TW200829239A

TW200829239A - Use of epothilones in the treatment of osteoporosis and related diseases

Info

Publication number: TW200829239A
Application number: TW096146830A
Authority: TW
Inventors: Sanna Kaekoenen; Jens Hoffmann; Ulrich Klar
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2006-12-08
Filing date: 2007-12-07
Publication date: 2008-07-16
Also published as: ZA200904755B; EP2101765A1; AR064214A1; CL2007003553A1; IL198493A0; BRPI0719997A2; CN101553227A; UY30769A1; EP1930004A1; CA2672114A1; KR20090087038A; AU2007327767A1; MX2009006074A; WO2008068043A1; US20080146626A1

Description

200829239 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於天然或合成的埃坡黴素（Epothilones)用於治療或預防和破骨細胞與成骨細胞活性平衡失調相關疾病 (尤其骨質疏鬆症）的用途。 % 【先前技術】 ^ 骨質疏鬆症及相關骨骼疾病係現代社會常見病（Sambrook等人，Osteoporosis，Lancet 2006年6月 17 曰，367 (9527):2001-8)。該 f、等疾病可能由年齡、其他疾病誘發或其可能為已有藥物 (例如，他汀類（Statin)、芳香酶抑制劑）進行藥物治療之副作用。 ^ 已提出若干療法，包括雙膦酸鹽治療、荷爾蒙 (hormone)治療、甲狀旁腺治療。然而，該等藥物療法會導致顯著副作用（例如由雙膦酸鹽導致的骨壞死（Bornstein 等人，Schweiz Monatsschr. Zahnmed·，2006; 116 (10)，1035-1047) 〇 t 因此，仍需要用於治療及預防骨質疏鬆症及相關疾病的新藥。 - 【發明内容】 - 本發明係關於埃坡撤素在治療骨質疏鬆症及相關疾病中之用途。埃坡黴素代表一類新的微管穩定細胞毒性劑（參見Gerth， Κ·等人，J· d价Woi·，1996，49，560-3 ;或 Hoefle 等人， 7，1996，108，1671-1673)。該 127405.doc 200829239 等細胞毒性抗有絲分裂劑藉由結合至紡綞體-肽微管蛋白從而阻斷擴增細胞之有絲分裂紡綞體並因此導致細胞凋亡 (K.-H. Altmann, Curr. Opin. Chem. Biol. ? 2001， 5， 424-431)。最近已發現天然產物埃坡黴素A與B及其合成衍生物在治療癌症方面具有益處，並已對其合成（K· Nicolaou等人，1998，110，2120-2153)及經修飾結構之合成進行大量工作。 WO 99/07692、WO 99/02514、WO 99/67252、及 WO 2004/0149 19揭示埃坡黴素衍生物、其合成及醫藥用途。 WO 00/66589係關於具有烯基、炔基、或在大環之6(10) 位包含取代基之環醚的埃坡黴素衍生物之合成及醫藥用途。 WO 00/49021揭示在16(3)位具有鹵素取代基之埃坡黴素衍生物及其合成。 WO 00/71 521揭示用於烯烴埃坡黴素合成的方法。 WO 98/25929係關於埃坡黴素類似物庫之製備。 WO 99/43320概括地提及埃坡黴素用於治療癌症之用途。 WO 03/074053闡述埃坡黴素及埃坡黴素類似物在與增生過程相關之腦病治療中之用途。 WO 04/050089闡述埃坡黴素及埃坡黴素衍生物（作為效應物）與呈糖類衍生物形式的適宜糖（作為識別單元）之共軛物在治療增生性過程或血管生成相關過程中之用途。 127405.doc 200829239 WO 2004/012735闡述埃坡黴素及埃坡黴素衍生物（作為效應物）與適宜生物分子（作為識別單元）之共軛物在治療增生性過程或血管生成相關過程中之用途。 • WO 03/007924闡述埃坡黴素與雙膦酸鹽、鉑化合物或血、管抑制素化合物之組合在治療尤其係骨轉移組合治療中之用途。最後，WO 2006/032537闡述埃坡黴素在治療骨轉移中之用途。然而，該申請案並未揭示在無腫瘤患者中治療骨 (: 病。然而，該等公開案中無一闡述埃坡黴素作為單方療法在無癌症患者中用於治療骨質疏鬆症之用途。實際上，在先 - 刖技術中，並無關於醫藥有效量之埃坡黴素可直接降低破 • 月、、、田胞活性（其為骨質疏鬆症及相關疾病發生之潛在機制）的一般或具體揭示内容或暗示。而且，在先前技術中，並未闌釋遠低於癌症治療有效量之量的埃坡黴素可有效治療月貝疏鬆症及相關疾病。因此，本發明之根本技術問題係提供化合物以製備用於 /σ療骨質疏鬆症及相關疾病之藥劑。藉由使用下文闡述用於製備該藥劑之埃坡黴素來達成該技術問題之解決方法。 ' 現在已意外地發現埃坡黴素可抑制破骨細胞活性，且因此表現出治療骨質疏鬆症及相關疾病之有益作用。因此，本發明提供埃坡黴素在生產用作破骨細胞活性抑制劑、且因此可用於治療骨質疏鬆症及相關疾病之藥劑的用途。 I月亦在而要該治療之患者中提供抑制破骨細胞活性 127405.doc 200829239 之方法，該方法包括向該患者投邀本發明亦係關於和成骨細胞與破坡徽素。關疾病(尤其為骨質疏鬆症)之治療：：胞f性平衡失調相經口、非經腸、靜脈内、直、/ 4等方法為藉由入、靜脈内、或腹膜内投與， /、較佺為吸素。、土為靜脈内投與埃坡黴在本發明一具體實施例中，療、預防、式访插典所匕3埃坡黴素之藥劑用於治 ^ 3…月貝疏鬆症或相關疾病。骨骼月細胞與破骨細胞活性平衡失調、/成尤其破骨細胞活性活化所產導^纟之癌症、骨細胞與破骨細胞活性平衡失二導致骨密度降低。成要原因。千衡失调可能為該疾病之主要或次 ’在本發明框架内，埃坡徽素可藉由抑制該破骨細胞活性而用於治療、預、、、活性平衡奂⑴M 、或減輕和成骨細胞與破骨細胞活f生千衡失，周相關之疾 .^ ^ , 兀，、用於治療、預防、或減_ 與破骨細胞活性活化從導孝工 ^ ^ 導致上述千衡失調相關之疾病。以下疾病由成骨細麻/ * & 私所皮月、、、田胞活性平衡失調所導致：月貝&鬆症、骨壞死、骨關即九 '骨軟骨病、骨營養不良、風濕病、脊椎炎、狼脣及相關自身免疫疾病、柏哲德氏病（padget disease)、關铲火 ^ )關即炎、牙周疾病或導致破骨細胞活性過度的炎症性戚：、皮、/ 。因此本發明另一實施例係埃坡黴 ^口療予員防、或減輕骨質疏鬆症、骨壞死、骨關節炎、骨軟骨病、骨良之用途及治療、預防、或減輕該等疾病之方法。 t 127405.doc 200829239 本^月又只施例係埃坡黴素治療、預防、或減輕風濕病脊椎x、狼瘡及相關自身免疫疾病、柏哲德氏 (padget)病、W節炎、牙周疾病或導致破骨細胞活性過度的火症性疾病之用$。因此本發明又一態樣係埃坡黴素治療二預防、或減輕T、B、及服殺手細胞介導疾病（例如伴有骨骼病變的自身免疫疾病(例如乾癖、乾癣性關節炎、 SLE、類風濕性關節炎、格雷夫斯氏病(Graves disease)、強直丨生脊椎關節炎（m〇rbus Bechterev)、Ms))之用途。本發明用返之另一態樣係在以免疫抑制劑治療疾病期間之協同藥物治療。免疫抑制劑可抑制B、T及/或NK細胞且可能具有抑制或部分抑制破骨細胞前體細胞擴增之副作用’且因此具有由藥物治療導致之上述平衡失調。為此目的’亦可使用本發明之組合物。因此’本發明之另一態樣亦係使用免疫抑制劑與有效量埃坡撤素之組合來達到治療、預防、或減輕免疫抑制劑、藥劑之副作用之目的，尤其在導致成骨細胞與破骨細胞活性平衡失調時。視情況而定，該組合物之一種或兩種組份可呈易於同時、一起、分離或依次投與使用之醫藥形式。該等藥物可由不同途徑且若需要彼此獨立地投與。適用於該組合之免疫抑制劑為（例如）尤其高劑量應用之糖皮質激素Natalizumab®、Μ ΰ圭嘌呤（Azathioprin)、米托恩酉昆（Mitoxanthron)、嗎替麥考紛醋（Mycophenolatmofetil)，環孢黴素（例如環孢黴素A)、細胞鈣調神經磷酸酶抑制劑 (Cacineurininhibitor)(例如他克莫司（Tacrolimus)、西羅莫 127405.doc -10- 200829239 司（Sirolimus)、依維莫司（Everolimus))、環填醯胺 (Cyclophosphamid)、或胺甲蝶呤、芬戈莫德（Fingolimod)、駿悉（CellCept)、麥考盼酸（Myfortic)、抗T淋巴細胞球蛋白 (Lymphozytenglobulin)、抗 CD3 抗體莫羅莫那（Muromonab)、抗CD25-抗體（例如舒萊（Basiliximab)及賽尼略（Daclizumab)、抗TNF-(x-抗體（例如因福利美（Infliximab)及阿達木單抗 (Adalimumab)) 〇本發明另一態樣係治療、預防、或減輕該等疾病之方 ί ' 法。本發明一較佳態樣係如申請專利範圍所定義用於請求項1 - 6中所述疾病之用途。本發明一較佳態樣係如申請專利範圍所定義用於治療或 . 預防請求項1 -6中所述疾病之用途。本發明另一態樣係以埃坡黴素抑制導致成骨細胞與破骨細胞活性平衡失調之炎性細胞。為本發明之目的，埃坡黴素定義為具有1 6員環與可變取代基及可結合微管蛋白之細胞生長抑制劑醫藥活性的環狀 ( 分子（Asnes 等人，Χπα/· Biochem. 1979，98， 64-73 ; Job 等人，P/zarmaco/.1993，1(附錄 I)，S7-S10 ; Lichtner 等人，PAMS 2001，98，1 1743-11748)。該定義包括如上文 - 所引用參考文獻及其他所述之天然的（尤其係埃坡黴素A、埃坡黴素B(亦稱為EPO-906)、埃坡黴素C、埃坡黴素D(亦稱為Kos-862)、埃坡黴素E及埃坡黴素F)及半合成及合成的埃坡黴素。半合成及合成的埃坡黴素之實例係BMS-247550、BMS-3 10705、依紮匹隆（Ixabepilone)、ABJ- 127405.doc -11 - 200829239 879、弗迪隆（Fiudel〇ne)、K〇s_1584、K〇s」8〇3、及江_ EPO，該等之結構為公眾所瞭解且為業内人士所熟知。為該應用之目的，術語”埃坡黴素”亦包括埃坡黴素共軛物、埃坡黴素抗體共輛物及埃坡黴素前藥，例如彼等闡述於 W〇〇4/〇50089、W0 2004/012735、DE 10234975 或 WO 2005/074901中者可用於本發明並以引用的形式併入本文中〇本發明又一態樣係如申請專利範圍之用途，其中埃坡黴素i藥或共軛物、尤其係抗體共軛物之形式存在。埃坡黴素之,包括其中埃坡黴素分子包含-内醋或内醯胺部分埃皮彳致素悲樣係包含内醯胺部分之埃坡黴素，尤其較佳為包含内酉旨之埃坡黴素。用於本發明之較佳埃坡黴素係通式（I)之化合物：

