TW200824566A - Process for the production of substituted bromobenzenes - Google Patents

Description

200824566 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於生產經取代之鄰-氯-溴苯的方法，其可 用來作為生產如殺真菌劑及/或除草劑的農業化學品的中間 物0 【先前技術】 1-溴_2,3-二氯-苯和2-溴二氯-苯，在製備如在w〇 (M/35589和WO 06/37632中描述之殺真菌劑3_二氟甲基 _ 曱基-丨士吡唑-4·羧酸（9_異丙基-1，2,3,4_四氫亞甲基·萘 -5-基）-胺的笨并降冰片烯（benz〇n〇rb〇rnene)殺真菌劑 時，是極有價值的中間物。可從^溴-2,3-二氯-苯或孓溴_ 1，3-—氯-本產生9-異丙基-1，2,3,4 -四氫亞曱基-萘巧-美 胺，如同在EPA 05027072.7之實施例2b、2d、5和6b中 描述的。可使用9-異丙基-l，2,3,4-四氫_1，4_亞甲基_萘_5_基 胺，如同在WO 04/35589中的描述，藉著3_二氟甲基·^ 甲基-1H-吡唑-4-羧酸的醯胺化作用，產生3_二氟曱基 _甲基-比嗤-4-魏酸(9-異丙基-1，2,3,4-四氫，1，4-亞甲基·萘 -5 _基）-酿胺。 溴-2-氯-4-氟-苯，在製備jP_6_2114-921描述的除草劑 時，是極有價值的中間物。 農業化學品通常為大量生產。例如在2〇〇5年生產了超 過23,000公噸的殺真菌劑四氯異苯腈（chl〇r〇thal〇nil)，以 及超過68,〇〇〇公噸的除草劑草脫淨（atrazine)。 已經發表了數種製備經取代之鄰-氯-溴苯的方法。該 7 200824566 化合物可藉著所謂的桑德邁爾（Sandmeyer)反應製備，其中 經由重氮鹽以漠取代胺基基團（如描述於Recueil des

Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique，1932，51， 98-113 ; JP-6-21 14-921 和 Journal of Organic Chemistry (1977)，42(14)，2426-31)，或藉著直接芳香族的溴化作用， 其中鼠原子被 >臭取代（如描述於Recueil des Travaux

Chimiques des Pays-Bas，1962, 81，365-379)。 製備經取代之鄰-氯-溴苯的桑德邁爾反應，涉及兩個 _ 步驟的方法：將苯胺轉變為重氮鹽（重氮化作用），接著以 溴置換重氮基團（溴化作用）。然而，該反應之結果極度依 賴在芳香族環上其他取代基的位置和性質，而提供不良到 極佳的產量。 通常在酸性含水反應介質中，在大約〇°c之溫度丁， 使用無機亞硝酸鹽進行經取代之鄰—氯-苯胺的重氮化作 用’定量地形成作為中間物的重氮鹽。慢慢地將所得的冷 _ 反應混合物加至含有高濃度溴化亞銅的水溶液中。在 Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la

