TW200826938A - Hepatitis C virus inhibitors - Google Patents
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Description
200826938 九、發明說明： 相關申請案之前後參照 本申請案係主張2006年9曰提出申請之美國臨時申 請案序號60/865,034之權益。 【發明所屬之技術領域】 本揭示内容一般而言係針對抗病毒化合物，且更特別是 針對會抑制被C型肝炎病毒（HCV)編碼之NS3蛋白酶（於本 文中亦稱為”絲胺酸蛋白酶”）功能之化合物，包含此種化合 物之組合物，及抑制NS3蛋白酶功能之方法。 【先前技術】 HCV為一種主要人類病原，感染全世界經估計丨億7千萬 人-約略為被人類免疫不全病毒類型1感染數目之五倍。實 質部份之此等經HCV感染之個體係發展嚴重進行性肝病， 包括肝硬化與肝細胞癌。 目前，最有效之HCV療法係採用α-干擾素與三唑核嘗之 組合，在40%病患中導致持續功效。近代臨床結果証實， 經PEG化之干擾素係優於未改質之α-干擾素，作為單一療 法。但是，即使是使用涉及經PEG化干擾素與三唑核替組 合之實驗治療服用法，實質部份之病患在病毒負載上並未 具有持續降低。因此，對於發展有效治療劑以治療HCV感 染有清楚且重要之需求。 HCV為正股鏈rnA病毒。以所推論胺基酸順序之比較及 在义未轉譯區域中之廣泛類似性為基礎，HCV已在黃病毒 科中被分類為個別種屬。黃病毒科之所有成員已包封病毒 126259 200826938 粒子，其含有經由單一、不間斷、開放譯讀骨架之轉譯， 而使所有已知病毒專一蛋白質進行編碼之正股鏈RN A基因 組。 相當可觀之異質性係被發現於整個HCV基因組中之核苷 酸及經編碼之胺基酸順序内。六種主要基因型已被特徵鑒 定，且超過50種亞型已被描述。HCV之主要基因型在其全 世界之分佈上有差異’且HCV基因異質性之臨床重要性仍 然難以捉摸，而不管基因型對發病原理與療法上之可能作 用已作過許多研究。 單股HCV RNA基因組為大約9500個核甞酸長度，且具有 使約3000個胺基酸之單一大的多蛋白編碼之單一開放譯讀 骨架（ORF)。在受感染細胞中，此多蛋白係在多個位置處被 細胞與病毒蛋白酶分裂，以產生結構性與非結構性（NS)蛋 白質。在HCV之情況中，成熟非結構性蛋白質（NS2、NS3、 NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)之產生係藉由兩種病毒蛋白酶 達成。第一種係在NS2-NS3接合處分裂；第二種為被包含在 NS3之N-末端區域内之絲胺酸蛋白酶，且媒介NS3下游之所 有後續分裂，在NS3-NS4A分裂位置以順式，而對其餘 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B 位置以反式。NS4A 蛋白 質顯示充當多重功能，充作NS3蛋白酶之輔因子，且可能 幫助NS3及其他病毒複製酶成份之細胞膜定位。NS3蛋白質 與NS4A之複合物形成係為有效多蛋白處理所必須，以提昇 所有位置上之蛋白分解效率。NS3蛋白質亦顯示核甞三磷 酸酶與RNA解螺旋酶活性。NS5B為RNA依賴性RNA聚合 126259 200826938 酶，其係涉及HCV之複製。
描述組合療法對病患之投藥，而其中根據本發明揭示内容 之化合物，其係有效抑制HCVNS3蛋白酶，可與一或兩種具 有抗-HCV活性之其他化合物一起投予。 【發明内容】
R3 於第一方面，本揭示内容係提供式⑴化合物
R5F〇〜 (I)， 或其藥學上可接受之鹽，其中 m為1，2或3 ;
Rl係選自羥基與-NHS02R6 ;其中R6係選自烷基、芳基、 環烧基、（環烷基）烷基、雜環基及-NRaRb，其中烷基、環烷 基及（環烷基）烷基之環烷基部份係視情況被一、二或三個取 代基取代，取代基選自烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷基、 芳烧基、芳基羰基、氰基、環烯基、（環烷基）烷基、鹵基、 鹵烷氧基、鹵烷基及（NReRf)羰基； R2係選自氫、烯基、烷基及環烷基，其中烯基、烷基及 126259 200826938 環烷基係視情況被函基取代； R3係選自烯基、烷氧烷基、烷氧羰基烷基、烷基、芳烷 基、羧基烷基、氰基烷基、環抝基、（環烷基）烷基、鹵烷氧 基、鹵烷基、（雜環基）烧基、羥烷基、（NReRd )烷基及（柯^圮) 羰基烷基； R4係選自笨基’與五-或六-員部份或完全不飽和環，視 情況含有一、二、三或四個選自氮、氧及硫之雜原子；其 中各環係視情況被一、二、三或四個取代基取代，取代基 ( 獨立選自烧氧基、烷氧羰基、烷基、烧羰基、烷硫基、羧 基、氰基、環烷基、環烷基氧基、函基、烷基、_烷氧 基、-NReRd、（NReRf)羰基、（NReRf)磺醯基及酮基；其條件是， 當R4為六員經取代環時，在環上之所有取代基，惟氟基除 外，必須在相對於該環對母分子部份基團連接點之間位及/ 或對位上； 以5^'化5^：^1汉”及&51^各獨立選自氫、烷氧基、烷 氧羰基、烷基、烷羰基、芳基、羧基、氰基、氰基烷基、 t 環烷基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、羥基、羥烷 基、硝基-NRcRd、（NRCRd)院基、（NRCRd)烧氧基、（NReRf)獄 基及（NReRf)磺醯基；或 兩個相鄰R5基團和彼等所連接之碳原子一起，形成四-至七-員部份-或完全-不飽和環，視情況含有一或兩個獨立 選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環係視情況被一、二或 二個基團取代’取代基獨立選自烷氧基、烷基、氰基、鹵 基、_烷氧基及鹵烷基； 126259 200826938 咐係獨立選自氫、燒氧基、烧基、芳基、芳燒基、 環烧基、（環炫基戚基、雜環基及雜環基烧基；或RwRb 和彼等所連接之氮原子-起形成四至七-員單環狀雜環、； π與約系獨立選自氫、燒氧院基、烧氧幾基、院基、烧 罗炭基、芳烧基及鹵烧基；且
係獨立選自氫、烷基、芳基、芳烷基及雜環基； 其中芳基、芳燒基之芳基部份及雜環基係視情況被一或兩 個取代基取代，取代基獨立選自烧氧基、烧基及齒基。 在第一方面之第一項具體實施例中，本揭示内容係提供 式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中尺1為_^1^〇2汉6。 在第一方面之第二項具體實施例中，本揭*内容係提供 式（I)化合物’或其藥學上可接受之鹽，其中 m為0, 1或2 ; R1為-NHSC^R6 ;其中R6係選自烷基、芳基、環烷基、（環 烷基）烧基、雜環基及-NRaRb，其中烷基、環烷基及（環烷基） 烧基之環烧基部份係視情況被一、二或三個取代基取代， ί，取代基選自烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷基、芳烷基、芳 基羰基、氰基、環烯基、（環烷基）烷基、鹵基、鹵烷氧基、 鹵烷基及（NReRf)羰基； R2係選自烯基、烷基及環烷基，其中烯基、烷基及環烷 基係視情況被_基取代； R3係選自烯基與烷基； R4係選自笨基，與五·或六-員部份或完全不飽和環，視 情況含有一、二、三或四個選自氮、氧及硫之雜原子；其 126259 -10- 200826938 中各環係視情況被一、二、三或四個取代基取代，取代基 獨立選自烧氧基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、烷硫基、羧 基、氰基、環烷基、環烷基氧基、_基、鹵烷基、！|烷氧 基、-NRCRd、（NReRf)戴基、（NReRf)績醯基及酮基；其條件是， 當R4為六員經取代環時，在環上之所有取代基，惟氟基除 外，必須在相對於該環對母分子部份基團連接點之間位及/ 或對位上； 115八，115'1151115'115£及11”各獨立選自氫、烷氧基、烷 氧羰基、烷基、烷羰基、芳基、羧基、氰基、氰基烷基、 環烧基、ii基、i烷基、_烷氧基、雜環基、羥基、羥烷 基、硝基、-NRcRd、（NReRd)烧基、（NRCRd)烧氧基、（NReRf) 羰基及（NReRf)磺醯基；或 兩個相鄰R5基團和彼等所連接之碳原子一起，形成四_ 至七-員部份-或完全-不飽和環，視情況含有一或兩個獨立 選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環係視情況被一、二或 三個基團取代，取代基獨立選自烷氧基、烷基、氰基、鹵 基、i烷氧基及函烷基；
Ra與Rb係獨立選自氫、烷氧基、烷基、芳基、芳烷基、 環烷基、（環烷基）烷基、雜環基及雜環基烷基；或…與妒 和彼等所連接之氮原子一起形成四_至七_員單環狀雜環； π與係獨立選自氫、烷氧烷基、烷氧幾基、烷基、烷 羰基、芳烷基及_烷基；且
Re與Rf係獨立選自氫、燒基、芳基、芳烧基及雜環基； 其中芳基、芳烧基之芳基部份及雜環基係視情況被一或兩 126259 -11 - 200826938 個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、烷基及函基。 在第一方面之第二項具體實施例中，本揭示内容係提供 式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中R6係選自未經 取代之環烷基與-NRaRb。 在第一方面之第四項具體實施例中，本揭示内容係提供 式⑴化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中 m為1 ; R1為-NHS〇2 R6 ;其中R6為未經取代之環烧基； R2為烯基； R3係選自烯基與烷基； R4係選自苯基，與五-或六-員部份或完全不飽和環，視 情況含有一、二、三或四個選自氮、氧及硫之雜原子；其 中各環係視情況被一、二或三個取代基取代，取代基獨立 選自烧氧基、烧氧^基、烧基、烧魏基、魏基、氛基、環 烧基、環烧基氧基、鹵基'齒烧基、_烧氧基、_NRC Rd、（NRe Rf) 羰基、（NReRf)磺醯基及酮基；其條件是，當r4為六員經取 代環時，在環上之所有取代基，惟氟基除外，必須在相對 於該環對母分子部份基團連接點之間位及/或對位上； 以'化5^1以513，仏5£及1151^各獨立選自氫、烷氧基、芳 基及-NReRd ;或 兩個相鄰R5基團和彼等所連接之碳原子一起，形成六員 部份-或完全-不飽和環，視情況含有一或兩個獨立選自 氮、氧及硫之雜原子，其中該環係視情況被一、二或三個 基團取代’取代基獨立選自烷氧基、烷基、氰基、_基、 126259 -12- 200826938 鹵烷氧基及鹵烷基； R’Rd係獨立選自氫、烷氧羰基、烷基、烷羰基及芳烷 基；且
Re與Rf係獨立選自氫、烷基、芳基及芳烧基。 在第一方面之第五項具體實施例中’本揭示内容係提供 式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中 m為1 ; R1為-NHS〇2 R6 ;其中R6為未經取代之環烧基； R2為稀基， R3係選自烯基與烷基； R4為苯基，視情況被一、二或三個取代基取代，取代基 獨立選自烷氧基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、羧基、氛基、 環烷基、環烷基氧基、_基、_烷基、齒烷氧基、、 (NReRf)羰基、（NReRf)磺醯基及酮基；其條件是，在環上之 所有取代基，惟氟基除外，必須在相對於該環對母分子部 份基團連接點之間位及/或對位上； 汉5八，化5^1化5〇，^£及反”各獨立選自氫、烷氧基、芳 基及-NRcRd ;或 兩個相鄰R5基團和彼等所連接之碳原子一起，形成六員 部份-或完全-不飽和環，視情況含有一或兩個獨立選自 氮、氧及硫之雜原子，其中該環係視情況被一、二或三個 基團取代，取代基獨立選自烷氧基、烷基、氰基、_基、 鹵烷氧基及ii烷基； RC與Rd係獨立選自氫、烷氧羰基、烷基、烷羰基及芳燒 126259 -13- 200826938 基；且
Re與Rf係獨立選自氫、烷基、芳基及芳烷基。 在第一方面之第六項具體實施例中，本揭示内容係提供 式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中 R1為-NHS02R6 ;其中R6為未經取代之環烷基； R2為烯基； R3係選自烯基與烷基； R4為含有一個氮原子之六員完全不飽和環；其中該環係 視情況被一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自烷氧 基、院氧羰基、烷基、烷羰基、羧基、氰基、環烷基、環 烧基氧基、鹵基、鹵烧基、鹵烧氧基、_NRCRd、（^eRf)獄 基、（NReRf)磺醯基及酮基；其條件是，在環上之所有取代 基，惟氟基除外，必須在相對於該環對母分子部份基團連 接點之間位及/或對位上；
基及-NRcRd ;或
氧及硫之雜原子，其中該環係視情況被一、二或三個基團 燒基、氰基、i基、鹵垸 取代，取代基獨立選自烷氧基 氧基及ί烧基； 烷氧羰基、烷基、烷羰基及芳烷
Rc與Rd係獨立選自氳、燒氧 基；且 126259 -14· 200826938 俨與圮係獨立選自氳、烷基、芳基及芳烷基。 =二方面’本揭示内容係提供—種包含⑽化合物或 ”樂子上可接受鹽及藥學上可接受载劑之組合物。在第二 方面之第一項具體實施例中，此組合物進一步包含至少一 種具有抗_HCV活性之其他化合物。在第二方面之第二項具 體實施例中’至少—種其他化合物為干擾素或三。坐核嘗: 在第二方面之第三項具體實施例中，干擾素係選自干擾素
«2Β、經PEG化之干擾素α、同感干擾素、干擾素心及類 淋巴胚細胞干擾素Γ。 在第二方面之第四項具體實施例中，本揭示内容係提供 一種組合物，其包含式⑺化合物或其藥學上可接受之鹽、 藥學上可接受之載劑及至少一種具有抗_Hcv活性之其他 化合物；其中至少一種其他化合物係選自間白血球活素2、 間白血球活素6、間白血球活素12、會提高類型旧助丁細 胞回應發展之化合物、干擾職、反有意義驗、愛米奎 莫得（Imiqimod)、三唑核苷、肌苷5ι_單磷酸脫氫酶抑制劑、 金剛胺及金剛烷乙胺。 在第二方面之第五項具體實施例中，本揭示内容係提供 一種組合物，其包含式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽、 藥學上可接受之載劑及至少一種具有抗_Η(：ν活性之其他 化合物；其中至少一種其他化合物係有效抑制標的之功能， 該標的選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、Hcv聚 合_、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、HCV進入、HCV 組裝、HCV流出、HCV NS5A蛋白質及IMPDH，以治療Hcv 126259 -15- 200826938 感染。 於第三方面，本發明揭示内容係提供一種在病患中治療 HCV感染之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之式 (I)化合物，或其藥學上可接受之鹽。在第三方面之第一項 具體實施例中，此方法進一步包括在式①化合物或其藥學 上可接受鹽之前、之後或同時投予至少一種具有抗·hcv活 性之其他化合物。在第三方面之第二項具體實施例中，至 種其他化合物為干擾素或三唾核荅。在第三方面之第 四項具體實施例中，干擾素係選自干擾素α2β、經pEG化 之干擾素α、同感干擾素、干擾素α2Α及類淋巴胚細胞干擾 素I* 〇 在第三方面之第五項具體實施例中，本發明揭示内容係 提供-種在病患巾治療HCV錢Μ法，#包括對該病患 投予治療上有效量之式⑴化合物，或其藥學上可接受^ 鹽’及至少-種具有抗_腳活性之其他化合物，在式^化 合物或其藥學上可接受鹽之前、之後或同時投予，其中至 少-種其他化合物係選自間白血球活素2、間白血球活素 6、間白血球活素12、會提高類型1輔助τ細胞回庫發展之 化合物、干擾職、反有意義職、愛米奎莫得(1:二之 二切4、肌#5，·單錢脫氫酶抑制劑、金剛胺及㈣烧 乙胺。 2第三方面之第六項具體實施例中，本發明揭示内容係 種在病患中治療HCV感染之方法，丨包括對該病患 又予治療上有效量之式(1)化合物’或其藥學上可接受之鹽， 126259 -16- 200826938 及至少了種具有抗⑽活性之其他化合物，在式⑴化合物 或其藥學上可接受鹽之前、之後或同時投予，其中至少— 種，、他化σ物係、有效抑制標的之功能，該標的選自Ha金 屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、卿解螺旋 酶、HCV_蛋白質、HCV進入、HCV組裝、HCV流出、 HCV NS5A蛋白質及IMPDH，以治療hcv感染。 於第四方面，本發明揭示内容係提供—種組合物，其包 含式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽’一、二、三、四或 五種具有抗-HCV活性之其他化合物，及藥學上可接受之載 劑。在第四方面之第-項具體實施例中，此組合物包含三 或四種具有抗.HCV活性之其他化合物。在第四方面之第二 項具體實施例中’此組合物包含—或兩種具有抗·腳活性 之其他化合物。 於弟五方面’本發明揭示内容係提供一種在病患中治療 HCV感染之方法’其包括對該病患投予治療上有效量之式 (I)化合物或其藥學上可接受趟 饮又<盟，及一、二、三、四或五 種具有抗-HCV活性之盆仙於人从 ,,, /、他化合物，在式（I)化合物或其藥學 上可接受鹽之前、之後或同時投予。在第一方面之第一項 具體實施例中’此方法包括y早- 栝奴予二或四種具有抗-HCV活性 /、他化口 4勿纟第-方面之第二項具體實施例中，此方 法包括投予―或兩種具有抗·卿活性之其他化合物。 a本發明揭示内容之其他方面可包括本文中所揭示具體實 施例之適當組合。 又其他方面與具體實施例可在本文所提供之說明中發 126259 -17- 200826938 現0 於本文中，本揭示内容之說明應與化學鍵处 a 、、° <疋律與原 理一致地解釋。於一些情況中，可能必須移 '、氧原子，以 順應任何特定位置上之取代基。 應明瞭的是，被本揭示内容所涵蓋之化合物係為對Μ 為藥劑使用為適當安定者。 所意欲的是任何取代基或變數在一個分 、 刀丁 Τ之特定位置 處之定義，係與其在該分子中別處之定義無關。例如，當η 為2時，兩個R5基團之每一個可為相同或不同。 田 所有在本專利說明書中引述之專利、專利申請案及文獻 參考資料，均以其全文併於本文供參考。在不_致之情況 中，本揭示内容，包括定義，將佔優勢。 當於本專利說明書中使用時，下列術語具有所指示之咅 義： 〜
於本文中使用之單數形式”一個"、，，一種，，及，，該，，係包括 複數指稱，除非内文清楚地另有指述。 =非另有述及，否則本揭示内容之所有芳基、環烧基及 雜衣基可如其個別疋義之每_個中所述經取代。例如，芳 烧基之芳基部份可如，，芳基”術語之定義中所述經取代。 於二1*月；兄中’在任何特定基團中之碳原子數係在該基 團之敘述之前表示。例如，”Cb2烷基”一詞表示含有一或兩 個碳原子之烷基。於肤笙 、41曰稱存在之情況下，其係先行於 此處所含有之所有其他定義。 於本文中使用之單數形式，， 個 種’’及π該n係包括 126259 -18- 200826938 複數指稱，除非内文清楚地另有指逃 於本文中使用之”烯基” 一詞，係护一 鏈或分枝鏈基團，含有至少一個碳; 二至六個碳原子之直 火\雙鍵。 於本文中使用之”烷氧基，，一詞，仫 ^ v 係心經過氧原子連接至 母分子部份基團之烷基。 ^ 於本文中使用之”烷氧烷基” 一詞， ^ # 係扎被一、二或三個 烷氧基取代之烷基。 於本文中使用之”烷氧羰基” 一詞， J 係指經過羰基連接至 母分子部份基團之烷氧基。 於本文中使用之”烷氧羰基烷基” _ μ，係指被一、二或 三個烷氧羰基取代之烷基。 於本文中使用之”烷基”一詞，俜# 山 你才日订生自含有一至十個 碳原子之直鏈或分枝鏈餘和烴之基團。 於本文中使用之”烷羰基”一詞，俏 糸才曰、、'里過_厌基連接至母 分子部份基團之烷基。 於本文中使用之"烧硫基"一詞，係指經過硫原子連接至 母分子部份基團之烷基。 /於本文中使用之··芳基”一詞，係指苯基或雙環狀稠合環 系統，其中此等環之-或兩個為苯基。雙環狀稠合環系統 包含經稠合至四-至六員芳族或非芳族碳環之苯基。本揭示 内容之芳基可經過此基團中之任何可取代碳原子連接至母 刀子。卩伤基團。芳基之代表性實例包括但不限於氫茚基、 況被 印基奈基、苯基及四氫萘基。本揭示内容之芳基可視情 四或五個取代基取代，取代基獨立選自 一一 、 一 126259 -19- 200826938 烧氧基、烧氧羰基、烷基、烷羰基、羧基、環烷基、環烧 基氧基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、硝基' _NRCRd、 (NReRd)羰基及酮基。 於本文t使用之"芳烷基”一詞，係指被一、二或三個芳 基取代之烷基。 於本文中使用之”芳基羰基”一詞，係指經過羰基連接至 母分子部份基團之芳基。 於本文中使用之’，幾基’’ 一詞，係指_C(Q)_。 於本文中使用之”羧基”一詞，係指_c〇2H。 於本文中使用之”羧基烷基”一詞，係指被_、二或三個 羧基取代之烷基。 於本文中使用之’’氰基π —詞，係指_Cn。 於本文中使用之”氰基烷基”一詞，係指被一、二、或二 個氰基取代之烷基。 於本文中使用之”環烯基”一詞，係指非芳族、部份不飽 和單環狀、雙環狀或三環狀環线，具有三至十四個碳原 子與零個雜原子。環烯基之代表性實例，包括但不限於環 己沐基、八鼠奈基及正宿稀基。 於本文中使用之，，環烷基"一詞，係指飽和單環狀或雙環 狀烴環系統，具有三至十個碳原子與零個雜原子。環=基 之代表性貫例包括但不限於環丙基、環丁基及環戍美 於本文中使用之”（環烷基）烧基，，一詞，係指被一、&二或 三個環烷基取代之烷基。 / 於本文中使用之"環烧基氧基，，一詞，係指經過氧原子連 126259 -20- 200826938 接至母分子部份基團之環烧基。 係指P、 C1、Br 於本文中使用之"_基”與” _素”—詞 及I。 於本文中使用之，，齒燒氧基”一詞，係指經 至母分子部份基團之南烷基。 L原子連接 於本文中使用之”鹵烷基”一詞，係指被_、二、一、 個鹵原子取代之燒基。 一或四
於本文中使用之"雜環基”一詞，係指五_、丄、 環，含有一、二或三個獨立選自氮、 或七-貝 口 虱虱及^之雜原子。 貝環具有零至兩個雙鍵，而六-與七_M環具有零至三個錐 鍵° ”雜環基詞亦包括雙環狀基圈，其中雜環㈣係= 稠合至四-至六員芳族或非芳族碳環，或另一個單環狀雜環 基。本發明揭示内容之雜環基可經過此基團中之碳原子= 氮原子連接至母分子部份基團。雜環基之實例包括但不限 於笨并嘧吩基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、 異嘧唑基、異嘮唑基、嗎福啉基、嘮唑基、六氫吡畊基、 六氫咐咬基、吡唑基、吡啶基、四氫吡咯基、吡咯并吡咬 基、喻嘻基、噻唑基、嘧吩基及硫代嗎福啉基。本發明揭 示内容之雜環基可視情況被一、二、三、四或五個取代基 取代，取代基獨立選自烷氧基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、 叛基、環烷基、環烷基氧基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵 烷基、硝基、-NRCRd、（NRcRd)羰基及氧基。 於本文中使用之”雜環基烷基，，一詞，係指被一、二或三 個雜環基取代之烷基。 126259 -21 - 200826938 係指-OH。 係指被一 一或三個經 於本文中使用之’，羥基” 一詞， 於本文中使用之”羥烷基”一詞 基取代之烷基。 於本文中使用之”確基”一詞，係指_n〇2。 >於本文中使用之”视aRb，，-詞，係指兩個基團，其 係經過氮原子連接至母分子部份基團。R%Rb係獨立選自 虱、烷氧基、烷基、芳基、芳烷基、環烷基、（環烷基戚基、 雜環基及雜環基烷基；或Ra與Rb和彼等所連接之氮原子一 起形成五或六員單環狀雜環。 於本文中使用之’’_NRcRd ” 一詞，係指兩個基團RC與Rd，其 係經過氮原子連接至母分子部份基團。RC與Rd係獨立選自 氫、烷氧羰基、烷基及烷羰基。 於本文中使用之"(NW)燒氧基，，一詞，係指經過氧原子 連接至母分子部份基團之（NRCRd戚基。 於本文中使用之”(NRcRd)烧基，，一詞，係指被一、二或三 個-NRcRd基團取代之烷基。 於本文中使用之”(NRcRd)幾基”一詞，係指經過羰基連接 至母分子部份基團之_NRcRd基團。 於本文中使用之”-NReRf” 一詞，係指兩個基團Re與Rf，其 係經過氮原子連接至母分子部份基團。：^與Rf係獨立選自 氫、烷基、芳基及芳烷基。 於本文中使用之"(NReRf)幾基，，一詞，係指經過羰基連接 至母分子部份基團之_NReRf基團。 於本文中使用之"(NReRf)幾基烷基” 一詞，係指經過烷基 126259 -22- 200826938 連接至母分子部份基團之（j^eRf)幾基。 係指經過磺醯基 於本文中使用之”(NReR/)石黃醯基，，一詞 連接至母分子部份基團之_NReRf基團。 於本文中使用之”酮基”一詞，係指>〇。 於本文中使用之”磺醯基”一詞，係指_s〇 於本文中使用之"前體藥物"―詞表示^ 、 ’古體内經由在 血液中水解，而迅速地轉變成母體彳卜 、 合物之化合物。本發 明揭不内容之前體藥物包括母分子上
上之羥基之酯類、母分 子上之緩基之醋類及母分子上之胺類之酿胺類。 本揭示内容之化合物可以藥學上可接受之鹽存在。於本 文中使用之，，藥學上可接受之鹽"—詞，表示本揭示内容之 化合物之鹽或兩性離子形式，其係為水或油溶性或可分散 性，其係在安全可靠醫學判斷之範㈣，適用於與病患之 組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏性回應或其他問題 或併發症’伴隨著合理利益/風險比’且對於其所意欲之用 途為有效。此等鹽可於化合物之最後單離與純化期間，或 個別地經由使適當氮原子與適當酸反應而製成。代表性酸 加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天 冬胺酸鹽、本甲酸鹽、苯續酸鹽、酸性硫酸鹽、丁酸鹽、 樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽；二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半 硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、氫礙酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、 順丁烯二酸鹽、1，3,5-三甲苯磺酸鹽、曱烷磺酸鹽、次荅基 磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-莕磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果 126259 -23- 200826938 膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基 醋酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯醋酸鹽、三 氟醋酸鹽、鱗酸鹽、麵胺酸鹽、重碳酸鹽、對_甲苯磺酸鹽 及十一烷酸鹽。可被採用以形成藥學上可接受加成鹽之酸 類，其貫例包括無機酸類，譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸及石粦 酸，與有機酸類，譬如草酸、順丁烯二酸、琥珀酸及檸檬 酸0 鹼性加成鹽可在化合物之最後單離與純化期間製成，其 Γ 方式是使羧基與適當鹼，譬如金屬陽離子之氫氧化物、碳 酸鹽或重碳酸鹽，或與氨或有機一級、二級或三級胺反應。 藥學上可接受鹽之陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁， 以及無毒性四級胺陽離子，譬如銨、四甲基銨、四乙基銨、 甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、 口比口定、N，N-二甲苯胺、队甲基六氫H N-甲基嗎福K 環“胺、普魯卡因、二苄胺、__二苄基苯乙胺及n,n，_ 二苄基乙二胺。其他可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺 ’頁^括乙一⑯&知胺、二乙醇胺、六氳吡啶及六氫吡 畊0 於本文中使用之"抗.Hcv活性"一詞，係意謂化合物係有 效治療HCV病毒。 π揭示内容之化合物，，一叫 η丄上〇 3，及相當措辭，係意欲包括式 (I)化合物’及其藥學上可接為 a 得又之對旱異構物、非對映異構 物及鹽。同樣地，對中鬥札 對中間物之指稱，係意欲包括其鹽，在 本文如此允許之處。 126259 -24· 200826938 ，，病患”一詞包括人類及其他哺乳動物兩者。 窗某、、且口物一詞係意謂一種組合物，其包含揭示内容 之化合物，且併用至少一種其他醫藥載劑，意即佐劑、賦 形劑或媒劑，譬如稀釋劑、防腐劑、填料、流動調節劑、 崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、增甜劑、矯味劑、芳 香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、濁滑劑及分配劑，依投藥模 式與劑型之性質而定。可使用列示於例如氏醫藥 科學，第18版，Mack出版公司（East〇n，pA) (1999)中之成份。 於本文中採用之”藥學上可接受”措辭，係指此等化人 物 '物質 '組合物及/或劑型，其係在安全可靠醫學判斷之 範圍内，適用於與病患之組織接觸而無過度毒性、刺激性、 過敏性回應或其他問題或併發症，伴隨著合理利益/風險 比。 、於本：中使用之"治療上有效量” 一詞係意謂各活性成 份之總量，其係足以顯示有意義之病患利益，例如持續降 低病毒負載。當岸用$ ^ 田應用至早獨投予之個別活性成份時，此術 έ吾係指單獨之成份。去 田應用至組合時，此術語係指會造成 治療效果之活性成份之人 投藥。 成知之合併置，無論是合併、連續或同時 >口療舆’’進行治疼— . . ，、一祠係私：⑴預防疾病、病症或症 狀發生在可能易罹串、兮 斷為且右 〜Μ丙、病症及/或症狀，但尚未被診 為/、有5亥疾病之病串、Φ 即遏制林風· W ，(11)抑制疾病、病症或症狀，意 迕成，二’及/或(iii)減輕該疾病、病症或症狀，意即 _亥疾病、病症及/或症狀之退化。 126259 -25- 200826938 在用於命名本發明揭示内容化合物之情況下，於本文中 使用之指稱Pl，，Pl，P2, P2*，P3及P4係將蛋白酶抑制劑結合相 對於天然肽分裂受質結合之胺基酸殘基之相對位置定圖 譜。分裂係發生在^與卩丨，間之天然受質中，其中無撇號位 置係指稱胺基酸，從肽天然分裂位置之〇_末端開始，延伸 朝向N-末端；然而有撇號位置係從分裂位置指稱之队末端 發出，且延伸朝向c_末端。例如，ρι，係指遠離分裂位置c_ 末端之右邊末端之第一個位置（意即泮末端第一個位置）；然 而’ P1係從C-末端分裂位置左側之編號開始，P2 ••自c_末端 之第二個位置等（參閱Berger A· & Schechter I·，倫敦皇家學會 會報分卷（1970)，B257, 249-264]。 下圖係說明本發明揭示内容化合物之指稱。
不對稱中心係存在於本發明揭示内容之化合物中。例如， 化合物可包含下式之P1環丙基構件 126259 •26- 200826938 R2
Ο 其中C!與C2各表示 原子。 P1 长内基環之位置1與2處 之不對稱碳
Η 0
(1R，2S) R2係對羰基為同側
〇 (1R，2R) R2係對醯胺為同侧
(1S32R) R2係對羰基為同側
(1S，2S) R2係對醯胺為同側 ❿即准蓋所有 ’其具有抑制HCV蛋自之能力 物 本發明揭示内容之某此 ,^ 呆二化合物亦可以可分離之不同安定 構形之形式存在。由於環繞㈣稱單鍵之限制旋轉，例如 由於位阻或環應變’所致之扭轉不對稱性，可允許不同構 形異構物之分離。本發明揭示内容包括此等化合物之各構 形異構物，及其混合物。 126259 -27- 200826938 本發明揭示内容之某些化合物可以兩性離子性形式存 在，且本發明揭示内容包括此等化合物之各兩性離子性形 式’及其混合物。 田可用於療法上時，治療上有效量之式(I)化合物，以及 其藥，上可接受之鹽，可以原始化學品投予，活性成份可 以醫樂組合物呈現。因此，揭示内容進一步提供醫藥組合 物，其包含治療上有效量之式（I)化合物或其藥學上可接: 之鹽’及-或多種藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形二 式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽均如上述。載劑、稀釋 劑或賦形劑必須是可接受的，其意義是可與此配方之盆他 成份相容，且不會有害於其接受者。根據本揭示内容:另 一方面，亦提供-種製備醫藥配方之方法，其包括將式⑴ 化合物或其藥學上可接受之鹽與一或多種藥學上可接受之 載劑、稀釋劑或賦形劑混合。-18_ 、醫藥配方可以單位劑型呈現，每單位劑量含有預定量之 活性成份。在每天每千克體重約0.01與約250毫克（”毫克/公 斤）門之Θ]里轾度，較佳係在每天約0 05與約毫克/公斤 體重間之本揭示内容之化合物，典型上係在單一療法中， 用於預防與治療HCV所媒介之疾病。典型上，此揭示内容 之醫藥組合物係每天投予約1至約5次，或者，以連續灌注。 此種投藥可作為’(·艾性或急性療法使用。可與載劑物質合併 以產生單-劑型之活性成份量，係依被治療之症狀、症狀 之嚴重性、投藥時間、投藥途徑、所採用化合物之排池速 率、治療延續時間，及病患之年齡、性別、體重及狀態而 126259 -28- 200826938 改變。較佳單位劑量配方係為含有活性成份之如前文列舉 之曰服劑量或亞劑量或其適當分率者…般而纟，治療係 以實質上低於化合物之最適宜劑量之小劑量引發。然後， 藉由小增*’增加此劑量’直到在此等狀況下達到最適宜 效果為止。-般而t，最期望在將—般性地提供抗病毒有 效結果而不會造成任何傷害或有害副作用之濃度含量下， 投予該化合物。
當此揭示内容之組合物包含本揭示内容之化合物與—或 多種其他治療或預防劑之組合時’化合物與另一種藥劑兩 者通常係在單-治療服用法中正常投予劑量之約ig至聰 間之劑量程度下存在，而更佳係在約1〇與8〇%之間。
醫藥配方可適合藉任何適當途徑投藥，例如藉由口腔（包 括面頰或舌下）、直腸、鼻、局部（包括面頰、舌下或經皮）、 陰這或非經腸(包括皮下、皮内、肌内、關節内、滑膜内、 胸骨内、鞘内、病灶内、靜脈内或皮内注射或灌注）途和。 此種配方可藉製藥學技#上6知之任何方法製成，例如經 由使活性成份與載劑或賦形劑產生結合。 適合口服投藥之醫藥配方，可呈現為不連續單位，譬如 膠囊或片冑；粉末或顆粒；在水性或非水性液體中之溶液 或懸浮液；可食用泡沫物或起泡奶油；或油在水中型液體 乳化液或水在油中型乳化液。 例如，對於呈片劑或膠囊形式之口服投藥而言，可將活 性藥物成份與口月艮、無毒性藥學上可接受之惰性載，併 用，譬如乙醇、甘油、水等。粉末係經由將化合物粉；成 126259 -29- 200826938 k田破細大小，並與經類似方 ^ # ^ „ 飞私碎之醫藥載劑混合而製 成忒載劑言如可食用之碳水化人你 ^ + σ物，例如澱粉或甘露醇。 矯味、防腐、分散及著色劑，亦可存在。 谬囊係經由製備如前述之粉末混合物m"成之 明膠外殼而製成。助流劑與潤滑劑，譬如膠態二氧化石夕、 滑石二硬脂酸鎂、硬脂_或固態聚乙二醇，可在裝填作 業之前被添加至粉末混合物中。亦可添加崩解或促溶劑， 譬如瓊脂、碳酸趟或碳酸鈉，以在膠囊被攝食時改良藥劑 之利用性。 再者，當想要或必要時，適當黏合劑、潤滑劑、崩解劑 及著色劑亦可被摻入混合物中。適當黏合劑包括澱粉，明 膠，天然糖類，譬如葡萄糖或尽乳糖，玉米增甜劑，天然 與合成膠質，譬如阿拉伯膠、西黃蓍樹膠或海藻酸鈉，羧 曱基纖維素、裝乙二醇等。在此等劑型中使用之潤滑劑， 包括油酸鈉、氯化鈉等。崩解劑係包括但不限於澱粉、甲 基纖維素、瓊脂、膨土、三仙膠（xanthan gum)等。片劑係以 例如下述方式調配而成，製備粉末混合物，粒化或結塊， 添加潤滑劑與崩解劑，並壓製成片劑。粉末混合物係以下 述方式製成，將適當地經粉碎之化合物與如上述之稀釋劑 或基料混合’且視情況使用黏合劑，譬如魏甲基纖維素、 海藻酸鹽、明膠或聚乙烯基四氫外b洛酮，溶解阻滞劑，鐾 如石堪，吸收加速劑，譬如四級鹽及/或吸收劑，譬如膨土、 高嶺土或磷酸二鈣。粉末混合物可經造粒，其方式是以黏 合劑，譬如糖漿' 澱粉糊、阿拉伯膠黏液，或纖維素或聚 126259 -30- 200826938 T物質之溶液濕化，並強制經過㈣。作為粒化之一種替 代方式，可使粉末混合物流動經過片劑機，且盆结果是不 =全形成之結塊被破碎成顆粒。此等難可藉由添加硬脂 ::硬腊酸鹽、滑石或礦油而被潤滑，以防止黏附至形成 將：：孔模。然後’將已潤滑之屍合物壓縮成片劑。亦可 …不内容之化合物與自由流動惰性載劑合併，並直接 “成片劑’而未進行經過粒化或結塊步驟。可提供透明 =明保護塗層，包括蟲膠之密封塗層、糖或聚合物質 之塗層及壞之抛光塗層。可將染料添加至此等塗層中，以 區別不同單位劑量。 w Μ "如’谷液、糖漿及酏劑，可以劑量單位形式 以致特定量係含有預定量之化合物。糖漿可經由使 ^洛解於適當橋味水溶液中而製成，而酿劑係經由利 用無毋性媒劑而製成。增溶劑與乳化劑，孽如乙氧基化異 ::脂辟基，聚氧化乙稀花揪醇_，防腐劑，嬌伽 沭言如薄荷油或天然增甜劑或糖精或其他人造增甜劑等， 亦可添加。 、 在適當情況下，供口服投藥用之劑量單位配方可經微包 :物=成此配方以延長或持續釋出，例如經由將微粒 子物貝塗覆或包埋在聚合體1或其類似物中。 =化合物及其藥學上可接受之鹽亦可以微脂粒傳輸李 、=式投藥，譬如小單層狀泡囊、大單層狀泡囊及多層狀 泡囊。微脂粒可製自多種磷脂類， 或構脂醯膽驗。 膽固％、硬脂基胺 126259 -31 . 200826938
^ (i)化σ物及其藥學上可接受之鹽，亦可利用單株抗體， 作為化合物分子彳彳ϋ X 可… 個別載體’進行傳輸。化合物亦 取.....可成為標的藥物載體之可溶性聚合體結合。此種 水。體可包括聚乙烯基四氫吡咯酮、哌喃共聚物、聚_美 丙基甲基丙烯醯胺紛、聚經基乙基天門冬胺醢胺紛或二 櫚醯基殘基取狀聚氧化乙料離胺酸。再者，此等化合 〇 口至可用於達成藥物受控釋出之生物可降解聚合體 種類，例如聚乳酸、乎 來ε -己内s日、聚羥丁酸、聚原酸酯、 聚縮酸、聚二氫卩底喊、取& 來貳基丙烯酸酯及水凝膠之經交聯 或兩性嵌段共聚物。 適合經皮投藥之醫藥配方可以意欲保持與接受者之表皮 密切接觸歷經長期時間之不連續貼藥呈現。例如，活性成 份可藉由離子電滲療法，自貼藥傳輸，如-般性地描述於 醫藥研究3(6)，318 (1986)中者。 、 適合局部投藥之醫藥配方’可被調配成軟膏、乳膏、縣 浮液、洗劑、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠 或油類。 對眼睛或其他外部組_如嘴巴與皮膚之治療，較佳係 將此等配方以局部軟膏或乳f塗敷。#被調配在軟膏中時， 活性成份可與無論是石犧或水可溶混軟膏基料一起採用。 或者’活性成份可與油在水中型乳膏基料或水在油中型基 料一起調配在乳膏中。 適合局部投予眼睛之醫藥配方係包括眼藥水，其中活性 成份係被溶解或懸浮於適t載劑中，尤其是水性溶劑。 126259 -32- 200826938 適合局部投予嘴巴# T<w樂配方包括錠劑、軟錠劑及漱 π水。 適合直腸投藥之醫寧 立人白 果配方可以栓劑或以灌腸劑呈現。 適合鼻投藥之醫藥 ^ . t -方，其中載劑為固體，係包括具有 粒子大小例如在20 ,np m # 川0斂未範圍内之一份粉末，其係以其 中服用鼻粉之方式招早立 /、 哭 1丄α 又卞，思即從被保持接近鼻子之粉末容 恭，猎由快速吸入經 t 、 π通路。其中載劑為液體，以鼻噴 務劑或鼻滴劑投单 兀貝 溶液。 丰之適當配方，包括活性成份之水性或油 適合If吸入投藥較 盆可刹爾々 ^商樂配方包括微細粒子粉劑或霧劑， 〆、了利用各種類型之經旦 吹藥器產生。 、计里之背1 $加壓氣溶膠 '霧化罐或 b、口陰道投藥之t藥配方可以陰道栓劑、棉夷真 /爆糊劑、泡床物或噴霧配方呈現。 i月、 適合非經腸投藥之醫筚 溶液，其可含與非水性無菌注射 所意欲接受者之二劑 '緩衝劑' 制菌劑及使得配方與 浮液，渗之溶質;及水性與非水性無菌懸 位劑量或夕W曰+ 此等配方可被呈現於單 里次夕劑1谷器中，例如宓 被儲存於A嗤 ^ 瓿瓶舁小玻瓶，且可 要添加盔菌、凉鲈恭i 在ί7將使用之珂，只需 …、囷，夜體載劑例如注射用水即可。蚱士、士 ^ + 懸浮液可萝白盔4〜士 ‘吟注射；谷液與 1自…、囷私末、顆粒及片劑。 應明瞭的是，除了特別於上 包含其他羽用 、 成份以外，配方可 他白用於此項技藝中藥劑 哪％时淪中之配方類 126259 -33- 200826938 型，例如，適於口服投藥者可包含矯味劑。 下表1列出可與此揭示内容之化合物一起投予之化合物 之一些說明例。揭示内容之化合物可在組合療法中與其他 抗-HCV活性化合物一起投藥，無論是共同地或個別地，或 藉由將化合物合併成為組合物。 表1 商標名稱 生理學種類 抑制劑或標的 之類型 來源公司 NIM811 環菲林 (Cyclophilin) 抑制劑 Novartis 札遲辛 (Zadaxin) 免疫調制劑 Sciclone Suvus 亞甲基藍 Bioenvision Actilon (CPG10101) TLR9催動劑 Coley Batabulin (T67) 抗癌 分微管蛋白抑 制劑 Tularik 公司， South San Francisco, CA ISIS 14803 抗病毒 反有意義 ISIS醫藥公司， Carlsbad, CA/Elan 醫藥公司，New York，NY Summetrel 抗病毒 抗病毒 Endo Pharmaceuticals Holdings 公司， Chadds Ford, PA GS-9132 (ACH-806) 抗病毒 HCV抑制劑 Achillion/Gilead 126259 34- 200826938 商標名稱 生理學種類 抑制劑或標的 之類型 來源公司 外匕。坐并喂σ定化 合物與鹽，得 自2005年5月 26日之 WO-2005047288 抗病毒 HCV抑制劑 Arrow治療劑公 司 列弗維林 (Levovirin) 抗病毒 IMPDH抑制劑 Ribapharm 公司， Costa，Mesa，CA 美利美波迪 (Merimepodib)(V X-497) 抗病毒 IMPDH抑制劑 Vertex醫藥公 司，Cambridge， ΜΑ XTL-6865 (XTL-002) 抗病毒 單株抗體 XTL生物醫藥 公司，Rehovot， Isreal 特拉普瑞伐 (Telaprevir)(VX-9 50, LY-570310) 抗病毒 NS3絲胺酸蛋 白酶抑制劑 Vertex醫藥公 司，Cambridge MA/Eli Lilly 公 司，Indianapolis， IN HCV-796 抗病毒 NS5B複製酶抑 制劑 Wyeth/Viropharma NM-283 抗病毒 NS5B複製酶抑 制劑 Idenix/Novartis GL-59728 抗病毒 NS5B複製酶抑 制劑 Gene Labs/Novartis GL-60667 抗病毒 NS5B複製酶抑 制劑 Gene Labs/Novartis 2fC MeA 抗病毒 NS5B複製酶抑 制劑 Gilead PSI 6130 抗病毒 NS5B複製酶抑 制劑 Roche R1626 抗病毒 NS5B複製酶抑 制劑 Roche 126259 -35 - 200826938
商標名稱 生理學種類 抑制劑或標的 之類型 來源公司 2’C甲基腺苷 抗病毒 NS5B複製酶抑 制劑 Merck JTK-003 抗病毒 RdRp抑制劑 曰本煙草公司， Tokyo, Japan 列弗維林 (Levovirin) 抗病毒 三唑核苷 ICN 醫藥，Costa Mesa, CA 三唑核苷 抗病毒 三唑核苷 Schering-Plough 公司，Kenilworth， NJ 維拉嘴咬 (Viramidine) 抗病毒 三唑核甞前體 藥物 Ribapharm 公司， Costa Mesa，CA 贺普塔酶 (Heptazyme) 抗病毒 核糖酵素 Ribozyme 醫藥 公司，Boulder， CO BILN-2061 抗病毒 絲胺酸蛋白酶 抑制劑 Boehringer Ingelheim Pharma KG，Ingelheim， Germany SCH 503034 抗病毒 絲胺酸蛋白酶 抑制劑 Schering Plough Zadazim 免疫調制劑 免疫調制劑 SciClone醫藥公 司，San Mateo， CA 西普連 (Ceplene) 免疫調制劑 免疫調制劑 Maxim醫藥公 司，San Diego, CA CellCept 免疫壓抑劑 HCV IgG免疫 壓抑劑 F. Hoffmann-La Roche公司， Basel，Switzerland Civacir 免疫壓抑劑 HCV IgG免疫 壓抑劑 Nabi生物醫藥 公司，Boca Raton， FL 126259 -36- 200826938
商標名稱 生理學種類 抑制劑或標的 之類型 來源公司 阿布非隆 (Albuferon)- a 干擾素 白蛋白IFN-α 2b 人類基因組科 學公司， Rockville，MD 干擾原 (Infergen) A 干擾素 IFN alfacon-1 InterMune 醫藥 公司，Brisbane， CA ω IFN 干擾素 IFN-ω Intarcia治療劑 DFN-冷與 EMZ701 干擾素 IFN-/3 與 EMZ701 Transition 治療劑 公司，Ontario， Canada Rebif 干擾素 IFN-/5 la Serono, Geneva, Switzerland Roferon A 干擾素 IFN- a 2a F. Hoffmann-La Roche公司， Basel, Switzerland Intron A 干擾素 IFN- a 2b Schering-Plough 公司，Kenilworth， NJ Intron A ^ 辛（Zadaxin) 干擾素 IFN-a 2b/α 1-胸 腺素 RegeneRx Biopharmiceuticals 公司，Bethesda， MD/SciClone 醫 藥公司，San Mateo, CA Rebetron 干擾素 IFN- a 2b/ 三唑 核苷 Schering-Plough 公司，Kenilworth， NJ Actimmune 干擾素 INF- 7 InterMune 公司， Brisbane, CA 干擾素-/5 干擾素 干擾素-^ Serono Multiferon 干擾素 長效IFN Viragen/Valentis Wellferon 干擾素 類淋巴胚細胞 IFN-a nl GlaxoSmithKline pic, Uxbridge, UK 126259 -37- 200826938 商標名稱 生理學種類 抑制劑或標的 之類型 來源公司 Omniferon 干擾素 天然IFN- α Viragen 公司， Plantation，FL Pegasys 干擾素 經PEG化之IFN-a 2a F. Hoffmann-La Roche公司， Basel, Switzerland Pegasys與西普 連（Ceplene) 干擾素 經PEG化之IFN- α 2a/免疫調制 劑 Maxim醫藥公 司，San Diego, CA Pegasys與三嗤 核苷 干擾素 經PEG化之IFN- α 2a/三唑核苷 F. Hoffmann-La Roche公司， Basel, Switzerland PEG-Intron 干擾素 經PEG化之IFN-a 2b Schering-Plough 公司，Kenilworth, NJ PEG-Intron/ 三 唑核苷 干擾素 經PEG化之IFN- α 2b/三吐核甞 Schering-Plough 公司，Kenilworth， NJ IP-501 肝臟保護 抗纖維變性 Indevus醫藥公 司，Lexington， MA IDN-6556 肝臟保護 卡斯蛋白酶抑 制劑 Idun醫藥公司， San Diego, CA ITMN-191 (R-7227) 4几病毋' 絲胺酸蛋白酶 抑制劑 InterMune 醫藥 公司，Brisbane， CA GL-59728 抗病毒 NS5B複製酶抑 制劑 Genelabs ANA-971 抗病毒 TLR-7催動劑 Anadys TMC-465350 抗病毒 絲胺酸蛋白酶 抑制劑 Medivir/Tibotec 本揭示内容之化合物亦可作為實驗室試劑使用。化合物 可有助於提供研究工具，供設計病毒複製檢測、動物檢測 126259 -38 - 200826938 系統及結構生物學研究之有效確認，以進 步提昇HCV疾 病機制之瞭解。再者’本揭示内容之化 挪定其他抗病毒化合物之結合位置，例：二用於建立或 制。 猎由競爭性抑 本揭示内容之化合物亦 染，因此降低與此種物料接觸之實 之病毒减毕彦险，兮 西療人貝或病患 …木危險、亥物料例如血液、組
物、實驗室儀器與衣物及血 叮儀益與衣 去4巨-^ . 果A翰血裝置與物料。 本揭不内谷係意欲涵蓋當藉 f成時，呈…、 猎由口成方法或藉由代謝過程 =▲化合物，該代謝過程包括發生在人類 或動物身體（活體内）或於活體外發生之過程中者。 於本申請案中，包括特別是在下文說明性圖式與實例中 所使用之縮寫，係為熟諳此藝者所習知。所使用之一些縮 寫如下：4撕或DMAP表示卿·二甲胺基峨咬；-或 BOC表示第三-丁氧羰基；Fm〇c表示9第基甲基氧基羰基； CDI表示1，1’-羰基二咪唑；EDAC或EDC表示丨_卜二甲胺基丙 基K3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；THF表示四氫呋喃；dbu表 示1，8·二氮雙環并[5.4.0]十一尽烯；TFA表示三氟醋酸；HATU 表示磷酸〇-(7-氮苯并三唑小基>N，N，N，，N，,甲基錁；pyB〇p表 示六氟磷酸苯并三唑小基-氧基-參-四氫吡咯鳞；Me表示甲 基；Mel表示碘化曱烷；MOtBu表示第三-丁氧化鉀、鈉或鋰； TBME或MTBE表示第三-丁基曱基醚；DMF表示Ν，Ν·二甲基 曱醯胺；DMSO表示二甲亞砜；Ph表示苯基；DEAD表示偶 氮二羧酸二乙酯；POPd 表示[(t-Bu)2POH]2PdCl2 ; NaOBu 表示 126259 -39- 200826938 第三-丁醇鈉；OAc表示醋酸鹽；TBMDSC1表示氯化第三-丁 基二甲基矽烷；1，2-DME表示1，2-二甲氧基乙烷；DMA表示 N，N-二甲基乙醯胺；n-BuLi表示正-丁基經；t-BuLi或tBuLi表 示第三-丁基鋰；DPPA表示疊氮化二苯基磷醯；TBAF表示 氟化四丁基銨；LiOt-Bu表示第三-丁氧化鋰；MeOH表示甲 醇；DCM表示二氣甲烷；t-BuOK表示第三-丁醇鉀；DIEA或 DIPEA表示二異丙基乙胺；MeCN表示乙腈；NMM表示N-甲 基嗎福啉；DCE表示1，2-二氣乙烷；LDA表示鋰二異丙基胺； C DMPU表示1，3-二甲基_3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮；EtOAc表示醋 酸乙酯；及TEA表示三乙胺。 可用以合成本發明揭示内容之化合物之起始物質係為熟 諳此藝者所已知，且可容易地製造或為市購可得。 提供下文所提出之下述方法係為達說明目的，並非意欲 限制請求項之範圍。應明瞭的是，可能必須製備此種化合 物，其中官能基係使用習用保護基保護，然後移除保護基， 以提供本發明揭示内容之化合物。關於使用根據本發明揭 (' 示内容之保護基之細節係為熟諳此藝者所已知。 圖式I係顯示一般方法，其中式（I)化合物係經由三肽羧酸 中間物⑴與ΡΓ績醯胺之偶合而構成。該偶合反應需要羧酸 (1)以偶合試劑，譬如羰基二咪唑，在溶劑譬如THF中處理， 其可被加熱至回流，接著將所形成之⑴衍生物添加至ΡΓ 石黃S&胺中，在溶劑中，譬如THF或二氯甲烧，於驗存在下’ 譬如DBU。 126259 -40- 200826938 圖式i R5 R5
-種建構式⑴化合物之替代方法係示於圖U中… 係使用圖式1中所採用之方法，使ργ績醯胺構件偶合至P1 構件。然後，可使所形成之㈣'部份基團在其胺基末端處 去除保護。在此一般實例+，係採用B〇c保護基，但熟諸此 藝者明瞭許多適當胺基保護基可被採用於此程序中。
保護基可使用酸，譬如三氟醋酸，在溶劑譬如二氯乙烷中 移除’以提供經去除保護之胺，成為TFA鹽。該TFA胺鹽可 被直接採用於後續偶合反應中，或作為一種替代方式，丁fa 胺鹽可首先被轉化成HC1胺鹽，並將此HC1胺鹽使用於該偶 合反應中，如圖II式中所示。該HC1胺鹽（3)與P4-P3-P2中間 物之羧基末端之偶合，可使用偶合試劑，譬如HATU，在溶 劑譬如二氯甲烷中達成’以提供式⑴化合物（4)。 126259 -41 · 200826938
圖式II
(2) (3) R2 (1)
(4) 式（I)化合物
偶 P4-I 一種建構式（I)化合物之替代方法係示於圖式ΠΙ中。此處， Ρ1-ΡΓ末端胺⑴之鹽酸鹽係使用偶合劑，譬如PyB〇p，於鹼 存在下，譬如二異丙基胺，及在溶劑中，譬如二氣甲烷， 被偶合至P2構件之自由態羧基。所形成之Ρ2-Ρ1-ΡΓ中間物可 在兩步驟方法中被轉化成式（I)化合物，其中第一個步驟為 P2胺末端之去除保護，使用酸，譬如TFA，在溶劑中，譬 如二氯甲烷。可使所形成之三氟醋酸鹽與P4_P3構件之羧基 末端偶合，使用標準偶合劑，譬如PyBop，於驗存在下，譬 如二異丙基胺，及使用溶劑，譬如二氯甲烧’以提供式（I) 化合物（4)。 126259 -42- 200826938 R2 ⑴
囷式III 方法 P1-P1、 Cl (·) Η Π
式（i)化合物 用 於上文圖式中所利用之P4_P3 _P2中間物可如前文所述，使 一般圖式1V中所示之此方法之進-步說明構成。可使 p: P3中:’物⑴之自由態羧基末端偶合至朽構件之胺基末
端，以提供P4-P3-P2二肽⑵。可彳& D 肽⑷了使P4-P3-P2中間物之
端藉由自旨基之皂化作用而去除彳 巾向紊除保痩，以提供p4_p3_p2， 由態羧酸（3)。中間物，例如 為自 被轉化成式（I)化合物。 J使用本文中所述之 126259 •43 - 200826938
R5 R6
^皂化作用 7 XN"^V°Me R4NV-4 0 R3 〇 、 (2/ ' (3) 在式（I)化合物之建構中， > y , t P1末端係使用上文所概述及更 砰細地描述於下文之_ L ^ 、又方法之一，被併入分子中。在一 些實例中，ΡΓ構侔，im /、係為壞烷基或烷基磺醯胺類，係為 市講可：，或可經由以氨處理氯化續醯，t自其相應之院 5、、元基〜I氯化物。或者，此等續醯胺類可使用圖式 V中所概述之—般方法合成。市購可得之氯化3_氯基丙基續 -ώ (1)係被轉化成經適當保護之磺醯胺’例如經由以第三_ 丁基胺處理。然後’所獲得之磺醯胺(2)係經由以二當量之 鹼’譬如丁基鋰，在溶劑中，譬如THF，於低溫下處理， 而被轉化成其相應之環烷基磺醯胺。所形成之環烷基磺醯 胺可以酸處理而去除保護’以提供所要之未經保護之環烷 基石黃酸胺。
圖式V C|；s?_^ci (1) ——驗 ——ΝΗ2 Η (2) (3) 偶合至Ρ1酸 酸 接著為延長 H2NyS^rv PV 式（I)化合物 經取代之環烷基磺醯胺類亦可使用上文該程序之修正 126259 • 44- 200826938 !併入式(1)化合物中。例如，圖式之中間物2可以二當 夏之驗’譬如丁基鐘處理，且所形成之反應混合物可以親 電子劑，譬如料甲以理1提供經取代之我基伽 月女(3)此中間物（3)可在队末端處去除保護，且所形成之化 合物(4)係在式（I)化合物之製備上作為中間物使用。
圖式VI
1)鹼 一 — 麯 2)親電子劑，例如Mel Β_ Me Η2Ν PV (4) _I %P Me (3) 偶合至Ρ1酸 接著為延長 式（I)化合物 於產生式（I)化合物中所採用之P1'中間物，係在一些情況 中衍生自磺酿胺衍生物。在此種情況中，磺酿胺中間物可 藉由數種合成途徑取得，例如藉由圖式νπ中所概述之途 徑0 圖式VII 〇swP h20 %P 鹼 i Ra 0、、c^ CI/b、NCO " Cl〆叫 Ra n，s、nh (1) j (2) HN—Rb Rb (3)
氯化胺磺醯⑺可藉由添加水（例如1當量）至異氰酸氯基 石黃醯酯1 (例如1當量）中，在溶劑譬如THF中，同時保持在 譬如-2(TC之低溫下，而當場製成。然後，使所形成之溶液 溫熱至〇°C。於此溶液中，添加驗’譬如無水三乙胺（例如1 當量），接著為胺（例如1當量）。接著，使反應混合物溫熱 至室溫，過濾，及使濾液濃縮，以提供所要之磺驢胺（3)。 126259 -45- 200826938 磺醯胺可藉由數種方法，例如經由按照圖式νπι中所定義 之合成途徑，而被併入式（I)化合物中。羧酸ρι構件⑴係以 活化劑處理，譬如CDI。在另一個燒瓶中，將強鹼添加至上 述石頁醯胺之溶液中，且將所形成之反應混合物攪拌數小時， 然後將此反應混合物添加至含有經活化羧酸之燒瓶中，以 提供醯基磺醯胺衍生物（2)。中間物，例如2，可如本文中 所述被轉化成式（I)化合物。
1. CDI.THF i 2. 〇Ns° Η ν h Rb
圖式VIII
>式（1)化合物 鹼
η rX / H2N 、N
Ra
在產生式（i)化合物中所利用之P1構件係在一些情況中為 市購可得，但在其他情況下係使用本文中所述之方法合成， 且隨後係使用本文中所述之方法被併入式①化合物中。經 取代之P1環丙胺基酸類可按照圖式ΙΧ中所概述之一般方法 合成。 市購可得或易於合成之亞胺⑴，以基丁烯⑺於 鹼存在下之處理，係提供所形成之亞胺（3)。然後，3之酸 水解係提供4，其具有對羧基為同側之烯丙基取代基，作為 主要產物。4之胺部份基團可使用B〇c基團保護，以提供二 全經保護之胺基酸5。此中間物為外消旋物，其可藉由酵: 126259 -46- 200826938
方法解析，其中5之酯部份基團係藉由蛋白酶分裂，以提供 其相應之羧酸。在不被任何特定理論束缚下，咸認此反應 係為選擇性，此係由於對掌異構物之一係在比其鏡像遠為 較大之速率下接受該反應，提供中間外消旋物之動力學解 析。於本文中引用之實例中，關於整合至式（I)化合物中之 更佳立體異構物係為5a，其係嵌入（1R，2S)立體化學。於酵 素存在下，此對掌異構物並未接受酯分裂，於是此對掌異 構物5a係自反應混合物回收。但是，並非較佳對掌異構物 5b，其係嵌入（1S，2R)立體化學，係接受酯分裂，意即水解 作用，以提供自由態酸6。在此反應完成時，酯5a可藉由例 行方法，例如水溶液萃取方法或層析，自酸產物6分離。
圖式IX
R
Ph， 、co2r (1) R=H，烷基，芳基 鹵基 (2)
HCI H2N
(4) (Boc)20, 鹼 2) TBME萃取 3) HCI水溶液 減
|〇c C〇zPB4 5(外消旋物） 5a(1R, 2S)與 5b(1S，2R) 之1:1混合物
關於製造P2中間物與式（I)化合物之程序係示於下文圖式 中。應注意的是，在許多情況中，反應係針對中間物之僅 126259 -47- 200826938 一個位置進行描述。但是，應明瞭的3， 對此中間物内之其他位置賦予％丨2 ’此種反應可用以 予之中_、反應條件及方法，可Z者’特殊實例中所 取代型式之化合物。一般盘特殊心地應用於具有其他 ”特殊貫例兩者係為非限制性。
圖式X
圖式X顯示呆護之C4_羥脯胺酸部份基團與雜環之偶 合，以形成中間物⑷，及該中間物（4)之後續改質成式⑴化 合物，藉由如本文中所述之肽延長方法。應注意的是，在 第一個步驟中，意即C4_羥脯胺酸與雜芳基構件之偶合，係 採用鹼。熟諳此藝者得以明瞭的是，此偶合可使用鹼，譬 如第三叮醇鉀或氫化鈉，在溶劑譬如DMF或DMSO或THF中 進行。此對異喳啉環系統之偶合係發生在C1位置處（對於圖 式XI之中間物2中所示異喳啉環系統之編號），且係藉由此 方法中經置換之氯基所導引。應注意的是，可在此位置利 用替代脫離基（例如氟基），如此圖式中所示。該氟基中間 物（3)可使用本文中所述之文獻程序，得自其相應之氯基化 合物。 一種對於上文關於C4-羥脯胺酸偶合至異喹啉核所述方 126259 -48- 200826938 法之替代方式係提供於Mitsunobu反應中，如圖式XI之步驟i 中所描繪。在此一般反應圖式中，係使C4-羥脯胺酸衍生物 偶合至異p奎琳環糸統。此反應係利用試劑，譬如三苯膦與 DEAD (偶氮一緩酸二乙酯），在質子性溶劑中，譬如THF或 二氧陸圜，且可用於形成雜芳基醚類。應注意的是，在此 偶合反應之過程中，於C4-經脯胺酸衍生物中C4對掌中心之 立體化學係被逆轉，於是必須使用在C4位置處嵌入⑻立體 化學之C4-羥脯胺酸衍生物作為起始物質（如圖式χι中所 示）。應注意的是，Mitsunobu反應之許多修正與改良已被描 述於文獻中，其陳述内容係併於本文。
圖式XI
在此處之實例中，異喹啉類係被併入最後化合物中，且 特別是併入該化合物之P2區域中。熟諳此藝者應明瞭的 是，許多一般方法可用於合成異喹啉類。再者，藉由此等 方法所產生之異啥淋類可容易地使用本文中所述之方法併 入隶後式（I)化合物中。關於合成異峻淋類之一種一般操作 法係示於圖式XII中，其中以一般形式顯示為結構（2)之桂皮 酸衍生物，係在四步驟方法中被轉化成1-氯基異喳啉類。 氣基異喳啉類可隨後被使用於對如本文中所述c‘羥脯胺 126259 -49- 200826938
酸何生物之偶合反應巾。桂皮酸類之轉化成氯基如林類係 於鹼存在下以氯甲酸烷酯處理桂皮酸而開始。然後，以聂 乳化納處理所形成之針，其會造成醯基疊氮化物（3)之形 如此圖式中所示。替代方法可用於從竣酸類形成醯基 豐亂化物，例如該㈣可以疊氮化二苯基鱗師ppA)，在 非質子性溶劑中’譬如二氣甲烷’於鹼存在下處理。在反 應順序之下―步驟中，係使醯基疊氮化物（3)轉化成其相應 之異喹相（4)，同時加熱至大約赋之溫度 i 劑中，譬如二苯甲，。此反應係為一般性，且自其= 皮酸衍生物，提供中等至良好產率之經取代異喹啉酮。應 注意的是，該桂皮酸衍生物係為市購可得，或可得自其相 應之笨甲醛（1)衍生物，其方式是與丙二酸或其衍生物之直 接縮合，以及藉由採用Wittig反應。圖式XII之中間物異喹啉 醜I (4)可經由以氯化磷醯處理，而被轉化成其相應之1_氯基 異4琳。此反應係為一般性，且可被應用至本文中所示之 異峻p林酮。
參考資料：N· Briet 等人，Tetrahedron，2002, 5761
關於合成異^奎？林糸統之一種替代方法為Pomeranz-Fritsh 126259 -50- 200826938 程序。此—般方法係、概述於圖式咖中。此方法係以苯甲酸 ::物⑴轉化成官能基化亞胺⑺開始。然後，該亞胺係於 门/皿下以酉夂處理’被轉化成異4琳環系統。圖式細之此種 異峻琳合成係為-般性，且應注意的{，此方法係、特別可 用於&知異4 4中間物，其係、在c8位置處經取代。中間物 異4琳一（3)可在如所示之兩步驟方》中被轉化成其相應 U氣基4#類（5)。在此順序中之第—個步驟為異峻料 氧化物⑷之形成，其方式是異喹啉⑺以間-氯過苯甲酸，在 非負子性溶劑譬如二氯甲烷中處理。申間物⑷可經由以氯 化磷醯在回流氯仿中處理，而被轉化成其相應之丨_氯喳 啉。應注意的是，此兩步驟方法對於自異喹啉酮形成氯基 異峻琳類係為一般性。
圖式XIII
Pomeranz-Fritsch 合成 K· Himo, R· Tsuchiya，Y· Yano, H. Tsue，Heterocycles 42(1) 1996, 415-422 關於合成異峻琳環系統之另一種方法係示於圖式XJV 中。於此方法中，鄰_烷基苯曱醯胺衍生物⑴係以強鹼譬如 第三-丁基鋰，在溶劑譬如THF中，於低溫下處理。然後， 於此反應混合物中添加腈衍生物，其係接受與衍生自⑴之 去質子化作用之陰離子之加成反應，而造成（2)之形成。此 126259 -51 - 200826938 反應係為一般性， XIV之中間物（2)可 之1-氯峻琳。 且可用於形成經取代之異如林類。圖式 9文中所述之方法被轉化成其相應
囷式XIV
關於合成異4琳類之另一一
種方法係不於圖式XV中。中問 物⑴使用第三·丁基鋰之去皙 <专貝子化作用係描述於上文。但 是，在本發明方法中，中門 一 肀間物陰離子係被酯捕獲，而造成 中間物⑺之形A ’如下文所示。在後續反應中，曜於 南溫下與醋酸銨縮合’提供她(3)之形成。此反應係為 -般性，且可被應用至經取代異切酮之建構，其可接著 被轉化成其相應之丨·氯基異喹啉類，如本文中所述。
圖式XV
R5 R5 步驟2
(3) 關於建構異喹啉類之另一種方法係於圖式XVI中發現。 在此方法之第一個步驟中，係使鄰_垸基芳基亞胺衍生物， 譬如（1) ’接受去質子化作用條件（第二·丁基鋰、THF)，且 藉由添加經活化之羧酸衍生物，譬如Weinreb醯胺，使所形 成之陰離子淬滅。所形成之酮亞胺（2)可經由與醋酸銨，在 高溫下縮合，被轉化成其相應之異喳啉。此方法係為一般 126259 -52- 200826938 性，且可用於合成經取代之显p杏 ” f林類。異峻淋類可藉由本 文中所述之方法被轉化成其相應之^氯喳啉。 R5 R5
步驟1 ^6〇〇Ν(〇Μβ)Μβ Ό
圖式XVI
L· Fippin，J. Muchowski，JOC，1993, 2631-2632 本文中所述之異喳啉類’且其係被併入式①化合物中， 可進-步被官能基化。熟諳此藝者所顯而易見的是，該雜 環之其他官能基化作料無論是在此等官能基併入式⑴化 合物之前或之後達成。下f R/ 么 珉了文圖式係說明此點。例如，圖式 XVII係顯示1-氯基_6_氟_異喹啉 之轉化成其相應之1-氯基-6-烧氧基·異心林物種，其方式是⑴以貌氧化鈉或鉀物種，在 該烧氧化物係自其衍生之醇溶劑中，力室溫下處理。在一 些情況中’可能必須將反應加熱，以使其驅動至完成。氯 樹使用本文中所述之技藝被併入式⑴化合物中。、
圖式XVII R5 R6
圖式xvm係提供關於如本文所定義異料類改質之 :實例’其方式是採用把所媒介之偶合反應。可採用此偶 。，以在此H狀各位置上使雜環官能基化， 該環係例如以如圖式中所示之氣化物適當地經活;二： 基化。此順序係以！·氯基異料⑴㈣，其在以偏氯= 126259 -53- 200826938 甲酸處理時，可被轉化成其相 相應之N-氧化物⑺。中間物（ 可經由以氣化石舞酿，在回漭畜 一衫 机虱仿中處理，而被轉化成其相
應之1，3-«一氣異口奎卩林（3)。可你φ叫J 』使中間物（3)藉由本文中所述之方 法與N-Boc_4-羥脯胺酸偶合， 徒（、如此圖式中所示之中間 物（5)。中間物（5)可接受與芳其_ 方I一羥基硼烷，於鈀試劑與鹼 存在下，且在溶劑譬如THF < ^ T本或DMF中之Suzuki偶合， 以提供C3-芳基異峻琳中間物⑹。# 一， ()雜方基二輕基院亦可被 採用於此把所媒介之偶人古、土丄
偶口方法中，以提供C3-雜芳基異，奎琳 類。中間物（6)可藉由本文中斛 中斤述之方法被轉化成最後式⑴ 化合物。
圖式XVIII
異喹啉系統與芳基或雜芳基構件之鈀所媒介偶合亦可在 稍後合成階段下，於式（1)化合物之建構中採用，如圖式XIX 中所示。三肽醯基糾时„(1)係使用前文所述之方法 偶合至1^基冰溴基異喹啉（2)，以提供中間物⑺。⑴與⑺ 之偶合係於觸媒譬如本文中所述之氯化鑭存在下最有效。 中間物（3)之異峻琳環系統可藉由採用無論是Suzuki偶合（方 法1使（3)接文雜芳基或芳基二羥基硼烷，於鈀觸媒，譬如 126259 -54- 200826938 肆三苯膦！巴，與驗’譬如碳酸鉋存在了，在溶劑中，譬如 DMF)或驗偶合（方法2:使（3)接受雜芳基或芳基錫衍生物， 於把觸媒存在下，#如肆三苯膦纪，在溶劑中，譬如 進一步被官能基化。 圓式？αχ
本發明中所採用之Ρ3胺基酸係為無 使用一般熟諳此藝者已知之方法製成 之非限制性途徑包括： 論是市購可得，或可 。關於製備Ρ3胺基酸 途徑1 :足夠親電子性芳族或雜芳族 方私物種⑴以胺基酸酯（2) 之親核性芳香族取代，如圖式χχ ^ 中所不。此反應接著為3 之早一酯分裂，以提供所要之胺基酸（4)。圖式XX 溶劑
Ar-X + (1) 保護基
鹼 加熱
Ar〆 ΙΟ R3 (4)
Buchwald-Hartwig.^^^ , ^ ^ ^ Λ M ^ ^ ^ 126259 -55- 200826938 基或雜芳基鹵化物鍵結與經適當保護之胺基酸（1)，如圖式 XXI中所示。中間物2之單純皂化作用係提供所要之胺基酸 (3) (Shen, Q. ； Shekhar, S ； Stambuli, J. P. ； Hartwig, J. F. Angew. Chem. Int Ed. 2005, 44, 1371-1375)：
圖式XXI
R3 P=保護基 ⑴
Pd(OAc)2, NaOf-Bu TBDMSCI，1,2-DME 膦配位體 ^ Ar-X
(3) 途徑3 : —種偶合方法，而其中芳基或雜芳基li化物與自由 態胺基酸係經由Cul所媒介之方法偶合，直接獲得芳胺基 酸，如圖式 XXII 中所示（Ma，D. ; Zhang，Y. ; Yao, J. ; Wu，S. ; Tao, F· J· dm· C/2em. 1998, 720，12459-12467)。
Ar-X + 圖式XXII Cul，K2gg3_ U DMA,加熱 H 〇 Ar’^y^OH R3 途徑4 : 一種方法，其係採用自由態胺基酸之二價陰離子與 芳基或雜芳基鹵化物（典型上為氟化物）之親核性置換（類 似 Saitton，S. ; Kihlberg，J· ; Luthman，K· 2004，（50，6113- 6120)： h2n
R3
n-BuLi THF, -78 0cf Ar-X A〆
OH 在一些情況中，如圖式XXIII中所示，獲取胺基芳基最後 產物可藉由芳基環以完全組裝核心三肽之直接親核性芳香 族取代而達成，該核心三肽具有自由態胺基在P3亞區域之 126259 -56- 200826938 末端處。