其中

Rla，Rlb 夂白征各自獨立地為氫、（VCm烷基、芳基、芳院基、或一起形成-(CH2)m-基團，其中 R2a，R2b 夂白從 π王），谷自獨立地為氫、CrCu烷基、芳基、芳烷 127405.doc -12- 200829239 R3 基、或一起形成-(CH2)n-基團，其中11為2至5，或為c2-c1G烯基或C2_Cig炔基；為氫、烷基、芳基、芳烷基； R4a，R4b 各自獨立地為氫、C1-C1G烷基、芳基、芳烷基、或一起形成-(CH2)p-基團，其中p為2至5 ; R5 為氫、Cl_CiG烷基、芳基、芳烷基、co2h、 C〇2烷基、CH2〇H、ch2o烧基、ch20醯基、 CN、ch2nh2、ch2丽（烧基）、CH2N(烧基）2、 ch2nh(醯基）、ch2n(醯基）2或CH2鹵素； R6，R7 各自為氫、或一起形成另一個鍵結，或一起形成環氧官能基； G 為〇或CH2 ; D-E 一起為基團-H2C-CH2-、-HC = CH-、K… -CH(0H)-CH(〇H)-、_CH(0H)-CH2-、_CH2-CH(OH)-、-CH2-0-、-〇-CH2…或 Hd，其中 D-E-G 若G為〇則D-E不為CH2-0;或一起為基團H2C-CH=CH或基團ch=ch-ch2 ; W 為基團C(=X)R8，或為二或三環芳香基或雜芳基； X 為0，或兩個基團OR20，或C2-C1G伸烷基二氧基（其可為直鏈或具支鏈）， 127405.doc -13- 200829239 R8 或Η及基團OR9，或基團crWr11 ; 為氫、Ci-Ci〇烧基、芳基、芳烧基、鹵素、 CN ； R9 為氫或保護基團PGX ; R10， R11 各自獨立地為氫、CVCm烷基、芳基、芳烷基，或與亞甲基碳一起形成5至7員碳環； Z 為0或Η及基團OR12 ; (、' R12 為氫或保護基團PGZ ; A-Y 為基團 0-C(=0)、o-ch2、ch2-c(=o)、nr21-c(=o)、或nr21-so2 ; R20 為C1-C20烧基； R21 為氮、或Cl_ClQ烧基； PGX， 1 PG 為Ci-C^o烧基、C4-C7環烧基（在環中其可包含一或多個氧原子）、芳基、芳烷基、C1-C2(^l t 基、芳醯基、Ci-C2〇烧基磺醯基、芳基石黃醯基、三（cvc^。烷基μ夕烷基、二（Cl_C2。烷基）芳基石夕烧基、（Ci_C2〇烧基）二芳基石夕烧基、或三 (芳烷基）矽烷基；以單一立體異構體或不同立體異構體之混合物，及/或其醫藥上可接受之鹽。用於本發明用途之另一較佳實施例係用於本發明通式⑴ 之埃坡黴素： 127405.doc -14- 200829239

其中

Rla? Rlb各自獨立地為氫、even烧基、芳基、芳烧基、或一起形成·（(：Η2)ιη•基團，其中111為2至5 ; R2a，R2b各自獨立地為氫、（VCu烷基、芳基、芳烷基、或一起形成-(CHA-基團，其中^為2至5，或為C2-C1G烯基或c2_Cig炔基； R 為氫、Ci-C1Q燒基、芳基、芳烧基； R4a，R4b各自獨立地為氫、（VCw烷基、芳基、芳烷基、或一起形成- (CH2)P-基團，其中p為2至5 ; R5 為氫、Ci-c1()烧基、芳基、芳烧基、co2h、 co2烷基、ch2oh、ch2o烷基、ch2o醯基、 CN、CH2NH2、CH2NH(烷基）、CH2N(烷基）2、 CH2NH(醯基）、CH2N(醯基）2或ch2鹵素； R6 ’ R7 各自為氫、或一起形成另一個鍵結，或一起形成環氧官能基； G 為〇或ch2; D-E 一起為基團 _H2C-CH2-、-HC = CH-、-CeC-、 127405.doc -15- 200829239 D-E-G -CH(〇H)-CH(OH)…CH(OH)-CH2-、_CH _ ch(oh)-、-ch2-o-、-〇-Ch2-、或 h/\ch，二中若G為〇則D-E不為CH2-0;或一起為基團或基團 ; ' W 為基團C(=X)R8，或為二或三環芳香基或雜芳基；方 X 為0， (’ r8 或基團CR1GRn ; 為氫、CVCio烷基、芳基、芳烷基、南辛、 CN ； R10，R11 各自獨立地為氫、（VGo烷基、芳基、芳烧基’或與亞甲基碳一起形成5至7員碳環； . z 為0 或Η及基團OR12 ; R12 為氳或保護基團PGZ ; A-Y 為基團 0-C(=0)、0-CH2、CH2-C(=〇)、NR21· c(=o)、或nr21-so2 ; R21 為氮、或Ci-CiG烧基； PGZ 為Ci-C2〇烧基、CU-C7環烧基（在環中其可包含一或多個氧原子）、芳基、芳烷基、C1_C20醯基、芳醯基、Ci-C^o烧基石黃基、芳基石蔷醯基、三（Ci-C^o烧基）石夕烧基、二垸基）芳基石夕烧基、（Ci-C2〇烧基）二芳基石夕院基、或三 (芳烷基）矽烷基； 127405.doc -16- 200829239 及/或以早-立體異構體或不同立體異構其醫藥上可接受之鹽。）之％合物，用於本發明之另—較佳埃坡黴素係通式⑴之化合物

其中 A-Y 為 0-C(=〇); D-E 為 H2C_CH2 ; G 為 CH2 ; Z 為0 ; Rla，Rlb 皆為C1-C10烷基或 m為2或3 ; ^ R2a，R2b R3 R4a，R4b R5 各自獨立地為氫、Cl_Ci。烷基、C2_Ci。烯基、或C2-C1()炔基；為氯；各自獨立地為氫或Ci_Ciq烷基；為Ci-C1G烷基；用於本發明之另一較佳埃坡黴素係通式（I)之化合物：其t

A-Y 為 0-(11(=0); 127405.doc -17- 200829239 為 H2C-CH2; 為 CH2; 為〇 ; 皆為(^/⑺烷基或一起形成-(CH2)m-基團，其中 m為2或3 ; R ’ R2b各自獨立地為氫、Ci-Cio烷基、c2_C1()烯基、或C2-C1G炔基； r3 為氫；

Q 4 a Ό 4 b κ ’ R 各自獨立地為氫或even烷基； R5 為Cl_Ci〇烷基且所有其他殘基具有上文所指及亦如請求項10所述之含義。更佳地埃坡黴素為彼等具有以下基團者： p2a，p2b 各自獨立地為氫、C2_C1G烯基或c2_Cig炔基； r6，R7 一起形成環氧官能基或另一個鍵結；且 W 為甲基-苯并噻唑-5-基基團，

2_甲基-苯并噁唑_5_基基團，或喹啉-7-基基團。更佳地為式（I)之埃坡黴素，其中： R2a，R2b各自獨立地為氫、c2_Ci。稀基4C2_Ci。块基. R6 , R7 一起形成環氧官能基或另一個鍵結；且土 W 為甲基-笨并噻唑-5-基基團， 2-甲基-苯并噁唑_5_基基團，

