TW200813051A - Substituted azaspiro derivatives - Google Patents

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200813051 九、發明說明： 相關申請案 本申請案主張2006年5月s α^ ^ 月8曰申睛之美國臨時申請案 弟60/746, 680號之優先權，复入加士 _ ^ 催具全部内容併入本文以資參 考。 【發明所屬之技術領域】 本發明是-般有關於經取代之氮雜螺衍生物，及使用 該等化合物來治療對組織胺们受體調節作时反應的病 症。本發明進-步有關於❹料化合物作為制和定位 組織胺H3受體的探針（pr〇be)。 【先前技術】 —激素與神經傳導物通f經由位於該活體細胞表面之特 疋受體蛋白調控各種廣泛的生物功能。許多這些受體經由 偶合的鳥皆三磷酸鹽結合蛋白〇蛋白）之活化完成細胞二内 仏號傳遞；該等受體係統稱為G蛋白偶合受體 coupled receptor)或GPCRs。GpCRs調控該細胞與器官功 月b之重要角色已引起將該些受體作為新穎醫療藥劑之目標 的注意。 Γ 組織胺為多功能化學傳導物，其可經由特定之細胞表 面GPCR傳遞訊息。至今，已經鑑別出四種組織胺受體亞 型：HI、Η2、Η3與Η4。組織胺Η3受體是主要發現在中栖 神經系統内之前連會（presynaptic)GPCR，然而亦於末梢神 經系統發現有較低濃度。於各種有機體内已提出編瑪該抑 受體之基因，包括人類（see Lovenberg et al. 93953 6 200813051

MoJecular PhannacoJogy 55:1101-07)，及該基因之選擇 性拼接（splicing)似乎導致多種同型體（is〇f〇rm)。該組織 胺H3受體為自身與異源性受體，其活化作用致使減少由腦 内神經元釋放之神經傳導物（包括組織胺、乙醯膽鹼、正腎 上腺素及麩胺酸鹽）。組織胺H3受體涉及例如睡眠與覺 醒、進食及記憶等過程之調控。 組織胺H3受體之拮抗劑增加大腦組織胺及其他神經 ^傳導物的合成與釋放，引起長時間的覺醒、認知過程之改 ^善、食物吸收之減少及前庭反射之正常化。該拮抗劑係有 用於作為下列病症之治療劑··例如，中柩神經系統失調症， 例如阿茲海默症（Alzheimer’s disease)、帕金森氏症 (Parkinson’s disease)、精神分裂症、心情與注意力改變 (包括注意力不足過動症（attenti〇n deficit hyperactivity disorder)與注意力不足症）、記憶與學習 障礙症、認知失調症（例如輕度知能障礙（mild (impairment)與精神病理學上之認知功能缺陷）、癲癇、偏e 頭痛及與睡眠與覺醒調控相關之失調症；並有用於^療與 預防下列病症，例如肥胖症、進食失調症、糖尿病、暈'眩、、 動暈症及過敏性鼻炎。 、因此，需要新穎的H3受體調節劑。本發明滿足該* 並且進一步提供相關優點。 而 【發明說明】 之經取代之氮雜螺衍 於某些態樣，本發明提供下式 生物： 93953 7 200813051

及該化合物之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物及醋。式I中： Z 為 CHR3 或 NR4 ; 每個m獨立地為〇、1、2或3 ; R!為 Ci-Ce 烧基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、（C3-C8 環烷基）C〇 - C2 燒基或（3至8員雜環烷基）Cq—C2烷基，其中各者係視需 要經取代’且其中各者較佳地為經〇至4個獨立選自： 酮基、硝基、鹵素、胺基、氰基、羥基、胺基羰基、Cl—c6 烧基、C6烯基、Ci-Ce鹵烷基、Ci-C6鹵烷氧基、Ci-C6 烧基硫基、G-C6烷基驗，CrC6烧醯基、單-或二-（Ci-Ce 烧基）胺基、單-或二-(G-C6烷基）胺基羰基、C3-C7環烷 基及3至7員雜環烷基之取代基取代；使得h不包括 -C00H基團； 母個R2獨立地表示〇至4個取代基；較佳地，該取代基若 存在，則獨立地選自Ci-C3烷基或Ci-C3鹵烷基；