圖式XXIII
【實施方式】 本揭示内容現在將伴隨著某些具體實施例描述，此等每 施例並非意欲限制其範圍。反之，本揭示内容涵蓋所有二 代方式、修正及等效事物，其可被包含在請求項之範圍内。 因此’下述實例包括特殊具體實施例，係說明本揭示 =容之-項實施’應、明瞭的是，實例係為達說明某些具體
實施例之目的，且被提出以提供咸認係為最有用且易於瞭 解其程序與概念方面之說明者。 溶液百分比係表示重量對體積關係’而溶液比例係表示 體積對體積關係，g 1、+、^ , 除非另有述及。核磁共振（NMR)光譜係被 崎於Broker MHz光譜儀之任—個上·化學 .(X系以每百萬&之份數報告。急驟式層析係於石夕膠 阳〇2)上，根據stm氏急驟式層析技術進行以⑽.測， 以，2923)。
Pl’中間物之製備 環丙基續醯胺之製備 126259 -57- 200826938 方法1 : 〇w〇 η2ν 環丙基磺醯胺 圖式1
步驟1 --- h2n
步气 \J 〇nn/〇 步驟3 〇、、々〇 rvBuLi、彳、TFA+ H2N-S-y 步驟1 : 使第三-丁基胺（3.0莫耳，315毫升）溶於THF (2.5升）中。使 >谷液冷卻至-20 C。慢慢添加氯化3-氯丙烧礦酸（1·5莫耳，182 毫升）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌24小時。過濾混 合物，並使濾液在真空中濃縮。使殘留物溶於CH2Cl2(2 〇升） 中。將所形成之溶液以1.0M HC1 (1.0升）、水（1.0升）及鹽水（1.〇 升）洗務’以Nas SO#脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲 得微黃色固體，使其自己烷結晶，以提供產物，為白色固 體（316.0 克，99%)。1H NMR (CDC13) (5 1.38 (s，9H)，2.30-2.27 (m，2H)， 3.22 (t，J = 7.35 Hz，2H)，3.68 (t，J = 6·2 Hz，2H)，4.35 (b，1H)· 步驟2 : 在-78°C下，於步驟1之產物（2.14克，10.0毫莫耳）在THF (100 毫升）中之溶液内，添加n-BuLi (2.5M，在己烷中，8.0毫升， 20.0毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，歷經1小時期間， 及在真空中濃縮。使殘留物於醋酸乙醋與水（各2〇〇毫升）之 126259 -58- 200826938 間作分液處理。以鹽水洗滌已分離之有機相，以Na2S〇4脫 水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物自己烷再結晶， 長:供所要之產物’為白色固體（1·〇克，56%)。1 η NMR (CDC13) δ 0.98-1.00 (m，2H)，1.18-U9 (m，2H)，1·39 (s，9H)，2.48-2.51 (m，1H)， 4.19 (b，1H). 步驟3 :
1 將步驟2之產物（110克，〇·62毫莫耳）在TFA (5〇〇毫升）中之 溶液於室溫下攪拌16小時。在真空中移除揮發性物質。使 殘留物自醋酸乙酯/己烷（60毫升/240毫升）再結晶，提供所 要之產物，為白色固體（68.5克，91%)。iH NMR (DMSO-d6) δ 0.84-0.88 (m，2H)，0.95-0.98 (m，2H)，2.41-2.58 (m，1H)，6.56 (b，2H). 方法2 : >-s-nh2 〇
NH3(飽和)THF O 0QC至室溫 於已冷卻至0 c之100毫升THF之溶液中，以氣態氨起泡， 直到達成飽和為止。於此溶液中添加5克（28.45毫莫耳）氯化 壞丙基磺醯（購自Array Biopharma)在50毫升THF中之溶液。使 溶液溫熱至室溫過夜，並再攪拌一天。使混合物濃縮，直 到1-2宅升溶劑留下為止，且傾倒在3〇克si〇2填充柱上（以 30%至60。/。酷酸乙酯/己烷溶離），提供3 45克（1〇〇%)環丙基磺 醯胺’為白色固體。iH NMR (甲醇喃）占〇·94_1〇7 (m，4H)， 2.52-2.60 (m，1H) ; 13c NMR (甲醇-d4) 5 5.92, 33·01· 2· Cl-取代之環丙基磺醯胺類之製備 2a· N-第三-丁基-(1-甲基）環丙基-確醯胺之製備 126259 -59- 200826938
丁基_(3_氣基）丙基績酿胺之製備
步驟1 : N- 按上述製成 Η Ν' 步驟2 N第二-丁基-(i-甲基）環丙基·續酿胺之製備
吏Υ驟1產物（4.3克，20毫莫耳）之溶液溶於無水THF (100 毫升）中，並冷卻至被。於此溶液中慢慢添加正-丁基鐘 (Π.6毫升，44毫莫耳，25M，在己烷中）。移除乾冰浴’並 使反應混合物溫熱至室溫，歷經1.5小時期間。使此混合物 冷卻至-78°C，且添加正-丁基鋰之溶液（2〇毫莫耳，8毫升， 2·5Μ ’在己烧中）。使反應混合物溫熱至室溫，冷卻至-78 C，歷經2小時期間，並以碘化曱烷（5·68克，4〇毫莫耳）之 純溶液處理。使反應混合物溫熱至室溫過夜，然後在室溫 下，以飽和NH4Ci(io〇毫升）使反應淬滅，並以醋酸乙酯（1〇〇 毫升）萃取。將有機相以鹽水（100毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgSOJ，過濾，及在真空中濃縮，提供黃色油，使其自己 烷結晶，提供所要之產物，為微黃色固體（31克，81%) : NMR (CDC13) 0.79 (m，2H)，1.36 (s，9H)，1.52 (m，2H)，1.62 (s5 3H) 4.10 (br s? 1H). 步驟3: 1-曱基環丙基磺醯胺之製備 126259 -60- 2 200826938
使步驟2產物（1·91克，1〇奎笪且、 笔莫耳）之溶液溶於TFA(30毫升） 中’並將反應混合物於室溫下擦姓 里卜視拌16小時。於真空中移除 溶劑，提供黃色油，使7 , 文-目酉曰I乙酯/己烷G ·· 4，40毫升） 結晶’提供所要之產物，為白&
奶馬白色固體（1·25克，96%): 1 H NMR
(CDC13) <5 0·84 (m，2Η)，L41 (m，2H)，U8 (s，邶，4 ό5 扣 s，2Η)對 c4h9no2s之分析計算值：c ’ 35 54; H，67i; n，娜實 測值：C，35.67 ; H，6.80 ; N，10·40· 2b· i丙基環丙基續醢胺之製備
此化合物係使用關於丨_甲基環丙基磺醯胺之製備所述之 权序在此方法之第二個步驟中，以丙基_化物取代碘化 甲烷而製成。 2c· 1-烯丙基環丙基確醯胺之製備
步驟1 · N-第三-丁基烯丙基）環丙基確醯胺之製備
此化合物係根據N_第三-丁基-(1-甲基）環丙基磺醯胺之合 成中所述之程序，使用丨_25當量之3_溴丙烯作為親電子劑， 以97%產率獲得。將化合物使用於下一反應，無需進一步 純化：1H NMR (CDCl3) 5 〇·83 (m，2H)，U4 (s，9H)，137 (m，2H)，2似 (d，卜 7_3 Hz，2H)，4.25 (br s，1H)，5.07-5.10 (m，2H)，6.70-6.85 (m，1H). 126259 -61 - 200826938 步驟2 : 1-烯丙基環丙基磺醯胺之製備
此化合物係根據1-甲基環丙基磺醯胺之合成中所述之程 序，以40%產率得自步驟！之產物。使化合物於si〇2上藉管 柱層析純化，使用二氯甲烷中之2〇/〇曱醇作為溶離劑：1h NMR (CDC13) 5 0.88 (m，2H)，1.37 (m，2H)，2.66 (d，卜 7·0 Hz，2H)
4.80 (s，2H)，5.16 (m，2H)，5.82 (m，1H); " C NMR (CDCl3) 5 u 2, ％ 6 40.7, 119·0, 133.6. 2d· 苄基環丙基磺醯胺之製備
步驟1 · N-第二·丁基_(1_爷基）環丙基_績醯胺之製備
此化合物係使用關於队第三_ 丁基-(1_甲基）環丙基磺醯胺 之合成所述之程序，惟使用1〇5當量之溴化苄，接著以己烷 中之10%醋酸乙酯研製，以60%產率獲得：lH NMR 6 〇·92 (m，2H)，1.36 (m，2H)，1·43 (s，9H)，3.25 (s，2H)，4.62 (br s，1H) 7.29-7.36 (m，5H)· ’ 步驟2 : 1-爷基環丙基磺醯胺之製備
Ph
此化合物係使用關於1-甲基環丙基磺醯胺之合成所述之 权序，接著自最少量之己烷中之10%醋酸乙酯再結晶，以 66%產率得自N_第三·丁基（i-芊基）環丙基磺醯胺：4 _ 126259 -62- 200826938 (CDC13) 5 0.90 (m，2H)，1·42 (m，2H)，3·25 (s，2H)，4.05 (s，2H)，7.29 (m， 3H)，7.34 (m，2H) ; 13 C NMR (CDC13) δ 11.1，36.8, 41.9, 127.4, 128.8, 129.9, 136.5. 2e· 1-0環己烯基）環丙基-確醢胺之製備
步驟1: N_第三_丁基-[ΐ·(1β羥基）環己基卜環丙基磺醯胺之製備
此化合物係使用關於Ν-第三·丁基-(1-甲基）環丙基磺醯胺 之合成所述之程序，惟使用1·3〇當量之環己酮，接著自最少 量之己烷中之20%醋酸乙酯再結晶，以84%產率獲得：lH NMR (CDC13) 5 1.05 (m，4Η)，1.26 (m，2Η)，1.37 (s，9Η)，1.57-1.59 (m， 6H)，1·97 (m，2H)，2·87 (br s，1H)，4.55 (br s，1H). 步驟2 : 1-(1-環己烯基）環丙基_磺醯胺之製備
此化合物’ 1-(1-環己稀基）-環丙基石黃醯胺係使用關於1_甲 基環丙基磺醯胺之合成所述之程序，接著自最少量之醋酸 乙酯與己烷再結晶，以85%產率得自N-第三-丁基-[1-(1-經基） 環己基]-環丙基磺醯胺：1H NMR (DMSO-d6) 5 0·82 (m，2H)，1·28 (m，2H)，1.51 (m，2H)，1.55 (m，2H)，2.01 (s，2H)，2·16 (s，2H)，5.89 (s， 1H)，6.46 (s，2H) ; 13C NMR (DMSO-d6) 5 11.6, 21.5, 22.3, 25.0, 27.2, 46.9, 131.6，132.2 ; LR-MS (ESI) : 200 (M+-1). 2f· 1-苯甲醯基環-丙基磺醯胺之製備 126259 -63 - 200826938 步驟1 : N-第三
Ph
丁基-(1笨甲醢基）環丙基-確醯胺之製備
:s 、'〇
此化合物係使用關於凡第三-丁基♦甲基）環丙基错醉胺 之合成所述之程序，惟使用12#量之苯甲酸甲g旨作為親電 子劑’以66%產率獲得。將化合物於聊上藉管柱層析，使 用己烷中之30%至1〇〇〇/0二氯甲烷純化：1hnmr(cdc^) 3 (s5 9H)? 1.52 (m? 2H)5 1.81 (m? 2H)? 4.16 (br s? 1H)3 7.46 (m3 2H)5 7.57 (m? 1H)，8.05 (d，J = 8.5 Hz, 2H)· ’ 步驟2· 1-苯甲醯基環·丙基磺醯胺之製備
此化合物係使用關於^甲基環丙基磺醯胺之合成所述之 程序，接著自最少量之己烷中之醋酸乙酯再結晶，以 產率得自N-第三-丁基屮苯甲醯基）環丙基磺醯胺：
(DMSO-d6) (5 1.39 (m，2H)，1·61 (m，2H)，7.22 (s，2H)，7.53 (t，j = 7.6
Hz，2H)，7.65 (t，卜 7·6 Hz，1H)，8.G6 (d，J = 8·2 Hz，2H) ; "c nmr (DMSO-d6) 5 12.3, 48.4, 128.1，130.0, 133.4, 135.3, 192.0. 2g· N-第三·丁基-(1-笨基胺基羧基 >環丙基磺醯胺
PhHN
之製備
此化合物係使用關於N_第三-丁基_(1_甲基）環丙基續醯胺 之合成所述之程序，使用1當量之異氰酸苯酯，接著自最少 量之己烷中之醋酸乙酯再結晶，以42%產率獲得：NMR 126259 -64- 200826938 (CDC13) ^ 1.38 (s5 9HX 1.67-1.71 (m5 4H)5 4.30 (br s5 1H)? 7.10 (t5 J = 7.5
Hz，1H)，7.34 (t，J = 7·5 Hz，2H)，7.53 (t，J = 7·5 Hz，2H) 3· Cl-取代之環丙烷磺醯胺類之製備：N_B〇c保護基之使用
3a·環丙基磺醯基胺胺基甲酸第三-丁酯之製備，在α•取 代之環丙基磺醯胺類製備中之主要中間物 步驟1: 3·氣基丙基磺醯胺之製備 r. . Vnh： 使氣化3-氣丙烷磺醯（55克，310.7毫莫耳）之溶液溶於ΤΗρ (200宅升）中’並於0 C下’在30分鐘内，逐滴添加至NH4 〇H 之 >谷液（200宅升）中。使反應混合物溫熱至室溫，檀掉j小 時’並以一氣甲炫（4 X 500耄升）萃取水層。將合併之萃液以 IN HC1 (150毫升）、水（150毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮。使粗製固體自最少量之己烧中之 二氣甲烧再結晶’提供所要之產物，為白色固體（Μ 3克， 93%)。1 H NMR (CDC13) 6 2.34 (m，2H)，3.32 (t，J = 7.3 Hz，2H)，3.70 (t，J = 6·2 Hz，2H)，4.83 (s，2H) ; 13C NMR (CDC13) δ 27·1〇, 42 63 52.57. 步驟2 : 3-氣基丙基績醯基胺胺基甲酸第三-丁醋之製備
將步驟1之產物（30.2克，191.5毫莫耳）、三乙胺（3〇·2毫升， 217.0毫莫耳）及4-DMAP (2.40克，19·6毫莫耳）在二氯甲烧（35〇 毫升）中之溶液，在0°C下，以二碳酸二-第三-丁酯（47.2克， 126259 -65- 200826938 216.9耄莫耳）在二氯甲烷（250毫升）中之溶液逐滴處理，歷經 30分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，再攪拌3小時，並以取 HC1 (300毫升）、水（300毫升）及鹽水（300毫升）洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供粗產物。將此 物貝以70毫升己烧中之5%二氯曱烧研製，提供所要之產 物，為灰白色固體（47·2 克，96%): 1 H NMR (CDC13) 5 1.51 (s，9均
2.33 (m，2H)，3·60 (t，J = 7·3 Hz，2H)，3.68 (t，J = 6.21 Hz，2H); 13 C NMR (CDC13) δ 26.50, 27.95, 42.37, 50.40, 84.76, 149.53. 步驟3:環丙基磺醯基胺胺基甲酸第三-丁酯之製備
使正-丁基鋰之溶液（74.7毫升，119.5毫莫耳，1·6Μ，在己 烷中）溶於無水THF (105毫升）中，並在氬大氣下冷卻至-78 °C。於此溶液中，逐滴添加步驟2乏產物（14克，54.3毫莫耳） 在無水THF (105毫升）中之溶液，歷經20-30分鐘。移除乾冰 浴，並使反應混合物溫熱至室溫，歷經2小時期間。以冰醋 酸（3.4毫升）使反應混合物淬滅，在真空中濃縮，並於二氯 甲烷（100毫升）與水（100毫升）之間作分液處理。將有機相以 鹽水（100毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中 濃縮，提供所要之產物’為躐狀灰白色固體（12.08克，100%)·· NMR (CDC13) δ 1.10 (m5 2H)5 1.34 (m5 2H)? 1.50 (s5 9H), 2.88 (m, 1H)，7.43 (s5 1H). 13 C NMR (CDC13) 5 6.21，28.00, 31.13, 84.07, 149.82· 3b. 1-曱氧基-甲基環丙磺醯胺之製備 步驟1: 1-甲氧基甲基環丙基磺醯基胺胺基甲酸第三-丁酯之 126259 -66- 200826938 製備
在已溶於THF (30毫升）中之環丙基磺醯基胺胺基甲酸第 三-丁酯之已冷卻至-78°C之溶液（1·〇克，4.5毫莫耳）内，添加 正-丁基裡（6.4宅升’ 10.2毫莫耳，i.6]y[，在己烧中），並將 反應混合物攪拌1小時。於此溶液中，添加氯基甲基甲基醚 之純溶液（〇·4〇毫升，5.24毫莫耳），並使混合物慢慢溫熱至 室溫過夜。將溶液使用IN HC1水溶液調整ρΗ值至3，然後以 醋酸乙酯（4 X 50毫升部份）萃取。使合併之萃液脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾，及濃縮，而得1-甲氧基甲基環丙基磺醯基 胺胺基甲酸第三-丁酯，為蠟狀固體（1·20克，100%)，將其直 接帶至下一反應，無需進一步純化·· 1H NMR (CDC13) 5 1.03 (m， 2H)，1.52 (s，9H)，1.66 (m，2H)，3·38 (s，3H)，3.68 (s，2H)，7·54 (s，1H); 13C NMR (CDC13) 5 11.37, 28·29, 40.38, 58.94, 73.43, 83.61，149.57. 步驟2: 1-甲氧基曱基環丙基磺醯胺之製備
使1-甲氧基甲基環丙基磺醯基胺胺基曱酸第三-丁酯（114 克，4.30毫莫耳）之溶液溶於5〇% TFA/二氣甲烷之溶液（3〇毫 升）中，並於室溫下攪拌16小時。於真空中移除溶劑，且使 殘留物於80克Si〇2上層析（以0%至60%醋酸乙酯/己烷溶 離），獲得1-甲氧基甲基環丙基磺醯胺，為白色固體（055克， 77°/〇 整體歷經兩個步驟）：1 η nmR (CDC13) 5 0.95 (m，2H)，1.44 (m，2H)，3.36 (s，3H)，3.65 (s，2H)，4.85 (s，2H) ; 13C NMR (CDC13) 5 126259 -67- 200826938 11.17, 40.87, 59.23, 74.80 ； LRMS m/z 183 (M++NH4). 3c. 1-環丙基甲基環丙基磺醯胺之製備 /Nh2 步驟1:1-環丙基甲基環丙基磺醯基胺胺基甲酸第三_丁酯之 製備 s 1-環丙基甲基環丙基磺醯基胺胺基甲酸第三_丁酯係根據 1-甲氧基甲基環丙基磺醯基胺胺基甲酸第三_丁酯之合成中 所述之程序，惟使用1 · 1 〇當量之環丙基溴化甲烷作為親電子 劑，以92%產率獲得。將化合物直接帶至下一反應，無需 純化：屮 NMR (CDC13) 5 請（m，邱，㈣（m，2Η)，〇 π (m，^)， 1.10 (m，2H)，1.49 (s，9H)，1.62 (m，2H)，1.87 (d，J = 7.0 Hz，2H) 步驟2 : 1-環丙基甲基-環丙基磺醯胺之製備
此化合物係根據關於1-甲氧基甲基環丙基磺醯胺之合成 所述之程序，以65%產率得自μ環丙基甲基環丙基磺醯基胺 胺基甲酸第三-丁酯。使化合物於Si〇2上藉管柱層析純化， 使用己院中之0%至60%醋酸乙g旨作為溶離劑：1 η NMR (CDC13) δ 0·15 (m，2Η)，0.51 (m，2Η)，1·01 (m，2Η)，1.34 (m，3Η)，1.86 (d，J = 7.0 Hz，2H)，4.83 (s，2H) ; 13 C NMR (CDC13) 5 4.65, 7.74, 11.26, 35.62, 41.21 ； LRMS m/z 193 (M++NH4). 3d. 1-丙基胺甲醢基環丙烧-績醯胺之製備 126259 -68- 200826938
步驟1: 1-丙基胺 製備 甲醯基環汚烷磺醯胺胺基甲酸第三丁酯之
此化a物係根據關於1 丁其蚣I m T虱基甲基蜋丙基磺醯基胺第三- 丁 I -月女基甲酸酷人 σ成所述之程序，惟使用1.10當量之显 氰酸正丙酯作Α翱 里< 為親電子劑，以粗製100%產率獲得。將化合 物直接帶至下施反應，無需純化：iHNMR(CDCl3)占0.10(m， 2H)，0.51 (m，2H)，〇 67 (m，1H)，【ι〇 ㈣ 2H口 49 & 阳)，w 扣，邱， 1.87 (d? J = 7.0 Hz, 2H). 步驟2· 1-丙基胺甲醯基環丙烷_績醯胺之製備 X VNH2 此化合物係根據關於1-甲氧基甲基環丙基磺醯胺之合成 所述之程序，以50%產率得自丨·丙基胺甲醯基環丙烷磺醯胺 胺基甲酸第三-丁酯，惟當此物質自最少量之二氣甲烷/己 烷再結晶時，未使用層析：1 H NMR (CDC13) δ 0.15 (m，2H)，0.51 (m，2H)，1·〇1 (m，2H)，1.34 (m，3H)，1·86 (d，J = 7.0 Hz，2H)，4.83 (s， 2H); 13CNMR(CDC13) ά 4.65, 7.74, 11.26, 35.62, 41.21; LRMS m/z 193 (m++nh4). 3e· l-(3,5-二甲基異噚唑斗基）胺甲醯基環丙烷磺醯胺之製備
126259 -69- 200826938 步驟1 : 1-(3,5-二甲基異噚 基甲酸第三-丁酯之製備 唑_4_基）胺甲醯基環 丙燒績醯胺胺
N Η
己物係根據關於^甲氧美甲其Ρ 甲酸第三-丁酯之人 土 土衣丙基磺醯基胺胺基 甲程序，惟制l2g當量之3,5-二 甲土 ” 7 1 -4-異氰酸酯作為 r 〇 ^ ^ w ^ 马親電子J，以粗製1〇〇%產率獲 付。將化合物直接帶至 干馒
中 卜反應，無需純化。 步驟2 : 1-(3,5-二甲基異号唾 製備 4基）胺甲醯基環丙烷磺醯胺之
、此化口物係使用30毫升（丨2〇毫莫耳）4N HC1/二氧陸圜，攪 拌過仪/辰縮，及於Biotage 40M管柱上層析（以〇〇/。至5。/。甲醇 /二氣甲烷溶離），以50%產率（58〇毫克）得自162克（4·52毫莫 耳）1_(3,5_二甲基異噚唑-4-基）胺甲醯基環_丙烷磺醯胺胺基 甲酸第三-丁酯：1 H NMR (甲醇-d4) 5 1.57 (m，2Η)，1·61 (m，2Η)， 2.15 (s，3H)，2·30 (s，3H)，4.84 (s，3H) ; 13C NMR (甲醇-d4) 5 9.65, 10.94，15.01，46.11，114.82，159.45，165.55，168.15 ; LRMS m/z 260 (M++H)· 4· 環烷基磺醯胺類自環烷基溴化物之製備 4a· 環丁基磺醯胺自溴化環丁烷之製備 126259 -70- 200826938
i) ®uLi ϋ) S02CI2 ⑴)NH3(飽和)THF 〇-Br <C^iNH2 o 於5.0克（37.0毫莫耳）溴化環丁烷在30毫升無水乙醚（乙 醚）中經冷卻至-78°C之溶液内，添加44毫升（74.8毫莫耳）戊 烧中之1.7M第三-丁基鋰。使溶液慢慢溫熱至_35°c，歷經15 小時。將此混合物慢慢以套管加入5·〇克（37.0毫莫耳）剛蒸館 之二氯化硫酸在100毫升己烧中經冷卻至_40°C之溶液内，於 (1小時内溫熱至0°C，並小心地在真空中濃縮。使此混合物 再溶於乙醚中，以若干冰冷水洗滌一次，脫水乾燥（MgS〇4)， 過濾，及小心地濃縮。使此混合物再溶於2〇毫升thF中， 逐滴添加至500毫升THF中之飽和NH3内，並將其攪拌過夜。 使混合物在真空中濃縮成粗製黃色固體，且自最少量而具 有1-2滴甲醇之己烷中之二氯曱烷再結晶，提供19〇克（38%) 所要之產物，為白色固體。iHNMR (CDC13) d 1.95-2.06 (m，2H)， 2.30-2.54 (m，4H)，3.86 (p，J = 8 Hz5 1H)，4.75 (brs，2H) ; nmr ((CDC13) ά 16.43, 23.93, 56.29·對 C4H8NS022HRMS m/z (M_H)_ 計 算值：134.0276，實測值 134.0282. 4b. 環戊基磺醯胺之製備 ΓΛ〇 V-S-NH2 L·7〇 將18.5毫升（37·0毫莫耳）2M環戊基氯化鎂在醚中之溶液， 逐滴添加至3.0毫升（37.0毫莫耳）剛蒸餾之二氯化硫醯（得自 Aldrich)在100毫升己烷中經冷卻至-78°C之溶液内。使混合物 溫熱至0 C ’歷經1小時，然後小心地在真空中濃縮。使此 126259 -71 - 200826938 混合物再溶於乙醚（200毫升）中，以若干冰冷水（2〇〇毫升）洗 滌夂，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及小心地濃縮。使此混 合物再溶於35毫升THF中，逐滴添加至5〇〇毫升THF中之飽 和NH3内，並將其攪拌過夜。使混合物在真空中濃縮成粗製 η色固體，經過50克矽膠過濾殘留物，使用7〇%醋酸乙酯_ 己烷作為溶離劑，然後，濃縮溶液。使殘留物自最少量而 具有1-2滴甲醇之己烷中之二氯甲烷再結晶，提供2.49克 (41°/〇)所要之產物，為白色固體。1H (CDCl3 ) δ 158_172㈣ 2H)5 1.74-1.88 (m5 2H)? 1.94-2.14 (m? 4H)? 3.48-3.59 (m3 1H)5 4.80 (br s? 2H) ’ C NMR (CDC13) δ 25.90, 28.33, 63.54 ； MS m/e 148 (M-H)\ 4c· 環己基續醯胺之製備 〇~|-νη2 將18·5毫升（37.0毫莫耳）2Μ環己基氯化鎂（TCI美國公司） 在乙醚中之溶液逐滴添加至3·〇毫升（37 〇毫莫耳）剛蒸餾之 二氣化硫醯在100毫升己烷中經冷卻至_78°c之溶液内。使混 合物溫熱至0 C，歷經1小時，然後小心地在真空中濃縮。 使此混合物再溶於乙醚（2〇〇毫升）中，以若干冰冷水（2〇〇毫 升）洗滌一次，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及小心地濃縮。 使此混合物再浴於35宅升THF中，逐滴添加至5〇〇毫升THF 中之飽和NH3内，並將其攪拌過夜。使混合物在真空中濃縮 成粗製黃色固體，經過50克矽膠過濾殘留物，使用7〇%醋 酸乙酯-己烷作為溶離劑，及濃縮。使濃縮物自最少量而具 有1-2滴甲醇之己烷中之二氣曱烷再結晶，提供166克（3〇%) 126259 -72- 200826938 所要之產物，為白色固體：WNMRCCDCIJ (5 Ul-1.37(m，3H)， 1.43-1.56 (m，2H)，1.67-1.76 (m，1H)，1.86-1.96 (m，2H)，2.18-2.28 (m， 2H)，2.91 (tt，J 叫2, 3.5 Hz，1H)，4.70 (br s，2H) ; 13C NMR (CDC13) 5 25.04, 25.04, 26.56, 62.74 ; MS m/e 162 (M-Ι)·. 4d·新戊基磺醯胺之製備 v-s-nh2 I l 乙 〇 按照關於環己基磺醯胺之製備之程序，使49毫升（37毫莫 ( ''耳）在乙醚中之0·75Μ新戊基氯化鎂（Alfa)轉化成1.52克（27%) 所要之產物，為白色固體。iH NMR (CDC13) 5 U7 (s，9H)，3.12 (s，2H)，4.74 (brs，2H); 13 C NMR (CDC13) 29.46, 31.51，67.38; MS m/e 150 (M-l)·. 4e· 環丁基甲醇基績醯胺之製備 <C>-x9 S-νη2 II ^ 〇 將12.3克（83耄莫耳）溴化環丁基甲醇⑻如也）與ι3·7克⑼ 「 宅莫耳）蛾化鈉在丨50宅升丙酮中之溶液加熱至回流過夜， 然後冷卻至室溫。藉過濾移除無機固體，並將丙酮與碘化 環丙基甲醇（8.41克，46%)藉由蒸餾移除（個別為環境溫度， 及150托在80°C下）。 將4·0克（21.98宅莫耳）碘化環丁基甲醇在3〇毫升無水乙醚 中經冷卻至-78 C之浴液，以套管加入17毫升（21 ·98毫莫耳） 1.3Μ第二-丁基鋰在環己烷中之溶液内，並將溶液攪拌5分 鐘。於此混合物中，以套管加入3·〇克（21·98毫莫耳）剛蒸餾 之二氯化硫醯在110毫升己烷中經冷卻至_78〇c之溶液，使、、曰 126259 -73- 200826938 合物溫熱至室溫，歷經1小時，然後小心地在真空中濃縮。 使此混合物再溶於乙醚中，以若干冰冷水洗滌一次，脫水 乾燥（MgS04)，過濾，及小心地濃縮。使此混合物再溶於30 毫升THF中，逐滴添加至500毫升THF中之飽和NH3内，並將 其攪拌過夜。使混合物在真空中濃縮成粗製黃色固體，並 自最少量而具有1-2滴甲醇之己烷中之二氯甲烷再結晶，提 供1.39克（42%)所要之產物，為白色固體。1H NMR (CDC13) 5
1.81-2.03 (m，4H)，2.14·2·28 (m，2H)，2.81-2.92 (m，1H)，3·22 (d，J = 7 Hz， 2H)，4.74 (brs，2H) ; 13 C NMR (CDC13) 5 19.10, 28.21，30.64, 60.93. MS m/e 148 (M-H)' 4f. 環丙基f醇基磺醯胺之製備 —\9 S-NH〇 II “ 〇 使用關於環丁基甲醇基磺醯胺之製備所採用之程序，環 丙基甲醇基磺醯胺係製自溴化環丙基甲醇（Aldrich)(亦參閱 JACS 19815 p.442-445). NMR (CDC13) δ 0.39-0.44 (m3 2Η)? 0.67-0.76 (m，2Η)，U3-1.27 (m，1Η)，3·03 (d，J = 7·3 Ηζ，2Η)，4·74 (brs，2Η) ; 13 C NMR (CDC13) (5 4.33, 5.61，59.93 ; MS m/e 134 (M-l). 4g. 2-嘧吩磺醯胺之製備
所要之產物係使用加d肌C7^m. 1933，507，第 174-182頁中所述之方法，製自氯化2-嘧吩石黃醯（購自Aldrich) 4h. 4-溴苯磺醯胺之製備 126259 -74- 200826938
〇 转-NH 〇 4-溴苯基磺醯胺係經由市購可得之氣化冬溴基磺醯以Thf 中之飽和氨處理而製成。 5·關於磺醯胺製備之一般程序
中間物氯化胺磺醯係以下述方式製成，添加THF中之水（1 當量）至異氰酸氣基磺醯酯（1當量）在THF中之冷（_20°C )經 攪拌溶液内，並使所形成之溶液溫熱至〇。〇。於此溶液中添 加無水三乙胺（1當量），接著為必要之二級胺（1當量）。使 反應混合物溫熱至室溫，然後過濾，且使濾液濃縮，而得 所要之磺醯胺。 II P1中間物之製備 5· 1-第三-丁氧羰基胺基環丙烷羧酸為市購可得
1·胺基環丁烷羧酸甲酯•鹽酸鹽之製備
使1-胺基環丁烷羧酸（100毫克，0.869毫莫耳）（Tocris)溶於10 毫升甲醇中。使HC1氣體起泡2小時。將反應混合物攪拌18 小日守’然後在真空中》辰細’獲得144宅克黃色油。以10宅升 乙醚研製，提供100毫克所要之產物，為白色固體。iH NMR (CDC13) δ 2.10-2.25 (m5 1H)5 2.28-2.42 (m5 1H)? 2.64-2.82 (m? 4H)5 3.87 126259 -75- 200826938 (s，3H)，9·21 (br s，3H). 7a. (1R，2R)/(1S，2S) 1-胺基-2-乙基環丙烷羧酸第三-丁酯（外 消旋混合物）之製備
H2N C02tBu 對羧基為同侧之乙基 步驟1:下文所示2-乙基環丙烷-1,1-二羧酸二-第三-丁酯之製備
tBu〇2C 於苄基三乙基氣化銨（21.0克，92.2毫莫耳）在50% NaOH水 溶液（92.4克，在185毫升H20中）中之懸浮液内，添加1，2-二 溴基丁烷（30·0克，138.9毫莫耳）與丙二酸二-第三-丁醋（2〇.〇 克，92.5毫莫耳）。將反應混合物在室溫下激烈攪拌18小時， 並以冰與水之混合物處理。以二氯甲烷萃取（3χ)粗產物，並 連續以水（3χ)與鹽水洗滌。將有機萃液合併，脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物藉急 驟式管柱層析純化（100克Si〇2，在己烷中3%乙醚），提供所 要之產物（18·3克，67.8毫莫耳，73%產率），將其直接使用於 下一反應。 步称2:下文所示外消旋2-乙基環丙燒-ΐ，ΐ-二叛酸第三-丁酿 之製備
H〇2C 126259 -76- 200826938 將步驟1之產物（18.3克，67.8毫莫耳）添加至第三_丁醇卸 (33.55克，299.0毫莫耳）在無水乙醚（500毫升）中之懸浮液内， 在〇°C下’以H2 0 (1.35毫升，75.0毫莫耳）處理，並於室溫下 激烈攪拌過夜。將反應混合物傾倒在冰與水之混合物中， 並以乙醚洗滌（3x)。將水層在〇°C下以10%擰檬酸水溶液調整 至酸性pH，並以醋酸乙酯萃取（3χ)。將合併之有機層以水 (2χ)、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空中濃 縮，提供所要之產物，為淡黃色油（10克，46.8毫莫耳，69% 產率）。 步驟3:下文所示（1R，2R)/(1S，2S) 2-乙基小(2-三甲基矽烷基乙氧 獄基胺基）環丙烧-叛酸第三-丁 g旨之製備
於步驟2之產物（1〇克，46.8毫莫耳）與3克剛活化之4A分 子篩在無水苯（160毫升）中之懸浮液内，添加三乙胺（7.50毫 (， 升，53·8毫莫耳）與DPPA (11毫升，1〇·21毫莫耳）。將反應混 合物加熱至回流，歷經3.5小時，以2-三甲基矽烷基乙醇（13·5 毫升，94.2毫莫耳）處理，並加熱至回流過夜。過濾反應混 合物’以乙醚稀釋，相繼以10%擰檬酸水溶液、水、飽和 NaHCOs水溶液、水（2χ)及鹽水（2χ)洗滌，脫水乾燥（MgS04)， 過濾，及在真空中濃縮。使殘留物與10克Aldrich聚異氰酸 酉旨清除劑樹脂一起懸浮於120毫升二氯甲烷中，在室溫下攪 拌過夜，及過濾，提供所要之產物克，24.3毫莫耳；52%)， 126259 -77- 200826938 為淡黃色油：1 H NMR (CDC13)占 0.03 (s，9H)，0·97 (m，5H)，1.20 (br m，1H)，1.45 (s，9H)，1.40-L70 (m，4H)，4·16 (m，2H)，5.30 (br s，lH)· 步驟4 :下文所示（1R，2R)/(1S，2S) 1-胺基-2-乙基環丙烷羧酸第 三-丁酯（外消旋混合物）之製備
H2N C02tBu 對羧基為同側之乙基 於步驟3之產物（3克，9毫莫耳）中，添加THF中之1.0M TBAF溶液（9.3毫升，9.3毫莫耳）。將混合物加熱至回流，歷 經1.5小時，冷卻至室溫，並以500毫升醋酸乙酯稀釋。將溶 液連續以水（2 X 100毫升）與鹽水(2 X 100毫升）洗滌，脫水乾 燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮，提供所要之產物。 7b.如所示關於帶有P1乙烯基P1取代基之式I化合物之轉 化成相應飽和P1類似物之一般方法
使化合物A (大約100毫克）與Pt(S)/C (5%，10毫克）在大約 15毫升EtOAc中之懸浮液，以H2(30 PSI)氫化0.5小時。在經 過矽藻土填充柱過濾後，使濾液濃縮，並純化，而得所要 之產物化合物B。 8. 外消旋（1R，2S)/(1S，2R)小胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯之 126259 -78- 200826938 製備： 圖式1 〇
步驟1
CIH3N^^C02Et Na2S04l Et3N TBME
步驟2 1) LiOt-Bu.曱笨，室溫 2) 1.0MHCI 3) NaOH 4) Boc20
外消旋物： (1R，2S) 與(1S,2R) 之1:1混合物 步驟1 : 使甘胺酸乙酯鹽酸鹽（304克，2.16莫耳）懸浮於第三_丁基 ( 甲基醚（1·6升）中。添加苯甲醛（231克，2_16莫耳）與無水硫 酸鈉（155克，1.09莫耳），並將混合物使用冰水浴冷卻至。 逐滴添加三乙胺（455毫升，3.26莫耳），歷經30分鐘，並將 混合物在室溫下攪拌48小時。然後，藉由添加冰冷水（1升） 使反應淬滅，並分離有機層。以第三-丁基甲基醚（〇·5升）萃 取水相，且合併有機相，及以飽和NaHC03水溶液（1升）與鹽 水（1升）之混合物洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮，提供392.4克N-苄基亞胺產物，為濃稠黃 I,色油，將其直接使用於下一步驟。1 H NMR (CDC13，300 MHz) 6 1.32 (t，J = 7·1 Hz，3H)，4.24 (q，J = 7·1 Hz，2H)，4.41 (d，J = 1.1 Hz， 2H)，7.39-7.47 (m，3H)，7.78-7.81 (m，2H)，8.31 (s，1H). 步驟2 : 於第三-丁氧化鋰（84·1克，1·05莫耳）在無水甲苯（1·2升）中 之懸浮液内，逐滴添加甘胺酸乙酯之^苄基亞胺（1〇〇克， 0.526莫耳）與反式]，4-二溴基丁烯（ι〇7克，〇 5㈧莫耳）在無 水甲苯（0.6升）中之混合物，歷經6〇分鐘。於添加完成時， 126259 -79- 200826938
藉由添加水（1升）與第三-丁基曱基醚（ΤΒΜΕ，1升）使深紅色 混合物淬滅。分離水相，並以ΤΒΜΕ 升）萃取第二次。合 併有機相，添加1·〇Μ HC1 (1升），並將混合物於室溫下檀拌2 小時。分離有機相，且以水（〇·8升）萃取。然後合併水相， 以鹽（700克）飽和，並添加ΤΒΜΕ (1升），且使混合物冷卻至〇 C。接著，使此經攪拌之混合物藉由逐滴添加i〇 〇m Na〇H 呈鹼性至pH = 14，分離有機層，及以ΤΒΜΕ (2 x 500毫升）萃 取水相。合併有機萃液，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮 至1升體積。於此自由態胺之溶液中，添加BoC2〇或二碳酸 二-第三-丁酯（131克，0.600莫耳），並將混合物在室溫下攪 拌4天。將另外之二碳酸二-第三·丁酯（50克，〇·23莫耳）添加 至反應物中’並使混合物回流3小時，然後，使其冷卻至室 溫過夜。使反應混合物以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮，提供80克粗製物質。使此殘留物藉急驟式層析純 化（2.5公斤Si〇2 ’以1%至2% CH3 OH/CH2 Cl]溶離），提供57克 (53%)外消旋N-B〇c-(lR，2S)/(lS，2R)-l-胺基：乙烯基環丙烧魏酸 乙醋’為黃色油’其係在冷藏室中靜置時固化：1H NMR (CDC13, 300 MHz) 6 1.26 (t，J = 7.1 Ηζ，3Η)，1.46 (s，9Η)，1.43-1.49 (m， 1H)，1.76-1.82 (br m，1Η)，2· 14 (q，J = 8.6 Hz，1H)，4· 18 (q，J = 7.2 Hz， 2H)，5.12 (dd，J = 10.3, 1.7 Hz，1H)，5.25 (br s，1H)，5.29 (dd，J = 17.6, 1.7 Hz，1H)，5.77 (ddd，J = 17·6, 10·3, 8·9 Hz，1H) ·，MS m/z 254.16 (M-l). 9· N_Boc_(lR，2S)/(lS，2R)-l-胺基_2_乙烯基環丙烧叛酸乙醋之 解析 126259 -80- 200826938 圖式2
BocHN
外消旋物： (1 尺,2S) 與(1S，2f〇 之1:1混合物
解析A 於被容納在12升有夾套反應器中，經保持在39°C下，及 於300 rpm下攪拌之磷酸鈉緩衝劑水溶液（0·1Μ，4.25升（’’L”）， pH 8)内，添加 511 克 Alcalase 2.4 升（約 425 毫升）（Novozymes 北美 公司）。當混合物之溫度達到39°C時，藉由添加水中之50% NaOH，調整pH值至8.0。然後，添加外消旋N-Boc-(lR，2S)/ (1S，2R)-1-胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯（85克）在850毫升 DMSO中之溶液，歷經40分鐘期間。接著，使反應溫度在40 °C下保持24.5小時，於此段時間内，將混合物之pH值在1.5 小時與19.5小時之時間點下，使用水中之50% NaOH調整至 8.0。24.5小時後，對掌過量酯係被測定為97.2%，並使反應 物冷卻至室溫（26°C )，且攪拌過夜（16小時），接著對掌過量 之酯係被測定為100%。然後，將反應混合物之pH值以50% NaOH調整至8.5，及以MTBE (2 X 2升）萃取所形成之混合物。 然後，將合併之MTBE萃液以5% NaHC03 (3 X 100毫升）、水（3 X 100毫升）洗滌，及在真空中濃縮，而得對掌異構上純 N_Boc-(lR，2S)/-l-胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯，為淡黃色固 體（42.55克；純度：97%@210毫微米，未含有酸；100%對掌 126259 -81 - 200826938 異構物過量（neen))。 接著，使得自萃取處理之水層以50% H2 S04酸化至pH 2， 並以MTBE (2 x 2升）萃取。以水（3 x 10〇毫升）洗滌此MTBE萃 液，及濃縮，而得酸，為淡黃色固體（42.74克；純度：99%@210 宅微米，未含有6旨）
1R，2S-酯 1S,2R-酸 酯 酸 高解析 質譜 (+) ESI, 〇! 3 H2 2 N〇4 ? [M+H]+ ? 計算值256.1549， 實測值256.1542 ㈠ ESI，CnH16N04, [M-H]·， 計算值226.1079， 實測值226.1089 NMR發現之化學位移 溶劑：CDC13 (質子 5 7.24 ppm，C-13 5 77.0 ppm) Bruker DRX-500C :質子 500.032 MHz，碳 125.746 MHz 位置 質子（圖樣） ppm C_13ppm 質子（圖樣） ppm C-13ppm 1 ---- 40.9 — 40.7 2 2·10 (q，J = 9·0 Hz) 34.1 2.17 (q，J = 9·〇 Hz) 35.0 3a 1.76 (br) 23.2 1.79 (br) 23.4 3b 1.46 (br) 1.51, (br) 4 — 170.8 — 175.8 5 5.74 (ddd5 J = 9.0, 10.0, 17.0 Hz) 133.7 5.75 (m) 133.4 6a 5.25 (d，J = 17.0 Hz) 117.6 5.28 (d，J = 17.0 Hz) 118.1 126259 -82 - 200826938 6b 5.08 (dd，J = 10.0, 1.5 Hz) 5.12 (d5 J = 10.5 Hz) 7 —-- 155.8 156.2 8 — 80.0 ···· 80.6 9 1.43 (s) 28.3 1.43 (s) 28.3 10 4.16 (m) 61.3 11 1.23 (t，J = 7.5 Hz) 14.2
解析B 於24井板之井（容量：ι〇毫升/井）中之〇·5毫升1〇〇 mM H印s (· Na緩衝劑（PH 8·5)内，添加〇·1毫升沙賓酶（Savinase) 16.0升 (仔自芽孢才干囷屬之蛋白酶）（N〇V〇Zymes北美公司）與外消旋 N-Boc-(1R，2S)/(1S，2R)-1-胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯（1〇毫 克）在0.1毫升DMSO中之溶液。將板密封，並在25〇 φιη下， 於4〇°C下培養。18小時後，對掌過量酯係被測定為44 3%， 如下述：移除0.1毫升反應混合物，並與i毫升乙醇充分混 合，於離心分離後，10微升（” A L’’）上層清液係以對掌性HpLc 分析。於殘留反應混合物中，添加〇.1毫升DMS〇，並使板 ^ 在250 下，於40°C下再培養3天，接著，將四毫升乙醇添 加至井中。於離心为肖隹後，10微升上層清液係以對掌性 HPLC分析，且對掌過量酯係被測定為1〇0%。
解析C 於24井板之井（容量：10毫升/井）中之〇.5毫升1〇〇 mM Heps • Na緩衝劑（pH 8.5)内’添加0.1毫升Esperase 8.0升（得自而才鹵 素芽抱桿菌之蛋白酶）（Novozymes北美公司）與外消旋 N-B〇C-(lR，2S)/(lS52R)小胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸乙醋（1()毫 126259 -83 - 200826938 克）在0.1毫升DMSO中之溶液。將板密封，並在250 rpm下， 於40°C下培養。18小時後，對掌過量酯係被測定為39.6%， 如下述：移除0.1毫升反應混合物，並與1毫升乙醇充分混 合；於離心分離後，10微升上層清液係以對掌性HPLC分析。 於殘留反應混合物中，添加0.1毫升DMSO，並使板在250 rpm 下，於40°C下再培養3天，接著，將4毫升乙醇添加至井中。 於離心分離後，10微升上層清液係以對掌性HPLC分析，且 對掌過量酯係被測定為100%。 ( 試樣分析係以下列方式進行： 1) 試樣製備：將約0.5毫升反應混合物與10體積之乙醇充 分混合。於離心分離後，將10微升上層清液注射至HPLC管 柱上。 2) 轉化率測定： 管柱：YMC ODS A，4.6 X 50 毫米，S-5 微米 溶劑：A，1 mM HC1，在水中；B，CH3 CN 梯度液：30% B，歷經1分鐘；30%至45% B，歷經0.5分鐘； I 45% B，歷經1.5分鐘；45%至30% B，歷經0.5分鐘 流率：2毫升/分鐘 UV偵測：210毫微米 滯留時間：酸，1.2分鐘；S旨，2·8分鐘。 3) 關於酯之對掌過量測定： 管柱：CHIRACEL OD-RH，4.6 X 150 毫米，S-5 微米 流動相：CH3 CN/50 mM HC104，在水中（67/33) 流率：0.75毫升/分鐘 126259 -84- 200826938 UV偵測：210毫微米 滯留時間： (1S，2R)-1-胺基-2_乙烯基環丙烷羧酸5.2分鐘； 外消旋物（1R，2S)/(1S，2R)-1-胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯18.5 分鐘與20.0分鐘； (1R，2S)-1-胺基-2-乙烯基環丙烧羧酸乙酯18.5分鐘。
解析D 使5升0.3M磷酸鈉緩衝劑（pH 8)在20升有夾套反應器中， ( 經保持於38°C下，在130 rpm下攪拌。將四升Alcalase 2_4升 (Novozymes北美公司）與1升DI水添加至反應器中。當混合物 之溫度接近38°C時，使用ION NaOH調整pH值至7.8。將外消 旋N-Boc-(lR，2S)/(lS，2R)-l-胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯（500 克）在5升DMSO中之溶液經由添液漏斗添加至反應器中，歷 經1小時期間。然後，將反應溫度調整至48°C。21小時後， 對掌過量酯達到99.3%。在24小時下停止加熱，且使反應物 慢慢冷卻下降至室溫（約25°C )，並攪拌過夜。將反應混合 I 物之pH值以ION NaOH調整至8.5，且以MTBE (2 X 4升）萃取混 合物。將合併之MTBE萃液以5% NaHC03 (3 X 400毫升）與水（3 X 400毫升）洗滌，及濃縮，而得對掌異構上純N-Boc-(lR，2S)/-l-胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯，為淡黃色結晶（259克；純 度：96.9%@210毫微米，未含有酸；100%ee)。
解析E 使10升0.1M磷酸鈉緩衝劑（pH 8)在20升有夾套反應器中， 經保持於40°C下，在360 rpm下攪拌，將1·5升Alcalase 2.4升 126259 -85- 200826938 (Novozymes北美公司）添加至反應器中。當混合物之溫度接 近38°C時，使用ION NaOH調整pH值至8.0。將外消旋 N-Boc-(lR，2S)/(lS，2R)-l-胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯（200克） 在2升DMSO中之溶液經由添液漏斗添加至反應器中，歷經 1小時期間。然後，將反應溫度調整至40°C。3小時後，使 用ION NaOH調整pH值至8.0。21小時後，使反應物冷卻下降 至25°C，將反應混合物之pH值以ION NaOH調整至8.5，並以 MTBE (2 X 5升）萃取混合物。將合併之MTBE萃液以5% NaHC03 (3 X 500毫升）與水（3 X 200毫升）洗滌，及濃縮，而得110克黃 色油。使此油在室溫及罩框真空下凝固，並獲得對掌異構 上純N-Boc-(lR，2S)/-l·胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯，為無色 長棒結晶（101克；純度：97.9%@210毫微米，未含有酸； 100%ee) 〇 晶體結構對掌異構上純N-Boc-(lR，2S)/-l-胺基-2-乙烯基環丙 烷羧酸乙酯已藉由單晶分析作特徵鑒定（X-射線NB# : 52795-093，參考代碼：634592N1)。由於缺乏已知對掌_心或 較重質原子，故絕對組態並未建立。沿著結晶學a-軸之鏈 結構係經由醯胺基與羰基氧原子間之分子間氫鍵（N...0 3.159A)形成。 N-Boc-(lR，2S)-l-胺基-2·乙烯基環丙烷羧酸乙酯之結構： 126259 -86- 200826938 〇
結晶數據· 化學式：C13H21N104 晶糸·斜方 空間群：P21 a = 5.2902 (1)A a == 99° b = 13.8946 (2)A /3 = 9〇〇 c = 19.9768 (3)A r = 9〇0 V= 1468.40 (4)A3 z= 4 U55 克公分_3 關於晶格參數之反射數：6817 關於晶格參數之(9範圍（°): 2.2-65.2 吸收係數（毫米_1) : 0.700
結晶化作用 結晶來源：MTBE 結晶描述：無色棒狀物 晶體大小（毫米）：〇·12 X 0.26 X 0.30 數據收集 溫度（K): 293 Θ極大值(〇): 65.2 (CuKa) 所度量之反射數：7518 獨立反射數：2390 (Rint= 0.0776) 所發現之反射數(Ι^2σ : 2284) 吸收校正(Τ極小值-Τ極大值)：0.688-1.000
解析F 使5升0.2Μ棚酸鈉緩衝劑（pH 9)在20升有夾套反應器中， 經保持於45°C下，並於400 rpm下攪拌。將三升DI水與四升 沙賓酶（Savinase) 16升，類型EX (Novozymes北美公司）添加至 反應器中。當混合物之溫度接近45°C時，使用ION NaOH調 整pH值至8.5。將外消旋N-Boc-(lR，2S)/(lS，2R)-l-胺基-2-乙烯基 環丙烷羧酸乙酯（200克）在2升DMSO中之溶液，經由添液漏 斗添加至反應器中，歷經40分鐘期間。然後，將反應溫度 調整至48°C。2小時後，使用ION NaOH調整pH值至pH 9.0。 126259 -87- 200826938 在18小時下，對掌過量酯達到72%，使用ION NaOH調整pH 值至9·0。在24小時下，使溫度降低至35°C。在42小時下， 使溫度升高至48°C，並使用ION NaOH調整pH值至9.0。在48 小時下停止加熱，且使反應物慢慢冷卻下降至室溫（約25 °C )，並攪拌過夜。在66小時下，反應混合物之pH值為8.6。 以MTBE (2 X 4升）萃取混合物。將合併之MTBE萃液以5°/〇 NaHC03 (6 X 300毫升）與水(3 X 300毫升）洗滌，及濃縮，而得 對掌異構上純N-Boc-(lR，2S)/-l-胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸乙 酯，為淡黃色結晶（101A克；純度：95.9%@210毫微米，未含 有酸；98.6%ee)。 10. 對掌性（1R，2S)-1-胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯鹽酸鹽 之製備
將（1R，2S) N-Boc-l-胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯（8.5克， 33.3毫莫耳）與200毫升4N HC1/二氧陸圜（Aldrich)在氮大氣及 室溫下一起攪拌3小時。於減壓下移除溶劑，保持溫度低於 40°C。這獲得6.57克（〜100%) (1R，2S)-1-胺基-2-乙烯基環丙烷羧 酸乙酯鹽酸鹽，為淡黃褐色固體。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 1.31 (t，J = 7.0 Hz，3H)，1.69-1.82 (m，2H)，2.38 (q，J = 8.8 Hz，1H)， 4.29 (q，J = 7.0 Hz，2H)，5.22 (d，J = 10.3 Hz，1H)，5.40 (d，J = 17.2 Hz， 1H)，5.69-5.81 (m，1H)· MS m/z 156 (M++1). 11. N-Boc-(lR，2S)小胺基·2-環丙基環丙烷羧酸乙酯之製備 126259 -88- 200826938 \
將N-Boc-(lR，2S)-l-胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸（255毫克，1·0 毫莫耳）在乙醚（10毫升）中之溶液以醋酸鈀（5毫克，0.022毫 莫耳）處理。將橘色/紅色溶液置於氮大氣下。逐滴添加過 量乙醚中之重氮甲烷，歷經1小時期間。將所形成之溶液於 室溫下攪拌18小時。使用氮氣流移除過量重氮曱烷，並使 / 所形成之溶液藉迴轉式蒸發濃縮，獲得粗產物。急驟式層
I 析（10%醋酸乙酯/己烷），提供210毫克（78%) (lR，2S)-N-Boc-l-胺基-2-環丙基環丙烷羧酸乙酯，為無色油。MS m/z 270 (M++H). III. P1’-P1中間物之製備 12. P1P1，之製備： 圖式1
以酵素方式解析之單一異構物
步驟1 : 於1(R)-第三-丁氧羰基胺基-2(S)-乙烯基-環丙烷羧酸乙酯 (3.28克，13.2毫莫耳）在THF (7毫升）與甲醇（7毫升）中之溶液 126259 -89- 200826938
内，添加LiOH (1·27克，53.0毫莫耳）在水（14毫升）中之懸浮 液。將混合物於室溫下攪拌過夜。於混合物中，添加10M
NaOH (15毫升）、水（20毫升）及醋酸乙醋（20毫升）。使混合物 振盪，分離液相，並以20毫升〇·5Μ NaOH再一次萃取有機相。 使合併之水相以L0MHC1酸化，直到pH = 4為止，並以醋酸 乙酉旨（3 X 40毫升）萃取。使合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫 水乾燥（MgS〇4)，及過濾，提供所要之產物，為白色固體（2 62 克，87〇/0)。NMR : (DMSO-d6) 5 1.22-1.26 (m5 1H)，1.37 (s，9H)， 1.50-1.52 (m，1H)，2.05 (q，J = 9 Hz，1H)，5·04 (d，J = 1〇 Hz，1H)，5.22 (d， 卜 17 Hz，1H)，5.64-5.71 (m，1H)，7.18J.53 (s，NH (旋轉異構物），12.4 (br s，1H)) ; LC-MS MS m/z 228 (M++H). 步驟2 : 將步驟1之產物（2·62克，11.5毫莫耳）與CDI (2·43克，15.〇 t莫耳）在THF (40毫升）中之溶液於回流及氮氣下加熱5〇分 鐘。使溶液冷卻至室溫，並藉由套管轉移至環丙基磺醯胺 (1.82克，15.0毫莫耳）在THF(10毫升）中之溶液内。於所形成 之溶液中’添加DBU (2.40毫升，16.1毫莫耳），並持續攪拌 20小時。以1.0M HC1使混合物淬滅至pH = 1，並在真空中蒸 發THF。將此懸浮液以醋酸乙酯（2 X 5〇毫升）萃取，且合併 有機萃液，並脫水乾燥（Na2S〇4)。過濾，濃縮，及自己烷-醋酸乙醋（1 :丨）藉再結晶純化，提供所要之產物（2.4克），為 白色固體。使母液藉Biotage 40S管柱純化（以二氯曱院中之 9%丙酮溶離），而得第二批次之所要產物（1.1克）。合併兩 批次（總產率 92%)。1 H NMR : (DMSO-d6) 5 0.96-1.10 (m，4H)，1.22 126259 -90- 200826938 (dd，J = 5.5, 9.5 Hz，1H)，1.39 (s，9H)，1.70 (t，J = 5·5 Hz，旧)，2·19-2·24 (m，1H)，2.90 (m，1H)，5.08 (d，J = 10 Hz，1H)，5.23 (d，J = 17 Hz，1H)， 5.45 (m5 1H)，6.85, 7.22 (s，NH (旋轉異構物））；LC_MS，MS m/z 331 (M++H). 步驟3 : 將步驟2之產物（3_5克，10.6毫莫耳）在二氯甲烷（35毫升） 與TFA (32毫升）中之溶液於室溫下攪拌丨.5小時。在真空中 移除揮發性物質，且使殘留物懸浮於乙醚中之1.0M HC1 (20 毫升）内，及在真空中濃縮。重複此程序一次。將所形成之 混合物以戊烷研製，並過濾，而得標題化合物，為吸濕性 灰白色固體（2.60 克，92%)。4 NMR (DMSO-d6) ά 1.01-1.15 (m， 4H)，1.69-L73 (m，1H)，1.99-2.02 (m，1H)，2.38 (q，J = 9 Hz，1H)， 2.92-2.97 (m，1H)，5·20 (d，J = 11 Hz，1H)，5.33 (d，J = 17 Hz，1H)， 5·52-5·59 (m，1H)，9.17 (br s，3H) ; LC-MS，MS m/z 231 (M++H)· 13· Pl-Pl’磺醯胺衍生物之製備
於（1R，2S) 1-第三-丁氧羰基胺基冬乙烯基_環丙烷羧酸（217 毫克’ 1.194毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液内，添加CDI (29〇 宅克’ 1.791毫莫耳），並將反應混合物加熱至回流，歷經45 分鐘。於另外之圓底燒瓶中，將LiHMDS (在己烷中之1·〇 Μ 溶液’ 2.4毫升，2.4毫莫耳）添加至斗乙基甲基磺醯胺（33〇毫 克’ 2·388毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液内，並將反應混 合物在室溫下攪拌1小時。合併兩種反應混合物，並於室温 126259 -91 - 200826938 下攪拌2小時。添加水使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取反應 溶液。分離有機層，並以MgS〇4脫水乾燥。過濾，及濃縮， 獲得粗產物，使其藉預備之HPLC純化，以提供所要iN_B〇c 保護之N-酿基磺醯胺。當使化合物溶於二氧陸圜中之4n HC1溶液（2毫升）内時，接著移除b〇c保護基，並於室溫下攪 拌4小時。濃縮提供褐色油，為Ηα鹽（112毫克，％%產率）。 lU NMR (400Mz5 CD3OD) 5 1.16 (t? J = 7.21 Hz5 3H)? 1.68 (dd? J = 10·03, 7·83 Hz，1H)，2.15 (m5 1H)，2.37 (m，1H)，2.89 (s，3H)，3.30 (m， 2H)，5.31 (d，J = 10.27 Hz，1H)，5.42 (d，J = 17.12 Hz，3H)，5.68 (m，1H). LC-MS (滞留時間：〇·883 分鐘），MS m/z 270 (M+Na+). 化合物1異構物： N-(4,6-二甲基-2_吡啶基）-L_異纈草胺醯基-(4R)-N-((1R，2S)-1_((環 丙基確*酿基）胺甲酿基）·2-乙稀基環丙基）-4·((6_甲氧基-1-異τ»奎 啉基）氧基）-L-脯胺醯胺與 Ν-(4,6·二甲基_2_吡啶基）-D-異纈草胺醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環 丙基磺醯基）胺甲醢基)_2_乙烯基環丙基)-4-((6-甲氧基-1-異喹 啉基）氧基）-L-脯胺醯胺 實例1 :化合物1A與1B之製備
化合物1A與1B 126259 -92- 200826938 圖式1
co2h
步驟1 : 於3-甲氧基桂皮酸⑽克，62毫莫耳）與三乙胺阳克， 124毫莫耳）在丙酮（8〇毫升）中之溶液β，在(TCT，逐滴添 加氯甲酸乙醋（大約L5當量）。在此溫度下檀掉㈠、時後， 逐滴添加麵3水溶液_克，觸毫莫耳，在％毫升Η2〇中）， 亚將反應混合物於環境溫度下攪拌16小時。將水（ι〇〇毫升） 添加至混合物中，且於真空中移除揮發性物質。將所形成 之漿液以甲苯(3 X 50毫升)萃取，並合併有機層，以琴4 脫水乾燥’及㈣。於贼下，將濾液逐滴添加至二苯甲 烷（5〇笔升）與二丁胺（30毫升）之經加熱溶液中。在添加期 間，藉瘵餾移除甲苯。在添加完成後，使反應溫度升高至 21〇°C，歷經2小時。在冷卻時，藉過濾收集已沉澱之產物， 以己烷（2x50毫升）洗滌，及乾燥，提供所要之產物，為白 色固體（5.53 克，51%) (Nicolas Briet 等人，rei—cw， 2002, 5761-5766). LC-MS, MS m/z 176 (M++H). 步驟2 : 將POCI3 (ίο毫升）中之6_甲氧基-2H_異喹啉小酮（5.〇克，28 4 毫莫耳）加熱至溫和回流，歷經3小時，然後在真空中濃縮 混合物（Nicolas Briet等人，及的〜办⑽，2002，5761-5766)。將殘留 物倒入冰水（20毫升）中，並藉由添加1〇 〇M Na〇H達到pH = 1〇。以CHCI3萃取所形成之混合物。將有機層以鹽水洗滌， 126259 -93 - 200826938 以MgS04脫水乾燥，過濾、，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析 純化（1 : 1己烷·醋酸乙酯），提供4.41克（80%)所要之產物， 為白色固體。iH NMR (CD3OD) 5 ppm 3.98 (s，3H)，7.34-7.38 (m， 2H)，7.69 (d，J = 5.5 Hz，1H)，8.10 (d，J = 6.0 Hz，m)5 8.23 (d，J = 9·5 Hz， 1H) ； LC-MS, MS m/z 194 (M++H). 圖式2
V \ 化合物1A與IB 兩種異構物之混合物 步驟3 : 於N-Boc-4-(R)-羥基-L-脯胺酸（0.892克，3_89毫莫耳）在DMSO (40毫升）中之溶液内，於環境溫度下，以一份添加固體第 126259 -94- 200826938 三-丁醇鉀（1·34克，12.0毫莫耳）。將此懸浮液於室溫下攪拌 30分鐘，然後冷卻至10°C。以一份固體添加μ氯基眷曱氧基 -異喳啉（實例1步驟2之產物）（785毫克，4.05毫莫耳），並將 所形成之混合物於環境溫度下攪拌12小時。以冰冷5%摔樣 酸（水溶液）使混合物反應淬滅，然後以醋酸乙自旨（1〇〇毫升） 萃取。以醋酸乙酯再一次萃取水相。將合併之有機層個別 以5%檸檬酸（水溶液）與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及 過濾。使濾液在真空中濃縮至乾涸，提供所要之產物，為 灰白色泡沫物（1·49克，99%產率）。將此粗製物質使用於下 一反應步驟，無需進一步純化。1H NMR (CD3 〇D> (5 1#1糾
(旋轉異構物，9H)，2.38-2.43 (m，1H)，2.66-2.72 (m，1H)，3.80-3.87 (m， 2H)，3.92 (s，3H)，4.44-4.52 (m，1H)，5.73 (bs，1H)，7.16-7.18 (m，2H)， 7.24-7.25 (m，1H)，7.87-7.88 (m，1H)，8.07 (d，J = 8·5 Hz，1H) ; LC-MS MS m/z 389 (M++H). 步驟4 : 在〇°C下，於實例1步驟3之產物（1.49克，3·84毫莫耳）、 HATU (2.19克，5_76耄莫耳）及環丙烧磺酸（i_(r)_胺基⑻一乙 烯基-環丙烷羰基）-醯胺HC1鹽（U2克，4·22毫莫耳）在CH2C12 (5〇毫升）中之混合物内，添加DIPEA (1.29克，11.5毫莫耳）。 於環境溫度下授拌12小時後，將所形成之溶液以ch2 Cl2 (50 耄升）稀釋’並以冰冷5%檸檬酸（水溶液）洗務。將有機層 個別以5%檸檬酸（水溶液）與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥，及過濾。使濾液在真空中濃縮至乾涸。使殘留物自曱 醇再結晶，提供1.60克（70%)所要之產物，為白色固體。ιΗ 126259 -95- 200826938 NMR (CD3OD) δ 1.05-1.08 (m5 2H)5 1.16-1.20 (m? 1H)? 1.24-1.27 (m? 1H)，1.42-1.45 (m，10H)，1.88 (dd，J = 8.09, 5.34 Hz，1H)，2.24-2.30 (m5 2H)，2.53-2.57 (m，1H)，2.94-2.98 (m，1H)，3.80 (d，J = 12.5 Hz，1H)， 3.86-3.89 (m，1H)，3.93 (s，3H)，4.40-4.42 (m，1H)，5.13 (d，J = 10.5 Hz， 1H)，5.32 (d，J = 18.0 Hz，1H)，5.72.5.81 (m，2H)，7.17-7.20 (m，2H)，7.26 (d，J = 6.0 Hz，1H)，7.88 (d，J = 6.0 Hz，1H)，8.07 (d，J = 9.0 Hz，1H); LC-MS，MS m/z 601 (M++H). 步驟5 : 於實例1步驟4之產物（1·50克，2·50毫莫耳）在CH2C12(10毫 升）中之冰冷溶液内，添加TFA (10毫升）。使所形成之溶液 溫熱至環境溫度，並攪拌2小時。於真空中移除溶劑。將殘 留物在乙醚中以1M HC1研製，藉過濾收集。並以乙醚洗滌 固體，提供所要之產物，為吸濕性白色固體（1.43克，99.8%)。 lH NMR (CD3OD) δ ppm 1.03-1.21 (m5 4H), 1.26-1.31 (m? 1H)5 1.37-1.40 (m，1H)，1.95-1.97 (m，1H)，2.32-2.37 (m，1H)，2.42-2.48 (m， 1H)，2.95-2.99 (m，1H)，3.88 (d，J = 12.5 Hz，2H)，3.98 (s，3H)，4.40-4.42 (m，1H)，5.16 (d，J = 1〇·5 Hz，1H)，5.33 (d，J = 18.0 Hz，1H)，5.62-5.69 (m， 1H)，5.97 (bs，1H)，7_30·7·34 (m，2H)，7.47 (d5 J = 6.0 Hz，1H), 7.90 (d，J = 6.5 Hz，1H)，8.34 (d，J = 9.0 Hz，1H)，9.14 (bs，1H) ; LC-MS，MS m/z 501 (M++H)· 步驟6 : 於實例1步驟5之產物（0.350克，0·610毫莫耳）、hatu (〇 3〇2 克，0.793毫莫耳）、DIEA (〇·277克，2.14毫莫耳）及二氯甲烷 (6毫升）之混合物中，添加（+/_>2-(4,6_二甲基吡啶么基胺基）各 126259 -96- 200826938 甲基丁酸（0.135克’ 0.6H)毫莫耳，購自Specs，目錄#Ap韻/ 41220382)。將反應物在室溫下攪拌14小時。添加另外之hatu (0·302 克，0.793 毫莫耳）、DIEA (〇 〇79 克，〇 61 毫莫耳）及 (+/'-)-2-(4,6_二甲基吡啶-2-基胺基）-3_甲基丁酸（〇135克，〇·6ι〇亳 莫耳）’並將所形成之混合物再攪拌6小時，以企圖使反應 進一步推進至元成。使混合物在真空中濃縮，溶於醋酸乙 酉旨（75宅升）中，並以LOM HC1水溶液（3 X 10毫升）洗滌。以醋 酸乙酯（50毫升）萃取合併之HC1洗液。合併有機相，並以1〇% NaHC〇3水溶液（2 X 10毫升），且以鹽水洗滌，接著以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成深褐色殘留物。藉逆 相預備HPLC純化，藉LCMS獲得具有相同m/z之兩種產物。 藉逆相預備HPLC溶離之第一種異構物係經標識為化合物 1A (47.7毫克，11.1%)，與溶離之第二種異構物係經標識為 化合物 1B (16.9 毫克，3.9°/〇)。 化合物 1A : 1H NMR (500 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.01 (d，J = 6.71 Hz，3H)，1.10 (d，J = 6.71 Hz, 3H)，1.12-1.17 (m，2H)，1.26-1.30 (m，2H)， 1.47 (dd，J = 9.46, 5.49 Hz, 1H)，1.85 (dd，J = 8.09, 5.34 Hz，1H)，2.17 (s， 3H)，2.31 (q，J = 8·85 Hz，2H)，2.36-2.40 (m，2H)，2.41 (s，3H)，2.65 (dd，J =13.73, 7.02 Hz，1H)，2.97-3.03 (m，1H)，3.95 (s，3H)，4.16 (dd, J = 12.05, 3.51 Hz，1H)，4.30 (d，J = 11.60 Hz，1H)，4.49 (d，J = 7.02 Hz，1H)，4.68 (dd，J = 10.22, 7.17 Hz，1H)，5.17 (dd，J = 10.38, 1.53 Hz，1H)，5·35 (dd，J =17.24, 1.07 Hz，1H)，5.77-5.86 (m，1H)，5.99 (s，1H)，6.59 (s，1H)，6.65 (s，1H)，7_11 (dd5 J = 9.16, 2.44 Hz，1H)，7.23 (d，J = 2·44 Hz，1H)，7.30 (d， J = 5.80 Hz，1H)，7.94 (d，J = 5.80 Hz，1H)，7.98 (d，J = 9.16 Hz，1H); 126259 -97- 200826938 LC-MS MS m/z 705 (M++H).
