TW200838506A

TW200838506A - Pharmaceutical compositions and methods of using temozolomide and multi-targeted kinase inhibitors

Info

Publication number: TW200838506A
Application number: TW097103270A
Authority: TW
Inventors: Yaolin Wang; Ming Liu; Walter Robert Bishop
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2007-01-30
Filing date: 2008-01-29
Publication date: 2008-10-01
Also published as: PE20090486A1; MX2009008122A; EP2125020A2; WO2008094484A2; CL2008000229A1; CA2676168A1; JP2010516771A; US20100087499A1; WO2008094484A3; AR065077A1

Description

200838506 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係提供關於治療細胞增生病症之配方、套件及方法。特定言之，該配方、套件及方法係包含泰莫佐羅 (temozolomide) (TMZ)與多乾向激酶抑制劑。 * 【先前技術】 • 在明白廣範圍數目之癌症病例與癌症相關死亡，以及目前可採用治療之不足夠後，有需要更有效之治療劑，以治 _ 療癌症。此種癌症包括神經膠質瘤、黑色素瘤、前列腺、肺癌、礼癌、印果、睪丸癌、胃癌、肝臟、腎臟、脾臟、膀胱、結腸直腸及/或結腸癌、頭部與頸部、癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病或簟狀黴菌病。每年在美國診斷出之所有腦部腫瘤中，約__半為惡性神绞膠質瘤，且會造成在18個月内死亡。神經膠質瘤係源自神經膠質細胞，最常為星形細胞，且可發生在腦部或脊髓巾彳何位i包括小月·、腦幹或視徑交又。神經膠質瘤可以其生長特徵為基礎被區分成兩個組群：低等級神經膠質瘤與高等級神經膠質瘤。低等級神經勝質瘤經常為局部: 且會緩慢地生長，歷經_段長期時間。低等級神經膠質瘤之：例包括星細胞瘤、寡樹突膠質瘤、毛狀細胞星細胞瘤。 fk著b間大。p 此等低等級神經膠質瘤係、分化成較亞性高等級神經膠質瘤，其會快速地生長，且可容易__ 過整個腦部。高等級神經膠質瘤之實例包括星細胞退變瘤與多形神經膠質母細胞瘤。胃 128643 200838506 儘管在關於惡性神經膠質瘤之習用療法上之進步，其包括手術移除、放射療法及化學療法，以及其組合，但惡性神經膠質瘤係繼續與不良預後有關聯。因此，仍然需要更有效之治療劑，以治療多種癌症之生長與轉移，包括神經膠質瘤。

癌症係由於在調節會控制細胞增生與存活之過程中之缺陷所造成。激酶為酵素之大組合，其會傳送訊息至細胞之核，以控制生物學過程，譬如細胞之生長與分化。在許多癌細胞中，生長與分化之過程係為失調。此失調可為一或多種蛋白質激酶不斷地"進行”之結果。多靶向激酶抑制劑之使用於癌症療法係為吸引人的，因為一種藥劑或化合物可抑制多種激酶。多靶向激酶抑制劑之實例包括得自Pfizer之Sutent® (山尼汀尼伯（sunitinib); SU11248)，得自 Onyx 醫藥之 Nexavar® (索拉非尼伯（sorafenib); Bay 43-9006);得自 Bristol-Myers Squibb 之 SprycelTM(達沙汀尼伯 (dasatinib) ; BMS-354825);得自 AstraZeneca 之 Zactima㊣(ZD6474); 得自 Glaxo Smith Kline 之 Tykerb® (拉巴提尼伯（lapatinib));得自 Novartis 之 STI571 ;得自 Amgen 之 AMG 706 ;得自 Aveo 醫藥之 MP-412 ;得自 Cephalon 之 CEP-701 (列托提尼伯（lestaurtinib));得自 Exelixis 之 XL647 ;得自 Exelixis 之 XL999 ;得自 Millennium 醫藥之MLN518 (從前稱為CT53518);得自Novartis之PKC412 ;得自 Novartis 之 AMN107 ;得自 Novartis 之 AEE 788 ;得自 OSI 醫藥之 OSI-930 ;得自OSI醫藥之OSI-817 ;得自Pfizer之約克西汀尼伯 (axitinib)(AG-013736);得自 ArrayBioPharma 之 ARRY-334543，得自 128643 200838506