Ra為： (i)Cl-C6烧基、C2-〇6細基、C2-C6快基、Cl-C6烧氧基、 Ci-Ce烧基硫基、Cl-C6烧基石黃酿基、Cl-C6院醯基、 Ci-C6烧氧基獄基、單-或二—（g—C8炫基）胺基、單一 或二—（Ci-C8烷基）胺基羰基或單—或二—（G-C8烷基） 胺基磺醯基，其中各者係視需要經取代，且其中各 者較佳地為經0至4個獨立選自Ra之取代基取代； 或 8 93953 200813051 (ii)式W-Y-X-之基團； R4為： (i)Cl-C6烧基、C2-C6稀基、C2-C6快基、Cl-C6烧基石黃酿 基、Ci-C6烧酸基、Ci-Ce烧氧基幾基、單-或二-（{]丨一(]6 烷基）胺基、單-或二-(G-C6烷基）胺基羰基或者單一 或二-（Cl-C6烷基）胺基磺醯基，其中各者係視需要 經取代，且其中各者較佳地為經〇至4個獨立選自 Ra之取代基取代；或 f (ii)式W-Y-之基團； W為C3—Cl°環烷基、3至10員雜環烷基、6至10員芳基、 或5至1 0員雜务基’其中各者係視需要經取代，且其 中各者較佳地為經〇至4個或1至4個獨立選自1之 取代基取代； Y 為不存在或Cl-C6伸烧基； X為不存在、腿、S、S〇2、或〇 ;及 (每個Ra係獨立地為： (1 )鹵素、氰基、羥基、胺基、硝基、胺基羰基或酮 基； GOCi-c8烷基、（:丨-匕鹵烷基、（C3-C8環烷基）Cg-C4烷 基、C!-C8烷氧基、c!-c8烷氧基羰基、Crc8烷醯基、 Cl—C8烷基磺醯基、單-或二—（Ci—C8烷基）胺基、單〜 或二〜（Ci-C8烷基）胺基羰基或者單—或二—（Ci-Cs烷 基）私Γ基石黃醯基’其中各者係視需要經取代，且其 中各者較佳地為經〇至4個獨立選自鹵素、酮基、 9 93953 200813051 胺基、Ci-C4烷基、C2-C6稀基、Cl-C8烷氧基之取代 基取代；或 (iii)(6至1〇員芳基）-L-、或（5至10員雜環）-L-、其 中 L 為單一共價鍵、〇、S〇2、C(=0)、（CH2)n-丽-C(=0) 或（CH2)n-0-¢(=0)且η為0、1或2 ;每個芳基或 雜壤係視需要經取代’且每個芳基或雜環較佳地 為經0至3個獨立選自下列之取代基取代： (a) 鹵素、氰基、羥基、胺基、硝基、胺基羰基、 酮基、Ci-C6炫基、Ci-Ce鹵烧基、Ci-Ce胺基炫 基、C2-Ce烧基醚、Ci-C6烧氧基、Ci-Ce烧氧基 幾基、Ci~C6烧酸基、Ci-C6烧基石黃酸基、單-或二-（Ci-c6烷基）胺基、單-或二-（Ci-Ce烷基） 胺基幾基或者單-或二-（Ci-Ce烧基）胺基礦醯 基； (b) (5至10貝N連接的雜ί辰烧基）-（CO)p- ’其中 ρ為0或1，該雜環烷基經〇至3個獨立選自 鹵素、CcC4烷基、G-C4烯基、Ci-C4烷氧基及 C2-C4烷基醚之取代基取代；及 (c) 與其所附接之原子共同形成稠合、部分飽和或 完全飽和之5或6員環之基團，該環係視需要 經取代（例如，經〇至2個獨立選自酮基及