化合物 IB : 1 H NMR (500 MHz，MeOD) 5 ppm 1.02 (d，J = 6·7 Hz， 3H)，1.03-1.06 (m，J = 2.1 Hz，2H)，1.07 (d，J = 6.7 Hz，3H)，1.14-1.19 (m， 1H)，1.20-1.25 (m，1H)，1.32 (dd，J = 9.5, 5·2 Hz，1H)，1.81 (dd，J = 8.1， 5·3 Hz，1H)，2.14 (q，J = 8.9 Hz，1H)，2.25-2.39 (m，2H)，2.55 (dd，J = 13.9, 6.9 Hz，1H)，2.88-2.94 (m，1H)，3.82 (s，3H)，4.12 (dd，J = 11.7, 4·1 Hz， 1H)，4.43 (dd，J = 10.4, 7.0 Hz，1H)，4.55 (d，J = 11.9 Hz，1H)，4.62 (d，J = 9.2 Hz，1H)，5.03 (d，J = 10.4 Hz，1H)，5.20 (d，J = 17.1 Hz，1H)，5.65-5.74 (m，1H)，5.79 (t，J = 3.5 Hz，1H)，6.99 (dd，J = 9·2, 2.4 Hz，1H)，7·04 (d，J =2·1 Hz，1H)，7.11 (d，J = 6.1 Hz，1H)，7·68 (t，J = 7·6 Hz，1H)，7.73 (t，J =7.3 Hz，1H)，7.77 (d，J = 6.1 Hz，1H)，7.79 (d，J = 7.6 Hz，1H)，8.01 (d， J = 7.6 Hz，1H)，8.07 (d，J = 9·2 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 705 (M++H)· 實例2:化合物2之製備：N-(5-(三氟甲基)_2-吡啶基）異纈草胺 醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基)-2-乙烯基環 丙基)-4-((6-甲氧基-1-異喹啉基）氧基）-L-脯胺醯胺
化合物2 於實例1步驟5之產物（0.350克，0.610毫莫耳）、HATU (0.464 克，1·22毫莫耳）、DffiA(0.316克，2.44毫莫耳）及二氯甲烷（6 宅升）之混合物中’添加N-[5-(三氟甲基X唆基]纟頡胺酸 126259 -98- 200826938 (0.320克，1·22毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌72小時。使 混合物在真空中濃縮，溶於醋酸乙酯（50毫升）中，並以1〇M HC1水洛液（3 X 5耄升）洗；:條。合併HC1洗液，並以醋酸乙酯（25 毫升）萃取。合併有機相，並以10% NaHC03水溶液（2 X 5毫 升），且以鹽水洗滌，然後以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在 真空中濃縮成殘留物。使粗製物質通過矽膠填充柱，使用 95 : 5二氯甲烷：甲醇。藉逆相預備HPLC進一步純化，獲 得化合物2 (0.174克，38_3%)，為白色固體。化合物2為反應 中已形成兩種異構物之主要者。1 H NMR (500 MHz，MeOD) 5 ppm 0·68 (d，J = 5.5 Hz，1H)，0.77-0.85 (m，2H)，0.93 (d，J = 6.7 Hz，3H)， 0·99 (d，J = 6·4 Hz，3H)，1.14 (t，J = 7·2 Hz，3H)，1.31 (dd，J = 9.3, 5.0 Hz， 1H)，1.74-1.81 (m，1H)，2.02-2.12 (m，1H)，2.28-2.41 (m，1H)，2.48-2.61 (m，1H)，3.83 (s，2H)，3.84 (s，1H)，3.99-4.03 (m，1H)，4.29-4.40 (m，1H)， 4.50 (q，J = 8·4 Hz，1H)，4.98 (d，J = 9.2 Hz，1H)，5.17 (d，J = 17.4 Hz， 1H)，5.60-5.72 (m，1H)，5.76 (s，1H)，6.35 (d，J = 8·9 Hz，1H)，6.95 (dd，J = 9.2, 2.4 Hz，1H)，7.04-7.12 (m，2H)，7· 15-7.23 (m，2H)，7.79-7.84 (m， 2H) ; LC-MS，MS m/z 745 (M++H). 實例3 ··化合物3之製備·· N-(4,6-二曱氧基-1，3,5_三啩-2-基）-3-甲基-L-異纈草胺醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲 醯基）-2-乙烯基環丙基）-4-((6_曱氧基小異喹啉基）氧基)-L-脯 胺醯胺 126259 -99- 200826938
V \πο
步驟1 : 將實例1步驟5之產物（70·2克，122毫莫耳）、B〇c^三-白 胺酸（31·2克，135毫莫耳克，624毫莫耳）及hatu (60.5克159毫莫耳）在二氯甲烧（750毫升）中之混合物於室 溫下攪拌過夜。使混合物在真空中濃縮，並於此殘留物中， 添加醋酸乙酯（3升）與ρΗ = 4緩衝劑（1升）。使混合物振盪， 126259 -100- 200826938 並Ί夜相。將有機相以pH = 4緩衝劑（2 x i升），且以鹽水 (3〇〇/升）再-次洗膝。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過遽， 及/辰縮成橘色泡沫物。使粗製固體藉矽膠層析純化（以二氯 甲烷接著以10 · 1二氯甲烷··丙酮，然後以7 ·· i二氯甲烷·· 丙酮1¾層洛離）。經濃縮物質自異丙醇之重複結晶化作用， 獲付純產物，為大的無色薄片（58·3克，67%產率）。，⑽ m/z 714 (M++H)· 步驟2 : 於貫例3步驟1之產物（15〇克，21〇毫莫耳）在無水二氯曱 烧（200宅升）中之經授拌溶液内，添加τρΑ (1⑻毫升）。將混 合物攪拌80分鐘，然後在真空中濃縮成殘留物。添加1，孓 二氣乙烷（200毫升），並使混合物在真空中再一次濃縮，而 得白色泡沫物。使此物質溶於無水二氯曱烷（5〇毫升）中， 並添加乙醚（50毫升）。接著，將經迅速攪拌之溶液以醚中 之2.0M HC1 (150毫升）與無水乙醚（250毫升）之混合物慢慢處 理。將所形成之懸浮液於氮氣下攪拌30分鐘，然後過濾。 將過濾之固體以乙醚沖洗，且使其風乾。使固體在真空烘 箱中’於40°C下乾燥過夜，產生白色自由流動粉末產物， 為雙-HC1 鹽（13.9 克，96.3% 產率）。LC-MS，MS m/z 614 (M++H)· 步驟3 : 於實例3步驟2之產物（〇·253克’ 0.369毫莫耳）與DIEA (0 215 克，1·66毫莫耳）在乙腈（4毫升）中之溶液内，添加2_氯基_4,卜 二曱氧基]，3,5-三氮烯（〇·1〇〇克，0.553毫莫耳）。將混合物在 Chemglass壓力容器中，加熱至135°C，歷經2小時。在真空中 126259 -101 - 200826938 濃縮混合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯（50毫升）中，且以 1.0MHC1水溶液（2x5毫升），接著以1〇%碳酸納水溶液，及 鹽水洗滌。使有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 藉矽膠急驟式層析純化（97 ·· 3二氯甲烷：曱醇），獲得純化 合物3 (0.252克，91%產率），為白色固體。iH NMR (5〇〇 MHz， MeOD) 5 ppm 1.07 (s，9H)，1.09-1.14 (m，2H)，1.25-1.33 (m，2H)，1·48 (dd，J 二 9.5, 5·5 Hz，1H)，1·93 (dd，J = 8_1，5·3 Hz，1H)，2.24-2.39 (m5 2H)， 2.94-3.03 (m，1H)，3.55 (s，3H)，3.83 (s，3H)，3.95 (s，3H)，4.04 (dd5 J = 4.9, f 3.1 Hz，1H)，4·08 (s，2H)，4.45 (d，J = 11·9 Hz，1H)，4.67 (dd，J = 10.4, 7.3 Hz，1H)，4.91 (s，1H)，5.16 (d，J = 10.4 Hz，1H)，5.34 (d，J = 17.1 Hz，1H), 5.75-5.84 (m，1H)，5.90-5.94 (m，1H)，7.03 (dd，J = 9.2, 2.4 Hz，1H)，7_16 (d，J = 2·1 Hz，1H)，7.26 (d，J = 5·8 Hz，1H)，7.80 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.89 (d，J = 5.8 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 753 (M++H)· 實例4 :化合物4之製備：N-(4,6_二甲氧基-1，3,5-三畊-2-基）異 纈草胺醯基_(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺曱醯基)_2_乙 烯基環丙基)-4-((6-甲氧基-1-異喳啉基）氧基）-L-脯胺醯胺
126259 -102- 200826938
圖式1
步驟1 :
於纈胺酸第三-丁酯鹽酸鹽（0.367克，1.75毫莫耳）與DIEA (0.567克’ 4.38毫莫耳）在乙腈（5毫升）中之混合物内，添加2- 氣基-4,6-二甲氧基-l53,5_三氮烯（0.476克，2_63毫莫耳）。將混 合物在微波反應器中加熱至13〇°C，歷經1小時。移除溶劑，
並使黏稠褐色殘留物溶於醋酸乙酯（75毫升）中，且以1.QM HC1水溶液（2 X 10毫升）洗滌溶液。合併含水萃液，並以醋 酸乙醋（50毫升）逆萃取，且合併有機相，及以1〇%碳酸鈉水 溶液（15毫升），接著以鹽水洗滌。使有機相以無水MgS〇4脫 水乾燥，過濾，及濃縮成褐色油，將其藉急驟式矽膠層析 純化（97·· 3二氣甲貌：曱醇），獲得產物，為淡褐色黏铜油 (0.521 克，95% 產率）。 步驟2 : 使實例4步驟1之產物（0·500克，16〇毫莫耳）溶於二氯曱烷 (5毫升）中，並以TFA (5毫升)處理。將'混合物於室溫下攪拌 126259 -103 - 200826938 3小時，然後在真空中濃縮。然後，使殘留物溶於丨，2-二氣 乙烧(20毫升)中’且於真空中再—次濃縮，，使殘留 物溶於二氣曱炫(3毫升）中，並逐滴添加至2.嶋HC丨在喊中 之經迅速攪拌溶液（10毫升）内。未發生沉澱作用。使溶液 在真空中濃縮，獲得微黃色固體，使其在真空中乾燥。因 此獲得黃色固體_克，96%產率），接著，將其使用而無 需進一步純化。 步驟3 : 於實例1步驟5之產物（0.421克，〇·734毫莫耳）與DIEA (〇 428 克，3.30耄莫耳）在二氣曱烷（7毫升）中之混合物内，添加實 例4步驟2之產物（0.215克，0.734毫莫耳）與ΗΑτυ (〇·335克， 0.881毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌8〇分鐘。移除溶劑， 並使黏稠褐色殘留物溶於醋酸乙酯（5〇毫升）中，且以1〇M HC1水溶液（2 X 10毫升）洗滌溶液。合併含水萃液，並以醋 酸乙酯（50毫升）逆萃取，且合併有機相，及以1〇%碳酸鈉水 溶液（15毫升）’接著以鹽水洗滌。使有機相以無水MgS〇4脫 水乾燥，過濾，及濃縮成褐色固體，將其藉急驟式矽膠層 析純化（97 ·· 3二氯甲烷：甲醇），獲得化合物4，為白色固 體（0.243 克，45% 產率）。1 H NMR (500 MHz，MeOD) 6 ppm 0·71 (d， J = 6.4 Hz，3H)，0.73-0.78 (m，1H)，0.79-0.88 (m，1H)，0.90-0.98 (m，1H)， 1.0M.07 (m，1H)，1.08 (d，J = 6·7 Hz，3H)，1.23 (dd，J = 9.0, 5·3 Hz，1H)， 1.90 (q，J = 8.5 Hz, 1H)，1.99-2.06 (m，1H)，2.09-2.20 (m，1H)，2.22-2.33 (m5 1H)，2.33-2.41 (m，1H)，2.47 (dd，J = 13.4, 6.1 Hz，1H)，3.25 (s，3H)， 3.45 (s，2H)，3.75 (s，3H)，4.11 (dd，J = 11.7, 3.5 Hz，1H)，4.41 (d，J = 12.2 -104- 126259 200826938
Hz，1H)，4.52 (dd，J = 11.9, 6.4 Hz，1H)，4.63-4.70 (m，1H)，4.85 (d，J = 1〇·7 Hz，1H)，4.95 (d，J = 17.4 Hz，1H)，5.81 (t，J = 3.2 Hz，1H)，5.85-5.97 (m，1H)，6.48 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.04 (s，1H)，7.18 (d，J = 5.8 Hz，1H)， 7.35 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.80 (d，J = 6·1 Hz，1H) ; LOMS，MS m/z 739 (M++H)· 實例5 :化合物5之製備：Ν·(4,6-二曱氧基-2-嘧啶基）異纈草胺 醯基_(4R)-N_((1R，2S)_1_((環丙基磺醯基）胺甲醯基)_2·乙烯基環 丙基）-4-((6-甲氧基-1-異喹啉基）氧基）-L-脯胺醯胺 圖式1
化合物5 HCI 〇 | H2NY^〇 七
實例1步驟5之產物 步驟3
V αΜΟ 〆 化合物玫 異構物之2:1混合物 步驟1 : 126259 -105 · 200826938 於纈胺酸第三-丁酯鹽酸鹽（1.55克，7·39毫莫耳）與DIEA (2.01克’ 15.5耄莫耳）在乙腈（37毫升）中之混合物内，添加2_ 氯基-4,6-二甲氧基嘧啶（1.55克，8.87毫莫耳）。將混合物在 Chemglass壓力容器中，加熱至n〇°C，歷經48小時。移除溶 劑，並使黏稠褐色殘留物溶於醋酸乙酯（1〇〇毫升）中，並以 1.0M HC1水溶液（2 X 25毫升）洗滌溶液。合併含水萃液，並 以醋酸乙醋（50耄升）逆萃取，且合併有機相，及以1〇%碳酸 鈉水溶液，接著以鹽水洗滌。使有機相以無水MgS〇4脫水乾 燥，過濾，及濃縮成褐色油，將其藉急驟式矽膠層析純化（階 層梯度液9 : 1己烷：醋酸乙酯’接著為1 ·· 1己烷：醋酸乙 酯）’而得產物，為褐色黏稠油（1·〇2克，44%產率）。 步驟2 : 使實例5步驟1之產物（0.944克’ 3.03毫莫耳）溶於二氯甲烧 (1〇毫升）中，並以TFA (10毫升）處理。將混合物於室溫下攪 拌4小時，然後在真空中濃縮。接著，使殘留物溶於丨，2_二 氣乙烧（50毫升）中，且於真空中再一次濃縮。然後，使殘 留物溶於二氣曱烷（3毫升）中，並逐滴添加至1〇Μ Ηα在醚 與己烷中之經迅速攪拌溶液（1〇0毫升）内。未發生沉澱物。 使溶液在真空中濃縮，獲得褐色泡沫狀固體，接著，將其 使用而無需進一步純化。 步驟3 : 於貫例1步驟5之產物（0.425克，0.741毫莫耳）與DIEA (0.432 克’ 3.34宅莫耳）在二氯甲烷（7毫升）中之混合物内，添加實 例5步驟2之產物（0.259克，0.889毫莫耳）與HATU (0.366克， 126259 -106- 200826938 0.963毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌16小時。移除溶劑， 並使黏稠褐色殘留物溶於醋酸乙酯（5〇毫升）中，並以1〇M HC1水溶液（2 X 1〇毫升）洗務溶液。合併含水萃液，並以醋 酸乙S旨（30毫升）萃取，且合併有機相，及以1〇%碳酸鈉水溶 液（15耄升），接著以鹽水洗滌。使有機相以無水Mgs〇4脫水 乾燥，過濾，及濃縮成黏稠褐色油，使其通過矽膠填充柱 (95 : 5二氯甲烷：甲醇）。使產物藉逆相預備hplc進一步純 化，獲得白色固體化合物5 (0.243克，45%產率），為兩種異 構物以2對1比例之表觀混合物。異構物係未被分離。LC_MS， MS m/z 738 (M++H)· 化合物6異構物： N-(4,6-二甲基-2_嘧啶基）-D-異纈草胺醯基-(4R)-N-((1R，2S)小((環 丙基磺醯基）胺甲醯基）_2·乙烯基環丙基）-4-((6-甲氧基-1-異喹 啉基）氧基）-L-脯胺醯胺 N-(4,6-二甲基-2-嘧啶基)-L-異纈草胺醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環 丙基磺醯基）胺甲醯基）-2·乙烯基環丙基)-4-((6-甲氧基-1-異喳 啉基）氧基）脯胺醯胺 實例6 :化合物6A與6B之製備
化合物6A與6B 126259 -107- 200826938
圖式1
實例1步驟5之產物 步驟2 TFA, DCM~^ 2.0MHCI 在 Et20 中
步驟1 : 於纈胺酸第三-丁酯鹽酸鹽（3.09克，14.7毫莫耳）與DIEA (4_01克，31.0毫莫耳）在乙腈（50毫升）中之混合物内，添加2-氯基_4,6_二甲基嘧啶（2·31克，16.2毫莫耳）。將混合物在 Chemglass壓力容器中，加熱至135°C，歷經72小時。移除溶 劑，並使黏稠褐色殘留物溶於醋酸乙酯（150毫升）中，且以 1.0M HC1水溶液（2 X 50毫升）洗滌溶液。合併含水萃液，並 以醋酸乙酯（2 X 50毫升）逆萃取，且合併有機相，及以1〇% 碳酸鈉水溶液，接著以鹽水洗滌。使有機相以無水MgS〇4 脫水乾燥’過濾’及濃縮成褐色油，將其藉急驟式石夕膠層 析純化（4 · 1己烧·醋酸乙S旨）’而得產物，將盆直接使用 於下一步驟。 步驟2 : 使實例6步驟1之產物（1.80克，6.44毫莫耳）溶於二氯甲烧 (25毫升）中，並以TFA(25毫升）處理。將混合物於室溫下攪 126259 -108- 200826938 拌3小時，然後在真空中濃縮。接著，使殘留物溶於以二 氯乙院（50毫升）t，且於真空中再m然後，使殘 留物溶於醋酸乙酯（50荟4M Φ 4 — 曰⑺笔升）中，並以IN HC1水溶液（2 X 50) 萃取。使合併之酸萃液在直空φ、、曲 ：〜廿及 ”工肀/辰，而付百色固體（1.23 克）。LC_MS，MS m/z 224 (M++H)· 步驟3 : 於貫例1步驟5之產物（0·438克，〇 764毫莫耳）與μεα (〇·495 克3·82笔莫耳）在二氯甲烷（10毫升）中之混合物内，添加 貝例6步驟2之產物（0.218克，〇·84〇毫莫耳）與ΗΑτυ (〇·378克， 〇·993宅莫耳）。將混合物於室溫下攪拌ΐ5小時。移除溶劑， 並使黏稠褐色殘留物溶於醋酸乙酯（75毫升）中，且以ι 〇μ HC1水溶液（2 X 1〇毫升）洗滌溶液。合併含水萃液，並以醋 酸乙酯（50毫升）萃取，且合併有機相，及以1〇%碳酸鈉水溶 液（15毫升），接著以鹽水洗滌。使有機相以無水MgS〇4脫水 乾秌，過濾，及濃縮成黏稠褐色油，將其藉急驟式矽膠層 析純化（梯度液97 : 3二氯甲烷··甲醇，接著為95 ·· 5二氯甲 烷·甲醇）。藉LCMS具有相同m/z之兩種不同化合物係被分 離。溶離之第一個產物為較少化合物，且經標識為化合物 6A(淡黃色固體，0.0408克，7·6%產率）。自管柱溶離之第二 個主要產物（黃色固體，0.280克），並藉逆相預備hplc進一 步純化’獲得化合物6Β (0.040克，7.4%產率），為黃色固體 雙-HC1鹽。 化合物 6Α : 1H NMR (500 MHz，MeOD) 5 ppm 0.85 (d，J = 7·0 Ηζ， 3H)，0.96 (d，J = 6.7 Hz，3H)，1.00 (dd，J = 12.8, 7.0 Hz，1H)，1.05-L14 (m， 126259 -109- 200826938 2H)，1.23-1.29 (m，1H)，1.37 (dd，J = 9·6, 5.3 Hz，1H)，1.87 (dd，J = 8.1， 5·3 Hz，1H)，1.99-2.05 (m，1H)，2.25 (q，J = 8·7 Hz，1H)，2.30 (d，J = 6.4 Hz，1H)，2.36-2.47 (m，5H)，2.60-2.66 (m，1H)，2·83-2·85 (m，1H)， 2.87-2.93 (m，1H)，3.96 (s，3H)，4.28-4.32 (m，1H)，4.37-4.42 (m，1H)， 4.57-4.62 (m，1H)，4.72 (d，J = 8·2 Hz，1H)，5.14 (dd，J = 10.4, 1.5 Hz，1H)， 5.33 (dd，J = 17.1，1.5 Hz，1H)，5.71-5.80 (m，1H), 5·95 (s，1H)，7.19 (dd，J =9.2, 2·4 Hz，1H)，7.24 (d，J = 2·4 Hz，1H)，7.31 (d，J = 6·1 Hz，1H)，7.94 (d，J = 6·1 Hz，1H)，8.05 (d，J = 9·2 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 706 (M++H)· 化合物 6B : 1 H NMR (500 MHz，MeOD) 5 ppm 1.17 (d5 J = 6.7 Hz， 1H)，1.28 (d，J = 6·7 Hz，1H)，1.31 (d，J = 6.7 Hz，3H)，1.39 (d，J = 6.7 Hz， 3H)，1.43-1.56 (m，2H)，1.69 (dd，J = 9.5, 5·2 Hz，1H)，2.15-2.26 (m，3H)， 2.50-2.56 (m，1H)，2.57-2.62 (m，1H)，2.63-2.72 (m，3H)，2.89 (dd，J = 13.9, 6.6 Hz，1H)，3·20-3·27 (m，1H)，4.22 (s，3H)，4.48 (dd，J = 12.2, 3.7 Hz， 1H)，4.79 (d，J = 11.9 Hz，1H)，4.85-4.92 (m，1H)，5.02 (d，J = 7.9 Hz，1H)， 5·40 (d，J = 11·6 Hz，1H)，5.59 (d，J = 16.8 Hz，1H)，6.00-6.09 (m，1H)， 6.25 (t，J = 3.2 Hz, 1H)，6.94 (s，1H)，7.42 (dd，J = 9.0, 2·3 Hz，1H)，7.54 (d，J = 2·1 Hz，1H)，7.64 (d，J = 6·1 Hz，1H)，8.19 (d，J = 6.1 Hz，1H)，8.23 (d，J = 9.2 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 706 (M++H). 實例7 :化合物7之製備：N-2_吡啶基異纈草胺醯基-(4R)-N_ ((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-4-((6-甲氧基-I-異邊p林基）氧基）-L-膽胺酿胺 126259 -110- 200826938 圖式1
Pd(OAc)2, NaOi-Bu V-nh 〇 TBDMSCU^DME 膦配位體 ( o
V ΙΠΟ NH 化合物7 步驟1 -► -f 步驟2
TFA, DCM α
實例1步驟5之產物
TFA
步驟1 : 於2-氯吡啶（0.205克，1.80毫莫耳）與第三-丁醇鈉（0.590克， 6.13毫莫耳）在無水1，2-二氯乙烷（1毫升）中之混合物内，添 加 Pd(OAc)2(0.0405 克，0.180 毫莫耳）與（R)-(-)-H(S)-(二環己基膦 基）二環戊二烯鐵基]乙基二-第三-丁基膦（0.100克，0.180毫莫 耳，Strem化學品目錄#26-0975，CAS#[158923-ll-6])在無水 1，2-二曱氧基乙烷（1毫升）中之預混合溶液。使混合物振盪，並 以TBDMSC1 (0.598克，3.97毫莫耳）迅速處理。將混合物短暫 126259 -111 - 200826938 振盪，並迅速添加纈胺酸第三-丁酯鹽酸鹽（〇·454克，2 16毫 莫耳）’且再一次振盡。立即造成溫和放熱。於攪拌1〇分鐘 後’將混合物迅速添加至經攪拌之pH = 7緩衝溶液（5〇毫升） 中。添加醋酸乙酯（50毫升），並振盪，且分離液相。藉由 添加NaCl使水溶液飽和，並以醋酸乙酯（2 x 5〇毫升）再一次 萃取。合併有機萃液’且以鹽水（20毫升）洗務，以脫 水乾燥’過滤’及在真空中濃縮成暗殘留物。使粗產物藉 急驟式石夕膠層析純化（8 : 1己烧：醋酸乙酯），獲得無色液 體（0.365克），其係被測定為包含所要之產物加上〇·6當量之 TBDMS副產物。將此物質帶至下一步驟，無需進一步純化。 大約產率為 61%。LC-MS，MS m/z 251 (Μ++Η). 步驟2 : 使實例7步驟1之產物（0.944克，3.03毫莫耳）溶於二氯甲烷 (10毫升）中，並以TFA (10毫升）處理。將混合物於室溫下授 拌1.5小B守’然後在真空中濃縮。接著，使殘留物藉逆相預 備HPLC純化’然後藉急驟式矽膠層析進一步純化（梯度液， 10· 1二氯曱烧：甲醇至5: 1二氯甲烧：甲醇），獲得無色 堪狀固體（0.126 克 ’ 59.0% 產率）。LC-MS，MS m/z 195 (M++H). 步驟3 : 於貫例1步驟5之產物（0.250克，0.436毫莫耳）與NMM (0.176 克，1·74耄莫耳）在二氯甲烷（2毫升）中之混合物内，添加實 例7步驟2之產物（〇·085克，〇 44毫莫耳）與HATU (〇199克， 0.523毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌％小時。移除溶劑， 使黏稠褐色殘留物溶於醋酸乙酯（5〇毫升）中，並以1〇MHC1 126259 -112- 200826938 水溶液洗滌溶液。合併含水萃液，並以醋酸乙酯萃取，且 合併有機相，及以10%碳酸鈉水溶液，接著以鹽水洗滌。 使有機相以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮成殘留物， 使其藉逆相預備HPLC純化，而得化合物7 (0.243克，45%產 率），為白色固體。化合物7為反應中所形成兩種異構物之 主要者’藉LCMS具有相同MS m/z。較少異構物（相較於主 要異構物，較多被保留在逆相預備HPLC管柱上）係未經單 離。1 H NMR (500 MHz，MeOD) 5 ppm 0.99 (d5 J = 6.71 Hz，3H) 1_12 (d， J = 6.41 Hz，3H) 1.14-U9 (m，2H) 1.24-1.31 (m，1H) 1.31-1.37 (m，1H) 1.48 (dd，J = 9.46, 5.49 Hz，1H) 1.95 (dd，J = 8.09, 5·34 Hz，1H) 2.32 (q，J =8·85 Hz，1H) 2.42 (ddd，J = 13.96, 10.15, 4_27 Hz，1H) 2.47-2.55 (m，1H) 2.68 (dd，J = 13.73, 7.02 Hz，1H) 3.02 (ddd，J = 12.59, 8.16, 4.88 Hz，1H) 3.37 (s，1H) 3.95 (s，3H) 4.22 (dd，1H) 4.31 (d，J = 11.90 Hz，1H) 4.34 (d， J = 8.54 Hz，1H) 4.70 (dd，J = 10.22, 7.17 Hz，1H) 5.17 (d，J = 10.38 Hz， 1H) 5.36 (d，J = 17.09 Hz，1H) 5.82 (ddd，J = 17.24, 9.61，9.46 Hz，1H) 5.97 (t，J = 3·20 Hz，1H) 6_93 (t，J = 6·71 Hz，1H) 7.02 (d，J = 9.16 Hz，1H) 7.14 (dd，J = 9·00, 2·29 Hz，1H) 7.23 (d，J = 2.14 Hz，1H) 7·31 (d，J = 6.10 Hz，1H) 7.83 (t，J = 7·93 Hz，1H) 7.88 (d，J = 6.41 Hz，1H) 7·93 (d，J = 6.10 Hz，1H) 8.03 (d5 J = 9.16 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 677 (M++H)· 實例8 :化合物8之製備：N-(4-甲氧基-2-吡啶基）異纈草胺醯 基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磧醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙 基)·4_((6-甲氧基_1_異喹啉基）氧基）-L-脯胺醯胺 126259 -113 - 200826938
化合物8係經由如關於化合物7之製備所述之相同程序 製成，惟於步驟1中，使用2_氯基斗甲氧基吡啶（259毫2， 1.80宅莫耳）替代2-氯吡啶，並於步驟2中，將醚中之2 〇m 添加至二氯甲烷中之經濃縮步驟丨產物内，獲得其鹽酸鹽。 步驟2與3之規模亦以先前步驟之產率為基準作調整。自逆 相預備HPLC獲得化合物8 (0.0290克，11,6%產率），為灰白色 粉末雙-TFA鹽。此化合物為單一異構物。1 pj nmr (500 MHz， MeOD) δ ppm 1.00 (d? J = 6.71 Hz? 3H) 1.11 (d5 J - 6.71 Hz, 3H) 1.16 (dd，J = 7.63, 2·75 Hz，2H) 1.22-1.42 (m，4H) 1.48 (dd，J = 9.61，5.34 Hz， 1H) 1.93-1.97 (m，1H) 2.32 (q，J = 8·85 Hz，1H) 2.36-2.50 (m，2H) 2.67 (dd，J = 13.43, 7·02 Hz，1H) 2.89 (s，1H) 3.01 (ddd，J = 12.82, 8.09, 4.73 Hz，1H) 3.17-3.27 (m，1H) 3.84 (s，3H) 3.95 (s，3H) 3.98-4.08 (m，1H) 4.20 (dd? 1H) 4.26-4.33 (m? 2H) 4.70 (dd, J = 10.38, 7.02 Hz, 1H) 5.17 (dd5 J = 10.53, 1·37 Hz，1H) 5.36 (dd，J = 17.09, 1.22 Hz，1H) 5.77-5.87 (m，J = 17.17, 9.58, 9.58 Hz，1H) 5.97 (t5 J = 3.36 Hz，1H) 6.32 (d，J = 2.44 Hz， 1H) 6.55 (dd，J = 7.32, 2.14 Hz，1H) 7.14 (dd，J = 9.16, 2.44 Hz，1H) 7.22 (d，J = 2.44 Hz，1H) 7.30 (d，J = 5.80 Hz，1H) 7·72 (d，J = 7.32 Hz，1H) 7.93 (d，J = 5.80 Hz，1H) 8.01 (d，J = 9.16 Hz，1H) ; LC-MS MS m/z 707 126259 -114- 200826938 (Μ++Η). 實例9:化合物9之劁I · κ 高备蚊 （4-(二氟甲基）·2_ρ比咬基）異綠草胺 丙基)广N ((1R’2S)小((環丙基磺醯基)胺甲醯基)-2_乙烯基環 丙基甲氧基七異如林基）氧基)心捕胺酿胺 、0
ί 化合物9係經由如關於化合物7之製備所述之相同程序 製成，惟於步驟1中，使用2_氯基斗三氟甲基吡啶（0·328克， 1.80耄莫耳）替代2-氯吡啶，並於步驟2中，將醚中之2 〇μ η、、加至一氣甲烧中之經濃縮步驟1產物内，獲得其鹽酸鹽。 步驟2與3之規模亦以先前步驟之產率為基準作調整。自逆 相預備HPLC獲得化合物9 (0.0630克，12.6%產率），為深藍綠 色固體雙-TFA鹽。此化合物為單一異構物。1 η NMR (500 ΜΗζ， MeOD) δ ppm 1.04 (d5 J = 6.41 Hz5 3H) 1.08 (d5 J = 6.41 Hz5 3H) I. 10-1.16 (m，2H) 1.18-1.38 (m，3H) 1·45 (dd，J = 9.46, 5·19 Hz，1H) 1.93 (dd，J = 7.93, 5·49 Hz，1H) 2.18-2.24 (m，1H) 2.29 (q5 J = 8·95 Hz，1H) 2.33-2.42 (m，1H) 2.58 (dd，J = 12.97, 6·56 Hz，1H) 2.89 (s，1H) 2.96-3.05 (m，1H) 3.85-3.93 (m，1H) 3.96 (s，3H) 4.10 (dd，J = 11.60, 2.75 Hz, 1H) 4.49 (d，J = 9.77 Hz, 1H) 4·57 (dd，J = 10.68, 6.71 Hz，1H) 4.92 (d，J = II. 90 Hz，1H) 5.16 (d，J = 10.38 Hz，1H) 5.34 (d，J = 17.40 Hz，1H) 126259 -115 - 200826938 5.75-5.86 (m，1Η) 5·94 (s，1H) 6.20 (d，J = 4.58 Hz，1H) 6.69 (s，1H) 7.05 (dd，J = 9.00, 2·29 Hz，2H) 7·25 (d，J = 2.14 Hz，1H) 7.86 (d，J = 9.16 Hz， 1H) 7.96 (d，J = 5.80 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 745 (M++H). 實例10 :化合物10之製備·· N-(4-甲基_2_吡啶基）異纈草胺醯 基-(4R)-N_((lR，2S)-l-((環丙基磺醢基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙 基）-4-((6-甲氧基-1-異喹啉基）氧基)-L-脯胺醯胺
化合物10 化合物10係經由如關於化合物7之製備所述之相同程序 製成，惟於步驟1中，使用2-溴基-4-甲基吡啶（0.310克，1.8〇 宅莫耳）替代2-氣ρ比咬，並於步驟2中，將醚中之2.0M HC1添 加至二氣甲烷中之經濃縮步驟1產物内，獲得其鹽酸鹽。步 驟2與3之規模亦以先前步驟之產率為基準作調整。自逆相 預備HPLC獲得化合物1〇 (〇·〇ι10克，8.9%產率），為灰白色粉 末雙-TFA鹽。此化合物為單一異構物。1 η NMR (5〇〇 ΜΗζ， MeOD) 5 ppm 0.98 (d? J = 6.41 Hz? 3H) 1.11 (d, J = 6.71 Hz5 3H) 1.ΜΙ.19 (m5 2H) 1.23-1.38 (m5 4H) 1.48 (dd5 J = 9.46, 5.49 Hz? 1H) 1.95 (dd? J = 7·93, 5·49 Hz，1H) 2.30 (s5 3H) 2.31-2.36 (m，1H) 2.37-2.52 (m，2H) 2.67 (dd，J = 14.04, 7.02 Hz，1H) 2.89 (s，1H) 2.98-3.05 (m，1H) 3.95 (s，
3H) 3.96 (d, J = 1.83 Hz, 1H) 4.21 (dd5 1H) 4.26-4.33 (m? 2H) 4.69 (dd, J 126259 -116- 200826938 =10.22, 7·17 Hz，1H) 5.18 (d，J = 10.38 Hz，1H) 5.36 (d，J = 17.09 Hz， 1H) 5.77-5.87 (m，J = 17.17, 9.58, 9.58 Hz，1H) 5.97 (s，1H) 6.78 (d，J = 6·41 Hz，1H) 6.81 (s，1H) 7.13 (dd，J = 9.00, 2.29 Hz，1H) 7.22 (d，J = 2.14 Hz, 1H) 7.30 (d，J = 6.10 Hz，1H) 7.72 (d，J = 6.41 Hz，1H) 7.93 (d，J = 6.10 Hz，1H) 8.01 (d，J = 9.16 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 691 (M++H)· 實例11 :化合物11之製備：N_(4·氰基-2-吡啶基）異纈草胺醯 基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙 基）-4_((6-曱氧基_1_異喹啉基）氧基)-L_脯胺醯胺
化合物11係經由如關於化合物7之製備所述之相同程序 製成，惟於步驟1中，使用2-氯基斗氰基吡啶（0.328毫克，18〇 宅莫耳）替代2-氣叶1: σ定’並於步驟2中，將_中之2·〇μ HC1添 加至二氣甲烷中之經濃縮步驟1產物内，獲得其鹽酸鹽。步 驟2與3之規模亦以先前步驟之產率為基準作調整。自逆相 預備HPLC獲得化合物11 (0.0210克，6.0%產率），為紫色固體 雙-TFA鹽。此物質為兩種異構物之不可分離混合物，其比 例為大約 2 比 1。LC-MS，MS m/z 702 (Μ++Η). 化合物12異構物： 甲基具2_吡啶基-L_異纈草胺醯基_(4R)-N-((1R，2S)小((環丙基 126259 -117- 200826938 磺醯基）胺甲醯基)_2·乙烯基環丙基)-4-((6-曱氧基-1-異喳啉基） 氧基)-L-脯胺醯胺 3-甲基-N-2-吡啶基-D-異纈草胺醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基 磺醯基）胺甲醯基)-2-乙烯基環丙基)-4-((6-甲氧基小異喳啉基） 氧基）-L-脯胺醯胺 實例Π :化合物12A與12B之製備
化合物12Α與12Β 化合物12A與12B係經由如關於化合物7之製備所述之相 同程序製成，惟於步驟1中，使用第三-白胺酸第三-丁酯鹽 酸鹽（0.486克，2.16毫莫耳）替代纈胺酸第三-丁酯鹽酸鹽，並 ( 於步驟2中，將醚中之2.0M HC1添加至二氣甲烷中之經濃縮 步驟1產物内，獲得其鹽酸鹽。步驟2與3之規模亦以先前 步驟之產率為基準作調整。步驟3之粗產物藉逆相預備 HPLC純化，以良好純度獲得具有相同ms m/z之兩種化合物。 化合物12A (0.0772克，20.9%產率）為在反應中形成之兩種異 構物而自逆相預備HPLC溶離之第一個，且以米黃色玻璃態 固體雙-TFA鹽獲得。化合物12B (〇 〇2〇4克，5·5%產率）為在反 應中形成之兩種異構物而自逆相預備HPLC溶離之第二 126259 -118- 200826938 個，且以米黃色固體雙-TFA鹽獲得。 化合物 12A ·· 1 H NMR (500 MHz，MeOD) (5 ppm 1.09-1.14 (m，2H) 1·15 (s，9H) 1·28 (d，J = 3·05 Hz，2H) 1·47 (dd，J = 9.00, 5·04 Hz，1H) 1.91-1.97 (m，1H) 2.25-2.38 (m，2H) 2.66 (dd，J = 13.28, 6·56 Hz，1H) 2.95-3.03 (m5 1H) 3.95 (s? 3H) 4.14 (d, J = 11.60 Hz5 1H) 4.39 (d, J = 12.51 Hz，1H) 4.54 (s，1H) 4.65-4.71 (m，1H) 5.17 (d，J = 10.68 Hz，1H) 5.34 (d， J = 17.09 Hz，1H) 5.74-5.84 (m，1H) 5.94 (s，1H) 6.78 (t，J = 6.71 Hz，1H) 6.96 (d5 J = 9.16 Hz5 1H) 7.07 (d? J = 9.16 Hz, 1H) 7.22 (s5 1H) 7.30 (d3 J =6.10 Hz，1H) 7.57 (t，J = 8.09 Hz，1H) 7.75 (d，J = 6.10 Hz，1H) 7·92 (d， J = 9.46 Hz，1H) 7.94 (d，J = 6·10 Hz，1H); LC-MS，MS m/z 691 (M++H)· 化合物 12B : iH NMR (500 MHz，MeOD) δ ppm 0.91 (s，9H) 1.02-1.17 (m，3H) 1.20-1.31 (m，2H) 1.32-1.38 (m，1H) 1.40-1.46 (m，1H) 1.90-1.96 (m，1H) 2.30-2.37 (m，1H) 2·39-2·47 (m，1H) 2.69 (dd，J = 15.11， 8.09Hz，lH)2.89(s，lH)2.91-2.99(m，lH)3.97(s，3H)4.21(dd，J = 12.05, 2.90 Hz，1H) 4.44 (d，J = 12.21 Hz，1H) 4.66 (s，1H) 4.68-4.73 (m， 1H) 5.18 (d，J = 10.38 Hz，1H) 5·38 (d，J = 17.09 Hz，1H) 5.77-5.86 (m， 1H) 5.95 (s，1H) 6.99 (t，J = 6·56 Hz，1H) 7.21 (d，J = 9.16 Hz，1H) 7.24-7.29 (m5 2H) 7.32 (d5 J = 6.41 Hz, 1H) 7.95 (d5 J = 6.10 Hz? 1H) 7.97-8.02 (m，1H) 8.05 (d，J = 8.85 Hz，1H); LC-MS，MS m/z 691 (M++H). 化合物13異構物： 3-甲基-N-3-吡啶基-L-異纈草胺醯基-(411)-1^-((1^28)-1-((環丙基 磺醢基）胺甲醯基)-2-乙烯基環丙基)-4_((6-曱氧基-1-異喳啉基） 氧基）-L-脯胺醯胺與 3-甲基-N-3-吡啶基-D-異纈草胺醢基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基 126259 -119- 200826938 磺醯基）胺甲醯基)-2-乙烯基環丙基)-4-((6-甲氧基-1-異喳啉基） 氧基）-L-脯胺醯胺 實例13 :化合物13A與13B之製備 圖式1
步驟1
Pd(OAc)2, NaOf-Bu 1,2-DME 膦配位體
TFA, DCM 2.0M HCI 在 Et20 中 步驟2
NH 0H
實例1步驟5之產物
步驟3 HATU, DIEA, DCM
化合物13A與13B 異構物之混合物 步驟1 : 於3-氯吡啶（0.410克，3.61毫莫耳）與第三-丁醇鈉（1.18克， 12.3毫莫耳）在無水1，2-二氯乙烷（5毫升）中之混合物内，添 加 Pd(OAc)2(0.0405 克，0.180 毫莫耳）與（RM-)-l-[(S)-(二環己基膦 基）二環戊二烯鐵基]乙基二·第三-丁基膦（0.100克，0.180毫莫 126259 -120- 200826938 耳，Strem化學品目錄#26_〇975，CAS#[158923-ll-6])在無水 12_ 一甲氧基乙院（2宅升）中之預混合溶液。使混合物短暫振 盪，以第三-白胺酸第三-丁酯鹽酸鹽（0.970克，4.33毫莫耳） 迅速處理，並再一次振盪。將混合物加熱至l〇(rc，歷經2〇 小時，添加至pH == 7緩衝溶液（100毫升）與ΐ·〇Μ HC1水溶液（12 毫升）之經迅速攪拌混合物中，以醋酸乙酯處理，並振盪。 將液相分離，且以鹽水洗滌有機萃液，以MgS04脫水乾燥， 過濾’及在真空中濃縮成深橘色殘留物。使粗產物藉急驟 式石夕膠層析純化（線性梯度100%己烷至1 : 1己烷：醋酸乙 酉旨）’獲得肉色固體（〇·583克，61·1〇/0產率）。LC-MS，MS m/z 265 (M++H). 步驟2 ·· 使貫例13步驟1之產物（〇·2〇〇克，〇·756毫莫耳）溶於二氯甲 燒（5毫升）中，並以TFA (5毫升）處理。將混合物於室溫下擾 掉5小時’然後在真空中濃縮。接著，使殘留物溶於丨，2_二 氯乙烧（15毫升）中，且於真空中再一次濃縮。然後，使殘 留物溶於二氣甲烷（3毫升）中，並逐滴添加至醚中之經迅速 攪拌之2·0Μ HC1 (40毫升）内。藉過濾單離所形成之米黃色沉 澱物，及使其風乾。米黃色粉末（0·16〇克，86·4%產率）c)LC>MS， MS m/z 209 (M++H)· 步驟3 : 於實例1步驟5之產物（0·242克，0.422毫莫耳）與NMM (0.203 克，2.01宅莫耳）在二氯甲烷（2毫升）中之混合物内，添加實 例13步驟2之產物（0.098克，〇·4〇毫莫耳）與HATU (〇 242克， 126259 -121 - 200826938 0.422毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌18小時。於真空中移 除溶劑，並使黏稠褐色殘留物藉逆相預備jjPLC直接純化， 以良好純度獲得具有相同MS m/z之兩種化合物。化合物13A (0.154克，41.6%產率）為自逆相預備HpLC管柱溶離之兩種異 構物之第一個，且以灰白色固體雙_TFA鹽獲得。化合物13B (0.118克，31_9%產率）為自逆相預備hplc管柱溶離之兩種異 構物之第二個，且以米黃色粉末雙·TFA鹽獲得。 化合物 13A : 1H NMR (500 MHz，MeOD) 6 ppm 1.06-U8 (m，12H) 1.24-1.36 (m? 2H) 1.42-1.48 (m5 1H) 1.93 (t3 J = 6.71 Hz, 1H) 2.23-2.33 (m5 2H) 2·61 (dd，J = 13.73, 7.02 Hz，1H) 2.96-3.05 (m，1H) 3.96 (s，3H) 3.98-4.04 (m，1H) 4.23 (s，1H) 4.38 (d，J = 12.21 Hz，1H) 4.66 (t，J = 8.70 Hz，1H) 5.17 (dd，J = 10.53, 0.76 Hz，1H) 5.34 (d，J = 17.09 Hz，1H) 5.74-5.83 (m，1H) 5.89 (s，1H) 7.08 (dd，J = 9.16, 0.92 Hz，1H) 7.22 (s，1H) 7.23-7.28 (m? 1H) 7.30 (d5 J = 6.10 Hz3 1H) 7.57 (d5 J = 8.85 Hz5 1H) 7.80 (d，J = 5·49 Hz，1H) 7.86 (d，J = 9.16 Hz，1H) 7.94 (d，J = 6.10 Hz，1H) 8.09 (s5 1H) 9.26 (s? 1H) ； LC-MS, MS m/z 691 (M++H). 化合物 13B: 1H NMR (500 MHz，MeOD) 5 ppm 0.94 (s，9H) U0 (d， J = 7·32 Hz，2H) 1.17-1.35 (m，2H) 1.41 (dd，J = 9.46, 5·19 Hz，1H) 1.87-1.94 (m5 1H) 2.31 (q5 J = 8.65 Hz, 1H) 2.35-2.43 (m5 1H) 2.59-2.69 (m，1H) 2.92-3.01 (m，1H) 3.97 (s，3H) 4.12 (d，J = 11.90 Hz，1H) 4.38 (s， 1H) 4.49 (d，J = 11.90 Hz，1H) 4.67 (t，J = 8.85 Hz，1H) 5·17 (d，J = 10.38 Hz，1H) 5.36 (d，J = 17.09 Hz，1H) 5.75-5.87 (m，1H) 5·94 (s，1H) 7.20 (d， J = 8·85 Hz，1H) 7.25 (s，1H) 7.31 (d，J = 5.80 Hz，1H) 7.71-7.78 (m，1H) 7.89-7.99 (m5 3H) 8.04 (d5 J = 8.85 Hz5 1H) 8.22 (s? 1H) 9.57 (s? 1H)； 126259 -122- 200826938 LC-MS，MS m/z 691 (M++H). 化合物14異構物： N-(4,6-二甲基-2·吡啶基）_3-甲基-L-異纈草胺醯基 -(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙 基）-4-((6-甲氧基小異喳啉基）氧基）-L·脯胺醯胺與 N-(4,6-二曱基-2-吡啶基）-3-曱基-D-異纈草胺醯基 -(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2·乙烯基環丙 基）-4-((6-甲氧基-1-異喹啉基）氧基）-L-脯胺醯胺 實例14 :化合物UA與之製備 圖式1
化合物14A與14B HCI H2r
TFA, DCM 2.0M HC1 在 Et20 中
126259 -123 - 200826938
異構物之混合物 實例1步驟5之產物 步驟1 : 將2-溴基-4,6-二甲基吡啶（〇·839克，4.51毫莫耳）、第三_丁 醇納（1.47克’ 15.3毫莫耳）、第三·白胺酸第三-丁酯鹽酸鹽 (1·21克，5.41毫莫耳）及TBDMSCi (1 5克，9 9毫莫耳）合併， 並以1，2_一甲氧基乙烧（6毫升）處理。使混合物振盈，且立即 添加 Pd(OAc)2(0.202 克，0.902 毫莫耳）與（R)-(-)-l-[(s)-e 環己基 膦基）二環戊二烯鐵基]乙基二_第三·丁基膦（〇 5〇〇克，〇 9〇2毫 莫耳，Strem 化學品目錄 #26-0975，CAS#[158923-11-6])在無水 1，2- 一甲氧基乙烷（2毫升）中之預混合溶液。造成溫和放熱，且 此合物於顏色上變成深褐色。1〇分鐘後，混合物於顏色上 為橘色。將混合物於室温下攪拌72小時。接著，將混合物 添加至pH = 7緩衝溶液（75毫升）與1〇]^ Ηα水溶液（15毫升） =經迅速攪拌混合物中。添加醋酸乙酯（40毫升），並使混 二物振盪，且分離液相。以醋酸乙酯（2 χ 5〇毫升）萃取水相。 7有機萃液’並以鹽水(4〇毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， ’及在真空中濃縮成褐色殘留物。使粗產物藉急驟式 乡層析純化（線性梯度娜己院至1Q: i己烧：醋酸乙 曰）’獲得黃色油（0.786克），其# ^ 加 /、係被測疋為包含所要之產物 1.9备*之TBDMS副產物。將此物質帶至下一步驟，無 126259 -124- 200826938 需進一步純化。LC-MS，MS m/z 293 (M++H). 步驟2 : 使實例14步驟1之產物（0.750克）溶於二氣曱烷（10毫升） 中，並以TFA (10毫升）處理。將混合物於室溫下攪拌7小時， 然後在真空中濃縮。接著，使殘留物溶於1，2_二氣乙院（Η 毫升）中，且於真空中再一次濃縮。然後，使殘留物溶於二 氣甲烷（3毫升）中，並逐滴添加至乙醚中之經迅速檀拌之2M HC1 (40毫升）内。未發生沉澱作用。得自二氣甲烷之粗製物 質之重複沉殺作用’使用己烧與醋酸乙酯作為反萃溶劑， 最後產生黃色粉末（0.286克，23%產率，歷經2個步驟）。 LC-MS，MS m/z 237 (M++H). 步驟3 : 於實例1步驟5之產物（0.189克，〇·330毫莫耳）與NMM (〇167 克，1.65毫莫耳）在二氣甲烷(2毫升）中之混合物内，添加實 例Μ步驟2之產物（〇·〇9〇克，〇·33毫莫耳）與HATU (〇151克， 0.396毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌18小時。將另外之實 例14步驟2產物（0.049克，0.18毫莫耳）、HATU (〇 〇82克，〇 216 毫莫耳）及NMM (0.0381克，0.377毫莫耳）添加至混合物中， 並將溶液在40 C下攪拌過夜。於真空中移除溶劑，且使殘 留物藉逆相預備HPLC直接純化，而得具有相同Ms m/z之兩 種個別化合物。化合物14Α (0·118克，37·8%產率）為自逆相 預備HPLC管柱溶離之兩種異構物之第一個，且以灰白色粉 末雙-TFA鹽獲得。化合物14B(〇〇44克，141%產率）為自逆相 預備HPLC管柱溶離之兩種異構物之第二個，且以米黃色粉 126259 -125- 200826938 末雙-TFA鹽獲得。 化合物 14A : iH NMR (500 MHz，MeOD) 5 ppm 1.07-1.11 (m，2H) 1.13 (s，9H) 1.25-1.30 (m，2H) 1.46 (dd，J = 9.46, 5.49 Hz，1H) 2.25-2.37 (m，2H) 2.38 (s，3H) 2.65 (dd，J = 13.58, 7.78 Hz，1H) 2·94·3·03 (m，1H) 3.95 (s，3H) 4.09 (dd，J = 12.21，2.75 Hz，1H) 4.36 (d，J = 12.21 Hz，1H) 4.48 (s，1H) 4.69-4.75 (m，1H) 5.17 (d，J = 10.38 Hz，1H) 5.35 (d，J = 17.40 Hz，1H) 5.72-5.83 (m，1H) 5.96 (s，1H) 6.53 (s，1H) 6.60 (s，1H) 7.02-7.07 (m，1H) 7· 19-7.22 (m，1H) 7.30 (d，J = 6·10 Hz，1H) 7.87 (d，J = ( 9·16 Hz，1H) 7.94-7.97 (m，1H) ; LC-MS，MS m/z 719 (M++H). 化合物 14B : 1H NMR (500 MHz，MeOD) 5 ppm 0.92 (s，9H) 1.05-1.10 (m，2H) 1.13-1.19 (m，1H) 1.21-1.26 (m，1H) 1·41 (dd，J = 9.46, 5.19 Hz, 1H) 1.89-1.94 (m5 1H) 2.32 (q5 J = 8.75 Hz? 1H) 2.40-2.44 (m5 1H) 2·45 (s，3H) 2_48 (s，3H) 2.65-2.71 (m，1H) 2·90_2·96 (m，1H) 3.96 (d， J = 1.83 Hz，1H) 3.97 (d，J = 1.53 Hz，3H) 4.20 (dd，J = 12.36, 2.90 Hz， 1H) 4.51 (d5 J = 12.51 Hz, 1H) 4.62 (s? 1H) 4.69 (t3 J = 8.39 Hz, 1H) 5.17 (d，J = 10.07 Hz，1H) 5.36 (d，J = 17.40 Hz，1H) 5.75-5.83 (m，1H) 5.97 (s， t 1H) 6.71 (s，1H) 6.88 (s，1H) 7.19-7.23 (m，1H) 7.25 (d，J = 2·14 Hz，1H) 7.32 (d，J = 5.80 Hz，1H) 7.95 (dd，J = 5.95, 1.68 Hz，1H) 8.05 (d，J = 9.16 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 719 (M++H). 化合物15異構物： 3-甲基-N-苯基-L-異纈草胺醢基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯 基）胺曱醯基）-2-乙烯基環丙基)-4-((6-曱氧基-1-異喳啉基）氧 基）脯胺醯胺與 3-甲基-N-苯基-D-異纈草胺醯基-(4R)-N_((lR，2S)-l-((環丙基磺醯 126259 -126- 200826938 基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-4-((6-甲氧基小異喹啉基）氧 基）-L-脯胺醯胺 實例15 :化合物15A與15B之製備 圖式1 〇 h2n^Ac
V WMO NH 化合物15A與15B 〇rBr 步驟1
Cul, K2C〇3, DMA 130 °C, 3d
NH 70H
實例1步驟5之產物 化合物15A與15B 異構物之混合物
步驟1 : 將L-第三-白胺酸（0.840克，6.40毫莫耳）、K2C03(1.33克， 9.60毫莫耳）及Cul (0.122克，0_64毫莫耳）在35毫升Chemglass 壓力容器中合併。添加溴苯（1·〇1克，6.4毫莫耳）與DMA (8 毫升），容器頭部空間係具有氮，將容器密封，並將混合物 126259 -127- 200826938 加熱至9〇°C過夜。添加另外之DMA (8毫升）以幫助攪拌，並 將混合物加熱至13〇。(：過夜。當藉LCMS測定時，其中僅少量 產$形成，於混合物中裝填過量CuI (大約1克），使反應物 再密封，並加熱至130°C，歷經2天。使混合物冷卻至室溫， 且以1.0MHC1水溶液處理，直到達成pH==5為止，然後添加 PH = 7緩衝劑（5〇毫升）與醋酸乙酯（50毫升），及使混合物振 盪，並分離液相。以醋酸乙酯（2 χ 5〇毫升）萃取水相，且合 併有機物質，並以鹽水洗滌。以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮成固體殘留物。藉矽膠急驟式層析純化（20 : 1 一氯甲燒·甲醇），獲得蠟狀肉色固體（〇·286克），藉i H NMR，其含有大約1.2當量之經夾帶DMA。lC_ms，MS m/z 2〇8 (Μ++Η). 步驟2 : 於貫例1步驟5之產物（0·200克，〇·349毫莫耳）與ΝΜΜ (〇141 克1,40耄莫耳）在一氯曱烧（2毫升）中之混合物内，添加實 例15步驟1之產物（〇1〇8克，〇·35毫莫耳，純）與似^ (〇·160克，0.418耄莫耳）。將混合物於室溫下攪拌18小時。 於真二中移除溶劑，並於殘留物中，添加醋酸乙酯（3〇毫升） 舁水（30笑升）。並非所有固體均溶解。將混合物轉移至具 有丨.1二氯甲烷··甲醇溶劑之250毫升圓底燒瓶，且在真空 中濃縮混合物，直到移除有機溶劑為止，留下水相與未溶 解固體。藉LCMS測定，粗製物純化已發生，其中水相保持 /、有極少產物之大部份水溶性副產物，而固體大部份由產 物所組成。將固體自液體過濾，而得白色粉末汍2%克）。 126259 -128 - 200826938 白色粉末藉逆相預備HPLC之進一步純化，獲得具有相同MS m/z之兩種個別化合物。化合物15A (0.124克，38.8%產率）為 自逆相預備HPLC管柱溶離之兩種異構物之第一個，且以褐 色粉末雙-TFA鹽獲得。化合物15B (0.0633克，19.8%產率）為 自逆相預備HPLC管柱溶離之兩種異構物之第二個，且以褐 色粉末雙-TFA鹽獲得。 化合物 15A : 1 H NMR (500 MHz，MeOD) δ ppm 1.09-1.15 (m，2H) 1.19 (s? 9H) 1.27-1.33 (m, J = 2.44 Hz, 2H) 1.43-1.48 (m? 1H) 1.89-1.94 (m，1H) 2_21-2·30 (m，1H) 2.57 (dd，J = 13.58, 7·17 Hz，1H) 2.96-3.03 (m， 1H) 3.99 (d，J = 1.83 Hz，3H) 4.02-4.08 (m，1H) 4.14 (s，1H) 4.28 (d，J = 12.21 Hz, 1H) 4.44-4.51 (m? 1H) 5.16 (d5 J - 10.38 Hz5 1H) 5.32 (d5 J = 17.09 Hz，1H) 5.73-5.83 (m，2H) 6.41 (t，J = 7·17 Hz，1H) 6.69-6.73 (m， 2H) 6.76 (t，J = 7.02 Hz，2H) 7.10 (d，J = 9·16 Hz，1H) 7·26 (s，1H) 7.30-7.34 (m，1H) 7.73 (dd，J = 9.00, 1·37 Hz，1H) 7.92 (dd，J = 5.80, 1·83 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 690 (M++H). 化合物 15B : 1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 0.87 (s，9H) 0.94-1.00 (m，1H) 1.00-1.05 (m，J = 6.41 Hz，2H) 1.10-1.19 (m，1H) 1.28 (dd，J = 9.31，5_04 Hz，1H) 1.72 (dd，J = 7.63, 5.19 Hz，1H) 2.05-2.13 (m， 1H) 2.21-2.28 (m5 1H) 2.40-2.48 (m5 1H) 2.81-2.88 (m5 1H) 3.91 (d5 J = 1_83 Hz，3H) 3.94-4.00 (m5 1H) 4.19 (s，1H) 4.41 (d，J = 11.90 Hz，1H) 4.43-4.49 (m，1H) 5.12 (d，J = 10.07 Hz，1H) 5.27 (d，J = 17.09 Hz，1H) 5.58義5.71 (m，1H) 5.87 (s，1H) 6.55 (t，J = 7.17 Hz，1H) 6.74 (d，J = 7.63 Hz，2H) 7.03-7.10 (m，2H) 7.22-7.27 (m，1H) 7.31-7.37 (m，2H) 7·88 (d，J =9.16 Hz，1H) 7.97 (dd，J = 5.80, 2.14 Hz，1H) 9.18 (s，1H) 10.74 (s， 126259 -129- 200826938 1H) ; LC-MS，MS m/z 690 (M++H). 實例16 :化合物16之製備：N_(4,6-二甲基-2-吡啶基）異鲰草胺 醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((二甲基胺磺醯基）胺曱醯基)-2-乙歸基 環丙基）-4-((6-甲氧基_1_異喹啉基）氧基）-L-脯胺醯胺
圖式1 〇 BocHN
\〇
TFA tfaA h 丫 DCM，DCE .% 1 步驟1 : l KN_Boc•乙烯基環丙烷羧酸（1.83克，8.05毫莫耳）與THF(32 毫升）之溶液中，添加1，Γ-羰基二咪唑（1.44克，8·86毫莫耳）。 在室溫下擾拌3小時後，將反應混合物以Ν，Ν-二曱基磺醯胺 (1.0克，8·05毫莫耳），接著以DBU (2.45克，16.1毫莫耳）處理， 並於至/置下再攪拌15小時。然後，將反應物以醋酸乙醋（50 宅升）稀釋’並以L〇M HC1水溶液（2 X 25毫升）洗滌。將水層 以醋酸乙_ (2 x 50毫升）萃取。以H20 (25毫升）與鹽水洗務 合併之有機部份，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮成淡黃 126259 -130- 200826938 色固體（2·6克，97%產率），使用之而無需進一步純化。LC-MS， MS m/z 356 (M++Na). 步驟2 : 於實例16步驟2之產物（1·42克，4.26毫莫耳）在1 : 1二氯甲 烷：1，2-二氯乙烷（20毫升）中之溶液内，添加TFA (1〇毫升）。 在室溫下攪拌0.5小時後，移除溶劑與過量TFA，並使殘留 物再〉谷於1，2-二氯乙烧（20耄升）中，及再一次濃縮，獲得黃 色固體（1.46 克，99% 產率）。LC-MS，MS m/z 234 (M++H). 圖式2
梦驟3 : 實例16步驟3之產物係經由如關於實例丨步驟4產物之製 備所述之相同程序，以91%產率製自實例16步驟2之產物。 少驊4 : 實例16步驟4之產物係經由如關於實例1步驟5產物之製 126259 -131 - 200826938 備所述之相同程序，以95%產率製自實例16步驟3之產物。 LOMS，MS m/z 504 (M++H). 步驟5 : 於實例16步驟4之產物（0·200克，〇·347毫莫耳）與DIEA (0.180克，1.39耄莫耳）在二氯甲烧（4毫升）中之混合物内， 添加2-(4,6-一甲基p比咬-2-基胺基）-3-甲基丁酸（0 092克，0.416 毫莫耳）與HATU (0.198克，0.520毫莫耳）。將混合物於室溫 下攪拌8小時。藉LCMS，反應係未完成。添加另外之2-(4，卜 二甲基p比咬-2-基胺基）-3-甲基丁酸（0.039克，0.174毫莫耳）與 HATU (0.066克’ 0.174毫莫耳），並將混合物於室溫下再擾拌 16小時。藉LCMS ’反應仍未完成。再一次添加另外之2_(4,6_ 二甲基咕σ定-2-基胺基）-3-曱基丁酸（0.039克，〇·174毫莫耳）與 HATU (0.066克’ 0.174毫莫耳），並將混合物於室溫下再授拌 16小時。移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯（5〇毫升）中， 且以L0M HC1水溶液（2 X 5毫升）洗滌溶液。合併含水萃液， 並以醋酸乙酯（50毫升）逆萃取，且合併有機相，及以1〇%碳 酸鈉水溶液，接著以鹽水洗滌。使有機相以無水MgS04脫水 乾燥，過濾，及濃縮成殘留物，使其藉逆相預備HPLC純化， 而得化合物16 (所形成兩種異構物之主要者），為黃色固體 雙-HC1 鹽（0.060 克，22.1% 產率）。1 H NMR (500 MHz，MeOD) δ ppm 1.01 (d，J = 6·7 Ηζ，3Η)，1.10 (d，J = 6·7 Ηζ，3Η)，1·43 (dd，J = 9.5, 5·2 Hz，1H)，1.88-1.95 (m，1H)，2.20 (s，3H)，2.23-2.32 (m，1H)，2.39 (s， 1H)，2.43 (s，3H)，2.69 (dd，J = 13.7, 7·0 Hz5 1H)，2.77-2.80 (m，1H)， 2.87-2.90 (m，1H)，2.93 (s，6H)，3.97 (s，3H)，4.18 (dd，J = 12.2, 3.4 Hz， 126259 •132- 200826938 1H)，4.38 (d，J = 12·2 Hz，1H)，4.57 (d，J = 6·7 Hz，1H)，4.70 (dd，J = 10.1， 7.0 Hz，1H)，5.18 (dd，J = 10.4, 1.8 Hz，1H)，5.35 (d，J = 17·1 Hz，1H)， 5.72-5.83 (m，1H)，5.98 (d，J = 2.7 Hz，1H)，6.60 (s，1H)，6.69 (s，1H)，7.17 (dd，J = 9·2, 2·4 Hz，1H)，7.28 (d，J = 2·4 Hz，1H)，7.39 (d，J = 6·1 Hz，1H)， 7.94 (d，J = 6.1 Hz，1H)，8.05 (d，J = 9.2 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 708 (M++H)· 實例Π :化合物Π之製備：N-(4,6-二甲基-2-吡啶基）異纈草胺 醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環
丙基)-4-((3-(二甲胺基)-6-曱氧基-1-異ρ奎淋基)氧基)-L_脯胺醯胺
圖式1
步驟1
氯化草醯 DCM, DMF NH
步驟I LDA^
步驟3 POCI3
步驟1 : 126259 -133 - 200826938 將4-曱氧基-2·甲基苯甲酸（1〇·2克，61·4毫莫耳）在二氯曱烷 (200毫升）中之溶液以氯化草醯慢慢地處理。添加一滴， 並將反應物在室温下攪拌12小時。然後，將混合物以 四甲基胍（14·9克，128.9毫莫耳）處理，並於室溫下攪拌4小 時。以5%檸檬酸水溶液（2 X 1〇〇毫升）洗滌混合物。將水相 以一氯甲烷（2 X 1〇〇毫升）逆萃取，且合併有機相，以無水 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，以提供最少量所要之產物。 藉由添加10.0M NaOH水溶液使水相呈鹼性，直到達成阳=i 3 為止，接著以二氯甲烷(4 x2〇〇毫升）萃取。合併有機相，以 無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將所形成之油與前文 所獲得之產物合併，並以乙醚處理混合物，而得白色沉澱 物，將其藉過濾移除。使濾液濃縮，而得所要之產物 克，70%產率），為黏稠黃色油。1H NMR (CD3 OD)占2.54 (s，3H)，
3·97 (s，6H)，3.79 (s，3H)，6.60 (d，J = 9·2 Hz，1H)，6·75 (s，1H)，7.65 (d，J ==8.9 Hz，1H)· LC-MS，MS m/z 264 (M++H). 步驟2 : 將實例17步驟1之產物（0·461克，丨78毫莫耳）在Tffi7 (5毫 升）中之溶液，在〇°C下，以LDA溶液（1·8Μ，在THF/己烷中， 1.2毫升，2.14毫莫耳）處理。將反應物在室溫下攪拌5小時， 然後以另外之LDA (1毫升）處理，並於室溫下攪拌14小時。 以飽和氣化銨（10毫升）使混合物反應淬滅，並以醋酸乙酯（3 X 25毫升）萃取。合併有機相，以無水MgS〇4脫水乾燥，過 濾，及濃縮。使濃縮物溶於最少二氯甲烷中，並添加乙醚。 藉過濾收集所形成之沉澱物，提供所要之產物（〇·312克，8〇% 126259 -134- 200826938 產率），為褐色固體。4 NMR (CD3 OD) 5 2.94 (s，6H)，3.86 (s，3H)， 5·71 (s，1Η)，6·75 (dd，J = 8.9, 2·4 Ηζ，1Η)，6·83 (d，J = 2·4 Ηζ，1Η). 7.97 (d，J = 9.2 Hz，1H). LC-MS，MS m/z 219 (M++H)· 步驟3 : 將實例17步驟2之產物（10.0克，45·8毫莫耳）
升）處理，並將混合物在Chemglass壓力容器中，加熱至11〇 C，歷經5小時。於冷卻至室溫時，使所形成之濾餅溶於二 氯甲烷（200毫升）中，並藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液 使溶液淬滅。因而發生激烈氣體釋出。當氣體釋出停止時， 使混合物在分液漏斗中振I，並分離液相。以二氯甲院& 2〇〇毫升)萃取水相。卩鹽水洗滌合併之有機相，以無水 MgS〇4脫水乾燥，過據，幻農縮。將乙醚添 以達成黑色固體之沉、μ # _ ^ 務。因此獲得:要::^^ 237 (m++h) •克 ’ 53.0% 產率）。lc-ms，MS _ 圖式2
ο
HO
+
步驟4 Cl
KOt-Bu THF
OH
126259 -135- 200826938 步驟5
HATU, DIEA, DCM
hIV
步驟4 : 於B〇C-Hyp-OH (5·60克，24.2毫莫耳）在曹⑽毫升）中之溶 液内’添加第二-丁醇鉀O.0M，在ΤΗρ中，Μ.2毫升，Μ.2毫 莫耳）。混合物轉變成褐色，並變成凝膠，其係以激烈攪拌 破碎。15分鐘後，分次添加實例17步驟3之產物（5 72克，242 毫莫耳）。將混合物加熱至7(rc，歷經48小時。藉由添加ι 〇Μ HC1使混合物淬滅，然後以醋酸乙酯萃取。以醋酸乙酯再— 次萃取水相。合併有機相，並以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥，及過濾。使濾液在真空中蒸發至乾涸，而得所要之產 物。LC-MS，MS m/z 430 (Μ·Η). 步驟5 : 將實例17步驟4之產物（8.90克，20.6毫莫耳）、DIEA (8.01 克’ 61·9毫莫耳）及環丙烷磺酸屮⑻_胺基_2-抑乙烯基-環丙 烷羰基）-醯胺HC1鹽（6_60克，24.8毫莫耳）在二氣甲燒〇5〇毫 126259 -136- 200826938 升）中之混合物以HATU (10.2克，26.8毫莫耳）處理，並將所 形成之褐色溶液於室溫下攪拌18小時。於真空中移除溶劑， 並使殘留物溶於醋酸乙酯（2〇0毫升）中，且以水（1〇〇毫升）洗 滌。分離液相，及以醋酸乙酯（3 χ 1〇〇毫升）逆萃取水相。將 合併之有機相以0.10M HC1水溶液（1〇〇毫升），接著以10%碳 酸銅水溶液（5〇毫升），及最後以鹽水洗滌。使有機相以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得深褐色泡沫狀固體。 使產物藉急驟式石夕膠層析純化（95 : 5二氯甲烧：甲醇），獲 得褐色固體（12.9 克，97% 產率）。LC-MS，MS m/z 642 (M-H). 步驟6 : 於實例17步驟5之產物（12.7克，19.6毫莫耳）在1 : 1二氯甲 烧· 1，2-二氣乙烧（1〇〇毫升）中之溶液内，添加TFA (5〇毫升）。 將混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後在真空中濃縮。使殘 留物再溶於1，2-二氣乙烧（1〇〇毫升）中，且於真空中再一次濃 縮。接著，使殘留物溶於二氯甲烷（5〇毫升）中，並逐滴添 加至乙醚中之經激烈攪拌之1〇M HC1 (500毫升）内。將所形 成之^褐色固體丨儿殿物精過渡单離，並以乙鱗中之l .OJyf HC1 洗滌，獲得褐色粉末（10.2克，85·0❹/〇產率）。LC-MS MS m/z 544 (M++H). 步驟7 : 將實例17步驟6之產物（0.258克，0.419毫莫耳）、2-(4,6-二曱