H 或喧琳·7·基基團且所有其他殘基具有請求項所指之含義。尺項 127405.doc -18- 200829239 該等埃坡黴素之實例如下： (4S，7R，8S，9S，13E/Z，1 6S)-4,8-二羥基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基）-1-氧雜-5,5,9，13-四甲基-7_(丙-2-烯小基）-環十六-13-烯-2,6-二酮； (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-稀-1 -基）-3-(2-甲基-苯并 °惡 ϋ坐-5-基）-8,8，12，16_ 四甲基-4,17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)_4,8-二羥基-16-(2-曱基-苯并 Γ 噻唑-5-基）-1-氧雜-5，5,9,13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）- 環十六-13-烯-2,6-二酮； (1 S/R，3S，7S，10R，11R，12S，1 6R/S)-7,11-二羥基-10-(丙-. 2-稀-1 -基）-3-(2-甲基-苯弁0塞σ坐-5-基）-8,8,12,16 -四甲基-4,17-二氧雜雙環[14· 1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)_4,8-二羥基-16-(2-甲基-苯并嗟°坐-5-基）-1-乳雜-9，13-二甲基-5,5-(1，3-二亞甲基）-7· (丙-2 ·稀 -1 -基）-壤十六-1 3 -炸-2，6 -二酉同， ( (18/11，3 8,78，1011，1111，12 8，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙- 2-烯-1-基）-3-(2-曱基-苯并噻唑-5-基）-12,16-二甲基-8,8-(l，3-三亞甲基）-4，17-二氧雜雙環[14·l·0]十七烷-5,9_二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4,8-二羥基-16-(2-曱基-苯并口塞嗤-5-基）-1 -氧雜-5,5，9,13-四甲基- 7- (丙-2 -稀-1 -基）-十六-1 3 -細' -2，6 -二 S同， (1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙- 127405.doc -19- 200829239 2-稀-1 -基）-3-(2-甲基-苯弁嗟σ坐-5-基）-8,8，12，16·四甲基-4,17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9·二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4,8-:·*-：^^，·-?-*)-1 -氧雜-5,5，9,13-四甲基- 7- (丙-2 -稀-1 -基）壞十六-1 3_ 烯-2,6-二酮； (1S/R，3S，7S，10R，11 R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-浠-1-基）-3-(喹啉-2-基）-8,8,12,16-四甲基-4,17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (、 (1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2_ 甲基· 苯并噻唑-5-基）-10-(丙-2-烯-1-基）-8,8,12,16-四甲基-4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； • (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4,8-二羥基-16-(2-甲基-苯并口塞。圭-5-基）-1 -鼠雜-5,5，9,13-四甲基- 7- (丙-2 -稀-1 -基）_ 壞十六-13 ·細 - 2，6 -二嗣，及 (1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基）-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-8,8,12,16-四曱 I 基-4-氮雜-17-氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮。本發明之一態樣為選自由以下組成之列表的埃坡黴素： (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4,8-二羥基-16-(2-甲基-苯并 - 噁唑-5-基）-1-氧雜-5，5,9,13-四曱基-7-(丙-2-烯-1-基）- 環十六-13 -稀-2,6-二酮； (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-稀-1 -基）-3-(2-甲基-苯弁 σ惡嗤-5-基）-8,8,12,16· 四甲基-4，1 7-二氧雜雙環[14· 1.0]十七烷-5,9-二酮； 127405.doc -20- 200829239 (4S，7R,8S，9S，13E/Z，16S)-4,8-二羥基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-1-氧雜-5,5,9，13·四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）-壞十六-1 3 -稀-2，6 -二嗣， (1 S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-10-(丙-2-稀 -1 -基）-3-(2-甲基-苯弁〇塞σ坐-5-基）-8,8,12,16 -四甲基-4,17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4,8_二羥基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-1-氧雜-9,13-二甲基-5,5-(l，3-三亞甲基）-7-(丙-2 -細-1 -基）-壞十六-1 3 -稀 2，6 -二嗣， (18/11，3 8,78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2-卸-1 -基）-3-(2-曱基-苯弁嗔嗤-5-基）_ 12，16-二甲基· 8.8- (1，3-三亞曱基）-4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷- 5.9- 二酮； (4 8,7尺，8 8,98，13丑/2，168)-4,8-二羥基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-1-氧雜-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮； (1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-炸-1 -基）-3-(2-甲基-苯弁。塞ϋ坐-5-基）-8,8,12,16_四甲基-4，1 7-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-(丙-2-細-1 -基）-3-(2 -甲基-苯弁嗟〇坐-5-基）-8,8,12,16-四甲基_ 4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4,8-: — *-16-〇f.-7-*)-1-氧雜-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）-環十六-13- 127405.doc -21 - 200829239 烯’ 2，6 _二酉同； (18/汉，38,78，10化，11化，128，16以/8)-7，11-二羥基」〇_(丙_ 2-烯_1_基）-3_(喹啉-2_基）-8,8，12，16_四甲基_4，17_二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (18’38,78，10以，118，128，16尺)-7，11-二羥基_3.(2_甲基_ 本并噻唑-5_基）-1〇-(丙_2_烯_;ι_基）_8,8，12，16_四甲基_ 4，17_ 二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二 _ ; ’ R’8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-二經基-16-(2-甲基-苯并 1唑。-基）·〗·氮雜-5,5,9，13_四甲基_7_(丙_2_烯_1_基）_ 環十六-13-烯-2,6-二酮；及 (1S/R3SjSa〇RaiR512S516R/S)-75ll^^&.1〇e(^^ 稀1-基）-3-(2-甲基-苯并噻嗤_5_基）-8,8，12，16_四甲基·4·氮雜-I7·氧雜雙環[141 〇]十七烷巧，、二酮。另2a組^佳埃坡黴素為具有以下基團之埃坡黴素·· R6 ' 各自獨立地為氫、或Ci-Cio烷基； R，R 一起形成環氧官能基或另一個鍵結； W 為基團C( = X)r8 ; x 為基團CR10r"; R 為氫、齒素或<^-(:10-烷基；且 R10，R11 Λ _ /9 田甘馬風/2_甲基·噻唑-4-基、氫/2-吡啶基、氫/1甲私-°塞唾-4-基、或氫/2-甲基硫基-嗟。坐-4-基。埃坡黴素之另—較佳基團係式⑴之埃坡黴素，其中： p 2a，p 2b 6 7 自獨立地為氫、或CVCw烷基； R ’ R 一起形成環氧官能基或另一個鍵結； 127405.doc -22- 200829239 W 為基團C( = X)R8 ; X 為基團CR1GRn ; R 為氫、鹵素或（^(：10烷基；且 . R R 為風ι/2-甲基-嗔唾-4-基、氮定基、氫/2-甲 . 胺-嗟σ坐-4-基、或氫/2 -甲基硫基-喧嗤-4-基且所有其他殘基具有請求項11所定義之含義。該埃坡黴素之群可由以下實例例示： (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-甲基 (' (2_甲基-4·噻唑基）乙烯基）-1-氧雜_5,5,9，13-四甲基_7_ 乙基-環十六-13-稀-2,6-二酮； (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基乙基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-嗟唾基）乙稀基）_ 8,8，12，16-四甲基-4，17_二氧雜雙環[14.1.0]十七燒_5,9一二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二經基-16-(1-甲基·2_ (2-曱基-4 -噻唑基）乙烯基）_ι_氧雜-5,5-(13 -三亞曱 C i 基）-9，13-二甲基-7-乙基-環十六_i3-烯·2,6-二酮； (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-甲基-2·(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）_8,8-(1，3- ，三亞曱基兴12，16_二甲基-4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，1 3E/Z，16S(E))-4,8·二經基-1 6-(1 -甲基-2- (2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）β1_氧雜-5,5,9，13_四甲基_7_ 丙基-環十六-13-烯-2,6-二酮； 127405.doc -23 - 200829239 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-丙基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）-8,8，12，16-四曱基-4，17-二氧雜雙環[14·l·0]十七烷-5,9- 二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4,8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）_；[_氧雜_5,5,7,9，13-五甲基-壤十六-13 -稀-2,6 -二酮； (lS/R，3S(Z)，7S，10R，llS，12S，16R/S)-7，ll-:.*-3-(l-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）_8,8，10,12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環[ΐ4_1·〇]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4,8-二羥基-16-(1-氟-2-(2 -甲基- 4-σ塞唾基）乙稀基）_1_氧雜_5,5,9，13_四曱基-7_ 乙基-環十六-13-稀-2,6_二酮； (18/11，3 8〇,78，1011，118，128，1611/8)-7，1卜二羥基-3-(1· 氟-2-(2-曱基_4-噻唑基）乙烯基>8，8,12,16-四曱基-10-乙基_4,17 - 一氧雜雙環[14.1.0]十七烧-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4,8-二羥基-16-(1-氟-2- (2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）β1•氧雜_5,5_(1，3_三亞甲基）-7,9，13-三f基-環十六-13-烯·2,6-二酮； (lS/R，3S(Z)，7S，10R，llS，12S，16R/S)-7，ll-:.*-3-(l-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）_8,8-(l，3-三亞甲基）-l0，12，16-三甲基_4，17-二氧雜雙環[l4·l·0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4,8-二羥基-16-(1-氟-2- 127405.doc -24 - 200829239 (2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）-1-氧雜-5,5-(l，3-三亞甲基）-9，13-二甲基-7-乙基-環十六-13 -稀二闕； (18/11，38(2)，78，1011，118，128，1611/8)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）-8,8-(1，3-三亞甲基）-12,16-二甲基-10-乙基_4,17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烧-5，9 -二酉同； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4,8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）-1-氧雜-5,5,7,9,13-五甲基-壞十六-1 3 -細-2，6 _二酉同； (lS/R，3S(Z)，7S，10R，llS，12S，16R/S)-7，ll-:.*-3-(l-氯·2-(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）-8,8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4,8-二羥基-16-(1-氣-2-(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）_ι_氧雜乃，5,9，13_四甲基-7-乙基-環十六-13-烯·2,6-二酮； (1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)_7,11-二羥基-3-(1- 氯-2-(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）_8,8，12，16-四甲基_10_ 乙基·4,17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷_5,9_二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4,8-二羥基-16-(1-氯-2- (2甲基4塞唾基）乙婦基氧雜-5,5,9，13_四甲基-7_ 丙基-環十六-13-烯-2,6-二自同； (1S/R，3S(Z)，7S，1〇R，i is，12S，16R/S)-7，l 1-二羥基-3-(1- 氣-2_(2_甲基-4-噻唑基）乙烯基）-8,8，12，16-四曱基-10-丙基_4，17-二氧雜雙環[14丄〇]十七烷-5,9-二酮； 127405.doc -25- 200829239 (48,7尺，88,98，13丑/2，168斤))-4,8-二羥基_16-(1_甲基_2_ (2-处啶基）乙烯基）-1-氧雜_5,5,9，13_四甲基·7·丙基-環十六-13-烯-2,6-二酮； (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-1〇一丙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基）乙烯基）_8,8，12，16_四甲基-4,17 -一氧雜雙環[14.1.0]十七烧_5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-l6_(レ甲基_2_ (2-吨啶基）乙烯基）-1-氧雜_5,5_(1，弘三亞甲基）_9，13_二甲基-7-乙基-環十六-13-烯-2,6-二酮； (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二經基乙基-3-(1-甲基-2-(2-π比啶基）乙烯基）_8,8_(1，3_三亞甲基）-12,16-二甲基_4,17-二氧雜雙環[14.1.0]十七燒_ 5,9_ 二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-l6-(レ甲基_2-(2-°比唆基）乙埤基）-1 •氧雜- 5,5-(1，3-三亞甲基）_7,9 13_ 三甲基-環十六_13_稀-2,6-二酮； (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二經基 _3- (1-甲基-2-(2-咐*啶基）乙烯基）_8,8-(1，3_三亞甲基）_ 10，12，16_三甲基-4，17-二氧雜雙環[14丄〇]十七烷_5,9_ 二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(l-曱基| (2-u比啶基）乙烯基）-1-氧雜_5,5,9，13-四甲基-7-丙基-環十六-13-烯-2,6-二酮； (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基·1〇_ 127405.doc -26- 200829239 丙基-3-(卜甲基-2-(2-°比咬基）乙烯基）-8,8，12，16_四甲基_4，17_二氧雜雙環[14·1·0]十七烷-5,9-二_ ; (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4,8-二經基]6_(1_ 氟 | (2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）-1·氧雜-5,5-(1,3-三亞甲基）-7,9，13-三甲基-環十六-13-烯-2,6-二酮； (1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-:^*_3_(1_ |t-2-(2-甲基- 4-σ塞嗤基）乙稀基）-8,8-(l，3-三亞曱基） 10,12,16-二曱基-4，1 7-二氧雜雙環[14.1·〇]十七烧 _5 9_ p 二酮； (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(Z))-4,8-二經基-16-(1-氯 (2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）_1_氧雜_5,5,9，13_四甲基_7_ . 乙基-環十六-13-烯-2,6_二酮； (18/11，38(2)，78，1011，118，128，1611/8)-7，11-二羥基_3_(1_ 氯-2-(2-曱基-4-噻唑基）乙烯基>8,8，12，16-四甲基_1〇_ 乙基-4，17-二氧雜雙環[14.1〇]十七烷_5,9_二酮；篆 (4S’7R，8S’9S，13E/Z，16S(Z)M，8-二羥基-16-(1-氟 _2_ ^ (2-甲基噻唑基）乙烯基）-1-氧雜-5,5,9，13-四甲基-7- 乙基-環十六-13-稀·2,6-二酮；及 (1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-:.S-3-(1- . 氟-2-(2•曱基噻唑基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基-1〇- 乙基-4，17-二氧雜雙環[141〇]十七烷_5,9_二酮。埃坡黴素之又一較佳群為彼等具有以下基團者： \，R各自獨立地為氫、C2-C1G烯基或C2-C1G炔基； R6，R7 一起形成環氧官能基或另一個鍵結； 127405.doc -27- 200829239 W 為基團C( = X)R8 ; X 為基團CR10Rn ; R8 為氫 '鹵素或（^-(：10烷基；且 R10，R11 為氫/2_甲基噻唑_4_基或氫/2_。比啶基。埃坡黴素之又一較佳群為彼等具有以下基團者： R2a，R2b 各自獨立地為氫、C2-C1G烯基或c2-C1G炔基； R6，R7 一起形成環氧官能基或另一個鍵結； W 為基團C(=X)R8 ; X 為基團CR1GRn ; R8 為氫、鹵素或(^-0：10烷基；且 R10，R11 為氫/2-甲基噻唑_4_基或氫/2-吡啶基。 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-:.*-16-(l_f*-2- (2-吼咬基）乙烯基氧雜_5,5,9，13_四甲基_7_(丙-2_ 稀-1-基）-環十六-13-稀-2,6-二酮；該群之實例為： (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基）_3-(2-(2-吼啶基）乙烯基）-8,8,12,16-四甲基-4，17_二氧雜雙環[14丄〇]十七烷-5,9-二酮； (48,7ΙΙ，88,98513Ε/Ζ，168(Ε))·4,8·^·*-16-(11*-2· (2-吼啶基）乙烯基）-ΐ-氧雜_5,5,9，13·四甲基_7_(丙-2_ 稀-1-基）-環十六-13-稀-2,6-二酮； (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基）_3-(1-甲基-2-(2-°比啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基_4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9· -28- 127405.doc 200829239 二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-:.*-16-(u&-2_ (2-0比唆基）乙稀基）-1-氧雜_5,5,9，13-四甲基_7-(丁_3· 烯-1-基）-環十六-13-烯_2,6-二酮； (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二經基-1〇_ (丁 -3_烯-1_基）_3-(1-甲基-2-(2-。比啶基）乙烯基）_ 8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環[14.1.〇]十七烧-5,9-二酮； (1 S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S，16R/S)-7，11-二經基 _ι〇_ (丁 -3-稀-1-基）-3-(1-甲基_2-(2_ 11比唆基）乙烯基）_ 8,8，12，16-四甲基-4，17_二氧雜雙環[14丄〇]十七烷_5,9_ 二酮； (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基 _1(μ (丁 -3-烯-1-基）-3-(2-(2-吼咬基）乙稀基）_8,8,12,16 -四甲基-4,17_二氧雜雙環[14.1.0]十七烧- 5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4,8-二經基-16-(1-氟-2- (2_甲基嗟吐-4-基）乙浠基）-1_氧雜_5,5,9，13-四甲基_7_ (丙-2-稀-1·基）-環十六-13-烯-2,6-二酮； (1S/R，3S(Z)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙_2_稀-1-基）-3-(1-氟_2_(2•甲基嘆吐-4·-基）乙稀基）_ 8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷_5,9_ 二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4,8-二羥基-16-(1-氣 (2-甲基嗟唾-4-基）乙烯基）-1_氧雜_5,5，9,13-四甲基 127405.doc -29- 200829239 (丙-2-烯-1-基）-環十六_13_烯_2,6_二酮；及 (1S/R，3S(Z)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基 _1〇_ (丙稀_1_基）-3-(1-氟_2_(2-甲基嗟吐-4-基）乙烯基）_ 8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環〇]十七烷_5,9_ 二酮。埃坡黴素另一較佳群為彼等具有以下基團者： Α·Υ 為 NR21-C( = 〇)。在另一實施例中，如請求項1〇4U之埃坡黴素係選自由以下組成之群： (48’711，88,98，13£/2，168)-4,8_二羥基_16_(2-甲基-笨并17惡坐5-基）_丨_氧雜_5,5,9，13•四甲基_7-(丙烯小基）_環十六_ 1 3-稀-2,6,二酉同；烯1基）-3-(1•甲基-2-(2-甲基-苯并噁唑-5-基）-8,8，12，16-四甲基_4，17·二氧雜雙環[14·1·0]十七烷-5,9-二酮； (，7R’8S’9S, 13E/Z，16S)-4,8-二經基-16-(2-曱基-笨并嘆上5基）4-氧雜-5,5,9，13-四曱基-7-(丙_2-烯_1-基）-環十六_ 13-烯-2,6-二酉同； (18/尺，38,78，1〇1118，123，16化/3)_7，11_二羥基_1〇气丙_2_ 烯-1_基）-3-(1_甲基_2_(2_曱基·苯并噻唑_5_基）_8,8，12，16_四甲基_4，17_二氧雜雙環[14· 1.0]十七烷-5,9-二酮； (18/反，38,78，1〇反，11仏，128，16化/3)-7，11.二羥基_1(^(丙_2-烯-1_基）-3-(1-甲基-2-(2-曱基-苯并噻唑-5-基）-8,8，12，16_四甲基·4，17-二氧雜雙環[141〇]十七烷_5,9_二酮； 127405.doc -30- 200829239 (4呂，711，8 8,9 8，13丑/2，168)-4,8-二羥基-16-(2-曱基-苯并噻 σ坐-5 -基）-1-乳雜-9，13-二甲基-5,5-(1，3-三亞甲基）-7-(丙-2-細-1 -基）-壞十六-13 -稀-2，6 -二嗣； (18/11，3 8,78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2· 稀-1 -基）-3-(1-甲基-2-(2-曱基-苯并ϋ塞°坐-5-基）-12,16 -二甲基-8,8-(1，3-三亞曱基）-4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4,8-二羥基-16-(2-甲基-苯并噻 (、唑-5-基）-1·氧雜-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）_環十六- 13-烯-2,6·二酮； (18/11，38,78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2-細-1 -基）-3-(1-甲基-2-(2甲基-苯弁 ϋ塞1^ -5-基）-8,8,12,16 -四甲基-4,17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4,8-:.*-16-〇f4-7-*)-l-氧雜-5,5,9，13-四曱基-7-(丙-2-烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮； I (18/11，3 8578，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2- 烯-1-基）-3-(喹啉-7-基）-8,8,12,16-四甲基-4,17-二氧雜雙環 [14.1.0]十七烷-5,9-二酮； . (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4,8·二羥基-16-(1,2-二曱基- 1H-苯并咪唑-5-基）-1-氧雜-5，5,9,13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）-壞十六-13 -稀-2,6 -二嗣， (18/11，38,78，1011，11115128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2-稀-1 -基）-3-(1，2 -二曱基-1Η -苯并口米 °坐-5 -基）-8,8，12，16-四甲 127405.doc -31 - 200829239 基-4,17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮； (4S，7R，8S，9S，1 3E/Z，16S)-4,8-二羥基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-1-氮雜-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）-環十六-1 3 -細1 - 2，6 -二酉同， (18/11，3 8,78，1011，118，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1·基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基·苯并噻唑-5-基）-8,8，12，16-四甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮， (18/11，38,78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2-(、烯-1-基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-8,8，12，16-四甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5，9-二酮， (1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11- 二羥基 - 8,8，10，12，16五甲基-3-[l-(2-甲基-l，3-噻唑-4-基）丙-l-烯-2-基]-4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9_二酮， (1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11- 二羥基 - 8,8，10，12，16- 五甲基 -3-[l-(2- 甲基 -1 ， 3 - 嗟 ϋ坐 - 4 - 基）丙 -1 - 細-2-基]-17-氧雜-4-氮雜二環[14.1.0]十七烷_5,9_二酮， I (4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4,8-二羥基-5,5,7,9，13-五甲基-16-[1-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基）丙-1-烯-2-基]-氧雜環十六-1 3 - - 2，6 -二 S 同’ . (48,711，8 8,98，1(^，132，168作)）-4,8-二羥基-5,5,7,9，13-五甲基-16-[1-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基）丙-1-烯-2-基]-氧雜環十六-1 0，1 3 -二細* - 2，6 -二酉同’ (4S，7R，8S，9S，10E，13Z，16S(E))-4,8-二羥基-5,5,7,9-四甲基-13-三氟甲基-16-[1-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基）丙-1-烯-2- 127405.doc -32- 200829239 基]-氧雜環十六-10，13-二烯-2,6-二酮， (lS，3S(E)，7S，10R，llS，12S，16R)-7，lb - , 一經基 - M，l〇，12，16-五曱基·3_[ΐ-(2-甲基硫基、ip塞唑_心基）丙小烯-2-基]-4,17-二氧雜雙環[m.o]十七烷_5,9_二酮呈單一立體異構體或不同立體異構體之混合物、及/或以其醫藥上可接受之鹽之形式。最佳埃坡徽素為：7，U-二經基_3_(2_甲基_苯并嚷吐_5_ 基）-10-(丙-2-烯-i-基WWW·四甲基_4，17_二氧雜雙環 [14.1.0]十七烧-5,9-二酮。最佳埃坡黴素7，U-二經基·3_(2-甲基_苯并^_5_基）_1() -(丙-2-烯小基）_8,8，12，16_四甲基·4，17•二氧雜雙卯4⑽ 十七烧-5,9-二酮之名稱包括基任—非對映異構體，尤其較佳者為（1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7ii-、u# ,'U·—羥基-l〇_(丙 _2- 烯-1·基）-3-(2-甲基-苯并噻唑·5_基8 土）δ，8，12，16_ 四甲基 _4，17一一氧雜雙環[14.1.0]十七烧-5,9-二酮。本文所用術語”烷基”指直鏈或具支雙坑基’例如甲基、乙基、丙基、異丙I、正丁基、第三丁基、正戊基、新戍基、庚基、或癸基。烧基可經全氟化或經選自由以下组成之群的…個取代基取代：南素、經基、Ci_c^氧基、或C^C〗2芳基（其可經1至3個鹵素原子取代）。本文所用術語”烯基，，指包括至少一個雙鍵並具有2至個碳原子之直鏈或具支鏈單價或二價基團，例如乙烯美、丙_2·烯基、丁烯基、戊-1-烯基、戊-丨，4-二烯基^及此類包括具有E或Z構型之雙鍵異構體，例如 = Q締暴、丙 127405.doc -33· 200829239 烯-1-基、丙烯-2-基（烯丙基）、丁-卜烯·；^基、丁 _丨_烯q 基'丁-2-烯-1-基、丁-2-烯_2-基、2-甲基-丙^-烯^-基、 2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁 _；μ烯_3_基、丁-弘烯^•基，本文所用術語”炔基”指包含至少一個三鍵並具有2至1〇個碳原子之經取代或未經取代的直鏈或具支鏈的單價或二價基團，例如乙炔基、丙-卜炔基、丁-炔基、戊_丨_块基、戊-3 -炔基、及諸如此類。烯基及炔基基團可經選自由以下組成之群的一個或多個取代基取代：i素、羥基、烷氧基、_c〇2H、_c〇2境基、-NH2、_N02、-n3、_CN、Cl_C2〇醢基、或 Ci_c2。醯氧基。本文所用術語”芳基”指包含5至14個環原子之芳香族碳環或雜環部分，例如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、嗒嗪基、吡嗪基、喹啉基、或噻唑基。芳基可經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：鹵素、羥基、烷氧基、_c〇2H、_c〇2烷基、·ΝΗ2、烷基-NH2、CrC2〇烧基-硫咮基、-N02、-N3、-CN、

