TW200820993A - Method of manufacturing tablets containing pharmacologically active agents - Google Patents

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200820993 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種遞送藥理活性劑的方法，該方法係在 藉助使用外部潤滑劑之過程製得的固體口服醫藥組合物中 利用遞送劑達成。 σ 。 【先前技術】 活性劑之、經口遞送係通常選擇的遞送途徑，此乃因 &方便、相對容易且m從而相對其他遞送方式有 攀t高的患者依從性。然而，生物、化學及物理障礙，例如 胃腸道中變化的pH值、強另消化酶及活性劑非滲透性胃腸 道膜，使向哺乳動物經口遞送一些藥理活性劑（尤其係蛋 白質及/或肽）遇到問題。 尤其難於經口遞送之肽係_素，其為由哺乳動物甲狀 腺副濾泡細胞及鳥類及魚類的後鳃腺分泌的長鏈多肽激 素，已經證明，之所以難於遞送係至少部分地由於降转素 在胃腸道中的不穩定性及其不能容易地穿過腸壁進入血流 中。 為改良此類藥理活性劑之遞送，業内已進行了多方面嘗 ^ 試。例如，將蛋白質及肽已與遞送劑進行調配。美國專利 _ f 5,773,647號、第5,866,536號及第7,049,283號闡述用於 藥理活性劑（例如肝素及/或降鈣素）口服遞送之組合物，其 含有經修飾的胺基酸，例如N_(5_氯水揚醯基）胺基辛酸 (5-CNAC)、N-(l〇-[2-羥基苯甲醯基]胺基）癸酸（snad)&n_ (8-[2-羥基苯甲醯基]胺基）辛酸（SNac)。另外，美國專利 124045.doc 200820993 第6,3 99,798號揭示對於藥理活性劑之經口遞送尤其有效之 式⑴之二鈉鹽 R4 Ο

.其中 R1、R2、R3及 R4分別為氫、-OH、-NRV、齒素、Ci_C4 ® 基或Ci-C4烷氧基； R5為經取代的或未經取代的Cr_Cl6伸烷基、經取代的或未 經取代的q-Cb伸烯基、經取代的或未經取代的Ci-Ci2 烷基（伸芳基）、或經取代的或未經取代的芳基（C「Cu伸 烷基）；且 R6及R7獨立為氫、氧或Cl-c4烷基； 及其水合物及溶合物。 φ 可在顆粒形成後利用粉末壓實（例如直接壓錠或壓實）製 備上文所述之醫藥調配物。壓實過程包括將製鍵材料 (即’粉末或顆粒摻合物）填入模腔内；利用沖頭向製鍵材 - 肖上施以壓力形成壓坯；及將壓坯自模中脫出。在製錠材 • 射使用潤滑劑（常呈硬脂酸鎂形式）以減少在壓實過程（例 如，衝壓或出述步驟）中可能出現的摩擦。當與製錠材料 直接摻合時，可將硬脂酸鎂視為内部潤滑劑。 當遞㈣合併人製錠材料巾時，發現在發過程中儘管 已應用内部潤滑劑，遞送劑仍可黏著至沖頭上從而帶來困 124045.doc 200820993 難。此黏著可能會損害所得錠劑之可接受性。藉此，需要 有一種可改良現有過程以便減少遞送劑與沖頭間之任何黏 著的製造過程。 +本發明之發明製程藉由減少遞&劑與沖頭之間的任何黏 • $來滿足該需要。本發明之發明製程需要在μ實過程中使 用外部潤滑劑。6 # ί見，外部濁滑劑之應用不i減少黏著 - 問題而且意外地可增強所得錠劑之物理性質，例如硬度及

