TW200835477A - Methods for treating depression - Google Patents

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200835477 九、發明說明： 根據美國專利法第119-35條之規定，本申請案係主 張2006年10月30曰申請之美國臨時專利申請案序號 60/863,408的優先權。前述相關之美國專利申請案之全部 5 内容係併入本文為所有的目的作為參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明之領域 本發明係關於特定之胺基甲酸酯化合物於治療抑鬱症 10 的用途，其包括單一治療及與至少一種其他抗抑鬱劑共治 療二者。 【先前技術】 本發明之背景 15 單極性抑鬱係定義為以日計達最少二週期間之抑鬱情 緒。發作具有悲傷，冷淡或漠不關心，或興奮的特性且通 常伴隨著許多神經營養的官能性改變，包括睡眠模式，食 慾及體重，運動激昂（motor agitation)或遲鈍，疲倦，專注 損傷及決斷損傷，羞恥或罪惡感，及死亡或垂死意念（哈 20 里森之内科醫學原理，2000)。重度抑鬱發作之準則包括 於相同的二週期間出現五次或多次症狀，同時此代表由先 前之官能改變；且同時至少症狀之一為抑鬱情緒或喪失興 趣或快樂。然而，抑鬱症有許多變化例，其不需要重度抑 鬱症全部的診斷準則。抑鬱發作之症狀包括抑鬱情緒；於 200835477 多數日子中全部的興趣或快樂，或幾乎全部的活動明顯、、 弱，未節食體重卻減輕或增加，或幾乎每天減少或增加$ 慾；幾乎每天失眠或睡眠過度；幾乎每天精神運動性數= 或遲鈍；幾乎每天疲倦或喪失精力；幾乎每天感覺不中φ 5 或過度或不適當的罪惡；幾乎每天思考或專注能力返減用 或優柔券斷；習慣性死亡意念，無特定計劃之習慣性自^ 意念’、或自殺傾向或特定意圖自殺。此外，該症狀於奴 會，職業，或其他重要之官能區域引起臨床上明顯的窘社 或損傷（精神病性障礙之診斷及統計手冊，第四版，君迫 10 精神病學協會，1994)。 焉國 目丽用於處理單極性抑鬱之選擇包括單一療法 包括：單胺氧化酶抑制劑，三環物，血清素再吸收用 劑，血清素去曱腎上腺素能的再吸收抑制劑，去曱吹^制 素能的及特定血清素試劑，去甲腎上腺素再吸收^腺 15 天然產物（例如，卡瓦根（Kava-Kava)，聖約輪疢

John’s Wart))，飲食添加物（例如，s—腺核苷曱硫胺酸u · 他者之各種藥物的合併療法。 /、 更特別的，抑鬱症治療中所使用的藥物包括，但非侷 限於丙咪畊，女利特林（amitri卿丨ine)，去鬱敏 20 (desipramine)，杳曲替林（nortriptyline)，杜西呼 (d〇Xepin)，普洛提比林（protriptyline)，曲米普拉敏 (tdmipramine)，馬普提林（mapr〇tiHne)，安莫沙平 (amoxapme) ’氯哌三唾_，丁胺苯丙酮（bupr〇pi〇n)，克洛 米拉敏（chlomipramme)，苯氧丙胺，希塔普（dtal〇pram)， 200835477 佘川賴（sertraline)，巴羅西咬（paroxetine)，氟瓦胺 (fluvoxamine)，尼發沙多（nefazadone)，威拉發希 (venlafaxine)，瑞寳西定（reboxetine)，米他沙平 (mirtazapine)，芬尼新（phenelzine)，塔奈塞波明 (tranylcypromine)及/或莫洛比麥(moclobemide)(例如，j μ 肯特，刺絡針醫學雜誌(Lancet) 2000，355，911-918 ; jw

ίο 15 威廉斯二世，C.D·莫洛，Ε·奇奎特，Ρ·Η·諾爾，C·亞吉拉 及J·康乃爾，國際藥物年鑑2〇00，132，743-756 ;安布洛 西尼P.J·，精神病學服務2000，51，627-633)。 許多此等試劑包括，但非侷限於，血清素再吸收抑制 劑’亦使用於當抑鬱症與焦慮症共存在時，例如，於焦處 性抑鬱症(R.B.萊迪亞德及〇.布勞曼-明塞，臨床精神病'^ 期刊1998，59，附錄18，1〇_17 ; F.盧易隆，歐洲神經二 神病藥理學1999，9附錄3，S87-S92)。 心 於臨床上，40-50%開始接受抗抑鬱劑治療之抑鬱症病 患並未體驗到抑鬱症狀之適時減缓。此群組代表、、λ療反 描抑營症’亦即’對”適當的”治療試驗並未顯示的” 回應（亦即，於足夠的期間用足夠的治療強度 R.M. ’納拉席漢M.及查尼as.，抑營焦慮1997，5， 者’約·%之抑#症病患仍部份或完全地對抗 Γ998 ’ 67’㈣；卡迪歐克斯RJ. 1998，58，2059_2062)。逐漸的，抗藥性 括增進對策，其包括用藥理試劑例如，鋰，氮： 20 200835477 ^ =塞洛寧等治療(哈新吉Μ.及贺斯柏塔克斯勒E•，維恩 请本週刊（Wien. Med· Wochenschr·) 1999，149，511 514 · ^莫洛夫C.B.，抑鬱焦慮1996-1997，4，169_181 ;凯特 5 战t，波斯特R.M·，帕雷斯P.1.及渥辛頓K.，臨床精神病 二月刊1995，56，47Μ75 ;卓非R.T.，辛吉w.，里維特 •’麥當勞C·，普通精神病學體系1993 393) 。 59Ί_ 精神抑鬱症係定義為具有慢性抑鬱情緒特徵至少長達 10 件年之情緒障礙。精神抑鬱症可具有持續或間歇期且抑鬱 月绪發生於多數日子中，天數不少於，且達至少2年: t神病性障礙之診斷及統計手冊’第四版，美國精神病 予協會，1994) 〇 另一方面，雙向性情感障礙之特徵在於，於躁狂症與 15 /彡症間（雙向性情感障礙〗)或於輕躁狂症及抑鬱症間（雔 向=情感障礙π)具有不可預料的情緒不穩(精神病性障ς … 之診斷及統計手冊，第四版，美國精神病性精神病學會， 199句。於雙向性情感障礙中所使用之抗抑鬱劑通^ ^圖 限制以避免於雙向性情感障礙中由抗抑鬱劑所誘發之躁二 2〇 =的風險及快速循環的風險（莫勒H.J.及古倫塞^^洲 體系精神病學臨床神經科學2000，250，57-68 ·本^二+

Jt斤γ ’卞拉布雷 4 J.R·，拉波特D.J·，金梅爾S.E·及希爾頓Μ η 、、、二精砷病藥理學。1999，9，S109-S112)。再者，無任一 使用於雙向性情感障礙中之情緒穩定劑已証明具有抗抑營 的功致（莫勒H.J.及古倫塞Η·，歐洲體系精神病學^床神 200835477 經科學 2000，250，57-68)。 仍有需要提供用於重度抑鬱障礙及其他抑鬱型式之有 效治療。 5 【發明内容】 本發明之摘要 本發明係關於治療有效量之組成物其包含至少一種式 1或式2化合物：

或其製藥上可接受的鹽或酯型式於製造用來治療抑鬱症之 醫藥品的用途， 15 其中，

Ri，R2，及尺4係獨立為氫或Q-C4烷基， 其中， CVC4烷基係被苯基所取代或未經取代，且 其中， 200835477 苯基係被至多五個獨立選自鹵素，Crc4烷基，Ci-C4烷氧 基，硝基，氰基及胺基之取代基所取代或未經取代， 其中，胺基係任意的被CVC4烷基所單或二取代，且Xi， X2，X3，X4及x5係獨立為氫，氟，氯，溴或碘。 5 本發明之具體例包括式1或式2化合物，其中，Xi， X2，X3，X4及X5係獨立選自氫，氟，氯，溴或碘。 於特定具體例中，Xl，X2，X3，X4及X5係獨立選自 氫或氯。 於其他具體例中，Xl係選自氟，氯，溴或碘。於另一 10 個具體例中，Xl為氯，且X2，X3，X4及X5為氫。於另 一個具體例中，Ri，R2，R3及尺4為氫。 本發明係提供式1或式2之對映體於需要其之病患中 用來治療抑鬱症。於特定具體例中，式1或式2化合物係 為其單一對映體型式。於其他具體例中，式1或式2化合 15 物係為對映體混合物的型式，其中一個對映體對另一個對 映體佔優勢。 於另一方面中，一個對映體佔有由約90%或更大範圍 之優勢。於其他方面中，一個對映體佔有由約98%或更大 範圍之優勢。 20 本發明亦提供預防或治療有效量之組成物其包括至少 一種式1或式2化合物於製造用來治療抑鬱症之醫藥品的 用途，其中，Ri，R2，R3及R4係獨立選自氫或烧 基，且Xi，Χ2，Χ3，Χ4及Χ5係獨立選自氫，氟，氯， 溴或填。 -11 - 200835477 本發明又關於治療有效量之至少一種抗抑鬱劑及式1 或式2化合物於製造用來治療抑鬱症之醫藥品的用途。 舉例說明本發明係治療有效量之任何上述化合物或醫 藥組成物於製造用來治療重度抑鬱障礙，單極性抑鬱症， 5 治療反拗抑鬱症，抗性抑鬱症，焦慮性抑鬱症或精神抑鬱 症之醫藥品的用途。 於另一個實例中，本發明係關於至少一種抗抑鬱劑與 任何上述化合物或醫藥組成物合併於製造用來治療重度抑 鬱障礙，單極性抑鬱症，治療反拗抑鬱症，抗性抑鬱症， 10 焦慮性抑營症或精神抑營症之醫樂品的用途。 本發明之詳細說明: 本發明係關於治療有效量之含有2-苯基-1，2-乙二醇單 胺基甲酸酯及二胺基甲酸酯之組成物於製造用來治療抑鬱 15 症之醫藥品的用途。 本發明之胺基甲酸酯化合物 根據本發明之代表性胺基甲酸酯化合物包括那些具有 式1或式2者： -12 - 200835477

