TW200836726A - Pyrrolopyridine-2-carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents
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Description
200836726 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於衍生自沁雜芳基-1-雜芳基烷基]吡咯并 吡啶-2-甲醯胺及雜芳基-1-雜芳基吡咯并吡啶甲 酉迪胺之化合物，其在活體外及活體内展示對TRpvi(或 VR1)型受體之拮抗劑活性。 【發明内容】 本發明之第一主題係關於相應於下文通式⑴之化合物。 本發明之另一主題係關於製備通式（I)化合物之方法。 本毛明之另一主題係關於通式⑴化合物尤其在藥劑或醫 藥組合物中之用途。 本發明之化合物相應於通式（j):
其中 η等於〇、1、2或3 ; 。比洛并。比咬核為t各并[3，2•小比咬基、吼略并Μ.小比 ^比洛并[2,3-小比咬基或0比〇各并[2,3_外比咬基； 該。比略并，比啶核視需 而赘隹石反位置4、5、ό及/或7中經一 或多個可相同或不同之 代基Χ取代，戒4取代基X選自 i素原子&Cl_c6烷基、 C7%垸基、C3-C7環烧基 127990.doc 200836726 伸烷基、CrC6氟烷基、（^-(：6烷氧基、〇3-(：7環烧氧基、 C3-C7環烧基-C「c3伸烧基-〇-、CVC6氟烧氧基、氰基、 (^(CONI^R^、硝基、NH、CVC6硫烷基、-s(〇)_Ci_C6烧 基、_S(0)2-Ci-C6 烧基、sc^nh 、nr3cor4 、 NR3S〇2R5、芳基、芳基-C「C5伸烷基、雜芳基及雜芳基· Ci-C5伸烷基，該芳基或該雜芳基視需要經一或多個選自 以下者之取代基取代：鹵素原子及Cl_C6烷基、c3_c7環燒 基、c3-c7環烷基-(VC3伸烷基-〇-、CVC6氟烷基、Cl-C6燒 氧基、C3-C7環烷氧基、c3-c7環烷基-CVC3伸烷基_〇_、Ci_ C6氟燒氧基、確基或氣基； Y表示視需要經一或多個選自以下者之基團取代之雜芳 基：_素原子及CVC6烷基、CVC7環烷基、C3-C7環烷基_ Ci-Cs伸烷基、Cl_c6氟烷基、羥基、€1-(：6烷氧基、c3_c7 環烧氧基、CVC7環烷基-CVC6伸烷基-Ο-、Cl-C6氟烷氧 基、氰基、qcONH、硝基、NH、CVCWl烷基、Cl_ C6硫氟烷基、硫醇基、-s(0)_Cl-c6烷基、-8(〇)43<7環燒 基 S(〇)-Ci_C6 伸烧基-〇3-匚7壤烧基、-S(0)2-Ci-C6 燒 基、-8(〇)2_〇：3-〇：7環烷基、-SCOh-Ci-Ce伸烷基-c3-c7環烷 基、SCWH、NR3COR4、NR3S02R5、芳基、芳基-CVC5 伸院基、雜芳基或雜芳基-c「c5伸烷基，該芳基或該雜芳 基視需要經一或多個選自以下者之取代基取代：鹵素及 Ci-C6燒基、c3_Cyf烷基、c3_c7環烷基_Cl-c3伸烷基、Cl_ C6氣院基、€1<6烷氧基、C3-C7環烷氧基、C3-C7環烷基_ Ci_C6伸烧基-0…Cl-C6氟烷氧基、硝基或氰基； 127990.doc 200836726 1及尺2彼此獨立地表示氫原子或Cl-C6烷基、c3-c7環烷 基、CVC7環烧基_Ci_c3伸烷基、芳基、芳基_Ci-C5伸烷 基 '雜芳基或雜芳基_C1_C5伸烷基，該芳基或該雜芳基視 而要經一或多個選自以下者之取代基取代：鹵素及Ci_c6 烧基、c3-c7環燒基、C3-C7環烧基_Ci_c3伸烧基、Ci_c^ 炫*基、Cl-C6焼氧基、〇3-(：7環烧氧基、C3-C7環烧基-CVC6 伸烷基-0-、CrC6氟烷氧基、硝基或氰基；
或化1及R2連同其所帶之氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯 定基辰定基、氮呼基、嗎琳基、硫嗎琳基、旅嗓基或高 哌嗪基，該基團視需要經以下基團取代：烷基、C3_ C7%烷基、（VC?環烷基-Ci_c3伸烷基、芳基、芳基 伸烧基、雜芳基或雜芳基_C1_C5㈣基，該芳基或該雜芳 基視需要經-或多個選自以下者之取代基取代：鹵素及 Cl^6烧基、C3-C7環燒基' CrC：7環烧基-cvc3伸烧基、Ci_ C6亂烷基、Cl_c6烷氧基、c3_c7環烷氧基、CA環烷基_ 1 c6伸烧基…Ci_c6氟燒氧基、硝基或氮基； R3及R4彼此獨立地矣；长広7 A η η 表不虱原子或CVC6烷基、c3_c7環烷 基、C3_C7環烷基< c > 1匕3伸说基、方基、方基_CrC5伸烷 土雜方基或雜芳基_c c 需W雜芳基視 广其 …下者之取代基取代：商素及Cl-C6 燒基、（：3_(：7環烷基、c Γ卢b甘0 0 一 3 C7%烷基-Cl_C3伸烷基、C1_C6敦 、元土、心-(：6院乳基、CA環烧氧基 伸烷基-〇-、Cl-C6氟俨I ± 7¾烷基-Cl_c6 6氣坑乳基、硝基或氰基； 汉5表示CVC6烷基、c, r r p甘 ^ c3-c7%烷基、c3_c7環烷基_Ci^伸 127990.doc 200836726 烧基、芳基、芳基㈣伸烧基、雜芳基或雜芳基戈_c 伸烷基，該芳基或該雜芳基視需要經—或多個選自以下者5 之取代基取代：齒素及Ci_C6烷基、C3_c7環烷基、 烧基-CVC3伸燒基、Cl_c^烧基、Ci_Cw氧基、= t基、Μ«基-㈣伸烧基小、Ci-C6氟基衣 硝基或氰基； w表不下式之稠合雙環基團：
其經由位置1、2、3或4與氮原子鍵聯； /表示包含1至3個選自0、S及N之雜原子之5至7員雜 環； 〃 A之碳原子視需要經一或多個選自以下者之基團取代·· 氫原子及CVc6烷基、C”C7環烷基、C3_C7環烷基伸 烷基、Ci-c6氟燒基、芳基、芳基_Ci_c5伸烧基、雜芳基或 雜芳基_CK5伸m氧基或硫基；該芳基或該雜芳基 視需要經—或多個選自以下者之取代基取代：i素及Cl-=6烷基、cvc^烷基、C3_C7環烷基_Ci_c烷基、Ci-Q 友、元土 Cl_C6烷氧基、C3_c7環烷氧基、c3-C7環烷基-c” C6:烷基-0…以氟烷氧基、硝基或氰基； 、田之氮與經側氧基取代之碳原子相鄰時，A之氮原子 視而要、、二尺6取代，或在其他狀況下經R7取代； 127990.doc -10- 200836726 R6表示氫原子或Cl_c6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷 基-C「C3伸焼基、Cl_c6氟烷基、芳基、芳基-Cl_c5伸烷 基、雜芳基或雜芳基_C1_C5伸烷基，該芳基或該雜芳基視 需要經一或多個選自以下者之取代基取代··鹵素及Ci_c6 烧基、C3-C7環烷基、c3-c7環烷基-CVC3伸烷基、（^-(^氟 烧基、CVC6燒氧基、C3-C7環烧氧基、c3_c7環燒基_Ci_c6 伸烧基-〇-、Cl_c6氟烷氧基、硝基或氰基； R7表示氫原子或Cl-c6烷基、CrC7環烷基、c3-c7環烷 基-CVC3伸烧基、Ci_c6氟烷基、芳基_Ci_c6伸烷基、Ci_c6 烷基-c(o)-、C3-C7環烷基-Cl-C3伸烷基-(co)-、Ci_c6氟烷 基-c(o)-、c3-c7環烷基 _c(0)…芳基-c(0)·、芳基 _Ci_c6 伸烧基-c(o)-、（VC6烷基-s(0)2-、CVC6 氟烷基-S(0)2_、 c3-c7環烧基-S(0)2-、c3-C7環烷基-CVC3伸烷基-s(0)2-、 芳基-S(O)2·或芳基_Cl-c6伸烷基4(〇)2_或芳基。 在通式（I)化合物中： 雜環A之硫原子可呈氧化形式（3(〇)或8(〇)2); 雜環A之氮原子可呈氧化形式（N_氧化物）； 在咄咯并吡啶之位置4、5、6或7中之氮原子可呈氧化形 式（N-氧化物）。 在本發明之上下文中，可提及之基團冒之實例包括吲哚 琳基、異。引口朵淋基、叫卜朵基、異叫卜朵基、苯并吱淹基、二 氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、笨并噁唑 基、二氳苯并噁唑啉基、異苯并呋喃基、二氫異笨并呋喃 基、苯并咪唑基、二氫苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑 127990.doc -11 - 200836726 基、異苯并噻唑基、二氫異苯并噻唑基、苯并三唑基、喹 啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉 基、四氫異喹啉基、苯并噁嗪基、二氫苯并噁嗪基、苯并 噻嗪基、二氫苯并噻嗪基、啐喏啉基、喹唑啉基、二氫喹 唑啉基、四氫喹唑啉基、喹喏啉基、二氫喹喏啉基、四氫 口圭喏啉基、呔嗪基、二氫呔嗪基、四氫呔嗪基、四氫苯并 [办]氮呼基、四氫苯并[c]氮呼基、四氫苯并[刃氮呼基、四 氫苯并[6][1，4]二氮呼基、四氫苯并^几込糾二氮呼基、四 氫苯并[6][1，4]噁氮呼基及四氫苯并[6][1，4]噻氮呼基； 該等基團可能如通式⑴中所定義經取代。 在本發明之上下文中，以下含義適用：
