TW200831089A

TW200831089A - Substituted bicyclocarboxyamide compounds

Info

Publication number: TW200831089A
Application number: TW096143519A
Authority: TW
Inventors: Koji Ando; Andrew Antony Calabrese; Matthew Alexander James Duncton; Kentaro Futatsugi; Misato Hirano; Satoshi Nagayama
Original assignee: Pfizer; Renovis Inc
Priority date: 2006-11-17
Filing date: 2007-11-16
Publication date: 2008-08-01
Also published as: CA2669915C; GT200700103A; WO2008059370A3; CL2007003289A1; WO2008059370A2; EP2091944B1; PE20081504A1; EP2091944A2; ATE509925T1; JP2010510202A; AR064253A1; CA2669915A1; UY30723A1; WO2008059370A8; US7964732B2; US20100267769A1

Description

200831089 九、發明說明： #ss& 本發明係有關於新穎之經取代的雙環緣基酿胺化合物 5及其於治療之用途。此等化合物係特別作為VR1⑽辣椒素) 受體之調節劑，及因而用於治療哺乳動物（特別是人類）之諸如疼痛、神經痛、神經炎、神經受損、發繞、偏頭痛、腕隨道症候群、纖維肌痛、神經炎、坐骨神經痛、骨盆過敏、膀胱疾病、發炎之疾病。本發明亦係有關於包含上述化合 10 物之藥學組成物。【先前技術2 背景技隻辣椒素受體1 (V R1)係配位體門控之非選擇性約離子通道。其被認為係瞬時性受體電位超家族之_成員。VR1被 15認為係多覺性傷害感受體，其整合數種疼痛刺激，例如，熱毒素、質子’及辣椒素(European J0urnal 〇f physi〇1〇gy 451:151-159，2005)。VR1之主要分佈係於感覺(Αδ·及c_)纖維’其係感覺神經節之具有體幹之雙極神經元。此等神經元之周圍纖維促使皮膚、口鼻黏膜及幾乎所有内部器官之 20 活動。亦被稱為VR1係存在於膀胱、腎臟、腦部、胰臟，及各種器官。使用VR1激動劑(例如，辣椒鹼或樹膠脂毒素）之研究主體建議VR1正神經被認為係參與各種生理反應，包含傷害感受(Clinical Therapeutics· 13(3): 338-395，1991，

Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 5 200831089 314:410-421，2005，and Neuroscience Letter 388: 75-80, 2005)。基於VR1之主織分佈及角色，VR1拮抗劑會具有良好之治療效果。 W02005070929揭示作為辣椒素受體配位體之雜環胺 5 衍生物。W02005070885揭示作為辣椒素受體配位體之醯胺衍生物。W02005003084探討4-(甲基磺醯基胺基）苯基類似物，其被陳述具有作為VR1拮抗劑之作用。WO 2004069792 揭示作為預防或治療，例如，發炎疼痛、發燒疼痛、慢性阻塞性肺部疾病，及骨關節炎之喹啉衍生之醯胺衍生物係 10辣椒素受體1調節劑。WO 2003080578揭示雜芳香族尿素衍生物係作為治療其間疼痛及/或發炎為主要之疾病及狀況之辣椒素-1受體調節劑。WO 2003068749揭示作為辣椒素受體(VR1)之拮抗劑之喹啉或異喹啉羧基醯胺衍生物。w〇 2003014064揭示作為辣椒素受體丨拮抗劑之醯胺衍生物。 15 w〇 2002100819揭示N-芳基苯基乙醯胺衍生物，其係作為例如，治療疼痛、躁狂症及過敏性鼻炎之辣椒素受體vri 拮抗劑。W〇2G_5l378揭示作為辣椒素受體之調節劑之各種N·磺醯基胺基苯甲基1苯氧基酿胺衍生物。m麵ι〇7 揭示作為用於作為抗骨質疏鬆劑之骨悠形成促進劑之萨胺 2〇化合物。獨厕⑽則揭示用於治療黴菌感染之雜雜生物。糊3035621揭示用於治療，例如，糖尿病、肥胖症及聽力喪失之蛋白激酶及磷酸酶抑制劑之蔡基酿胺化人物。齡地係提供藉由全身投用與VR1受體具有促進之結合活性及具有良狀代謝安定性之改uvri選擇性括抗 200831089 劑。其它功效優點包含較少之毒性、良好吸收性、良好溶解性、低蛋白質結合親和性、較少之藥物_藥物交互作用、於HERG通道之降低之抑制活性、降低之卩了延長性，及戸好之代謝安定性。 ^ 5 【發明内容】發明之簡單猖霪現已發現某些經取代的羧基醯胺衍生物係藉由全身投用而具鎮痛活性之有效VR1拮抗劑。於一實施例(A)，本發明提供一種具下列化學式(1)之化 10 合物：

(I) 其中 Y1及Y2每一者獨立地係]^或(：：11;但附帶條件係γ1&Υ2僅一 15 者可為Ν; R1及R2每一者獨立地係氫、（CVQ)烷基、函基(Ci_C4)烷基、罗皇基&心)烷基，或(CrC2)烷氧基(CrC2)烷基；或R1及R2 與和其專連接之碳原子一起形成環丙基； R3係((VC4)炫基、(CrC4)貌基-環丙基、(crc2)烧氧基(CVC4) 20烷基，或羥基(Ci-C4)烷基，每一者選擇性地以鹵基或鹵基 (CrC2)烧基取代； 7 200831089 R4及R6每-者獨立地係氫、㈣、氰基、（CVC6)環烧基、 ⑹-⑸烧氧基’或(Ci_c6)烧基，其中’（CVC6)燒基係選擇性地以一或多個選自鹵基、胺基、氰基、羥基、R7R8Ne(Q)_，及R70C(0)-之取代基取代； 5 10 15 R5係氫、（CVC0)環烷基，或(Cl_C6)烧基，其中，扣…)烧基係選擇性地以—或多個選自i基、胺基、氰基、經基、 r7r8nc(0)- ’或R7〇c(o)_之取代基取代；但附帶條件係R4、R5及R6之至少 RW每—者獨立地係氫，或(cvc4)烧基；或其藥學可接受之鹽或溶劑合物。 ::-或多個非對稱碳原子之化學式⑴之化合物可以體異構物存在。包含於本發明範圍内係化學 ^ 〇之所有立體異構物及互變異構物型式，包含展現多於-種異構型式之化合物，及其^二物。特別地，者ίσρ1ιζ 2 及夕者之此合明包含外消旋彳1、之·子係㈣稱時，本發 (R)-對映體，及(s)-對映體。【为"】詳細說明於此使用時，”鹵夸、、拿其时或齒基”―辭意指氟基、氣基、肩基，或埃基，較佳係氟基或氣基。乳基於此使用時，，，(Ci_C6後基具有所需碳原子數之直 ^(Cl罐基—辭意指含甲基、乙基、正丙基:鏈之飽和基’不受限地包丁基，及第：、異丙基、正丁基、異丁基、第二基。較佳之基係甲基、乙基、正丙基、正 20 200831089 丁基，及第三丁基。於此使用時，’’«(CrC6)烧基％基(CVC4)烧基” 意指以至少-經基取代之如上定義之(CVC4)烧基，不受限地包含減甲基、.基乙基、經基正丙基、經基異丙基⑽ 5如，〗·羥基4，1-二甲基甲基）、羥基正丁基、羥基異丁基、羥基第二丁基，及羥基第三丁基。較佳之基係羥基甲基、羥基乙基、羥基正丙基、羥基異丙基(例如，L羥基—^―二甲基甲基）、羥基正丁基，及羥基第三丁基。於此使用時，"(CVC6)環烷基，，一辭意指具有所需碳原 10子數之非芳香族之飽和或不飽和之烴環，不受限地包含環丙基' 環丁基、環戊基，及環己基。於此使用時，”鹵基(CVC：6)烷基”及”鹵基(Ci_c4)烷基” 一辭意指以一或多個如上定義之鹵素原子取代之(C「C6)烧基或(CrC4)烷基，不受限地包含氟曱基、二氟甲基、三就 15甲基、氟乙基、2,2_二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-二氟-1，1-一甲基乙基、2,2,2-三氣乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、氯甲基、三氯曱基、碘甲基、溴甲基，及4,4,冬三氟_3_ 曱基丁基。較佳之基係氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、2_ 氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基，及2,2,2·三氟_1，1_ 2〇二甲基乙基。於一較佳實施例(Al)，Y1係CH且Y2係CH ;或Y1係N且 Y2係CH;或Y1係CH且Y2係N:且R^R8每一者係如此間於實施例(A)或於如下之較佳實施例中所定義。較佳地，當Y1係CH，Y2係CH且R1及R2皆係氫時；則 9 200831089 R4係氫；R5係C3-C6)環烷基，或(crc6)院基，其中，（CrC6) 烷基係選擇性地以一或多個選自_基、胺基、氰基、羥基、 R7R8NC(0)•或R70C(0)<取代基取代；且r6係鹵基、氰基、 (C3-C6)環烧基、(CrC6)烧氧基，或(Q-C6)烧基，其中，（CrC6) 5烷基係選擇性地以一或多個選自_基、胺基、氰基、羥基、 R7R8NC(0)-及R70C(0)•之取代基取代；或 R5係氫；且R4及R6每一者獨立地係鹵基、氰基、（C3_C6)環烷基、（Q-C6)烧氧基，或(CVC6)烧基，其中，（Cl_C6)燒基係選擇性地以一或多個選自鹵基、胺基、氰基、羥基、 10 R7R8NC(0)-及R70C(0)-之取代基取代；或 R係iS基、氣基、（C3-C6)環燒基、（crC6)烧氧基，或) 烷基，其中，（CVC6)烷基係選擇性地以一或多個選自_美、胺基、氰基、羥基、R7R8NC(〇)-及R7〇c(o)-之取代基取代； R5係(CVC：6)環烧基或(CVQ)烧基，其中，（c^c：6)燒基係選 15擇性地以一或多個選自鹵基、胺基、氰基、羥基、R7R8Ne(Q) 或R70C(0)-之取代基取代；且&6係氫；且R1、R2、R3、R7及R8係如實施例(A)中所定義。於一較佳實施例(A2)，R1及R2每一者獨立地係氫，或 (Q-C2)烷基，其中，（Cl-C2)烷基係選擇性地以一或多個鹵 20原子取代；更佳地，R1係氫、乙基，或甲基，其中，甲美及乙基係選擇性地以一或多個氟原子取代，且r2係气且 γ1及γ2係如實施例(A)及(A1)中所定義，且R3_R8每_者係如此間之實施例(A)或如下之較佳實施例中所定義。於一較佳實施例（A3)，R3係1-曱基環丙基，或y係 10 200831089 (Q-C4)烧基、（C「C2)炫氧基(CVC4)烧基，或經基(Ci-C4)烷基，每一者係選擇性地以鹵基或i基((^-(:2)烷基取代；更佳地，R3係1-甲基環丙基、異丙基、第三丁基、三氟甲基、 1-經基-1-曱基乙基、2,2,2-三氟-1·經基_ι_甲基_乙基、2,2,2-5三氟-1-甲氧基-1-甲基乙基，或2,2,2-三氟-1，1-二甲基_乙基；更佳地，R3係1-甲基環丙基、第三丁基、三氟甲基、 2,2,2·三氟-1-經基-1-甲基-乙基，或2,2,2-三氟-1，1_二甲基_ 乙基：且Y1、Y2 R1及R2係如上於實施例（A)、（A1)及(A2) 中所定義，且R4-R8每一者係如此間於實施例(A)或於如下之 10 較佳實施例中所定義。於一較佳實施例(A4)，R4係氫、鹵基、氰基、（Ci_c0) 烷氧基，或(CrC6)烷基，其中，（CVC6)烷基係選擇性地以一或多個選自鹵基及羥基之取代基取代；更佳地，R4係氫、氰基、氯基、氟基、羥基甲基、異丙基、乙基、曱基，或 15三氟甲基··且Y、Y2及W-R3係如上於實施例（A)及(Al) - (A3) 中所定義，且R5-R8每一者係如此間於實施例（A)或如下之較佳實施例中所定義。於一較佳實施例(A5)，R5係氫、環丙基、環丁基，或 (CVCU)烧基’其中’（CrC4)烧基係選擇性地以一或多個選 20自鹵基、胺基、氰基、羥基、R7R8NC(0)-及R70C(0)之取代基取代；更佳地，R5係氫、環丙基、環丁基，或(Ci_C4) 烧基，其中，（q-C4)烷基係選擇性地以一或多個選自氟基、胺基、（ch3)2nc(o)-、（ch3)nhc(o)-、H2NC(0)-、 CH3〇C(0)-、氰基，或羥基之取代基取代；更佳地，R5係 11 200831089 氫、環丙基、環丁基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基氧代甲基、2-(二甲基胺基)-2_氧代乙基、2_(甲基胺基)-2-氧代乙基、1-(2-胺基)-2-氧代乙基、氰基甲基、2-胺基-2-曱基丙基、2-胺基乙基、2-胺基丙基、2_經基-2-甲基 5丙基、羥基乙基、羥基甲基，或2,2,2，-三氟乙基··且γΐ、 Υ及R-R係如上於實施例（Α)及(Al) _ (Α4)中所定義，且 R6-R8每一者係如此間於實施例（Α)或於如下之較佳實施例中所定義。於一較佳實施例(A6)，R6係氫或(CrC6)烷基；更佳地， 1〇 R0係氫或(Ci_C4)烷基；更佳地，R6係氫或甲基：且γΐ、γ2 及R R係如上於貫施例(Α)及(Ai) _ (Α5)中所定義，且r7_r8 每一者係如此間於實施例（A)或如下之較佳實施例中所定義。 15 於—較佳實施例(A7) ’ R7及R8每一者獨立地係氫或甲 15基；且、γ2及匕r6係如上於實施例㈧所定義。作為另一實施例(A8)，本發明提供一種化學式⑴之化，甘 j, j ，Υ及¥每一者獨立地係Ν或CH ;但附帶條件 2。二:及沪僅—者係Ν ; R、R2每-者獨立地係氫、㈣ —起》或幽基(CrC4)烷基；或^及^2與和其連接之碳原子烷美"，=成5衣丙基，r4、r5及R0每一者獨立地係氫、（crC4) ,丨、或&基(CrC4)烧基；但附帶條件係R4、R5及R6之至或222不疋氫；且化3係(CrC4)烧基、（CrC4)烧基環丙基，氣·1，1--甲基-乙基；或其藥學可接受之鹽或溶劑 12 200831089 合物。作為另一實施例(A9)，本發明提供一種化學式(1)之化合物其中，Y及Y母一者獨立地係N或CH ;但附帶條件係Y及Y僅-者係N ; R1及R2每一者獨立地係氫、（C”C4)

5烷基，或_*(Cl-C4)烷基；或Rl及R2與和其連接之碳原子一起可形成環丙基；R4、R5及R6每一者獨立地係氫、（Ci_C6) 烷基、齒基(crC6)烷基、氰基、（cvc：6)環烷基，或羥基(Ci_c 1烷基，但附帶條件係r4、r5及R6之至少一者不是氫；且 R係％%)燒基、（CVC4)烧基-環丙基、經基(Ci_c4)烧基，擇性地以卣基或函基^广匕)烧基取代；或其藥學可接 x之鹽或溶劑合龄。本發明之特別較佳化合物係下列實施例段落中列示者’及其藥學可接受之鹽及溶劑合物。 15 20 ^化學式⑴之化合物，係VR1拮抗劑，有效用於治療哺 ^動物(_是人類)之-範圍之異常，特別是治療疼痛，包含k性疼痛、急性疼痛、感覺傷害性疼痛、神經性疼痛、毛人性疼痛、帶狀疱疹後神經痛、神經炎、神經痛、糖尿 f神經病變、ΗΙν相關之神經病變、神經受損、類濕性關節 =疼痛、骨關節炎疼痛、燒傷、背部疼痛、内臟性疼痛、 3症疼痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、腕隧道症候、纖維肌痛、神經發炎、坐骨神經痛、骨盆過敏、骨盆疼痛，及月經痛；膀胱疾病，諸如，尿失禁、下尿道症候群、頻尿異常、腎 ’及膀胱炎；發炎，諸如，發燒、類風濕性關節炎，及月關即炎；神經退化性疾病，諸如，中風、中風後疼痛， 13 200831089 夕^ 更化症’促成自感覺傳入神經系統引起之症候群狀之呼吸樹疾病，諸如，咳漱、支氣管痙攣、刺激、 1人及下氣道疾病之其它路徑者，諸如，氣喘及，與上氣道者，諸如，過敏性鼻炎及慢性鼻竇炎；胃腸異常， 5諸如，胃食道逆流疾病（GERD)、呑鱗礙、潰瘍、腸賴症(IBS)、發炎性腸道疾病卿）、結腸炎，及克羅恩病；缺 ” 血，諸如，腦血管缺血及急性腦部缺血；喂吐，諸如，癌 ^ 症化學治療誘發之皆吐；糖尿病，及肥胖症等。疼痛之治療(特別是發炎性疼痛）係較佳之使用。 · 10 生理疼痛係一用以警告來自外在環境之可能受傷之刺激之危險而設計之重要保護機構。此系統係經由一特定之初級感覺神經兀組操作，且係藉由經由周圍信號轉導機械之侵害刺激而活化(評論係見Millan，1999,Pr0g Neurobiol” 57, 1-164)。此等感覺神經係稱為感受體，且特徵在於具緩 15慢傳導速率之小直徑之軸突。感受體將侵害刺激之強度、，日守間及ϊ編碼，且藉由其區域式組織投射至脊髓，刺激位置。感文體係於二主要型式之感痛神經纖維(A_delta纖維(髓参勒）及C纖維（非髓鞘))發現。藉由感受體輸入產生之活性於在月角内之複雜處理後直接或經由腦幹延遲刺激轉移至丘 20腦腹側基底核，然後至皮質，其間產生疼痛感覺。

疼痛一般係以急性或慢性分類。急性疼痛係突然開始，且短暫（一般係十二週或更少）。其一般係與特定原因如，特定之受傷）有關，且一般係劇烈且嚴重。此種疼痛會於自手術、牙療、拉傷或扭傷產生之特定傷害後發 I 14 200831089 ί生疼痛般不會造成任何延續性之生理反應。相反地，慢性疼痛係長期疼痛，典型上係延續多於三個月，且導致重大之生理及f月諸問題。慢性疼痛之普遍例子係神經性疼痛 (例如，疼痛之糠尿病神經病變、帶狀疱純神經痛）、腕隨 5道症候、背部疼痛、頭痛、癌症疼痛、關節炎疼痛，及慢性手術後疼痛。田貝貝k告經由疾病或創傷發生於身體組織時，感受體活化之特徵被改變，且於受傷周圍局部及感受體終結中央之周邊感覺到。此等作用導致提高之疼痛感。於急性疼 1〇痛，此等機構可能有用於促進保護行為，能更佳地使修復過私發生。一般之預期係一旦受傷治癒，感覺回歸正常。但是’於許多慢性疼痛狀態，過敏比治癒過程更久，且一叙係由於神經系統受損。此受損一般導致與適應不良及異常活動有關之感覺神經纖維異常(Woolf& Salter, 2000, 15 Science，288, 1765-1768)。臨床上之疼痛存在於不舒適及異常之感覺係患者症候間之特徵時。患者易相常不同且可能以各種疼痛症候呈現。此等症候包含·· 自發性疼痛，其可為鈍、劇烈或巨痛；2)對傷害性刺激之擴大疼痛反應(痛感過敏）；及3)一般 2〇無害刺激產生之疼痛（觸感痛-Meyer et al·，1994，Textbook of Pain，13-44)。雖然遭受各種型式之急性及慢性氡痛之患者可能具有相似症候，基本之機構可能不同，因此，可能需要不同之治療策略。因此，疼痛亦可依據不同之病理生理分成數種不同之亞型，包含感覺接受性、發炎性及神經 15 200831089 性之疼痛。感覺接受性疼痛係藉由組織損傷或藉由可能造成損傷之密集刺激而誘發。疼痛傳入係藉由於受傷位置之感受體之刺激形態轉換而活化，且活化其終結水平之脊髓内之神 5經元。然徵經脊束轉送至腦部，於其間感覺到疼痛（Meyer 等人’ 1994, Textbook of pain，13-44)。感受體之活化係活化二種傳入神經纖維。有髓鞘之A_delta纖維快速傳送且負負劇烈且巨大之疼痛感覺，而無髓鞘之c纖維以較緩慢速率傳送，且輸送鈍痛或酸痛。中度至嚴重之急性感覺接受性 10疼痛係中樞神經系統創傷、拉傷/扭傷、銾燒、心肌梗塞及急性胰臟炎、術後疼痛（任何型式之手術程序後之疼痛广創傷後疼痛、腎絞痛、癌症疼痛及背疼之主要疼痛特徵。癌症疼痛可為慢性疼痛，諸如，與腫瘤有關之疼痛（例如，骨龄疼痛、頭痛、臉部疼痛，或内臟疼痛）或與癌症治療有關 0之疼痛（例如，化學治療後之症候、慢性術後疼痛症候或放射治療後之症候）。癌症疼痛亦會回應化學治療、免疫治療、荷爾蒙治療或放射線治療而發生。背痛可能係由於突出或破裂之椎間盤或腰椎小關節、祕關節、椎邊肌或後縱韋刃帶異常。背痛可自然消散，但於某些患者，持續超過 2〇 12週，變成慢性狀況，其會特別地變衰弱。只神經性疼痛現今係定義為神經系統之原發損害戋功能障礙起始或造成之疼痛。神經受損會由創傷及疾病造成，因此，‘神經性疼痛，一辭包含許多具不同病源之異^此等不受限地包含周圍神經病變、糖尿病神經病變、帶狀_ 200831089 後神經痛、三叉神經痛、背痛、癌症神經病變、HIV神經病變、幻肢疼痛、腕隧道症候群、中樞中風後疼痛，及與慢性酒精中毒、甲狀腺功能不足、尿毒症、多發性硬化症、脊髓損傷、巴金森氏症、癲癇，及維生素缺乏有關之疼痛。 5 神經性疼痛係病理性，因其不具保護角色。其一般於原始動因消散後存在，一般係持續數年，重大地減低患者生活品質（Woolf and Mannion，1999, Lancet，353, 1959-1964)。神經性疼痛之症候係難以治療，因其一般係不同，即使於具相同疾病之患者間（Woolf & Decosterd，1999, Pain Supp·，6, 10 S141-S147; Woolf and Mannion，1999，Lancet，353, 1959-1964)。其等包含自發性疼痛，其可為連續性，及陣發性或異常激發之疼痛，諸如，痛覺過敏(對有害刺激之增加敏感性)及觸覺痛（對一般無害刺激之敏感性）。發炎過程係回應組織受損或外在外質存在而活化之複 15雜之一糸列的生化及細胞結果，造成腫脹及疼痛（Levine及

Taiwo, 1994, Textbook of Pain，45-56)。關節並疼痛係最普遍之發炎疼痛。類風濕性關節炎係已開發國家最普遍之慢性發炎狀況之一，且類風濕性關節炎係缺乏活力之普遍原因。類風濕性關節炎之真正病理係末知，但現今之假說暗 2〇示基因及微生物原因皆重要（Grennan & Jayson，1994, Textbook of Pain，397-407)。已評估幾乎一千六百萬美國人具有症狀性骨關節炎(OA)或退化性關節炎，其大部份係超過60歲，且因人民年齡增加，預期增至四千萬人，使其成為重大之公共健康問題(Houge & Mersfelder，2002，Ann 17 200831089

Pharmacother·，36, 679_686; McCarthy等人，1994, Textbook of Pain，387-395)。大部份之骨關節炎患者因為相關疼痛而尋求醫護協助。關節炎對於心理及生理功能具動大衝擊，且已知係其後生活之缺乏活力之導因。僵直性脊椎炎亦係 5 一種造成脊柱及骶髂關節之關節炎風濕性疾病。其從於整、個生命間發生之間歇性背痛至攻擊脊椎、周圍關節及其它身體器官之嚴重慢性疾病而變化。另一種發炎疼痛係内臟性疼痛，其包含與發炎性腸道疾病（IBD)有關之疼痛。内臟性疼痛係與包含腹腔器官之擊 10内臟有關之疼痛。此等器官包含性器官、脾臟，及消化系統之部份。與内臟有關之疼痛可分成消化性内臟疼痛及非消化性内臟疼痛。一般遭遇之造成疼痛之胃腸道(GI)異常包含功能性腸病（FBD)及發氮性腸病（IBD)。此等GI異常包含現今僅適度控制之廣範圍之疾病狀態，包含有關於FBD、 15胃食道逆流症、消化不良、腸激躁症(IBS)，及功能性腹部 · 疼痛症候（FAPS)，及關於IBD、克隆氏症、迴腸炎，及潰瘍性大腸炎，其等皆經常地產生内臟性疼痛。其它型式之内參臟性疼痛包含與痛經、膀胱炎，及胰臟炎有關之疼痛，及骨盆腔疼痛。 20 需注意某些型式之疼痛具有多重病理，因此，可被分類於於多於一領域，例如，背痛及癌症疼痛具有感覺接受性及神經性之組份。其它型式之疼痛包含： •肌肉骨路異常造成之疼痛，包含肌痛、纖維肌痛、脊椎 18 200831089 火:血清陰性(非風濕性）關節病變、非關節性風濕症、抗肌萎、、、倍蛋白病、肝糖分解症、多發性肌炎，及膿性肌炎；臟及jkf疼痛，包含心絞痛、心肌梗塞、二尖瓣狹窄、〇膜尖、雷諾現象、硬腫症，及骨骼肌缺血造成之疼 5 痛； ' •頭痛，諸如，偏頭痛（包含具預兆之偏頭痛及無預兆之偏頭痛）、群發性頭痛、張力型頭痛、混合型頭痛，及與血管異常有關之頭痛；及 •口頜面痛，包含牙痛、耳痛、灼口症候群，及顳顎關節 10 肌筋膜疼痛。 W八7K、|^願性漏尿之任彳可狀況），包含應力性展失禁、急迫性尿失禁，及混合性尿失禁，膀胱過動症有關之尿失禁、遺尿症、夜遺尿、連續性尿失禁，及情境性尿失禁（諸如，性交期間之尿失禁）。 15 下泌尿道症候群包含三組尿道症候群，其可被定義為貯存(刺激）、排尿（阻塞)及尿後之症候群。貯存症候群包含急迫性、頻尿、夜尿、急迫性失禁，及應力性失禁，其可能與膀胱過動症(OAB)及良性攝護腺肥大(BPH)有關。排尿症候群包含起尿緩慢、動流性差、間歇性、緊張，及解尿 20痛。尿後症候群包含尿末滴尿、排後滴尿，及解不乾淨之感覺。膀胱過動症(OAB)係定義為具有或不具有急迫失禁之急迫性’一般係具有頻尿及及夜尿[Abrams等人’

Neurourology and Urodynamics 21:167-178 (2002)] 〇男人及 19 200831089 女人之OAB盛行率係相，美國人口約16%遭受此狀況 [Stewart 等人，Prevalence of Overactive Bladder in the

United States: Results from the NOBLE Program; Abstract Presented at the 2nd International Consultation on 5 Incontinence，2001 年7月，法國巴黎]。OAB 包含OAB Wet及、 OAB Dry〇OAB Wet及OAB Dry等辭個別描述具有或不具有尿失禁之OAB患者。至最近，OAB之主要症候被認為係尿失禁。但是，新用辭開始，此對於大多數非失禁之患者（即， OAB Dry患者）明顯地係無意義。因此，Liberman等人之最 _ 10 近研究[‘Health Related Quality of Life Among Adults with Symptoms of Overactive Bladder: Results From A US Community-Based Survey5; Urology 57(6), 1044-1050, 2001] 檢測所有OAB症候對美國人民之以社區為主之之生活品質之衝擊。此研究證實無任何可證明之尿液流失之遭受OAB 15 之個人與對照組相比時具有損害之生活品質。 > BPH係一種慢性進展性疾病，會導致諸如急性尿滯留、復發性泌尿道感染、膀胱結石，及腎功能損傷之併發 # 症。男人中與BPH有關之LUTS之盛行率及平均嚴重性係隨年齡增加。BPH導致别列腺體積增加，產生尿道及膀胱出 20 口梗阻，及膀胱功能之繼發改變。此等作用係以貯存(刺激）及排尿（阻塞)症候顯現。本發明提供一種包含與藥學可接受之賦形劑一起之化學式(I)之化合物’或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，之藥學組成物。此組成物較佳係用於治療如上定義之疾病狀況。 20 200831089 本發明進一步提供一種作為藥物之化學式⑴之化合物’或其藥學可接受之鹽或溶劑合物。興本^月進步提供用於治療如上定義之疾病狀況之化 ()之化&物，或其藥學可接受之鹽或溶劑合物。，者’本發明提供—種治療魏動物(較佳係人類)之療有=之疾病狀況之方法，其包含對該哺乳動物投用治之化學式(1)之化合物’或其藥學可接受之鹽或溶 10 15 再者，本發明提供化學受之鹽或溶劑合物，之於製、乂)之化合物，或其藥學可接況之藥物之用途。、於治療如上定義之疾病狀再者，本發明提供_種化段可接受之鹽或溶劑合物，j(I)之化合物，或其藥學 20 列縮寫可被使用： ΒΕΡ 2_溴-1-乙基吡啶四翕 ΒΟΡ 苯并三唑-1-基氧_二 CDI ~- V 一 2-氯-1，3-二甲基咪唑 DCC 二環己基甲二醯亞胺 DCM 二氯甲烷 DME 1，孓二甲氧基乙烷，」 DMF N，N-二曱基曱醯胺 DMSO 一甲基亞石風 EDC 1-乙基-3_(3’_二甲基於此說明書中，特別是於^理活性劑之混合物。丨寫可#佶用：、般合成，，及‘‘實施例，，，下甲基胺基)鱗六氟磷酸鹽

醯亞胺氫氯 21 200831089 酸鹽 Et 乙基 Et20 二乙基醚 EtOAc 乙酸乙酯 5 EtOH 乙醇 HBTU 2-(1Η-苯并三唑_1_基)-1，1，3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽 HOBt 1-羥基苯并三唑 Me 甲基 10 MeOH 甲醇 NMP N-甲基-2-吡咯二酮 T3P 1-丙基膦酸環酐 THF 四氫咬喃 TFA 三氟乙酸 15 一般合成本發明之化合物可藉由用以製備此種化合物之已知之各種方法製備，例如，於下列反應流程中所示者。下列一般合成中之所有起始材料可購得或藉由熟習此項技藝者所知之傳統方法獲得。 20 流程1: 22 200831089 ο 此係列示化學式⑴之化合物之製備。

步驟1Α:於此步驟，化學式⑴之醯胺化合物可藉由於惰性溶劑中於偶合劑存在或缺乏中之化學式(Π)之胺化 5合物與化學式(III)之酸化合物之偶合反應而製備。適合之偶合劑係典型上用於肽合成者，包含，例如，二醯亞胺(例如 DCC、EDC、2-乙乳基-Ν-乙乳基幾基]，2-二氫喧啦、 CDI、BOP、二乙基偶氮二羧酸酯-三苯基膦、二乙基氛久磷酸鹽、二乙基填酸基疊氮化物、2-氯_1_甲基吡啶峨化物 10 N，N -魏基二味峻、苯并三唾_1_基二乙基鱗酸鹽、乙烏广曱酸鹽’或異丁基氯甲酸鹽。此反應可於鹼(諸如，

N，N-二異丙基乙基胺、沁甲基嗎啉，或三乙基胺)存在中，行。化學式(I)之醯胺化合物可經由醯基鹵（其可藉由與鹵化劑（諸如，草醯氣、磷氧氯或亞硫醯氯)反應而獲得)形成 15此反應一般且較佳係於溶劑存在中產生。使用溶劑之性質並無特別限制，只要對反應或涉及之試劑無不利作用且= 溶解試劑（至少至某一程度）。適合溶劑之例子包含：丙酉同"· 石肖基曱燒；DMF;丽P;環丁石風；DMs〇; 2丁酮；乙猜’· 鹵化烴，諸如，DCM、二氯甲烧，或氯仿；及趟，諸:，’ 20 或烧。此反應於廣範圍之溫度發生，且精確之 23 200831089 反應溫度對此反應並不重要。較佳反應溫度係依諸如使用之溶劑及起始材料或試劑之性質之因素而定。但是，一般，吾等發現方便地係於-20 °C至100 °C，更佳係約〇 °Cs6〇 °C 之溫度實行此反應。此反應所需之時間亦依許多因素而廣 5 泛變化，值得注意地係反應溫度及使用試劑及溶劑之性貝。但是’只要反應於上述較佳條件下產生，5分鐘至1週，更佳係30分鐘至24小時，之時間一般係足夠。化學式（II)之化合物可如流程2及2，般自化學式（IV)之化合物製備。 10 流程2 ：

R5 (N) 其中，R7係第三丁基亞磺醯基、氫、苯甲基，或二苯基甲基；且 Μ係適合之金屬，諸如，裡；或MgZ，其中，z係_素。 ±m 2A:於上述化學式，化學式(V)之化合物可藉由以脫水劑及/或HCl-MeOH及/或路易士酸使化學式(IV)之化合物與化學式(VII)之胺進行偶合反應而製備。較佳之脫水劑包含硫酸鈉、硫酸鎂、硫酸鈣，或甲酸曱酯。路易士酸 200831089 之例子包含：乙氧化鈦(ιν);異丙氧化鈦(IV);或氯化鈦 (IV)。適合洛劑之例子包含：THF ;丨，4_二噁烷；DMF ·，乙腈；醇，諸如，MeOH或Eton ;鹵化烴，諸如，DCM、U2_ 二氯乙烷、氯化，或四氯化碳；或乙酸。反應溫度一般係〇 5至200 °C之範圍，較佳係1〇〇 °C至140 °C之範圍。反應時間一般係1分鐘至1天，較佳係5分鐘至i小時。若需要，微波條件被應用至此反應。皇徵2B:_當以1係烷基時，化學式(VI)之化合物可藉由化學式(V)之化合物與適當之有機金屬劑…^反應而製 1〇備。RlM可藉由Rl之齒化物化合物反應而製備。例如， R Μ(其中Μ代表MgZ)可於30-80 °C間範圍之加溫條件下使