R1

r2 o 式1

o-^N\ 〜 o /N^\ X5 Xs X4 式2 丨、 5 或其製藥上可接受的鹽或酯型式， 其中：

Ri，R2，R3及R4係獨立為氳或CrC4烷基， 其中， 10 Ci-Q烷基係被苯基所取代或未經取代，且 其中， 苯基被至多五個獨立選自鹵素，crc4烷基，crc4烷氧 -13 - 200835477 基，硝基，氰基及胺基之取代基所取代或未經取代’ 其中，胺基任意的被crc4烷基所單或二取代，且χι， χ2，χ3，χ4及χ5係獨立為氫，氟，氯，溴或碘。 本文中所用之’’Ci-CU烷基"一詞係指具有由1至4個 5 碳原子之經取代或未經取代之脂族烴類。特定包含於”烧 基ff定義中者為那些任意被取代的脂族烴類。於本發明較 佳的具體例中，CpQ烷基係未經取代或被苯基所取代。 本文中所用之π苯基"一詞，不論單獨使用或作為另一 個基團的一部份，係定義為具有6個碳原子之經取代或未 10 經取代的芳族烴環基團。特定包含於"苯基π定義中者為那 些被任意取代的苯基基團。例如’於本發明較佳的具體例 中，”苯基”基團係未經取代或被鹵素，Ci-c4烷基，cvc4 烧氧基，胺基，硝基，或氰基所取代。 於本發明較佳的具體例中，Xi為氟，氯，溴或碘且 15 X2，X3，X4 及 χ5 為氫。 於本發明另一個較佳的具體例中，Xi，χ2，Χ3， ~ 及Χ5係獨立為氯或氫。 於本發明另一個較佳的具體例中，Ri，R2，及R4 皆為氫。 20 應瞭解的是於本發明化合物上之取代基及取代型式可 由一般精於此方面技藝者加以選擇以提供化學穩定且可容 易地藉由此方面中已知之技術以及本文中所提供的方法合 成的化合物。 代表性2-本基-1，2-乙二醇單胺基曱酸醋及二胺基甲酸 -14 - 200835477 酯包括，例如，下列之化合物：

式3 R]

ό r2

x5 X4

-15 - 200835477

式7

使用於本發明方法中，用來合成及純化包括胺基曱酸 酯對映體之胺基曱酸酯化合物的適當方法，係精於此方面 技藝之人士所熟知者。例如，2-苯基-1，2-乙二醇單胺基曱 酸酯及二胺基曱酸酯之純對映體型式及對映體混合物係說 -16 - 10 200835477 :於f國專利案第5,854,283，5，帽，588及6,103,759號 /、斤揭示的内各完全合併於本文中作為參考。 ::明：包括單離之式1或式2對映體的用途。 ^ /軚铨的具體例中，包括單離之式1的S-對映體的 織成物係用來處理病患之抑鬱症。 於另個較佳的具體例中，包括單離之式2的R-對映 月豆的醫藥組成物係用來處理病患之抑f症。 ♦;、另個具體例中，包括單離之式1的s-對映體及單 弋2的尺_對映體的醫藥組成物可用來處理病患之抑攀 症。 ^ ίο 15 20 义本杳明亦包括式1或式2之對映體混合物的用途。於 本I明之一方面，一個對映體佔優勢。於混合物中佔優勢 之對映體係於混合物中出現量大於任何出現於混合物中之 其=對映體者，例如，大於5G%之量。於-方面，-個對 映版係佔有至90%程度或至91 %，92%，93%，94〇/。， 95% ’ 96%，97%或98%程度或更大的優勢。 於較仏的具體例中，於包括式1化合物之組成物中 佔優勢的對映體為式1之s-對映體。於另一個較佳的具艨 例中，於包括式2化合物之組成物中佔優勢的對映體為式 2之R-對映體。 於本發明較佳的具體例中，作為唯一對映體或作為優 勢對映體出現於本發明組成物中之對映體係以式3或式5 代，’其中，，χ2，χ3，χ4，χ5，Rl，r2，r3，及 R4 係定義如前，或以式7或式8代表。 -17 - 0200835477 X2