Ct-Cz’其中t及z可取1至7之值：可能含有個碳原子 之碳基鏈，例如Ci-C3為可含有1至3個碳原子之碳基鏈； 烷基：飽和、直鏈或支鏈脂族基。可提及之實例包括曱 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊 基等基團； 伸烧基：飽和、直鏈或支鏈二價烷基，例如cK3伸烷基 表示具有1至3個碳原子之直鏈或支鏈二價碳基鏈，例如亞 甲基、伸乙基、1-甲基伸乙基或伸丙基； 環烧基·環狀碳基基團。可提及之實例包括環丙基、環 丁基、環戊基、環己基等基團； 氟烧基：一或多個氫原子已經氟原子取代之烷基； 烧氧基：基團-0-烧基，其中該烧基係如上文所定義； 環烷氧基：基團-〇-環烷基，其中該環烷基係如上文所 127990.doc -12- 200836726 定義； 氟燒氧基··一或多個氫原子已經氟原子取代之烷氧基； 硫烧基：基團-S-烷基，其甲該烷基係如上文所定義； 硫氟燒基：一或多個氫原子已經氟原子取代之基團硫烷 基； 芳基：含有介於6與1〇個之間的碳原子之環狀芳族基。 可提及之芳基之實例包括苯基及萘基； 雜芳基：含有5至10個成員之含有1至4個選自〇、s或N 之雜原子之芳族環狀基團。舉例而言，可提及以下基團： 咪唑基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、 四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯 并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑 基、苯并噻唑基、異苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、 異喹啉基、喹喏啉基、4喏啉基、喹唑啉基、呔嗪基、嗉 啶基； 雜環：包含1至3個選自〇、S&N之雜原子之飽和、部分 不飽和或芳族5至7員環狀基團； 鹵素原子：氟、氣、溴或碘； π側氧基’’意謂” = 〇” ； 11硫基”意謂” = Sn。 式（I)化合物可包含一或多個不對稱碳原子。因此，其可 以對映異構體或非對映異構體形式存在。該等對映異構體 及非對映異構體以及其混合物（包括外消旋混合物）形成本 發明之一部分。 127990.doc -13· 200836726 該等加成鹽形 式（I)化a物可以驗或酸加成鹽形式存在 成本發明之_部分。 ’但可用於 形成本發明 該等鹽有利地用醫藥學上可接受之酸來製備 (例如）純化或分離式（I)化合物之其他酸之鹽亦 之一部分。 通式⑴化合物可呈水合物或溶劑合物形式，亦即呈與一
或多個水分子或與溶劑之缔合或組合形式。該等水合物及 溶劑合物亦形成本發明之一部分。 在作為本發明主題之通式⑴化合物中，化合物之第一子 群係由以下化合物所組成：其中若n等於G，則可相同或不 同之取代基X係選自：鹵素原子及Ci_Ce烷基、環烷 基、CVC7環烷基_Cl_C3伸烷基、Ci_C6氟烷基、烷氧 基、c3-c7環烷氧基、C3_C7環烷基_Ci_C3伸烷基_〇_、 氟烷氧基、氰基、qcONlh、硝基、NRlR2、c 基、-料㈣烧基、-S(0)2々C6院基、80魏= NR3COR4或 NR3S〇2R5基團。 在作為本發明主題之通式⑴化合物中，化合物之第二子 群係由以下化合物所組成，其中η等於〇或1。 在作為本發明主題之通式（1)化合物中，化合物之第三子 群係由以下化合物所組成，其中吡咯并吡啶核為吡咯并 [3,24]吡啶基、吡咯并[3,2_c]吡啶基、吡咯并[2,3_c]吡啶 基或呢咯并[2,3功]吼啶基； 比各并°比σ定核視需要在碳位置4、5、6及/或7中經一或 多個可相同或不同之取代基X取代，該等取代基X選自_ 127990.doc -14 - 200836726 素原子&c1-c6烷基或（^-(^氟烷基。 在作為本發明主題之通式（I)化合物中，化合物之第四子 群係由以下化合物所組成，其中吡咯并吡啶核為吡咯并 [3,2-6]吡啶基、吼咯并[3,2_c]吡啶基、吡咯并[2,3_c]吡啶 基或吡咯并[2,3_6]吡啶基； 吡咯并吡啶核視需要在碳位置5中經如通式⑴中所定義 之取代基X取代。 f 在作為本發明主題之通式⑴化合物中，化合物之第五子 群係由以下化合物所組成，其中吡咯并吡啶核為視需要在 石反位置4、5、6及/或7中經一或多個可相同或不同之取代 基X取代之吼咯并[2,3-Z>]吼啶基，該等取代基χ選自鹵素 原子，更特別地為氟；及C^C6氟烷基，更特別地為三氟 甲基。 在第五子群之化合物中，化合物之第六子群係由以下化 合物所組成，其中 ( °比17各并σ比唆核為視需要在碳位置5中經選自以下者之取 代基X取代之吡咯并[2,34]吡啶基：_素原子，更特別地 為氟；及(^-(:6氟烷基，更特別地為三氟甲基。 在作為本發明主題之通式⑴化合物中，化合物之第七子 群係由以下化合物所組成，其中 γ表示選自以下者之基團：咪唑基、噻唑基、噁唑基、 呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、 嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯 并噪嗤基、苯并味嗤基"引嗤基、苯并嗟嗤基、異苯并嘆 127990.doc -15- 200836726 吐基、苯并三録、噎録、異㈣基'㈣琳基、十若 琳基、喹㈣基、°太嗪基及核基，·該基團如通式⑴中所 疋義視需要經取代。 在第七子群之化合物中，化合物之第八子群係由以下化 合物所組成，其中Y表示吡啶基。 在作為本發明主喊之通式⑴化合物中，化合物之第九子 群係由以下化合物所組成，其中 W係選自吲哚啉基、異吲哚啉基、吲哚基、異吲哚基、 苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻 吩基、苯并噁唑基、二氫苯并噁唑啉基、異苯并呋喃基、 二氫異苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氫苯并咪唑基、吲唑 基、苯并噻唑基、異苯并噻唑基、二氫異苯并噻唑基、苯 并三唑基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉 基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并噁嗪基、二氫苯 并噁嗪基、苯并噻嗪基、二氫苯并噻嗪基、4喏啉基、喹 唑啉基、二氫喹唑啉基、四氫喹唑啉基、喹喏啉基、二氫 唾嗜琳基、四氫喹喏啉基、呔嗪基、二氫呔嗪基、四氫呔 嗪基、四氫苯并[6]氮呼基、四氫苯并[c]氮呼基、四氫苯 并μ]氮坪基、四氫苯并m[1，4]二氮呼基、四氫苯并 [d[l，4]二氮呼基、四氫苯并[έ][1，4]噁氮呼基及四氫苯并 [办][1，4]嗟氮呼基；該等基團可如通式（〗）中所定義視需要 經取代。 在作為本發明主題之通式（I)化合物中，化合物之第十子 群係由以下化合物所組成，其中 127990.doc •16- 200836726 w表示苯并咪唑基或苯并噻唑基， W之碳原子視需要經一或多個Cl_c6烷基，更特別地為曱 基取代； W之氮原子視需要經Cl_C6烷基，更特別地為甲基取代。 η、X、Y及W全部如上文通式⑴化合物之子群所定義之 化合物形成第十一子群。 在下文正文中，術語，，離去基團，，意謂可藉由損失電子對 使異質鍵斷裂而容易地自分子分裂之基團。因此，該基團 可（例如）在取代反應期間容易地經另一基團置換。該等離 去基團為（例如）鹵素或活化羥基，諸如甲烷磺酸酯基、苯 磺酸酯基、對曱苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、乙酸酯基 等等。離去基團之實例及其製備之參考在”Advances出
Organic Chemistry”，J· March，第 5版，Wiley lnterscience， 2001中給出。 根據本發明’通式（I)化合物可根據下文流程1中說明之 方法來製備。 根據流程1，通式（IV)化合物可藉由使X係如上文通式⑴ 中所定義且B表示CrC6烷氧基或羥基之通式（π)化合物與y 及η係如上文通式（I)中所定義且R，表示離去基團或羥基之 通式（III)化合物反應來獲得。 當通式（III)化合物經定義以便η等於1、2或3且R，表示諸 如溴或碘原子之離去基團時，該反應可在諸如氫化鈉或碳 酸鉀之鹼的存在下，在諸如二甲基甲醯胺、二甲亞砜或丙 酮之極性溶劑中執行（n=1: Kolasa T.，Mei C/zem. 127990.doc -17- 200836726 1997, 5 (3) 507 » n=2: Abramovitch R.? Synth, Commun.^ 1995, 25 (1)，1)。 當通式（III)化合物經定義以便n等於〇且R，表示諸如溴、 氣或碘原子之離去基團時，該反應可藉由應用且修改s. L.