MethylGene 公司之 MG-90265 及 AZD6244 (ARRY_142886) 〇參閱

Branca等人，”衝擊市場之多靶向激酶抑制劑"，户成 2006年2月9日。 TMZ為一種烷基化劑，可以商標Tem〇dar<§)得自^公司 (Kenilworth，NJ)。TMZ亦被稱為3,4_二氫净甲基斗酮基咪唑并 [5，l-d]-as-四哜-8-羧醯胺。參閱美國專利5,26〇,291，以其全文併於本文供參考。™Z目前在美國係經許可用於治療患有高等級神經膠質瘤之成年病患，該神經膠質瘤包括新診斷之多形神經膠質母細胞瘤與反描細胞退變瘤。tmz亦在其他國家經許可用於治療惡性神經膠f瘤與治療黑色素瘤。【發明内容】本發明係提供可用於治療細胞增生病症之配方、套件及方法。 =一些具體實施例中，本發明係涵蓋用於治療患有細胞 “：症之病：之方法、配方及套件，其包括對該病患投化療上有效篁之烷基化劑與多靶向激酶抑制劑。增ί二具體广列中’本發明係涵蓋用於治療患有細胞 V ^ ^ 牛，、包括對該病患投 =上有政！之化學治療劑與多乾向激酶抑制劑。八他具體實施例中’本發明係涵蓋用於治療患有細胞曰病症之病患之方法、配方及套件，其包括對 *政里之烷基化劑與血管生成抑制劑。在其他具體實施例中，本發明增生病、广夕广电夕+ '、七现用於治療患有細胞曰生病症之病患之方法、配方件其包括對該病患投 128643 200838506 予治療上有效量之化學治療劑與血管生成抑制劑。烷基化劑可為任何烷基化劑（包括氮芬類、次乙亞胺衍生物、烧基續酸鹽、亞硝基脲類及三氮浠類）。烧基化劑之非限制〖生貝例包括·尿嗜π定芥、氯甲川、環填蕴胺)、依發斯醯胺.(ifbsfamide)、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、雙溴丙基哌啡、三乙烯_三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白血福恩（busllifan)、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、鏈黴亞硝基素、迪卡巴畊(decarbazine)及泰莫佐羅（tem〇z〇1〇mide) (TMZ)。在一項較佳具體實施例中，烧基化劑為。在某些具體實施例中，本發明係提供配方、套件及方法，其包含ΤΜΖ或其藥學上可接受之鹽，且併用多把向激酶抑制劑。此種組合係比以任一種療法單獨治療更有效。此外，本發明配方、套件及方法，相較於在其他情況下所需要，係允許投予較低劑量之一或多種醫藥活性劑，以達成治療作用，於是降低伴隨著所投予劑量之不利作用。細胞增生病症可為任何細胞增生病症。在較佳具體實施例中，細胞增生病症為神經膠質瘤 '黑色素瘤、前二肺癌、乳癌，、睪丸癌、胃癌、肝臟、腎臟'脾臟、膀胱、結腸直腸及/或結腸癌、頭部與頸部、癌瘤、肉瘤淋巴瘤、白血病或蕈狀黴菌病。在其他較佳具體實施例中，細胞增生病症為神經膠質瘤、黑色素瘤、甲細、淋巴瘤、結腸直腸及/或結腸癌、頭部與頸部戋丨果瑶。在一項較佳具體實施例中，細胞增生病症為神經膠 ^《田。在另一項較佳具體實施例中，細胞增生病症為黑色 128643 200838506 多靶向激酶抑制劑可為任何多靶向激酶抑制劑。在某些具體實施例中，多靶向激酶抑制劑係選自包括：山尼汀尼伯（sunitinib)、索拉非尼伯（sorafenib)、達沙汀尼伯（dasatinib)、 Zactima®、拉巴提尼伯（lapatinib)、STI571、AMG 706、MP-412、 CEP-701、XL647、XL999、MLN518、PKC412、AMN107、AEE 788、 OSI-930、OSI-817、約克西汀尼伯（axitinib) (AG-013736)、 ARRY-334543、MG-90265 及 AZD6244 (ARRY-142886);或其藥學上可接受之鹽，或其兩種或多種之組合。在一項較佳具體實施例中，多靶向激酶抑制劑為山尼汀尼伯（sunitinib)或其藥學上可接受之鹽（包括但不限於山尼汀尼伯蘋果酸鹽）。在一項較佳具體實施例中，多靶向激酶抑制劑為索拉非尼伯 (sorafenib)或其藥學上可接受之鹽（包括但不限於索拉非尼伯甲苯磺酸鹽）。在較佳具體實施例中，本發明係提供治療患有細胞增生病症之病患之方法，其包括對病患投予治療上有效量之 TMZ (或其藥學上可接受之鹽）與治療上有效量之多靶向激酶抑制劑。在此方法之一項較佳具體實施例中，細胞增生病症為腦部腫瘤。在一項具體實施例中，腦部腫瘤為神經膠質瘤。在一項具體實施例中，神經膠質瘤為星細胞退變瘤。在另一項較佳具體實施例中，神經膠質瘤為多形神經膠質母細胞瘤。多靶向激酶抑制劑可為任何多靶向激酶抑制劑，或兩種或多種多靶向激酶抑制劑之組合。在某些具體實施例中，多把向激酶抑制劑係選自包括：山尼汀尼伯（sunitinib)、索拉 128643 -10- 200838506 非尼伯（sorafenib)、達沙汀尼伯（dasatinib)、Zactima®、拉巴提尼伯（lapatinib)、STI571、AMG 706、MP-412、CEP-701、XL647、 XL999、MLN518、PKC412、AMN107、AEE 788、OSI-930、OSI-817、約克西汀尼伯（axitinib) (AG-013736)、ARRY-334543、MG-90265 及AZD6244 (ARRY-142886);或其藥學上可接受之鹽，或其兩種或多種之組合。在此方法之一項較佳具體實施例中，多靶向激酶抑制劑為山尼汀尼伯（sunitinib)或其藥學上可接受之鹽（例如山尼汀尼伯蘋果酸鹽，其目前係以商標Sutent®銷售）。山尼汀尼伯（sunitinib)係被描述於美國專利案號6,573,293 與7，125,905中。在此方法之另一項具體實施例中，多靶向激酶抑制劑為索拉非尼伯（sorafenib)或其藥學上可接受之鹽 (例如索拉非尼伯甲苯績酸鹽，其目前係以商標Nexavar®銷售）。在此方法之另一項具體實施例中，多靶向激酶抑制劑為AZD6244 (ARRY-142886)或其藥學上可接受之鹽。AZD6244 (ARRY-14266)係被描述於例如 C7加.办又 13(5) : 1576-83 (2007)中。在一項具體實施例中，其中被治療之細胞增生病症為黑色素瘤，多乾向激酶抑制劑不為索拉非尼伯（sorafenib)或其藥學上可接受之鹽。在此方法之某些具體實施例中，本發明係提供治療患有腦部腫瘤之病患之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之泰莫佐羅（temozolomide)或其藥學上可接受之鹽，與治療上有效量之山尼汀尼伯（sunitinib)或其藥學上可接受之鹽。在一項具體實施例中，腦部腫瘤為神經膠質瘤。在一項具體 128643 -11 - 200838506 實施例中，腦部腫瘤為神經膠質瘤。在-項具體實施例中，神經膠質瘤為星細胞退變瘤。在另一項較佳具體實施中，神經膠質瘤為多形神經膠質母細胞瘤。、在此方法之其他具时_中，本發㈣提供治療患有黑色素瘤之病患之方法，J：包括斜 ^ 八〇括對該病患投予治療上有效

量之泰莫佐羅(tem〇zol〇mide)或其藥學上可接受之鹽，與治療上有效量之山尼汀尼伯(sunitinib)或其藥學上可接受之鹽:、在此方法之其他具體實施例中，贿或多乾向激酶^制劑之藥學上可接受鹽係製自藥學上可接受之酸加成鹽，選自包括醋酸、苯續酸、苯甲酸、掉腦續酸、捧樣酸、乙燒續酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、楚胺酸、氫漠酸、鹽酸、經乙續酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸 '苯乙醇酸:甲燒續酸、黏酸、确酸、雙經茶酸、泛酸、磷酸、號拍酸、硫酸、酒石酸及對-甲苯磺酸。瓜在此方法之某些具體實施例中，mZ (或其藥學上可接受鹽）之治療上有效量範圍為每天約乃毫克/平方米之bsa至每天約450毫克/平方米之嫩。在此方法之較佳㈣實施例中，TMZ (或其藥學上可接受鹽）之治療上有效量範圍為每天約75毫克/平方米之BSA至每天約25〇毫克/平方米之 BSA。在此方法之其他較佳具體實施例中，(或其藥學上可接受鹽）之治療上有效量為每天75毫克/平方米、1〇〇毫克/平方米、150耄克/平方米或2〇〇毫克/平方米之bsa。

