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TWI394743B - 雙環氮雜雙環甲醯胺衍生物，其製備及其治療用途 - Google Patents

雙環氮雜雙環甲醯胺衍生物，其製備及其治療用途 Download PDF

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TWI394743B
TWI394743B TW098102300A TW98102300A TWI394743B TW I394743 B TWI394743 B TW I394743B TW 098102300 A TW098102300 A TW 098102300A TW 98102300 A TW98102300 A TW 98102300A TW I394743 B TWI394743 B TW I394743B
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TW
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methyl
cycloalkyl
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TW098102300A
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TW200936586A (en
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Laurent Dubois
Yannick Evanno
Catherine Gille
Original Assignee
Sanofi Aventis
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Publication date
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Description

雙環氮雜雙環甲醯胺衍生物，其製備及其治療用途
雙環氮雜雙環甲醯胺衍生物，其製備及治療用途。
文件WO2006/024 776、WO2006/072 736、WO2007/010 144及WO2007/010 138係描述具有對於TRPV1(或VR1)類型受體之活體外與活體內拮抗劑或催動劑活性之雙環甲醯胺衍生物。
仍需要找尋以功能活性、代謝作用形態及/或安全作用形態為觀點，經改良之TRPV 1類型受體之新穎配位體。
本發明係藉由提供氮雜雙環甲醯胺衍生物滿足此項需求，其對於TRPV1(或VR1)類型受體具有活體外與活體內拮抗劑或催動劑活性。
本發明之第一個主題係關於相應於下文通式(I)之化合物。
本發明之另一個主題係關於製備通式(I)化合物之方法。
本發明之另一個主題係關於通式(I)化合物之用途，尤其是在藥劑上或在醫藥組合物上。
本發明化合物係相應於通式(I)：
其中：X1 ,X2 ,X3 及X4 係互相獨立表示氮原子或基團C-R1 ；應明瞭的是，當得自X1 ,X2 ,X3 及X4 中之一表示氮原子時，其他係相應於基團C-R1 ；W表示氧或硫原子；n係等於0,1,2或3；Y表示芳基或雜芳基，視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵原子、基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、羥基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C6 -伸烷基-O-、C1 -C6 -氟基烷氧基、氰基、C(O)NR4 R5 、硝基、NR4 R5 、C1 -C6 -硫烷基、硫醇、-S(O)-C1 -C6 -烷基、-S(O)2 -C1 -C6 -烷基、SO2 NR4 R5 、NR6 C(O)R7 、NR6 SO2 R8 、C(O)NR4 R5 、OC(O)NR4 R5 、-Si-(C1 -C6 -烷基)3 、-SF5 、芳基-C1 -C5 -伸烷基或芳基、雜芳基-C1 -C5 -伸烷基或雜芳基；基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基及C3 -C7 -環烷基-C1 -C6 -伸烷基-O-係視情況被羥基、C1 -C6 -烷氧基或NR4 R5 取代，芳基與雜芳基係視情況被一或多個可為彼此相同或不同之取代基R9 取代；A表示下式基團：
Z1 ,Z2 ,Z3 及Z4 係互相獨立表示氮原子、碳原子或基團C-R2 ，得自Z1 ,Z2 ,Z3 及Z4 中之至少一個係相應於氮原子，與得自Z1 ,Z2 ,Z3 及Z4 中之一係相應於碳原子，係結合至式(I)醯胺或硫醯胺之氮原子；Ra與Rb和帶有彼等之碳原子一起形成部份不飽和環烷基或芳基；或雜環，或雜芳基，其係為5-至7-員，包含1至3個選自O、S及N之雜原子；應明瞭的是，當Ra與Rb和帶有彼等之碳原子一起形成5-員環時，包含氮原子與碳原子之此環、部份飽和或不飽和之此環，係被排除在外；此部份不飽和環烷基、此芳基、此雜環或此雜芳基可被一或多個取代基R3 取代；R1 係選自氫原子、鹵原子及基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、芳氧基-C1 -C6 -烷基、雜芳基氧基-C1 -C6 -烷基、芳基-C1 -C3 -伸烷氧基-C1 -C6 -烷基、雜芳基-C1 -C3 -伸烷氧基-C1 -C6 -烷基、芳基硫基-C1 -C6 -烷基、雜芳基硫基-C1 -C6 -烷基、芳基-C1 -C3 -伸烷基-硫基-C1 -C6 -烷基、雜芳基-C1 -C3 -伸烷基-硫基-C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基、C1 -C6 -氟基烷氧基、氰基、C(O)NR4 R5 、硝基、NR4 R5 、C1 -C6 -硫烷基、C3 -C7 -環烷基硫基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基-硫基、-S(O)-C1 -C6 -烷基、-S(O)-C3 -C7 -環烷基、-S(O)-C1 -C3 -伸烷基-C3 -C7 -環烷基、C1 -C6 -烷基-S(O)2 -、C1 -C6 -氟烷基-S(O)2 -、C3 -C7 -環烷基-S(O)2 -、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基-S(O)2 -、SO2 NR4 R5 、-Si-(C1 -C6 -烷基)3 、-SF5 、NR6 C(O)R7 、NR6 SO2 R8 、C(O)NR4 R5 、OC(O)NR4 R5 、芳基、雜芳基、芳基-C1 -C5 -伸烷基、雜芳基-C1 -C5 -伸烷基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基氧基或雜芳基硫基；雜芳基或芳基係視情況被一或多個可為彼此相同或不同之取代基R9 取代；R2 表示氫原子、鹵原子或基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基-O-、羥基、硫醇或C1 -C6 -氟基烷氧基；R3 ，當其被碳原子帶有時，係表示氫原子或羥基、硫醇、C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C3 -伸烷基、C3 -C7 -環烷基氧基-C1 -C3 -伸烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基-C1 -C3 -伸烷基、C(O)NR4 R5 、C(O)O-C1 -C6 -烷基、CO2 H、酮基或硫基；基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C3 -伸烷基、C3 -C7 -環烷基氧基-C1 -C3 -伸烷基及C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基-C1 -C3 -伸烷基可被羥基、C1 -C6 -烷氧基、-OC(O)-C1 -C6 -烷基或NR4 R5 取代；或R3 ，當其被氮原子帶有時，係表示氫原子或基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、芳基-C(O)-、C1 -C6 -烷基-C(O)-、C3 -C7 -環烷基-C(O)-、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基-C(O)-、C1 -C6 -氟烷基-C(O)-、芳基-S(O)、C1 -C6 -烷基-S(O)-、C1 -C6 -氟烷基-S(O)-、芳基-S(O)2 -、C1 -C6 -烷基-S(O)2 -、C1 -C6 -氟烷基-S(O)2 -、C3 -C7 -環烷基-S(O)2 -、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基-S(O)2 -、C1 -C6 -烷基-O-C(O)-、芳基-C1 -C3 -烷基-O-C(O)-、C3 -C7 -環烷基-O-C(O)-、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基-O-C(O)-、C1 -C6 -氟烷基-O-C(O)-、芳基-O-C(O)-、雜芳基-O-C(O)-、雜芳基或芳基；雜芳基與芳基係視情況被一或多個可為彼此相同或不同之取代基R9 取代；基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基及C1 -C6 -氟烷基可被羥基、C1 -C6 -烷氧基或NR4 R5 取代；R4 與R5 係互相獨立表示氫原子或基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、芳基-C1 -C5 -伸烷基或芳基，或R4 與R5 和帶有彼等之氮原子一起形成一氮四圜、四氫吡咯、六氫吡啶、一氮七圜烯、嗎福啉、硫代嗎福啉、六氫吡或高六氫吡基團；基團NR4 R5 係視情況被基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、芳基-C1 -C6 -伸烷基、芳基、雜芳基、芳基-S(O)2 -、C1 -C6 -烷基-S(O)2 -、C1 -C6 -氟烷基-S(O)2 、C3 -C7 -環烷基-S(O)2 -、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基-S(O)2 -、芳基-C(O)-、C1 -C6 -烷基-C(O)-、C3 -C7 -環烷基-C(O)-、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基-C(O)-、C1 -C6 -氟烷基-C(O)-、羥基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基、C1 -C6 -氟烷基、芳氧基-C1 -C6 -伸烷基、芳氧基、雜芳基氧基-C1 -C6 -伸烷基或雜芳基氧基取代；R6 與R7 係互相獨立表示氫原子或基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、芳基-C1 -C6 -伸烷基或芳基；芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵原子與基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基、C1 -C6 -氟基烷氧基、硝基或氰基；或R6 與R7 一起形成4-至7-員內醯胺，包含帶有彼等之氮原子與C(O)基團；R8 表示基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、芳基-C1 -C6 -伸烷基或芳基；芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵原子與基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基、C1 -C6 -氟基烷氧基、硝基或氰基；或R6 與R8 一起形成4-至7-員沙坦(sultam)，包含帶有彼等之氮原子與S(O)2 基團；R9 表示鹵原子或基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基或C1 -C6 -氟基烷氧基；此等基團係視情況被基團OH、C1 -C6 -烷氧基或NR4 R5 取代；或者，R9 表示硝基、氰基或NR4 R5 基團。
於通式(I)化合物中：
-硫原子可呈氧化形式(S(O)或S(O)2 )；
-氮原子可視情況呈氧化形式(N-氧化物)。
式(I)化合物可包含一或多個不對稱碳原子。因此，其可以對掌異構物或非對映異構物之形式存在。此等對掌異構物與非對映異構物，以及其混合物，包括外消旋混合物，係構成本發明之一部份。
式(I)化合物可以鹼或酸加成鹽之形式存在。此種加成鹽係構成本發明之一部份。
此等溶劑可以藥學上可接受之酸類製成，但可用於例如純化或單離式(I)化合物之其他酸類之鹽，亦構成本發明之一部份。
式(I)化合物亦可以水合物或溶劑合物之形式存在，意即呈與一或多個水分子或與溶劑之締合或組合之形式。此種水合物與溶劑合物亦構成本發明之一部份。
就本發明而論，下述定義係適用：
-　鹵原子：氟、氯、溴或碘；
-　Ct -Cz ：可含有t至z個碳原子之碳系鏈，其中t與z可採用1至7之數值；例如C1 -C3 為可含有1至3個碳原子之碳系鏈；
-　烷基：線性或分枝狀飽和脂族基團。可指出之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、戊基等；
-　伸烷基：線性或分枝狀飽和二價烷基，例如基團C1-3 -伸烷基表示1至3個碳原子之線性或分枝狀二價碳系鏈，更特別是亞甲基、伸乙基、1-甲基伸乙基或伸丙基；
-　環烷基：飽和或部份不飽和環狀烷基。可指出之實例包括基團環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基等；
-　環烷基氧基：基團-O-環烷基，其中環烷基係如先前定義；
-　氟烷基：烷基，其中一或多個氫原子已被氟原子置換；
-　烷氧基：基團-O-烷基，其中烷基係如先前定義；
-　氟基烷氧基：烷氧基，其中一或多個氫原子已被氟原子置換；
-　硫烷基或烷硫基：基團-S-烷基，其中烷基係如先前定義；
-　芳基：單環狀或雙環狀芳族基團，含有6與10個間之碳原子。可指出之芳基實例包括苯基與萘基；
-　雜環：飽和或部份不飽和5-至7-員單環狀基團，包含1至3個選自O、S及N之雜原子。可指出之雜環實例包括一氮四圜基、六氫吡啶基、一氮七圜烯基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、六氫吡基、高六氫吡基、二氫唑基、二氫噻唑基、二氫咪唑基、二氫吡咯基或四氫吡啶基、[1,3]二氧伍圜烯基、[1,3]二氧陸圜烯基、二氫[1,4]二氧陸圜烯基、二氫[1,2]基、二氫[1,3]基、二氫唑、二氫異唑、二氫[1,4]基、四氫[1,3]氧氮七圜烯基、四氫[1,4]氧氮七圜烯基、四氫[1,3]二氮七圜烯基及四氫[1,4]二氮七圜烯基。
-　雜芳基：5-至12-員單環狀或雙環狀芳族基團，含有1至5個選自O、S及N之雜原子。可指出之單環狀雜芳基實例包括咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基及三基。
可指出之雙環狀雜芳基實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻吩基、異苯并呋喃基、異苯并噻唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]啶啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[1,2-a]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、啈啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、吡咯并[1,2-a]咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嗒基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡基、咪唑并[4,5-b]吡基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[2,3-a]吡啶基、吡唑并[2,3-a]嘧啶基、吡唑并[2,3-a]吡基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、唑并[5,4-b]吡啶基、唑并[5,4-c]吡啶基、唑并[4,5-c]吡啶基、唑并[4,5-b]吡啶基、異噻唑并[5,4-b]吡啶基、異噻唑并[5,4-c]吡啶基、異噻唑并[4,5-c]吡啶基、異噻唑并[4,5-b]吡啶基、異唑并[5,4-b]吡啶基、異唑并[5,4-c]吡啶基、異唑并[4,5-c]吡啶基及異唑并[4,5-b]吡啶基。
-　"酮基"係意謂"=O"；