Buchwald 等人（J. jm· C/zem. Soc·，2001，723，7727及 2002 11684)描述之方法，較佳在惰性氛圍下，在鹼性介質 中例如在二鱗酸卸的存在下’在诸如峨化亞銅之銅鹽的 存在下，視需要在諸如二甲基環己烷—二胺之添加 劑的存在下，全部在諸如甲苯之有機溶劑中來執行。 當通式（III)化合物經定義以便η等於1、2或3且R，表示經 基時’通式（iv)化合物可藉由使通式（11)化合物與通式（ιπ) 化合物，在諸如三苯基膦之膦及諸如偶氮二甲酸二乙醋之 試劑的存在下在諸如二氯甲烷或四氫呋喃之溶劑中在溶解 狀匕、下反應來獲付（〇· Mitsunobu，办1981，1_28)。 流程1
N 〇 Η
jCH2)n
Y 127990.doc -18- 200836726
(IV) B = CrC6-烷氧基，OH 若 B = OH SOCI2 -—
B = CI
B = CrC6-烷氧基：AIMe3 B = 〇H:偶合劑
(l) 在本發明之上下文中，B表示Ci-Cs烷氧基之通式（IV)化 合物可根據熟習此項技術者已知之方法，例如在諸如氫氧 化鈉之鹼的存在下，在諸如甲醇或乙醇之溶劑中，在2〇°c 與反應介質之沸點之間的溫度下，轉化成B表示羥基之通 式（IV)化合物。 在本發明之上下文中，B表示羥基之通式（IV)化合物可 根據熟習此項技術者已知之方法，例如在諸如硫酸之酸的 存在下’在諸如甲醇或乙醇之溶劑中，轉化成B表示_c6 烷氧基之通式（IV)化合物。 在B表示CrC6烷氧基之通式（IV)化合物之狀況下，通式 ⑴化合物可藉由使如上文所獲得之通式（IV)化合物與冒係 127990.doc -19- 200836726 如上文通式（i)中所定義之通式（v)化合物之醯胺，在諸如 甲苯之溶劑之回流點下反應而獲得。通式（V)化合物之醯 胺鋁係藉由先使三甲基鋁與通式（V)之胺反應來製備。 在本發明之上下文中，B表示經基之通式（IV)化合物可 在諸如二烷基碳二醯亞胺、[(苯并三唑-1-基）氧基][參（N-吡咯啶）]鱗六氟磷酸鹽或氰基磷酸二乙酯之偶合劑的存在 下，（例如）在諸如三乙胺之驗的存在下，在諸如二甲基甲 酸胺之惰性溶劑中，或根據肽化學之偶合方法（M. Bodanszky 等人，principles of peptide synthesis，Springer-Verlag，New York，NY，1984, 9-58)與通式（V)化合物反應以 得到通式⑴化合物。 在B表示羥基之通式（IV)化合物之狀況下，羧酸官能可 如文獻中（例如在WO 2006/059 163中）所述，較佳在惰性氛 圍下（例如在氮下或在氬下），在諸如乙腈、二氯甲烷、二 氯乙烷或甲苯之溶劑中，在20°C與反應介質之沸點之間的 溫度下，經由亞硫醯氯之作用預先轉化成諸如酸氯化物之 酸鹵化物。隨後，通式（I)化合物係藉由使B表示氯原子之 通式（IV)化合物與通式（V)化合物，在諸如三乙胺或碳酸鈉 之鹼的存在下反應來獲得。 在流程1中，式（II)、（III)及（V)之化合物及其他試劑（當 未描述其製備方式時）均為市售的，描述於文獻中或藉由 與文獻中所述之許多方法類似之方法來製備（例如，Merck WO 2006/089 309 ； P. Roy# A » Synthesis 2005? 16? 275 1-2757 ； N. Lahance^A 5 Synthesis 2005, 15，2571-2577 ； 127990.doc -20- 200836726 C. Barberis 等人，TWra/zei/ro” 2005，46(51)，8877- 8 8 80 ； T. Lomberget Synlett 2005, 13，2080-2082; 1909 ; M. Nazare等人，C/^m /W 2004，43(34)，4526· 4528 ; P.M. Fresneda等人，Tetrahedron Lett 2000, 41(24), 4777-4780 ； M.H. Fisher等人，J C/zem 1969, 6? 775 ； B. Frydman^ A ? J Am Chem Soc 1965, 87? 3530 ； L.N. Yakhontov Tetrahedron Lett 1969, 1909 ； B. Frydman J Org Chem 1968，33(10)，3762 ; G.P. Fagan 等人，J Med Chem 1988 31(5)，944 ; OSI Pharmaceuticals WO 2004/104 001 ; WO 03/049 702 ; US 0 149 367 ; WO 03/068 749) 〇 X表示烷基之通式（II)、（IV)或（I)之化合物可根據文獻 (例如 A. Furstner 等人，J" C/zem iSoc 2002，124(46)， 13856 ; G. Queguiner等人，J C/zem 1998，63(9)，2892) 中所述或熟習此項技術者已知之方法，經由在（例如）烷基 鹵化鎂或烷基鹵化鋅的存在下，以諸如鈀或鐵之金屬催化 對X表示例如氣之鹵素原子之通式（II)、（IV)或⑴之相應化 合物所執行的偶合反應而獲得。 X表示氰基或芳基之通式（II)、（IV)及（I)化合物可經由在 三甲基矽烷基氰化物或芳基_酸的存在下，以諸如鈀之金 屬催化對X表示（例如）溴原子之通式（II)、（IV)或（I)之相應 化合物所執行的偶合反應，或經由文獻中所述或熟習此項 技術者已知之任何其他方法來獲得。 X表示基團 NRiR〗、NR3COR4 或 NR3S02R5 之通式（I)、（II) 及（IV)之化合物可根據文獻中所述或熟習此項技術者已知 127990.doc -21 - 200836726 之方法，在驗、膦及以把為主之觸媒的存在下，經由分別 與fe、酿胺或續酿胺之偶合反應’自X表示（例如）淳原子 之通式（I)、（II)及（IV)之相應化合物獲得。 X表示基團CCCONRiR2之通式（π)、〇V)及（I)之化合物可 根據文獻中所述或熟習此項技術者已知之方法，自χ表示 氰基之通式（II)、（IV)及⑴之相應化合物獲得。 X表示基團-S(O)烧基或- S(0)2烧基之通式（II)、（IV)及⑴ 之化合物可根據文獻中所述或熟習此項技術者已知之方 法’藉由氧化X表示CrC6硫烧基之通式（π)、（ιν)及⑴之 相應化合物來獲得。 X表示基團NR〗R2、NR3COR4或nr3so2r5之通式、 (IV)及⑴之化合物可根據文獻中所述或熟習此項技術者已 知之方法，（例如）經由還原且隨後醯化或磺醯基化，自x 表示硝基之通式（II)、（IV)及⑴之相應化合物獲得。 X表示基團SC^NRiR2之通式（II)、（IV)及（I)之化合物可 經由與P/mrmaz/e 1990，45，346中所述方法相似之方法或 根據文獻中所述或熟習此項技術者已知之方法來獲得。 R7表示氫原子之通式（I)化合物可經由在以把為主之觸媒 的存在下氫化或經由文獻中所述或熟習此項技術者已知之 任何方法’自（例如表示苯基曱基之通式⑴化合物獲 得。 隨後之實例描述根據本發明之某些化合物之製備。該等 實例不為限制性的且僅僅用以說明本發明。所說明化合物 之編號係指在表1中給出之彼等編號。元素微量分析、Lc_ 127990.doc -22- 200836726 MS为析（與質譜分析法聯用之液相層析）、IR光譜及/或 NMR光譜確認所獲得化合物之結構。 【實施方式】 實例1 (化合物1) 甲基苯并 17塞唾 咯并[2,3乃]吡啶-2-甲醯胺 1.1 2 -胺基-3-破-5_氟u比π定 ρ 將5 g (44·6 mmol)之 2_ 胺基 氟吡啶、13·9 g (44 6 mmol)之硫酸銀及400 mL之乙醇裝入配備磁性攪拌器之5〇〇 mL兩頸燒瓶中。隨後，逐份添加η·31 g (44.6 mm〇1)之碘 粉。在室溫下，繼續攪拌24小時。過濾所得黃色懸浮液， 用乙醇沖洗沈澱物且減壓濃縮濾液。將因此獲得之殘餘物 吸收於乙酸乙酯（200 mL)與飽和碳酸鈉溶液（200 mL)之混 合物中。分離後’用25%硫代硫酸鈉水溶液及用飽和氯化 鈉水溶液洗滌依次洗滌有機相，且隨後經硫酸鈉乾燥且減 I 壓濃縮。所得固體藉由矽石管柱層析法，用正庚烷與乙酸 乙酯之混合物溶離來純化。獲得2.67 g之預期產物。 4 NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 7·9 (m，2H); 5.9 (s，2H)。 • 1.2 5-氟-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶-2·甲酸 • 將2 g (7.98 mmol)根據步驟ι·ι中所述之協定獲得之2•胺