Ci-Cw烷基、cvcm醯基、或Ci_C2G醯氧基。雜原子可經氧化，條件係此不會導致芳香性質喪失，例如吡啶部分可經氧化得到吡啶N-氧化物。本文所用術語，，芳烷基，，指在芳環中含有達14(較佳為5至 1 〇)個原子且在烷基鏈中含有丨至8 (較佳為丨至4)個碳原子的基團，例如节基、苯基乙基、萘基甲基、萘基乙基、呋喃基甲基嘆吩基乙基、或°比咬基丙基。該等環可經選自由 127405.doc -34- 200829239 以下組成之群的一或多個取代基取代··鹵素、羥基、烷氧基、-C02H、_c〇2烷基 NH： -NO〗、_N3、_CN、CpC；烷基、Cl_C2G醯基、或CKC2識氧基保護基團PGZ可為經烷基及/或芳基取代之矽烷基部分 20 烷基、C4_C7環烷基（其可在環中包含一個氧原子）、芳基、芳烷基、醯基、芳醯基、烷基或芳基磺醯基。較佳為易於自分子中去除之基團，例如甲氧基曱基、 ί'

曱氧基乙基、$乙二醇、乙氧基乙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、二甲基矽烷基、三乙基矽烷基、叔_丁基二甲基矽烷基、二苄基矽烷基、三異丙基矽烷基、苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基、及烷基磺醯基或芳基磺醯基。較佳之醯基係甲酿基、乙醯基、丙醯基、新戊醯基、丁醢基、或苯甲醯基，所有彼等可經一或多個胺基及/或羥基部分取代。在本發明之一態樣中，式I中所定義之化合物及其鹽、溶合物及鹽的溶合物可用於本發明之用途，尤其揭示於實例中之化合物的鹽、溶合物及溶合物的鹽的組合係本發明之一態樣。術語”生理上不排斥的鹽”包括無機酸、碳酸、磺酸的加成鹽，例如以下酸的鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、礎酸、甲石黃酸、乙石黃酸、甲苯磺酸、苯石黃酸、萘石黃酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸（fumaric acid)、新戊酸、馬來酸（maieic acid)、琥珀酸及苯甲酸。 127405.doc -35- 200829239 而且’術語生理上不排斥的鹽包括一般適用鹼的鹽，例如驗金屬鹽（例如鈉及鉀鹽）、鹼土鹽（例如鈣及鎂鹽）及衍生自以下的銨鹽：NH3或具有1至16個碳原子的有機胺，例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二甲基胺基乙醇、普魯卡因（prokaine)、二苄胺、N_甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺及N-甲基六氫吡啶。