-　"硫基"係意謂"=S"。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第一個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，X1 ,X2 ,X3 及X4 係互相獨立表示基團C-R1 ；R1 係如通式(I)中所定義。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第二個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，X1 ,X2 ,X3 及X4 係互相獨立表示氮原子或基團C-R1 ；應明瞭的是，得自X1 ,X2 ,X3 及X4 中之一表示氮原子，其他係表示基團C-R1 ；R1 係如通式(I)中所定義。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第三個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，X1 ,X2 及X3 表示基團C-R1 ；X4 表示氮原子；R1 係如通式(I)中所定義。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第四個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，R1 係選自氫原子、鹵原子及基團C1 -C6 -氟烷基或-Si(C1 -C6 -烷基)3 。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第五個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，R1 係選自氫原子、氟原子及基團CF3 或Si(CH3 )3 。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第六個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，X1 ,X2 ,X3 及X4 係互相獨立表示基團C-R1 ；R1 係選自氫原子、鹵原子及基團C1 -C6 -氟烷基或-Si-(C1 -C6 -烷基)3 。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第七個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，X1 ,X2 及X3 表示基團C-R1 ；X4 表示氮原子；R1 係選自氫原子與基團C1 -C6 -氟烷基。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第八個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，n係等於1。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第九個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，Y表示芳基或雜芳基，視情況被一或多個選自鹵原子與基團C1 -C6 -烷基或C1 -C6 -氟烷基之基團取代。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第十個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，Y表示苯基、噻唑基或吡啶基，此基團係視情況被一或多個選自鹵原子與基團C1 -C6 -烷基或C1 -C6 -氟烷基之基團取代。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第十一個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，Y表示苯基、噻唑基或吡啶基，此基團係視情況被一或多個選自氟原子與甲基或CF3 之基團取代。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第十二個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，Y表示苯基，視情況被一或多個選自氟原子與甲基或CF3 之基團取代。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第十三個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，W表示氧原子。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第十四個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，Z1 ,Z2 ,Z3 及Z4 係互相獨立表示氮原子、碳原子或基團C-R2 ，得自Z1 ,Z2 ,Z3 及Z4 中之一係相應於氮原子，與得自Z1 ,Z2 ,Z3 及Z4 中之一係相應於碳原子，係結合至式(I)醯胺或硫醯胺之氮原子；而得自Z1 ,Z2 ,Z3 及Z4 中之其他兩個係相應於基團C-R2 ；R2 係如通式(I)中所定義。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第十五個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，Z1 ,Z2 ,Z3 及Z4 係互相獨立表示氮原子、碳原子或基團C-R2 ，得自Z1 ,Z2 ,Z3 及Z4 中之一係相應於氮原子，與得自Z1 ,Z2 ,Z3 及Z4 中之一係相應於碳原子，係結合至式(I)醯胺或硫醯胺之氮原子；而得自Z1 ,Z2 ,Z3 及Z4 中之其他兩個係相應於CH基團。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第十六個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，Ra與Rb和帶有彼等之碳原子一起形成部份不飽和環烷基或芳基；或雜環，或雜芳基，其係為5-或6-員，包含一或兩個選自O、S及N之雜原子；應明瞭的是，當Ra與Rb和帶有彼等之碳原子一起形成5-員環時，包含氮原子與碳原子之此環、部份飽和或不飽和之此環係被排除在外；此部份不飽和環烷基、此芳基、此雜環或此雜芳基可被一或多個取代基R3 取代；R3 係如通式(I)中所定義。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第十七個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，Ra與Rb和帶有彼等之碳原子一起形成部份不飽和環烷基或芳基；或雜環，或雜芳基，其係為5-或6-員，包含一或兩個選自O、S及N之雜原子；應明瞭的是，當Ra與Rb和帶有彼等之碳原子一起形成5-員環時，包含氮原子與碳原子之此環、部份飽和或不飽和之此環係被排除在外；此部份不飽和環烷基、此芳基、此雜環或此雜芳基可被一或多個取代基R3 取代；R3 ，當其被碳原子帶有時，係表示氫原子或羥基、C1 -C6 -烷基或酮基；C1 -C6 -烷基可被羥基或-OC(O)-C1 -C6 -烷基取代；或R3 ，當其被氮原子帶有時，係表示氫原子或基團C1 -C6 -烷基。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第十八個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，Ra與Rb和帶有彼等之碳原子一起形成部份不飽和環烷基或芳基；或雜環，或雜芳基，其係為5-或6-員，包含一或兩個選自O、S及N之雜原子；應明瞭的是，當Ra與Rb和帶有彼等之碳原子一起形成5-員環時，包含氮原子與碳原子之此環、部份飽和或不飽和之此環係被排除在外；此部份不飽和環烷基、此芳基、此雜環或此雜芳基可被一或多個取代基R3 取代；R3 ，當其被碳原子帶有時，係表示氫原子或羥基、甲基或酮基；甲基可被羥基或-OC(O)-第三-丁基取代；或R3 ，當其被氮原子帶有時，係表示氫原子或甲基。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第十九個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，A表示下式基團：
其中A係選自以下基團
此等基團係視情況被如上文通式(I)中所定義之R2 與R3 取代。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第二十個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，A表示下式基團：
其中A係選自以下基團
此等基團係視情況被如上文通式(I)中所定義之R2 與R3 取代；R2 表示氫原子；R3 ，當其被碳原子帶有時，係表示氫原子或羥基、C1 -C6 -烷基或酮基；C1 -C6 -烷基可被羥基或-OC(O)-C1 -C6 -烷基取代；或R3 ，當其被氮原子帶有時，係表示氫原子或基團C1 -C6 -烷基。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第二十一個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，A表示下式基團：
其中A係選自以下基團
此等基團係視情況被如上文通式(I)中所定義之R2 與R3 取代；R3 ，當其被碳原子帶有時，係表示氫原子或羥基、甲基或酮基；甲基可被羥基或-OC(O)-第三-丁基取代；或R3 ，當其被氮原子帶有時，係表示氫原子或甲基。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第二十二個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，係合併上文所予X1 ,X2 ,X3 及X4 ,n,Y,W,Z1 ,Z2 ,Z3 ,Z4 ,Ra與Rb之定義。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第二十三個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，X1 ,X2 ,X3 及X4 係係互相獨立表示基團C-R1 ；或者，X1 ,X2 及X3 表示基團C-R1 ；X4 表示氮原子；R1 係選自氫原子、鹵原子及基團C1 -C6 -氟烷基或-Si-(C1 -C6 -烷基)3 ；n係等於1；Y表示芳基或雜芳基，視情況被一或多個選自鹵原子與基團C1 -C6 -烷基或C1 -C6 -氟烷基之基團取代；W表示氧原子；A表示下式基團：
其中A係選自以下基團
此等基團係視情況被如上文通式(I)中所定義之R2 與R3 取代；R2 表示氫原子；R3 ，當其被碳原子帶有時，係表示氫原子或羥基、C1 -C6 -烷基或酮基；C1 -C6 -烷基可被羥基或-OC(O)-C1 -C6 -烷基取代；或R3 ，當其被氮原子帶有時，係表示氫原子或基團C1 -C6 -烷基。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，化合物之第二十四個亞組係經定義，以致以下化合物，對其而言，X1 ,X2 ,X3 及X4 係互相獨立表示基團C-R1 ；R1 係選自氫原子、鹵原子及基團C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -氟烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -氟基烷氧基、NR4 R5 、C1 -C6 -硫烷基、苯基或異唑基；苯基係視情況被一或多個可為彼此相同或不同之取代基R9 取代；R4 與R5 係互相獨立表示氫原子或基團C1 -C6 -烷基，W表示氧原子；n係等於0；Y表示苯基，視情況被一或多個可為彼此相同或不同之取代基R9 取代；或Y表示異唑；R9 表示鹵原子或基團C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基或氰基；A表示基團D：
其中L表示氫原子、鹵原子或基團C1 -C4 -烷氧基；5-員環為部份飽和或不飽和；J表示N或C=O；E與G係互相獨立表示氧或硫原子或基團C=O、CH2 或N-R'；R'表示氫原子或基團C1 -C4 -烷基或芳基-C(O)-，芳基係視情況被一或多個基團C1 -C6 -烷基取代；係被排除在外。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，一個亞族群係以通式(I')化合物表示，對其而言：R3 ，當其被碳原子帶有時，係表示氫原子或羥基、硫醇、C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C3 -伸烷基、C3 -C7 -環烷基氧基-C1 -C3 -伸烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基-C1 -C3 -伸烷基、C(O)NR4 R5 、C(O)O-C1 -C6 -烷基、CO2 H、酮基或硫基；基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C3 -伸烷基、C3 -C7 -環烷基氧基-C1 -C3 -伸烷基及C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基-C1 -C3 -伸烷基可被羥基、C1 -C6 -烷氧基或NR4 R5 取代。
在作為本發明主題之通式(I')化合物中，化合物之第一個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，X1 ,X2 ,X3 及X4 係互相獨立表示基團C-R1 ；且R1 係選自氫原子與鹵原子，更特別是氟原子。
在作為本發明主題之通式(I')化合物中，化合物之第二個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，n係等於1，且Y表示芳基，更特別是苯基，視情況被一或多個鹵原子取代，更特別是氟原子。
在作為本發明主題之通式(I')化合物中，化合物之第三個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，W表示氧原子。
在作為本發明主題之通式(I')化合物中，化合物之第四個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，A表示下式基團：
其中A係選自以下基團
此等基團係視情況被如上文通式(I)中所定義之R2 與R3 取代。
在作為本發明主題之通式(I')化合物中，化合物之第五個亞組係藉由以下化合物所構成，對其而言，X1 ,X2 ,X3 及X4 係互相獨立表示基團C-R1 ；且R1 係選自氫原子與鹵原子，更特別是氟原子；n係等於1；Y表示芳基，更特別是苯基，視情況被一或多個鹵原子取代，更特別是氟原子；W表示氧原子；A表示下式基團：
其中A係選自以下基團
此等基團係視情況被如上文通式(I)中所定義之R2 與R3 取代。
在作為本發明主題之通式(I)化合物中，可特別指出下列化合物：
1　N-(2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；
2　N-(2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；
3　N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；
4　N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；
5　N-(喹啉-3-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；
6　N(2-羥甲基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
7　N-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
8　N-(2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
9　N-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
10　N-(4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
11　N-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
12　N-(1-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]-7-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
13　2,2-二甲基丙酸[6-[[[5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基]羰基]胺基]噻唑并-[5,4-b]吡啶-2-基]甲酯
14　N-(2,3-二氫-[1,4]二氧陸圜烯并[2,3-b]吡啶-7-基))-5-氟基-1-[(3-氟苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
15　N-(6-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
16　N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(3-甲基-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
17　N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[(3-甲基-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
18 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基矽烷基-1-[(3-甲基-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
19 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟基-1-[(3-甲基苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
20 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
21 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
22 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基矽烷基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
23 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
24 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
25 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基矽烷基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
26 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
27 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
28 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基矽烷基-1-[(吡啶-4-基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
29 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
30 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
31 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基矽烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
32 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基矽烷基-1-[[(3-三氟-甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
33 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟基-1-[[(3-三氟甲基)-苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
34 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[[(3-三氟-甲基)苯基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
35 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基矽烷基-1-[[(3-三氟-甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
36 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(3-甲基-苯基)甲基]-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
37 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基矽烷基-1-[(3-甲基-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
38 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[[(3-三氟-甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
