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TW200837058A - New phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists - Google Patents

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Publication number
TW200837058A
TW200837058A TW096108271A TW96108271A TW200837058A TW 200837058 A TW200837058 A TW 200837058A TW 096108271 A TW096108271 A TW 096108271A TW 96108271 A TW96108271 A TW 96108271A TW 200837058 A TW200837058 A TW 200837058A
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TW
Taiwan
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dihydro
group
dichloro
ethyl
phenyl
Prior art date
Application number
TW096108271A
Other languages
English (en)
Inventor
Gyula Beke
Eva Bozo
Gabor Czira
Janos Eles
Eva Szentirmay
Istvan Vago
Sandor Farkas
Katalin Hornok
Eva Schmidt
Monika Vastag
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt
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Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt filed Critical Richter Gedeon Nyrt
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Description

200837058 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式（I)之新穎啡啶衍生物和其光學鏡像體 或消旋物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑合物，其可用於 ' 治療或預防疼痛和發炎過程。本發明也關於製備式（I)化合 • 物之方法和關於含有彼等之藥理組成物。 Φ 【先前技術】 激肽（kinin)爲回應組織傷害或感染而在血管舒素酵 素催化性裂解激肽原之後，在血漿和周邊組織中形成之內 源性肽類。激肽（kinin )在伴隨疼痛和發炎之病態生理過 程中扮演重要的角色。它們的生物作用係由二種G-蛋白 質耦合之膜受體（示爲B1和B2)所促成。B1和B2受體 二者已被克隆（cloned ) [Biochem· Biophys. ‘Res. Commun. > 1 84 ( 1 992 ) 260-268 和 J.Biol.Chem.，269 ( • 1 994 ) 2 1 5 83 -2 1 5 86]，而且調節其表現、自我維護（self-maintenance )及傳信功能之機制亦已在密集硏究中 [Pharmacol.Rev. » 57 ( 2005 ) 27-77] ° 第一組激肽，緩激肽（BK)和胰激肽（LysBK)透過 、 刺激經基本表現並快速去敏化之B2受體（其廣泛地分佈 在許多組織中）而優先作用。另一方面，它們的活性羧肽 酶代謝物，即第二組激肽，desA:rg9BK ( DABK )和 LySdeSArg9BK ( LysDABK)則活化可誘導且非-去敏化之 B 1受體（其在非病理條件下很少表現）。通常B1受體在 -6- 200837058 (2) 各種性質的傷害（組織創傷、感染、等等）之後快速出現 。因此B1受體的調升（up-regulation)似乎是一般化反 應之部份，一般化反應包括在組織對各類傷害之早期和後 期反應中扮演關鍵角色之酵素、受體、內泌素（autacoids )、細胞介素和趨化素（chemokines)的局部共表現（最 ' 終調升）。 在動物模型中，已經証明在慢性發炎狀態中從B2至 φ B1之功能的優勢有一關開。而B2受體涉及發炎和疼痛反 應之急性發病期，而B1受體則涉及此反應之慢性發病期 。對缺乏緩激肽B 1受體的小鼠之硏究結果已支持激肽受 體涉及發炎和疼痛傳導。缺乏B 1受體的小鼠與野生小鼠 之不同在於感覺功能，顯示對有害的化學和熱刺激之增加 的止痛閾値，和多形核性白血球於發炎位置的累積之大幅 減少[PNAS，97 ( 2000) 8140-8145 和 Neuropharmacology 41 ( 220 1 ) 1 006- 1 01 2]。此外在缺乏B1受體的小鼠中最 • 初發現爲中心激肽（kinin)受體在傷害感受（nociception )中之角色的直接證據，暗示在 B1 -受體剔除小鼠（ knockout mice)所看到之痛覺遲鈍部分是由於在脊髓中減 少之中樞致敏作用。然而，除了上述改變之外B1剔除小 ^ 鼠顯然是正常而沒有任何的明顯病理改變。 除了 B1受體於末稍之基本表現的證據之外，最近越 來越多的證據顯示在一些神經元組成元素（包括脊髓）中 且也在一些較高結構中，B 1受體‘在中樞’固有地表現。對 這些受體之功能還不清楚，但它們已據信涉及疼痛傳導和 200837058 (3) 痛覺過敏。因此，咸信B1受體拮抗劑不僅經由末稍位置 可使用於減輕疼痛且如果它們也阻斷中心B1受體’則也 可能具有較廣範圍之止痛效果[NeuroReport 1 1 ( 2000 ) 4003-4005 ； NeuroReport > 1 2 ( 2001 ) 23 1 1 -23 1 3 ；
Neuroscience 1 07 ( 2001 ) 665-673 和 Neiiroscience • Letters 294 ( 2000 ) 1 75 - 1 7 8] ° 根據科學數據，緩激肽受體以數種方式涉及疼痛的媒 φ 介和痛覺過敏。B 1受體拮抗劑可具有多種的作用模式。 它們具有（1 )經由抑制來自非感覺神經元之細胞（巨噬 細胞、纖維母細胞或內皮細胞）的其他過敏介質（ algogenic mediators )(前列腺素、細胞介素和一氧化氮 )的釋出而對疼痛感受器的間接（‘末稍的’）作用；（2 ) 對表現B1受體（固有地）之疼痛感受器或誘發時的直接 (‘末稍的’）作用和（3 )對脊髓之脊髓背角表層（ superficial dorsal horn)中疼痛處理之‘中樞的，作用。 # 因此，在慢性發炎疼痛的治療中口服活性非肽緩激肽 B 1受體拮抗劑可爲一種可能的治療劑。 【發明內容】 ' 發明槪述. 本發明人已經發現一種對緩激肽B 1受體具有高親和 力且選擇性超過緩激肽B2受體之啡啶衍生物。選擇性是 特別重要的，因爲化合物之不要的副作用會減輕很多。 本發明係關於下式（I )之新穎啡啶衍生物 -8- 200837058 (4) R6
(I)
其中 R1爲氫原子或烷基基團； R2選自（1 )氫原子；其先決條件爲R1和R2不& 口J同 時爲氫原子；（2 ) - ( CH2 ) n-NRaRb， (3)-( CH2 x η， CO-NRaRb， （ 4 ) ( CH2 ) mX-Q， （ 5) -CHRcNRaRb · ，梁 R1和R2與它們所連接之氮原子一起形成含有^
3 flU 選自Ο、S和N之雜原子的4-7員雜環；其中該環柯_ _ 經-CO-NRaRb、Κ4 烷基、4- ( 4,5-二氫-1H-咪唑 )-苯甲基或4-(1，4,5,6-四氫-嘧啶-2-基）-苯甲基取代； R3、R4、R5、R6和R7彼此獨立地爲氫原子、鹵素原 子、三氟甲基、Ci-CU烷基、烷氧基、或乙醯基基團 η爲1至4之整數；
Ra和Rb爲氫原子、可隨意經取代之Ci-C*烷基基圑 ，或Ra、Rb與它們所連接之氮原子一起形成含有i-3個 選自Ο、S和N之雜原子的飽和、部份不飽和或芳族4-7 員環；其中該環爲可隨意經1-哌啶基、2-哌啶基、4-哌B定 -9 - 200837058 (5) 基、2-吡啶基或4-吡啶基基團取代；
Rc爲甲基、羥甲基、苯甲基或苯基基團； m爲從〇至6之整數·， X爲單鍵、Ο或S ; Q爲本基基團’其可隨意經[1，4，]聯暧卩定_ 1，_基、4，5 _ • 一氫咪哩-2-基、-(CH2) n-NH- ( c=NH) -NH2 或 -(CH2 ) m- ( C = NH) -NH2基團取代；或4-哌啶基基團， 肇 其隨意經4 -哌Π定基基團取代；或C5-C7環院基基團，宜可 隨意經-(CH2 ) m-NRaRb取代， 和其光學鏡像體或消旋物及/或鹽類及/或水合物及/或 溶劑合物。 本發明也關於含有式（I )化合物或其光學鏡像體或 消旋物或鹽類或水合物或溶劑合物作爲活性成分之醫藥組 成物。 此外本發明之目的爲合成式（I )之化合物，和含有 φ 這些化合物之醫藥的化學和醫藥產品，以及用這些化合物 治療之方法，其意謂以本身或以醫藥將有效量/量等之本 發明的式（I)化合物投予至欲治療之哺乳動物（包括人 發明之詳細說明 本發明係關於式（I )之新穎緩激肽B1受體拮抗劑啡 B定衍生物， -10- 200837058 ⑹ R6
P? (I)
其中 R1爲氫原子或CrQ烷基基團； R2選自（1 )氫原子；其先決條件爲Rl和r2不可同 時爲氫原子；（2 ) · ( CH2 ) n-NRaRb ’ （ 3 ) - ( CH2 ) n- CO-NRaRb，（ 4 ) _ ( CH2 ) m-X-Q，（ 5 ) _CHRcNRaRb ;或 r1和r2與它們所連接之氮原子一起形成含有1-3個 選自0、S和N之雜原子的4-7員雜環；其中該環可隨意 經-CO-NRaRb、Ci-CU 烷基、4- ( 4,5-二氫-1H-咪唑-2-基 )-苯甲基或4-(1，4,5,6-四氫-嘧啶-2-基）-苯甲基取代； R3、R4、R5、R6和R7彼此獨立地爲氫原子、幽素壞 子、三氣甲基、C1-C4院基、C1-C4院氧基、或乙釀_其_^ η爲1至4之整數； ^和Rb爲氫原子、可隨意經取代之Crq烷基 烫蔘_ ，或Ra、Rb與它們所連接之氮原子一起形成含有丨 3個 選自Ο、S和N之雜原子的飽和、部份不飽和或芳族4 7 員環；其中該環爲可隨意經1-哌啶基、2-哌啶基、4 ^ H、哌啶 基、2-吡啶基或4-吡啶基基團取代； -11 - 200837058 (7)