溶解時間。 X ⑩ 【發明内容】 本發明係闊述一種製造過程，其可改良固體經口劑型 (尤其由此過程所得之錠劑）之物理性質。利用壓實之製造 設備，例如滾筒式壓製機及壓片機，尤其適用於本發明^ 程。在該過程中，將一種外部潤滑劑（例如，硬脂酸⑹施 用於製造裝置之接觸表面上。用該製造裝置壓實包含藥理 活性劑及遞送劑之製錠材料。具體而言，適合的藥理活性 • 劑包括（但不限於）蛋白質、多肽、激素、多糖、碳水化合 物、脂質及其組合。具體而言，適合的遞送劑包括（但^ 限於）n-(5-氯水揚醯基）_8_胺基辛酸（5_CNAC)、0_口 _ 經基苯甲醯基]胺基）癸酸（SNAD)、Ν-(8-[2_羥基苯甲醯基 ^ 胺基）辛酸（SNAC)、其鹽及其組合。 【實施方式】 本發明闡述壓實在固體經口劑型中所用製錠材料的製造 過程。通常，在壓實之前將潤滑劑直接與製錠材料摻 在一例示性過程中，在引入製錠材料前亦將潤滑劑噴^乾 124045.doc 200820993 燥至製鍵設傷之模具内及沖頭上。已意外地發現，在製錠 過程中納入外部潤滑劑可增強所得錠劑之物理性質。 如本文所用術語，，醫藥上可接受"係指彼等化合物、材 料、組合物及/或劑型.·在合理的醫學判斷範.内，其適於 與哺乳動物（尤其人類）組織相接觸，無過度毒性、刺激 性、過敏反應及其他問題的併發症，且相應具有合理之益 處/風險比。 、如本文所用術語"藥理活性劑"指治療性及預防性藥劑， 並特定言之係關於其本身不能或其僅能以少量投與劑量穿 過胃腸黏膜及/或可在胃腸道中被酸及酵素分裂之藥劑。 藥理活性劑之實例包括（但不限於）蛋白質、多狀、激素、 多糖（包括黏多糖之混合物）、碳水化合物、脂質及其組 合。 藥理活性劑之具體實例包括（但不限於）下列（包括其合成 的、天然的或重組的來源）：生長激素，包括人類激 素（遍）、重組人類生長激素㈣GH)、牛生長激素及豬生 長激素；生長激素釋放激素；干擾素，包括α_、卜、丫_干 擾素；介白素-1;介白素_2;騰島素，包括豬胰島素、牛 胰島素、人胰島素及人類重組胰島素(視情況具有抗衡離 子’包括納、鋅、轉及銨）；胰島素樣（insulin_iike)生長因 子，包括IGF-1 ;料，包括未經分顧的肝素、類肝素、 皮膚素（dennatans)、軟骨素、低、極低及超低分子量之肝 素；降#5素（—in) ’包括鞋魚降舞素、豬降_素、緩 魚降鈣素、雞降鈣素及人類降鈣素；紅血球生成素.心房 124045.doc 200820993 利尿鈉（naturetic)因子；抗原 (somatostatin);蛋白酶抑制劑；促腎上腺皮質激素；促性 腺激素釋放激素；催產素；促黃體激素釋放激素；促卵泡 激素；葡糖腦苷脂酶；血小板生成素；非袼司亭 (filgrastim);前列腺素；環孢素；金管升壓素；色甘酸 (cromolyn)鈉（色甘酸（chr〇m〇glyeate)鈉或二鈉）；萬古黴 素，去鐵胺（desferrioxamine)(DF〇);甲狀旁腺激素 (PTH)，包括其片段；抗微生物劑，包括抗真菌劑；維生 素；該等化合物之類似物、片段、模擬物、或聚乙二醇 (PEG)修飾的衍生物；或其任何組合。 種尤其有用之藥理活性劑為藥理活性肽，尤其降鈣 素。降鈣素，為一類已知的藥理活性劑，具有不同的醫藥 效用，通常用於治療如佩吉特氏㈣叫病、血飼過多及 骨質疏鬆症。不同的降鮮素，包括鞋魚、豬及鰻魚 二：：、市面有售，通常用於治療如佩吉特氏(Paget's) 瘤之血㈣多及骨質疏鬆症。