39 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[[(3-三氟-甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
於下文中，"脫離基"一詞係意謂可容易地經由使異屬溶解鍵結斷裂，而自分子分裂之基團，伴隨著電子對之損失。例如，此基團可因此容易地在取代反應期間被另一種基團置換。此種脫離基係為例如鹵素，或經活化之羥基，譬如甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯硫酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、醋酸鹽等。脫離基之實例及關於製備彼等之參考資料係示於"高等有機化學",J. March，第5版，Wiley Interscience,2001中。
於下文中，"保護基"一詞係意謂一種基團，其可隨時併入化學結構中，以達成在反應期間暫時使分子之一部份失活之目的，且其可容易地於後續合成步驟中被移除。保護基之實例及關於其性質之參考資料係示於T.W. Greene,P.G.M. Wutz,第3版，Wiley Interscience 1999中。
根據本發明，通式(I)化合物可根據藉由下文一般圖式1所示之方法製成：
化合物(I)可經由使通式(II)化合物，其中B係相應於羥基，且X1 ,X2 ,X3,X4 ,n,Y及W均如上文通式(I)中所定義，與通式(III)胺，其中Z1 ,Z2 ,Z3 ,Z4 ,Ra及Rb均如上文通式(I)中所定義，且D係相應於胺基，於偶合劑存在下，譬如二烷基碳化二亞胺、六氟磷酸[(苯并三唑-1-基)氧基][參(四氫吡咯并)]-鏻、氰基膦酸二乙酯或熟諳此藝者已知之任何其他偶合劑，視情況於鹼譬如三乙胺存在下，在溶劑例如二甲基甲醯胺中反應而獲得。
再者，化合物(I)可經由使通式(II)化合物，其中B表示基團C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基-或芳基-C1 -C3 -伸烷氧基，且X1 ,X2 ,X3 ,X4 ,n,Y及W均如上文通式中所定義，與通式(III)化合物之醯胺，其中Z1 ,Z2 ,Z3 ,Z4 ,Ra及Rb均如上文通式(I)中所定義，且D係相應於胺基，在回流溶劑譬如甲苯中反應而獲得。通式(III)化合物之鋁醯胺係經由三甲基鋁對於通式(III)胺類之先前作用而製成。
化合物(I)亦可經由使通式(II)化合物，其中B係相應於氯原子，且X1 ,X2 ,X3 ,X4 ,n,Y及W均如上文通式(I)中所定義，與通式(III)胺反應而獲得，其中Z1 ,Z2 ,Z3 ,Z4 ,Ra及Rb均如上文通式(I)中所定義，且D係相應於胺基，其方式是於溶液中，在溶劑譬如二氯甲烷或甲苯中反應。其中B係相應於氯原子之通式(II)化合物係製自其中B係相應於羥基之通式(II)化合物，其方式是與試劑譬如二氯化亞硫醯或氯化草醯，視情況於鹼譬如三乙胺存在下，於溶液中，在溶劑譬如二氯甲烷中反應。
以通式(II)化合物開始，其中B表示NH2 基團，W表示氧原子，且X1 ,X2 ,X3 ,X4 ,n及Y均如上文通式(I)中所定義，通式(I)化合物可經由與通式(III)化合物，其中Z1 ,Z2 ,Z3 ,Z4 ,Ra及Rb均如上文通式(I)中所定義，且D係相應於如前文所定義之脫離基，譬如溴原子或三氟甲烷磺酸根基團，例如根據類似J. Am. Chem. Soc. 2001 ,123(31),7727中所述之方法，或根據文獻中所描述或熟諳此藝者已知之方法，於呈催化量之銅鹽存在下，於催化量之銅配位體譬如二胺存在下，整體係於鹼譬如碳酸鉀存在下，在溶劑譬如二氧陸圜中反應而獲得。
在圖式1中，通式(I)化合物及其他試劑，當其製備模式並未被描述時，係為市購可得，係描述於文獻中，或係藉由文獻(例如D. KnittelSynthesis 1985, 2,186；T.M. WilliamsJ. Med. Chem. 1993, 36(9),1291；JP2001-151 771 A2,WO2006/024 776,WO2006/072 736,WO2007/010 144,WO2007/010138或WO2007/088277)中所述之方法類推而製成。
通式(III)化合物，當其製備模式並未被描述時，係為市購可得，係描述於文獻中，或係藉由文獻(Tetrahedron Lett. 1987, 1589,Synthesis 2005, 15 ,2503,Synthesis 2008, 2,201,WO2006/040520)中所述之方法類推而製成。
通式(II)或(I)化合物，對其而言，得自X1 ,X2 ,X3 及X4 中之一係相應於被烷基取代之碳原子，可經由被金屬譬如鈀或鐵催化，在被鹵原子譬如氯取代之相應通式(II)或(I)化合物上進行之偶合反應，於例如鹵化烷基鎂或鹵化烷基鋅存在下，例如根據文獻(A. Furstner等人J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(46), 13856；G. Queguiner等人，J. Org. Chem. 1998, 63(9) ,2892)中所描述或熟諳此藝者已知之方法而獲得。
通式(II)或(I)化合物，對其而言，得自X1 ,X2 ,X3 及X4 中之一係相應於被氰基、芳基或雜芳基取代之碳原子，可經由以金屬譬如鈀催化，在被例如溴原子取代之相應通式(II)或(I)化合物上進行之偶合反應，於氰化三甲基矽烷、芳基二羥基硼烷或雜芳基二羥基硼烷存在下，或經由文獻中所描述或熟諳此藝者已知之任何其他方法而獲得。
通式(I)或(II)化合物，對其而言，得自X1 ,X2 ,X3 及X4 中之一係相應於被基團NR4 R5 、NR6 COR7 或NR6 SO2 R8 取代之碳原子，可個別經由與胺、醯胺或磺醯胺之偶合反應，於鹼、膦及鈀系觸媒存在下，根據文獻中所描述或熟諳此藝者已知之方法，得自被例如溴原子取代之相應通式(I)或(II)化合物。
被基團C(O)NR4 R5 取代之通式(I)或(II)化合物，可根據文獻中所描述或熟諳此藝者已知之方法，得自被氰基取代之相應通式(I)或(II)化合物。
被基團-S(O)-烷基或-S(O)2 -烷基取代之通式(I)或(II)化合物，可經由被硫烷基取代之相應通式(II)或(I)化合物之氧化作用，根據文獻中所描述或熟諳此藝者已知之方法獲得。
被基團NR4 R5 、NR6 COR7 或NR6 SO2 R8 取代之通式(II)或(I)化合物，可例如經由還原作用，接著為醯化作用或磺醯化作用，根據文獻中所描述或熟諳此藝者已知之方法，得自被硝基取代之相應通式(II)或(I)化合物。
被基團SO2 NR4 R5 取代之通式(II)或(I)化合物可經由類似Pharmazie I990 ,45 ,346中所述之方法，或根據文獻中所描述或熟諳此藝者已知之方法獲得。
通式(I)或(II)化合物，其中W表示硫原子，可例如經由使其相應之通式(I)或(II)化合物，其中W表示氧原子，與試劑譬如Lawesson氏試劑反應而獲得。
通式(I)化合物，對其而言，R3 係相應於被氮原子所帶有之保護基，譬如乙醯基、乙氧羰基或第三-丁氧羰基或苄氧羰基，可根據熟諳此藝者已知之化學方法去除保護，而得其中R3 為氫原子之通式(I)化合物。
通式(I)化合物，對其而言，R3 係相應於羥烷基，可根據熟諳此藝者已知之化學方法，譬如與鹼例如氫氧化鈉水溶液反應，或與鹽之烷氧化物例如甲氧化物，譬如鋰或鈉，在醇性溶劑譬如甲醇或乙醇中反應，或與還原劑譬如硼氫化鈉，在溶劑譬如四氫呋喃中反應，得自通式(I)化合物，對其而言，R3 係相應於例如乙醯氧基烷基或三甲基乙醯基氧基烷基。
或者，通式(I)化合物，對其而言，R3 係相應於羥烷基，可得自通式(III)化合物，其中D係相應於胺基，且R3 係相應於例如三甲基乙醯基氧基烷基，其方式是與有機金屬試劑譬如三甲基鋁反應，接著為與通式(II)化合物偶合，其中B係相應於基團C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基-或芳基-C1 -C3 -伸烷氧基，且X1 ,X2 ,X3 ,X4 ,n,Y及W均如上文通式(I)中所定義，接著在酸性含水媒質中處理。
圖式1之通式(II)化合物，其中得自X1 ,X2 ,X3 及X4 中之一表示基團C-R1 ，其中R1 係相應於基團-Si-(C1 -C6 -烷基)3 ，且B表示基團C1 -C6 -烷氧基，可例如根據圖式2中所示之方法獲得。
根據此方法，通式(II)化合物，其係經定義，以致n等於1,2或3，係經由其相應之化合物(VI)與試劑(VIII)反應而獲得，其中LG表示脫離基，譬如氯、溴或碘原子，且n係等於1,2或3。關於通式(II)化合物形成之反應可於鹼譬如氫化鈉或碳酸鉀存在下，在極性溶劑譬如二甲基甲醯胺、二甲亞碸或丙酮中進行(n=1：Kolasa T.,Bioorg. Med. Chem. 1997,5(3)507,n=2：Abramovitch R.,Synth. Commun.,1995,25(1),1)。
當通式(VIII)化合物係經定義，以致n等於1,2或3，且LG表示羥基時，通式(II)化合物可經由使通式(VI)化合物與通式(VIII)化合物，在已溶於溶劑譬如二氯甲烷或四氫呋喃中之膦例如三苯膦與試劑例如偶氮二羧酸二乙酯存在下反應而獲得(O. Mitsonobu,Synthesis,1981,1-28)。
同樣地，通式(II)化合物可經由使通式(VI)化合物與通式(VIII)化合物，在已溶於溶劑譬如二氯甲烷或四氫呋喃中之樹脂上所承載之膦與試劑譬如偶氮二羧酸二異丙酯存在下反應而獲得。
當通式(VIII)化合物係經定義，以致n等於0，且LG表示脫離基譬如氯、溴或碘原子時，關於通式(II)化合物形成之反應可藉由應用或修改由S. L. Buchwald等人(J. Am. Chem. Soc., 2001 ,123,7727與2002 ,124,11684)所述之方法進行，較佳係於惰性大氣下，在鹼性媒質中，例如於三磷酸鉀存在下，於銅鹽譬如碘化銅存在下，視情況於添加劑譬如N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺存在下，全部在有機溶劑譬如甲苯中。
通式化合物(VI)係製自被通式(IV)之矽烷基取代之芳族或雜芳族醛類，其中X1 ,X2 ,X3 及X4 均如通式(I)中所定義，其中之一係相應於矽烷基，其方式是與通式(VII)疊氮基醋酸烷酯，其中B表示基團C1 -C6 -烷氧基，例如疊氮醋酸乙酯，於鹼譬如乙醇鈉存在下，在溶劑譬如乙醇或甲醇中反應，而得通式(V)2-疊氮基桂皮酸烷酯。然後，使此等產物在回流溶劑中，例如在二甲苯或甲苯中，藉由修改文獻中所述之擬案(Hemetsberger等人，Monatsh. Chem., 1969 ,100,1599與1970 ,101 ,161;P. Roy等人，Synthesis .,2005 ,16,2751-2757;R. Guilard等人，J. Heterocyclic. Chem., 1981 ,18,1365-1377;W. Rees等人，J. Chem. Soc.,Perkin Trans. l 1984 ,2189-2196;P. Molina等人，J. Org. Chem., 2003 ,68(2),489-499;C. Moody等人，J. Chem. Soc.,Perkin Trans. l 1984 ,2189-2196;J. Sawyer等人，J. Med. Chem., 2005 ,48,893-896;D. TannerSynlett 2006 ,18,3140-3144)，轉化成吲哚或氮吲哚酯類。
或者，通式(VI)化合物之形成可藉由通式(V)2-疊氮基桂皮酸烷酯，於銠二聚體複合物存在下，在溶劑譬如甲苯中，於25℃與60℃間之溫度下，根據修改文獻中所述擬案(Tom G. Drivers等人，J. Am. Chem. Soc., 2007 ,129 ,7500-7501;J. Sawyer等人，J. Med. Chem., 2005 ,48,893-896)之分解而獲得。
被通式(IV)之矽烷基取代之芳族或雜芳族醛類，當其不能市購取得時，可得自其相應之芳族或雜芳族醛類，其較佳係被遮蓋，呈例如被鹵原子譬如溴或碘取代之縮醛形式，在矽烷基欲被引進之位置上：
-例如經由與二矽烷譬如六甲基二矽烷，於催化量之金屬錯合物存在下，較佳為鈀複合物，例如肆(三苯膦)鈀，未使用溶劑或在溶劑中，較佳為極性溶劑例如六甲基磷醯胺，於鹼譬如碳酸鉀存在下，在20℃與溶劑沸點間之溫度下反應(文獻：J. Babin等人,J. Organometall. Chem. ,1993 ,446 (1-2),135-138；E. Shirakawa等人,Chem. Commun .,2000 ,1895-1896；L. Goossen等人,Syn1ett ,2000 ,1801-1803；H. Matsumoto等人,J. Organometall. Chem. ,1975 ,85 ,C1；FR 2 677 358中所述擬案之修改)。
-例如經由與二矽烷譬如六甲基二矽烷，於強鹼例如六甲基偶磷基三醯胺(HMPT)存在下，在接近20℃之溫度下反應(文獻：A.I. Meyers等人,J. Org. Chem. ,1977 ,42 (15 ),2654-2655；K. Ishimaru等人,Heterocycles. ,2001 ,55(8),1591-1597中所述擬案之修改)。
被通式(IV)之矽烷基取代之芳族或雜芳族醛類，當其不能市購取得時，亦可得自其相應之二鹵基芳族或雜芳族衍生物，譬如二溴基衍生物，在矽烷基欲被引進之位置上，藉由與有機金屬試劑例如正-丁基鋰交換。然後，可使如此形成之金屬芳族或雜芳族衍生物與有機鹵基矽烷反應，或可藉由修改文獻中所述之方法被轉化成甲醯基衍生物。反應較佳係於-110℃與室溫間之低溫下，在溶劑譬如醚或THF中進行(文獻：Bao-Hui Ye等人,Tetrahedron., 2003 ,59 ,3593-3601；P. Pierrat等人,Synlett 2004 ,13,2319-2322；K.T. Warner等人,Heterocycles 2002 ,58,383；D. Deffieux等人,J. Organometall. Chem., 1994 ,13(6) ,2415-2422；WO2005/080328；S.G. Davies等人,J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 1 1991 ,501；G. Queguiner等人,J. Org. Chem., 1981 ,46,4494-4497；G. Breton等人,Tetrahedron 2000 ,56(10),1349-1360；S. De Montis等人,Tetrahedron 2004 ,60(17),3915-3920；L. Buchwald等人,J. Am. Chem. Soc., 1998 ,120 ,4960-4976中所述擬案之修改)。
根據另一方面，本發明之主題亦為通式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)及(IIh)化合物，其中Me表示甲基，且Et表示乙基。此等化合物可作為合成式(I)化合物之中間物使用。
酯類(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)及(IIh)係根據實例18、22、25、28、31、32、35及37中所述之方法製成。
下文實例係描述根據本發明之某些化合物之製備。此等實例並非限制性，且僅只是用以說明本發明。所示化合物之編號係指在表1中者。元素微量分析、LC-MS分析(經結合至質量光譜法之液相層析法)及IR或NMR光譜係確認所獲得化合物之結構。
實例1(化合物1) N-(2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-(3-氟基苄基)-1H-吲哚-2-甲醯胺 1.1 　5-氟基-1-(3-氟基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸
將製自50毫升水中之1.15克(28.92毫莫耳)氫氧化鈉丸粒之氫氧化鈉水溶液添加至7.6克(24.10毫莫耳)5-氟基-1-(3-氟基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(WO2006/024 776)在241毫升乙醇中之溶液內。將混合物加熱2小時，然後在減壓下濃縮。使所形成之固體溶於200毫升水中。以100毫升乙醚洗滌此溶液兩次，藉由連續添加少量濃鹽酸酸化，接著以200毫升醋酸乙酯萃取。最後，將有機相以100毫升水洗滌兩次，並以50毫升飽和氯化鈉溶液一次，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。於50℃及減壓下乾燥後，獲得6.4克所期望之產物，呈固體形式，將其使用於其餘合成，無需進一步純化。
1.2 　N-(2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-(3-氟基苄基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物1)
於0.25克(0.87毫莫耳)步驟1.1中所製成之5-氟基-1-(3-氟基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸、183毫克(0.96毫莫耳)N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC)及129毫克(0.96毫莫耳)1-羥基苯并三唑(HOBt)在8毫升DMF中之已在20℃下攪拌之溶液內，添加130微升(0.96莫耳)三乙胺，接著為224毫克(1.13毫莫耳)6-胺基-2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶鹽酸鹽(Ukrainskii Khimicheskii Zhurna1 1981 ,47,867)。將反應混合物於20℃下攪拌8小時，然後在減壓下濃縮。使所形成之產物溶於100毫升水中，並藉過濾收集沉澱物，及在矽膠管柱上藉層析純化，以二氯甲烷與甲醇之混合物溶離。合併含有產物之溶離份，且蒸發至其體積之四分之一。將50毫升正-庚烷添加至溶液中，並藉過濾收集固體，且於減壓下乾燥。因此單離150毫克所期望之產物。
熔點=274-275℃
1 H NMR(DMSO-d6 )，δppm：10.59(s,1H)；8.59(s,1H)；8.3(s,1H)；7.6(m,2H)；7.46(s,1H)；7.32(m,1H)；7.19(m,1H)；7.07(m,1H)；6.92(m,2H)；5.91(s,2H)；3.78(s,3H)；2.6(s,3H).
實例2(化合物2) N-(2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-(3-氟基苄基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
此程序係根據類似實例1.2之方法,以0.5克(1.74毫莫耳)步驟1.1中所製成之5-氟基-1-(3-氟基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸與0.345克(2.09毫莫耳)6-胺基-2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶(Yakugaku Zasshi 1950 ,70,187)開始進行。於反應完成時，使產物在減壓下濃縮，然後溶於100毫升水中。藉過濾收集沉澱物，並在氧化鋁管柱上藉層析純化，以二氯甲烷與甲醇之混合物溶離。使所形成之產物自甲醇再結晶，且藉過濾收集固體，並於減壓下乾燥。因此單離340毫克所期望之產物。
熔點=264-265℃
1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm：10.85(s,1H)；8.9(s,1H)；8.67(s,1H)；7.61(m,2H)；7.51(s,1H)；7.31(m,1H)；7.2(m,1H)；7.05(m,1H)；6.9(m,2H)；5.9(s,2H)；2.87(s,3H).