OH 0, N、 R2 X5 X4 式3

X4 式5

〇 QH 式7 -18 - 200835477

本發明係提供使用式1及式2所代表之化合物的對映 體及對映體混合物或其製藥上可接受的鹽或酯型式的方 5 法。 式1或式2之胺基甲酸酯對映體於苄基位置上含有不 對稱的對掌碳原子，其為相鄰至苯基環之脂族碳。 經單離之對映體實質上不含相關之對映體。因此，經 單離之對映體係指一化合物其係經由分離技術所分離或以 10 不含相關對映體來製備者。本文中所用之”實質上不含’’係 指化合物係由明顯佔較大部份之一種對映體所組成。於較 佳的具體例中，化合物包含至少約90重量％之較佳對映 體。 於本發明之其他具體例中，化合物包含至少約99重 15 量％之較佳對映體。較佳的對映體可從消旋混合物中藉由 那些精於此方面技藝之人士所熟知的方法，包括高效液體 色層分析法(HPLC)及對掌鹽之形成法及結晶法單離出來， 或較佳的對映體可藉由本文中所說明的方法製備。 製備較佳對映體的方法應為精於此方面技藝之人士所 -19 - 200835477 熟知者且係說明於例如，加克斯等，對映體，消旋物及離 析法（威利科學間（interscience)，紐約，1981);威藍SH 等，四面體33 : 2725 (1977);艾利爾E.L.，碳化合物之立 體化學（麥克葛羅-希爾，紐約，1962);及威藍S.H.，離析 劑及旋光離析表，第268頁（艾利爾£丄.編撰，鹿特丹出 版社，鹿特丹，IN 1972)中。 10 15 20 此外，本發明之化合物可如美國專利案第3,265,728 號（其所揭示的内容完全合併於本文中作為參考且用於所 有的目的上）’ 3,313,692號（其所揭示的内容完全合併於本 文中作為參考且用於所有的目的上），及先前參考之美國 專利案第5,854,283，5,698,588及6,1〇3,759號(其所揭示 的内容完全合併於本文中作為參考且用於所有的目的上 中所說明者製備。 H明又關於㈣症之治療’其包括將、冶療有效量之 ^二、2化&物與至少一種抗抑鬱劑合併給藥至需要其 之病患。 、 本文中所用之，，抑鬱症，，-詞應定義 礙，單極性抑鬱症，治療_反拗抑•症 重 症，隹廣祕女傲 療抗樂性抑· ά生抑•症及精神抑鬱症(亦稱為輕鬱 ， 者’抑鬱症為重度抑t障礙’單極性 / 幸父佳 抑鬱症，治療_抗藥性抑鬱症或焦慮性抑繁，反捣 抑鬱症為重度抑鬱障礙。 〃正更佳者， 除非另有指明，本文中所用之,，抗抑 理抑營症之任何藥劑。適當的實例包括 ㊅應指處 非侷限於單胺 -20 - 200835477 氧化酶抑制劑例如茶尼新，塔奈塞波明，莫洛比麥等；三 環物例如，丙咪4,安利特林，去鬱敏，諾曲替林，杜西 呼，普洛提比林，曲米普拉敏，克洛敏(clomipramine)，安 莫沙平等；四環物例如，馬普提林等；非環狀物例如，諾 米芬新（nomifensine)等；三嗤并吼唆例如，氯σ底三η坐酮 等；血清素再吸收抑制劑例如，苯氧丙胺，佘川賴，巴羅 西咬，希塔普，氟瓦胺等；血清素受體拮抗劑例如，尼發 索東(nefazodone)等；合併的血清素去曱腎上腺素能的再 及收抑制劑例如’威拉發希，米納西盤(milnacipran)等； 去甲腎上腺素能的及特定血清素試劑例如，米他沙平等； 去甲腎上腺素再吸收抑制劑例如，瑞寶西定等；非典型之 抗抑鬱劑例如，丁胺苯丙酮等；天然的產物例如，卡瓦 根’聖約輪疲等；飲食添加物例如，s-腺核苷甲硫胺酸 等；及神經胜肽例如促甲狀腺激素釋放荷爾蒙等；標的神 經胜肽受體的化合物例如，神經激肽受體拮抗劑等；及荷 爾蒙例如，三蛾塞洛寧等。較佳者，抗抑鬱劑係選自包括 苯氧丙胺，丙咪畊，丁胺苯丙酮，威拉發希及佘川賴中 者。 精於此方面技藝之人士應能藉由徵詢適當的參考例 如，藥物包裝内容，FDA指南，醫師常用參考書等而容易 地決定用於已知及/或市售抗抑鬱劑及抗精神病藥物之建 議劑量。 本文中所用之"個體”一詞係指動物，較佳者為哺乳 類，最佳者為人類，其是治療，觀察或實驗之標的物。 -21 - 200835477 本文中所用之’’治療上有效量’’一詞係指能引出在組織 系統中，動物或人體内，由研究員，獸醫，醫師或其他臨 床醫師所找出之生物或醫學反應的活性化合物量或製藥劑 量，其包括對於所治療之疾病或障礙之症狀的缓解。 5 其中，本發明係關於共治療或合併治療，其包括投服 一種或多種式1或式2化合物與一種或多種抗抑鬱劑，” 治療上有效量”應指試劑合併一起的數量以便合併效果引 出所要的生物及醫藥回應。例如，共治療之治療有效量， 包括式⑴或式（II)化合物及至少一種抗抑鬱劑之給藥的製 10 藥上有效數量應為式（I)或式（II)化合物之數量及抗抑鬱劑 之數量，當一起或依序給藥時具有合併功效時稱為治療有 效。此外，精於此方面技藝之人士應瞭解的是於治療有效 量來共治療之情況中，如前述實例，個別之式1或式2化 合物之數量及/或抗抑鬱劑之數量可為或不可為治療有 15 效。 本文中所用之”共治療”及’’合併治療” 一詞應指藉著 ^ 將一種或多種式1或式2化合物與一種或多種抗抑鬱劑 (類）合併給藥以治療需要的患者，其中，式1或式2化合 物及抗抑鬱劑（類）係藉任何適當的方式，同時，依序或分 20 開或以單一製藥調配物給藥。當式1或式2化合物及抗抑 鬱劑（類）以分離劑量型式給藥時，各個化合物每日給藥之 劑量數可為相同或不同。式1或式2化合物及抗抑鬱劑 (類）亦可經由相同或不同的途徑給藥。適當給藥方法之實 例包括，但非侷限於口服，經靜脈(iv)，肌肉内（im)，皮下 -22 - 200835477 (sc)，經皮，及經直腸。亦可將化合物直接給藥至神經系 統包括，但非侷限於腦内，心室内，腦室内，椎管内，腦 池内，脊椎内及/或脊椎周圍藉著經由顱内或椎間針及/或 導管，含或不含泵裝置傳送之給藥途徑。式1或式2化合 5 物及抗抑鬱劑（類）可根據同時或交替攝取法，於治療期間 相同或不同的時間，以分散或單一並用的型式給藥。 本發明之具體例中為用來治療抑鬱症的方法，其包括 將含有一種或多種式1或式2化合物及一種或多種選自包 括單胺氧化酶抑制劑例如芬尼新，塔奈塞波明，莫洛比麥 10 等；三環物例如，丙咪啡，安利特林，去鬱敏，諾曲替 林，杜西呼，普洛提比林，曲米普拉敏，克洛敏，安莫沙 平等；四環物例如，馬普提林等；非環狀物例如，諾米芬 新等；三嗤并吼咬例如，氯嗓三唾酮等；血清素再吸收抑 制劑例如，苯氧丙胺，佘川賴，巴羅西咬，希塔普，氟瓦 15 胺，艾西他洛風(escitalopram)草酸鹽等；血清素受體拮抗 劑例如，尼發索東等；血清素去甲腎上腺素能的再吸收抑 制劑例如，威拉發希，米納西盤，杜洛西、汀（duloxetine) 等；去曱腎上腺素能的及特定血清素試劑例如，米他沙平 等；去曱腎上腺素再吸收抑制劑例如，瑞寶西定等；非典 20 型之抗抑鬱劑例如，丁胺苯丙酮等；天然的產物例如，卡 瓦根，聖約翰疲等；飲食添加物例如，S-腺核菩曱疏胺酸 等；及神經胜肽例如，促曱狀腺激素釋放荷爾蒙等；標的 神經胜肽受體的化合物例如，神經激肽受體拮抗劑等；及 荷爾蒙例如，三碘塞洛寧等之化合物的組成物給藥至需要 -23 - 200835477 其之病患。 一本發明之具體例為用來治療抑鬱症的方法，其包括將 ^有二種或多種式1或式2化合物與一種或多種選自包括 單，氧化酶抑制劑；三環物；四環物；非環狀物；三唑并 5 吡啶^血清素再吸收抑制劑；血清素受體拮抗劑；血清素 去曱腎上腺素能的再吸收抑制劑；血清素去曱腎上腺素能 的再吸收抑制劑；去曱腎上腺素能的及特定血清素試劑； 去曱腎上腺素再吸收抑制劑；非典型之抗抑鬱劑；天然的 產物；飲食添加物；神經胜肽；標的神經胜肽受體的化合 10 物；及荷爾蒙之化合物的組成物給藥至需要其之病患。 較佳者，係將一種或多種式丨或式2化合物與一種或 多種選自包括單胺氧化酶抑制劑，三環物，血清素再吸收 抑制劑，血清素去甲腎上腺素能的再吸收抑制劑；去曱腎 上腺素能的及特定血清素試劑及非典型抗抑鬱劑之化合物 15 合併給藥。 ; 更佳者，係將一種或多種式1或式2化合物與一種或 多種選自包括單胺氧化酶抑制劑，三環物及血清素再吸收 抑制劑之化合物合併給藥。 最佳者，係將一種或多種式i或式2化合物與一種或 2〇 ,種廷自包括血清素再吸收抑制劑之化合物合併給藥。 本發明之具體例中為用來治療抑鬱症的方法，其包括 將-種或多種式1或式2化合物與一種或多種選自包括芬 尼新’塔奈基波明，莫洛比麥，丙十井，安利特林，去 營敏，諾曲替林，杜西呼，普洛提比林，曲米普拉敏，克 200835477 洛敏，安莫沙平，苯氧丙胺，佘川賴，巴羅西啶，希塔 普，氟瓦胺，威拉發希，米納西盤，杜洛西汀，米他沙 平，丁胺苯丙酮，促甲狀腺激素釋放荷爾蒙及三碘塞洛寧 之化合物的組成物給藥至需要其之病患。 5 較佳者，係將一種或多種式1或式2化合物與一種或 多種選自包括芬尼新，塔奈塞波明，莫洛比麥，丙咪畊， 安利特林，去鬱敏，諾曲替林，杜西呼，普洛提比林，曲 米普拉敏，克洛敏，安莫沙平，苯氧丙胺，佘川賴，巴羅 西咬，希塔普，氟瓦胺，威拉發希，米納西盤，米他沙平 10 及丁胺苯丙酮之化合物合併給藥。 更佳者，係將一種或多種式1或式2化合物與一種或 多種選自包括芬尼新，塔奈塞波明，莫洛比麥，丙咪啡， 安利特林，去鬱敏，諾曲替林，杜西呼，普洛提比林，曲 米普拉敏，克洛敏，安莫沙平，苯氧丙胺，佘川賴，巴羅 15 西啶，希塔普，艾西他洛嵐及氟瓦胺之化合物合併給藥。 最佳者，係將一種或多種式1或式2化合物與一種或 多種選自包括苯氧丙胺，佘川賴，巴羅西咬，希塔普及氟 瓦胺之化合物合併給藥。 本發明之具體例為用來治療抑鬱症的方法，其包括將 20 一種或多種式1或式2化合物與一種或多種選自包括神經 胜肽例如，促曱狀腺激素釋放荷爾蒙等；標的神經胜肽受 體的化合物例如，神經激肽受體拮抗劑等；及荷爾蒙例 如，三碘塞洛寧等之化合物的組成物給藥至需要其之病 患。 -25 - 5 10 15 20 200835477 除非另有指a月，本文中所用之"齒素"一詞應指氯， 溴，氟及碟。 除非另有㈣，本文巾所狀"絲"—詞不論單獨使 用或作為取代基基團之—部份係包括直 二基圏包括^乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁 广弟—丁基，第二_丁基，戊基等。除非另有指明，當" 與絲—起使 或支=另/其Γ，核中所用之"燒氧基"應指上述直鏈 正丙> I土土團之⑽基團。例如’甲氧基，乙氧基， ^丙軋基，第二-丁氧基，第三_丁氧基，正-己氧基 文二所用之標記應表示出現立體結構中心。土、 時，經取代的，，(例如，燒基，芳基等） 基，獨三個取代基’最佳為由-至二個取代 丞獨立廷自取代基清單。 、 過一=取：ί，，，獨立地”一詞係指當此等取代基可能超 個日守，此等取代基彼此可為相同或不同。 側鏈Utt:用之標準命名之下，係首先說明所指定之 部份，接著係說明朝向連接點之相鄰的官能 ί下式=Γ:σ，”苯純基·胺純基·燒基，，取代基係 -26 - 200835477 Ο Λ