Mg與Wz、二漠甲烷及l2攪拌而產生。此反應係於有機金屬劑或金屬存在中實行。適合之有機金屬劑之例子包含烷基鐘’諸如’正丁基鋰、第二丁基鋰，或第三丁基鋰；芳基 15鋰’諸如’苯基鋰，或萘化鋰。適合金屬之例子包含鎂。右需要，各種金屬鹽（諸如，鈽、銅、鐵、鎳，或鋅），及/ 或路易士酸添加劑（諸如，三甲基鋁、三氟化硼二乙基醚錯合物）可用以促進此反應。較佳惰性溶劑包含，例如，烴，諸如，己烷或笨；函化烴，諸如，DCM ;醚，諸如，二乙 2〇基醚、二異丙基醚、DME、THF，或1，4-二噁烷；或其等之混合物。反應溫度一般係_1〇〇至5〇〇c之範圍，較佳係-1〇〇〇c 至室溫之範圍。反應時間一般係1分鐘至1天，較佳係1小時至10小時。當R1係氫，化學式(VI)之化合物可藉由於選自THF、二 25 200831089 乙基醚，或i，4_二噁烷之惰性溶劑中，化學式(v)之化合物與逛原劑（諸如，二硼烷、硼烷_甲基硫化物錯合物、硼氫化納删氫化鐘、L-selectride、超氫化物(super-Hydride)，或氫化鋰鋁）反應而製備。此還原反應亦可於已知氫化條件 5下貝行，諸如，於金屬催化劑（諸如，雷尼鎳催化劑)存在中，於肼、鈀催化劑或鉑催化劑存在或缺乏，於氫氛圍下。此反應可於惰性溶劑（諸如，MeOH、EtOH，及THF)，於氯化氫存在或缺乏而實行。若需要，此還原反應可於約0.5至10 kg/cm之範圍，較佳係丨至6 kg/cm2之範圍，之適當壓力下 10 實行。於此步驟，化學式(π)之化合物可藉由於酸性條件下，使用 Journal of American Chemical Society，1999, 121，268-269之By D· Cogan等人之方法使化學式（VI)之化合物去保護及/或形成鹽而製備。酸不受限地包含，例如， 15氯化氫、溴化氫、三氟甲烷磺酸、乙酸，或對-曱苯磺酸。此反應亦可於已知氫化條件下實行，諸如，於金屬催化劑 (諸如，鈀-碳催化劑或鉑催化劑）存在中，於氫氛圍下。此反應可於惰性溶劑（諸如，MeOH、EtOH，及THF)中，於氯化氫存在或缺乏中實行。若需要，此還原反應可於約〇.5至 20 1〇kg/cm2之範圍，較佳係1至6]^/(：1112範圍，之適當壓力下實行。反應溫度一般係-100 Qc至250 °C之範圍，較佳係〇 °c 至迴流溫度之範圍，但若需要，較低或較高之溫度可被使用。反應時間一般係1分鐘至2天，較佳係20分鐘至24小時。流程Γ 200831089

步驟2D-1 步驟2&·2

10 盘^^於此步驟，化學式(VIII)之化合物可於熟習此項技藝者已知之條件下以離去基轉化成化合物。例如，化學式(VIII)之化合物之經基可於惰性溶劑（例如，化烴，諸如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，或i，2二氣乙烷. 醚，諸如，二乙基醚；二異丙基醚、THF，或丨，4_二噁烷· DMF或DMSO存在或缺乏，使用氯化劑(例如，亞硫醯氯、草醯氯)轉化成氯化物。化學式(VIII)之化合物之羥基亦可於鹼(例如，鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物、烷氧化物、噥酸鹽、鹵化物，或氫化物，諸如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、就化鉀、氫化納，或氫化鉀，或胺，諸如，三乙基胺、：一私丁基胺、二異丙基乙基胺、吡啶，或二甲基胺基吡啶)之存在或缺乏，於惰性溶劑（例如，脂族烴，諸如，己烧、庚 15 烷，或石油醚；芳香族烴，諸如，苯、甲苯、鄰-二氣笨、石肖基苯、。比疋’或一甲苯；鹵化烴’諸如，二氯甲烧、氯仿、四氯化碳’或1，2_二氣乙烧；醚，諸如，二乙基_、二異丙基醚、THF，或1，4-二噁烷；DMF或DMSO)之存在或缺 27 200831089 乏’使用磺化劑（例如，對-甲苯磺醯氯、對_曱苯磺酸酐、曱烧磺醯氯、曱烷磺酸酐、三氟甲烷磺酸酐)轉化成磺酸鹽。免^—2D-2:化學式(IX)之化合物可藉由重氮化物引入而製備。步驟2D-1獲得之化合物可於二烧基偶氮二羧酸 5 酯（諸如，二乙基偶氮二羧酸酯（DEAD))及膦試劑(諸如，三苯基膦)存在中以二苯基磷疊氮化物(DPPA)、疊氮化鈉，或 HN3處理。較佳地，此反應可於惰性溶劑中實行。較佳之惰 - 性溶劑不受限地包含THF、二乙基醚、DMF、苯、甲苯、一甲苯、鄰·二氯苯、硝基苯、DCM、1，2-二氯乙烷，或DME ; φ 10或其等之混合物。反應溫度一般係-100至250 °c之範圍，較佳係0 °C至迴流溫度之範圍，但若需要，較低或較高之溫度可被使用。反應時間一般係丨分鐘至丨天，較佳係2〇分鐘至5小時，但是，較短或較長之反應時間若需要可被使用。於此步驟，化學式(π)之化合物可藉由化學 15式(IX)疊氮化合物與還原劑之還原反應而製備。此反應可於適合還原劑（諸如，二硼烷、硼烷_甲基硫化物錯合物，或氫化鋰鋁）存在中，於惰性溶劑（諸如，THF或二乙基醚）中實鲁仃。此反應亦可於與如上步驟2C所述者相似之條件實行。化學式(iv)之化合物可如之流程3、y及3”所例示者自 2〇化學式(X)之化合物合成。流程3 : 28 200831089

(X)

N R4 R0H p5 步驟3A

R4 步騍 3B-1 38-2 Ό Me(OMe)NH.HCI

N^R4 I R5 (Xi\)

'N R4 R5 (IV) 其中，L係適合之離去基，諸如，〇-三氟甲烷磺酸鹽、O-對甲苯磺酸鹽，或鹵素； R係(CrC6)烷基；且 5 Μ係金屬’諸如’經，或MgZ，其中，Z係鹵素。步褪2A:當L係離去基(諸如，三氟甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、碘化物、溴化物，或氯化物）時，化學式(XI) 之化合物可藉由於催化劑及/或鹼存在中，於惰性溶劑中，使化學式（XI)之化合物與一氧化碳及醇（例如，MeOH或 10 EtOH)反應而製備。適合催化劑之例子包含：把試劑，諸如’ 乙酸鈀或二笨甲基丙酮鈀。適合鹼之例子包含：N，N-二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉，或三乙基胺。若要的話，此反應可於添加劑（諸如，U，-雙（二苯基膦基）苟、三苯基膦，或1，3-雙-(二笨基膦基）丙烧(Dppp))存在中實行。此反應一 15般且較佳係於溶劑存在中產生。對於使用溶劑之性質無特別限制’只嬰其對於此反應或涉及之試劑無不利作用且可溶劑此等試劑（至少至某一程度）。適合溶劑之例子包含··丙綱，琐基甲烷；DMF ;環丁颯；DMS〇 ; NMp ; 2_丁酮； 29 200831089 乙腈κ匕烴，諸如，DCM、二氯乙烧，或氯仿；或驗，諸如，THF或1,4_二噪燒。此反應可於廣範圍之溫度範圍發生，且精確之反應溫度對此反應並不重要。較佳反應溫度會依諸如使用之溶劑及起始材料或試劑之性質之因素而 5疋。但是，一般，吾等發現方便地係於-20 °C至150 °C，更 · 佳係約5G °C至80 °C，之溫度實行此反應。此反應所需之冑 . 間亦依許多因素而廣泛變化，值得注意的是溫度及使用試劑及溶劑之性質。但是，只要此反應於上述較全條件下產生，30分鐘至24小時，更佳係丨小時至1〇小時之時間一般係馨 10 足夠。盘^ 3B]:_於此步驟，酸化合物可藉由於溶劑中水解化學式(XI)之化合物而製備。水解反應可藉由傳統程序實行。於典型程序，水解反應係於鹼性條件下，於水存在中貝行，適合之鹼包含，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀，或氫 15乳化鋰適合之〉谷劑包含，例如，醇，諸如，]vieOH、EtOH、 - 丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇，或乙二醇；醚，諸如，THF、 DME ’或惡烧；醯胺，諸如，DMF或六甲基填三醯 _ 胺；或亞礙，諸如，；DMS0。此反應可於-20至10〇。〇，一般係2〇°C至65°C，範圍之溫度實行30分鐘至24小時，一般係 20 60分鐘至10小時。水解反應亦可於酸條件下實行，例如，於鹵化氫，諸如，氯化氫及溴化氫；磺酸，諸如，對_甲苯磺酸及苯磺酸；吡啶對_甲苯磺酸鹽；及羧酸，諸如，乙酸及二氟乙酸，存在中。適合之溶劑包含，例如，醇，諸如，

MeOH、EtOH、丙醇、丁醇、2_甲氧基乙醇，及乙二醇； 30 200831089

及六甲基磷三醯胺；及亞砜，諸如，DMS〇。此反應可於_2〇至100°c，一般係2〇DC至65〇c，範圍之溫度實行3〇分鐘至24 小時，一般係60分鐘至1〇小時。 5 盘麗於此步驟，化學式(XII)之醯胺化合物可自3B-1之產物藉由步驟！之相同程序製備。另外，化學式 (XII)之化合物可依循文獻程序（Tetrahedron Letters，1995, 36, 5461-5464 by J· Μ· Williams等人）自化學式（χΐ)之化合物直接製備。 10 免题一1£1當R2係烷基時，化學式(iv)之化合物可藉由步驟2Β所述般使化學式(XII)之化合物與有機金屬試劑 R2M反應而製備。當R2係氫時，化學式(IV)之化合物可藉由於適合溶劑 (諸如，甲苯、THF，或二乙基醚）中使化學式(XII)之化合物 15 與適合還原劑（諸如，DIBAL-H、氫化鋰鋁、硼氫化鈉）反應而製備。反應溫度一般係於-100至50 °c之範圍，較佳係於 -100 °C至室溫之範圍。反應時間一般係丨分鐘至丨天，較佳係1小時至10小時。流程3’ ：

其中，L係碘化物、溴化物，或氫；且 31 200831089 X係鹵素或N(OMe)Me。免驟3D:當1係鹵素基(諸如，溴或蛾)時，化學式(IV) 之化合物可藉由化學式（X)之化合物之相對應有機金屬試劑（措由使用適當有機金屬试劑之鹵素-金屬交換反應而產 5生）與適合之親電子劑反應而製備。用於_素_金屬交換之適 · 合有機金屬试劑包含·具金屬鹽（諸如，LiBr、LiCl)之正丁基鋰、第二丁基鋰、第二丁基鐘、異丙基鎂氣化物，或其等之混合物。用於此反應之溶劑之例子不受限地包含：醚，諸如，二乙基醚、二異丙基醚、DME、THF，或1，4-二噁烷；馨 10烴，諸如，己烷或苯；或其等之混合物。反應溫度一般係 _100 °C至0 〇C之範圍，較佳係-100叱至_10 τ之範圍。反應時間一般係1分鐘至1天，較佳係1小時至1〇小時。當R2係烷基時，用於此反應之適合親電子劑包含相對應之醯胺、酸鹵化物，或腈化合物。當R2係氫時，n，n_二甲基 15甲醯胺(DMF)可作為親電子劑。用於此階段之反應溫度一般係-100〇C至9(TC之範圍，較佳係_100〇c至室溫之範圍。當L係氫且R2係烷基時，化學式(IV)之化合物可藉由於鲁酸催化劑存在或缺乏時，化學式(X)之化合物與適合親電子劑之Friedel-Crafts型反應而製備。用於此型反應之親電:劑 2〇之例子不受限地包含：酸鹵化物或酸酐。適合溶劑之例子包含：鹵化烴，諸如’DCMM，】，二氯乙燒、氯仿，或四氯化碳；或DME。此反應可於適合催化劑（諸如，氯化鋁 (III)、氯化鈦(IV)，或氯化锆(IV))存在中實行。反應溫度一般係於-100至90 °c之範圍，較佳係於室溫至7〇〇c之範圍。 32 200831089 反應時間一般係1分鐘至1天，較佳係1小時至10小時。當L係氫且R2係氫時，化學式(IV)之化合物可藉由於斤準條件下（例如，DMF-POCI3)之化學式（X)之化合物之 Vilsmeier反應而製備。 5 當L係氫且置於用以去保護之活性位置（例如，相鄰之取代基作為導引之金屬化基或L被置於鄰接雜芳香族環之雜原子），化學式(IV)之化合物可藉由化學式(χ)之化合物之相對應有機金屬劑（其係藉由使用適當有機金屬驗之去保護反應而產生）與適合之親電子劑反應而製備。可應用於此 10 反應之有機金屬鹼之例子不受限地包含：具金屬鹽(諸如， LiBr、LiCl)之正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、Lda、 LHMDS、LTMP、異丙基氯化鎂，或其等之混合物。導引之金屬化基之例子不受限地包含：三氟甲基、甲酿胺、石备醯胺、烷氧基、鹵素、羧酸、酯，或醯胺。其它詳細條件(親 15電子劑、反應溫度、反應時間）係相似於上述步驟3D所述之鹵素-金屬交換反應者。流程3” ：

其中，L係離去基，諸如，三氟甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、 20 碘化物、溴化物，或氯化物； 33 200831089 Μ係金屬，諸如，鋰；或MgZ，其中，2係鹵素；且 M’係適合之金屬。麵3E:化學式(ΧΠΙ)之化合物可藉由於氰化條件下惰性溶劑中以過渡金屬催化劑及金屬氰化物試劑氰化化 5學式(X)之化合物而製備。適合溶劑之例子包含·· TJ|F ; J 4_ 二°惡烧；DMF ;乙腈；醇，諸如，MeOH或EtOH ;函化烴，諸如，DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿，或四氯化碳；*DME。適合試劑包含·，例如，鹼金屬氰化物，諸如，氰化鐘、氮化納、氰化鉀，過渡金屬氰化物，諸如，氰化鐵(II)、氰化 10始(II)、氰化銅⑴、氰化銅(II)、氰化鋅(Π)，或三甲基石夕燒基氰化物。此反應可於適合催化劑存在中實行。對於使用催化劑之性質同樣地無特別限性，且此型式反應普遍使用之任何催化劑在此可等化地被使用。此等催化劑之例子包含·四（二苯基膦)-把、雙(三苯基膦)ι巴(η)氯化物、銅(〇)、 15乙酸銅⑴、溴化銅⑴、氯化銅⑴、碘化銅⑴、氧化銅(I)、三氟甲烷磺酸銅(π)、乙酸銅(11)、溴化銅（11)、氯化銅(11)、碘化銅(II)、氧化銅(II)、三氟甲烷磺酸銅（π)、乙酸鈀(π)、氯化鈀(II)、雙乙腈二氯鈀(0)、雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(〇)、二（二亞苯甲基丙酮）二鈀(〇)，或[ij、雙(二苯基膦基)二茂 20鐵]鈀(π)二氯化物。較佳之催化劑係四（三苯基膦）-鈀、雙(三苯基膦)鈀(II)氣化物、乙酸鈀(11)、氯化鈀(11)、雙乙腈二氯鈀(〇)、雙（二亞苯曱基丙酮）鈀(0)、三（二亞苯曱基丙酮）二鈀(0) ’或[1，Γ-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(π)二氯化物。此反應可於適合之添加劑存在中實行。此等添加劑之例子包 34 200831089 含：三苯基膦、三第三丁基鱗、u、雙（二苯基騰基)二茂鐵、三-2-呋喃基膦、三·鄰-曱苯基膦、2_(二氣己基膦基）二苯基，或二苯基胂。此反應可於〇 °c至200 °c，較佳係20 °C 至120 C，之溫度實行。反應時間一般係5分鐘至小時，更佳係30分鐘至24小時，係足夠。若需要，微波被應用至此反應。流程4 :

當R係曱基時，化學式(IV)之化合物可如下所例示自化學式(X)之化合物製備。

其中，L係適合之離去基，諸如，三氟甲烧石黃酸鹽、對曱苯磺酸鹽、碘化物、溴化物，或氯化物。

免驟4_A:當L係離去基且R2係甲基時，化學式(iv) 之化合物可於溶劑中自化學式（X)之化合物經由與適合過 15渡金屬催化劑、鹼，及添加劑之Heck型反應而製備。適合溶劑之例子包含：質子性溶劑，諸如，水、醇，諸如，Me〇H 或EtOH，及作為質子性溶劑之水或醇與THF、1，4-二嗔烧、 DMF或乙腈混合之共同溶劑。此反應可於適合催化劑存在中實行。對於使用催化劑之性質同樣無特別限制，且此型 20式反應中普遍使用之任何催化劑於此可被等化地使用。此等催化劑之例子包含：四（三苯基膦)-鈀、雙(三苯基膦)把(π) 35 200831089 氯化物、銅(0)、乙酸銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅⑴、碘化銅 (I) 、氧化銅(I)、三氟甲烷磺酸銅(II)、乙酸銅(II)、漠化銅 (II) 、氣化銅(Π)、碘化銅(π)、氧化銅(II)、三氟甲烷續酸銅 (II) '乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙乙腈二氯鈀(〇)、雙(二亞苯 5曱基丙酮)鈀(0)、三(二亞苯甲基丙酮）二鈀(〇)，或[1，1，_雙（二本基麟基)一戊]把(11)^一^氣化物。較佳之催化劑係四（三苯基膦)-鈀、雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物、乙酸鈀(Π)、氯化鈀(π)、 ’ 雙乙猜^一氣把(〇)、雙(二亞苯甲基丙顯j)|巴(〇)、三（二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)，或[1，1’_雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(H)二氯馨 10化物。此反應可於適合添加劑存在中實行。此等添加劑之例子包含：二苯基膦、三第三丁基膦、u•雙(二苯基膦基）乙院、1，3-雙(二苯基膦基）丙院、1，1’_雙(二苯基膦基)二茂鐵、三-2-咬喃基膦、三-鄰-甲苯基膦、2仁氯己院基麟基）聯苯，或三苯基胂。此反應可於鹼(諸如，碳酸鉀、碳酸鈉， 15或碳酸铯)存在中實行。此反應可於0 °C至200 QC，更佳係 20 °C至120 °C，之溫度實行。反應時間一般係5分鐘至48 小時，更佳係30分鐘至24小時，一般係足夠。若需要，微 · 波照射可被應用至此反應。流程5 : 20 化學式（IV)、（XI)及(ΧΠΙ)之化合物可藉由如下例示之吡唑環形成而合成。此合成路徑可視為用於製備官能化吡唑衍生物之一另類方法。 36 200831089

Me2NCH(OMe)2 或 CH(OEt)3 -^ 步騍5A 〇

(XV)

r5NHNH2 步驟5B

R5 (IV)(L=COR2) (XI)(L=C02R) (XIII)(L=CN) (X)(L=H)

R5 (XIV) (XV 丨)(L=COR2) (XVII) (L=C〇2R) (XVIII) (L=CN) (XIX) (L=H) 其中，L係COR2、C02R、CN，或氫·，且 Z係 Oet、NMe2 或 OH。

步驟5A:當Z係Oet或NMe2時，化學式(XV)之化合物 5 可自化學式(XIV)之化合物於已知標準條件下與N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛或三乙基原甲酸酯反應而製備。於與三乙基原甲酸醋反應之情況，此反應可於乙酸gf作為溶劑下為之，而對於與N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛之反應係無需特別之添加劑或溶劑。此反應可於〇 °C至200 °C， 10 較佳係20 °C至120 °C，之溫度實行。反應時間一般係5分鐘至48小時，更佳係30分鐘至24小時，一般係足夠。若需要，微波照射可被應用於此反應。步驟5B: 化學式(IV)、（XI)、（X)及(XIII)之化合物可經由於酸性或中性條件下於適當溶劑中與化學式(XV)之 15 化合物及適合之肼衍生物之吡唑環形成而合成。此反應可提供區域異構產物，諸如，於每一情況之化學式(XVI)、 (XVII)、（XVIII)或(XIX)之化合物，且區域異構物之比例係依反應條件而改變。於酸性條件下，質子性酸(諸如，氫氯酸、磺酸、三氟曱烷磺酸、硝酸，及對-曱苯磺酸)被添加用 20 於此反應。適合溶劑包含：醚，諸如，二乙基醚、THF， 37 200831089 或Μ·—°惡烧，醇，諸如，MeOH、EtOH，或iPrOH ; i化烴，諸如，DCM;或煙，諸如，或甲苯。此，應可於_1G() C至15G Qc ’更佳係_2G 〇c至⑽。c，之溫度貝行反應日守間-般係5分鐘至48小時，更佳係3〇分鐘至24 5 小時，一般係足夠。流程6 :

(IV) (L=C0R2, R5=h) (XI) (L=C02R, r5=H) (X) (L=H, R5=H) (Kill) (L=CN, R5=H)

R6 L R4 L

R5 R5 (IV) (L=C0R2) (XVI) (L=C0R2) (XI) (L=C02R) (XVII) (L=C02R) (XIID (L=CN) (XVIII) (L=CN) (X) (L=H) (XIX) (L=H) 其中，X係適合之離去基，諸如，鹵素、〇_三氟甲烷磺酸鹽、 0-對甲苯磺酸鹽，或〇_甲磺酸鹽。 10 化學式(IV)、（XI)、（X)及(XIII)之化合物

可經由於適合溶劑中之化學式(IV)、（XI)、（x)及(XIII)之化合物（其中，R5係氫)與適合烷基化試劑及適合鹼，於二烷基偶氮二羧酸酯（諸如，二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD))及膦試劑（諸如’三苯基膦）存在中於標準之Mitsun〇bu條件下與相 15對應之醇’之N-烷基化反應而合成。此反應可提供區域異構產物’諸如，於每一情況係化學式(X VI)、（X VII)、（χ νΐπ) 或(XIX)之化合物’且區域異構物之比例係依反應條件而改變。驗之例子不受限地包含：鹼金屬氫化物及氫氧化物、碳酸鉀。適合溶劑包含：醚，諸如，二乙基醚、THF、DME， 38 2〇〇831〇89 或1，4_二噁烷；醇，諸如，Me〇H、Et〇H，或iPrOH ;鹵化 Ί ’諸如’ dcm;烴，諸如，戍烷、己烷，或甲苯；丙酮；乙酸乙_ ;乙腈；DMSO ;或DMF。此反應可於-100 °c至 5 50 c，更佳係·20 °C至100 °C，之溫度實行。反應時間一叙係5分鐘至48小時，更佳係3〇分鐘至24小時，一般係足夠。當R2、R4及R5皆係氫時，化學式(IV)之化合物可如下例示般製備。

DMF-POCIg 步驟7A "

R6 N

Η (IV)

CHO (XX) 當R2、R4，及R5皆係氫時，化學式(IV)之化合物可自化學式(XX)之化合物及DMF-P0C13合成。此反

、麵可於無溶劑下實施。此反應可於-100 °C至150 °C，更仏係'2〇 °C至1〇〇 °C，之溫度實施。反應時間一般係5分趋至48 ϊ + J、時，更佳係30分鐘至24小時，一般係足夠。 39 200831089

其中，R’係選擇性經取代之烷基；且 L係適合之離去基。步驟8A: 於此步驟，化學式（XXII)之醯胺化合物可 5 自化學式(XXI)之化合物藉由與步驟1相同之程序製備。步驟8B: 於此步驟，化學式(XXIII)之酮化合物亦可自化學式(XXII)之化合物藉由步驟2B相同之程序製備。步驟8C:於此步驟，化學式(XXIV)之化合物亦可藉由於惰性溶劑中之化學式(XXIII)之化合物與偕烷基化試劑 10 之烷基化反應而製備。較佳烷基化試劑之例子包含三烧基金屬（諸如，二曱基銘、三乙基|呂）；於添加劑化合物（諸如，溴化鋰)存在中之烷基鎂鹵化物（諸如，甲基溴化鎂）；二烷基鈦i化物（諸如，藉由二甲基鋅及氯化鈦製備之二甲基二氣化鈦），且隶佳係一甲基二氯化欽。用於此反應之較佳惰 15性溶劑之例子包含_化烴，諸如，DCM、1，2-二氯乙燒、 ’二乙基醚、二異丙基醚、，諸如，正己烧、環己燒、氯仿，或四氯化碳；醚，諸如， DME、THF，及 1，4-二鳴、烧；烴， 40 200831089 苯，及甲苯；或其等之混合物。反應溫度一般係-100至200。(：：之範圍，較佳係-40°c至l〇〇〇c之範圍。反應時間一般係卜分鐘至1天，較佳係1小時至10小時。趨.1P_L於此步驟，化學式(XXV)之化合物亦可自 - 5 化學式(XXIV)之化合物藉由步驟3A相同之程序製備。 • 步驟6E:於此步驟，化學式(III)之酸化合物可於溶劑中自化學式（XXV)之化合物藉由步驟3B-1相同之程序製備。 ⑩ 流程9 :

盘驟9A:於此步驟，化學式(XXVII)之N-氧化物化合物可藉由於反應惰性溶劑中化學式(XXVI)之化合物之氧化反應而製備。氧化反應可於添加劑缺乏或存在，於反應惰性溶劑中實行。較佳之氧化劑之例子包含間_氯過苯甲酸 15 (mCPBA)、過氧化氫、過乙酸。較佳反應惰性溶劑之例子包含鹵化烴，諸如，二氯甲烷 '氯仿、四氯化碳，及二氯乙烧，醚，諸如，二乙基醚、二異丙基鱗、Dme、THF，及1，4_二噁烷；乙腈、乙酸，及水，或其等之混合物。反應溫度一般係0°C至250°C之範圍，更佳係〇七至1〇〇七之範圍。 20反應時間一般係1分鐘至10天，更佳係20分鐘至6小時。此 41 200831089 反應可於適合催化劑存在中實行。對於使用催化劑之性質同樣係無特別限制，且於此型式反應普遍使用之任何催化劑於此可等化地使用。此等催化劑之例子包含曱基三氧代铑(VII)、鎢酸，及鎢酸鈉脫水化物。 5 .步驟9BL於此步驟，化學式(XXVIII)之氰基化合物可藉由於反應惰性溶劑中之化學式（ΧΧΥΠ)之化合物之氰化反應而製備。較佳氰化劑之例子包含三甲基石夕烧甲腈 (TMSCN)、二甲基氯碎烧及氰化鈉之混合物、氰化劑（諸如，Ν，Ν-二甲基氨基甲醯氯)及三甲基矽烷甲腈(tmscn)之 10混合物。較佳之氰化劑係於鹼(諸如，三乙基胺)存在中於反應惰性溶劑内之三甲基矽烷甲腈(TMSCN)。較佳反應惰性溶劑之例子包含_化烴，諸如，二氯甲烷、氯仿、四氯化石反，及一氣乙院；驗，諸如，二乙基醚、DME、THF，及 1,4-二噁烷；乙腈、DMF、DMSO，或其等之混合物。反應 15溫度一般係〇叱至250 之範圍，更佳係(^(:至丨⑼七之範圍。反應時間一般係1分鐘至10天，更佳係2〇分鐘至24小時。免驟9C二於此步驟，化學式（III)之酸化合物可藉由於溶劑中之化學式(XXVIII)之氰基化合物之水解反應而製備。水解反應可藉由傳統技術實行。於典型程序，水解反 20應可於鹼性條件下實行，例如，於氫氧化鈉、氫氧化鉀，或氫氧化鋰存在中。適合溶劑之例子包含醇，諸如，Me〇H、 EtOH'丙醇、丁醇、2_甲氧基乙醇，及乙二醇；醚，諸如， THF DME及1，4_一α惡烧，醯胺，諸如，dmf及六甲基填三酸胺；及亞硬，諸如，DMS〇。較佳之溶劑係他〇11、 200831089

EtOH、丙醇、THF、DME、1，4-二噁烷、DMF，及DMSO。此反應可於-20至150°C，一般係20°C至100°C，範圍之溫度實行30分鐘至24小時，一般係60分鐘至10小時。流程10 :

其中，R係(CrCO烷基，或苯甲基；且 Μ係適合之金屬、金屬氫化物，或金屬_化物。步驟10Α:於此步驟，化學式(XXX)之ΐ，2·二氫喹啉化合物可藉由於反應惰性溶劑中之化學式(χχΐχ)之化合物 10之烷基化反應而製備。化學式R3-M之有機金屬化合物可自相對應之烧基鹵化物製備。Μ代表金屬（諸如，鐘），或Mgx，其中，X代表氫原子、鹵素原子(諸如，氟、氯、溴，或破）。適合之有機金屬試劑之例子包含烷基鋰，諸如，甲基鐘、正丁基鋰、第二丁基經，第三丁基鋰；芳基鋰，諸如，苯 15 基鋰，及萘化鋰；烷基鎂i化物，諸如，甲基鎮_化物、異丙基鎂鹵化物，及第三丁基鎂齒化物；芳基鎂龜化物，諸如，苯基鎂i化物。較佳之反應惰性溶劑之例子包含煙，諸如，己烧；醚，諸如，二乙基醚、二異丙基醚、dme、 43 200831089 T H F，及1，4 -二噁烷；或其等之混合物。反應溫度一般係-1 〇〇至100 C之範圍，較佳係-100 C至室溫之範圍。反應時間一般係1分鐘至1天，較佳係1小時至24小時。步驟10B:於此步驟，化學式(XXXI)之化合物可藉由 5 於溶劑中之化學式(XXX)之化合物之氧化反應製備。適合之氧化劑之例子包含Cr-試劑，諸如，三氧化鉻(Cf03)、鉻酸鉀(K2Cr04)、二鉻酸鉀(K2Cr207) ; Μη-試劑，諸如，二氧化猛(Μη02)、過猛酸卸(ΚΜη04)、奎寧試劑，諸如，2,3,5,6，-四氯-1，4-苯并酸（對-四氫苯g昆）、2,3-二氣-5,6_二氰基-1，4-10苯并覼(DDQ) ’及空氣氧化反應。適合溶劑之例子包含 THF、1，4-二噁烧、丙酮、DMF、乙腈、鹵化烴(例如，DCM、二氯乙烷、氯仿）、水；或其等之混合物。反應於廣範圍之溫度發生，且精確之反應溫度對本發明並不重要。較佳反應溫度會依諸如使用之溶劑及起始材料或試劑之性質之因 15素而定。但是’一般，吾等發現方便地係於-78。(：至100°C，更佳係-60°C至60°C，之溫度實行此反應。此反應所需之時間亦依許多因素而廣泛改變，值得注意的是反應溫度及使用之試劑及溶劑之性質。但是，只嬰反應於如上所述之較佳條件下產生，1分鐘至24小時，更佳係30分鐘12小時，之 20 時間一般係足夠。 _费_驟」〇_〇^於此步驟，化學式(III)之酸化合物可藉由步驟3B-1所述之方法於溶劑中藉由化學式(χχχι)之化合物之水解反應而製備。 MM11 ： 200831089 〇 _ 鹵素

步騍11A TMS〇uF3 , / 步驟 11BrXT T "J--以G乂-素 _ 10 (XXXII) (XXXIII)

HO

R h3c

R 'VTK, 步騍11C K . 步驟11D !素鹵素 (XXXXiV) (XXXV) ‘ cf3 步騍 μ, r CF3 rf3 S素 uG^ 〇 OR 〇 (XXXVI) (XXXVII) (XXXVIII)

OH 其中，x係鹵素、o-甲磺酸鹽、〇-對曱笨磺酸鹽’或〇-三氟甲烷磺酸鹽；且 R係(CVC2)烷基，或苯甲基。 ±Μ ΠΑ:於此步驟，化學式(XXXIII)之化合物可藉由於反應惰性溶劑中之化學式（XXXII)之親核性三氟甲基化反應而製備。較佳之三氟甲基化反應試劑之例子包含三氟甲基二甲基石夕烧(TMSCF3)及起始劑試劑之混合物。較佳之催化起始劑試劑之例子包含四丁基氟化銨(TBAF)、氟化鉋(CsF)、乙酸鋰(AcOLi)、乙酸鈉(Ac0Na)、乙酸鉀(Ac〇K)、四丁基乙酸銨(AcO-nNBii4)、特戊酸、苯曱酸鋰（PhC〇2L〇、第三丁氧化鉀（K〇_tBu)，及第三丁氧化納 (NaO-tBu)。較佳之反應惰性溶劑之例子包含烴，諸如，己烧、苯、甲笨；鹵化烴，諸如，二氯甲烧、氯仿、四氯化石反’及一乳乙燒；醚，諸如，二乙基醚、二異丙基醚、12_ 45 15 200831089 二甲氧基乙烷(DME)、四氫呋喃，及二噁烷；乙腈、乙酸乙酯、N，N-二曱基甲醯胺(DMF)、二甲基亞颯(DMSO)，或其等之混合物。反應溫度一般係-78 °C至200 °C之範圍，更佳係-78 °C至100 °C之範圍。反應時間一般係1分鐘至10天， 5 更佳係1〇分鐘至24小時。步驟11B:於此步驟，化學式(XXXIV)之經基化合物可自化學式(XXXIII)之〇-三甲基矽烷基化合物，藉由步驟 3B-1所述之方法於酸條件下於溶劑中之水解反應而製備。步驟11C:於此步驟，化學式(XXXV)之化合物可藉由 10 於反應惰性溶劑中或無溶劑下以適合驗化劑或0-活化劑處理化學式(XXXXIV)之化合物而製備。鹵化反應可於惰性溶劑中或無溶劑下於_化劑下實行。適合溶劑之例子包含四氫呋喃、1,4-二噁烷、N，N-二甲基曱醯胺、乙腈；鹵化烴，諸如’二氟甲烧、1，2-二氯乙烧、氯仿，或四氯化碳，及乙 15 酸。適合鹵化劑之例子包含亞硫醯氯、草醯氣、五氯化鱗、三溴化填；氧鹵化磷，諸如，氧氣化麟及氧溴化磷；路易士酸’諸如’氯化鈦、氣化錫，及氯化銘。反應可於—78 °c 至200 °C,更佳係-20 °C to 150 °C，之溫度實行。反應時間一般係5分鐘至10天，更佳係3〇分鐘至24小時。〇_甲磺醯 20化、〇-甲苯磺化及〇-三氟甲烷磺酸鹽反應可藉由於鹼存在中於惰性/谷劑或無惰性溶劑下使〇·活化劑與化學式(XLvii) 之化合物反應而貫行。適合之〇_活化劑之例子包含甲烧石黃 &&氯、對-甲笨石頁酿氯、三氟甲烧績醯氯，及三氟甲烧石黃酸酐。適合鹼之例子包含烷基鋰，諸如，正丁基鋰、第二丁 46 200831089 基鐘’及弟二丁基鐘，弟二丁氧化钟，及第三丁氧化納 (NaO-tBu);三乙基胺、二異丙基乙基胺、4-二甲基胺基吡啶，及吡啶。較佳之反應惰性溶劑之例子包含烴，諸如，己烷、苯、甲苯；鹵化烴，諸如，二氣甲烷、氯仿、四氯 5 化石炭’及二氯乙烧；_，諸如，二乙基_、二異丙基_、 1，2-二甲氧基乙烧(DME)、四氫吱喃，及二。惡烧;乙腈、ν，ν· 二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞颯(dmSO)，或其等之混合物。反應可於-78QC至150°C，更佳係-78°C至100 °C 5之溫度實行。反應時間一般係5分鐘至48天，更佳係30分鐘至24 10 小時。轉11D:於此步騍，化學式(XXXVI)之化合物可藉由於惰性溶劑中之化學式(XXXV)之化合物與烷基化試劑之烷基化反應而製備。較佳之烷基化試劑之例子包含三燒基金屬’諸如，三甲基鋁、三乙基鋁；烷基鎂鹵化物，諸 15 如，於添加劑化合物(諸如，溴化鋰)存在中之甲基溴化鎂；一烧基鈦ifi化物’諸如，藉由二甲基鋅及氯化鈦製備之二甲基二氯化鈦，且最佳係三甲基|呂。用於此反應之較佳惰性溶劑之例子包含鹵化烴，諸如，二氣甲烷(DCM)、二氣乙烷、氯仿，或四氯化碳；醚，諸如，二乙基醚、一 2〇異丙基醚、1，2_二甲氧基乙烷(DME)、四氫呋喃（THF)，及 1，4-二噁烷；烴，諸如，正己烷、環己烷、苯，及甲苯；或其等之混合物。反應溫度一般係一 1〇〇 °C至200 °C之範園，較佳係於_ 40 °C至1〇〇〇C之範圍。反應時間一般係1分鐘至 10分鐘，較佳係1小時至24小時。 47 200831089 麵III:於此步驟，化學式(XXXVII)之化合物可藉由如步驟6E所述之方法藉由於溶劑中之化學式(χχχνι)< 化合物之烷氧基羰基嵌入反應而製備。免驟於此步驟，化學式(XXXVIII)之酸化合物可 5 藉由步驟3B-1所述之方法藉由於溶劑内之化學式(χχχνπ) 之化合物之水解反應而製備。流程12 當R1係氫時，化學式(II)之胺可如下所例示般製備。