實例3(化合物3) N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-(3-氟基苄基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
此程序係根據類似實例1.2之方法，以0.32克(1.11毫莫耳)步驟1.1中所製成之5-氟基-1-(3-氟基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸與0.2021克(1.34毫莫耳)6-胺基-噻唑并[5,4-b]吡啶(WO2007/100758)開始進行。於反應完成時，使產物在減壓下濃縮，然後溶於100毫升水中。藉過濾收集沉澱物，並在氧化鋁管柱上藉層析純化，以二氯甲烷與甲醇之混合物溶離。使所形成之產物自甲醇再結晶，且藉過濾收集固體，並於減壓下乾燥。因此單離340毫克所期望之產物。
熔點=250-251℃
1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm：10.9(s,1H)；9.57(s,1H)；9(s,1H)；8.98(s,1H)；7.61(m,2H)；7.51(s,1H)；7.31(m,1H)；7.2(m,1H)；7.08(m,1H)；6.92(m,2H)；5.91(s,2H).
實例4(化合物13) 2,2-二甲基丙酸[6-[[[5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基]羰基]胺基]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]甲酯 4.1　2,2-二甲基丙酸(6-硝基噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)甲酯
將6克(29.48毫莫耳)2-氯基-3,5-二硝基吡啶與7.74克(44.22毫莫耳)三甲基醋酸2-胺基-2-硫酮基乙酯在50毫升環丁碸中之混合物於105℃下加熱2小時。在此段時間後，將150毫升醋酸乙酯添加至混合物中，並將有機相以200毫升水洗滌三次，接著以100毫升飽和氯化鈉溶液一次。然後，分離出有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，接著在減壓下濃縮。使所得之產物於矽膠管柱上藉層析純化，以庚烷與醋酸乙酯之混合物溶離。獲得1.45克黃色固體。
1 H NMR(CDCl3 ),δppm：9.55(d,1H)；9.09(d,1H)；5.59(s,2H)；1.38(s,9H).
4.22,2-二甲基丙酸(6-胺基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲酯
將0.75克(2.54毫莫耳)步驟4.1中所製成之2,2-二甲基丙酸(6-胺基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲酯與1.68克(8.89毫莫耳)氯化錫在50毫升醋酸乙酯中之混合物於50℃下攪拌30分鐘。在此段時間後，將反應混合物倒入100毫升冰冷水中。藉由連續添加氫氧化鈉溶液使水溶液之pH值中和。然後，將水相以50毫升醋酸乙酯萃取3次。合併有機相，脫水乾燥，接著在減壓下濃縮。因此獲得0.7克固體，將其產物使用於其餘合成，無需進一步純化。
1 H NMR(CDCl3 ),δppm：8.05(d,1H)；7.42(d,1H)；5.37(s,2H)；1.21(s,9H).
4.3　2,2-二甲基丙酸[6-[[[5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基]羰基]胺基]噻唑并-[5,4-b]吡啶-2-基]甲酯(化合物13)
於0℃下，將240微升(2.78毫莫耳)氯化草醯逐滴添加至0.4克(1.39毫莫耳)步驟1.1中所製成之5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸在10毫升二氯甲烷與0.5毫升二甲基甲醯胺中之溶液內。將混合物於0℃下攪拌15分鐘，然後在20℃下1小時。於此段時間後，添加另外120微升(1.39毫莫耳)氯化草醯，並在20℃下持續攪拌30分鐘。接著，使反應混合物在減壓下濃縮，且溶於5毫升四氫呋喃中。在惰性大氣下，添加219微升三乙胺，然後為0.44克(1.67毫莫耳)步驟4.2中所製成之2,2-二甲基丙酸(6-胺基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲酯在10毫升四氫呋喃中之溶液。將反應混合物於20℃下攪拌15小時，並在40℃下1小時，接著在減壓下濃縮，且溶於100毫升水中。以50毫升醋酸乙酯萃取水相三次。合併有機相，以50毫升飽和碳酸氫鈉溶液，並以50毫升飽和氯化鈉溶液連續洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使如此獲得之產物於氧化鋁管柱上純化，以二氯甲烷溶離。因此單離0.15克所期望之產物。
熔點=224-225℃
1 H NMR(DMSO-d6 )，δppm：8.89(s,1H)；8.71(s,1H)；7.52(m,2H)；7.45(s,1H)；7.29(m,1H)；7.15(m,1H)；7.00(m,1H)；6.9(m,1H)；6.81(m,1H)；5.86(s,2H)；5.49(s,2H)；1.12(s,9H).
實例5(化合物5) N-(喹啉-3-基)-5-氟基-1-(3-氟基苄基)-1H-吲哚-2-甲醯胺
將1.19毫升(2.38毫莫耳)三甲基鋁在甲苯中之2M溶液，逐滴添加至0.274克(1.9毫莫耳)3-胺基喹啉在40毫升無水甲苯中，已在0℃及惰性大氣下攪拌之溶液內。然後，將混合物於50℃下攪拌。15分鐘後，逐滴添加0.5克(1.59毫莫耳)5-氟基-1-(3-氟基苄基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(WO2006/024 776)在10毫升甲苯中之溶液。將15毫升1N鹽酸溶液與100毫升醋酸乙酯添加至混合物中。分離出有機相，接著以20毫升1N鹽酸溶液、20毫升水及20毫升飽和氯化鈉溶液連續洗滌，然後於減壓下濃縮。將如此獲得之產物在10毫升熱甲苯中研製。藉過濾收集沉澱物。於乾燥後，因此單離295毫克所期望之產物。
熔點=244-246℃
1 H NMR(CDCl3 ),δppm：10.91(s,1H)；9.15(d,1H)；8.88(d,1H)；8(m,2H)；7.62(m,5H)；7.32(m,1H)；7.21(m,1H)；7.08(m,1H)；6.92(m,2H)；5.95(s,2H).
實例6(化合物4) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
將50毫克(2.03毫莫耳)鈉添加至8毫升甲醇中，並於20℃下攪拌。15分鐘後，添加0.15克(0.28毫莫耳)步驟4.3中所製成之2,2-二甲基丙酸[6-[[[5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基]羰基]胺基]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]甲酯(化合物13)在16毫升甲醇中之溶液。於20℃下持續攪拌15分鐘，然後，使反應混合物在減壓下濃縮，並溶於200毫升之莫耳濃度氯化銨溶液中。以50毫升醋酸乙酯萃取水相三次。合併有機相，以50毫升飽和氯化鈉溶液洗滌，接著以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使如此獲得之產物於矽膠管柱上純化，以二氯甲烷與甲醇之混合物溶離。因此單離70毫克所期望之產物。
熔點=225-226℃
1 H NMR(CDCl3 ),δppm：10.84(s,1H)；8.92(d,1H)；8.72(d,1H)；7.61(m,2H)；7.5(s,1H)；7.35(m,1H)；7.2(m,1H)；7.08(m,1H)；6.92(m,2H)；6.37(m,1H)；5.91(s,2H)；4.9(s,2H).
實例7(化合物6) N-(2-羥甲基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺 7.1 2-羥甲基-6-硝基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶與3-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
將3.1克(18.44毫莫耳)3-胺基-5-硝基-2-甲胺基吡啶與3.5克(46.09毫莫耳)乙醇酸之混合物於150℃下加熱。75分鐘後，使混合物冷卻，然後溶於50毫升1N鹽酸中。藉由連續添加濃氫氧化鈉將水相之pH值調整至9，接著在減壓下濃縮混合物。使所形成之固體於矽膠管柱上藉層析純化，以二氯甲烷與甲醇之混合物溶離。因此單離1.5克所期望之產物。此純化亦使0.2克3-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶被單離。
2-羥甲基-6-硝基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶：
LCMS：[MH]+ =209
1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm：9.3(d,1H)；8.89(d,1H)；5.88(m,1H)；4.83(m,2H)；3.95(t,3H).
3-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶：
LCMS：[MH]+ =179
1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm：9.31(d,1H)；8.95(d,1H)；8.79(s,1H)；3.95(t,3H).
7.2　6-胺基-2-羥甲基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
將0.5克(2.4莫耳)前一步驟中所製成之2-羥甲基-6-硝基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶與0.3克10%鈀/炭之懸浮液於2.5大氣壓之氫下攪拌3小時。在此段時間後，使此懸浮液經過矽藻土墊過濾，並於減壓下濃縮濾液。因此單離0.4克所期望之產物，且使用在其餘合成中，無需進一步純化。
LCMS：[MH]+ =179
7.3　N-(2-羥甲基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物6)
化合物6係根據類似實例1.2中所述之方法，以前一步驟中所述之6-胺基-2-羥甲基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶與步驟1.1中所述之5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸開始合成。
熔點：231-232℃
1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm：10.67(s,1H)；8.68(s,1H)；8.4(s,1H)；7.6(m,2H)；7.48(s,1H)；7.33(m,1H)；7.18(txd,1H)；7.055(txd,1H)；6.94(m,2H)；5.92(s,2H)；5.69(t,1H)；4.8(d,2H)；3.88(s,3H)
實例8(化合物7) N-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺 8.1　6-胺基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
此化合物係根據類似步驟7.2中所述之方法，以步驟7.1中所製成之3-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶開始而製成。
LCMS：[MH]+ =149
8.3 N-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物7)
化合物7係根據類似實例1.2中所述之方法，以前一步驟中所述之6-胺基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶與步驟1.1中所述之5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸開始合成。
熔點：235-236℃
1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm：10.68(s,1H)；8.69(s,1H)；8.42(m,2H)；7.6(m,2H)；7.49(s,1H)；7.32(m,1H)；7.19(m,1H)；7.06(m,1H)；6.92(m,2H)；5.91(s,2H)；3.87(s,3H).
實例9(化合物8) N-(2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)-甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
此化合物係根據類似實例1.2中所述之方法，以5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(WO2008/093024)開始而製成。
熔點：274-275℃
1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm：10.75(s,1H)；8.83(s,1H)；8.76(s,1H)；8.55(s,1H)；8.28(s,1H)；7.63(s,1H)；7.32(m,1H)；7.07(m,1H)；6.98(m,2H)；6.01(s,2H)；3.76(s,3H)；2.6(s,3H).
實例10(化合物9) N-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺 10.1 5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
於2克(6.96毫莫耳)步驟1.1中所製成之5-氟基-1-[(3-氟苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸在80毫升無水甲苯中之已在20℃下攪拌之懸浮液內，添加5.08毫升(69.62毫莫耳)二氯化亞硫醯。將反應混合物於回流下攪拌2小時，然後在減壓下濃縮。使所形成之產物溶於10毫升二氯甲烷中，並將此溶液逐滴傾倒至9.12毫升(69.62毫莫耳)30%氨水之溶液中，將反應混合物在20℃下攪拌14小時。於此段時間後，藉過濾收集固體，且在50毫升二異丙基醚中研製。於過濾及在減壓下乾燥後，收集0.58克所期望之產物。
1 H NMR(DMSO-d6 )，δppm:8.11(寬廣吸收峰,1H)；7.5(m,3H)；7.32(m,1H)；7.25(s,1H)；7.09(m,2H)；6.89(m,2H)；5.91(s,2H).
10.2 N-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物9)
將0.4克(1.4毫莫耳)前一步驟中所製成之醯胺、0.31克(1.47毫莫耳)7-溴基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]、0.08克(0.42毫莫耳)碘化銅、0.39克(2.79毫莫耳)碳酸鉀及10毫升無水二氧陸圜引進裝有磁攪拌器之耐壓管中。使此懸浮液脫氣，添加53毫克(0.46毫莫耳)反式-1,2-環己烷二胺，且將管件於120℃下加熱並攪拌16小時。在此段時間後，將50毫升醋酸乙酯與50毫升水添加至此媒質中。分離出水相，然後以2 x 30毫升醋酸乙酯萃取。合併有機相，以50毫升水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，然後在減壓下濃縮。使所形成之產物於矽膠管柱上藉層析純化，以庚烷與醋酸乙酯之混合物溶離，接著自庚烷與二氯甲烷之混合物結晶。因此單離0.4克所期望之產物。
熔點：265-266℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：10.22(s,1H)；7.98(s,1H)；7.58(m,2H)；7.34(m,3H)；7.18(m,1H)；7.06(m,1H)；6.91(m,2H)；6.58(s,1H)；5.9(s,2H)；4.14(m,2H)；3.4(m,2H).
實例11(化合物10) N-(4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
此化合物係根據類似實例10.2中所述之方法,以7-胺基-4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 開始而製成。
熔點：214-215℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：10.29(s,1H)；8.03(s,1H)；7.58(m,2H)；7.34(m,3H)；7.18(m,1H)；7.05(m,1H)；6.91(m,2H)；5.9(s,2H)；4.26(m,2H)；3.41(m,2H)；3.02(s,3H).
實例12(化合物11) N-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺 12.12-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
將2.3毫升(24.33莫耳)醋酸酐添加至1.5克(9.73毫莫耳)2,3-二胺基-5-硝基吡啶在15毫升醋酸中之已在15℃下攪拌之溶液內。於室溫下攪拌15分鐘後，將混合物在110℃下加熱2小時，然後於140℃下7小時。使所形成之混合物在減壓下濃縮，並溶於100毫升水中。藉過濾收集沉澱物。在矽膠管柱上藉層析純化後，獲得0.4克所期望之產物。
LCMS：[MH]+ =179
1 H NMR(DMSOD6 ),δ(ppm)：9.2(d,1H)；8.7(d,1H)；2.62(s,3H).
12.26-胺基-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
此化合物係根據類似步驟7.2中所述之方法，以步驟12.1中所製成之2-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶開始而製成。
LCMS：[MH]+ =149
1 H NMR(DMSOD6 ),δ(ppm)：7.7(d,1H)；6.99(d,1H)；2.4(s,3H).
12.3N-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物11)
此化合物係根據類似實例1.2中所述之方法，以實例1.1中所製成之5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸與前一步驟中所製成之6-胺基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶開始而製成。
熔點：299-300℃
1 H NMR(DMSOD6 ),δ(ppm)：12.37(s,1H)：10.6(s,1H)；8.53(s,1H)；8.29(m,1H)；7.61(dxd,1H)；7.58(dxd,1H)；7.46(s,1H)；7.33(m,1H)；7.18(txd,1H)；7.05(txd,1H)；6.94(m,2H)；5.9(s,2H)；2.48(s,3H).