Belgique，1932, 51，98-113 和 JP-6-2114-921 中描述 了該方 法。在兩個實例中，都使用了等莫耳量的溴化亞鋼。雖然 達成了想要之經取代鄰_氯_溴苯的良好產量，但該方法具 有重大的缺點，使它較不適合用於大規模生產。第一，需 要兩個反應容器：一個用於重氮化步驟，而第二個用於溴 化步驟，這顯著地增加了生產成本。其次，需要等莫耳量 的昂貴溴化亞銅以及含水銅廢料的大規模處理顯著地增加 8 200824566 了生產成本。第二，該反應計畫通常產量低，因為重氮化 作用通常必須在稀釋條件下進行的事實。而且，在許多情 況y ’所得的重氮鹽在含水介質中溶解度很低。因此，在 重氮化步驟之後，處理重氮化容ϋ中殘餘的重氮鹽固體是 一項具挑戰性的任務。 相反的添加計晝，也就是將酸性的溴化亞鋼溶液加至 重氮鹽混合物中’並不完全適合大規模生產，因為產生熱 並形成氣體，兩者皆不易控制。 已經發展出經修飾的桑德邁爾反應，導出較簡化的反 應程序。不像以上的方法，需要無機亞硝酸鹽在酸性含水 反應’I貝中產生重氮鹽’可使用如在有機溶劑中之亞碗酸 第三-丁酯或亞硝酸異_戊酯的有機亞硝酸酯，作為溫和的 就地重氮化劑。該反應以—鋼化反應進行，使㈣化亞銅 作為溴化劑，並由Doyle等人在Journal 〇f 〇rganie Chemistry (1977)，42(14)，2426_31 中描述。雖然由 D〇yie 等人描述的方法，可在一個容器中完成重氮化步驟和溴化 步驟，但仍然需要等莫耳量的溴化亞鋼，導致上述的缺點。 而且，在由Doyle等人描述的方法中，使用15當量的有 機亞硝酸酯；在大規模生產時，該高量的有機亞硝酸酯提 高了安全性的顧慮，並增添了有機溶劑回收的複雜性，導 致較高的生產成本。 直接芳香族之溴化作用亦不完全適合經取代之鄰_氯_ 漠苯的大規模生產。藉著使用該方法，形成其他的異構體 而為不想要的雜質。如描述在Recueil ΤΜν^χ 9 200824566

Chimiques des Pays_Bas，1962，81，365-379 中，當從鄰-二 氯-苯產生1-溴-2,3-二氯-苯時，所形成的主要異構體是不 想要的1-溴二氯-苯；僅有7%的反應產物形成想要的 產物1-溴-2,3-二氣-苯。 因此’本發明之目標是提供生產經取代之鄰-氯-漠笨 的新穎方法，其避免了上述已知方法的缺點，並有可能以 經濟上有利的高產量和良好品質且容易操作之方式製備這 些化合物。 【發明内容】

因此，本發明係關於生產式I化合物之方法 該方法包 其X為鼠、氣、漠或礙， 括使式Π化合物 且η為1、2、3或4，

之疋義，在酸性含水介質中 下’與無機亞硝酸鹽反應， ’在溴化物 且其中以一 其中取代基如式I之定 和銅催化劑的存在下， 鋼化反應進行該方法。

根據本發明之方法， 之式I化合物。根據本屬 為1或2，更佳為〗之j 尤其適用於製備其中XJ 物。根據本發明之方法， 更佳為1之式I化合物。 暖備其中X為氯且11為】 較佳的是適用於生產其中 Χ為氯