該降飼素可為任 HU括其天然、合成或重組來源的，及降約素衍 降財^ 鳗魚降料。該等組合物可包括單一 成之二ΠΓΓ之任何組合。尤其適用者係合 成。 素。此4降每素市面有售或可由已知方法合 如本文所用，術語，，有效量，，一 之里，例如治療有效 該組合物時之量， 量 般指可有效達到預期目的 然而，該量可少於當擬投與多數 即總有效量可以累積的劑量單位投與。 124045.doc 200820993 當組合物提供持續釋放藥理活性劑時，活性劑之量亦可多 於有效量。所用藥理活性劑之總量可由熟悉此技術者已知 之方法確定。然而，由於該組合物較以前組合物可更有效 地遞送藥理活性劑，因此可投與較以前劑量單位形式或遞 送系統中所用量更少量的活性劑於個體，而仍可獲得相同 的血液濃度及/或治療效果。 當藥理活性劑為鮭魚降妈素時，當然，合適的劑量應端 視（例如）接受者及所治療之病症的性質及嚴重程度而改 k:。然而，一般而言，以約〇. 5克/公斤至約1 〇克/公斤動物 體重（較佳1克/公斤至約6克/公斤體重）之日劑量投與應全 身性地獲得滿意療效。 樂理活性劑通常相對於全部醫藥組合物總重量佔〇 · 〇 5至 7 0重里/)’較佳為〇 · 〇 1至5 〇重量％之量，更佳相對於全部 醫藥組合物總重量佔〇·3至30重量％。 如本文中所用術語”遞送劑"係指用於遞送特定的或所期 望的藥理活性劑之任何藥劑。適合的遞送劑為揭示於上述 美國專利第5,866,536號中之123種經修飾胺基酸中的任一 種或闡述於上述美國專利第5,773，647號中之193種經修飾 胺基酸中的任一種或其任一組合。上述美國專利第 5,773,647號及第5,866,536號之内容其全文以引用的方式併 入本文中。另外，遞送劑可為任一上述經修飾胺基酸之二 納鹽’及其乙醇溶合物及水合物。適合的化合物包括下列 式⑴之化合物， 124045.doc -11- 200820993

其中 . Rl、R2、尺3及汉4分別為氫、-OH、-NR6R7、鹵素、CVC4燒 基或Ci-C*烷氧基； R5為經取代的或未經取代的C2_C16伸烷基、經取代的或未 φ 經取代的C2-CH伸烯基、經取代的或未經取代的Ci_C12 烧基（伸芳基）、或經取代的或未經取代的芳基（(：1-(::12伸 烧基）；且 R6及R7分別為氫 '氧或Ci_c4烷基； 及其水合物及醇溶合物。 式（I)化a物及其二鋼鹽及其醇溶合物及水合物，以及製 備彼等之方法闡述於W〇〇〇/〇59863中。 可自乙醇溶合物利用形成無水二鈉鹽之業内已知方法蒸 • 發或乾燥乙醇溶合物製備二鈉鹽。乾燥通常在約80。〇至 120 C，較佳約85 C至90°C及最佳在約85°C下進行。乾燥步 • 驟通常在26” Hg或更大的壓力下實施。該無水二鈉鹽通常 • 纟有少於約5重量％之乙醇及較佳少於2重量％之乙醇（以無 • 水二鈉鹽之100%總重量計）。 遞迟』之-鈉鹽亦可藉由在水中將遞送劑製成漿液並加 入2莫耳當量氫氧化鈉水溶液、醇鈉及類似物製備。適合 的醇鈉包括（但不限於）甲醇納、乙醇納及其組合。 ° 製備二鈉鹽之另—方法錢遞送劑與1莫耳當量氫氧化 124045.doc -12- 200820993 鈉反應生成二鈉鹽。 可精由真空基德膜:人士 _ “、、邊將3有二鈉鹽之溶液濃縮至黏稠漿液而 則形式分離出二納鹽。可在真空供箱中乾燥此聚料以 付到：體形式之遞送劑二鈉鹽。亦可藉由喷霧乾燥二鈉鹽 之水溶液來分離該固體。 