實例13(化合物12) N-(1-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4] -7-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺 13.1 7-溴基-1-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]
將0.16毫升(2.62毫莫耳)碘化甲烷添加至0.5克(2.18莫耳)7-溴基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4] 、0.24克(1.09毫莫耳)苄基三乙基氯化銨及0.75克(5.46毫莫耳)碳酸鉀在25毫升乙腈中之懸浮液內。將混合物於60℃下攪拌6小時。在此段時間後，藉過濾移除沉澱物。在減壓下濃縮濾液，並使所形成之固體溶於15毫升二氯甲烷中，然後以20毫升水、10毫升0.1N鹽酸溶液、10毫升飽和碳酸氫鈉溶液，接著以10毫升水連續洗滌。在以硫酸鈉脫水乾燥後，最後，使溶液於減壓下濃縮，而得所期望之產物，將其使用於下述步驟中，無需進一步純化。
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：7.98(d,1H)；7.79(d,1H)；4.9(s,2H)；3.29(s,3H).
13.2N-(1-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4] -7-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物12)
此化合物係根據類似實例10.2中所述之方法，以前一步驟中所製成之7-溴基-1-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4] 開始而製成。
熔點：248-250℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：10.61(s,1H)；8.23(d,1H)；7.91(d,1H)；7.59(tXd,2H)；7.46(s,1H)；7.33(m,1H)；7.19(txd,1H)；7.06(txd,1H)；6.9(m,2H)；5.91(s,2H)；4.87(s,2H)；3.25(s,3H).
實例14(化合物14) N-(2,3-二氫-[1,4]二氧陸圜烯并[2,3-b]吡啶-7-基))-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
此化合物係根據類似實例10.2中所述之方法，以7-溴基-2,3-二氫-[1,4]二氧陸圜烯并[2,3-b]吡啶(WO2003/087 098)開始而製成。
熔點：224-225℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：10.49(s,1H)；8.1(s,1H)；7.71(s,1H)；7.59(m,2H)；7.41(s,1H)；7.31(m,1H)；7.18(m,1H)；7.04(m,1H)；6.91(m,2H)；5.89(s,2H)；4.4(m,2H)；3.88(m,2H).
實例15(化合物15) N-(6-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
此化合物係根據類似實例1.2中所述之方法，以3-胺基-6-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉(WO2007/100 758)開始而製成。
熔點：204-206℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：10.51(s,1H)；8.61(s,1H)；7.89(s,1H)；7.59(m,2H)；7.43(s,1H)；7.32(m,1H)；7.19(m,1H)；7.04(m,1H)；6.90(m,2H)；5.90(s,2H)；4.82(d,1H)；4.01(m,1H)；2.92(m,2H)；2.78(m,1H)；2.62(m,1H)；1.93(m,1H)；1.79(m,1H).
實例16(化合物16) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺 16.1 5-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
此化合物係經由使333毫克(1.295毫莫耳)5-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯與0.31毫升(2.59毫莫耳)3-甲基苯基甲醇於0.92克(3.826毫莫耳)(氰基亞甲基)三丁基磷烷(CMBP)存在下反應而製成。將反應混合物在110℃下攪拌15小時，然後濃縮至乾涸。接著，使粗製反應產物於矽膠管柱上藉急驟式層析，在庚烷與醋酸乙酯之混合物中純化，而得376毫克所期望之產物，呈油形式。
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：8.18(s,1H)；7.81-7.78(m,1H)；7.61-7.57(m,1H),7.53(s,1H)；7.14-7.12(m,2H)；7.01-6.91(m,1H)；6.75-6.73(m,1H)；5.88(s,2H)；4.31(q,2H)；2.21(s,3H)；1.30(t,3H).
LC-MS：362([M+H]+ )
16.2 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(3-甲基-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物16)
於150毫克(0.415毫莫耳)根據前一步驟中所述擬案製成之5-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯與132毫克(0.498毫莫耳)步驟4.2中所獲得之2,2-二甲基丙酸(6-胺基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲酯在1.5毫升無水甲苯中之已保持於惰性大氣下之溶液內，在0℃下逐滴添加0.31毫升(0.623毫莫耳)三甲基鋁溶液(2M/甲苯)。將反應混合物於110℃下攪拌15小時，然後濃縮至乾涸。接著，將粗製反應產物以正規鹽酸溶液稀釋。將產物以醋酸乙酯萃取，然後於矽膠管柱上藉層析純化，以庚烷與醋酸乙酯之混合物溶離，而得82毫克所期望之產物。
熔點：315-316℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：10.97(s,1H)；8.92(d,1H)；8.70(d,1H)；8.22(s,1H)；7.81(d,1H)；7.62(s,1H)；7.60(d,1H)；7.14(t,1H)；7.03-6.97(m,2H)；6.87-6.84(m,1H),6.38(t,1H)；5.91(s,2H)；4.87(d,2H)；2.19(s,3H).
實例17(化合物17) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
產物係根據類似實例16中所述之方法製成。
熔點：221-222℃
1 H NMR(DMSO D6),δ(ppm)：11.0(s,1H)；8.95(s,1H)；8.7(s,1H)；8.1(s,1H)；8.0(d,1H)；7.6(s,1H)；7.5(d,1H)；7.15(t,1H)；7.05(m,1H)；6.95(s,1H)；6.85(m,1H)；6.35(t,1H)；5.95(s,2H)；4.9(d,2H)；2.2(s,3H).
實例18(化合物18) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基矽烷基-1-[(3-甲基苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺 18.1 1-溴基-3-三甲基矽烷基苯
於10克(42.39毫莫耳)1,3-二溴苯在80毫升無水Et2 O中，已冷卻至-78℃且保持在氮大氣下之溶液內,逐滴添加26.49毫升(42.39毫莫耳)BuLi溶液(1.5M/己烷)，歷經30分鐘，並攪拌。於-78℃下再攪拌30分鐘後，將5.96毫升(46.63毫莫耳)TMSCl逐滴添加至反應混合物中。在此溫度下保持攪拌90分鐘,然後，藉由添加15毫升水使反應混合物水解。以醋酸乙酯(3x50毫升)萃取產物。將合併之有機相以飽和NaCl水溶液(2x25毫升)洗滌,以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使粗製反應產物於矽膠管柱上藉層析純化，以庚烷溶離，而得9.3克所期望之1-溴基-3-三甲基矽烷基苯，呈無色油形式。
1 H NMR(DMSO D6),δ(ppm)：5.75(s,1H),7.46(m,1H),7.4(m,1H),7.22(t,1H),0.2(s,9H).
18.2 3-三甲基矽烷基苯甲醛
於5克(21.89毫莫耳)根據前一步驟中所述擬案製成之1-溴基-3-三甲基矽烷基苯在40毫升無水Et2 O中，已冷卻至0℃且保持在氮大氣下之溶液內，伴隨著攪拌，並在30分鐘內逐滴添加16.36毫升(26.18毫莫耳)BuLi(1.6M/己烷)。於0℃下再持續攪拌30分鐘，然後，使混合物在室溫下保持90分鐘。接著，將經17毫升無水Et2 O稀釋之2.69毫升(34.91毫莫耳)DMF引進反應混合物中。於室溫下攪拌3小時後，在0℃下藉由連續添加10毫升濃HCl溶液與100毫升水使反應混合物水解。以3 x 50毫升CH2 Cl2 萃取產物。將合併之有機相以100毫升水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使粗製反應產物於矽膠管柱上藉急驟式層析純化，以10至20% CH2 Cl2 在庚烷中之梯度液溶離，而得1.82克所期望之3-三甲基矽烷基苯甲醛，呈黃色油形式。
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：10.01(s,1H)；8.0(s,1H)；7.85(d,1H)；7.8(d,1H)；7.5(dd,1H)；0.3(s,9H)
18.3 2-疊氮基-3-(3-三甲基矽烷基苯基)丙烯酸乙酯
於2克(87.5毫莫耳)鈉在30毫升無水EtOH中，已保持在氮大氣下且冷卻至-10℃之溶液內，逐滴添加31.4毫升(87.5毫莫耳)疊氮醋酸乙酯(在34%下，在CH2 Cl2 中)與3.9克(21.87毫莫耳)根據前一步驟中所述程序製成之3-三甲基矽烷基苯甲醛之經3毫升EtOH稀釋之混合物。將反應混合物在0℃下攪拌4小時。然後，藉由添加100毫升NH4 Cl水溶液(30%)，並激烈攪拌，使其水解。以3 x 50毫升EtOAc萃取水相。將合併之有機相以水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使粗製反應產物於矽膠管柱上藉層析純化，以庚烷與CH2 Cl2 (80/20)之恒定組成混合物溶離。因此，以黃色油形式單離1.7克所期望之2-疊氮基-3-(3-三甲基矽烷基苯基)丙烯酸乙酯。
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：7.9(d,1H)；7.8(s,1H)；7.4(d,1H)；7.3(dd,1H)；6.9(s,1H)；4.2(q,2H)；1.2(t,3H)；0.15(s,9H)MS：[MH]+ =289
18.4 5-三甲基矽烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
於1.7克(5.90毫莫耳)根據前一步驟中所述程序製成之2-疊氮基-3-(3-三甲基矽烷基苯基)丙烯酸乙酯在25毫升無水甲苯中之已保持在惰性大氣下溶液內,添加0.62克(0.59毫莫耳)七氟基丁酸二銠(II)二聚體複合物。將反應混合物於40℃下攪拌7小時。將第二份0.62克(0.59毫莫耳)七氟基丁酸二銠(II)二聚體複合物添加至反應混合物中，同時保持攪拌,並在40℃下再加熱1小時。於冷卻至室溫後，使反應混合物經過矽膠過濾，以甲苯溶離。然後，於減壓下濃縮濾液。將所獲得之綠色固體在最少量之庚烷中研製數次，直到獲得白色粉末為止。使此粉末於減壓下乾燥，而得0.87克所期望之5-三甲基矽烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，呈白色粉末形式。
熔點=114-115℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：7.7(s,1H)；7.35(d,1H)；7.25(d,1H)；7.0(s,1H)；4.2(q,2H)；1.2(t,3H)；0.15(s,9H)
LC-MS：[MH]- =260
18.5 5-三甲基矽烷基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IIa)
產物係根據類似實例16.1中所述之方法製成。
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：7.87(s,1H)；7.55(d,1H)；7.43(d,1H)；7.36(s,1H)；7.13(t,1H)；7.01(d,1H)；6.91(s,1H)；6.73(d,1H)；5.80(s,2H)；4.29(q,2H)；2.21(s,3H)；1.29(t,3H)；0.26(s,9H).
18.6 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基矽烷基-1-[(3-甲基-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物18)
產物係根據類似實例16.2中所述之方法，以5-三甲基矽烷基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IIa)開始而製成。
熔點：154-155℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：10.8(s,1H)；8.95(s,1H)；8.7(s,1H)；7.9(s,1H)；7.6(d,1H)；7.45(s,1H)；7.4(d,1H)；7.15(t,1H)；7.0(m,2H)；6.85(d,1H)；6.35(t,1H)；5.9(s,2H)；4.9(d,2H)；2.2(s,3H)；0.3(s,9H).
實例19(化合物19) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
產物係根據類似實例16中所述之方法製成。
熔點：257-258℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：10.8(s,1H)；8.95(s,1H)；8.7(s,1H)；7.8(m,1H)；7.55(s,1H)；7.45(d,1H)；7.15(t,1H)；7.05(m,2H)；6.95(s,1H)；6.85(m,1H)；6.35(t,1H)；5.9(s,2H)；4.9(d,2H)；2.2(s,3H).
實例20 (化合物20 ) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺 20.1 2-(氯基甲基)噻唑
於0.5克(4.34毫莫耳)噻唑-2-基甲醇在5毫升四氯化碳與6毫升苯中之溶液內，添加1.71克(6.51毫莫耳)三苯膦。將反應混合物在95℃下攪拌2小時。於冷卻至室溫後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋，然後經過矽藻上過濾。在減壓下濃縮濾液，並使所得之殘留物於矽膠管柱上藉急驟式層析純化，以己烷與醋酸乙酯之混合物溶離，而得0.4克所期望之2-(氯基甲基)噻唑，呈淡黃色油形式。
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：7.83-7.80(m,2H)；5.11(s,2H).
20.2 5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)]甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
於87毫克(1.983毫莫耳)氫化鈉(55%)在10毫升無水DMF中之已保持在惰性大氣下之懸浮液內，於室溫下逐滴添加5毫升無水DMF中之340毫克(1.322毫莫耳)5-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。將反應混合物在50℃下攪拌1小時。然後，於0℃下逐滴添加265毫克(1.983毫莫耳)根據前一步驟中所述擬案製成之2-(氯基甲基)噻唑在10毫升THF中之溶液。接著，將反應混合物在室溫下攪拌20小時，然後以100毫升醋酸乙酯稀釋。以30毫升醋酸乙酯萃取水相。將合併之有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液，以水，以飽和氯化鈉水溶液連續洗滌，接著以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之油狀物於矽膠管柱上藉層析純化，以庚烷與醋酸乙酯之混合物溶離。以無色油形式單離265毫克所期望之產物。
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：8.18(s,1H)；7.95(d,1H)；7.72(d,1H)；7.65(d,1H)；7.62(d,1H)；7.54(s,1H)；6.20(s,2H)；4.34(q,2H)；1.31(t,3H).
LC-MS：355([M+H]+
20.3 　N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物20)
此化合物係根據類似步驟16.2中所述之方法，經由使125毫克(0.353毫莫耳)根據前一步驟中所述擬案製成之5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯與94毫克(0.353毫莫耳)步驟4.2中所獲得之2,2-二甲基丙酸(6-胺基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲酯，於0.26毫升(0.529毫莫耳)三甲基鋁溶液(2M/甲苯)存在下反應而製成。然後，使粗製反應產物於矽膠管柱上藉急驟式層析，在二氯甲烷與甲醇之混合物中純化，接著以醚與二氯甲烷之混合物(1/1)洗滌,而得64毫克所期望之產物。
熔點：282-283℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：10.99(s,1H)；8.94(d,1H)；8.72(d,1H)；8.23(s,1H),7.95(d,1H)；7.72-7.61(m,4H)；6.38(t,1H)；6.24(s,2H)；4.88(d,2H).