基-3-蛾-5-氟°比咬、2.1 g (23.95 mmol)之丙 _ 酸、2.68 g (23.95 mmol)之 1，4-二氮二環[2.2.2]辛烷（DABCO)及 50 mL 無水二曱基曱醯胺裝入配備磁性攪拌器且維持在氮喷射下 之經密封100 mL管中。幾分鐘後，添加〇·18 g (〇 8 127990.doc -23- 200836726 之乙酸鈀。將反應混合物攪拌且維持在氬喷射下2〇分鐘， 且Ik後快速始、封且在1 〇〇它下維持3小時。將經冷卻溶液減 壓濃縮。隨後，將殘餘物吸收於乙酸乙酯（2〇〇 mL)中且用 100 mL之水將有機相洗滌3次，且隨後用5〇 mL22 N氫氧 化鈉水 >谷液萃取3次。組合鹼性水相，將其冷卻至〇〇c且隨 後藉由添加鹽酸（pH 3)來酸化。隨後，用1〇〇瓜乙之乙酸乙 酯將所得水相萃取3次。將組合之有機相經硫酸鈉乾燥且 f , 隨後減壓濃縮。獲得0_87g呈黃色粉末形式之預期產物。 H NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 13.2 (s，1H); 12.4 (s，1H); 8·4 (dd，1H); 7.95 (dd，1H); 7.1 (d，1H)。 1·3 5-氟-1好-吡咯并[2,3-Z>]吡啶-2-甲酸乙酯 將〇·9 g (5 mmol)根據步驟ι·2中所述之協定獲得之5_氟· 比口各并[2,3-b]响咬-2-甲酸及1〇 mL之乙醇裝入配備磁 性攪拌器之100 mL圓底燒瓶中。將〇·5 mL之濃硫酸添加至 反應混合物中，隨後將其回流24小時。將經冷卻之溶液減 I 壓濃縮。將殘餘物吸收於二氯曱烷（200 mL)中，且用碳酸 氫鈉水溶液（2><1〇〇1111^)，用水（5〇111]1)且隨後用5〇1111^之飽 和氯化納水溶液依次洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相且隨後減 壓濃縮。分離出〇·87 g之預期產物。 H NMR (DMSO D6)5 δ (ppm): 12.6 (s5 1H); 8.4 (dd5 1H); 8.0 (dd，1H); 7·1 (d，1H); 4.3 (q，2H); 1.3 (t，3H)。 1,4 5_氟q-U4-吡啶基）甲基]-1丑-吡咯并[2,3-Z>]吡啶-2_甲 酸乙酉旨 在擾拌下，將〇·19 g (1.8 mmol)之4-吡啶基甲醇且隨後 127990.doc -24- 200836726 〇·48 g (1.8 mmol)三苯基膦依次添加至維持在惰性氛圍下 之0.25 g (1.2 mmol)根據步驟1>3中戶斤述之協定獲得的5_氣_ W各并[2,3-b]吨唆-2-甲酸乙醋於1〇紅無水四氯咬读 中之溶液中。隨後，在η：下，逐滴添加〇32g(i 8mm〇i) 之偶氮二甲酸二乙酯。隨後’在室溫下將反應混合物攪拌 72小時且隨後減壓濃縮。所得油係藉由發膠管柱層析法， 用庚燒與乙酸乙醋之混合物溶離來純化。分離出㈣§之 預期產物。
^NMR (DMSO D6), δ (Ppm): δ.5 (mj 1R)； g 4 (dd, 1H); 7.4 (s,lH);6.95 (d, 2H)； 5.9 (s, 2H); 4.3 (q, 2H) 1.2 (t，3H)。 1.5 iV-(2-甲基苯并噻唾·5_基）_5_氣]_[(4·π比啶基）甲基] 1/ί比口各并[2,3-Z>]吼咬-2 -甲醯胺（化合物1) 將0.19 g (1.15 mmol)之5-胺基_2_甲基苯并噻唑及5 mL無 水甲苯裝入冷卻至or且配備磁性攪拌器之5〇 mL三頸瓶 中，同時用氮喷射。隨後，將〇·72 mL (1·44 mm〇1)之三甲 基铭於甲苯中之2 M溶液緩慢添加至該溶液中。將所獲得 之反應混合物維持在氮氛圍下且攪拌，同時使溫度逐漸達 到70C。隨後，經5分鐘逐滴添加〇·28 g (〇·93 mm〇1)根據 步驟1·4中所述之協定獲得之5_氟·丨_[(4_吡啶基）甲基]_1好_ 吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯於5 mL無水甲苯中的溶液。 隨後將反應混合物回流3小時。返回至室溫後，將所獲得 之懸浮液冷卻至or且隨後藉由逐滴添加2〇 mL之冷水來水 解，接著添加5 mL之1 N鹽酸。攪拌30分鐘後，藉由添加 127990.doc -25- 200836726 飽和奴氫納溶液將反應混合物之pH調整至8。隨後，用 乙酸乙酯萃取所得混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液，用水 且隨後用飽和氯化鈉溶液依次洗滌組合之有機相。經硫酸 鈉乾燥後，過濾且減壓濃縮濾液，獲得油狀物，其在靜置 下逐漸結晶。將因此形成之固體在最小量之二氯甲烷中調 漿，過濾且隨後在熱二異丙㈣中揽掉，以在過遽及乾燥後 得到0.127 g呈米色固體形式之預期產物。
熔點·· 217-219°C
NMR (DMSO D6), δ (ppm)： l〇.7 (s, 1H)； 8.45 (m, 3H); 8-3 (d, 1H); 8.2 (dd, 1H); 7.9 (d, 1H); 7.7 (dd, 1H); 7.5 (s, 1H); 7.0 (d, 2H);5.9(s,2H);2.8(s53H)〇 實例2 (化合物2) #-(1，2-二甲基-1//_苯并咪唑_5其 v τ主 >暴）-5-亂定基）甲 基吡咯并[2,3-6]吡啶-2-甲醯胺 在氮喷射下，將0.18 g Π 1S t # g mmol)之 5-胺基-i，2-二甲 基_ 177-苯并口米唾及5 mL益水甲贫驻λ、人” 。 …、八Τ本裝入冷部至〇c且配備磁 性攪拌器之50 ^三頸瓶中。隨後，將0.72 mL (1·44 mmol)之—甲基#呂於甲苯中之2贿液緩慢添加至該溶液 中。將所獲得之反應混合物維拄m 物維持在虱氖圍下且攪拌，同時 使溫度逐漸達到70°C。隨德，八μ ㈣傻，經5分鐘逐滴添加〇·3 g (〇96 mm〇l)根據步驟1.4中所述之協中 K協疋獲得之5_氟“-[(扣吡啶基） 甲基]-1 //-σ比洛弁[2，3 - b 1外匕σφ 〇 ρρ J比疋_2_甲酸乙酯於5 mL無水甲苯 中的〉谷液。將反應混合物回、户1 2 切U机18小時。返回至室溫後，將 所獲得之懸浮液冷卻至銘技丄 儿&後精由逐滴添加20 mL之冷 127990.d〇c -26· 200836726 水來水解，接著添加5 mL之1 N鹽酸。攪拌30分鐘後，藉 由添加飽和碳酸氫納溶液將反應混合物之pH調整至§。隨 後’用乙酸乙酯萃取所得混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶 液’用水且隨後用飽和NaCl溶液依次洗條組合之有機相。 隨後將所得有機相經硫酸鈉乾燥且經由燒結漏斗過濾。觀 察到逐漸形成白色沈澱物。將該沈澱物收集，用乙酸乙醋 沖洗且真空乾燥。獲得〇」57 g呈白色固體形式之預期產 物。
熔點：263-265°C lR NMR (DMSO D6)3 δ (ppm): 10.4 (s5 1H); 8.4 (m? 3H); 8.15 (dd，1H); 7.9 (m, 1H); 7.45 (m，3H); 7.0 (d5 2H); 5·9 (s，2H); 3.7 (s，3H); 2.5 (s，3H)。 實例3 (化合物3) ’（1,2-二甲基- If苯并咪唑_5-基比啶基）曱基] 吡咯并[2,3-6]吡啶-2-曱醯胺 3.1 2-(第三丁基氧基羰基胺基）_3_甲基吼啶 將31 g (142.03 mmol)之二碳酸二第三丁酯及35 mL之己 烷裝入配備磁性攪拌器之100 mL三頸瓶中，且使溶液達到 回流。隨後，經2小時之時期，逐滴添加1〇 g (88.77 mmol) 之2·胺基-3-甲基吡啶於1 〇 mL乙酸乙酯中之溶液。添加結 束後，繼續回流1小時。返回至室溫後，添加20 mL己烷且 藉由過濾收集攪拌反應混合物後形成之白色沈澱物，將其 用己烷沖洗且減壓乾燥。獲得15.5 g白色晶體。 lU NMR (CDC13)5 δ (ppm): 8.3 (dd5 1H); 7.5 (dd5 1H); 7.4 127990.doc -27- 200836726 (s，1H); 7·1 (ddd，1H); 2·3 (s，3H); 1.5 (s，9H)。 3·2 1丑比略并[2,3-6]处。定-2-甲酸乙酯 將5 g (24.01 mmol)根據步驟31中所述之協定獲得之 (第二丁基氧基羰基胺基）_3_甲基吡啶及5〇 mL無水四氫咬 喃裝入配備磁性攪拌器且維持在氮氛圍下之25〇 mL三頸瓶 中。隨後’逐滴添加30 mL (48.02 mmol)之正丁基鐘於 THF中之1.6 Μ溶液，同時保持温度低於5。〇。在〇。〇下攪拌 1小日守後，將因此獲得之經化衍生物添加至維持在_ 3。。之 溫度下之7.08 g (48.02 mmol)草酸二乙酯於5〇 mL無水四氫 呋喃中的溶液中。隨後，使反應介質返回至室溫，且隨後 傾倒至冷卻至0 C之2 5 mL之6 N鹽酸的溶液上，同時保持 溫度低於10°C。隨後，在50。(：下將所獲得之混合物攪拌2 小時，且隨後在室溫下攪拌隔夜。用氫氧化鈉將反應介質 调整至pH 3且用乙醚萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾 且減壓濃縮。獲得1.8 g產物，不經進一步純化將其用於隨 後步驟。 'H NMR (CDC13)5 δ (ppm): 8.8 (dd5 1H); 8.15 (dd5 1H); 7.2 (m，2H); 4.5 (q，2H); 1.5 (t，3H)。 3.3 ^[(4-吡啶基）甲基]·1/ί-吡咯并[2,34]σ比啶_2_甲酸乙酯 在攪拌下，將0.51 g (4.73 mmol)之4-吡啶基甲醇且隨後 1.24 g (4.73 mmol)二本基膦依次添加至維持在惰性氛圍下 之〇·6 g (3.15 mmol)根據步驟3.2中所述之協定獲得的17/一 吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酸乙酯於4〇 mL無水四氫呋喃中之 溶液中。隨後，在〇°C下，逐滴添加〇·82 g (4·73㈤㈤叫之 127990.doc -28- 200836726 偶氮二甲酸二乙酯。在室溫下將反應混合物攪拌24小時且 隨後減壓濃縮。添加水與乙酸乙酯之混合物（20 mL， v/v) ’且藉由添加乙酸將反應混合物調整至5_6。