在此方法之某些具體實施例中，TMZ (或其藥學上可接受鹽）之治療上有效量為足以達成TMZ標準劑量強度之TMZ 128643 -12- 200838506 劑^在此方法之另—項具體實施例中，麗（或其藥學上可接受鹽）之治療上有效量為足以達成TMZ增強劑量強度之TMZ劑量。一在此方法之某些具體實施例中，山尼汀尼伯(麵拊刪或其樂學上可接受鹽之治療上有效量為每天約50毫克。在一項具體實施例中，山尼<….u 、乂尤/丁尼伯（sumtoib)或其藥學上可接受之鹽係於母天約5Gt克下投^，歷經4週，接著為兩週之休間。在此方法之其他具體實施例中，索拉非尼伯（磁刪或其藥學上可接受鹽之治療上有效量為每天約_毫克。在此方法之-些具體實施例中，TMz (或其藥學上可接受鹽）與多乾向激酶抑制劑係同時投予。在其他具體實施例中TMZ (或其藥學上可接受鹽）與多&向激酶抑制劑係於不同時間下投^。因此，例如TMZ或其藥學上可接受之罐與多靶向激酶抑制劑可在相同曰子或不同曰子，及/或同；或於不同時間下投予。再者’ TMZ (或其藥學上可接受鹽)與多靶向激酶抑制劑可併用任何其他治療及/或化學治療劑一起投藥。在某些呈體實施例中，™Z或其藥學上可接受之鹽與多歡向激酶抑制劑可於手術之前及/或之後投予。在其他具體實施例中， TMZ或其藥學上可接受之鹽與多乾向激酶抑制劑可於放射治療之前、期間或之後投予。在較佳具體實施例中，本發明係提供配方，其包含治療上有效量之TMZ (或其藥學上可接受鹽）與治療上有=之 128643 -13- 200838506 多靶向激酶抑制劑。多靶向激酶抑制劑可為任何多靶向激酶抑制劑或兩種或多種多把向激酶抑制劑之組合。在某些具體實施例中，多靶向激酶抑制劑係選自包括：山尼汀尼伯（sunitinib)、索拉非尼伯（sorafenib)、達沙汀尼伯（(1〇8&杜]1比）、 Zactima®、拉巴提尼伯（lapatinib)、STI571、AMG 706、MP-412、 CEP-7(H、XL647、XL999、MLN518、PKC412、AMN107、AEE 788、 OSI-930、OSI-817、約克西汀尼伯（axitinib) (AG-013736)、 ARRY-334543、MG-90265 及 AZD6244 (ARRY-142886);或其藥學上可接受之鹽，或其兩種或多種之組合。在此配方之一項較佳具體實施例中，多乾向激酶抑制劑為山尼汀尼伯（sunitinib) 或其藥學上可接受之鹽（例如山尼汀尼伯蘋果酸鹽）。在此配方之另一項具體實施例中，多靶向激酶抑制劑為索拉非尼伯（sorafenib)或其藥學上可接受之鹽（例如索拉非尼伯甲苯確酸鹽）。在此配方之某些具體實施例中，TMZ或多靶向激酶抑制劑之藥學上可接受鹽係製自藥學上可接受之酸加成鹽，選自包括醋酸、苯磺酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、黏酸、硝酸、雙羥莕酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸及對_甲苯磺酸。在此配方之某些具體實施例中，TMZ (或其藥學上可接受鹽）之治療上有效量範圍為每天約75毫克/平方米之BSA至每天約450毫克/平方米之BSA。在此配方之較佳具體實施例 128643 -14- 200838506 ，TMZ (或其藥學上可接受鹽）之治療上有效量範圍為每天約75毫克/平方米之BSA至每天約2s〇毫克/平方米之 BSA在此配方之其他較佳具體實施例中，TMZ (或其藥學上可接受鹽）之治療上有效量為每天乃毫克/平方米、丨⑻毫克/平方米、150毫克/平方米或2〇〇毫克/平方米之挞八。在此配方之某些具體實施例中，™Z (或其藥學上可接受鹽）之治療上有效量為足以達成TMZ標準劑量強度之劑Ϊ。在此配方之另一項具體實施例中，(或其藥學上可接受鹽）之治療上有效量為足以達成TMZ增強劑量強度之TMZ劑量。又 +在此配方之某些具體實施例中，山尼汀尼伯（sunitinib)或其藥子上可接又鹽之治療上有效量為每天約毫克。在一項具體““列巾’山尼汀尼伯(sunitinib)或其藥學上可接受之鹽係於母天約50毫克下投予，歷經4週，接著為兩週之休息期間。在所巧求配方之其他具體實施例中，索拉非尼伯rafenib) 或/、藥予上可接文鹽之治療上有效量為每天約毫克。在較佳具體實施例中，本發明亦提供套件，其包含： )第個谷器，具有治療上有效量之TMZ或其藥學上可接受之鹽； b) 第一個谷斋，具有治療上有效量之多靶向激酶抑制劑；及 c) 關於治療細胞增生病症之使用說明書。在某些具體實施例中，細胞增生病症為腦部腫瘤。在一 128643 -15 * 200838506 些具體實施例中，腦部腫瘤為神經膠質瘤。在其他具體實施例中，神經膠質瘤為星細胞退變瘤。在其他具體實施例中，神經膠質瘤為多形神經膠質母細胞瘤。在其他具體實施例中，細胞增生病症為黑色素瘤。多靶向激酶抑制劑可為任何多靶向激酶抑制劑，或兩種或多種多靶向激酶抑制劑之組合。在某些具體實施例中，多乾向激酶抑制劑係選自包括：山尼汀尼伯（sunitinib)、索拉非尼伯（sorafenib)、達沙汀尼伯（dasatinib)、Zactima®、拉巴提尼伯（lapatir^b)、STI571、AMG 706、MP-412、CEP-701、XL647、 XL999、MLN518、PKC412、AMN107、AEE 788、OSI-930、OSI-817、約克西汀尼伯（axitinib) (AG-013736)、ARRY-334543、MG-90265 及AZD6244 (ARRY-142886);或其藥學上可接受之鹽，或其兩種或多種之組合。在此套件之一項較佳具體實施例中，多粗向激酶抑制劑為山尼汀尼伯（sunitinib)或其藥學上可接受之鹽（例如山尼汀尼伯蘋果酸鹽）。在此套件之另一項具體實施例中，多輕向激酶抑制劑為索拉非尼伯（sorafenib)或其藥學上可接受之鹽（例如索拉非尼伯曱苯磺酸鹽）。在此套件之某些具體實施例中，TMZ或多靶向激酶抑制劑之藥學上可接受鹽係製自藥學上可接受之酸加成鹽，選自包括醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烧磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲烧石黃酸、黏酸、硝酸、雙羥蓁酸、泛酸、填酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸及對-曱苯磺酸。 128643 -16- 200838506 在此套件之某些具體實施例中，TMZ (或其藥學上可接受鹽）之治療上有效量範圍為每天約75毫克/平方米之bsa至每天約450毫克/平方米之脱。在此套件之較佳具體實施例中’ TMZ (或其藥學上可接受鹽）之治療上有效量範圍為每天約75毫克/平方米之BSA至每天約25〇毫克/平方米之 BSA。在此套件之其他較佳具體實施例中，μ(或其藥學上可接受鹽）之治療上有效量為每天75毫克/平方米、丨㈨毫克/平方米、150毫克/平方米或2〇〇毫克/平方米之耶八。在此套件之其他具體實施例中，丁Mz (或其藥學上可接受鹽）之治療上有效量為足以達成TMZ標準劑量強度之tmz 劑里。在此套件之其他具體實施例中，ΤΜζ (或其藥學上可接受鹽）之治療上有效量為足以達成ΤΜΖ增強劑量強度之 ΤΜΖ劑量。又 —在此套件之某些具體實施例中，山尼汀尼伯（smiitinib)或其蕖+上可接文鹽之治療上有效量為每天約50毫克。麵請求套件之其他具體實施财，索拉非尼#(_fenib) 或其藥學上可接受鹽之治療上有效量為每天約_毫克。在此套件之某些具體實施例中，使用說明書係敘述足以達成™2之標準劑量強度之TMZ服藥使用法。在此套件之某些具體實施例中，使用說明書係敘述足以達成TMZ之增強劑量強度之TMZ服藥使用法。在此套件之某些具體實施例中，TMZ(或其藥學上可接受鹽）與多靶向激酶抑制劑係同時投予。在此套件之另一項較佳具體實施例中’治療上有效量之魏（或其藥學上可接受 128643 -17- 200838506 鹽）與多靶向激酶抑制劑係於不同時間下投予。發明詳述當於本文中使用時，下述術語係具有下文所提出之定義。於本文中使用之"多靶向激酶抑制劑”措辭，係指會抑制兩種或多種激酶之生物學活性之化合物或藥劑。可被多乾向激酶抑制劑抑制之激酶之非限制性實例，包括但不限於酪胺酸激酶與絲胺酸/蘇胺酸激酶。在一項具體實施例中