該等遞送劑可I u1 、一 由業内已知之方法製備，例如，如上文所 述’藉由闡述於美國直士|贫 之方法製備。、 ，773,647號及第號中 该等乙醇溶合物，如上述美國專利第6,399,798號(直全 文亦以引用的方式併入本文中)所闊述，包於、 醇溶劑分子或離子與遞送劑之二納鹽分子或離子之分子或 離子錯口物。通常，該乙醇溶合物針對遞送 個分Η含有約-個乙醇分子或離子。 納孤之母 鈉鹽的乙醇溶合物可藉由將該遞送劑溶解於 二而；備。通常，將每克遞送劑溶解於約1毫升至約 〇毛升乙醇中’亚且一般為約2毫升至約1〇毫升乙醇。缺 送劑/乙醇溶液與相對於遞送劑莫耳過剩之含納、 “列如3早納鹽）反應，即對於每莫耳遞送劑存在多於 耳之納陽離子，從而生成乙醇溶合物。適合的單鋼趟包括 (但不限於)氣氧化納、醇納（例如甲醇納及乙醇納）:上述 :二。較佳地’加入至少約2莫耳當量含單鈉鹽至 乙酉子〉谷液中，即，對於备|且 、， 耳遞达劑存在至少2莫耳納陽 ^ ’以反應係在混合物之回流溫度或低於回流溫 進"如在室溫下進行。然後藉由業内已知方法回 124045.doc -13· 200820993 收::溶合物’例如對常壓蒸餾所得漿液實施濃縮，冷卻 ^辰縮水液並過據出固體。然後可對回收所得ϋ體實施真 空乾煉獲得乙醇溶合物。 、遞之一鈉#的水合物可藉由對乙醇溶合物實施乾燥 、形成上述無水二鈉鹽並使無水二鈉鹽水合製備。較佳 也幵/成該—納鹽之單水合物。由於無水二納鹽極易吸 、X 口物可藉由暴露於大氣濕氣中而形成。通常，水合 /驟係在約室溫至約5(rc、較佳室溫至約抓下及在相對 濕度至少50%之環境中進行。或者，可利用蒸汽對無水二 鈉鹽實施水合。 尤其可用之遞送劑為N_(5_氯水揚醯基）冬胺基辛酸（5_ CNAC) Ν_(1〇·[2-經基苯甲醯基]胺基）癸酸（SNAD)、N-(8 [2-經基*甲醯基]胺基）辛酸（snac)及其單納或二鈉 鹽、其鈉鹽之乙醇溶合物及其納鹽之單水合物及其任一組 °軼仫遞运劑為5_CNAC之二鈉鹽及其單水合物。 本發月之面藥組合物一般包括一有效遞送量之一種或更 多種遞送劑，即，一足以遞送達到期望效果所需活性劑之 量。通常，該遞送劑係以2.5_99.4重量％、更佳以25_5〇重 量％存在。 如本文中所用術語，，製錠材料"係指醫藥成份之摻合物， 其包括（但不限於）藥理活性劑、遞送劑及醫藥上可接受之 賦形劑。此製錠材料將由製錢設備例如壓片機壓實。若梦 錠材料可壓縮成固體經口劑型（如㈣），而之前不需有製 粒步驟’則為”可直接壓製的”。製旋材料應自由流動並具 124045.doc -14· 200820993 有黏性。製錠材料在被㈣之前亦可先經製粒。 如上文所述，—種特定的可併人製鍵材料㈣賦形劑為 潤滑劑。濁滑劑用於防止製鍵材料與模具及/或沖頭之接 觸表面（即模具及/或沖頭接觸製鍵材料之表面）_著。另 外，其可減少製造過程中的廢檢丄 的摩擦力及改善壓塊之脫出。醫 藥上可接受之潤滑劑實例包括（但不限於）滑石粉、硬脂酸 鎂、硬脂酸約、硬脂酸鋅、甘油山茶酸醋、聚氧化乙婦聚 合物、月桂基硫酸納、月桂基硫酸鎂、油酸納、硬脂 酸納、硬脂酸、氫化植物油、及聚乙二醇。 當潤滑劑在製錠設備中壓實之前併入製鏡材料時，被切、 為係"内部潤滑劑"或••内部使用，，於醫藥組合物中。反之Γ 若潤滑劑直接施於製錠㈣之模具及_(p刪㈣之接觸 表面或者任何其他類型之製造設備（例如滾筒式壓製機之 滾伙接觸表面，則被認為係"外部潤滑劑，，或"外部使用"。 