根據本發明之方法， 之式ί化合物。MM 。根據 200824566 本發明之方法 1，3-二氣-苯。 尤其適用於製備 1-溴-2,3-二氯-苯或2-漠- 對本發明之方法而言， 適當的無機亞硝酸鹽是例如亞 硝酸鈉或亞硝酸鉀的鹼金凰 “屬亞硝酸鹽，例如亞硝酸鎂或 石肖酸#5或其混合物的驗土八 欢土 i屬亞硝酸鹽。較佳的無機亞硝 酸鹽是鹼金屬亞硝酸蜂，县 1 取佳的無機亞硝酸鹽是亞硝酸 鈉。 對本發明之方法而言，無機亞石肖酸鹽的適當含量是例 如從1到3當量，齡住你1 Λ 季乂仏仗1.0到5當量，尤其是從1〇 1.2當量。 漠化物的適當來源是氫填酸、無機的溴化物或其混合 物。適當的無機溴化物是鹼金屬漠化物，例如漠化納或溴 化鉀’或驗土金屬漠化物，例如漠化鎂或溴㈣；較佳的 無機漠化物是驗金屬漠化物，最佳的無機溴化物是漠化 鈉。 對本發明之方法而言，漠化物的適當總量是例如從 到8當量’較佳從3到6當量，尤其是從3到5當量。 適當的銅催化劑是銅_(1)_離子、銅_(n)_離子、金屬 銅或其混合物。銅-(I )-離子的適當來源是溴化銅j )或 氧化銅-(I )。銅-(π )-離子的適當來源是溴化銅_( n )、硫 酸銅-(Π)或氧化銅-(Π);較佳的是溴化銅_(]1)或硫酸銅- (Π)。金屬銅的適當來源是銅粉。 在本發明之一具體事實中，使用銅_(1)_離子及/或銅_ (Π )-離子作為銅催化劑。在本發明另一具體事實中。使用 11 200824566 銅-⑴-離子作為銅催化劑。在本發明另—具體事實中，使 用銅-u)-離子作為銅催化劑。在本發明又另一具體事實 中，使用金屬銅作為銅催化劑。 灵 銅催化劑的適當含量為例如從〇〇丨到2當量，較佳從 〇.〇5到i當量，更佳從0·05到〇 5當量，再更佳從〇 〇 = 〇·2當ϊ，尤其是從0·05到〇1當量。本發明之較佳的具 體事貫，其中使用從〇·〇5到〇.2當量的銅催化劑，對於大 藝規模生產是特別有利的，因為僅產生低量的銅鹽廢料。 根據本發明，，，含水介質，，較佳意指液體反應介質，其 中介質之主要組份是水。可將離析物、產物、反應物或中 間物溶解、懸浮或乳化於該含水介質中。 適用於根據本發明之方法的酸是無機酸，其中陰離子 為如氫溴酸或硫酸的溴或惰性陰離子，如醋酸或其混合物 的有機酸。較佳的酸是氫溴酸。 對本發明之方法而言，酸的適當含量為例如從1·5到 • 5當1 ’較佳從1·5到4 〇當量，尤其是從2·6到4 〇當量。 根據本發明之方法，較佳的是從10°C到1 00°C的溫度 範圍’更佳的是從3〇t：到l〇(TC的溫度範圍，再更佳的是 從3(TC到i〇(rc的溫度範圍，最好是從35〇c到65<t的溫 度範圍下進行。 在本發明之具體事實中，在形成反應產物之後，將反 應混合物加熱至該反應產物的熔點以上。該本發明之具體 事實，可被用來製備1-溴-2,3-二氯·苯，其熔點大約60°C。 在形成1-溴_2,3-二氯-苯之後，藉著將該反應混合物加熱 12 200824566 至65 C ’使在含水反應懸浮液中的最初固體產物轉化成溶 化的液體’可藉著相分離輕易地分離它。 熟諸此藝者認定可藉著加入適當之與水不互溶的如甲 笨的方香族有機溶劑，或如二氯甲烷或氣仿的鹵化的脂肪 族溶劑，或脂肪族有機溶劑-特別是如己烷或環己烷的（環） 月曰肪族碳氫化合物，從含水反應懸浮液中萃取出想要的經 取代苯產物。然後可從反應混合物中，藉著相分離回收有 私:相’然後可藉著蒸鶴有機溶劑以分離產物。 根據本發明之方法的反應時間，較佳從1到24小時， 更佳從2到16小時，#更佳的是從2妾"小時。 ^根據本發明，，，一鍋化反應，，意指進行根據本發明之重 氮化’溴化作用的方法’而沒有更換反應容器。在本發明 之具體事實中，在另一個容器中進行反應產物的處理，例 如，在經由真空蒸餾純化該反應產物的場合，適合真空菽

>、、化物和銅催化劑的存在下，將無機亞硝酸鹽加至 二化合物的酸性含水介質中’結果短暫出現芳基重氮中 二不,、，相同的反應容器中就地反應產生式1化合物， 必分離該芳基重氮中間物。 含水ίί!明之具體事實中，將無機亞頌酸鹽加至在酸性 中的式π化合物、演化物和銅催化劑之混合物。 寸別疋在該具體事實中，根據本發明之方法，在該混 二化物和銅催化劑以欲使用的總量存：。 ^的是以水溶液之形式加入該無 13 200824566 機亞硝酸鹽。 以包括無機亞硝酸鹽、溴 ’將無機亞硝酸鹽加至式 質之中。 在本發明另一具體事實中， 化物和銅催化劑之混合物的形式 π化合物的混合物的酸性含水介 在本發明另一具體畫每由 , 事π中，以包括無機亞硝酸鹽和銅 催化劑之混合物的形式 飞將…、機亞硝酸鹽加至式π化合物 和溴化物混合物的酸性含水介質中。