基吡啶-2-基胺基）-3-甲基丁酸（0·ΐη克，〇·5〇3毫莫耳）、DffiA (〇·217克，1.68毫莫耳）及HATU (0.239克，0.629毫莫耳）在二氯 甲烷（4耄升）中合併，並將混合物在室溫下攪拌8小時。添 126259 -137- 200826938 加另外之2-(4,6-二甲基吡啶_2_基胺基）各甲基丁酸（0 0465克， 0.210毫莫耳）與HATU (0·080克，〇·21毫莫耳），並將混合物於 室溫下再攪拌14小時。移除溶劑。並使殘留物再溶於醋酸 乙酯（50毫升）中，且以ι·〇μ HC1水溶液（2 X 5毫升）洗滌。合 併含水萃液，並以醋酸乙酯（50毫升）逆萃取，且合併有機 相，及以10%碳酸鈉水溶液，接著以鹽水洗滌。使有機相 以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮成殘留物，使其藉逆 相預備HPLC純化，獲得化合物17 (0·〇37克，10.8%產率），為 f i 褐色粉末雙-HC1 鹽。1 H NMR (500 MHz，MeOD) 5 ppm 1·02 (d，J = 6.7 Hz，3H)，1.10 (d，J = 6·4 Hz，3H)，1.12-1.18 (m，3H)，1.22-1.30 (m， 2H)，1.35 (t，J = 7.3 Hz，1H)，1.46 (dd，J = 9.6, 5·3 Hz，1H)，1·95 (dd，J = 7.9, 5.5 Hz，1H)，2.22 (s，3H)，2.28-2.36 (m5 2H)，2.41 (s，3H)，2.52 (d，J = 14.6 Hz，1H)，2.66 (dd，J = 13.7, 7.3 Hz，1H)，2.96-3.03 (m5 2H)，3.21 (s， 6H)，3.91 (s，3H)，4.01-4.06 (m，1H)，4.18 (dd，J = 11.9, 3_4 Hz，1H)，4.31 (d，J = 11.9 Hz，1H)，4.56 (d，J = 7.0 Hz，1H)，4.68 (dd，J = 9.9, 7.2 Hz， 1H)，5.14-5.19 (m，1H)，5.35 (d，J = 17.1 Hz，1H)，5.75-5.85 (m，1H)，6.01 1； (s，1H)，6.60 (s，1H)，6.69 (s，1H)，6.83 (d，J = 8·9 Hz，1H)，7·05 (s，1H)， 7.81 (d，J = 9.2 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 748 (M++H). 實例18 :化合物18之製備：N-(4,6-二甲基-2-吡啶基)各甲基異 纈草胺醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基)-2-乙 烯基環丙基)-4-((3-(二甲胺基）-6-曱氧基-1-異喹啉基）氧基）_L_ 脯胺醯胺 126259 -138- 200826938
g; N
〇V
o 化合物18係經由如實例14步驟3中所述之相同方法製 成’惟使用實例17步驟6之產物（0.203克，0.330毫莫耳）代替 貫例1步驟5之產物。在反應中形成具有相同LCms m/z之兩 種產物’但僅單一異構物化合物18係以合理之純度單離。 化合物18為藉逆相預備hplc溶離之兩種異構物之第一個， 且以褐色粉末雙-TFA鹽獲得（0.102克，40.6%產率）。4 NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.08-1.11 (m? J = 3.05 Hz, 2H) 1.13 (s? 9H) 1.15-1.19 (m5 J - 1.83 Hz? 2H) 1.25-1.30 (m5 2H) 1.43-1.48 (m? 1H) 1.92-1.97 (m，1H) 2.06 (s，3H) 2.26-2.35 (m，2H) 2.37 (s，3H) 2.61-2.67 (m， 1H) 2.96-3.03 (m，2H) 3.13 (d，J = 1.83 Hz，6H) 3.88 (d，J = 1.83 Hz，3H) 4·06 (dd，J = 12.21，2·75 Hz，1H) 4.28 (d，J = 12.51 Hz，1H) 4.47 (s，1H) 4.71 (t，J = 8.70 Hz，1H) 5.17 (d，J = 10.38 Hz，1H) 5.35 (d5 J = 17.09 Hz， 1H) 5.73-5.82 (m，1H) 5.99 (s，1H) 6.52 (s，1H) 6.54-6.58 (m，1H) 6.61 (s， 1H) 6.87 (t，J = 1.98 Hz，1H) 7.56 (dd，J = 9.00, 1.98 Hz，1H); LC-MS，MS m/z 762 (M++H). 化合物19異構物： 3_甲基苯基-L-異纈草胺醢基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯 基）胺甲醯基）·2-乙烯基環丙基）-4-((3-(二甲胺基）-6-甲氧基-1- 126259 -139- 200826938 異喳啉基）氧基）-L-脯胺醯胺與 3-甲基苯基-D-異纈草胺醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯 基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-4-((3-(二曱胺基）-6-曱氧基小 異喹啉基）氧基）-L-脯胺醯胺 實例19 :化合物19A與19B之製備
將實例17步驟6之產物（0.203克，0.330毫莫耳）、NMM (0.134 克，1.32毫莫耳）、HATU (0.151克，0.396毫莫耳）及實例15步 驟1之產物（0.102克，0.330毫莫耳）在二氯甲烷（2毫升）中合 併，並攪拌72小時。在反應中形成具有相同LCMS m/z之兩 種產物。使混合物濃縮，並藉逆相預備HPLC純化。化合物 19A為藉逆相預備HPLC溶離之兩種異構物之第一個，且以 褐色粉末雙-TFA鹽獲得（0·0806克，33.3%產率）。化合物19B 為藉逆相預備HPLC溶離之兩種異構物之第二個，且以褐色 粉末雙-TFA鹽獲得（0.0573克，23.7%產率）。 化合物 19A : LC-MS，MS m/z 733 (M++H)· 化合物 19B : LC-MS，MS m/z 733 (M++H). 化合物20異構物： 126259 -140- 200826938 3-甲基·Ν·苯基-L_異纈草胺醯基_(4R)-N-((1R，2S)-1_((環丙基磺醯 基）胺曱醯基）-2-乙烯基環丙基)-4-((3,6_二甲氧基-1-異喳啉基） 氧基）-L-脯胺醯胺與 3-甲基-N-苯基-D-異纈草胺醯基_(4R)-N-((1R，2S)小((環丙基磺醯 基）胺甲醯基)-2-乙烯基環丙基）-4-((3,6_二甲氧基小異喳啉基） 氧基）-L-脯胺醯胺 實例20 :化合物2〇A與2〇B之製備
圖式1
步驟1 DMPU, THF LDA, -78 °C 然後co2
步驟2 DCM, SOC&
COCI 步驟3 _ HCI在二氧陸圜中
步驟4 -^ Mel, Cs2C03 DMF
步驟1 : 在-78°c 下，於 U-二甲基-3,4,5,6-四氫-2 (1H)-嘧啶酮（DMPU， 7.02克，55毫莫耳）在THF (100毫升）中之溶液内，逐滴添加 LDA (2·0Μ，在THF中，27.5毫升，55毫莫耳）。使所形成之 橘色溶液在此溫度下保持10分鐘，並攪拌，然後逐滴添加 126259 -141 - 200826938 ‘甲氧基丨甲基苯甲腈(7·36克，5〇毫莫耳，在$毫升中” 使所形成之暗橘色溶液在此溫度下保持3〇分鐘，並攪摔。 接著，使C〇2氣體在_78t下起泡進入此溶液中，直到其變 成無色為止。使最後溶液在此溫度下再保持3g分鐘，並擾 拌，然後以心條氣5分鐘。在㈣下，以吒〇(8〇毫升）使混 合物淬滅，接著，使其溫熱至室溫。添加1〇〇MNa〇H(水溶 液，20笔升，200宅莫耳），造成均勻溶液，將其以乙醚（100 笔升）萃取。使水層藉由濃HC1酸化至ρίί = 2，並藉過濾收 集所形成之沉澱物。以玛〇充分洗滌濾餅，及在真空中乾 燥過夜，提供所要之產物（7·9〇克，83〇%產率），為白色薄片。 NMR (300 MHz? CD3OD) 5 ppm 3.83 (s? 2H)5 3.86 (s? 3H)? 6.99 (m5 2H)，7.64 (d，J = 8·42 Hz，1H). 步驟2 : 將2-(2-氰基-5-甲氧苯基）醋酸在二氯甲烷（4〇毫升）與二氯 化亞硫醯（40毫升）中之漿液於室溫下攪拌過夜。移除揮發 性物質’並以二氣甲烷（50毫升）研製殘留物，且過濾。使 濾液在真空中濃縮，而產生所要之產物，為褐色黏稠油（6 8〇 克，97% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 ppm 3·86 (m，3H)，4·35 (s，2H)，6.92 (m，2H)，7_63 (d5 J = 8.78 Hz，1H). 步驟3 : 將2-(2-氰基-5-曱氧苯基）氯化乙醯（匕4〇克，3〇·6毫莫耳）在 1，4-二氧陸圜中之4.0M HC1 (100毫升）内之溶液在密封容器 中，於60°C下加熱，並攪拌過夜。於冷卻至室溫後，過遽 混合物，且以醋酸乙醋充分洗務濾餅，及在真空中乾燥， 126259 -142- 200826938 提供所要之產物，為微細淡黃色粉末（6.14克，96%產率）。 NMR (500 MHz5 CD3OD) δ ppm 3.98 (s5 3H)? 6.94 (s5 1H), 7.14 (m5 2H)，8.10 (d，J = 9·16 Hz，1H) ; LC-MS MS m/z 210 (M++H). 步驟4 : 將1-氯基-6-甲氧基異喳啉-3-醇（0.209克，1.0毫莫耳）、 Cs2CO3(0.715 克，2.2 毫莫耳）及 CH3I (0.284 克，2.0 毫莫耳）在 DMF (2.5毫升）中之漿液在密封管中加熱至85°c，歷經3小 時。於冷卻至室溫後，將上層之褐色溶液傾析至冰5%擰檬 酉文中。將混合物以醋酸乙酯（20毫升）萃取。將有機層相繼 以5%檸檬酸、l.OMNaOH(水溶液）及鹽水洗滌，以MgS〇^ 水乾燥，及過濾。濃縮濾液，並使殘留物藉急驟式管柱矽 膠層析純化。以二氯甲烷溶離，獲得所要之產物，為灰白 色固體（0.152 克，68.0% 產率）。LC-MS MS m/z 224 (M++H)· 圖式2
126259 • 143 - 200826938
步驟5 : 貫例20步驟5之產物係經由如關於實例1步驟3產物之製 備所述之相同程序獲得，惟使用實例2〇步驟4之產物（125 克’ 5.60宅莫耳）作為起始物質代替實例1步驟2之產物。使 粗產物藉石夕膠急驟式層析純化（階層梯度液3 : 1己烷：丙 酮，接著為相同之2:丨，然後是1: 1}，獲得灰白色泡沫物 (2.34 克 ’ 91.6% 產率）。LC-MS MS m/z 419 (M++H)· 步驟6 : 於實例20步驟5之產物（1.94克，5.68毫莫耳）在醋酸乙酯 (150毫升）中之〇 ◦溶液内，以一份添加環丙烷磺酸（丨-⑻·胺 基-2-(S)·乙烯基-環丙院羰基）_醯胺HCi鹽（2·29克，5妨毫莫 耳）。將混合物擾拌15分鐘，然後逐滴添加dipea (1.91克， 17.0 *莫耳），並將此懸浮液攪拌5分鐘。接著，將混合物 以EDC (1.41克，7.38毫莫耳）與HOBt (0.767克，5.68毫莫耳） 126259 -144- 200826938 處理’並攪拌過夜。將混合物倒入冰冷5%擰檬酸水溶液中， 且使所形成之混合物振盪，並分離液相。將有機相以5%擰 檬酸水溶液’ 5%檸檬酸鈉水溶液，及最後以鹽水洗滌。使 有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急驟式管柱 石夕膠層析純化（1 ·· 1己烷：丙酮），獲得產物，為白色泡沫 物（2.50 克 ’ 79% 產率）。LOMS MS m/z 631 (M++H). 步驟7 : 使實例20步驟6之產物（3.20克，5.08毫莫耳）溶於二氯甲烷 (20毫升）中，並將溶液以TFA (2〇毫升）在室溫下處理1小時。 於真空中移除溶劑，且將殘留物與i.OM HC丨在醚中合併，並 攪拌過夜。將所形成之固體藉過濾單離，以醚沖洗，及在 真空中乾燥，而得灰白色固體（2.97克，95.0%產率）。LC-MS MS m/z 531 (M++H). 步驟8 : 化合物20A與20B係經由如關於化合物19A與19B之製備 所述之相同程序製成，惟使用實例20步驟7之產物（〇·1〇〇克， 0.166毫莫耳）代替實例π步驟6之產物。化合物20A為藉逆 相預備HPLC溶離之兩種異構物之第一個，且以米黃色粉末 雙-TFA鹽獲得（0.0564克，35.9%產率）。化合物20B為藉逆相 預備HPLC溶離之兩種異構物之弟二個’且以米黃色粉末雙 _TFA 鹽獲得（0.0367 克，23.4% 產率）。 化合物 20A ·· LC-MS，MS m/z 720 (M++H)· 化合物 20B : 1H NMR (500 MHz，MeOD) 5 ppm 0.98 (s，9H) 1·0(Μ·09 (m，2H) 1.14-1.21 (m，1H) 1.28-1.41 (m，3H) 1.88 (dd，J = 8.09 126259 -145 - 200826938 5.34Hz，lH)2.25(q，J = 9.05Hz，lH)2.31-2.39(m，lH)2.60(dd，J = 13.73, 7·02 Hz，1H) 2.79-2.87 (m，1H) 3.92 (s，3H) 3.98 (d，J = 1.53 Hz， 3H) 4.08 (dd，J = 12.21，3·36 Hz，1H) 4.20 (s，1H) 4.45 (d，J = 11.90 Hz， 1H) 4.54-4.60 (m，1H) 5.15 (d，J = 10.38 Hz，1H) 5_34 (d，J = 17.09 Hz， 1H) 5.76-5.86 (m，1H) 5.91 (s，1H) 6·57_6·63 (m，2H) 6.77 (d，J = 8.54 Hz， 2H) 6·93 (dd，J = 9.16, 2·44 Hz，1H) 7.05-7.13 (m，3H) 7.87 (d，J = 9.16 Hz，1H) 9.33 (s，1H) ; LC-MS，MS m/z 720 (M++H). 實例21 :化合物21之製備：N-(4,6-二甲基-2-吡啶基）異纈草胺 醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醢基）-2-乙烯基環 丙基)_4_((3,6·二曱氧基-1-異π奎琳基）氧基)-L_脯胺醯胺 126259
化合物21係經由如實例π步驟7中所述之相同程序製 成’惟使用實例20步驟7之產物（0.253克，0.419毫莫耳）代替 實例17步驟6之產物。獲得化合物21 (0.052克，15.3%產率）， 為褐色粉末雙-HC1 鹽。1 H NMR (500 MHz，MeOD) 5 ppm 1.01 (d， J = 6.7 Hz，1H)，U〇 (d，J = 6.7 Hz，3H)，1.12-1.16 (m，2H)，1.23-1.29 (m， 2H)，1.30-1.37 (m，1H)，1.43-1.49 (m，1H)，1.91-1.97 (m，1H)，2·19 (s5 3H)， 2.26-2.34 (m，1H)，2.40 (s，3H)，2.62-2.70 (m，1H)，2.89 (s，1H)，2.95-3.03 (m，1H)，3.16-3.22 (m，1H)，3.92 (s，3H)，3.99 (s，3H)，4.17 (dd，J = 12.1， 化合物21 -146- 200826938 3.5 Hz, 1H)，4.23-4.29 (m，1H)，4.50 (d，J = 7·0 Hz，1H)，4.64-4.70 (m5 1H)，5.17 (d，J = 10.4 Hz，1H)，5.35 (d，J = 17.1 Hz，1H)，5.75-5.86 (m， 1H)，5.98 (d，J = 2·1 Hz，1H)，6.60 (d，J = 8.2 Hz，1H)，6.66 (s，1H)，6.87 (dd，J = 9.2, 2·4 Hz，1H)，7.06 (t，J = 2·1 Hz，1H)，7.83 (d，J = 9.2 Hz， 1H) ; LC-MS，MS m/z 748 (M++H). 化合物22異構物：
N-(4,6-二甲基-2-吡啶基）-3-甲基-L-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣 基·4_甲氧基_1_異喳啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺 甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺與 Ν-(4,6·二曱基-2-吡啶基）-3-甲基-D-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣 基-4-曱氧基-1-異喳啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基)胺 曱醯基）-2-乙烯基環丙基)-L-脯胺醯胺 實例22 :化合物22A與22B之製備：
化合物22A與22B 實例22之圖式1
OH SOCI2 步驟1
步驟2 nh4oh
步驟3 nh2
、crV 126259 -147- 200826938
步驟1 : 將3-氯基各甲基苯甲酸（17·〇克，〇1〇莫耳）在二氯化亞硫醯 (23.5毫升，〇·3〇莫耳）中之漿液慢慢加熱至溫和回流，並在 此溫度下保持2小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，且 於真空中移除過量二氯化亞硫醯。使殘留物溶於〇(：1^(5〇毫 升）中，接著於真空中移除溶劑（應注意的是，重複此方法 數次，以確保殘留二氯化亞硫醯與HC1之移除）。然後，使 所形成之產物溶於THF(80毫升）中，將其如下文所述直接使 用於下一反應。 步驟2 : 於30/。氨（58耄升）在水（240毫升）中，藉由鹽_冰浴㈠〇。〇) 冷卻之溶液内，逐滴添加上述步驟丨產物iTHF溶液。在添 加完成後。將所形成之反應混合物（漿液）在_1〇χ：下攪拌i 小時。然後，使反應混合物溫熱至室溫，並傾析。接著， 將在反應容器中之殘留固體以水（5〇毫升）研製。然後，將 此研製與傾析之方法重複。接著過濾殘留固體，並以水洗 滌濾餅。然後，使固體在真空中乾燥過夜，而產生ΐ3·8克 (82/。）所要之產物’為白色結晶性物質。丨η ) 126259 -148- 200826938 (5 ppm 2.33 (s，3H)，7.24-7.27 (m，1H)，7.35-7.38 (m，2H)，7.44 (b，1H)， 7.80 (b，1H) ; 13C NMR (100 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 18.87, 126.64, 128.86, 129.81，132.31，134.19, 138.65, 169.41 ; LC-MS，MS m/z 170. 步驟3 : 將步驟2之產物（11·5克，68毫莫耳）、DMF-縮醛（10.9毫升， 82毫莫耳）及THF (150毫升）之混合物加熱至回流，並在此溫 度下保持2小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫。及在真 空中移除揮發性物質。使所形成之殘留物自己烷（150毫升） 再結晶，而產生14.7克（96%)所要之產物，為白色針狀物。 1H NMR (DMSO-d6) 5 2.49-2.51 (m，3H)，3_09 (s，3H)，3·20 (s，3H)， 7.24, 7.27 (d，J = 13.5 Hz，1H)，7.37-7.41 (dd，J1 = 14 Hz，J2 = 4.5 Hz， 1H)，7.91，7.92 (d，J = 4.0 Hz，1H)，8.55 (s，1H) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 20.69, 35.09, 40.91，129.50，129.72，132.98，136.86, 138.87, 160.60, 177.04 ; LC-MS，MS m/z 225. 步驟4 : 將步驟3之產物與KOtBu (14.7克，131毫莫耳）在THF (300 毫升）中之混合物加熱至回流，並在此溫度下保持2小時（於 加熱時，反應混合物變成暗色溶液）。然後，藉由顧出大約 100毫升溶劑使反應混合物之體積減少。接著，將所形成之 溶液小心地倒入水（1升）中，並使所形成之混合物以1M HC1 酸化，以造成pH值為4。然後過濾混合物，且以水充分洗 滌所收集之固體，接著在真空中乾燥過夜，而產生7.0克 (60%)所要之產物，為灰白色粉末。 1H NMR (400 Hz5 CD3 OD) δ ppm 6.66 (d5 J = 7.05 Hz, 1H)? 7.18 (d? 126259 •149- 200826938 J = 7·05 Hz，1Η)，7·66 (s，1H) 7.67 (d，J = 2·01 Hz，1H)，8.24 (d，J = 2·27 Hz，1H); 13CNMR (100 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 104.05, 125.62, 127·21， 128.54, 129.52, 130.77, 132.43, 136·55, 160.72 ; LC-MS，MS m/z 180. 步驟5 : 將步驟4之產物與NBS (39.747克，223.3毫莫耳）在MeCN (500毫升，無水）中之漿液慢慢加熱至溫和回流，歷經大約 2小時期間，並在溫和回流下保持1.5小時（此反應可藉 LC/MS監控）。然後，使反應混合物慢慢冷卻至室溫，歷經 3小時期間，並藉簡單過濾移除所發現之固體。以MeCN (100 毫升X 3)洗滌所收集之固體，提供47克所要之產物。將此物 質使用於下一步驟，無需進一步純化。 !H NMR (400 MHz5 CD3OD) δ ppm 7.46 (s, 1H), 7.81 (dd5 J = 8.40, 2.00 Hz，1H)，7.88 (d，J = 8.8 Hz，1H)，8.27 (d，J = 2.00 Hz，1H) ; 13C NMR (100 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 96.68, 126.34, 127.58, 127.71，130.73, 132.20, 133.47, 134.46, 159.88 ; LC-MS，MS m/z 258. 步驟6 : 將步驟5之產物（47克，182毫莫耳）在P0C13 (200毫升，2.15 莫耳）中之非均質溶液慢慢加熱至回流，歷經1小時期間。 使反應混合物於回流下保持4小時。然後，使反應混合物冷 卻至室溫，及在真空中濃縮，以移除過量POCl3。接著，使 所形成之殘留物溶於600毫升CH2C12中，冷卻至-35°C，然後 以IN NaOH (400毫升）小心地中和，直到混合物稍微鹼性（pH =8)為止。分離所形成之有機層，以水洗滌，以MgS04脫水 乾燥，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物自EtOAc (大約 126259 -150- 200826938 50毫升）結晶，而得32克所要之產物。將所收集之固體以ι〇〇/0 KOAc/己烷（3 X 50毫升）洗滌。 濃縮母液，並藉Biotage純化（以己烷中之16% EtOAc溶 離），獲得4克所要之產物，為固體。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.80 (dd? J = 8.815 2.01 Hz, 1H)? 8.14 (d，J = 9.06 Hz，1H)，8.34 (d，J = 1.76 Hz，1H)，8.48 (s，1H) ; 13C NMR (100 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 118.39，125.06，127.59，128.71， 133.89, 134.14, 134.93, 143.18, 148.98 ; LC-MS，MS m/z 275. 步驟7 : 於步驟6之產物（22.16克，80毫莫耳）在THF (500毫升）中之 漿液内，在-78°C下，經由套管逐滴添加1〇〇毫升i.6M n-BuLi (在己烷中，160毫莫耳），歷經15分鐘（保持内部溫度465 °C )。將所形成之溶液攪拌0.5小時，在此段時間後，經由 注射器逐滴添加（i-PrO)3 B (37毫升，160毫莫耳），歷經1〇分 鐘（保持内部溫度<-65°C )。將所形成之反應混合物攪拌〇 5 小時。藉LC/MS確認反應完成後，經由添液漏斗逐滴添加8〇 ¢:升30°/。H：2 〇2 (776宅莫耳）’歷經1〇分鐘（在添加期間内部溫 度上升至-60 C ) ’接者添加80宅升IN NaOH (80毫莫耳）。移 除冷卻浴，並使反應混合物溫熱至室溫，且於室溫下再授 拌1小時。藉LC/MS確認反應完成後，接著使反應混合物冷 卻至-40°C，且經由添液漏斗作為一種裝置，逐滴添加1〇〇 克Na〗SO3 (0.793莫耳）在400毫升水中之溶液，以使過量％ 〇 淬滅，歷經30分鐘（保持内部溫度5_10°c )。然後，使所米成 之漿液在0°C下以6NHC1 (大約50毫升）中和，直到阳〜6為 126259 -151 - 200826938 止，接著以500毫升EtOAc稀釋，並傾析至2升分液漏斗。於 反應谷裔中之殘留固體内’添加500毫升水與300毫升 EtOAc ’然後以6N HC1 (大約20毫升）中和。將合併之有機層 以鹽水（300毫升X 3)，接著以水（200毫升X 3)洗滌，以MgS04 脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物，將其以50毫升EtOAc研製。 藉過濾收集固體，以EtOAc (3 X 25毫升）沖洗，並乾燥，而 得所要之產物（2次操作：12.0克，70%，與13.8克，81%)。 合併濾液，濃縮，及藉Biotage純化，以己烷中之35% EtOAc 溶離，而得2.1克產物。全部44.4克溴化物係獲得27.9克（81%) 4-OH產物。 lR NMR (400 MHz5 CD3OD) δ ppm 4.05 (s, 3H), 7.4 (s? 1H)5 7.76 (dd，J = 8.8, 2, Hz，1H)，8·16 (d，J = 2 Hz，1H)，8.23 (d，J = 8·8 Hz，1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 123.78, 124.66, 125.62, 127.03, 127.71，130.72, 133.80, 137.63 ; 148.88 ; LC-MS，MS m/z 213· 步驟8 : 於步驟7之產物（16克，75.5毫莫耳）在MeOH-MeCN (30毫升 /300毫升）中之漿液内，在〇°C下逐滴添加60毫升TMSCHN2在 己烷中之2M溶液（120毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫， 然後攪拌14小時。接著濃縮溶液，並使所形成之固體自 EtOAc (約50毫升）再結晶，而得8.1克所要之產物，將其以 己烷中之25% EtOAc洗滌；20 X 3次。濃縮母液，並藉Biotage 純化（以己烷中之16% EtOAc溶離），提供3.2克所要之產物， 為固體。 ^ NMR (400 MHz5 CDC13) δ ppm 4.05 (s? 3H)5 7.67 (dd5 J = 9.06, 126259 -152- 200826938 2·01 Hz，1Η)，7·80 (s，1Η)，8·16 (d，J = 8·81 Hz，1H)，8.23 (d，J = 2.01 Hz， 1H) ; 13C NMR (100 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 56.68，122.70，123.99, 124.14, 126.67, 127.83, 131.43, 134.10, 139.75, 149.94 ; LC-MS，MS m/z 229. 實例22之圖式2
異構物之混合物 化合物22A與22B 步驟3 : 將DMSO (20毫升）中之實例22步驟2之產物（0452克，1.98 毫莫耳）、Boc-HYP-OH (0.508克，2.20毫莫耳）及第三-丁醇鉀 (0.672克，6.0毫莫耳）於室溫下攪拌4小時。以水使混合物淬 滅，並以1.0M HC1水溶液中和。將混合物以醋酸乙酯萃取， 126259 -153 - 200826938 且以鹽水洗滌有機物質，以無水MgSCU脫水乾燥，過淚，及 濃縮，而得粗製固體（〇·844克，定量），將其使用於下一步 驟，無需進一步純化。 步驟4 : 使實例22步驟3之產物（0.422克，1.00毫莫耳）溶於二氣甲 烷（10毫升）與DIEA (2毫升）中。於溶液中添加環丙烧石黃酸 (1-(R)_胺基-2-(S)-乙卸基-環丙烧魏基）_酸胺對_甲笨石黃酸臨 (0·4〇2克，1.00毫莫耳）與HATU(0.600克，1.58毫莫耳），並將 混合物攪拌6小時，且濃縮。藉急驟式管柱矽膠層析純化 (1 : 1己烷：丙酮），獲得固體所要之產物（0.600克，94.5%產 率）。LC-MS，MS m/z 636 (Μ++Η). 步驟5 : 使實例22步驟4之產物（6.34克，9.98毫莫耳）溶於甲醇（5〇 毫升）中，以12M HC1 (3毫升）處理，並將混合物加熱至回 流，歷經2小時，且濃縮。將粗製物質直接使用於下一步驟。 步驟6 : 使貫例22步驟5之產物（0.480克，0.790毫莫耳）、DIEA (1毫 升）及貫例14步驟2之產物（0.240克，0.880毫莫耳）在DMF (5 耄升）中之溶液以氮喷射。使混合物冷卻至，以HATU (0.456克，1.12毫莫耳）處理，並於室溫下攪拌5小時。然後， 將反應物加熱至46°C，歷經25小時。使混合物濃縮，並使 殘留物藉逆相預備HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具 有相同MS m/z之兩種個別產物。化合物22A (〇·〇45克，7.6% 產率）為藉逆相預備HPLC溶離之兩種異構物之第一個。化 126259 •154- 200826938 合物22B (0.050克，8.4%產率）為藉逆相預備Hplc溶離之兩種 異構物之第二個。 化合物 22A : LC-MS，MS m/z 754 (M++H). 化合物 22B : LC-MS，MS m/z 754 (M++H)· 實例23:化合物23之製備：3-甲基-N-(4-曱基硝基吡啶基） 異纈草胺醯基_(4R)-4_((7-氣基斗甲氧基-1-異喳啉基）氧基)_N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2·乙烯基環丙基)-L-脯胺 醯胺
圖式1
K2C03, DMF 80 °C, 20 h 步驟1
islV 126259 -155- 200826938 步驟1 : 將2-溴基-5-硝基冰甲基吡啶（2·〇〇克，9.22毫莫耳）、L-第三 -白胺酸（1_27克，9.68毫莫耳）及碳酸鉀（3·18克，23 〇毫莫耳） 在無水DMF (50毫升）中之混合物加熱至8(rc，歷經2〇小時。 使混合物在真空中濃縮成殘留物（約25毫升），然後添加 DCM (200毫升）與水（1〇〇毫升），並使所形成之混合物振盪， 且分離兩液相。以DCM (3 X 100毫升）萃取水相，及合併有 機萃液，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮成深紅色固體。藉逆相預備HPLC純化，獲得黃色固體 (0.66 克，27% 產率）。LC-MS，MS m/z 268 (M++H). 步驟2 : 將實例23步驟1之產物（(U45克，0.543毫莫耳）與實例22步 驟5之產物（0.300克，〇.493毫莫耳）及HATU ((U81克，0.740毫 莫耳）在DCM (4毫升）中合併。於混合物中添加怵甲基嗎福 啉（0.250克，2.47毫莫耳），並將所形成之混合物在室溫下攪 拌過夜，接著在60°C下3天。添加另外之實例23步驟1之產 物（0.145 克，0.543 毫莫耳）與 HATU (0.281 克，0.740 毫莫耳）， 並將混合物在室溫下攪拌過夜。藉逆相預備HPLC純化，獲 得化合物23，為橘色/褐色固體雙_TFA鹽（0.097克，19.4%產 率）。4 NMR (500 MHz，CD3〇D) δ ppm 1.10 (s，9H) 1.11-1.15 (m，2H) 1.23- 1.32 (m，2H) 1.43-1.50 (m，1H) 1.93 (dd，J = 8.24, 5.49 Hz，1H) 2.24- 2.32 (m，2H) 2.33 (s，3H) 2_60 (dd，J = 13.58, 6·87 Hz，1H) 2.96-3.03 (m，1H) 3.99-4.03 (m，1H) 4·05 (s，3H) 4.65 (dd，J = 10.68, 7·02 Hz，1H) 4.78-4.83 (m，1H) 4.90 (s，1H) 5.16 (dd，J = 10.38, 1·53 Hz，1H) 5.31-5.37 126259 •156· 200826938 (m，1Η) 5·78 (ddd，J = 17·17, 10·15, 9.00 Hz，1H) 5.87 (t，J = 3·05 Hz，1H) 6.29 (s，1H) 7.57-7.64 (m，2H) 7.71 (s，1H) 7·76 (d，J = 2.14 Hz，1H) 8.03 (d，J = 8·85 Hz，1H) 9·22 (s，1H) ; LC-MS，MS m/z 785 (M++H)· 化合物24異構物： N-5-嘧啶基-L-異纈草胺醯基-(4R)-4_((7-氣基_4_甲氧基-1-異喹 啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基 環丙基）-L-脯胺醯胺與 N-5·嘧啶基-D-異纈草胺醯基-(4R)-4_((7·氣基_4_甲氧基小異喳 啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基)-2-乙烯基 環丙基）-L-脯胺醯胺 實例24 :化合物24A與24B之製備
圖式1
126259 -157- 200826938
ci
1^7 化合物24A與24B 異構物之混合物 步驟1 : 將5-溴基嘧啶（1.15克，7.21毫莫耳）和第三-丁醇鈉（2.36克， 24.5毫莫耳）與無水l，2-二曱氧基乙烷（15毫升）在75毫升 Chemglass壓力容器中合併。使混合物振盪，並立即添加 Pd(OAc)2(0.0405 克，0.180 毫莫耳）與（R)-(-)小[(S)-(二環己基膦基） 二環戊二烯鐵基]乙基二-第三-丁基膦（0.100克，0.180毫莫耳， Strem化學品目錄 #26-0975 ，CAS#[158923-ll-6])在無水 1，2-二甲 氧基乙烷（2毫升）中之預混合溶液。然後，將L-纈胺酸第三-丁酯鹽酸鹽（1.18克，5.62毫莫耳）迅速添加至所形成之混合 物中。將壓力容器密封，並將混合物在ll〇°C下攪拌20小時。 使粗產物通過矽膠填充柱（以100% DCM，接著100% EtOAc溶 離），以移除基線污染物。於真空中移除溶劑，並使300毫 克已回收之粗製物質藉急驟式矽膠層析純化（梯度液4 : 1 己烷：EtOAc至1 : 1己烷：EtOAc)，獲得黃色固體（0.200克， 14.2% 產率）。1 H NMR (500 MHz，氯仿-D) 6 ppm 1·〇3 (t，J = 6.87 Hz 6H) 1.45 (s，9H) 2.11-2.19 (m，1H) 3.75 (dd，J = 9.16, 5·19 Hz，1H) 4.24 (d，J = 9.16 Hz，1H) 8.13 (s，2H) 8.60 (s，1H) ; LC-MS，MS m/z 252 (M++H). 步驟2 : 126259 -158- 200826938 使貫例24步驟1之產物（〇·2〇〇克）溶於二氣甲烧（1〇毫升） 中，並以TFA (10宅升）處理。將混合物於室溫下攪拌3小時， 然後在真空中濃縮。接著，使殘留物溶於丨，孓二氯乙烷（15 毫升）中，且於真空中再一次濃縮。然後，使深綠色殘留物 藉逆相預備HPLC純化，而產生深綠色玻璃態固體，為Ηα 鹽（0.091 克，49% 產率）。1 η NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 〇·99 (dd，J = 9·16, 7.02 Hz，6H) 2.14 (td，J = 13.28, 6.71 Hz, 1H) 3.90 (d，J = 5.80 Hz，1H) 6.32 (s，1H) 8.22 (s，2H) 8.44 (s，1H) ; LC-MS，MS m/z 196 (M++H)· 步驟3 : 將已懸浮於DCM (4毫升）中之實例24步驟2之產物（0.084 克’ 0.362毫莫耳）、實例22步驟5之產物（0.200克，〇·329毫莫 耳）及HATU (0.188克，0.493毫莫耳）之混合物以ΝΜΜ (0.167 克’ 1.65毫莫耳）處理。將混合物於室溫下攪拌3小時。在 氮氣流下移除溶劑，並使粗製混合物藉逆相預備HPLC純 化’而得具有相同MS m/z之兩種個別化合物。化合物24Α (0.0902克，29.2%產率）為自逆相預備HPLc管柱溶離之兩種 異構物之第一個，且以米黃色粉末雙_TFA鹽獲得。化合物 24B (0.0957克，30.9%產率）為自逆相預備hplc管柱溶離之兩 種異構物之第二個，且以米黃色粉末雙_TFA鹽獲得。 化合物 24A: 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 ppm 0.91 (dd，J = 6.95, 3·29 Hz，2H) 1.04 (d，J = 6·59 Hz，3H) 1.09 (d，J = 6.59 Hz，3H) 1.19-1.38 (m，8H) 1.43 (dd，J = 9.51，5.12 Hz，1H) 1.91 (dd，J = 8.23, 5.31 Hz，1H) 2.03 (s3 1H) 2.19-2.38 (m? 3H) 2.57 (dd5 J = 13.54, 7.32 Hz5 1H) 2.94-3.06 126259 -159- 200826938 (m，1H) 4.03 (s5 3H) 4.06-4.21 (m，2H) 4.34 (d，J = 12.08 Hz，1Η) 4·57 (dd， J = 10.25, 6.95 Hz，1H) 5.14 (dd，J = 10.61，1.10 Hz，1H) 5.32 (dd，J = 17.20, 1·46 Hz，1H) 5.72-5.87 (m，1H) 5.89 (s，1H) 7.56 (s，1H) 7.70 (dd，J =8.78, 2.20 Hz，1H) 7.99 (d，J = 2.20 Hz，1H) 8.07-8.16 (m，3H) 8.29 (s， 1H) ; LC-MS，MS m/z 713 (M++H). 化合物 24B : 1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 ppm 0·91 (d，J = 6·95 Hz，3H) 0.95 (d，J = 6·59 Hz，3H) 0·98_1·13 (m，3H) 1·20_1·31 (m，2H) 1.40 (dd，J = 9.51，5·12 Hz，1H) 1.90 (dd，J = 8.23, 5.31 Hz，1H) 1.98-2.07 (m? 1H) 2.22-2.41 (m5 2H) 2.57-2.66 (m? 1H) 2.82-2.93 (m5 J = 7.82, 7.82? 5.12, 4·85 Hz，1H) 4·04 (s，3H) 4.05-4.16 (m，1H) 4.23 (d，J = 6·95 Hz，1H) 4.41 (d，J = 12.08 Hz，1H) 4.62 (dd，J = 9.70, 7.14 Hz，1H) 5.15 (dd，J = 10.43, 1.65 Hz，1H) 5.34 (dd，J = 17.20, 1.46 Hz，1H) 5.78 (ddd，J = 17·20, 10.25, 8.78 Hz，1H) 5.87 (s，1H) 7.61 (s，1H) 7.73 (dd，J = 8.97, 2.01 Hz， 1H) 7.96 (d，J = 1.83 Hz，1H) 8.13 (d，J = 9·15 Hz，1H) 8.21 (s，2H) 8.33 (s，1H) ; LC-MS，MS m/z 713 (M++H). 實例25 :化合物25之製備：3-曱基_N-(5-曱基_3-吡啶基）異纈 草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基_4_曱氧基-1-異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基)-2-乙烯基環丙基)心脯胺 醯胺 126259 -160- 200826938
圖式1
實例22步驟5之產物
步驟1 : 在75毫升Chemglass壓力容器中，將5-溴基-3-甲基批σ定（1.00 克，5.81毫莫耳）、第三-丁醇鈉（1·90克，19·8毫莫耳）及第三 -白胺酸第三-丁酯鹽酸鹽（1.665克，6.98毫莫耳）在無水1，2-二 甲氧基乙烷（20毫升）中合併。將混合物短暫攪拌，並立即 添加 Pd(OAc)2(0.0652 克，0.291 毫莫耳）與（R)-(-)-H(SH二環己基 膦基）二環戊二烯鐵基]乙基二第三-丁基膦（〇·161克，0.291毫 莫耳，Strem化學品目錄 #26-0975，CAS#[158923-ll-6])在無水 1，2-二甲氧基乙烷（2毫升）中之預混合溶液。將壓力容器密封， 126259 -161 - 200826938 並將混合物在100 C下檟:拌20小時。將混合物倒入pH = 7緩 衝劑（200毫升）、1.0M HC1水溶液（25毫升）及醋酸乙酯（1〇〇毫 升）之經迅速搜拌混合物中。分離液相，並以醋酸乙酯（2 X 5〇 *升）萃取水溶液。合併有機相，以無水硫酸鎂脫水乾燥， 過濾’及在真空中濃縮成殘留物。使粗製物質藉急驟式矽 膠層析純化（梯度液，己烷至1 : 1己烷：EtOAc)，獲得紅色 油（0.852 克，52·60/〇 產率）。1H NMR (500 MHz，氯仿-D) 5 ppm 1.06 (s，9H) 1·40 (s，9H) 2.23 (s，3H) 3.63 (d，J = 10·38 Hz，1H) 4.11 (dd，J = 8.55, 1.22 Hz，1H) 6.74 (s，1H) 7.81 (s，1H) 7.89 (d，J = 2·75 Hz，1H); LC_MS，MS m/z 279 (M++H)· 步驟2 : 使實例25步驟1之產物（ο·，克，2.91毫莫耳）溶於二氯甲 烷（20毫升）中，並以TFA (20毫升）處理。將混合物於室溫下 攪拌20小時，然後在真空中濃縮。接著，使殘留物溶於ι2_ 二氯乙烷（15毫升）中，且再一次在真空中濃縮，而得褐色 油。然後’使殘留物溶於最少DCM中，並逐滴添加至驗中 之2·0Μ HC1 (30毫升）、乙醚（30毫升）及i，2-DCE (50毫升）之經 迅速擾拌混合物中。將混合物搜拌1〇分鐘，接著在真空中 濃縮。然後，使所形成之褐色泡沫狀固體溶於i.OM HC1水溶 液中’並使溶液在真空中濃縮，獲得玻璃態黃色固體（〇 6⑻ 克，80% 產率）。1h NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.05 (s，9H) 2.35 (s，3H) 4·02 (d，卜 9·77 Hz，1H) 7.03 (d，J = 9.77 Hz，1H) 7.68 (s， 1H) 7·95 (s，1H) 8.13 (s，1H) LC-MS MS m/z 223 (M++H). 步驟3 : 126259 -162- 200826938 將已懸浮於DCM (2毫升）中之實例25步驟2之產物（〇 〇94 克，0.362宅莫耳）、實例22步驟5之產物⑴·2⑻克，〇.329毫莫 耳）及HATU (0.188克，0.493毫莫耳）之混合物以NMM (〇 167克， 1·65毫莫耳）處理。將混合物於室溫下攪拌2〇小時。於真空 中移除溶劑，並使粗製混合物藉逆相預備HpLC純化，而得 化合物25 (0.1421克，44.7%產率），為白色粉末雙-TFA鹽。1 Η NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.07-1.21 (m? 11H) 1.23-1.34 (m? 2H) 1.45 (dd，J = 9.46, 5.19 Hz，1H) 1.93 (dd，J = 8.09, 5.65 Hz，1H) 2.14 (s， 3H) 2.22-2.32 (m，2H) 2.59 (dd，J = 13.73, 7·32 Hz，1H) 2.96-3.05 (m，1H) 4.01 (dd，J = 12.21，3.05 Hz，1H) 4.04 (s，3H) 4.26 (s，1H) 4.33 (d，J = 12.21 Hz，1H) 4.66 (dd，J = 10.22, 7·48 Hz，1H) 5.16 (d，J = 10.38 Hz，1H) 5.34 (d，J = 17.40 Hz，1H) 5.72-5.83 (m，1H) 5·89 (s，1H) 7·48 (s，1H) 7.59 (s，1H) 7.67-7.72 (m，2H) 7·81 (d，J = 2.14 Hz，1H) 7·96 (d，J = 1·83 Hz， 1H) 8.11 (d，J = 8·85 Hz，1H) 9.27 (s，1H) ; LC-MS，MS m/z 740 (M++H). 化合物26異構物： 3_曱基·Ν·(6_甲基-3_吡啶基）-L_異纈草胺醯基_(4R)-4-((7-氣基-4-甲氧基小異喳啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醢基）胺曱 醯基）-2-乙烯基環丙基）-L·脯胺醯胺與 3-曱基_N-(6-甲基-3-吡啶基)-D·異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基-4-甲氧基-1-異喳啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲 醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例26 :化合物26A與26B之製備 126259 -163 - 200826938
化合物26A與26B
化合物26A與26B係經由如關於化合物乃之製備所述之 類似程序製成，惟於步驟1中，使用5_溴基冬甲基吡啶代替 5-溴基-3-曱基吡啶，且將反應規模對步驟2與3改變。兩種 異構化合物係自步驟3單離··自預備HPLC管柱溶離之第一 種異構物為化合物26A (0.111克），經單離成稍微灰白色固體 雙-TFA鹽，與自預備HPLC管柱溶離之第二種異構物為化合 物26B (0.0944克），經單離成微黃色固體雙TFA鹽。關於兩種 化合物26A與26B之合併產率為12_2%，歷經三個步驟。 實例26步称1之產物：肉色蠟狀固體；1 H NMR (500 MHz， 氯仿-D) 5 ppm 1.06 (s，9H) 1.40 (s，9H) 2·42 (s，3H) 3.59 (d，J = 10.38
Hz，1H) 4·02 (d，J = 10.38 Hz，1H) 6.87 (dd，1H) 6.93 (d，1H) 7.99 (d，J = 2.75 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 279 (M++H)· 實例26步驟2之產物：黃色固體；1H NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s5 9H) 2.52 (s5 3H) 3.98 (d, J = 9.16 Hz, 1H) 6.84 (d，J = 9·77 Hz，1H) 7.59 (d，J = 9·16 Hz，1H) 7.81 (dd，J = 9.00, 2·59 Hz， 1H) 8.05 (d，J = 2_75 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 223 (M++H)· 化合物 26A: iH NMR (500 MHz，CD3OD) 6 ppm 1.07-U8 (m， 11H) 1.25-1.32 (m，2H) 1.45 (dd，J = 9.46, 5.49 Hz，1H) 1·93 (dd，J = 7.93, 126259 -164- 200826938 5.49 Hz，1Η) 2·22-2·31 (m，4H) 2.46 (s，3H) 2·60 (dd，J = 13.43, 6·71 Hz， 1H) 2.96-3.04 (m，1H) 4.00 (dd，J = 12.36, 2.90 Hz，1H) 4.05 (s，3H) 4.23 (s，1H) 4.37 (d，J = 12.21 Hz，1H) 4.65 (dd，J = 10.07, 7.32 Hz，1H) 5.14-5.19 (m，1H) 5.34 (d，J = 17.09 Hz，1H) 5.77 (ddd，J = 17.17, 10.15, 9.00 Hz，1H) 5.88 (s，1H) 7.05 (d，J = 8.85 Hz，1H) 7.53 (dd，J = 8.85, 2.75 Hz，1H) 7.62 (s，1H) 7.73 (dd，J = 8.85, 2.14 Hz，1H) 7.84 (d，J = 1·83 Hz， 1H) 7.93 (d，J = 2·75 Hz，1H) 8.14 (d，J = 8.85 Hz，1H) 9.25 (s，1H); LC-MS，MS m/z 740 (M++H). 化合物 26B : iH NMR (500 MHz，CD3OD) 5 ppm 0.97 (s，9H) 1.07-1.14 (m3 2H) 1.18-1.24 (m5 1H) 1.28-1.34 (m5 1H) 1.41 (dd5 J = 9.46, 5.49 Hz，1H) 1.90 (dd，J = 8.09, 5.34 Hz，1H) 2.30 (q，J = 8·75 Hz，1H) 2.37 (ddd，J = 13.89, 9.92, 4·27 Hz，1H) 2.58 (s，3H) 2.65 (dd，J = 13.89, 7·48 Hz，1H) 2.93-3.00 (m，1H) 4.04 (s，3H) 4.09 (dd，J = 12.21，3.36 Hz， 1H) 4.34 (s，1H) 4.50 (d，J = 11.90 Hz，1H) 4.65 (dd，J = 9.46, 7.32 Hz， 1H) 5.16 (d，J = 10.07 Hz，1H) 5.36 (d，J = 17.40 Hz，1H) 5.75-5.86 (m， 1H) 5.89 (s，1H) 7.57 (d，J = 9·16 Hz，1H) 7.62 (s，1H) 7.75 (dd，J = 8.85, 2.14 Hz，1H) 7.85 (dd，J = 9.00, 2.90 Hz，1H) 8.05 (dd，J = 4.12, 2.59 Hz， 2H) 8.15 (d，J = 9.16 Hz，1H) 9.56 (s，1H) ; LC-MS，MS m/z 740 (M++H)· 化合物27異構物： 3-甲基_Ν-(5·(三氟曱基）-3-吡啶基）-L-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基-4-甲氧基-1-異喳啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基） 胺曱醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺與 3-甲基-N-(5-(三氟曱基）-3-吡啶基)-D-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基-4·甲氧基-1-異喳啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基） 126259 -165 - 200826938 胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例27 :化合物27A與27B之製備
化合物27A與27B 化合物27A與27B係經由如關於化合物25之製備所述之 類似程序製成，惟於步驟！中，使用3_溴基净三氟甲基吡啶 代替5-溴基-3-甲基吡啶，且反應規模為不同。而且得自步驟 2之產物並未以HC1鹽單離，反而以TFA鹽直接帶至步驟3。 兩種異構化合物係自步驟3單離：自預備HPLC管柱溶離之 第一種異構物為化合物27A (0.128克），經單離成稍微灰白色 固體雙-TFA鹽，與自預備HPLC管柱溶離之第二種異構物為 化合物27B (0.0564克），經單離成稍微灰白色固體雙TFA鹽。 關於兩種化合物27A與27B之合併產率為17.9%，歷經三個步 驟。 實例27步驟1之產物：橘色蠟狀固體；1 η NMR (500 MHz， 氯仿-D) 5 ppm 1.08 (s，9H) 1·43 (s，9H) 3.66 (d，J = 10.07 Hz，1H) 4.45 (d，J = 1〇·〇7 Hz，1H) 7.06 (s，1H) 8.22 (s，1H) 8.24 (d，J = 2.75 Hz，1H); LC-MS，MS m/z 333 (M++H). 實例27步驟2之產物：褐色玻璃態固體；1 H NMR (500 MHz， DMSO-d6) (5 ppm 1.06 (s，9H) 3.90 (s，1H) 3·92 (s，1H) 6·56 (s，1H) 7.42 126259 -166- 200826938 (s，1H) 8.16 (s，1Η) 8·40 (s，1H) ; LC-MS，MS m/z 277 (M++H). 化合物 27A : 1 H NMR (500 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.10-U3 (m，2H) 1.15 (s，9H) 1.27-1.31 (m，2H) 1·45 (dd，J = 9.46, 5·49 Hz，1H) 1.92 (dd，J =7.93, 5.49 Hz, 1H) 2.23-2.32 (m3 2H) 2.57 (dd5 J = 13.58, 7.17 Hz5 1H) 2.91 (d? J = 14.04 Hz? 1H) 2.97-3.03 (m5 1H) 4.02 (s, 3H) 4.11 (dd, J = 12.21，3·36 Hz，1H) 4.29-4.35 (m，2H) 4.60 (dd，J = 10.22, 7.17 Hz，1H) 5.15 (dd，J = 10.38, 1.53 Hz，1H) 5.33 (d，J = 17.09 Hz，1H) 5.73-5.83 (m， 1H) 5.87 (s，1H) 7.54 (s，1H) 7.55 (s，1H) 7.66 (dd5 J = 8.85, 2.14 Hz，1H) 7.82 (d，J = 1.83 Hz，1H) 8.04 (s，1H) 8.08 (d，J = 8.85 Hz，1H) 8.23 (s， 1H) 9.23 (s，1H) ; LOMS，MS m/z 794 (M++H). 化合物 27B ·· 1H NMR (500 MHz，CD3 OD) 5 ppm 0.97 (s，9H) 1.04-1.12 (m5 2H) 1.21-1.28 (m5 2H) 1.40 (dd? J = 9.46, 5.19 Hz, 1H) 1.91 (dd，J = 8.09, 5.34 Hz，1H) 2.30 (q，J = 8.65 Hz，1H) 2.38 (ddd，J = 13.81， 9.84, 4.12 Hz，1H) 2.65 (dd，J = 13.89, 7.17 Hz，1H) 2.87-2.98 (m，1H) 4.04 (s，3H) 4.09 (dd，J = 12.21，3·36 Hz，1H) 4.46 (s，1H) 4.55 (d，J = 12.21 Hz，1H) 4.65 (dd，J = 9.46, 7·32 Hz，1H) 5·16 (d，J = 10.38 Hz，1H) 5.36 (d，J = 17.40 Hz，1H) 5.76-5.85 (m，1H) 5·89 (s，1H) 7.63 (s，1H) 7.75 (dd，J = 8.85, 2.14 Hz，1H) 7·78 (s，1H) 8.05 (d，J = 1·83 Hz，1H) 8.15 (d， J = 9·16 Hz，1H) 8.19 (s，1H) 8.37 (s，1H) 9·56 (s，1H) ; LC-MS，MS m/z 794 (M++H). 化合物28異構物： 3·甲基-Ν·(6-甲基·2_吡啶基）-L-異纈草胺醯基-(4R)-4_((7·氯基-4_ 甲氧基小異喳啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲 醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺與 126259 -167- 200826938 3-甲基_N-(6-甲基-2·ρ比咬基)-D-異綠草胺酿基_(4R)-4-((7-氣基-4-甲氧基-1-異喹啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺曱 醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例28 :化合物28A與28B之製備
步驟1 : 使L-第三-白胺酸（0.734克，5.60毫莫耳）懸浮於無水THF (10 毫升）中，並攪拌。使此懸浮液冷卻至-78°C，且逐滴添加己 烷中之n-buLi 2.5M (4·48毫升，11.2毫莫耳）。將黃色混合物於 -78°C下攪拌30分鐘，然後移除冷浴，並使此懸浮液溫熱至 室溫，歷經25分鐘。使混合物再一次冷卻至_78°C，並逐滴 126259 -168- 200826938 添加2-氟基-6-甲基吡啶（0.311克，2.80毫莫耳）。顏色從黃色 改變成深橘色，且隨著時間最後為褐色。移除冷浴，並將 混合物在室溫下攪拌過夜。將粗製混合物倒入經迅速攪拌 之飽和氯化銨水溶液（100毫升）中，並添加EtOAc (50毫升）。 分離液相，且以EtOAc (2 X 50毫升）萃取水相。水相必須以 NaCl飽和，並以DCM (4 X 100毫升）萃取，以移除產物。合併 有機物質，及在真空中濃縮成殘留物。殘留物藉逆相預備 HPLC純化，獲得產物，為黏性黃色油（0.279克，44.8%產率） TFA 鹽。1 H NMR (300 MHz，氯仿-D) 5 ppm 1.02 (s，9H) 2·49 (s，3H) 3·94 (s，1Η) 3.96-4.16 (m，1Η) 6.54 (d，J = 7.32 Ηζ，1Η) 6.70 (d，J = 8·78 Hz，1H) 7·63-7·73 (m，1H) ; LC-MS，MS m/z 223 (M++H)· 步驟2 : 將已懸浮於DCM (2毫升）中之實例28步驟1之產物（0.111 克，0.329毫莫耳）、實例22步驟5之產物（0.200克，0.329毫莫 耳）及HATU (0.163克，0.428毫莫耳）之混合物以NMM (0.167克， 1.65毫莫耳）處理。將混合物於室溫下攪拌20小時。在氮氣 流下，藉由濃縮移除溶劑，並使粗製混合物藉逆相預備 HPLC純化。化合物28A (0.0916克，28.8%產率）為自預備HPLC 管柱溶離之兩種異構物之第一個，且被單離成灰白色粉末 雙-TFA鹽。化合物28B (0.0353克，11.1%產率）為自預備HPLC 管柱溶離之兩種異構物之第二個，且亦被單離成灰白色粉 末雙-TFA鹽。
化合物 28A : 1 H NMR (500 MHz，CD3 OD) 6 ppm 1.09-1.14 (m，2H) 1.15 (s，9H) 1.25-1.30 (m，2H) 1.46 (dd，J = 9.46, 5·49 Hz，1H) 1·94 (dd，J 126259 -169- 200826938 =8.24, 5.49 Hz，1H) 2.25-2.37 (m，2H) 2.45 (s，3H) 2.66 (dd，J = 13.89, 7.17 Hz，1H) 2.99 (ddd，J = 12.82, 8.09, 4.73 Hz，1H) 4.05 (s，3H) 4.09 (dd， J = 12·21，3·36 Hz，1H) 4.40 (d，J = 11.90 Hz，1H) 4.53 (s，1H) 4.69 (dd，J =10.07, 7.32 Hz，1H) 5.17 (dd，J = 10.38, 1.53 Hz，1H) 5.34 (dd，J = 17.24, 1.37 Hz，1H) 5.77 (ddd，J = 17.17, 10.15, 9.00 Hz，1H) 5.92 (s，1H) 6.67 (d，J = 7·32 Hz，1H) 6·77 (d，J = 8·85 Hz，1H) 7.43 (dd，J = 9.00, 7.48 Hz，1H) 7.64 (s，1H) 7.71 (dd，J = 8.85, 2.14 Hz，1H) 7.90 (d，J = 1.83 Hz， 1H) 8.13 (d，J = 8.85 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 740 (M++H)· 化合物 28B : 1H NMR (500 MHz，CD3 OD) 5 ppm 0.97 (s, 9H) 1.03-U2 (m，2H) U3-1.20 (m，1H) 1.22-1.29 (m，1H) 1·41 (dd，J = 9.46, 5.19 Hz，1H) 1.91 (dd，J = 8.24, 5.19 Hz，1H) 2.31 (q，J = 8.75 Hz，1H) 2.43 (ddd，J = 13.96, 9.54, 4·27 Hz，1H) 2.54 (s，3H) 2.69 (dd，J = 14.04, 7.32 Hz，1H) 2.86-2.96 (m，2H) 4.04 (s，3H) 4.20 (dd，J = 12.21，3.36 Hz， 1H) 4.50 (d，J = 11.90 Hz，1H) 4.65-4.71 (m，2H) 5.13-5.19 (m，1H) 5.36 (dd，J = 17.24, 1.37 Hz，1H) 5.79 (ddd，J = 17·24, 10.22, 8·85 Hz，1H) 5·92 (s5 1H) 6.84 (d，J = 7·32 Hz，1H) 7·06 (d，J = 8·85 Hz，1H) 7.63 (s，1H) 7.76 (dd，J = 9.16, 2.14 Hz，1H) 7.96 (dd，J = 8.85, 7.32 Hz，1H) 8.06 (d，J =2.14 Hz，1H) 8.16 (d，J = 8.85 Hz，1H) 9.56 (s，1H) ; LC-MS，MS m/z 740 (M++H). 化合物29異構物： N-(2,6-二甲基-4-吡啶基）-3-甲基-L-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣 基-4·曱氧基-1-異哇啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基)胺 曱醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺與 N-(2,6-二甲基-4-吡啶基）-3-甲基異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣 126259 -170- 200826938 基-4·甲氧基七異喹啉基）氧基)善((1R，2S)小((環丙基磺醯基）胺 甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例29 :化合物29A與29B之製備
化合物29A與29B係經由如關於化合物25之製備所述之 類似程序製成，惟於步驟1中，使用4-溴基-2,6-二曱基吡啶 1·〇6氫溴酸鹽（〇·980克，3.61毫莫耳）代替5-溴基-3-甲基吡啶， 且反應規模為不同。而且，得自步驟2之產物並未以HC1鹽 單離’而是以TFA鹽直接帶至步驟3。兩種異構化合物係自 步驟3單離：自預備hplc管柱溶離之第一種異構物為化合 物29Α (0.127克），經單離成白色固體雙-TFA鹽，與自預備 HPLC管柱溶離之第二種異構物為化合物29B (〇1〇3克），經 單離成白色固體雙TFA鹽。關於兩種化合物29A與29B之合 併產率為47.8%，歷經三個步驟。 實例29步驟1之產物：淡褐色蠟狀固體；1 η NMR (500 MHz， 氯仿-D)占 ppm 1.04 (s，9H) 1·43 (s，9H) 2.37 (s，6H) 3·71 (d，J = 9·77 Hz，1H) 4.46 (d，J = 9.77 Hz，1H) 6·20 (s，2H) ; LC-MS，MS m/z 293 (M++H). 實例29步驟2之產物：褐色玻璃態固體；i h NMR (500 MHz， 126259 -171 - 200826938 DMSO-D6) δ ppm 1.03 (s5 9H) 2.38 (s? 3H) 2.42 (s? 3H) 4.17 (d5 J = 9.77 Hz，1H) 6.79 (s，1H) 6.88 (s5 1H) 8.23 (d，J = 9·77 Hz，1H) 13.11 (s，1H); LC-MS，MS m/z 237 (M++H). 化合物 29A : 1H NMR (500 MHz，CD3 OD) 5 ppm 0.99 (s，1H) 1.05 (s，9H) 1.07-U3 (m，2H) 1.21-1.27 (m，2H) 1.42 (dd，J = 9.61，5.34 Hz， 1H) 1.46 (s，1H) 1.90 (dd，J = 8.09, 5.34 Hz，1H) 2.12 (s，3H) 2.21-2.29 (m， 2H) 2.31 (s，3H) 2.60 (dd，J = 13.89, 7.48 Hz，1H) 2.92-3.00 (m，1H) 4,01 (s，3H) 4.24 (d，J = 11.60 Hz，1H) 4.35 (d，J = 9·77 Hz，1H) 4.66 (dd，J = 10·07, 7.32 Hz，1H) 5.13 (dd，J = 10.38, 1.53 Hz，1H) 5.31 (dd，J = 17.09, 1.22 Hz，1H) 5.74 (ddd，J = 17.17, 10.15, 9.00 Hz，1H) 5.87 (s，1H) 6.49 (d， J = 13.12 Hz，2H) 7_58 (s，1H) 7.66 (dd，J = 8.85, 2_14 Hz，1H) 7.80 (d，J =1.83 Hz，1H) 7.92 (d，J = 9·77 Hz，1H) 8.07 (d，J = 8·85 Hz，1H) 9.22 (s， 1H) ; LC-MS，MS m/z 754 (M++H)· 化合物 29B : 1H NMR (500 MHz，CD3 OD) δ ppm 0.92 (s，9H) 1.03-1.11 (m，2H) 1.19-1.26 (m，2H) 1.39 (dd，J = 9.46, 5·49 Hz，1H) 1.88 (dd，J = 8.24, 5.19 Hz，1H) 2.28 (q，J = 8_95 Hz，1H) 2.36 (ddd，J = 14.04, 9.77, 4.27 Hz，1H) 2.44 (br s，6H) 2.63 (dd，J = 14.04, 7.32 Hz，1H) 2·93 (ddd，J = 12.74, 8.01，4.58 Hz，1H) 4.01 (s，3H) 4·06 (dd，J = 12.21，3.36 Hz5 1H) 4.47 (d，J = 12.21 Hz，1H) 4.52 (d，J = 9.16 Hz，1H) 4.63 (dd，J = 9.77, 7.32 Hz，1H) 5.13 (dd，J = 10.38, 1.53 Hz, 1H) 5.33 (dd，J = 17.09, 1.53 Hz，1H) 5.78 (ddd，J = 17.09, 10.38, 8.85 Hz，1H) 5.87 (s，1H) 6.71 (br s，1H) 6.87 (br s，1H) 7.14 (d，J = 9.16 Hz，1H) 7.58 (s，1H) 7.72 (dd，J =8.85, 2.14 Hz，1H) 8.01 (d，J = 2·14 Hz，1H) 8.12 (d，J = 9.16 Hz，1H) 9.54 (s，1H) ; LC-MS，MS m/z 754 (M++H). 126259 -172- 200826938 化合物32異構物： N-(4,6-二氣-2-吡啶基）-3-甲基-L-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基 _4·甲氧基-1-異喳啉基）氧基)-N-((lR，2S)小((環丙基磺醯基）胺甲 醯基）-2·乙烯基環丙基）-L·脯胺醯胺與 N-(4,6-二氣-2-吡啶基）-3-甲基-D-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基 _4_甲氧基-1_異峻淋基）氧基)-N_((lR，2S)_l-((環丙基績酿基)胺甲 酿基）-2_乙稀基環丙基）-L-捕胺酿胺 實例32 :化合物32A與32B之製備
化合物32Α與32Β 化合物32A與32B係經由如關於化合物7之製備所述之類 似程序製成，惟於步驟1中，使用2,4,6-三氣吡啶（0·658克， 3.61毫莫耳）代替2-氯吡啶，且反應規模為不同。而且，於 步驟3中，使用得自實例22步驟5之產物代替實例丨步驟5之 產物。兩種異構化合物係自步驟3單離：自預備HpLc管柱 溶離之第一種異構物為化合物32A (〇〇783克），經單離成灰 白色固體雙-TFA鹽，與自預備HpLC管柱溶離之第二種異構 物為化合物32Β(0·0207克），經單離成灰白色固體雙tfa鹽。 關於兩種化合物32A與32B之合併產率為5·8%，歷經三個步 126259 -173 - 200826938 實例32步驟1之產物：黃色油；1 H NMR (500 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.03 (s5 9H) 1.46 (s5 9H) 4.10 (d5 J = 8.85 Hz5 1H) 5.13 (d5 J = 9.16 Hz，1H) 6.33 (d，J = 1.22 Hz，1H) 6.60 (d5 J = 1.22 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 334 (M++H). 實例32步驟2之產物··黏性褐色油；LC-MS，MS m/z 278 (M++H). 化合物 32A : 1 H NMR (500 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1·04-1·08 (m，2H) I. 09 (s，9H) 1·21_1·29 (m，2H) 1.41 (dd，J = 9.61，5·34 Hz，1H) 1.87 (dd，J =8.09, 5·34 Hz，1H) 2.19-2.31 (m，2H) 2.54 (dd，J = 13.58, 6·87 Hz，1H) 2.92-2.98 (m，J = 8.09, 8.09, 4.73, 4·73 Hz，1H) 4.00 (s，3H) 4.12 (dd，J = II. 75, 3·81 Hz，1H) 4·53 (dd，J = 10.53, 6.87 Hz，1H) 4.68 (d，J = 11.60 Hz，1H) 4·72 (s，1H) 5.11 (dd，J = 10.22, 1.68 Hz，1H) 5.28 (dd，J = 17.24, 1·37 Hz，1H) 5.74 (ddd，J = 17.09, 10.22, 9.00 Hz，1H) 5.88 (t，J = 3·36 Hz， 1H) 6.26 (d，J = 1.22 Hz，1H) 6.48 (d，J = 1.22 Hz，1H) 7.54 (s，1H) 7.64 (dd，J = 8.85, 2·14 Hz，1H) 7.82 (d，J = 2.14 Hz，1H) 8.05 (d，J = 8.85 Hz， 1H) 9.14 (s，1H) ; LC-MS，MS m/z 795 (M++H). 化合物 32B : 1H NMR (500 MHz，CD3 OD) δ ppm 0.90 (s，9H) 0.97-U1 (m，3H) 1.26-1.37 (m，2H) 1.85 (dd，J = 8.24, 5.19 Hz，1H) 2.23 (q，J = 8.95 Hz，1H) 2.35 (ddd，J = 13.96, 9.84, 4.27 Hz，1H) 2·58 (dd，J = 13.73, 7.32 Hz，1H) 2.81-2.88 (m，1H) 4·01 (s，3H) 4.23 (dd，J = 12.05, 3.51 Hz，1H) 4.38 (d，J = 12.21 Hz，1H) 4.56 (dd，J = 9.92, 7.17 Hz，1H) 4.90 (s，1H) 5.12 (dd，J = 10.22, 1.68 Hz，1H) 5_31 (dd，J = 17.24, 1_37 Hz， 1H) 5.77 (ddd，J = 17.09, 10.38, 8.85 Hz，1H) 5·83 (s，1H) 6.56 (d，J = 1.53 Hz，1H) 6.58 (d，J = 1.53 Hz，1H) 7.61 (s，1H) 7.71 (dd，J = 8.85, 2.14 Hz， 126259 -174- 200826938 1H) 8.02 (d, J = 2.14 Hz, 1H) 8.11 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 9.35 (s, 1H)； LC-MS, MS m/z 795 (M++H). 實例33:化合物33之製備：N-(5-氣基-3—吡啶基）_3_曱基異綠 草胺醯基_(4R)_4-((7-氣基甲氧基異，奎淋基）氧基 ((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基)_2_乙烯基環丙基)心脯胺