Ci-C4烧基之取代基取代）。 某些態樣中，本文提供的經取代之氮雜螺衍生物是組 織胺H3受體調節劑，當使用組織胺誘導的H3受體GTP結 10 93953 200813051 合試驗進行測定時，該調節劑在組織胺H3受體（較佳地為 人類H3受體）表現之Ki不超過4微莫耳（micr〇m〇lar)、1 微莫耳、500奈莫耳（nanom〇lar)、ι〇〇奈莫耳、5〇奈莫耳 或10奈莫耳。 某些恶樣中’本文所提供之化合物係經標記可檢測之 標記物（例如，輻射標記或螢光共軛）。 於其它態樣中，本發明進一步提供醫藥組成物，其包 含至少一種本文所提供經取代之氮雜螺衍生物及生理上可 接受的載劑或賦形劑。 進一步態樣中，係提供調節H3受體活性之方法，包括 將表現H3受體之細胞（例如神經元）與至少一種本文所述 之H3受體調節劑接觸。該接觸可發生於活體内^叩） 或试g内（J/3 Fjiro) ’並且普遍地使用足以在試管内改變 '3 %體GTP結合之化合物濃度來執行該接觸(例如，使用 提供在本文中實施例7或實施例8之試驗）。 本發明進一步提供治療病患對H3受體調節作用有反 應的病症之方法’包括對該病患投予治療有效量的至少一 :H3受體調節劑。該病症包括，例如，注意力不足症、注 二力不足過動症、癡呆症、精神分裂症、認知失調症（包括 幸又头月bp手礙）、癲癇、偏頭痛、日間過度嗜睡（EDS)及相 ，之失調症’例如’輪班卫作⑽出⑽）睡眠失調症、 ，差、嗜睡症、睡眠呼吸中止症、過敏性鼻炎、暈眩、動 軍症、記憶力《調症（例如阿兹海默症）、帕金森氏症、肥 胖症進艮失调症、糖尿病、疲勞、及疲勞相關失調症（例 93953 200813051 如’睡眠/疲勞失調症、更年期荷爾蒙消除導致之睡眠障 礙、與巴金森氏相關之疲勞、多發性硬化症相關之疲勞、 或化療誘導之疲勞）。 其他態樣中，本發明提供測定樣品中H3受體存在與否 之方法，其包括：（a)在允許該H3受體調節劑結合至 文體的條件下，將樣品與本文所述之H3受體調節劑接觸； 以及（b)檢測該H3受體調節劑結合至即受體的程度。 本發明也提供包裝的醫藥製劑，其包括··⑷於容器中 之如本文所述的醫藥組成物；以及（b)指示使用該組成物治 療-種或多種對H3受體調節作用有反應之病症的說明 書，該等病症係例如本文所列舉之病症。 又一其他態樣中，本發明提供製備本文所述之該化人 物（包括中間產物）之方法。 u 態樣將更 、、參照下文詳細說明後，本發明的彼等及其他 為清楚明白。 【實施方式】 ^上文所述，本發明提供經取代的氮_衍生物。 调即劑可用於試管内或活體内以各 活性。 低力式紊凋即H3受選 :文中化合物通常使用標準命名法予以敘述。對力 里構的化合物’應瞭解（除非特別指明）戶⑷ 1物^ 物均涵蓋在内。另外，具有碳-碳雙m σ物可呈Z^E—型存在，除非特別指明，否則化合1 93953 12 200813051 = Π蓋於本發明範圍之内。當化合物以多種互 “構物存在日守，所述化合物並不受限於任一特定的互變 異構物，更確切為意欲涵蓋所有互變異構物型。本文中某 :化合物是使用含有變數(例如，Ri、x、n)的通式來加以 '、述:除非特別指明’該式中每個變數係獨立地界定為任 何不同的欠數，於式中出現超過一次的任何變數於每次出 現時均各自獨立地界定。 f 、經取代之氮雜螺衍生物」一詞用於本文中係涵蓋所 有式I的化合物，包括任何鏡像異構物、消旋異構物與立 體異構物及該等化合物在醫藥上可接受的鹽、溶劑合物(例 如，水合物）及酯。 、本文所示化合物之「醫藥上可接受的鹽」為酸或鹼鹽， 且通常為適用於與人類或動物組織接觸，而無過度毒性或 致癌性、最好沒有刺激性、過敏反應或其它問題或併發症。 該鹽包括鹼性殘基（諸如胺）的無機和有機酸鹽，及酸性殘 I基（諸如羧酸）的鹼金屬或有機鹽。