隨 後’用10 mL之水將所分離出之有機相洗滌2次且用 之飽和氯化鈉溶液洗滌i次，且隨後經硫酸鎂乾燥。減壓 濃縮後，藉由矽膠管柱層析法純化所得油狀物。分離出 〇·66 g之預期產物。 H NMR (CDC13), δ (ppm): 8.5 (m5 3H); 8.1 (dd5 1H); 7.35 (s，1H); 7.2 (m，1H); 7.0 (d，2H); 6.0 (s，2H); 4·3 (q，2H); 1·3 (t，3H) 〇 3·4 I2·二甲基-1//-苯并咪ϋ坐-5 _基）-i-[(4_。比σ定基）甲 基]-l/ί-吡咯并[2,3-6]吡啶-2-甲醯胺（化合物3) 在氬喷射下，將0.189 g (1.17 mmol)之5-胺基-1,2-二甲 基-1/7-苯并味嗤及10.6 mL甲苯裝入配備磁性攪拌器之5〇 mL Keller燒瓶中。隨後，在室溫下逐滴添加〇·85 mL (L7 i mmol)之三甲基鋁於曱苯中之2 M溶液。在5〇〇c下，將反應 混合物維持30分鐘，且隨後添加〇3 g (1.07 mmol)根據步 驟3.3中所述之協定獲得之κ[(4_吡啶基）甲基吡咯并 [2,3-bp比咬-2-曱酸乙酯。隨後將反應混合物回流5小時。 返回至室溫後，將混合物傾倒至正常氫氧化鈉中且用丄〇 mL乙酸乙酯萃取3次。將組合之有機相用i〇 mL之水且用 10 mL之飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，經硫酸鈉乾燥且隨 後減壓濃縮。所得固體藉由矽石管柱層析法，用二氯甲烷 與甲醇之/吧合物溶離來純化。隨後，使所分離之固體自異 127990.doc -29- 200836726 丙醇再結晶。獲得0.2 g之預期產物。
熔點·· 236-246°C NMR (DMSO D6)5 δ (ppm): 8.4 (m5 3H); 8.2 (dd5 1H)； 7.85 (d，1H); 7·4 (m，3H) 7.2 (dd，1H);7.0 (d，2H); 5.9 (s， 2H); 3.7 (s，3H); 2.5 (s，3H)。 實例4 (化合物4) (2-甲基苯弁π塞。坐-5·基）-14(4-11比咬基）曱基]σ比略并 [2,3-办]吡啶-2-甲醯胺 在氬喷射下，將0.224 g (1.37 mmol)之5-胺基-2-甲基苯 并噻唑及12.44 mL甲苯裝入配備磁性攪拌器之5〇 mL Keller燒瓶中。隨後，在室溫下逐滴添加！ mL (1·99 mm〇1) 之三甲基紹於甲苯中之2 M溶液。在5(rc下，將反應混合 物維持30分鐘，且隨後，經5分鐘，逐滴添加〇35 g (1.24 mmol)根據步驟3·3中所述之協定獲得之^[(4·吡啶基）甲 基]_17/-吡咯并[2,3-6]吡啶-2_甲酸乙酯於12·44 mL無水甲 苯中之溶液。隨後將反應混合物回流14小時。冷卻至室溫 後’將1 mL(1.99mmol)之三甲基鋁於曱苯中之2河溶液添 加至反應介質中，且將反應混合物再次回流7小時。返回 至室温後，將混合物傾倒至正常氫氧化鈉中且用1〇爪[乙 酸乙酯萃取3次。將組合之有機相用1〇 mLi水且用瓜匕 之飽和氣化納水溶液依次洗務’經硫酸鈉乾燥且隨後減壓 濃縮。所得固體係藉㈣石管柱層析法’用二氯曱燒與乙 酸乙醋之混合物溶離來純化。隨後，將所分離之固體自、異 丙醇再結晶。獲得0.276 g之預期產物。 127990.doc -30- 200836726
熔點：211-236°C lU NMR (DMSO D6)5 δ (ppm): 8.5 (m, 3H); 8.1 (m? 3H); 7.8 (d，1H); 7.7 (dd，1H); 7.25 (3, 3H); 7.1 (s，1H); 6.1 (s，2H); 2.8 (s，3H)。 實例5 (化合物5) ，(2·甲基苯并噻唑·5_基）-5-三氟甲基吼啶基）甲基p 177-吡咯并[2,3-ό]吡啶-2-甲醯胺 5·1 2-胺基-3-碘-5-三氟甲基吡啶 將2 g (12.34 mmol)之2-胺基-5-三氟甲基吡啶、3.85 g (12.34 mmol)之硫酸銀及80 mL之乙醇裝入配備磁性攪拌器 之500 mL兩頸燒瓶中。隨後，將3·13 g (12 34 mm〇1)之碘 粉逐份添加至在室溫下攪拌之反應介質中。隨後，在室溫 下將反應混合物攪拌48小時。過濾所得黃色懸浮液，用乙 醇沖洗沈澱物且減壓蒸發濾液。將殘餘物吸收於1〇〇 mL之 二氯甲烷中。將該溶液用20 mL之5%氫氧化鈉水溶液、2〇 mL之水及20 mL之飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，且隨後經 硫酸納乾燥且減壓濃縮。所得固體藉由矽石管柱層析法， 用正庚烷與乙酸乙酯之混合物溶離來純化。獲得丨·7丨g呈 粉紅色粉末形式之產物。 H NMR (DMSO D6), δ (ppm): 8.3 (s5 1H); 8.1 (s5 1H); 6.8 (s，2H) 〇 5,2 5_三氟甲基-1丑-吡咯并[2,3-6]吡啶-2-曱酸 將2 g (6.94 mmol)根據步驟n中所述之協定獲得之2-胺 基3礙-5-二氟甲基π比σ定、ι·89 g (20.83 mmol)之丙酮酸、 127990.doc -31 - 200836726 2·41 g (20.83 mmol)之 1，4-二氮二環[2·2·2]辛烷（DABCO)及 20 mL之無水二甲基甲醯胺裝入配備磁性攪拌器且維持在 氬喷射下之經密封25 mL管中。幾分鐘後，添加〇.78 g (3.47 mmol)之乙酸鈀。在氬喷射下，將反應混合物攪拌 分鐘，且隨後快速密封且在11(TC下維持3小時。將經冷卻 之溶液減壓濃縮。將殘餘物吸收於乙酸乙酯及水中。藉由 沈降分離各相之後，用50 mL之2 N氫氧化鈉水溶液將有機 相萃取2次。組合鹼性水相，冷卻至〇〇c且隨後藉由添加鹽 酉文來fee化（pH 3)。用乙酸乙醋（4 X 5 〇 mL)萃取水相，且經硫 酸鈉乾燥組合之有機相且隨後減壓濃縮。獲得〇·97 g呈黃 色粉末形式之預期產物，其不經進一步純化用於隨後步 驟。 !H NMR (DMSO D6)5 δ (ppm): 12.8 (s5 1H); 8.7 (d, 1H); 8.5 (d，1H); 7.2 (s，1H)。 5.3 5-三氟曱基-；1丑_吡咯并[2,3-0]吡啶_2_甲酸乙酯 將〇·9 g (3.91 mmol)根據步驟5.2中所述之協定獲得之5- 三氟甲基_1仏吡咯并[2,3-6]吡啶-2-曱酸及10 mL之乙醇裝 入配備磁性攪拌器之25 mL圓底燒瓶中。將〇·5 mL之濃硫 酸添加至該溶液中。隨後將反應混合物回流2〇小時。將經 冷卻之溶液減壓濃縮。將殘餘物吸收於二氣甲烷（50 mL) 中’且將有機相用20 mL之飽和碳酸氫鈉水溶液，用20 mL 之水且隨後用20 mL之飽和氯化鈉水溶液依次洗滌3次。將 所得有機相經硫酸鈉乾燥且隨後減壓濃縮。分離出〇 85 g 呈黃色粉末形式之預期產物。 127990.doc -32- 200836726 4 NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 13.1 (s，1H); 8.8 (s，1H); 8·6 (s，1H); 7.3 (s，1H); 4.4 (q，2H); 1.35 (t，3H)。 5.4 5-三氟甲基-l-[(4-吡啶基）甲基]_；[丑-吡咯并[2,3_δ]吡 啶-2-甲酸乙酯 在搅拌下’將0.63 g (5.81 mmol)之4-。比咬基甲醇且隨後 1.52 g (5.81 mmol)之三苯基膦依次添加至維持在惰性氛圍 下之1 g (3.87 mmol)根據步驟5.3中所述之協定獲得的產物 於20 mL無水四氫呋喃中之溶液中。隨後，逐滴添加1〇i g (5.8 1 mmol)之偶氮二甲酸二乙酯。隨後，在室溫下將反應 混合物攪拌20小時且隨後減壓濃縮。所得油狀物藉由矽膠 管柱層析法，用庚烷與乙酸乙酯之混合物溶離來純化。分 離出1.23 g呈白色固體形式之預期產物。 H NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 8.8 (d，1H); 8.7 (d，1H); 8.45 (d, 2H); 7.55 (s5 1H); 6.95 (d5 2H); 5.9 (s5 2H); 4.3 (q3 2H); 1_2 (t，3H)。 ’ 5·5沁（2_曱基苯并噻唑_5-基）-5_三氟甲基·比啶基） 甲基]-17/-。比洛并[2，3_办]吼啶-2-曱醯胺（化合物5) 在氮噴射下，將0.21 g(1.31 _〇1)之5_胺基甲基笨并 噻唑及5 mL無水甲苯裝入冷卻至〇t且配備磁性攪拌器之 100 mL三頸燒瓶中。隨後’將〇 82机（ΐ 63 _〇1)之三甲 基銘於甲苯巾之2 M溶液緩慢添加至該溶液巾。將所獲得 之反應混合物維持在氮氛圍U攪拌，同時使溫度逐^達 到7(TC。在該溫度下，經5分鐘，逐滴添加〇4 § (ι〇9 mmol)根據步驟5·4中所述之協定獲得之5_三氟甲基 127990.doc -33- 200836726
吡啶基）曱基]-l/ί-吡咯并[2,3-Ζ>]°比啶-2-曱酸乙酯於15 mL 無水甲苯中之溶液。隨後將反應混合物回流5小時。隨 後，將20 mL之冷水及10 mL之1 N鹽酸添加至冷卻至〇。〇之 溶液中。攪拌30分鐘後，藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液將反 應混合物之pH調整至8。隨後，用50 mL之乙酸乙g旨將該 混合物萃取3次。用20 mL之飽和碳酸氫鈉水溶液，20 mL 之水且隨後用20 mL之飽和氯化鈉溶液依次洗滌組合之有 機相。經硫酸鈉乾燥後’過濾且減壓濃縮有機濾液，藉由 連續矽膠管柱層析純化所獲得之黃色固體。分離出〇.丨4 g 呈白色固體形式之預期產物。