外部射劑可包括單獨㈣_或者與其他醫藥上可接為 之賦形劑(例如微晶纖維素)組合。在本發明之發明製程； 使用至Γ種外部潤滑劑；然而，外部潤滑劑之使用不必 排除在线材射料使_部_劑。㈣ 之一個例示性製程中使用内部及外部潤滑劑兩者。㈣， 在本t明ΐ另一個例示性製程中’僅使用外部潤滑劑，且 在壓：之刚製旋材料中不含潤滑劑。而在本發明又一個例 示性貝施例中，最終固體經口劑型含有 (w%/w%)的潤滑劑。 j 例如’在本發明之一個例示性實施例中，由於壓實的製 124045.doc -15- 200820993 才料”⑯用於製錠設備之接觸表面的外部潤滑劑接觸， 該调'月劑可僅存在於固體經口劑型。在此實施例中，欲壓 實的製錠材料最初不含潤滑劑。若如此，則在最終錠劑 中，潤滑劑存於錠劑之外表面上。 尤其可用作外部潤滑劑者為硬脂酸鎭。本文中所用術語 硬月曰酉夂_係'指具有約3 8%至5%之鎮含量者。硬脂酸鐵包 括植物來源的材料。當用於醫藥工業中時，硬脂酸鎂通常 :顆I、、、且伤納入。或者’其用作該設備(例如壓錠機或滾 筒式壓製機）與醫藥組合物接觸之接觸表面的撤粉(即外部 潤滑劑）。 其他醫藥上可接受之賦形劑之實例包括（但不限於）崩解 劑、黏合劑、助流劑、穩定劑、填充劑、稀釋劑、著色劑 及矯未剑。業内普通技術人員可根據固體口服劑型之特定 期望性質藉由常規實驗選擇一種或多種上述賦形劑，而無 需過多的實驗。各賦形劑之用量可在業内習知範圍内變 化。下列併入本文參考之文獻揭示用於調配口服劑型之技 術 A K形劑。參 ^The Handbook of Pharmaceutical Exci-’第四版，R〇we等人，編輯，American

Pharmaceuticals Association (2003);及及㈣吨加·· i/ze

Scze”d /Vaciz’ce 〇/ ，第二十版，Gennar〇， 編輯，Lippincott Williams & Wilkins (2003)。 醫藥上可接受之崩解劑之實例包括（但不限於）：澱粉； 黏土；纖維素；藻酸鹽；樹膠；交聯聚合物，如交聯聚乙 烯吼洛咬酮，或克洛帕維酮，例如得自Internati〇nal 124045.doc -16- 200820993

Specialty Products (Wayne，NJ)之 POLYPLASDONE XL ; 交聯羧甲基纖維素鈉或交聯甲基纖維素鈉，如得自FMC之 AC-DI-SOL ;及交聯羧甲基纖維素鈣；大豆多糖；及瓜爾 豆膠。舉例而言，該崩解劑之含量以組合物重量計可為自 约1 %至約20%，例如為約5%至約10%，例如為約5%。 醫藥上可接受之黏合劑之實例包含（但不限於）澱粉；纖 維素及其衍生物，例如微晶纖維素（例如得自FMC之 AVICEL PH (Philadelphia，PA))、羥丙基纖維素、羥乙基 纖維素及得自Dow Chemical公司（Midland, MI)之經丙基甲 基纖維素METHOCEL ;蔗糖；葡萄糖；玉米糖漿；多糠； 及凝膠。舉例而言，黏合劑之含量以組合物重量計為約 5%至約50%，例如10%至40%。 醫藥上可接受之助流劑之實例包含（但不限於）膠狀二氧 化矽及滑石粉。黏合劑之含量以重量計為約0· 1 %至約 10%。 