Rc爲甲基、羥甲基、苯甲基或苯基基團； m爲從〇至6之整數； X爲單鍵、Ο或S ; Q爲苯基基團，其可隨意經[1，4，]聯哌啶-1’-基、4,5_ 二氫-1H-咪唑-2-基、-(CH2) n-NH- ( C=NH) ·νη2 或 • -(CH2)m-(C=NH)-NH2基團取代；或4-_ 15定基基團， 其隨意經4 -哌啶基基團取代；或C 5 - C 7環烷基基團’其可 • 隨意經-(CH2 ) m-NRaRb取代， 和其光學鏡像體或消旋物及/或鹽類及/或水合物及/或 溶劑合物。 本發明也關於含有式（I )化合物或其光學鏡像體或 消旋物或鹽類或水合物或溶劑合物作爲活性成分之醫藥組 成物。 此外本發明之目的爲合成式（〇之化合物，和含有 這些化合物之醫藥的化學和醫藥產品，以及用這些化合物 Φ 治療之方法’其意謂以本身或以醫藥將有效量/量等之本 發明的式（I )化合物投予至欲治療之哺乳動物（包括人 )° 術語“鹵素”取代基表示氟、氯、溴或碘原子。使用於 本說明之術語Ci-C4烷基基團表示甲基、乙基、正_和異丙 基及不同丁基基團。這些Cl-C4烷基基團可於c1-C4烷氧 基基團和C^cu烷氧羰基基團中。 4-7員雜環在Rl和R2之意義中可爲例如哌啶、吡咯 陡、脈哄、高哌哄、嗎福林、硫嗎福林等等。 -12- 200837058 (8) c^C4烷基基團在^和Rb之意義中可經例如4_哌啶 基、1 -呖咯卩定基或哌哄基基團取代。 飽和、部份不飽和或芳族4_7員環在Ra和Rb之意義 中可爲例如哌D定、啦咯啶、哌哄、高哌哄、嗎福林、硫嗎 ' 福林等等。 • 本發明也關於式（1 )化合物與酸類或鹼類所形成之 鹽類。 φ 有機和無機酸類皆可用於形成酸加成鹽類。適當的無 機酸類可爲例如鹽酸、硫酸和磷酸。單價有機酸類之代表 可爲例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、和不同丁酸類、 戊酸類和癸酸類。二價有機酸類之代表可爲例如草酸、丙 二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸和丁二酸。也可使用其他 有機酸類，例如羥酸類例如檸檬酸、酒石酸、或芳族竣酸 類例如苯甲酸或水楊酸，以及脂族和芳族磺酸類例如甲院 磺酸和對-甲苯磺酸。酸加成鹽類之特別有價値的群組爲 φ 其中酸成分本身於施用劑量不具有治療效果或其對活性成 分之效果沒有不利影響。這些酸加成鹽類爲醫藥上可接受 的酸加成鹽類。爲什麼酸加成鹽類（其不屬於醫藥上可接 受的酸加成鹽類）屬於本發明之理由爲在所給予之情形中 它們在所要化合物的純化和單離上可爲有利的。 與鹼類所形成之鹽類中特別重要者爲與鹼金屬（例如 鈉、鉀）、鹼土金屬（例如鈣和鎂）’以及與氨或有機胺 類所形成之鹽類。後鹼類可具有進一步取代基’例如羥基 或胺基基團，其會影響例如產物之溶解度和處理。與鹼類 -13- 200837058 (9) 所形成之鹽類爲醫藥上可接受鹼加成鹽類。 成：使下 根據本發明式（I )之化合物可藉由下列 式（II)之苯硼酸衍生物 R6
⑼ 式（III)
(其中R6和R7之意義如上述所定義）與 之2-溴苯胺 (III) )存在下反 生物 在催化劑（較佳爲肆（三苯膦）-鈀（0) 應，然後將所獲得的下式（IV)之胺基-聨苯衍
下式（V ) (其中R6和R7之意義如上述所定義） 之磺醯氯衍生物予以磺醯化 R3
(其中R3、R4和R5之意義如上述所定義 )，且對所 -14- 200837058 (10) 形成之下式（VI)磺醯胺衍生物
R6
(VI) (其中R3、R4、R5、R6和R7之意義如上述所定義） 根據文獻[J· 〇rg· Chem· 63 ( 1998) 5211-5215]中所述之 方法進行環化反應，並將所得下式（V11 )之啡啶乙酸酯 衍生物 R6
(VID (其中R3、R4、R5、R6和R7之意義如上述所定義且 R爲Crh烷基基團）在鹼存在下水解以提供下式（VIII )之啡啶乙酸衍生物 -15- 200837058 (11) R6
〇=S=0
Φ (其中r3、R4、R5、R6和R7之意義如上述所定義） ’接著使後者與下式（IX )之胺衍生物反應 /R1
HN \R2 (IX) (其中R1和R2之意義如上述所定義）及在所給予之 情形中所得之式（I )啡啶衍生物可藉由引進新取代基及/ 或改變或除去已存在之取代基，及/或形成鹽及/或從鹽釋 放該化合物而轉變成其他的式（I )化合物。 ^ 磺醯化反應較佳地在適當溶劑中，較佳地在鹼存在下 進行。反應以薄層層析追蹤。所需反應時間爲6-20小時 • 。反應混合物之處理可以不同方法進行。 a )濃縮反應混合物和藉由結晶或萃取單離產物。如 果粗產物不夠純，則可使用管柱層析法將其純化。管柱層 析法係在使用Kieselgel 60作爲吸附劑和不同溶劑系統， 例如正-己烷/乙酸乙酯、氯仿/甲醇、二氯甲烷/乙酸乙酯 或氯仿/丙酮作爲溶析液之正相上，或在使用YMC-Pack ODS-AQ型塡充物（由YMC生產）和乙腈/水/三氟乙酸作 -16- 200837058 (12) 爲溶析液之逆相上進行。 b )反應混合物倒進冰-水和藉由過濾和萃取 。結晶或藉由如上所述之管柱層析法純化粗產物 結構係以IR、NMR和質譜測定。 醯胺鍵形成較佳地藉由從式（VIII )(其較 存在下與式（IX)之胺反應）之羧酸製備活化衍 〇 羧酸轉變成活化衍生物可在醯胺鍵形成期間 溶劑（例如二甲基甲醯胺、乙腈、氯化烴類或烴 地進行。活化衍生物可爲醯氯類（例從羧酸與硫 )、混合之酐類（例如在鹼例如三乙胺存在下從 酸異丁酯製備）、活化酯類（例如在鹼例如三乙 從羧酸與羥基苯並三唑（HOBt)和二環己基-碳 (DCC )或 0-苯並三唑-1-基-N，N，N’，N、四甲基 酸鹽（HBTU ))、醯疊氮類（例如從醯基肼製 化衍生物可在〇 °C至室溫的範圍中之溫度下製備 式（IX)胺以鹼或與無機酸所形成之鹽在釋出胺 例如三乙胺存在下加至如此所得之溶液或懸浮液 反應以薄層層析追蹤。所需反應時間爲6-20小 混合物之處理可以不同方法進行。 當反應混合物爲懸浮液時，過濾沈澱物，用 /或用有機溶劑洗滌和從適當溶劑再結晶以產生 如果結晶不導致產物，則可使用管柱層析法將其 柱層析法係在使用Kieselgel 60作爲吸附劑和7 單離產物 。產物之 佳地在鹼 生物進行 在在適當 類）中就 醯氯製備 羧酸與甲 胺存在下 二醯亞胺 脲六氟磷 備）。活 。適當的 所需之鹼 中。縮合 時。反應 水洗滌及 純產物。 ;純化。管 =同溶劑系 -17- 200837058 (13)
統，例如甲苯/甲醇、氯仿/甲醇或甲苯/丙酮作爲溶析液之 正相上，或在使用YMC-Paxk ODS-AQ型塡充物（由YMC 生產）和乙腈/水/三氟乙酸作爲溶析液之逆相上進行。如 果在醯胺鍵形成反應結束時反應混合物爲溶液，則將其濃 ^ 縮，和結晶殘餘物或用適當有機溶劑萃取且在所給予之情
- 形中藉由如上所述之管柱層析法純化。產物之結構係以IR 、NMR和質譜測定。 φ 所得之式（I )醯胺衍生物（獨立地得自製備方法） 在所給予之情形中可藉由引進進一步取代基及/或改良及/ 或除去已存在之取代基，及/或與酸類形成鹽及/或藉由用 鹼處理從所得酸加成鹽類釋放式（I )之苯甲醯胺衍生物 而轉變成其他的式（I)化合物及/或藉由用鹼處理式（I ) 之游離磺醯胺衍生物可轉變成鹽。 式（II)之硼酸和式（V )之磺醯氯爲商業上可獲得 的。大部分式（IX )之胺類可藉由不同的已知方法合成。 Φ 一些式（IX )之新穎胺類的合成描述於實例中。依照這些 步驟也可製備其他式（IX )之胺類。 本發明化合物以及它們的醫藥上可接受鹽類或水合物 或溶劑合物可以其本身或適合地以醫藥組成物之形式使用 * 。這些組成物（藥物）可於固體、液體或半液體形式且可 加入實務中常用的醫藥佐劑和輔助物質，例如載劑、賦形 劑、稀釋劑、穩定劑、濕潤或乳化劑、pH-和滲透壓影響 '調味或芳化、以促調配或提供調配之添加劑。 發揮治療效果所需之劑量可在廣泛範圍內改變且在每 -18- 200837058 (14) 一特別的情形中將符合個別需求，視疾病階段、欲治療的 病人之情況和體重、以及病人抗活性成分之敏感性、投予 之路徑和每日治療之次數而定。欲使用之活性成分的真實 劑量可由熟習該技藝之照料醫師在欲治療之病人的知識內 * 安全地決定。 - 含有根據本發明活性成分之醫藥組成物在單一劑量單 元中通常包含0.01至100毫克之活性成分。當然活性成 Φ 分之量在一些組成物中可能超過上述定義之上限或下限。 醫藥組成物之固體形式可爲例如錠劑、糖衣錠、膠囊 、藥九或可用於注射製劑之冷凍乾燥粉末安瓿。液體組成 物爲可注射和可灌注組成物，液體藥物、包裝液體和滴劑 。半液體組成物可爲軟膏、香膠、乳膏、搖動混合物和栓 劑。 爲了簡單的投予，如果醫藥組成物包含含有欲投予一 次’或數次或其一半、三分之一或四分之一的活性成分之 量的劑量單位是適當的。該等劑量單位爲例如錠劑，其可 經粉化並具有促進錠劑之二等分或四等分的凹槽以便準確 地投予所需量之活性成分。 錠劑可用酸溶性層塗佈以便保證離開胃之後活性成分 含量之釋出。該等錠劑係經腸衣塗佈。藉由將活性成分包 膠可達成相同的效果。 □服投予用醫藥組成物可包含例如乳糖或澱粉作爲賦 形劑、錢甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮 或殿粉糊作結合劑或製粒劑。加入馬鈴薯澱粉或微晶纖維 -19- 200837058 (15) 素作爲崩解劑，但也可使用超分枝澱粉或甲醛酪蛋白。可 使用滑石、膠體矽酸、硬脂、硬脂酸鈣或鎂作爲抗黏著劑 和潤滑劑。 錠劑可例如藉由濕式製粒’接著藉由壓製來製造。混 合之活性成分和賦形劑，以及在所給予之情形中部分之崩 ^ 解劑與結合劑之水性、醇性或水性溶液在適當裝置中一起 製粒，然後將該等顆粒乾燥。其他崩解劑、潤滑劑和抗黏 φ 著劑加至乾燥之顆粒中，和將混合物壓製成錠劑。在給定 的情況中，爲了容易投予可製造具有二等分凹槽之錠劑。 錠劑可藉由壓製直接從活性成分和適當輔助劑之混合 物製造。在給予的情況中，錠劑可藉由使用一般使用於醫 藥實務之添加劑，例如穩定劑、調味劑、著色劑，例如糖 、纖維素衍生物（甲基-或乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉 ，等等）、聚乙烯基吡咯啶酮、磷酸鈣、碳酸鈣、食品著 色劑、食用酒（food laces )、香味劑、氧化鐵顏料、等 φ 等塗佈。在膠囊之情形中，將活性成分和輔助劑之混合物 裝入膠囊。 液體口服組成物，例如懸浮液、糖漿、酏劑可藉由使 用水、二醇類、油類、醇類、著色和調味劑製造。 ' 爲了直腸投予，組成可調配成栓劑或灌腸劑。栓劑除 活性成分之外可包含載劑，即所謂的硬脂前質栓劑（ adeps pro suppository )。載劑可爲植物油，例如氫化植 物油、C12-C18脂肪酸的三酸甘油酯類（較佳地商標名 Witepsol之載劑）。活性成分與熔化之硬脂前質栓劑一起 -20- 200837058 (16) 均勻混合並使栓劑成型。 爲了非經腸道投予，組成可調配成注射溶液。爲製造 注射溶液將活性成分配解在蒸餾水中及/或溶解在不同有 機溶劑（例如二醇醚類）中，在助溶劑（例如多氧乙烯山 梨醇）-月桂酸酯、-單油酸酯、或單硬脂酸酯（Tween 20 、Tween 60、Tween 80))存在下之情形中。注射溶液也 可包含不同輔助劑，例如防腐劑，例如乙二胺四乙酸鹽， 以及pH調節劑和緩衝劑和在所給予之情形中局部麻醉劑 ，例如利多卡因（lidocain )。含有本發明活性成分之注 射溶液在其裝入安瓿之前被過濾，且其在裝入之後被滅菌 〇 如果活性成分是吸濕的，則其可藉由冷凍乾燥（ liophy lization )穩定。 緩激肽B1受體拮抗劑係述於例如在下列國際專利申 請案中：W0200075 1 07、WO02076964、WO040545 84、 WO020993 8 8 > W0050048 10。 效用 本發明之化合物爲緩激肽受體拮抗劑，特別是選擇性 緩激肽B 1受體拮抗劑，結果可用於治療或預防疼痛和發 炎過程。化合物將有效治療疼痛包括（例如）慢性疼痛， 特別是發炎疼痛、痛覺過敏、骨頭和關節痛（骨關節炎） 、重複性動作疼痛、肌筋膜疼痛（肌損傷、纖維肌痛）、 內臟性疼痛（潰瘍性結腸炎、胰炎、膀胱炎、眼色素層炎 -21 - 200837058 (17) )、圍手術期疼痛（perioperative pain )( —般外科手術 、婦科）、術後疼痛（手術後疼痛症候群）、創傷後疼痛 (例如扭傷或骨折）、神經性疼痛（帶狀疱疹後神經痛（ postherpetic neuralgia)、神經傷害、幻肢痛、單神經病 變、多神經病變）牙痛、和癌症疼痛。此外用於治療與絞 • 痛症、月經、糖尿病血管病變、毛細血管後阻力或與胰島 炎有關之糖尿病症狀（例如高血糖症、多尿、蛋白尿和增 φ 加之亞硝酸鹽和血管舒素尿排泄）、糖尿病性痛覺過敏有 關之疼痛。而且化合物可用於治療血管性水腫、動脈硬化 、敗血性休克例如作爲抗低血量性及/或抗降血壓劑，和 敗血症。它們可用作治療胃腸道或子宮之痙攣的平滑肌鬆 驰劑。