多向激酶抑制劑係抑制超過一種酪胺酸激酶，例如一戍多種激酶，選自包括··酪胺酸激酶c-Src、c_Abl、、 bcr-abl、削、職(表皮生長因子受體）、卿(金管内皮生長因子受體人類表皮生長因子受體）、贿R(血小板所衍生之生長因子受體）；絲胺酸/蘇胺酸激酶B-Raf、MEK、舰、ΛΚΤ、mT0R、PDK1;或脂質激酶pi3K。測定化合物或藥劑是否會抑制激酶之生物學活性之方法係為此項技藝中所習知。丰文中使用之㈣職或多㈣激酶抑制劑之"户療二!= 措:)中係意謂在治療或處理細胞增生病症(例如本^雄職。1。,或多t向激效量係低於任一種療法罝市』川之β療上有降低伴隨著所投予劑=成:療作用所需要者’藉以叫里芝不利作用。於本文中使用之”華臺上可接受酸或鹼（包括無^受鹽”措辭’係指製自藥學鹽。此種無機酸類之實例為H驗^有魏或驗）之無毒性次氫溴酸、氫碘酸、硫酸 128643 200838506 及麟酸。適當有機酸類可選自例如脂族、芳族㈣與續酸種類之有機酸類’其實例為甲酸、醋酸、丙酸、琥㈣、乙醇酸、醛糖酸、順丁烯二酸、呋喃甲酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、柳酸、苯基贈酸、苯乙醇酸、雙經審酸（二羥蓁酸）、甲烷磺酸、乙烷磺酸、泛酸、苯磺酸、硬脂酸、續胺酸、耗酸及半乳糖㈣。此種無機鹼之實例包括製自鋁、㉝、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅之金屬鹽。適當有機鹼可選自例如Ν，Ν·二爷基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、一乙醇胺〔一胺、葡曱胺(]SJ-甲基葡萄糖胺）、離胺酸及普魯卡因。於本文中使用之”細胞增生病症，，措辭係指贅瘤。其係為細胞之異常生長，或會比正常細胞較快複製之異常細胞之生長。贅瘤會產生未結構化之團塊（腫瘤），其可為無論是良性或惡性。"良性”一詞係指非癌性之腫瘤，例如其細胞不會侵入周圍組織或轉移至遠距位置。"惡性"一詞係指癌性及/或轉移性之腫瘤’意即會侵人鄰近組織或不再於正常、田胞生長控制之下。可藉本發明治療之細胞增生病症之非限制性實例包括神經膠質瘤、黑色素瘤、前列腺、肺癌、礼癌卵巢、睪丸癌、胃癌、肝臟、腎臟、脾臟、膀胱、結腸直腸及/或結腸癌、頭部與頸部、癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病或簟狀黴ϋ病。在較佳具體實施财，細胞增生病症可為神經膠質瘤、$ & 、 ”、、色素瘤、肺癌、淋巴瘤、結腸直腸及/或結腸癌、頭部盥麵都+ ,也—丄 ^ M °卩或卵巢癌。在其他較佳具體實施例中’細胞增生，忘戌i # 届症為神經膠質瘤或黑色素瘤。 128643 •19- 200838506 於本文中使用之TMZ之·’標準劑量強度，，一詞係意謂5/28 服樂使用法，使用每天150-200毫克/平方米之χΜζ之服藥時間表，在28天循環中投藥5天，以達1000毫克/平方米/4週之最高總劑量。此服藥使用法係提供1〇之ΤΜ2 η劑量強度,，。於本文中使用之ΤΜΖ之"增強劑量強度”一詞係意謂一種服藥使用法及/或服樂時間表，其係提供之劑量強度，其係為1.2-4.2，較佳為ι·4-2·8，更佳為1.8-2.8倍較強（與標準劑量強度作比較）。參閱美國專利申請案公報us 2〇〇6/〇1〇〇188 ，在第2與3頁上之表1與2，關於使用增強服藥強度之說明性服藥使用法，其全文係據此併入供參考。於本文中使用之，，治療"一詞係意指在哺乳動物譬如人類中，緩和或減輕細胞增生病症（例如神經膠質瘤等）。於本文中使用之”膠囊"一詞係指由曱基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或澱粉所製成之特殊容器或封閉物，用於容納或含有包含本發明配方與載劑之組合物。硬殼膠囊典型上係製自相對較高凝膠強度骨質與豬皮明膠之摻合物。膠囊本身可含有少量染料、不透明化劑、增塑劑及防腐劑。於本文中使用之"片劑”一詞係指經壓縮或模製之固體，其含有包含本發明配方與載劑及適當稀釋劑之組合物。片劑可經由壓縮混合物或藉濕式造粒、乾式造粒或藉壓實所獲得之粒化物而製成。於本文中使用之”口服凝膠，，措辭係指一種組合物，其包含本發明配方與載劑，被分散或增溶於親水性半固體基質中0 128643 -20- 200838506 於本文中使用之"口腔可消耗薄膜"措辭係指一種組合物，其包含本發明配方與可食用薄膜載劑。於本文中使用之”供賦形用之粉末"措辭係指粉末摻合物，其含有包含本發明配方與載劑及適當稀釋劑之組合物，其可被懸浮於水或汁液中。於本文中使用之”稀釋劑，，一詞係指經常構成組合物之主要部份之物質。適當稀釋劑包括糖類，譬如乳糖、蔗糖、甘露醇及花楸醇；澱粉，衍生自小麥、玉米、 =