用於形成鹽的特定醫藥 上可接文之陰離子包括，但不限於，醋酸鹽、2—乙醯氧基 苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽'溴化物、 乙二胺四乙酸鈣（^1611„16(161;&1；6)、碳酸鹽、氯化物、檸 檬酸鹽、二鹽酸鹽、二磷酸鹽、二酒石酸鹽、乙二胺四乙 酸鹽、依托酸鹽（estolate)(乙基琥珀酸鹽）、甲酸鹽、反 丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽（gluceptate)、葡萄糖酸鹽、麵 胺酸鹽、乙醇酸鹽、乙醇醢基對胺苯肺酸鹽 (glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽、海巴胺 13 93953 ε 200813051 (hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、羥基順丁 烯二酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽 (isethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽（iact〇bionate)、蘋果 酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、曱基溴化物、曱基硝酸 鹽、曱基硫酸鹽、黏液酸鹽（mucate)、萘磺酸鹽 (napsylate)、硝酸鹽、樸酸鹽（pamoate)、泛酸鹽、苯基 乙酸鹽、構酸鹽、聚半乳糖搭酸鹽（polygalacturonate)、 丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽（subacetate)、 ί 琥珀酸鹽、胺基磺酸鹽、對胺苯磺酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽 類（包含苯績酸鹽（besylate)(苯磺酸鹽 (benzenesulfonate))、右旋樟腦石黃酸鹽（camsylate)(樟腦 磺酸鹽）、乙二磺酸鹽（乙烷-1，2-二磺酸鹽）、乙磺酸鹽（乙 烷磺酸鹽）、2-羥基乙基磺酸鹽、甲磺酸鹽（甲烷磺酸鹽）、 三氟甲磺酸鹽（三氟曱烷磺酸鹽）及對曱苯磺酸鹽（對-甲苯 磺酸鹽））、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽（teoclate)及 # 三乙基磁酸鹽（triethiodide)。類似地，用於形成鹽之醫 藥上可接受之陽離子包含，但不限於銨、苄星鹽 (benzathine)、氯普魯卡因（chioroprocaine)、膽驗、二 乙醇胺、乙二胺、葡曱胺（meglumine)、普魯卡因（procaine) 及金屬類（例如銘、約、經、鎂、_、鈉及辞）。熟於此技 藝者將認可本文所提供之該化合物之其他醫藥上可接受之 鹽類。通常，醫藥上可接受之酸或鹼鹽可由含有鹼性或酸 性部分之母化合物經由任何習知之化學方法予以合成。簡 言之，此等鹽類可藉由將游離酸或游離鹼形式之此等化合 14 93953 200813051 /、化予计里上適當的鹼或酸於水中或於有機溶劑中，或 所兩者之混合物中反應而製備；通常較佳係使用非水性介 、例如醚、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、異丙醇或乙腈。 〜丨解’本發明所提供之各化合物不一定需要調配為 岭y σ (例如，水合物）或非共價錯合物。此外，各種不 同結f型及多態異構物（polymorph)均在本發明範圍内。本 =亦提供該等所列舉通式化合物之前藥。「前藥」是一種化 口物，其可能不完全滿足本文提供的化合物的結構要求， 八、、:而於活體内，在投予病患後，即經修飾而產生本文所提 供1式之化合物。例如，前藥可為如本文所提供的化合物 之I基化何生物。前藥包括其中羥基、胺或硫氫基與任何 基團結合的化合物，當投予哺乳類對象後，該基團會裂解 而刀別地形成游離羥基、胺基或硫氳基。前藥的實例包括， 但不限於，本文所提供化合物内之醇與胺官能基的乙酸 鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物。