醫藥上可接受之填充劑及醫藥上可接受之稀釋劑之實例 包括（但不限於）：蔗糖粉（confectioner’s sugar)、可壓縮 糖、葡萄糖結合劑、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露糖醇、微 晶纖維素、纖維素粉、山梨糖醇、蔗糖及滑石粉。舉例而 言，填充劑及/或稀釋劑之含量以組合物重量計為約15%至 約 40% 〇 將不同組份（視情況及内部潤滑劑）稱重、粉碎及合併以 製備乾燥的製錠材料摻合物。對各組份實施混合直至得到 均勻摻合物。或者，對無内部潤滑劑之不同組份實施稱 124045.doc -17- 200820993 秦碎及合併直至均勻。隨後加入内部潤滑劑（可選組 份）並再次進行混合。 若擬在製錠材料巾使用顆粒，料利用業内普通技術人 員已知之方法製造顆粒’舉例而言，使用製造"組合而成 的顆粒或"破碎而成的"顆粒之已知濕製粒法。 形成組合而成之顆粒的方法可連續運行並包括（例如）同 時用製粒溶液噴漢顆粒堆並實施乾燥，例如在轉鼓製粒機 中、在盤式製粒機中'在圓盤製粒機上、在流化床中利用 喷霧乾燥或嘴霧固化實施；或可不連續地運行，例如“ 化床中、在分減合機巾或在噴霧乾燥轉鼓中實施。 生產破碎而成之顆粒的方法可不連續地運行，首先用製 粒溶液使顆粒堆形成—濕的聚集體，然後將此聚集體粉碎 或使之形成所期望粒度大小的顆粒並隨後對該等顆粒實施 乾燥。適用於製粒步驟之設備為行星混合器、低及高剪切 混合器、濕法製粒設備，包括擠出機及滾圓機，包括，舉 例而言，購自 Loedige、Glatt、Di〇sna、fw—、 Collette > Aeschbach . Alexanderwerk ^ Ytron , Wyss & Probst、Werner & Pfleiderer、HKD、L〇ser、f卟、、 Caleva及 Gabler的裝置。 顆粒亦可利用乾法製粒技術製成，其中利用賦形劑對藥 理活性劑實施壓縮以形成相對較大的模製品，例如預壓片 或帶狀物，藉由碾磨將其粉碎’並將所得研碎材料作為製 錠材料擬稍後實施壓實。 、 為將製錠材料廢實成固體經口劑型，例如錠劑，可使用 I24045.doc -18- 200820993 壓片機。在壓片機中，將製錠材料裝入（加壓進料或重力 自流進料）一沖模空腔内。隨後利用壓力藉助沖頭壓實製 錠材料。隨後，使所得壓塊或錠劑自壓片機中脫出。尤其 可用之壓片機為重力自流壓片機，其利用重力使製錠摻合 物流入模具中。上述壓實方法隨後在本文中將其稱為 實方法"。 •壓片機包括（但不僅限於）旋轉式壓片機及偏心式壓片 癱 機。壓片機之實例包括（但不僅限於）K〇rsch ΕΚ-0偏心式壓 片機（Korsch AG，Germany)及 Manesty F-Press(Manesty Machines有限公司，United Kingdom)。 本發明之壓實方法涵蓋使用一外部潤滑劑。將外部潤滑 劑喷至或施用至沖模空腔之内接觸面上及沖頭接觸面上。 可利用業内普通技術人員已知之方法將外部潤滑劑應用於 壓片機中。舉例而言，可藉由將潤滑劑分散至一恆定氣流 速之空氣流中並將其喷至壓片機表面上來施用外部潤滑 瞻劑。可使用之恆定空氣流速介於約5升/分鐘（正常）至3〇升/ 分鐘（正常），例如8升/分鐘（正常）至15升/分鐘（正常）。"升/ 分鐘（正常）”係一表現空氣量的單位且可表現在一處於 下之氣氛條件下減小的氣流量。 本發明中，可對外部潤滑劑（如硬脂酸鎂）之噴射速率實 施體積控制及重量控制。在體積操作中，藉由馬達之可控 制轉速使劑量保持於一恆定水平。