熔點：208-210°C H NMR (DMSO D6)5 δ (ppm): 10.8 (s5 1H); 8.8 (d5 2H); 8.45 (d，2H); 8.3 (s，1H); 7.95 (d，1H); 7.7 (d，1H); 7.65 (s， 1H); 7·0 (d，2H); 6.0 (s，2H); 2.8 (s，3H)。 實例6 (化合物6) # (2-甲基笨并噻唑_5_基）吡啶基吡咯并〇办] 吡啶-2-甲醯胺 6·1 1气4-吡啶基>1籽比咯并[2,3功]吡啶 -2-甲酸乙酉旨 將0.2 g (1.05 _〇1)根據步驟3·2中所述之協定獲得之 ^比口各并[2,3仲比°定义甲酸乙酉旨、0.244 g (1·16 mmol)之 4 碘比定 〇·01 g (0·05 mmol)之碘化亞銅、〇 47 g (2 21 mmol)之磷酸三鉀、〇 •029 g (〇·21 mmol)之外消旋反式- N，N’-二甲基環己、搶Ί ^ 凡二胺及2 甲苯裝入配備磁性攪 拌器且維持在氬噴射 、于下之經岔封25 mL管中。在氬噴射 127990.doc -34- 200836726 下’將反應混合物擾拌2 0分鐘，且隨後快速密封且在1 3 〇 C下維持5天。在1 〇 mL乙酸乙酯及20 mL水中稀釋經冷卻 之懸浮液。隨後，用30 mL之乙酸乙酯將水相萃取2次。用 10 mL之飽和碳酸氫鈉水溶液，1〇 mL之水及1〇 mL之飽和 氯化鈉水溶液依次洗滌組合之有機相。隨後，將所得有機 相經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。分離出0.26 g呈棕色 粉末形式之預期產物。 lU NMR (DMSO D6), δ (ppm): 8.75 (d, 2H); 8.4 (m? 1H); 8.25 (m，1H); 7.5 (m，3H); 7.3 (m，1H); 4.2 (q，2H); 1·2 (t， 3H)。 6.2 1(2·甲基苯并tr塞。坐-5-基）-1-(4-。比咬基）-177-口比咯并 [2，3 - ] °比σ定-2 _甲酿胺 在氬喷射下，將0·147 g (ο·9 mmol)之5_胺棊甲基苯并 噻唑及5 mL曱苯裝入配備磁性攪拌器之25 mL Keller燒瓶 中。隨後，在0°C下逐滴添加〇·56 mL (1·12 mmol)之三曱 基鋁於甲苯中之2 Μ溶液。在70°C下，將反應混合物維持 20分鐘’且隨後，添加0.2 g (0.75 mmol)根據步驟6.1中所 述之協定獲得之1-(4·吡啶基）-1//-吡咯并[2,3-纠吡啶-2-曱 酸乙酯。隨後，將反應混合物回流8小時，且隨後保留在 室溫下過週末。隨後，將10 mL之冷水及5 mL之1 Ν鹽酸添 加至冷卻至0 °C之溶液中。撥拌3 0分鐘後，藉由添加飽和 碳酸氫鈉溶液將反應混合物之pH調整至8。隨後，用2〇 mL之乙酸乙酯將該混合物萃取3次。用20 mL之飽和碳酸 氫納水溶液，20 mL之水且隨後用20 mL之飽和氣化納溶液 127990.doc -35- 200836726 依次洗務組合之有機相。經硫酸納乾燥後，過濾、且減壓濃 縮有機濾液，藉由連續石夕膠管柱層析純化所獲得之橙色固 體。隨後，用沸騰異丙醚洗滌所分離之固體，且隨後減壓 乾燥。分離出0.217 g呈橙色固體形式之預期產物。
熔點：236-238°C !H NMR (DMSO D6)5 δ (ppm): 10.9 (s, 1H); 8.7 (d5 2H); 8.4 (m, 1H)，8.3 (m，2H); 7.95 (d，1H); 7.7 (dd，1H); 7.55 (s 1H); 7·5 (m，2H); 7.3 (m，1H); 2.8 (s，3H)。 實例7 (化合物7) #-(2-甲基苯并嗟唑-5_基）-1-(3_吼咬基）-i好比咯并[2,3_办] 吡啶-2-甲醯胺 7.1 1-(3-11比σ定基比口各并[2,3-Z>]n比咬-2-甲酸乙酯 該化合物係根據實例6·1中所述之實驗協定，以根據步 驟3.2中所述之協定獲得之1好_吡咯并[2,3_办]吡啶_2_甲酸乙 酯及3-碘吡啶開始來製備。獲得黃色固體。 'H NMR (DMSO D6)? δ (ppm): 8.65 (m5 2H); 8.4 (m5 1H)； 8·25 (dd，1H); 7.9 (m，1H); 7.55 (m，1H); 7.5 (s, 1H); 7·3 (m，1H); 4.2 (q，2H); 1.2 (t，3H)。 7.2 甲基苯并噻唑·5-基）小（3_σ比啶基^比咯并 [2,3-6]吡啶-2-甲醯胺（化合物7) 該化合物係根據實例6.2中所述之實驗協定’以根據步 驟7.丨中所述之協定獲得之丨-仏吡啶基w丑吡咯并[2,3七 吡啶-2-曱酸乙酯及5_胺基_2_甲基苯并噻唑開始來製備。 獲得黃色固體。 127990.doc -36 - 200836726
熔點：246-248°C 4 NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 11.2 (s，1H); 8·7 (d，1H); 8.6 (d，1H); 8.4 (m，1H); 8·3 (m，2H); 7.9 (m，2H); 7·7 (m，1H); 7.55 (m，2H); 7.3 (dd，1H); 2.8 (s，3H)。 實例8 (化合物8) f(2_甲基苯并噻唑_5-基）-1-(2-吡啶基比咯并[2,3_ό] 吡啶-2-甲醯胺 8.1 1-(2-吡啶基）-1丑-吡咯并[2,3-6p比啶-2-甲酸乙酯 該化合物係根據實例6· 1中所述之實驗協定，以根據步 驟3.2中所述之協定獲得之1/7-呢嘻并[2,3-ό] °比咬-2-甲酸乙 酯及2-埃。比唆開始來製備。獲得米色固體。 lU NMR (DMSO D6)? δ (ppm): 8.55 (m? 1H); 8.4 (dd5 1H)； 8.2 (dd，1H); 8.1 (td，1H); 7.8 (d，1H); 7.5 (ddd，1H); 7.4 (s，1H); 7.3 (dd，1H); 4.15 (q，2H); 1·〇5 (s，3H)。 8.2 ，(2-甲基苯并噻唑-5-基）_l_(2-n比啶基比洛并 [2,3-Z>]吡啶-2-甲醯胺（化合物8) 該化合物係根據實例6·2中所述之實驗協定，以根據步 驟8.1中所述之協定獲得之1-(2-吼唆基）-1丑-η比u各并[2 办] °比唆-2-甲酸乙S旨及5-胺基-2-曱基苯并。塞。坐開始來製備。 獲得白色固體。
熔點：112-114°C 丨!·! NMR (DMSO D6)，δ (ppm): 1〇·8 (s，1H); 8.4 (m，211)· 8.25 (m，2H); 8.05 (m，1H) 7.95 (m，2H);7.65 (dd，ιΗ)· 7.35 (m，3H); 2.8 (s，3H) 〇 127990.doc -37- 200836726 下文表1說明处略并吼啶核為視需要經取代之吡咯并 [2,3-b]吡啶之根據本發明之許多通式⑴化合物的化學結構 及物理性質。 在該表中： ’’m.p·’1列給出以攝氏度（。(：）計之產物之溶點； 表1 、人 Ν' 'Ο ；CH2)n ⑴ 編號 X η Υ W m.p. (°〇 1 5-F 1 4-吡啶基- 2-甲基苯并噻唑-5-基 217-219 2 5-F 1 4-吡啶基- 1，2-一曱基苯并咪唑-5-某 263-265 3 Η 1 4-ϋ比σ定基- 1，2-一甲基苯并^7米唾-5-基 236-246 4 Η 1 ~比啶基- 2-甲基苯并嗟嗤-5-基 211-236 5 5-CF3 1 4-吡啶基- 2-曱基笨并噻唑-5-基 208-210 6 Η 0 4-〇比1^基- 2-甲基苯并噻唑-5-基 236-238 7 Η 0 3-吼。定基- 2-曱基苯并噻唑-5-基 246-248 8 Η 0 2·11比唆基- 2-曱基苯并嗟唾-5-基 112-114 本發明之化合物經受活體外及活體内藥理學測試，該等 測试證明其作為具有治療活性之物質之價值。 在大鼠DRG上測試用辣椒鹼誘導之電流抑制作用 大鼠背根神經節（DRG)細胞之初級培養·· DRG之神經元天然地表現TRPV1受體。 新生大氟DRG之初級培養物係使用i天齡大鼠製備。汽 言之，解剖後，將神經節胰蛋白酶化且藉由機械研磨使細 127990.doc • 38 - 200836726 胞離散。將細胞再懸浮於含有1 〇%之胎牛血清、25 mM KC1、2 mM麩醯胺酸、100 pg/ml建它黴素（gentamicin)及 50 ng/ml之NGF之伊格式基本培養基（Eagle basal culture medium)中，隨後沈積於用昆布胺酸（laminin)塗佈之玻璃 載片上（每個載片0.25xlO6個細胞），隨後將其置放於駢12 孔培養皿（Corning 12-well dishes)中。在37°C下，在含有 5% C02及95%空氣之潮濕氛圍中培養細胞。培養後48小 時，添加胞嘧啶β-D-阿拉伯糖苷（1 μΜ)，以防止非神經元 細胞之生長。在培養之7-10天後，將載片轉移至實驗室中 用於膜片钳製研究（patch-clamp study)。 電生理學： 將含有細胞製劑之量測室（體積800 μΐ)置放於配備霍夫 曼（Hoffman)光學器件（Modulation Contrast，New York)之倒 置顯微鏡（Olympus IMT2)之平臺上，且以400倍之放大率 觀察。