本文提供的化合物的前藥 可藉由修飾存在於化合物中的官能基而予以製備，使依此 方式所得之修飾物可於活體中裂解而產生母化合物。 本文所用的術語「烧基」是指直鏈或分支鏈的飽和脂 肪族煙。烧基包含具有1至8個碳原子（Cl-C8烷基）、1至 6個碳原子（C!-C6烷基）及1至4個碳原子（Ci-c4烷基）的基 團’例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、 第三丁基、戊基、2-戊基、.異戊基、新戊基、己基、2-己 基、3-己基及3-曱基戊基。「c〇-C4烷基」是指單一共價鍵 (C。）或具有1至4個碳原子的伸烷基。 15 93953 200813051 「伸烷基」意指二價烷基。伸烷基意指具有i至 4個碳原子的伸烷基。。吒“申烷基是指單一共價鍵或具有 1至4個碳原子的伸烷基基團。 「烯基」是指直鏈或分支鏈烯烴基團，其包括至少一 個不餘和碳—碳雙鍵。烯基包括分別具有2至8個、2至6 個或2至4個碳原子的G-G烯基、C2_Ce烯基及C2_C4烯基， 例如乙婦基、稀丙基或異丙烯基。「块基」是指具有一或多 ，個不飽和碳-碳鍵且其中至少一者為三鍵的直鍵或分支鍵 块煙基團。块基包括分別具有2至8個、2至6個或2至4 個石厌原子的C2-C8炔基、C2-C6炔基及c2-C4炔基。 「環烷基」為包含一個或多個飽和及/或部分飽和環之 土團〃中所有環組員為礙，例如環丙基、環丁基、環戊 基二％己基、環庚基、環辛基、金剛烷基、十氳萘基、八 氫茚基、及上述基團之部分飽和變體，如環己烯基。環烷 基=包括芳香環或雜環。「.G環絲）Cd_C4烧基」為經 (由單一共價鍵或Ci_C4伸烷基連接的C3_Cs環烷基。 本文所用的「烷氧基」意指烷基經由氧橋附接。烷氧 基包括t別具有i至8個、J至6個或1至4個碳原子的 Cl C8,氧基、CrCe炫氧基及Cl_c4烧氧基。特定的烧氧基 為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二 丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、2_戊氧基、3_戊氧基、 異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、及 3-甲基戊氧基。同樣地，「烷基硫基」意指烷基經由硫橋附 接0 93953 16 200813051 本文所用的術語「酮基」是指碳原子之氧取代基，其 係开/成基（G-G)。其為非芳族碳原子的取代基的酮基，會 造成-CH2-轉變成_G(=G) _。其為芳族碳原子的取代基的綱曰 基，會造成-CH-轉變成-C(=〇)-且可能會造成芳香性的 低。 術語「烷醯基」是指其中的碳原子係呈線型或分支型 烷基排列的醯基（例如，_(c=〇)_烷基），其中附接是經由該 羰基的碳。烷醢基具有指定的碳原子數，該所計算的碳原 ;子數包括該羰基中之碳原子。例如，匕烷醯基為具有式 -(C=0)CH3之乙醯基。「〇烷醯基」是指_(c=〇)_H。烷醯基 包括例如分別具有i至8個、i至6個或i至4個碳原子 的C丨-c8烷醯基、Cl-Ce烷醯基及Cl_C4烷醯基。 「烷酮」是為酮基中的碳原子呈線型或分支型烷基排 列者。「C3-C8烷酮」、「c3-C6烷酮」與「C3_C4烷酮」分別是 指具有3至8、6或4個碳原子的烷酮。舉例而言，C3烷酮 基具有結構-CH2-(O0)-CH3。 同樣地，「烧基醚」是指線型或分支型醚取代基（亦即 經烷氧基取代之烷基）。烷基醚基團包括分別具有2至8、 6或4個碳原子的C2—G烷基醚、a—Ce烷基醚及c2—C4烷基 醚等基團。C2烷基醚具有結構一CH2-0-CH3。 該術語「烷氧基羰基」意指利用羰基（—（c=0)-)橋連基 附接之烷氧基（亦即具有通式結構—C(=〇)—〇 —烷基之基 團）烧氧基$厌基包括分別在該基團之烧基部分且有1至 8、6或4個碳原子的（：广C8、Ci-C6及Ci-C4烷氧基羰基（亦 93953 17 200813051 即該s同橋不包括在指定之碳原子數内）。