、伯木及馬鋒薯；及纖維素，譬如微晶性纖維素。稀釋劑在組合物中之量可涵蓋全部組合物重量之約10%至約9〇%範圍，較佳為約 25%至約75%，更佳為約30%至約60%重量比，承二人文彳土為約 12% 至約 60%。於本文中使用之’’崩解劑丨小训观你刀口主組合物中，以幫助其破裂開來（崩解）並釋出藥用劑之物質。適當崩解劑包括澱粉；"冷水溶性”變性澱粉，譬如羧甲基澱粉鈉· 天然與合成膠質’譬如刺槐豆、刺梧桐、瓜爾膠、西黃著樹膠及瓊脂·，纖維素衍生物，譬如甲基纖維素與羧甲2纖維素鈉；微晶性纖維素與交聯微晶性纖維素，譬如交聯羧甲基纖維素鈉；海藻酸鹽，譬如海藻酸與海藻酸鈉；H，譬如膨土；及起泡混合物。崩解劑在組合物中之量可涵罢組合物重量之約2%至約15%範圍，更佳為約4%至約1〇% = 量比。於本文中使用之”黏合劑"一詞係指會使粉末黏合或"膠黏”在一起，並藉由形成顆粒使得彼等内聚之物質，因此在 128643 -21- 200838506 、：物中充作"黏著劑"。_合劑會增⑹已可在稀釋劑或膨一取用之内聚強度。適當黏合劑包括糖類，譬如蔗糖；殿私’何生自小麥、玉米、稻米及馬铃箸；天然膠質，譬 :阿拉：膠、明膠及西黃蓍樹膠；海藻衍生物，譬如海藻酸、海藻酸鈉及藻酸銨鈣；纖維素物質，譬如甲基纖維素、叛曱基纖維素鈉及㈣f基纖維素；聚乙烯基四氮峨洛酮，及無機物質，冑如石夕酸鎂崔呂。黏合劑在組合物中之量可涵蓋組合物重量之約2%至約2〇%||圍，κ圭為約撕至約 10%重量比，又更佳為約3%至約6%重量比。於本文中使用之”潤滑劑，，一詞係指被添加至組合物中，以使得片劑、顆粒等在其已被壓縮後能夠藉由減少摩擦或磨損，而自模具或模口釋出之物質。適當潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟類；及水溶性潤滑劑，譬如氣化鈉、苯甲酸鈉、醋酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇及白胺酸。潤滑劑經常在壓縮前之那個最後步驟添加，因其必須存在於顆粒之表面上，及在彼等與壓片機配件之間。潤滑劑在組合物中之量可涵蓋組合物重量之約0.2%至約5%範圍，較佳為約〇·5%至約 2%，更佳為約0.3%至約1.5%重量比。於本文中使用之”助流劑"一詞係指會防止成塊並改良粒化物之流動特性，以致使流動為平滑且均勻之物質。適當助流劑包括二氧化矽與滑石。助流劑在組合物中之量可涵蓋全部組合物重量之約0.1%至約5%範圍，較佳為約〇·5%至約2%重量比。 128643 -22· 200838506 於本文中使用之"著色劑"抖餘在4t μ /人措辭係^曰對組合物提供著色之物質。此種物質可包括食品鈒仇口、及木枓，及被吸附至適當吸附劑譬如黏土或氧化銘上之合σ 之5級染料。著色劑之量可從組合物重量之約0.1%改變至約5%，較佳為約〇1%至約1%。本發明係提供配方、套件及方法，其包括™Ζ或其藥學上可接受之鹽併用多激酶標的激酶抑制劑之用途。欲被投予之ΤΜΖ量與投藥頻率係由負責醫師以逐一情況為基礎作決定。在-項具體實施財，徽可於28天治療循環中，以口服或靜脈内劑量，在每天約15〇至約2〇〇毫克/平方米之範圍内投予5天。在其他具體實施例中，值亦可於21天循環中，在每天100毫克/平方米之劑量下投予14天。在其他具體實施例中，™Z可於14天循環中，在⑼毫克/平方米之劑量下投予7天。在其他具體實施例中，TMZ可於28天循環中，在每天100毫克/平方米之劑量下投予21天。在一項具體實施例中，TMZ (或其藥學上可接受鹽）之治療上有效量係為無論是TMZ之標準或增強劑量強度，以〇6· 甲基鳥嘌呤-DNA轉甲基酶（MGMT)基因在得自病患之試樣中之甲基化作用狀態為基礎。若使得自病患試樣中之使 MGMT編碼之基因（例如啟動子區域）甲基化，則投予TMZ 之t準劑塁強度；但是，若使MGMT編碼之基因並未經甲基化（意即低於偵測之程度），則對病患投予之增強劑里強度。參閱美國專利公報案號2006/0100188，特別是關於 TMZ之舉例增強劑量強度係提供於表1與2中；評估mgmt 128643 -23- 200838506 基因是否經曱基化之方法係提供於第15-20頁上；且”試樣” 一詞係定義於第13頁上。U.S· 2006/0100188之揭示内容係併於本文供參考。 TMZ可藉任何適當途徑投藥。在一項較佳具體實施例中， TMZ係欲以經口方式投予。在另一項較佳具體實施例中， TMZ係欲以靜脈内方式投予。多靶向激酶抑制劑可為任何多靶向激酶抑制劑。舉例之多乾向激酶抑制劑係被描述於此項技藝中。多把向激酶抑制劑之實例包括得自Pfizer之Sutent® (山尼汀尼伯（sunitinib); SU11248)，得自 Onyx 醫藥之 Nexavar® (索拉非尼伯（sorafenib); Bay 43-9006);得自 Bristol-Myers Squibb 之達沙、;丁尼伯（dasatinib) (BMS-354825);得自 AstraZeneca 之 Zactima®(ZD6474);得自 Glaxo Smith Kline 之 Tykerb® (拉巴提尼伯（lapatinib));得自 Novartis 之 STI571 ;得自 Amgen 之 AMG 706 ;得自 Aveo 醫藥之 MP-412 ;得自 Cephalon 之 CEP-701 (列托提尼伯（lestaurtinib));得自 Exelixis 之 XL647;得自 Exelixis 之 XL999;得自 Millennium 醫藥之 MLN518 (從前稱為 CT53518);得自 Novartis 之 PKC412 ;得自 Novarits 之 AMN107 ;得自 Novarits 之 AEE 788 ;得自 OSI 醫藥之 OSI-93 ;得自OSI醫藥之OSI-817 ;得自Pfizer之約克西汀尼伯（axitinib) (AG-013736);得自 Array BioPharma 之 ARRY-334543 ;得自 MethylGene 公司之 MG-90265 ;及 AZD6244 (ARRY-142886)，或任何此等藥劑之藥學上可接受鹽，或兩種或多種此等藥劑之組合。在一項較佳具體實施例中，多靶向激酶抑制劑為山尼汀尼伯（sunitinib)或其藥學上可接受之鹽。在另一項較佳具 128643 -24- 200838506 體實施例中，多靶向激酶抑制劑為索拉非尼伯（s〇rafenib)或其藥學上可接受之鹽。多靶向激酶抑制劑亦可為會抑制兩種或多種激酶之雙專一抗體（或其抗原結合片段）。會抑制激酶之抗體係為此項技藝中所習知。會結合與抑制激酶之雙專一抗體可僅使用例行實驗術製成。