當根據本發明之化合物具有至少一個對掌中心時，其 等可因此以對映體存在。當化合物具有二或多個對掌中心 5 時，其等可另外以非對映立體異構物存在。應瞭解的是所 有此等異構物及其混合物係涵蓋於本發明之範疇内。再 者，化合物之某些結晶型式可以多晶型物存在且如此意欲 包含於本發明中。此外，某些化合物可與水（亦即，水合 物）或普通的有機溶劑形成溶劑合物，且此等溶劑合物亦 10 意欲涵蓋於本發明之範脅内。 使用於醫藥品時，本發明化合物之鹽類係指無毒性之 ”製藥上可接受的鹽類”。然而，其他鹽類可根據本發明用 於製備化合物或其等之製藥上可接受的鹽類。化合物之適 當製藥上可接受的鹽類包括酸加成鹽類，其可以例如，藉 15 著將化合物之溶液與製藥上可接受的酸，例如，氫氯酸， 硫酸，反式丁烯二酸，順式丁烯二酸，琥珀酸，醋酸，苯 曱酸，擰檬酸，酒石酸，碳酸或磷酸之溶液予以混合而形 成。再者，當本發明之化合物攜有酸性基團時，其適當之 製藥上可接受的鹽類可包括鹼金屬鹽類，例如，鈉或鉀 20 鹽；驗土金屬鹽類，例如，辦或鎮鹽；及與適當的有機配 體，例如，季鈹鹽所形成的鹽。因此，代表性製藥上可接 受的鹽類包括下列者：醋酸鹽，苯磺酸鹽，苯曱酸鹽，碳 -27 - 200835477 酸氫鹽，硫酸氫鹽，酒石酸氫鹽，硼酸鹽，溴化物，依地 酸鈣，樟腦磺酸鹽，碳酸鹽，氯化物，棒酸鹽，檸檬酸 鹽，二氫氯化物，依地酸鹽，乙二磺酸鹽，伊唆突酸鹽 (estolate)，伊唆酸鹽（esylate)，反式丁烯二酸鹽，葡庚糖 5 酸鹽，葡糖酸鹽，麩胺酸鹽，乙醇醯阿散酸鹽，己基間苯 二酸鹽（hexylresorcinate)，水合胺，氫溴化物，氫氯化 物，經基萘酸鹽，蛾化物，異硫酸鹽（isothionate)，乳酸 鹽，乳酸醛酸鹽，月桂酸鹽，蘋果酸鹽，順式丁烯二酸 鹽，扁桃酸鹽，曱磺醯酸鹽，甲基溴化物，甲基硝酸鹽， 10 甲基硫酸鹽，黏酸鹽，萘磺酸鹽，硝酸鹽，N-曱基還原葡 糖胺銨鹽，油酸鹽，帕摩酸鹽（雙萘水揚酸鹽），棕櫚酸 鹽，泛酸鹽，磷酸鹽/磷酸氫鹽，聚半乳糖醛酸鹽，水楊 酸鹽，硬脂酸鹽，硫酸鹽，鹼式醋酸鹽，琥珀酸鹽，鞣酸 鹽，酒石酸鹽，氯茶鹼鹽，曱苯磺酸鹽，三乙基碘及戊酸 15 鹽。 可用來製備製藥上可接受的鹽類之代表性酸類及鹼類 ^ 包括下列者： 酸類包括醋酸，2,2-二氯醋酸，經醯化的胺基酸，己 二酸，褐藻酸，抗壞血酸，L-門冬氨酸，苯磺酸，苯曱 20 酸，4-乙醯胺基苯曱酸，（+)-樟腦酸，樟腦磺酸，（+)-(lS)- 樟腦-10-磺酸，癸酸，己酸，辛酸，肉桂酸，檸檬酸，環 己胺續酸，十二烧基硫酸，乙烧-1，2-二石黃酸，乙烧績酸， 2-羥基-乙烷磺酸，曱酸，反式丁烯二酸，半乳糖坦日酸， 龍膽酸，葡庚糖酸，D-葡糖酸，D-葡搭酸（glucoronic -28 - 200835477 acid)，L-谷胺酸，α-酮基-戊二酸，甘醇酸，馬尿酸，氫溴 酸，氫氯酸’（+)-L-乳酸’（=b)-DL-乳酸，乳糖搭酸，順式 丁烯二酸，（-)-L-蘋果酸，丙二酸，（t)-DL-扁桃酸，甲烷 磺酸，萘-2-磺酸，萘-1,5-二磺酸，1-羥基-2-萘酸，菸酸， 5 破酸，油酸，乳清酸，草酸，棕櫚酸，帕摩酸，構酸，L-焦谷胺酸，水揚酸，4-胺基-水揚酸，癸二酸，硬脂酸，琥 ί白酸，硫酸，縣酸，（+)-L-酒石酸，硫代氰酸，對-曱苯石黃 酸及十一碳烯酸；及 鹼類包括：氨，L-精胺酸，苯乙苄胺，苄噻啡，氫氧 10 化鈣，膽鹼，丹醇，二乙醇胺，二乙胺，2-(二乙基胺基）- 乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-甲基-還原葡糖胺，水合胺， 1H-。米σ坐’ L-離胺酸’鼠乳化錢’ 4-(2-經基乙基)-嗎福ϋ林’ 六氫吼°井，氫氧化鉀，1-(2-經基乙基）-四氫咕嘻，第二 胺，氫氧化鈉，三乙醇胺，氨基丁三醇及氫氧化鋅。 15 化合物可例如藉由標準技術，例如，藉著與光學活性 酸，例如，（-)-二-對-曱苯醯基-D-酒石酸及/或(+)-二-對-曱 ' 苯醯基丄-酒石酸之鹽形成法之非對映立體異構配對之形 成作用，接著藉由分步結晶法及游離鹼之再生成作用而解 析至其等之組成份對映體。化合物亦可藉著形成非對映立 20 體異構物的酯類或醯胺類，接著藉由色層分離法且將對掌 性輔助劑移除而解析。或者，化合物可使用對掌性HPLC 管柱而解析。 本發明又包括含有一種或多種式（I)化合物及製藥上可 接受的載體之醫藥組成物。含有一種或多種本文中所說明 -29 - 200835477 5 10 15 20 之本發明化合物作為活性組成份之醫藥組成物可藉著將化 合物或化合物類與製藥载體，根據習用製藥 充分掺合而製備。载體可依所要求的給藥途徑(例如丁予口 服，非經腸胃給藥）而採用各種型$。因此，於液態口服 製劑例如懸浮液，馳劑及溶液時，適當的载體及添^劑包 括水三甘油，油類，醇類，香味劑’防腐劑，穩定劑，著 色制等’於㈣D服製劑例如粉末’膠囊及旋劑時，適+ 的載體及添加劑包括澱粉’糖類，稀釋劑，粒化劑，潤)； 崩解劑等。固態口服製劑亦可用例如糖類之 貝予以匕埋或被腸衣包埋以便調整吸收的主要位置。於 ^腸胃給料’可將通常包含無菌水及其他組成份之載 ^ 口^以增加溶解度或貯藏性。注射用懸浮液或溶液亦可 利用水性载體與適當的添加劑一起製備。 為了製備本發明之醫藥組成物了係將一種或多種本發 ^化合物作為活性組成份與製藥載體根 =予以充分摻合而製備，該載體可根據想要給藥：製； 型^例如，口服或非經腸胃例如經肌肉内給藥而為多種 劑量型式之組成物時，可使用任何-般的 二適當的載體及添加劑包括水，甘油，油類，1 腐劑’著色劑等；於固態口服製劑例如粉 橢圓形旋劑’凝膠蓋及錠劑時，適當的載體及 从、口4括澱粉’糖類，稀釋劑，粒化劑，潤滑劑，黏合 -30 - 200835477 別’朋解劑等。由分^甘 利的口服劑量單位寻”，旋劑及膠囊代表最有 荜跡4里Γ 情形時，顯然係使用固態製 腸衣^埋。°果4要’錠劑可#由標準技術被糖衣包埋或被 5 10 15 20 成份H紐—純括錢水，而其他組 為了增加溶解度或為了保存目的者亦可包 液能恭Ζ衣備'主射用懸浮液，於該情況中亦可使用適當的 如浮劑等。本文中醫藥組成物每劑量單位，例 囊、’粉末，注射劑，匙劑等中含有需要傳送上 =旦性組成份數量。本文中醫藥組成物每單位 例如，_，膠囊，粉末，注射液，栓劑，匙劑 古/3有由約G.M_毫克且可給予劑量由約G.G1-200.0毫 0 5^0斤宜由約0,1至1〇0毫克/公斤/天，更宜由約 任打^克/公斤/天，最宜由約L〇-25.0毫克/公斤/天或其 ::巳圍内。然而’劑量可依病患之需求’所治療之病症 、、嚴重性及所使用之化合物而變化。亦可採用每日給藥或 週期後給藥（post一periodic dosing) 0 … ^ ，佳者，此等組成物係以單位劑量型式由例如，錠 劑’藥片’膠囊，粉末，顆粒，無菌非經腸胃溶液或懸浮 液γ經計量的氣溶膠或液態喷霧劑’滴劑，安瓿，自動注 射，置，栓劑；用於口服，非經腸胃，鼻腔内，舌下或經 直腸給藥，或用於藉吸人或吹人給藥。或者，組成物可以 適合一週一次或一個月一次給藥的型式出現；例如，活性 化合物之不溶性鹽，例如癸醇酸鹽可適合提供肌肉内注射 -31 - 200835477 用之長效製劑。 於製備固態組成物例如錠劑時，將主要的活性組成份 與製藥載體，例如習用製錠組成份例如玉米澱粉，乳糖， 蔗糖，山梨糖醇，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂，磷酸二鈣或 5 樹膠，及其他製藥稀釋劑例如水，予以混合以形成含有本 發明化合物之均勻相混合物，或其製藥上可接受的鹽之固 態預調配組成物。 當所指之此等預調配組成物為均勻相時，其係指該活 性組成份係均勻分散於整個組成物中使得組成物可容易地 10 平均分配於有效劑量型式例如，錠劑，藥片及膠囊中。然 後將該固態預調配組成物分成含有由0.1至約1000毫克 本發明活性組成份之上述種類的單位劑量型式。 可將新穎組成物之錠劑或藥片予以包埋或者予以化合 以提供可產生有利延長作用之劑量型式。例如，錠劑或藥 15 片可包括内劑量及外劑量組成份，後者係以封套的型式包 住前者。該二種組成份可藉由腸衣層分開，其係用來抵抗 b 於胃中瓦解且容許内組份完整無損地通過進入十二指腸中 或延遲釋放。許多物質可用於此等腸衣層或包埋，此等物 質包括多種具有此等物質如蟲膠片，十六烧醇及纖維素醋 20 酸鹽之聚合酸。 可將本發明之新穎組成物併入供經口或藉由注射給藥 之液態型式，包括，水溶液，經適當調味的糖漿，水性或 油性懸浮液，及含有可食用油類例如，棉仔油，芝嚴油， 椰子油或花生油之經調味的乳濁劑，以及酏劑及類似的製 -32 - 200835477 藥載體。用於水性懸浮液之適當分散劑或懸浮劑，包括合 成及天然的樹膠例如黃蓍膠，金合歡膠，藻朊酸鹽，葡聚 糖，羧基甲基纖維素鈉，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或 明膠。 5 本發明所說明之治療抑鬱症的方法亦可使用包括本文 中所定義之任何化合物及製藥上可接受的載體之醫藥組成 物來進行。該醫藥組成物可含有約0.1毫克及1000毫 克，宜為約50至700毫克間之化合物，且可構成任何適 合所選擇之給藥模式的型式。載體包括需要及惰性製藥賦 10 形劑，包括，但非侷限於黏合劑，懸浮劑，潤滑劑，增香 劑，甜味劑，防腐劑，染劑，及包埋劑。 適用於口服給藥之組成物包括固態型式，例如藥片， 錠劑，橢圓形錠劑，膠囊（各個包含立即釋出，定時釋出 及持續性釋放的調配物），顆粒，及粉末，及液態型式例 15 如，溶液，糖漿，酏劑，乳濁液，及懸浮液。用於非經腸 胃給藥的型式包括無菌溶液，乳濁液及懸浮液。 v 有利地，本發明之化合物可以每日單一劑量給藥，或 每曰總劑量可以分成每日二，三或四次的劑量給藥。再 者，用於本發明之化合物可以鼻腔内的型式經由局部使用 20 適當的鼻腔内載體，或經由此方面技藝之人士所熟知之經 皮皮膚貼布給藥。以經皮傳送系統的型式給藥時，於整個 劑量攝取中劑量給藥連續的當然較間歇者為宜。 例如，於錠劑或膠囊型式之口服給藥時，可將活性藥 物組成份與口服，無毒性之製藥上可接受的惰性載體例 -33 - 200835477 如，乙醇，甘油，水等合併。再者，當想要或需要時，亦 可將適當的黏合劑，潤滑劑，崩解劑及著色劑併入混合物 中。適當的黏合劑包括，但非侷限於澱粉，明膠，天然的 糖類例如，葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味劑，天然及合成的 5 樹膠例如，金合歡膠，黃蓍膠或油酸鈉，硬脂酸鈉，硬脂 酸鎂，苯甲酸鈉，醋酸鈉，氯化鈉等。崩散劑包括，但非 侷限於澱粉，曱基纖維素，瓊脂，膨潤土，黃原膠等。 液體於適當經調味之懸浮劑或分散劑中形成例如，合 成及天然的樹膠，例如，黃蓍膠，金合歡膠，曱基纖維素 10 等。於非經腸胃給藥時，需要無菌的懸浮液及溶液。當想 要經靜脈給藥時，係使用通常含有適當防腐劑之等滲壓製 劑。 本發明之化合物可於任何上述之組成物中且根據技藝 中已建立的劑量攝取法，於任何時候當需要處理抑鬱症時 15 給藥。 產物之每曰劑量可在每位成人每曰由0.01至200毫克 ν /公斤之廣大範圍内變化。於口服給藥時，組成物宜以錠 劑型式提供，其含有 25.0，50.0，100，150，200，250， 400，500，600，750及1000毫克活性組成份，用來症狀 20 性調整所治療病患的劑量。藥物之有效量通常為每日每公 斤體重提供由約0.1毫克至約200毫克之劑量程度。較佳 者，範圍係每曰每公斤體重為由約1.0至約20.0毫克，更 佳者，範圍為每公斤由約2.0毫克至約15毫克，更佳 者，範圍為每日每公斤體重由約4.0至約12.0毫克。化合 -34 - 200835477 物可以每日1至4次之攝取法來給藥。 最優的給藥劑量可容易地由那些精於此方面技藝之人 士來決定，且依所使用之特別化合物，給藥的模式，製劑 的強度，給藥的模式，及疾病症狀之進展而改變。此外， 5 與所治療之特殊病患相關的因素，包括病患年齡，體重， 飲食及給藥時間會導致需要調整劑量。 精於此方面技藝之人士又應瞭解的是，使用適當，已 知及一般可接受之細胞及/或動物模式之生體内及試管内 試驗二者皆可預測試驗化合物於治療或預防所給定之疾病 10 的能力。 精於此方面技藝之人士又應暸解的是用於，包括首次 於人類（first-in-human)，劑量範圍及功效試驗，於健康病 患及/或那些罹患給定疾病之抑鬱症徵兆的人類臨床試 驗，可根據臨床及醫藥技藝中熟知的方法來完成。 15 【實施方法】 ' 實例 下列實例係為了幫助了解本發明而陳述，且並非意欲 且不應以任何方式來限制其後之申請專利範圍中所指出之 20 發明内容。下列所有實例係利用本發明化合物之一。該化 合物係顯示如上之式7且將於下列實例中稱為化合物#7。 化合物#7之結構顯示於下： -35 - 200835477