術语”别藥π包括可能亦具有生物學活性或非活性的化合物，但至少其可在存於體内期間藉由（例如）代謝或水解機制轉化成本發明之生物學活性化合物。上文列示化合物之合成闡述於國際專利申請案第W〇 99/07692、WO 00/49021、W0 03/041068、WO 03/041063、 WO 00/66589、WO 04/050089及WO 2004/012735 中，其以引用的方式併入本文中。為本發明之用途，該等化合物可藉由業内已知之方法調配。經口、經直腸、非經腸或局部應用之組合物可製備成以下形式：錠劑、膠囊、顆粒、栓劑、埋植劑、滅菌注射水性或油性溶液、懸浮液或乳液、氣溶膠、油膏、乳霜、或凝膠、阻滯製劑、或阻滯埋植劑、或甚至經塗佈導管或經塗佈支架（stents)。亦可藉由埋植給藥系統投與該等化人物。因此，該等醫藥活性化合物可與業内已知之佐劑例如拉伯樹膠、滑石粉、澱粉、甘露糖醇、曱基纖維素、阿糖、表面活性劑（例如tweens®或myrj®)、硬脂酸鎮乳水性 127405.doc -36 - 200829239 潤濕劑、分散劑、乳化劑或非水性載劑、石蝶衍生物防腐劑、及矯味劑混合。該等化合物可以其《_、β…或丫-環糊精或經取代的α_、 β或Y娘糊精之晶籠化合物（clathrates)形式，或以脂質體、、且口物尤其包含聚乙二醇（pEG)衍化之脂質之脂質體組合物形式使用。該化合物亦可以奈米調配物形式使用。本文所用術語”有效治療量”指當本發明化合物投與需要之個體時足夠對骨質疏鬆症及相關疾病產生治療作用(如下文疋義）之里。構成”有效治療量，，之量將視化合物、疾病 -嚴重f生及擬冶療人類年齡而變，業内熟習技術者可由自身知識及此揭示内容根據常規決定。應瞭解，一般骨質疏鬆症及相關疾病治療所給埃坡黴素之”有效治療量，，遠車乂以相同埃坡黴素治療癌症（包括骨轉移）者低，可能低達 100,。以埃坡黴素進行之所有測試證明破骨細胞活性被射抑制’同時未見細胞毒性作用。因此，顯然骨質疏鬆症及相關疾病之治療不伴隨所用埃坡黴素之任何已知副作用。本，明亦係關於包含一或多種上文列示醫藥活性化合物 t西藥、、且σ物、及其用於、冶療及在本發明方法中之用途。，佳地’該等組合物之—劑量單元包含毫克醫藥:ί·生化口物。本發明用途中用於人類之劑量為約請毫克/天；較佳劑量為約G.謝_7毫克/天；更佳劑量為約 0.01-5毫克/天。在動物模型之骨質疏鬆症治療中，本發明化合物已表現 127405.doc -37- 200829239 陽ι±〜果。可藉由臨床試驗來測試本發明化合物之效用，其中將該等化合物投與至人類骨質疏鬆症患者。【實施方式】實例：，. 本&月以以下實例予以證明而非意欲以任何方式對本發明加以限制：實例1 该研究之目的在於研究經選擇測試化合物活體外對人類 Γ 4骨細胞再吸收活性的影響。使用—個模型對骨再吸收進行研究，其中將來源於骨髓的人類破骨細胞前體細胞在牛骨骼切片上培養7天並使其分化成可再吸收骨的破骨細 - ⑽。在第7天更換培養基、添加測試化合物，並使形成的成熟破骨細胞在另外3天培養期間再吸收於骨中。自第7天收木的坧養基中畺測酒石酸鹽抗性酸性碟酸酯酶同型異構體5b(TRACP 5b)的活性作為分化期間任一孔中所形成破骨「㈣胞數量指標。在總共天培養期之後，對來自培養基的 1 I型膠原C-末端交聯端肽（CTX)進行定量以作為骨再吸收指標。結果表示為再吸收指標（第10天之CTX/第7天之TRAcp 5b)，其可闡述單一破骨細胞之平均活性。在任一測試中，皆包含不含測試化合物的基準組以獲得基準值。向對照培養基中添加E64(—種組織蛋白酶與破骨細胞骨再吸收抑制劑）以證明測試系統可檢測對骨再吸收之抑制作用。右對照組結果顯著不同於基準組之結果，則證明該研究可打。亦可藉由在培養階段起始時添加測試化合物來對該測 127405.doc -38- 200829239 :系統進行改進以研究該等化合物是否可影響破骨細胞分 1使用護骨素作為該等培#中破骨細胞分化的參考抑: 測試化合物

用於該實例之首要測試化合物係 (8’3 8,78,1〇11,118，128，1611)-7，11-二經基|(2-甲基_苯并 °塞唾-5-基）_10_(丙_2_稀小基）_m，i2，i6_四甲基々I二氧雜雙環[14丄0]十七院_5,9_二_(稱為Ep〇_477)。對照物質使用 E64(目錄旒E3 132，購自 Sigma，St Louis，MO, USA) 作為骨再吸收參考抑制劑。必要時，使用護骨素（0PG，目錄號45〇-14，購自 PeproTech EC Ltd，London，UK)作為破骨細胞分化參考抑制劑。所用測試系統之描述在骨骼切片上進行破骨細胞培養之方法最初由B0yde與同事（1984)及Chambers與同事（I984)闡述。最初藉由使用帶有相位差物鏡的顯微鏡對各骨骼或牙質切片上之再吸收坑進行計數來測定培養基中骨再吸收速率（Sundquist等人，1990)。隨後，使用與骨骼中再吸收區域特異性結合的小麥胚芽凝集素（Wheat Germ Agglutinin)來觀察凹坑 (Selander等人，1994)，此使使用顯微鏡及計算機輔助分析系統對總再吸收區域進行定量成為可能（Laitaia與 Vaananen 1994，Hentunen等人，1995)。該等方法具有兩 127405.doc -39- 200829239 個缺點：其很耗時且其不能檢測再吸收凹坑的深度差異，此可能導致錯誤結果。Pharmatest使用一種經濟實用的方法（用於培養之 CrossLaps®，Nordic Bioscience，Herlev， Denmark)來檢測釋放至培養基中的骨膠原降解產物作為骨再吸收的指標（Bagger等人，1999)。該方法迅速且靈敏，且其為總再吸收體積的可靠參數（包括凹坑濃度）。本文所用之方法為將來源於人類骨髓的破骨細胞前體細胞在牛骨骼切片上進行培養。首先使細胞分化為成熟骨再吸收破骨細胞，且隨後使形成的破骨細胞再吸收骨。該系統很適合於活體外測定測試化合物對骨再吸收之作用。分化階段結束後將測試化合物添加至細胞培養中並測定其對成熟破骨細胞再吸收活性的影響。參考文獻

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Hentunen TA，Lakkakorpi PT，Tuukkanen J，Lehenkari PP， Sampath TK? Vaananen HK (1995) Effects of recombinant 127405.doc -40- 200829239 human osteogenic protein-1 on the differentiation of osteoclast-like cells and bone resorption. Biochem Biophys Res Commun 209: 433-443 o

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Sundquist K， Lakkakorpi P， Wallmark B, Vaananen HK (1990) Inhibition of osteoclast proton transport by bafilomycin Aj abolishes bone resorption. Biochem Biophys Res Commun 168: 309-3 13 〇方法骨再吸收分析根據上述標準操作程序實施骨再吸收分析。簡而言之，將人類來源於骨髓的幹細胞懸浮培養基中並使其附著於牛骨骼切片上。將骨骼切片轉移至包含帶有適量有益於破骨細胞分化的重要生長因子（包括M-CSF、RANK配體及TGF-β)的培養基的96孔組織培養板中。於37°C下在含95%空氣及5%二氧化碳的具有一定濕度的C02培養箱中培育細胞。在第7天破骨細胞分化完全時，以包含有益於破骨細胞活性條件的培養基替換該培養基並添加測試化合物。再持續 127405.doc -41 - 200829239

培養細胞3天，在此期間使形成的成熟破骨細胞在載體、對照抑制劑（E64)或不同濃度測試化合物存在下再吸收骨。使用 BoneTRAP®分析法（SBA-Sciences，Oulu，Finland) 對在第7天自培養基中收集的酒石酸鹽抗性的酸性磷酸酯 . 酶同型異構體5b(TRACP 5b)活性進行量測。培養基TRACP 5b活性可闡述在分化期間各孔中所形成的破骨細胞數量。培養期結束時，使用 CrossLaps®(Nordic Bioscience, Herlev，Denmark)進行培養物分析對自骨骼切片所釋放的I (' 型膠原C末端交聯端肽（CTX)進行定量以作為骨再吸收指標。結果表示為再吸收指標（第10天之CTX/第7天之TRACP 5b)，其可闡述單一破骨細胞之平均活性。必要時，可使用 ToxiLight® 分析法（Cambrex，East Rutherford，NJ，USA) 來檢測測試化合物細胞毒性作用。數據分析測定各組均值及標準偏差（SD)。若不同組間所獲得的值 (基準對對照及測試化合物）具有統計學差異（ρ<〇·〇5)，則使用單因子變異數分析（ANOVA)來進行研究。研究說明 • 本文包括測試化合物ΕΡΟ-477對人類破骨細胞分化與活 . 性作用的初步結果。測試化合物ΕΡΟ-477作為固體化合物自Schering AG送抵Pharmatest。藉由在96% EtOH中將該化合物溶解成5,43721毫克/毫升製得10 mM儲備溶液。自儲備溶液製備適宜稀釋液以獲得所需測試濃度（破骨細胞分化分析中為〇，1 nM，1 nM與10 nM及破骨細胞活性分析中為 127405.doc -42- 200829239 1 nM，10 nM與 100 nM)。在該研究中實施兩個分離實驗，破骨細胞分化分析及破骨細胞活性分析。破骨細胞分化分析中，在測試化合物存在下將破骨細胞前體細胞培養7天，並在第7天測定釋放至 . 培養基中的TRACP 5b以作為形成破骨細胞數量的指標。藉由在第2天對培養基之死細胞數進行定量來測定細胞毒性。破骨細胞活性分析中，在破骨細胞於第7天分化完全後添加測試化合物，並將成熟破骨細胞再培養3天從而使其再 ( ' 吸收於骨中。於第7天量測培養基TRACP 5b以得到在添加測試化合物之前存在於任一孔中之破骨細胞數。在第1 0天量測培養基CTX來對第7-10天期間骨再吸收進行定量，並將結果表述為再吸收指數（第10天之CTX/第7天之TRACP 5b)，其可闡述單一破骨細胞之平均再吸收活性。藉由在第10天對培養基之死細胞數進行定量來測定細胞毒性。若不同組間所獲得值具有統計學差異（p<0.05)，則使用單因子變異數分析（ANOVA)來進行研究。若在ANOVA中