化合物33 化合物33係經由如關於化合物7之製備所述之類似程序 製成，惟於步驟1中，使用3,5-二氣吡啶（〇·534克，3.61毫莫 耳）代替2-氣ρ比11疋’且反應規核為不同。而且，於步驟3中， 使用得自實例22步驟5之產物代替實例1步驟5之產物。化 合物33 (0.187克，9.0%產率，歷經3個步驟）係被單離成米黃 色固體雙TFA鹽。 實例3S步驟1之產物：黃色油；iHNMR(5〇〇MHz，氯仿七） (5 ppm 1.06 (s，9H) 1·44 (s，9H) 3.61 (d，J = 10.07 Hz，1H) 4·30 (d，J = 10.07 Hz, 1H) 6.91 (t? J = 2.29 Hz, 1H) 7.92 (d, J = 1.83 Hz, 1H) 7.95 (d? J = 2.44 Hz, 1H) ； LC-MS, MS m/z 299 (M++H) 實例33步驟2之產物：黏性褐色油；lC-MS，MS m/z 243 (M++H). 126259 -175 - 200826938 化合物 33 : 1H NMR (500 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.03-1.08 (m，2H) 1·09 (s，9H) 1.22-1.27 (m，2H) 1.42 (ddd，J = 9.54, 5.42, 0·92 Hz，1H) 1.89 (dd，J = 8.24, 5·49 Hz，1H) 2.19-2.29 (m，2H) 2.56 (dd，J = 13.73, 7.02 Hz， 1H) 2.92-2.99 (m? 1H) 3.96-4.05 (m5 4H) 4.21 (s? 1H) 4.29 (d, J = 12.21 Hz，1H) 4.60 (dd，J = 10.22, 7.17 Hz, 1H) 5.12 (dd，J = 10.38, 1·53 Hz，1H) 5.30 (dd，J = 17.09, 1.53 Hz，1H) 5.74 (ddd，J = 17.09, 10.38, 8.85 Hz，1H) 5.84 (s，1H) 7.33 (s，1H) 7.54 (s，1H) 7.65 (dd，J = 8.85, 2.14 Hz，1H) 7.72 (s，1H) 7.81 (d，J = 1.83 Hz，1H) 7·94 (s，1H) 8.07 (d，J = 8·85 Hz，1H) 9.20 (s，1H) ; LC-MS，MS m/z 760 (M++H). 實例35 :化合物35之製備：N-(4-乙基-1，3-遠唑_2-基）-3_甲基-L-異纈草胺醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基)-2-乙烯基環丙基）-4-((6-甲氧基-1-異喹啉基）氧基）-L-脯胺醯胺
化合物35 126259 176- 200826938
圖式1
步驟1 : 於實例3步驟2之產物（1_5克，2.18毫莫耳）與DIEA (0.707 克’ 5.46宅莫耳）在DCM (20宅升）中之溶液混合物内，添加 Fmoc-硫代異氰酸酯（0.799，2.84毫莫耳）。將反應混合物攪拌 ( 48小時。當藉LC/MS測定時，反應並未完成，然後添加更多
Fmoc-硫代異氰酸酯（0.307克，1.09毫莫耳）。將反應混合物在 室溫下再攪拌24小時。藉由真空過濾、，移除白色固體沉殺 物副產物，並以EtOAc洗滌。濃縮液體過濾物，使所形成之 殘留物再溶於EtOAc (100毫升）中，且以2 X 25毫升Η2 Ο洗滌。 將水層合併，並以EtOAc (50毫升）萃取。將合併之有機層以 鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮成黃色固體。 藉由以EtOAc研製，移除更多未鑒定之副產物，急冷至〇°c ; 過濾固體沉澱物，並拋棄。濃縮液體過濾物，且使殘留物 126259 -177- 200826938 經過Si〇2管柱純化，使其以3: 1、1: i接著ι: 3之己烷： Et〇AC溶離，而得實例35步驟1之產物（0.798克，41。/◦產率） 為淡黃色泡沫狀固體。LC-MS，MS m/z 895 (M++H). 步驟2 : 於知自實例35步驟1之產物（0.489克，0.546毫莫耳）在DMF (4毫升）中之黃色溶液内，添加六氫吡啶（丨毫升）。將反應 物在室溫下攪拌。5小時後，在真空下移除溶劑，並乾燥， 而得固體玻璃態粗產物，使其溶於DMF (5毫升）中，且以μ 溴基冬丁酮（0.275克，1.64毫莫耳）處理。將反應混合物在室 溫下攪拌過夜。14小時後，在真空下移除溶劑，而得黏稠 紅色油，使其再溶於MeOH中，並過濾，以移除褐色似凝膠 物質。濃縮液體過濾物，且使其餘殘留物藉逆相HPLC純 化’而得實例35 (139·7,35%產率），為淡黃色固體。iH NMR (500 MHz) 5 ppm 0.81 (t5 J = 7.5 Hz? 3H)? 1.06-1.12 (m? 3H)? 1.14 (s5 9H)3 1.25-1.30 (m? 2H)5 1.46 (dd? J = 9.65 5.3 Hz? 1H)5 1.91 (dd? J = 8.1, 5.3 Hz? 1H)，1.93-1.97 (m，1H)，1.99-2.07 (m，1H)，2.23-2.29 (m，1H)，2.30-2.36 (m，1H)，2.59 (dd，J = 13.4, 6·7 Hz，1H)，3.96 (s，3H)，4.15 (dd，J = 11.7, 3·8 Hz，1H)，4.46 (s，1H)，4.57 (dd，J = 10.5, 6.9 Hz，1H)，4.68 (d，J = 11.6 Hz，1H)，5.15 (d，J = 10.4 Hz，1H)，5.32 (d，J = 17·1 Hz，1H)，5.75 (s，1H)， 5.76-5.82 (m，1H)，5.90 (s，1H)，7.09 (dd，J = 8.9, 2.4 Hz，1H)，7.23 (d，J = 2·4 Hz，1H)，7.29 (d，J = 5.8 Hz，1H)，7.89 (d，J = 9·2 Hz，1H)，7.93 (d，J = 6·1 Hz，1H). LC-MS，MS m/z 725 (M++H). 實例36 ··化合物36之製備：N-(5,6-二氫-4H-l，3-p塞畊-2-基)各甲 基-L-異纈草胺醯基-(4R)-N-((1R，2S)小((環丙基磺醯基）胺甲醯 126259 • 178 - 200826938 基)-2·乙稀基環丙基)_4_((6·甲氧基-1-異峻琳基)氧基)-L_膽胺醢胺
化合物36 圖式1
實例3步驟2之產物
步驟1 : 於實例3步驟2之產物（0.267克’ 0.389毫莫耳）與DIEA (0 101 克，0.778毫莫耳）在DCM (4毫升）中之溶液混合物内，添加 異硫氧酸3-氣基丙S旨（0.053克’ 0.389毫莫耳），並加熱至45。〇。 3小時後，移除溶劑，並使殘留物以最少DCM再溶於熱EtOAc 中，添加Ε^Ο，以達成淺綠色沉澱物，其係藉過濾獲得。 使產物藉逆相HPLC純化，而得實例36 (0.166克，54%)，為淡 黃色雙-HC1 鹽固體。1H NMR (500 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.12 (s， 9H)，1.24-1.28 (m，3H)，1·47 (dd，J = 9.5, 5.5 Hz，1H)，1.94 (dd，J = 8·2, 126259 -179- 200826938 5.5 Hz，1HX 2.27-2.38 (m，2H)，2.70 (dd，J = 13·7, 7·0 Hz，1Η)，2·94-3·01 (m，1H)，3.97 (s，3H)，4.05-4.10 (m，1H)，4·12 (q，J = 7·3 Hz，1H)，4.39 (d， J = 11.9 Hz，1H)，4.73 (dd，J = 10·2, 7·5 Hz，1H)，5.17 (dd，J = 10.4, 1.5 Hz，1H)，5.35 (d，J = 17.1 Hz，1H)，5.74-5.83 (m，1H)，5.91 (s，1H)，7.26 (dd，J = 9.2, 2.4 Hz，1H)，7·30 (d，J = 2.1 Hz, 1H)，7.35 (d，J = 6.1 Hz，1H)， 7.97 (d，J = 5.8 Hz，1H)，8.11 (d，J = 9.2 Hz，1H)· LC-MS，MS m/z 713 (M++H)· 實例37 :化合物37之製備：N-(5,6_二氫_4Βμι，34畊：基）各甲 基-L-異綠草胺醯基-(叫善⑹民圳小“環丙基磺醯基）胺甲醯 基)·2-乙烯基環丙基)-4_((6-甲氧基_3_(4_(三氟曱氧基）苯基)小 異喳啉基）氧基）_L_脯胺醯胺 126259 -180- 、0200826938
ocf3
O
〇V 化合物37
圖式1
步驟
步驟2 1) f-BufT 2) 4-OCF3PhCN oh 1)氣化草醯 DCM, DCE, 觸媒DMF 2) NHEt2
步驟1 : 將4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸（25.3克，152毫莫耳）在1: 1 DCM: i DCE中之混合物以氣化草醯（38.6克，304毫莫耳）處理，接著 添加DMF (0.111克，1.50毫莫耳）。因而發生激烈氣體，並於 1小時後，最後反應物變成透明。在真空中移除揮發性物 質，且將白色固體殘留物在高真空下放置2小時。使粗製物 質再溶於DCM (200毫升）中，並使混合物冷卻至0°C。逐滴 添加二乙胺（22.8克，312毫莫耳），並攪拌。使混合物溫熱 至室溫，歷經1小時，並攪拌。使混合物在真空中濃縮至大 約1/3體積，且添加Et20 (300毫升），及使混合物急冷。將已 126259 -181 - 200826938 形成之固體沉澱物藉過濾移除。使濾液濃縮，獲得黏稠褐 色油，使其再溶於DCM (200毫升）中，並以〇 1M HC1 (2 χ 5〇 毫升）洗滌。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空 中浪縮’而得所要之產物（33_1克，98%產率）。LC-MS，MS m/z 222 (M++H). 步驟2 : 於N，N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基·苯甲醯胺（10 0克，45·2毫莫 耳）在THF (150毫升）中之經攪拌溶液内，於-78。〇及氮大氣 下，逐滴添加t-BuLi (29.2毫升，1.7Μ，在戊烧中，49.7毫莫
耳）。使所形成之紅色溶液在此溫度下再保持10分鐘，然後 逐滴添加4-(三氟甲氧基）-苯甲腈（9.49克，49.7毫莫耳）。將褐 色溶液於-78°C下攪拌2小時；藉LCMS測試顯示反應未完成。 因此，於混合物中，添加另外量之4-(三氟甲氧基）_苯曱腈 (3·38克’ 18.1宅莫耳），並將所形成之混合物再擾拌1小時。 然後，使混合物溫熱至室溫，且藉由倒入1·〇Μ HC1水溶液（5〇 毫升）中使反應淬滅。添加EtOAc (100毫升），並使混合物振 盈’且分離液相。在EtOAc相内發生沉殿物，將其藉過遽單 離’並使其乾燥（3.0克）。此3.0克經單離之固體係被測定為 不純產物，且放在一旁供稍後純化。將EtOAc濾液放在一旁。 合併含水酸洗液，及以DCM (3 χ 100毫升）萃取。合併DCM 萃液，以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中 濃縮。將此殘留物與最初EtOAc濾液合併，並使合併之有機 物質濃縮成漿液。將固體藉過濾單離，而得所要之產物（8.84 克，58·0% 產率）。LC-MS，MS m/z 336 (Μ++Η). 126259 -182- 200826938 步驟3 : 使得自實例37步驟2之固體產物（8.84克，26.4毫莫耳）溶於 P0C13 (100毫升）中，並將混合物加熱至回流，歷經3小時。 在真空中濃縮混合物，並於所形成之殘留物中，添加水（100 毫升）與EtOAc (100毫升）。將經迅速攪拌之混合物以固態碳 酸氫納慢慢處理，直到達成pH = 7為止。分離液相，並將 水相以EtOAc (2 X 40毫升）萃取。合併有機萃液，且以飽和 碳酸氫鈉水溶液（40毫升），接著以鹽水（40毫升）洗滌，以 MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將產物（9.21克， 98.7%產率）單離而無需層析，為微黃色黏稠油。1 H NMR (500 ΜΗζ，氯仿-D) 6 ppm 3.97 (s，3Η) 7.11 (d，J = 2.44 Ηζ，1Η) 7·26 (dd，J =9.46, 2.44 Ηζ，1Η) 7.31 (d，J = 8.85 Ηζ，2Η) 7.84 (s，1Η) 8.10 (d，J = 8.85 Hz，2H) 8·20 (d，J = 9·46 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 354 (M++H)· 圖式2
126259 -183 - 200826938 步驟4 : 於BooHYP-OH (6·31克，27.3毫莫耳）在DMS0 (1〇〇毫升）中以 機械方式攪拌之溶液内，添加固體第三叮醇鉀（8 〇5克，68·2 *莫耳）。將混合物攪拌1·5小時，並以兩份添加實例37步 驟3之產物（2〇·〇克，74.2毫莫耳），歷經15分鐘。將所形成之 懸浮液在室溫下攪拌3小時。然後，將此懸浮液以ρΗ = 4緩 衝劑（500毫升）與L〇m HC1 (41毫升）之混合物稀釋，並以
EtOAc (3 X 150耄升）萃取。合併有機萃液，且以pH = 4緩衝 劑（75毫升）’接著以鹽水（5〇毫升）洗滌。然後，將有機物以 LOM NaOH (30宅升）與水（50毫升）之混合物萃取兩次，並將 合併之鹼性萃液以EtOAc (30毫升）洗滌。將含水鹼性萃液以 1·0Μ HC1 (大約60毫升）處理，直到達成pH = 4為止，接著將 所要之產物於EtOAc (3 X 100毫升）中萃取。合併萃液，以 MgS〇4脫水乾燥’及過濾。使濾液在真空中蒸發至乾涸，而 得泡沫狀固體。在藉矽膠管柱層析純化後，單離所要之產 物（13.2克’ 92·7%產率）（階層梯度液，DCM，接著40 ·· 1 DCM : MeOH，然後 10 : 1 DCM : MeOH)，為玻璃態固體。lC-MS，MS m/z 549 (M++H). 步驟5 : 將實例37步驟4之產物（12.3克，22.4毫莫耳）、NMM (6.80 克，67.3毫莫耳）及環丙烷磺酸屮⑻_胺基冬⑻·乙烯基·環丙 烧幾基）·酿胺HC1鹽（6.28克，23.5毫莫耳）在DCM (250毫升）中 之混合物以HATU (10.23克，26.9毫莫耳）處理，並將所形成 之溶液在室溫下攪拌過夜。於真空中移除溶劑，且使殘留 126259 -184- 200826938 合於tOAc (700 $升）中，並以pH = *緩衝劑& χ細毫升）， 且以鹽水（75毫升）洗務。使有機物質以聊4脫水乾燥，過 濾，及在真空中濃縮。在藉石夕膠管柱層析純化後，單離產 物（丨3·5克’ 79·1%產率）（1:丨己烷：難〇，為白色玻璃態 固體。LC-MS，MS m/z 761 (M++H) 步驟6 : 於實例37步驟5之產物（15.〇克，19·6毫莫耳）在dcm (5〇毫 (升）與丨，2"0^^ (5〇笔升）之混合物中之溶液内，添加TFA (100 毫升）。將混合物在室溫下攪拌L5小時，然後在真空中濃 縮。藉LCMS，殘留物係被測定為低於85%純。使粗產物（151 克）藉石夕膠管柱層析純化（階層梯度液，DCM + 0.5% TEA，接 著 50 : 1 DCM : MeOH + 0.5% TEA，接著 40 : 1 DCM : MeOH + 0·5ο/〇 TEA)。合併純產物溶離份，而得所要之產物（913克，54〇/〇 產率）’其係被測定為具有2.0當量與其結合之TEA。合併已 混合之溶離份，及濃縮，而得5.27克物質，將其放在一旁供 同日稍後純化。1 H NMR (500 MHz，MeOD) δ ppm 0.81-0.91 (m，2H) 1; 1.02-1.13 (m，2H) 1.33 (t，J = 7·32 Hz，18H) 1.88 (dd，J = 7.63, 4.88 Hz， 1H) 2.11 (dd，1H) 2.48 (ddd，J = 14.19, 9.31，5.19 Hz，1H) 2.77 (dd，J = 14.34, 7.63 Hz, 1H) 2.88 (tt，J = 8.24, 4.88 Hz，1H) 3.22 (q，J = 7.32 Hz， 12H) 3.66 (d，J = 13.12 Hz，1H) 3.79 (dd，J = 12.97, 4.43 Hz，1H) 3.96 (s， 3H) 4·44 (dd，J = 9.31，7·78 Hz，1H) 5.03 (dd，J = 10.38, 1.83 Hz，1H) 5.24 (dd，J = 17.09, 1.83 Hz，1H) 5.88 (ddd5 J = 17.17, 10.15, 9.31 Hz，1H) 5.99 (t，J = 4·73 Hz，1H) 7.19 (dd，J = 9.16, 2·44 Hz，1H) 7.28 (d，J = 2.44 Hz， 1H) 7.38 (d，J = 8·24 Hz，2H) 7.82 (s，1H) 8.19 (d5 J = 9.16 Hz，1H) 126259 -185- 200826938 8.22-8.27 (m，2H) ; LC-MS，MS m/z 661 (M++H)· 圖式3
步驟8 4.0IVI HC! 在二氧陸圜中
步驟7 : 將實例37步驟6之產物（6.00克，6·95毫莫耳）與Ν-Boc-第三 白胺酸（1.77克，7.65毫莫耳）及HATU (3.17克，8.34毫莫耳）在 DCM (75毫升）中合併，並將所形成之懸浮液以nmM (1·48克， 14.6毫莫耳）處理’且將混合物在室溫下擾拌3天。使反應 混合物在真空中濃縮成殘留物，再溶於EtOAc (250毫升）中， 並以pH = 4緩衝劑與鹽水1 : 1之混合物（4 X 1〇〇毫升）洗務。 使合併之有機物質以無水MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮成米黃色泡沫物。藉矽膠管柱層析純化（1 : 1己烷： EtOAc)，獲得純產物，為灰白色泡沫物（4.62克，76·1%產率）。 LC-MS，MS m/z 874 (Μ++Η). 126259 -186- 200826938 步驟8 : 將實例37步驟7之產物（4·61克，5.28毫莫耳）以1，4-二氧陸 圜（50毫升）與1，4-二氧陸圜中之4.0M HC1 (50毫升）之混合物 處理2.5小時，而造成黏性凝膠，靜置於燒瓶底部。在真空 中濃縮混合物，然後，使所形成之泡沫狀固體以DCM (25毫 升）再溶解，並將溶液逐滴添加至乙醚（100毫升）與醚中之 2.0M HC1 (100毫升）之經迅速攪拌混合物中。白色粉末係沉 澱，並藉過濾單離，以醚沖洗，及在高真空下乾燥。總計 1 回收為3.95克（88.4%產率）白色粉末雙HC1鹽產物。1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.09-1.15 (m5 2H) 1.20 (s5 9H) 1.23-1.32 (m? 2H) 1.46 (dd，J = 9.46, 5.49 Hz，1H) 1.94 (dd5 J = 8.24, 5·49 Hz，1H) 2.31 (q，J = 8.75 Hz，1H) 2.42 (ddd，J = 13.96, 10_15, 4.27 Hz, 1H) 2.77 (dd，J = 13.89, 7·17 Hz，1H) 2.98 (ddd，J = 12.67, 8.09, 4·88 Hz，1H) 3_99 (s，3H) 4.12 (s，1H) 4.25 (dd，1H) 4.32 (d，1H) 4·74 (dd，J = 10.22, 7·17 Hz，1H) 5.17 (dd，J = 10.68, 1.22 Hz，1H) 5.33 (dd，J = 16.94, 1·07 Hz，1H) 5.77 (ddd，J = 17.17, 10.15, 9.00 Hz，1H) 6.15 (s，1H) 7.21 (dd，J = 9.16, 2.44 Hz, 1H) 7.34 (d5 J = 2.14 Hz? 1H) 7.40 (d? J = 8.24 Hz5 2H) 7.88 (s? 1H) 8.15 (d，J = 9.16 Hz，1H) 8.29 (d，J = 8.55 Hz，2H) 9·25 (s，1H) ; LC-MS， MS m/z 774 (M++H). 步驟9 : 於實例37步驟8之產物（0.271克，0.320毫莫耳）與DIEA (0.083克，0.641毫莫耳）在DCM (5毫升）中之混合物内，添加 異硫氰酸3-氣基丙酯（〇_〇46克，0.336毫莫耳）。將混合物加熱 至45°C，歷經3小時，然後在室溫下留置過夜。將反應混合 126259 -187- 200826938 物以DCM (50毫升）稀釋，並以0.1N HCl (3毫升）洗滌。以DCM (25毫升）萃取水層，且將合併之有機層以10% Na2C03水溶液 (3毫升）、鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及濃縮成黃色泡 沫物固體。使產物藉逆相預備HPLC純化，而得化合物37， 為淡黃色雙-HC1 鹽固體。1 H NMR (500 MHz，MeOD) 5 ppm i.u (s5 9H)，1·15 (d，J = 1·8 Hz，1H)，1.22-1.29 (m，2H)，1_45-1·51 (m，1H)， 1.78-1.87 (m，J = 8·9 Hz，1H)，1.91-1.98 (m，2H)，2.31 (q，J = 8·6 Hz，1H)， 2.37-2.45 (m，1H)，2.70-2.84 (m，2H)，2.93-3.01 (m，1H)，3.98·4·02 (m，J = 1.5 Hz，3H)，4.18 (d，J = 11·3 Hz，1H)，4.28 (s，1H)，4.34-4.42 (m，1H)， 4.71-4.78 (m，1H)，5.17 (d，J = 10·4 Hz，1H)，5.35 (d，J = 17.1 Hz，1H)， 5.75-5.83 (m，1H)，6.15 (s，1H)，7.24 (d，J = 9·2 Hz，1H)，7.37 (s，1H)，7.42 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7.91 (s，1H)，8.10 (d，J = 9·2 Hz，1H)，8.31 (dd，J = 8.9, 1·8 Hz，2H) ; LOMS，MS m/z 873 (M++H). 化合物38異構物： 3-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基）_L-異纈草胺醯基 -(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙 基）-4-((3-(二甲胺基）-5-甲氧基-1-異喹啉基）氧基）-L-脯胺醯胺 與 3-甲基-N-(6-曱基-2-吡啶基)-D-異纈草胺醯基 _(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙 基）-4-((3•(二甲胺基）-5-甲氧基-1-異喳啉基）氧基）-L-脯胺醯胺 實例38 ··化合物38A與38B之製備 126259 -188 - 200826938
化合物38A與38B係經由如關於化合物17之製備所述之 Γ'類似程序製成，但具有下列例外：於步驟1中，使用3-甲氧 基-2-曱基苯甲酸代替冬甲氧基_2_甲基苯甲酸。於步驟2中， 以KHMDS置換LDA。且於步驟7中，使用實例28步驟1之產 物代替市購可得之2-(4,6-二甲基吡啶-2-基胺基）-3-甲基丁酸。 兩種異構化合物係自步驟7單離：自預備HPLC管柱溶離之 第一種異構物為化合物38A，與自預備HPLC管柱溶離之第 二種異構物為化合物38B。
實例38步驟1之產物：微黃色固體（1〇〇%產率）。！ η NMR ((500 ΜΗζ，氯仿-D) 5 ppm 2.42 (s，3Η) 2.96 (s，12Η) 3.80 (s，3Η) 6·81 (d，J = 7.93 Hz，1H) 7.11 (t，J = 7·93 Hz，1H) 7·25 (d，J = 6·71 Hz，1H); LC-MS，MS m/z 264 (M++H). 實例38步驟2之產物：黃色固體（89〇/〇產率）。1 H NMR (500 MHz，氯仿-D) 5 ppm 3·04 (s，6H) 3·92 (s，3H) 5·89 (s，1H) 6.92 (d，J = 7.63 Hz，1H) 7.09 (t，J = 7.93 Hz，1H) 7.82 (d，J = 7·93 Hz，1H) 10.69 (s， 1H) ; LC-MS，MS m/z 219 (M++H). 實例38步驟3之產物：黃色固體（95%產率）。i H NMR (300 126259 -189- 200826938 MHz，氣仿-D) 5 ppm 3·12 (s，6H) 3·93 (s，3H) 6.77 (d，J = 7·32 Hz，1H) 6.83 (s5 1H) 7_09 (dd，J = 8.42, 7.68 Hz，1H) 7_62 (d，J = 8.42 Hz，1H); LC-MS，MS m/z 237 (M++H). 實例38步驟4之產物：黃色固體（92%產率）。LC-MS，MS m/z 432 (M++H). 實例38步驟5之產物：黃色/綠色固體（73%產率）。LC-MS， MS m/z 644 (M++H). 實例38步驟6之產物：黃色固體（95%產率）。LC-MS，MS m/z 544 (M++H). 化合物38A (實例38步驟7之產物）：1H NMR (500 MHz， MeOD) 5 ppm 1.07-1.14 (m，2H)，1·15 (s，9H)，1.27 (dd，J = 4.6, 2·7 Hz， 2H)，1.43-1.49 (m，1H)，1.94 (dd，J = 8.1，5·3 Hz，1H)，2.25-2.36 (m，2H)， 2.41 (s，3H)，2.67 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz，2H)，2.95-3.02 (m，2H)，3·16 (s， 6H)，3.18-3.20 (m，1H)，3.99 (s，3H)，4.10 (dd，J = 12·1，3·2 Hz，1H)，4_38 (d，J = 11·9 Hz，1H)，4.50 (s，1H)，4.69 (dd，J = 10·1，7·3 Hz，1H)，5.17 (dd， J = 10.4, 1·5 Hz，1H)，5.34 (dd，J = 17·1，1·2 Hz，1H)，5.73-5.82 (m，1H)， 5.98 (s，1H)，6.64 (dd，J = 9.8, 7·3 Hz，2H)，6.90 (d，J = 6·7 Hz，1H)，6.95 (t，J = 7.9 Hz，1H)，7.30 (dd，J = 9.0, 7.5 Hz，1H)，7.33 (d，J = 7·3 Hz， 1H) ; LC-MS，MS m/z 748 (M++H)· 化合物38B (實例38步驟7之產物）：1H NMR (5〇0 MHz， MeOD) 5 ppm 0.98 (s，9H)，1.05-U0 (m，2H)，1.15 (s，1H)，1.15-1.19 (m5 1H)，1.23-1.28 (m，1H)，1.40 (dd，J = 9.6, 5·0 Hz，1H)，1.91 (dd，J = 8.1， 5·3 Hz，1H)，2.31 (q，J = 8.7 Hz，1H)，2.40-2.47 (m，1H)，2.54 (s，3H)，2.68 (dd，J = 13.9, 7.5 Hz，2H)，2.89-2.95 (m，2H)，3·15 (s，6H)，3.18-3.20 (m， 126259 -190- 200826938 1H)，3.98 (s，3H)，4.21 (dd，J = 12.1，3·5 Hz，1H)，4.44 (d，J = 12.2 Hz， 1H)，4.65 (s，1H)，4.66-4.69 (m，1H)，5.16 (dd，J = 10.4, 1·8 Hz，1H)，5_36 (dd，J = 17.2, 1·4 Hz，1H)，5.74-5.83 (m，1H)，6.02 (s，1H)，6.84 (d，J = 7.3 Hz，1H)，6.94 (d，J = 7·3 Hz，1H)，7.04-7.09 (m，2H)，7·47 (dd，J = 8.2, 0.9 Hz，1H)，7.96 (dd，J = 9.2, 7.3 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 748 (M++H). 化合物200異構物： N-(3_氟苯基）-3-甲基-L-異纈草胺醯基_(4R)-4-((7-氯基-4_甲氧基 小異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基)-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺與 Ν-(3·氟苯基）_3_曱基-D-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氯基-4_曱氧基 •1-異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基)-2- 乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例200 :化合物200A與200B之製備
化合物200A與200B 126259 -191 - 200826938 圖式1
F
+
步驟1 -) 1) Ti(0 丨 Pr)4 2) NaB(CN)H3 EtOH
步驟5實例22之產物
異構物之混合物 f 步驟1 : 於3-氟苯胺（160毫克，1.299毫莫耳）與3,3-二甲基-2-酮基丁 酸（220毫克，1.690毫莫耳）在100毫升圓底燒瓶（RBF)中之混 合物内，在室溫下，經由吸量管添加四異丙氧基鈦（2毫升）。 混合物之顏色立即改變成特徵之金絲雀色。使溶液溫熱至 75°C，歷經約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室 溫下以無水乙醇（8毫升）稀釋，接著添加1·5χ氰基三氫硼酸 鈉（136毫克，2.16毫莫耳），並於起泡與嘶嘶聲結束後，添 ί， 加其餘一半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4毫升水混合， 形成懸浮液。藉由離心機移除白色沉澱物，將有機殘留物 於醋酸乙酯中萃取，且使有機相以Na2 S04脫水乾燥。在高 真空下蒸乾（20-40微米汞柱），在室溫下獲得白色泡沫物， 將其使用於下一步驟，無需進一步純化。LC-MS，MS m/z 226 (M++H)· 步驟2 : 於2-(3·氟苯基胺基）-3,3-二甲基丁酸（0.20克，0.888毫莫耳， 126259 •192- 200826938 得自實例200步驟1)與（2S，4R)-4-(7-氯基-4-甲氧基異喹啉小基 氧基）-N-((lR，2S)-l-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基） 四氫吡咯-2-羧醯胺（〇.1〇克，0.187毫莫耳，得自實例22步驟 5)在THF (4毫升）中之黃色溶液，在〇°c下，添加HATU (0.175 克，〇_46毫莫耳），接著為二異丙基乙胺（400微升，過量）。 於添加鹼後，形成淡黃色溶液，將混合物於室溫下攪拌過 夜。以醋酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合物，以水(pH〜6)與鹽 水洗滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮， 並使殘留物藉逆相預備HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲 得具有相同MS (對[M+H]+之m/z 226)之兩種個別產物。化合 物200A (0.022克，16%產率，並非最佳化）為藉逆相預備HPLC 溶離出之兩種異構物之第一個。化合物200B (0.010克，7% 產率，並非最佳化）為藉逆相預備HPLC被溶離出之兩種異 構物之第二個。 化合物 200A : iH NMR (400 MHz，CD3OD) 6 ppm 1.12 (s，9H)， 1·26-1·31 (m，2H)，1.39 (dd，J = 6.71，4·27 Hz，2H)，1.45 (dd，J = 9.46, 5.49 Hz，1H)，1.90 (dd，J = 7.93, 5.49 Hz，1H)，2.19-2.32 (m，2H)，2.55 (dd，J = 13.73, 7.02 Hz，1H)，2.93-3.03 (m，1H)，3.69-3.78 (m，1H)，4.04 (s，3H)， 4.05 (dd，J = 8.85, 3.35 Hz，1H)，4.31 (d，J = 12.21 Hz，1H)，4.55 (dd，J = 10.38, 7.02 Hz，1H)，5.14 (d，J = 10.38 Hz，1H)，5.32 (d，J = 17.09 Hz，1H)， 5.71-5.83 (m，2H)，5.89-5.98 (m5 1H)，6.21 (dd，J = 8.09, 1.98 Hz，1H)， 6.25-6.32 (m，1H)，6.42-6.50 (m，1H)，7.57 (s，1H)，7·70 (dd，J = 8.85, 2.14 Hz，1H)，7.83 (d，J = 1·83 Hz，1H)，8.11 (d，J = 8.85 Hz，1H)，9.19 (寬廣 s，1H) ; LC-MS，MS m/z 743 [Μ+Η]+· 126259 -193 - 200826938 化合物 200B : LC-MS，MS m/z 743 [M+H]+. 化合物201異構物：
N-(3-甲氧苯基）-3-甲基-L-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7_氣基-4_甲氧 基-1·異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯 基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 N-(3-甲氧苯基)-3-甲基異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基-4-甲氧 基-1-異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醢基）胺甲醯 基）-2-乙烯基環丙基）-L·脯胺醯胺 實例201 :化合物201A與201B之製備
圖式1
異構物之混合物 步驟1 : 於3-甲氧基苯胺（160毫克，1.299毫莫耳）與3,3-二甲基-2·酮 126259 -194- 200826938
二:毫克，毫莫耳⑷。。毫升跡中之混合物 至級下，經由吸量管添加四異丙氧基鈦（2毫升）。混 合物之顏色立即改變成特徵之金絲雀色。使溶液溫熱至％ C，歷經約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫 下以無水乙醇(8毫升)稀釋，接著添加⑸氰基三氫硼酸鈉 (245毫克，3.90毫莫耳），並於起泡與㈣聲結束後，添加 其餘一半。洛液之顏色變得較淺。將溶液與4毫升水混合， 形成懸汗液’藉由離心機移除白色沉殿物。將有機物質於 醋酸乙醋中萃取，且使有機相以叫抑脫水乾燥，過遽， 及瘵發至乾涸，而得白色泡沫物。將此物質帶至下一步驟， 無需進一步純化。LC-MS，MS m/z 238 (；Μ++Ε〇· 步驟2 : 於2-(3-甲氧本基胺基）_3,3_二甲基丁酸（0.045克，0189毫莫 耳’實例201步驟1)與（2S，4R)-4-(7-氯基斗甲氧基異喹啉小基氧 基）-N-((1R，2S)-1-(環丙基磺醯基胺甲醯基）乙烯基環丙基）四 氫吡咯-2-羧醯胺（o.ioi克，〇·189毫莫耳，實例22步驟5)在 CH2C12中之黃色溶液内，在〇°c下，添加HATU (0.144克，0.378 毫莫耳），接著為二異丙基乙胺（0.061克，0.473毫莫耳）。於 添加驗後，形成淡黃色溶液。將混合物於室溫下攪拌過夜。 以醋酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合物，然後以水（pH〜6)與鹽 水洗滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，及使殘留 物藉逆相預備HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有相 同MS m/z之兩種個別產物。化合物201A (0.045克，32%產率） 為藉逆相預備HPLC溶離之兩種異構物之第一個。化合物 126259 -195 - 200826938 201B (0·024克，16.2%產率）為藉逆相預備HPLC溶離之兩種異 構物之第二個。 化合物 201A : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.03-U4 (m， 11H) 1.21-1.32 (m，2H) 1.41 (dd，J = 9.44, 5.41 Hz，1H) 1.87 (dd，J = 8.06, 5.54 Hz? 1H) 2.16-2.26 (m, 2H) 2.48 (dd, J = 13.60, 6.80 Hz? 1H) 2.95 (ddd，J = 12.78, 8.12, 4·78 Hz，1H) 3.95-4.07 (m，5H) 4.48 (dd，J = 10.58, 7.05 Hz，1H) 5·11 (d，J = 10.32 Hz，1H) 5·29 (d，J = 17.12 Hz，1H) 5.65-5.73 (m5 2H) 5.73-5.79 (m? 1H) 6.15-6.21 (m? 1H) 6.27 (d3 J = 2.01 Hz，1H) 6.36-6.42 (m，1H) 7.50 (s，1H) 7_68 (d，J = 9.06 Hz，1H) 7.74 (s， 1H) 8.08 (d，J = 8.81 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 753 (M++H). 化合物 201B : LC-MS，MS m/z 753 (M++H). 化合物202異構物： 3-甲基-N-(3-(甲基胺曱醯基）苯基)-L-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基-4-甲氧基小異喹啉基）氧基)-N_((lR，2S)-l_((環丙基磺醯基） 胺曱醯基）-2-乙烯基環丙基)-L-脯胺醯胺與 3-甲基-N-(3-(曱基胺甲醯基）苯基)-D-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7_ 氣基-4-甲氧基-1·異喳啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基） 胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例202 :化合物2〇2A與202B之製備 126259 -196- iv200826938
化合物202A與202B 圖式1
nh2 Λη-
1) TI(0‘Pr)4 2) NaB(CN)H3 EtOH 步驟1
( 步软5實例22之產物 步驟1 :
L
Cl
化合物202A與202B 異構物之混合物 於3_胺基-N-甲基苯甲醯胺（230毫克，1.532毫莫耳）與3,3-二 甲基-；2-酮基丁酸（199毫克，1.532毫莫耳）在1〇〇毫升RBF中之 混合物内，^室溫下，經由吸量管添加四異丙氧基鈦（2毫 升），混合物之顏色立即改變成特徵之金絲雀色。使溶液溫 熱至75°C，歷經約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液 在室溫下以無水乙醇（8毫升）稀釋，接著添加ΐ5χ氰基三氫 、 克3·90笔莫耳），並於起泡與嘶嘶聲結束後， 添加其餘—半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4毫升水混 合’形成懸浮液’ II由離心機移除白色沉澱物，將有機;: 質於醋酸乙錯中林，以Na2s04脫水乾燥。蒸發至乾酒， 126259 -197- 200826938 獲得白色泡床物，並使用於下—步驟，無需進—步純化。 LC-MS，MS m/z 265 (M++H)· 步驟2 : 於（S)-3,3-二甲基-2-(3-(甲基胺甲醯基）苯基胺基）丁酸⑴〇5〇 克，0.189毫莫耳，實例202步驟1)與（2s，4R)-4-(7-氯基-4-甲氧基 異4琳-1·基氧基）-N-((lR，2S)-l-(環丙基磺醯基胺甲醯基片乙 烯基環丙基）四氫H2_羧醯胺（〇·ι〇ι克，〇_189毫莫耳，實例 22步驟5)在CH2 Cl2中之黃色溶液内，在〇。〇下，添加HATU (0.144克’ 0.378毫莫耳），接著為二異丙基乙胺（〇〇61克，〇 473 毫莫耳）。於添加鹼後，形成淡黃色溶液。將混合物於室溫 下攪拌過夜。以醋酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合物，並以 水(pH〜6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，然後 濃縮，及使殘留物藉逆相預備HPLC純化，當藉LCMS觀察 時，獲得具有相同MS m/z之兩種個別產物。化合物202A (0.061 克，41%產率）為藉逆相預備HPLC溶離之兩種異構物之第一 個。化合物202B (0.015克，10_2%產率）為藉逆相預備HPLC溶 離之兩種異構物之第二個。 化合物 202A ·· 1 H NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.02-1.13 (m， 11H) 1.2(Μ·30 (m，2H) 1.42 (dd，J = 9·44, 5.41 Hz，1H) 1.87 (dd，J = 8.06, 5.54 Hz, 1H) 2.14-2.25 (m? 2H) 2.47 (dd5 J = 13.72, 6.92 Hz, 1H) 2.77 (s? 3H) 2.95 (ddd，J = 12.65, 7.99, 4.78 Hz，1H) 3.94 (dd，J = 12.21，3.15 Hz， 1H) 3.98 (s，4H) 4.22 (d，J = 12.09 Hz，1H) 4.51 (dd，J = 10.32, 7.05 Hz， 1H) 5.11 (d，J = 10.32 Hz，1H) 5.28 (d，J = 17.12 Hz，1H) 5.69-5.79 (m， 2H) 6.63-6.73 (m，3H) 7.01 (s，1H) 7.48 (s，1H) 7.64 (dd，J = 8.94, 2.14 Hz， 126259 -198- 200826938 1H) 7.71 (d，J = 2_01 Hz，1H) 8.05 (d，J = 8.81 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 781 (M++H). 化合物 202B : LC-MS，MS m/z 781 (M++H)· 化合物203異構物： N-(3-氣基苯基）-3-甲基-L-異綠草胺酿基-(4R)-4-((7-氣基-4-曱氧 基-1-異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯 基）-2-乙烯基環丙基）-L·脯胺醯胺與 N-(3-氰基苯基)-3-甲基-D-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基-4-甲氧 ( 基-1-異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯 基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例203 :化合物203A與203B之製備
化合物203A與203B
化合物203A與203B 異構物之混合物 126259 -199- 200826938 步驟1 : 於3-胺基苯甲腈（180毫克，mm毫莫耳）與3>二甲基冬酮 基丁酸（198毫克，1.524毫莫耳）在1〇〇毫升仙卩中之混合物 内，在至溫下，經由吸罝管添加四異丙氧基鈦（2毫升）。混 合物之顏色立即改變成特徵之金絲雀色。使溶液溫熱至75 C，歷經約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫 下以無水乙醇（8毫升）稀釋，接著添加15χ氰基三氫硼酸鈉 (245毫克，3.90毫莫耳），並於起泡與嘶嘶聲結束後，添加 其餘一半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4毫升水混合， 形成懸浮液，藉由離心機移除白色沉澱物，將有機物質於 醋酸乙酯中萃取’且使有機相以Na2 S04脫水乾燥，過濾， 及蒸發至乾涸。獲得黃色油，並使用於下一步驟，無需進 一步純化。LC-MS，MS m/z 233 (M++H). 步驟2 : 於⑸-2-(3-氣基本基胺基）-3,3-二甲基丁酸（0.044克，0.189毫 莫耳，實例203步驟1)與（2S，4R)-4-(7-氣基-4-甲氧基異喳啉小 基氧基）-N-((lR，2S)-l-(環丙基績酸基胺甲醯基）_2_乙浠基環丙 基）四氫吡咯-2-羧醯胺（〇·ΐ〇ΐ克，〇·ΐ89毫莫耳，實例22步驟5) 在CH2 (¾中之黃色溶液内，在〇。〇下，添加HATU (0.144克， 0.378毫莫耳），接著為二異丙基乙胺（〇·061克，0 473毫莫耳）。 於添加驗後，形成淡黃色溶液。將混合物於室溫下攪拌過 夜。以醋酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合物，然後以水（ρΗ〜6) 與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮， 及使殘留物藉逆相預備HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲 126259 -200- 200826938 付具有相同MS m/z之兩種個別產物。化合物2〇3A (0.025克， 17.7%產率）為藉逆相預備HPLC溶離之兩種異構物之第一 個。化合物203B (0.014克，10.0%產率）為藉逆相預備HpLC溶 離之兩種異構物之第二個。 化合物 203A : NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.07 (s，11H) 1.19-1.31 (m，2H) 1.41 (dd，J = 9.44, 5.41 Hz，1H) 1.87 (dd，J = 8.06, 5.54 Hz，1H) 2.17-2.26 (m，2H) 2.51 (dd，J = 13.60, 6·80 Hz，1H) 2.88-2.98 (m， 1H) 3.95-4.02 (m? 4H) 4.02-4.05 (s? 1H) 4.21 (d? J = 12.09 Hz? 1H) 4.53 (dd，J = 10.32, 7.05 Hz，1H) 5.11 (d，J = 10.32 Hz，1H) 5.28 (d，J = 17.12 Hz，1H) 5.68-5.78 (m，2H) 6.46 (d，J = 7.30 Hz，1H) 6.57 (t，J = 7.93 Hz， 1H) 6.63-6.68 (m，1H) 6.86 (s，1H) 7_50 (s，1H) 7.64 (dd，J = 8.94, 1.38 Hz， 1H) 7.69 (s，1H) 8.05 (d，J = 8·81 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 749 (M++H). 化合物 203B : LC-MS，MS m/z 749 (M++H). 化合物204異構物： N-(4-(第三-丁氧羰基）苯基）-3·甲基-L_異纈草胺醯基-(4R)_4-((7_ 氣基·4_甲氧基-1·異喳啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基） 胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 N_(4_(第三-丁氧羰基）苯基）各曱基_D-異纈草胺醯基-(4R)_4_((7_ 氣基-4_甲氧基-1-異喹啉基）氧基)_N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基） 胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例204 ··化合物204A與204B之製備 126259 -201 - 200826938
圖式1
步驟1
1>Ti(0 丨 Pr)4 2) NaB(CN)H3 EtOH
步驟5實例22之產物 化合物204A與204B 異構物之混合物 步驟1 : 於4-胺基苯甲酸第三-丁酯（230毫克，1.190毫莫耳）與3,3-二甲基-2-酮基丁酸（155毫克，1.190毫莫耳）在100毫升RBF中 之混合物内，在室溫下，經由吸量管添加四異丙氧基鈦（2 毫升）。混合物之顏色立即改變成特徵之金絲雀色。使溶液 溫熱至75°C，歷經約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶 液在室溫下以無水乙醇（8毫升）稀釋，接著添加1.5X氰基三 氫硼酸鈉（245毫克，3.90毫莫耳），並於起泡與嘶嘶聲結束 後，添加其餘一半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4毫升 水混合，形成懸浮液，藉由離心機移除白色沉澱物。將有 126259 -202 - 200826938 機物質於醋酸乙酯中萃取，且使有機相以Na〗s〇4脫水乾 無過渡，及療發至乾涸。獲得黃色油，並使用於下一步 驟’無需進一步純化。LC-MS，MS m/z 308 (Μ++；Η)· 步驟2 :
於（S)_2-(4·(第三-丁氧幾基）苯基胺基）_3,3_二甲基丁酸（0 058 克，0.189毫莫耳，實例204步驟1)與（2S，4R)-4-(7-氯基-4-曱氧基 異喳啉-1·基氧基）-N-((lR，2S)小(環丙基磺醯基胺甲醯基）_2-乙 烯基環丙基）四氫吡咯-2-羧醯胺（0.101克，〇·ΐ89毫莫耳，實例 " 22步驟5)在CH2 Cl2中之黃色溶液内，在〇°c下，添加HATU (0.144克，0.378毫莫耳），接著為二異丙基乙胺（0·061克，〇.473 毫莫耳）。於添加鹼後，形成淡黃色溶液。將混合物於室溫 下攪拌過夜。以醋酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合物，以水 (pH〜6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮， 及使殘留物藉逆相預備HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲 得具有相同MS m/z之兩種個別產物。化合物204A (0.024克， ( 15.4%產率）為藉逆相預備HPLC溶離之兩種異構物之第一 個。化合物204B (0.020克，12.8%產率）為藉逆相預備HPLC溶 離之兩種異構物之第二個。 化合物 204A : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.02-1.11 (m， 11H) 1·19·1·30 (m，2H) 1.41 (dd，J = 9.19, 5.41 Hz，1H) 1.46-1.54 (s，9H) 1.86 (dd，J = 8·06, 5·54 Hz，1H) 2.17-2.27 (m，2H) 2.54 (dd，J = 13.60, 6.80 Hz，1H) 2.95 (ddd，J = 12.65, 7.99, 4.78 Hz，1H) 3.96-4.04 (m，4H) 4.12 (s， 1H) 4.37 (d，J = 12.09, 1H) 4.55 (dd，J = 10.07, 7.30 Hz, 1H) 5.10 (d，J = 10·58 Hz，1H) 5.28 (d，J = 17.58 Hz，1H) 5.75 (m，1H) 5.78 (s，1H) 6.42 (d， 126259 -203 - 200826938 J = 8·81 Hz，2H) 7.28 (d，J = 8·56 Hz，2H) 7.52 (s，1H) 7·59 (dd，J = 8.94, 2.14 Ηζ，1Η) 7.75 (d，J = 1_76 Ηζ，1Η) 8.03 (d，J = 8·81 Ηζ，1Η) ; LC-MS， MS m/z 824 (M++H)· 化合物 204B : LC-MS，MS m/z 824 (M++H). 化合物205異構物： N-(4-氣基苯基）-3-甲基-L-異綠草胺酿基-(4R)-4-((7-氣基-4-甲氣 基-1-異喳啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯 基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺與 N-(4-氰基苯基）-3·曱基-D-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基-4-甲氧 基-1-異喹啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯 基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例205 :化合物205A與205B之製備
——ο
化合物205A與205B 圖式1
步驟5實例22之產物 化合物205A與205B 異構物之混合物 126259 -204 - 200826938 步驟1 : 於4-胺基苯甲腈（180毫克，Μ%毫莫耳）與3,3_二甲基冬酮 基丁酸（198毫克，1.524毫莫耳）在1〇〇毫升仙卩中之混合物 内，在室溫下，經由吸量管添加四異丙氧基鈦（2毫升）。混 合物之顏色立即改變成特徵之金絲雀色。使溶液溫熱至乃 °C，歷經約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫 下以無水乙醇（8毫升）稀釋，接著添加15χ氰基三氫硼酸鈉 (245毫克，3.90宅莫耳），並於起泡與嘶嘶聲結束後，添加 其餘一半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4毫升水混合， 形成懸浮液，藉由離心機移除白色沉澱物。將有機物質於 醋酸乙酯中萃取，且使有機相HNhSO4脫水乾燥，過濾， 及蒸發至乾涸。獲得黃色油，並使用於下一步驟，無需進 一步純化。LC-MS，MS m/z 233 (M++H)· 步驟2 : 於2-(4-氰基苯基胺基）-3,3-二甲基丁酸（〇 〇44克，〇189毫莫 耳，實例205步驟1)與（2S，4R)冰(7_氣基冰甲氧基異喹啉_丨_基氧 基）-N-((1R，2S)-1-(環丙基磺醯基胺甲醯基）_2_乙烯基環丙基）四 氫吡咯冬羧醯胺（0·101克，〇·189毫莫耳，實例22步驟5)在 CH/l2中之黃色溶液内，在〇t:下，添加HATU (〇 M4克，〇 宅莫耳）’接著為一異丙基乙胺（0.061克，〇·473毫莫耳）。於 添加驗後’形成淡黃色溶液。將混合物於室溫下攪拌過夜。 以醋酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合物，以水⑦仏匀與鹽水洗 滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，並使 殘留物藉逆相預備HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具 126259 -205- 200826938 有相同MS m/z之兩種個別產物。化合物2〇5Α (0·052克，37% 產率）為藉逆相預備HPLC溶離之兩種異構物之第一個。化 合物205Β (0.013克，9%產率）為藉逆相預備hpLC溶離之兩種 異構物之第二個。 化合物 205Α : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 0.99-1.09 (m， 11H) 1.17-1.26 (m，2H) 1.35-1.45 (m，1H) 1·87 (dd，J = 8_06, 5.29 Hz，1H) 2.17-2.28 (m，2H) 2.56 (dd，J = 13.85, 7·05 Hz，1H) 2.94 (ddd，J = 12.84, 8·06, 4.78 Hz，1H) 3.95-4.04 (m，4H) 4.08 (s，1H) 4.28-4.37 (m，1H) 4.56 (dd, J = 10.32, 7.05 Hz? 1H) 5.05-5.13 (m, 1H) 5.28 (d? J = 17.12 Hz, 1H) 5.66-5.75 (m，1H) 5.78 (s，1H) 6.44 (d，J = 8·81 Hz，2H) 6.80 (d，J = 8.56 Hz，2H) 7.46-7.54 (s，1H) 7.63-7.73 (m，1H) 7.74-7.81 (s，1H) 8.02-8.10 (m，1H) ; LC-MS，MS m/z 749 (M++H). 化合物 205B : LC-MS，MS m/z 749 (M++H)· 化合物206異構物： N-(3-(第三-丁基胺磺醯基）苯基)-3-甲基-L_異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7•氣基_4_甲氧基_1·異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)小((環丙 基磺醯基）胺曱醯基）-2-乙烯基環丙基）-L·脯胺醢胺與 N-(3-(第三-丁基胺磺醯基）苯基）-3-甲基異纈草胺醯基 •(4R)-4_((7•氣基_4_曱氧基-1-異喹啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l-((環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2·乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例206 :化合物206A與206B之製備 126259 -206 - 200826938 圖式1
化合物206A與206B
步驟1 _ DTKO'P^ 2) NaB(CN)H3 EtOH
步驟1 :
於3_胺基第三-丁基苯磺醯胺（180毫克，〇_788毫莫耳）與 3,3-二甲基-2_酮基丁酸（308 ^:克’ 2·365毫莫耳）在1〇〇毫升仙卩 中之混合物内，在室 (2毫升）。混合物之顏色立即改變成特徵之金絲雀色。使溶 液溫熱至75Χ： ’歷經約15分鐘’且顏色仍然保持相同。將 溶液在室溫下以無水乙醇（8毫升）稀釋，接著添加⑽氮基 三氯删酸納（245毫克，3.9〇毫莫耳），並於起泡與撕渐聲結 束：：添加其餘一半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4 ^ ’形成懸浮液1由離心機移除白色沉澱物。 126259 -207· 200826938 將有機物質於醋酸乙酯中萃取，且使有機相以脫水 乾燥’過濾’及蒸發至乾涸。獲得黃色油，並使用於下一 步驟，無需進一步純化。LC-MS，MS m/z 343 CM++H). 步驟2 : 於2-(3·(Ν-第三-丁基胺磺醯基）苯基胺基）_3,3_二甲基丁酸 (0.065克，0.189毫莫耳，實例206步驟1)與（2S，4R)-4-(7-氯基冰 甲氧基異喳啉小基氧基）-N-((lR52S)-l-(環丙基磺醯基胺甲酿 基）-2-乙烯基環丙基）四氫吡咯-2-羧醯胺（0.101克，〇·ΐ89毫莫 耳，實例22步驟5)在0¾¾中之黃色溶液内，在〇°C下，添 加HATU (0.144克，0.378毫莫耳），接著為二異丙基乙胺（0.061 克’ 0.473宅莫耳）。於添加驗後，形成淡黃色溶液。將混合 物於室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合 物’並以水（pH〜6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，濃縮，及使殘留物藉逆相預備HPLC純化，當藉 LCMS觀察時，獲得具有相同MS m/z之兩種個別產物。化合 物206A (0.025克，15.4%產率）為藉逆相預備HPLC溶離之兩種 異構物之第一個。化合物206B (0.013克，8%產率）為藉逆相 預備HPLC溶離之兩種異構物之第二個。 化合物 206A : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 0.97-1.06 (m， 9H) 1.06-1.18 (m，11H) 1.18-1.29 (m，2H) 1.36-1.46 (m，1H) 1·86 (dd，J = 8.06, 5.54 Hz，1H) 2.18-2.29 (m，2H) 2.55 (m，1H) 2_95 (ddd，J = 12.84, 8.06, 4.78 Hz，1H) 3.95-4.01 (s，3H) 4.02-4.12 (m，2H) 4.26 (d，J = 12.09 Hz，1H) 4.51 (dd，J = 10.07, 7.05 Hz，1H) 5.10 (dd，J = 10.32, 1.51 Hz，1H) 5.24-5.32 (m，1H) 5.73 (m，2H) 6.52 (m，1H) 6.62 (m，1H) 6.86 (m，1H) 126259 -208 - 200826938 7.15 (d，J = 2·01 Hz，1H) 7.50-7.56 (s，1H) 7·62-7·70 (m，1H) 7.83 (s，1H) 8.01-8.09 (m，1H) ; LC-MS，MS m/z 859 (M++H)· 化合物 206B : LC-MS，MS m/z 859 (M++H). 化合物207異構物： 3-甲基-N-(3_胺磺醯基苯基）-L-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7·氣基-4-甲氧基-1-異喹啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲 醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺與 3-曱基-Ν-(3·胺磺醯基苯基）-D·異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基-4· 甲氧基-1·異喹啉基）氧基）_N_((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲 醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例207 :化合物207A與207B之製備
於25°C下，使（2S，4R)-l-((S)-2-(3-(N-第三-丁基胺磺醯基）苯基 胺基）-3,3-二甲基丁醯基）-4-(7-氣基-4-曱氧基異喳啉-1-基氧 基）-N-((1R，2S)-1·(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）四 氫吡咯-2-羧醯胺（化合物206A)溶於1毫升2,2,2-三氟醋酸 126259 -209 - 200826938 中。將混合物授拌過夜。移除TFA，並使殘留物藉預備之 HPLC純化。如此獲得化合物207A，為白色粉末（0.012克，64% 產率）。4 NMR (400 MHz，CD3OD) (5 ppm ΐ·〇5-1·14 (m，11H) 1.19-1.29 (m，2H) 1.41 (dd，J = 9.44, 5·41 Hz，1H) 1·87 (dd，J = 8·18, 5·41 Hz，1H) 2.17-2.26 (m，2H) 2·52 (dd，J = 13.85, 7.05 Hz，1H) 2.95 (ddd，J = 12.78, 8.12, 4.78 Hz，1H) 3.96-4.02 (s，3H) 4.02-4.10 (m，2H) 4·30 (d, J = 12.09 Hz，1H) 4.52 (dd，J = 1〇·〇7, 7·05 Hz，1H) 5.11 (dd，J = 10.32, 1.51 Hz，1H) 5.24-5.32 (m，1H) 5.69-5.79 (m，2H) 6·49-6·55 (m，1H) 6.60 (t，J = 7.81 Hz，1H) 6.87 (d，J = 7.55 Hz，1H) 7.16 (s，1H) 7.51-7.55 (s，1H) 7.67 (dd，J = 8.94, 2.14 Hz，1H) 7.85 (d，J = 2.01 Hz，1H) 8-07 (d，J = 8.81 Hz， 1H) ; LC_MS，MS m/z 803 (M++H). 化合物207B係經由如用於化合物207A製備之相同程序， 製自化合物 206B。LC-MS，MS m/z 803 (M++H). 化合物208異構物： N-(2,3-二氟苯基)各甲基異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基-4-甲 氧基小異喳啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯 基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺與 N-(2,3-二氟苯基)各甲基異纈草胺醯基-(4R>4-((7·氣基冬曱 氧基小異喹啉基）氧基)_N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯 基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例208 ··化合物2〇8A與2〇册之製備 126259 -210- 200826938 圖式1
1) 11(0^04 2) NaB(CN)H3 EtOH 步驟1
步驟1 : 於2,3-二氟苯胺（180毫克，1.394毫莫耳）與3,3-二甲基-2-酮 基丁酸（500毫克，3.84毫莫耳）在100毫升RBF中之混合物内， 在室溫下，經由吸量管添加四異丙氧基鈦（2毫升）。混合物 之顏色立即改變成特徵之金絲雀色。使溶液溫熱至75°C， 歷經約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫下以 無水乙醇（8毫升）稀釋，接著添加1.5X氰基三氫硼酸鈉（245 毫克，3.90毫莫耳），並於起泡與嘶嘶聲結束後，添加其餘 一半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4毫升水混合，形成 126259 -211 - 200826938 懸浮液’#由離心機移除白色沉澱物。將有機物質於醋酸 乙醋中萃取，且使有機相以Na2S〇4脫水乾燥，過渡，及蒸 發至乾涸。獲得黃色油’並使用於下一步驟，&需進一步 純化。LC-MS，MS m/z 244 步驟2 : 於2-(2,3-二氟苯基胺基）_3,3-二曱基丁酸（〇 〇46克，〇 189毫莫 耳，實例208步驟1)與（2S，4R>4-(7-氯基冬甲氧基異喹啉小基氧 基）-N-((lR，2S)-l-(環丙基磺醯基胺甲醯基）_2_乙烯基環丙基）四 氫咕洛-2-羧醯胺（0.101克，〇·ΐ89毫莫耳，實例22步驟5)在 0¾¾中之黃色溶液内，在吖下，添加HATU (〇 144克，〇 378 毫莫耳）’接著為二異丙基乙胺（〇·〇6ΐ克，0.473毫莫耳）。於 添加鹼後，形成淡黃色溶液。將混合物於室溫下攪拌過夜。 以醋酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合物，並將有機物質以水 (pH〜6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 濃縮，並藉逆相預備HPLC純化，當藉LCMS時觀察，獲得 具有相同MS m/z之兩種個別產物。化合物2〇8A (0.026克， 18.4%產率）為藉逆相預備hplc溶離之兩種異構物之第一 個。化合物208B (0.012克，9%產率）為藉逆相預備HPLC溶離 之兩種異構物之第二個。 化合物 208A : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.03-1.12 (m， 11H) 1.21-1.26 (m5 2H) 1.41 (dd，J = 9.44, 5·41 Hz，1H) 1.86 (dd，J = 8.06, 5.54 Hz? 1H) 2.17-2.28 (m? 2H) 2.53 (dd5 J = 13.60, 7.05 Hz? 1H) 2.94 (ddd，J = 12.72, 8.06, 4.66 Hz，1H) 3.96-4.02 (m，4H) 4.02-4.07 (s，1H) 4.27 (d，J = 12.09 Hz，1H) 4.53 (dd，J = 10.45, 7.18 Hz，1H) 5.10 (d，J = 126259 -212- 200826938 10.32 Hz? 1H) 5.28 (d5 J = 17.12 Hz5 1H) 5.68-5.75 (m? 1H) 5.77 (s5 1H) 6.02-6.10 (m，2H) 6.21-6.28 (m，1H) 7.55 (s，1H) 7·68 (dd，J = 8.81，2.01 Hz，1H) 7.76 (d，J = 2.01 Hz，1H) 8.09 (d，J = 8·81 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 760 (M++H). 化合物 208B : LC-MS，MS m/z 760 (M++H). 化合物209異構物： N-(4-羧基苯基）_3-甲基-L-異纈草胺醯基-(4R)_4-((7·氣基_4-曱氧 基-1·異喹啉基）氧基)-N-((lR，2S)小((環丙基磺醯基）胺甲醯
基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 N-(4_羧基苯基）-3-甲基_D-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7_氯基-4-甲氧 基小異喳啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯 基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例2〇9 :化合物2〇9A與209B之製備
HO
化合物209A與209B
氧基）-2-((lR，2SH-(環丙基磺醯基胺甲醯基乙烯基環丙基 126259 -213 - 200826938 胺甲醯基）四氫吡咯小基）_3,3-二甲基+酮基丁 1基胺基）苯 甲酸第三-丁酯（20毫克，〇·〇24毫莫耳，化合物2〇4A)溶於 CH2C12(2毫升）中。逐滴添加TFA (0.019毫升，〇·243毫莫耳）。 將混合物攪拌過夜。移除TFA，並使殘留物藉預備之hplc 純化。如此獲得化合物209Α，為白色粉末（〇 〇18克，95%產 率）。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.05-1.14 (m，11Η) U8-1.29 (m，2H) 1.42 (dd，J = 9.32, 5.29 Hz，1H) 1·87 (dd，J = 8.06, 5.54 Hz，1H) 2.19-2.28 (m，2H) 2.55 (dd，J = 13.72, 7·18 Hz，1H) 2.95 (ddd，J = 12.78, 8.12, 4.78 Hz，1H) 3.96-4.03 (m，4H) 4.06-4.10 (s，1H) 4·36 (d，J = 12.34 Hz，1H) 4.58 (dd，J = 10.32, 7.05 Hz，1H) 5.07-5.15 (m，1H) 5.29 (d，J = 17.12 Hz，1H) 5.68-5.78 (m，2H) 6.38 (d，J = 8.81 Hz，2H) 7.22 (d，J = 8.81
Hz? 2H) 7.51 (s5 1H) 7.61 (dd5 J = 8.81, 2.27 Hz, 1H) 7.79 (d? J = 2.01 Hz? 1H) 8.04 (d，J = 9.06 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 768 (M++H). 化合物209B係經由如用於化合物209A製備之相同程序， 製自化合物 204B。LC-MS，MS m/z 768 (M++H)· 化合物210異構物： Ν·(3-(第三_丁氧羰基）苯基）-3•甲基異纈草胺醯基-(4R)_4-((7_ 氯基_4_甲氧基-1·異喹啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基） 胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-1^_脯胺醯胺 Ν_(3·(第三-丁氧羰基）苯基)·3·甲基-D-異纈草胺醯基-(4R)-4_((7-氣基_4_甲氧基小異喹啉基）氧基)-N_((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基） 胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例210:化合物21〇Α與210B之製備 126259 -214- 200826938