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實例1 偻勢性-服從性老鼠之生體內分析 化合物#7於躁狂症及抑鬱症之優勢性-服從性反應， 5 動物模式中的效應(DD02313) 於此研究中，係測定化合物#7於優勢性或服從性行為 配對之老鼠競爭食物之效應。業已顯示抗-躁狂症藥物， 包括抗驚厥劑，降低了優勢性且抗抑鬱劑降低了服從性。 此模式用優勢性行為作為躁狂症的模式且用服從性行為作 10 為抑鬱症之模式。優勢性及服從性係於競爭試驗中定義且 測定為二隻被限制食物的老鼠成功獲得接近餵食器之關 係。老鼠係經隨機配對且置於容許其等競爭獲取食物之設 1 備中。優勢性-服從性之關係於2-週期間發展。經選擇之 配對服從性或優勢性動物於訓練2週後以3或30毫克/公 15 斤之化合物#7每週口服處理二次（一天兩次）達5週。經藥 物處理之動物搭檔用載體處理。 化合物#7以30毫克/公斤劑量時於優勢性及服從性老 鼠二者於競爭力上皆增加。然而，化合物#7於服從性老氣 上之效應較大且較快速發動。於服從性老鼠中該效應係在 20 處理1週後顯著，然而於優勢性老鼠時則係於處理2週後 -36 - 200835477 5 10 15 20 顯著。化合物#7以3毫克/公斤時於優勢性及服從性老鼠 產生不同的效應。其降低優勢性老鼠之競爭力且於服從性 老鼠上不具效應。該研究之結論為化合物#7以較高劑量時 可用作為抗抑鬱劑，且於較低劑量時，此試劑於急性躁狂 症病患令具有情緒-穩定的特性。 、此研、九之目的係用來測定化合物於抑鬱症中服從性 行為模式（RSBM)之降低及於躁狂症中優勢性行為模式 (RDBM)之p牛低疋否具有活性。測定係以二劑量（3及％亳 克/公斤）每日口服給藥二次（一天兩次）後進行。藥物於 RSBM中之效應係與苯氧丙胺(1〇 $克/公斤）及載體 甲基纖維素）之效應相比較。藥物於RDBM中之效應係與 ，⑽毫克/公斤)及載體(。.5%甲基纖維素)之效：相二 較。所測传之終點為明顯降低服從性或優勢性行為的發 及其發動時間。 X、