LC-MS：490([M+H]+
實例21(化合物21) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
產物係根據類似實例20中所述之方法製成。
熔點：243-244℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：11.0(s,1H)；8.95(d,1H)；8.7(d,1H)；8.2(s,1H)；8.0(d,1H)；7.75(d,1H)；7.6(m,2H)；7.5(d,1H)；6.35(t,1H)；6.25(s,2H)；4.9(d,2H).
實例22(化合物22) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基矽烷基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺 22.1 5-三甲基矽烷基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IIb)
此化合物係根據類似步驟20.2中所述之方法，以步驟18.4中所述之5-三甲基矽烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯開始而製成。
1 H NMR(DMSOD6 ),δ(ppm)：7.80(s,1H)；7.64(d,1H)；7.61(d,1H)；7.51(d,1H)；7.40(d,1H)；7.30(s,1H)；6.04(s,2H)4.24(q,2H)；1.23(t,3H)；0.19(s,9H).
22.6 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基矽烷基-1-[(噻唑-2-基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物22)
此化合物係根據類似步驟16.2中所述之方法,以前一步驟中所述之5-三甲基矽烷基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯開始而製成。
熔點：270-271℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：10.8(s,1H)；8.95(d,1H)；8.7(d,1H)；7.9(s,1H)；7.7(m,2H)；7.55(d,1H)；7.5(s,1H)；7.45(d,1H)；6.35(t,1H)；6.2(s,2H)；4.9(d,2H)；0.3(s,9H).
實例23(化合物23) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
產物係根據類似實例20中所述之方法製成。
熔點：151-153℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：10.8(s,1H)；8.95(d,1H)；8.7(d,1H)；7.8(m,1H)；7.7(d,1H)；7.6(m,3H)；7.1(m,1H)；6.35(t,1H)；6.2(s,2H)；4.9(d,2H).
實例24(化合物24) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
產物係根據類似實例20中所述之方法製成。
熔點：207-208℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：11.1(s,1H)；8.95(d,1H)；8.85(s,1H)；8.8(s,1H)；8.7(s,1H)；7.7(s,1H)；7.65(d,1H)；7.58(d,1H)；6.35(t,1H)；6.3(s,2H)；4.9(d,2H).
實例25(化合物25) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基矽烷基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺 25.1 2-疊氮基-3-(4-三甲基矽烷基苯基)丙烯酸乙酯
將1.26克(54.96毫莫耳)鈉與30毫升無水乙醇引進裝有磁攪拌器且保持在氮大氣下之100毫升圓底燒瓶中。將反應混合物於室溫下攪拌，直到獲得均勻溶液為止。在此已冷卻至-10℃之溶液中，逐滴添加含有16.83毫升(54.96毫莫耳)疊氮醋酸乙酯(34%，在CH2 Cl2 中)與5克(27.48毫莫耳)4-三甲基矽烷基苯甲醛在5毫升乙醇中之溶液。然後，將反應混合物於0℃下攪拌4小時。藉由添加100毫升氯化銨溶液(30%水溶液)，並激烈攪拌，使反應媒質水解。以50毫升醋酸乙酯萃取產物三次。將合併之有機相以20毫升水洗滌兩次，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之油狀物於矽膠管柱上藉層析純化，以庚烷與二氯甲烷之混合物溶離。以黃色油形式單離4.96克所期望之產物。
I H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：7.6(d,2H)；7.35(d,2H)；6.7(s,1H)；4.1(q,2H)；1.1(t,3H)；0(s,9H).
25.2 6-三甲基矽烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
於1.0克(3.14毫莫耳)前一步驟中所獲得之2-疊氮基-3-(4-三甲基矽烷基苯基)丙烯酸乙酯在20毫升無水甲苯中之已保持在惰性大氣下溶液內，添加0.17克(0.16毫莫耳)七氟基丁酸二銠(11)二聚體複合物。然後，將反應混合物於70℃下攪拌12小時。在冷卻至室溫後，使反應混合物經過矽膠過濾，以醋酸乙酯溶離。接著，於減壓下濃縮濾液。使殘留物在矽膠管柱上藉層析純化，以庚烷與二氯甲烷之混合物溶離。以米黃色粉末形式單離0.61克所期望之產物。
熔點=127-129℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：11.7(s,1H)；7.41(dd,1H)；7.39(d,1H)；6.97(dd,1H)；6.88(d,1H)；4.1(q,2H)；1.1(t,3H)；0.0(s,9H).
25.3 6-三甲基矽烷基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IIc)
此化合物係根據類似步驟20.2中所述之方法，經由使570毫克(2.18毫莫耳)6-三甲基矽烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯與440毫克(3.27毫莫耳)2-(氯基甲基)噻唑於0.14克(3.27毫莫耳)氫化鈉(55%)存在下反應而製成。然後，使粗製反應產物於矽膠管柱上藉急驟式層析，在庚烷與醋酸乙酯之混合物中純化，而得520毫克所期望之產物。
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：7.76(s,1H)；7.65-7.61(m,2H)；7.52(d,1H)；7.28(s,1H)；7.22(d,1H)；6.09(s,2H)；4.23(q,2H)；1.22(t,3H)；0.2(s,9H).
LC-MS：359([M+H]+
25.4 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基矽烷基-1-[(噻唑-2-基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物25)
此化合物係根據類似步驟16.2中所述之方法，經由使200毫克(0.523毫莫耳)前一步驟中所製成之6-三甲基矽烷基-1-[(噻唑-2-基)]甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯與178毫克(0.670毫莫耳)步驟4.2中所獲得之2,2-二甲基丙酸(6-胺基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲酯，於0.39毫升(0.784毫莫耳)三甲基鋁溶液(2M/甲苯)存在下反應而製成。產物係經由在矽膠管柱上藉層析純化，以二氯甲烷與乙醇之混合物溶離而被單離。獲得120毫克所期望之產物。
熔點：219-220℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：10.76(s,1H)；8.86(d,1H)；8.64(d,1H)；7.76(s,1H)；7.67(d,1H)；7.63(d,1H)；7.50(d,1H)；7.42(s,1H)；7.22(d,1H)；6.29(t,1H)；6.14(s,2H)；4.79(d,2H)；0.19(s,9H).LC-MS：494([M+H]+
實例26(化合物26) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
產物係根據類似實例16中所述之方法製成。
熔點：237-238℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：8.9(s,1H)；8,7(s,1H)；8.5(d,2H)；8.3(s,1H)；7.8(d,1H)；7.75(s,1H)；7.6(d,1H)；7.0(m,2H)；6.35(t,1H)；6.0(s,2H)；4.9(d,2H).
實例27(化合物27) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
產物係根據類似實例16中所述之方法製成。
熔點：261-263℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：8.9(s,1H)；8.7(s,1H)；8.5(d,2H)；8.1(m,2H)；7.7(s,1H)；7.5(d,1H)；6.95(d,2H)；6.35(t,1H)；6.0(s,2H)；4.9(d,2H).
實例28(化合物28)
N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基矽烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
28.1 5-三甲基矽烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IId)
產物係根據類似實例16.1中所述之方法，以步驟18.4中所製成之5-三甲基矽烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯開始而製成。
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：8.37(d,2H),7.83(s,1H),7.47(d,1H),7.37(d,1H),7.34(s,1H),6.84(d,2H),5.80(s,2H),4.18(q,2H),1.18(t,3H),0.19(s,9H).
28.2 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基矽烷基-1-[(吡啶-4-基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物28)
產物係根據類似實例16.2中所述之方法，以前一步驟中所製成之5-三甲基矽烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯開始而製成。
熔點：208-210℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：8.9(s,1H)；8.7(s,1H)；8.45(d,2H)；7.95(s,1H)；7.58(s,1H)；7.5(d,1H)；7.4(d,1H)；7.0(d,2H)；6.35(t,1H)；5.9(s,2H)；4.9(d,2H)；0.3(s,9H).
實例29(化合物29) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
產物係根據類似實例16中所述之方法製成。
熔點：290-291℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：8.9(s,1H)；8.7(s,1H)；8.45(d,2H)；7.8(m,1H)；7.6(s,1H)；7.5(dd,1H)；7.1(m,1H)；7.0(d,2H)；6.35(t,1H)；5.9(s,2H)；4.9(d,2H).
實例30(化合物30) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺 30.1 5-三氟甲基-1-[(4-吡啶基)甲基)]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
此化合物係根據類似步驟16.1中所述之方法，經由使480毫克(1.859毫莫耳)5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯與406毫克(3.718毫莫耳)4-吡啶基甲醇於0.89克(3.718毫莫耳)氰基亞甲基三丁基磷烷(CMBP)存在下反應而製成。然後，使粗製反應產物於矽膠管柱上藉急驟式層析，在庚烷與醋酸乙酯之混合物中純化，而得582毫克所期望之產物，呈白色固體形式。
1 H NMR(DMSO D6 )，δ(ppm)：8.84(s,1H)；8.72(s,1H)；8.45(d,2H)；7.56(s,1H)；6.98(d,2H)；5.94(s,2H)；4.29(q,2H)；1.25(t,3H).LC-MS：350([M+H]+
30.2 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)-甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺(化合物30)
此化合物係根據類似步驟16.2中所述之方法，經由使200毫克(0.573毫莫耳)根據前一步驟中所述擬案製成之5-三氟甲基-1-[(4-吡啶基)甲基)]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯與182毫克(0.687毫莫耳)步驟4.2中所獲得之2,2-二甲基丙酸(6-胺基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-甲酯，於0.43毫升0.859毫莫耳)三甲基鋁溶液(2M/甲苯)存在下反應而製成。然後，使粗製反應產物在矽膠管柱上藉層析純化，以二氯甲烷與甲醇之混合物溶離，而得71毫克所期望之產物。
熔點：275-276℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：11.03(s,1H)；8.89(d,1H)；8.82(s,2H)；8.65(d,1H)；8.45(d,2H)；7.74(s,1H)；7.04(d,2H)；6.38(t,1H)；5.99(s,2H)；4.87(d,2H).
LC-MS：485([M+H]+
實例31(化合物31) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶6-基)-6-三甲基矽烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺 31.1 6-三甲基矽烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IIe)
產物係根據類似實例16.1中所述之方法，以步驟25.2中所製成之6-三甲基矽烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯開始而製成。
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：8.2(d,2H)；7.49(d,1H)；7.42(s,1H)；7.15(s,1H)；7.05(d,1H)；6.70(d,2H)；5.68(s,2H)；4.01(q,2H)；1.01(t,3H)；0.0(s,9H).
31.2 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基矽烷基-1-[(吡啶-4-基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物31)
產物係根據類似實例16.2中所述之方法，以前一步驟中所製成之6-三甲基矽烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯開始而製成。
熔點：213-214℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：8.9(s,1H)；8.7(s,1H)；8.45(d,2H)；7.8(d,1H)；7.65(s,1H)；7.55(s,1H)；7.35(d,1H)；7.05(d,2H)；6.35(t,1H)；6.0(s,2H)；4.9(d,2H)；0.25(s,9H).
實例32(化合物32) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基矽烷基-1-[[(3-三氟甲基)-苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺 32.1 5-三甲基矽烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IIf)
此化合物係根據類似步驟16.1中所述之方法，經由使0.49克(1.87毫莫耳)步驟18.4中所製成之5-三甲基矽烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯與0.51毫升(3.749毫莫耳)3-(三氟甲基)苯基甲醇，於0.9克(3.749毫莫耳)氰基亞甲基三丁基磷烷(CMBP)存在下反應而製成。然後，使粗製反應產物於矽膠管柱上藉層析，在庚烷與醋酸乙酯之混合物中純化，而得730毫克所期望之產物。
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：7.90(s,1H)；7.62-7.57(m,2H)；7.51-7.43(m,3H)；7.40(s,1H)；7.17(d,1H)；5.92(s,2H)；4.28(q,2H)；1.26(t,3H)；0.27(s,9H).
LC-MS：420([M+H]+
32.2 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基矽烷基-1-[[(3-三氟-甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
此化合物係根據類似步驟16.2中所述之方法，經由使200毫克(0.477毫莫耳)前一步驟中所製成之5-三甲基矽烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯與152毫克(0.572毫莫耳)步驟4.2中所獲得之2,2-二甲基丙酸(6-胺基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲酯，於0.36毫升(0.715毫莫耳)三甲基鋁溶液(2M/甲苯)存在下反應而製成。產物係經由於矽膠管柱上藉急驟式層析，在庚烷與醋酸乙酯之混合物中純化而被單離。獲得128毫克所期望之產物。
熔點：152-153℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：10.82(s,1H)；8.91(d,1H)；8.68(d,1H)；7.92(s,1H)；7.61-7.42(m,6H)；7.31(d,1H)；6.37(t,1H)；5.97(s,2H)；4.87(d,2H)；0.28(s,9H).
LC-MS：555([M+H]+
實例33(化合物33) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺 33.1 6-氟基-1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
此化合物係根據類似步驟16.1中所述之方法，經由使475毫克(2.459毫莫耳)6-氟基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯與0.67毫升(4.918毫莫耳)3-三氟甲基苯基甲醇於1.18克(4.918毫莫耳)氰基亞甲基三丁基磷烷(CMBP)存在下反應而製成。然後，使粗製反應產物於矽膠管柱上藉層析，在庚烷與醋酸乙酯之混合物中純化，而得706毫克所期望之產物，呈白色固體形式。
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：7.78(dd,1H)；7.61-7.49(m,4H)；7.43(s,1H)；7.19(d,1H)；7.05(dt,1H)；5.91(s,2H)；3.80(s,3H).LC-MS：351([M+H]+
33.2 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟基-1-[[(3-三氟甲基)-苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物33)
此化合物係根據類似步驟16.2中所述之方法，經由使200毫克(0.569毫莫耳)根據前一步驟中所述擬案製成之6-氟基-1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯與181毫克(0.683毫莫耳)步驟4.2中所獲得之2,2-二甲基丙酸(6-胺基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲酯，於0.43毫升(0.853毫莫耳)三甲基鋁溶液(2M/甲苯)存在下反應而製成。然後，使粗製反應產物於矽膠管柱上藉層析，在二氯甲烷與甲醇之混合物中純化，而得89毫克所期望之產物。
熔點：217-218℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：10.81(s,1H)；8.89(d,1H)；8.67(d,1H)；7.82(dd,1H)；7.60-7.49(m,5H)；7.33(d,1H)；7.06(dt,1H)；6.37(t,1H)；5.95(s,2H)；4.87(d,2H).