使用溶液分配器連續地重力注入（2.5 ml/min)該等腔 室中，該分配器接納8個入口且其由聚乙烯管（孔徑500 μπι)組成之唯一出口置放於離所研究之細胞小於3 mm處。 使用膜片钳製技術之’’完整細胞’’組態。藉助於3D壓電微操 作器（Burleigh，PC 1000)，使硼矽玻璃節流吸管（電阻5-10 Μ莫姆）帶來細胞。用連接於運作Pclamp8軟體之PC (Axon Instrument)之 Axopatch ID放大器（Axon Instruments，Foster City，California)記錄總電流（膜電位設定在-60 mV)。電流 曲線i記錄於紙上且同時數位化（採樣頻率：15至25 Hz)且 獲取於PC之硬碟機上。 127990.doc -39- 200836726 應用1 μΜ辣椒驗溶液在DRG細胞（電麼設定在, 誘導進入陽離子雷湳。焱昙f外、 雕十*^ m、化X體之職感作用，在辣 椒鹼之2次應用之間觀察到α鐘之最小時間間隔。 期（單獨辣椒鹼反應穩定）後，以給定濃度⑼爾軔咖之 濃度）單獨應用測試化合物歷時4至5分鐘之時間，在該時 間期間’執订若干次辣椒驗+化合物測試（以獲得最大抑制 作用）。結果表示為對照辣椒鹼反應之抑制百分比。 對以(Μ至1〇 ηΜ之濃度測試之大多數本發明的活性化人 物而言，辣椒驗反應（1 μΜ)之抑制百分比在2〇%與ι〇 口 間（參見表2中之實例）。
因此， 抗劑。 本發明之化合物為TRPV1型 受體之有效活體外拮 尤其用於製備 因此，本發明之化合物可用於製備藥劑， 預防或治療涉及TRPV1受體之病變之藥劑。 因此，根據本發明態樣之另一者，本發明之主題為藥 劑，其包含式⑴化合物或職合物之醫藥學上可接受之鹽 或者水合物或溶劑合物。 1 綠寺藥劑尤其在 ^ ^ ^ 一·叮利具治療用 ρ ·、痛及發炎；慢性疼痛；神經疼痛(與創傷相關、糖 尿病性、代謝性、與感染相關或毒性之疼痛；或藉由抗癌 127990.doc -40- 200836726 治療或醫療性治療誘導之疼痛）；（骨）關節疼痛；風濕疼 痛；纖維性肌痛（fibromyalgias);背痛；與癌症相關之疼 痛；面神經痛；頭痛；偏頭痛；牙疼痛；灼傷；中暑；動 物咬傷或昆蟲咬傷；癌瘆後神經痛；肌肉疼痛；截留神經 (中心及/或周邊）、脊柱及/或腦外傷；局部缺血（脊柱及/ = 腦之局部缺血）；神經退化；出血性中風（脊柱及/或腦之出 血性中風）及中風後疼痛。 本發明之化合物亦可用於預防及/或治療諸如糖尿病之 代謝病症。 本發明之化合物可用於製備預防及/或治療諸如以下者 之泌尿學病症之藥劑：膀胱過動症、膀胱反射過強、膀胱 不％、疋性、失禁、急迫排尿、尿失禁、膀胱炎、腎炎絞 痛、骨盆過敏及骨盆疼痛。 本發明之化合物可用以製備預防及/或治療例如以下者 之婦科病症之藥劑··外陰疼痛及與輸卵管炎或與痛經相關 之疼痛。 該等產物亦可用於製備用於預防及/或治療諸如以下者 之胃腸道病症之藥劑：胃食道逆流病、胃潰癌、十二指腸 潰瘍、機能性消化不良、結腸炎、IBS、克隆氏病（Cr〇hn,s disease)、胰腺炎、食道炎及膽絞痛。 同樣地，本發明之產物可適用於預防及/或治療呼吸病 症，諸如哮喘、咳嗽、C〇PD、支氣管收縮及發炎病症。 该等產物亦可用於預防及/或治療牛皮癬、搔癢症、真皮 刺激、眼睛刺激或黏液刺激、疱疹及帶狀瘡疹（z〇na)。 127990.doc -41 - 200836726 本發明之化合物亦可用於治療抑鬱症。 本發明之化合物亦可用於治秦咕1 州瓦，口縻者如多發性硬化症之中樞 神經系統疾病。. 根據本發明態樣之另一者，太恭y么 者本發明係關於醫藥組合物， 其包含根據本發明之化合物作為活性組分。
該等醫藥組合物含有有效劑量之至少—種根據本發明之 化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑 合物以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 根據醫藥形式及所要投藥模式，該等賦形劑係選自熟習 此項技術者已知之常用賦形劑。 在用於口服、舌下、虔下、时而 反下肌肉内、靜脈内、局部 (topical)、局部（l〇cai)、氣管内畠 札&門鼻内、經皮或直腸投藥 之本發明之醫藥組合物中’上文式⑴之活性組分或其可能 之鹽、溶劑合物或水合物可以單位投藥形式以與標準醫藥 賦形劑之混合物形式投盥人類另私从 ， /、仅/、人頦及動物，以供預防或治療上 述病症或疾病。 適當單位投藥形式包括Π服形式，諸如錠劑、軟或硬凝 膠膠囊、散劑、顆粒劑及口服溶液或懸浮液；舌下、頰 内、氣管内、眼内及鼻内投藥形式；藉由吸入投藥之形 式:♦局部、經皮、皮下、肌肉内或靜脈内投藥形式；直腸 投藥形式及植人物。對局部應用而言，根據本發明之化合 物可以乳膏劑、凝膠劑、髮膏劑或洗劑形式使用。 “舉例而言，呈錠劑形式之根據本發明之化合物的單位投 藥形式可包含以下組分： 127990.doc •42- 200836726 根據本發明之化合物 5 0.0 mg 甘露醇 223.75 mg 交聯羧甲基纖維素鈉 6.0 mg 玉米澱粉 15.0 mg 羥丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 該等單位形式根據草本形式而給藥以允許每公斤體 日投予0.001至30 mg之活性組分。 —’ 存在更高或更低劑量為適當者之特定狀況··該等添彳息 脫離本發明之範疇。根據慣例，適於各患者之 不 J里彳糸由醫 生根據投藥模式、體重及該患者之反應來確定。 — 匕根據本發明態樣之另_者，本發明亦係關於治療上文所 才曰不之病k之方法，其包含對患者投予有效劑量之根據本 發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或溶劑合 物0 127990.doc -43 -
Claims (1)
- 200836726 十、申请專利範圍： 1. 一種相應於式（I)之化合物，其中 η等於0、1、2或3 ; 該吡咯并吡咬核為吡咯并[3,2-b]吼啶基、吡咯并[3,2_ c]β比咬基、t各并[2,3_e]⑻唆基或吼♦并[2,3_b卜比。定 基； 該吡咯并吡啶核視需要在碳位置4、5、6及/或7中經一 或多個可相同或不同之取代基又取代，該或該等取代基χ 選自鹵素原子及Ci-C6烷基、c3_c7環烷基、c3_c7環烷基_ Ci-C3伸烷基、Ci-Ce氟烷基、Ci-C6烷氧基、C3_C7環烷氧 基、C3-C7環烷基-(VC3伸烷基_〇_、C「C6氟烷氧基、氰 基、。⑼池而、硝基、服而、（VC6硫烷基、-S(O)- Ci-C6烧基、-SiOVCVC^院基、S02NH、NR3COR4、 NR3S〇2R5、芳基、芳基_Cl_Cs伸烷基、雜芳基及雜芳基_ Cl-C5伸烧基’該芳基或該雜芳基視需要經一或多個選自 以下者之取代基取代··鹵素原子及CrCs烧基、C3_C7環 烧基、C3-C7環炫基-(VC3伸燒基_〇-、烧基、c「 C6烧氧基、C3-C7環烧氧基、C3-C7環燒基伸烧基-0-、CVC6氟烷氧基、硝基或氰基； 127990.doc 200836726 γ表示視需要經一或多個選自以下者之基團取代之雜 芳基：鹵素原子及CVC6烷基、CrC7環烷基、C3-C7環烷 基-CVC3伸烷基、Cl-C6氟烷基、羥基、Cl_c&氧基、 C3-C7環烧氧基、c3-C7環烧基烧基-〇-、氣 烧氧基、氰基、（：（0)Ν^、硝基、NRlR2、Cl-c6硫烷 基、CVC6硫氟烷基、硫醇基、烷基、-s(0)-C3_c7環烧基、-S(0)_Cl_c6伸烷基_c3_C7環烷基、_s(〇)2_ Ci-C6烷基、-S(0)2-C3-C7環烷基、-SfOVCi-C^伸烷基_ C3-C7環烷基、sOzNRiR^、NR3COR4、NR3S02R5、芳 基、芳基-CKC5伸烷基、雜芳基或雜芳基-Ci_c5伸烷基， 該芳基或該雜芳基視需要經一或多個選自以下者之取代 基取代··鹵素及CrC：6烷基、CrC：7環烷基、c3-c7環烷基_ CVC3伸烷基、CrCj烷基、cKc6烷氧基、c3-c7環烷氧 基、CVC7環烷基-Cl_c0伸烷基_〇_、Ci_c0氟烷氧基、硝 基或氰基； 心及及2彼此獨立地表示氫原子或Cl-C6烷基、（：3-(：7環 烧基、CVC7環烷基_Cl_C3伸烷基、芳基、芳基 烧基、雜芳基或雜芳基-Cl_C5伸烷基，該芳基或該雜芳 基視需要經一或多個選自以下者之取代基取代：_素及 CkC6烧基、（：3-(：7環烷基、c3-C7環烷基-cvc3伸烷基、 CVC6氟烧基、（^-(：6烷氧基、C3-C7環烷氧基、c3-c7環燒 基_C「C6伸烧基-〇-、Cl-c6氟烷氧基、硝基或氰基； 或Ri及R2連同其所帶之氮原子一起形成吖丁啶基、吡 咯啶基、哌啶基、氮呼基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基 127990.doc 200836726 或高哌嗪基，該基團視需要經以下基團取代：㈣烷 基、C3-C^烧基、c3_c7環燒基_Ci_C3伸院基、芳基、芳 基-G-C5伸烷基、雜芳基或雜芳基_Ci_C5伸烷基，該芳基 或該雜芳基視需要經一或多個選自以下者之取代基取 代.