圖式1 ο
步驟1
1>Ti(0 丨 Pr>4 2) NaB(CN)H3 EtOH
步驟1 : 於3-胺基-N-第三-丁基苯磺醯胺（180毫克，0.788毫莫耳）與 3,3-二甲基-2-酮基丁酸（308毫克，2.365毫莫耳）在100毫升RBF 中之混合物内，在室溫下，經由吸量管添加四異丙氧基鈦 (2毫升）。混合物之顏色立即改變成特徵之金絲雀色。使溶 液溫熱至75°C，歷經約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將 溶液在室溫下以無水乙醇（8毫升）稀釋，接著添加1.5X氰基 三氫硼酸鈉（245毫克，3.90毫莫耳），並於起泡與嘶嘶聲結 束後，添加其餘一半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4 毫升水混合，形成懸浮液，及藉由離心機移除白色沉澱物。 將有機物質於醋酸乙酯中萃取，且使有機相以Na2 S04脫水 126259 •215 - 200826938 乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。獲得黃色油，並使用於下一 步驟’無需進一步純化。LC-MS，MS m/z 308 (M++H). 步驟2 : 於2-(3-(N-第三-丁基胺磺醯基）苯基胺基）_3,3_二甲基丁酸 (0.065克，0.189毫莫耳，實例210步驟u與（2S，4R)—4_(7氯基冰 甲氧基異峻琳-1-基氧基）-N-((lR，2S)-l·(環丙基石黃酸基胺甲隨 基）-2-乙烯基環丙基）四氫吡咯_2_羧醯胺（o.ioi克，〇·ι89毫莫 耳，實例22步驟5)在CH2C12中之黃色溶液内，在〇。〇下，添 加HATU (0.144克，0.378毫莫耳），接著為二異丙基乙胺_61 克，0.473毫莫耳）。於添加鹼後，形成淡黃色溶液。將混合 物於室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合 物’並以水（pH〜6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，濃縮，並藉逆相預備HPLC純化，當藉LCMS觀 察時，獲得具有相同MS m/z之兩種個別產物。化合物210A (0.021克，13.5%產率）為藉逆相預備HPLC溶離之兩種異構物 之第一個。化合物210B (0.020克，13.3%產率）為藉逆相預備 HPLC溶離之兩種異構物之第二個。 化合物 210A : iH NMR (400 MHz，CD3OD) (5 ppm 1.04-1.14 (m， 11H) 1.19-1.31 (m5 2H) 1.38-1.48 (m5 9H) 1.50-1.60 (m? 1H) )1.86 (m? 1H) 2.15-2.24 (m，2H) 2.47 (m，1H) 2.94 (m，1H) 3.92-4.04 (m，4H) 4.11 (s， 1H) 4.18 (m，1H) 4.46 (m，1H) 5.06-5.15 (m，1H) 5.29 (m，1H) 5·67-5_77 (m，2H) 6.54 (m，1H) 6.75 (ddd，J = 19.83, 7.62, 2_01 Hz，1H) 6.89 (m，1H) 7.31 (s，1H) 7.49 (s，1H) 7·59-7·68 (m，2H) 8.04 (t，J = 8·44 Hz，1H); LC-MS，MS m/z 824 (M++H). 126259 -216· 200826938 化合物 210B : LC-MS，MS m/z 824 (M++H). 化合物211異構物： N-(3-羧基苯基）-3-曱基-L-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基_4_甲氧 基-1-異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯 基）_2_乙烯基環丙基）-L·脯胺醯胺與 Ν·(3·羧基苯基）各甲基_D-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基斗甲氧 基-1-異喹啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯 基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例211 ··化合物211A與211B之製備
(
化合物211A與211B
於25°C下，使M(S)-l-((2S，4R)-4-(7-氯基-4-甲氧基異喳啉-1-基 氧基）-2-((lR，2S)-l-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基 胺曱醯基）四氫吡咯小基）-3,3-二甲基小酮基丁 -2-基胺基）苯 曱酸第三-丁酯（20毫克，0.024毫莫耳，化合物210A)溶於 CH2C12(2毫升）中。逐滴添加TFA (0.019毫升，0·243毫莫耳）。 126259 -217- 200826938 將混合物攪拌過夜。移除TFA，並使殘留物藉預備之HPLC 純化。獲得化合物211A，為白色粉末（0.005克，26.8%產率）。 lH NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.04-1.14 (m5 11H) 1.19-1.30 (m? 2H) 1.38-1.46 (m，1H) 1.86 (dd，J = 8.18, 5.41 Hz，1H) 2.21 (ddd，J = 13.91，9.76, 3.78 Hz，2H) 2·48 (dd，J = 13.72, 6·92 Hz，1H) 2.95 (ddd，J = 12.84, 8.06, 4.78 Hz，1H) 3.94-4.02 (m，5H) 4.15 (d，J = 12.09 Hz，1H) 4.46-4.56 (m，1H) 5.10 (dd，J = 10.32, 1.51 Hz，1H) 5.28 (dd，J = 17.25, 1.39 Hz5 1H) 5.68-5.78 (m5 2H) 6.48-6.56 (m5 1H) 6.63 (dd5 J = 7.81, 2.01
Hz，1H) 6.84 (d，J[ = 7.81 Hz，1H) 7.17-7.28 (m，1H) 7.42-7.49 (m，1H) 7.62 (td，J = 8.56, 2.01 Hz，2H) 7.97-8.05 (m，1H) ; LC-MS，MS m/z 768 (M++H)· 化合物211B係經由如用於化合物211A製備之相同程序， 製自化合物 210B。LC_MS，MS m/z 768 (M++H). 化合物212異構物： Ν·(3_(第三-丁基胺曱醯基）苯基)_3_甲基異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7-氣基·4_曱氧基-1_異峻淋基）氧基）_N_((lR，2S)-l-((環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺與 N-(3-(第三-丁基胺甲醯基）苯基)-3-甲基_D-異纈草胺醯基 _(4R)_4_((7_氣基-4-甲氧基·1_異喳啉基）氧基）-N_((lR，2S)小((環@ 基磺醯基）胺曱醯基）-2-己烯基環丙基）-L·脯胺醯胺 實例212 :化合物212A與212B之製備 126259 -218- 200826938
於3-((SH-((2S，4R)-4_(7-氯基-4-甲氧基異喳啉小基氧基）-2-((1R，2S)-1-(環丙基磺醯基胺甲醯基乙烯基環丙基胺甲醯 基）四氫叶t咯-1-基）-3,3-二曱基-1-酮基丁 _2_基胺基）苯甲酸（6〇 毫克’ 0.078毫莫耳，化合物211A)與2-甲基丙-2-胺（11.42毫克， 0.156毫莫耳）在二氣甲烷中之溶液内，在〇。〇下，添加HATU (59.4毫克’ 0.156毫莫耳），接著為二異丙基乙胺（25·2毫克， 0.195毫莫耳）。於添加鹼後，形成淡黃色溶液。將混合物於 室溫下攪拌兩小時。以醋酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合物， 以水(pH〜6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，及濃縮。獲得黃色油。藉預備之HPLC純化，獲得化合 物 212A，為白色粉末（0.036 克，56% 產率）。1H NMR (400 MHz， CD3OD) δ ppm 1.04-1.14 (m? 11H) 1.23-1.34 (m5 11H) 1.41 (ddd3 J = 14.73, 5.29, 5.16 Hz，1H) 1.86 (dd，J = 8.18, 5.41 Hz，1H) 2.16-2.25 (m， 2H) 2.48 (dd，J = 13.72, 6.92 Hz，1H) 2.95 (ddd，J = 12.84, 8.06, 4.78 Hz， 1H) 3.97-4.00 (m5 3H) 4.02-4.11 (m5 2H) 4.26 (d, J = 12.34 Hz, 1H) 4.46 (dd，J = 10.20, 6.92 Hz，1H) 5·10 (dd，J = 10.20, 1.64 Hz，1H) 5.23-5.31 126259 •219- 200826938 (m，1H) 5.68-5.78 (m，2H) 6.51-6.60 (m，2H) 6.69-6.78 (m，1H) 7.09 (d，J = 2.01 Hz，1H) 7.50-7.55 (m，1H) 7.63-7.73 (m，2H) 8.07 (d，J = 9·06 Hz， 1H) ; LC-MS，MS m/z 823 (M++H)· 化合物212B係經由用於化合物212A製備之相同程序，製 自化合物 211B。LC-MS，MS m/z 768 (M++H). 化合物213異構物： 3-甲基-N-苯基異纈草胺醯基-(4R)_4-((7_氣基-4-甲氧基小異 喹啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）_2_乙烯 基環丙基）-L-脯胺醯胺與 3-甲基-N-苯基-D-異纈草胺醯基_(4R)-4-((7-氣基斗甲氧基小異 喹啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基)_2•乙婦 基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例213 :化合物213A與213B之製備
化合物213A與213B 126259 220- 200826938 圖式1
ο
步驟1
1} TKOiprh 2) NaB(CN)H3 EtOH
步驟1 : 於苯胺（180毫克，1.94毫莫耳）與3,3-二甲基-2-酮基丁酸 (500毫克，3.84毫莫耳）在100毫升RBF中之混合物内，在室 溫下，經由吸量管添加四異丙氧基鈦（2毫升）。混合物之顏 色立即改變成特徵之金絲雀色。使溶液温熱至75°C，歷經 約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫下以無水 乙醇（8毫升）稀釋，接著添加1.5X氰基三氫硼酸鈉（245毫 i . 克，3.90毫莫耳），並於起泡與嘶嘶聲結束後，添加其餘一 半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4毫升水混合，形成懸 浮液，及藉由離心機移除白色沉澱物。將有機物質於醋酸 乙酯中萃取，且使有機相以Na2S04脫水乾燥，過濾，及蒸 發至乾涸。獲得黃色油，並使用於下一步驟，無需進一步 純化。LC-MS，MS m/z 208 (M++H). 步驟2 : 於2·苯基胺基-3,3_二甲基丁酸（0.039克，0.189毫莫耳，實例 126259 -221 - 200826938 213步驟1)與（2S，4R>4_(7_氣基+曱氧基異喹啉+基氧基）·ν_ ((1R，2SH-(環丙基磺醯基胺甲醯基>2_乙烯基環丙基）四氫吡 咯-2-羧醯胺（o.ioi克，〇·189毫莫耳，實例22步驟5)在(^^12 中之黃色溶液内，在〇°C下，添加HATU (0.144克，0.378毫莫 耳）’接者為一'異丙基乙胺（0.061克，0.473毫莫耳）。於添加 鹼後，形成淡黃色溶液。將混合物於室溫下攪拌過夜。以 醋酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合物，以水（pH〜6)與鹽水洗 滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及使殘 留物藉逆相預備HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具有 相同MS m/z之兩種個別產物。化合物213A (0.0032克，2.3%產 率）為藉逆相預備HPLC溶離之兩種異構物之第一個。化合 物213B (0.0035克，2.3%產率）為藉逆相預備HPLC溶離之兩種 異構物之第二個。 化合物 213A : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) (5 ppm 1.01-U0 (m， 2H) 1.11-1.21 (m，9H) 1.21-1.32 (m，2H) 1.35-1.46 (m，1H) 1.87 (dd，J = 8.18, 5.41 Hz，1H) 2.16-2.26 (m，2H) 2.49 (dd，J = 13.85, 6·80 Hz，1H) 2.95 (ddd，J = 12.84, 8·06, 4·78 Hz，1H) 3.94-4.02 (m，4H) 4.04-4.10 (m， 2H) 4·46 (dd，J = 10·70, 6·92 Hz，1H) 5·11 (dd，J = 10.32, 1.51 Hz，1H) 5·29 (dd，J = 17.12, 1·26 Hz，1H) 5.67-5.78 (m，2H) 6.23 (t，J = 7.30 Hz， 1H) 6.58-6.63 (m，2H) 6.65-6.70 (m，1H) 7.49-7.56 (m，1H) 7.67-7.76 (m， 2H) 8.11 (d，J = 8.81 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 724 (M++H). 化合物 213B ·· LC-MS，MS m/z 724 (M++H). 化合物214異構物： N_(4_(第三-丁基胺磺醯基）苯基）-3·甲基-L-異纈草胺醯基 126259 -222- 200826938 -(4R)-4-((7-氣基_4_甲氧基-1-異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)小((環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醢胺與 N-(4-(第三-丁基胺磺醯基）苯基）各甲基_D-異纈草胺醢基 -(4R)-4-((7_氣基-4-甲氧基小異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)小((環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例214 :化合物214A與214B之製備
圖式1
步驟2 H2/40psi
Pt(S) 5% on C Pd/C 10% N〇2
N〇2
步驟3 1) 邛0叫4 NH2
2) NaB(CN)H3 EtOH
126259 -223 - 200826938 步驟1 : 於CH2C12(20笔升）中之氣化4·硝基苯-i-石黃醯（5〇〇毫克， 2·256毫莫耳）内，在〇-25°C下，添加2-曱基丙么胺（825毫克， 11.28耄莫耳）。將混合物攪拌度過週末。形成淡褐色懸浮液。 LC-MS，MSm/Z 208 (M++H)。顯示反應已完成。以醋酸乙酯（2〇 宅升）稀釋反應混合物，以水、鹽水洗滌。使有機層脫水乾 燥，及濃縮至乾涸。將殘留物使用於下一步驟，無需進一 步純化。 步驟2 : 使得自步驟1之N-第三-丁基斗硝基苯磺醯胺（5〇〇毫克， 1.936毫莫耳）溶於甲醇（3〇毫升）中。於氮氣下添Mpd_c。將 燒瓶以氫氣加壓至4〇PS：[，並於帕爾裝置上振盪過夜。濾出 Pd-C，蒸發溶劑至乾涸。將殘留物直接使用於下一步驟中， 無需進一步純化。LC-MS，MS m/z 229 步驟3 於4-胺基_N-第三-丁基苯磺醯胺（18〇毫克，〇.788毫莫耳， 得自步驟2)與3,3-二甲基-2-酮基丁酸（3〇8毫克，2·4毫莫耳） 在100毫升RBF中之混合物内，在室溫下，經由吸量管添加 四異丙氧基鈦（2毫升）。混合物之顏色立即改變成特徵之金 絲雀色。使溶液溫熱至沉，歷經約15分鐘，且顏色仍^ 保持相同。將溶液在室溫下以無水乙醇（8毫升）稀釋，接著 添加1.5X氰基三氫硼酸鈉（245毫克，3·9〇毫莫耳），並於起、、包 與撕撕聲結束後，添加其餘—半。溶液之顏色變得較淺。 將溶液與4毫升水混合，形成懸浮液，及藉由離心機移除白 126259 -224- 200826938 取’且使有機相以 。獲得黃色油，並 。LC-MS，MS m/z 343 色沉澱物。將有機物質於醋酸乙酯中萃 Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸 直接使用於下一步驟，無需進一步純化 (M++H)· 步驟4 : 於2-(4·(Ν-第三-丁基胺磺醯基）苯基胺基）_3,3-二甲基丁酸 (〇·066克，〇_189毫莫耳，實例214步驟1)與（2S54R>4_(7'氣基冰 甲氧基異喳啉-1-基氧基）_N-((1R，2S)小(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-乙烯基環丙基）四氫吡咯冬羧醯胺（〇1〇1克，〇 189毫莫 耳，實例22步驟5)在c^ci2中之黃色溶液内，在屹下，添 加HATU (0.144克，〇·378毫莫耳），接著為二異丙基乙胺（〇〇6;1 克，0.473耄莫耳）。於添加驗後，形成淡黃色溶液。將混合 物於至溫下擾拌過夜。以醋酸乙g旨（25毫升）稀釋反應混合 物’並以水（pH〜6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，濃縮，及使殘留物藉逆相預備HPLC純化，當藉 LCMS觀察時，獲得具有相同MS m/z之兩種個別產物。化合 物214A (0.021克，13_0%產率）為藉逆相預備HPLC溶離之兩種 異構物之第一個。化合物214B (0.0022克，13.5.0%產率）為藉 逆相預備HPLC溶離之兩種異構物之第二個。 化合物 214A : iH NMR (500 MHz，CD3OD) 5 ppm 0.98-1.06 (m5 9H) 1.08-U6 (m，12H) 1.27-1.36 (m，2H) 1.46 (dd，J = 9.46, 5·49 Hz，1H) 1.91 (dd，J = 7.93, 5.49 Hz，1H) 2,24-2.33 (m，2H) 2.60 (d，J = 6·10 Hz， 1H) 2.96-3.01 (m，1H) 4.03 (s，3H) 4.09-4.13 (m，2H) 4.47 (d，J = 11.90 Hz，1H) 4·63 (dd，J = 10.22, 7·17 Hz，1H) 5.15 (d，J = 10.38 Hz，1H) 126259 -225 - 200826938 5.30-5.35 (m，1H) 5.74-5.80 (m，2H) 6.52 (d，J = 8.85 Hz，2H) 7·16 (d，J = 8.85 Hz, 2H) 7.60 (s，1H) 7.71 (dd，J = 8.85, 2.14 Hz，1H) 7.98 (d，J = 1.83 Hz，1H) 8.14 (d，J = 8.85 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 859 (M++H). 化合物 214B : LC-MS，MS m/z 859 (M++H)· 化合物215異構物： 3-曱基-N-(4-胺磺醯基苯基)-L_異纈草胺醯基-(4R)-4-((7_氣基·4· 甲氧基-1·異喳啉基）氧基)-N_((lR，2S)-l_((環丙基磺醯基）胺甲 醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺與 3-曱基-N-(4-胺磺醯基苯基)-D_異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基-4· 曱氧基小異喹啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲 醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例215 :化合物215A與215B之製備
ΓΓν 於25°C下，使（2S，4R)-l-((S)-2-(3-(N-第三-丁基胺磺醯基）苯基 胺基）-3,3-二甲基丁醯基）-4_(7_氯基-4-曱氧基異喳啉+基氧 基）_N-((1R，2S)-1-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）四 氫吡咯-2-羧醯胺（20毫克，0.024毫莫耳，化合物214A)溶於tfa 126259 -226- 200826938 (2毫升）中。將混合物攪拌過夜。移除TFA，並使殘留物藉 預備之HPLC純化。如此獲得化合物215A，為白色粉末（0.013 克 ’ 69.5%產率）。iHNMRGOOMHACDsOD) 6 )1·〇1-1·13 (m，11H) 1.27-1.37 (m，2H) 1.40-1.44 (m，1H) 1.87 (dd，J = 8.18, 5.41 Hz，1H) 2.20-2.28 (m? 2H) 2.57 (dd? J = 13.72, 7.18 Hz3 1H) 2.92-2.98 (m9 1H) 3·98-4·06 (m，4H) 4.09 (s，1H) 4.37 (d，J = 12.09 Hz，1H) 4.58 (dd，J = 10.07, 7.05 Hz，1H) 5.11 (dd5 J = 10.32, 1·51 Hz，1H) 5.32 (m，1H) 5.69-5.78 (m5 2H) 6.48-6.53 (m? 2H) 7.19-7.26 (m? 2H) 7.53-7.56 (s? 41H) 7.65 (dd，J = 8.94, 2.14 Hz，1H) 7.90 (d，J = 2.01 Hz，1H) 8_07 (d，J = 8.81 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 803 (M++H). 化合物215B係經由如用於化合物215A製備之相同程序， 製自化合物 214B。LC-MS，MS m/z 803 (M++H). 化合物216異構物： 3-曱基_Ν·(3-((1-甲基-1-苯基乙基）胺甲醯基）苯基）_L-異纈草胺 醯基-(4R)-4-((7_氣基-4-甲氧基小異喹啉基）氧 基）-N_((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙 基）-L-脯胺醯胺與 3_甲基-N_(3-((l-甲基-1-苯基乙基）胺甲醯基）苯基)-D_異纈草胺 醯基-(4R)-4-((7-氣基-4-甲氧基-1-異喹啉基）氧 基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2·乙烯基環丙 基）-L-脯胺醯胺 實例216 :化合物216A與216B之製備 126259 -227- 200826938
於3-((S)-：U((2S，4R)-4-(7-氣基-4-甲氧基異喹啉+基氧基）_2_ ((1R，2S)小(環丙基磺醯基胺曱醯基>2_乙烯基環丙基胺甲醯 基）四氫吡咯-1·基>3,3_二甲基小酮基丁冬基胺基）苯甲酸（6〇 毫克，0.078毫莫耳，化合物211A)與2-苯基丙么胺（2112毫克， 0.156毫莫耳）在二氯甲烷中之溶液内，在〇。〇下，添加hatu (59.4毫克，〇.156毫莫耳），接著為二異丙基乙胺（25·2毫克， 0.195 *莫耳）。於添加鹼後，形成淡黃色溶液。將混合物於 室溫下攪拌兩小時。以醋酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合物， 並以水（pH〜6)與鹽水洗務。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾’及濃縮成黃色油。藉預備HPLC純化，獲得化合物 f
216A ’ 為白色粉末（〇·〇56 克，81%產率）。^ NMR (400 MHz， CD3OD) δ ppm 1.03-1.13 (m5 11H) 1.19-1.30 (m5 2H) 1.41 (dd? J = 9.445 5.41 Hz，1H) 1.63 (d，J = 5·79 Hz，6H) 1.85 (dd，J = 8.06, 5.54 Hz，1H) 2.16-2.25 (m5 2H) 2.49 (dd5 J = 13.72, 6.92 Hz, 1H) 2.91-2.98 (m5 1H) 3.99 (s5 3H) 4.06 (dd5 J = 12.09, 3.53 Hz? 1H) 4.10 (s5 1H) 4.30 (d, J - 12.09
Hz，1H) 4.46 (dd，J = 10.07, 7.05 Hz，1H) 5.10 (dd，J = 10.45, 1.64 Hz，1H) 126259 -228 - 200826938 5.25-5.29 (dd，J = 17.12, J = 1·51 Hz，1H) 5.68-5.79 (m，2H) 6.52-6.59 (m， 2H) 6·82 (dd，J = 6.42, 1.89 Hz，1H) 7.10-7.13 (m，2H) 7.17-7.23 (m，2H) 7.29-7.34 (m，2H) 7.54 (s，1H) 7·67 (dd，J = 8.94, 2.14 Hz，1H) 7.74 (d，J = 2.01 Hz，1H) 8.09 (d，J = 8.81 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 886 (M++H). 化合物216B係經由如用於化合物216A製備之相同程序， 製自化合物 211B。LC-MS，MS m/z 886 (M++H). 化合物217異構物： N-(3_胺甲醯基苯基)-3-甲基-L_異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基-4-甲氧基-1-異喹啉基）氧基）-N-((lR，2S)小((環丙基磺醯基）胺甲 醯基）-2·乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺與 N_(3_胺甲醯基苯基）_3_甲基_D-異纈草胺醯基_(4R)-4-((7-氣基_4_ 甲氧基-1_異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l_((環丙基磺醯基）胺曱 醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例2Π :化合物217A與217B之製備
於25°C下，使（2S，4R)_4-(7-氯基-4-甲氧基異喹啉+基氧 126259 -229- 200826938 基）-N-((lR，2S)-l-(環丙基石黃酸基胺甲醯基）·2·乙烯基環丙 基）-l-((S)-3,3-二甲基-2-(3-(2-苯基丙-2-基胺甲醯基）苯基胺基） 丁醯基）四氫吡咯-2-羧醯胺（50毫克，0.056毫莫耳，化合物 216A)溶於1毫升2,2,2-三氟醋酸中。將所形成之溶液攪拌過 夜。移除TFA，並使殘留物藉預備之HPLC純化，而得化合 物 217A，為白色粉末（0.023 克，46% 產率）。1H NMR (400 MHz， CD3OD) (5 ppm 1.03-1.12 (m，11H) 1.19-1.30 (m，2H) 1.42 (dd，J = 9·44, 5.41 Hz，1H) 1·87 (dd，J = 8.06, 5·54 Hz，1H) 2.16-2.26 (m，2H) 2·49 (dd， J = 13.72, 6.92 Hz，1H) 2.92-2.99 (m，1H) 3.96-4.05 (m，5H) 4.20 (t，J = 11.83 Hz，1H) 4.51 (dd，J = 10.58, 7.05 Hz，1H) 5.11 (dd，J = 10.32, 1.76 Hz，1H) 5.29 (dd，J = 17.25, 1·39 Hz，1H) 5.69-5.79 (m，2H) 6·56·6·66 (m， 2H) 6.76 (d，J = 7.55 Hz，1H) 7.11 (d，J = 1·76 Hz，1H) 7.47-7.52 (s，1H) 7.66 (dd，J = 8.81，2.27 Hz，1H) 7.74 (d，J = 1.76 Hz，1H) 8.07 (d，J = 8.81 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 767 (M++H)· 化合物217B係經由如用於化合物217A製備之相同程序， 製自化合物 216B。LC-MS，MS m/z 767 (M++H). 化合物218異構物： N-(3-(二甲基胺甲醯基）苯基)-3-甲基-L-異纈草胺醯基 _(4R)_4-(C7-氣基冬曱氧基-1-異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l_((環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L·脯胺醯胺與 N-(3-(二甲基胺甲醯基）苯基）各甲基異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7-氣基-4-曱氧基-1-異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙 基磺醯基）胺曱醯基）-2-乙烯基環丙基）-L_脯胺醯胺 實例218 ··化合物218A與218B之製備 126259 -230 - 200826938
於3-((S)-H(2S，4RH-(7-氣基-4-甲氧基異喳琳]-基氧 基）_2_((1R，2S)小(環丙基磺醯基胺甲醯基>2_乙烯基環丙基胺 甲醯基）四氫吡咯小基>3,3-二甲基]•酮基丁么基胺基）苯甲 酸（60毫克，0.078毫莫耳，化合物211A)與二曱胺鹽酸鹽（126 毫克，0.156毫莫耳）在二氯甲烷中之溶液内，在〇。〇下，添 加HATU(59.4毫克，0.156毫莫耳），接著為二異丙基乙胺（25.2 耄克，0.195耄莫耳）。於添加驗後，形成淡黃色溶液。將混 Q 合物於室溫下攪拌兩小時。以醋酸乙酯（25毫升）稀釋反應 混合物’並以水（pH〜6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉脫 水乾燥，過濾，及濃縮成黃色油。藉預備之HPLC純化，獲 得化合物218A，為白色粉末（〇·〇35克，58%產率）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.03-1.13 (m5 11H) 1.16-1.28 (m5 2H) 1.38-1.45 (m5 1H) 1.86 (dd，J = 8.18, 5.41 Hz，1H) 2.18-2.27 (m，2H) 2.51 (dd，J = 13.72, 6.92 Hz, 1H) 2.77-2.87 (m5 3H) 2.91-3.00 (m5 4H) 3.96-4.07 (m3 5H) 4.23 (d，J = 12.34 Hz，1H) 4.48 (dd，J = 10.32, 7·05 Hz，1H) 5.11 (dd，J = 10.32, 1·51 Hz，1H) 5.28 (dd，J = 17.12, 1·51 Hz，1H) 5.69-5.79 (m，2H) 6.30-6.36 126259 -231 - 200826938 (m，1H) 6.47-6.54 (m，2H) 6.76 (d，J = 1·26 Hz，1H) 7.52-7.56 (m，1H) 7 68 (dd，J = 8.94, 2.14 Hz，1H) 7_81 (d，J = 2·01 Hz，1H) 8.04-8.11 (m，1H); LC-MS，MS m/z 795 (M++H). 化合物218B係經由如用於化合物218A製備之相同程序， 製自化合物 211B。LC-MS，MS m/z 795 (M++H). 化合物219異構物： N-(3-(二甲基胺磺醯基）苯基)各甲基異纈草胺醯基 _(4R)-4-((7-氣基·4_甲氧基小異喹啉基）氧基）-N-((lR，2S)_H(環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L_脯胺醯胺與 N-(3-(二甲基胺磺醯基）苯基)-3-甲基-D-異纈草胺醯基 -(4R)_4-((7_氣基_4_甲氧基-1·異喳啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l_((環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例219 :化合物219A與219B之製備
化合物219A與219B 126259 -232 - 200826938
步驟1 : 於3-胺基-N，N-一曱苯石黃醯胺（203毫克，1.014毫莫耳）與3,3_ 二甲基-2-酮基丁酸（264毫克，2.027毫莫耳）在1〇〇毫升rbf中 之混合物内，在室溫下，經由吸量管添加醋酸（2毫升）。混 合物之顏色立即改變成特徵之金絲雀色。使溶液溫熱至75 C，歷經約120分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫 下以甲醇（2耄升）稀釋，接著添加1·5Χ氰基三氫侧酸鈉（245 毫克’ 3.90毫莫耳），並於起泡與嘶嘶聲結束後，添加其餘 一半。溶液之顏色變得較淺。將3〇毫升水添加至混合物中， 然後’將其以10毫升醋酸乙酯萃取（調整pH至4)。接著，將 有機物質藉由在pH = 8下之碳酸氫鈉洗滌。使有機層以 Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使油狀殘留物在高真空 下乾無。獲得黃色油，並直接使用於下一步驟，無需進一 步純化。LC-MS，MS m/z 315 (M++H)· 步驟2 : 於2-(3-(N，N-二甲基胺磺醯基）苯基胺基）_3,3-二甲基丁酸 126259 -233 · 200826938 (59.4毫克’ 0.189毫莫耳，實例219步驟1)與（2S，4R)-4-(7-氣基-4-甲氧基異哇淋-1-基氧基）-N-((lR，2S)-l-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-乙烯基環丙基）四氫吡咯-2-羧醯胺（0.150克，0.28毫莫 耳’實例22步驟5)在CH2C12中之黃色溶液内，在〇°C下，添 加HATU (0.144克，0.378毫莫耳），接著為二異丙基乙胺（0.061 克’ 0.473耄莫耳）。於添加驗後，形成淡黃色溶液。將混合 物於室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合 物’並以水（pH〜6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，濃縮，及使殘留物藉逆相預備HPLC純化，當藉 LCMS觀察時，獲得具有相同MS m/z之兩種個別產物。化合 物219A (0.062克，39.5%產率）為藉逆相預備HPLC溶離之兩種 異構物之第一個。化合物219B (0.038克，24.2%產率）為藉逆 相預備HPLC溶離之兩種異構物之第二個。 化合物 219A : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.02-1.12 (m， 9H) 1.17-1.20 (m? 2H) 1.22-1.29 (m5 2H) 1.32-1.44 (m5 1H) L87 (dt, J = 8.25, 5·57 Hz，1H) 2.16-2.28 (m，2H) 2.46-2.57 (m，7H) 2.90-2.98 (m，1H) 3.96-4.00 (s，3H) 4.03-4.10 (m，2H) 4.30 (t，J = 11.96 Hz，1H) 4.47-4.58 (m，1H) 5.10 (dd，J = 10.32, 1.76 Hz，1H) 5.29 (ddd，J = 17.12, 7.93, 1.39 Hz? 1H) 5.68-5.79 (m, 2H) 6.55-6.67 (m? 3H) 7.02 (s5 1H) 7.50-7.55 (m5 1H) 7.63-7.69 (m，1H) 7.81 (d，J = 2.01 Hz，1H) 8.02-8.09 (m，1H); LC-MS，MS m/z 831 (M++H). 化合物 219B : LC-MS，MS m/z 831 (M++H). 化合物220異構物： Ν-(3,4·二氟苯基）-3-甲基-L·異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基-4-甲 126259 -234 - 200826938 氧基-1-異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲酼 基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺與 N-(3,4_二氟苯基）_3_甲基_D-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基-4·甲 氧基小異喹啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯 基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例220 :化合物220A與220B之製備
圖式1
異構物之混合物 步驟1 : 於3,4-二氟苯胺（180毫克，1.394毫莫耳）與3,3-二甲基-2-酮 基丁酸（500毫克，3.84毫莫耳）在25毫升RBF中之混合物内， 在室溫下，添加2毫升醋酸。使溶液溫熱至75°C，歷經約120 126259 -235 - 200826938 分鐘。將溶液在室溫下以甲醇（2毫升）稀釋，接著添加15χ 氰基三氫删酸鈉（245毫克，3·9〇毫莫耳），並於起泡與嘶嘶 聲結束後，添加其餘一半。溶液之顏色變得較淺。將3〇毫 升水添加至混合物中，然後，將其以1〇毫升醋酸乙酯萃取 (凋整pH至4)。將有機物質以在ρΗ = 8下之碳酸氫鈉洗滌， 使有機層以NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之 油狀殘留物在高真空下乾燥。如此獲得黃色油，並直接使 用於下一步驟，無需進一步純化。LC-MS，MS m/z 244 (M++H). 步驟2 : 於2-(3,4-一氟本基胺基）-3,3-二甲基丁酸（〇·〇46克，0.189毫莫 耳，實例208步驟1)與(2S，4R)-4-(7-氯基斗甲氧基異喹啉小基氧 基）-N-((lR，2S)-l-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2_乙烯基環丙基）四 氫峨咯-2-羧醯胺（〇.1〇1克，〇·189毫莫耳，實例22步驟5)在 0¾¾中之黃色溶液内，在0°c下，添加HATU 144克，〇.378 毫莫耳）’接著為二異丙基乙胺（0.061克，0.473毫莫耳）。於 添加驗後，形成淡黃色溶液。將混合物於室溫下攪拌過夜。 以醋乙S日（25宅升）稀釋反應混合物，並以水（pH〜6)與鹽水 洗滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及使 殘留物藉逆相預備HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具 有相同MS m/z之兩種個別產物。化合物22〇A (0 033克，23 〇0/〇 產率）為藉逆相預備HPLC溶離之兩種異構物之第一個。化 合物220B (0.026克，19%產率）為藉逆相預備hplc溶離之兩 種異構物之第二個。 化合物 220A ·· 1H NMR (500 MHz, CD3〇D) δ ppm 1.07-1.16 (m, 126259 -236 - 200826938 11H) 1.23-1.31 (m，2H) 1.41-1.49 (m, 1H) 1.90 (dd，J = 8.24, 5·49 Hz，1H) 2.21-2.29 (m5 2H) 2.55 (dd5 J = 13.58, 6.56 Hz5 2H) 2.92-3.00 (m? 1H) 3.88-3.95 (s，1H) 3.97-4.04 (m，4H) 4.27 (d，J = 12.21 Hz，1H) 4.57 (dd，J =10.53, 7·17 Hz，1H) 5·14 (d，J = 10.38 Hz，1H) 5.32 (d，J = 17.40 Hz， 1H) 5.73-5.81 (m，2H) 6,15 (d，J = 8.85 Hz，1H) 6.26-6.34 (m，1H) 6.44 (ddd，J = 13.12, 6.71，2·75 Hz，1H) 7.55 (s，1H) 7.66-7.73 (m5 1H) 7.80 (d， J = 2.14 Hz，1H) 8.07-8.14 (m，1H) ; LC-MS，MS m/z 760 (M++H). 化合物 220B : LC-MS，MS m/z 760 (M++H). 〇 化合物221異構物： N-(4-(二甲基胺甲醯基）苯基)-3甲基-L_異纈草胺醯基 _(4R)-4-((7•氣基·4-甲氧基·1-異喳啉基）氧基）_N-((1R，2S)小((環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺與 N-(4-(二甲基胺甲醯基）苯基)-3-曱基-D-異纈草胺醯基 _(4R)-4-((7-氣基-4-甲氧基小異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)小((環內 基磺醯基）胺甲醯基)-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例221 :化合物221A與221B之製備 126259 237 - 200826938
於4-((S)-l-((2S，4R)-4-(7_氯基-4_甲氧基異峻琳小基氧基）_2_ ((lR，2S)-l-(環丙基磺酸基胺甲醯基乙烯基環丙基胺甲醯 基）四氫外匕嘻-l-基）-3,3-二曱基-1-酮基丁 基胺基）苯甲酸（2〇 宅克’ 0.026宅莫耳，化合物209A)與二曱胺鹽酸鹽（4.2毫克， 0.052毫莫耳）在二氯甲烷中之溶液内，在〇t：下，添加HATU (20宅克’ 0.052宅莫耳）’接著為二異丙基乙胺（8·4毫克，〇 065
毫莫耳）。於添加驗後’形成淡黃色溶液。將混合物於室溫 下攪拌兩小時。以醋酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合物，並 以水（pH〜6)與鹽水洗條。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，及濃縮成黃色油。藉預備之HPLC純化，獲得化合物 221A，為白色粉末（〇·〇4 克，19% 產率）。4 NMR (400 MHz， CD3OD) δ ppm 1.02-1.13 (m? 11H) 1.20-1.33 (m? 2H) 1.41 (dd5 J = 9.44? 5·41 Hz，1H) 1.86 (dd，J = 8.06, 5·54 Hz，1H) 2.18-2.30 (m，2H) 2.57 (dd， J = 13.72, 7.18 Hz，1H) 2.77-2.89 (s，3H) 2.89-3.00 (m，4H) 3.99-4.09 (m， 5H) 4_48 (d，J = 12·84 Hz，1H) 4.55 (dd，J = 10.58, 7.05 Hz，1H) 5.11 (dd， 126259 -238 - 200826938 J = 10.32, 1.51 Hz，1H) 5.28 (dd，J = 17.12, 1.26 Hz，1H) 5.68-5.80 (m， 2H) 6.41 (d，J = 8.81 Hz，2H) 6.66 (d，J = 8.81 Hz，2H) 7.61 (s，1H) 7.69 (dd，J = 8.94, 2.14 Hz，1H) 7.92 (d，J = 2.01 Hz，1H) 8.12 (d，J =： 9.07 Hz 1H) ; LC-MS，MS m/z 795 (M++H)· 同程序， 化合物221B係經由如用於化合物221A製備之相 製自化合物 209B。LC-MS，MS m/z 795 (M++H). 化合物222異構物：
3_甲基·Ν-(4-((1-曱基小苯基乙基）胺甲醯基）苯基)心異_ $ 酿基-(4R)_4_((7•氣基-4-甲氧基-1-異峻ρ林基）氧 基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙歸基^ 基）_L-脯胺醯胺與 3-甲基-N-(4_((l-甲基-1-苯基乙基）胺甲醯基）苯基)七異、罐草 醯基-(4R)-4-((7_氣基-4-甲氧基小異喳啉基）氣 基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙歸基環
基）-L-脯胺醯胺 實例222 :化合物222A與222B之製備
化合物222A與222B 126259 •239 · 200826938
於4-((S)-l-((2S，4R)-4-(7-氯基-4-甲氧基異p奎琳小基氧基）_2_ ((lR，2S)-l-(環丙基石黃醯基胺甲酿基）乙烯基環丙基胺曱醯 基）四氫吡咯-1-基）-3,3-二甲基-1-酮基丁 -2-基胺基）苯甲酸（60 ζ-s 毫克，〇·078毫莫耳，化合物209A)與2-苯基丙烷-2-胺（10.56毫 克’ 0_078毫莫耳）在二氣甲烷中之溶液内，在叱下，添加 HATU (60毫克，0.156毫莫耳），接著為二異丙基乙胺（25毫克， 0.21宅莫耳）。於添加驗後，形成淡黃色溶液。將混合物於 室溫下攪拌兩小時。以醋酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合 物。並以水（pH〜6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸納脫水乾 燥，過濾，及濃縮成黃色油。藉預備之HPLC純化，當藉LCMS 觀察時，獲得具有相同MS m/z之兩種個別產物。 I) 化合物222A :白色粉末（0_01克，14.6%產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) (5 ppm 1.03-1.12 (m5 11H) 1.20-1.26 (m? 2H) 1.41 (dd5 J = 9.44, 5.41 Hz，1H) 1·70 (d，J = 3.02 Hz，6H) 1.87 (dd，J = 8.18, 5.41 Hz， 1H) 2.18-2.27 (m5 2H) 2.54 (dd5 J = 13.72, 6.92 Hz? 1H) 2.92-2.98 (m5 1H) 3.95-4.06 (m? 4H) 4.11 (s? 1H) 4.38 (d? J = 12.09 Hz, 1H) 4.55 (dd5 J = 10.07, 7.05 Hz，1H) 5.11 (dd，J = 10.45, 1.64 Hz，1H) 5.26-5.30 (dd，J = 17.12, J = 1.26 Hz，1H) )5.69-5.80 (m，2H) 6.49 (d，J = 8·81 Hz，2H) 7.12-7.17 (m5 1H) 7.22-7.28 (m5 3H) 7.33-7.40 (m? 2H) 7.54 (s5 1H) 7.60 126259 -240 - 200826938 (dd，J = 8.94, 2.14 Hz，1Η) 7·83 (d，J = 2.27 Hz，1Η) 8·04 (d，J = 9.06 Hz， 1H) ; LC-MS，MS m/z 886 (M++H). 化合物 222B : LC-MS，MS m/z 886 (M++H)· 化合物223異構物： Ν·(4-(乙基胺磺醯基）苯基）-3-甲基-L·異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基-4-甲氧基-1-異喳啉基）氧基)-N-((lR，2S)_l-((環丙基磺醯基） 胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺與 N-(4-(乙基胺磺醯基）苯基）_3•甲基_D-異纈草胺醯基_(4R)-4-((7-(氣基-4_甲氧基小異喳啉基）氧基)-N_((lR，2S)-l_((環丙基磺醯基） 胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例223 :化合物223A與223B之製備
圖式1
步驟1
1) HOAc 2) NaB(CN)H3 MeOH
步驟5實例22之產物
〇
步驟2 ^ HATU, DIEA, DCM
化合物223A與223B 異構物之混合物 126259 -241 - 200826938 步驟1 於4-胺基乙苯石黃醯胺（2〇3毫克，1〇14毫莫耳）與二甲 基冬酮基丁酸（264毫克，2〇27毫莫耳）在25毫升中Z混 合物内’在室溫下，經由吸量管添加酉皆酸（2毫升）。混合物 之顏色立即改變成特徵之金絲雀色。使溶液溫熱至乃。c， 歷經約12G分鐘’且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫下以 甲酉子（2笔升）稀釋，接著添加15χ氰基三氫硼酸鈉毫克， 3.90宅莫耳），並於起泡與嘶嘶聲結束後，添加其餘一半。 溶液之顏色變得較淺。將30毫升水添加至混合物中，然後， 將其以10毫升醋酸乙酯萃取（調整ΡΗ至4)。將有機物質以在 pH = 8下之碳酸氫鈉洗滌，使有機層以脫水乾燥，過 濾，及濃縮成油狀殘留物，使其在高真空下乾燥。如此獲 侍頁色油，直接使用於下一步驟，無需進一步純化。lc_ms， MS m/z 315 (M++H). 步驟2 : 於2-(4-(N-乙基胺磺醯基）苯基胺基>3,3_二曱基丁酸（〇 〇59 克，0.189毫莫耳，實例223步驟1)與（2S，4R)-4-(7-氯基-4_甲氧基 異喹啉-1-基氧基）-N-((lR，2S)-l-(環丙基磺醯基胺甲醯基）冬乙 烯基環丙基）四氫批略-2-羧醯胺（0·101克，〇189毫莫耳，實例 22步驟5)在¢:¾¾中之黃色溶液内，在ye下，添加ΗΑτυ (0.144克，0.378毫莫耳），接著為二異丙基乙胺（〇〇61克，〇473 毫莫耳）。於添加鹼後，形成淡黃色溶液。將混合物於室溫 下攪拌過夜。以醋酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合物，並以 水（pH〜6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過 126259 -242- 200826938 濾，濃縮，及使殘留物藉逆相預備HPLC純化，當藉LCMS 觀察時，獲得具有相同MS m/z之兩種個別產物。化合物223A (0.033克，21.0%產率）為藉逆相預備HPLC溶離之兩種異構物 之第一個。化合物223B (0.024克，15.3.0%產率）為藉逆相預 備HPLC溶離之兩種異構物之第二個。 化合物 223A : 1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 0.92 (t，J = 7.30
Hz，3H) 1.02-1.11 (m，11H) 1.19-1.29 (m，2H) 1.42 (dd，J = 9·44, 5·41 Hz， 1H) 1.87 (dd，J = 8·18, 5·41 Hz，1H) 2.20-2.29 (m，2H) 2.54-2.64 (m，3H) 2.95 (ddd，J = 12.84, 8.06, 4.78 Hz，1H) 3·96-4·01 (s，3H) 4.01-4.09 (m， 2H) 4.45 (d，J = 12.09 Hz，1H) 4.59 (dd，J = 10.07, 7.05 Hz，1H) 5·11 (dd， J = 10.32, 1.76 Hz，1H) 5.29 (dd，J = 17·25, 1.39 Hz, 1H) 5.68-5.78 (m， 2H) 6.45-6.50 (m5 2H) 7.04-7.09 (m5 2H) 7.55 (s5 1H) 7.65 (dd? J = 8.81, 2.27 Hz，1H) 7.90 (d，J = 1·76 Hz，1H) 8.08 (d，J = 9.06 Hz，1H) ; LC-MS， MS m/z 831 (M++H). 化合物 223B : LOMS，MS m/z 831 (M++H). 化合物224異構物： N_(4-(二甲基胺磺醯基）苯基）-3-甲基-L-異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7-氣基-4-甲氧基-1_異喹啉基）氧基)_N-((1R，2S)_1_((環丙 基磺醯基）胺曱醯基)-2_乙烯基環丙基)-L-脯胺醯胺與 N-(4-(二甲基胺磺醯基）苯基）·3-甲基-D-異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7-氣基-4_甲氧基-1-異喹啉基）氧基）-N-((lR，2S)_l-((環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基)-L-脯胺醯胺 實例224 :化合物224A與224B之製備 126259 -243 - 200826938
步驟1
步驟5實例22之產物 化合物224A與224B 異構物之混合物 步驟1 於4-胺基乙苯磺醯胺（203毫克，1.014毫莫耳）與3,3-二甲 基-2-酮基丁酸（264毫克，2.027毫莫耳）在1〇〇毫升中之混 合物内，在室溫下’添加2毫升錯酸。使溶液溫熱至， 歷經約120分鐘。將溶液在室溫下以甲醇（2毫升）稀釋，接 著添加1·5χ氰基三氫删酸鈉（245毫克，3.90毫莫耳），並於起 泡與嘶嘶聲結束後，添加其餘一半。溶液之顏色變得較淺。 將30毫升水添加至混合物中，然後，將其以忉毫升醋酸乙 酯萃取（調整PHi4) 1有機物質以在pH = s下之碳酸氯納 洗務，使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾、，幻農縮成黃色 油’使其在高真空下乾燥。將此物質直接使用於下一步驟， 126259 -244- 200826938 無需進一步純化。LC-MS，MS m/z 315 (Μ++：Η). 步驟2 : 於2-(4-(Ν，Ν-二甲基胺磺醯基）苯基胺基>3,3_二甲基丁酸 (0.059 克 ’ 0.189毫莫耳，實例 224 步驟1)與（2S，4R)-4-(7-氯基-4- 甲氧基異喹啉+基氧基）-Ν-((1Κ，28)-1-(環丙基磺醯基胺甲醯 基）-2-乙烯基環丙基）四氫吡咯羧醯胺（0.101克，〇189毫莫 耳’實例22步驟5)在CH2C12中之黃色溶液内，在〇°c下，添 加HATU (0.144克，〇·378毫莫耳），接著為二異丙基乙胺（〇〇61 克’ 0.473宅莫耳）。於添加驗後’形成淡黃色溶液。將混合 物於室溫下擾拌過夜。以醋酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合 物’並以水（pH〜6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，濃縮，及使殘留物藉逆相預備HPLC純化，當藉 LCMS觀察時，獲得具有相同MS m/z之兩種個別產物。化合 物224A (0.020克，13.0%產率）為藉逆相預備HPLC溶離之兩種 異構物之第一個。化合物224B (0.014克，9.0%產率）為藉逆 相預備HPLC溶離之兩種異構物之第二個。 化合物 224A : iH NMR (400 MHz，CD3OD) (5 ppm 1.03-1.12 (m， 11H) 1·22-1·26 (m，2H) 1·42 (dd，J = 9.32, 5.54 Hz, 1H) 1·88 (dd，J = 8.18, 5.41 Hz，1H) 2.20-2.31 (m，2H) 2.35-2.40 (m，6H) 2.53-2.64 (m，1H) 2.91-3.00 (m5 1H) 3.95-4.00 (s5 3H) 4.03-4.09 (m5 2H) 4.51 (d, J = 12.09 Hz，1H) 4.57-4.67 (m，1H) 5.11 (dd5 J = 10.32, 1_51 Hz，1H) 5.29 (dd，J = 17.12, 1·26 Hz，1H) 5.68-5.79 (m，2H) 6.47 (d，J = 9.06 Hz，2H) 6.93 (d，J =8.81 Hz，2H) 7.53-7.57 (s，1H) 7.63-7.69 (m，1H) 7.91 (d，J = 2.01 Hz， 1H) 8.03-8.12 (m5 1H) ； LC-MS, MS m/z 831 (M++H). 126259 245 · 200826938 化合物 224B : LC-MS，MS m/z 831 (M++H)· 化合物226異構物： N-(4-胺甲醯基苯基）-3-甲基-L-異纈草胺醯基-(4R)_4-((7_氣基-4_ 甲氧基小異喹啉基）氧基)-N-((lR，2S)_l-((環丙基磺醯基）胺曱 醯基）·2-乙烯基環丙基）-L·脯胺醯胺與 N-(4-胺甲醯基苯基）-3-曱基_D-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7_氣基-4-甲氧基_1_異喳啉基）氧基)-N_((lR，2SH-((環丙基磺醯基）胺甲 醯基）-2-乙烯基環丙基）-L_脯胺醯胺 實例226 :化合物226A與226B之製備
化合物226Α與226Β
bIv 於25°C下，使（2S，4R)-4-(7-氣基_4_曱氧基異喳啉_1-基氧 基）-N-((lR，2S)-l-(環丙基績醯基胺甲醯基）-2-乙烯基環丙 基）-1-((8)_3,3-二甲基-2-(4-(2-苯基丙-2-基胺甲醯基）苯基胺基） 丁醯基）四氫吡咯-2-羧醯胺（8毫克，〇·〇〇9毫莫耳，化合物 222Α)溶於1毫升2,2,2-三氟醋酸中。將所形成之混合物擾拌 過夜。移除TFA，並使殘留物藉預備之HPLC純化，而得化 126259 -246- 200826938 合物 226A，為白色粉末（〇·005 克，81〇/0 產率）。1 η nmr (400 MHz， CD3OD) 5 ppm 1.04-U2 (m，11H) 1.23-1.33 (m，2H) 1.42 (dd，J = 9.57, 5·29 Hz，1H) 1_87 (dd5 J = 8.18, 5.41 Hz，1H) 2.19-2.27 (m，2H) 2.54 (dd， J = 13.72, 7.43 Hz，1H) 2.92-2.98 (m，1H) 3.98-4.05 (m，4H) 4.12 (s，1H) 4.33 (d，J = 12.59 Hz，1H) 4.55 (dd，J = 10.32, 7.05 Hz，1H) 5·11 (dd，J = 10.32, 1.76 Hz，1H) 5.27 (m，2H) 5.72-5.79 (m，2H) 6.45-6.49 (m，2H) 7.22-7.25 (2, 4H) 7.52 (s，1H) 7.62 (dd，J = 8.94, 2· 14 Hz，1H) 7.79 (d，J = 2.01 Hz，1H) 8.05 (d，J = 8.81 Hz，1H) ; LOMS，MS m/z 767 (M++H). 化合物226B係經由如用於化合物226A製備之相同程序， 製自化合物 222B。LC-MS，MS m/z 767 (M++H). 化合物227異構物： 3-甲基-N-(3-(甲基胺磺醯基）苯基)-L-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氯基_4·曱氧基-1-異喳啉基）氧基)-N-((lR，2S)小((環丙基磺醯基） 胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺與 3-甲基-Ν·(3-(甲基胺磺醯基）苯基)_D-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7_ 氣基-4-甲氧基_1_異喳啉基）氧基)-N_((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基） 胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺 實例227 :化合物227A與227B之製備 126259 247- 200826938
圖式1
步驟1 -^ 1) AcOH 2) NaB(CN)H3 MeOH
步驟2
化合物227A與227B 異構物之混合物 步驟5實例22之產物 步驟1 於3-胺基-Ν-甲苯石黃酿胺（203毫克，1·〇9毫莫耳）與3,3-二曱 基-2-酮基丁酸（264毫克，2.027毫莫耳）在25毫升RBF中之混 合物内，在室溫下，添加2毫升醋酸。使溶液溫熱至75。〇 歷經約120分鐘。將溶液在室溫下以甲醇（2毫升）稀釋，接 酉旨萃取（調整pH至4)。將有機物質以在ρΗ = 洗滌，使有機層以Nas SO#脫水乾燥，過濾 著添加1.5X氰基三氫硼酸鈉（245毫克，3·9〇毫莫耳），並於起 泡與嘶嘶聲結束後，添加其餘一半。溶液之顏色變得較淺。 將30毫升水添加至混合物中，然後，將其以⑴毫升醋酸乙 8下之碳酸氫鈉 ，及濃縮成黃色 Π6259 -248 - 200826938 油，使其在高真空下乾燥。將此物質直接使用於下一步驟， 無需進一步純化。LC-MS，MS m/z 301 步驟2 : 於2-(3-(N-甲基胺石黃酸基）苯基胺基）_3,3_二甲基丁酸（〇 〇34 克，0.114毫莫耳，實例227步驟1)與（2S，4R)-4-(7•氣基-4-曱氧基 異峻p林-1-基氧基）_N_((ir，2S)-1-(環丙基石黃醯基胺甲酷基）_2_乙 烯基環丙基）四氫外b π各-2-魏醯胺（0.101克，0.189毫莫耳，實例 22步驟5)在CH2C12中之黃色溶液内，在（TC下，添加HATU (0.087克，0.228毫莫耳），接著為二異丙基乙胺（0·061克，〇473 毫莫耳）。於添加驗後，形成淡黃色溶液。將混合物於室溫 下攪拌過夜。以醋酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合物，並以 水（pH〜6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾、’濃縮，及使殘留物藉逆相預備HPLC純化，當藉LCMS 觀察時’獲得具有相同MS m/z之兩種個別產物。化合物227A (0.013克，14.0%產率）為藉逆相預備HPLC溶離之兩種異構物 之第一個。化合物227B (0.009克，9.0%產率）為藉逆相預備
C HPLC溶離之兩種異構物之第二個。 化合物 227A : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.04-1.12 (m， 11H) U7-1.27 (m，2H) 1.42 (dd，J = 9.44, 5_41 Hz，1H) 1.87 (dd，J = 8.18, 5·41 Hz，1H) 2.18-2.27 (m，2H) 2.38 (s，3H) 2.52 (dd，J = 13.47, 6.92 Hz， 1H) 2.95 (ddd，J = 12.78, 8.12, 4·78 Hz，1H) 3.97-4.01 (s，3H) 4.03-4.11 (m5 2H) 4.30 (d，J = 12.09 Hz，1H) 4.52 (dd，J = 10.07, 7.05 Hz，1H) 5.11 (dd，J = 10.32, 1.51 Hz，1H) 5.28 (dd，J = 17.25, 1.38 Hz，1H) 5.69-5.79 (m，2H) 6.53-6.63 (m，2H) 6.77 (d，J = 7.55 Hz，1H) 7.08 (t，J = 1.89 Hz， 126259 -249- 200826938 1H) 7.53-7.57 (m，1H) 7.65-7.69 (m，1H) 7.84 (d，J = 1.76 Hz，1H) 8.08 (d， J = 8.81 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 817 (M++H)· 化合物 227B : LC-MS，MS m/z 817 (M++H). 化合物231異構物： N-(3-(異丙氧羰基）苯基）-3-甲基-L-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣 基-4-曱氧基小異喹啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基)胺 曱醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺與 N-(3_(異丙氧羰基）苯基）_3曱基-D-異纈草胺醯基-(4R)_4-((7-氣 基·4_甲氧基小異喳啉基）氧基)-N_((lR，2S)-l-((環丙基磺醢基）胺 曱醯基）·2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醢胺 實例231 :化合物231A與231B之製備
化合物231A與231B
步驟5實例22之產物 化合物231A與231B 異構物之混合物 126259 -250 200826938 步驟1 : 於3·苯甲酸甲酯（230毫克，1.52毫莫耳）與3,3-二甲基-2-酮 基丁酸（198毫克，1.52毫莫耳）在1〇〇毫升rbf中之混合物内， 在室溫下，經由吸量管添加四異丙氧基鈦（2毫升）。混合物 之顏色立即改變成特徵之金絲雀色。使溶液溫熱至7yc， 歷經約15分鐘，且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫下以 無水乙醇（8毫升）稀釋’接著添加ι·5Χ氰基三氫硼酸鈉（245 宅克，3.9〇毫莫耳），並於起泡與嘶嘶聲結束後，添加其餘 ( 、， 一半。溶液之顏色變得較淺。將溶液與4毫升水混合，形成 懸浮液，藉由離心機移除白色沉澱物。將有機物質於醋酸 乙醋中萃取，且使有機相以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸 發成白色泡沫物。將此物質直接使用於下一步驟，無需進 一步純化。LC-MS，MS m/z 294 (；Μ++Η〇 步驟2 : 於2Κ異丙氧羰基）苯基胺基）_3,3_二甲基丁酸（(j o%克， Q 〇·189宅莫耳，實例231步驟1)與（2S，4R)-4-(7-氯基-4-甲氧基異喳 琳_1_基氧基）|((1R，2SH-(環丙基磺醯基胺甲醯基）_2-乙烯基 %丙基）四氫吡咯羧醯胺（0·101克，〇189毫莫耳，實例22 步驟5)在ct^Cl2中之黃色溶液内，在〇°c下，添加HATU (〇 144 克0.378毫莫耳）’接著為二異丙基乙胺（〇·〇6ΐ克，0.473毫 莫耳）。於添加驗後，形成淡黃色溶液。將混合物於室溫下 擾掉過夜。以醋酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合物，並以水 (pH〜6)與鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， ’辰縮，及使殘留物藉逆相預備HPLC純化，當藉LCMS觀察 126259 -251 - 200826938 時’獲得具有相同MS m/z之兩種個別產物。化合物231A (0.0235克’ 15.3.0%產率）為藉逆相預備HpLC溶離之兩種異構 物之第一個。化合物231Β (0·0175克，η·6%產率）為藉逆相預 備HPLC溶離之兩種異構物之第二個。 化合物 231Α : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.04-1.14 (m， 11H) 1.19-1.29 (m，6H) 1.29-1.38 (m，2H) 1.38-1.43 (m，1H) 1.81-1.89 (m， 1H) 2.16-2.25 (m，2H) 2_47 (dd，J = 13.60, 7.05 Hz，1H) 2.95 (ddd，J = 12.78, 8.12, 4.78 Hz，1H) 3.96-4.02 (m，4H) 4.02-4.08 (m，1H) 4.14-4.24 (m，1H) 4.42-4.53 (m5 1H) 4.93-5.03 (m，J = 6.24, 6.24, 6.24, 6.24, 6.24 Hz， 1H) 5.06-5.16 (m，1H) 5.20-5.32 (m，1H) 5.68-5.78 (m，2H) 6.54 (t，J = 7.81 Hz，1H) 6.60-6.69 (m，1H) 6.87 (d，J = 7.55 Hz，1H) 7.20-7.26 (m， 1H) 7.45-7.52 (m，1H) 7.58-7.68 (m，2H) 7.97-8.06 (m，1H) ; LC-MS，MS m/z 810 (M++H). 化合物 231B : LC-MS，MS m/z 810 (M++H). 化合物232異構物： N-(3-(甲氧羰基）苯基)-3-甲基-L-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基 •4_甲氧基小異喹啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲 醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺與 N-(3-(甲氧羰基）苯基)_3_甲基_D-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氯基 -4-曱氧基-1-異喳啉基）氧基)-N-((lR，2S)-H(環丙基磺醯基)胺甲 醯基）-2-乙烯基環丙基）_L-脯胺醯胺 實例232 :化合物232A與232B之製備 126259 - 252 - 200826938
於25°C下，使3-((S)-l-((2S，4RH-(7-氯基-4-甲氧基異喳啉小基 氧基）-2-((lR，2S)-l-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基 胺甲醯基）四氫吡咯小基）-3,3·二甲基-1-酮基丁冬基胺基）苯 甲酸異丙酯（20毫克，〇·〇25毫莫耳，化合物231A)溶於THF (0.200毫升）與MeOH (0.2毫升）中。逐滴添加ΐ·〇Μ氫氧化鋰水 溶液（0.049毫升，0.049毫莫耳），並將混合物攪拌4小時。以 醋酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合物，並以水（pH〜4)與鹽水洗 務。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及使殘 留物藉逆相預備HPLC純化，而得化合物232A (0.005克， 25.6%)。4 NMR (400 MHz，CD3〇D) ά ppm 0.89-1.02 (m，2H) 1.04-1.12 (m，11H) 1.29-1.36 (m，2H) 1.42 (dd，J = 9.44, 5·41 Hz，1H) 1·87 (dd，J = 8.06, 5·54 Hz，1H) 2.16-2.25 (m，2H) 2.46 (d，J = 6.55 Hz，1H) 2.91-2.99 (m? 1H) 3.63-3.71 (m5 3H) 3.93-4.03 (m? 4H) 4.08 (m5 1H) 4.21 (s，1H) 4.51 (dd，J = 10.32, 7.05 Hz，1H) 5.06-5.16 (m，1H) 5.28 (d，J = 126259 - 253 - 200826938 17.37 Hz，1H) 5.70-5.79 (m，2H) 6.58 (t，J = 7.81 Hz，1H) 6.69 (dd，J > 8.06, 1·51 Hz，1H) 6.80 (d，J = 7.55 Hz，1H) 7.18 (s，1H) 7.50 (s，i印 7.61-7.69 (m? 2H) 8.04-8.11 (m? 1H) ； LC-MS, MS m/z 782 (M++H). 化合物232B係經由如關於化合物232A製備所述之相同方 法，製自化合物 231B。LC-MS，MS m/z 782 (M++H). 化合物233異構物：