10 ±M 12A：於此步驟’化學式(χχχχ)之化合物可藉由鲁於惰性溶劑中於鹼性條件下使用路易士酸使化學式 (XXXIX)之化合物進行脫水反應而製備。較佳之路易士酸之例子包含四氯化鈇、四氯化銘’或四氯化錯。較佳之驗之例子包含驗金屬或驗土金屬之氫氧化物、絲化物、^ 15酸鹽、齒化物，或水合物，諸如，氯氧化納、氯氧化卸、甲乳化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀、碳酸納、碳酸卸、氟化鉀、氫化鈉，或氫化鉀；或胺，諸如，三乙基胺、二 48 200831089 丁基胺、二異丙基乙基胺、2,6-盧剔啶、。比唆，或二曱基胺基吡啶。適合溶劑之例子包含了!^^ ; 14—二噁烷；DMF ;乙腈；醇，諸如，甲醇，或乙醇；鹵化烴，諸如，DCM、0 二氯乙烷、氯仿，或四氯化碳；及乙酸。反應溫度一般係一78 5至200 c之範圍，較佳係至室溫之範圍。反應時間一般 - 係1分鐘至1天，較佳係1小時至20小時。 m_2B:於此步驟，化學式(χχχχι)之化合物可藉 _ 自於適合還原劑存在中，於惰性溶劑中或無溶劑下，使化學式(XXXX)之化合物進行還原反應而製備。較佳還原劑之 10 例子包含NaBH4、LiAlH4、LiBH4、Fe、Sn，或〜。反應溫度一般係-78 °C至室溫之範圍，較佳係_7〇。〇至〇(^之範圍。反應時間一般係1分鐘至丨天，較佳係3小時至6小時。適合溶劑之例子包含THF;丨，4_二噁烷；DMF;乙腈；醇，諸如，甲醇或乙醇；_化烴，諸如，DCM、LI二氣乙烷、 15氯仿，或四氯化碳；及乙酸。 • 退原反應亦可於適合之金屬催化劑存在中於氫氣氛圍下於惰性溶劑中實行。較佳金屬催化劑之例子包含鎳催化諸如’雷尼鎳；Pd-C ;氫氧化|巴-碳；氧化翻；麵-碳；釘-¼ ;錢-氧化鋁；及三[三苯基膦]氯化铑。適合惰性之水 2〇陘或非水性之有機溶劑之例子包含：醇，諸如，甲醇或乙醇，喊，諸如，THF或1，4-二噁烷；丙酮；二甲基甲醯胺；函化’諸如，DCM、二氯乙烷，或氯仿；及乙酸；或其等之》昆合物。反應可於20°C至1〇〇 °C範圍，較佳係2〇°C至 60 C範圍’之溫度實行。反應時間一般係10分鐘至4天，較 49 200831089 佳係30分鐘至24小時。此反應可於1至100 atoms，較佳係l 至10 atom，範圍之壓力之氫氣氛圍下實行。 12C:於此步驟，化學式(XXXXII)之化合物可藉由，例如，已知氫解條件下於金屬催化劑存在中於氛氛圍 5 下’或於氫來源（諸如，甲酸或甲酸銨)存在中於惰性溶劑 — 中，使化學式(XXXXI)之化合物進行氫化反應而製備。若要的話，反應係於酸性條件下，例如，於氫氯酸或乙酸存在中，實行。較佳金屬催化劑之例子包含鎳催化劑，諸如，雷尼鎳；Pd-C ;氫氧化把-碳；氧化鈾；始_碳；錢_碳；錄- _ 10氧化鋁；及三[三苯基膦]氯化铑。適合之惰性水性或非水性之有機溶劑之例子包含醇，諸如，甲醇或乙醇；醚，諸如， THF或1，4-一σ惡烧，丙酮，二甲基甲醯胺；鹵化烴，諸如， DCM、二氣乙烷，或氯仿；及乙酸；或其等之混合物。反應可於20°C至100°C範圍，較佳係20〇c^6〇〇c範圍，之溫度 15實行。反應時間一般係10分鐘至4天，較佳係30分鐘至24小 - 日守。此反應可於1至100 atoms，較佳係1至1〇 at〇ms，範圍之壓力之氫氛圍下實行。 # 步驟12D:於此步驟，化學式(XXXXIII)之化合物可自化學式(XXXXII)之化合物藉由與，例如，氯化氫甲醇溶液、 1，4·一°惡烧浴液，及水溶液形成鹽而製備。此反應可於°c 至100 C範圍，較佳係20 C至60°C範圍，之溫度實行。反應時間一般係10分鐘至4天，較佳係30分鐘至24小時。琉程13 : 當R3係氟烷基，諸如，三氟甲基或五氟乙基，化學式 50 200831089

(III)之羧酸可如下所例示般製備。 RO

cf3 (XXXXV)

其中，R係(C「C6)烷基，或苯甲基。步驟ΠΑ:於此步驟，化學式(XXXXIV)之N-氧化物 5 化合物可藉由如步·驟9Αι所述般於反應惰性溶劑中化學式 (XXIX)之化合物之氧化反應而製備。 13B-1:於此步驟，化學式(III)之三氟曱基化合物之酯衍生物可藉由於反應惰性溶劑中化學式（XXXXIV)之化合物之三氟甲基化反應而製備。較佳之三氟曱基化試劑 10 之例子係（三氟曱基)三曱基矽烷。此反應係於氟化物源(催化或化學計量)存在中實行。較佳氟化物源之例子係CsF、 KF、四丁基氟化銨，及四乙基氟化銨。較佳之反應惰性溶劑之例子包含鹵化烴，諸如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，及二氣乙烧；醚，諸如，二乙基鱗、DME、THF及1，4-二°惡 15烷；乙腈、DMF、DMSO，或其等之混合物。反應溫度一般係-10°C至50°C之範圍，更佳係〇°C至25°c之範圍。反應時間一般係1分鐘至10天，更佳係20分鐘至24小時。 ^^-13Β~2:於此步驟，化學式(III)之化合物可自步驟 51 200831089 13B-1之產物藉由步驟3Β·1所述之水解反應製備。步驟13.^1於此步驟，化學式(XXXXV)之三氟甲基化合物可藉由於反應惰性溶劑中化學式(χχχχΐν)之化合物之三氟甲基化反應而製備。較佳之三氟曱基化試劑之例子 5係（三氟曱基)三甲基矽烷。此反應係於鹼存在中實施。較佳之鹼之例子係第三丁氧化鉀、乙氧化鈉，及甲氧化鈉。較佳之反應惰性溶劑之例子包含_化烴，諸如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，及二氯乙烧；諸如，二乙基醚、DME、 THF，及1，4-二噁烷；乙腈、DMF、DMSO，或其等之混合 10 物。反應溫度一般係-10 QC至50 °C之範圍，更佳係0°c至25°C 之範圍。反應時間一般係1分鐘至10天，更佳係20分鐘至24 小時。步驟13D-1:於此步驟，化學式(III)之三氟曱基化合物之酯衍生物可藉由於反應惰性溶劑中之化學式(XXXXV)之 15 化合物之還原反應而製備。此典型上係於15mmHg至 lOOmmHg之氫氣壓力下之氫化反應。反應溫度一般係2〇°C 至100°C之範圍，更佳係20°C至50°C之範圍。反應時間一般係30分鐘至3天，更佳係60分鐘至6小時。此反應係於適合催化劑存在中實行。對於使用催化劑之性質同樣並無特別 20 限制，且此型式反應中普遍使用之任何催化劑於此可被等化地使用。此等催化劑之例子包含於碳上之把、於碳上之氫氧化鈀，及雷尼鎳。步驟13D-2:於此步驟，化學式(III)之化合物可自步驟 13D-1之產物藉由步驟3B-1所述之水解反應製備。 52 200831089 流程14 : 當R2係氫，R6係氫’尺4係經基’且R5係烧基時，化學式(IV)之化合物可如下例示般製備。

(XXXXVI) (ιν) 5 步驟14A: 化學式（IV)之化合物可自化學式

(XXXXVI)之化合物及DMF-P0C13合成。此反應一般係於無任溶劑下實施。此反應可於-100 °c至150 °C，更佳係-20 °C 至100 °C，之溫度實行。反應時間一般係5分鐘至48小時，更佳係30分鐘至24小時，一般係足夠。 10 流裎15 當R2係氫時，化學式(IV)之化合物可如下所例示般製備。

其中，MH係適合之金屬氫化物還原劑。化學式（XXXXVIII)之化合物可藉由於適合溶劑（諸如，ψ # 如甲本、THF，或二乙基醚）中化學式(χχχχνίΐ) & °物與適合還原劑(諸如，氫化、棚氫化鈉，或硼 ^ 反應而製備。反應溫度-般係-100至100 °C之範 53 200831089 圍，車父佳係0 C至70 °C之範圍。反應時間一般係丨分鐘至j 天，較佳係2小時至20小時。免遘15B:化學式（IV)之化合物可藉由化學式 (χχχχνιπ)之化合物與適合氧化劑（諸如，“活化”DMS〇試 5劑，例如，Swern，Dess_Martin試劑、氯鉻酸吡啶、二氧化錳、次氯酸鈉，及二氧化釕）反應而製備。上述之各種一般方法可用於在階段式形成所需化合物之任何階段引入所欲之基，且需瞭解此等一般方法可於此等多階段方法中以不同方式結合。多階段方法之反應順序 10當然需選擇以使使用之反應條件不會影響於最終產物中係所欲之分子内之基。實施例本發明以下列非限制性例子作例示說明，其間，除非其它表示外，所有操作係於室溫或周圍溫度，即，18_25 〇C 15之範圍，實行；溶劑之蒸發係於減壓下以最高達60°C之浴溫度使用旋轉式蒸發器實行；反應係藉由薄層色譜分析術 (TLC)監測，且反應時間僅係用於例示說明而示之；所示之炼點(mp)係未經校正（多晶會造成不同熔點所有隔離化合物之結構及純度係藉由下列技術之至少一者確認：TLC 20 (Merck_石凝膠60 F254預塗覆之TLC板）、質譜術、核磁共振光譜(NMR)、紅外線吸收光譜(IR)，或微分析。產量僅係用於例示目的而示之。閃式管柱色譜分析術係使用Merck 矽石凝膠60(230-400篩目ASTM)或Fuji Silysia胺基結合之矽石（Chromatorex，30-50 uM)或Biotage胺基結合之矽石 200831089 (35-75 μιη，ΚΡ-ΝΗ)，或Biotage矽石（32-63 μπι，KP-Sil)實行。使用HPLC之純化係以下列裝置及條件實施。裝置： UV-trigger製備HPLC系統，Waters (管柱：XTerra MS C18, 5 um，19 x 50 mm或30 x 50 mm)，檢測器：UV 254 nm 條件： 5 CH3CN/0.05% HCOOH水溶液或CH3CN/0.01% NH3 水溶液；20毫升/分鐘（19 x 50 mm)或40毫升/分鐘(30 x 50 mm)，於周圍溫度。用於此反應之微波裝置係Emrys optimizer (Personal chemistry)。光學旋轉係藉由P-1020 (Jasco)測量。低解析質譜數據(EI)係於Integrity (Waters)質譜儀獲得。低 10 解析質譜數據(ESI)係於ZMD(Micromass)質譜儀獲得。NMR 數據係於270 MHz (JEOL JNMLA 270光譜儀）或300 MHz (JEOL JNMLA300光譜儀），除其它指示外係使用氘化氯仿 (99.8% D)或DMSO (99.9% D)作為溶劑，相對於作為内部標準物之四曱基矽烷(TMS)，以每百萬之份數(ppm)而決定； 15 傳統之縮寫係：s =單一，d =雙重，t =三重，q =四重，quint =五重，m =多重，br.=寬等。IR光譜係藉由Shimazu紅外線光譜儀(IR-470)測量。化學符號具有其一般之義意；bp(沸點）、mp(溶點）、L(公升）、ml(毫升）、g(克）、mg(毫克）、mol(莫耳）、mmol(毫莫耳）、eq·(當量）、qiiant·(量化產量）、rt(室溫）、 20 sat.(飽和）、aq(水性）。於下列實施例，“Me”意指甲基及“Et” 意指乙基。下列製備係例示用以製備此間於下之實施例之某些胺及羧酸中間產物。 55 200831089 胺1: (1，5_二甲基-1H·%唑_4_νι)乙胺二备年醴薄

THF(5毫升）内之1-(1，5_二甲基4H吡唑冬基）乙酮（J

Heterocyclic Chem· 1986, 23, 275-279.，2·17克，15.7毫莫 5耳，含有14%之1-(1，3-二甲基_1Η_吡唑_4_基）乙酮）、 (R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯基醯胺(2〇〇克，16·5毫莫耳）及乙氧化鈦(IV)(9.86毫升，47.3毫莫耳)之溶液於9〇°C加熱 3小時，然後於微波照射下攪拌(8〇〇c，2小時，9〇〇c，2小時），於90 °C加熱14小時。添加額外量之乙氧化鈦(ιν)(16·44 10毫升，78·7*莫耳），且整個混合物於9〇 Qc加熱24小時。冷卻至室溫後，形成之混合物於〇它添加至於THF(42毫升）内之NaBH4(4.75克，126¾莫耳）之懸浮液，然後，整個混合物於此溫度攪拌3小時。反應混合物藉由於〇它Me〇H( 8毫升) 而泮媳。塞里塑料添加至此混合物，且劇烈擾拌1〇分鐘。 15其後，添加H2〇(4毫升），且形成之混合物進一步攪拌60分鐘。形成之懸浮液經由塞里塑料墊材過濾，且殘質以THF 充份清洗。混合之過濾物被濃縮產生暗棕色油狀物料。此粗製產物藉由石夕石凝膠管柱色譜分析術以胺凝膠管枉 (CH2Cl2：MeOH=50:l)，其後 2〇 (CHAiMeOHiCKhl)純化產生N小(1，5_二曱基u比唑 _4_基）乙基)-2-曱基丙烧-2-亞磺醯胺，呈富非對映體之混合物（1.26克，42%產率，非對映體比例約2:卜藉由lHNMR)。 56 200831089 ]H NMR (300 MHz5 CDCi3) δ L21 (9H5 s)? 1.49 (3H5 d? J = 6.0 Hz)? 2.35 (3H5 s), 3.18 (1H, brs)? 3.88 (3H5 s)? 4.44-4.52 (1H，m)，7·65 (1H，s)。此化合物係以i〇重量。/0之 HCl-MeOH(4.5毫升）處理，且反應混合物於室溫攪拌2小 5時。移除所有揮發性物質後，粗製物料自MeOH/醚再結晶產生1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）乙胺二氫氣酸鹽，呈白色

固體(0.44克 ’ 46%產率）。iH NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1·47 (3Η，d，J = 6·0 Ηζ)，2.25 (3Η，s)，3·72 (3Η，s)，4.21-4.28 (1Η，m)，7·63 (1Η，s)，8·42 (3Η，brs)°MS (ESI) m/z 140 (Μ + 10 H)+。 H 吡唑_4_基）乙胺二氳董醴鳢

t驟A2A: (1R)-1-(1，5-二甲其-m-吡唑-4-基VN-rmiVL·茉

基乙基1乙胺 15 於四異丙氧化鈦(22.1克，77.7毫莫耳）内之1-(1,5-二甲基-ΙΗ-卩比唾-4-基）乙酮（j Heterocyclic Chem. 1986，23, 275-279·，4.82克，34·9毫莫耳)及⑻-1-苯基乙基胺(5.07克， 41.9毫莫耳)於室溫攪拌a小時。乙醇(30毫升)及THF(30毫升)於-20°C添加，然後，硼氫化鈉（3.96克，105毫莫耳）於 20 _20°c添加，然後，整個混合物攪拌3小時，同時加溫至室溫。反應以水(20毫升）淬熄，且以乙酸乙酯-THF稀釋。然後，混合物經由塞里塑料過濾，且以乙酸乙酯清洗。過濾 57 200831089 物於NajO4乾燥，濃縮，且藉由矽石凝膠管柱色譜分析術以乙酸乙酯/正己炫=2/1至loo/ο洗提純化提供標題化合物 (3.44克，41%產率），呈無色油。1HNmR(270MHz，CDC13) δ 1.26 (3H，d，J = 6.6 Hz)，1.27 (3H，d，J = 6·6 Hz)，1.96 (3H， 5 s)，3·44 (1H，q，J = 6.6 Hz)，3·60 (1H，q，J = 6.6 Hz)，3·76 (3H，s)，7.20-7.38 (6H，m)。步驟A2B: 基-1H·咐^垒_4_篡）乙胺二氤氦醅皇

於乙醇（80毫升）内之步驟A2A之化合物（3.44克，13.3 10毫莫耳）及於碳上之1〇%鈀(300毫克）之懸浮液於70 °C且於氫氣（1 atm)下授拌6小時。混合物冷卻至室溫後，催化劑藉由經塞里塑料過濾而移除，以甲醇清洗。過濾物被濃縮產生無色之油。此油溶於甲醇，且添加10% HCl-MeOH(10毫升）。30分鐘後，溶劑於真空移除，且與甲苯、乙酸乙酯共 15 同蒸發提供標題化合物(2.48克，88%產率，>99%ee，藉由 HPLC檢測；DACELCHIRALPAKAD-H 4.6x250mm，正己烷/乙醇/二乙基胺=98 / 2 / 0.1〜50 / 50 / 0.1作為洗提液，較少極性波峰，滯留時間：11.4分鐘），呈白色固體。1HNMR (270 MHz，DMSO-d6) δ 1·47 (3H，d，J = 6·6 Hz)，2.24 (3H，s)， 20 3.71 (3Η，s)，4.21-4.28 (1Η，m)5 7·51 (1Η，s)，8·27 (3Η，brs)。胺3: 胺篡Λ基y-1-甲基·1Η·吡唑-5_甲腈二氳氢醴重 58 200831089 CH.

企ΜΑΙΑ: 5·氯_Ν-甲氣基-NJ-二甲某吡唑-4-羧基醯脸對於DMF(6毫升）内之N，0-二甲基羥基胺氫氣酸鹽 (0·668克，6.85毫莫耳)及三乙基胺(2.60毫升，18.7毫莫耳） 5 之攪拌懸浮液，添加5-氯-1-甲基-1Η-吼唾-4-魏酸（1·〇〇克， 6.23¾ 莫耳，購自 Nissan Chemical)及 HBTU(2.60 克，6.85 毫莫耳），且形成之混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯-甲苯（1:1，200毫升）稀釋，以水(2〇〇毫升）、飽和含水之碳酸氫鈉(200毫升）、水(200毫升)及鹽水(200毫升） 10 清洗。有機層於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。殘質於矽石凝膠管柱上進行色譜分析術，使用乙酸乙酯_己烧（1:1)作為洗提液，產生標題化合物（1.39克，量化），呈白色固體。1Η NMR (270 MHz，CDC13) δ· ppm 3·34 (3 H，S)，3·67 (3 H，S)， 3·88 (3 Η，s)5 7.93 (1 Η，s)。MS (ESI) : m/z 204 (Μ + Η)+。 15 免H3B: 1-(5U-甲某-1Η-吡唑-4-某）Λ8ΐϋ 對於THF(34毫升)内之步驟Α3Α之產物（1·39克，6·83毫莫耳）之攪拌溶液，於0°C添加甲基溴化鎂（0.97 Μ，於THF 内，14.1毫升，13.7毫莫耳），且形成之混合物於室溫攪拌3 小％。反應混合物以鹽水(30毫升）及1 〇%摔樣酸水溶液（1 〇 20毫升）淬熄，且以乙酸乙酯（150毫升，3次)萃取。混合之有機層於硫酸納乾燥，過濾，及蒸發。殘質於石夕石凝膠管才主上進行色譜分析術，以乙酸乙酯-己烷（1:1)洗提，產生標題 59 200831089 化合物(0.98克，91 %產率），呈白色固體。4 NMR (270 MHz， CDC13) δ 2.48 (3 H，s)5 3_88 (3 H，s)，7·93 (1 H，s)。MS (ESI): m/z 159 (M + H)+ 0 步驟ΑλΓ. 4-乙醯某-1-甲基-1H-吡唑-S-甲崎 5 於DMF(8毫升）内之步驟A3B之產物(0.96克，4.71毫莫耳)及氰化鈉(462毫克’ 9.43毫莫耳)之混合物於〗〇〇加熱 24小時。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯-甲苯（1:1，1〇〇毫升)稀釋，且以20 %之硫代硫酸鈉水溶液(50毫升）、水(50毫升），及鹽水(50毫升）清洗。有機層於硫酸鈉乾燥，過濾， 10 及蒸發。殘質於石夕石凝膠管柱上進行色譜分析術，以乙酸乙酯·己烧（1:1)洗提，產生標題化合物（774毫克，量化），呈白色固體。1H NMR (270 MHz，CDC13) δ· 2.54 (3 H，s)，4.11 (3 Η，s)，7.95 (1Η，s)。MS (ESI) m/z :未觀察波峰。免鄉 A3D: 氰某_1·甲 Uh-吼唑-4-基）乙 15 基)-2-甲基丙炫-2-亞石黃醯胺 THF(4.34^；升）内之乙氧化鈉(ιν)(4·34毫升，20.7毫莫耳）及步驟A3C之產物（400毫克，2.07毫莫耳）之溶液， (R)-(+)_第二丁烷亞磺醯胺(276毫克，2.26毫莫耳)於氮氣氛圍下添加，且混合物於80。(：加熱16小時。冷卻後，反應混 2〇合物於〇°C時於30分鐘期間以滴液方式添加至於THF(10毫升)内之硼氫化鈉(235毫克，6·21毫莫耳)之懸浮液。反應混合物於室溫檀拌2小時。形成之混合物以Me〇H及水小心泮媳，且形成之沈激物藉由經塞里塑料過渡而移除，以乙酸乙酉旨清洗。有機層於硫酸納乾燥，濃縮，藉由石夕石凝膠， 200831089

以乙酸乙酯-己烷(4:1至l:〇)洗提而純化，產生標題化合物，呈無色油(473毫克，90 %產率）。4 NMR (270 MHz， CDC13) δ 1.24 (9 H，S)，1.59 (3 H，d，J = 6·6 Ηζ)，3·45 (1H， br s)，4·04 (3 H，s)，4.57-4.75 (1 H，m)，7.54 (1 H，s)。MS 5 (ESI) m/z: 255 (M + H)+。 g_t^p_A3E: ^乙基V1_甲篡-m_吡4 曱晴二备氯酸鹽於10%之氫氣酸乙醇溶液(3毫升）内之步驟A3d之產物 (200毫克，0.786毫莫耳）之混合物於室溫攪拌3小時。反應 10混合物於真空中蒸發及乾燥，提供粗製之標題化合物，呈白色固體(284宅克）。此粗製產餘於未進一步純化下用於下步驟。4 NMR (270MHz，DMSO-d6) δ 1.09 (9 H，s)，1.57 (3 H，d，J = 7·3 Ηζ)，4·01 (3 H，s)，4·28-5·00 (3 H，m)，7·96 (1Η，s)，8·77 (2 Η, br s)。MS (ESI) : m/z 134 (Μ + Η 15 -NH2)+。胺4: (RM4-(1-胺基乙基甲茗吡唑·5_基）甲薛二氢酸鹽

步驟A4A: H5·(溴艺盖)小^比唑 20 對於THF(13宅升）内之二曱基-1Η-吡唑-4-基）乙酮(471宅克，3.42笔莫耳）之攪拌溶液，於室溫於氮氣下添 61 200831089

加N-溴琥珀醯亞胺(637毫克，3·58毫莫耳)及苯甲醯基過氧化物(41毫克，0.17¾莫耳），然後，形成之混合物迴流20小時。冷卻後，反應混合物被蒸發移除溶劑。殘質於矽石凝膠管柱上進行色譜分析術，以乙酸乙酯-己烧（1:1)洗提，產 5生標題化合物，呈白色固體(574毫克，78 %產率）。y NMR (270 MHz, CDC13) δ 2·47 (3 H，s)，3·91 (3H，s)，4.87 (2 H， s)，7.83 (1 Η，s)。MS (ESI) m/z: 217 (Μ + Η)+。步驟Α4Β: (4-乙醯基-1-甲基-1Η·ρ比嗤-5-某）甲基乙酸酷步驟Α4Α之產物（574毫克，2.64毫莫耳）、乙酸鉀（519 10 毫克，5.29毫莫耳）、18-冠-6(140毫克，0.529毫莫耳）及乙猜（11毫升）之混合物於室溫授摔20小時。溶劑於真空移除後，殘質以鹽水(50毫升）稀釋，且以乙酸乙酯（50毫升，3 次）萃取。混合之有機萃取物於硫酸鈉乾燥，及濃縮。殘質於矽石凝膠管柱上進行色譜分析術，以乙酸乙醋-己烧（1:1) 15 洗提，產生標題化合物，呈白色固體(536毫克，1〇〇 %產率）。NMR (270 MHz，CDC13) δ 2.09 (3 H，s)，2.47 (3 H，s), 3·92 (3 Η，s)，5·48 (2 Η，s)，7·86 (1 Η, s)。MS (ESI) m/z 197 (M + H). 0 步驟A4C:」mH(RV：U5-(羥基甲基Vl_见基 20 基）乙基V2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺標題化合物係藉由與胺1相同之程序製備，產生標題化合物，呈白色固體(259毫克’ 45 %產率）。NMR (270 MHz，CDC13) δ· 1.19 (9 H，s)，1.54 (3 H，d，J = 7·3 Hz)，3 66

(1 H，m)，3.99 (3 H，s)，4.42-4.62 (2 H，m)，4·83 (1 H，br d5 J 62 200831089 =13·8 Hz)，5.41 (1 H，dd，J = 4.6 Hz，9.2 Hz)，7.65 (1 H， s)。MS (ESI) m/z :未觀察M+ 波峰。步驟A4Dj_(R)-(4-(l-胺基乙基)小甲篡比咄_5-基）甲醇^ 二氫氣酸鹽 5 標題胺係藉由與胺1相同之程序製備產生標題化合物’呈白色固體（133毫克，88 °/〇產率）。！HNMR (300 MHz， DMSO_d6) $ ppm 1·48 (3 H, d，J = 6·6 Ηζ)，3·79 (3 H，s)， 4·07-4·95 (6 H，m)，7.53 (1 H，s)，8·29 (2 H，br d)。MS (ESI)

m/z:未觀察M+波峰。 10 藶 5丄l-(—L5·二甲基胺二每奪醴隳

步驟 Α5Α: (E)-N-((l，5-二曱基唾-4-某）甲攩基）-2-曱基丙烧-2-亞確酿胺於THF(32毫升）内之1，5-二曱基]H_吡唑甲醛 15 (Zhumal Obshchei Khimii 1980, 50, 2370-5, 2.0 克，16，1 毫莫耳）、第三丁基亞磺醯胺（2.05克，16·9毫莫耳），及 Ti(OEt)4(6.76毫升，32.2毫莫耳)之混合物於氮氣下迴流加熱 18小時。冷卻至室溫後，混合物倒至鹽水(32亳升）内，並攪拌。形成之懸浮液經由塞里塑料栓過濾，且濾餅以EtOAc 20 清洗。過濾物轉移至分離漏斗，且有機層以鹽水清洗。然後，水性層以EtOAc清洗，且混合之有機萃取物於Na2S04 63 200831089 乾综’且於真空濃縮。粗製物料藉由石夕石凝膠色譜分析術 (CH2Cl2:MeOH=50:l-30:l)純化產生所欲產物，呈自色固體

(3.55克，97%產率）。hNMRQOO MHz，CDC13) δ 1·23 (9H， s)，2·52 (3Η，s)，3·83 (3Η，s)，7.81 (1Η，s)，8.49 (1Η，s)。MS 5 (ESI) m/z 228 (M + H)+。赫A5B: 比唑-4-其am-甲其丟烷-2-亞碏醯胺 - 對於CH2C12(15毫升）内之(e)_N-((1，5-二甲基-1H-吡唑 -4-基）甲撐基）-2-甲基丙烷_2_亞磺醯胺（步驟A5A)(600毫馨 10克2.64笔莫耳）之浴液’於°c時於氮氣下添加於謎内之 3·0 Μ之EtMgBr溶液（1·76毫升，5.28毫莫耳）。攪拌12〇分鐘後，反應混合物於2小時期間緩慢加溫至室溫，且於室溫進一步授拌15小時。反應藉由添加飽和簡4(：1水溶液而淬熄，以水稀釋，且水性層以CHfU萃取3次。混合之有機萃取物 15於^心&〇4乾燥，且於真空濃縮。粗製產物藉由石夕石凝膠管柱色譜分析術(CH2C12: MeOH=50:l to 20:1)純化產生所欲產物，呈淡黃色油（650毫克，>96%產率）。4 NMR (270 MHz， # CDC13) δ 〇·87 (3H, t，J = 5·4 Ηζ)，1·17 (9H，s)，1.77-L85 (2H，m)，2·25 (3H，s)，3·78 (3H, s)，3·31 (1H，brs)，4.16-4.22 20 (1H，m)，7·31 (1H，s)。盘鄉A5C:1 _(1，5_二甲基_1H-吼吐-4-基）丙小胺二氫氦醢鹽 N-(H1，5_二甲基-1H-吡唑-4-基）丙基)-2_甲基丙烷_2-亞磺醯胺(步驟A5B)(650毫克，1.8毫莫耳)溶於在Me〇H内之10% HC1(5毫升），且形成之混合物攪拌15小時。混合物 64 200831089 被濃縮產生淡黃色固體，其被再結晶(MeOH-醚)產生標題產物，呈白色固體(460毫克，>99%產率）。巾NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ 0·76 (3H，t，J = 6·0 Hz), 1.70-1.84 (1H，m)， 1.89-2.03 (1H，m)，2·23 (3H，s)，3·72 (3H，s)，3.96-4.03 (1Η， 5 m)，7·54 (1H，s)，8.35 (3H，brs)。蘼6: 1_(5-甲篡_1_(2·2,2_三氪乙基)·1Η·吡唑-4-基）乙胺二氫氬酸鹽

i驟A6A: 1-(5-甲甚-1-(2么2·三氟乙某MH-吡唑-4-基）乙 10 m_ 對於MeOH(33毫升）内之3-(乙氧基曱撐基）戊烷-2,4-二酮(Perkin 1· 2000, 1455-1460, 1.95克，12.5毫莫耳）之溶液，於-15 °C以滴液方式添加於MeOH(10毫升)(預冷卻至t 0 °C) 内之2,2,2-三氟乙基肼（1.54克，13.5毫莫耳）及濃HC1(2.6毫 15 升)之溶液。然後，形成之混合物於室溫攪拌24小時。於室溫移除溶劑後，殘質以2N NaOH水溶液鹼化，且水性層以 EtOAc萃取數次。混合之有機萃取物於Na2S〇4乾燥，且於真空濃縮產生粗製產物，呈單一區域異構物（1.41克，51% 產率）。咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 2·46 (3H，s)，2·62 (3H， 20 s)，4 66 (1Η，d，J = 6·0 Ηζ)，4.72 (1Η，d，J = 9.0 Ηζ)，7·92 (lH，s)〇MS(ESI)m/z 207 (M + H)+。 65 200831089 生麗46B: 三氟乙mH-吡唑-4-基）乙吃酸鹽標題化合物係藉由與對於⑻二曱基_1H-吡唑 4-基）乙胺二氫氯酸鹽（胺2)所述之相同方法使用1-(5-甲基三氟乙基）-1Η-吡唑-4-基）乙酮（步驟A6A)作為起始物料以>99 %產率製備。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ^49 (3Η，d，J = 6·0 Ηζ)，2·32 (3Η，s)，4·29·4·33 (1Η，m)， 5·07 (1H，d，J = 9·0 Hz)，5.13 (1H，d，J = 9·0 Hz)，7·72 (1H， s)，8.34 (3H，brs)。 0 簸-·^(1RH-(5_U小(2,2,2_三氧乙基)-1Η·吡唑_4美）7二

cf3 免|A7A: (1R)_1-Ii-甲 jm2.2·三氣乙某）_1H吡 0/^ 基茉基乙某1乙胺對於CH2C12(150毫升）内之ι_[5-甲基小(2,2,2-三氟乙基)-1Η-吼唑-4·基]乙酮（ΐ〇·5克，50·7毫莫耳）之攪拌溶液，於室溫添加⑻-1-苯基乙基胺(7·4毫升，58毫莫耳）、四氯化鈇(3.9毫升，36毫莫耳），及Et3N(27毫升，190毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌18小時，產生於CHfl2内之所欲亞胺之溶液。然後，對此液，添加MeOH(80毫升），且混合物冷卻至0 °C，然後，添加硼氫化鈉（5·75克，152毫莫耳）。反 66 200831089 應混合物於0 °C擾摔2小時，然後，於〇 C以飽和含水之 NaHC〇3淬熄。混合物以AcOEt萃取，且混合之有機層於 NajO4乾燥，且於真空濃縮。殘質藉由於矽石凝膠上之管柱色譜分析術純化（以乙酸乙醋/正己烧(2/1至1/1)洗提）產 5 生標題化合物（1，5-取代之產物，1.26克，8.0%)，呈微黃色油。化學結構(於°比唾環上之1，5-取代)係藉由NMR分析確認 (!H, 13C_1D，DEPT，COSY，HMBC，HMQC，N0ESY) 〇 1H NMR (300 MHz5 DMSO-d6) 51.16 (3H? d? J = 6.6 Hz)? \Λη (3H，d，J = 6.6 Hz)，1·88 (3H，s)，3.24-3.42 (2H，m)，4.95 (1H， 10 d，J = 8·8 Hz)，5·01 (1H，d，J = 8·8 Hz)，7·16·7·24 (3H，m)， 7.25-7.34 (2H，m)，7·46 (1H，s)。步驟A7B : (lRyw5—甲某]彳22.2-三氟乙基）_1H-吡唑_4_ 基）乙胺二氫氳B參睡於EtOH(50毫升）内之實施例A7A之產物（1.46克，4.05 15毫莫耳)之攪拌懸浮液添加Pd/C(100毫克），且形成之混合物於80。(：於H2下攪拌。5小時後，催化劑藉由經塞里塑料墊材過渡而移除，以MeOH清洗，且混合之過濾物及清洗物於真空濃縮。殘質溶於MeOH及10% MeOH-HCl。然後，混合物攪拌30分鐘。藉由過濾進一步移除？(1催化劑後，過濾物 20及清洗物於真空濃縮產生標題化合物（1.10克，97%)，呈微黃色固體。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.48 (3H，d，J = 6.6 Ηζ)，2·31 (3Η，s)，4·24-4·41 (1Η，m)，5·07 (1Η，d，J = 9·5 Ηζ)，5·13 (1Η，d，J = 9·5 Hz), 7·70 (1Η，s)，8·19-8·87 (2Η， brs)。 67 200831089 胺8:甲基2-(4_(1_胺基乙某甲基·1Η_吡唑小篡νΛ醯酯二氫氩酸鹽