在本發明另一具體塞者lb 、》A t /、篮爭員中，以包括無機亞硝酸鹽和溴 化物之混合物的形式，聪：备4必π „ ^ 將…、機亞墙酸鹽加至在酸性含水介 質中的式Π化合物和銅催化劑之混合物中。 式Π化合物為已知的，或可以類似以此技術領域中已 知的方法來製備。 【實施方式】 藉著下列貫施例的幫助來解釋本發明。 二氣茉“匕合物Αη 在30-45 C下，將32.7克2,3-二氯苯胺（0.20莫耳）加 至21.4克NaBr(〇.2〇莫耳，！ 〇當量）、u〇 〇克之48〇/〇含 水HBr(0.66莫耳，3.3當量）和7〇毫升的水的混合物中。 在30-45°C下攪拌該混合物15分鐘，然後加熱至60°C。然 後加入2·9克Cn( I )Br(〇.〇2莫耳，〇 10當量），並在60°C 下攪拌該混合物15分鐘。之後在60-65°C下，在2小時的 期間内，經由液面下給料，加入NaN〇2的水溶液（水的40〇/〇 溶液，37·6克，〇·22莫耳，^當量）。在60-65°C下攪拌 該反應混合物3 0分鐘。從液相中分離含有反應產物的有 200824566 機相，並冷卻至周圍溫度，導致反應產物的固化。抛棄剩 下的液體，並以10毫升的水沖洗粗產物兩次，然後在真 空下乾燥。獲得44.0克（理論值89%)的卜溴_2,3-二氯笨， 為淡棕色固體之形式（純度：91 %)。為了進一步定出特徵， 藉著真空蒸餾純化粗產物（130°C/2〇毫米汞柱）。獲得 克（理論值84%)純的1-溴_2,3_二氯苯，為白色結晶之形式。 I &例P2 ·_製備1-溴-2,3-二氯笨（化合物八1、 _ 在30_40°C下，將32·7克2,3-二氯苯胺（0·20莫耳）加 至168.5克之48%含水HBr(l_0莫耳，5.0當量）和4〇毫升 的水的混合物中。在30-40°C下攪拌該混合物15分鐘，然 後加熱至45C。然後加入2.9克Cu(I )Br(0.02莫耳，〇 1〇 當量）’並在4 5 °C下擅:拌該混合物1 5分鐘。之後在4 5 下， 在2小時的期間内，經由液面下給料，加入NaN〇2的水溶 液（水的40%溶液，35.6克，0·21莫耳，[〇當量）。在45 °C下擾拌該反應混合物30分鐘。之後將該反應混合物加 ^ 熱至60-65°C。從液相中分離含有反應產物的有機相，並 冷卻至周圍溫度，導致反應產物的固化。拋棄剩下的液體， 並以10毫升的水沖洗粗產物兩次，然後在真空下乾燥。 獲得40.0克（理論值80%)的卜溴-2,3_二氯苯，為淡掠色固 體之形式（純度：90%)。 貫施魁P 3 ·製備1 -漠-2，3 -二氣笨（化合物a 1) 在30-40°C下，將32.7克2,3_二氣苯胺（〇·2〇莫耳）加 至21.4克NaBr(0.20莫耳，1.0當量）、11〇 〇克之48%含 水HBr(0.66莫耳，3.3當量）和70毫升的水的混合物中。 15 200824566 在3〇-4代下授拌該混合物15分鐘，然後㈣至Μ。然 後加入5.丨克CuS(V5H2〇(0.02莫耳，〇 ι〇當量），並在45 。(:下授拌該混合物15分鐘。之後在价下，在2小時的 期間内，經由液面下給料，加入NaN〇2的水溶液（水的4〇% 溶液，37·6克，〇.22莫耳，U當量）。在价下授拌該反 應混合物30分鐘。之後將該反應混合物加轨至6G_65〇c。 從液相中分離含有反應產物的有機相，並冷卻至周圍溫 度，導致反應產物的固化。拋棄剩下的液體，並以10毫 • 升的水沖洗粗產物兩次，然後在真空下乾燥。獲得44 0克 (理論值83%)的i•演二氯苯，為淡棕色固體之形式（純 度：85%) 〇 1AMP4:製備 Μ臭一合物 An 在35-37 C下’將163克2,3-二氯苯胺（1〇莫耳）加至 3250克之30%含水HBr(12.0莫耳）和25·4顆粒尺寸大約45 微米之銅粉的混合物中。在35-37t：下攪拌該混合物15分 ^ 鐘，然後在35°C下，在3小時的期間内，經由液面下給料， 加入766克NaN02的水溶液（水的40%溶液，4.44莫耳）。 與加入亞硝酸鈉相似，在相同的溫度下，在2·5小時的期 間内，加入489克2,3-二氯苯胺（3·〇莫耳）。在開始加入亞 硝酸鈉之後1 5分鐘，開始加入二氯苯胺。在完成所有添 加之後，在35°C下攪拌該反應混合物30分鐘。然後將該 反應混合物加熱至60-65 °C。從液相中分離含有反應產物 的有機相。拋棄剩下的液體，並以200毫升的水沖洗粗產 物兩次。獲得792.2克粗製的固體，1-溴-2,3-二氯苯（理論 16 200824566 值87.7%)，具有86·2%之純度。 可以上文之實施例為基礎，製備下列的式】化合物 表·ι : _式I化合物