(4R)-4_((7_氣基_4_甲氧基-1-異p奎淋基）氧基）_N_((1R，2S)-1_((環丙 基磺醯基）胺曱醯基）-2-乙烯基環丙基）-l-((2S)-2-((4-乙氧基 1，2,5-嘧二唑，3·基)胺基）丁醯基)-L-脯胺醯胺與 (4R)-4-((7-氯基-4-甲氧基-1-異喹啉基）氧基)-N-((lR，2S)-l_((環丙 基磺醯基）胺曱醯基）-2-乙烯基環丙基）-l-((2R)-2-((4-乙氧基 ，l，2,5-p塞二唑-3·基)胺基）丁醯基)心脯胺醯胺 實例233 ··化合物233A與233B之製備
反應物1 HC丨鹽 步驟1 : 於反應物1 (0.114克，0.6毫莫耳）在EtOH (5毫升）中之溶液 126259 -254· 200826938 内，於25°C下，添加2-胺基丁酸甲酯（0·07〇克，〇·6〇〇毫莫耳）， 接著為DIEA (0.210毫升，uoo毫莫耳）。將混合物於室溫下 攪拌過夜。移除溶劑，並使此物質在高真空下乾燥。將此 物質直接使用於下一步驟，無需進一步純化。 步驟2
1) -78也ς CH2CI2 2) Na2S〇3
步驟2 : 於實例233步驟1之產物（ο·〗57克，6毫莫耳）在CH2Cl2(8毫 升）中之黃色溶液内，在-78°C下，添加三碘基膦（0.247克， 0.600毫莫耳）。獲得橘色懸浮液。使混合物溫熱至，歷 經2小時。形成深褐色溶液。以醋酸乙酯（15毫升）稀釋反應 混合物，並以亞硫酸氫鈉（2克，在10毫升水中）、η20及飽 和NaCl洗滌。使有機物質以Na2s〇4脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使粗產物藉矽膠管柱純化（以己烷中之5-15%醋酸乙酯 溶離）。如此獲得無色油。 步驟3
Μ9Π THF
〇
OH 步驟3 : 於2-(4-乙氧基_1，2,5-噻二唑-3-基胺基）丁酸甲酯（57毫克， 0.232毫莫耳）在4毫升THF中之溶液内，在室溫下，添加氫 126259 - 255 - 200826938 氧化鋰（6·68毫克，0·279毫莫耳）與水（0·6毫升）。將混合物攪 拌2小時。將混合物調整至pH 4，並以醋酸乙酯（10毫升X 2) 萃取。合併有機層，且以水（1 X 10毫升）洗滌。使有機物質 以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得白色固體。
化合物233B
步驟4 : 於2-(4-乙氧基-1，2,5-嘧二唑-3-基胺基）丁酸（23.34毫克，0.101 毫莫耳）與（2S，4R)-4-(7-氯基-4-甲氧基異喳啉-1-基氧基）-N-((lR，2S)-l-(環丙基績醯基胺甲醯基）-2-乙稀基環丙基）四氫口比 咯-2-羧醯胺（54毫克，0.101毫莫耳）之黃色溶液中，在0°C下， 添加HATU (77毫克，0.202毫莫耳），接著為二異丙基乙胺（32.6 毫克，0.252毫莫耳）。形成黃色溶液。將混合物於室溫下攪 拌過夜。以醋酸乙酯（15毫升）稀釋反應混合物，並以H20 (pH =6)與鹽水洗蘇。使有機物質以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及 濃縮。使粗製物質藉預備之HPLC純化，當觀察藉LCMS時， 獲得具有相同MS m/z之兩種個別產物。化合物233A (0.046 克，5.3%產率）為藉逆相預備HPLC溶離之兩種異構物之第一 個。化合物233B (0.085克，10%產率）為藉逆相預備HPLC溶 離之兩種異構物之第二個。 化合物 233A : LC-MS，MS m/z 748 (M++H)· 化合物 233B : LC-MS，MS m/z 748 (M++H)· 126259 -256 - 200826938 化合物234異構物： N-(2-氟苯基）-3-曱基-D-異纈草胺醯基-(4R)-4-[(7-氣基-4-甲氧基 -1·異喹啉基）氧基]-N_((lR，2S)_l-{[(環丙基磺醯基）胺基]羰基}·2_ 乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺與 N-(2-氟苯基）-3·甲基-L-異纈草胺醯基-(4R)-4-[(7-氣基-4-甲氧基 -1-異喹啉基）氧基I-N-((lR，2S)-l-{[(環丙基磺醯基）胺基】羰基}-2- 乙烯基環丙基）-L·脯胺醯胺 實例234 :化合物234A與234B之製備
化合物234A與234B
化合物234A與234B 異構物之混合物 步驟1 : 於2-氟苯胺（203毫克，1.827毫莫耳）與3,3-二甲基-2-酮基丁 126259 -257 - 200826938 酸（476毫克，3·65毫莫耳）在loo毫升rbF中之混合物内，在 室溫下，經由吸量管添加醋酸（2毫升）。混合物之顏色立即 改變成特徵之金絲雀色。使溶液溫熱至75°c，歷經約12〇分 鐘’且顏色仍然保持相同。將溶液在室溫下以曱醇（2毫升） 稀釋’接著添加0.5X氰基三氫硼酸鈉（230毫克，3.65毫莫 耳），並於起泡與嘶嘶聲結束後，添加其餘一半。溶液之顏 色變付較淺。將30毫升水添加至混合物中，然後，將其以 f 10毫升醋酸乙酯萃取（調整pH至4)。接著，將有機物質以在 pH = 8下之碳酸氫鈉洗滌，使有機層以脫水乾燥，過 濾’及濃縮成黃色油。使此物質藉預備之HPLC純化，並帶 至下一步驟。LC-MS，MS m/z 226 (M++H). 步驟2 : 於2-(2-氟苯基胺基）_3,3_二甲基丁酸（63·2毫克，〇·28〇毫莫 耳’實例234步驟1)與（2S，4R)-4-(7-氣基冬甲氧基異喳啉+基氧 基）-N-((1R，2SH-(環丙基磺醯基胺甲醯基）_2·乙烯基環丙基）四 I 氫吡咯羧醯胺（0.150克，0.28毫莫耳，實例22步驟5)在 ¢:¾¾中之黃色溶液内，在攸下，添加ΗΑτυ (〇·213克，〇.561 耄莫耳），接著為二異丙基乙胺（〇·〇9ΐ克，〇·7〇ΐ毫莫耳）。於 添加驗後，形成淡黃色溶液。將混合物於室溫下攪拌過夜。 以贈酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合物，並以水（ρΗ〜6)與鹽水 洗條。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及使 殘留物藉逆相預備HPLC純化，當藉LCMS觀察時，獲得具 有相同MS m/z之兩種個別產物。化合物234α (0·050克，24〇/〇 產率）為藉逆相預備HPLC溶離之兩種異構物之第一個。化 126259 -258 - 200826938 合物234B (0.038克，18.2%產率）為藉逆相預備HPLC溶離之兩 種異構物之第二個。 化合物 234A : iH NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 0.99-1.08 (m， 2H) 1.09-U7 (m，9H) 1.20-1.29 (m，2H) 1.40 (dd，J = 9.44, 5·41 Hz，1H) 1.86 (dd，J = 8.06, 5.54 Hz，1H) 2.17-2.27 (m，2H) 2.52 (dd，J = 13.72, 6.92 Hz，1H) 2·94 (ddd，J = 12.78, 8_12, 4.78 Hz，1H) 3.97-4.04 (m，5H) 4.27 (d， J = 12.09 Hz，1H) 4.50 (dd5 J = 10.45, 6.92 Hz，1H) 5.11 (dd，J = 10.32, 1·51 Hz，1H) 5.28 (dd，J = 17.12, 1.51 Hz，1H) 5.67-5.77 (m，2H) 6.08-6.14 (m，1H) 6.14-6.20 (m，1H) 6.40-6.47 (m，1H) 6.58 (ddd，J = 11.96, 8.06, L39 Hz，1H) 7.56 (s，1H) 7.69 (dd，J = 8.81，2.01 Hz，1H) 7.77 (d，J = 2.01 Hz，1H) 8.10 (d，J = 8.81 Hz，1H) ; LOMS，MS m/z 742 (M++H)· 化合物 234B : LC-MS，MS m/z 742 (M++H)· 化合物235異構物： N-(3,4-二氟苯基）-3-曱基-L-異纈草胺醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環 丙基磺醯基）胺甲醯基）-2_乙烯基環丙基)-4-((9-甲氧基-4·甲基 -3,4·二氫-2H-[1，4】噚畊并[3,2-c】異喹啉-6-基）氧基)-L·脯胺醯胺 與 N-(3,4-二氟苯基)各甲基-D-異纈草胺醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環 丙基磺醯基）胺甲醯基)-2-乙烯基環丙基)-4-((9-甲氧基-4-甲基 _3,4_二氫-2Η·[1，4]噚畊并[3,2_c]異喹啉-6_基）氧基)_L_脯胺醯胺 實例235 :化合物235A與235B之製備 126259 -259 - 200826938
異構物之混合物 圖式1
步驟1 使4-甲氧基-2-甲基苯甲腈（50克，340毫莫耳）與NBS (62克， 350毫莫耳）懸浮於CC14(500毫升）中，並添加AIBN (5克，10 重量％)。將混合物在回流下加熱過夜。濾出沉殿物，並移 除溶劑。使褐色油藉急驟式管柱純化（2-5°/◦丙酮：己烷）。 獲得白色結晶（36克）。 步驟2 使2-(溴基甲基）-4-甲氧基苯甲腈（36克，實例235步驟1)懸 浮於200毫升乙醇中，添加200毫升乙腈，接著為KCN (8.3克） 與150毫升水。將混合物攪拌，且無色溶液轉變成黃色。於 攪拌4小時後，反應已完成。在真空下移除揮發性物質，並 126259 -260 - 200826938 使殘留固體再溶於醋酸乙S旨（200毫升）中，且以水（1⑻毫升） 與鹽水（100宅升）洗條。然後’使有機物質以硫酸納脫水乾 燥。移除醋酸乙酯，並使殘留物自醋酸乙g旨與二氯甲烧再 結晶，提供17克2-(氰基甲基）-4-甲氧基苯甲腈。 步驟3 參閱J. Med. Chem·，1970，第13卷，第4期，第613頁，關於1- >臭基-6-甲氧基異p奎琳-3·胺之製備。 步驟4 於-10°C下’使1-溴基-6-曱氧基異4琳_3_胺（15克，實例235 步驟3)溶於HF-Py (12.5毫升）中，並添加NaN〇2(6〇〇毫克）。發 現黃色固體形成。使反應混合物懸浮於大量水中，調整pH 至5，以醋酸乙酯（3 X 30毫升）萃取，以水與鹽水洗滌，然 後以硫酸納脫水乾燥。於急驟式管柱純化後，獲得淡黃色 固體（1.2克）。
步驟5 於-78 C下’使1-溴基-3-氟基_6_甲氧基異喳啉（322毫克，1.26 毫莫耳，實例235步驟4)溶於THF (7毫升）中，逐滴添加LDA (1·5Μ ’ 2·52毫升），攪拌30分鐘，然後添加硼酸異丙酯（477 126259 -261 - 200826938 毫克，585微升）。30分鐘後，藉由飽和NH4 Cl與IN HC1使反 應淬滅，以醋酸乙酯（3 χ 30毫升）萃取。移除溶劑至乾涸。 使殘留物溶於CH2C12(8毫升）中，添加NaOH (1N，4毫升）， 接著為H202 (1.2毫升，50%)。發現氣體釋出。攪拌30分鐘。 形成黃色糊狀物。使混合物溶於50毫升醋酸乙酯中，將有 機層以亞硫酸氫鈉溶液與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水乾 燥。藉石夕膠純化（以5-10%醋酸乙g旨：己烧溶離）。獲得2〇〇 毫克黃色固體。 步驟6 於室溫下，使1-溴基-3-氟基-6-甲氧基異喹啉-4-醇（160毫 克’實例235步驟5)溶於乙腈（1〇毫升）中，添加Cs2 C03 (215 毫克）與2-溴基乙基胺基甲酸第三-丁酯（6〇微升）。使所形成 之混合物升溫至回流，歷經2小時。移除溶劑，並使殘留物 溶於30毫升醋酸乙酯中，以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥。使殘留物藉急驟式管柱，以5%丙酮：己烧純化。獲 得白色固體（169毫克）。 步驟7 於0C下，使2-(1-溪基-3-氟基-6-甲氧基異喹啉冰基氧基）乙 基胺基甲酸第三-丁酯（169毫克，實例235步驟6)溶於1〇毫升 DMF中，添加24毫克氫化鈉（95%) ’攪拌過夜。將反應混合 物以50毫升水稀釋，以醋酸乙酯（3 χ2〇毫升）萃取。合併有 機物質，並以水（2χ 10毫升），鹽水（2〇毫升）洗滌，以硫酸 鈉脫水乾燥。移除溶劑，且使殘留物藉急驟式管柱，以 2.5-10%丙酮.己烧純化。獲得白色固體（丨⑼毫克）。 126259 •262- 200826938 步驟8 於0 c下，使6_溴基-9-甲氧基-2HH4]呤畊并[3,2_c]異喳啉 •叩印-羧酸第三-丁醋（2〇毫克，實例235步驟7)溶於5毫升 CH2 CU中，添加2耄升TFA，攪拌2小時。使反應混合物在真 空下乾燥，使殘留物再溶於醋酸乙酯中，並以水（pH〜5)、鹽 水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥。移除溶劑至乾涸，並使所獲 得之固體在室溫下溶於DMF (5毫升）中，以NaH (1〇毫克）， 接著以Mel (1〇微升）處理。攪拌6〇分鐘。將反應混合物以5〇 毫升水稀釋，以醋酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。合併有機物質， 且以水（2 X 1〇毫升）、鹽水（2〇毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾 燥。移除溶劑，及使殘留物藉急驟式管柱，以5-15%丙酮： 己烷純化。獲得白色固體（10毫克）。NMR 1 H NMR (400 MHz， 氯仿-D) 6 ppm 2.89 (s，3H) 3.16-3.21 (m，2H) 4_40-4·44 (m，2H) 7·05 (dd，J = 9.32, 2·52 Hz，1H) 7.20 (d，J = 2·52 Hz，1H) 8.04 (d，J = 9.32 Hz， 1H) 圖式3
Br
步驟9 將6-溴基-9-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫-2H-[1，4]号畊并[3,2-c]異 喳啉（62毫克，0.2毫莫耳，實例235步驟8)、Boc-L-HYP-OH (50.8 毫克，0.22毫莫耳）、t-BuOK (82毫克，0.60毫莫耳）在DMSO (2 毫升）中之溶液授拌3小時。在〇°C下’以水（5毫升）使反應 126259 -263 - 200826938 淬滅，並以IN HC1中和至pH 5，以EtOAc (40毫升）萃取，以 鹽水（10毫升）與水（15毫升X 2)洗滌，以MgS04脫水乾燥，濃 縮，而得粗產物（90毫克），為固體，將其使用於下一步驟，
步驟10 無需進一步純化。 圖式4
於（2S，4R)-l-(第三-丁氧羰基）-4-(9_甲氧基-4-甲基-3,4-二氫 -2H-[1，4]噚畊并[3,2-c]異喳琳-6-基氧基）四氫吡咯-2-羧酸（90毫 克，實例235步驟9)、（1R，2S)小胺基-Ν·(環丙基磺醯基）·2-乙烯 基環丙烷敗醯胺· TsOH鹽（90毫克）、i-Pr2EtN (0.5毫升）在 0^〇2(5毫升）中之溶液内，添加HATU (112毫克）。將所形成 之混合物攪拌16小時。於濃縮後，以Et0Ac (3〇毫升）萃取殘 留物，以IN HC1 (10毫升X 3)、水（10毫升X 2)及鹽水（1〇毫升X 2)洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，濃縮，藉預備之HpLC純化。 獲得113毫克固體。 圖式5
步驟11 使（2S，4R)-2-((lR，2S)-l-(環丙基磺醯基胺甲醯基片乙烯基環 126259 -264- 200826938 丙基胺甲醢基）·4_(9-甲氧基_4_甲基·3,4_二氫卿,4]十井并 [3,2_C]異喹啉基氧基）四氫吡洛-1-羧酸第三-丁酯（50毫克， 實例235步驟10)溶於2毫升二氧陸圜中之4NHC1内，攪拌2 小日寸f式ί '谷劑至乾涸，將所形成之褐色固體以本身使用。
步驟12 於2_(3,4-二氟苯基胺基）-3,3-二曱基丁酸（〇·〇43克，〇·175毫莫 耳，得自實例220步驟1)與（2S54R)_N_((1R，2SH_(環丙基磺醯基 胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）冬(9·甲氧基斗甲基_3,4_二氫 2H-[1，4]号p井并[3,2-c]異p奎琳-6-基氧基）四氫p比洛魏酸胺（2〇 毫克’貫例235步驟11)之黃色溶液中，在〇。〇下，添加hatu (0.133克’ 0.350毫莫耳），接著為二異丙基乙胺（〇〇57克，〇437 毫莫耳）。於添加鹼後，形成褐色溶液。將混合物於室溫下 攪拌。以醋酸乙酯稀釋反應混合物。以水與鹽水洗滌。以 硫酸鈉脫水乾燥。藉預備之HPLC純化，當藉LCMS觀察時， 獲得具有相同MS m/z之兩種個別產物。化合物235A (0.0008 克，3.0%產率）為藉逆相預備HPLC溶離之兩種異構物之第一 個。化合物235B (0.003克，11.0%產率）為藉逆相預備HPLC溶 離之兩種異構物之第二個。化合物235A : LC_MS，MS m/z 798 (ΜΤ+Η^Η NMR (400 MHz，MeOD) 5 ppm 1.0M.10 (m，11H) 1.41 (m， 2H) 1·86 (dd，J = 8.18, 5.41 Hz, 1H) 2.13-2.24 (m，2H) 2.50 (d，J = 6.80 126259 -265 - 200826938
Hz，1Η) 2·90_3·01 (m，1H) 3.02-3.09 (m，3H) 3.42 (d，J = 2.52 Hz，2H) 3.91-4.01 (m? 5H) 4.22-4.32 (m5 1H) 4.42-4.48 (m5 1H) 4.50-4.59 (m5 2H) 111 (dd，J = 10.32，1.76 Hz，1H) 5.28 (dd，J = 17.25，1·39 Hz，1H) 5.67-5.78 (m，2H) 6.19-6.24 (m，1H) 6.35-6.40 (m，1H) 6·49·6·56 (m，1H) 6.87 (dd，J = 9.07, 2·27 Hz，1H) 7.13-7.17 (m5 1H) 7.60 (d，J = 2.27 Hz5 1H)化合物 235B : LC-MS，MS m/z 798 (M++H) 化合物236, 237, 238, 239, 240, 241，242, 243係使用本文中所述 之方法製成。 實例236 :化合物236
實例237 :化合物237
實例238 :化合物238 126259 -266- 200826938 實例239 :化合物239 實例240 : 化合物240 實例241 : 化合物241 實例242 :化合物242 126259 200826938 \〇
實例243 ··化合物243
實例407 :化合物407之製備 圖式1
NaBH(OAc)3, CH2CICH2CI 步驟1
步驟2 HATU, DIEA, DCM
步驟1 : 將6-甲氧基吡啶-3·胺（372毫克，3毫莫耳）、3,3-二甲基-2-酮基丁酸（781毫克，6.00毫莫耳）及三乙醯氧基氫硼酸鈉 (1907毫克，9.00毫莫耳）在CH2C1CH2C1 (5毫升）中之混合物攪 126259 -268 - 200826938 拌24小時。以飽和NH4 Cl (20毫升）使反應淬滅，以EtOAc (50 毫升）稀釋，以鹽水（20毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥，過 濾，濃縮。濃縮獲得0.71克（99%)粗製所要之產物，將其使 用於下一步驟，無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz，CC13D) (5 ppm 1.09 (s5 9H)，3.63 (s，1H)，3.85 (s，3H)，6.63 (d，J = 8.81 Hz，1H)， 7.07 (dd，J = 8.81，3.02 Hz，1H)，7.63 (d，J = 3.02 Hz，1H) ; LC-MS，MS m/z 239 (M++H). 步驟2 : 於實例1步驟5產物（150毫克，0.3毫莫耳）之混合物中，添 加實例407步驟1之產物（71毫克，0.3毫莫耳），並於CH2C12 (5 毫升）中之Hunig氏鹼（0.524毫升，3毫莫耳）内，添加HATU (171 毫克，0.45毫莫耳）。在攪拌16小時並濃縮後，殘留物藉逆 相預備HPLC之純化，獲得具有相同m/z之兩種產物，藉 LCMS。化合物407A為藉逆相預備HPLC溶離之兩種異構物之 第一個，並以固體獲得（37毫克，18%產率）。化合物407B為 藉逆相預備HPLC溶離之兩種異構物之第二個，並以固體獲 得（31 毫克，14% 產率）。化合物 407A: LC-MS，MS m/z 721 (M++H)· 化合物 407B : LC-MS，MS m/z 721 (M++H)· 實例408 :化合物408A與408B之製備 126259 -269 - 200826938
化合物408A與408A 化合物408係經由如關於化合物407製備所述之相同程序 製成，惟將實例22中之圖式2步驟5之產物（182毫克，0.299 ( 毫莫耳）使用於化合物408之合成。化合物408A為藉逆相預 備HPLC溶離之兩種異構物之第一個，並以固體獲得（66毫 克，29%產率）。化合物408B為藉逆相預備HPLC溶離之兩種 異構物之第二個，並以固體獲得（46毫克，20%產率）。化合 物 408A : LC-MS，MS m/z 755 (M++H)·化合物 408B : LC-MS，MS m/z 755 (M++H). 實例409 :化合物409A與409B之製備
化合物409係經由如關於化合物407製備所述之相同程序 製成，惟於步驟1中，使用6-(二氟甲氧基）吡啶-3-胺，且於 步驟2中，使用實例22中圖式2步驟5之產物（182毫克，0.299 毫莫耳）。化合物409A為藉逆相預備HPLC溶離之兩種異構 126259 -270- 200826938 物之第一個，並以固體獲得（45毫克，33%產率）。化合物409B 為藉逆相預備HPLC溶離之兩種異構物之第二個，並以固體 獲得（50 毫克，37% 產率）。化合物 409A : LC-MS，MS m/z 791 (M++H).化合物 409B : LC-MS，MS m/z 791 (M++H). 化合物410與411係根據本文所述之方法製成。 實例410 :化合物410之製備
實例411 :化合物411之製備
化合物411 實例412中間物之製備
關於併入式1化合物中之P2異喹啉中間物製備之實例 方法A 126259 -271 - 200826938
步驟3
Cl
HQ Q 步驟1 :
在〇C下，於3-甲氧基桂皮酸（η ·〇4克，62毫莫耳）與三乙 胺（12.52克’ 124毫莫耳）在丙酮（80毫升）中之溶液内，逐滴 添加氯甲酸乙酯（大約1·5當量）。在此溫度下攪拌i小時後， 逐滴添加NaN3水溶液（6.40克，1〇〇毫莫耳，在35毫升H2〇中； 當使用疊氮化鈉時，必須採取適當注意事項），並將反應混 合物於環境溫度下攪拌16小時。將水（100毫升）添加至混合 物中’且於真空中移除揮發性物f。將所形成之敷液以甲 苯（3x50毫升）萃取，及使合併之有機層錢興脫水乾燥。 在19(TC下，將此已乾燥之溶液逐滴添加至二苯甲烧⑼毫 升)與三丁胺(30毫升)之經加熱溶液中。當添加時，蒸餾出 甲苯。在添加完成後’使反應溫度升高至2邮，歷經2小 時。於冷卻後，藉過遽收集已沉澱之產物，以己炫(2 χ 5〇 毫升）洗務，及乾燥，產生所要之產物，為白色固體⑽克， 51%) (Nicolas Briet f Λ , Tetrahedron, 2002, 5761-5766). MS m/z 176 (M++H). 供羧酸 係接著 對上述之θ代程序’係㈣疊氮化二苯基鱗酿 轉化成相應之酿基疊氮化物。在單㈣應程序中 126259 •272 - 200826938 使酸轉化成相應之喹啉酮。此方法係描述於下文，用於4_ 甲基-2H_異喳啉-1-酮自3-苯基-丁 -2-烯酸之製備： 將3-苯基-丁 烯酸（16.2克）、疊氮化二苯基磷醯（27·5克） 及三乙胺（10.1克）在苯（1〇〇毫升）中之溶液攪拌1小時。在經 過石夕膠填充柱過濾後，以苯洗滌，並濃縮，使殘留物溶於 一本甲烧（80耄升）中，並回流3小時。於冷卻至室溫後，經 過填充柱收集固體，以苯洗滌，並乾燥，而得1〇克（63%)所 要之4_曱基-2Η-異峻琳-1-酮’為固體。4 NMR (400 MHz:， CD3〇D) 5 ppm 2.30 (S，3H)，7.00 (s，1H)5 7.54 (m，1H)，7.77 (m，2H)， 8.33 (d，J = 7.34 Hz，1H). 步驟2 : 將POC13(10愛升）中之6-曱氧基-2H-異峻琳-U同（5·〇克，28.4 宅莫耳）加熱至溫和回流，歷經3小時，在真空中蒸發（Nic〇ias
Briet 等人，Tetrahedron，2002, 5761-5766)。將殘留物倒入冰水（2〇 毫升）中’並使用10M NaOH中和至pH 1〇。以CHC13萃取。以 鹽水洗條有機層，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發。使殘留 物藉急驟式層析純化（1 : 1己烷-EtOAc)，而得4·41克（80°/〇)所 要之產物，為白色固體。 !H NMR (CD3OD) δ 3.98 (s5 3H)5 7.34-7.38 (m? 2H), 7.69 (d5 J = 5.5
Hz, 1H), 8.10 (d? J = 6.0 Hz? 1H), 8.23 (d5 J = 9.5 Hz? 1H).MS m/z 194 (M++H). 步驟3 : 於N-BOC-3-⑻-經基-L-脯胺酸（892毫克，3.89毫莫耳）在 DMSO (40毫升）中之溶液内，在環境溫度下，以一份添加第 126259 -273 · 200826938 丁知鉀（1·34克，12.0耄莫耳卜將所形成之懸浮液在此溫 度下攪拌30分鐘’然後冷卻至1〇。。。以一份固體添加卜氯基 _6_甲乳基-異喹啉（實例n步驟2) (785毫克，4〇5毫莫耳），並 將最後此合物在裱境溫度下攪拌12小時。以冰％檸檬酸 (水〉谷液）使反應淬滅，以Et〇Ac (1〇〇毫升）萃取。以Εΐ〇&再 人萃取水相。將合併之有機層個別以檸檬酸（水溶液） 與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾。使濾液在真空中蒸
發至乾涸，而產生丨.49克（99%)所要之產物，為灰白色泡沫 物。將此物質以粗製物使用於下一步驟反應，無需進一步 純化。1H NMR (CD3 OD) δ 1·42，1·44 (旋轉異構物，9Η)，2·3心2·43 (m，1Η)，2·66-2·72 (m，1Η)，3.80-3.87 (m5 2Η)，3.92 (s，3Η)，4.44-4.52 (m， 1H)，5.73 (b，1H)，7·16-7·18 (m，2H)，7.24-7.25 (m，1H)，7.87-7.88 (m，1H)， 8.07 (d，J = 8.5 Hz，1H).MS m/z 389 (M++H). 下列中間物係如本文中所述製成，且可併入式丨化合物中 \〇
Boc 步驟1 : 修正·使用15克3-甲氧基-3-苯基-丙稀酸，獲得250毫克產 物（2%產率）。 產物： 126259 •274- 200826938
iH NMR (400 MHz，CD3COCD3) (5 ppm 3.85 (s，3H)，6.96 (s，1H)，7.54 (m，1H)，7.71 (m，1H)，7.86 (d，J = 8.07 Hz，1H)，8_31 (d，J = 8.07 Hz，1H)· 步驟2 : 修正··使用200毫克4_甲氧基-2H-異喹啉-1-酮，獲得150毫 克產物（68%產率）。 ί 產物
!H NMR (400 MHz? CDC13) δ ppm 4.05 (s? 2H)? 7.71 (m? 1H)5 7.72 (m5 2H)，7.80 (s，1H)，8.23 (dd，J = 18.71，7.70 Hz，2H)· 步驟3 : 修正：使用122毫克1-氯基-4-甲氧基-異喳啉，獲得218毫 克產物（89%產率）。 產物：
MS ： (M+Na)+411. 下列中間物係如本文中所述製成，且可併入式1化合物中 126259 -275 - 200826938
步驟1 : 修正：使用20克2-甲基桂皮酸，獲得14.3克產物（72%產 率）。 產物：
數據：1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 2.54 (s，1Η)，6.69 (d，J = 7·3 Hz，1H)，7.23 (d，J = 7.3 Hz，1H)，7.39 (t，J = 7·8 Hz，1H)，7.50 (d，J = 7·1 Hz，1H)，8.30 (d，J = 8.1 Hz，1H)，11.62 (s，1H) ; MS : (Μ+Η)+160· 步驟2 : 修正：使用14·4克5-甲基-2H-異喹啉小酮，獲得10.6克產物 (66%產率）。 產物：
數據：1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 2.67 (s，3Η)，7.55 (m，2Η)， 7.70 (dd，J = 5.9, 1.0 Hz，1H), 8·19 (m，1H)，8.28 (d，J = 5·9 Hz，1H); MS ： (M+H)+ 178. 步驟3 : 修正：使用533毫克1-氣基-5-曱基-異喹啉，獲得1116毫克 126259 -276· 200826938 產物（100%產率）。 產物.
數據：MS : (M+H)+373 下列中間物係如本文中所述製成，且可併入式μ合物中
步驟1 : 修正·使用10克2-甲氧基桂皮酸，獲得5·3克產物（53%產 率）。 產物： OMe 〇 數據：1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 ppm 3.95 (s，3Η)，6·94 (d，J = 7·3 Hz，1H)，7.08 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7_14 (d，J = 7·3 Hz，1H)，7.43 (t，J = 8.1 Hz，1H)，7.99 (d，J = 8·1 Hz，1H)，10.92 (s，1H) ; MS : (M+H)+176. 步驟2 : 修正：使用5.3克5_甲氧基-2H-異喹啉-1-酮，獲得5·38克產 物（92%產率）。 126259 -277 - 200826938 產物·
Cl 數據：1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 4.01 (s，3H)，7.04 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.57 (t，J = 8.1 Hz，1H)，7.88 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.97 (d，J = 5.9 Hz，1H)，8·25 (d，J = 5·9 Hz，1H) ; MS ·· (M+H)+ 194. 步驟3 :
修正·使用581宅克1-氣基-5·甲氧基-異峻琳，獲得1163毫 克產物（100%產率）。 產物：
ό 〇
OH \
Boc 數據：MS : (Μ+Η)+389· 下列中間物係如本文中所述製成，且可併入式1化合物中 〇 Ο \
Boc 步驟1 : 修正·使用25克2·氯桂皮酸，獲得14.6克產物（59%產率）。 產物： 126259 -278 - 200826938
數據：1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 7.22 (d，J = 7·3 Hz，1H)， 7.42 (t，J = 7·8 Hz，1H)，7.73 (d，J = 7.8 Hz，1H)，8.34 (d，J = 8.1 Hz，1H)， 10.61 (s，1H) ; MS : (M+H)+180. 步驟2 : 修正：使用14.2克5-氯基-2H-異喹啉小酮，獲得8.28克產物 f (53% 產率）。 產物：
數據：1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 7.60 (dd，J = 8.6, 7·6 Hz，1H)， 7.83 (m，1H)，8·00 (d，J = 5·9 Hz，1H)，8.29 (dt，J = 8.9, 1.0 Hz，1H)5 8.38 (d，J = 5·9 Hz，1H) ; MS : (M+H)+ 198. 步驟3 : 修正：使用594毫克1，5-二氯-異喹啉，獲得1174毫克產物 (100% 產率）。 產物：
數據·· MS : (M+H)+393. 126259 - 279 - 200826938 下列中間物係如本文中所述製成，且可併入式1化合物中
步驟1 : 修正··使用16.6克2-氟基桂皮酸，獲得8.55克產物（51%產 率）。 ( 產物： 〇 數據：1H NMR (400 MHz，CD3 COCD3) 5 ppm 6.62 (d，J = 7·3 Hz，1H)， 7.32 (d，J = 7·3 Hz，1H)，7.47 (m，2H)，8.09 (m，1H). 步驟2 : 修正：使用8.4克5-氟基-2H-異喳啉-1-酮，獲得7.5克產物 , (80% 產率）。 產物：
0pN
Cl 數據：1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 7.43 (ddd，J = 9.7, 7.8, 0.9 Hz，1H)，7.62 (td，J = 8.2, 5.4 Hz，1H)，7.84 (d，J = 5·6 Hz，1H)，8·14 (d，J =8.6 Hz，1H)，8.33 (d，J = 5.9 Hz，1H) ; MS : (M+H)+ 182· 步驟3 : 126259 - 280 - 200826938 修正：使用203毫克1-氯基-5-氟-異喹啉，獲得384毫克產 物（90%產率）。 產物：
Boc 數據：1H NMR (400 MHz，CD3 SOCD3) 5 ppm 1.34, 1.36 (2s，9H，旋 轉異構物），2.35 (m，1H)，2.61 (m，1H)，3.65 (d，J = 12.23 Hz，1H)，3·80 (m，1H)，4.35 (m，1H)，5.70 (s，1H)，7.48 (d，J = 6.11 Hz，1H)，7.63 (m， 2H)，7.99 (m，1H)，8.10 (d，J = 5.87 Hz，1H) ; MS : (M+Na)+399. 下列中間物係如本文中所述製成，且可併入式1化合物中
Boc 步驟1 : 修正：使用16.6克4-氟基桂皮酸，獲得8.2克產物（49%產 率）。 產物：
數據：1 H NMR (400 MHz，CD3 COCD3) (5 PPm 6.57 (d，J = 7·09 Hz， 1H)，7·21 (d，J = 7.09 Hz, 1H)，7.50 (m，1H)，7.72 (dd，J = 8.68, 5.26 Hz， 1H)，7.90 (dd，J = 9.54, 2.93 Hz，lH)· 126259 -281 - 200826938 步驟2 : 修正：使用8.15克7-氟基-2H-異喹啉-1-酮，獲得7·6克產物 (84%產率）。 產物：
數據：1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 7.52 (td，J = 8.6, 2.6 Hz, 1Η)， 7.59 (d，J = 5.6 Hz，1H)，7·86 (dd，J = 9.1，5.4 Hz, 1H)，7.95 (dd，J = 9.5, 2.5 Hz，1H)，8·26 (d，J = 5.6 Hz，1H) ; MS : (M+H)+ 182. 步驟3 : 修正··使用191毫克1-氣基-7-氟-異喳啉，獲得350毫克產 物（93%產率）。 產物：
數據：MS : (M+Na)+399.
下列中間物係如本文中所述製成，且可併入式1化合物中 步驟1 : 修正：使用9.13克4-氣桂皮酸，獲得4克產物（44%產率）。 產物： 126259 -282 - 200826938
數據：1H NMR (400 MHz，CD3 SOCD3) 5 ppm 6.58 (d，J = 7.1 Hz，1H)， 7.20 (dd，J = 7.1，5.9 Hz，1H)，7.72 (m，2H)，8.10 (m, 1H). 步驟2 : 修正：使用3_5克7-氣基-2H-異喹啉-1-酮，獲得2·8克產物 (72%產率）。 產物：
數據：1 H NMR (500 MHz，CDC13) 6 ppm 7.59 (d，J = 5.5 Ηζ，1Η)，7.69 (dd，J = 8.9, 2.1 Hz，1H)，7.80 (d，J = 8·6 Hz，1H)，8.29 (d，J = 5·5 Hz，1H)， 8.34 (s，1H) ; MS : (M+H)+198. 步驟3 : 修正··使用208毫克1，7-二氯-異喳啉，獲得350毫克產物 (89%產率）。 產物：
數據·· MS : (M+Na)+415. 下列中間物係如本文中所述製成，且可併入式1化合物中 126259 •283 - 200826938
步驟1 : 修正： 使用25克4-甲基桂皮酸，獲得15·3克產物_產 率）。 產物：
數據· 1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 2.50 (s，3Η)，6.54 (d，J = 7 1 Hz，1H)，7.13 (d，J = 7·1 Hz，1H)，7·49 (m，2H)，8.22 (s，1H)，11.49 (s， 1H) ; MS : (M+H)+160. 步驟2 : 修正：使用15.3克7-曱基-2H-異喳啉-1-酮，獲得5·15克產物 (30%產率）。 產物：
數據：4 NMR (400 MHz，CDC13) ά ppm 2.58 (s，3Η)，7.56 (m，2Η)， 7.73 (d，J = 8.3 Hz，1H)，8.09 (s，1H)，8·20 (d, J = 5.6 Hz，1H) ; MS : (M+H)+ 178· 步驟3 : 修正：使用205毫克1-氯基-7-甲基-異喹啉，獲得35〇毫克 產物（89%產率）。 126259 -284 - 200826938 產物：
數據·· MS·· (M+H)+373.
下列中間物係如本文中所述製成，且可併入式丨化合物中 步驟1 : 修正··使用33克4-甲氧基桂皮酸，獲得7克產物（33%產率）。 產物：
數據：1H NMR (500 MHz，CD3 COCD3) 5 ppm 3.90 (s，3H)，6.49 (d，J =7·0 Hz，1H)，7·10 (d，J = 7.3 Hz，1H)，7·28 (dd，J = 8·6, 2·8 Hz，1H)，7.57 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.71 (d，J = 2.8 Hz，1H). 步驟2 : 修正：使用4克7-甲氧基-2H-異p奎淋-1-S同，獲得3克產物 (68%產率）。 產物：
126259 -285 · 200826938 數據：1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 3.98 (s，3H)，7.38 (dd，J = 8.9, 2.6 Hz，1H)，7_52 (m，2H)，7.73 (d，J = 8.8 Hz，1H)，8·16 (d5 J = 5·4 Hz， 1H). 步驟3 : 修正：使用533毫克1-氣基-7-甲氧基-異喹啉，獲得m5毫 克產物（100%產率）。 產物·
下列中間物係如本文中所述製成，且可併入式1化合物
Q 9^：
Boc
步驟1 : 修正··使用19.6克4-氟基-3·甲氧基桂皮酸，獲得9.5克產物 (48%產率）。 產物：
〇
Me〇 F 數據：1 H NMR (400 MHz，CD3 COCD3) 5 ppm 4.00 (s，1H)，6.49 (d，J =7·34 Hz，1H)，7.19 (d，J = 7.09 Hz，1H)，7.29 (d，J = 8.07 Hz，1H)，7.86 126259 -286 - 200826938 (d，J = 11.74 Hz，1H). 步驟2 : 修正：使用9克7-氟基-6-甲氧基-2H-異喹啉-1-酮，獲得7克 產物（70%產率）。 產物：
/〇 F
CI 數據：1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 4.04 (s，3H)，7·17 (d，J = 8.07 Hz，1H)，7.48 (d，J = 5.62 Hz，1H)，7.94 (d，J = 11.49 Hz，1H)，8.20 (d，J 二 5.62 Hz，1H)· 步驟3 : 修正：使用222毫克1-氯基-7-氟基·6-曱氧基-異喳啉，獲得 4〇6毫克所要之產物。 所要之產物：
9^1
Boc 下列中間物係如本文中所述製成，且可併入式1化合物 中
步驟1 : 修正·使用3.8克3-(2,3-二鼠-苯并咬喃-7-基）-丙稀酸’獲得 126259 -287 - 200826938 2克產物（53%產率）。 產物：
數據：1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 6 ppm 3.37 (t，J = 9.05 Hz，1H)， 4.73 (t5 J = 9.05 Hz，2H)，6.67 (d，J = 7.09 Hz，1H)，7.10 (d，J = 7.09 Hz， 1H)，7.37 (d，J = 8.07 Hz，1H)，7·81 (d，J = 8.07 Hz，1H); MS: (M+H)+ 188. 步驟2 : 修正：使用1.87克2,3-二氫-7H-呋喃并[2,3-f]異喳啉-6-酮，獲 得1.84克產物（90%產率）。 產物：
數據：1H NMR (400 Hz, CDC13) 5 ppm 3.43 (t，J = 9·05 Hz，2H)，4.82 (t，J = 9.05 Hz，2H)，7.52 (d，J = 8.56 Hz，1H)，7.66 (d，J = 5.62 Hz，1H)， 7.84 (d，J = 8.31 Hz，1H)，8.19 (d，J = 5·62 Hz，1H) ; MS (M+H)+206· 步驟3 : 修正：使用206毫克6-氯基·2,3-二氫-吱喃并[2,3-f]異喹啉， 獲得300毫克產物混合物。 產物： 126259 -288 - 200826938
Boc 步驟1 : 修正·使用1.14克3-(2,3-二氫-苯并呋喃I基y丙烯酸，獲得 600毫克產物（52%產率）。 產物：
數據·· 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 6 ppm 3_35 (t，J = 8.93 Hz，2H)， 4·74 (t，J = 8.93 Hz，2H)，6.49 (d，J = 7·09 Hz，1H)，6.95 (d5 J = 8.56 Hz， 1H)，7.25 (d，J = 7.09 Hz，1H)，8.13 (d，J = 8.80 Hz，1H); MS (M+H)+ 188· 步驟2 : 修正：使用560毫克1，7-二氫-2H-呋喃并[3,2-f]異喳啉-6-酮， 獲得380毫克產物（48%產率）。 產物： 126259 -289 - 200826938
數據：1H NMR (400 Hz，CDC13) (5 ppm 3·47 (t，J = 9.05 Hz，2H)，4·84 (t，J = 9.05 Hz，2H)，7.24 (d，J = 8.56 Hz，1H)，7.33 (d，J = 5.87 Hz，1H)， 8.20 (m, 2H) ； MS (M+H)+206. 步驟3 : 修正·使用105宅克6-氯基-1，2-二氫-咬喃并[3,2-f]異π奎p林， 獲得390毫克產物混合物。 產物： c
下列中間物係如本文中所述製^，且可併入式丨化合物中
/〇、 步驟1 : 克）與NCS (532毫 日寺。過濾獲得600 修正：使卜甲氧基-2H-異喳啉-1-酮（700毫 克）在MeCN (1〇毫升）中之混合物回流3小 毫克（72%)所要之產物，為固體。 產物：
126259 200826938 數據：1H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 ppm 3.96 (s，1Η)，7·19 (dd，J = 8.80, 2.45 Hz，1H)，7.28 (d，J = 2·45 Hz，1H)，7.34 (s，1H)，8.25 (d，J = 9.05 Hz，1H) ; MS : (M+H)+210· 步驟2 : 修正：使用500毫克4-氯基-6-甲氧基-2H_異喹啉-1-酮，獲得 400毫克產物。 產物：
數據：1H NMR (400 Hz，CDC13) 5 ppm 4.01 (s，3H)，7·35 (d，J = 2.45
Hz，1H)，7·41 (d，J = 2.45 Hz，1H)，8.24 (d，J = 9.29 Hz，1H)，8.27 (s， 1H) ; MS : (M+H)+229.
方法B
步驟1 OH 1)SOCI2 2) NHEt2
/ 步驟 2 〇 2) PhCN
步驟1 : 將4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸（5.00克，30.1毫莫耳）與二氣化 亞硫醯（20.0克，0.17莫耳）之混合物加熱至回流，歷經30分 鐘。在真空中移除揮發性物質。於泵送過夜後，將黏稠油 126259 -291 - 200826938 狀氣化酿以粗製物使用於下一反應’而無需任何純化。 於氯化4-甲氧基-2-甲基-苯甲醯在CH2Cl2(6〇毫升）中之溶 液内’在0 C下’逐滴添加二乙胺。使所形成之混合物溫熱 至環境溫度，歷經2小時，並攪拌。在真空中移除揮發性物 質。以BOAc (100毫升）研製殘留物，及過濾。將濾液以服 HC1、1M NaOH及鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥。溶劑之蒸 發，產生6.51克（98%)所要之產物，為黏稠油。Ms m/z 222 (M++H). 步驟2 :
於N，N-一乙基-4-甲氧基·2_甲基-苯甲酸胺（221毫克，[ο毫 莫耳）在THF(2毫升）中之溶液内’在_7η：τ，逐滴添加n_BuU (〇·84毫升，2.5M，在己烷中 2.10宅莫耳）。使所形成之橘 然後逐滴添加苯甲赌 色 >谷液在此溫度下再保持30分鐘 (103毫克’ L0毫莫耳）。使最後溶液溫熱至環境溫度過夜 過濾，以水洗滌，乾 產生205毫克（82%)所
並攪拌。以冰5%擰檬酸使反應淬滅。 燥。以2 : 1己炫-EtOAc (5毫升）研製， 要之產物，為白色固體。 NMR (d6-DMSO) 3.89 (s, 3H), 6.84 (s5 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.78 (d, j = 7.〇 Hz, 1H)? 8,1 (d，J = 9.0 Hz，1H)· MS m/z 252 (M++H). 步驟3 : 此產物1-氯基-6-甲氧基-3-苯基-異喳啉係經由如上文所述 之相同方法製成，惟使用6_甲氧基_3_笨基.異+m同替 代。 126259 -292- 200826938 1H NMR (CDC13) d 3.97 (s，3H)，7.12 (d，J = 2·5 Hz，1H)，7.23-7.26 (m， 1H)，7.40-7.42 (m，1H)，7.46-7.50 (m，2H)，7.89 (s，1H)，8.08 (d，J = 7·0 Hz，2H)，8·21 (d，J = 9.0 Hz，1H)· MS m/z 270, 271 (M++H). 下列中間物係如本文中所述製成，且可併入式1化合物中
於N，N-二乙基-4-曱氧基-2-甲基·苯甲醯胺（332毫克，1.5毫 (% 莫耳）在THF (15毫升）中之溶液内，在-78°C下，添加t-BuLi (在 戊烷中之1.7M溶液，1.3毫升，2.25毫莫耳）。將所形成之紅 色溶液於-78°C下攪拌10分鐘，然後添加2-氰基吡啶（156毫 克，1.5毫莫耳）。接著，使反應混合物溫熱至室溫，並攪 拌過夜。以飽和NH4 C1溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取 兩次。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，及濃縮。使粗產 物藉預備HPLC純化，獲得帶黃色固體，為TFA鹽（85毫克， 15%產率）。 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) ά 3.91 (m，3H)，7.09 (dd，J = 9.05, 2·45 Hz， 1H)，7.17 (d5 J = 2·45 Hz，1H)，7.37 (s，1H)，7.42 (m，1H)，7·92 (m，1H)， 8.08 (d，J = 8.07 Hz，1H)，8·18 (d，J = 9.05 Hz，1H)，8·65 (d，J = 4.89 Hz, 1H). MS m/z 253 (MH+). 步驟2(圖式3步驟1):
將6-曱氧基各吡啶-2-基-2H-異喳啉-1-酮TFA鹽（85毫克， 126259 -293 - 200826938
一起加熱2天。然後 著’使其以ION NaOH 0.232毫莫耳）與POC13 (3·〇毫升）於回流下一 ^ 蒸餾出POCI3 ’並以冰使殘留物淬滅。接著， 溶液中和，並收集褐色固體，為純產物（62毫克，99%產率） MS m/z 271 (MH+). 下列中間物係如本文中所述製成，且可併入式丨化合物中
KN，队二乙基斗曱氧基-2-曱基-苯甲醯胺（332毫克，15毫 莫耳）在THF (15毫升）中之溶液内，在下，添加⑶乩丨（在 戊烷中之1.7M溶液，ΐ·3毫升，2.25毫莫耳）。將所形成之紅 色溶液於-78 C下攪拌1〇分鐘，然後添加4_氰基吡啶（164毫 克’ 1.575毫莫耳）。接著，使反應混合物溫熱至室溫，並授 拌過夜。以飽和NI^Cl溶液使反應淬滅，並收集黃色沉澱 物，為純產物（145毫克，38%產率）。 ^ NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 3.91 (s? 3H)5 7.18 (dd5 J = 8.8 Hz, 2.8 l Hz, 1H)5 7.26 (m5 2H)5 8.06 (d5 J = 6.0 Hz5 2H)5 8.16 (d3 J = 8.8 Hz, 1H)5 8.84 (d，J = 6.0 Hz，2H). MS m/z 253 (MH+). 步驟2(囷式3步驟1):
將6-甲氧基-3-p比咬-4-基-2H-異竣淋-1-酮（134毫克，0.531毫 莫耳）與POCI3 (6.0毫升）於回流下一起加熱5天。然後蒸餾出 POCI3，並以冰使殘留物淬滅。然後，使其以飽和NaHC03溶 126259 -294- 200826938 液中和，並收集褐色固體，為純產物（125毫克，87%產率）。 4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 3.99 (s，3H)，7.53 (dd，J = 9·04 Hz， 2.44 Hz，1H)，7.59 (d，J = 2.69 Hz，1H)，8·26 (d，J = 9·05 Hz，1H)，8.30 (d， J = 5·38 Hz，2H)，8.73 (s，1H)，8.85 (d，J = 6.36 Hz，2H)_ MS m/z 271 (MH+). 下列中間物係如本文中所述製成，且可併入式1化合物中
於N，N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基-苯甲醯胺（332毫克，1.5毫 莫耳）在THF (15毫升）中之溶液内，在_78°C下，添加t-BuLi (在 戊烷中之1·7Μ溶液，1.3毫升，2.25毫莫耳）。將所形成之紅 色溶液於-78°C下攪拌10分鐘，然後添加‘二曱胺基苯甲腈 (219毫克，1.5毫莫耳）。接著，使反應混合物溫熱至室溫， 並檟:拌過仪。以飽和NH4 C1溶液使反應淬滅，並收集黃色沉 ( 澱物，且以醚研製，而得灰白色固體，為純產物（247毫克， 56%產率）。 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) (5 2.97 (s，6H)，3.87 (s，3H)，6.72 (s，1H)， 6·78 (d，J = 8·80 Hz，2H)，6.97 (dd，J = 8.80, 2·45 Hz，1H)，7_10 (d，J 二 2.45 Hz，1H)，7.65 (d，J = 8.80 Hz，2H)，8.05 (d，J = 8·80 Hz，1H)，11.11 (s， 1H). MS m/z 295 (MH+).
126259 -295 - 200826938 將H4_二甲胺基-苯基）_6_甲氧基_2H_異喹啉+酮（245毫克， 0.83毫莫耳）與POCIWO.O毫升）於回流下—起加熱2天。然後 蒸餾出POCI3，並以冰使殘留物淬滅。接著，使其以1〇N Na〇H 溶液中和，並以醋酸乙酯萃取兩次。合併有機層，及脫水 乾燥（MgS〇4)。蒸發溶劑’獲得橘色固體，為產物（215毫克， 83%產率）。 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 3·01 (s，6H)，3.96 (s，3H)，6.88 (d，J = 9.05 Hz，2H)，7·20 (dd，J = 9.17, 2.57 Hz, 1H)，7·28 (d，J = 2·45 Hz，1H)， 7.94 (s，1H)，7.96 (d，J = 9.05 Hz，2H)，8.13 (d，J = 9.29 Hz，1H). MS m/z 313 (MH+).
將[4-(1-氣基-6-曱氧基-異p奎琳-3-基）-笨基]-二甲基胺（no宅 克，〇·35毫莫耳）與氫二氟化四丁基鱗（05克）之混合物在14〇 °C下，於Smith微波反應器中加熱20分鐘。然後，於其中添 加水，並以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以水洗滌，及脫 水乾燥（MgS〇4)。蒸發溶劑，獲得褐色固體，為產物。（85 毫克，82% 產率）。MS m/z 297 (MH+ )·
方法C 126259 -296- 200826938
步驟1 :
於N-BOC-3-(R)_^基心脯胺酸（6·22克，26.9毫莫耳）在DMF (250毫升）中之溶液内，在〇°C下，經由數份添加NaH (6〇%， (3·23克’ 80.8毫莫耳）。將所形成之懸浮液在此溫度下攪拌30 分鐘。以一份固體添加1，3-二氯·異喳啉（5.33克，26.9毫莫耳）， 並將最後混合物在環境溫度下攪拌12小時。以冰5%檸檬酸 (水溶液）使反應淬滅，以EtOAc (300毫升）萃取。以EtOAc再 一次萃取水相。將合併之有機層個別以5%檸檬酸（水溶液） 與鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾。使濾液在真空中蒸 發至乾涸，而產生10.53克（99.8%) 4-(6-甲氧基-異喳啉-1-基氧 基）-四氫吡咯-1，2-二羧酸1-第三-丁酯，為灰白色泡沫物。將 ( 此物質以粗製物使用於下一步驟反應，無需進一步純化。 1H NMR (CD3 OD) 6 1·43，1·44 (旋轉異構物，9H)，2.39-2.44 (m，1H)， 2.68-2.72 (m，1H)，3.80-3.90 (m，2H)，4.44-4.52 (m，1H)，5.77 (b，1H)，7·39 (s，1H)，7·58 (t，J = 7·3 Hz，1H)，7.71-7.78 (m，2H)，8.16 (d，J = 7.5 Hz， 1H). MS m/z 392 (M++H). 步驟2 : 將4-(6-甲氧基-異喹啉小基氧基）-四氫吡咯-i，2-二羧酸1-第 三-丁酯（39毫克，〇·1〇毫莫耳）、苯基二羥基硼烷（14.6毫克， 126259 -297- 200826938 0·12毫莫耳）、第三-丁醇鈉（38毫克，〇·4〇毫莫耳）及 ((t-Bu)2POH)2PdCl2(POPd) (5 毫克，〇.〇1 毫莫耳）在 THF (2 毫升） 中之混合物加熱至回流，歷經4小時。於冷卻下來後，以5% 檸檬酸（水溶液）使所形成之混合物淬滅，並以EtOAc (20毫 升）萃取。以鹽水洗滌有機層，以MgS04脫水乾燥，過濾、， 蒸發。使殘留物藉預備之HPLC純化，而產生36毫克（83%) 所要之產物，為灰白色泡沫物。 1H NMR (CD3 OD) 5 1.43, 1.45 (旋轉異構物，9H)，2.51-2.56 (m，1H)， 2·74_2·82 (m，1H)，3.88-3.92 (m，1H)，3.98-4.01 (m，1H)，4.50-4.57 (m， 1H)，5·95 (b，1H)，7.36-7.39 (m，1H)，7.45-7.48 (m，2H)，7.55 (t，J = 7·3 Hz， 1H)，7.70 (t，J = 7·5 Hz，1H)，7.84-7.89 (m，2H)，8.14-8.17 (m，3H)，9.05 (b， 1H). MS m/z 435 (M++H). 下列中間物係如本文中所述製成，且可併入式1化合物中
使用4_甲氧苯基二羥基硼烷製成 1 H NMR (CD3 OD) 6 1·40，1·45 (旋轉異構物，9H)，2.50-2.55 (m，1H)， 2.73-2.81 (m，1H)，3.81-3.89 (m，4H)，3.98-4.01 (m，1H)，4.50-4.57 (m， 1H)，5.93 (b，1H)，7.02 (d，J = 9·0 Hz，2H)，7.50 (t，J = 7·3 Hz，1H)，7.67 (t， J = 7.5 Hz，1H)，7.73 (s，1H)，7.83 (d5 J = 8.5 Hz，1H)，8.09 (d5 J = 8.5 Hz， 2H)，8.15 (d，J = 8.0 Hz，1H)· MS m/z 465 (M++H). 126259 -298 - 200826938 下列中間物係按上述製成：
使用4-P比咬基二羥基硼烷製成 1H NMR (CD3 〇D) (旋轉異構物，9H)，2 53 2 % ㈣ ih)， 2.80-2.89 (m，1H)，3.90-3.93 (m，1H)，4.00-4.05 (m，1H)，4 5(M 57 (m， 1H)，6·00,6·05 (旋轉異構物 1H)，7·80 (t，j = 7 3 % 1H)，7 87 (t，卜 7·5 Hz，1H)，8.08 (d，J = 8.5 Hz，1H)，8.32 (d，J = 8 〇 Hz，1H)，8.49 (s 1H)，8.84 (d，J = 6·0 Hz，2H)，8.84 (d，J = 6.5 Hz，2H· MS m/z 436 (M++H).
(M++H)· 方法D 126259 -299- 200826938
步驟1 : 〇 於Ν，Ν·二乙基_4·甲氧基甲基-苯甲醯胺（633毫克，2.9毫 莫耳）在THF (15毫升）中之溶液内，在_78。〇下，逐滴添加 n-BuLi (2.3毫升’ 2.5Μ ’在己烷中，5·74毫莫耳）。使所形成 之紅色溶液在此溫度下再保持30分鐘，然後在_78°C下，以 套管加入p塞嗤-2-魏酸乙醋（A. Medici等人，丁etrahedron Lett. 1983, 第2901頁）（450毫克，2·9毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液内。 使最後深綠色溶液保持至此溫度，歷經2小時，並攪拌。以 飽和NH4 C1 (水溶液）使反應淬滅，並以EtOAc (50毫升）萃取。 I 將有機層以飽和胃4〇 (水溶液）與鹽水洗滌，乾燥，藉急驟 式管柱層析純化，以2: 1 EtOAc:己烷溶離，提供405毫克（45%) 所要之產物，為灰白色黏稠油。
1 H NMR (CDC13) 6 1.08 (t，J = 7.0 Hz，6H)，3.22 (b，2H)，3.44 (b，2H)， 3.79 (s，3H)，4.59 (s，2H)，6.79-6.81 (m，1H)，6.86 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.16 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.66 (d，J = 3.0 Hz，1H)，8.00 (d，J = 3.0 Hz，1H). MS m/z 333 (M++H)· 步驟2 : 126259 - 300 - 200826938 將N，N-一乙基-4-甲氧基-2-(2-酮基-2-p塞吐-2-基-乙基）_笨甲 醯胺（405毫克，1.22毫莫耳）與NI^OAc (3.0克，38·9毫莫耳） 之混合物在密封管中，加熱至140°C，歷經1小時。將經炫 解之〉谷液倒入冰水中，過濾、，以水充分洗滌濾餅。將已乾 燥之褐色固體（240毫克，76%)以粗製使用於下一反應，無需 進一步純化。MS m/z 259 (M++H). 步驟3 : 此產物1-氣基-6·曱氧基-3〜塞°坐-2-基-異峻琳係按上述製 成’惟使用6-甲氧基-3-遠。坐-2-基-2H-異ρ奎淋小酉同替代。 4 NMR (CDC13) δ 3·97 (s，3H)，7·16 (d，了 = 4.0 Hz，1H)，7.27-7.31 (m， 1H)，7.46 (d，J = 5·0 Hz，1H)，7.93 (d，J = 5.5 Hz，1H)，8.22 (d，J = 15.5 Hz，1H)，8.39 (s5 1H)· MS m/z 277 (M++H)· 步驟4 : 此產物係經由如上文所述之相同方法製成，惟使用^氯 基-6-曱氧基_3-遠唾-2-基·異ρ套琳替代。 NMR (CD3OD) 5 0.97-1.09 (m5 12H), 1.24-1.29 (m5 10H)5 1.44-1.46 (m，1Η)，1.87-1.90 (m，1H)，2.20-2.26 (m，1H)，2.30-2.36 (m· 1H)，2.65-2.71 (m5 1H)，2.93-2.96 (m，1H)，3.96 (s，3H)，4.12-4.27 (m，2H)， 4.38-4.52 (m，2H)，5.12 (d，J = 10·5 Hz，1H)，5.29 (d，J = 17.5 Hz，1H)， 5.69-5.74 (m，1H)，5.99 (b，1H)，7·14 (d，J = 9.0 Hz, 1H)，7·33 (s，1H)，7.66 (d，J = 3·5 Hz，1H)，7.93 (d，J = 3·0 Hz，1H)，8.05 (s，1H)，8.11 (d，J = 9.0 Hz，1H)，9.14 (b，1H). MS m/z 797 (M++H)· 下列中間物係如本文中所述製成，且可併入式1化合物中 126259 -301 - 200826938
6-曱氧基-3-(3-曱氧基-異噚唑-5-基）-2H_異喳啉小酮係使用 N，N_二乙基-4-甲氧基-2-[2-(3-甲氧基-異崎唆-5-基）-2-酮基-乙 基]-苯甲醯胺製成。 1 H NMR (DMSO-d6) 5 3.89 (s，3H)，3.97 (s，3H)，7.01 (s，1H)，7.14-7.16 (m，2H)，7.43 (s，1H)，8.13 (d，J = 8·5 Hz，1H). f MS m/z 273 (M++H).
1·氯基-6-甲氧基-3-(3-曱氧基-異$ α坐_5_基）_異p奎淋係使用& 甲氧基-3-(3-甲氧基-異今唾-5-基）-2H-異峻琳_ι_酮製成。 4 NMR (CDC13) 5 3.97 (s，3H)，4.04 (s，3H)，6.60 (s，1H)，7.17 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.31-7.33 (m，1H)，8.02 (s，1H)，8·23 (d，J = 9·0 Hz，1H)· MS m/z 291，293 (M++H) 且可併入式1化合物中 下列中間物係如本文中所述製成，
乙酯製成。 N，N-二乙基斗甲氧基-2_[2_(5_甲氧基4唑丨基片嗣基 基]-苯曱醯胺係使用5-甲氧基号唑_2_羧酸乙酯製成。 MS m/z 347 (M++H). 126259 - 302 - 200826938
6-甲氧基-3-(5-甲氧基^号唑_2_基）-2H-異喳啉小酮係使用N，N- 二乙基冰甲氧基-2-[2-(5-甲氧基-呤唑-2-基）-2-酮基-乙基]-苯甲 醯胺製成。
iH NMR (DMSO-d6) 6 3.94 (s，3H)，4.01 (s，3H)，6.34 (s，1H)，6.99 (d，J =2.0 Hz5 1H)? 7.12-7.14 (m5 1H)5 7.25 (s5 1H)5 8.32 (d5 J = 9.0 Hz, 1H). MS m/z 274 (M++H).
1-氯基-6-甲氧基-3-(5-甲氧基号唑-2-基）_異喳啉係使用卜甲
MS m/z 291，293 (M++H)·
-苯甲醯胺（332毫克，1_5毫 勺’在-78 C下，添加t-BuLi (在 3_6毫莫耳）。將所形成之紅 然後添加於鹼酸甲醋（206毫 於N，N-二乙基-4-甲氧基基 莫耳）在THF (15毫升）中之溶液内 戊烷中之1_7Μ溶液，2.12毫升，： 色溶液於-78°C下攪拌10分鐘，全 126259 -303 - 200826938 克，丨·5毫莫耳）。將反應混合物於-78°C下攪拌2小時。接著， 以飽和NH4 CU容液使反應淬滅，並以錯酸乙g旨萃取兩次。使 合併之有機層脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮。使粗產物藉預備 之HPLC純化’而得帶黃色濃稠油，為TFA鹽（124毫克，a% 產率）。 MS m/z 349 (M+Na+).
將N，N-二乙基-4-甲氧基-2-(2-酮基-2-吡啶-3-基-乙基）_苯甲 醯胺（120毫克，0.272毫莫耳）與醋酸銨（1克）一起加熱3小時。 然後，使其冷卻下來，並添加水。以醋酸乙酯萃取，並分 離有機層。接著，使其脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮，而得褐 色固體’為產物（65毫克，95%產率）。 1 H NMR (400 MHz? DMSO^) 5 3.89 (s5 3HX 6.93 (s5 1Ηλ 7,0 (dd, J = 8.80, 2.45 Hz? 1H)5 7.19 (d5 J = 2.45 Hz, 1H)? 7.52 (dd5 J ^ 7.46, 4.77 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.64 (dd, J = 4.89, 1.47 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 1.71 Hz, 1H)，11.51 (s，1H). MS m/z 253 (MH+).
將6-甲氧基-3-口比σ定各其爪显束 土 ·2Η\、奎啉同（65毫克，〇·258毫莫 耳）與POCI3 (2·5毫升）於回流下一 w抓卜起加熱7天。然後蒸餾出 P〇Cls，並以冰使殘留物 十取稷者，將其以ION NaOH溶液 126259 -304- 200826938 中和，並以醋酸乙s旨萃取兩次。使合併之有機層脫水乾燥 (MgS〇4)，及濃縮，而得黃色固體為產物（27毫克，產率）。 MS m/z 271 (MH+).
下列中間物係如本文中所述製成，且可併入式丨化合物中 於N，N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基-苯甲醯胺（332毫克，1.5毫 莫耳）在THF (15毫升）中之溶液内，在_78°C下，添加t-BuLi (在 戊烷中之1.7M溶液，2.2毫升，3.75毫莫耳）。將所形成之紅 色溶液於-78°C下攪拌10分鐘，然後添加N，N-二曱基鄰胺基 苯甲酸甲酯（269毫克，1.5毫莫耳）。將反應混合物於-78°C下 攪拌2小時。接著以飽和NH4C1溶液使反應淬滅，並以醋酸 乙酯萃取兩次。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，及濃 縮。使粗產物藉預備之HPLC純化，而得帶黃色濃稠油，為 產物（256毫克，46%產率）。 !H NMR (400 MHz, CD3 OD) ά 0.99-1.13 (m? 6H)? 3.23-3.31 (m5 8H)5 3.39 (m，2H)，3.82 (s，3H)，4.35 (s，2H)，6.91 (dd，J = 8.44, 2·57 Hz，1H)， 6.99 (d，J = 2.45 Hz，1H)，7·22 (d5 J = 8.56 Hz，1H)，7.69 (t，J = 7.70 Hz， 1H)，7.84 (m，1H)，7.96 (d，J = 8.31 Hz，1H)，8.18 (d，J = 7·83 Hz，1H). MS m/z 369 (MH+)·
126259 - 305 - 200826938 將2-[2-(2-二甲胺基笨基）_2_酮基-乙基]_N，N-二乙基-4-甲氧 基-苯甲醯胺（250毫克，0.678毫莫耳）與醋酸銨（ι·5克）一起加 熱2小時。然後，使其冷卻下來，並添加水。以酷酸乙酯萃 取，並分離有機層。接著，使其脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮， 而得帶黃色固體，為產物（125毫克，63%產率）。 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.95 (s5 6Η)5 3.92 (s5 3Η)5 6.92 (s5 1Η)5 7·12 (dd，J = 8.80, 2.45 Ηζ，1Η)，7.16 (d，J = 2·45 Ηζ，1Η)，7·35 (m，1Η)， 7.55 (m，2H)，7.63 (d，J = 7·83 Hz，1H)，8.20 (d，J = 9.05 Hz，1H). MS m/z 295 (MH+).
將3-(2-二甲胺基-苯基)-6-甲氧基_2H-異喳啉-1-酮（125毫克， 0.425毫莫耳）與POCI3 (4.0毫升）於回流下一起加熱一天。然 後蒸鶴出POCI3，並以冰使殘留物淬滅。接著，將其以ι〇Ν NaOH溶液中和，並以醋酸乙酯萃取兩次。合併有機層，及 ί 脫水乾燥（MSs〇4)。蒸發溶劑，獲得褐色固體，為產物（82 毫克，62%產率）。 MS m/z 313 (MH+).
將[2-(1•氯基-6·甲氧基-異p奎琳_3_基）_苯基]_二甲基·胺（82毫 克，0.262毫莫耳）與氫二氟化四丁基鱗（1〇克）之混合物在14〇 C下’於Smith微波反應器中加熱2〇分鐘。然後，於其中添 126259 - 306 - 200826938 加水’並以醋酸乙s旨萃取。分離有機層，以水洗滌，及脫 水乾燥（Mg S 〇4 )。蒸發溶劑，獲得粗產物，使其藉預備之mi c 純化，而得帶黃色油，為產物（85毫克）。 ^ NMR (400 MHz5 CD3OD) 5 3.41 (s5 6H)5 4.00 (s? 3H)5 7.42 (dd5 J - 9.05, 2·45 Hz，1H)，7.53 (s，1H)，7.71 (m，2H)，7.99 (m，1H)，8·16 (m，2H)， 8.31 (s，1H). MS m/z 297 (MH+). 下列中間物係如本文中所述製成，且可併入式1化合物中
於N，N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基-苯曱醯胺（332毫克，1.5毫 莫耳）在THF (15毫升）中之溶液内，在-78°C下，添加t-BuLi (在 戊烷中之1·7Μ溶液，2.2毫升，3.75毫莫耳）。將所形成之紅 色溶液於-78°C下攪拌10分鐘，然後添加（3-二甲胺基）苯曱酸 甲酯（269毫克，1.5毫莫耳）。將反應混合物於-78°C下攪拌2 小時。接著，以飽和NH4C1溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯 萃取兩次。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，及濃縮。使 粗產物藉預備之HPLC純化，而得帶黃色濃稠油，為TFA鹽 (245毫克，33%產率）。 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 1·〇1 (t，J = 6.85 Hz，3H)，1.09 (m，3H)， 3·11 (s，6H)，3.21 (m，2H)，3·40 (m，2H)，3.79 (s，3H)，4.39 (s，2H)， 6·84-6·91 (m，2H)，7.19 (d，J = 8.32 Hz，1H)，7.35 (m5 1H)，7.49 (t，J = 8.07 Hz，1H)，7.66-7.71 (m，2H). 126259 -307 - 200826938
將2-[2-(3_二甲胺基-苯基）-2-酉同基-乙基]_N，N_二乙基_4_甲氧 基-苯甲醯胺（240毫克，0.497毫莫耳）與醋酸銨（2〇克）一起加 熱2.5小時。然後，使其冷卻下來，並添加水。收集褐色固 體，為純產物（95毫克，65%產率）。 f ' 'Η NMR (400 MHz? CD3OD) 5 2.98 (s5 6H)5 3.88 (s? 3H)? 6.74-6.87 (m, 2H)，7.01-7.07 (m，3H)，7·18 (d，J = 2.44 Hz，1H)，7.28 (t，J = 7.82 Hz 1H)，8.10 (d，J = 8.80 Hz，1H)· MS m/z 295 (MH+).