步驟Α8Α:甲基2-(4-乙醯某甲基坐-1-某）乙酸酷 5 對於Me〇H(33毫升）内之3-(乙氧基甲撐基）戊烷-2,4-二

酮(Perkin 1. 2000，1455-1460，1.95克，12.5 毫莫耳）之溶液，於_15°C以滴液方式添加於MeOH(10毫升）(預冷卻至〇 ◦C)内之肼基乙酸乙酯氫氯酸鹽（2·〇9克，13.5毫莫耳）及濃 HC1(2.6毫升）之溶液。然後，形成之混合物於室溫攪拌24 10 小時。於室溫移除溶劑後，殘質以2N NaOH水溶液鹼化，且水性層以EtOAc萃取數次。混合之有機萃取物於Na2S04 乾燥，且於真空濃縮。水性層以2NHC1水溶液酸化至pH 1，且以EtOAc萃取6次。混合之有機萃取物於Na2S〇4乾燥，且於真空濃縮產生粗製之2-(4-乙酿基_5_甲基-15乙酸，其係呈區域異構物之混合物（1.17克，<51%產率）。 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 2.37 (3H，s)，2·43 (3H，s)，4.99 (2H，s)，7.81(lH，s)，13.2(lH，brs)。對於MeOH(8.8毫升）-甲苯(3〇·6毫升）内之2-(4-乙醯基 -5-甲基-lH-nb唾-1-基）乙酸（1· 17克，6.42毫莫界，以自前步 20 驟之區域異構物之混合物），於以滴液方式添加於醚(4.8 毫升，9.6毫莫耳）内之(三甲基矽烷基）重氮曱烷之2M溶液。 68 200831089 形成之溶液加溫至室溫，並且授拌12〇分鐘。反應藉由添加 AcOH(3毫升)淬熄，且溶劑於真空濃縮。粗製產滅由石夕石凝膠管柱色譜分析術純化(CH2C12:Me〇H=3〇:丨)產生與區域異構物之混合物一起之所欲產物(>99%產率）。iH NMR (27〇 5 MHz, CDC13) δ 2.45 (3Η, s), 2.53 (3Η, s), 3.79 (3H, s), 4·90 (2H，s)，7·88 (1H，s)。盘鄉A8B: J基2-(4-(1胺基乙基甲篡乙酸酯二氫氳g參gj

標題化合物係藉由如對於二甲基_1H_吡唑 10 基）乙胺二氫氯酸鹽（胺2)所述之方法使用甲基2-(4_乙醯基=5=甲基吡唑-1—基）乙酸酯（步驟A8A)作為起始物料以 6.6 %產率製備。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (3H， d，J = 6.0 Ηζ)，2.22 (3Η，s)，3_69 (3Η，s)，4·29-4·33 (1Η，m)， 5·05 (2H，s)，7.59 (1H，s)，8·26 (3H，brs)。 15 坡9: 1_(5_甲基-1H-吼嗤_4_某）乙胺二氧年醯豳

H3C

步驟A9A: 5-甲基-111-°比唾-4-甲酿 P0C13(8.9毫升，95.5毫莫耳)於氮氣下於〇°C缓慢添加至DMF(14.8毫升），且形成之混合物於此溫度攪拌15分鐘。 20 對此混合物以一部份一部份地添加丙酮半卡巴腙(5克，43 ·4 毫莫耳），且反應混合物於70 °C加熱4小時。反應混合物倒至冰内，且以2N NaOH水溶液中和，且於50-60 °C加熱5分 69 200831089 鐘，冷卻，且以2N HC1水溶液酸化至pH 6。溶液以AcOEt 萃取3次，且混合之有機萃取物於Na2S〇4乾燥，並且濃縮。粗製產物藉由矽石凝膠管柱色譜分析術純化（己烷:AcOEt=l:2)產生所欲產物，呈白色固體(2.49克，52.1% 5 產率）。1η NMR (3〇〇 MHz，CDC13) δ 2·61 (3H，s)，8.03 (1H， s)，9·97 (1Η，s). MS (ESI) m/z 109 (Μ - Η)，111 (Μ + Η).。步驟Α9Β: (EV2-甲某甲基·1Η-吡媸-4-美）甲撐基）兩_ 烷-2-亞碏醯脸標題化合物係以與如上所述之製備（E)-N-((l，5-二甲基 10 -1Η-吡唑-4-基）甲撐基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（步驟Α5Α) 相似之方法以85%產率製備。NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.24 (9Η，s)，2.56 (3Η, s)，7.93 (1Η，s)，8.57 (1Η，s)。步驟A9C: 2-甲某-Ν-Π·ί5-甲基-1H·吡唑-4-某）乙某）丙烷 -2-亞碏醯脸 15 對於THF(45毫升）内之(Ε)-2-甲基_Ν_((5-曱基·1Η-吡唑 •4-基）甲撐基）丙烷-2-亞磺醯胺（步驟Α9Β)(2·1克，9.29毫莫耳）之溶液，於-48°C於氮氣下添加於THF内之MeMgBr之1Μ 溶液(27.9毫升，27.9毫莫耳）。攪拌60分鐘後，反應混合物加溫至室溫，然後，於90 °C加熱4小時。反應藉由添加飽 20 和之NH4C1水溶液淬熄，以水稀釋，且水性層以AcOEt萃取三次。混合之有機萃取物於MgS〇4乾燥，且於真空濃縮產生粗製物料（1.43克，67%產率），其於未作任何進一步純化下用於下步驟。1H NMR (300 MHz, CDC13) §1J9 (9H，s)， 1·56 (3H，d，J = 9·〇 Hz)，2.31 (3H，s)，3·35 (1H，brd，J = 3.0 70 200831089

Hz)，4.50-4.54 (1H，m)，7·45 (IH，s)。步驟A9D: 1-(5-甲基-1H-吡唑-4-基）乙胺二氫氯酸鹽標題化合物係以與如上所述之製備1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）丙-1-胺二氫氯酸鹽（胺5)相似之方法以88%產率 5 製備。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.48 (3H，d，J = 6·0

Hz)，2·24 (3H，s)，4.24-4.31 (1H，m)，7·68 (IH，s)，8.23 (3H， s) o 胺10: (SKI-(5·氮-1-甲基-1H·吡唑-4-基）乙胺二氫氮酸鹽，及 10 胺10a: 氮-1-甲基_1Η·Ρ比嗤_4·基)乙胺二氮氣酸趣

步驟Α10Α: 1-甲基-1Η-吼唑-5-醇 3_甲氧基丙烯酸甲基酯(4克，34.45毫莫耳)溶於甲醇(50 毫升），且冷卻至0GC。於甲醇(20毫升）内之甲基肼（1.75克， 15 37.9毫莫耳)於30分鐘期間以滴液方式添加。反應於室溫攪拌10分鐘，然後，加熱迴流4小時。然後，反應被濃縮及藉由矽石凝膠管柱色譜分析術純化，以乙酸乙酯/甲醇= 100/0至80/20洗提，而回收標題化合物，呈白色固體(2.5克， 73%產率）。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ· 3.46-3.47(3H s) 20 5·28-5.29(1Η d) 7·06-7.08(1Η d) 10·75·10·81(1Η bs)。步驟A10B: 5-氣-1-甲基-1H-吡唑-4-曱醛 N，N-二甲基甲醯胺(2980毫克，40.8毫莫耳）添加至1·甲 71 200831089 基-ΙΗ-11比°坐-5-醇（1000毫克，1〇·19毫莫耳）。然後’氧氯化磷(7.46毫升，81.5毫莫耳)於1〇分鐘期間以滴液方式添加。然後，反應加熱至8〇Gc持續6小時。反應於真空濃縮’且粗製物料以飽和之NaHC〇3水溶液中和。然後，產物以己酸乙 5 酯(2 X 25毫升）萃取，混合之有機物以鹽水(20毫升）清洗’ 於Na2S04乾燥，過濾，及於真空濃縮，產生標題化合物’ 呈棕色油，其於靜置時形成結晶固體（1130毫克，77%產率）。4 NMR (400 MHz，CD3OD) $ 3·84·3·87(3Η s) 7·95-7·97(1Η d) 9·76-9·78(1Η d)。 10 舟輝A10C: (R,E)-N-((5-氣-1-甲基-1H_吡唑-4-基）甲撐其甲篡丙烷-2-亞磺醯胺

5-氣-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛（1130毫克，7.82毫莫耳）懸浮於THF(20毫升），添加Ti(OEt)4(4.29毫升，16.4毫莫耳），其後添加(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺，月反應加熱 15 迴流18小時。然後，反應冷卻至室溫，倒至EtOAc:鹽水(20 毫升:20毫升），經塞里塑料過濾，且以EtOAc(2x20毫升）充份清洗。然後，有機層被分離，以鹽水(20毫升）清洗，於 Na2S04乾燥，過濾，及濃縮，產生標題化合物，呈棕色黏稠油（1690毫克，87.3%產率）。^NMRGOOMHz.CDCldS 20 1.22-1.23(9H s) 3.88(3H s) 7.92(1H s) 8.43 (1H br. s) MS (ESI/APCI) m/z 248 (M + H)+ 步驟A10D: (R)_N·胆氣-1-甲某-1H-吡唑-4-基）乙 D-2-甲篡丙烷-2-亞磺醯胺 (R，E)-N-((5-氯-1-甲基_1H』比唑-4-基）甲撐基)-2·甲基 72 200831089 丙烧-2-亞石黃醯胺⑽毫克，〇·4〇4毫莫耳)溶於置於氮氣下之二氯甲烧(ίο毫升），且冷卻至_7作。14M之甲基溴化鎮溶液（甲苯:THF 3:1，L04毫升，1·45毫莫耳）以滴液方式添加，且反應攪拌隔夜，同時加溫至室溫。飽和之氯化銨水 5 /合液（2〇宅升）添加至此反應，且攪拌5分鐘。產物以

EtOAc(2xl5毫升）萃取，混合之有機物以鹽水（15毫升）清洗，於NajO4乾燥，過濾，及濃縮，且藉由石夕石凝膠管柱色譜分析術純化，以庚烷/乙酸乙酯=1〇〇/〇至〇/1〇〇洗提，提供標題產物，呈澄清之凝膠(57毫克，53%產率）。4 NMR 10 (400 MHz, CD3OD) δ 1.18-1.19(9H s) 1.54-1.56(3H d) 3·81·3·82(3Η s) 4·41·4·47(1Η q) 7·50-7.51(1Η s) MS (ESI) m/z 264 (M + H)+ 步驟A10E: 氣-1·曱基-1H-吼唑-4-某）乙胺二氫氣酸鹽 15 (R)_N-((S)-l-(5i_l-甲基_1Η-η比唑_4_基）乙基)-2-曱基丙烷-2_亞磺醯胺醯胺(48毫克，0.18毫莫耳)溶於二氯甲烷(5 毫升），然後，添加於二噁烷内之4M HC1(0.91毫升，3.64 毫莫耳），且反應於室溫攪拌隔夜。然後，反應被濃縮產生標題化合物之氫氣酸鹽，呈白色凝膠(38毫克，90%產率）。 20 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.60-1.63(3H d) 3.85-3.86 (3H s) 4.39-4.45(lH q) 7.68 (1H s) MS (ESI/APCI) m/z 160 (M + H)+ 步驟A10F: (S.EVN-((5-氦-1-甲篡-1H-吡唑-4-某）甲撐某V2-甲基丙烷-2_亞磺醯胺 73 200831089 5-氯小甲基-1Η^比唑-4-甲醛(500毫克，3.46毫莫耳）懸浮於THF(20毫升），添加Ti(OEt)4(1.51毫升，7.26毫莫耳），然後，添加（S)-(+)-2-甲基_2·丙烷亞磺醯胺(440毫克，3.63 毫莫耳），且反應加熱迴流6小時。然後，反應冷卻至室溫， 5 倒至EtOAc:鹽水(20毫升：20毫升），經塞里塑料過濾，且以 EtOAc(2x20毫升）充份清洗。然後，有機層被分離，以鹽水 (20毫升）清洗，於Na2S04乾燥，過濾，及濃縮，產生標題化合物，呈棕色黏稠油（760毫克，88.7%產率）。4 NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.22-1.23(9H s) 3.88(3H s) 7.92(1H s) 8.43 · 10 (1H br. s) MS (ESI/APCI) m/z 248 (M + H)+ 步 ϋ A10G: 氣-1-甲基-1Η-°比口坐-4-某）λ 基)-2-甲基丙烧-2-亞石黃酿胺 (S，E)-N-((5-氯-1-甲基-1H-吼唑-4-基）曱撐基)_2_甲基丙烷-2-亞磺醯胺(750毫克，3.03毫莫耳）溶於置於氮氣下之 15 THF(25毫升)，且冷卻至-78GC。1.4M之曱基溴化鎂溶液（甲苯:THF 3:1，8.65毫升，12·1毫莫耳）以滴液方式添加，且反應攪拌隔夜，同時加溫至室溫。飽和之氣化銨水溶液(20毫鲁升）添加至此反應，且攪拌5分鐘。產物以EtOAc(2xl5毫升）萃取，混合之有機物以鹽水（15毫升)清洗，於Na2S04乾燥， 20 過濾，及濃縮，提供標題產物，呈棕色凝膠(690毫克，86.4% 產率）。NMR (400 MHz，CDC13) $ 1·18-1·19(9Η s) 1.55-L57(3H d) 1.62-L64(3H s) 3.20-3.22(iH d) 4·41-4·47(1Η q) 7.42(1H s) MS (ESI) m/z 264 (M + H)+ 步驟A10H: (R)-l_(5-氦-1_甲基-1H_吡唑_4-基）乙胺二氫氣 74 200831089 酸鹽 ⑻善(⑻小(5·氯-1-甲基比唑-4-基）乙基)-2-甲基丙燒-2-亞’酿胺酸胺(_毫克，2石2毫莫耳)溶於二氯甲烷 (5¾升）’然後’添加於二噁烷内之4MHC1(6.54毫升，26.2 5笔莫耳），且反應於室溫攪拌隔夜。然後，反應被濃縮產生 , 標題化合物之氫氯酸鹽，呈淡棕色固體(600毫克，98.6%產率）。NMR (400 MHZ，CD3〇d) δ j 6〇4 63(3H d) 3 85-3 86 • (3H s)七39-4·45^ q) 7·68 (1H s) MS (ESI/APCI) m/z 160 (M + H)+ 10 H>5_(三氣甲基vm-吡唑-4-某)已胺二 1 复酸鹽，及三氣甲 uH_吡崦_4p乙胺， :氮氣酸薄

乙基2-(乙氧基曱撐基）-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸酯（1 〇克’ 0.042莫耳)溶於乙醇（120毫升)且冷卻至〇。〇於EtOH(20 毫升）内之甲基肼（2·11克，0.046莫耳）（於濃HC1(4毫升)-EtOH(4毫升)預攪拌，〇〇C，30分鐘)於〇〇C添加，且形成 20 之溶液於室溫攪拌18小時。黃色溶液被蒸發，且殘質懸浮於水中，且以碳酸鈉溶液(飽和）鹼化，且以乙酸乙酯（3x3〇 75 200831089 毫升）萃取。有機層被分離，且以鹽水(2x30毫升)後清洗。有機層被分離，乾燥(Na2S04)，過濾，及蒸發，產生油。產量7克。1H NMR (300MHz，CDC13)對於所欲區域異構物係顯示6:1。此油溶於二氯甲烷，且使用ISCO Companion(70 5 克矽石管柱，庚烷至乙酸乙酯：決烷1:1)純化。適當之分級 „

物被混合及蒸發產生無色油，5.71克。產率62%。iH NMR (400MHz，CDC13) δ 7.91 (s，lH) 4.36, 4.34, 4.32, 4.30 (q，2H) 4.08 (s，3H) 1.38，1.36，1.34 (t，3H). MS (ESI): m/z 223 (M+H)+. LC-MS ELSD 100% m/z 223 (M+H)+· TLC 乙酸乙 · 10 酯：庚烷 1:1 0.7 UV+ve 免驟A1 IB: (1_甲基_5-(三氟曱某基）甲醇於THF内之LiBH4(2M，15毫升，〇·〇3莫耳)於室溫於氮氣下以滴液方式添加至於THF(40毫升）内之乙基1-甲基 -5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-羧酸酯（3.32克，0.015莫耳)之攪拌 15溶液。然後，溶液於迴流下攪拌18小時。冷卻後，霧狀溶 _ 液於室溫蒸發產生油。添加水（重ppt•之白色固體）且混合物被冷卻且以氫氣酸(2M)小心處理至pH 2(無固體留下，產生 ® 油）。混合物以礙酸鈉中和，且混合物以二乙基醚(3χ2〇毫升）萃取。有機層被分離，且以鹽水(3χ3〇毫升)後清洗。有機層 20被分離，乾燥(Na2S〇4)，過濾，及蒸發，產生油。產量3克。等伤木κ °口（150耄克）溶於二氣甲烷，且使用ISCO Companion (4克矽石官柱，CHfl2至CH2C12··乙酸乙酯9:1)純化。適當分級物被混合及蒸發產生油，72毫克。iH NMR (4〇〇MHz， CDC13) δ 7.54 (S，1H) 4.69, 4.48 (d，2H) 4.00 (S，3H) 1.70, 1.68， 76 200831089 ' 5 1.67 (t，lH)· MS (ESI) m/z 181 (Μ+Η)+· LC-MS m/z 181 (M+H)GC-MS FID 100% CI+ 181 (M+H)+. TLC CH2C12·乙酸乙酯 9:1 0.25 UV-ve DNPH +ve。步驟A11C: 1-甲篡-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-曱醛粗製之醇（1-甲基-5-(三氟甲基）-1Η-吼唑-4-基）曱醇 (2.57克，0.014莫耳）溶於二氯甲烷(30毫升），且添加至於二氯曱烷（80毫升）内之1,1，1-三乙酸基-1，1-二氫-1，2-苯碘醯 • _3(1H)·酮（Dess-Martin Periodinane，7.26克，0.017莫耳）之攪拌溶液（顯示出放熱-以浴浴冷卻而控制)。混合物被攪 10 拌，同時隔夜加溫至室溫，且二氯曱烷於真空下於室溫減至〜40毫升。添加二乙基醚(200毫升），且混合物倒至授拌之氫氧化鈉溶液（1.3M，150毫升）内，且混合物渦旋至霧狀消失。有機層被分離，且以氫氧化鈉溶液（1.3M，100毫升)及鹽水(2x100毫升)後清洗。有機層被分離，乾燥(Na2S04)， ^ 15 過濾，及蒸發，產生固體。產量2.0克。固體溶於二氣甲烷， • 且使用ISCO Companion (40克矽石管柱己烷至CH2C12)純化。適當分級物被混合且於室溫蒸發，產生固體。產量1.45 克，57%。屯 NMR (400MHz，CDC13) δ 10.05 (s，lH) 8.02 (s，lH) 4.08 (s，3H). TLC CH2C12 0·6 UV+ve。GC-MS FID純 20 度 100% CI+. m/z 177, 179, 196被觀察到。步驟A11D: (R.EV2-甲篡-Ν-ίΠ-甲基·5-ί三氤甲基V1H-吡唑-4-基）甲撐篡）丙烷-2-亞碏醯胺 1·甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑_4_甲醛（1.0克，0.0056莫耳）溶於THF(20毫升），且添加於THF(5毫升）内之 77 200831089

Ti(OEt)4(2.56克，0.011莫耳），且溶於氮氣下攪拌。（R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺（680毫克，0.0056莫耳）以單份式添加，且反應於迴流及氮氣下攪拌6小時。溶液冷卻至0-5°C，且添加至鹽水及乙酸乙酯之冷卻混合物（1:1，120升），並快 5 速攪拌。混合物經塞里塑料過濾，且固體以更多之乙酸乙酯清洗。有機層被分離，且以鹽水(2x60毫升)後清洗。有機層被分離，乾燥(Na2S04)，過濾，及蒸發，產生霧狀況。產量1.7克。油溶於二氯甲烷，且使用ISCO Companion (40 克矽石管柱，己烷至己烷：乙酸乙酯1:1)純化。適當分級物 10 被混合及蒸發產生油，其於靜置時固化。產量1.43克，90%。 lU NMR (400MHz, CDC13) δ 8.63 (s51H) 8.02 (s51H) 4.07

(s，3H) 1.25 (s，9H). MS (ESI) m/z 282 (Μ+Η)+· LC-MS ESLD 100% m/z 282 (M+H)+。TLC乙酸乙酯：庚烧 1:1 0.8 UV +ve ο GC-MS CI+ m/z 282 (M+H)+。 15盘驟A11E: (R)-N-((S)-1-(1-甲某氡甲某吡岫冰基）乙基）-2-甲某丙烷-2-亞磺醯胺甲基氯化鎂（3M，於二乙基醚内，3·56毫升，〇·〇ι〇7莫耳)於-70 C於氮氣下以滴液方式添加至於二氯甲烧(3〇毫升) 内之(R，E)-2-甲基-N-((l-甲基-5-(三氟甲基)_1Η_吡唑_4_基） 2〇甲撐基）丙烷-2-亞磺醯胺（1.0克，0.035莫耳）之授摔溶液。混合物加溫至室溫產生霧狀溶液，且溶液於室溫撥拌隔夜。氯化銨溶液(飽和）以滴液方式緩慢添加以使反應淬熄。混合物以水稀釋，且以乙酸乙酯（3x20毫升）萃取。有機層被分離’且以鹽水(2x30*升）後清洗。有機層被分離，乾燥 78 200831089 (Na2S04)，過濾，及蒸發，產生油。產量1.1克。1H NMR (300MHz CDC13) 4·5:1比例之非對映體。非對映體係藉由矽石凝膠色譜分析術使用ΙΡΑ/庚烷20:80而分離。上非對映體 (100% de)被隔離。產量660毫克，62%。4 NMR (400MHz ， 5 CD3OD) δ 7·48 (s，lH) 4.79, 4.78, 4.76, 4.75, 4·73 (quin，1H)

3.23, 3.21 (d，lH) 1.58, 1·57 (d，3H) 1.21 (s，9H). MS (ESI) m/z 298 (M+H)+· GC-MS CI+ 298 (M+H)+· TLC CH2Cl2:MeOH:NH4OH 95:5:0.5 0·3 UV«ve I2 +ve。 [a]D = ⑩ -13.94 ° (c 1.65, CH3OH)。 10 步驟 A1 IF: (RVN-{(1RV1 -『1 _ 甲基-5-(三氣甲基吨 -4-基1乙基}-2-曱基1¾烧-2-亞石蕾i篮胺底非對映體（100% de)被隔離。產量130毫克，12%。iH NMR (400MHz CD3OD) δ 7.53 (s，lH) 4·77, 4.76, 4.75, 4·74, 4·73 (quin, 1Η) 3.38, 3.39 (d，lH) 1.53, 1·52 (d，3H) 1·22 15 (s，9H)· MS (ESI) m/z 298 (M+H)+. GC-MS CI+ 298 (M+H)+。TLC CH2Cl2.MeOH.NH4OH 95··5··0·5 0·28 UV-ve I2 ^ +ve 0 步驟A11G: (S)-l-(l-甲基-5-(三氟甲某VlH-咐^-早）。胺二氫氣酸鹽 2〇 (R)-N-((S)-1-(1_ 甲基-5-(三氟曱基）·1Η-吼唑 _4_基）乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.66克，0.0022莫耳）溶於在二噁烷内之HC1(4M，12毫升），且溶液於室溫於氮氣下攪摔隔夜。溶液被蒸發，且殘質於醚内懸浮，且白色固體於氮氣覆蓋下過濾。產量420毫克，71% (吸濕性）。nmr 79 200831089 (400MHz CD3OD) δ 7.73 (S，1H) 4.67, 4.65, 4.63, 4·62 (q，1H) 4.02 (s，3H) 1.62, 1·60 (d，3H)_ MS (ESI) m/z 194 (M+H)+ 177 (M+H-NH3)+。TLC CH2Cl2:MeOH:NH4OH 95:5:0.5 0.2 UV-ve KMn04 +ve。游離鹼使用SCX管柱以甲醇然後以曱 5 醇氨（1M)洗提隔離，釋出此胺。[a]D = -11.43 ° (c 5.25, ch3oh)。步驟A11H: (R)-l-a-甲某-5-(三氟甲基V1H-吡唑-4-篡）乙胺，二氫氣酸鹽 (R)-N-((R)_1-(1_ 甲基-5-(三氟甲基）-111-11 比口坐-4·基）乙 10 基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.135克，0.00045莫耳）溶於在二噁烷内之HC1(4M，8毫升），且溶液於室溫於氮氣下攪拌隔夜。溶液被蒸發，且殘質懸浮於醚内，且白色固體於氮氣覆蓋下過濾。產量120毫克99%(吸濕性）。4 NMR (400MHz CD3OD) 7.74 (S，1H) 4.67, 4·66, 4·64, 4·62 (q，1H) 15 4·02 (s，3H) 1·63, 1.61 (d，3H) MS (ESI) m/z 194 (Μ+Η)+ 177 (Μ+Η·ΝΗ3)+ TLC CH2Cl2:MeOH:NH4OH 95:5:0.5 0.2 UV-ve KMn04 +ve [a]D = +2.87° (c =2.003, CH3OH) 叛酸1: 2-(2,2,2三氟_1，1-二甲基乙基)喹啉-6_游餘

CH3 20 步驟CA1A: 6-溴-N-甲氣基-N-甲基4啉-2-羧某醯脸對6-溴喳啉-2-羧酸（4000毫克，15.9毫莫耳， US2005165049A1)之DMF(1毫升）溶液，添加三乙基胺(6.64 200831089 毫升，47.6毫莫耳）、N，0-二甲基經基胺氫氯酸鹽（1860毫克，19.0毫莫耳)及HBTU(6620毫克，17.5毫莫耳），且混合物於室溫授摔24小時。反應以飽和NaHC〇3水溶液及水泮熄，且產物以EtOAc萃取3次。混合之有機萃取物於Na2S04 5 乾燥，且於真空濃縮。粗製殘質被施用至矽石凝膠管柱色譜分析術，且以己烷/乙酸乙酯（4:1)洗提提供標題化合物

(4·29克，92%產率），呈橙色固體。4 NMR (300MHz，CDC13) δ 3·47 (3H，s)，3·80 (3H，s)，7·68-7·80 (1H，brs)，7.81-7.85 (1H, m)，8.00-8.06 (2H，m)，8·17 (1H, d，J = 8.1 Hz)。MS 10 (ESI) : m/z 295, 297 (M + H)+。步驟CA1B: 1-(6-溴4哒-2-基)乙鲷對於THF(100毫升）内之步驟1A之產物(4.29克，14·5毫莫耳）之溶液，於0°C以滴液方式添加甲基溴化鎂（18.2毫升，17.4毫莫耳，0.96M，於THF溶液），且混合物於〇〇c攪 15 拌1小時。然後，混合物以飽和氯化銨水溶液(50毫升)及水 (200毫升）淬熄。攪拌30分鐘後，產物以乙酸乙酯萃取，且於硫酸鈉乾燥。過濾、蒸發及經由矽石凝膠管柱色譜分析術純化，以己烷/乙酸乙酯（4:1)洗提，提供標題化合物（3 47 克，96 %產率），呈白色固體。4 NMR (300MHz，CDC13) δ

20 2·66 (3Η，s)，7.83-7.88 (1Η，m)，8.02-8.20 (4Η，m)。MS (ESI) : m/z 250, 252 (M + H)+。步驟CA1Q 2-(6-溴喹啉-2-基)-1丄1-三惫步驟CA1B之產物（129毫克，0.52毫莫耳)、（三氟甲基) 三曱基矽烷(220毫克，1·55毫莫耳）及四丁基氟化銨（135亳 81 200831089 克’ 0.052宅莫耳)之dmF(5毫升)溶液於loo 〇c攪拌2小時。然後，混合物冷卻至室溫，且添加1N-氫氯酸(2毫升）。4小時後，混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液淬媳，且產物以乙酸乙酉曰萃取，於硫酸鈉乾燥。過濾、、蒸發，及經由石夕石凝膠 5管柱色譜分析術純化，以己烧/乙酸乙醋（4:1)洗提，提供標題化合物（175毫克，量化），呈白色固體。iHNMR(；300MHz， CDC13) δ 1.81 (3Η, s)9 6.51 (1H5 s), 7.64 (1H? d5 J = 8.1 Hz)? 7.66-7.89 (1H，m)，8.00-8.12 (2H，m)，8.21 (1H，d，J = 8.8

Hz)。MS (ESI) : m/z 320, 322 (M + H)+。 l〇步驟CA1D: 1-(6->臭啥琳-2-基)-2,2,2-三氣-1-甲基乙基甲烧磺酸鹽對於THF(20毫升）内之步驟CA1C之產物（1.93克，6.03 毫莫耳）之溶液，於〇°C—部份一部份地添加氫化納（241毫克，7.23毫莫耳），且混合物於室溫攪拌1小時。於THF(2毫 15 升）内之甲烷磺醯氯（829毫克，7.23毫莫耳）之溶液於〇〇c添加。然，反應混合物於室溫攪拌16小時。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液淬熄，且產物以乙酸乙酯萃取，且於硫酸鈉乾燥。過濾，蒸發，及經由矽石凝膠管柱色譜分析術純化，以己烷/乙酸乙酯（15:1至5:1)洗提，提供標題化合物（i.ii 2〇克，46%產率），呈白色固體。4 NMR (300MHz，CDC13) $ 2.45 (3H，s)，3·24 (3H，s)5 7.81-7.86 (2H，m)，7·96·8·05 (2H， m)，8.17 (1H，d，J = 8.8 Hz)。MS (ESI) : m/z 397, 399 (Μ + H)+ 〇步鄉CAm: 6-溴-2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基乙某）崦啉 82 200831089 對於環己烷（14毫升）内之步驟CA1D之產物（1.40克， 3·52毫莫耳)之懸浮液，於室溫添加三甲基鋁（14毫升，14毫莫耳’ 1·03Μ，於己烷溶液），且混合物於室溫攪拌16小時。反應以飽和碳酸氫鈉水溶液(10毫升），鹽水(10毫升)小心淬 5 炮’且以乙酸乙酯（1〇〇毫升）萃取。於混合物攪拌30分鐘後，形成之沈澱物藉由經塞里塑料過濾而移除，且以乙酸乙酯清洗。過濾物被濃縮，且經由矽石凝膠管柱色譜分析術純化’其係僅以己烧洗提，提供標題化合物(951毫克，85 % 產率），呈無色油。1H NMR (300MHz，CDC13) δ 1.72 (6Η，s)， 10 7·66 (1Η，d，J = 8.8 Ηζ)，7·75-7·80 (1Η，m)，7.96-8.00 (2Π， m)，8·06 (1H，d，J = 8.8 Hz)。MS (ESI) : m/z 318, 320 (Μ + H)+。皇^-£^1£1-1：^2-(2,2,2-三氟丄1-二甲某乙某）崦呲-6_瀚酸酯 15 於DMF(10毫升）内之步驟CA1E之產物(950毫克，3·0毫莫耳）、三乙基胺（1.25毫升，9·0毫莫耳）、1，3·雙(二苯基膦基）丙烷(123毫克，0.3毫莫耳）、乙酸鈀(67毫克，〇·3毫莫耳) 及曱醇(4·8毫升)之混合物於一氧化（丨atm)下迴流攪拌16小。然後，反應以飽和碳酸氫鈉水溶液淬媳，且產物以乙 20酸乙酯萃取，於硫酸鈉乾燥。過濾，蒸發，及經由矽石凝膠管柱色譜分析術純化，其係以己烧/乙酸乙酯（25:1)洗提’提供標題化合物(777毫克，88 %產率），呈白色固體。 4 NMR (300MHz，CDC13) δ 1.74 (6H，s)，4.00 (3H，s)，7.71 (1Η，d，J = 8.8 Ηζ)，8.14 (1Η，d，J = 8·8 Ηζ)，8·25 (1Η，d，J = 83 200831089 8.8 Hz)，8.28-8.32 (1H，m)，8.58-8.59 (1H, m)。MS (ESI): m/z 298 (M + H)+。步鄉_CA1G: 2_(2,2,2_二Hi-二甲基乙基）啥啦-6-幾酸步驟CA1F之產物(777毫克，2.6毫莫耳)及2M-氫氧化鈉 5水溶液(2·6毫升，5.2毫莫耳）之甲醇(6毫升）及THF(6毫升) 之溶液於60 QC加熱3小時。冷卻至周圍溫度後，溶劑於真空蒸發，且殘質以2M氫氯酸酸化至PH 2。水性層以乙酸乙酯萃取，且混合之溶液以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，且於真空蒸發產生粗製產物，其自乙酸乙酯及己烷再結晶，提 10 供標題化合物(735毫克，99%產率），呈白色固體。iHNMR (300MHz，CDC13)谷 1·75 (6H，s)，7·74 (1H，d, J = 8.8 Hz), 8·19 (1H，d，J = 8.8 Hz), 8.29 (1H5 d，J = 8.8 Hz)，8·35·8·40 (1H，m)，8·69_8·70 (1H，m)。MS (ESI) : m/z 284 (M + H)+。敗酸2 : 6_第三丁基_2_莘甲赭

盘趣CA2A:甲基6-JI^ 丁基_2_葵甲酸酷於甲醇(6毫升)及DMF(10毫升）内之2-溴-6-第三丁基萘 (980毫克，3.72毫莫耳）、乙酸鈀(84毫克，〇 37毫莫耳）、i，3_ 雙（二苯基膦基）丙烷（153毫克，〇·37毫莫耳）及三乙基胺 20 (1.56宅升’ U·2毫莫耳）之混合物於80 °C於一氧化碳氣體壓力（氣球)下加熱15小時。冷卻至周圍溫度後，混合物以乙酸乙酯-甲苯(8:1)(160毫升)稀釋，且經由塞里塑料墊材過濾。 200831089 過濾物及清洗物以水、鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，且於真空蒸發，產生粗製產物，其經由矽石凝膠管柱色譜分析術純化，其係以己烷/EtOAc(10:l)洗提，提供標題化合物，呈無色油（843 毫克，94%)。NMR (300MHz，CDC13): δ 1.43 5 (9Η，s)，3.97 (3Η，s)，7.61-7.67 (1Η，m)，7·79-7·93 (3Η，m), 8·01-8·07 (1H，m)，8.57 (1H，br，s)。步驟_CA2B: 6-第三丁基-2-莕甲酸於甲醇(30毫升）内之甲基6-第三丁基-2-萘甲酸酯（步驟 CA2A)(843毫克，3.48毫莫耳)及2M氫氧化鈉溶液(6.96毫莫 10 耳，3·48毫莫耳)之混合物依據步驟CA1G所述程序處理提供標題化合籾，呈白色固體(614毫克，77%)。4 NMR (270MHz， DMSO-d6): δ 1.39 (9Η, s)5 7.70-7.76 (1Η5 m)5 7.90-8.08 (4Η5 m)5 8·55 (1Η，br5 s)，13.00 (1Η，br，s)。羧酸3: 6-笫三丁某喹啉_2·羧酸