進一步地，本發明之化合物可額外地用以治療發炎 性皮膚病，例如牛皮癖和濕疹，和皮膚傷害包括燒傷和晒 傷（UV-紅斑和疼痛）。化合物可用以治療各種起源的發 炎疼痛（例如風濕性關節炎、風濕症、腱鞘炎、肝病、急 Φ 躁性腸症候群、發炎性腸道疾病、克隆氏疾病（Cr〇hn，s disease )、腎炎、過敏性鼻炎、血管運動性鼻炎、眼色素 層炎、齒齦炎）、過敏。該等化合物可治療上用以治療發 炎性呼吸道疾病例如慢性阻塞性肺臟疾病、成人呼吸性窘 迫症候群、枝氣管炎、肺炎、氣喘。它們可用以控制、限 制或反轉氣喘中之氣道過度反應、用以治療包括過敏性氣 喘（特應性或非特應性）、職業性氣喘、病毒或細菌惡化 之氣喘、其他非過敏性氣喘、“氣喘聲的嬰兒倂發症狀（ wheezy-infant syndrome ) ”，以及運動誘發性支氣管痙攣 -22- 200837058 (18) 之內因性和外因性氣喘。它們可有效抗肺塵埃沉著症，包 括鋁腳病、碳末沈著症（antracosis )、石綿沉著病、石 硝沈著病、駝鳥毛塵肺（ptilosis)、鐵質沈著病、矽肺病 、煙草末沉著病（tabacosis )和棉屑沉著病。額外地，它 們在一些神經系統疾病中可能是有效的例如抗多發性硬化 * 、阿茲海默症、癲癇症、腦水腫、包括頭痛群之頭痛、包 括預防和急性使用之偏頭痛 '以及閉鎖性頭部創傷。 生物學評估 藉由用平板讀取器螢光計在表現重組人類B 1或B2受 體之細胞中的測量胞液( cytosolic calcium )離子濃度 評估活體外於B 1和B 2受體之拮抗劑效力 細胞培養 在含有10%胎牛血清（FCS ) 、100 U/毫升青黴素、 # 0·1毫克/毫升鏈黴素、0.25微克/毫升兩性黴素B、 1 %E agle 氏最低必需培養基（Minimum Essential Medium Eagle ) ( MEM )、非必需胺基酸溶液、6 0 0微克/毫升 G418、1%丙酮酸鹽（用於B2細胞株）之Dulbecco改良 Eagle 培養基（Dulbec co’s Modified Eagle’sMedium)( DMEM )中培養穩定地表現重組人類 B1 ( CHO-B1， Euroscreen)或 B2(CHO-B2，Perkin-Elmer)受體之中國 倉鼠卵巢（CHO )細胞。在5%C02/95%空氣之大氣中於加 濕保溫箱內將細胞保持於3 7 °C和一週通過1 : 4三次。以 -23- 200837058 (19) 1.5-2.5 χΙΟ4細胞/井將細胞平埋（plated)在標準96-井微 量盤上，細胞平埋（cell plating)之後1-2天進行胞液錦 離子濃度（[Ca2 + ]i)之測量。 ' 胞液鈣濃度之螢光測量 . 分別地在穩定地表現人類B1和B2受體之CHO-B1和 CHO-B2細胞上進行（[Ca2”。之測量。細胞在標準96-井 φ 微量盤中生長和在測量之前載入螢光 Ca2 + -敏感顏料， fluo-4/AM ( 2μΜ):移除培養基之後將染料加至細胞（溶 解在分析緩衝液中：145 mM NaCl、5 mM KC1、2 mM MgCl2、2 mM CaCl2、10 mM HEPES、20 mM D-葡萄糖、 2 mM丙磺舒（probenecid) 、100微升/井）和細胞在 5%C02/95%空氣之大氣中於力Π濕保溫箱內於37°C下培養 40-120分鐘。爲了停止染料載入，用分析緩衝液滌細胞二 次。洗滌之後，視實驗裝置而定將各種濃度之試驗化合物 φ (稀釋於來自DMSO儲存溶液之細胞外培養基中，最後 DMSO濃度爲<0.1% )或緩衝液加至各井。於37°C培養 20-25分鐘之後，藉由平板讀取器螢光計（Fluoskati Ascent，Labsystems)逐管測量[Ca2 + ]i之基線和拮抗劑-引 ' 起之改變。從盤底部進行激發和發射之檢測。用於Fluo-4 過濾器：激發過濾器-485 nm，發射過濾器- 5 3 8 nm。整個 測量過程在3 7 °C下進行且以客戶軟體控制。藉由測量在不 同濃度化合物存在下拮抗劑-引起之[Ca2 + ]i-高度之減少評 估試驗化合物之抑制效力。拮抗劑對於 CHO-B1爲 -24- 200837058 (20)
LysDABK，和對於CHO-B2細胞爲緩激肽 EC8G濃度，EC8G-値係得自每日測定之劑 螢光數據以△ F/F (螢光改變對基線正規. 一盤上的所有治療以複數井之方式測量。 有相同處理之井的數據和平均値用於分析 濃度點的抑制效力以控制拮抗劑反應之百 S形濃度-抑制曲線適合於數據（得自至少 '測定IC5()-値爲產生由化合物所引起之最 濃度。 在表1中列出在此試驗中所測量之最 合物和一些調查參考化合物。 拮抗劑施用於 一反應曲線。 )表示。在單 均得自所有具 化合物於單一 比抑制表7K。 獨立實驗）和 抑制的一半之 效的本發明化
-25- 200837058 (21) 表1 實例編號 Β 1 func. 參考化合物碼 B 1 func 1 + + + 70002460 + + 2 + + + 70003770 + 3 + + + 70004287 + + + 4 + + + 70004387 + + 5 + + + 6 + + + 8 + + 9 + + + 14 + + + 15 + + + 16 + + + 17 + + + 18 + + + 19 + + 20 + + + 2 1 + + +
+ IC50 > 0.5 μΜ + + IC5G介於0.1和0.5 μΜ之間 + + + I C 5 ο <0·1μΜ 參考化合物如下： 70 0 0246 0 ： 4-{2-[ ( 2,2-二苯基-乙基）-胺基]-5-{[4-/ (4-<1-甲基-乙基>-1-脈哄基）-鑛基/ -1_ 哌啶基]-磺醯基卜苯甲醯基}-嗎福林[專 利號 W0200075 1 07] 70003 770 ： (±) -N-[l - ( 4-胺甲基-苯甲基）-2-酮基- 2-吡咯啶-1-基-乙基]-3-(萘-2-磺醯胺基 -26- 200837058 (22) )-3-苯基-丙醯胺[專利號WO02076964] 7 0 004287:2-[1-(3,4-二氯-苯磺醯基）-3-酮基· 1，2,3,4-四氫喹噁啉-2(1〇 -基]->1_{2-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2_基）-苯基]-乙基}-' 乙醯胺[專利號WO040545 84] • 700043 87 ： ( 土）-N-[4- ( 1，4’-聯哌啶）-1，-基-苯基]- N’-[2,3-二氫-5-(4-甲基-苯基）-2-酮基-φ 1-丙基-1H-1，4-苯並二氮呼-3-基]-脲[專利 號 WO020993 8 8] 受體結合分析 1 .人類重組緩激肽B1受體結合 根據 Euroscreen 技術資料表單（Euroscreen Technical Data Sheet )(目錄號：ES-091 )在人類重組緩激肽1受 體（表現於CHO細胞中）進行結合分析。20微克蛋白質/ φ 管與作爲放射性配體之[3,4-丙基-3,4-3H ( N ) ]-[Des-Arg1()]胰激肽一起培養。在1〇μΜ Lys-des-Arg9-緩激肽存 在下測定非特異性結合。最後的培養體積是250微升。樣 品於25°C下培養15分鐘，接著經過於0·5%ΡΕΙ中預浸泡 • 至少1小時之GF/B過濾器快速地真空過濾。用液體閃爍 光譜測定放射性。 在表2中列出在此試驗中所測量之最有效的本發明化 合物和一些調查參考化合物。 -27- 200837058 (23) 表2 實例編號 Β 1結合 參考化合物碼 Β1結合 1 + + + 70002460 + + + 2 + + + 70003770 + 3 + + + 70004287 + + + 4 + + + 70004387 + + + 5 + + + 6 + + + 8 + + + 9 + + + 14 + + + 15 + + + 16 + + + 17 + + + 18 + + + 19 + + + 20 + + + 21 + + + + Ki > 0.： 5 μΜ + + Ki 介於 0. 1和0.5 μΜ之間 + + + Ki <0.1 μΜ
參考化合物如下： 70002460 : 4-{2-[ ( 2,2-二苯基-乙基）-胺基]·5-{[4-/ (4-<1-甲基-乙基>-1-脈哄基）-擬基/_1_ 哌啶基]-磺醯基卜苯甲醯基卜嗎福林[專 利號 W0200075 1 07] 7 00 03 770 ： ( ± ) -N-[l- ( 4-胺甲基-苯甲基）-2-酮基- 2-吡咯啶-1-基-乙基]-3-(萘-2-磺醯胺基 -28- 200837058 (24) )-3-苯基·丙醯胺[專利號WO02076964] 70004287 : 2-[l- ( 3,4-二氯-苯磺醯基）-3-酮基-l，2,3,4-四氫喹噁啉·2(R)-基]-N-{2-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯基]-乙基}-乙醯胺[專利號WO040545 84] 700043 87 ： ( ±) -N-[4- ( 1，4，-聯哌啶）-1，，基-苯基]- N’-[2,3-二氫-5-(4-甲基-苯基）-2-酮基-1-丙基-1H-1，4-苯並二氮呼-3-基]•脲[專利 號 WO020993 88] 2-人類重組緩激肽B2受體結合 根據具有小部修正的受體生物技術資料表單（ Receptor Biology Technical Data Sheet )(目錄號·· RBHB2M)在人類重組緩激肽2受體（表現於CHO細胞中 )進行結合分析。8.4微克蛋白質/管與作爲放射性配體之 [3,4-丙基-3,4-311(>〇]緩激肽一起培養。在5卜]^緩激肽 存在下測定非特異性結合。最後的培養體積是200微升。 樣品於+4°C下培養90分鐘，接著經過於0.5%PEI中預浸 泡至少1小時之GF/B過濾器快速地真空過濾。用液體閃 爍光譜測定放射性。 根據官能和結合分析二者化合物顯現人類B 1受體超 過人類B2受體的高親和力和選擇性（>5 0倍）。 【實施方式】 -29- 200837058 (25) 根據本發明之化合物和醫藥組成物的合成以下列非限 制實例舉例說明。 參考例1 2-(4-吡啶-4-基-哌哄-1-基）_乙胺 a) 2-[2- ( 4-吡啶-4-基-哌阱-1-基）-乙基]-吲哚-1，3- 二酮 於 70°C 將 1-吡啶-4-基-哌哄[〇rg. Lett· 4 ( 2002 ) 73 7-740] ( 1.0克，6· 12毫莫耳）、N- ( 2-溴乙基）-酞醯亞胺 (1.71克，6.74毫莫耳）、碳酸鉀（0.8 5克，6.12毫莫 耳）、碘化鉀（1·〇2克，6.12毫莫耳）和二甲基甲醯胺（ 10毫升）的混合物攪拌24小時，接著濃縮。將殘餘物溶 解在水中，用二氯甲烷萃取，有機層經過硫酸鈉乾燥，過 濾和濃縮。藉由使用 Kieselgel 60 ( 0.040-0.063 mm)( Merck)作爲吸附劑和氯仿：甲醇：NH4OH = 10 : 1 : 〇·1 作爲溶析液之管柱層析法純化粗產物以產生1 . 52克（74% )之標題化合物，呈白色油固體。 b) 2- ( 4-吡啶-4-基-哌哄-1-基）-乙胺 將 2-[2- ( 4-吡啶-4-基-哌阱-1-基），乙基]-異吲哚-1，3-二酮（1.52克，4·52毫莫耳）、乙醇（47.5毫升）、 水（2.5毫升）和水合肼（98%，0.43 8毫升，9.04毫莫耳 )的攪拌混合物回流3小時，然後冷卻和用乙醚（100毫 升）稀釋。過濾沈澱之晶體，用乙醚洗滌及濃縮濾液。將 -30- 200837058 (26) 殘餘物溶解在N氫氧化鈉（25毫升），用二氯甲烷（ 4x25毫升）萃取，用鹽水（25毫升）洗滌合倂之有機層 ，經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮以產生0.58克（62% )之 標題化合物的無色油。 