(I)

本發明有可能以經控制之方式， ^ ^ 以呵產量生產經取代 之郴•氣-溴苯，並有高程度之位置選擇性和低成本。 若希望，本發明有可能不 鄰-氯-溴苯。 本發明之方法的起始材料 容易操作，而且也很便宜。 使用有機溶劑生產經取代之 ，其特徵在於可輕易取得並 17 200824566 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無

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Claims (1)

1. (I)200824566 十、 申請專利範囷： L 一種生產式 化合物之方法 Br ,C| 其x為氟、氯、溴或碘，且 括使式Π化合物 (Χ)π 為1、2 或4，該方法包

   (II) 其中取代基如同對式 ^(χ)η 式I之疋義，在酸性含水八所 化物和銅催化劑的存 ；丨貝中，在溴 «-鋼化反應二方法:舆無機亞确酸鹽反應，且其中 2.如：請專利範圍第丨項之方法，其中χ為氣。 …·如申請專利範圍第…項中任一項之方法，其中 4·如申請專利範圍第 物為卜、"… 方法，其中式1化合 物為1、臭_2,3-二氯_苯或2_漠_153_二氯_苯。 5.如申請專利_ 4項之方法，其中式“匕合物為 1溴-2,3-二氯-苯。 6·如申請專利範圍第！ 3戈2項之方法，其中使用從〇 〇1 旬2當置的銅催化劑。 7·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中使用銅I 離子及/或銅-(H)-離子作為銅催化劑。 8 ·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中銅催化劑 200824566 為細細分開的金屬銅。 其中该方法係 其中將無機亞 、演化物和鋼 9.如申請專利範圍第1或2項之方法 在從10°C到100°c的溫度範圍下進行。 10·如申請專利範圍第i或2項之方法 硝酸鹽加至在酸性含水介質中的式n化合物 催化劑之混合物。 ° 11.如申請專利範圍第i或2項之 ._ ^ τ 去’其中該無機亞 硝酸鹽係以水溶液之形式加入。 2

   12 ·如申晴專利範圍第1成2頂之t^ 一 国币1及2項之方法，其中藉著在其 中加入適當的有機溶劑’接著進行相分離，從含水的反應 相中回收可溶於有機溶劑之式I的經取代苯產物。 〜 13. 種式I化合物之用途，當藉著如申請專利範圍先 前任-項之枝產生時，其制以製造農業化學品。 14. 如申請專利範圍帛13項之用途，其中該農業化學 品是殺真菌劑。

   圖式： 無 20