步驟CA3A: 6-第三丁基喹啉1-氣化物於氯仿（10毫升）内之6-第三丁基喹啉(400毫克，2.16毫莫耳，Journal of the Indian Chemical Society，1998, 823)及 mCPBA(639毫克，2·59毫莫耳）之混合物於室溫攪拌2小 20 時。混合物被濃縮，且粗製殘質被施用至矽石凝膠(NH矽石）管柱色譜分析術且以二氯甲烷/甲醇(20:1)洗提，提供標題化合物(433毫克，量化），呈淡橙色油。4 NMR (300MHz， 85 200831089

CDC13) δ 1·43 (9H，s) 7.26-7.30 (1H，m)5 7·73 (1H，d，J = 8·1 Hz), 7.78 (1H，s)，7·85 (1H，dd，J = 1.5, 8.8 Hz)，8.49 (1H，d， J = 5·9 Hz)，8.67 (1H，d，J = 8.8 Hz)。MS (ESI): m/z 202 (M + H)+ 〇 5 步驟CA3pu三丁基崦呲_2_甲睛於乙腈(3毫升）内之步驟CA3A之產物(310毫克，1.54毫莫耳）、三甲基矽烷基氰化物(458毫克，4.62毫莫耳）、三甲基胺(312毫克，3.08毫莫耳）之混合物於12〇。(：於微波照射下攪拌15分鐘。混合物被施用至矽石凝膠管柱色譜分析術且 1〇以己烷/乙酸乙酯（20:1)洗提，提供標題化合物（295毫克， 91%產率）呈白色固體。〗h NMR (300MHz，CDC13) δ 1.44 (9Η，s)，7·68 (1Η，d，J = 8·8 Ηζ)，7.79 (1Η，d，J = 2.2 Ηζ)， 7.94 (1H，d，J = 2.2, 8.8 Hz)，8.11 (1H，d，J = 8·8 Hz), 8·26 (1H，d，J = 8·8 Hz)。MS (ESI) : m/z 211 (M + H)+。 15 步驟CA3C: 6-第三丁基喹啉-2-羧酸於乙醇(4.5毫升）内之步驟CA3B之產物（295毫克，1·40 毫莫耳）及2Μ-含水氫氧化鈉（3毫升）之混合物迴流攪拌4小時。混合物以水（10毫升)稀釋，以2Μ-含水氫氯酸鹽中，且以乙酸乙酯（30毫升）萃取。有機層於硫酸鈉乾燥，過濾，且 2〇於真空濃縮，提供標題化合物(313毫克，量化），呈白色固體。1H NMR (300MHz，DMSO-d6) δ1·40 (9Η，s)，7.93-7.97 (2Η，m)，8·01·8·η (2Η，m)，8·41 (1Η，d，J = 8.1 Hz)。MS (ESI) : m/z 230 (M + H)+ o 羧酸4: 2-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基)喹醴 200831089

OH 舟輝CA4A:甲基2-(2,2,2-三氣-1-羥基rl_甲基乙基）喹啉 -6-幾酸酉旨標題化合物係自中間產物CA1C使用CA1F之方法製備。

NMR (300MHz? CDC13) δ 1.82 (3Η? s)? 4.02 (3Η5 s)? 6.55 (1Η，s)，7·69 (1Η，d，J = 8.1 Ηζ)，8·18 (1Η，d，J = 8.8 Hz)，8·37-8·41 (2H，m)，8·66-8·68 (1H，m)。MS (ESI) : m/z 300 (M + H)+。步驟_CA4B: 2·(2,2,2-二氣-1_經基-1-甲基乙某）啥淋-6-魏酸標題化合物係自中間產物CA4A使用CA1G之方法製備。 !H NMR (300MHz? CDC13) 51.84 (3H5 s)? 7.72 (1H? d? J =8·1 Hz)，8·23 (1H, d，J = 8.8 Hz)，8.42-8.47 (2H，m)， 8·77-8·78 (1H，m)。MS (ESI): m/z 286 (M + H)+。甲基環丙基)喹啉

對於乾THF(15毫升）内之（甲基）三苯基溴化鱗(2〇〇〇毫克.6〇毫莫耳)之授拌懸浮液，添加於乾thf(1〇毫升）内之 87 200831089 第三丁氧化鉀(628毫克，5·60毫莫耳)之溶液，並以冰冷卻。然後’使混合物加溫至室溫。於室溫2小時後，對此添加於乾THF(15宅升）内之1_(6_溴喹琳_2_基）乙_(步驟CA1B)(7⑽ 笔克，2.80¾莫耳）之溶液，且以冰冷卻，然後，混合物加 5溫至室溫。於周圍溫度3小時後，混合物以水淬熄，且以乙酸乙酯（X 2)萃取。混合之溶液以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，且於真空濃縮，產生粗製產物，其藉由於石夕石凝(250克)上以己烷-乙酸乙酯（10:1)進行管柱色譜分析術純化，提供標

題化合物(661毫克，95%)，呈褐色固體。4 NMR (270 MHZ 10 CDC13) δ 2·34 (3H，S)，5·50 (1H，S)，5·93 (1H，S)，7·65_7·78 (2Η，m)，7.88-8.03 (3Η，m)。MS (ESI) : m/z 248.11，250.14 [M + H]+ 〇企题CA5B:甲茱2-異丙嬌基喹啉-6-鉍醢酯於乾DMF(2.5毫升）内之6-溴-2-異丙烯基喹啉(200毫 15 克，丨·45毫莫耳）、乙酸鈀（18.1毫克，0.081毫莫耳）、1，3一雙(二苯基膦基）丙烷(33毫克，0.081毫莫耳）、三乙基胺(245 毫克，2.42毫莫耳，0.337毫升)及甲醇（1.03克，1·31毫升， 32·2毫莫耳）之混合物於80 °C於一氧化碳氣體（氣球)下加熱隔夜（15小時）。混合物以乙酸乙酯-甲苯（8:1)(159毫升）稀 20 釋，且沈澱物經由塞里塑料墊材過濾。有機層以水(X 2)、鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，且於真空濃縮，產生粗製產物。粗製產物藉由於矽石凝膠（150克）上以己烷-乙酸乙酯（15:1) 進行管柱色譜分析術純化，提供標題（150毫克，82%)，呈暗黃色固體。4 NMR (270 MHz，CDC13) δ 2.36 (3H，s)，3.99 88 200831089 (3H，s)，5·53_5·57 (1H5 m)，5 98 (1H，s), 7·73_7·78 (1H，m)， 8·08-8·31 (3H，m)，8.54-8.56 (1H, m)。MS (ESI) : m/z 228·21 [M + H]+。步驟CA5C: t玉甲某璟丙篡）喹啉_6_羧酸酯 5 對於二曱基亞碾(3毫升）及THF(2毫升)内之三甲基碘化亞颯(435毫克’ 2.06亳莫耳)之攪拌懸浮液，於周圍溫度以一份式添加第三丁氧化鉀(231毫克，2.06毫莫耳）。於相同溫度30分鐘後’對此（無色溶液），於室溫添加mTHF(3毫升）内之甲基2-異丙烯基喹啉_6_羧酸酯（312毫克，137毫莫 10耳）之溶液。混合物於室溫攪拌40分鐘，然後，於60 °C攪拌 1小時。混合物以水淬熄，且以乙酸乙酯_甲苯(8:1)(90毫升）稀釋。有機溶液被分離，且以水仏2)、鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，且於真空濃縮成粗製產物。粗製產物藉由於矽石凝膠(250克）上以己烷_乙酸乙酯（1(hl)進行管柱色譜分析 15術純化，提供標題化合物(225毫克，68 %)，呈白色固體。 H NMR (270 MHz，CD€13) δ 0.91-0.98 (2H，m)，1.38] 45 (2Η，m)，1·64 (3Η，s)，3·98 (3Η，s)5 7.42-7.48 (1Η，m) 7.97-8.27 (3H，m)，8·50-8·55 (1H，m)。MS (ESI) : m/z 242 1 [M + H]+ 〇 20 甲基環丙基)喹啉-6_跆醯於甲醇（10毫升）内之甲基-2-(1·甲基環丙基）喹啉羧酸酯（225毫克，〇·93毫莫耳）及2M氫氧化鈉溶液(2毫升，4 笔莫耳)之溶液於60 °C加熱2小時。溶劑於真空蒸發後，户質溶於水。水溶液以2M氫氣酸溶液(2毫升）中和，且沈贤 89 200831089 之白色固體以乙酸乙酯（x 3)萃取。混合溶液以鹽水清洗，於石欠鈉乾燥，且於真空濃縮，產生粗製之白色固體，其自乙酸乙酯及己烷再結晶，提供標題化合物（177毫克，84 %)，呈白色固體。MS (ESI) : m/z 228 15 [M + h]+，226 13 [μ

免# CA^j_甲基6_(丙-m-基V2-蓁甲醅酷於THF(20毫升）内之曱基三苯基溴化鱗(2 41克，6 74毫 10莫耳）之懸浮液，於〇°C以滴液方式添加於THF(20毫升）内之第三丁氧化鉀(756毫克，6·74毫莫耳），且混合物於室溫攪拌1.5小時。然後，於thF(5毫升）内之甲基6_乙醯基-2-萘甲酸酯(J. Org· Chem，1990, 55, 319-324, 769毫克，3.37 毫莫耳）於室溫添加，且形成之混合物於室溫攪拌2小時。反應 15 以水（100毫升）淬熄，且以乙酸乙酯-己烷（1:2)萃取。有機層於硫酸鈉乾燥，且於真空濃縮。粗製材料藉由矽石凝膠管柱色譜分析術純化，其係以乙酸乙酯-己烷(0:100至1:20) 洗提，產生0.67克(88 %產率）之標題化合物，呈白色固體。 4 NMR (270 MHz，CDC13) δ 2·28 (3H，s)，3·99 (3H，s)，5.26 20 (1Η，s)，5·58 (1Η，s)，7·74 (1Η，d，J = 8.6 Ηζ)，7·82-7·97 (3Η， m)，8·05 (1H，d，J = 8·6 Hz)，8·58 (1H，s)。步驟CA6B:甲基6-Π_甲某瑷丙某)-2-篆_甲酸酷 90 200831089 一乙基鋅（1·〇 Μ溶液，於己烷内，6 30毫升，6.30毫莫耳)於〇°C添加至於152_二氯乙烷(25毫升）内之步驟 CA6A 之產物(0.57克，2.5毫莫耳)之溶液。然後，二峨甲烧(1〇1毫升，12.6¾莫耳）以滴液方式添加至溶液，且形成之混合物 5於60 C擾拌20小時。反應混合物冷卻至室溫，以飽和氯化銨水溶液(30毫升)稀釋，且混合物以二氯甲烷(3〇毫升χ 3 -人）萃取。混合之有機層以飽和含水之碳酸氫鈉（5〇毫升)及鹽水(50¾升）清洗，且有機層於硫酸鈉乾燥。移除溶劑產生殘質，其於矽石凝膠管柱上進行色譜分析術，其係以乙酸 1〇乙酯—己烷（1:20)洗提，產生〇·91克之標題化合物，呈白色固體。此粗製產物於無進一步純化下用於下步驟。 Η NMR (270 MHz5 CDC13) δ 0.75-0.95 (2Η5 m)5 〇·95-1·13 (2Η，m)5 1·52 (3Η，s)，3.97 (3Η，s)，7.41 (1Η，d，J = 9.9 Hz)，7.74 (1H，s)，7.82 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7·86 (1H，d，J U - 8.6 Hz)，8.04 (1H，d，J = 8.6 Hz)，8.56 (1H，s)。步驟CA6C: 6·(1_曱基環丙篡n事甲酹於甲醇（7·6毫升）内之步驟CA6B之產物（粗製物0.91 克’ 2.5毫莫耳)及2Μ氫氧化鈉溶液(3.8毫升)之混合物於6〇 °C加熱2小時。冷卻至室溫後，混合物以二乙基醚（1〇〇毫升） 20清洗。水性層以2M氫氯酸溶液酸化至pH<3，且混合物以二氯甲烷·甲醇（10:1，150毫升x 3次）萃取。混合之有機層於硫酸鈉乾燥，且於真空濃縮，產生〇·444克(於2步驟係78%產率）之標題化合物，呈白色固體。iH NMR (3〇〇 ΜΗζ， DMSO-d6) $ 0.77-0.92 (2Η，m)，〇·95-1·11 (2Η，m)，1·49 (3Η， 91 200831089 S)，7·42 (1H，d，J = 8.8 Ηζ)，7·84 (1H，s)，7.90-7.97 (2H，m)， 8·〇1 (1H，d，J = 8.8 Hz)，8·54 (1H，s)。MS (ESI): m/z 225 (M -H)、羧酸7: 6-Γ2.2,2_三氣_1_鞀1-1-甲基乙基K2-蓁甲酸 Ο

5 CF3 盘驟CA7A: 2彳6_溴-2_篡基私1丄1-三氟丙_2-醢對1-(6-漠-2-萘基）乙酮(2.5克，1〇·〇毫莫耳，Tetrahedron Letters (2001)，42(2)，265-266)之 DMF(25 毫升）溶液，添加三氟甲基三甲基矽烷（2.14克，15.1毫莫耳）及乙酸鋰 10 (33.1毫克，〇.5毫莫耳），且混合物於室溫攪拌12小時。然後，反應以乙酸鈉水溶液及乙酸乙酯分配。有機層於硫酸鈉乾燥並過濾。然後，蒸發產生粗製殘質，其以氯化氫及甲醇處理，並攪拌5小時。然後，蒸發產生粗製殘質，其經由矽石凝膠管柱色譜分析術純化，其係以己烷：乙酸乙酯（5:1) 15洗k，產生標4化合物，呈無色油，83 %產率。^ NMR (300 MHz，CDC13) δ· 2·50 (1H，s)，7.58 (1H，d，J = 8.8 Hz)， 771-7.81 (3H，m)，8.04 (2H，d，J = 8.9 Hz)。盘鄉CA7B;甲基6-(2,2,2_4i_i-經某·甲基乙某）·2_蓁甲酸酯 20 對步驟CA7A之產物（1.0克，3·1毫莫耳)之DMA(25毫升) 及甲醇（1毫升)溶液，添加乙酸鈀(70 0毫克，〇·31毫莫耳）、 92 200831089 二苯基膦基丙烷(129毫克，〇·31毫莫耳)，三乙基胺(951毫克，9.4毫莫耳），且混合物於100°C於CO氣體條件（氣球壓力）下攪拌12小時。然後，反應以水及乙酸乙酯分配。有機層於硫酸鈉乾燥並且過濾。然後，蒸發產生粗製殘質，其 5 經由矽石凝膠管柱色譜分析術純化，其係以己烷：乙酸乙酉旨（5:1)洗提’產生標題化合物，呈無色油，5〇 %產率。 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ· 1·81 (3H，s)，3·93 (3H，s)，

6.85 (1Η5 s)9 7.81-8.00 (1Η, m), 8.11-8.26 (4Η5 m)9 8.66 (1Η s) 〇 10 15 20 盘興PA7C:_j-(2,2,2_三氟-1-羥某·甲葶^墓甲醅對步驟CA7B之產物(1.16克，3」毫莫耳)之乙醇⑼毫升) 溶液，添加氫氧化鈉水溶液⑽州毫升），且混合物於室溫擾拌5小時。然後’反紅稀氫驗(2G料)酸化，且產物以乙酸㈣萃取，且於硫酸鈉乾燥。然後，過濾及蒸發產生標題化合物，呈白色固體，9G%產率。lH職（3〇_z DMSO-d6)5 ^^(3^3),6.85(1^3),7.82(1^^1 = 9.2 Hz), 7.99-8.25 (4H, m), 8.62 (1H, s), 12.9 (lH brs) 〇塞 v 雄

步驟CA8A: 甲酸醋 93 200831089 對步驟CA7B之產物(0.45克，1·5毫莫耳)之THF溶液，添加氫化鈉（80毫克，2.2毫莫界），且混合物於〇 °C攪拌3〇分鐘。然後，碘化甲烷(642毫克，4.5毫莫耳)添加至混合物，且另外攪拌3小時。然後，產物以乙酸乙酯萃取，且於硫酸 5 鈉乾燥。然後，過濾，蒸發，及經由矽石凝膠管柱色譜分析術純化，其係以己烷：乙酸乙酯=4··1洗提，產生標題化合物，呈白色固體，58%產率。NMR (270 MHz, DMSCM6) δ. 1.91 (3H，s)，3·22 (3H，s)，3·93 (3H，s) 7·72-7·75 (1H，m)， 8·02-8·05 (1H，m)，8·13·8·24 (3H, m)，8.68 (1H，s)。 10 越CA8B: 6(2,2,2-三氤-1-甲氣基-1-甲基乙基V2-墓t 標題化合物係藉由如步驟CA7C之相同程序使用步驟 CA8A之產物替代步驟CA7B之產物製備產生標題化合物，98%產率，呈白色固體。 lR NMR (300 MHz? DMSO-d6) δ 1.91 (3Η? s), 3.22 (3Η5 15 s) 7.71-7.74 (1Η，m)，8.01-8.21 (4Η，m)，8·64 (1Η，s)，13.2 (lH，brs)。羧酸9: 2·第三丁某喳啉_6_羧酸

6-喳啉羧酸(500毫克，2.89毫莫耳)於氮氣下溶於四氫 20 呋喃（1〇毫升），且冷卻至0GC。1.8M之於戊烷内之第三丁基鋰(3.53毫升，6.35毫莫耳)於30分鐘期間以滴液方式添加至 200831089

此反應。反應於1小時期間加溫至室溫，然後，於室溫攪拌 4小時。添加飽和氯化銨水溶液(2〇毫升），然後，以乙酸乙酯（2 X 20毫升）萃取。混合之有機分級物以鹽水(2〇毫升）清洗，於NajCU乾燥，過濾，及濃縮。中間產物2·第三丁基 -1，2-二氫-喳啉-6-羧酸藉由矽石凝膠管柱色譜分析術純化，其係以庚烧/乙酸乙酯=1〇〇/〇至〇則〇洗提。含有產物之分級物被混合，二氧化錳(2510毫克，28.9毫莫耳）直接添加至此溶液5 —起搜拌1小時。然後，反應經由塞里塑料過濾產生標題化合物，呈乳膏狀固體(3〇〇毫克，45%產率）。NMR (400 MHz，DMSO-d6)$ 1·38_1·40(9Η s) 7·59-7·62(1Η d) 7·77-7·80(1Η d) 8·16-8·20(1Η dd) 8.25-8.29(1FI d) 8·32·8·35(1Η d)。MS (ESI/APCI) m/z 230 (Μ + H)+m/z 415 (M - H)~ 〇羧酸10: 2·(三氟甲某)崦啾今酴

步權_CA10A:弟二丁基p奎嚇^6-護酸g旨對於DMF(l〇〇毫升）内之6-喳淋羧酸（12克，69毫莫耳) 之懸浮液，添加1，Γ-幾基二咪σ坐（ιι·2克，69.3毫莫耳），且混合物於40。(：攪拌1小時，添加第三丁醇（13毫升，139毫莫耳)及1，8-重氮二環[5.4.0]十一碳-7-烯（10.4毫升，69.3毫莫耳），且混合物於80 °C攪拌4小時。冷卻至室溫後，反應混合物以水(400毫升）淬熄，且以乙酸乙酯/庚烷（1:3, 2 X 4〇〇 95 200831089 毫升）萃取。有機層於MgS〇4乾燥，及濃縮，產生喳琳_6- 羧酸第三丁基酯（14.54克，92 %)。咕 NMR (400 MHZ，CDC13) δ 1·63 (9H，s)，7.42-7.46 (m5 m)，8·10 (1H，d)，8.23 (1H5 d)， 8.26 (1H，d)，8.50 (1H，d)，8.96-8.98 (1H，m)。LCMS :滯留 5 時間：1·42分鐘。MS (ESI) m/z 230 (M + H)+ 和步驟CA10B:第三丁基1-氣4琳-6-豬對於二氣甲烷（100毫升）内之第三丁基喳啉羧酸酯 (14.54克，63毫莫耳)之溶液，添加間-氯過苯甲酸(ι6·4克， 95.1毫莫耳），且混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物以泰 10 更多之^一氣甲烧（250宅升）稀釋，且以飽和含水之 NaHC〇3(200毫升）清洗。有機層於硫酸鎂乾燥，過濾，且溶劑於減壓下移除，產生粗製殘質，其藉由石夕石凝膠管柱色譜分析術純化（EtOAc :庚烧=7:3; 17:3; 19:1，然後， CH2Cl2:MeOH=190:l)產生1-氧喳啉-6-羧酸第三丁基酯 15 (1〇·69克，69 %)。屯 NMR (400 MHz，CDC13) δ 1·65 (9H，s)， 7.33-7.38 (1Η，m)，7·83 (IH，d)，8·26-8·30 (1Η，m)，8.54 (1Η， d)，8.57-8.59 (lH，m), 8.78(lH，dhLCMS:滯留時間：1.31 _ 分鐘。MS (ESI) m/z 246 (Μ + H)+。免题_CA1QC: J三丁基(三氟甲某V奋啾-6-#酴酷 20 於〇°C，對於THF(100毫升）内之第三丁基1_氧喳啉_6- 羧酸酯（6克，20毫莫耳）及（三氟甲基）三甲基矽烷(6.15毫升’ 41.6毫莫耳)之溶液，添加氟化鈀(4〇〇毫克，2.6毫莫耳），且反應混合物加溫至室溫，且攪拌16小時。反應混合物冷卻至0 °C，且添加另外之(三氟甲基)三曱基矽烷(4.70毫升， 96 200831089 31·8毫莫耳)及氟化鉋(4〇〇毫克，2·6毫莫耳）。thf於減壓下移除，產生粗製殘質，其溶於EtOAc(150毫升），且以飽和 3水之NaHC〇3(2 X 5〇毫升)清洗，然後，以鹽水(之X 3〇毫升) 清洗。有機層於硫酸鎂乾燥，過濾，且溶劑於減壓下移除，產生粗製殘質，其藉由矽石凝膠管柱色譜分析術純化 (EtOAc :庚烷=7:3)產生2_三氟甲基喳啉_6•羧酸第三丁基酯 (3.53克，50 %)。NMR (4⑽應2, § i 66 (9h，s), 7.80 (1H，d)，8.25 (1H，d)，8·36 (1H，dd)，8·47 (1H，d)，8.59

(1H, d)。LCMS ·滯留時間：ι·75分鐘。mS (ESI) m/z 298 (M + H)+ 〇三氟曱基>餐嗷ϋ酿對冷卻至〇°C之於二氯甲烷(5〇毫升）内之第三丁基2-三氟曱基喳啉-6-羧酸酯（2克，7毫莫耳）之溶液，添加三氟乙 K5·18^升，67·2毫莫耳），且反應混合物加溫至室溫，且 15攪拌36小時。反應混合物於減壓下濃縮，且獲得之粗製產物以庚烷(4 X 10毫升）研製產生2-三氟甲基喳啉·6-羧酸 (1·58克，，％)。咕 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7·93 (1Η，d)， 8·24 UH，d)，8.42 (1H，dd)，8·73 (1H，d)，8·78 (1H，d)。 LCMS ·滞留時間·· I %分鐘。MS (ESI) m/z 242 (M + H)+。 20 五氟乙基)崦啉-6-羧酸

第三丁某2-(五氟乙某）喳啉-6-羧g參酯 97 200831089 對於〇°C之於THF(5毫升）内之第三丁基丨_氧喳啉_6_羧酸_.20克，〇·815毫莫耳)及(五氟乙基)三甲基石夕院(細毫克，1.56¾莫耳)之溶液，添加氟化鉋（15毫克，〇1毫莫耳），且反應混合物加溫至室溫，且攪拌3小時。添加另外之（五 5氟乙基)三曱基矽烷(0·175毫升，〇.90毫莫耳），且混合物於室溫攪拌16小時。混合物溶於Et〇Ac(6〇毫升），且以飽和含水之NaHC〇3(30毫升）清洗。有機層於硫酸鈉乾燥，過濾，且浴劑於減壓下移除，產生粗製殘質，其藉由石夕石凝膠管柱色譜分析術純化（EtOAc:庚烷=85:15)產生2-五氟乙基,查 10 啉-6-羧酸第三丁基酯（165毫克，58 %)。WNMR (400 MHz， CDC13) δ 1.66 (9H，S)，7·80 (1H，d)，8·25 (1H，d)，8·36 (1H， dd)，8·47 (1H，d)，8·60 (1H，d)。LCMS :滯留時間：1.84分鐘。MS (ESI) m/z 348 (Μ + H)+。步*驟CA1 IB: 2-(五亂乙基V套琳-6-轉酸 15 對冷卻至0°C之於二氯甲烷（5毫升）内之第三丁基2-五氟乙基喳啉-6_羧酸酯（165毫克，0.475毫莫耳)之溶液，添加三氟乙酸(2毫升，26毫莫耳），且反應混合物加溫至室溫，且攪拌16小時。反應混合物於減壓下濃縮，產生粗製產物， 2·五氟乙基喳啉-6-羧酸（140毫克，1〇〇 %)。NMR (400 20 MHz，CDCl3+2滴CD3OD) δ 7.79 (1H，d)，8·26 (1H，d)，8.39 (1Η，dd)5 8.47 (1Η，d)，8·67 (1Η，d)°LCMS :滯留時間：ι·49 分鐘。MS (ESI) m/z 292 (Μ + H)+。實施例會施例1: N4(1RH1，5·二甲篡_1H_吡唑_4·某 > 乙 200831089 基三氟-ι,ι-二甲基乙某、唼啾·6·瀚某醯胗

5 10 15 對（iR)-i-(i，5-二甲基-iH—t：^_4·基）乙胺二氫氯酸鹽 (8〇笔克’ 0·38毫莫耳)之DMF(3.8毫升)溶液，添加6-第三丁基·2-萘曱酸(107毫克5 〇·38毫莫耳）、HBTU(150毫克，0.396 笔莫耳)及N，N二異丙基乙基胺(0.197毫升，1J3毫莫耳），且混合物於室溫攪拌24小時。反應以飽和NaHC03水溶液及 >冷總’且產龄uEi0Ac萃取3次。混合之有機萃取物於 N^SO4乾燥，且於真空濃縮。粗製物料藉由HpLc純化（管 • MS c 3Ό x 50 mm，乙腈：0·01% Nh3水溶液=96:4至4:96 作為洗提液，滯留時間=3.90分鐘）產生標題化合物（14〇毫克 92 %)，呈白色固體。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.65 ί Λ lrj ’ d，j = 6.0 Ηζ)，1.73 (6Η，s)，2·30 (3Η，S)，3·79 (3Η，s)， • ·5.37 (1H，m)，6.30 (1H，brd，J = 9.0 Hz)，7.49 (1H，s)， •7〇 (1H，d，J = 9.0 Hz)，8.01 (1H，d，J = 9.0 Hz)，8.14 (1H，d， 9.0 Hz)，8.21 (1H，d，J = 9.0 Hz)，8.25 (1H，s)。MS (ESI) m/z 403 (m - H)·，405 (M + H)+。下列化合物係藉由與實施例i及流程丨所述者類似之方法使用如下詳述之起始材料製備。 N-K1，5·二甲UH-吡唑-4·基）甲基卜2-(2.2,2-三甲基乙暮)邊咐^-輸某蘸肮 99 20 200831089 ο

使用1·(1，5-二甲基-111-0比0坐-4-基）甲胺及緩酸1製備。 lH NMR (300 MHz? CDC13) δ 1.74 (6H，s)，2.33 (3H，s) 3.82 (3H，s)，4·53 (2H，d，J = 5.2 Hz)，6.25 (1H，s)，7·48 (1H, 5 s)，7.73-8.28 (5H，m)。MS (ESI) m/z 391 (M + H)+。

實施例3: (R)-N-(l_(5-氮基-1-甲基_1H-吡唑_4-芊）Γι 基)-2-(2,2,2·三氟-1，1-二甲基乙基)邊琳-6·叛基酿脸

使用胺3及羧酸1製備。4 NMR (270 MHz，DMSO-d6) δ 10 · 1·57 (3 H，d，J= 7.3 Ηζ)，1.71 (6 H，s)，3.98 (3 H，s)，5.30 (1 Η，m)，7.11 (1Η，d，J= 11.9 Hz), 7.74 (1 Η，s)，7·88 (1 Η，d，J =8.6 Hz)，8.09 (1 H，d，J = 9.2 Hz), 8·23 (1 H，dd，J = 2.0 Hz, 8.6 Hz)，8.49-8.60 (2 H，m)，9·16 (1 H，d，J = 7.9 Hz)。MS (ESI) : m/z 416 (M + H)+，414 (M - H)_。 15 實施例4: (R)-N-(l-(5-(羥基甲基)-1-甲某-1H-吡唑-4-基）乙基)-2-(2,2,2_三氟-1,1-二甲基乙基)喹啉-6-羧基醯胺 100 200831089

1.51 (3 H，d，J二 7.3 Hz)，1.71 (6 h，s)，3·79 (3 H，s)，4.52 (1 H，dd，J = 5.3 Hz，13.2 Hz)，4.61 (1 H，dd，J = 5.3 Hz，13.2 5 Hz)，5.16 (1 H，t，J = 5·3 Hz)，5·25 (1 H，m)，7.45 (1 H, s)， 7.87 (1 H，d，J = 9·2 Hz)，8·〇6 (1 H，d，J = 9.2 Hz)，8.19 (1 H， d，J = 8.6 Hz)，8.46-8.56 (2 H，m)，8.89 (1 H，d，J = 8.9 Hz)。MS (ESI) : m/z 421 (M + H)+，419 (M - Η).。實施例甲基小(Wl三氟乙基吡唑=4=基） 10 基)_2_(2,2,2_二氟二甲基乙基)邊淋_6_敌基酸胺

使用胺6及羧酸1製備。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1·51 (3Η，d，J = 6·0 Ηζ)，1·71 (6Η，s)，2·31 (3Η，s)，5·02 (1Η， d, J = 9·0 Ηζ)，5·08 (1Η，d，J = 9·0 Ηζ)，5.16-5.25 (1Η，m)， 15 7·6〇 (1H，s)，7·88 (1H，d，J = 9.0 Hz)，8.08 (1H，d，J = 9.0

Hz)，8.19-8.23 (1H，m)，8.51-8.54 (2H，m)，8·93 (1H，brd，J = 9.0 Hz)。MS (ESI) m/z 471 (M - Η).，473 (M + H)+。標題化合物之化學結構(於吡唑環上之1，5-取代）藉*NMR分析確認dH-lD，COSY，pNOESY及pROESY)。 101 200831089 實施例6: N-mi^-W5-甲基-1-(2工2-三氟乙基)-m_吡唑 -4-基）乙幕)-2-(2,2,2- S氣二甲基乙基）峻琳_6_護基醜 m

5 使用胺7及羧酸1製備。實施例6之1H NMR數據係與實施例5者相同。實施例6之光學純度(> 99% e.e.)係藉由水性 -HPLC; DAICEL Chiralpak AD-H 4.6x250mm，正己烧/2-丙醇/二乙基胺=85 / 15 / 0·1 (v/v/v)作為洗提液檢測，滯留時間：10.0分鐘；相對應外消旋化合物之滯留時間：1〇 1，13.0 10 分鐘。實施例7: Ν_丨1_(1，5_;甲基·1Η·吡唑_4_篡）丙基丨_2_(2.2·2-三氪_1，1_二甲基乙基)喳啉-6-钕基醯胺

使用胺5及羧酸 1 製備。ijjNMR (300MHz，DMSO-d6)$ 15 〇·89 (3H，t，J = 6·6 Ηζ)，ι·7ι (6H，s)，i 75] 98 (2H，m)，2 24 (3H，s)，3·68 (3H，s)，4.91-4.96 (1H，m)，7 38 (1H，s)，7 86 (1H，d，J = 8.1 Hz)，8.06 (iH，d，j = 8 8 Hz), 8 19 (1H，d，j =

8.8 Hz)，8·50-8·53 (2H，m)，8 77 (m，d，】=8」Hz)。MS 102 200831089 (ESI) : m/z 419 (Μ + H)+。實施例8: 二甲基-1H-吡唑·4·篡）兩基1-2-(2,2,2-^^4--二.甲棊乙基)崦啾-6-羧基醯胺

5 實施例7之外消旋化合物係藉由DAICEL CHIRALPAK AD-H (250mm X 20mm，管柱溫度：40。〇分離。移動相係正己烷/異丙醇/二乙基胺=85/ 15/0.1，且流速係18.9毫升/ 分鐘。第一峰，滯留時間9·1分鐘，係標題化合物之非所欲之對映體，且第二峰，滯留時間13.1分鐘，係標題化合物。 10 !H NMR (300MHz? DMSO-d6) δ 0.89 (3Η? t? J = 6.6 Hz), 1.71 (6Η，s)，1.75-1.98 (2Η，m)，2·24 (3Η，s)，3_68 (3Η，s)， 4.91-4.96 (1H，m)，7·38 (1H，s)，7.86 (1H，d，J = 8.1 Hz)， 8.06 (1H，d，J = 8.8 Hz)，8.19 (1H，d，J = 8.8 Hz)，8.50-8-53 (2H，m)，8.77 (1H，d，J = 8.1 Hz)。MS (ESI) : m/z 419 (M + 15 H)+。實施例9: 吡唑_4_基）乙基卜2·(2 2 2_三氟 -二甲基乙基1嘹：鼓^叛基醯胺

使用胺9及魏酸1製備。4 NMR (270 MHz，DMSO-d6) 103 200831089 5 1·50 (3H，d，J = 6.5 Ηζ)，1·71 (6H，s)，2·19 (3H，br.s)， 5·14·5·28 (1H，m)，7·40-7·70 (1H，br.s)，7.87 (1H，d，J = 8.4 Hz)，8.07 (1H，d，J = 9.2 Hz), 8.18-8.25 (1H，m)，8·48·8·56 (2H，m)，8.81 (1H，br.s)，12.20-12.50 (1H，br.s) 〇 5 實施例10: 2_(5_甲基-4-(1-(2-(2么2-三氟-1,1·二甲基乙基1 峻琳-6-護基酿胺基）乙基)-111_咕嗤-1-基）乙酸醋 h3c ο

使用胺8及羧酸1製備（10%產率）。屯NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ 1·51 (3H，d，J = 6.0 Hz)，1.71 (6H，s)，2·21 (3H， 10 s)，3·68 (3H，s)，5·00 (2H，s)，5.17-5.27 (1H，m)，7.50 (1H，s)， 7·88 (1H，d，J = 9.0 Hz)，8.08 (1H，d，J = 9.0 Hz)，8.20-8.23 (1H，m)，8.51-8.54 (2H，m)，8.91 (1H，brd，J = 6.0 Hz)。MS (ESI) m/z 461 (M - H)-，463 (M + H)+。標題化合物之化學結構（於吡唑環之1，5-取代）係藉由NMR分析確認（4-1D， 15 COSX pNOESY及pROESY)。實施例11·· Ν·(1-(1·(2·羥基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基）乙基)-2-(2丄2·三氟-1,1-二甲基乙基)喹啉-6-羧基醯胺 h3c ο