性示優勢性行為可用作為躁狂症的模式且服從 丁為可作為抑營症的模式。（馬拉提恩斯卡E η生仃為之降低：抗抑#劑活性之測試。藥理學纖； 性行為提恩斯卡ε•等。於競爭試驗中所測得之優勢 IBNS卡布里編撰，義大利，2謝，第科二二 版用丙咪畊，去鬱敏，或苯氧丙胺處 週 效應:=胺）降低服從性行為。用去#敏處理停止後 因、；：：七攸性老鼠用抗焦慮之二氮平(參見，馬拉提 〜卡·，戈登柏R.，舒克L.，哈克A.，珊美吉p.，克 -37 - 200835477 利提斯G.，辛德勒Ν·，卡奈普R.J.。老鼠服從性行為之 降低：抗抑鬱劑活性之測試。藥理學，2002 ; 64 : 8)或精 神興奮劑安非他命(未公佈的觀察)處理係無效的。 佳德納主張優勢性行為與躁狂症有關（優勢性-服從性 5 行為對躁狂症及抑鬱症相關性之回顧，參見，佳德納R.二 世，躁狂-抑鬱障礙中之機制：漸進模式。普通精神病學 體系1982 ; 39 : 1436)。吾人業已顯示於臨床中將一般用 來減輕躁狂症之藥物例如，氯化鋰，丙戊酸納，卡巴氮 平，及氣壓定（clonidine)給藥至優勢性老鼠時明顯降低競 10 爭行為（參見，馬拉提恩斯卡E.，拉普R.，克利提斯G.。 於競爭試驗中所測得之優勢性行為作為躁狂症模式。於： 國際行為神經科學會議，IBNS卡布里編撰，義大利， 2002，第26頁）。此等效應於所試驗之所有藥物上的發動 係類似於其等於病患中之治療效應的發動。因此，服從性 15 行為係對抗抑鬱劑敏感且選擇地被降低。優勢性行為係對 用於處理人類之躁狂症的藥物範圍敏感。 優勢性-服從性關係(DSR)之形成 DSR係使用圖1中之儀器藉由二隻老鼠競爭食物而發 20 展。該方法及設備說明於許多公開案中；（參見：馬拉提 恩斯卡E.，戈登柏R.，舒克L.，哈克A.，珊美吉P.，克 利提斯G.，辛德勒N.，卡奈普R.J.。老鼠服從性行為之 降低：抗抑鬱劑活性之測試。藥理學2002 ; 64 : 8 ;馬拉 坦斯卡E.，拉普R.，克利提斯G.。於競爭試驗中所測得 -38 - 200835477 之優勢性行為作為躁狂症模式。於：國際行為神經科學會 議，IBNS卡布里編撰，義大利，2002，第26頁；卡本特 L.L_，里昂Z· ’亞斯明s·，普來斯L.H·。肥胖抑鬱性病患 對托吡拉酸酯產生回應嗎？追溯性圖表回顧。影響疾病期 刊20〇2，69 : 251 ;麥克艾洛伊S L·，沙拉特C A·，庫克 森J· ’蘇培斯T·，賀夫曼RF·，葛林ρ·，亞塞j·。拉摩利 根(lamotrigme)於52-週空白標記治療雙向性抑鬱症中之連 續研究。臨床精神病學期刊，2004 ; 65 : 2〇4 ;邦内υ·莫 洛比麥：治療用途及臨床研究。CNS藥物回顧，2〇〇3 ; ίο 15 20 9 · 97 ,丹尼祕W· ’晋拉沙尼克Α·，可斯脫斯基w·，馬 拉提恩斯卡E·，佳貝τ·υ.，希爾杜南A.J·，亞塞τ·。去鬱 敏，女利扣林，苯咄烯胺（zimeldine)及亞拉普拉特 (alaproclate)於’、隻動物模式中進行比較以用來研究抗抑鬱 劑。藥理毒物學测；62:42;卡奈普R j•，戈登柏r·， 舒克;"，塞思爾Α·，華金斯J·，米勒C·，克利提斯G·， =拉H卡Ε·。強化記憶的藥物於降低服從性行為模式 中之抗抑鬱活性。歐洲藥理學期刊2〇〇2;44〇:27;可斯 =W·，馬拉提恩斯卡Ε•，普拉沙尼克Α·，戴爾W·， 永二:二“I曰卓*(alPraZ〇lam)於不同動物模式中之抗 pi \ iqJ父研究。波蘭藥理製藥期刊（Po1 J pharmaco1 上的戈库盥扣磬·/文利特林於經GABA-刺激之36cr提取 式的關係。腦研究週訊，· 人V所5兒明之實驗係使用重量160至180 -39 - 200835477 克之史巴克-道利老鼠。於配對老鼠之間對於DSR發展之 試驗係由隨機分配老鼠配對而開始。將來自配對之老鼠於 試驗期間與其他動物組成4隻一組而分開圈養。動物被剝 奪食物但自由取水過夜。 5 該試驗包括將配對之各員置於試驗儀器之相對應小室 中。此二小室經由窄道相連，窄道中心置一含甜牛奶之小 容器。同一時間僅有一隻動物可舒服的接近餵食器。此試 驗每日進行一次5分鐘期間並記錄各動物於餵食器上所花 費的時間。於5分鐘試驗期終了時，將動物分開，回到其 10 等之籠子且於限定期間（1小時）給予自由取食（常備小實驗 動物食品）。於週末時停止該試驗並於該期間内讓動物自 由取食。 於試驗之第一週（5天）期間，讓動物習慣新環境。於 試驗之第一週（5天）期間，飲水分數變化相當大且此等數 15 據僅用於偵測受試之配對老鼠間任何明顯的逆轉。於試驗 的第二週期間如果達到三個標準，得到最高分數的動物被 指定為優勢者。第一，二隻動物平均每日飲水分數之間必 須有顯著差異性（雙尾t-測試，P < 0.05)。第二，優勢動物 的分數必須比服從性動物之分數高出至少40%。第三，於 20 2-週觀察過程期間不應有逆轉。約有25%之起始動物配對 達到此等標準。僅有此等經選擇之配對繼續進行之後3至 6週的研究。 表1係顯示完成一個以一種劑量或一種動物種類研究 一種藥物之實驗單元所需之時間及動物數目，以便具有足 -40 - 200835477 夠的結果進行有效的統計分析。顯示於表中之動物數目典 型地係用手工記錄。 表1 :基礎實驗單位之時間表 過程 時間 動物數目 經選擇的 動物數目 具有D/S 關係之配對 數目 第1週 5天 32 (適應環境） 第二週 5天 32 10-14 5-7 (選擇） 給藥 3·6週 10-14 5-7 D/S =優勢性/服從性 N=動物數目 藥物處理 10 化合物#7係在老鼠抑鬱症之降低服從性行為模式 (RSBM)中進行評估（馬拉提恩斯卡E·，拉普R·，哈洛伍D· 及頓尼克利夫G.，神經科學及生物行為回顧，82 (2005)， 306-313 ;馬拉提恩斯卡E.及克納普R.J.，神經科學及生 物行為回顧，29 (2005) 715-737)。 15 於此報導所說明之實驗中，係將五隻服從性老鼠用3 毫克/公斤之化合物#7以一天兩次經口給藥處理且另外五 隻服從性老鼠係用30毫克/公斤之化合物#7處理達5週。 來自所有此等配對中之優勢性老鼠係用載體（0.5%曱基纖 維素）(一天兩次，經口給藥）處理。將數據與吾等如前之實 -41 - 200835477 驗組，其中服從性老鼠 胺(10毫克/公斤）處理腹膜内（i.p.)每日—次用苯氧丙 體處理(水），n=6，所^自於此等配對之優勢性老鼠用載 於分開的實驗組中伸:的2果相比較、 優勢性爾1m 一將來自於二組配對動物中之五隻 耄克/公斤之化合物#7(—天兩次，經 載體⑽。/。甲基_素=自於此等配對之服從性老鼠用 據與吾等如前之實驗^卜天兩次’經σ給藥)處理。將數 真古/八6、 "、，其中優勢性老鼠係用氯化鐘（100 ίο 内處理且來自於此等配對之服從性老鼠 用载肢處理(水），η=4，所得到的結果相比較。

的籍〜μ/、有化σ物#7之實驗組皆有控制組以顯示DSR 0 5^ +來自配對之優勢性及服從性老鼠二者皆用 〇·5°/〇曱基纖維素處理，η== 711 15 卞於此等貝驗中所測得的終點為來自配對之個別老鼠於 母之5_分知期間所花費在銀食器上的時間。然後，將 ^ =到之週平均值出來（圖—匕及£)。該處理效應通常 2〇 米用配對巾的優勢性程度，因為經載體處理之配對老鼠 之表現在某種程度上係依經藥物處理之老鼠的表現而定。 優勢性程度係定義為於平均每曰飲水分數達每週5天之差 f性且反映配對動物二者之行為。不同優勢性及服從性老 乳，對的表現程度可於研究之第二週内變化，所以將所有 老叭之數據予以冑態化至此起始週程度(圖3及芝）。因 -42 - 200835477 此，優勢性程度之％係根據公式％ DL = (Td _ Ts)週數 η X 100 /(TD - Ts)週數2且D]L =優勢性程度，Td =優 勢性老鼠所花費的時間，Ts=服從性老鼠的時間，週數n =試驗週數η，週數2 (凰丄及幻或〇 (圖3及芝）=起始週 5 (選擇）而計算。 配對老鼠於健食器上所花的時間之顯著差異性係使用 雙尾t-測試（微軟計算檔）計算出來。經不同藥物處理之老 鼠在餵食裔上所花的時間之間的顯著差異性係藉由變數分 析（ANOVA)接著使用Graphpad prism軟體（Gr_pad如仰 10 軟體公司聖地牙哥，加州）進行邦非洛尼（Bonferroni)多重 比較試驗而測定。 邏及i顯示之數據係代表配對之優勢性及服從性+ 鼠於食物競爭試驗中的表現。於該實驗中，描述於圖也 及之服從性老鼠及邏^及i之優勢性老鼠係用3或 15 %宅克/公斤之化合物⑽予以處理。各自搭槽的老鼠總是 …用載體處理。正及負控制組數據係顯示於麗_2_及i之C及 、 D板上。服從性老鼠處理之正控制組係給=清^再吸 =制劑:苯氧丙胺(1G毫克/公斤’ 且於優勢性老氣 地理則係使用躁狂藥物，鐘(100毫克/公斤，圖4α。同時 2〇肖細處理之配射的優勢性及服從性老鼠提供二每 =負控制組及迎)。於此等實驗中之關連變i 為化費在饒食器上之秒數時間(y軸)及獨立變數為實驗期 ^週數(X轴）。適應環境週數據不計。開始標祕據之第 -週稱為起始週或選擇週。於此週，所有優勢性及服從性 -43 - 200835477 老鼠之表現明顯不同。 失，或者倘若嗲處理處理具有效應則該顯著性喪 由Π Λ !效應則保持穩定。 物，所丨/的是藥物多數會影響被處理的動 二===，劑處理之服從性老鼠競爭力增 方法章^(33=說==優勢性老鼠競爭力降低了。於 ^ ^ φ ^ 、轉換數據係顯示於圖3及5中。 議。/二刖起!°週之優勢性程度於第0週標明為 祷祀°墙^ 之後’下列之優勢性程度值，（X軸） ίο Γ :tr w公式(方法章節’ 3.3)轉換成數據來呈 所主現之數據係處理來自配狀服從性老鼠者 =^1_者係處理來自配對之優勢性老鼠者。此種比較碟 =於原始數據中所觀察到的效應且幫助進行處理效應之 比較。 15 於服從Ji·圭直上 化合物#7於3毫克/公斤時於服從性老鼠之行為上不 具任何效應，此類似於經载體-處理之服從性老鼠 及2£)。然而，於相關週之程度上與經載體-處理之服從性 老鼠及芝)相比較時，化合物#7以較高劑量(3〇毫克 20 /公斤）時顯著地增加服從性老鼠的競爭力（圖2B及芝）。此 類似於經苯氧丙胺-處理之服從性老鼠。 化合物#7(凰》2£»及芝）。 因此，化合物具有如苯氧丙胺之相同功效，但此效 應之發動比較快速。以化合物#7(30毫克/公斤）處理1週 -44 - 200835477 然而處理3週後苯氧丙 後’服從性老鼠之競爭力增加了 胺效應僅只有明顯而已。 歧麵边紐复應 ίο 15 20 m : 口物#7於3毫克/公斤時降低了優勢性老鼠之表現 , 及芝）處理3週後此效應明顯。效應之程度及發動 Γ版！!效應相較(凰^及芝)並無明顯不同。當與經水處理 性老鼠相較時^^^及a，化合物#7純高劑量 笔克/公斤）時明顯提高優勢性老鼠之競爭力（圖4这、。 =效應與H之效應及化合物#7於3毫克/公斤劑量程度之 ^應相反。該效應之發動係在處理二週後發生。 ^此研九之主要發現係化合物#7影響優勢性及服從性老 者之競爭行為。化合物#7降低優勢性行為且增加服從 老鼠競爭力的效應係於不同劑量時發生。然而於3_毫克 A斤Μ里日T優勢性行為降低，而降低服從性行為以毫 克a斤日守最為頒者。30-毫克/公斤劑量時增加了優勢性及 服攸性老鼠二者之競爭力。然而，化合物於服從性老鼠 亡之效應更廣泛且較快發動。此效應於服從性老鼠中處理 ，1週後顯著，然而於優勢性老鼠時其僅於處理第4週後 _著。由於競爭之老鼠的優勢性行為經顯示可作為躁狂症 模式且服從性行為顯示可作為抑鬱模式，i化合物#7可 月匕於又向性情感卩早礙，抑蕾症，及躁狂症之兩種相上可且 有穩定情緒的活性。 〃 動物間之優勢性-服從性行為可作為人類情緒障礙模 -45 - 200835477 式。服從性，具有人類抑鬱症之特徵，其可使用被稱為 R一 SBM I:為，，的老氣或小老鼠作為模式，其中，服從性 行為被抗抑鬱^所降低。被稱為rd丽之類似方法對於 用來處理躁狂症之藥物敏感。不論是模式，RDBM或 RSBM自非雙向性情感障礙之完麵式，但其料-起於 雙向性症狀中用作為個別標竿的模式。現今，RSBM比 RDBM更兀善地建立。該研究確認rdbm模式有效性應 予乂 k伸此研九凊楚地顯示具有不同行為特性之老鼠對 相同抗痙攣’之反應不同。這是-項重要的發現，因為於 10 15 UJi/口療亦發生不同的反應。僅有約仙至7⑽躁狂症 或抑鬱症病患對所給^之抗躁狂劑或抗抑營劑產生回應， 且對於此限制之理由仍然不知。以此模式進_步研究將可 使所2之f藥性的機制更清楚。 、<，力广 3物係根據劑量地增加服從性老氣的競 f 因此可用作為抗抑鬱劑。化合物#7以較低劑量時降 =勢性老鼠的行為。因此，此試劑可以較低的劑量於急 性踪狂症中呈現情绪料㈣性。 戈登柏R.，舒克L·，哈克A·，珊 G·，辛德勒N.，卡奈普R.J·。老鼠 :抗抑鬱劑活性之測試。藥理學 鈾文貫例1之參考 20 丨·馬拉提恩斯卡b， 美吉P·，克利提斯 服從性行為之降低 2〇〇2 ； 64 ： 8 〇 2. 馬拉提恩斯卡 E•’拉普R.，克利提斯G·。於競爭試 -46 - 200835477 ===%優布勢性行為。於:-行 2002，第26頁。 布里編撰，義大利， 3·佳德納R·二世。躁狂_抑 式。普通精神病學體系1982;3t病二機制：漸進模 4.恩斯特C.L·，戈柏林TF。> 36。 ^ ° ..抗痙攣劑於雙向性情感障 =抗抑.特性。臨床精神病藥理學期刊2〇〇3;23, 10 15 20 抑-性病^#+^1：[72’’亞斯明&’普來斯1^.。肥胖 顧細拉酸醋產生回應嗎?追溯性圖表回 顧知晏疾病期刊2002 ; 69 : 251 6.麥克艾洛伊s丄.，沙拉特Ca.，座 丁. ’贺夫曼RF.，葛林P.，亞夷JΓ ’穌培斯 空白標記治療雙向性抑•症中：連：摩：根於52-週 病學期刊，2_; 65 : 204。 ’研九。臨床精神 顧，2003、Γ9比^7。治療用途及臨床研究。⑽藥物回 8 ·丹尼滋^ 恩斯卡E曰"尼克Α· ’可斯脫斯基W·，馬拉提 in· ’佳貝T u.，希爾杜 敏，安利特林，笨吡锍胳亞塞T•。去鬱 式中進行比t 十 晋拉特於六隻動物模 1988 ; 62: 42用來研究抗抑鬱劑。藥理毒物學 9.卡奈普Κ τ 、 j. ’米勒C ’ ^柏R•’舒克C. ’塞思爾A.，華金斯 ’ ’克利提斯G.，馬拉提恩斯卡e.。強化記 -47 - 200835477 5 10 15 ίο. 11· 12· 13· 憶的藥物於降低服從性行為模 洲藥理學期刊2002 ; 440 : 27'。 式中之抗抑鬱活性