在重量操作中，利用一 個咼精度天平檢驗供料速率，若水平太高或太低，則校正 用於供應外部潤滑劑之施用螺杆的速度以保持預定進料速 124045.doc -19- 200820993 率。用壓縮空氣運送硬脂酸鎂粉末至設備表面，例如，上 沖頭及下沖頭及壓片機之壓模壁。將外部潤滑劑應用於高 速旋轉式壓片機之例示性方法可參見T. Jahn及K.-J. Steffens 所著"Press Chamber Coating as External

Lubrication for High Speed Rotary Presses: Lubricant Spray Rate Optimization"，31 DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY，951-57 (2005)，其全文以引 用的方式併入本文中。 本發明所有醫藥組合物之效用可於標準臨床測試中在 (例如）給與藥物治療上有效血液濃度之藥物劑量（例如對於 一 75公斤之哺乳動物（例如成年人）使用2.5-1000毫克藥物/ 天之劑量）之已知徵候中觀測到或可在標準動物模型中觀 測到。該等組合物所提供之增長的藥物生物利用率可於標 準動物測試及臨床試驗（例如上文所述）中觀測到。 下文之實例係說明性的，但並非用於限制本文所述之本 發明範圍。該等實例僅意欲建議一種實踐本發明之方法。 在該等各闡述内容之後的各個表格中給出了在每個實例中 所用以醫藥組合物之重量百分比表示的成份數量。 下文表1中，製得兩種調配物。實例1在内部，即在製錠 材料内，以1 w%/w%使用硬脂酸鎮。 124045.doc -20- 200820993 表1 實例1-内部潤滑劑 實例2-外部潤滑劑 鮭魚降鈣素 (藥理活性劑） 0.8毫克 鮭魚降鈣素 (藥理活性劑） 0.8毫克 5-CNAC(遞送劑） 228毫克 5-CNAC(遞送劑） 228毫克 微晶纖維素 239.7毫克 微晶纖維素 244.7毫克 克洛帕維酮 25毫克 克洛帕維酮 25毫克 二氧化矽 1.5毫克 二氧化矽 1.5毫克 硬脂酸鎂 5毫克 硬脂酸鎂 無 實例1及2之各製造過程如下。在箱式混合器中實施50次 旋轉將一部分遞送劑與藥理活性劑摻合。用一配有0.25毫 米（60目）篩之振盪器對經混合材料實施篩選。將經合併材 料與剩餘遞送劑返回至箱式混合器中進行摻合。然後加入 克洛帕維酮並在箱式混合器中混合。穿過一 0.85毫米（20 目）篩子對二氧化矽及一部分微晶纖維素實施篩選，並加 入另一部分微晶纖維素。然後將該組合加入箱式混合器中 並實施混合。僅在實例1中直接向製錠材料中加入硬脂酸 鎂。然後壓實製錠材料。 對於實例2，首先穿過一0.85毫米（20目）之篩子對作為外 部潤滑劑之硬脂酸鎂實施過濾。將9毫克過濾後的硬脂酸 鎂與1毫克微晶纖維素相摻合。用一外部潤滑劑設備（例如 購自 Fette America (Rockaway，New Jersey)之PKB 3硬脂酸 鎂噴霧系統）塗覆與含有硬脂酸鎂及微晶纖維素摻合物之 製錠材料接觸之壓片機的表面。隨後將該製錠材料壓實。 實例1及2之錠劑性質（例如硬度及溶解性）可藉由物理實 124045.doc -21 - 200820993 驗進行比較。舉例而言，實例2製得之錠劑的硬度優於實 例1所製得之錠劑。圖丨顯示丨批實例〗（即，實例1&)及3批實 例2(實例2a、2b及2c)之壓縮特徵曲線。