對於THF(3毫升）内之實施例10(23毫克，0.05毫莫耳) 200831089 之溶液，於室溫添加LiBH4粉末(3·25毫克，0.15毫莫耳），且形成之混合物於65 °C加熱，然後，添加MeOH(3滴），且形成之混合物於相同溫度加熱60分鐘。冷卻至室溫後，反應混合物藉由添加飽和NH4C1水溶液淬熄，且水性層以 5 AcOEt萃取3次。混合之有機萃取物連續以水及鹽水清洗，於Na2S04乾燥，且於真空濃縮。粗製物料藉由HPLC純化（管柱：MS C 30 X 50 mm，乙腈：0.01% NH3 aq =96:4 至4:96 作為洗提液），產生標題化合物，呈白色固體（16.6毫克，77% 產率）。！HNMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.50 (3H，d，J = 6.0 10 Ηζ)，1·71 (6Η, s)，2·26 (3Η，s)，3·67 (2Η，dd，J = 6.0, 12.0 Hz), 4.03 (2Η, t? J — 6.0 Kz)? 4.84 (1H? J = 6.0 ϊίζ), 5·14-5·24 (1H，m)，7·46 (1H，s)，7.87 (1H，d，J = 9·0 Hz)， 8.07 (1H，d，J = 9·0 Hz), 8.19-8.23 (1H，m)，8.50-8.53 (2H， m)，8·85 (1H，brd，J = 6.0 Hz)。MS (ESI) m/z 433 (M - H)·， 15 435 (M + H)+。實施例12: 羥基-2_甲基丙墓)_5·甲篡-1H_吡螓 -4_基）乙基)-2_(27272·三氟-1，1-二甲基乙某）喹啉-6-羧暮醢

20 對於DMF(2毫升）内之氫化鈉(30·7毫克，0·768毫莫耳， 60 %，於油内，己烷清洗3次)之懸浮液，於〇°C於氮氣下添 105 200831089 加實施例9(100毫克，0.256毫莫耳），且混合物於室溫攪拌1 小時。然後，1,1-二甲基環氧乙烷(22.2毫克，0.307毫莫耳）添加至此混合物，且進一步於60。(3攪拌6〇小時。冷卻後，反應混合物以水淬熄，倒至飽和含水之碳酸氫鈉(30毫升）， 5 且以二氯甲烷(50毫升，3次）萃取。混合之有機層於硫酸鈉乾燥，過濾，及蒸發。粗製物料藉由TLC板(1 mm厚之板材， MeOH-DCM=l:l〇)純化產生標題化合物，呈白色固體(20.1 毫克，17 %產率。4 NMR (270 MHz，DMSO-d6) δ 1.08, 1.09 (each 3 Η，s)5 1·50 (3 Η，d5 J = 6.6 Ηζ)，1·71 (6 Η，s)，2.27 (3 10 Η，s)，3.91 (2 Η，s)，4·65 (1 Η，s)，5.21 (1 Η，m)，7.48 (1 Η，s)， 7·87 (1 Η，d，J = 9·2 Ηζ)，8.07(1 Η，d，J = 8·6 Ηζ)，8.22(1 Η， d，J = 7·3 Ηζ)，8.46-8.59 (2 Η，m)，8.85(1 Η，d，J = 7·9 Ηζ)。 MS (ESI) m/z: 463 (Μ + Η)+，461 (Μ - Η)、實施例 13: Ν·丨二甲基-1Η-吡唑-4_基）乙

使用胺2及羧酸5製備。4 NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δ ·0·91·0·97 (2H，m)，1·29-1·34 (2H，m)，1·48 (3H，d，J = 7·3 Hz)，1.59 (3H，s)，2·23 (3H，s)，3·68 (3H，s)，5.10-5.22 (1H， 20 m)，7.39 (1H，s)，7·53 (1H，d，J = 8.8 Hz)，7.89 (1H，d，J =

8·8 Hz)，8.10 (1H，dd，J = 2·2, 8·8 Hz)，8·33 (1H，d，J = 8.8 Hz)，8.42 (1H，d，J = 2.2 Hz)，8·76 (1H，d，J = 8·1 Hz)。MS 106 200831089 (ESI) m/z 347 (Μ - H)\ 349 (Μ + H)+。實施例l4: N-丨(1RV4-q,5·二甲基_1H吡唑_4_基、乙基卜2_(2,2,2·三氟_1_羥基-1_甲某乙基)喹被冬薷基醯脖

5 使用胺2及羧酸4製備。4 NMR (300MHz，DMSO-d6) δ

1·49 (3Η，d，J = 7·3 Ηζ)，1·84 (3Η，s)，2.24 (3Η，s)，3·69 (3Η， s)，5.13-5.23 (1Η, m)，6.99 (1Η，s)，7.37-7.43 (1Η，m)，7·98 (1H，d，J = 9·2 Hz)，8.08 (m5 d，J = 8.5 Hz)，8.20-8.23 (1H， m), 8.54-8.57 (2H? 8.84 (1H? d? J = 8.5 Hz), MS (ESI): 10 m/z 407 (M + H)+。非對映體混合物（i:1) 豐施例 15: N_『(l-乙U-甲基-1H_吡唑-4-某）甲基卜2_(2,2,2_三氟_1·1·二甲基乙甚)喹啉·6_羧篡醯脸

〇

使用可購得之1-(1-乙基-5-甲基-1Η_吡唑-4-基）甲胺及 15 羧酸1 製造。4 NMR (300MHz，DMSO-d6)§ 1.27 (3H,t，J = 7.3 Hz)，1.71 (6H，s)，2_28 (3H，s)，4_02 (2H，q5 J = 7·3 Hz)， 4.31 (2H，d，J = 5.1 Hz)，7·35 (1H，s)，7.86 (1H，d，J = 8·8 Hz)，8.07 (1H，d，J = 8.8 Hz)，8.19 (1H，d，J = 8.8 Hz)，8.51 (1H，d，J = 8·8 Hz)，8·52 (1H，s)，8·89 (1H，t，J = 5·1 Hz)°MS 107 200831089 (ESI) : m/z 405 (Μ + H)+ 實施例 16: Ν-ί1_(1·乙基_5·甲基·1Η·吡嗓__4-圣H 基1-2-(2.2.2-三氣-1,1-二甲基乙基)喳#-6-羧基醯胺 CH3 Ο

使用可購得之1-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑1-4-基）乙胺及羧酸1 製備。4 NMR (300MHz，DMSO-d6) § 1·27 (3H，t，J = 7.3 HZ)，1.49 (3H，d，J = 6·6 Ηζ)，1·71 (6H，s)，2·25 (3H，s)， 4·〇1 (2H，q，J = 7.3 Hz)，5.15-5.26 (1H，m)，7·44 (1H，s)， 7·87 (1H，d，J = 8.8 Hz)，8.06 (1H，d，J = 8.8 Hz)，8_20 (1H，d， 10 J = 8·8 Hz)，8·51 (1H，d，J = 8.8 Hz)，8·53 (1H，s)，8·85 (1H， d，J = 8.1 Hz)。MS (ESI) : m/z 419 (M + H)+。 ^^^1^17: N-(l_ 環丁基-5-甲基 _1H_ 吡唑 _4_ 基三氟-1，1-二甲某而基)喹啉·6·羧基醯峰 ch3 〇

200831089 物於真空濃縮，且殘質藉由TLC板（1 mm厚之板， AcOEt-DCM=l:2)且其後藉由製備-HPLC(裝置：Waters MS-trigger AutoPuriflcation™系統，管柱：Waters XTerra C18, 19 x 50 mm，5 um之顆粒，洗提液：MeOH / 0.01 %之 5 含水NH4OH)純化產生標題化合物，呈無色油（15.2毫克，27 %產率）。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) $· 1·49 ( 3H，d，J = 6.6 Hz)，1.71 (6H，s)，1.71-1.82 (2H，m)，2.22 (3H，s)， 2.23-2.35 (2H，m)，2.41-2.58 (2H，m)，4·76 (1H，tt，J = 8.1 Hz)，5.11-5.24 (1H，m)，7.50 (1H，s)，7·87 (1H，d，J = 8.8 Hz)， 10 8·06 (1H，d，J = 8·8 Hz)，8·20 (1H，dd，J = 1·5, 8.8 Hz)， 8.49-8.54 (1H, m), 8.52 (1H9 d? J = 1.5 Hz), 8.86 (1ίχ? u? J = 8·1 Hz)。MS (ESI) m/z: 445 (M + H)+ 〇實施例 18: (S)-N_(l-(5•氩-1-甲 Ι-m-吡唑-4-某）Λ 基)-2-(2,2,2•三氟_1，1-二甲基乙基)喹啉-6-羧基醯胺，；g 15 實施例 18a: (R)-N-(l-(5•氣-1-甲基-1H-11 比峻-4-其）' 基)·2-(2,2,2-三氟-1，1_二甲基乙某)啥淋-6-叛基醜胳

實施例18: (S)-l-(5-氣·1-曱基·ιη·吼嗤_4_基）乙胺二氫氯酸鹽（胺10，45毫克，0.19毫莫耳）、2_(2,2,2_三氟-i 20 二甲基-乙基)啥琳-6-竣酸(55毫克，0J94毫莫耳)及2-(7-氣亦隹-1H-本弁二σ坐-1-基）-1，1，3,3·四甲基脈六氟碟酸酉旨 (HATU)(73.8毫克，0.194毫莫耳)懸浮於二氣甲烷(5毫升）。 109 200831089 添加N，N-二異丙基乙基胺(0.102毫升，0.58毫莫耳），且反應授摔18小日守。此反應以一氣甲烧（10¾升)稀釋，且以水（15 毫升)且其後以鹽水（15毫升）清洗，於NaJCU乾燥，過濾、，及濃縮。然後，產物藉由矽石凝膠管柱色譜分析術純化， 5 其係以庚烷/乙酸乙酯=100/0至0/100洗提，回收標題產物，呈白色固體(55毫克，67%產率）。NMR (400 MHz，CDC13) $ 1·62-1·65(3Η，d) 1·71-1·73(6Η，s) 3·83(3Η，s) 5·30-5·38(1Η， dq) 6·43-6·47(1Η，br. d) 7·53-7·54(1Η，s) 7.66-7.7〇(lH，d) 8·00·8·03(1Η，dd) 8.10·8.13(1Η5 d) 8·17-8.20(1Η，d) 10 8·25·8·26(1Η，d) 〇 MS (ESI/APCI) m/z 425 (M + H)+ 〇 [a]D = +80.48 ° (c 1.05, CH3OH) ° 實施例18a: (R)-l_(5-氯_1_甲基-111_0比°坐-4_基）乙胺二氫氯酸鹽（胺10a，50毫克，0·215毫莫耳）、2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-喹啉-6-羧酸(88.7毫克，0.313毫莫耳)及2-(7-15 氮雜-1H-苯并三唑-1·基）-1，1，3,3-四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)(137毫克，0.360毫莫耳）懸浮於二氯甲烷(5毫升）。添加N，N-二異丙基乙基胺(0.218毫升，1.25毫莫耳），且此反應被攪拌18小時。此反應以二氯甲烷（1〇毫升)稀釋，且以水(15毫升)且其後以鹽水（15毫升）清洗，於Na2S04乾燥，過 20 濾，及濃縮。然後，產物藉由石夕石凝膠管柱色譜分析術純化，其係以庚烷/乙酸乙酯=100/0至0/100洗提，回收標題產物，呈澄清之凝膠(80毫克，51%產率）。NMR (400 MHz， CDC13) δ 1·62-1·65(3Η，d) 1·71-1·73(6Η，s) 3·83(3Η, s) 5.30-5.38(1H，dq) 6·43-6.47(1Η，br· d) 7·53·7·54(1Η，s) 200831089 7·66·7·70(1Η，d) 8·00-8·03(1Η，dd) 8.iO»8.13(iH? d) 8·17-8·20(1Η，d) 8·25-8·26(1Η，d)。MS (ESI/APCI) m/z 425 (M + H)+。[a]D = -42.38 0 (c 1·05, CH3OH)。實施例19: 氪-1-甲基-1H-吡唑-4-某）乙棊)-1·(三氟1基)喹啉_6_羧基醯胺，及實綠例1化氮_1_甲某_m_吡唑-4·基）乙基)-1ι(三氟1基)喹嗛-6·羧基醢胺

實施例19: (S)-l-(5-氣-1-甲基-1Η-吡唑冬基）-乙胺之 10自由鹼係藉由使150毫克之氫氣酸鹽（胺1〇)分配於飽和含水之NaHC〇3溶液(2〇升）及乙酸乙酯（2〇毫升）之間而形成，有機相被分離，以鹽水(10毫升）清洗，於Na2S〇4乾燥，過濾，及於真空濃縮。自由鹼(60毫克，0.38毫莫耳）、2-三氟甲基喹啉-6-羧酸(90.7毫克，0.376毫莫耳），及2_(7_氮雜_1H-苯 15并三峻基)_1，1，3,3_四曱基脲六氟磷酸酯（11八丁11)(143毫克’0.376毫莫耳）懸浮於二氯甲烷(5毫升）。添加凡义二異丙基乙基胺(0.196毫升，1·13毫莫耳），且反應攪拌π小時。反應以二氣曱烧(10毫升)稀釋，且以水(丨5毫升)及其後以鹽水（15¾升）清洗’於NajO4乾無，過滤、，及濃縮。然 20 後，產物藉由矽石凝膠管柱色譜分析術純化，其係以庚烷/ 乙酸乙酯=100/0至0/100洗提，且自第三丁基甲基醚再結 111 200831089 壘，回收標題產物，呈白色固體（100毫克，70%產率）。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ. 1·60-1·63(3Η，d) 3·79-3·80(3Η，s) 5.28-5.36(1Η? dq) 6.75-6.80(1Η， bd) 7·51(1Η， s) 7·73-7·76(1Η，d) 8·09-8·12(1Η，dd) 8·18-8·21(1Η，d) 5 8·34-8·35(1Η，d) 8.35-8·38(1Η，d)。MS (ESI) m/z 383 (Μ + Η)、實施例19a: (R)_N_(l-(5_氯_1·甲基_1Η·吼唑-4-基）乙基）-2-(三氟甲基）喹啉-6-羧基醯胺可藉由實施例19之方法，使用（R)-l_(5-氯-1-甲基-1H_吼唑-4-基)_乙胺替代(S)-對 10 映體而製備。责施例20: Ν_(1·(1·乙基_5_甲基-1H·吼峻_4_基基)_2_(2,2,2三氟·1·1-二甲基乙基)喹啉-6_羧篡醯胺

對1-(1_乙基_5_曱基_1Η-吡唑-4-基）乙胺（95毫克，0.62 15宅莫耳)之DMF(3毫升)溶液，添加(2,2,2-三氟-1，1-二甲基乙基）喹啉各羧酸(Π6毫克，0.62毫莫耳）、HBTU(284毫克， 0.748毫莫耳），及三乙基胺(〇 434毫升，3 12毫莫耳），且混合物於室溫攪拌3小時。反應以飽和之NaHC〇3 aq及水淬媳’且產物以EtOAc/己烷(4:l)(3x20毫升）萃取。混合之有機 20萃取物KNa2S〇4乾燥，且於真空濃縮。粗製材料藉由矽石凝膠色譜分析術純化，其係使用EtOAc/己烷(2:1)，產生標 112 200831089 題產物(31毫克，12 %)，呈白色固體。4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)焱 1.27 (3H，t) 1.49 (3H，d)，1·71 (6H，s)，2.25 (3H， s)，4·01 (1H，q)，5.19 (1H，m)，7·44 (1H, s)，7·86 (1H，d)， 8.06 (1H，d)，8.20 (1H，d)，8.51 (1H，d)，8·53 (1H，bs) 8.86 5 (1H，d)· LCMS (ESI) RT=3.11 分鐘，m/z 417 (μ - H)_，419 (M + H)+。宜座金L 21: (S).(l-(l·甲H(三氤甲篡V1H吡唑 ;基)_2_(三氟甲基)啥啉_6_羧基醯胺，及 JL施例2la: (R)-N-(l_(l-甲農-5-(三氩甲篡)-1Η·吡唑-4-基） 10 (三氟甲某)净嗛·6_%基醯胺

實施例21:Ν，Ν-二異丙基乙基胺（109毫克，〇〇〇〇84莫 ' 耳）於室溫於氮氣下添加至於二氯曱烷(4毫升）内之2_(三氟 • 甲基）喹啉羧酸(81毫克，0.00034莫耳）。添加〇-(7_氮雜 15笨并三唑基)风凡……西甲基脲六氟磷酸則觸毫克，〇·00028莫耳），且溶液於室溫攪拌5分鐘。（1S)_1-[1-甲基 _5_(二氟甲基)-1Η-吡唑-4-基]乙胺二氫氯酸鹽（75毫克， 0·00028莫耳）溶於二氯甲烷(2毫升），且添加至反應混合物，溶液於室溫攪拌隔夜。溶液被蒸發，且殘質溶於乙酸 2〇乙酯且以碳酸鈉溶液（1x20毫升)及鹽水(2x20毫升）萃取。有機層被分離’乾燥(NajO4)，過濾，及蒸發，產生半固體。凝膠溶於二乙基醚(3xl0毫升），並且蒸發產生固體。產量15〇 113 200831089 宅克。固體〉谷於一氣曱烧’且使用ISCO Companioii(4克石夕矽管柱，庚烷至乙酸乙酯基：庚烷2:3)純化。適當之分級物被混合及蒸發產生白色似紙狀之固體。固體懸浮於二乙基醚(3x10毫升），並且蒸發產生白色固體。產量9〇毫克，77%。 5 lR NMR (400 MHz CD30D) δ 8.70, 8.68 (d5lH) 8.51 (s?lH) 8.24 (s，2H) 5·50,5 .49, 5.47, 5·45 (q，lH) 4·00 (s，3H) 1.62, 1.61 (d，3H)。MS (ESI) m/z 417 (Μ+Η)+· LC-MS ESLD 100% m/z 417 (M+l)。TLC 乙酸乙酯：庚烷 1:1 0.6 UV+ve.

Mpt 182-184°C· [ct]D = +67.20 ° (c 1.25, CH3OH)。 10 實施例21a: (R)-N_(l-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吼唑 -4-基）乙基)-2-(三氟甲基）喧琳緩基酸胺可藉由實施例21 之方法’使用（1R)-1-[1_甲基_5-(三氣甲基)-lH-nfcbu坐-4-基] 乙胺二氫氯酸鹽替代相對應之(S)-對映體而製備。實施例22: 甲基_5_(三氟甲基V1H-吡唑-4-基） 15 1^)_2二(1，1，1_三氟-2-甲基丙_2_基)喹啉-6-羧基醯胺，及實施例22a: (RVN-pyi·甲基_5_f三氣甲基比嗅-4_基) 乙基)·2·(1，1，1_三氟甲基丙_2_基)喹啉_6二叛基醢胺

實施例22: Ν，Ν-二異丙基乙基胺（146毫克，〇·〇〇Β莫耳) 20於室溫於氮氣下添加至於二氯甲烷(4毫升）内之2-(2,2,2-三氟_1，1_二甲基乙基）啥啉_6_羧酸(1〇6毫克，0.00038莫耳）。添加0-(7-氮雜苯并三唾_ι_基）ν，ν，ν，，Ν，-四甲基脲六氣填 114 200831089 酸酯（143毫克，0.00038莫耳），且溶液攪拌5分鐘。（is)-l-[i-甲基-5-(二氟甲基)-1Η-σ比哇_4·基]乙胺二氯氯酸鹽（1〇〇毫克，0.00038莫耳）添加至此反應混合物，且溶液於室溫攪拌隔夜。溶劑被蒸發，且殘質溶於乙酸乙酯，且以10%碳酸 5鈉溶液(2χ20毫升)及鹽水(3x20毫升）清洗。有機層被分離，乾燥(NajO4)，過濾，及蒸發，產生無色凝膠。產量17〇毫克。凝膠溶於二氯曱烷，且使用ISCO Companion(12克矽石管柱5庚烷至乙酸乙酯：庚烷2:3)純化。適當分級物被混合及蒸發，產生無色發泡體。產量150毫克，87%。4 NMR (400 10 MHz CD3OD) δ 8.41-8.39 (m，2H) 8.13 (s，2H) 7.83，7.81 (d，lil) 7.67 (s，lH) 5·51，5.49, 5.47, 5.45 (q，lH) 4.00 (s，3H) 1·75 (s，6H) 1.62, 1.60 (d，3H)· MS (ESI) m/z 459 (M+H)、LC MS 100% ESLD m/z 459 (M+H)+。TLC 乙酸乙酯:庚烷 1:1 0·6 UV+ve. [a]D = +73.91。（c 2.07, CH3OH)。 15 實施例22a: N，N-二異丙基乙基胺（no毫克，0.00085 莫耳）於室溫於氮氣下添加至於二氯甲烧（4毫升）内之 2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基）喹啉冬羧酸（8〇.2毫克， 0.00028莫耳)。添加〇·(7-氮雜苯并三唑小基）n，n，N，，N，-四甲基脲六氟磷酸酯（108毫克，0.00028莫耳），且溶液攪拌5 20分鐘。（1RH_[1-甲基-5-(三氟曱基)]Η·吡唑-4-基]乙胺二氫氯酸鹽（75.2毫克，0.00028莫耳）添加至反應混合物，且溶液於室溫攪拌隔夜。溶液被蒸發，且殘質溶於乙酸乙酯，且以10%碳酸鈉溶液(2x20毫升)及鹽水(3x20毫升）清洗。有機層被分離，乾燥(Na2S04)，過濾，及蒸發，產生無色凝膠。 115 200831089 凝膠溶於二氯甲烧，且使用ISCO Companion(4克之石夕石管柱，庚烷至乙酸乙酯：庚烷1:1)純化。適當分級物被混合及蒸發，產生無色發泡體。產量60毫克，46%。4 NMR (400 MHz CD3〇D) 8·41_8·39 (m，2H) 8.13 (s，2H) 7.83, 7.81 (d，lH) 5 7·66 (s，lH) 5.50, 5.48, 5.47, 5.45 (q，lH) 4.00 (s，3H) 1.75 (s，6H) 1.62, 1.60 (d，3H). MS (ESI) m/z 459 (M+H)+LC -MS 100% ESLD m/z 459 (M+H)+TLC 乙酸乙酯：庚烷 1:1 〇·6 UV+ve [a]D = -71.25 0 (c 1.0, CH3OH)

實施例 23: 二甲基-1H_吡唑-4-基）乙 10 基)-2·(三氣甲基)喹啉-6-羧某醢胺

2-三氟甲基喹啉-6-羧酸（100毫克，0.415毫莫耳）溶於 DCM(10毫升），且添加Ν，Ν-二異丙基乙基胺(Himig鹼，268 μΐ，1.54毫莫耳）。添加HATU(158毫克，0.415毫莫耳），其 15 後添加（1R)-1 -[1，5-«—曱基_ 1°比β坐-4-基]乙胺二氯氣酸鹽 (88毫克，0.415毫莫耳），且溶液於室溫攪拌隔夜。反應混合物被濃縮，且殘質溶於EtOAc(65毫升），然後，以飽和含水之NaHCO3(2x20毫升），然後以鹽水(30毫升）分配。有機層於MgS04乾燥，過濾，且溶劑於減壓下移除，產生金色 20 之油/凝膠。產物使用ISCO( 12克之管柱)純化，其係以EtOAc: 庚烷(5:95增至100:0)洗提，含有純產物之分級物於減壓下 116 200831089 濃縮，產生白色發泡體狀之固體，150毫克，產率=41%。4 NMR (400 MHz，CD30D) δ 8.68 (1H，d)，8.47瞧8.49 (1H，m), 8.20-8.23 (2H，m)，7·92 (1H，d)，7.48 (1H，s)，5.29 (1Η， q) 3·76 (3H，s)，2·33 (3H，s)及 1.61 (3H，d)· LCMS (2分鐘之 5 操作）：UV (1.37分鐘，82 %); ELSD (1·37分鐘，100 %)。質量離子：363 = ΜΗ+ 實施例24: 6·第三丁基二甲基-1Η-吡唑-4-基)乙

10 藉由實施例1之方法使用胺1及羧酸2製備。NMR

(300 MHz，DMSO-d6) δ 1.39 (9H，s)，1.49 (3H，d，J = 8.1 Hz), 2.24 (3H，s)，3·69 (3H，s)，5.14-5.20 (1H，m)，7.40 (1H，s)， 7·70 (3H，d，J = 10.8 Hz), 7.87-7.96 (4H，m)，8.39 (1H，s)， 8.69 (1H，d，J = 8.1 Hz)。MS (ESI) m/z 348 (M - H)，350 (M 15 +H)+。實施例25: 6-笫三丁基-N-丨(3,5-二甲基-1H-吡唑-4_基）甲

藉由實施例1之方法，使用（3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基) 200831089 甲胺及羧酸2製備。i-NMIl (300MHz，CDC13) δ 1.42 (9H，s)， 2·32 (3Η，s)，4.49 (2Η，d，J = 6·0 Ηζ)，6·13 (1Η，brs)， 7.6K7.65 (1H，m)，7.76-7.87 (4H，m)，8·22 (1H，s)。MS (ESI) m/z 334 (M H)，336 (M + H)+。 5 實施例26: 6_第三丁基-N4(l,3_二甲基-1H-吡唑-4-基）甲

藉由實施例1之方法，使用（1，3-二曱基-1H-吡唑-4-基）甲胺及羧酸2製備。i-NMIl (300MHz，CDC13) δ 1.42 (9H，s)， 10 2.30 (3Η，s)，3·83 (3Η，s)，4·50 (2Η，d，J = 6·0 Ηζ)，6.26 (1Η，

br· s)，7.36 (1Η，s)，7.62-7.66 (1Η，m)5 7.76-7.87 (4Η，m)， 8.22 (1H，s)。MS (ESI) m/z 334 (M - H)_，336 (M + H)+。實施例27: 6·笫三丁基-N_K1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基）甲基ΐ-2-萘甲醯胺

藉由實施例1之方法，使用1-(1,5-二甲基-1Η-吡唑-4-基）甲胺及羧酸2製備。iHNMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.38 (9Η，s)，2.27 (3Η，s)，3.69 (3Η，s)，4.29 (2Η，d，J = 5·9 Ηζ)， 118 15 200831089 7·32 (lH，s)，7.69 (1H，dd，J = 8.8, 2.2 Hz)，7.85-7.98 (4H，m)， 8·39 (1H，s)，8·85 (1H，t，J = 5.5 Hz)°Prep-HPLC (驗性32鑛68, RT = 3·52分鐘)。實施例28: 6-第三丁基-Ν-(1-(1，5·二甲基·1Η-吡唑-4-基）丙 5 基)-2-萘甲醯胺

藉由實施例1之方法，使用胺5及羧酸2製備。NMR (300 MHz5 CDC13) δ 1.01 (3H? t? J = 6.0 Hz)? 1.42 (9H? s)? 1.90-2.09 (2H，m)，2.31 (3H，s)5 3·79 (3H，s)5 5.06-5.14 (1H， 10 m)，6.22 (1H，brd，J = 6.0 Hz)，7·44 (1H，s)，7.61-7.64 (1H， m)，7·75·7·86 (4H，m)，8.20 (1H，s)。MS (ESI) m/z 362 (ΜΗ)· ， 364 (M+H)+。實施例29: N_(l-(1，5_二甲基-1H_吡唑-4-基）乙基)-6-(三氟甲基)-2-萘甲醯胺

H3C O

藉由實施例1之方法，使用胺1及6-(三氟曱基)-2·萘曱酸製備。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.49 (3H，d，J = 6·0 Ηζ)，2.24 (3Η，s)，3·69 (3Η，s)，5.13-5.22 (1Η，m)，7.41 (1H，s)，7.80-7.84 (1H，m)，8.04-8.08 (1H，m)，8·19-8·27 (2H， 119 200831089 m)，8.48 (1H，s)，8·55 (1H，s)，8.83 (1H，brd，J = 9.0 Hz)。MS (ESI) m/z 360 (M - H)·，362 (M + H)+。實施例30: N-i(lR)-l_(l，5-二甲基_1Η·吡唑-4-基）乙基卜6-(1-甲基環丙基)-2-萘甲醯胺 CH3 0

N^\

/ CH3 5 H3C

藉由實施例1之方法，使用胺2及羧酸6製備。iH NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 0.79-0.92 (2H5 m)? 0.92-1.04 (2H? m)，1.42-1.55 (6H，m，包含3H，s，1.49 ppm)，2·23 (3H，s)， 3.68 (3H，s)，5.16 (1H，m)，7.33-7.44 (2H，m)，7.80 (1H，s)， 10 7.84-7.95 (3H，m)，8.37 (1H，s)，8.68 (1H，d，J= 8.6 Hz)。MS (ESI) : m/z 348 (M + H)+。

實施例 31: N-丨二甲基-1H-吡唑-4-基）乙基l-6-(2,2,2-二氣_1_經基-1-甲基乙基)_2-蔡甲酿胺’及實施例 32: N-丨(1R)-1-(1，5-二甲基-1H·吡唑-4-基）乙 15 基1-6-丨(lR)-2,2,2-三氣-1-經基_1_甲基乙基〗-2-蕃甲酿胺

2)(75毫克，0.352毫莫耳）之DMF(1.0毫升）溶液，添加 (R，S)-6-(2,2,2-三氟-1-羥基-1_甲基乙基）-2-萘甲酸（羧酸 20 7)(100毫克，0.352毫莫耳）、HBTU(160毫克，0.422毫莫耳）， 120 200831089 及三乙基胺(0.245毫升，1.76毫莫耳），且混合物於室溫攪拌 2小時。反應以飽和NaHC03 aq及水淬熄，且產物以EtOAc 萃取。有機萃取物於Na2S04乾燥，且於真空濃縮。混合物被施用至矽石凝膠管柱色譜分析術，且以己烷/乙酸乙酯 5 (1:2)洗提，提供非對映體之混合物（實施例31，77毫克，54% 產率），呈白色固體。產物藉由HPLC(管柱：AICEL CHIRALPAK AD-H 250mm X 20 mm，正己烧/乙醇/二乙基胺=80 / 20 / 0.1作為洗提液)純化產生標題產物（實施例 32, 5.7毫克，第二峰，滯留時間：17.9分鐘），呈白色固體， 10 以單一非對映體。1HNMR (300MHz，CDC13) $ 1·64 (3H，d， J = 6·6 Ηζ)，1·89 (3Ή，s)，2.32 (3H，s)，3.80 (3H，s)， 5.31-5.39 (1H，m)，6.34-6.38 (1H，m)，7.54 (1H，s)，7.70-8.09 (5H，m)，8.24 (1H，s)。MS (ESI) : m/z 406 (M + H)+。 f 施例 32a: 二甲基-1H-吡崦_4_篡、Λ 15 基丨ilS)_2,2,2-二氣-l-經基·ΐ_甲基乙基】_2_蕃甲醜胺

對胺2((1R)小(I，5·二甲基_1Η_吡唑冰基）乙胺二氫氯酸鹽，74.6毫克，0.352毫莫耳)之DMF(4毫升)溶液，添加羧酸7(6-(2,2,2-三氟-1-羥基-1·甲基乙基）萘甲酸，1〇〇毫 20 克，0.352毫莫耳）、ΗΒΤϋ(160毫克，0.422毫莫耳），及三乙基胺(0·245毫升，ΐ·76毫莫耳），且混合物於室溫攪拌24小 121 200831089 時。反應以飽和NaHC03aq及水淬熄，且產物以Et〇Ac萃取 3次。混合之有機萃取物於NajO4乾燥，且於真空濃縮。粗製之物料精由碎石凝膠色譜分析術（乙酸乙S旨：己烧=2:1)純化，產生產物，呈非對映體之混合物。此等藉由手性HPLC 5 純化，產生標題產物，呈白色非結晶固體（18.3毫克，12.8% 產率）。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1·64-1·66 (3H，d)， 1.88-1.89 (3Η, s) 2.30-2.33 (3H? s) 3.79-3.81 (3H s) 5.31-5.36 (1H，m) 6·33,6·38 (1H，bd) 7·54 (1H，s) 7.72-7.76 (1H，dd) 7.87-7.90 (1H，d) 7.91-7.94 (2H，dt) 8.08-8.09 (1H， 10 s) 8.23-8.24 (1H，s) MS (ESI) m/z 406 (M + H)+。實施例33: Ν-ί1-(1·5_二甲基-1H-吡唑_4-基化泉】_6_(2么2_ 二氣-1-甲氣基-1-甲基乙基)_2·蒸甲酿胺 CH3 0

藉由實施例1之方法，自胺2及魏酸8製備。4 NMR 15 (300MHz，CDCI3) δ 1·65 (3Η，d，J = 5·8 Ηζ)，1·9〇 (3Η，s)， 2·31 (3Η，s)，3·28 (3Η, s)，3·80 (3Η，s)，5.31-5.36 (1Η，m)， 6.27-6.29 (1H，m)，7.51 (1H，s)，7·71·7·98 (5H，m)，8·26 (1H, s). MS (ESI) : m/z 420 (M + H)+。實施例34: 6-第三丁基-N•丨α·5-二甲基_1Η·吡峰^各基）甲基】 20 喹啉-2-羧基醯胺 200831089 〇

藉由實施例1之方法，使用1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）甲胺及羧酸3製備。iHNMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.39 (9Η，s)，2·28 (3Η，s)，3.68 (3Η，s)，4.33 (2Η，d，J = 6·6 Ηζ)， 5 7.34 (lH，s)，7·93-8·15 (4H，m)，8.51 (1H，d，8.8 Hz), 9.04

(1H，t，J = 6.24 Hz)〇Prep-HPLC (鹼性32-68, RT = 3.72分鐘) MS (ESI) m/z 337 (M + H)+。實施例35: 6=第三丁基=N=(il,3,5=三曱基-1H-吡唑-4-基）甲

藉由實施例1之方法，使用（1，3,5·三曱基-1H-吡唑-4-基) 甲胺及羧酸2製備。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.42 (9H， s)，2.27 (6Η，s)，3.74 (3Η，s)，4.46 (2Η，d，J = 6·0 Ηζ)，6.10 (1H，brs)，7.61-7.65 (1H，m)，7.75-7.86 (4H，m)，8·21 (1H， 15 s)。MS (ESI) m/z 348 (M H)，350 (M + H)+ 實施例36: 6·第三丁基-N-丨(1-甲基-1H-吡唑-4_基）甲基】-2· 萘甲醯胺 123 200831089 〇

及羧酸2製備。iH-NMR (300MHz，CDC13) δ 1·42 (9H，s)， 3·89 (3Η，s)，4 55 (2Η，d，j = 6.0 Ηζ)，6.43 (1Η，brs)，7.45 5 (1H，S)，7·52 (1H，s)，7.61-7.65 (1H，m)，7.79-7.86 (4H，m)， 8.23 (1H，s)。ms (ESI) m/z 320 (M - H)-，322 (M + H)+

宜痤金Lill Ν·丨1-(1·5·二甲基·1Η_吡唑_4_ A) Λ篡卜塞乙基)-2-萘甲醯胺

OH 10 對6-(1羥基-1-甲基-乙基)-萘-2·羧酸(U.S. 4638087， 1987年1月20曰公告，95毫克，0·413毫莫耳)之DMF(3毫升) 溶液，添加胺9(1-(5-甲基-1H-吡唑_4·基）乙胺二氫氯酸鹽， 95毫克，0.352毫莫耳）、HBTU(188毫克，0.495毫莫耳），及三乙基胺(0_173毫升，1.24毫莫耳），且混合物於室溫攪拌24 15小時。反應以飽和NaHCC^aq及水淬媳，且產物以Et〇Ac萃取3次。混合之有機萃取物於Na：2S〇4乾燥，且於真空潭縮。粗製物料藉由矽石凝膠管柱色譜分析術（乙酸乙酯：己烧二2:1)純化，產生標題產物，呈白色固體(84.4毫克，58.2% 124 200831089 產率）。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 1.46-1.49 (3H，d)， 1.50-1.53 (6H，s) 2.22-2.24 (3H，s) 3.67-3.68 (3H s) 5.13-5.20 (2H9 m) 7.38-7.39 (1H? s) 7.69-7.72 (1H? d) 7·81-8·00 (4H，m) 8.39-8.40 (1H，s) 8.68-8.72 (1H, d)。MS (ESI) m/z 352 (M + H)+。實施例 38: N_((1SV1_(5·氮-1-甲基-1H-吡唑-4-基）乙基)-2-(五氣乙基)咬琳-6_護基酿胺 ch3 0