C k 觀察到顯著統計學差異，則將測試組與對照組結果分別與基準組之結果比較。 A)破骨細胞分化分析 • 表1 :測試化合物EPO-477對人類破骨細胞分化的影響。結果顯示為第7天培養基TRACP 5b活性。各組為·· BL =基準組（不加化合物）；Ο對照組（100奈克/毫或OPG); Α1=0·1 ηΜ>ί 匕合物 EPO-477 ; A2=l nNHb 合物 EPO-477 ; A3 =10 nM 化合物 EPO-477。 127405.doc -43 - 200829239 重複實驗 BL C A1 A2 A3 1 21,91 4,46 14,72 9,20 2,88 2 23,66 10,67 16,43 9,20 3,02 3 10,40 10,53 21,41 8,25 2,34 4 22,06 10?19 17,57 7,59 2，15 5 17,71 5,70 17,37 7,52 1?93 6 17,46 10?00 21，95 7,84 2,41 均值 18,87 8,59 18,24 8,27 2,45 SD 4,85 2,76 2,85 0,77 0,42 B)破骨細胞活性分析表3 :測試化合物EPO-477對人類破骨細胞再吸收活性的影響。結果顯示為CTX/TRACP 5b值。在第10天再吸收期結束時測定CTX值，且在第7天再吸收期起始時測定 TRACP 5b值。各組為：BL =基準組（不加化合物）；Ο對照組（1·0 μΜ E64) ; Al = l nM 化合物 EPO-477 ; A2=10 nM 化合物EPO-477 ; A3 = 100 nM化合物EPO-477。初始CTX值展示於表5且初始TRACP 5b值展示於表6。重複實驗 BL C A1 A2 A3 1 2,78 0,41 3,32 0,79 0,87 2 3,17 0?64 4,36 1,45 0,92 3 2,74 0,41 3,20 0,84 0,56 4 2,84 0,38 2,98 1,00 0,89 5 4,01 0,59 3,09 1,93 0,36 6 2,62 0,29 2?90 0,82 1，07 均值 3,03 0,45 3,31 1,14 0,78 SD 0,51 0,13 0,53 0,46 0,26 表4 :人類破骨細胞活性分析中測試化合物EPO-477之細胞毒性作用。所示結果為培養期間死細胞的發光。各組為：BL=基準組（不加化合物）；C =對照組（1.0 μΜ E64); Al = l ηΜ化合物 EPO-477 ; Α2=10 ηΜ化合物 EPO-477 ; Α3 = 100 ηΜ 化合物 ΕΡΟ-477。 127405.doc -44- 200829239 重複實驗 BL C A1 A2 A3 1 1627 1979 2371 2193 2837 2 1697 1666 1802 2097 2911 3 1473 1489 1966 2126 2428 4 2110 1568 1781 1815 2741 5 1573 1355 1685 1909 2112 6 1835 1507 1577 1599 2964 均值 1719 1594 1864 1957 2666 SD 227 214 280 226 331 表5 :測試化合物EPO-477對人類破骨細胞膠原降解活性的影響。結果顯示為再吸收階段期間（第7-10天）自骨膠原釋放至培養基的CTX濃度（nM)。各組為：BL=基準組（不加化合物）；C =對照組（1·0 μΜ E64) ; Al = l nM化合物EPO-477 ; A2=10 nM 化合物 EPO-477 ; A3=100 nM 化合物 EPO-477 。重複實驗 BL C A1 A2 A3 1 46,28 9?13 56,56 10,31 15,63 2 68?09 10,96 68,03 31,82 14,51 3 63,78 7,91 54,94 15,76 11，55 4 57,91 7,78 58,62 16,61 16,48 5 74,20 9,39 61,84 29,41 6,70 6 59,07 5,45 62,04 17,07 15,83 均值 61,56 8,44 60,34 20,16 13,45 SD 9,60 1，87 4,70 8,48 3,74 表6 :第7天再吸收階段起始時各孔内培養基TRACP 5b 活性（U/L)。分泌的TRACP 5b活性可闡述在第1-7天分化期間各孔中所形成的破骨細胞數量。量測TRACP 5b以測定添加測試化合物之前各孔内破骨細胞數量。各組為：BL = 基準組（不加化合物）；C =對照組（1·0 μΜ E64) ; Al = 1 nlVU匕合物 EPO-477 ; Α2 = 10 nNH匕合物 EPO-477 ; A3 = 100 nM 化合物 EPO-477。 127405.doc 45- 200829239 重複實驗 BL 1 16,66 2 21,47 3 23,25 4 20,38 5 18,52 6 22,57 均值 20,48 SD 2,51

A1 A2 A3 17,04 13,00 17,90 15,61 21,94 15?85 17?16 18,73 20,51 19,64 16,53 18,46 20,02 15,20 18,52 21,37 20,80 14,78 18,47 2,20 17,70 3,42 17,67 2,06

藉由使用7，11-二羥基-3-(2-甲基_苯并噻唑_5-基）-1〇-(丙_ 2-烯-1-基）-8,8，12，16-四甲基_4，17_二氧雜雙環[141〇]十七烧-5，9-二酮作為測試化合物達成上述結果。在該等測試中使用其他埃坡黴素[包括但不限於埃坡黴素 A、埃坡Μ素B(亦稱為EPO-906)、埃坡黴素C、埃坡黴素 D(亦稱為Kos-862)、埃坡黴素Ε及埃坡黴素1?、；8]^_ 247550、BMS-310705、ABJ-879、Fludelone、KOS-1584] 顯示相似結果。實例2 測試化合物用於該實例之測試化合物係（1S，3S，7S，10R，US，12S，16R) -7，11_一經基-3-(2_甲基-苯并噻唑-5_基）_1〇_(丙_2稀小基）_ 8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環[14丄0]十七烷_5,9-二酮 (稱為EPO-477)及紫杉醇。藉由將10毫克化合物溶解於1839毫升96% Et〇H中製備測試化合物EPO-477的1〇 mM儲備溶液。所用測試化合物紫杉醇為5毫克/毫升（5.855 mM)儲備溶液。紫杉醇可購得且其用於治療癌症已超過丨〇年。由儲備 127405.doc -46- 200829239 溶液製備適宜稀釋液以獲得期望測試濃度；在破骨細胞活性分析中’對化合物EPO-477而言為2.5 nM、5 nM、7.5 nM、10 nM、15 nM、20 11]^及5〇 nM且對化合物紫杉醇而言為 2.5 nM、5 nM、1〇 nM、20 nM、50 nM、1〇〇 nM及 200 nM 〇研究說明

在破骨細胞於第7天分化完全後添加測試化合物’並將成熟破骨細胞再培養3天使其再吸收於骨中。在第7天量測培養基TRACP 5b以展示在添加測試化合物之前存在於任一孔中之破骨細胞數。在第10天量測培養基CTx來對第7_ 1〇天期間骨再吸收進行定量，並將結果表述為再吸收指數 (第H)天之CTX/第7天之TRACP 5b)，以其闡述平均破骨細胞活性。藉由在第1G天對培養基之死細胞數進行定量來測定細胞毒性。若不同組間所獲得值具有統計學差異（p<〇.〇5)，則使用單因子變異數分析（ANOVA)來進行研究。若在an〇va中觀察到顯著統計學差異，則將測試組與對照組結果分別與基準組之結果比較。結果概述表八測試化合物则-477與紫杉醇在活體外對人類破骨細胞活性及細胞毒性影響概述。以與基準組之結果相比之活性％來表示該等結果’基準組之平均值為舰。一個星號（*)指P值<0.05之統計學顯著差異且兩個星號（"）表示p 值<0.01。NS =與基準相比無顯著性差異。 127405.doc -47- 200829239 化合物 EPO-477 2.5 nM 5nM 7.5 nM 10 nM 15 nM 20 nM 50 nM 再吸收活性 95 (NS) 103 (NS) 109 (NS) 79 (NS) 45 62 (NS) 38 細胞毒性 98 (NS) 96 (NS) 91 (NS)_ 96 (NS) \ J 79 (NS) 78 (NS) V / 85 (NS) 化合物紫杉醇 2.5 nM 5nM 10 nM 20 nM 50 nM 100 nM 200 nM 再吸收活性 109 98 87 95 64 57 72 (NS) (NS) (NS) (NS) (NS) (*) (NS) 細胞毒性 121 99 121 116 131 120 125 (NS) (NS) (NS) (*) (*) •化合物EPO-477可顯著抑制破骨細胞活性且不表現細胞毒性作用。 •化合物紫杉醇表現出對破骨細胞活性之中等抑制作用及顯著細胞毒性作用。【圖式簡單說明】圖1 :測試化合物EPO-477對人類破骨細胞分化的作用。結果顯示為第7天培養基TRACP 5b活性。自展示於上文表 1中之原始數據製得圖1。與基準組相比較**p<0.01， “*ρ<0·001。化合物EPO-477以劑量依賴方式抑制人類破骨細胞分化。圖2 :測試化合物EPO-477對人類破骨細胞再吸收活性的影響。結果顯不為CTX/TRACP 5b值。自展示於上文表3中之原始數據製得圖2。與基準組相比較***ρ<〇·〇〇ι。化合物EPO-477以劑量依賴方式抑制人類破骨細胞再吸收活性。圖3 ··人類破骨細胞活性分析中測試化合物EPO-477之細胞毒性作用。所示結果為培養期間死細胞的發光。自展示 127405.doc -48- 200829239 於上文表4中之原始數據製犋 .^ ^ s ^ , * 衣传圖3。與基準組相比較 "*p<0_001。在人類破骨細旳土、月、、胞活性分析中，化合物EPO- 4 7 7具有劑ϊ依賴性細胞毒性你州丨土、、、田肥毋I王作用，且圖2之抑制效果至少、部分係由於所觀察之細胞毒性作用。然而，雖然其顯著抑 - 制破骨細胞活性，但10 nM化合物EPO-477並不具有細胞毒性作用。 (、 127405.doc -49-

Claims

200829239 十、申請專利範圍： 1，一種埃坡黴素（Epothilone)用於製備藥劑之用途，該藥劑用於治療、預防、或減輕與成骨細胞及破骨細胞活性平衡失調相關之疾病。 2·如請求項1之用途，其中該藥劑係用於治療、預防、或減輕與破骨細胞活性活化導致成骨細胞與破骨細胞活性平衡失調相關之疾病。 3 · —種埃坡黴素用於抑制破骨細胞活性之用途。 4·如請求項1之用途，其中該藥劑係用於治療、預防、或減輕骨質疏鬆症、骨壞死、骨關節炎、骨軟骨病、骨營養不良。 5. 如請求項4之用途，其中該藥劑係用於治療、預防、或減輕骨質疏鬆症或相關疾病。 6. 如凊求項i之用♦，其中該藥劑用於治療、預防或減輕風濕病、脊椎炎、狼瘡及相關自身免疫疾病、柏哲德氏 (padget)病、關節炎、牙周病，或導致破骨細胞活性過度的發炎疾病’或由T、B、及既殺手細胞介導的疾病0 u項1之用途’其中該埃坡黴素係天然來源的埃坡黴素。 8·如請求項7之用途，黴素A、埃坡黴素b 素£或埃坡黴素F。 9·如請求項1之用途，其中該埃坡黴素為天然來源的埃坡、埃坡黴素C、埃坡黴素D、埃坡黴其中該埃坡黴素為半合成或合成的 127405.doc 200829239 埃坡黴素衍生物。 10. 如請求項物：之用途，其中該埃坡黴素為通式（I)之化合

Rla，Rib R2a，

R3 R4a，反4b R5 其中各自獨立地為氫、Ci-CM烷基、芳基、芳烷基、或一起形成-(CH2)m-基團，其中m為2至 5 ；各自獨立地為鼠、Cl-ClQ烧基、芳基、芳烧基、或一起形成_(CH2)n_基團，其中n為2至 5 ’或為C2-CiG稀基或C2-C10炔基；為鼠、Ci-Cio烧基、芳基或芳烧基；各自獨立地為氫、烷基、芳基、芳烷基、或一起形成-(CH2)P-基團，其中p為2至 5 ；為氫、Ci-ClQ烧基、芳基、芳烧基、C〇2H、 co2烷基、CH2OH、CH20烷基、CH20醯基、 CN、CH2NH2、CH2NH(烷基）、ch2n(烷基）2、CH2NH(醯基）、ch2n(醯基）2或ch2鹵 127405.doc 200829239 素； R，R 各自為氫、或一起形成另一個鍵結、或一起形成環氧官能基； G 為〇或CH2 ; D-E 一起為基團-^2〇-(：112-、_狀=(^11-、-(^〇 -CH(〇H)-CH(〇H)- > -CH(OH)-CH2-…ch2-Ch(oh)-、-Ch2_〇…-0_CH2…或 ο

hc/Jch ’其中若G為〇，則d-e不為CH2-0 ;或 D-E-G 一起為基團 Η2〇-(：Η=(：ίί 或基團(：Η=€Ή-(：Η2 ; w 為基團c(=x)R8，或為二或三環芳香基或雜芳基； X 為0，或兩個基團〇r2G，或C2-C1G伸烷基二氧基（其可為直鏈或具支鏈），或Η及基團〇R9，或基團CR1GRn ; R 為氫、Cl-C 10烷基、芳基、芳烷基、鹵素、 CN ； R9 為氫或保護基團PGX ; R10，R11各自獨立地為氫、CVCm烷基、芳基、芳烷基’或與亞甲基碳一起形成5至7員碳環； Z 為Ο 或Η及基團OR12 ; 127405.doc 200829239 為氫或保護基團PGZ ; A-Y 為基團〇-C( = 0)、0-CH2、ch2-c( = o)、Nr21- c 卜〇)、或nr21-so2 ; R 20 為ci-C2〇烧基； R21 ^ ^ *、、、氧、或C 1 - C 1 G烧基； PqX , PG^ A