一般而言，欲被併用TMZ投予之多靶向激酶抑制劑之量係由負責醫師以逐一情況為基礎作決定。作為一項指引，當設定適當齊I量B夺，將在其他因素中特财慮細胞增生病症之私度，病患之體重與年齡。如上文所述，上述量可以逐一情況為基礎而改變。在一些具體實施例中，tmz與多靶向激酶抑制劑可併用其他藥劑或化合物一起投藥，包括但不限於PARP抑制劑、〇6 _烷基鳥嗓呤①ΝΑ_烷基轉^酶 (ATase)抑制劑（例如〇6bG)、止吐劑、法呢基蛋白質轉移酶抑制劑或另一種抗贅瘤劑。在-項具體實施例中，本發明之配方與套件係用於口服投藥。對於口服製劑，藥學上可接受之載劑（其包括稀_、賦形劑或載劑物質）亦存在於配方中。該載劑係適當地針對所意欲之投藥形式作選擇，意即σ服片劑、膠囊（無論是固體充填、半固體充填或液體充填）、供賦形用之粉末、口服凝膠、口腔可消耗薄膜、酏劑、糖漿、懸浮液等，並與習用醫藥實務-致。例如，對於呈片劑或膠囊形式供口服投藥而言，醫藥活性劑可與任何口服無毒性藥學上可接受: 惰性載劑合併’譬如乳糖、澱粉、驗'纖維素、硬：酸 128643 -25- 200838506 鎂、磷酸一鈣、硫酸鈣、甘露醇、乙醇(液體形式)等。再者’當想要或需要時’適當黏合劑、潤滑劑、崩解劑、滅菌劑及著色劑亦可被摻入混合物中。適當黏合劑包括澱籾明膠、天然糖類、玉米增甜劑，天然與合成膠質，譬如阿拉伯膠、海藻酸鈉、綾甲基纖維素、聚乙二醇及蠟類。適當潤滑劑包括硼酸、苯曱酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。適當崩解'包括澱粉、甲基纖維素、瓜爾膠等。適當滅菌劑

包括氯化Μ氧錢等。增甜與橋味劑及防腐劑，在適當情況下亦可加入。 ^外’本發明之方與套件可被調配呈持續釋出形式，、提i、任種或多種醫藥活性劑之速率受控釋出，以使治療Φ用達最仏化。供持績釋出之適當組合物包括層合片劑 (例如含有不同崩解速率層，或受控釋出聚合體基質，以藥用d /又’貝），其係被製成含有此種經浸潰或包覆之多孔性聚合體基質之片劑形式或膠囊。辟製備片劑之習用方法係為已知。此種方法包括乾式方法，譬如直接壓縮及藉由壓實所製成粒化物之壓縮，濕式方法或其他特殊程序。一在另-項具體實施例中，本發明之配方與套件係用於非腸技藥你J如靜脈内、腫瘤内、皮下或肌内投藥。 γ為製備供非經腸注射用之水溶液，可使用共溶劑， 2如醇，譬如乙醇或二醇，譬如聚乙二醇或丙二醇，或甘 ★、及1用之親水性界面活性劑，譬如Tween®80。可製備 π 、内方式主射之油性溶液，例如經由以三酸甘油龍或 128643 -26 - 200838506 甘油酯使活性成份溶解。實質上非水性載劑（賦形劑）可為生物可相容且在體溫下為液體或足夠柔軟之任何物質。載劑經常為疏水性，且通常為有機性，例如植物、動物、礦物或合成來源或衍生之油或脂肪。載劑較佳但未必包括至少一種代表"脂肪"化合物類型之化學部份基團，例如脂肪酸類、醇類、酯類等，意即烴鏈、酯鏈結或兩者。就，，脂肪，， • 酸類而論，係包括醋酸、丙酸及丁酸，經過含有至高30個或更多個碳原子之直鏈或分枝鏈有機酸類。 • ㈣較佳係不可溶混於水中，及/或可溶於-般稱為脂肪溶劑之物質中。載劑可相應於此種一或多種"脂肪"化合物與羥基化合物之反應產物，該羥基化合物例如單羥、二羥、三輕或其他多經醇，例如甘油、丙二醇、月桂基醇、聚工乙 -醇或聚丙二醇等。此等化合物包括脂溶性維生素，例如母育紛及其酉旨類，例如有時被製成以使母育紛安定化之醋 I ®曰有日寸’ A 了經濟理由，載劑較佳可包括天然、未改冑之植物油，譬如芝麻油、大豆油、花生油、棕櫚油，或未改質之脂肪。或者，植物油或脂肪可藉由氫化作用或與本發明可相容之其他化學方式改質。適當使用藉由合成方，式製成之疏水性物質亦被設想到。 _ 冑合非經腸投藥之醫藥組合物可以適當緩衝劑，例如

Tris-Ηα、醋酸鹽或璘酸鹽’譬如二鹽基性碟酸納/單鹽基性麟酸納緩衝劑’與藥學上可接受之賦形劑(例如細、載如人類血清白蛋白)、毒性劑(例如咖)、防腐劑(例瓜柳汞、甲紛或爷醇）及界面活性齊K例如Wn或聚花楸 128643 -27 - 200838506 酸醋）’在注射用無菌水中調配。 :型適當注射器包括包含經連接至筆型注射器之預充谊 μ玻瓶，#如可得自Nov〇Nor-之N〇v〇LETN_pen，以及允許使用者容易自行注射之預充填筆型注射器之系統。其鈐、、射系、、先包括筆型注射器’ #包括含有稀釋劑與經凍乾粉末於個別隔室中之破璃藥筒。