可斯脫斯基W.，馬拉提恩| w 斯卡E•，普拉沙尼克A.， 获爾W·，丹尼滋w·。阿並產〜士人γ门 ^ m ^ 曰卓女於不同動物模式中之 抗抑鬱作用的比較研究。# 1 夜闌樂理製樂期刊1986 ; 以，471 〇 恩斯卡E.，迪里昂b亞蘭d.，山村幻，。安 行GABA_刺激之I提取上的效應與抑營 為拉式的關係。腦研究週訊1995;37:53。 恩斯卡！’可斯脫斯基w·。抗抑•劑於老鼠 :4丁為競爭食物上的效應。波蘭藥理製藥 1984 ; 36 ·· 53卜 馬拉，恩斯卡Ε·，可斯脫斯基w·。於老鼠去鬱敏對 抗由氯壓定-所誘發之優勢性壓抑：可能涉及扁桃腺 核。波蘭藥理製藥期刊1988 ; 40 : 357。 強迫游泳試驗中的效應 20 皮索特（197乃建議於小老鼠中用來進行篩選抗抑鬱劑 式’稱為”行為絕望，，試驗。（參見，波索特p D•等，小 老化之行為絕望：用於抗抑鬱劑之初步篩選試驗，國際藥 ^動悲學理論體系229 ; 327-336 : 1977及波索特R.D· t ’老鼠之行為絕望：對於抗抑鬱劑處理敏感之新模式， 區人’州樂理學期刊，47，379-391，1978)。此試驗亦稱為強 -48 - 200835477 迫為，试驗，於此試驗中，係將小老鼠置於水容器中 =，，顯然試圖逃跑。然後，動物改變游泳期且飄浮，亦 :。保持靜止不動。抗抑鬱劑為那些減少靜止期之藥物中 '本報v中，係將化合物#7於小老鼠強迫游泳過程 5 =試驗以測定是否該化合物具有任何潛在的抗抑鬱活 、 1】、老乳（18 - 22克）係從紐約州金世頓市之 ， 錢斯蓄養實驗室中購得。將動物關在靜止的網籠 自由取用g物及水。實驗僅在對於包括具有12_小時 10日免上循％之自動控制照明及控溫及相對濕度之動物室學 中至少3天之環境適應期之後開始。 勿至仏 將化合物#7溶解於含有3〇%聚乙二醇4〇〇之去離子水 中且將0·1毫升/10克體重之體積經口投藥至動物。 △該方法類似於由波索特等（1977)1所說明且稍微改變者 15 (參見，波索特R.D·，柏争A·，加佛雷M·，小老鼠之行為 絕望：抗抑鬱劑之初步篩選試驗。國際藥效動態學理論體 x 系 229 ; 327-336 : 1977)。 ^ 將小老鼠於試驗前一日預先-游泳達5分鐘。於試驗 當天，將小老鼠用試驗化合物或載體（水溫於25。〇予以 20 口服給藥。1小時後，將各動物安置於含有高度為9公分 之水（水溫25°C)的玻璃圓筒（1〇〇毫升燒瓶；高度14公 分，直徑11.5公为）中。於2-分鐘預試驗之後，記錄各隻 小老鼠達4-分鐘試驗期之靜止不動。靜止不動係定義為動 物僅為其保持飄浮而動作，尤其是合併著老鼠後腿不動。 -49 - 200835477 每組包括8隻小老鼠。 貫驗係在不同的二天進行，各個研究中各有其控制 組。化合物#7於1，3，及1〇亳克/公斤時，分別產生 %，28 %，及43 %與劑量相關明顯降低之靜止不動。雖然 5 17·3及30毫克/公斤之劑量降低了靜止不動，但不明顯。 強迫游泳試驗被認為具有良好預測確實性之抑鬱症的 動物模式。（參見’威爾納P·，抑鬱症之確實動物模式， 精神病藥理學1984 ; 83 : M6)。 於本調查中，化合物#7以至多10毫克/公斤之劑量可 10 有效地降低小老鼠之靜止期，而主張化合物#7具有抗抑繫 潛力。 實例3 小老鼠尾部務吊（Tail Suspension)生體内分析 15 尾部懸吊試驗（TST)係為敏銳的試驗，其可預測試驗 化合物之抗-抑鬱活性（參見，史德魯L·等，精神藥理學， 85，367_370，1985) 〇 將雄性NMRI小老鼠（22-26克；每劑量之η = 12隻小 老鼠）於尾部懸吊60分鐘前給予含有載體（1當量酒石酸 20 + 0·45% NaC1 + 10°/。環狀糊精之水溶液，經腹膜給藥），丙 米井宅克/公斤，經ά給藥，於0.9% NaCl水溶液）或 ，合物#7(以1，3及30毫克/公斤，經口給藥）之單一劑 里。所有的物質皆係以10毫升/體重之體積給藥。於此試 驗中’小老鼠處於不愉快且在逃不掉的處境中（亦即懸吊 -50 - 200835477 尾巴）達6分鐘。一曰縣禺幺 老鼠變成靜止不動。合^止萨 士’舌力迅速消失且小 此模式中為有活性之：二；：：广二，化合物被認為於 記錄靜止時間。 之抗抑H糊觀點視訊追縱軟體來 於此研究中，於試驗前60分鐘，將化入 及30毫克/公斤+丄 里將化合物#7以1，3 量-範圍中之靜止^罝口服給藥時，不會影響所試驗之劑 於相同的實驗停將η井以128耄克’公斤給藥時， 69%。 ％件下與控制組相比較’靜止期減短了- 10 15 20 重要的是廄、+ 於此模式切=f、此試=所採狀_RI w、老氧並未 吸收抑制劑及笨的抗抑營劑回應；反而其等對5-HT再 模式中不活性物具有選擇性敏感度。因此，於此 式中之不活性靡&物仍。可為/舌性之抗抑鬱劑。於此模 應只是暗指化合物未有抑制5·ΗΤ再吸收。、 實例4 (FST)(參見實H老鼠之行為絕望或強迫游泳試驗 合物於此分析ψ H敏銳的抗·抑活性試驗。似抗抑鬱化 劑，SSRls) 知具有活性(例如’三環物，MAO抑制 為精於此方面# ^ 14可因小老鼠_不同而變化’亦應 鼠之行為0 #者所熟知。（參見，波索特R.D.等，老 神病學期;^ :對於抗㈣劑處理敏感之新模式，歐洲精 47,379-391’1978)以及（參見；波索特汉及 -51 - 200835477 國際藥效 等，小老鼠之行為絕望：抗抑鬱劑之初步篩選 動態學理論體系229 ; 327-336 : 1977)。 分析步驟如下。使用由法國53940珍尼斯·聖_艾矣區 5 10 15 20 之艾爾瓦吉桑維雅公司所供應之雄性維^二 (漢)(Wistar)(Han)種老鼠，體重185 - 245克。將此等動& 於试驗前24小時，4小時及60分鐘經〇給華以1、3 3〇毫克/公斤之化合物#7。將活性控制動物於相同條件下 給予64毫克/公斤之丙咪畊。於此試驗中，將老鼠2於充 水圓筒中（高度=40公分，直徑=20公分，含水^ 3八八 25°C，其中其等不能逃離或接觸小室底部達 二刀 ^ 分鐘0於 貫驗的第一天（第1期）且然後於24小時後放回水中進行5 分鐘試驗（第2期）。然後測定5分鐘試驗期間之私^丁。 隻老鼠進行研究且試驗係盲目進行。靜：時二 夕為測試化合物之抗抑鬱活性的指徵。化合物抑於1，3 及30毫克/公斤時不會影響所測試劑量範圍中、， 止ΓΓ於64毫克/公斤時於相同:實:條 1卞卜、、、。樂，靜止期減少了 44 %。 ίΜΛ 將400笔克之式7化合物與極度分 :提供至59〇毫克總量以填充至配 中’作為Π服組成物之特定具體例。 ㈣私膠囊 雖然前述說明書教示了本發明之原 明，應可了解的β , ^ — 徒供只例來闡 7 了㈣疋，本發明之實施包括所有慣常的變化， -52 - v 200835477 改良及/或修正，如後附中請專利範圍中括及其等之 同等内容。 【圖式簡單說明】 5 圖1 : DSR儀器。 圖2: A-D將服從性（藍線）老鼠用3毫克/公斤（a)或 30毫克/公斤⑻之化合物#7每日二次經口給藥處理；將配 對之優勢性（紅線）老鼠用載體處理，n = 5。六隻服從性老 鼠（藍線）係用10毫克/公斤之苯氧丙胺每日一次經由腹腔 10 處理。來自此等配對之優勢性老鼠（紅線）用水處理（C)。優 勢性及服從性老鼠用載體處理(D)。 圖3 ··化合物#7及苯氧丙胺於配對老鼠優勢性程度上 之效應。 圖4:A-D優勢性老鼠（紅線）係用3毫克/公斤（A)或 15 3〇毫克/公斤（B)之化合物#7以每日二次經口給藥處理；配 對的服從性老鼠（藍線）係用载體處理。將四隻優勢性老鼠 用UC1 (100毫克/公斤）經由腹腔處理，將配對的服從性老 鼠用水經腹膜處理（C)。將優勢性及服從性老鼠用載體處 理(D) 〇 10 圖5 :化合物#7及鋰於配對老鼠優勢性程度上的效 應0 -53 -