參考例2 2-[4- ( 4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯基]-乙胺二鹽酸鹽 a) 4-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-乙基]- 苯甲腈 在氬氣下，於〇°C將4- ( 2-羥基-乙基）-苯甲腈[Helv. Chim. Acta 64 ( 1981) 1688-1703] (4·49 克，30·5 毫莫耳 )、酞醯亞胺（4.94克，33.55毫莫耳）、三苯膦（8·8克 ，33.55毫莫耳）和二甲基甲醯胺（100毫升）的溶液攪 拌20分鐘，然後於〇°C下逐滴加入氮二甲酸二乙酯（7· 59 毫升，4 8 · 8毫莫耳）。於室溫下攪拌所得反應混合物過夜 ，然後倒進冰-水（74〇毫升）中。過濾沈澱之產物，用水 洗滌和乾燥。從2-丙醇再結晶粗產物以產生7.83克（93% )之標題化合物的黃色固體。 b) 2-{2-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯基]-乙基}-異吲哚-1，3 -二酮 將無水氯化氣菊4體吹過4-[2- ( 1，3 -一酬基-1，3 - 一氣-異吲哚-2-基）-乙基]-苯甲腈（7.83克，28·3毫莫耳）在 乙醇中（4 0 0毫升）之冰冷溶液經3小時，然後將如此所 -31 - 200837058 (27) 得之混合物保持於8 °C過夜。在真空中濃縮反應混合物， 將殘餘物溶解在無水乙醇（400毫升）中，加入乙二胺（ 2.0毫升，29.7毫莫耳）且於室溫下攪拌反應混合物過夜 。在真空中濃縮混合物，將殘餘物分配在二氯甲烷（400 毫升）和濃氫氧化銨（4 0 0毫升）之間，分離該等相和用 • 二氯甲烷（2 X 200毫升）萃取水相。合倂之有機層經過硫 酸鈉乾燥，過濾和濃縮。從2-丙醇再結晶粗產物以產生 φ 5.58克（62%)之標題化合物的白色油固體。 c) 2-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯基]-乙胺二鹽 酸鹽 於室溫下攪拌2-{2-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯 基]-乙基}_異吲哚-1，3-二酮（5.58克，17.47毫莫耳）、 乙醇（140毫升）和水合肼（98%，6.57毫升，135.4毫莫 耳）的混合物2小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物分配 φ 在二氯甲烷（250毫升）和N氫氧化鈉（250毫升）之間 ，分離該等相且用二氯甲烷（6 X 2 5 0毫升）萃取水相。經 過硫酸鈉乾燥合倂之有機層，過濾和濃縮。將粗產物溶解 在甲醇（1 5毫升）中，藉由加入氯化氫之甲醇溶液將溶液 * 之pH調整至5，接著於室溫下攪拌混合物1小時。加入 乙醚（2 0 0毫升）之後，於〇 ° C下攪拌懸浮液2小時，過 濾沈澱之晶體，用乙醚洗滌及乾燥以產生4.1 1克（90% ) 之標題化合物的白色油固體。 -32- 200837058 (28) 參考例3 (3-[1，4，]聯哌啶-I5-基）-丙胺三鹽酸鹽 a) ( 3-[1，4’]聯哌啶-1，-基-丙基）-胺甲酸第三-丁酯 於室溫下攪拌4·哌啶並哌啶（Aldrich) (2.0克’ ' 11.88毫莫耳）、（3-溴·丙基）-胺甲酸第三-丁酯[Eiir· J· • Med, Chem. Chim. Ther. 37 ( 2002 ) 5 7 3 - 5 8 4] ( 3 · 9 6 克， 16.63毫莫耳）、二甲基甲醯胺（130毫升）和碳酸鉀（ φ 1.64克，1 1.88毫莫耳）的混合物過夜，然後在真空中濃 縮。將殘餘物溶解在水（150毫升）中，用二氯甲烷（ 3x150毫升）萃取，用鹽水（150毫升）洗滌合倂之有機 層，經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。粗產物進行使用 Kieselgel 60 ( 0.040-0.0 63 mm) (Merck)作爲吸附劑和 氯仿：甲醇：NH4OH = 10 : 1 : 0·1作爲溶析液之管柱層析 法以產生2.2 7克（5 9 % )之標題化合物的油。 _ b) 3_[1，4，]聯哌啶-1，-基）-丙胺三鹽酸鹽 於室溫下攪拌（3-[1，4’]聯哌啶-1’-基-丙基）-胺甲酸 . 第三-丁酯（2.15克，6.6毫莫耳）、無水二噁烷（40毫 升）和6.5N氯化氫在二噁烷（22毫升）中的混合物過夜 ，然後用乙醚稀釋及於VC下攪拌1小時。過瀘沈澱之晶 體，用乙醚洗滌及乾燥以產生2.03克（92%)之標題化合 物的淺褐色固體。 參考例4 -33- 200837058 (29) 反式-4- (2-吡咯啶-1-基-乙基）-環己胺二鹽酸鹽 a)反式-2-{1-[4-(Ν-第三·丁氧羰基）-胺基]-環己基 }-乙醇 將反式-2-{1-[4-(第三-丁氧羰基）-胺基]-環己基}-乙酸甲酯[J· Med. Chem. 43 ( 2000) 1 878- 1 8 8 5 ] ( 28.5 克 ^ ，105.2毫莫耳）在中無水四氫呋喃（ 500毫升）中的溶 液冷卻至-2°C，逐部分加入氫化鋰鋁（5.4克，142毫莫耳 φ )和於-2°C攪拌混合物60分鐘。將反應混合物卻至-10 °C和用乙酸乙酯（15毫升）停止反應，然後於〇°C下將 鹽水（4 3毫升）慢慢地加至混合物。過濾沈殿之鹽，和用 乙酸乙酯洗滌。在真空中濃縮濾液。從異丙醚（1 〇〇毫升 )再結晶殘餘物以產生23.7克（93 % )之標題化合物的白 粉。 b)甲磺酸反式-2-(4-第三-丁氧羰胺基-環己基）-乙 酯 於〇°C下在二氯甲烷（25毫升）中之甲烷磺醯氯（ 5·7毫升，73·4毫莫耳）加至反式- 2-{l-[4- (N-第三-丁氧 羰基）-胺基]-環己基}-乙醇（15克，62毫莫耳）和三乙 胺（10.5毫升，75毫莫耳）在無水二氯甲烷（150毫升） 中之攪拌溶液。於〇°C下攪拌30分鐘之後，用水萃取溶 液三次。有機溶液經過硫酸鈉乾燥和在真空中濃縮以產生 1 3 · 0克（6 5 % )之標題化合物。 -34- 200837058 (30) c) 反式-[4·(2-吡咯啶-1-基-乙基）-環己基]-胺甲酸 第三-丁酯 於60。(：下攪拌甲烷磺酸反式-2- ( 4-第三-丁氧羰胺 基-環己基）-乙酯（3·2克，10毫莫耳）、碳酸鉀（1·4克 ' ，10毫莫耳）和吡咯啶（1.25毫升，15毫莫耳）在乙腈 - (40毫升）中的混合物2小時。將混合物冷卻至室溫和倒 進水（200毫升）中。過濾沈澱之白色晶體和用水洗滌以 φ 產生1 · 9克（6 4 % )之標題化合物。 d) 反式-4·(2-吡咯啶-1-基-乙基）-環己胺二鹽酸鹽 標題化合物係根據參考例3/b中所述之方法從反式- [4- ( 2-吡咯啶-1-基-乙基）-環己基]-胺甲酸第三-丁酯製 備0 參考例5 2-(4-吡啶-2-基-哌哄-1-基）-乙胺四鹽酸鹽 a) 2- ( 4-吡啶-2-基-哌畊-1-基）-乙醇三鹽酸鹽 將1-(2 -Π比D定基）-哌哄（Aldrich) (4.6毫升，30毫 莫耳）、2-溴乙醇（2·5毫升，35毫莫耳）、碳酸鉀（4.8 克’ 35毫莫耳）和1-丁醇（6〇毫升）的攪拌混合物回流 過夜，然後加入另外量之2-溴乙醇（2.5毫升，35毫莫耳 )和將混合物回流2 4小時。冷卻至室溫之後，過濾沈澱 之鹽，用乙酸乙酯洗滌和濃縮濾液。將殘餘物溶解在乙酸 乙酯（150毫升）中且用水（15〇毫升）萃取。有機層經 -35- 200837058 (31) 過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。將殘餘物溶解在乙醚（〗〇 〇 毫升）中，藉由加入氯化氫在乙酸乙酯中的溶液將溶液之 pH調整至5，然後於室溫下攪拌混合物丨小時。加入乙醚 (150毫升）之後，於0〇C下攪拌懸浮液2 h，過濾沈澱 之晶體，用乙醚洗滌及乾燥以產生4 · 8克（5 0 % )之標題 k 化合物。 b ) 2-[2- ( 4-吡啶-2-基-哌哄-1-基）-乙基]-異吲哚-1,3-二酮 標題化合物係根據參考例2 / a中所述之方法從2 - ( 4 -吡啶-2-基-哌哄-l_基）-乙醇（用10%氫氧化鈉溶液從三鹽 酸鹽釋放和用二氯甲烷萃取）製備。 c) 2-(4-吡啶-2-基-哌哄-1-基）-乙胺四鹽酸鹽 標題化合物係根據參考例2/c中所述之方法從2-[2-( 4-吡啶-2-基-哌哄基乙基]_異吲哚-13 _二酮製備。 參考例6 4-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯甲基-哌啶 a) (4-氰基-苯甲基）_膦酸二乙酯 於150°C下在安裝Dean-Stark阱之燒瓶中攪拌4-氰 基-苯甲溴（41.8克，0.213莫耳）和三乙膦（42毫升， 0.244莫耳）的混合物6小時，然後反應混合物在真空中 進行蒸餾以產生52.2克（97%)之標題化合物。 -36- 200837058 (32) b) 4- ( 1-苯甲基-亞哌啶-4-基甲基）-苯甲腈 在氬氣下，於0°C下將氫化鈉（60%，7.8克，〇.195 莫耳）加至N-苯甲基-4-哌啶酮（Aldrich ) (26.0克， 0.137莫耳）和（4-氰基-苯甲基）-膦酸二乙酯（36.6克 ，0.1 445莫耳）在二甲基甲醯胺（260毫升）中之攪拌混 合物。於室溫下攪拌反應混合物過夜，然後逐滴加入乙醇 g ( 1 〇毫升），將如此所得之混合物倒進水（3 〇 〇毫升）中 ，和用乙醚（3 X 3 0 0毫升）萃取。有機層經過硫酸鈉乾燥 和濃縮。藉由使用 Kieselgel 60 ( 〇·〇4〇-0·063 mm )( Merck )作爲吸附劑和正·己烷：乙基-乙酸酯 =2 : 1作爲 溶析液之管柱層析法純化殘餘物以產生34.65克（87%) 之標題化合物的油。 c ) 4- ( 1-苯甲基-亞哌啶-4-基甲基）-苯醯亞胺酸乙酯 • 於室溫下攪拌4- ( 1-苯甲基-亞哌啶-4-基甲基苯甲 腈（14克，4 8 · 6毫莫耳）、氯仿（1 〇毫升）和6 Μ氯化 氫在乙醇中（3 0 0毫升）的混合物4 8小時。在真空中濃縮 溶液，將殘留固體重複地溶解在乙醇（4 0 0毫升）中和在 真空中濃縮以產生1 6 · 4克（9 2.4 % )之標題化合物，其使 用於下一步驟中而沒有進一步純化。 d) 1-苯甲基-4-[4-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基）-苯亞甲 -37- 200837058 (33) 將乙二胺（2.45毫升，36.6毫莫耳）加至4-(1-苯甲 基-亞哌啶-4-基甲基）-苯醯亞胺酸乙酯（6·8克，18.3毫 莫耳）在乙醇（250毫升）中的溶-液及於室溫下攪拌混合 物過夜。過濾沈澱之固體，且在真空中濃縮濾液。將殘餘 物重複溶解在乙醇（100毫升）中及在真空中濃縮。藉由 使用 Kieselgel 60 ( 0.0 1 5-0.040 mm) (Merck)作爲吸附 劑和氯仿：甲醇：NH4OH = 9 : 2 : 0.1作爲溶析液之急驟管 φ 柱層析法純化粗產物以產生2.7克（44.6%)之標題化合 物。 e ) 4-[4- ( 4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯甲基]-哌啶 將甲酸銨（〇·19克，3毫莫耳）及10%Pd/C ( 20毫克 )加至 1-苯甲基-4-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯亞甲 基]-哌啶（0.1克，0.3毫莫耳）在乙醇中（20毫升）之攪 拌溶液，將混合物回流8小時。過濾催化劑，和在真空中 濃縮濾液。藉由使用鹼性氧化鋁（150篩目，Aldrich) 作爲吸附劑和在氯仿中之1 〇%甲醇作爲溶析液的管柱層析 法純化殘留粗物質以產生68毫克（92% )之標題化合物。 