將3-(3-二甲胺基-苯基>6·甲氧基_2H-異喹啉酮⑽毫克， 0·312毫莫耳）與POCI3 (3.0毫升）於回流下一起加熱2天。然後 蒸餾出POCI3，並以冰使殘留物淬滅。然後，將其以飽和 NaHC〇3溶液中和，並以醋酸乙酯萃取兩次。合併有機層， 及脫水乾燥（MgS〇4)。蒸發溶劑，獲得褐色濃稠油，為產物 (72 t 克 ’ 74% 產率）。MS m/z 313 (MH+).
將[3-(1-氯基-6_甲氧基-異喹啉各基）_苯基]•二甲胺（72毫克， 0.23毫莫耳）與氫二氟化四丁基鱗（〇·5克）之混合物在14〇它 126259 -308 - 200826938 下，於Smith微波反應器中加熱20分鐘。然後，於其中添加 水’並以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以水洗滌，及脫水 乾燥（MgS〇4)。蒸發溶劑，獲得褐色油，為產物（58毫克，85〇/〇 產率）。 MS m/z 297 (MH+). 下列中間物係如本文中所述製成，且可併入式1化合物中
人〆+ I 二氧陸\ 〇 ΗΖΝ 人 NHEt 回流 Et〇、^Nf Ο
溴丙酮酸乙酯與乙硫脲在回流二氧陸圜中之縮合，係以 疋®產率獲得单院胺基ρ塞α坐，為HBr鹽。2-乙胺基塞唾-4-羧酸乙酯與EtI在DMF中之烷基化作用，提供2-二乙胺基-遠 唑-4-羧酸乙酯。
方法E
140°C,微波 步驟1 : 使2-氰基甲基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯（1·9克）與ts〇h.H20 (0.15克’毫莫耳）在嗎福啉（5毫升）中之懸浮液回流4小時， 並在真空中移除溶劑。使殘留物自具有數滴Me〇H之Et〇Ac/ 126259 - 309- 200826938 己烷再結晶，提供產物（0.43克，17%)。MS m/z 266 (M++1). 步驟2 : 使6-甲氧基-3-嗎福啉-4-基-異喳啉-1-醇（0.298克，1.15毫莫 耳）在P0C13 (20毫升）中之混合物回流2小時，在真空中移除 溶劑，並添加冷水。藉由添加1.0N NaOH，將pH調整至>11。 以EtOAc萃取水層。使萃液脫水乾燥（MgS04)，在真空中移 除溶劑，提供產物（0.299 克，94%)。MS m/z 279 (M++1)· 步驟3 : 將1-氯基-6-甲氧基-3-嗎福啉-4-基-異喹啉（0.050克，0.18毫莫 耳）與氫二氟化四丁基鱗（〇·8克，2.8毫莫耳）[Synlett /992,（4)， 345-6]之混合物在140°C下，於微波中加熱10分鐘。以EtOAc 稀釋反應混合物，並經過於頂部具有一層矽凝膠之ISCO 25 克預備管柱過濾，移除溶劑，提供產物（0.037毫克，77%): 1 H NMR (氣仿-D) 5 ppm 3.48 (m，4H)，3.84 (m，4H)，3.89 (s，3H)，6.46 (d，J = 1.22 Hz，1H)，6·85 (s，1H)，6.90 (dd，J = 9.16, 2.44 Hz，1H)，7.82 (d， J = 8·85 Hz，1H). MS m/z 263 (M++1).
方法F 於式1化合物之製備中所使用之6-氟基與6-烷基異喳啉類 係如下述，經由Pomeranz-Fritsch合成（典型程序：光學活性8,8-二取代 1，1-雙異 ρ奎淋之製備，K· Hirao, R. Tsuchiya，Y. Yano, H. Tsue， 雜環42 (1) 1996, 415-422)製成。使此產物經由N-氧化物中間物 轉化成1-氯基衍生物。 一般合成圖式 126259 -310- 200826938
R 〇Me ^λ〇ΗΟ + H2N^OM； 試劑與反應條件：⑷在苯中回流，水之共沸移除；㈨第— 個步驟：氯甲酸乙酯，在THF中之亞磷酸三甲酯，第二個 步驟：在氯仿中之氯化鈦；（c)在CH2Cl2中2MCPBA ;⑷ 在苯中之POCl3 R 異，奎琳，產率 1-氣化物，合併產率 F 20 43 Et 76 65 i-Pr 14 18 t-Bu 47 55 6-異丙氧基與6-第三-丁氧基異喹啉中間物之製備：一些& 烷氧基小氯基異喳啉類係經由6_氟基氣基異喳啉之直接 ipso置換，使用相應之烷氧化物金屬離子，譬如第三-丁醇 鉀（53%)與異丙醇鈉（54%)製成。 '般合成圖式 F、八八
η RONa R0 R =烷氧根陰離子，譬如第三七u，異-Pr 使6-氟基小氯基異喳啉接受以DMF中之異丙醇鈉與第三_丁 醇鉀之芳族親核性置換，而得其相應之卜異丙氧基（54%): lH NMR (400 MHz，氣仿-D) 5 ppm i 43 (d，J = 6 n Hz，6H) 4 76 ㈣ J = 6·11 Hz, 1H) 7.08 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 7.29 (dd5 J = 9.29, 2.45 Hz, 1H) 7.50 (d.62 Hz, 1H) 8.18 (d，J = 5·87 Hz，1H) 8.24 (d，J = 9.29 Hz， 126259 -311 - 200826938 1H)與6-第三-丁氧基-1-氣基異喹啉類（55%): 1 H NMR (400 MHz， 氯仿 _D) 5 ppm 1.48 (s，9H) 7·31 (m，2H) 7·47 (d，J = 5·62 Hz，1H) 8·18 (d，J = 5.62 Hz，1H) 8_21 (d，J = 9·78 Hz，1H)，作為個別之主要產 物。此等6-烧氧基-1-氯基異峻琳類係如本文中所述併入式1 化合物中。
方法G 一般合成圖式
併入式1化合物中 併入式1化合物中 此合成係部份利用下列參考資料中所述之技術： (1) Hojo, Masaru; Masuda，Ryoichi; Sakaguchi，Syuhei; Takagawa，Makoto, 合成（1986)，（12)，1016-17 (2) Rigby，James H_ ; Holsworth，Daniel D. ; James，Kelly.在合成中 之異氰酸乙烯酯·與苯炔附加物之[4+2]環加成反應.有機 化學期刊（1989)，54 (17)，4019-20 (3) Uchibori，Y·; Umeno, M·; Yoshiokai，H·;雜環 1992, 34 (8)，15074510 生物學研究 於本發明揭示内容中係利用HCV NS3/4A蛋白酶複合酵素 126259 -312- 200826938 檢測與細胞為基礎之HCV複製子檢測，並按下述製備、進 行及確認有效： 重組HCV NS3/4A蛋白酶複合物之產生 衍生自BMS菌種、H77菌種或J4L6S菌種之HCV NS3蛋白酶 複合物係按下文所述產生。此等經純化之重組蛋白質係被 產生，供使用於均相檢測（參閱下文）中，以提供本發明揭 示内容之化合物於抑制HCV NS3蛋白分解活性上係為如何 有效之一種指標。 來自HCV感染病患之血清係得自Dr. T. Wright，San Francisco 醫院。HCV基因組（BMS菌種）之經設計全長cDNA (互補脫氧 核糖核酸）模板，係自藉由血清RNA (核糖核酸）之反轉錄作 用-PCR (RT-PCR)所獲得之DNA片段，且使用以其他基因型la 菌種間之類同性為基礎所選擇之引物建構。自整體基因組 順序之測定，基因型la係被指定為HCV單離物，根據 Simmonds 等人之分類（參閱 P Simmonds，KA Rose，S Graham，SW Chan，F McOmish，BC Dow，EA Follett，PL Yap 及 H Marsden，J· C/z>?· MkraMo/·，31(6)，1493-1503 (1993))。非結構性區域 NS2-5B 之胺基 酸順序係經顯示為>97%相同於HCV基因型la (H77)，而87% 相同於基因型lb (J4L6S)。感染無性繁殖系，H77 (la基因型） 與J4L6S (lb基因型），係得自R· Purcell (NIH)，且此等順序係 發表於基因銀行（GenBank)中（AAB67036，參閱 Yanagi，M·，Purcell， R.H., Emerson, S.U. >5. Bukh, J. Proc. Natl Acad Sci U.S.A. 94(16), 8738-8743 (1997) ; AF054247，參閱 Yanagi，M.，St Claire，M.，Shapiro, M·，Emerson，S.U·，Purcell，R.H·及 Bukh，J· F/ra/ogy 244(1)，161-172. 126259 -313 · 200826938 (1998))。 H77與J4L6S菌種係用於產生重組NS3/4A蛋白酶複合物。 會使供此等菌種用之重組HCV NS3/4A蛋白酶複合物（胺基 酸1027至1711)編碼之DNA，係按由P. Gallinari等人所述處理 (參閱 Gallinari P，Paolini C，Brennan D，Nardi C，Steinkuhler C，De Francesco R· 加r少 38(17) : 5620-32，（1999))。簡言之，三離 胺酸促溶尾部係在NS4A密碼區域之3’-末端處加入。使 NS4A-NS4B分裂位置（胺基酸1711)之P1位置中之半胱胺酸改 變成甘胺酸，以避免離胺酸標記之蛋白分解之分裂作用。 再者，半胱胺酸對絲胺酸突變係藉由PCR在胺基酸位置1454 處引進，以防止NS3解螺旋酶功能部位中之自溶分裂。使 變種DNA片段在pET21b細菌表現載體（Novagen)中無性繁 殖，且NS3/4A複合物係在大腸桿菌菌種BL21 (DE3) (Invitrogen) 中表現，按照由R Gallinari等人所述之擬案（參閱Gallinari，P Brennan D，Nardi C，Brinetti M，Tomei L，Steinkuhler C，De Francesco R·，
阶〇/· 72(8) : 6758-69 (1998))，伴隨著修正。簡言之，NS3/4A 蛋白酶複合物表現係以0.5毫莫耳濃度（mM)之異丙基/5-D-1-硫基半乳哌喃糖苷（IPTG)，於20°C下誘發22小時。典型發酵 (1升（L))係產生大約10克（g)潮濕細胞糊。使細胞再懸浮於包 含25 mM N-(2-羥乙基）六氫吡畊-NH2-乙烷磺酸）（HEPES)，pH 7.5, 20% 甘油，500 mM 氣化鈉（NaCl)，0_5°/〇 Triton X-100, 1 微克 / 毫 升（"/zg/mL”）溶菌酶，5 mM氯化鎂（MgCl2 )，1微克/毫升Dnasel，5 mM万-Μ基乙醇（/5 ME)，蛋白酶抑制劑-不含乙二胺四醋酸 (EDTA)(Roche)之溶胞緩衝劑（10毫升/克）中，均化，及在4°C 126259 -314- 200826938 下培養20分鐘。使勻漿音振，且於4°C下，藉由在235000克 下超離心分離1小時而澄清。將咪唑添加至上層清液中，達 最後濃度為15 mM，並調整pH至8.0。將粗製蛋白質萃取物 裝填於已使用緩衝劑B (25 mM HEPES，pH 8.0, 20%甘油，500 mM NaCl，0·5% Triton X-100, 15 mM 咪唑，5 mM /3 ME)預平衡之 鎳·氮基三醋酸（Ni-NTA)管柱上。試樣係在1毫升/分鐘之流 率下裝填。將管柱以15個管柱體積之緩衝劑C (與緩衝劑B 相同，惟使用0.2% Triton X-100)洗滌。將蛋白質以5個管柱體 ^ 積之緩衝劑D (與緩衝劑C相同，惟使用200 mM咪唑）溶離。 匯集含有NS3/4A蛋白酶複合物之溶離份，並裝填於已使 用緩衝劑 D (25 mM HEPES，pH 7.5, 20% 甘油，300 mM NaCl，0.2% Triton X-100，10 mM /3 ME)預平衡之脫鹽管柱 Superdex-S200 上。 試樣係於1毫升/分鐘之流率下裝填。匯集含有NS3/4A蛋白 酶複合物之溶離份，及濃縮至大約0.5毫克/毫升。衍生自 BMS、H77及J4L6S菌種之NS3/4A蛋白酶複合物之純度係藉由 SDS-PAGE與質量光譜法分析，被判斷為大於90%。將酵素 儲存於-80°C下，在冰上融解，及在使用之前，於檢測緩衝 液中稀釋。 監測HCV NS3/4A蛋白分解活性之FRET肽檢測 此活體外檢測之目的係為藉由本發明揭示内容之化合 物，度量衍生自如上述BMS菌種、H77菌種或J4L6S菌種之 HCV NS3蛋白酶複合物之抑制。此項檢測係提供本發明揭示 内容之化合物於抑制HCV NS3蛋白分解活性上係為如何有 效之一種指標。 126259 •315- 200826938 為監測HCV NS3/4A蛋白酶活性，係使用NS3/4A肽受質。 此受質為RET S1 (共振能轉移縮肽受質；AnaSpec公司目錄 #22991) (FRET 肽），由 Taliani 等人描述於 Anal. Biochem· 240(2) ·· 60-67 (1996)中。此肽之順序係寬鬆地以關於HCV NS3蛋白酶 之NS4A/NS4B天然分裂位置為基礎，惟有酯鏈結而非醯胺鍵 結在分裂位置處。此肽亦含有螢光供體EDANS，接近此肽 之一端，與受體DABCYL，接近另一端。此肽之螢光係藉由 供體與受體間之分子間共振能轉移（RET)而被淬滅，但當 I ; NS3蛋白酶分裂此肽時，產物係自RET淬滅作用而釋出，且 供體之螢光係變得顯而易見。 將肽受質與三種重組NS3/4A蛋白酶複合物之一，於本發 明揭示内容之化合物不存在或存在下一起培養。化合物之 抑制作用係藉由監測螢光反應產物之形成，於即時使用 Cytofluor系列4000下測得。 試劑如下：HEPES與甘油（超純）係得自GIBCO-BRL。二曱 亞颯（DMSO)係得自Sigma公司。/3-酼基乙醇係得自Bio Rad。 I 檢測緩衝液：50 mM HEPES，pH 7.5 ; 0.15M NaCl; 0.1% Triton ; 15%甘油；10 mM /5 ME。受質：2 //M最後濃度（得自DMSO 中之2mM儲備溶液，被儲存在-20°C下）。HCV NS3/4A蛋白酶 類型 la (lb)，2-3 nM 最後濃度（得自 25 mM HEPES，pH 7.5, 20% 甘 油，300 mM NaCl，0.2% Triton-X100, 10 mM /5 ME 中之 5 //Μ 儲備溶 液）。對於具有趨近檢測極限之功效之化合物而言，係藉由 添加50微克/毫升牛血清白蛋白（Sigma)至檢測緩衝液中，且 降低最終蛋白酶濃度至300 pM，使得檢測更敏感。 126259 -316- 200826938 檢測係在得自Falcon之96_井聚苯乙烯黑色板中進行。各井 含有檢測緩衝液t之25微升泌遍蛋白酶複合物、ι〇% DMSO/檢測緩衝劑中之5G微升本發明揭示内容之化合物及 檢測緩衝液中之25微升受質。對照組(沒有化合物)亦在相 同檢測板上製備。在藉由添加受質引發酵素反應之前，將 酵素複合物與化合物或對照溶液混合i分鐘。將檢測板立即 使用Cyt〇fluor系列4_ (Perspective廳挪咖）讀取。儀器係被 (丨°又疋成於25 C下讀取340毫微米之發射與49〇毫微米之激 發。反應通常係被追縱大約15分鐘。 抑制百分比係以下列方程式計算而得： l〇〇«[((5Finh/(5Fcon)xl〇〇] 其中5F為於曲線之線性範圍上，在螢光上之變化。將非 線性曲線吻合應用至抑制_濃度數據，且50%有效濃度叩”） 係利用 Excel XLflt 軟體，使用方程式 y=A+((B-A)/(1+((c/x)/VD)》 計算。 ( 本么明揭示内谷之化合物，其係針對超過一種類型之 NS3/4A複合物測试，係發現具有類似抑制性質，惟當與“ 囷種比較時，此等化合物係一致地展現抵抗lb菌種之較大 功效。 專一性檢測 進行專一性檢測，以証實本發明揭示内容之化合物在抑 制HCV NS3/4A蛋白酶複合物上之活體外選擇性，當與其他 絲胺酸或半胱胺酸蛋白酶比較時。 本發明揭示内容之化合物之專一性係針對多種絲胺酸蛋 126259 •317- 200826938 白酶：人類嗜中性白血球彈性蛋白酶（HNE)、豬胰彈性蛋白 酶（PPE)及人類胰之胰凝乳蛋白酶原，與一種半胱胺酸蛋白 酶：人類肝臟組織蛋白酶B，進行測定。在所有情況中， 96-井板格式擬案，使用無論是比色對-梢基苯胺（PNA)受質 或對各酵素專一之螢光計胺基·甲基-香豆素（AMC)，係如以 前（PCT專利申請案WO 00/09543)所述使用，伴隨著對絲胺酸 蛋白酶檢測之一些修正。所有酵素均購自Sigma，EMDbiosciences ，然而受質係得自 Bachem、Sigma 及 EMDbiosciences。 關於胰凝乳蛋白酶原之pNA檢測係包括在室溫下之1小 時酵素-抑制劑預培養，接著添加受質，及水解至〜15%轉化 率，如在Spectramax Pro微板讀取器上所度量者。化合物濃度 係從100改變成0.4 //M，依其功效而定。組織蛋白酶B、HNE 及PPE檢測，每一個係以下述方式引發，添加受質至經室溫 下預培養10分鐘之酵素-抑制劑中，及水解至15%轉化率， 如在Cytofluor上所度量者。 關於各檢測之最後條件如下： 50 mM參（羥甲基）胺基甲烷鹽酸鹽（Tris-HCl) pH 8, 0·5 Μ硫酸 鈉（Na2S04)，50 mM NaCl，0.1 mM EDTA，3% DMSO，0.01% Tween-20，具有 100 /iM succ-AAPF-pNA 與 250 pM 胰凝乳蛋白酶 原。 50 mM Tris-HCl，pH 8.0, 50 mM NaCl，0.1 mM EDTA，3% DMSO, 0.02% Tween-20, 5 //M succ-AAPV-AMC 及 20 nM HNE 或 8 nM PPE ; 100 mM NaOAc (醋酸鈉）pH 5.5, 3% DMSO, 1 mM TCEP (參（2-羧 乙基）膦鹽酸鹽），5 nM組織蛋白酶B (於使用之前，在含有20 126259 -318 - 200826938 mM TCEP之緩衝劑中經活化之酵素儲備液）及在H20中稀釋 之 2 //M Z-FR-AMC。 抑制之百分比係使用下式計算： [l-((UVinh-UV空白試驗)/(UVcti-UV空白試驗))]X 100 將非線性曲線吻合應用至抑制-濃度數據，且使用Excel XLfit軟體計算50%有效濃度（IC5〇)。 HCV複製子之產生 HCV複製子全細胞系統係按由Lohmann V，Korner F，Koch J， Herian U，Theilmann L，Bartenschlager R·，Science 285(5424) ' 110-3 (1999)所述建構。此系統使得吾人能夠評估本發明之HCV蛋 白酶化合物對於HCV RNA複製之作用。簡言之，使用Lohmann 論文中所述之HCV菌種lb順序（收受編號：AJ238799)，HCV cDNA係由Operon技術公司（Alameda, CA)合成，然後，使用標 準分子生物學技術，將全長複製子組裝在質粒pGem9zf(+) (Promega，Madison，WI)中。該複製子包含（i)經融合至衣殼蛋白 質之最初12個胺基酸之HCV 5’UTR，（ii)新黴素磷酸轉移酶基 因（neo)，（iii)得自腦心肌炎病毒（EMCV)之IRES，及（iv) HCV NS3至NS5B基因與HCV SOTR。使質粒DNA以Seal線性化， 且使RNA轉錄本於活體外使用T7 MegaScript轉錄套件（Ambion， Austin，TX)，根據製造者指引進行合成。使cDNA之活體外轉 錄本轉染至人類肝細胞瘤細胞系HUH-7中。關於構成上表現 HCV複製子之細胞之選擇係於可選擇標記物新黴素（G418) 存在下達成。所形成之細胞系係針對隨著時間之正與負股 鏈RN A生產與蛋白質生產作特徵鑒定。 126259 -319- 200826938 HCV複製子FRET檢測 發展HCV複製子FRET檢測，以監測揭示内容中所述化合 物對於HCV病毒複製之抑制作用。使構成上表現HCV複製 子之HUH-7細胞在含有10%牛胎兒血清（FCS) (Sigma)與1毫克 / 毫升 G418 (Gibco-BRL)之 Dulbecco 氏變性 Eagle 培養基（DMEM) (Gibco-BRL)中生長。將細胞在前一晚接種（1.5 X 104個細胞/ 井）於96-井組織培養無菌板中。化合物與無化合物對照組係 在含有 4% FCS，1 : 100 青黴素 / 鏈黴素（GibcoBRL)，1 ·· 100 L-麩 (、 醯胺及5% DMSO之DMEM中，於稀釋板（0.5% DMS0最後濃 度，在檢測中）中製成。將化合物/DMSO混合物添加至細胞 中，並在37°C下培養4天。於4天後，首先評估細胞關於細 胞毒性，使用 alamar Blue (Trek Diagnotstic 系統）供 CC5 〇 讀取。 化合物之毒性（CC50)係藉由添加1/10體積之alamarBlue至培 養細胞之培養基中而測得。4小時後，將得自各井之螢光信 號以530毫微米下之激發波長與580毫微米之發射波長，使 用 Cytofluor 系列 4000 (Perspective Biosystems)讀取。然後，將板 (' 以磷酸鹽緩衝之鹽水（PBS) (3次150微升）充分地沖洗。使細 胞以25微升含有HCV蛋白酶受質（5X細胞蟲螢光素酶細胞 培養物溶胞試劑（Promega #E153A))之溶胞檢測試劑溶解，以 蒸餾水稀釋至IX，添加NaCl至150 mM最後濃度，將FRET肽 受質（如關於上文酵素檢測所述）自2 mM儲備液在100% DMSO中稀釋至10 最後濃度。接著，將板放置在Cytofluor 4000儀器中，其已被設定成340毫微米激發/490毫微米發 射，21個循環之自動模式，且將板在動力學模式中讀取。 126259 -320- 200826938 EC5〇測定係如關於IC50測定所述進行。 HCV複製子蟲螢光素酶報告子檢測 作為二級檢測，將得自複製子FRET檢測之EC5G測定值在 複製子蟲螢光素酶報告子檢測中確認。複製子蟲螢光素酶 報告子檢測之利用，最初係由Krieger等人（Krieger N，Lohmann V 及 Bartenschlager R，』F?ra/· 75(10) : 4614-4624 (2001))描述。關於 本發明FRET檢測所述之複製子構造物係改質，其方式是插 入會使海紫羅蘭屬（Renilla)蟲螢光素酶基因之人化形式編碼 之cDNA，與直接融合至蟲螢光素酶基因之3’-末端之連結基 順序。此插入係使用位於核心中之Ascl限制位置，而被引 進複製子構造物中，直接在新黴素標記基因之上游。亦引 進位置1179處之適應突變（絲胺酸成為異白胺酸XBlight KJ， Kolykhalov，AA Rice，CM，分細π 290(5498) : 1972-1974)。構成上表 現此HCV複製子構造物之安定細胞系係按上述產生。蟲螢 光素酶報告子檢測係按關於HCV複製子FRET檢測所述設 立，具有下述修正。於37°C /5% C02培養器中4天後，分析細 胞關於海紫羅蘭屬蟲螢光素酶活性，使用Promega Dual-Glo蟲 螢光素酶檢測系統。將培養基（1〇〇微升）自含有細胞之各井 移除。在其餘50微升培養基中，添加50微升Dual-Glo蟲螢光 素酶試劑，並將板在室溫下振動10分鐘至2小時。然後，添 加Dual-Glo終止劑與Glo試劑（50微升）至各井中，並將板於室 溫下再一次振動另外1〇分鐘至2小時。將板在Packard TopCount NXT上，使用發光程式讀取。 百分比抑制係使用以下公式計算： 126259 -321 - 200826938 °/〇對照組=—在實驗井(土化色1勿）中之平均光素酶信號 、 在DMSO對照井卜化合物）中之平均蟲螢光素酶信號 將數值作圖，並使用XLfit分析，以獲得Ec5 〇值。 將揭示内容之代表性化合物在HCV酵素檢測、HCV複製 子細胞檢測中，及/或在數種所概述之專一性檢測中評估。 例如’已發現化合物18在酵素檢測中，針對Nswa BMS菌 種，具有IQ 〇為3.4毫微莫耳濃度（_)。類似功效數值係以 所發表之H77 (IQ 〇為1·2 nM)與J4L6S (ΙΑ 0為〇.9 nM)菌種獲得。
在複製子FRET檢測中之EC”值為9 nM，而在複製子蟲螢光 素酶檢測中為1.1 nM。 於專-性檢測中，已發現相同化合物具有下列活性：hle —; PPE>1.56 —;胰凝乳蛋白酶原>5〇亂組織蛋 白酶B > 50 —。此等結果表示此族群之化合物係對腦蛋 白酶高度地專―，且許多此等成員會抑制HCV複製子㈣。 應明瞭的是，本發明揭示内容之化合物可抑制HCV之、所
測試本揭示内容之化合物 活性： 且發現具有如了㉛範圍中之 冗5〇活性範圍（NS3/4ABMS菌種”八為
，C 為 0.6-20 nM EC50活性範圍（對於所測試之化合物）： 0.1-1 /zM ; C 為 3-100 nM。 靡，B為 126259 -322- 200826938 表2
化合物 編號 HCV蛋白酶 (IC50) HCV Pro複製子 (EC50) 409 -第一種 異構物 B 409 -第二種 異構物 A 201A 4.00 4.23 201B B C 202A C C 202B 660.00 1298.00 203A 4.00 1.54 203B B C 204第一種 異構物 C c 204第二種 異構物 A A 205第一種 異構物 C C 205第二種 異構物 A c 206第一種 異構物 C c 206第二種 異構物 A A 207第一種 異構物 C c 207第二種 異構物 A A 208第一種 異構物 C C 126259 - 323 - 200826938
208第二種 異構物 A 209第一種 異構物 C C 209第二種 異構物 A A 210第一種 異構物 C C 210第二種 異構物 B B 211第一種 異構物 C C 211第二種 異構物 A C 212第一種 異構物 A B 212第二種 異構物 C C 213第一種 異構物 A B 213第二種 異構物 C C 214第一種 異構物 C B 214第二種 異構物 A 215B 830.00 5494.00 215A C C 216第一種 異構物 c C 216第二種 異構物 A 126259 - 324 - 200826938
217第一種 異構物 C C 217第二種 異構物 A 218第一種 異構物 C C 218第二種 異構物 A A 219第一種 異構物 A A 219第二種 異構物 C C 220第一種 異構物 C C 220第二種 異構物 A B 221第一種 異構物 C B 221第二種 異構物 B A 222 C C 223第一種 異構物 C B 223第二種 異構物 A A 224第一種 異構物 C B 224第二種 異構物 A B 226第一種 異構物 C C 226第二種 異構物 A 126259 - 325 - 200826938
227第一種 異構物 C C 227第二種 異構物 A A 231第一種 異構物 C C 231第二種 異構物 A A 232第一種 異構物 C C 232第二種 異構物 B C 233A B B 233B 1300.00 2628.00 234第一種 異構物 B B 234第二種 異構物 A A 235第一種 異構物 A 235第二種 異構物 C C 236 A A 237 A A 238 B B 239 A B 240 C B 241 A A 1B 289.00 1639.00 1A C C 2 B B 3 C A 126259 - 326 - 200826938
4 B A 5 B B 6第一種 異構物 B A 6第二種 異構物 C B 16 C C 17 C C 21 C C 35 C C 36 73.00 1424.00 37 C C 38A C c 38B 5000.00 7712.00 200A C C 200B 160.00 195.40 242 C C 243 C C 22第一種 C C 異構物 22第二種 C B 異構物 407第一種 C B 異構物 407第二種 C B 異構物 408第一種 C C 異構物 408第二種 A B 異構物 410 A C 411 A B 126259 - 327 - 200826938
7 B C 8 B C 9 C C 10 C C 11 C C 12第一種 異構物 C C 12第二種 異構物 B B 13第一種 異構物 B C 13B 1200.00 5740.00 14第一種 異構物 C C 14第二種 異構物 A B 15第一種 異構物 C C 15B 1900.00 3376.00 18 C C 19第一種 異構物 C c 19B 1000.00 1850.00 20第一種 異構物 C c 20第二種 異構物 B B 23 C C 24A 26.00 593.20 24第二種 異構物 A A 25 C C 126259 - 328 - 200826938
26第一種 異構物 C
3189.00 27第二種 異構物 Β
C 4.09
C
C 28第一種 異構物 28 異構物
14890.00 Β Β 3.59
A 8.19 熟諳此藝者將明白 例，且^ 0疋，本揭示内容並不限於前文說明 1歹J且其可以其他特定形 ^ 表現。因此所想要的是，每… 貝卜、體 卜 汽例應於所有方面被認為是說明 性而非限制性，來者隨 " 文所附之請求項而非前文實例，且 在明求項等效性之意義鱼 七八# ，、乾圍内之所有變化係因此意欲被 包含於其中。 126259 329 -
Claims (1)
- 200826938 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物 R5C r5B或其藥學上可接受之鹽，其中 m為1，2或3 ; R1係選自羥基與-NHS02R6 ;其中R6係選自烷基、芳基、 環烷基、（環烷基）烷基、雜環基及-NRaRb，其中烷基、環 烧基及（環烷基）烷基之環烷基部份係視情況被 -—、二或三 個取代基取代，取代基選自烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷 基、芳烷基、芳基羰基、氰基、環烯基、（環烷基）烧基' 鹵基、i烷氧基、鹵烷基及(NReRf)羰基； R2係選自氫、烯基、烷基及環烷基，其中烯基、烷基及 環烧基係視情況被函基取代； R3係選自烯基 '烷氧烷基、烷氧羰基烷基、烷基、芳烷 基、羧基烷基、氰基烷基、環烷基、（環烷基）烧基、鹵烷 氧基、鹵烷基、（雜環基）烧基、羥烷基、（NRCRd)烷基及(NRCRf) 羰基烷基； R4係選自苯基，與五-或六項部份或完全不飽和環，視 126259 200826938 十月況合有一、二、三或四個選自氮、氧及硫之雜原子；其 中各％係視情況被一、二、三或四個取代基取代，取代基 獨立選自⑥氧基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、烷硫基、羧 基、氰基、環烷基、環烷基氧基、_基、鹵烷基、齒烷氧 基、-NRcRd、（NReRf)幾基、（NReRf)績醯基及酮基；其條件 是，當R4為六員經取代環時，在環上之所有取代基，惟氟 基除外，必須在相對於該環對母分子部份基團連接點之間 位及/或對位上； R5A，r5B，r5C，r5D，r5e&r5f各獨立選自氫、烷氧基、烷 氧羰基、烷基、烷羰基、芳基、羧基、氰基、氰基烷基、 %烷基、_基、鹵烷基、_烷氧基、雜環基、羥基、羥烷 基、硝基、-NRcRd、（NRCRd)燒基、（NRCRd)烧氧基、（NReRf) 羰基及（NReRf)績醯基；或 兩個相鄰R5基團和彼等所連接之碳原子一起，形成四_ 至七-員部份-或完全-不飽和環，視情況含有一或兩個獨立 選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環係視情況被一、二或 三個基團取代，取代基獨立選自烷氧基、烷基、氰基、鹵 基、i烷氧基及i烷基； Ra與Rb係獨立選自氫、烷氧基、烷基、芳基、芳烷基、 環烷基、（環烷基）烷基、雜環基及雜環基烷基；或俨與妒 和彼等所連接之氮原子一起形成四至七_員單環狀雜環· R與Rd係獨立選自氫、烧氧烷基、烷氧羰基、燒基、烷 罗炭基、芳烷基及鹵烷基；且 Re與Rf係獨立選自氫、烷基、芳基、芳烷基及雜環基； 126259 200826938 其中芳基、芳烷基之芳基部份及雜環基係視情況被一或雨 個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、烷基及鹵基。 2.如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Rl為 -NHS02R6 〇 3·如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中 m為1或2 ; R1為-NHSO# ;其中R6係選自烷基、芳基、環烷基、（環 烷基）烷基、雜環基及_NRaRb，其中烷基、環烷基及（環烷 基）烧基之環烧基部份係視情況被一、二或三個取代基取 代’取代基選自烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷基、芳烷基、 芳基幾基、氰基、環烯基、（環烷基）烷基、_基、鹵烷氧 基、鹵烷基及（NReRf)幾基； R2係選自·烯基、烷基及環烷基，其中烯基、烷基及環烷 基係視情況被鹵基取代； R3係選自烯基與烷基； I r4係選自苯基，與五-或六-員部份或完全不飽和環，視 情況含有一、二、三或四個選自氮、氧及硫之雜原子；其 中各環係視情況被一、二、三或四個取代基取代，取代基 獨立選自烧氧基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、烷硫基、羧 基、氰基、環烷基、環烷基氧基、鹵基、鹵烷基、齒烷氧 基、-NRcRd、（服¥豫基、（NReRf)續醯基及_基；其條件 是，當R4為六員經取代環時，在環上之所有取代基，惟氟 基除外’必須在相對於该％對母分子部份基團連接點之間 位及/或對位上； 126259 200826938 115'115'115〇，1151)，115£及115?各獨立選自氫、烷氧基、烷 氧羰基、烷基、烷羰基、芳基、羧基、氰基、氰基烷基、 環烷基、i基、i烷基、i烷氧基、雜環基、羥基、羥烷 基、硝基、-NRcRd、（NRcRd)烧基、（NRCRd)燒氧基、（NReRf) 羰基及（NReRf)磺醯基；或 兩個相鄰R5基團和彼等所連接之碳原子一起，形成四_ 至七-員部份-或完全-不飽和環，視情況含有一或兩個獨立 ◎ 選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環係視情況被一、二或 三個基團取代，取代基獨立選自烷氧基、烷基、氰基、鹵 基、i烷氧基及_烷基； R$Rb係獨立選自氫、院氧基、烧基、芳基、芳烷基、 裒烧基、（環烧基）烧基、雜環基及雜環基烧基丨或…與妒 和彼等所連接之氮原子一起形成四_至七項單環狀雜環； RlRd係獨立選自氫、烷氧烷基、烷氧羰基、烷基、烷 罗炭基、芳烷基及_烷基；且 i) Re:Rf係獨立選自氫、烷基、芳基、芳烷基及雜環基； ，、中方基、芳烷基之芳基部份及雜環基係視情況被一或雨 個：代基取代’取代基獨立選自烷氧基、烷基及-基。 4·如。月求項3之化合物或其藥學上可接受之鹽，#+尺6係選 自未經取代之環烷基與-NRaRb。 5·如明求項丨之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中 111為1; ’、 R1為-NHS〇2R6 ;其中R6為未經取代之環烷基； R2為烯基； 126259 200826938 R3係選自烯基與烧基； R4係選自苯基，與五-或六-員部份或完全不飽和環，視 情況含有一、二、三或四個選自氮、氧及硫之雜原子；其 中各環係視情況被一、二或三個取代基取代，取代基獨立 選自烧氧基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、羧基、氰基、環 烧基、環烷基氧基、鹵基、齒烷基、_烷氧基、-NRCRd、 (NReRf)幾基、（NReRf)確醯基及酮基；其條件是，當R4為六 員經取代環時，在環上之所有取代基，惟氟基除外，必須 在相對於該環對母分子部份基團連接點之間位及/或對位 上； 以5'以56，汉5、以'以£及以51^各獨立選自氫、烷氧基、芳 基及-NReRd ;或 兩個相鄰R5基團和彼等所連接之碳原子一起，形成六員 部伤-或完全-不飽和環，視情況含有一或兩個獨立選自 氮、氧及硫之雜原子，其中該環係視情況被一、二或三個 I 基團取代，取代基獨立選自烷氧基、烷基、氰基、^基、 鹵烷氧基及_烷基； 1^與1^係獨立選自氫、烷氧羰基、烷基、烷羰基及芳烷 基；且 ^與圮係獨立選自氫、烷基、芳基及芳烷基。 6·如明求項5之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中r4為笨 基，視情況被一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自 ^氧基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、羧基、氰基、環烷基、 ^烷基氧基、鹵基、^烷基、^烷氧基…、_eRf) 126259 200826938 羰基、（NR6R0續醢基及酮基；其條件是，在環上之所有取 代基，惟氟基除外，必須在相對於該環對母分子部份基團 連接點之間位及/或對位上。 7·如請求項5之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中r4為含 有一個氮原子之六員完全不飽和環；其中該環係視情況被 一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、烷氧 碳基、烷基、烷羰基、羧基、氰基、環烷基、環烷基氧基、 鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、_NRcRd、（NReRf)羰基、 石兴醯基及酮基，其條件是，在環上之所有取代基，惟氟基 除外，必須在相對於該環對母分子部份基團連接點之間位 及/或對位上。 8· —種化合物，其係選自 Ν-(4,6·二甲基-2-吡啶基）心異纈草胺醯基<4R)-N-((1R，2SH-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）·2_乙烯基環丙基）冬《6_甲氧基+ 異喹啉基）氧基）-L·脯胺醯胺； () N-(4,6-二甲基-2-吡啶基）_D_異纈草胺醯基 _(4R)-N-((1R，2S)-1- ((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-4-((6-甲氧基-1-異喹p林基）氧基）心脯胺醯胺； N-〇(三氟曱基）_2·吡啶基）異纈草胺醯基_(4Κ)_Ν_((1κ，28)_μ ((環丙基磺醯基）胺曱醯基）_2_乙烯基環丙基）-4-((6-甲氧基+ 異ττ奎琳基）氧基）-L-脯胺醢胺； N-(4,6-二曱氧基-l，3,5-三畊-2-基）-3-甲基-L-異纈草胺醯基 -(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基績醯基）胺曱醢基）·2-乙烯基環丙 基）-4-((6-甲氧基-1-異喳啉基）氧基卜l-脯胺醯胺； 126259 200826938 N-(4,6-二甲氧基-1，3,5-三畊-2-基）異纈草胺醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-4-((6-甲氧基小異喳啉基）氧基）-L-脯胺醯胺； N-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶基）異纈草胺醯基-(4R)-N-((1R，2S)-1-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-4-((6-甲氧基-1-異喳啉基）氧基）-L-脯胺醯胺； N-(4,6-二甲基-2-嘧啶基）-D-異纈草胺醯基-(4R)-N-((1R，2S)-1-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）·2·乙烯基環丙基）-4-((6-甲氧基小 異喹啉基）氧基）心脯胺醯胺； N-(4,6-二甲基-2-嘧啶基）-L-異纈草胺醯基-(4R)-N-((1R，2S)-1-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-4-((6-甲氧基-1-異喳啉基）氧基）-L-脯胺醯胺； N-2-吡啶基異纈草胺醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯 基）胺曱醯基）-2-乙烯基環丙基）冬((6_甲氧基-1·異喳啉基）氧 基）-L-捕胺酿胺； ◎ N-(4_甲氧基-2-吡啶基）異纈草胺醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環 丙基磺醯基）胺曱醯基）-2-乙烯基環丙基）-4-((6-甲氧基-1-異 4琳基）氧基）-L_脯胺酸胺； Ν-(4·(三氟甲基）-2-吡啶基）異纈草胺醯基 ((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）_4-((6-曱氧基]_ 異口奎淋基）氧基）-L-脯胺醯胺； N-(4-甲基-2-峨唆基）異纈草胺醯基(環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基 >冬((卜甲氧基+異喳 琳基）氧基）-L·脯胺醯胺； 126259 200826938 N (4 t, 1. -2-^t ^ ^ ^ ^ ^ -(4R)-N-((lR,2S)-l-((if 1¾ 基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙晞基環丙基）_4_((6_甲氧基_丨_異喹 啉基）氧基）_L-脯胺醯胺； 3甲基疋基-L-異纈草胺醯基_(4R)_N_⑹R，2S)小^環 丙基％醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）冰((6_曱氧基小異 喹啉基）氧基）-L-脯胺醯胺； 3-甲基-N-2-吡啶基-D-異纈草胺醯基_(4R)_N_((1R，2S)小((環 丙基磺醯基）胺甲醯基乙烯基環丙基）-4-((6-甲氧基-1-異 喹啉基）氧基）-L-脯胺醯胺； 3-曱基-N-3_p比唆基心異纈草胺醯基<4R)-N_((1R，2S)小((環 丙基磺醯基）胺曱醯基）-2·乙烯基環丙基）-4_((6-甲氧基小異 4啉基）氧基）-L-脯胺醯胺； 3-甲基-N-3·吡啶基異纟頡草胺醯基_(4R)-N-((1R，2S)小((環 丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-4-((6-曱氧基小異 喳啉基）氧基）-L-脯胺醯胺； N-(4,6-二甲基-2-吡啶基）-3-甲基-L-異纈草胺醯夷 U 土 _(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙 基）-4-((6-甲氧基-1-異喳啉基）氧基）-L-脯胺醯胺； N-(4,6-二甲基-2-吡啶基）_3·甲基-D-異纈草胺醯基 -(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環@ 基）-4-((6-甲氧基-1-異喳啉基）氧基）-L-脯胺醯胺； 3-曱基-N-苯基-L-異纈草胺醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基 磺醯基）胺曱醯基）-2-乙烯基環丙基）_4_((6_甲氧基+異喳f 基）氧基）-L-脯胺醯胺； 126259 200826938 3-甲基4苯基-0-異纟镇草胺醯基44幻善《111，2扑1_《環丙基 磺醯基）胺甲酿基）·2-乙烯基環丙基）冬((6_甲氧基小異喹啉 基）氧基）-L-脯胺醯胺； N-(4,6-二甲基-2-吡啶基）異纈草胺醯基_(4R)-N-((1R，2SW-((二甲基胺磺醯基）胺曱醯基>2-乙烯基環丙基）-4-((6-甲氧基 -1-異喹淋基）氧基）-L·脯胺醯胺； N-(4,6-二甲基-2-吡啶基）異纈草胺醯基_(4R)-N_((1R，2S)-1-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-4-((3-(二甲胺 ( 基）-6-甲氧基-1-異p奎琳基）氧基）-L-脯胺酸胺； N-(4,6-二甲基-2-吡啶基）各甲基異纈草胺醯基_(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺曱醯基）-2-乙烯基環丙基）-4-((3-(二甲胺基）-6-甲氧基小異喳啉基）氧基）心脯胺醯胺； 3-甲基-N-苯基-L-異纈草胺醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基 石黃醯基）胺甲醯基）-2-乙稀基環丙基）-4-((3-(二甲胺基）-6-曱氧 基小異喹啉基）氧基）-L-脯胺醯胺； 3_甲基-N_苯基-D_異纈草胺醯基_(4R)-N-((lR，2SH-((環丙基 ii 磺醯基）胺曱醯基）-2-乙烯基環丙基）-4-((3-(二曱胺基>6-甲氧 基小異喹啉基）氧基）-L-脯胺醯胺； 3-甲基-N-苯基-L-異纈草胺醯基-(4R)-N-((1R，2S)-；U((環丙基 磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-4-((3,6-二甲氧基小異喳 淋基）氧基）_L-脯胺醯胺； 3-甲基-N-苯基-D-異纈草胺醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基 磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-4-((3,6-二甲氧基小異喹 淋基）乳基）-L-膽胺酿胺， 126259 200826938 N-(4,6-二甲基-2-吡啶基）異纈草胺醯基 ((環丙基磺醯基）胺曱醯基>2•乙烯基環丙基）1((3,6_二甲氧 基-1-異喹琳基）氧基）心脯胺醯胺； N-(4,6-二甲基-2-吡啶基>3_曱基心異纈草胺醯基_(4R)斗((7· 氯基-4_甲氧基小異喹啉基）氧基環丙基磺醯 基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）丄_脯胺醯胺； N-(4,6-二甲基-2-吡啶基）_3_甲基-D_異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7-氯基-4-甲氧基-1-異喳琳基）氧基）_N-((1R，2S)]_((環丙 基績醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基>；[^脯胺醯胺； 3-甲基-N-(4-曱基-5-硝基-2-吡啶基）異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7-氯基-4-甲氧基-1-異 4 琳基）氧基）_n-((1R，2S)-1-((環丙 基績醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）丄-脯胺醯胺； N-5-嘧啶基-L-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氯基-4-甲氧基-1-異 4琳基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）_2_乙烯 基環丙基>L-脯胺醯胺； N-5-嘧啶基-D-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基-4-甲氧基小異 4琳基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯 基環丙基）-L·脯胺醯胺； 3-甲基-N-(5-甲基-3-吡啶基）異纈草胺醯基-(4R)冰((7-氣基 -4-甲氧基-1-異喹啉基）氧基）-Ν·⑹R，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺 甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； 3-甲基-N-(6-曱基-3-吡啶基）-L-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氯 基-4-甲氧基+異喹啉基）氧基氾R，2S)-l-((環丙基磺醯基） 胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； 126259 -10- 200826938 3-甲基·Ν-(6-甲基-3-吡啶基）_D_異纈草胺醯基_(4R)冰((7-氯 基-4-甲氧基-1-異喳啉基）氧基>N_((1R，2S)小((環丙基磺醯基） 甲基）-2·乙稀基環丙基）丄_脯胺醯胺； 3-甲基善(5-(三氟甲基）各吡啶基）_L_異纈草胺醯基 •(4R)-4-((7_氣基冰甲氧基-1-異喹啉基）氧基）_N-《1R,2S)小㈣丙 基磺醯基）胺曱醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； 3-甲基-N-(5-(三氟甲基）_3_吡啶基）-〇-異纈草胺醯基 -(4R)斗((7-氯基-4-甲氧基小異喳啉基）氧基）善((1R，2S)小((環丙 基績醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； 3-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基）-L-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氯 基冰甲氧基-1-異喹啉基）氧基）_N-((1R，2S)—丨_((環丙基磺醯基） 月女甲&&基）-2-乙細基ί展丙基）-L-膽胺酿胺； 3-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基）-D-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氯 基-4-甲氧基-1-異喹啉基）氧基）環丙基磺醯基） 月女甲酿基）-2-乙稀基ί哀丙基）-L-膽胺酷胺； Ν-(2,6·二甲基4-吡啶基）各甲基-L-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氯基-4-甲氧基-1-異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯 基）胺甲醢基）-2-乙稀基環丙基）-L-脯胺醯胺； N-(2,6-二曱基-4-吡啶基）-3-甲基-D-異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7-氣基-4-甲氧基-1-異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； N-(4,6-二氣-2-吡啶基>3-甲基心異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氯 基-4-曱氧基_1_異喹啉基）氧基）_N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基） 胺曱醯基）-2-乙烯基環丙基）-L_脯胺醯胺； 126259 -11 - 200826938 N-(4,6-二氯-2-吡啶基）-3-甲基-D-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氯基-4-甲氧基-1-異喹啉基）氧基）-N_((ir，2S)-1-((環丙基磺醯 基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； N-(5-氯基-3-吡啶基）-3-甲基異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氯基 •4-甲氧基小異喹啉基）氧基）-N-((lR，2S)-H(環丙基磺醯基）胺 甲醯基）-2-乙烯基環丙基）丄·脯胺醯胺； N-(4-乙基-1，3<塞唾-2-基）-3-甲基-L-異纈草胺酿基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）_2-乙烯基環丙基）-4-((6-甲氧基-1-異p奎淋基）氧基）-L-脯胺醯胺； N-(5,6-二氫-4H-1，3-嘧畊-2-基）-3-甲基-L·異纈草胺醯基 -(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙 基）-4_((6_甲氧基小異4淋基）氧基）_L-脯胺醯胺； N-(5,6·二氫_4Η·1，3-嘧畊-2-基）各甲基-L-異纈草胺醯基 -(4R)-N-((1R，2S)-1>·((環丙基石黃醯基）胺甲醯基）-2-乙稀基環丙 基）-4-((6-甲氧基-3-(4-(三氟甲氧基）苯基）小異喳啉基）氧基）-L-脯胺醯胺； U 3-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基）-L-異纈草胺醯基-(4以)-]^-((lR，2S)-l-((環丙基石黃隨基）胺甲酸基）_2-乙稀基環丙 基）-4-((3-(二甲胺基）-5-曱氧基_ΐ·異峻淋基）氧基）_l_脯胺酿 胺； 3-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基）-D-異纈草胺醯基-(4R)-N-((1R，2S)-K(環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-4-((3-(二甲胺基）-5-甲氧基小異喹啉基）氧基）_L-脯胺醯胺； Ν·(3·氟苯基）_3_甲基心異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基-4-甲 126259 -12- 200826938 氧基小異喹啉基）氧基）具((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯 基）-2-乙稀基環丙基）_L_脯胺醯胺； N-(3-氟苯基）各甲基-D-異纈草胺醯基_(4R)冰((7-氣基-4_甲 氧基+異峻啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯 基）-2·乙稀基環丙基）_l_脯胺醯胺； N-(3-甲氧苯基）_3·甲基異纈草胺醯基-(4R)_‘(('氯基| 甲乳基小異ρ奎琳基）氧基）_N-((1R，2S)-1·((環丙基石黃醯基）胺甲 醯基）-2·乙烯基環丙基）丄_脯胺醯胺； Ν-(3·甲氧苯基）-3-曱基-D-異纈草胺醯基-(4R)-4_((7-氯基-4-甲氧基-1·異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲 醯基）-2-乙烯基環丙基>L-脯胺醯胺； 3-甲基-N-(3-(甲基胺甲醯基）苯基）_l_異纈草胺醯基 _(4R)-4-((7-氯基-4-甲氧基小異喹啉基）氧基>N-((1R，2S)小((環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； 3-甲基-N-(3-(甲基胺甲酸基）苯基）_d_異結頁草胺醯基 -(4R)-4-((7-氯基I甲氧基小異喳啉基）氧基）-N_((1R，2S)小((環丙 基石頁醯基）胺甲醯基）-2-乙浠基環丙基）-L-脯胺醯胺； N-(3-氰基苯基）各甲基-L-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氯基冰 甲氧基-1-異喹啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲 醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； Ν-(3·氰基苯基）-3-曱基-D-異纈草胺醯基_(4R)-4-((7·氯基-4- 甲氧基小異喹啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲 醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； N-(4-(第三-丁氧羰基）苯基>3_甲基心異纈草胺醯基 126259 -13- 200826938 -(4R)-4-((7-氯基冰甲氧基異喹啉基）氧基）批((1R，2S)小((環丙 基績酸基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）_L_脯胺醯胺； N-(4-(第三-丁氧羰基）苯基）_3·甲基办異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7-氣基斗甲氧基小異喳啉基）氧基）4((1R，2S)小((環丙 基磺蕴基）胺甲醯基>2-乙烯基環丙基脯胺醯胺；， N-(4-氰基苯基）各甲基心異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氯基-4-甲氧基+異喳啉基）氧基）_N-((1R，2S)-H(環丙基磺醯基）胺甲 醯基）-2-乙烯基環丙基）_l_脯胺酸胺； N-(4-氰基苯基）-3-甲基-D-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氯基-4-曱氧基-1·異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)小((環丙基磺醯基）胺甲 酷基）-2·乙烯基環丙基）丄_脯胺醯胺； N-(3-(第三-丁基胺磺醯基）苯基）各甲基心異纈草胺醯基 •(4R)-4-((7-氣基斗甲氧基小異喹啉基）氧基）_N_((1R，2S)小((環丙 基磺醯基）胺甲醯基）_2_乙烯基環丙基脯胺醯胺； N-(3-(第三-丁基胺磺醯基）苯基）各甲基_D_異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7-氯基斗甲氧基小異喹啉基）氧基)_N_((1R，2S)小((環丙 基磺醯基）胺甲醯基>2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； 3_甲基-N-(3-胺磺醯基苯基片-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氯 基冰甲氧基-1-異喹啉基）氧基）_N_((1R，2S)小((環丙基磺醯基） 胺甲醯基）_2_乙烯基環丙基）_l-脯胺醯胺； 3-甲基-N-(3-胺磺醯基苯基）-D-異纈草胺醯基_(4R)-4-((7-氯 基-4·甲氧基-l_異喹啉基）氧基）_N-((1R，2S)小((環丙基磺醯基） 胺曱醯基）-2-乙烯基環丙基）_l·脯胺醯胺； N_(2,3-二氟苯基>3-甲基-L-異纈草胺醯基-(4R>4-((7-氯基斗 126259 -14- 200826938 甲氧基+異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲 酸基）-2-乙烯基環丙基）丄_脯胺醯胺； N_(2,3-二氟苯基）-3-甲基-D-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氯基 _4_甲氧基-1-異喳啉基）氧基）善((1R，2S)小((環丙基磺醯基）胺 甲酿基）-2-乙烯基環丙基）丄_脯胺醯胺； N-(4-羧基苯基）各甲基心異纈草胺醯基氯基_4-甲氧基異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲 醯基）-2-乙烯基環丙基）_L_脯胺醯胺； N-(4-羧基苯基）_3_甲基異纈草胺醯基_(4R)_4_((7-氣基+ 甲氧基―1-異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲 醯基）-2-乙烯基環丙基）_L—脯胺醯胺； N-(3-(第三·丁氧羰基）苯基）各甲基心異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7_氣基斗甲氧基小異喹啉基）氧基）-N-((1R，2S)小((環丙 基石黃醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）丄-脯胺醯胺； N(3(弟一 -丁氧罗厌基）本基）-3-甲基-D·異結員草胺酿基 -(4R)-4-((7-氣基斗甲氧基小異喹啉基）氧基）善((1R，2S)小((環丙 基磺酿基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）_L-脯胺醯胺； N-(3-羧基苯基）各甲基心異纈草胺醯基<4R)_4-((7_氣基 甲氧基-1-異喳啉基）氧基>n_((1r，2S>1_((環丙基磺醯基）胺甲 酸基）-2-乙烯基環丙基）_l_脯胺醯胺； N-(3-羧基苯基）_3-甲基-D_異纈草胺醯基冬氣基_木 甲氧基-1-異喳啉基）氧基>N_((1R，2S>1_((環丙基磺醯基）胺曱 醯基）-2-乙烯基環丙基）丄-脯胺醯胺； N-(3-(第三-丁基胺甲醯基）苯基甲基心異纈草胺醯基 126259 -15 - 200826938 -(4R)-4-((7-氯基-4-曱氧基小異4啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙 基磺酿基）胺甲醯基）_2·乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； N-(3-(第三·丁基胺甲醯基）苯基）_3_甲基-D_異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7·氯基-4-甲氧基-1-異喹啉基）氧基）善((lR，2S)-l-((環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； 3-甲基苯基-L-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氯基-4-甲氧基 -1-異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2_ 乙稀基環丙基>L-脯胺醯胺； C 3-甲基苯基-D-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氯基冰甲氧基 -1-異喹啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺曱醯基）_2_ 乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； N-(4-(第三丁基胺磺醯基）苯基）_3_甲基心異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7-氯基-4-甲氧基-1-異喹啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； N-(4-(弟二-丁基fe*石頁&基）本基）-3-甲基-D-異纟領草胺酿基 (} -(4R)本((7-氯基4-甲氧基-1-異如林基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； 3-甲基_N-(4-胺磺醯基苯基）心異纈草胺醯基_(411)_4_((7-氯 基-4-甲氧基小異喳啉基）氧基）_N_((1R，2S)+((環丙基磺醯基） 胺甲酸基）-2-乙稀基環丙基）-L-脯胺醯胺； 曱基_N-(4_fe石頁醯基苯基）-D-異纟頡草胺醯基-(4{^)_4-((7_氯 基-4-甲氧基-1-異喳啉基）氧基）善((1艮28)_1-((環丙基磺醯基） 胺甲醯基）-2_乙稀基環丙基）-L-脯胺醯胺； 3-甲基-Ν-(3-((1·甲基小苯基乙基）胺甲醯基）笨基）丄_異結貢 126259 -16 - 200826938 草胺酿基-(4R)-4-((7-氯基-4-甲氧基+異喹啉基）氧 基）-N-((lR，2S)-：K(環丙基磺醯基）胺甲醯基）_2_乙烯基環丙 基）脯胺醯胺； 3-甲基-Ν·(3-((1-甲基小苯基乙基）胺甲醯基）苯基）七-異纈 草胺醯基-(4R)-4-((7_氯基斗甲氧基小異喳啉基）氧基>Ν_ ((111，28)小((環丙基磺醯基）胺甲醯基）_2_乙烯基環丙基片_膽 胺醯胺； Ν-(3-月女甲酉&基本基）_3_甲基-L-異纖草胺酸基_(伙)冰((7_氯 ( 基斗甲氧基小異喹啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基） 胺甲醯基>2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； N-(3-fe甲&基笨基）-3•甲基-D-異結員草胺酿基_(4R)-4-((7-氯 基-4-甲氧基小異喹啉基）氧基）-N-((lR，2S)小((環丙基磺醯基） 胺甲fc基）-2-乙稀基環丙基）-L-膽胺酿胺； N-(3-(二甲基胺甲醯基）苯基）各甲基-L-異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7-氯基斗甲氧基小異喳啉基）氧基）_N-((lR，2S)-l-((環丙 、 基石頁酿基）胺甲酸基）-2-乙稀基壞丙基）_L-捕胺酿胺； N-(3-(二甲基胺甲醯基）苯基）-3-甲基-D-異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7-氯基-4-甲氧基-1-異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； N-(3_(二甲基胺石黃酿基）苯基）-3-甲基-L-異結員草胺醯基 -(4R)-4-((7-氯基—4-甲氧基小異喹啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙 基石黃酿基）胺甲酿基）-2-乙稀基$衣丙基）-L-膽胺酿胺； N-(3-(二甲基胺磺醯基）苯基>3-甲基-D-異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7-氯基-4-甲氧基小異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-K(環丙 126259 -17- 200826938 基石黃醯基）胺甲醯基）-2-乙稀基環丙基）-L-脯胺醯胺； N-(3,4-二氟苯基）-3-甲基-L-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氯基-4-甲氧基小異峻p林基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基績酿基）胺甲 醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； Ν-(3,4·二氟苯基）-3-甲基-D-異纈草胺醯基_(4R)-4-((7-氯基 •4-甲氧基-1-異喹啉基）氧基）-N-((lR，2SH_((環丙基磺醯基）胺 甲醯基）-2-乙浠基環丙基）-L-脯胺醯胺； N-(4-(二甲基胺甲醯基）苯基）-3-甲基丄—異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7-氣基-4-甲氧基小異喳啉基）氧基）_n-((!r，2S)-1-((環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； Ν-(4·ρ甲基胺甲醯基）苯基）各甲基異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7-氯基-4-甲氧基小異ρ奎ρ林基）氧基）_n_((1R，2S)-1-((環丙 基石黃醯基）胺甲醯基>2-乙烯基環丙基）_L-脯胺醯胺； 3-甲基-N-(4-((l-甲基-1·苯基乙基）胺甲醯基）苯基）心異纈 草胺醯基-(4R)-4-((7-氣基-4·甲氧基-1-異嗅P林基）氧基）_n_ ((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）_2_乙烯基環丙基）心脯 胺醯胺； 3-甲基-Ν·(4-((1-曱基-1-苯基乙基條曱醯基）苯基）心異纈 草胺醯基-(4R)-4-((7•氣基-4-甲氧基-μ異喹啉基）氧基）_Ν· ((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）_2·乙烯基環丙基）心脯 胺醯胺； N-(4-(乙基胺磺酿基）苯基）各甲基心異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7-氣基-4-甲氧基-1-異喹啉基）氧基^^⑽圳]•《環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）丄_脯胺醯胺； 126259 -18- 200826938 N-(4-(乙基胺磺醯基）苯基）_3_甲基_D_異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7-氯基-4-甲氧基-1-異喹啉基）氧基)_N-((1R，2S)小((環丙 基磺酿基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）丄_脯胺醯胺； N-(4-(二甲基胺磺醯基）苯基甲基心異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7·氯基冬甲氧基小異喹啉基）氧基）善(⑽別]^環丙 基石黃醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基脯胺醯胺； N-(4-(二甲基胺磺醯基）苯基）各甲基_D_異纈草胺醯基 -(4R>4-((7-氯基冰甲氧基小異喳琳基）氧基）-N-((1R，2S)小((環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）_L-脯胺醯胺； N-(4-胺甲醯基苯基）各甲基心異纈草胺醯基_(4R)-4_((7-氯 基-4·甲氧基小異喹啉基）氧基）-N-((1R，2S)-：u((環丙基磺醯基） 胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； N-(4-胺甲酸基苯基)各甲基-D-異顯草胺醯基-(4R)-4-((7-氯 基冰甲氧基-1-異喹啉基）氧基）-N_((1R，2S)-；u((環丙基磺醯基） 胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； 3-甲基-N-(3-(甲基胺石黃醯基）苯基）丄-異纈草胺醯基 《4R)-4-((7-氯基-4-甲氧基小異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-H(環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙缚基環丙基）丄_脯胺醢胺； 3_甲基-N-(3-(甲基胺磺醯基）苯基>D_異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7-氯基-4-甲氧基-1-異喳啉基）氧基）_N_((1R，2S)小《環丙 基石黃醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； Ν·(3·(異丙氧羰基）苯基）-3-甲基心異纈草胺醯基_(4R)-4_((7-氣基_4_甲氧基-μ異喹啉基）氧基）環丙基磺醯 基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基>L-脯胺醯胺； 126259 -19- 200826938 N-(3-(異丙氧羰基）苯基）-3-甲基-D-異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7-氣基-4-甲氧基-1-異峻 17林基）氧基）_]^-((111，28)-1-((環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2_乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； N-(3-(甲氧羰基）苯基）-3·甲基心異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氯 基-4-甲氧基小異喹啉基）氧基）_N_((1R，2S)-l-((環丙基磺醯基） 胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； N-(3_(曱氧魏基）苯基）-3-甲基-D-異結員草胺驢基-(4R)-4-((7_ 氯基-4_甲氧基小異喳啉基）氧基）_N_《1R，2S)小《環丙基磺醯 基）胺甲醯基）-2-乙稀基環丙基）-L-脯胺醯胺； (4R)-4-((7-氣基-4-甲氧基-1-異喳啉基）氧基）_N<(1R，2S)-l-((環 丙基磺隨基）胺甲醯基）_2-乙烯基環丙基）小((2S)_2-((4-乙氧基 -1，2,5-嘍二唑-3-基)胺基)丁醯基)心脯胺醯胺； (4R)-4-((7-氯基-4-甲氧基小異喳啉基懷基yN_《1R，2S)-l-((環 丙基磺酿基）胺曱醯基）-2-乙烯基環丙基）小⑹幻冬奸乙氧基 -1，2,5〜塞二唾-3-基）胺基）丁醯基）心脯胺醯胺； Ν-(2_氟苯基）_3·甲基-D·異纈草胺醯基_(4R)冰[(7-氯基_4_曱 氧基小異4琳基）氧基]_N_((1R，2S)-1_{[(環丙基磺醯基）胺基] 羰基}-2-乙烯基環丙基）_L_脯胺醯胺； N-(2-氟苯基甲基_L·異纈草胺醯基-(4R)-4_[(7_氯基冬甲 氧基-1-異喹啉基）氧基]環丙基磺醯基）胺基] 幾基}-2-乙烯基環丙基）丄_脯胺醯胺； Ν·(3,4^氟苯基>3-甲基心異纈草胺醯基-(4R)-N-((1R，2S)-1-((環丙基磺醯基）胺甲醯基>2_乙烯基環丙基）斗(⑼甲氧基冰 甲基-3,4-二氫p井并[3,2_c]異喹啉各基）氧基）心膽胺 126259 -20- 200826938 醯胺； N-(3,4-二氟苯基）各甲基-D-異纈草胺醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l· ((環丙基磺醯基）胺曱醯基）-2-乙烯基環丙基）-4-((9-甲氧基-4-曱基-3,4-二氫-2H-[l，4p号畊并[3,2-c]異峻琳-6-基）氧基）-L-脯胺 醯胺； N-(6-甲氧基-3-吡啶基）-3-甲基-L·異纈草胺醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基確g藍基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-4-((6-曱氧基-1-異p奎p林基）氧基）-L-脯胺醯胺； N-(6-甲氧基-3-吡啶基）各甲基-D-異纈草胺醯基-(4R)-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-4-((6-曱氧基-1-異峻p林基）氧基）-L-脯胺酿胺； N-(6-甲氧基-3-吡啶基）·3_甲基-L-異纈草胺醯基-(4R)-4-((7-氯基-4_曱氧基-1-異喹啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙基磺醯 基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-L_脯胺醯胺； N-(6-甲氧基-3-叶1： σ定基）-3-甲基-D-異結員草胺醯基-(4R)-4-((7_ 氯基-4-甲氧基小異喹啉基）氧基）-N-((lR，2S)-H(環丙基磺醯 基）胺甲醯基）_2_乙稀基環丙基）-L-脯胺醯胺； Ν-(6·(二氟甲氧基）-3-吡啶基）-3-甲基-L-異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7-氣基-4-曱氧基-1-異咬 # 基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙 基磺醯基）胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）_L-脯胺醯胺；及 N-(6-(二氟甲氧基）-3-外1：^定基）-3·曱基-D-異纈草胺醯基 -(4R)-4-((7-氯基-4-甲氧基-1-異喳啉基）氧基）-N-((lR，2S)-l-((環丙 基石黃醯基）胺曱醯基）-2-乙烯基環丙基）-L-脯胺醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 126259 -21 · 200826938 9. 一種組合物，其包含如請求項1之化合物，或其藥學上可 接受之鹽，及藥學上可接受之載劑。 10. 如請求項9之組合物，其進一步包含至少一種具有抗-HCV 活性之其他化合物。 11. 如請求項10之組合物，其中至少一種其他化合物為干擾素 或三嗤核嘗。 12. 如請求項11之組合物，其中干擾素係選自干擾素α2Β、經 PEG化之干擾素α、同感干擾素、干擾素《2Α及類淋巴胚 細胞干擾素7：。 13. 如請求項10之組合物，其中至少一種其他化合物係選自間 白血球活素2、間白血球活素6、間白血球活素12、會提 高類型1輔助Τ細胞回應發展之化合物、干擾RNA、反有意 義RNA、愛米奎莫得（Imiqimod)、三唑核苷、肌苷5’-單磷酸 脫氫酶抑制劑、金剛胺及金剛院乙胺。 14. 如請求項10之組合物，其中至少一種其他化合物係有效抑 制標的之功能，該標的選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸 蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、 HCV進入、HCV組裝、HCV流出、HCV NS5A蛋白質及 IMPDH，以治療HCV感染。 15. —種如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製 造上之用途，該藥劑係用於治療HCV感染。 16. 如請求項15之用途，其中至少一種具有抗-HCV活性之其他 化合物係在該藥劑之前、之後或同時投予。 17. 如請求項16之用途，其中至少一種其他化合物為干擾素或 126259 -22- 200826938 三唑核苷。 18·如請求項17之用途，其中干擾素係選自干擾素α2Β、經PEG 化之干擾素α、同感干擾素、干擾素α 2A及類淋巴胚細胞 干擾素τ。 19. 如請求項16之用途，其中至少一種其他化合物係選自間白 血球活素2、間白血球活素6、間白血球活素12、會提高類 型1輔助Τ細胞回應發展之化合物、干擾RNA、反有意義 RNA、愛米奎莫得（Imiqimod)、三峻核苷、肌嘗5^單填酸脫 氫酶抑制劑、金剛胺及金剛烧乙胺。 20. 如請求項16之用途，其中至少一種其他化合物係有效抑制 標的之功能，該標的選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋 白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、HCV 進入、HCV組裝、HCV流出、HCV NS5A蛋白質及IMPDH， 以治療HCV感染。126259 -23 - 200826938 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：126259
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