Claims (1)

1. 200835477 十、申請專利範圍： 1. 一種治療有效量之式1或式2化合物： 5

   式 0 R4 Rj Ο、 Af^\ X3 o Xs X4 式2 或其製藥上可接受的鹽或酯型式於製造用來治療抑鬱 症之醫藥品的用途， 10 其中： Ri，R2，R3及尺4係獨立為氫或CrC4烷基， 其中， -54 - 200835477 ci_C4烷基係被苯基所取代或未經取代，且 其中， 苯基係被至多五個獨立選自鹵素，Ci_c4烷基，Ci_c4 烷氧基，硝基，氰基及胺基之取代基所取代或未經取 5 代， 其中， 胺基係任意的被cvc：4烷基所單或二取代， 且Xl ’ X2 ’ X3 ’ X4及X5係獨立為氫，氟，氯，溴 或蛾。 10 2.如申請專利範圍第1項之用途，其中，X為氯，其係 取代在苯基環之鄰位上且其中，Rl，R2，R3，R4，R5 及R6係選自氫。 3· 一種治療有效量之對映體，或其製藥上可接受的鹽或 醋’其係選自包括式(I)及式(II)之基團或對映體之$合 15 物，其中一種選自包括式⑴及式(ID基團之對映體=二 勢： "

   -55 - 200835477 於製造用來治療抑鬱症之醫藥品的用途， 其中， 苯基係在X上被一至五個選自包括氟，氯，溴及埃之 鹵素原子所取代；且， Rl，R2，尺3，尺4，尺5及尺6係獨立選自包括氫及Q-C4烷基之基團； 其中，Ci-C4烷基係任意的被苯基所取代且其中苯基 係任意的被獨立選自包括鹵素，Ci-C4烷基，Ci-C4烷 氧基，胺基，硝基及氰基之基團的取代基所取代。 10 4. 5. 15 6. 如申請專利範圍第3項之用途，其中，X為氯，其係 取代在苯基環之鄰位上且其中，Ri，R2，R3，R4，R5 及R6係選自氳。 如申請專利範圍第3項之用途，其中，一種選自包括 式⑴及式（Π)群組之對映體佔有約90%程度或更多之 優勢。 如申請專利範圍第3項之用途，其中，該選自包括式 (I)及式（II)群組之對映體為選自包括式（la)及式（Ila)群 組之對映體： O ,R3

   式(la) 式（Ila) 20 -56 - 200835477 其中， 苯基係在x上被一至五個選自包括氟，氯，溴及碘之 鹵素原子所取代；且 Ri ’ R2 ’ ’ R4，R5及R6係獨立選自包括氫及Cl_ 5 C4烷基之基團；其中，Cl-C4烷基係任意的被苯基所 取代，其中，苯基係任意的被獨立選自包括鹵素， Ci-C4烷基，Ci-C：4烷氧基，胺基，硝基及氰基之基團 的取代基所取代。 7·如申请專利範圍第6項之用途，其中，χ為氯，其係 10 取代在苯基環之鄰位上且其中，，R2，R3，R4，R5 及R6係選自氫。 8·如申请專利範圍第6項之用途，其中，一種選自包括 式（la)及式(Ila)群組之對映體佔有約 90%程度或更多之 優勢。 15 9·如申请專利範圍第3項之用途，其中，該選自包括式 (I)及式（II)群組之對映體係選自包括式（Ib)及式（IIb)群 組之對映體或其製藥上可接受的鹽或g旨型式：

   20 式（lb)

   -57 - 200835477 10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中，該選自包括式 (lb)及式（lib)群組中之一種對映體佔有約90%程度或 更多之優勢。 11. 如申請專利範圍第9項之用途，其中，該對映體為式 5 (lb)且佔有約98%程度或更多之優勢。 12. 如申請專利範圍第10項之用途，其中，該抑鬱症係 選自包括重度抑鬱障礙，單極性抑鬱症，治療反捣抑 鬱症，抗藥性抑鬱症，焦慮性抑鬱症及精神抑鬱症 者。 10 13.如申請專利範圍第10項之用途，其中，該抑鬱症為 重度抑鬱障礙。 1屯一種治療有效量之對映體，其係選自包括式（lb)及式 (lib)群組，以佔有約90%程度或更多之優勢，與治療 有效量之至少一種其他抗抑鬱劑合併以製造用來治療 15 抑鬱症醫藥品的用途。 15. 如申請專利範圍第14項之用途，其中，該其他抗抑 鬱劑係選自包括單胺氧化酶抑制劑，三環物，血清素 再吸收抑制劑，血清素去甲腎上腺素能的再吸收抑制 劑；去甲腎上腺素能的及特定血清素試劑及非典型之 20 抗抑鬱劑者。 16. 如申請專利範圍第14項之用途，其中，該抗抑鬱劑 係選自包括芬尼新，塔奈塞波明，莫洛比麥，丙咪 0井，安利特林，去鬱敏，諾曲替林，杜西呼，普洛提 比林，曲米普拉敏，克洛敏，安莫沙平，苯氧丙胺， -58 - 200835477 佘川賴，巴羅西啶，希塔普，氟瓦胺，威拉發希，馬 普提林，安莫沙平，氯哌三唑酮，丁胺苯丙酮，杜洛 西汀，艾西他洛嵐，希塔普，尼發索東，威拉發希， 米納西盤，瑞寶西定，米他沙平，卡瓦根，聖約翰 5 疣，S-腺核苷曱硫胺酸，促曱狀腺激素釋放荷爾蒙， 神經激肽受體拮抗劑，三碘塞洛寧，神經胜肽，標的 神經胜肽受體之化合物及荷爾蒙者。 17. —種治療有效量之至少一種抗抑鬱劑及式(111)化合物

   10 或其製藥上可接受的鹽於製造用來治療抑鬱症之醫藥 品的用途。 % 18·如申請專利範圍第17項之用途，其中，該其他抗抑 15 鬱劑係選自包括芬尼新，塔奈塞波明，莫洛比麥，丙 咪畊，安利特林，去鬱敏，諾曲替林，杜西呼，普洛 提比林，曲米普拉敏，克洛敏，安莫沙平，苯氧丙 胺，佘川賴，巴羅西咬，希塔普，氟瓦胺，威拉發 希，馬普提林，安莫沙平，氯σ底三σ坐酮，丁胺苯丙 20 酮，杜洛西、汀，艾西他洛嵐，希塔普，尼發索東，威 拉發希，米納西盤，瑞寶西定，米他沙平，卡瓦根， -59 - 200835477 聖約翰疣，S-腺核苷曱硫胺酸，促甲狀腺激素釋放荷 爾蒙，神經激肽受體拮抗劑，三蛾塞洛寧，神經胜 肽，標的神經胜肽受體之化合物及荷爾蒙者。