參考例7 2- ( 4-哌啶-4-基甲基-苯基）-1，4,5,6-四氫-嘧啶 a) 2-[4- (1_苯甲基-亞哌啶-4-基甲基-苯基）-1，4,5,6-四氫-嘧啶 標題化合物係根據參考例6/d中所述之方法從4- ( 1 - -38- 200837058 (34) 苯甲基-亞哌陡-4-基甲基）-苯醯亞胺酸乙酯和i，2-二胺 基-丙烷製備。 1〇2-(4-哌啶-4-基甲基-苯基）-1，4.5,6-四氫-嘧啶 標題化合物係根據參考例6/e中所述之方法從2-[4-( ‘ 1-苯甲基-亞哌啶-4-基甲基）-苯基]-i，4,5,6-四氫·嘧啶製 參考例8 2-(4-啦啶-4-基-哌哄_1-基）-丙胺 a ) 2-[2- ( 4-吡啶-4-基-哌哄-1-基）-丙基]-異吲哚-1 .3-二酮 標題化合物係根據參考例1 / a中所述之方法從1 -吡 啶-4-基-哌哄[Org· Lett· 4 ( 2002 ) 737-740]和 N- ( 2-溴丙 基）-酞醯亞胺製備。 b ) 2 - ( 4 -吡啶-4 -基-哌哄-1 -基）-丙胺 標題化合物係根據參考例1 /b中所述之方法從2 - [2 -( 4-吡啶-4-基-哌哄基）-丙基]-異吲哚-；ι，3_二酮製備。 實例1 2-[5- ( 3,4-二氯-苯磺醯基）-8-氟-5,6-二氫-啡啶- 6-基]-N-{2-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑·2-基）-苯基]乙基卜乙 醯胺鹽酸鹽 -39- 200837058 (35) a) 4’-氟-聯苯-2-基胺 將肆（三苯膦）-鈀（0) ( 〇·13克，0.3毫莫耳）和 2.0Μ碳酸鈉水溶液（15毫升，30.0毫莫耳）加至2-溴苯 胺（1.72克，10.0毫莫耳）在二甘二甲醚（30毫升）中 之攪拌溶液。在分離燒瓶中，將4-氟苯基硼酸（2.23克， 16.0毫莫耳）溶解在乙醇（8毫升）中且將含有2-溴苯胺 之混合物加至此硼酸溶液。於80°C下將所得棕色反應混 合物加熱6小時，然後冷卻，用乙酸乙酯稀釋和用飽和氯 化銨溶液洗滌飽。有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。 藉由使用 Kieselgel 60(0·015-0_040 mm)作爲吸附劑（ Merck)和正-己烷：乙基-乙酸酯 =2 : 1作爲溶析液之急 驟管柱層析法純化殘餘物以在從乙醇再結晶之後產生1 · 8 克（60%)之標題化合物的白色晶體。 b) 3,4 -二氯- N-( 4’-氟-聯苯-2-基）-苯磺醯胺 於0°C下將3,4-二氯-苯磺醯氯（4.23克17.4毫莫耳 )加至4，-氟-聯苯-2-基胺（2.17克11·6毫莫耳）和4-二 甲胺基吡啶（13毫克，0.1 1毫莫耳）在吡陡（2 0毫升） 中之攪拌溶液。於室溫下攪拌反應混合物過夜’接著濃縮 。將殘餘物分配在氯仿（5 0毫升）和水（5 0毫升）之間 。分開水層和用氯仿（2 X 5 0毫升）萃取。用飽和碳酸氫 鈉水溶液（20毫升）和鹽水（2 0毫升）洗滌合倂之有機 萃取物，經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。從丙醇結晶產 物以產生3 · 5 8克（7 8 % )之標題化合物的白色晶體。 -40- 200837058 (36) c) [5-(3,4-二氯-苯磺醯基）-8-氟-5,6-二氫-啡啶-6-基]-乙酸甲酯 在1 0 0毫升二頸燒瓶中於1 5 0。C下在真空中乾燥乙酸 鈉（370毫克，4.5毫莫耳）2小時，然後加入乙酸鈀（ 1〇〇·8毫克0.45毫莫耳）、乙酸銅（η) (9〇.〇毫克， 0.45毫莫耳）、3,4-二氯-N- ( 4，-氟-聯苯-2-基）-苯磺醯 胺（3·58克，9毫莫耳）、丙烯酸甲酯（2.32克，27毫莫 耳）、4Α分子篩（3.6克）和二甲基甲醯胺（45毫升）， 和於120°C下攪拌所得混合物16小時。冷卻之後濃縮反 應混合物，然後用水（50毫升）稀釋和用乙醚（2x30毫 升）萃取，經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。藉由使用 Kieselgel 60(0·015-0·040 mm) (Merck)作爲吸附劑和 正-己烷：乙基-乙酸酯=4 : 1作爲溶析液之急驟管柱層 析法純化殘餘物以產生1·91克（44%)之標題化合物的白 色晶體。 d) [5- (3，4 -二氯-苯磺醯基）-8-氟-5，6-二氫-啡啶- 6- 基]-乙酸 將氫氧化鋰單水合物（1 〇 5毫克，2 · 5毫莫耳）加至 [5- ( 3，4 -二氯-苯磺醯基）-8-氟-5，6 -二氫-啡啶-6-基]-乙酸 甲酯（〇·48克，1毫莫耳）在四氫呋喃和水（30毫升）1 :1混合物中之攪拌溶液。於室溫下攪拌反應混合物2小 時，接著濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯（25毫升）和水 -41 - 200837058 (37) (25毫升）的混合物中和用IN鹽酸鹽溶液酸化。分離水 相和用乙酸乙酯（2x25毫升）萃取。經過硫酸鈉乾燥合 倂之有機萃取物，過濾和濃縮以產生〇 · 4 6克（9 8 % )之標 題化合物的白色晶體。 e) 2-[5-(3,4-二氯-苯磺醯基）-8-氟-5,6-二氫-啡啶-6-基]-N-{2-[4- ( 4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯基]-乙基卜乙 醯胺鹽酸鹽 在加入 2-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯基]-乙胺 二鹽酸鹽（參考例2) (131毫克，0.5毫莫耳）之前，於 室溫下攪拌[5- ( 3,4-二氯-苯磺醯基）-8-氟-5，6-二氫-啡 啶-6-基]-乙酸（210毫克，0.45毫莫耳）、三乙胺（0.07 毫升，1.5毫莫耳）和N-(3-二甲胺基丙基）-Ν’-乙基碳 二醯亞胺鹽酸鹽（〇·19克，0.5毫莫耳）在無水二甲基甲 醯胺（5毫升）中的溶液五分鐘。藉由加入三乙胺將反應 混合物之pH調整至8，於室溫下攪拌如此所得之混合物 過夜，然後在真空中濃縮。藉由製備級薄層層析法（二氯 甲烷：甲醇：NH4OH = 5 : 1 : 0.1 )純化殘餘物以產生382 毫克（75%)之標題化合物的白色晶體。 MS ( El ) 63 8.1 ( MH+)。 實例2 2-[5- ( 3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]-1 {2-[4- ( 4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯基]-乙基}乙醯胺鹽酸 -42 - 200837058 (38) 鹽 a) N-聯苯-2-基-3,4-二氯-苯磺醯胺 標題化合物係根據實例lb中所述之方法從2_胺基聯 苯（Aldrich )製備。 b ) [5- ( 3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6_二氫-啡啶-6_基]_ 乙酸甲酯 φ 標題化合物係根據實例1 c中所述之方法從N -聯苯_ 2 _ 基-3,4-二氯-苯磺醯胺製備。 c) [5-(3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6_二氫-啡啶-基卜 乙酸 標題化合物係根據實例1 (1中所述之方法從[5 - ( 3 4 二氯-苯磺醯基）-5，6-二氫-啡啶基]-乙酸甲酯製備。 φ d ) ( 3,4_二氯-苯磺醯基]-5,6-二氫-啡啶-6-基]_ N-{2-[4- ( 4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯基]-乙基卜乙醯胺 鹽酸鹽 標題化合物係根據實例1 e中所述之方法從[5 - ( 3，4 -二氯-苯磺醯基）-5,6 -二氫-啡卩定-6-基]-乙酸和2-[4-( 4,5-二氫-1 Η -咪唑-2 -基）-苯基]-乙胺二鹽酸鹽（參考例2 )製 備。 MS ( El ) 620.5 ( MH+ )。 ' 43 - 200837058 (39) 實例3 2-[5- ( 3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶_6-基]-N-[2- (4-吡啶-4-基-哌哄-1-基）-乙基]-乙醯胺 標題化合物係根據實例1 e中所述之方法從[5 - ( 3，4 -* 二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]-乙酸（實例2c)和
- 2- ( 4-吡啶-4-基-哌哄-1-基）-乙胺（參考例1 )製備。MS (El ) 63 7.3 ( MH+ )。
實例4 反式-2-[5-(3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡11定-6-基]-N-[4- ( 2-吡咯啶-丨_基-乙基）-環己基]-乙醯胺 標題化合物係根據實例le中所述之方法從[5-(3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫··啡啶-6-基]-乙酸（實例2c)和 反式-4-(2-吡咯啶-丨-基-乙基環己胺二鹽酸鹽（參考例 4)製備。MS(EI) 627.2(MH+)。
實例5 2-[5-(3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]-1-{4-[4_ ( 4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯甲基]-哌啶-1-基卜乙 酮 標題化合物係根據實例1 e中所述之方法從[5 - ( 3，4 -二氯-苯磺醯基）-5,6_二氫-啡啶_6_基]-乙酸（實例2c)和 4-[4- ( 4,5-二氫-1H_咪唑-2-基）-苯甲基]-哌啶（參考例6 )製備。MS ( El ) 674.3 ( MH+)。 -44 -