馬Ci-C2〇烧基；C4-C7環烧基，其在環中可包含—或多個氧原子；芳基；芳烷基；Ci_c2() 酸基，方醯基；Cl_C2〇烧基磺醯基；芳基磺酿基；三（Ci-C〗。烷基）矽烷基；二（Ci_c20烷基）芳基矽烷基；烷基）二芳基;g夕烷基；或三（芳烷基）矽烷基；呈單一立體異構體或不同立體異構體之混合物，及/或呈其醫藥上可接受之鹽。 11·如請求項10之用途，其中該埃坡黴素為式⑴之化合物，其中 Rla，Rlb各自獨立地為氫、CKC1()烷基、芳基、芳烷基、或一起形成-(CH2)m•基團，其中瓜為2至 5 ； R2a，R2b各自獨立地為氫、CVCw烷基、芳基、芳烷基、或一起形成_(CH2)n-基團，其中^為2至 5 或為C2-C1G稀基或C2-C1Q炔基； R3 為氫、CrCw烷基、芳基或芳烷基； R4a，R4b各自獨立地為氫、Ci-Cu烷基、芳基、芳烷基、或一起形成-(CH2)p_基團，其中p為2至 127405.doc -4- 200829239 R5 為氫、CVCw烷基、芳基、芳烷基、co2h、 co2烷基、CH2OH、CH20烷基、CH20醯基、 CN、CH2NH2、CH2NH(烷基）、CH2N(烷基）2、CH2NH(醯基）、CH2N(醯基）2或CH2鹵素；各自為氫、或一起形成另一個鍵結、或一起〇〇形成環氧官能基；為0或CH2 ; D-E 一起為基團-H2C-CH2-、-HOCH-、-CsC-、-CH(〇H)-CH(OH)_、_CH(OH)-CH2-、-CH2· CH(OH)·、-CH2-0-、-〇-CH2-、或 hc3Ch，其中若G為〇，則D-E不為CH2-0 ;或 D-E-G 起為基團H2C-CH=CH或基團CH^CH-CH^ ; W 羞為基團C(=X)R8，或為二或三環芳香基或雜方基； 1 X 為〇，或基團CR10Rn ; R8 為氫、CVCm烷基、芳基、芳烷基、齒素、 CN ； R10，R11 各自獨立地為氫、Ci-C2〇烧基、芳基、芳烧基’或與亞甲基碳一起形成5至7員碳環； Z 為〇或Η及基團〇R12 ; R12 為氫或保護基團pGz ; A-Y 為基團 o-c(=o)、〇-ch2、ch2-c卜0)、NR2L 127405.doc 200829239 C (=0)、或 nr21-so2 ; R21 為氫、或Ci-Cn烷基； PGZ 為CVC20烧基；CrC7環烧基，其在環中可包含一或多個氧原子；芳基；芳烷基； _ 醯基；芳醯基；烷基磺醯基；芳基磺酿基，二（C 1-C2G 烧基）秒烧基，>_ (C 1 - C 20 基）方基砍烧基，（C1-C2G烧基）二芳基碎烧基；或三（芳烷基）矽烷基； f、呈單一立體異構體或不同立體異構體之混合物，及/或呈其醫藥上可接受之鹽。 I2.如請求項11之用途，其中該埃坡黴素為通式（I)之化合物：

其中 A-Y 為 o_c(=o); D-E 為 H2C-CH2 ; G 為 CH2 ; Z 為0 ; Rla，Rlb 皆為Cl_Cl〇烷基或—起形成-(CH2)m-基團，其中m為2或3 ; R2a，R2b 各自獨立地為氫、Cl_Ci戍基、c2_Ci。稀基、或C2-C1G块基； R3 為氮； R4a，R4b ΎΛ 5 各自獨立地為氫或Ci_Ci〇燒基； R 為Ci-C1Q燒基。 127405.doc 200829239 13. 如請求項11之用途，其中 R2a，H2b ^ A y- ^ , 地為氫、C2-Ci〇_基或C c〗、版I R6，R7 〜2匕1〇炔基；起形成環氧官能基或另一個鍵結；及 • W 為2-甲基-苯并嗟吐-5-基， ' 2_甲基-苯并噁唑-5-基，或喹啉-7-基。 14. 如請求項π之用途，其中該化合物係選自由以下組成之群：〇 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4,8-二羥基-16-(2-曱基-苯并噁 0坐-5_基）·1_氧雜（〇乂&)-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-烯小基）-環十六-13-稀-2,6-二酮； (lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，i2S，16R/S)-7，ll-:.*-l〇-W-2 -婦-1-基）-3-(2-曱基-苯并。惡ϋ坐_5 -基）-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (48,711，88,9 8，13£/^，168)-4,8-二羥基-16-(2-曱基-苯并嘆唑-5_基）-1-氧雜-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮； (18/11，3 8,78，1011，1111，128，1611/8)-7，1卜二羥基-1〇-(丙-2-，烯-1-基）-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-8,8,12,16-四甲基-4, 17·二氧雜雙環[14.1.0]十七烧-5,9-二酉同， (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4,8-二羥基-16-(2-曱基-苯并嗔唑-5-基）-1_氧雜-9，13-二甲基-5,5-(1，3-三亞甲基）-7_(丙-2 •浠-1-基）-環十六-13 -稀-2,6-二酮， (18/11，3 8,78，1011，1111，128，1611/8)-7，1卜二羥基-1〇-(丙-2- 127405.doc 200829239 稀-1-基）-3-(2-甲基-苯并°塞σ坐-5-基）-12，16-二甲基-8,8-(1，3-三亞甲基）-4,17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4,8-二羥基-16-(2-曱基-苯并噻唑-5-基）-1-氧雜-5,5,9,13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）-環十六-1 3 -稀-2，6 -二酉同； (1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基）-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-8,8，12，16-四甲基-4, 17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9·二酮； (18,3 8,78，1011，118，128，161〇-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基）-3-(2 -甲基-笨弁嗟ϋ坐-5-基）-8,8,12,16·四甲基-4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4,8-:M*-16-〇f|-7-*)-l-氧雜-5,5，9,13-四曱基- 7- (丙-2 -細-1 -基）-ί哀十六-13-稀-2，6 -二酮； (1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-稀-1-基）-3-(啥琳-2-基）-8,8，12，16-四甲基-4，17_二乳雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (18,3 8,78，1011，118，128，1611)-7，11-二羥基-3-(2-甲基-苯并口塞。坐-5-基）-10-(丙-2 -稀-1 -基）-8,8,12,16-四甲基-4，1 7-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4,8-二羥基-16-(2-甲基-苯并噻口坐-5-基）-1 -氮雜-5,5，9,13-四甲基- 7- (丙-2 -稀-1 -基）-ί哀十六-13 -卸-2，6 -二S同，及 127405.doc 200829239 (lS/R53S,7S,l〇R,11R5l2S5l6R/S)_75ii_^ ^ ^ 烯小基）-3-(2_甲基-苯并喧嗤_5_基）mu四甲基冬氮雜（aZa)-17-氧雜雙環[14丄〇]十七院_5,9_二酮。 15 ·如請求項11之用途，其中 R ，R 各自獨立地為氫、或CVCio烷基； R6, R7 一起形成環氧官能基或另一個鍵結 W 為基團C(=X)R8 ; X 為基團CR10Rn ;