壓縮特徵曲線可量 測錠劑呈壓力之函數形式的硬度。實例2之批料意外地具 有較實例1更高且更佳之壓縮特徵曲線。 圖2顯示實例1及2所得錠劑之硬度對崩解時間之關係。 除批料2a、2b、及2c外，於該圖中亦顯示又一批料2d。圖 2顯示用外部潤滑劑製得之批料與用内部潤滑劑製得之實 例la相比具有更短的崩解時間。通常，越硬之錠劑具有越 長之崩解時間。然而，本發明可製得更硬錠劑且未對崩解 時間不利（即，具有更佳硬度但仍具有少於約2分鐘之崩解 時間）。 更令人吃驚的是，由外部潤滑劑製得之錠劑具有對錠劑 硬度更不敏感的溶解曲線。圖3顯示由内部潤滑劑製得且 具有不同硬度之錠劑的溶解曲線（利用籃子，在37〇c下， 於〇·1 N HC1中，100 rpm)。圖4顯示由外部潤滑劑製得且 具有不同硬度之例示錠劑的溶解曲線（利用籃子，在37〇c 下，於0· 1 N HC1中，1 〇〇 rpm)。可觀察到外部潤滑劑錠劑 具有對於錠劑硬度不敏感的溶解曲線。相反，含有内部潤 滑劑之彼等錠劑具有對錠劑硬度更敏感的溶解曲線。因 此，外部潤滑劑較佳。自醫藥製程角度考慮，對硬度更不 敏感的溶解曲線可達成一更強的醫藥製造方法及產品。 【圖式簡單說明】 納入本說明書中並構成本說明書之一部分的附圖對本發 124045.doc -22- 200820993 明例示性實施例進行圖解說明。 圖1為描述用内部潤滑劑與 之錠劑的壓縮特徵曲線的圖示；一/間滑劑相比較所製造 圖2為描繪用内部潤滑劑盥 、用外潤滑劑相比較所製押 之錠劑的硬度對崩解時間之關係的圖示. 。 圖3為描繪用内部潤滑劑製造之錠劑之溶解曲 示；及 ^ 圖4為描繪用本發明外邱卩、、取 卜邻潤滑劑方法製造之例示性錠 之溶解曲線圖的圖示。 ~

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Claims (1)

1. 200820993 十、申請專利範圍： 1· 一種製造具有改良性質之錠劑之方法，其包括以下步 在製造裝置之接觸表面施用一種外部潤滑劑；及 在該製造裝置中壓實含有藥理活性劑及遞送劑之製錠 材料；其中藥理活性劑選自由蛋白質、多肽、激素、多 糖、碳水化合物、脂質及其組合組成之群。

   2·如請求項1之方法，其中該遞送劑選自由^^(弘氣水楊醯 基）-8-胺基辛酸（5-CNAC)、1(10-[2_羥基苯甲醯基]胺 基）癸酸（SNAD)、N-(8-[2-羥基苯甲醯基]胺基）辛酸 (SNAC)、其鹽及其組合組成之群。 3·如明求項1之方法，其中該藥理活性劑為降鈣素（cdd· tonin) 〇 月长項1之方法，其中該外部潤滑劑選自由硬脂酸 1、硬脂_、富馬酸鈉（SGdium fu贿ate)、月桂基硫 fee鈉、及其混合物組成之群。 5 · 如請求項4 $古、、也 ^ , 膝仏令 ’，、中該外部潤滑劑進一步包含微晶 6 ·如請求項1 7.如浐龙 、，/、中該製造設備為壓錠機。 ㈢〉項1之方法，其 8·如請求項丨之 9·如請求項8之方 製錠材料不包含潤滑劑。 外表面。方法，其中該外部潤滑劑存在於該錠劑之 崩解時間或溶解性之:: 的物理性f包括硬度、 I24045.doc 200820993 10.如請求項9之方法’其中該外部潤滑劑以不大於鍵劑重 量0.5%之濃度存在。

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