200837058 (40) 實例6 2-[5- ( 3,4-二氯-苯磺醯基）-5，6-二氫-啡啶-6, {4-[4- ( 1，4,5,6-四氫-嘧啶-2-基）-苯甲基]-哌啶-1- 酮 標題化合物係根據實例1 e中所述之方法從[5-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]-乙酸（實例 2- (4 -哌啶-4-基甲基-苯基）-1，4,5,6 -四氫-嘧啶（ 7)製備。MS(EI) 688.3(MH+)。 實例7 N-[2- ( 4·氯基-苯基）-乙基]-2-[5- ( 3,4 - 一^氯-基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]-乙醯胺 標題化合物係根據實例le中所述之方法從[5 二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]-乙酸（實例 4- ( 2-胺基-乙基）-苯甲腈[J· Am. Chem. Soc. 125 )75 1 6-75 17]製備。MS ( El ) 577.2 ( MH+)。 實例8 N- ( 4-[1，4，]聯哌啶-1’-基-苯基）-2-[5- ( 3,4-: 石黃薩基）-5，6 - 一^ S -啡D定-6 -基]-乙酸胺 標題化合物係根據實例1 e中所述之方法從[5 二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]-乙酸（實例 4-[1，4，]聯哌啶-1，-基-苯胺[J· Med. Chem. 46 ( _ 基]-1 - 基}-乙 ( 3,4-2 c )和 參考例 苯磺醯 -(3,4-2c )和 (2003 二氯-苯 -(3,4-2c)和 20 03 ) -45- 200837058 (41) 1 803- 1 806]製備。MS ( El) 690.3 ( MH+)。 實例9 2-[5- ( 3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]-化 [3 - ( 4 -吡啶-4 -基-哌哄-1 -基）-丙基]_乙醯胺 標題化合物係根據實例1 e中所述之方法從[5 - ( 3，4 -二氯-苯磺醯基）-5，6 -二氫-啡π定-6 -基]-乙酸（實例2 c )和 3 - ( 4 -卩比D定-4 -基_ _哄-1 _基）_丙胺（參考例8 )製備。M S (El ) 65 1.2 ( MH+ ) 〇 實例1〇 N - ( 3 - [ 1，4 ’ ]聯哌啶-1 ’ -基-丙基）-2 _ [ 5 — ( 3，4 _ 二氯-苯 磺醯基）-5，6 -二氫-啡啶-6 -基]-乙醯胺 標題化合物係根據實例1 e中所述之方法從[5 — ( 3，4 -二氯-苯磺醯基）_ 5，6 -二氫-啡啶_ 6 -基卜乙酸（實例2 c )和 3-[1，4’]聯哌啶-1’-基]-丙胺三鹽酸鹽（參考例3)製備。 MS ( El ) 65 5.68 ( MH+ )。 實例1 1 2-[5-(3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6_二氫-啡啶-6_基]_：^_ [2-(4-吡啶-2-基-哌哄i-基）-乙基乙醯胺 標題化合物係根據實例1 e中所述之方法從[5 - ( 3，4 _ 二氯-苯磺醯基）_5,6_二氫_啡啶-6-基]_乙酸（實例2c)和 2-(4-吡啶-2-基-哌哄—卜基）_乙胺四鹽酸鹽（參考例5) -46- 200837058 (42) 製備。MS ( ΕΙ) 637·3 ( MH+)。 實例12 2-[5- ( 3，4-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]-Να»： 哌啶 -4-基甲基 ）-胺 甲醯基 l· 甲基 }_ 乙醯胺 鹽酸鹽 a) {2-[5-(3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基 ]-乙醯胺基卜乙酸甲酯 在加入甘胺酸甲酯鹽酸鹽（63毫克，〇·5毫莫耳）之 前，於室溫下攪拌[5- ( 3，4-二氯-苯磺醯基）-5，6-二氫-啡 啶-6-基]-乙酸（實例2c) ( 225毫克，0.5毫莫耳）、三 乙胺（0.14毫升，1毫莫耳）和HBTU [0-苯並三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽](208毫克，0.55毫莫耳 )在無水二甲基甲醯胺（5毫升）中之溶液五分鐘。藉由 加入三乙胺將反應混合物之pH調整至8，於室溫下攪拌 如此所得之混合物過夜，然後在真空中濃縮。藉由製備級 薄層柱層析法（二氯甲烷：甲醇：NH4OH = 1 5 : 1 : 〇. 1 ) 純化殘餘物以產生248毫克（95%)之標題化合物的白色 晶體。 b ) {2-[5- ( 3,4-二氯-苯磺醯基]_5,6_ 二氫-啡啶 _6-基]_ 乙醯胺基]-乙酸 標題化合物係根據實例Id中所述之方法從{2-[5-( 3，4_二氯-苯擴酿基）_5,6-二氫-啡啶-6-基]-乙醯胺基卜乙 酸甲酯製備。 -47- 200837058 (43) c) 4-[(2-{2-[5-(3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡 啶-6-基]-乙醯胺基卜乙醯胺基）-甲基]-哌啶-I-羧酸第三-丁酯 標題化合物係根據實例le中所述之方法從{2-[5-( 3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]-乙醯胺基}-乙 酸和4-胺甲基-哌啶-1-羧酸第三-丁酯製備。 d) 2-[5-(‘3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基 ]-N-{[(哌啶-4-基甲基）}-胺甲醯基]-甲基}-乙醯胺鹽酸 鹽 將在乙酸乙酯（4毫升，9.6毫莫耳）中的2· 4M氯化 氫加至4-[ ( 2-{2-[5- ( 3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡 啶-6-基]-乙醯胺基卜乙醯胺基）-甲基]-哌啶-1-羧酸第三-丁酯（140毫克，0.2毫莫耳）在乙酸乙酯（5毫升）中的 Φ 溶液。於室溫下攪拌反應混合物過夜，然後用乙醚（25毫 升）稀釋。過濾沈澱之產物和用乙醚洗滌以產生1 27毫克 (87% )之標題化合物的白色晶體。MS ( El ) 602.2 ( MH + 實例1 3 2-[5-(3,4 - _•氯•本礦釀基）-5,6 - _.氣-啡卩定-6 -某]-N -[ (2_哌啶-4-基-乙基胺甲醯基）-甲基]-乙醯胺鹽酸鹽 a ) 4-[2- ( 2-{2-[5- (3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫- -48- 200837058 (44) 啡陡-6-基]-乙醯胺基卜乙醯胺基）-乙基]_哌啶-羧酸第 三-丁酯 標題化合物係根據實例le中所述之方法從 3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6_二氫_啡啶_6_基]-乙醯胺基卜乙 酸（實例12b)和4-(2-胺基-乙基）-哌陡-1-羧酸第三-丁 ' 酯製備。 φ b ) 2-[5-{3,4-二氯-苯磺醯基卜5,6_二氫-啡啶-6_基μ N-[ ( 2-卩质卩定-4-基-乙基胺甲醯基）-甲基]_乙醯胺鹽酸鹽 標題化合物係根據實例12d中所述之方法從4-[2-( 2-{2-[5- ( 3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基卜乙醯
胺基卜乙醯胺基）-乙基]-哌啶-羧酸第三-丁酯製備。MS (El) 616.2 ( MH+) 〇 實例14 φ N-{2-[4- ( 4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯基]-乙基}-2- [5_ (甲苯磺醯基）-5，6-二氫-啡啶-6-基]-乙醯胺鹽酸鹽 . a) N-聯苯-2-基-4-甲基-苯磺醯胺 標題化合物係根據實例1 b中所述之方法從2_胺基聯 苯（Aldrich)和4-甲基-苯磺醯氯製備。 b) [5-(甲苯-4_磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]-乙酸 甲酯 標題化合物係根據實例1 c中所述之方法從N -聯苯-2 - -49- 200837058 (45) 基-4-甲基-苯磺醯胺製備。 c) [5-(甲苯磺醯基）-5,6_二氫、啡啶基]-乙酸 標題化合物係根據實例Id中所述之方法從[5-(甲苯_ 4-磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]-乙酸甲酯製備。 d) N-{2_[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯基]-乙基卜 2-[5-(甲苯-4-磺醯基）-5,6_二氫-啡啶_6_基]-乙醯胺鹽酸 鹽 標題化合物係根據實例1 e中所述之方法從[5 -(甲苯_ 4-磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]，乙酸和2-[4-(4,5-二氫_ 1H-咪唑-2-基）-苯基]_乙胺二鹽酸鹽（參考例2)製備。 MS ( El ) 5 6 5.7 ( MH+ )。 實例15 N-{2-[4- ( 4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯基]-乙基卜2-[5-(2,4,6-三甲基-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基卜乙釀 胺鹽酸鹽 a) N-聯苯-2-基-2,4,4-三甲基-苯磺醯胺 標題化合物係根據實例1 b中所述之方法從2_胺基聯 苯（Aldrich)和2，4,6-三甲基-苯磺醯氯製備。 b ) [ 5 - ( 2，4，6 -三甲基-苯磺醯基）-5，6 -二氫-啡卩定-6 _ 基]•乙酸甲酯 -50- 200837058 (46) 標題化合物係根據實例lc中所述之方法從N-聯苯-2_ 基-2,4,6-三甲基-苯磺醯胺製備。 c ) [5- ( 2,4,6-三甲基-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶_6_ 基]-乙酸 標題化合物係根據實例1 d中所述之方法從[5 -( 2,4,6-三甲基-苯磺醯基）-5，6-二氫-啡啶-6-基]-乙酸甲酯 製備。 d) N-{2-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯基;l·乙基卜 2 -[5- ( 2,4,6-三甲基-苯磺醯基）_5,6_二氫-啡啶-6-基；l·乙 醯胺
標題化合物係根據實例le中所述之方法從[5- ( 2,4,6-H甲基-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]·乙酸和 2-[4-( 4,5-二氫-1H-咪唑基）-苯基]-乙胺二鹽酸鹽（參考例2 )製備。 實例1 6 ' >1-{2-[4-(4,5-二氫-111-咪唑-2-基）-苯基]-乙基}-2- [5- ( 4-甲氧基-苯磺醯基）-5，6-二氫-啡啶-6-基]-乙醯胺鹽 酸鹽 a) N -聯苯-2-基-4-甲氧基-苯磺醯胺 標題化合物係根據實例1 b中所述之方法從2 -胺基聯 苯（Aldrich)和4-甲氧基-苯磺醯氯製備。 -51 - 200837058 (47) b) [5-[4-甲氧基-苯磺醯基]-5,6-二氫 酸甲酯 標題化合物係根據實例1 c中所述之方 基-4-甲氧基-苯磺醯胺製備。 啡陡-6-基]-乙 δ從N -聯苯-2 - c) [5- [4 -甲氧基-苯擴薩基]-5,6 - _、氨. 酸 標題化合物係根據實例1 d中所述之戈 氧基-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]-乙酸