R 為氫、鹵素或<^-(：10烷基；及 R10, R11為氫/2-甲基-嗟唑_4·基、氫/2_吡啶基、氫/2_ 曱胺-噻唑-4-基、或氫/2_甲基硫基-噻唑_4_ 基0 16·如請求項15之用途，其中該化合物係選自由以下組成之群： (4S，7R，8S，9S，1 3E/Z，1 6S(E))-4,8-二羥基-16-(1-甲基 _2-(2- 甲基-4-噻唑基）乙烯基）_1_氧雜-5,5,9，13_四甲基_7_乙基_ 環十六-13-稀-2,6-二酮； (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-ίο乙基-3-(1-甲基-2·(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）-8,8，12，16-四曱基-4,17-二氧雜雙環[14· 1.0]十七烷_5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(l-甲基-2-(2-曱基_4-噻唑基）乙烯基）-1-氧雜-5,5-(1，3-三亞甲基）-9，13-一曱基-7 -乙基-環十六-13-浠-2,6-二酮； (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-乙 127405.doc -9- 200829239 基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）_8,8_(1，3_三亞甲基）-12，16-二甲基·4，17-二氧雜雙環[141〇]十七烷_5,9_ 二酮； (4S,7R,8S；)9S,13E/Z,16S(E))>·4,8-二經基一l6-(l-甲基_2-(2 甲基-4-噻唑基）乙烯基）-1_氧雜-5,5,9，13_四甲基_7_丙美壞十六-13 -婦-2,6 -二網； (1S/R,3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7，11-二經基 _1〇丙基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-嗔唾基）乙烯基）_8,8，12，16_四甲基-4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烧·5,9·:_ ; (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4,8-二羥基-16_(1_氟_2_(2_曱基-4-噻唑基）乙烯基）-1_氧雜-5,5,7,9，13_五甲基_環十六_ 13 -稀-2,6_二酉同； (1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二輕基氟-2-(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基〇，12，16_五甲基_ 4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷_5,9_二酮； (48,7尺，88,98，13£/2，168(2))-4,8-二羥基-16-(1_氟_2_(2_甲基-4-噻唑基）乙烯基）-1_氧雜_5,5,9，13_四甲基·7_乙基_環十六-13 -細-2,6-二嗣； (1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二經基氟-2-(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）_8,8，12，16_四甲基_1〇_乙基-4，17-二氧雜雙環[14.1.〇]十七烷_5,9-二_; (48,7188,98，13£/2，168(2))-4,8-二羥基-16-(1_氟-2-(2_甲基-4-噻唑基）乙烯基）-1_氧雜-5,5-(1，3_三亞甲基）_7,9^ 二甲基-^十六-13 -稀-2，6 -二明； 127405.doc -10- 200829239 (1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）-8,8-(1，3-三亞甲基）-10，12，16-三甲基-4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R,8S，9S，13E/Z，16S(Z))_4,8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）-1-氧雜_5,5-(1，3-三亞甲基）-9，13-二甲基-7 -乙基-壞十六-13 -稀-2，6 -二自同， (1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）-8,8-(1，3-三亞甲基）-12，16-二甲基-10-乙基-4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4,8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）-1-氧雜-5,5,7,9，13-五甲基-環十六-1 3 -稀-2，6 -二酉同， (1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）-8,8,10,12,16-五甲基-4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))4,8-二羥基-16-(l-氯-2_(2-曱基-4-噻唑基）乙烯基）-1-氧雜-5，5,9,13-四甲基-7-乙基-環十六-13 -細-2，6 -二酉同， (1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4·噻唑基）乙烯基）_8,8,12,16-四甲基-10-乙基-4,17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4,8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲 127405.doc -11 - 200829239 基-4-噻唑基）乙烯基）-1-氧雜-5,5,9,13-四甲基-7-丙基-環十六-1 3 -抑ί - 2，6 -二酉同， (1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-f基-4-噻唑基）乙烯基）-8,8,12,16-四甲基-10-丙基-4,17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S59S，13E/Z，16S(E))-4,8-:g*-16-(l-f*-2-(2-。比啶基）乙烯基）-1-氧雜-5,5,9,13-四甲基-7-丙基-環十六-1 3 -細-2，6 -二嗣， (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10·丙基基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基-4, 17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1-氧雜·5,5-(1，3-三亞甲基）-9，13-二甲基-7-乙基-環十六-13-烯-2,6-二酮； (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-σΛσ定基）乙細基）-8,8·(1，3-二亞甲基）· 12,16-二曱基-4,17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5，9·二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1-氧雜-5,5-(1，3-三亞甲基）-7,9，13_三甲基-壞十六-13 -稀 - 2，6 ·二嗣， (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8-(1，3-三亞甲基）-10，12，16-三曱基-4，17-二氧雜雙環[14.1_0]十七烷-5,9-二酮； 127405.doc -12- 200829239 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))_4,8-:.*-16-(l-f*-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1-氧雜·5,5,9,13-四甲基-7-丙基-環十六-1 3 -稀-2，6 -二酉同， (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-丙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基-4, 17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (48,711，8 8,9 8，13£/2，168(2))-4,8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-曱基-4-噻唑基）乙烯基）-1-氧雜-5,5-(l，3-三亞甲基）-7,9，13-三曱基-環十六_13·烯-2,6-二酮； (1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氣-2·(2-甲基-4-^ϋ坐基）乙坤基）-8,8_(1，3 -三亞甲基）-1 0,12，16-二甲基-4,17-二氧雜雙環[14.1 _0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4,8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）-1-氧雜-5,5,9,13-四甲基-7-乙基-環十六-13 -細-2，6 -二明， (1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2·(2-甲基-4-噻唑基）乙烯基）_8,8，12，16_四甲基-10-乙基-4，17-二氧雜雙環[14_1_0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z516S(Z))-4,8-二羥基-16-(l-氟-2-(2-甲基-4-°塞ϋ坐基）乙細基）-1-氧雜-5，5,9,13-四甲基-7-乙基-壞十六-13 -稀-2，6 -二嗣，及 (1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2_甲基-4_噻唑基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基-10-乙 127405.doc -13 - 200829239 基 _4，17_二 -氧雜雙環[14·1·〇]十七烷-5,9-二酮。如請求項1 1之用途1，其中 R2a，R2b 各自獨立地為氫、C2_ClG烯基或C2-Cig炔基； R6，R7 一起形成環氧官能基或另一個鍵結； W 為基團C( = X)R8 ; X 為基團CRWr11 ; R8 為氫、鹵素或匕·^”烷基；及 R10，R11 為氫/2-甲基噻唑-4-基或氫/2-吡啶基。 18·如凊求項17之用途，其中該化合物係選自由群·· 下、、且成之 (48,711，88,98，13£/2，168(£))-4,8-二羥基-16-(1_甲基2(2 口比啶基）乙稀基）-1_氧雜_5,5,9，13 -四甲基_7-(丙 ^ ~ -1« 基）-環十六-13-烯-2,6-二酮； (18/尺’38口），78，10化，11汉，128，16以/8)-7，11-二羥基_1〇(丙 2-烯_1_基）-3-(2-(2-吡啶基）乙烯基）_8,8，12，16•四甲美 4，17-二氧雜雙環[14·1·〇]十七烷-5,9-二酮；土 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8二羥基-1Ml_甲基·2(2 啦啶基）乙烯基）-1-氧雜-5,5,9，13-四甲基_7_(丙 ^ ~ 基）-環十六-13-烯-2,6-二酮； (lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，12S，16R/S)-7，ll-:^Xln 二 (丙， 2-稀-1-基）-3-(1-曱基-2-(2-吼°定基）乙烯基）·8 & ’ ，1ζ，16-四甲基-4,17 - —^氧雜雙ί哀[14.1.0]十七烧-5,9-二_ ; (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-l6-(1·甲基·2(2 吡啶基）乙烯基）-1-氧雜-5,5,9，13-四甲基·7_(丁 1 ^ 、J -3-烯小 127405.doc -14- 200829239 基）-環十六-13-烯-2,6-二酮； (1S/R，3S(E)，7S，1〇r，iir，12S，16R/S)-7，11-:m*_1〇_(t· 3-烯-1-基）-3-(1-曱基-2_(2_,比啶基）乙烯基>8,8，12，16_四甲基_4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (18/11，38(£)，78，1〇11，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基_1〇_(丁· 3-烯-1-基）-3-(1-甲基-2_(2^比啶基）乙烯基）_8,8，12，16_四甲基_4,1 7-二氧雜雙環Π4· 1·〇]十七烷-5,9-二酮； (18/11，38(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基_10_(丁· 3-烯-1-基）-3-(2-(2-吼啶基）乙烯基）_8,8，12，16_四甲基_ 4，17_二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (48,7Κ，88,98，13Ε/Ζ，168(Ζ)Μ，8_:經基」卜（1_氣_2仆甲基噻唑-4·基）乙烯基）·；[_氧雜_5,5,9，13_四甲基_7气丙-2一烯_1-基）_環十六-13-烯-2,6-二酮； (18/11，38(2)，73，1011，1111，128，1611/8)_7511_二羥基_1〇-(丙_ 2-烯-1-基）-3-(1-氟_2_(2-曱基噻唑_4_基）乙烯基 16-四甲基-4，17·二氧雜雙環[14丄0]十七烷_5,9_二酮； (48,711，88,98，13以2，168(2)>4,8-二羥基_16_(1-氟2(2_甲基噻唑-4-基）乙烯基）_1_氧雜_5,5,9，13_四甲基_7_(丙浠-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮；及 (lS/R，3S(Z)，7S，10R，11R，12s，16R/s)_711-:^^-i〇_(i 2-稀-1-基）-3-(1-氟-2-(2-甲基噻唑_4_基）乙烯基）_8,8，12, 16-四甲基-4,17_二氧雜雙環[141〇]十七烷_5,9_二酮。 19.如請求項n之用途，其中該埃坡黴素係選自由以下組成之群： 127405.doc -15- 200829239 (4S，7R，8S，9S，1 3E/Z，16S)-4,8-二羥基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基）-1-氧雜-5，5,9,13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）-環十六-1 3 -細-2，6 -二自同， (18/11，3 8,78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基·苯并噁唑-5-基）-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環[14丄0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S59S，13E/Z，16S)-4,8-二羥基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-1-氧雜-5，5,9,13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）-環十六-1 3 -細 - 2，6 -二闕， (18/11，3 8,78，1011，118，12 8，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2-細-1-基）_3-(1-曱基-2_(2-曱基-苯并σ塞吐-5-基）_ 8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (18/11，3 8,78，1011，11尺，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2-細-1-基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并嗟σ坐-5-基）_ 8,8，12，16-四曱基-4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4,8-二羥基-16-(2-甲基-苯并 σ塞 ϋ坐-5 -基）-! -氧雜-9，13-二甲基-5,5-(l，3-二亞曱基）_7-(丙-2·烯-l-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮； (1 S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-10-(丙-2-稀-1 -基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并嗟σ坐-5-基）-12，16-二甲基-8,8-(1，3-三亞甲基）-4,17-二氧雜雙環[14.1.0]十七 127405.doc -16- 200829239 烧-5，9 -二酉同， (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4,8-二羥基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）·1-氧雜-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）-環十六-1 3 -稀-2，6 -二綱， (18/11，38,78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2-稀 -1 -基）-3-(1-甲基-2-(2•甲基-苯并嗟σ坐-5-基）· 8,8，12，16-四曱基-4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-458-二羥基-16-(喹啉-7-基）-1 -氧雜-5,5，9,13-四甲基- 7- (丙-2 -細-1 -基）·壞十六-1 3-稀-2,6-二酮； (18/尺，38,78，1011，1111，128，16尺/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基）-3-(喹啉-7-基）-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4,8-:.*-16-(l，2-:fS- 111-苯并咪唑-5-基）-1-氧雜-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-烯- 1- 基）_環十六-13-烯-2,6-二酮； (18/11，38,7 8，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙- 2- 烯-1-基）-3-(1，2-二甲基-111-苯并咪唑-5-基）-8,8，12，16-四甲基-4,17-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮； (4S，7R，8S，9S，13E/Z，1 6S)-4,8-二羥基-16-(2-甲基-苯并 σ塞唾-5-基）-1 -鼠雜-5,5，9,13-四甲基- 7- (丙-2 -稀-1 -基）-壞十六-1 3 -稀-2，6 -二嗣， (1S/R，3S，7S，10R，11S，12S，1 6R/S)-7,11-二羥基-10-(丙- 127405.doc -17- 200829239 2-細 -1 -基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯弁嗟σ坐-5-基）-8,8，12，16-四甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環[14·l·0]十七烷- 5.9- 二酮， (1S/R，3S，7S，10R，11 R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-稀-1 -基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯弁嗟ϋ坐-5-基）-8,8，12，16-四甲基-4-氮雜 _17_氧雜雙環 [14·1.0]十七烷- 5.9- 二酮， (1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基·8,8，10，12，16-五甲基-3-[1-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基）丙-1-烯-2-基]-4，1 7-二氧雜雙環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮， (1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-:M*-8,8，10，12，16 -五甲基-3-[1-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基）丙-1-烯-2-基]-17-氧雜-4-氮雜二環[14.1.0]十七烷-5,9-二酮， (4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4,8-:.*-5,5,7,9，13-Sf 基-16-[l-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基）丙-1-烯-2-基]-氧雜環十六-1 3 - - 2，6 -二嗣’ (48,711，88,98，1(^，132，168(£))-4,8-二羥基-555,7,9，13-五甲基-16-[1-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基）丙-1-烯-2-基]-氧雜 ϊ哀十六-10,13 -二稀-2，6 -二顯I ’ (4S，7R，8S，9S，10E，13Z，16S(E))-4,8·二羥基-5,5,7,9-四甲基-13-三氟甲基-16-[1-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基）丙-1-烯-2-基]-氧雜環十六-10，13-二烯-2,6-二酮， (lS，3S(E)，7S，10R，llS，12S，16R)-7，ll-: — *-8,8，10，12，16-五甲基-3-[1·(2-甲基硫基-1，3-噻唑-4-基）丙-卜烯-2-基]- 127405.doc -18- 200829239 U7·二氧雜雙環[^.0]十七燒-5,9_二酮呈單一立體異構體或不同立體異構體之混合物、及/或呈其醫藥上可接受之鹽。 ^ 20.如請求項11之用途，其中 Α_γ 為 NR21-C(=0)。 21 ·如請求項11之用途，其中該埃坡黴素以前藥或抗體共軛物形式存在。 22·如請求項1之用途，其中該埃坡黴素調配成錠劑、膠囊、矛貝祖、检劑、埋植劑、滅菌注射水性或油性溶液、懸浮液或乳液、氣溶膠、^膏、乳霜、或凝膠、阻滯製劑、阻滞埋植劑、經塗佈導管、或經塗佈支架（stents)、或包含於埋植給藥系統内。 μ μ Μ ·如明求項1至22中任一項之用途，其中該藥劑係經非經腸、經靜脈内、經直腸、或局部投與。 Μ·如明求項1之用途，其與免疫抑制劑組合使用。 127405.doc 19-