:述人類神經膠質母細胞瘤異種移植模式可被採用，以確疋本文中所述配方與方法之功效。將人類神經膠質母細胞瘤細胞術MG以皮下方式接種至雌性無毛老鼠（年齡木6 週)中。異種移植腫瘤生長係經由使用測徑器度量腫瘤大小 ^行追蹤。H廇大小達到約立方毫米（平均），即將帶有異種移植腫瘤之老鼠分組，並以不同劑量之舰與多乾向激酶抑制劑之組合治療。同樣地，可使用人類神經膠質母細胞瘤細胞U373，以建立異種移植模式。 / 【實施方式】實例 TMZ及/或山尼汀尼伯（sunitinib)在U87MG神經膠質母細胞瘤異種移植中之功效用於治療細胞增生病症之TMZ與多靶向激酶抑制劑（例如山尼汀尼伯（sunitinib))之組合，係使用人類神經膠質母細胞瘤異種移植模式檢驗。特定言之，神經膠質母細胞瘤模式U87MG係用以評估作為單一藥劑之多靶向激酶抑制劑山尼汀尼伯之功效，與作為單一藥劑之TMZ (泰莫佐羅 (Temozolomide)，Temodar®)比較，後者為一種臨床上經許可供 128643 -28- 200838506 治療腦部腫瘤之化學治療藥物。此外，此項研究係觀看與山尼汀尼伯組合之功效，在與使用任一種藥劑單獨之功效比較下。簡έ之’將無毛老鼠以U87_MG神經膠質母細胞瘤細胞接 • 種，亚將所形成之腫瘤以對照組，或不同濃度之TMZ、山尼汀尼伯或TMZ與山尼汀尼伯兩者之組合治療。更明確言之，年齡6-8週大之雌性無毛老鼠（品種Nug)係購自查理士河（Charles River)實驗室。將五百萬個神經膠質母細胞瘤響 U87-MG與Matrigel (目錄#354234，BD生物科技）在冰上以1:1 (體積：體積）混合，並將混合物以皮下方式接種至每隻老鼠之腰窩。服藥係於接種後第8天，當腫瘤大小為大約1〇〇立方耄米時開始。TMZ係每天（qd)以腹膜腔内投藥連續五天。山尼汀尼伯係每天（qd) 口服投藥連續9-12天（直到研究結束為止）。服藥體積為大約0.1毫升。每週二至三次度量腫瘤大小與體重。表1顯示用於圖1與2中所示實驗之10種不同服藥使用法。每種服藥使用法有10隻無毛老鼠。表1 服藥使用法劑量1 (每天，腹膜腔内）劑量2 (每天，口服） 1 鹽水，具有10% DMSO 20% HPBCD 2 20 mpk TMZ 3 40 mpk TMZ 4 80 mpk TMZ 5 40 mpk山尼汀尼伯蘋果酸鹽 128643 29- 200838506 6 80 mpk山尼汀尼伯蘋果酸鹽 7 40 mpk TMZ 40 mpk山尼汀尼伯蘋果酸鹽 8 40 mpk TMZ 80 mpk山尼汀尼伯蘋果酸鹽 9 80 mpk TMZ 40 mpk山尼汀尼伯蘋果酸鹽 10 40 mpk TMZ 80 mpk山尼汀尼伯蘋果酸鹽表2顯示用於圖3與4圖中所示實驗之9種不同服藥使用法。每種服藥使用法有10隻無毛老鼠。表2 服藥使用法劑量1 (每天，腹膜腔内）劑量2 (每天，口服） 1 鹽水，具有10% DMSO 20% HPBCD 2 5 mpk TMZ 3 20 mpk TMZ 4 40 mpk山尼、汀尼伯蘋果酸鹽 5 80 mpk山尼汀尼伯蘋果酸鹽 6 5 mpk TMZ 40 mpk山尼汀尼伯蘋果酸鹽 7 5 mpk TMZ 80 mpk山尼汀尼伯蘋果酸鹽 8 20 mpk TMZ 40 mpk山尼汀尼伯蘋果酸鹽 9 20 mpk TMZ 80 mpk山尼汀尼伯蘋果酸鹽圖1係說明根據表1中所述之服藥使用法，以單獨TMZ或併用山尼汀尼伯治療之U87MG (神經膠質母細胞瘤）異種移 128643 -30- 200838506 其顯示在抑制U87MG神經膠 ’ TMZ係比山尼汀尼伯更有植腫瘤之平均腫瘤生長曲線。質母細胞瘤異種移植之生長上或山尼汀尼伯更有效。效，然而在降低、神經膠質母細胞瘤異種移植中之腫瘤生長上TMZ與山尼彡了尼伯合併係比無論是單獨之^^

圖2係說明在接受表1所示服藥使用法之無毛老鼠中，於接種後第17天之U87MG異種移植_大小。於接種後第17 天(旦意即服藥起始後第9天），單獨TMZ會在20、30及40mpk 劑量程度下，個別抑制U87MG神經膠質母細胞瘤異種移植腫瘤生長達96%、96%及98%(參閱圖2)。對照上而言，多靶向激酶抑制劑山尼汀尼伯會在40與80 mpk劑量程度下，個別抑制相同模式中之腫瘤生長僅達56%與82% (參閱圖2)。再者TMZ與山尼尼伯合併係比單獨使用之無論是观z 或山尼汀尼伯更有效。特定言之，使用包含tmz與山尼汀尼伯組合之不同服藥使用法，觀察到腫瘤生長之101%、 102。/。、104%或1〇8%抑制。值得注意的是，最高組合劑量（意即80 mpk ΤΜΖ加上4〇 mpk山尼汀尼伯）會造成47%腫瘤退化 (與接種後第8天起始服藥時之最初大小比較）。亦應注意的是，老鼠係良好地容許TMZ與山尼汀尼伯之此等劑量服用法’顯示不超過5%體重損失。

圖3係说明根據表2中所示之服藥使用法，以單獨TMZ或併用山尼汀尼伯治療之U87MG異種移植腫瘤之平均腫瘤生長曲線。其顯示在抑制U87MG神經膠質母細胞瘤異種移植之生長上’ TMZ係比山尼汀尼伯更有效，然而在降低U87MG 128643 -31- 200838506 神k膠質母細胞瘤異種移植中之腫瘤生長上，TMZ與山尼 / 丁尼伯合併係比無論是單獨之χΜΖ或山尼汀尼伯更有效。圖4係說明在接受表2所述服藥使用法之無毛老鼠中，於接種後第20天之U87MG異種移植腫瘤大小。於接種後第2〇