d) N-{2_[4- (4,5 -二氫-1H -咪嗖-2-基） 2-[5-(4-甲氧基-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡歧 鹽酸鹽 標題化合物係根據實例1 e中所述之文 氧基-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]-乙酸 二氫-1H-咪唑-2-基）-苯基]-乙胺二鹽酸鹽 備。MS ( El ) 5 8 1.6 ( MH+ )。 •啡啶-6 -基]-乙 ‘法從[5- ( 4-甲 甲酯製備。 -本基]-乙基} _ ! -6-基]-乙醯胺 「法從[5- ( 4-甲 和 2-[4- ( 4,5- (參考例2 )製 實例17 2-[5- ( 3,4-二氯-苯磺醯基）-10 -甲氧 啶-6-基]-N-{2，[4- ( 4,5-二氫-1H-咪唑-2-3 }-乙醯胺鹽酸鹽 a) 2’-甲氧基-聯苯-2-基胺 基-5，6 - _^氨-啡 ;)-苯基]-乙基 -52- 200837058 (48) 標題化合物係根據實例la中所述之方法從2_甲氧基 苯基硼酸製備。 b) 3,4_ 一氯-Ν·(2、甲氧基-聯苯-2-基）-苯磺醯胺 標邊化口物係根據實例1 b中所述之方法從2，-甲氧 • 基-聯苯-2-基胺製備。 φ c) [5- ( 3,4-二氯·苯磺醯基）-1〇-甲氧基_5，“二氫_啡 U定-6 -基]-乙酸甲酯 標題化合物係根據實例lc中所述之方法從3,4-二氯_ N- ( 2’-甲氧基-聯苯-2-基）_苯磺醯胺製備。 d) [5-(3,4-二氯-苯磺醯基）甲氧基-5,6-二氫-啡 B定-6 -基]-乙酸 標題化.合物係根據實例Id中所述之方法從[5- (3，4-φ 二氯-苯磺醯基）-1 0 -甲氧基-5，6 -二氫-啡啶-6 -基]-乙酸甲 酯製備。 e) 2-[5-(3,4 -一氯-苯磺醯基）甲氧基-5,6_二氫-啡啶-6-基]-N-{2-[4- ( 4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯基μ乙 基}-乙醯胺鹽酸鹽 標題化合物係根據實例1 e中所述之方法從[5 - ( 3，4 _ 二氯-苯磺醯基）-10-甲氧基-5,6-二氫-啡啶-6_基卜乙酸和 2-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯基]-乙胺二鹽酸鹽（參 -53- 200837058 (49) 考例2)製備。 實例18 2_[5-(3,4-二氯-苯磺醯基）-8，10-二氟-5,6-二氫-啡 啶-6-基]-N-{2-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯基]-乙基 }-乙醯胺鹽酸鹽 a ) 2 5 , 4 5 - _^赢-聯本-2-基胺 標題化合物係根據實例la中所述之方法從2,4-二氟 苯基硼酸製備。 b) 3,4-二氯-N-(2’，4’-二氟-聯苯-2-基）-苯磺醯胺 標題化合物係根據實例lb中所述之方法從2’，4’-二 氟-聯苯-2-基胺製備。 c) [5-(3,4 - 一^ 氯-苯礦酸基）-8, 10 - _^氯-5,6 - _^ 氯-啡 啶-6-基]-乙酸甲酯 標題化合物係根據實例lc中所述之方法從3,4-二氯-N- ( 2’，4’-二氟-聯苯-2-基）-苯磺醯胺製備。 d) [5-(3,4-二氯-苯磺醯基）-8，10-二氟-5,6-二氫-啡 啶-6-基]-乙酸 標題化合物係根據實例Id中所述之方法從[5-(3,4-二氯-苯磺醯基）-8,10-二氟-5,6-二氫-啡啶-6-基]乙酸甲 酯製備。 -54- 200837058 (50) e ) 2-[5- ( 3,4-二氯-苯磺醯基）-8,10-二氟-5,6-二氫-啡啶-6-基]-N-{2-[4- ( 4,5-二氫-IH-咪唑-2-基）-苯基]-乙 基}-乙醯胺鹽酸鹽
標題化合物係根據實例le中所述之方法從[5- (3，4-二氯-苯磺醯基）-8,10-二氟-5，6-二氫-啡啶-6-基]-乙酸和 2-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯基]-乙胺二鹽酸鹽（參 考例 2)製備。MS(EI) 656.1 (MH+)。 實例19 2-[8 -乙醯基-5- ( 3，4-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡 啶-6-基]-N-{2-[4- ( 4,5-二氫-1H·咪唑-2-基）-苯基]-乙基 ]-乙醯胺鹽酸鹽 a) 4’-乙醯基-聯苯-2-基胺 標題化合物係根據實例la中所述之方法從4-乙醯基 苯基硼酸製備。 b) N- ( 4’-乙醯基-聯苯-2-基）-3,4-二氯-苯磺醯胺 標題化合物係根據實例lb中所述之方法從4’-乙醯 基-聯苯-2-基胺製備。 Ο [8-乙醯基-5-(3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡 啶-6-基]-乙酸甲酯 標題化合物係根據實例1 c中所述之方法從N- ( 4 ’ -乙 -55 - 200837058 (51) 醯基-聯苯-2_基）-3,4-二氯-苯磺醯胺製備。 d) [8 -乙醯基_5-( 3，4 -二氯-苯磺醯基）-5,6 -一氫-啡 啶-6-基]-乙酸 標題化合物係根據實例1 d中所述之方法從[8 -乙醯基_ • 5- ( 3,4 -二氯-苯磺醯基）-5,6_二氫-啡啶-6-基卜乙酸甲酯 製備。
6)2-[8-乙醯基-5-(3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6 - 一氫^ 啡啶-6·基]-N-{2-[4- ( 4,5-乙醯基-1H-咪唑-2-基）-苯基卜 乙基卜乙醯胺鹽酸鹽 標題化合物係根據實例1 e中所述之方法從[8 -乙醯基、 5- (3,4-二氯-苯磺醯基）_5,6_二氫-啡啶-6-基]-乙酸和2-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯基]-乙胺二鹽酸鹽（參 考例 2)製備。MS(EI) 662.3( ( MH+ )。 實例20 N-[2- ( 4 -碳醯胺亞胺基（Carbamimidoyl)-苯基）' 乙基]-2-[5- ( 3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]- 乙醯胺 使N-[2- ( 4-氰基-苯基）-乙基]-2-[5- ( 3,4-二氯-苯磺 醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]-乙醯胺（實例7 ) ( 200毫克 ，〇 · 3 5毫莫耳）在9M氯化氫在乙醇（1 0毫升）中之溶液 於室溫下放置過夜，然後在真空中濃縮混合物。將殘餘物 -56- 200837058 (52) 溶解在乙醇（10毫升）中且加入碳酸銨（335毫克’ 3，5 毫莫耳）。於室溫下攪拌反應混合物過夜接著在真空中濃 縮。藉由製備級薄層層析法（二氯甲烷：甲醇：NmoH =5 : 1 : . 1 )純化殘餘物以產生1 1 3毫克（5 5 % )之標題 * 化合物的白色晶體。MS ( El) 594.1 ( MH+)。 實例21
反式-2-[5-(3,4-二氯-苯磺醯基）-10-甲氧基-5,6-二 氫-啡啶-6-基]-N-[4-(2-吡咯啶-1-基乙基）-環己基]-乙醯 胺 在加入反式-4- ( 2-吡咯啶-1-基-乙基環己胺二鹽酸 鹽（參考例4) ( 0.09克，0.34毫莫耳）之前，於室溫下 攪拌[5- ( 3,4-二氯-苯磺醯基）-10-甲氧基- 5,6-二氫-啡啶-6-基]-乙酸（實例17/d ) ( 0·163克，0·34毫莫耳）、三 乙胺（0.3毫升，2.1毫莫耳）和 0 -苯並三唑-卜基_ 1^，：^，：^，，：^’-四甲基脲六氟磷酸鹽（《^1[11)(0.152克，0.4 毫莫耳）在無水二甲基甲醯胺（1 〇毫升）中的溶液五分鐘 。藉由加入三乙胺將反應混合物之pH調整至8，於室溫 下攪拌如此所得之混合物過夜，然後在真空中濃縮。用飽 和碳酸氫鈉溶液（3 0毫升）處理殘餘物，過濾沈澱之晶體 ，用水洗滌和乾燥。藉由使用 Kieselgel 60 ( 0.040-0.063 mm) ( Merck )作爲吸附劑和氯仿：甲醇：NH4OH = 9 : 1 :〇 · 1作爲溶析液之管柱層析法純化粗產物。用乙醚結晶 產物以產生0 · 1 3 5克（6 0 % )之標題化合物。M S ( EI ) -57-
200837058 (53) 657.2 ( MH+ )。 實例22 反式-2-[5- ( 3,4-二氯-苯磺 5,6- —^ 氣-啡 D疋-6 -基]-N-[4- ( 2 -口比 ]-乙醯胺 a) 2’，4’-二甲氧基-聯苯-2-基 標題化合物係根據實例la I 氧基苯基硼酸製備。 b ) 3,4-二氯-N- ( 2’，4，-二甲 胺 標題化合物係根據實例1 b rj 氧基-聯苯-2-基胺製備。 c ) [5- ( 3,4-二氯-苯磺醯基 氫-啡啶-6-基]-乙酸甲酯 標題化合物係根據實例lc ^ N- (2，，4，-二甲氧基-聯苯-2-基） d ) [5- ( 3,4-二氯-苯磺醯基 氫-啡啶-6-基]-乙酸 標題化合物係根據實例1 d 二氯-苯磺醯基）-8，10-二甲氧； 醯基）-8，10-二甲氧基-咯啶-1-基乙基）-環己基 J安 中所述之方法從2，4 -二甲 氧基-聯苯-2-基）-苯磺醯 f所述之方法從2 ’，4 ’ -二甲 )-8，10-二甲氧基-5,6-二 戸所述之方法從3，4 -二氯- -苯磺醯胺製備。 )-8，1 0 -二甲氧基-5，6 -二 中所述之方法從[5-(3,4-;-5,6- —氣-啡卩定-6 -基]•乙 -58 - 200837058 (54) 酸甲酯製備。 e) 2-[5-(3,4-二氯-苯磺醯基）-8，10-二甲氧基-5,6-二氫-啡啶-6-基]-N-{2-[4- ( 4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-苯 基]-乙基}-乙醯胺鹽酸鹽 • 標題化合物係根據實例21中所述之方法從[5_ ( 3,4_ 二氯-苯磺醯基）-8,10-二甲氧基-5,6-二氫-啡啶-6-基]-乙 φ 酸和反式-4- ( 2-吡咯啶-1-基-乙基）·環己胺二鹽酸鹽（參 考例 4)製備。MS(EI) 687.2(MH+)。 實例23 醫藥組成物之製備： a )锭劑： 混合0.0 1-5 0%之式（I )活性成分、15-50%之乳糖、
1 5 - 5 0 %之馬鈴薯澱粉、5 -1 5 %之聚乙烯吡咯啶酮、1 - 5 %之 滑石、0.0 1-3 %之硬脂酸鎂、1-3 %之膠體二氧化矽和2-7% 之超分枝澱粉，然後藉由濕式製粒製粒和壓成錠劑。 b)糖衣錠、膜衣錠： 根據上方法製備之錠劑可塗佈一由腸-或胃溶劑薄膜 組成或由糖和滑石組成的層。以蜂蠟和棕櫚躐（camuba wax )之混合物拋光糖衣錠。 c)膠囊： -59- 200837058 (55) 徹底地混合0·01-50%之式（1 )活性成分、卜5%之月 桂硫酸鈉、15-50%之澱粉、15-50¾之乳糖、1-3%之膠體 二氧化砂和〇 · 〇 1- 3 %之硬脂酸鎂’混合物通過細子和塡充 於明膠膠囊中。 * d)懸浮液： 成分：0.01-15%之式（I)活性成分、0.1-2%之氫氧化 ^ 鈉、〇.1-3%之檸檬酸、〇.〇5-〇.2%之對羥苯甲酸甲酯（4-羥 苯甲酸甲酯鈉）、0.005-0.02%之對羥苯甲酸丙酯、0.01-0.5%之卡波姆（〇&1^(^〇1)聚丙烯酸〇.1-5%之96%乙醇、 0.1-1%之調味劑、20-70%之山梨糖醇（70%水溶液）和 3 0 - 5 0 %之蒸餾水。 在激烈攪拌下以小部分將卡波姆加至對羥苯甲酸甲酯 和檸檬酸在2 0毫升蒸餾水中溶液，和留置溶液以靜置1 〇 -1 2小時。然後加入在1毫升蒸餾水中之氫氧化鈉、山梨糖 0 醇之水溶液和最後乙醇覆盆莓香料並攪拌。以小部分將活 性成分加至此載體和用浸漬均質器懸浮。最後用蒸餾水將 懸浮液裝滿到所要體積和懸浮液糖漿通過膠體硏磨裝置。 ' e)栓劑： 對於每個栓劑徹底地混合〇.〇1-15%之式（I)活性成 分和1-20%之乳糖，然後熔化5 0-95%之硬脂前質栓劑（例 如Witepsol 4)，冷卻至35。(：和用均質器將活性成分和 乳糖之混合物混合於其中。所得混合物在冷模型中成型。 -60- 200837058 (56) f )冷凍乾燥之粉末安瓿組成物： 用注射用再蒸餾水製造甘露醇或乳糖之5 %溶液，和 過濾溶液以使具有滅菌溶液。也注射用再蒸餾水製造式（ I)活性成分之0.01-5%溶液，和過濾此溶液以使具有滅菌 溶液。在防腐條件下混合此二溶液，以1毫升部分裝進安 瓿中，將安瓿之內含物冷凍乾燥，和將安瓿密封在氮氣下 。在投予之前將安瓿之內含物溶解在滅菌水或0 · 9 % (生 理）滅菌氯化鈉水溶液中。
-61 -

Claims (1)

  1. 200837058 (1) 十、申請專利範圍 1 · 一種下式（I )之新穎緩激肽81受體拮抗劑啡啶 衍生物， R6