「Cl烷氧基羰基」 思指〜C(=0)-0—ch3 ; c3 烷氧基羰基指-c(=0)-0-(CH2)2CH3 或—ChO)-0-(CH)(CH3)2。 燒基％S篮基」意指式-(S〇2)-烧基之基團，其中附接 點是硫原子。烷基磺醯基包括Ci-C8烷基磺醯基、Cl-c6烷 基％醯基及Ci-C4烷基磺醯基，每一者於該烷基中具有該指 定之碳原子數。 「胺基磺醯基」意指式—（S〇2)—丽2之基團，其中附接 點是硫原子。該術語「單-或二-(C1—C6烷基）胺基磺醯基」 思指滿足式-(S〇2)-NR2之基團，其中附接點是硫原子，且 其中一個R為Cl-C6烷基，另一個R為氫或獨立選自G-Ce 烷基。 該術語「胺羰基」是指醯胺基（即—（C=0)NH〇。該術語 單—或二—（Ci-C8烧基）胺基羰基」意指式-(〇〇)-N(R)2之 基團’其中該附接點為羰基，且其中一個r為Cl-C8烷基， 另一個R為氫或獨立選自CcG烷基。 「烷胺基」是指具有通式-丽-烷基或-N(烷基）（烷基） 的二級或三級胺，其中各烷基獨立選自烷基、環烷基及（環 烷基）烷基。該基團包括，例如，單-及二—（Ci_C8烷基）胺 基（其中各Ci-C8烷基可為相同或不同）以及單—及二—（Cl-C6 燒基）胺基與單-及二-(Ci-Ci烷基）胺基。 「烷基胺基烷基」是指經由伸烷基連接的烷胺基（即具 有通式結構為-伸烷基-NH-烷基或-伸烷基-N(烷基）（烷基） 的基團），其中各烷基為獨立地選自烷基、環烷基及（環烷 93953 18 200813051 基）烧基。烧基胺基烧基包括’例如’單-及二-（Cl-C8烧基） 胺基Cl-C4炫基。「單-或二-（Cl-Cs烧基）胺基C〇-C4烧基」 意指經由單一共價鍵或Ci-C4伸烷基連接之單-或二-(Ci - c8 烧基）胺基。代表性的烧基胺基烧基如下：

咸了解，該術語「烷基胺基」與「烷基胺基烷基」中所採 用「烷基」之定義包含環烷基與（環烷基）烷基（例如，（C3-C7 環烧基）C〇-C6烧基），而不同於所有其他含燒基基團所採用 之「烷基」定義。 該術語「鹵素」是指氟、氯、漠或填。 「鹵烷基」是為以1或多個鹵原子取代之烷基G列如， 具有1至4個碳原子之「Cl-C4鹵烷基」）。_烷基的實例 包括，但不限於，單―、二—或三—氟甲基；單―、二-或三一 氯甲基；單-、二-、三—、四—或五—氟乙基；單—、二-、三 四-或五-氯乙基；及m2—四氟—丨—三氟甲基—乙基。 典型的鹵烧基為三氟f基及二氟甲基。術語「_烧氧基」 疋指經由氧橋附接至如上述定義的鹵烷基。「Ci—C4鹵烷氧 基」具有1至4個碳原子。 非w於兩個子母或符號間的短折線（―）用於指示取代 基的附接點。例如，—⑶〇H是經由碳原子附接。 ，文所用的「雜原子」為氧、硫或氮。 成66卢Λ衣」或石厌知、基」包括至少一個完全由礙一碳鍵形 、衣本文稱為碳環）且不含雜環。某些代表性碳環為如 93953 19 200813051 上述之環炫基。其他碳環 環）。 ”、、方土 (亦即含至少-個芳香系 厂雜環」或厂雜環基」具有U 環，其中至少一個為雜广^ 個祠合、側接或螺 自〇、S或N之雜原子，1餘環原子為分別獨立選 .,. '、餘衣原子為石厌原子）。甚盆拙不班 存“，其可為雜環或碳環。典型地，雜产-衣 或4個雜原子；某些具 、2'3 !或_原子。各雜環通二至各工 ::::中出示具有4或5或概 地各有9至14個環㈣之稠合、側接或螺環之雜環、此 雜環包含硫原子作為環組員；某些具體實施例中，該硫^ 子經乳化成SO或S〇2。雜環可視需要經多種指定之取代基 取代。除非另有說明，否則雜環可為雜環絲（亦即各费^ 飽和或部分飽和）或雜芳基（亦即基團中至少一個環為芳香 糸），且雜環可能經由任何環原子連接，限制條件為提供安 定的化合物。