天（意即服藥起始後第12天），單獨TMZ會在5與2〇1111^劑量程度下，個別抑制U87MG神經膠質母細胞瘤異種移植腫瘤生長達95%與1〇2%(參閱圖4)。對照上*言，多無向激酶抑制劑山尼汀尼伯會在40與8〇 mpk劑量程度下，個別抑制相同模式中之腫瘤生長僅達76%與83% (參閱圖4)。TMZ與山尼>丁尼伯合併係比無論是單獨之或山尼汀尼伯更有效特疋σ之，使用TMZ與山尼汀尼伯之不同組合服藥使用法’觀察到腫瘤生長之98%、1〇4%、1〇6%或1〇7%抑制。值得注意的是，TMZ與山尼汁尼伯之組合劑量會造成41%、 58%及64%腫瘤退化（與接種後第8天起始服藥時之最初大小比較）。亦應注意的是，老鼠係良好地容許與山尼汁尼伯之此等劑量服用法，顯示不超過5%體重損失。本發明在範圍上並非受限於本文中所述之特殊具體實施例。事實上，本發明之各種修正，除了本文中所述者以外，將為熟諳此藝者自前文說明所明瞭。此種修正係意欲落在隨文所附請求項之範圍内。其揭示内容係以其全文併各種刊物係於本文中被引用入供參考。【圖式簡單說明】圖1係說明在服用對照物或不同量之ΤΜΖ、山尼汀尼伯或 128643 -32- 200838506 與山尼汀尼伯兩者之組合之無毛老鼠中，刪G(神經膠質母細胞瘤）異種移植腫瘤之平均腫瘤生長曲線（參閱表 1，關於服藥使用法）。圖2係說明在服用對照物或不同量之TOZ、山尼汀尼伯戋 TMZ與山尼江尼伯兩者之組合後，於第17天（接種後）之 U87MG (神經膠質母細胞瘤）異種移植平均腫瘤大小（立方 •毫米）、％腫瘤抑制及％腫瘤退化（參閱表1關於服藥使用法）。馨圖3係說明在服用對照物或不同量之tmz、山尼彡丁尼伯戍 TMZ與山尼汀尼伯兩者之組合之無毛老鼠中，U87MG (神經膠質母細胞瘤）異種移植腫瘤之平均腫瘤生長曲線（參閱表 2關於服藥使用法）。圖4係說明在服用對照物或不同量之T MZ、山尼汀尼伯或 TMZ與山尼汀尼伯兩者之組合後，於無毛老鼠中，在第2〇天（接種後）之U87MG (神經膠質母細胞瘤）異種移植平均腫瘤大小（立方毫米）、％腫瘤抑制及％腫瘤退化（參閱表2關 •於服藥使用法）。 128643 •33-

Claims

200838506 十、申請專利範圍： 1. 一種泰莫佐羅（temozolomide) (TMZ)或其藥學上可接受之鹽與多靶向激酶抑制劑於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療患有細胞增生病症之病患。 2. 如請求項1之用途，其中細胞增生病症為腦部腫瘤。 w 3.如請求項2之用途，其中腦部腫瘤為神經膠質瘤。 * 4.如請求項1之用途，其中多靶向激酶抑制劑係選自包括：山尼汀尼伯（sunitinib)、索拉非尼伯（sorafeidb)、達沙汀尼伯 _ (dasatinib)、Zactima®、拉巴提尼伯（lapatinib)、STI571、AMG 706、 MP-412、CEP-701、XL647、XL999、MLN518、PKC412、AMN107、 AEE 788、OSI-930、OSI-817、約克西汀尼伯（axitinib) (AG-013736) 、ARRY-334543、MG-90265 及 AZD6244 (ARRY-142886);或其藥學上可接受之鹽，或其兩種或多種之組合。 5. —種泰莫佐羅（TMZ)或其藥學上可接受之鹽與山尼汀尼伯或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療患有細胞增生病症之病患。 ® 6.如請求項5之用途，其中細胞增生病症為腦部腫瘤。 7.如請求項5之用途，其中腦部腫瘤為神經膠質瘤。、 8.如請求項5之用途，其中細胞增生病症為黑色素瘤。 9. 一種配方，其包含治療上有效量之泰莫佐羅（TMZ)或其藥學上可接受之鹽與治療上有效量之多靶向激酶抑制劑。 10. 如請求項9之配方，其中多靶向激酶抑制劑係選自包括：山尼汀尼伯（sunitinib)、索拉非尼伯（sorafenib)、達沙汀尼伯 (dasatinib)、Zactima⑧、拉巴提尼伯（lapatinib)、STI571、AMG 706、 128643 200838506 MP-412、CEP-701、XL647、XL999、MLN518、PKC412、AMN107、 AEE 788、OSI-930、OSI-817、約克西汀尼伯（axitinib) (AG-013736) 、ARRY-334543、MG-90265 及 AZD6244 (ARRY-142886);或其藥學上可接受之鹽，或其兩種或多種之組合。 11·如請求項9之配方，其中多靶向激酶抑制劑為山尼汀尼伯或其藥學上可接受之鹽。 12·如請求項9之配方，其中多把向激酶抑制劑為索拉非尼伯或其藥學上可接受之鹽。 _ 13. —種套件，其包含： a) 第一個容器，具有治療上有效量之TMZ或其藥學上可接受之鹽； b) 第二個容器，具有治療上有效量之多靶向激酶抑制劑；及 c) 關於治療細胞增生病症之使用說明書。 14.如請求項13之套件，其中細胞增生病症為腦部腫瘤。 15·如請求項13之套件，其中腦部腫瘤為神經膠質瘤。 I 16.如請求項13之套件，其中細胞增生病症為黑色素瘤。 17.如請求項13之套件，其中多靶向激酶抑制劑係選自包括：，山尼汀尼伯（sunitinib)、索拉非尼伯（sorafenib)、達沙ί丁尼伯 . (dasatinib)、Zactima®、拉巴提尼伯（lapatinib)、STI571、AMG 706、 MP-412、CEP_701、XL647、XL999、MLN518、PKC412、AMN107、 AEE 788、OSI-930、OSI-817、約克西汀尼伯（axitinib) (AG-013736) 、ARRY-334543、MG-90265 及 AZD6244 (ARRY-142886);或其藥學上可接受之鹽，或其兩種或多種之組合。 128643 200838506 18·如請求項13之套件，其中多靶向激酶抑制劑蜊馮山尼汀尼伯或其藥學上可接受之鹽。 19·如請求項13之套件，其中多靶向激酶抑制劑為索拉非尼伯或其藥學上可接受之鹽。

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