    其中 R1爲氫原子或‘ 烷基基團； R2選自（1 )氫原子；其先決條件爲R1和R2不可同 時爲氫原子；（2 ) - ( CH2 ) n-NRaRb， （ 3 ) - ( CH2 ) n- CO-NRaRb，（ 4 ) - ( CH2 ) m-X-Q，( 5 ) -CHRc-NRaRb ; 或 R1和R2與它們所連接之氮原子一起形成含有1-3個 選自〇、S和N之雜原子的4-7員雜環；其中該環可隨意 經-CO-NRaRb、CrCj 烷基、4- ( 4,5-二氫-1H-咪唑-2-基 )-苯甲基或4- ( 1，4,5,6-四氫-嘧啶-2-基）-苯甲基取代； R3、R4、、R6和R7彼此·獨立地爲氫原子、鹵素原 子、三氟甲基、Ci-C4院基、Ci-CU院氧基、或乙醯基基 團； η爲1至4之整數； -62- 200837058 (2) Ra和Rb爲氫原子、可隨意經取代之Ci-L烷基基團 ，或Ra、Rb與它們所連接之氮原子一起形成含有1 -3個 選自Ο、S和N之雜原子的飽和、部份不飽和或芳族4-7 員環；其中該環可隨意經1-哌啶基、2-哌啶基、4-哌啶基 ^ 、2-吡啶基或4-吡啶基基團取代； ^ Re爲甲基、羥甲基、苯甲基或苯基基團； m爲從0至6之整數； φ X爲單鍵、〇或S; Q爲苯基基團，其可隨意經[1，4，]聯哌啶-1’-基、4,5_ 二氫-1H-咪唑-2-基、-(CH2) n_NH- ( C = NH) ·νη2 或 -(CH2 ) m- ( C = NH ) -NH2基團取代之；或心峨11定基基團 ，其可隨意經4-哌啶基基團取代；或C5-C7環丨完基基團’ 其可隨意經-(CH2 ) m-NRaRb取代， 和其光學鏡像體或消旋物及/或鹽類及/或水合％ & 7或 溶劑合物。 φ 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其係旌自2-[5- (3,4-二氯-苯磺醯基）-8-氟- 5,6-二氫-啡D定基]-Ν·{2_ [4-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基）-苯基]-乙基卜乙酿胺鹽酸鹽 、2-[5-(3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡卩定-6-基]_>^{2-[4-(4,5-一氫-111-咪哗-2-基）-苯基]-乙基}〃 、2-[5- ( 3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡膝-6_基]-Ν-[2-(4_吡啶基-哌畊-1-基）-乙基]-乙醯胺、反式_2-[5_ ( 3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]( 2-D比略 啶-1-基-乙基）-環己基]-乙醯胺、2-[5- ( 3,4 —一氯-本5頁釀 -63- (3) 200837058
    基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]-l-{4-[4- ( 4,5-二氫-1H-咪唑- 2-基）-苯甲基]-哌啶-1-基卜乙酮、2-[5- ( 3,4-二氯-苯磺醯 基）-5 5 6 -二氫-啡啶-6-基]-1-{4-[4-(1，4,5,6-四氫-嘧啶-2-基）-苯甲基]-哌啶- l-基}•乙酮、N- ( 4·[1，4’]聯哌啶-1’-基-苯基）-2-[5- ( 3,4 - —*氯-苯礦釀基）-5,6 - _*氨-啡D定- 6-基]-乙醯胺、2-[5- ( 3,4-二氯-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]-Ν-[3- (4-吡啶-4-基-哌哄-1-基）-丙基]-乙醯胺、Ν-{2-[4- ( 4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基）-苯基]-乙基}-2-[5-(甲 苯-4-磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]乙醯胺鹽酸鹽、Ν-{2-[4- ( 4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基）-苯基]-乙基}-2-[5- ( 2,4,6-三甲基-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]-乙醯胺鹽酸鹽、 N-{2-[4- ( 4,5-二'氫-1Η-咪唑-2-基）-苯基]-乙基}-2-[5-( 4-甲氧基-苯磺醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]-乙醯胺鹽酸鹽 、2-[5-(3,4-二氯-苯磺醯基）-10-甲氧基- 5,6-二氫-啡啶-6-基]-N-{2-[4-(455-二氫-lH-咪唑-2-基）-苯基]-乙基}-乙 醯胺鹽酸鹽、2-[5-(3,4-二氯-苯磺醯基）-8，10-二氟-5,6-二氫-啡啶-6-基]-Ν-{2-[4- ( 4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基）-苯 基]-乙基}-乙醯胺鹽酸鹽、2-[8-乙醯基-5- ( 3,4-二氯-苯磺 醯基）-5,6-二氫-啡啶-6-基]->1-{2-[4-(4,5-二氫-111-咪嗖-2-基苯基]-乙基}-乙醯胺鹽酸鹽、Ν-[2- (4-甲脒基-苯 基）-乙基]-2 - [ 5 - ( 3，4 - —*氯-本礦薩基）-5,6- 一^氣-啡D定-6 -基]-乙醯胺或反式-2-[5- ( 3，4-二氯-苯磺醯基）-10-甲氧 基- 5,6-二氫-啡啶-6-基]-Ν-[4- ( 2-吡咯啶-1-基乙基）-環 己基]•乙醯胺之群組。 -64- 200837058 (4) 1 )化合物 3 · 一種製備如申請專利範圍第1項之式（ 之方法，其包含便下式（II)之苯硼酸衍生物 R6
    (Π) 式（III) (其中R和R7之意義如上述所定義）與下 之2-溴苯胺 Br
    (III) 在催化劑（較佳爲肆（三苯膦）-鈀（0)) 應，然後將所獲得的下式（IV )之胺基-聯苯衍$ 存在下反 物
    (其中R6和R7之意義如上述所定義）用 式（V) 之磺醯氯衍生物予以磺醯化 R3 .
    ，且對所 (其中R3、R4和R5之意義如上述所定義） 形成之下式（VI)磺醯胺衍生物 -65 - 200837058 (5) R6
    R7 (VI)
    (其中R3、R4 ' R5、R6和R7之意義如上述所定義） 根據文獻[J· 〇rg· Chem. 63 ( 1 99 8 ) 52 1 1 -52 1 5]中所述方 法進行環化反應，並將所得下式（VII )之啡啶乙酸酯衍 生物
    R6
    0=S=0
    (VII) (其中R3、R4、R5、R6和R7之意義如上述所定義且 R爲Ci-Cq烷基基團）在鹼存在下水解以提供下式（VIII )之啡啶乙酸衍生物 -66- 200837058 (6) R6
    (VIII) (其中R3、R4、R5、R6和R7之意義如上述所 ’接著使後者與下式（IX)之胺衍生物反應 /R1 HN (ix) (其中R1和R2之意義如上述所定義）。 4 · 一種製備如申請專利範圍第1項之式（I ) 之方法’其含有藉由引進新取代基及/或改變或除 在之取代基，及/或形成鹽及/或從鹽釋放該化合物 (1 )之化合物轉變成其他的式（〇化合物。 5. 一種式（IX)之化合物，其係選自2- ( 4-[ 基-哌哄-1-基）_乙胺，反式吡咯啶基_乙3 己胺一鹽酸鹽、2 _ ( 4 _吡啶_ 2 _基-哌哄_ 基）_乙胺 鹽、4_[4- (4,5_二氫咪唑基）_苯甲基]_哌啶 4-哌啶-4-基甲基_苯基）-l54,5,6_a氫-嘧啶、2_ ^ 4-基·哌哄基）-丙胺之群組。 6· —種醫藥組成物，其含有治療有效量的如 利軺圍弟1項之式（1 )化合物或其光學鏡像體或 -67、 定義） 化合物 去已存 而將式 肚D定- 4- S )， 四鹽酸 、2-( 〖-吡U定- 申請專 消旋物 200837058 (7) 或醫藥上可接受的鹽或水合物或溶劑合物，和一或多種醫 藥上可接受的賦形劑。 7. —種如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其 光學鏡像體或消旋物或醫藥上可接受的鹽或·水合物贫溶劑 w 合物之用途，其係用於製造一種供預防及/或治療需要抑 . 制緩激肽受體之病況的藥物。 8 .如申請專利範圍第7項之用途，其中該緩激肽受 A 體爲緩激肽B1受體。
    -68- 200837058 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I )
    R6
    -5 -
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KR20100081349A (ko) * 2007-10-27 2010-07-14 리히터 게데온 닐트. 브라디키닌 ｂ１ 길항제인 신규 비펩티드 유도체
WO2010022304A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Forest Laboratories Holdings Limited Methods for treating cns disorders
JP2012500800A (ja) * 2008-08-21 2012-01-12 リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ 神経因性疼痛の治療法
TWI901650B (zh) 2020-03-26 2025-10-21 匈牙利商羅特格登公司 啶及吡啶并〔３，４－ｃ〕嗒衍生物
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2541280B1 (fr) * 1983-01-13 1985-06-21 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
GB9913079D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
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WO2002099388A2 (en) 2001-06-07 2002-12-12 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine bradykinin antagonists
US7183281B2 (en) * 2002-05-03 2007-02-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Sulfonylquinoxalone derivatives and related compounds as bradykinin antagonists
US6894061B2 (en) * 2002-12-04 2005-05-17 Wyeth Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides
US20050020591A1 (en) * 2002-12-13 2005-01-27 Dai-Shi Su 2-Quinoxalinone derivatives as bradykinin antagonists and novel compounds
US6908921B2 (en) * 2002-12-13 2005-06-21 Merck & Co., Inc. Quinoxalinone derivatives as bradykinin B1 antagonists
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