(S)-l-(5-氣-1-曱基-1H-咣唑冰基)=乙胺二氫氯酸鹽（36 毫克，0.155毫莫耳）、2-五氟乙基喹啉-6-羧酸(45毫克，0.16 毫莫耳）及2-(7_氮雜-1H-苯并三唑-1_基）-1，1，3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(65毫克，0.171毫莫耳)懸浮於二氯甲烷 (5毫升）。添加N，N-二異丙基乙基胺(0.108毫升，0.62毫莫耳），且反應攪拌18小時。反應以二氣曱烷（15毫升)稀釋，且以水(15毫升）清洗，且有機物被濃縮產生粗製產物。然後，產物藉由ISCO Biotage管柱使用於庚烷内之0-100% EtOAc純化，產生標題產物，呈澄清之凝膠(55毫克，70% 產率）°NMR (400 MHz，CD3OD) β 1·60-1·63(3Η，d) 3·81(3Η， s) 5·28(1Η，dq) 7.61(1Η，s) 7.92(1Η，d) 8·23(2Η，dd) 8.50(1Η，s) 8.67(1Η，d) 8.97(lHbd)〇LCMS:滯留時間：1.55 分鐘，MS (ESI)m/z 433 (M+H+)。評估生物活性之方法 125 200831089 人類VR1拮抗劑分析 VR1拮抗劑活性可藉由Ca2+影像分析使用人類VR1高度表現細胞決定。高度表現人類VR1受體之細胞可自數種不同之傳統方法獲得。一標準方法係依據諸如於期刊文 5章；Nature，389, 816-824頁，1997所述之方法自人類背根神經節（DRG)或腎臟複製。另外，高度表現人類角質細胞之 VR1受體亦係已知，且公告於期刊文章（Biochemical and Biophysical Research Communications，291，124-129 頁， 2002)。於此文章，人類角質細胞證明藉由添加辣椒鹼增加 10 VR1媒介之細胞内Ca2+。再者，上調人類VR1基因（其一般係沈默基因或不產生可檢測量之VR1受體)之方法亦可用以獲得專有細胞。此等基因改質方法係詳細描述於Nat. Biotechnol·，19, 440-445 頁，2001。表現人類VR1受體之細胞被維持於含有5% c〇2之環境 15 之37 °C之培養燒瓶至用於此分析為止。決定vri拮抗劑活性之細胞内Ca2+影像分析係以下列程序為之。培養基自燒瓶移除，且fura-2/AM螢光#5指示劑係以於培養基内5 μΜ之濃度添加至此燒瓶。燒瓶被置於(^〇2培養箱内，並且培養1小時。然後，表現人類VR1受體之細胞自 20 燒瓶脫離，其後以磷酸鹽緩衝液液(PBS(-))清洗，且再次懸浮於分析緩衝液。80 μΐ等分樣品之細胞懸浮液(3.75xl〇5細胞/¾升）添加至分析板’且細胞藉由離心機（950 rpm，20 0C 3分鐘)旋轉。實施例之化合物於如上所述之人類VR1拮抗劑分析測 126 200831089

試。抑制濃度50%(IC5〇)值表示於下表中D 第1表實施例編號 IC5〇 (nM) 實施例編號 IC5〇 (nM) 實施例編號 IC50 (nM) 實施例編號 IC50 (nM) 1 25.2 11 16.4 24 23 33 139 2 261 12 79.9 25 118 34 254 3 322 13 313 26 443 35 1870 4 607 14 63.7 27 73 36 3480 5 44.1 15 71.7 28 57.4 37 1000 6 26.6 16 28.9 29 189 7 145 17 124 30 20.1 8 66.0 18 18a 17.97 3 31 177 9 323 23 121 32 32a 52J 3190 辣椒平 237-455 辣椒鹼刺激分妍辣椒鹼誘發之細胞内鈣濃度變化係使用FDSS 5 6000(Hamamatsu Photonics，Japan)(—種螢光影像系統）監測。KrebS_Ringer HEPES (KRH)緩衝液（115 mM NaCl，5.4 mM KC1, 1 mM MgS04, 1.8 mM CaCl2, 11 mM D-葡萄糖，25 mM HEPES，〇·96 mM NhHPO4, pH 7.3)内之細胞懸浮液以各種濃度之測試化合物或KRH緩衝液（緩衝液對照組)於室 1〇溫於黑暗條件下預先培養15分鐘。然後，辣椒驗溶液(其於分析混合物中產生3〇〇 nM)藉由FDSS 6000自動添加至分析板。酸刺激分；^

酸誘發之細胞内鈣濃度變化係使用FDSS 127 200831089 6000(Hamamatsu Photonics，Japan)(—種螢光影像系統）監測。於剩餘緩衝液（以l〇mM HEPES補充之HBSS，pH 7.4) 内之細胞懸浮液以各種濃度之測試化合物或剩餘緩衝液 (緩衝液對照組)於室溫於黑暗條件下預先培養15分鐘。細胞 5藉由FDSS 6000自動添加至刺激溶液（以MES補充之 HBSS ’最終分析緩衝液ρΗ5·8)。VR1拮抗劑之IC5()值係自酸刺激後緩衝液對照組樣品證實之增加量之一半決定。挂抗劑活性之決定螢光信號(Xex = 340 nm/ 380 nm，Xem = 510 - 520 nm) 10 改變之監測係於添加辣椒驗溶液或酸性緩衝液前i分鐘起始’且持續5分鐘。VR1拮抗劑之IC5Q值係自藉由激動劑刺激後緩衝液對照組樣品證實之增加量之一半決定。激動劊分拼表現人類VR1受體之細胞係維持於含有5%C02之環境 15之37°C之培養燒瓶内至用於此分析為止。決定VR1激動劑活性之細胞内Ca2+影像分析係以下列程序為之。培養基自燒瓶移除，且fura-2/AM螢光妈指示劑係以於培養基内5 μΜ之濃度添加至燒瓶。燒瓶被置於C〇2培養箱且培養1小時。然後，表示人類VR1受體之細胞自燒瓶脫 20離’其後以磷酸鹽緩衝液（PBS(·))清洗，且再次懸浮於 Krebs_Ringer HEPES緩衝液(KRH) : 115 mM NaCl，5.4 mM KC1，1 mM MgS04, 1.8 mM CaCl2, 11 mM D-葡萄糖，25 mM HEPES，0.96 mM Na2HP045 pH 7·3。孔型式之合析 128 200831089 測試化合物誘發之細胞内妈濃度變化係使用FDSS 6000(Hamamatsu Photonics, Japan)(—種螢光影像系統)監測。80 μί等份樣品之於KRH緩衝液内之細胞懸浮液(3·75 x 105細胞/毫升)被分佈於96_孔之板，然後，此分析板被置 5 於FDSS6000。最後，2〇 pL之不同濃度之測試化合物或KRH 緩衝液(緩衝液對照組）或1 μΜ辣椒鹼(最大反應對照組)藉由FDSS 6000自動添加至分析板。 384-孔型式之分挤 30 μ[等份樣品之於KRH緩衝液内之細胞懸浮液（8 X 10 1〇5細胞/毫升)被分佈於384-孔之板，然後，此分析板被置於FDSS6000。最後，15吣之不同濃度之測試化合饬或KRH 緩衝液(緩衝液對照組）或2 μΜ辣椒鹼(最大反應對照組)藉由FDSS 6000自動添加至分析板。激動劑活性之決宕 15 螢光件號(Xex = 340 nm/ 380 rnn，Xem = 510 520 nm) 改變之監測係於添加測試化合物前i分鐘（96_孔型式）或15 秒(384_孔型式）起始，且持續5分鐘。化合物之EC5g值係自測試化合物之最大反應決定。Emax值係以丨μΜ(96_孔型式）或2 μΜ(384-孔型式)之辣椒鹼誘發之反應之百分率決定。 20慢性壓迫性損傷摸式fCCI搛式、雄性 Sprague-Dawley 大鼠（270-300 克；B.w·，Charles River，Tsukuba，Japan)被使用。慢性壓迫性損傷(CCI)操作係依據Berniet及Xie (Bennett，G.J.及Xie，Υ·Κ· Pain，33··87_1〇7, 1988)所述之方法實施。簡言之，動物係以戊巴比妥鈉（μ,$ 129 200831089 毫克/公斤，i.p.)麻醉，且左總坐骨神經係藉由經股二頭肌之鈍器解剖而於肌中間水平處露出。接近坐骨三叉部係無黏合組織。且4哺卡(4-0絲）係以約lmm間隔鬆繫。Sham操作除坐骨神經結紮外係與CCI手術相同般操作。手術後2 5 週，機械性觸痛感係藉由施加引雷氏毛(VFH)至後腳之腳底而評估。引發反應所需之最低量之VFH力量被記錄作為縮腳臨界值(PWT)。VFH測試係於用藥後〇.5、1及2小時實施。實驗數據使用Kruskal-Wallis測試及其後以用於複數比較之 Dunn測試或用於成對比較之Mann-Whitney U-測試分析。 10 單-碘乙酸酯（MIA)誘發之ΟA槐式雄性6-週大之Sprague-Dawley(SD，Japan SLC或Charles River Japan)大鼠以戊巴比妥麻醉。MIA之注射位置（膝)被刮毛，且以70% EtOH清理。25μ1之MIA溶液或生理食鹽水使用29G針注射於右膝關節。關節受損對右（受損）及左（未治 15 療）之膝之重量分佈之作用係使用雙止平衡測痛儀(Linton Instrumentation，Norfolk，UK)評估。每一後肢施用之力量係以克測量。承重(WB)異常係以每一腳上承載重量之差異決定。大鼠被訓練成每週測量WB—次至注射MIA後20天為止。化合物之鎮痛作用係於注射MIA後21天測量。投用化 20 合物前，WB異常之“預先值”被測量。投用化合物後，WB 異常之變弱被決定作為鎮痛作用。大鼠之完全弗氏佐劑(CFA)諉發之熱及機械性碑兮搞傲熱痛覺過敗雄性6-週大之SD大鼠被使用。完全弗氏佐劑（cfa，於 200831089 * 5 100 μί液態石蠟(Wako, Osaka，Japan)内之300 pg之結核分支桿菌H37RA (Difco, MI))被注射於大鼠之後腳之腳底内。CFA注射後2天，熱痛覺過敏藉由以前描述之方法 (Hargreaves等人，1988)使用腳底測試裝置（Ugo-Basil， Varese，Italy)決定。大鼠於任何刺激前適應測試環境至少15 分鐘。輻射熱施加至後腳之腳底，且縮腳潛伏期(PWL，秒）被決定。輻射熱強度被調整以產生10至15秒之安定PWL。 • 測試化合物係以每100克體重為0.5毫升體積而投藥。PWL 係於投藥後1、3或5小時後測量。 10 機械性痛覺過敏 15 參雄性4-週大之SD大鼠被使罔。CFA(於100 μί之液態石蠟(Wako, Osaka，Japan)内之300 pg之結核分支桿菌H37RA (Difco, MI))被注射至大鼠之後腳之腳底内。CFA注射後2 天，機械式痛覺過敏係藉由使用壓痛儀(Ugo-Basil，Varese， Italy)測量對壓力之縮腳臨界值(PWT，克）而測試。動物被溫和地約束，且穩定增加之壓力經由塑料尖頭施用至後腳之背面。引發縮腳所需之壓力被決定。測試化合物係以每 100克體重為0.5毫升之體積投用。PWT係於投藥後1、3或5 小時後測量。 20 乎行人造膜滲透分折ίΡΑΜΡΑ、實驗係於96-孔之受體及供體板實施。此一 96_孔系統係描述於Journal of Medicinal Chemistry，1998, νο1·41，Νο·7, 1007-1010。於十二烷内之4%磷脂醯膽鹼及1%硬脂酸被作為人造膜材料。受體板(96孔之疏水性過濾板(ΜΑΙΡ Ν45, 131 200831089

Millipore))係藉由使5 之人造膜材料添加至過濾器頂部上而製備，且板材以25〇pL之2-(N-嗎啉基）乙烷磺酸(MES) 緩衝之Hank平衡鹽溶液（HBSS)(pH 6_5)填充。供體板 (Transport Receiver plate (MATRNPS50, Millipore))係以含 5有10 之測試化合物之300 μί之MES緩衝之HBSS(pH 6.5) ，填充。受體板被置於供體板上形成”夾層物”且於^。(^培養 _ 2.5小時。培養期後，受體、供體，及起始供體溶液（參考）係經由LC-MS/MS分析。數據係以公分X 1〇6/秒報導作為有效滲透值及膜滯留值。寒 1〇人叛多非替利鈷厶表現HERG產物之HEK-293細胞之細胞糊料可被懸浮於以含有 1 mM之MgCl2, 10 mM KC1之2 M HC1 於pH 7.5，25 °C調整之ι〇-倍體積之5〇 mMiTris緩衝液。細胞使用 Polytron均質機（最大動力20秒)均質化，且於4°C以48,000g 15離心處理20分鐘。丸粒以相同方式再次懸浮，均質化及離心處理一次。形成之上澄清液被棄置，且最終之丸粒被再 -人懸浮（10-倍體積之5〇 mM Tris buffer)及以最大動力均質鲁化20秒。膜均質物被等分且於-80°C貯存至使用。等分樣品被用於使用蛋白質分析快速盒及Arvo Sx板讀取器 20 (WallaC)之蛋白質濃度決定。所有之操作、原料溶液，及設備於所有時間係被保持於冰上。對於飽和度分析，實驗係以200 μΐ之總體積進行。飽和度對於總或非特定結合係個別於最終濃度(20 μΐ)，於1〇 μΜ多非替利之缺乏或存在中，於室溫培養20 μΐ之[3Η]_多非替利及ι60 μ1之膜均質物(每一孔 132 200831089 係20-30盹之蛋白質）6〇分鐘而決定。所有培養物係藉由於以聚_醯亞胺(PEI)浸潰之玻璃纖維紙使用Skatron細胞收集器進行快速真空過濾，及其後以50 mM Tris緩衝液清洗兩次(ΡΗ 7·5，25 °C)而終結。受體結合之放射性係藉由使用 5 PaekardLS計數器之液態閃燦計數量化。對於競爭分析，化合物係於96孔之聚丙二烯板以半對數型式以4-點稀釋而稀釋。所有稀釋係先於DMSO實施，然後，轉移至含有 1 mM MgCl2，10 mM KC1 之50 mM之Tris buffer (ΡΗ 7·5，25 〇C)，如此，最終DMSO濃度等於1%。化 10 合物係以三份式分配於分析板(4 μΐ)。總結合及非特定結合之孔係個別以載劑及10 μΜ多非替利最終濃度設置於6孔内。放射配位體係以5.6χ最終濃度製備，且此溶液添加至每一孔(36μ1)。此分析係藉由添加YSi聚-L-賴胺酸閃爍接近分析（SPA)珠材(50 μΐ 1毫克/孔）及膜（11〇 μ卜20 gg/孔） 15 而起始。培養係於室溫持續60分鐘。板材於室溫另外培養3 小時以使珠材沈降。受體結合之放射性藉由計量Wallac MicroBeta板計量器而量化。

Iherg分析穩定表現HERG鉀離子通道之HEK 293細胞被用於電 20 生理研究。HEK細胞内之此通道之穩定轉移感染之方法可於其它處發現(Z.Zhou等人，1998, Biophysical Journal，74, pp230-241)。於實驗日前，細胞自培養燒瓶收集在於具10% 胎牛 jk 清(FCS)之標準Minimum Essential Medium(MEM)培養基内之蓋玻片上。板内之細胞於維持於95%〇2/5%C〇2氛 133 200831089 圍之37°C之培養箱内貯存。細胞係於收集後15-28小時間研究。 HERG電流係使用標準膜片钳技術以全細胞模式研究。實驗期間，細胞係以具下列組成(mM)之標準外部溶液 5 潑於其上；NaCl，130; KC1，4; CaCl2, 2; MgCl2, 1;葡萄糖， 10; HEPES，5;以NaOH呈pH 7.4。全細胞記錄係使用膜片鉗放大器及膜片吸量管（其於以具下列組成（mM)之標準内部溶液填充時具l-3Mohm之電阻；（mM); KC1，130; MgATP，5; MgCl2, 1·0; HEPES，10; EGTA 5, pH 7.2 with KOH)為之。僅 10 具有低於15ΜΩ之接入電阻及>1GQ之密封電阻之細胞被接受用於進一步之實驗。串聯電阻補償被施用至最高達80〇/〇之最大值。無漏減被為之。但是，可接受之接入電阻係依可被安全使用之記錄電流尺寸及串聯電阻補償量而定。達成全細胞結構及以吸量管溶液之細包透析之足夠時間（>5 15 後）’標準之電壓方案施用至細胞以引起膜電流。此電壓方案係如下。膜係自-80mV至+40mV之維持電位去極化 1000ms。其後係使電壓坡度(速率〇·5ηιν 回維持電位。此電壓方案於整個實驗係連續地每4秒施用至細胞 (0·25Ηζ)。此坡度測量期間’峰值電流之振幅係於約_4〇mV 20引出。一旦穩疋之誘發電流反應於外部溶液獲得時，載劑 (於標準外部溶液之0.5% DMSO)係藉由蠕動推進泵施用 10-20分鐘。若於載劑對照組之誘發電流反應之振幅具有最小變化，0.3、1、3、10μΜ之測試化合物被施用1〇分鐘。此 10分鐘包含供應溶液藉由泵經由管件自溶液貯存器通至記 200831089 錄腔至之％間。細胞曝置於化合物溶液之時間係腔室孔内之藥物濃度達嘗試濃度後超過5分鐘。其後具有1〇_2〇分鐘之清洗期以評估可逆性。最後，細胞曝置於高劑量之多非替利（5μΜ)(—種特定之Ikr阻斷劑）以評估不敏感之内生電一 5流。兒 ' 所有實驗係於室溫(23±1°Q實施。誘發之膜電流係連線於包恥记錄，以500-IkHz過濾(Bessel -3dB)，且使用膜片瞻鉗放大态及特定之數據分析軟體於卜2 KHz取樣。於約 40mV發生之峰值電流振幅於離線於電腦測量。 1〇十個振幅值之算術平均係於載劑對照條件下且於藥物存在中計算。每一實驗之一之百分率減少量係藉由正常化電流值使用下列方程式獲得：In = (1· ID/IC )χ100，其中，Id 餘藥物存在中之平均電流值，且Ie係於對照組條件下之平均電流值。個別之實驗係對每一藥物濃度或時間相符之 15對…、、、且只軛’且每一實驗之算術平均被定義作為研究結果。 φ 酒式基材分妍測試化合物（3 μΜ)於數個96_包板上於37〇c之1〇() mM 知酉文鉀緩衝液(pH 7·4)内之具1 mM MgQ2、J mM NADp+、 5mM異知棣酸，及lu/mL異檸檬酸脫氫酶之ο」毫克/毫升 2〇之^類肝臟微粒體培養。5分鐘之預培養後，反應藉由添加包各如下表所不之所有基材之基材雞尾酒而起始。8分鐘培養後’板材自培養箱移除，且反應以一培養體積之乙腈終結。上澄清液之代謝物濃度藉由LC/MS/ML^、統測量。每一 CYP之抑制百分率係使用下列方程式計算： 135 200831089 抑制％ = (1-(具測試化合物之代謝物量）/ (無化合物之代謝物之平均量)）X 100 第2表：藥物·藥物交互作用分析之條件 1A2 YC9 2C19 1Ό6 3Α 他克林 ϋ芬酸 S-美芬妥英右美沙芬美達峻侖基材遭度 (μΜ)Τ Τ 40Τ 2 代謝物 1’-沒基他克林 4’-經基雙氣芬酸 I’-羥基美芬妥¥ ΐ曱右美沙^

1’-經基美達峻俞内部清除率 5 測試化合物（1 μΜ)係於數個384-孔之板上，於”。(^以於

100 mM磷酸鉀緩衝液(ρΗ 7·4)内之1 mM MgCl2、1 mM NADP+、5mM異檸檬酸、m/mL異檸檬酸去氫酶，及〇·8 mg/mL HLM(人類肝臟微粒體)培養。於數個時間點，板自培養箱移除，且反應以二培養體積之乙腈終結。上澄清液 10内之化合物濃度係藉由LC/MS/MS系統測量。内部清除率數值(Clint)係使用下列方程式計算··

Clint (μΐ/分鐘/毫克蛋白質）=(k X培養體積）/蛋白質濃度 k (分鐘“）=In(濃度對時間）之負斜率 pA2值掛铗淑餘刺激之決定 15 拮抗劑對辣椒驗激動劑藥量-反應之pA2值係以表現高程度之人類VR1之細胞使用Ca2+影像分析決定（對於pa2* 定背後之理論解釋，見A Pharmacological Primer: Theorv. Applications, and Methods 2nd edition ^ Terry P. Kenakin, 136 200831089 102-108頁，Academic Press，New York，2006)。表現高程度之VR1之細胞係自於誘發促進劑控制下具VRl之異源性表示之人類角質細胞產生細胞株而獲得。特別地，於人類巨細胞病毒即刻早期（CMV)促進劑及二四環素操作體2(Tet〇2) 5位置之控制下表現人類VR1之細胞係使用T„Rex系統 (Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)製造。有關此系統之細節及方法被公告（Hum· Gene Ther· 9, 1939-1950頁，1998; Arnrn. Rev· Microbiol· 48，345-369 頁，1994; Mol. Biol. 169, 707-721 頁，1983)。VRl被次選殖於T-Rex系統pcDNA5/TO 10 vector (Invitrogen Cat# V1033-20)，其被轉移感染於T-Rex 糸統之人類角質細胞之細胞株(Invitrogen Cat# R710-07)，自此建立穩定之細胞株，其於藉由曝置於四環素或西環素誘發後表現VRl(Hum· Gene Ther· 9, 1939-1950頁，1998;購買如上所示產品之指示）。細胞於37 °C C02培養箱（5% 15 C〇2)，於以10%熱鈍化胎牛血清、5%盤尼西林-鏈黴素 (Mediatech Cat #·· 30-002-CI) 、 5% Glutamax® (L-Alanyl-L-Glut 胺，Mediateach Cat #·· 25-015-CI)、 200pg/ml 潮黴素(Mediatech #:30-240-CR)、0.5pg/ml 保米黴素(Invitrogen # 46-1120))補充之具有酚紅(Mediatech Cat 2〇 #: 15-017-CV)之含有DMEM之培養基内維持。對於分析製備，如上所述之表現人類VR1之細胞係以每一孔為55，000個細胞覆置於96-孔板（Becton Dickinson [BD]聚-D-賴胺酸塗覆之96-孔板，cat# 356692)，亦含有 lug/毫升之西環素之培養基(如上所述）内。然後，覆置之細 137 200831089 胞被置於培養箱（5% C02)，且於37°C培養20-26小時。然後，培養基自細胞吸出，且50uL之含有染料之緩衝液(得自 Molecular Devices FLIPR Calcuim 4 Assay kit? cat# R8141) 添加至每一孔。然後，細胞留置於室溫之黑暗中1.5-2小時。 5 然後，細胞板置於FLIPR TETRA(Molecular Devices，CA， USA)。拮抗劑及辣椒鹼係使用FLIPR TETRA之液體處理能力添加至每一孔。生理食鹽水（130mMNaCl，17g/L蔗糖，1.8 g/L 葡萄糖，8.8mM HEPES，3mM KC1，0.60mM MgCl， l.omM CaCl;使用 ION或 IN NaOH 調整至pH 7·4; 0·03% 10 BSA於實驗日添加）之拮抗劑，或於生理食鹽水中之載劑對照組，與已含有上述染料緩衝液之細胞於室溫之黑暗中以所欲之最終濃度預培養2或30分鐘（使用之預培養時間請見第2表）。然後，辣椒驗加上於生理食鹽水内之適當濃度之拮抗劑以不同濃度添加以達成包含17pM - 3uM範圍之最終 15 辣椒驗之最終濃度及相同最終濃度之自上述拮抗劑預培養步驟已於孔内之拮抗劑或載劑對照組。螢光信號(^ex = 470-495 nm，Xem = 515-575 nm)之變化於整個實驗於添加激動劑前及添加激動劑後至少2分鐘（對於達成螢光反應及其後自達成之絕對最大之激動劑誘發之信號降低之足夠時 20間）監測。對於每一孔，最終之相對螢光單位(RFU)係以此實驗中於添加激動劑後獲得之最大螢光信號及添加激動劑前但添加拮抗劑後於基線見到之信號量（添加激動劑前1〇秒獲得之絕對最小之螢光信號量）間之差異計算。此等最終 RFU值對相對應之辣椒鹼濃度作圖獲得測試之辣椒鹼劑量 200831089 範圍之劑量反應曲線；一劑量反應曲線係對於每一被測試拮抗劑之濃度，且一者係對於無任何拮抗劑（載劑對照組）之辣椒鹼劑量反應。數據係利用GraphPad Prism軟體（第4 版 ’ GmphPad Software，Inc·，San Diego, CA，USA)之4參數 5 siSmoid曲線-擬合功能與理想曲線擬合，自其獲得EC5G值。然後’劑量比例(；DR)對每一測試激動劑濃度，以係於特定濃度之拮抗劑存在中之辣椒鹼之劑量反應曲線之EC5G值除以無拮抗劑（載劑對照組）之辣椒鹼之劑量反應曲線之ec5〇值之比例而計算。對於每一拮抗劑，至少三個濃度被測試。 10然後’劑量比例值被用以製作標準Schild圖-log[拮抗劑濃度]對l〇g[DR-l]作圖，對於理論背景及方法見上述之 Kenakin參考資料。然後，線性迴歸曲線擬合對此等緣製點實施。若線性迴歸提供20.8之R2值，且至少二測試拮抗劑濃度提供大於1之DR值，則對於(DR_1)>0之測試之拮抗劑 15 之最低濃度，PA?值被計算且以pA2 = Log(DR-1) - Log[拮抗劑]報導（第2表）。若此等條件未符合，則拮抗劑於pa2分析使用不同拮抗劑濃度重新進行至上述條件被符合為止。實施例1、6及18對辣椒鹼激動劑劑量反應之p A 2值於上述分析決定，且呈現於下表。 20 第3表實施例編號 pA2 預培養 (分鐘）實施例編號 pA2 預培養 (分鐘） 1 8.76 2 18 8.28 30 ~6~~ 8.73 2 原料藥 139 200831089 化學式(i)之化合物之藥學可接受鹽包含其酸加成及鹼鹽。適合之酸加成鹽係自形成非毒性鹽之酸形成。例子包含乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/ 5 破酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、棚酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、福馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄酸鹽、葡萄醣酸酸鹽、六氟填酸鹽、海苯酸鹽、氫氯酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/埃化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、 10 甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、碟酸鹽/磷酸氫鹽/填酸二氫鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽，及三氟乙酸鹽。適合之鹼鹽係自形成非毒性鹽之鹼形成。例子包含 15 铭、精胺酸、苄星、約、膽驗、二乙基胺、二醇胺、甘胺酸、賴胺酸、鎂、葡曱胺、乙醇胺、鉀、鈉、氨基丁三醇，及鋅之鹽。對於適當鹽之評論，見Stahl及Wermuth之“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and 20 Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany, 2002)。化學式(I)之化合物之藥學可接受鹽可藉由使化學式(I) 之化合物之溶液及適當之所欲酸或鹼混合在一起而輕易製備。鹽可自溶液沈殿，且藉由過濾收集，或可藉由蒸發溶劑而回收。鹽内之離子化程度可從完全離子化至幾何未被 140 200831089 離子化而改變。本發明之化合物可以非溶劑合物及溶劑合物之型式存在办劑合物，-辭於此用以描述包含本發明化合物及—或夕種藥學可接受之溶劑分子(例如，EtQH)之分子錯合物。 5 ‘水合物’一辭係於該溶劑係水時使用。包含於本發明範圍内係諸如晶籠化合物、藥物-宿主包合物(其中，與前述溶劑合物相反，藥物及宿主係存在)之錯合物。亦包含者係含有為化學計量或非化學計量含量之二或更多種之錢及/絲份之_錯合物。形成之錯合物可被離子化、部份離子化，或非離子化。對於此等錯合勃之評論，見J Pharm Sd，64 ⑻，1269-1288，Haleblian

(1975年8月）。 A 其後，所有關於化學式(I)之化合物者包含關於其鹽、溶劑合物，及錯合物，及其鹽之溶劑合物及錯合物。 15 本發明之化合物包含如前所定義之化學式（I)之化合物、如後定義之其多晶型物、前趨藥，及異構物（包含光學、幾何，及互變之異構物），及同位素標記之化學式⑴之化合物。如所述，本發明包含如前定義之化學式⑴之化合物之 20 多晶型物。亦包含於本發明範圍内係化學式⑴之化合物之所謂之 ‘前趨藥，。因此，本身可能具有極小或無藥理活性之化學式 (I)之化合物之某些衍生物可於投用至身體内或其上時，例如，水解分裂，轉化成具有所欲活性之化學式(I)之化合物。此等衍生物 141 200831089 被稱為‘前趨藥，。前趨藥之使用之進一步資訊可於"Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第 14 冊，ACS Symposium Series (T Higuchi 及 W Stella)及‘Bioreversible Carriers in Drug Design’， Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical 5 Association)中發現。依據本發明之前趨藥可，例如，藉由以熟習此項技藝者所知之某些部份（例如，於"Design of Prodrugs" (Elsevier， 1985)中所述之‘前部份’)替代存在於化學式（I)之化合物中之適當官能性而製造。 10 依據本發明之前趨藥之某些例子包含： (i) 其中，化學式(I)之化合物含有羧酸官能性(_C〇〇H)、其酯，例如，以(CrC8)烷基替代氫； (ii) 其中，化學式(I)之化合物含有醇官能性(_〇H)、其酯，例如，以(CrC6)烷醯基氧甲基替代氫；及 15 (沿)其中’化學式(I)之化合物含有一級或二級之胺基官能性 (-NH2或-NHR，其中，R不是H)、其醯胺，例如，以(Ci_Cig)烷醯基替代一或二個氫。依據前述例子及其它前趨藥型式之例子之替代基之進一步例子可於前述參考文獻中發現。 20 最後，某些化學式⑴之化合物本身可作為其它化學式⑴ 之化合物之前趨藥。含有-或多個非對稱碳原子之化學式⑴之化合物可以二更多種之立體異構物存在。若化學物之化合物含有稀基或烯撐基，幾何順/反(或Z/Ε)異構物係可能。若化合物含 142 200831089 有，例如，酮基或肟基、芳香族部份，雜芳香族環，互變體異構物(‘互變異構7夕於2個鼠之單-化合物可展現多於-種之異構物。胃發生。其依循包含於本發明範圍内係化學式⑴之異構物、幾何異構物，及互變異構物之所有=體 ::異:物型式之化合物)，及其一或多種之 s者係酸加成或鹼鹽，其中，對兆離 ^ ^ ^ 卞係王光學活性，例

’ D·乳酸鹽或L-賴胺酸，或外消旋，例㈣。料，也酒石酸鹽〇…順/反之異構物可藉由熟f此項技藝者所知之傳統技術分離，例如，色譜分柝術及分級結晶。製備/隔離個別對映體之傳統技術包含自適合之光學純先質手性合成，或使用，例如，手性高壓液相°色譜分: 術(HPLC)解析外消旋物（或鹽或衍生物之外消旋物）。 15 另外，外消旋物（或外消旋先質）可與適合之光學活性化合物(例如，醇），或於其中化學式⑴之化合物含有酸性或鹼性部份之情況，與酸或鹼(諸如，酒石酸或K苯基乙基胺）反應。形成之非對映體混合物可藉由色譜分析術及/或分級結晶分離，且一或二非對映體係藉由熟習此項技藝者所知 20之手段轉化成相對之純對映體。本發明之手性化合物（及其手性先質）可使用色譜分析術（典型上係HPLC)於非對稱性樹脂上以含有〇至50%之異丙醇(典型上係2至20%)，及〇至5%之烷基胺(典型上係〇.1〇/(> 之二乙基胺）之由烴(典型上係庚烷或己烷)所組成之移動相 143 200831089 以富對映體之型式獲得。漠縮洗提液提供此豐富化之混合物。立體異構物之聚集物可藉由熟習此項技藝者所知之傳統技術分離-見’例如，E L mid之“Stere〇chemist^ 5 〇rganic comP〇und”(Wiley，New York，1994)。本發明包含所有藥學可接受之同位素標記之化學式(I) 之化合物，其中，一或多個原子係以具有相同原子數但具有與-般自然中發現之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數之原子替代。適於包含於本發明化合物之同位素 10之例子包含氫(諸如，2H及3H)、碳(諸如，nC、nc及HC)、氯(諸如，36C1)、諸如，18F)、碘(諸如，，及％)、氮(諸如，N及15N)、氧(諸如，15〇、17〇及18〇)、磷（諸如，32p)，及硫(諸如，35s)之同位素。某些同位素標記之化學式（1)之化合物（例如，併納放射性同位素者)係用於藥物及/或基材 15組織分佈之研究。放射性同位素氚（即，3H)及碳-14(即14c) 基於其輕併納及輕易檢測係特別用於此目的。以較重之同位素(諸如，氘（即，2H))取代可提供自更大之代謝安定性造成之&療優點，例如，活體内半衰期增加或降低之藥劑需求，因此，於某些情況係較佳。以發射正子之同位素(諸如， 20 ηΓ、18t? 15^ ία F、0及Ν)取代可用於用以檢測基材受體佔有率之發射正子斷層掃瞄(PET)研究。同位素標記之化學式⑴之化合物一般可藉由熟習此項技藝者所知之傳統技術或藉由與伴隨之實施例及製備例中所述者類似之方法使用適當之同位素標記試劑替代先前使用之未被標記之試劑而製備。 144 200831089 d6-DMS〇依據本發明之藥學可接受之溶劑合物包含其中結晶化作用之，一可經同位素取代者，例如，D20、（16_丙_、用於市予用途之本發明化合物可以結晶或曰 5產物投筚。1可# h、、〇日日之 :一=桌其可错由諸如沈澱、結晶化、冷凍乾燥，或喷 :或蒸發乾餘之方法以，例如，固體栓劑、粉末，、或膜獲得。微波或無線電頻率乾燥可用於此目的。可單獨或與_或多種本發明之其它化合物混合或與或夕種其它藥物混合(或其等之任何混合)而投藥。一般， 10 /、係以與一或多種藥學可接受之賦形劑締結而配製。“賦形 …辭於此用以描述其本發明化合物之任何成份。賦形劑之延擇係大程度地依諸如特定投藥模式、賦形劑對可溶性及安定性之作用，及藥劑型式之性質之因素而定。適於遞送本發明化合物之藥學組成物及其製備方法對 15於热習此項技藝者係輕易顯見。此等組成物及其製備方法可於’例如 ’ Remington’s Pharmaceutical Sciences，，第 19 版(Mack Publishing Company，1995)發現。口腔投藥本發明之化合物可經口腔投藥。口腔投藥可包含呑 20 嚥，如此化合物進入胃腸道，或經頰或舌下之投藥可被使用，藉此，化合物直接自口腔進入血液。適於口腔投藥之配製物包含配製物，諸如，錠劑、含有顆粒、液體或粉末之膠囊、口含片(包含以液體填充）、嚼片、多-及奈米-顆粒、凝膠、固體、溶液、微脂體、膜（包 145 200831089 含口腔黏貼片）、卵形劑、喷劑，及液體配製物。液體配製物包含懸浮液、溶液、糖漿，及酏劑。此等配製物可被作為軟或硬膠囊内之填充劑，且典型上包含載劑，例如，水、EtOH、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素， 5 或適合之油，及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體配製物 - 亦可藉由固體(例如，自填充包)之重新建構而製備。第本發明之化合物亦可用於快速溶解、快速崩解之藥劑型式，諸如，Liang及Chen之Expert Opinion in Therapeutic Patents，11 (6)，981-986(2001)中所述者。籲 10 對於錠劑型式，依藥劑而定，藥物可構成此藥劑型式之1 wt%至80wt%，更佳係此藥劑型式之5加％至6〇加％。除藥劑外，錠劑一般含有崩解劑。崩解劑之例子包含殿粉乙醇酸鈉、羧基甲基纖維素鈉、羧基甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚乙烯基吼咯烷酮、甲基 15纖維素、微結晶纖維素、較低烷基取代之羥基丙基纖維素、澱粉' 預膠化之澱粉，及海藻酸鈉。一般，崩解劑包含此藥劑型式之1 wt%至25 wt%，較佳係5 wt%至20 wt%。 _ 結合劑一般用以賦予錠劑配製物黏著性質。適合之結合劑包含微結晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合 2〇成之膠、聚乙烯基吡咯烷酮、預膠化之澱粉、羥基丙基纖、、隹素，及說基丙基甲基纖維素。鍵劑亦可含有稀釋劑，諸如，乳酸(單水合物、噴灑乾燥之單水合物、無水物等）、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微結晶纖維素、澱粉，及二元磷酸約二水合物。 146 200831089 錠劑亦可選擇性地包含表面活性劑，諸如，月桂基疏酸鈉及聚山梨醇酯80,及滑動劑，諸如，二氧化矽及滑石。存在時，表面活性劑可包含此錠劑之0.2 wt%至5 wt%，且滑動劑可包含此錠劑之0.2 wt%至1 wt〇/〇。 5 錠劑一般亦可含有潤滑劑’諸如，硬脂酸鎮、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基福馬酸鈉，及硬脂酸鎂及月桂基硫酸鈉之混合物。滑潤劑/般包含錠劑之0.25 wt%至10 wt%，較佳係〇.5 wt%至3 wt%。其它可能成份包含抗氧化劑、著色劑、口味劑、防腐 10 劑，及遮味劑。倒示之鍵劑含有最高達約⑽％之藥勒，約10 wt°/〇至約 90wt%之結合劑，約〇wt%至約85wt%之稀釋劑，約2wt% 至約10 wt%之崩解劑，及約〇·25 wt%至約1〇 wt%之潤滑劑。錠劑摻合物可直接壓製或藉由滾筒壓製成錠劑。於錠 15 劑化前，錠劑摻合物或摻合物之部份另外可濕式、乾式，或熔融顆粒化，熔融凝結，或擠塑。最終配製物可包含一或多層，且可被塗覆或未被塗覆；其甚至可被包封。錠劑之配製係於 “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets，第 1 冊”，Η· Lieberman及L. Lachman，Marcel Dekker， 20 Ν·Υ·，Ν·Υ·，1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中探討。用於口腔投藥之固體配製物可被配製成立即式及/或改良控制式之釋放。改良式釋放之配製物包含延遲式、持續式、脈衝式、控制式、標的式，及程式之釋放。用於本發明目的之適合的改良式釋放之配製物係描述 147 200831089 於美國專利第6,106,864號案。其它適合之釋放投術(諸如，南能分散物及滲透及塗覆之顆粒）之細節係於Verma等人之

Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14 (2001)發現。用以達成控制式釋放之口嚼錠之使用係描述於w〇 5 00/35298。腸胃外投藥，本發明之化合物亦可直接投藥至血流内，肌肉内，或 * 内部器官内。用於腸胃外投藥之適合手段包含靜脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、腦室内、尿道内、胸骨内、顱内、麵 10肌肉内，及皮下。用於腸胃外投藥之適合裝置包含針（包含微針）注射器、無針注射器，及輸液技術。腸胃外之配製物典型上係水溶液，其可含有賦形劑，諸如，鹽、碳水化物，及緩衝劑（較佳係達3至9之pH)，但對於某些應用，其可更適合地配製成無菌非水性溶液，或 15用於與適合載劑（諸如，無菌之無致熱源之水)結合使用之粉末化成乾燥型式。 ~ 於無菌條件下製備胃腸外配製物(例如，藉由冷柬乾燥）參可使用熟習此項技藝者所知之標準藥學技術完成。用於製備胃腸外溶液之化學式⑴之化合物之可溶性可 2〇藉由使用適當配製技術增加，諸如，併納促進可溶性之試劑。與無針注射㈣制之配製物包含與適合制(諸如，無菌無致熱源之水)混合之呈粉末型式之本發明化合物。用於胃腸外投藥找製物可被配製成立即式及/或改良控制式之釋放。改良式釋放之配製物包含延遲式、持續 148 200831089 式、脈衝式、控制式、彳示的式’及程式之釋放。因此，本發明之化合物可被配製成固體、半固體，或觸變液體，以供以植入式投藥系統投藥而提供改良式釋放活性化合物。此等配製物之實施例包含以藥物塗覆之支架及pGLA微球 5 體。局部投藥本發明之化合物亦可局部投藥至皮膚或黏膜，即，經皮膚或透皮式。用於此目的之典型配製物包含凝膠、水凝膠、乳液、溶液 '乳霜、敷料、發泡體、膜、皮膚貼片、 10壓錠、移植物、海棉、纖維、繃帶，及微乳化物。微脂體亦可被使周。典型載體包含醇、水、礦软油、液態石壤、白石蠟、甘油、聚乙二醇，及丙二醇。滲透促進劑可被併、、内見例如，J pharm Sci，88 (10)， 955-958(1999年十月）。， 15 々部投藥之其它手段包含藉由電穿孔、電導、超聲透入、超音波導入，及微針或無針（例如，p〇wd^tTM、 BiojectTM等）注射而遞送。毯入/鼻腔柃| 本發明之化合物亦可經鼻腔或藉由吸入而投藥，典型 20上係以來自乾燥粉末吸入器之乾燥粉末型式(單獨，呈齡物例如與礼糖呈乾式摻合物，或以混合組份顆粒，例與麟脂質(諸如，磷脂醯贍驗)混合），或以自加壓之容 f二喷灑為、霧化器(較佳係使用電液動力產生細霧之務化益）’或噴霧器之氣溶膠噴霧，且使用或未使用適合推 149 200831089 進細如’ 1，1，1，2,氟乙炫或⑴力办七氟丙炫卜對於鼻腔之使用，粉末可包含生物黏合劑，例如，甲聚醣或環糊精。加壓之谷裔、泵、喷灑器、霧化器，或喷霧器包含， 5例如，EtOH、含水之Et〇H，或用於分散、助溶或擴大釋放舌度θ丨之適°之另類試劑、作為溶劑之推進劑，及選擇性之表面活性劑(諸如，失水山梨糖醇三油酸醋、油酸，或寡礼酉夂)之含有本發明化合物之溶液或懸浮液。

用於吸入式/鼻腔投藥之配製物可使用，例如，聚(DL-1〇乳-共甘醇酸(PGLA)配製成立即式及/或改良控制式之釋放。改良式釋放之配製物包含延遲式、持續式、脈衝式、控制式、標的式，及程式之釋放。於乾煉粉末吸入器及氣溶膠之情況，劑量單元係藉由遞达計量含量之閥決定。依據本發明之單元典型上被安排 15投用含有1 Hg至lGmg之化學式(1)之化合物之計量藥劑或 “贺劑”。全部之每天藥劑典型上係1|Ligs1〇mg之範圍，其

可以單-藥劑，或更普遍於一天内以分開之藥劑投用。直腸/陰道内将筚本發明之化合物可，例如，以栓劑、陰道環，或灌腸 2〇劑之型式經直腸或陰道投藥。可可油係一種傳統之栓劑基貝’但各種另類物可適當地使用。甚它技街本發明之化合物可與適合之巨分子物質（諸如，及其適合衍生物或含聚乙二醇之聚合物）混合，環糊精以改良其用 150 200831089 於前述投藥模式之任一者之可溶性、溶解率、遮味性、生物利用性，及/或安定性。藥物-環糊精錯合物，例如，發現一般可用於大部份之藥劑型式及投藥路徑。包合物及非包合物皆玎被使用。除 5 與樂物直接錯合外，壤糊精可作為辅助添加劑’即’作為載劑、稀釋劑，或助溶劑。最普遍用於此等目的係α -、卢 -及Τ 環糊精，其例子可於國際專利申請案第WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148號案中發現。劑量 10 對於人類患者之投藥，本發明化合物之總每天劑量典型上係0.1毫克至3000毫克之範圍，較佳係1毫克至500毫克，其當然係依投藥模式而定。例如，口腔投藥可能需0·1 毫克至3000毫克，較佳係1毫克至500毫克之總每天劑量，而靜脈内之劑量可能僅需0.1毫克至1〇〇〇毫克，較佳係〇·1 15 毫克至300毫克。總每天劑量可以單/或分割之藥劑投藥。此等劑量係以具有約65公斤至70公斤重量之平均人類患者為基準。醫師能輕易決定體重落於此範圍外之患者(諸如，嬰兒及老年人)之劑量。為避免疑問，此間有關於“治療，，係包含有關於治癒、 2〇緩和，及預防性之治療。 VR1拮抗劑可有用地與特別用於治療疼痛之另外之藥理活性化合物，或於二或更多種其它之藥理活性化合物混合。例如，VR1拮抗劑，特別是如上定義之化學式⑴之化合物，或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，可與一或多種選 151 200831089 自下述之試劑同時、依序，或分開地投藥： •鴆片類止痛劑，例如，嗎#、海洛因、氫嗎啡酮、經嗎啡酮、左啡諾、左洛啡烷、美沙酮、美吡利啶、吩坦尼、右柯鹼、可待因、二氫可待因、羥可待酮、氫可酮、丙 5 氧酚、納美芬、納洛芬、納洛酮、那曲酮、丁丙諾非、布托諾啡、納布啡，或潘他σ坐新； •非類固醇抗發炎藥(NSAID)，例如，阿斯匹靈、雙氯芬酸、地夫路西那、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬、氟苯抑、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯 10 芬那酸、曱芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、奈普生、尼美舒利、硝敦σ比洛芬、奥沙拉秦、奥沙普秦、保泰松、吼羅昔康、柳氮磺吼啶、舒林酸、托美汀，或佐美酸； •巴比妥類鎮靜劑，例如，異戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、 15 戊巴比妥、芬諾比妥、司可巴比妥、他布比妥、西米拉，或硫嘴妥， •具有鎮靜作用之苯并二氮平，例如，曱氨二氮卓、氯氮卓、二氮平、氟西泮、勞拉西泮、噁西泮、替馬西泮，或三唑侖； 20 •具有鎮靜作用之Η!拮抗劑，例如，苯海拉明、比拉明、異米嗪、氯苯那敏，或氯環利嗪； •鎮靜劑，諸如，格魯米特、甲丙氨酯、甲啥酮，或地西利酮； •骨縣肌鬆弛劑，例如，巴氯芬、卡利普多、氯嗤沙宗、 200831089 環苯札林、美索巴莫，或歐菲林那定； • NMDA受體拮抗劑，例如，右美沙芬((+)冬經基_N_甲基嗎啡喃）或其代謝物右啡烷(⑴冬經基-N-甲基嗎啡喃）、卡他命、美金剛胺、吡咯并喹啉奎寧、順-4-(膦基甲基)-2-5 派啶羧酸、布地平、EN-3231(MoiphiDex®，嗎啡及右美 • 沙分之混合配製物）、托°比酯、奈拉美辛，或培淨福太，包含NR2B拮抗劑，例如，艾芬地爾、曲索羅地，或 • (―)·(κ)-6-{2·[4-(3-氟苯基)-4-羥基-1-哌啶基]小羥基乙基 •3,4-二氫-2(1H)·喹啉酮； 10 · α •腎上腺素能藥物，例如，多沙唑嗪、坦索羅辛、可樂定、舰、法辛 '戴斯美托多来定、莫達非尼，或4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷·磺醯胺基-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-σ比咬基)喧嗤琳； •三環抗憂鬱藥，例如，地昔帕明、丙米秦、阿米替林， ’ 15 或去甲替林； φ •抗癲癇藥，例如，卡馬西平、拉莫三秦、托匹拉美，或丙戊酸鹽； •速激肽(ΝΚ)拮抗劑，特別是ΝΚ_3、ΝΚ-2或ΝΚ-1拮抗劑，例如，（aR，9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-8,9，1〇，11-四 20 氫冬曱基-5-(4-曱基苯基)-7Η-[1，4]二唑西諾[2，l-g][l，7]- 萘啶-6_13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(lR)-H3,5-雙 (二氣曱基）苯基]乙乳基-3-(4-氣苯基）-4-嗎淋基甲基]-1，2·二氫·3Η_1，2,4-三唑-3·酮（MK-869)、阿瑞吡坦、拉奈匹坦、達匹坦，或3-[[2-甲氧基-5-(三氟曱氧基)苯基]_ 153 200831089 甲基胺基]-2-苯基旅σ定(2g . • i毋驗拮抗劑，侈如’表且曲司氣敍、達非那新、特羅定'丙派維林、京非那新、替米維林， •COX-2^^ 祧曰布、伐地考昔、德杈昔曰 •煤焦油鎮痛藥，特別是撲熱息痛；考1羅美你 .湖申病藥’諸如，氣派利多、非那嗪、甲硫輕、美索達唪、 ^丁本、過氯氮平、奥氮平、利二拉秦、氟奮乃靜、 10 15

、齊拉西_、嗜栌阿立0底唾、索奈0底唾、布南色林、㈣蝴、、田#利、佐替平、比非路諾、阿莫沙平 =:利、倍拉派、依利色林：利莫那班、美克林_、嫌axiG_，或沙林若;:一 (例如，拉辛非拉托旬心 • ^腎上腺素，諸如，普萘洛爾；

•局部麻醉藥，諸如，美西律；皮貝類固醇，諸如，德薩美松； .5刪體抗劑，特別是5·ΗΤ_激動劑，諸如，依檢曲普坦、舒馬曲坦、餘替坦、若米替坦或里拉替垣； .5-ΗΤ2Α受體拮抗齊j，諸如，R-(2,3_二甲氧基-苯土）[2 (4-氟苯基乙基)]_4_略。定甲醇(MDL-i〇幌7); .膽驗能谈驗)鎮_，諸如，依斯若尼克林(TC-1734)、 154 200831089 (Ε)·Ν·甲基-4-(3-吡啶基）·3· 丁烯-1·胺（RJR-2403)、 (R)-5-(2-氮雜環丁烷基甲氧基)-2-氯吼啶(ABT-594)，或尼古丁； • Tramadol® ； 5 · PDEV抑制劑，諸如，5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基- 磺醯基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6_二氫-7Η_η比唑并 [4,3-d]嘧啶-7-酮（西地那非）、（6R，12aR)-2,3,6,7，12，12a-六氟-2-甲基-6-(3，4-甲撐基二氧苯基)-吼嗪并[2’，Γ:6,1 ]-吡啶并[3,4-b]吲嗓-1，4-二酮（IC-351或塔達拉非）、2-[2-10 乙氧基- 5-(4-乙基-娘嘻-1 -基-1 -石黃酿基)-苯基]-5 -甲基- 7· 丙基=3沁咪唑并[5，1-：[][1,2,4]三嗪-4-嗣（伐地那非)、5-(5-乙酿基-2- 丁氧基-3 -吼σ定基）-3 -乙基-2-( 1 -乙基-3 -氮雜環丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙醯基-2-丙氧基-3-σΛσ定基)·3 -乙基-2_(1-異丙基-3 -氮雜環丁 15 烷基)-2,6_二氫丨H-吡唑并[4,3-d]嘧啶·7·酮、5-[2-乙氧基 -5-(4-乙基派嗓-1-基石黃酿基)σ比°定-3-基]-3·乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6·二氫-7Η-吼唑并[4,3-d]嘧啶·7·酮、4_[(3-氯 -4-曱氧基苯曱基）胺基]-2-[(2S)-2·(羥基甲基）吼咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧基醯胺、3-(1-甲基-7-氧 20 代-3-丙基-6,7-二氮-1H- °比 u坐弁[4,3-d]。密 °定-5· 基)-Ν_[2-(1-甲基π比咯烷-2-基）乙基]_4_丙氧基苯磺醯胺； • α-2_ δ配位體，諸如，加巴喷丁、普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁、(1α，3α，5α)(3-胺基-甲基-二環[3.2.0]庚-3-基)乙酸、（3S，5R)-3-胺基曱基-5-甲基-庚酸、（3S，5R)-3-胺基 155 200831089 -5_ 甲基-庚酸、（3S，5R)-3-胺基_5-甲基·辛酸、（2S，4S)_4_(3-氯本氧基）脯氨酸、（2S，4S)-4-(3-氟苯甲基）-脯氨酸、 [(lR，5R，6S)-6-(胺基甲基)二環[3·2·0]庚-6·基]乙酸、3-(1_ 胺基甲基-環己基甲基)-4Η-[1，2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-5 四哇-5-基甲基)_環庚基]-甲基胺、（3S，4S)-(1-胺基甲基二甲基·環戊基 > 乙酸、（3S，5R)-3-胺基甲基-5-甲基-辛酸、（3S，5R)-3-胺基-5-甲基_壬酸、（3S，5R)-3-胺基_5_甲基-辛酸、（3R，4R,5R)-3-胺基-4,5·二甲基-庚酸、 (3R，4R，5R)-3_胺基-4,5-二甲基-辛酸、（2S)_2-胺基-4-乙基 10 _2_甲基己酸，及(2S)-2-胺基甲基·5-乙基-庚酸； •大麻素； •代謝型谷氨酸第1亞型受體(mGluRl)拮抗劑； •血清素再回收抑制劑，諸如，舍曲林、舍曲林代謝物去甲基舍曲林、氟西汀、諾氟西汀（氟西汀去甲基代謝物）、 15 氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、西酞普蘭代謝物去曱基西軚普蘭、依地普侖、d，l-芬氟拉明、非莫西汀、依福西汀·氰杜塞平、利托西汀、達波西汀、奈法唑酮、西文氣胺，及查諾頓；去曱月上腺素(正腎上腺素)再回收抑制劑，諸如，馬普替 2〇林、洛非帕明、米氯平、歐普替林、非唑拉明、托莫西 >丁、米安色林、安非他酮、安非他酮代謝物羥基安非它酮、諾米芬新，及維洛沙秦(Vivalan(g))，特別是選擇性去甲腎上腺素再回收抑制劑，諸如，瑞波西汀，特別是(s s)_ 瑞波西汀； ’ 156 200831089 •雙重血清素-去甲腎上腺素再回收抑制劑，諸如，文拉、去新、文拉法新代謝物〇_去甲基文拉法新、氯米帕明、氯米帕明代謝物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普命，及丙米嗪； 5 •誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑，諸如，s_[2_[(1_ 亞胺基乙基)胺基]乙基]-L-同半胱氨酸、S-dG-亞胺基乙基)-胺基]乙基H，4·二氧代_L·半胱氨酸、S-[2_[(1_亞胺基乙基)胺基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、（2S，5Z)_2-胺基 -2-甲基冬[(1·亞胺基乙基）胺基]-5-庚酸、2-[[(lR，3S» 10 胺基-4-羥基_1·(5-噻唑基）-丁基]硫基]_5-氯_3-吡咬甲腈；2=[[(1P、，3S)=3=胺基冰羥基=1=(5=°塞唾基）丁基]疏基]-4·氣苯并腈、(2S，4R)-2_胺基-4·[[2-氯-5-(三氣甲基）苯基]硫基]_5_噻唑丁醇、2-[[(lR，3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基）丁基]硫基]-6-(三氟甲基）-3吼啶甲腈、 15 2-[[(lR，3S)-3-胺基-4_羥基-1 -(5-噻唑基）丁基]硫基]-5- 氣苯并腈、N-[4-[2_(3_氯苯甲基胺基）乙基]苯基]噻吩-2-嗎啉咪，或胍基乙基二硫化物； •乙醯基膽驗酯酶抑制劑，諸如，多奈派齊； •前列腺素Ej4亞型(EP4)拮抗劑，諸如，N-[({2-[4-(2-乙 2〇基-4,6-二曱基-1H-咪唑并[4,5-c]叱啶小基）苯基]乙基}胺基)-幾基]-4-甲基苯石黃醯胺，或4-[(lS)-l-({[5-氣-2-(3-氟苯氧基)吼啶_3_基]羰基}胺基）乙基]苯甲酸； •白三烯B4拮抗劑；諸如，1-(3-聯苯基-4-基甲基-4-羥基-色原烷-7-基）-環戊烷羧酸（CP-105696)、5-[2-(2-羧乙 25 基）-3_[6-(4-甲氧基苯基）-5E-己烯基]氧苯氧基l·戊酸 157 200831089 5 \ ^ A v , 丄丄〇 / V_/ ， 5-脂肪氧化酶抑制劑，諸如，齊留通、6_『 u 虱'5_1~4-甲氣基-3,4,5,6-四氫-2Η_吡喃-4-基])苯氧基_甲義]! 奎諾酮(ZD-2138)，或2,3,5_三甲基_6_(3_DtL〇^ 苯并醌(CV-6504) ; τ 丞)，1，4_ 10 •鈉離子通道阻斷劑，諸如，利多卡因； • 5-HT3拮抗劑，諸如，奥丹亞龍；及其藥學可接受之鹽及溶劑合物。可能欲投用活性化合物之混合物，例如，為二定疾病或狀況，於本發明範圍内者係其至少一:Ι/σ療特本發明之合物之二歧多種之藥學組成物可之共同投藥之試劑盒型式方便地混合。；、、且成物

15 20 、因此，本發明之試劑盒包含二或更多種之個別之藥學組成物（其至少一者係含有依據本發明之化學式⑴之化合物），及用於個別保留該等組成物之裝置（諸如，容器、分二之觀子，或分開之猪包裝。此試劑盒之—例子係用^鍵^、膠囊等之包裝之常見之透明罩包裝。本發明之试劑盒係特別適於投用不同藥劑型式，例如，口服及腸胃外，用於以不同服藥間隔投用個別組成物，或彼此滴定個別組成物。為助於依從性，試劑盒典型上包含投藥指示，且可提供所謂之記憶辅助。【國式簡單說^明】(無）

【主要元件符號說明】(無） 158

Claims

200831089 十、申請專利範圍： 1. 一種化學式⑴之化合物，

〇人 r3 (i) 5 其中 Y及Y2每一者獨立地係N或CH ;但附帶條件係Y1及Y2 僅一者可為N ; R及R2每一者獨立地係氫、（Ci-C4)燒基、鹵基(clec4) 烧基、Μ基(CVQ)烧基，或(CVC2)烧氧基(CVC2)烧基； ίο 或Rl及r2與和其等連接之碳原子一起形成環丙基； R3係(CrC4)燒基、（Cl-C4)烧基-環丙基、（CrC2)烷氧基 (CrC4)烧基，或經基(crC4)烧基，每一者選擇性地以鹵基或鹵基(crc2)烷基取代； R4及R6每一者獨立地係氫、掘基、氰基、（CrC6)環烧基、 15 (CrC6)烧氧基，或(Ci-C6)烧基，其中，（crc6)烧基係選擇性地以一或多個選自鹵基、胺基、氰基、經基、 R7R8NC(0)·，及R7〇c(〇)-之取代基取代； R5係氫、（CVC6)環烧基，或(Cl_Ce飧基，其中，（Ci_c6) 烷基係選擇性地以一或多個選自南基、胺基、氰基、羥 20 基、R7R8nc(o)-，或r7〇c(o)•之取代基取代；但附帶條件係R4、R5及R6之至少一者不是氮.且 159 200831089 R及R8每一者獨立地係氫，或(Ci-C4)烷基；或其藥學可接受之鹽或溶劑合物。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中，Y1係係cH ;或γΐ係CH且Υ2係N。 5 3·如申睛專利範圍第1項之化合物，或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中，Y1係CH且Y2係CH。 4·如申請專利範圍第丨項之化合物，或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中，Ri及R2每一者獨立地係氫、乙基，或甲基，其中，甲基及乙基係選擇性地以一或多個氟原子〇取代。 5·如申明專利範圍第1項之化合物，或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中，R1係氫、乙基，或甲基，且R2係氫。 6·如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學可接受之鹽或 5 溶劑合物，其中，R3係h甲基環丙基，或R3係(CrC4)院基、（Ci-C2)燒氧基(crC4)烷基，或羥基(crc4)烷基，每一者係選擇性地以鹵基或鹵基(Ci_C2)烷基取代。 7·如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中，R6係氫或(Ci_C6)烷基。 8·如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學可接受之鹽或〇溶劑合物，其中，R4係氫、齒基、氰基、（Q-Q)燒氧i，或(CVC6)燒基，其中，（Ci-Q)院基係選擇性地以一或多個選自i基及羥基之取代基取代。 9.如申請專利範圍第i項之化合物，或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中，R5係氫、環丙基、環丁基，或(Cl_c4) 160 200831089 燒基，其中，（crc4)烷基係選擇性地以一或多個選自鹵基、胺基、氰基、羥基、r7r8nc(o)-，及R70C(0)-之取代基取代。 10·如申請專利範圍第i項之化合物，該化合物係選自 5 N_(l，5-二曱基-1H-咄唑-4-基）乙基)-2-(1，1，1-三氟-2-甲基 " 丙基)喳啉-6-羧基醯胺； N-[(l，5_二曱基-1H-吡唑-4-基）甲基]-2-(2,2,2·三氟-1，1_二 I 甲基乙基)喳琳-6-羧基醯胺； N-(l-(5-氰-1-曱基-1Η_吡唑-4_基）乙基 10 甲基丙基)唆琳-6-魏基酿胺； N-(l-(5-(羥基甲基甲基_1H_咣唑_4•基）乙基二氟-2-甲基丙-2-基)喹啉-6-羧基醯胺； N (1-(5_甲基_i_(2,2,2-三氟乙基）-ΐΗ·。比唾_4-基）乙基)-2-(1，1，1_三氟_2_甲基丙-2_基)喹啉羧基醯胺； 15 Ν-ΟΆ甲基小(2,2,2-三氟乙基）-ιη-吡唑-4-基）乙 φ 基卜以1，1，1·三氟1曱基丙-2-基)啥啉·6-羧基醯胺; Ν-[1·(1，5-二甲基 _1Η-吡唑 | 基）丙基[2_(2,2,2_三氣-& 二甲基乙基)喳琳-6_羧基醯胺； N-[l-(5-甲基-1如比哇4基）乙基]士阳义王^二甲 20 基乙基)唆琳-6-緩基酸胺； 2-(5-甲基-4-(1-(2-(1，ΐ，ΐ-三氟曱基丙-2-基）喳啉_6羧基醯胺基）乙基)-iH-吡唑-1-基）乙酸酯； N-(l-(l-(2-羥基乙基）_5_甲基]沁吡唑_4-基）乙基)-2_(U，l-三氟-2-甲基丙_2_基)唆琳各羧基醯胺； 161 200831089 Ν-(1·(1-(2-經基_2·曱基丙基)5_甲基m4_基）乙基)-2-(1，1，1-二氟_2-甲基丙_2_基)峻啭_6_叛基醯胺； N-[l-(l，5-二甲基比唾冰基）乙基]_2 (1_甲基環丙基) 喳啉-6-羧基醯胺； 5 N-[1-(1，5·二甲基-1H♦坐|基）乙基基-1-甲基乙基)喳啉-6-羧基醯胺； N_[(l-乙基-5-曱基-1H_,比唑_4_基）甲基]_2_(2,2,2_三氟 -1，1_二甲基乙基)唆啉_6_羧基醯胺； N-[l-(l_乙基-5-曱基_1Η_吡唑_4_基）乙基]_2_(2,2，孓三氟 10 ―1，1-二甲基乙基)喳琳_6_羧基醯胺； N-(l-% 丁基-5-甲基-1Η。比唑-4_基）乙基）-2_(2,2,2_三氟 -1，1-二甲基丙_2_基)喳啉冬羧基醯胺； Ν-(Η5-氯小甲基-1Η“比唾斗基）乙基)部，三氟七甲基丙-2-基琳-6-魏基酿胺； 15 N_(1_(5-氯甲基·1Η_吡唑'4_基）乙基)-2-(三氟甲基）唆琳-6-缓基酿胺； Ν·(Η1_乙基·5_甲基_1Η-吡唑_4_基）乙基）igjj•三氟 -2-甲基丙-2-基)喧琳-6-羧基酸胺； N (1-(1·甲基_5·(二氟甲基比唾_4_基）乙基)-2-(三氟 10 甲基)喳淋-6-羧基醯胺； N (1-(1-甲基·5-(二氟甲基)_ΐΗ-σ比唾_4_基)乙基)_2-(l，i，i_ 二氟-2-甲基丙-2-基)喹琳-6-羧基醯胺； Ν·(1·(1，5-二甲基-1Η-吡唑-4·基）乙基)_2_(三氟甲基)喳啉 -6-羧基醯胺； 200831089 6-弟二丁基-N-[ 1 _(1，5·二曱基-1 Η-0比σ坐-4-基）乙基]_2-蔡甲醯胺； 6-第三丁基-N-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基）曱基]-2·萘甲醯胺； 5 6-第三丁基-N-[(l，3-二甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]-2-萘甲 * 醯胺； 6-第三丁基-Ν·[(1，5-二甲基_1Η·吡唑-4·基)甲基]·2·萘甲醯胺； > 6-第三丁基-N-(l-(l，5-二甲基-1Η-吡唑-4-基）丙基）-2-萘 10 甲醯胺； TW T / Λ / Λ ^ 一 ro -kl· 1 T T .. I .1. Λ Tt3 \ /Λ 甲醯胺； N_[l-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）乙基]-6-(1-甲基環丙基)-2-萘甲醯胺； • 15 N-[ 1 - (1，5-二甲基-1 H_ntb σ坐-4-基）乙基]-6-(2,2,2-二氣-1 -經 _ 基-1-甲基乙基)-2-秦甲酸胺； N-[l_(l，5-二甲基 _1Η·吡唑-4-基）乙基]-6-(2,2,2_三氟-1-甲氧基-1-甲基乙基)-2-秦甲酿胺； 6-第三丁基-N-[(l，5_二甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]喳啉-2- 20 羧基醯胺； 6·第三丁基-Ν·((1，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基）曱基）-2-萘甲醯胺； 6·第三丁基·Ν-[(1·甲基_1Η-吡唑-4-基）甲基]·2-萘曱醯胺; N-[l-(l,5-二甲基-1Η-吡唑-4-基）乙基]-6-(1-羥基-1-甲基 163 200831089 乙基)-2-萘甲醯胺； (S)-N_(l-(5-氯-1_ 甲基-m-吡唑-4-基）乙基)-2_(2,2,2-三氟 -1，1-二甲基乙基)嗜琳-6-竣基酿胺； (11)_1^(1-(5_氯-1-曱基 _11|_吡唑_4_基）乙基)_2·(2,2,2-三氟 -1，1-二甲基乙基琳_6_羧基酸胺； (S)-N-(l-(5-氯-1-甲基-1Η_吡唑_4·基）乙基)_2-(三氟甲基) 喹琳-6-羧基醯胺； ⑻-N-(l-(5-氣-1-甲基比唾-4-基）乙基)-2-(三氟甲基) 4淋-6-羧基醯胺； (S)-N_(l_(l-甲基-5-(三氟甲基）_1H_吡唑4基）乙基)-2-(三氟曱基奎琳-6-叛基酸胺； (R) -N-(l-(l-甲基_5_(三氟甲基）_1H^比唑|基）乙基)-2-(三氟甲基)喳琳-6-羧基醯胺； (S) -N-(l-(l-甲基_5_(三氟甲基）_1H_吡唑冬基）乙基)·2·(1，1，1-三氟-2-甲基丙_2_基)嗜啉-6-羧基醯胺； (R)-N-(l-(l-甲基_5_(三氟甲基吡唑_4_基）乙基)-2-(1，1，1-三氟-2-甲基丙_2_基ρ奎啉_6-羧基醯胺； N-[(1R)-(1，5-一甲基-ΐΗ-π比唾4-基）乙基]]-2_(2,2,2·三氟 -1，1-二甲基乙基)喹啉_6_鲮基醯胺； N-[(1S)-(1，5_二甲基·ΐΗ-吡唑-4_基）乙基ιμ2-(2,2,2_三氟 -1，1-二甲基乙基)喳啉_6_羧基醯胺；及 Ν·(Η5ϋ甲基_1Η_σ比唑_4_基）乙基)-2_(五氟乙基）嗜琳-6-羧基醯胺； 200831089 及其藥學可接受之鹽及溶劑合物。 11.如申請專利範圍第i項之化合物，其係作為藥物。 12· —種樂學組成物，包含與藥學可接受之賦形劑一起之如申明專利範圍第1項之化學式⑴化合物，或其藥學可接受 1 5 之鹽或溶劑合物。 # 13·—種如申請專利範圍第〗項之化學式(1)化合物或其藥學可接文之鹽或溶劑合物的用途，其係用於製造治療拮抗劑被顯示之疾病之藥物。 I 14•如中請專利範圍第13項之用途，其中，該疾病係選自疼 10 痛，包含慢性疼痛、急性疼痛、感覺傷害性疼痛、神經性疼痛、發炎性疼痛、帶狀范瘡後神經痛、神經炎、神级痛、糖尿病神經病變、HIV相關之神經病變、神經受損、類濕性關節炎疼痛、骨關節炎疼痛、燒傷、背部疼痛、内臟性疼痛、癌症疼痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、腕 • 15 隧道症候、纖維肌痛、神經發炎、坐骨神經痛、骨盆過敏、骨盆疼痛，及月經痛；膀胱疾病，諸如，尿失禁、 •下尿道症候群、頻床異f、輯痛，及膀胱炎；發炎，諸如，發燒、類風濕性關節炎，及骨關節炎；神經退化性疾病，諸如，中風、中風後疼痛，及多發性硬化症； 2〇促成自感丸傳入神經糸統引起之症候群或病狀之呼吸樹疾病，諸如，咳嗽、支氣管痙攣、刺激、發炎，及下氣道疾病之其它路徑者，諸如，氣喘及COPD，與上氣道者，諸如，過敏性鼻炎及慢性鼻竇炎；胃腸異常，諸如，胃食逼逆流疾病（GERD)、呑嚥障礙、潰瘍、腸激躁症 165 200831089 (IBS)、發炎性腸道疾病（IBD)、結腸炎，及克羅恩病；缺血，諸如，腦血管缺血及急性腦部缺血；嘔吐，諸如，癌症化學治療誘發之嘔吐；糖尿病，及肥胖症。 15. —種如申請專利範圍第1項之化學式(I)化合物或其藥學 5 可接受之鹽或溶劑合物及另一藥理活性劑之混合物。 16. —種藥學組成物，包含申請專利範圍第1項之化學式(I) 化合物或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，及另一藥理活性劑。 166 200831089 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無）

八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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