鹵素及^-匕烷基、（：3_(：7環烷基、C3_C7環烷基_Ci_ C3伸烷基、Cl_C6氟烷基、Ci_C6烷氧基、C3_c7環烷氧 基、CrC7環烷基-Cl_C6伸烷基_〇_、Ci_c6氟烷氧基、硝 基或氰基； R3及R4彼此獨立地表示氫原子或Ci_C6烷基、C3_C7環 烷基、CrC7環烷基-CVC3伸烷基、芳基、芳基_Ci_c5伸 烷基、雜芳基或雜芳基-CrC5伸烷基，該芳基或該雜芳 基視需要經一或多個選自以下者之取代基取代：_素及 Ci-C：6烧基、CVC7環烧基、Cs_C7環烧基_Ci_c3伸烷基、 (VC6氟烷基、CVC^氧基、c3_c7環烷氧基、c3-c7環烷 基-C^C：6伸烷基-〇-、（:^匕氟烷氧基、硝基或氰基； R5表示CVC6烷基、c3-c7環烷基、c3-c7環烷基-Cl_c3 伸烧基、芳基、芳基-CkC5伸烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C5伸烷基，該芳基或該雜芳基視需要經一或多個選自 以下者之取代基取代：鹵素及Cl_C6烷基、C3-C7環烷 基、C3-C7環烷基-CVC3伸烷基、Ci-C、氟烷基、烷 氧基、C3-C7環烷氧基、c3-C7環烷基-CVC6伸烷基_0-、 Ci-C6氟烷氧基、硝基或氰基； w表示下式之稠合雙環基團： 127990.doc 1 2008367264 其經由位置1、2、3或4與氮原子鍵聯； A表示包含1至3個選自q、S&N之雜原子之5至7員雜 環； A之碳原子視需要經一或多個選自以下者之基團取 { 代·氫原子及Cl_C6烷基、C”C7環烷基、C3-C7環烷基- Ci_C3伸烷基、c^C：6氟烷基、芳基、芳基-Ci_c5伸烷基、 雜芳基或雜芳基-CrC5伸烷基、側氧基或硫基；該芳基 或该雜芳基視需要經一或多個選自以下者之取代基取 代·鹵素及C「C6燒基、c3-c7環院基、C3-C7環烧基-C^ C3伸烷基、Ci-C：6氟烷基、C^C：6烷氧基、c3-C7環烷氧 基、c3-c7環烧基-Cl_c6伸烷基_〇_、Ci-C6氟烷氧基、硝 基或氰基； ( ¥ A之氮與經側氧基取代之碳原子相鄰時，A之該或該 專氮原子視需要經R6取代，或在其他狀況下經r7取代； I表示氫原子或CrC6烷基、eve：7環烷基、c3-c7環烷 基-Ci-C3伸烷基、Ci-C：6氟烷基、芳基、芳基_Ci_c5伸烷 基、雜芳基或雜芳基-Ci-C：5伸烷基，該芳基或該雜芳基 視需要經一或多個選自以下者之取代基取代：鹵素及C !-C6烷基、c3-c7環烷基、c3-c7環烷基-Cl_c3伸烷基、Ci_ C6氟烧基、c^c：6烧氧基、CVC7環烷氧基、c3_c7環烷基-C1-C0伸烷基_〇_、c「C6氟烷氧基、硝基或氰基； 127990.doc 200836726 ' C3-C7環烧基、C3-C7環燒基-S(O)2·、芳基-s(0)2_或芳基_Cl_c0伸烷基_s(〇)2_或芳 基； R7表不氫原子或Cl_c6烷基、 I Γ： π 該雜環A之硫原子可能呈氧化形式； 該雜環A之氮原子可能呈氧化形式； 在該吡咯并吡啶之位置4、5、6或7之該氮原子可呈氧 化形式； 該化合物係呈鹼或酸加成鹽形式，以及呈水合物或溶 劑合物形式。 2·如請求項1之式（I)化合物，其特徵在於n等於;該化 I 合物呈鹼或酸加成鹽形式，以及呈水合物或溶劑合物形 3·如請求項1或2之式（I)化合物，其特徵在於該吡咯并吡啶 核為吡咯并[3,2_b]吡啶基、咣咯并[3,2_c]吡啶基、吡咯 并[2,3-c]吡啶基或吡咯并[2,3-b]吡啶基； 該"比咯并吡啶核視需要在碳位置4、5、6及/或7中經一 或多個可相同或不同之取代基X取代，該或該等取代基X 選自鹵素原子及(^-(：6烷基及CrC6氟烷基；該化合物呈 驗或酸加成鹽形式’以及呈水合物或溶劑合物形式。 127990.doc 200836726 4·如請求項鴻2之式⑴化合物，其特徵在於該^各… 核為料并[3,2仲比咬基、料并[3,2•小比咬基…比哈 并[2,3-c]吡啶基或吡咯并[2,3讣]吡啶基； 該吡咯并吡啶核視需要在碳位置5中經如請求項丨之通 式⑴中所定義之取代基X取代；該化合物係呈驗或酸加 成鹽形式，以及呈水合物或溶劑合物形式。 5·如請求項1或2之式（I)化合物，其特徵在於該吡咯并吡啶 核為吡咯并[2,3-b]吡啶基，其視需要在碳位置4、5、6及〆 或7中經一或多個可相同或不同之取代基又取代，該或該 等取代基X選自鹵素原子&Cl_C0氟烷基；該化合物呈鹼 或酸加成鹽形式，以及呈水合物或溶劑合物形式。 6·如請求項5之式⑴化合物，其特徵在於該吡咯并吡啶核 為吡咯并[2,3-b]吡啶基，其視需要在碳位置5中經選自以 下者之取代基X取代：鹵素原子及Cl_C6氟烷基；該化合 物係呈鹼或酸加成鹽形式，以及呈水合物或溶劑合物形 式。 7·如請求項1或2之式（I)化合物，其特徵在於γ表示選自以 下者之基團：咪唑基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩 基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠 嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并σ惡唾 基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并Π塞唑基、異苯并σ塞唾 基、苯并三唑基、喹琳基、異喹琳基、喹喏琳基、吟喏 啉基、喹唑啉基、呔嗪基及喑啶基；該基團如請求項i 之通式（I)中所定義視需要經取代；該化合物係呈驗或酸 127990.doc 200836726 加成鹽形式’以及呈水合物或溶劑合物形式。 8.如請求項7之式⑴化合物，其特徵在於γ表示吡啶基；該 化合物係呈驗或酸加成鹽形式，以及呈水合物或溶劑合 物形式。 9·如請求項1或2之式（I)化合物，其特徵在於w係選自吲哚 琳基、異吲哚啉基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、 二氫苯并吱喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、苯并 噁唑基、二氫苯并噁唑啉基、異苯并呋喃基、二氫異苯 并α夫喃基、苯并咪ϋ坐基、二氫苯并咪α坐基、,cr坐基、苯 并噻唑基、異苯并噻唑基、二氫異苯并噻唑基、苯并三 唑基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、 二氫異嘻啉基、四氫異喹啉基、苯并噁嗪基、二氫苯并 噁嗪基、苯并噻嗪基、二氫苯并噻嗪基、啐喏啉基、喹 唑啉基、二氫喹唑啉基、四氫喹唑啉基、喹喏啉基、二 氫啥嘆啉基、四氫喹喏啉基、呔嗪基、二氫呔嗪基、四 氫呔嗪基、四氫苯并[b]氮呼基、四氫苯并[c]氮呼基、四 氫苯并[d]氮呼基、四氫苯并[b][l，4]二氮呼基、四氫苯 并[Μ[1，4]二氮呼基、四氫苯并[b][1，4]噁氮呼基及四氫 本弁[b][l，4]嗟氮呼基，该荨基團可能如請求項1之通式 (1)中所定義視需要經取代；該化合物係呈驗或酸加成鹽 形式，以及呈水合物或溶劑合物形式。 10·如睛求項9之式⑴化合物，其特徵在於W表示笨并咪唑 基或苯并噻唑基，W之碳原子視需要經一或多個（^ — ^烷 基取代；W之氮原子視需要經CrC6烷基取代；該化合物 127990.doc 200836726 係呈驗或酸加成鹽形式，以及呈水合物或溶劑合物形 式。 u•-種製備如請求項…❹中任一項之式⑴化合物之方 法，其特徵在於使通式（IV)化合物B (IV) f 其中η、X及Y係如請求項i之通式⑴中所定義且B表示CVC4烷氧基， /、通式（V)化合物之醯胺在溶劑之回流點下反應， W、nTh (V) Η 其中W係如請求項1之通式⑴中所定義，該通式⑺化合 物之酿胺係經由三甲基_該等通式⑺化合物之預先作 用所製成。 12. —種製備如請求項1至1〇中任— 法，其特徵在於使通式（IV)化合物 項之式（I)化合物之方B (IV) 其中n、又及Y係如請求項1之通式（J) 基， 所定義且Β表示羥 127990.doc 200836726 在 >谷劑之回流點下’經由亞硫醯氣之作用而轉化成酸 氯化物， 且其特被在於隨後在驗的存在下’使、X及γ係如靖 求項1之通式（I)中所定義且Β表示氯原子之所獲得之通式 (IV)化合物與通式（V)化合物反應，( 其中w係如請求項1之通式⑴中所定義；或者其特徵 在於使η、X及Υ係如請求項i之通式⑴中所定義且Β表示 羥基之通式（IV)化合物， 與W係如請求項丨之通式⑴中所定義之該通式（v)化合 物之間在偶合劑及鹼的存在下在溶劑中執行偶合反應。 13. —種藥劑，其特徵在於其包含如請求項丨至⑺中任一項 之式⑴化合物或該式⑴化合物之醫藥學上可接受之鹽或 者水合物或溶劑合物。 C 14· 一種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項丨至“中 任一項之式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之 鹽、水合物《溶劑合物以及i少一藥學上可接受之 賦形劑。 如請求Who中任—項之式（1)化合物之用途，其 係用於製備供預防或治療涉HRPV1型受體之病變用之 藥劑。 16. —種如請求項1至1〇中任一 ^ 項之式（1)化合物之用途，其 係用於製備供預防或治療老 席卜者用之藥劑··疼痛、發 127990.doc 200836726炎、代謝性病症、泌尿學病症、婦科病症、胃腸道病 症、呼吸病症、牛皮癬、搔癢、真皮刺激、眼睛刺激或 黏膜刺激、癌療、帶狀疮療（zona)、多發性硬化症及抑 鬱症。 127990.doc 10- 200836726 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：127990.doc
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