LC-MS：501([M+H]+
實例34(化合物34) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)-苯基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
產物係根據類似實例16中所述之方法製成。
熔點：312-314℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：11.0(s,1H)；8.90(s,1H)；8.85(s,1H)；8.8(s,1H)；8.65(s,1H)；7.7(s,1H)；7.6(m,2H)；7.5(m,1H)；7.35(m,1H)；6.35(t,1H)；6.05(s,2H)；4.9(d,2H).
實例35(化合物35) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基矽烷基-1-[[(3-三氟甲基)-苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺 35.1 6-三甲基矽烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IIg)
產物係根據類似實例32.1中所述之擬案，以實例25中所述之6-三甲基矽烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯開始而製成。
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：7.49-7.45(m,2H)；7.36-7.33(m,2H)；7.25(t,1H)；7.12(s,1H)；7.04-7.00(m,2H)；5.73(s,2H)；4.04(q,2H)；1.03(t,3H)；0.00(s,9H).
35.2 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基矽烷基-1-[[(3-三氟-甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物35)
產物係根據類似實例32.2中所述之方法,以前一步驟中所製成之6-三甲基矽烷基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯開始而製成。
熔點：180-181℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：10.85(s,1H)；8.95(s,1H)；8.75(s,1H)；7.75(m,2H)；7.65(s,1H)；7.6-7.4(m,4H)；7,3(d,1H)；6.35(t,1H)；6.0(s,2H)；4.9(d,2H)；0.25(s,9H).
實例36(化合物36) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)-甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺
產物係根據類似實例16中所述之方法製成。
熔點：335-336℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：11.0(s,1H)；8.9(s,1H)；8.85(s,1H)；8.75(s,1H)；8.65(s,1H)；7.6(s,1H)；7.1(m,1H)；7.0(m,2H)；6.9(m,1H)；6.3(t,1H)；5.95(s,2H)；4.9(d,2H)；2.15(s,3H).
實例37(化合物37 ) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基矽烷基-1-[(3-甲基苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺 37.1 6-三甲基矽烷基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IIh)
產物係根據類似實例32.1中所述之擬案，以實例25中所述之6-三甲基矽烷基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯開始而製成。
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：7.71-7.68(m,2H)；7.33(s,1H)；7.24-7.21(m,1H)；7.14-7.11(m,2H)；7.09-7.0(m,1H)；6.81-6.79(m,1H)；5.85(s,2H)；4.30(q,2H)；2.21(s,3H)；1.17(t,3H),0.25(s,9H).
37.2 N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基矽烷基-1-[(3-甲基-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(化合物37)
產物係根據類似實例32.2中所述之方法，以前一步驟中所製成之6-三甲基矽烷基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯開始而製成。
熔點：168-169℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：10.8(s,1H)；8.9(s,1H)；8.7(s,1H)；7.7(m,2H)；7.48(s,1H)；7.25(d,1H)；7.15(m,1H)；7.0(m,2H)；6.9(m,1H)；6.35(t,1H)；5.9(s,2H)；4.9(d,2H)；2.2(s,3H)；0.3(s,9H).
實例38(化合物38) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)-苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
產物係根據類似實例16中所述之方法製成。
熔點：237-239℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：11.0(s,1H)；8.95(s,1H)；8.7(s,1H)；8.25(s,1H)；7.85(d,1H)；7.7(s,1H)；7.65-7.5(m,4H)；7.35(m,1H)；6.35(t,1H)；6.0(s,2H)；4.9(d,2H).
實例39(化合物39) N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)-苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺
產物係根據類似實例16中所述之方法製成。
熔點：197-198℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：11.0(s,1H)；8.95(s,1H)；8.7(s,1H)；8.15(s,1H)；8.05(d,1H)；7.65-7.45(m,5H)；7.35(m,1H)；6.35(t,1H)；6.1(s,2H)；4.9(d,2H).
下表I係說明根據本發明化合物之許多實例之化學結構與物理性質。
在此表中：
-欄位"熔點(℃)"表示產物之熔點，以攝氏度數(℃)表示；
-W表示氧原子；
-n係等於1；
-所有化合物均呈自由態鹼形式；
-Me係相應於甲基；
-tBu係相應於第三-丁基。
根據本發明之化合物係進行活體外與活體內藥理學試驗，其係証實化合物作為治療活性物質之價值。此等化合物具有針對TRPV1(或VR1)受體之拮抗劑或催動劑活性。
在大白鼠DRG上抑制以辣椒素所引致電流之試驗 -大白鼠背側根部神經節(DRG)細胞之初生培養物：
DRG神經元係自然地表現TRPV1受體。
新生大白鼠DRG之初生培養物係使用1天大之大白鼠製成。簡言之，於解剖後，使神經節胰蛋白酶化，並使細胞藉由機械研製而解離。使細胞再懸浮於含有10%牛胎兒血清、25mM KCl、2mM麩醯胺、100微克/毫升健大黴素(gentamicin)及50毫微克/毫升NGF之Eagle基礎培養物培養基中，然後沉積在以昆布胺酸塗覆之載玻片上(每載玻片0.25x106 個細胞)，接著將其放置在Coming 12-井培養皿上。將細胞在37℃下，於含有5% CO2 與95%空氣之潮濕氣層中培養。在培養後48小時，添加胞嘧啶β-D-阿拉伯糖苷(1μM)，以防止非神經元細胞之生長。在培養7-10天後，將載玻片轉移至實驗小室，供貼片夾持研究用。
-電生理學：
將含有細胞製劑之度量室(體積800微升)放置在裝有Hoffman光學裝置(Modulation Contrast,New York)之倒置顯微鏡(Olympus IMT2)之平台上，並於400X之放大倍率下觀察。將小室使用接受8個入口管之溶液分配器連續地重力流入(2.5毫升/分鐘)，且其包含聚乙烯管(孔口500微米)之單獨出口係被放置距離研究中之細胞小於3毫米處。使用貼片夾持技術之"全細胞"型態。硼矽酸鹽玻璃吸量管(電阻5-10MOhms)係利用3D壓電微操縱器(Burleigh,PC1000)帶到該細胞。整體電流(膜電位經設定在-60mV下)係以經連接至操作Pclamp8軟體之PC(Axon儀器)之Axopatch 1D放大器(Axon儀器,Foster City,California)作記錄。電流圖係被記錄在紙上，並同時數字化(取樣頻率15至25Hz)，且於PC之硬碟機上獲取。
300nM辣椒素溶液之施用係在DRG細胞上引致(電壓係設定在-70mV下)進入陽離子性電流。為使受體之脫敏作用降至最低，係觀察兩次施用辣椒素間之1分鐘最小間隔。於對照期間(單獨辣椒素回應之安定化作用)之後，待測化合物係在特定濃度(濃度為10nM或1nM)下單獨施用，歷經4至5分鐘之時間，於此段期間內，進行數種辣椒素+化合物試驗(以獲得最高抑制)。其結果係以對照辣椒素回應之抑制百分比表示。
在VR1拮抗劑化合物之情況中，對於在0.1至10nM濃度下所測試最具活性之本發明化合物，辣椒素回應(1μM)之抑制百分比係在20%與100%之間。因此，其係為TRPV1類型受體之有效拮抗劑。表2係給予以本發明化合物所獲得抑制百分比之實例。
藉由辣椒素對老鼠之足底內投藥所引致之疼痛
辣椒素對老鼠之足底內注射係快速地產生短暫留存之感受傷害行為，其係藉由經投予腳部之舔舐、咬住及撓曲而反映出。此等感受傷害回應可能與局部TRPV1受體藉由辣椒素之活化作用有關聯。
操作法：
首先將(E)-辣椒素在DMSO中稀釋至3毫克/毫升，然後在生理食鹽水中再一次稀釋至1.5微克/20微升，以供其最後使用。溶劑之投藥對老鼠之行為無作用。將辣椒素注入動物之後腳中，於上方表面上。
在辣椒素注射前120分鐘，以經口方式投予待測化合物。於化合物投藥後兩小時，將老鼠放置在玻璃燒杯中。動物之感受傷害行為係接著立即由實驗者評估，將辣椒素所引致行為表象之延續時間計時，歷經2分鐘期間(舔舐與咬住、經注射腳之全部或部份撓曲)。
對於各化合物，測得相應於辣椒素所引致感受傷害回應之平均之抑制，以回應對特定數目(n)老鼠之試樣以經口方式所投予試驗產物之劑量(以毫克/公斤表示)。
表3係給予以本發明化合物所獲得抑制百分比之實例。
因此，本發明化合物可用於製備藥劑，尤其是製備用於預防或治療其中涉及TRPV1類型受體之病理學疾病之藥劑。
本發明化合物可用於預防或治療其中涉及TRPV1類型受體之病理學疾病。
因此，本發明之主題為藥劑，其包含至少一種式(I)化合物，或該化合物之藥學上可接受鹽，或者水合物或溶劑合物。
發現此等藥劑之治療用途，尤其是在預防及/或治療疼痛與發炎、慢性疼痛、神經病原性疼痛(外傷相關、糖尿病、代謝、感染相關或毒性疼痛或因抗癌或醫源性治療所引致之疼痛)、(骨)關節炎疼痛、風濕性疼痛、纖維肌痛、背痛、癌症相關疼痛、面部神經痛、頭痛、偏頭痛、牙痛、灼傷、晒傷、動物咬傷或昆蟲咬傷、疱疹後神經痛、肌肉疼痛、陷落之神經(中樞及/或末梢)、脊柱及/或腦部創傷、絕血(脊柱及/或腦部)、神經變性、出血性中風(脊柱及/或腦部)及中風後之疼痛上。
本發明化合物亦可用於預防及/或治療代謝病症，譬如糖尿病。
本發明化合物可用於預防及/或治療泌尿科病症，譬如膀胱之活動過度、泡囊反射過強、泡囊不安定性、失禁、急促排尿、尿失禁、膀胱炎、腎炎絞痛、骨盆過敏性及骨盆疼痛。
本發明化合物可用於預防及/或治療婦科病症，例如女陰痛及與輸卵管炎或痛經有關聯之疼痛。
此等產物亦可用於預防及/或治療胃腸病症，譬如胃食管回流病症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、功能性消化不良、結腸炎、IBS、克隆氏病、胰腺炎、食道炎及膽絞痛。
同樣地，本發明產物可用於預防及/或治療呼吸道病症，譬如氣喘、咳嗽、慢性阻塞肺病(COPD)、枝氣管縮小及呼吸道系統之炎性病症。
此等產物亦可用於預防及/或治療牛皮癬、搔癢病、皮膚病、眼睛或黏膜刺激、疱疹及帶狀疱疹。
本發明化合物亦可用於治療抑鬱。
本發明化合物亦可用於治療中樞神經系統疾病，譬如多發性硬化。
本發明化合物亦可用於治療癌症。
根據本發明之另一方面，其係關於醫藥組合物，其包含至少一種根據本發明之化合物作為活性成份。此等醫藥組合物含有有效劑量之至少一種根據本發明之化合物，或該化合物之藥學上可接受鹽、水合物或溶劑合物，以及至少一種藥學上可接受之賦形劑。
該賦形劑係根據醫藥形式與所要之投藥模式，選自熟諳此藝者所已知之常用賦形劑。
本發明之醫藥組合物可經由口腔、舌下、皮下、肌內、靜脈內、局部、區域、氣管內、鼻內、經皮或直腸途徑投予。此等組合物可以單位投藥形式投予，作成與標準醫藥賦形劑之混合物。其係意欲投予動物與人類，用於預防或治療上文所提及之病症或疾病。
投藥之適當單位形式包括口服形式，譬如片劑、軟或硬凝膠膠囊、粉末、顆粒及口服溶液或懸浮液，舌下、面頰、氣管內、眼球內及鼻內投藥形式，供藉吸入投藥用之形式，局部、經皮、皮下、肌內或靜脈內投藥形式，直腸投藥形式，及植入物。對於局部應用而言，根據本發明之化合物可用於乳膏、凝膠、香膏劑或洗劑中。
舉例言之，呈片劑形式之根據本發明化合物之投藥單位形式可包含下列成份：
根據本發明之化合物　50.0毫克
甘露醇　223.75毫克
交聯羧甲基纖維素鈉　6.0毫克
玉米澱粉　15.0毫克
羥丙甲基纖維素　2.25毫克
硬脂酸鎂　3.0毫克
根據蓋倫形式，服用該單位形式，以允許每日投藥為每公斤體重0.001至30毫克活性成份。
可以有其中較高或較低劑量為適當之特定情況：此種劑量並未偏離本發明之範圍。根據一般實務，適於每位病患之劑量係由醫生根據投藥模式、該病患之重量及回應而決定。
本發明化合物亦可用於製備藥劑，尤其是製備用於預防或治療其中涉及TRPV1類型受體之病理學疾病之藥劑，如前文所提及者。
根據本發明之另一方面，其亦關於一種治療上文所指出病理學疾病之方法，其包括對病患投予有效劑量之根據本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽或水合物或溶劑合物。

Claims (17)

  1. 一種化合物，其係相應於式(I) 其中：X1 ,X2 ,X3 及X4 係互相獨立表示氮原子或基團C-R1 ；應明瞭的是，當得自X1 ,X2 ,X3 及X4 中之一表示氮原子時，其他係相應於基團C-R1 ；W表示氧或硫原子；n係等於0,1,2或3；Y表示芳基或雜芳基，其為未經取代或經一或多個基團取代，取代基選自鹵原子、基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、羥基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C6 -伸烷基-O-、C1 -C6 -氟基烷氧基、氰基、C(O)NR4 R5 、硝基、NR4 R5 、C1 -C6 -硫烷基、硫醇、-S(O)-C1 -C6 -烷基、-S(O)2 -C1 -C6 -烷基、SO2 NR4 R5 、NR6 C(O)R7 、NR6 SO2 R8 、C(O)NR4 R5 、OC(O)NR4 R5 、-Si-(C1 -C6 -烷基)3 、-SF5 、芳基-C1 -C5 -伸烷基或芳基、雜芳基-C1 -C5 -伸烷基或雜芳基；基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C6 -伸烷基-O-係未經取代或經羥基、C1 -C6 -烷氧基或NR4 R5 取代，芳基與雜芳基係 未經取代或經一或多個可為彼此相同或不同之取代基R9 取代；A表示下式基團： Z1 ,Z2 ,Z3 及Z4 係互相獨立表示氮原子、碳原子或基團C-R2 ，得自Z1 ,Z2 ,Z3 及Z4 中之至少一個係相應於氮原子，與得自Z1 ,Z2 ,Z3 及Z4 中之一係相應於碳原子，係結合至式(I)醯胺或硫醯胺之氮原子；Ra與Rb和帶有彼等之碳原子一起形成部份不飽和環烷基或芳基；或雜環，或雜芳基，其係為5-至7-員，包含1至3個選自O、S及N之雜原子；應明瞭的是，當Ra與Rb和帶有彼等之碳原子一起形成5-員環時，包含氮原子與碳原子之此環、部份飽和或不飽和之此環係被排除在外；此部份不飽和環烷基、此芳基、此雜環或此雜芳基可被一或多個取代基R3 取代；R1 係選自氫原子、鹵原子、C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、芳氧基-C1 -C6 -烷基、雜芳基氧基-C1 -C6 -烷基、芳基-C1 -C3 -伸烷氧基-C1 -C6 -烷基、雜芳基-C1 -C3 -伸烷氧基-C1 -C6 -烷基、芳基硫基-C1 -C6 -烷基、雜芳基硫基-C1 -C6 -烷基、芳基-C1 -C3 -伸烷基-硫基-C1 -C6 -烷基、雜芳基-C1 -C3 -伸烷基-硫基-C1 -C6 -烷基、C1 -C6 - 烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基、C1 -C6 -氟基烷氧基、氰基、C(O)NR4 R5 、硝基、NR4 R5 、C1 -C6 -硫烷基、C3 -C7 -環烷基硫基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基-硫基、-S(O)-C1 -C6 -烷基、-S(O)-C3 -C7 -環烷基、-S(O)-C1 -C3 -伸烷基-C3 -C7 -環烷基、C1 -C6 -烷基-S(O)2 -、C1 -C6 -氟烷基-S(O)2 -、C3 -C7 -環烷基-S(O)2 -、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基-S(O)2 -、SO2 NR4 R5 、-Si-(C1 -C6 -烷基)3 、-SF5 、NR6 C(O)R7 、NR6 SO2 R8 、C(O)NR4 R5 、OC(O)NR4 R5 、芳基、雜芳基、芳基-C1 -C5 -伸烷基、雜芳基-C1 -C5 -伸烷基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基氧基或雜芳基硫基；雜芳基或芳基係未經取代或經一或多個可為彼此相同或不同之取代基R9 取代；R2 表示氫原子、鹵原子或基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基-O-、羥基、硫醇或C1 -C6 -氟基烷氧基；R3 ，當其被碳原子帶有時，係表示氫原子或羥基、硫醇、C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C3 -伸烷基、C3 -C7 -環烷基氧基-C1 -C3 -伸烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基-C1 -C3 -伸烷基、C(O)NR4 R5 、C(O)O-C1 -C6 -烷基、CO2 H、酮基或硫基；基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基、C1 -C6 -烷氧基-C1 -C3 -伸烷 基、C3 -C7 -環烷基氧基-C1 -C3 -伸烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基-C1 -C3 -伸烷基可被羥基、C1 -C6 -烷氧基、-OC(O)-C1 -C6 -烷基或NR4 R5 取代；或R3 ，當其被氮原子帶有時，係表示氫原子或基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、芳基-C(O)-、C1 -C6 -烷基-C(O)-、C3 -C7 -環烷基-C(O)-、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基-C(O)-、C1 -C6 -氟烷基-C(O)-、芳基-S(O)、C1 -C6 -烷基-S(O)-、C1 -C6 -氟烷基-S(O)-、芳基-S(O)2 -、C1 -C6 -烷基-S(O)2 -、C1 -C6 -氟烷基-S(O)2 -、C3 -C7 -環烷基-S(O)2 -、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基-S(O)2 -、C1 -C6 -烷基-O-C(O)-、芳基-C1 -C3 -烷基-O-C(O)-、C3 -C7 -環烷基-O-C(O)-、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基-O-C(O)-、C1 -C6 -氟烷基-O-C(O)、芳基-O-C(O)-、雜芳基-O-C(O)-、雜芳基或芳基；雜芳基與芳基係未經取代或經一或多個可為彼此相同或不同之取代基R9 取代；基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基及C1 -C6 -氟烷基可被羥基、C1 -C6 -烷氧基或NR4 R5 取代；R4 與R5 係互相獨立表示氫原子或基圖C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、芳基-C1 -C5 -伸烷基或芳基，或R4 與R5 和帶有彼等之氮原子一起形成一氮四圜、四氫吡咯、六氫吡啶、一氮七圜烯、嗎福啉、硫代嗎福啉、六氫吡或高六氫吡基團；基團NR4 R5 係未經取代或經基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷 基、芳基-C1 -C6 -伸烷基、芳基、雜芳基、芳基-S(O)2 -、C1 -C6 -烷基-S(O)2 -、C1 -C6 -氟烷基-S(O)2 、C3 -C7 -環烷基-S(O)2 -、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基-S(O)2 -、芳基-C(O)-、C1 -C6 -烷基-C(O)-、C3 -C7 -環烷基-C(O)-、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基-C(O)-、C1 -C6 -氟烷基-C(O)-、羥基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基、C1 -C6 -氟烷基、芳氧基-C1 -C6 -伸烷基、芳氧基、雜芳基氧基-C1 -C6 -伸烷基或雜芳基氧基取代；R6 與R7 係互相獨立表示氫原子或基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、芳基-C1 -C6 -伸烷基或芳基；芳基係未經取代或經一或多個取代基取代，取代基選自鹵原子與基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基、C1 -C6 -氟基烷氧基、硝基或氰基；或R6 與R7 一起形成4-至7-員內醯胺，包含帶有彼等之氮原子與C(O)基團；R8 表示基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、芳基-C1 -C6 -伸烷基或芳基；芳基係未經取代或經一或多個取代基取代，取代基選自鹵原子、基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基、C1 -C6 -氟基烷氧基、硝基或氰基；或R6 與R8 一起形成4-至7-員沙坦(sultam)，包含帶有彼等之 氮原子與S(O)2 基團；R9 表示鹵原子、基團C1 -C6 -烷基、C3 -C7 -環烷基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基、C1 -C6 -氟烷基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基、C1 -C6 -氟基烷氧基；此等基團係未經取代或經基團OH、C1 -C6 -烷氧基或NR4 R5 取代；或者，R9 表示硝基、氰基或NR4 R5 ；通式(I)化合物之硫原子可呈氧化形式；通式(I)化合物之氮原子可呈氧化形式；呈鹼或酸加成鹽之形式，以及呈水合物或溶劑合物之形式。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於X1 ,X2 ,X3 及X4 係互相獨立表示基團C-R1 ；R1 係如根據請求項1之通式(I)中所定義；呈鹼或酸加成鹽之形式，以及呈水合物或溶劑合物之形式。
  3. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於X1 ,X2 ,X3 表示基團C-R1 ；X4 表示氮原子；R1 係如根據請求項1之通式(I)中所定義；呈鹼或酸加成鹽之形式，以及呈水合物或溶劑合物之形式。
  4. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其特徵在於R1 係選自氫原子、鹵原子及基團C1 -C6 -氟烷基或-Si(C1 -C6 -烷基)3 ；呈鹼或酸加成鹽之形式，以及呈水合物或溶劑合物之形 式。
  5. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其特徵在於n係等於1；呈鹼或酸加成鹽之形式，以及呈水合物或溶劑合物之形式。
  6. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其特徵在於Y表示苯基，其為未經取代或經一或多個選自鹵原子與基團C1 -C6 -烷基或C1 -C6 -氟烷基之基團取代；呈鹼或酸加成鹽之形式，以及呈水合物或溶劑合物之形式。
  7. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其特徵在於W表示氧原子；呈鹼或酸加成鹽之形式，以及呈水合物或溶劑合物之形式。
  8. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其特徵在於A表示下式基團： 其中A係選自以下基團 此等基團係未經取代或經如上文通式(I)中所定義之R2 與 R3 取代；R2 表示氫原子；R3 ，當其被碳原子帶有時，係表示氫原子或羥基、C1 -C6 -烷基或酮基；C1 -C6 -烷基可被羥基或-OC(O)-C1 -C6 -烷基取代；或R3 ，當其被氮原子帶有時，係表示氫原子或基團C1 -C6 -烷基；呈鹼或酸加成鹽之形式，以及呈水合物或溶劑合物之形式。
  9. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其特徵在於X1 ,X2 ,X3 及X4 係互相獨立表示基團C-R1 ；或者，X1 ,X2 及X3 表示基團C-R1 ；X4 表示氮原子；R1 係選自氫原子、鹵原子及基團C1 -C6 -氟烷基或-Si-(C1 -C6 -烷基)3 ；n係等於1；Y表示芳基或雜芳基，其為未經取代或經一或多個選自鹵原子與基團C1 -C6 -烷基或C1 -C6 -氟烷基之基團取代；W表示氧原子；A表示下式基團： 其中A係選自以下基團 此等基團係未經取代或經如上文通式(I)中所定義之R2 與R3 取代；R2 表示氫原子；R3 ，當其被碳原子帶有時，係表示氫原子或羥基、C1 -C6 -烷基或酮基；C1 -C6 -烷基可被羥基或-OC(O)-C1 -C6 -烷基取代；或R3 ，當其被氮原子帶有時，係表示氫原子或基團C1 -C6 -烷基；呈鹼或酸加成鹽之形式，以及呈水合物或溶劑合物之形式。
  10. 如請求項1之式(I)化合物，其係選自：N-(2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(喹啉-3-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯 胺；N-(2-羥甲基-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(3-氟苯基)-甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺；N-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(1-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]-7-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；2,2-二甲基丙酸[6-[[[5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-基]羰基]胺基]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]甲酯；N-(2,3-二氫-[1,4]二氧陸圜烯并[2,3-b]吡啶-7-基))-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(6-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)-5-氟基-1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[(3-甲基 苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基矽烷基-1-[(3-甲基苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟基-1-[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基矽烷基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基矽烷基-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基矽烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟基-1-[(吡啶-4-基) 甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基矽烷基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三甲基矽烷基-1-[[(3-三氟甲基)-苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-氟基-1-[[(3-三氟甲基)苯基]-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)-苯基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基矽烷基-1-[[(3-三氟甲基)-苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[(3-甲基苯基)-甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三甲基矽烷基-1-[(3-甲基苯基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-5-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)-苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺；N-(2-羥甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-6-三氟甲基-1-[[(3-三氟甲基)-苯基]甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺。
  11. 一種製備如請求項1至10中任一項之式(I)化合物之方法，其特徵在於，使通式(II)化合物 其中X1 ,X2 ,X3 ,X4 ,n,Y及W均如根據請求項1之通式(I)中之所定義，與通式(III)化合物反應， 其中Z1 ,Z2 ,Z3 ,Z4 ,Ra及Rb均如根據請求項1之通式(I)中之所定義，- 當B表示羥基，且D表示胺基時，於偶合劑存在下，在溶劑中；- 當B表示氯原子，且D表示胺基時，其方式是於溶液中，在溶劑中反應；- 當B表示基團C1 -C6 -烷氧基、C3 -C7 -環烷基氧基、C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷氧基-或芳基-C1 -C3 -伸烷氧基，且D表示胺基時，其方式是式(III)化合物之轉變成醯胺，經由三甲基鋁對於通式(III)胺類之先前作用，然後藉由使所獲得之醯胺與式(II)化合物，在回流溶劑中反應；- 當B表示NH2 基團，W表示氧原子，且D係相應於脫離基時，於呈催化量之銅鹽、催化量之銅配位體及鹼存在下，在溶劑中。
  12. 一種製備通式(II)化合物之方法 其中X1 ,X2 ,X3 ,X4 ,n,Y及W均如根據請求項1之通式(I)中所定義，得自X1 ,X2 ,X3 及X4 中之一係相應於基團C-R1 ，其中R1 表示如根據請求項1之通式(I)中所定義之基團-Si-(C1 -C6 -烷基)3 ，且B表示基團C1 -C6 -烷氧基，其特徵在於，使通式(VI)化合物 其中X1 ,X2 ,X3 ,X4 及W均如根據請求項1之通式(I)中所定義，且B表示基團C1 -C6 -烷氧基，與通式(VIII)化合物反應 其中Y與n均如根據請求項1之通式(I)中所定義，-當n等於1,2或3時，與通式(VIII)試劑，其中LG表示脫離基，於鹼存在下，在極性溶劑中；-當n等於1,2或3時，與通式(VIII)試劑，其中LG表示羥基，於膦與偶氮二羧酸二乙酯存在下，在溶劑中；或者，於樹脂上所承載之膦與偶氮二羧酸二異丙酯存在下，於溶液中，在溶劑中；-當n等於0時，與通式(VIII)試劑，其中LG表示脫離基，於 惰性大氣下，在鹼性媒質中，於銅鹽存在下，在有機溶劑中。
  13. 一種通式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)化合物：
  14. 一種藥劑，其特徵在於其包含如請求項1至10中任一項之式(I)化合物，或此化合物與藥學上可接受酸之加成鹽，或者式(I)化合物之水合物或溶劑合物。
  15. 一種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項1至10中任一項之式(I)化合物，或此化合物之藥學上可接受鹽、水合物或溶劑合物，以及至少一種藥學上可接受之賦形劑。
  16. 一種如請求項1至10中任一項之式(I)化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於預防或治療其中涉及TRPV1類型受體之病理學疾病。
  17. 一種如請求項1至10中任一項之式(I)化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於預防或治療疼痛、發炎、代謝病症、泌尿科病症、婦科病症、胃腸病症、呼吸道病症、牛皮癬、搔癢病、皮膚病、眼睛或黏膜刺激、疱疹、帶狀疱疹、多發性硬化、抑鬱及癌症。
TW098102300A 2008-01-22 2009-01-21 雙環氮雜雙環甲醯胺衍生物，其製備及其治療用途 TWI394743B (zh)

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