氮連接⑺連接）的雜環是經由單一共價鍵在 環氮原子連接。其他之雜原子可能（但非必要）存在。 某些雜環基包括，例如，吖啶基（acridinyl)、氮雜環 庚基（azepanyl)、氮雜環辛基（az〇cinyl)、苯并咪唑基、 苯并咪唑啉基、苯并異噻唑基、苯并異噚唑基、苯并呋喃 基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噚唑基、苯并嗟 唑基、苯并三唑基咔唑基、苯并四唑基、Nh—咔唑基、咔啉 基' 色滿基、色烯基、噌啉基、十氳喹啉基、二氫呋喃并 [2, 3-b]四氫呋喃、二氫異喹琳基、二氫四氳呋喃基、丨，4一 93953 20 200813051 二氧雜-8-氮雜-螺[4·5]癸-8-基、二噻哄基、呋喃基、呋 咕基、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基 (indol eny 1)、吲哚啉基、吲畊基、吲哚基、異苯并呋喃基、 異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異噻唑基、 異噚唑基、異喹啉基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、 口弓一唾基、卩亏嗤义基、噚11坐基、啡1?定基（1)|：1611抓让1^(^1171)、 啡琳基（phenanthrolinyl)、啡哄基、啡噻哄基、啡曙噻基、 啡噚畊基、呔啡基、吼啡基、哌啶基、哌啶酮基、喋啶基、 '嘌呤基、吡喃基、吡哄基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、 嗒畊基、吼啶并咪唑基、吡啶并噚唑基、吼啶并噻唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啉基、吡 咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噚啉基、喹寧基 (quinuclidinyl)、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、 塞一哄基嗟一唾基、嗔蒽基（thianthreny 1)、嗟σ坐基、 噻吩并噻唑基、噻吩并噚唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基 ((thienyl)、噻吩基、硫代嗎啉基及其中硫原 子經氧化的變體、三哄基、㈣基及經上述]至4個的取 代基所取代的上述任何基團。 某些雜環為5至1〇員之雜芳基、5或6員雜芳基（亦 即吼咬基、t定基或塔哄基）、或9至1〇員雜芳基，其中 各者可能經所指定者取代。9至1G員雜芳基包含兩個祠合 環，其中至少一個包含雜原子且其中至少一個為芳香系， 較佳地是該兩個環皆為芳香系。該等代表性基圏包括，例 如"查琳基、喧哇琳基、異㈣基”比π定并味唾基或吼咬 93953 21 200813051 并吨哄基。其他雜環為包含3、4、5、 個％組貝之3至1G員雜環炫基，其 飽和之雜環。 上述之飽和或部分 々、本文中其他雜環為5至1〇貞，N連接之雜产 等基團包括環氮原子在附接 7 衣、元土。該 、 附接點咸了解，其他環組員可炉 旦非必要）為雜原子。某些該等基團經 告b 基連接基所附接;該等部分基團意；广：或幾 之雜環聰C0)p-」，”p為”】(5=10貝，N連接 基團可經取代。該等代表性基團，例如·· ^荨 >v〇

及 ν' =4基團表明為「（N連接之5幻〇員雜環院基）C〇-C …。該專基團中，該N連接之雜環 k 甲基或伸乙基連接基所附接。當經取代時，該等基 在該雜環或該亞甲基或伸乙基連接基上取代。咸了解，當 視需要經嗣基取代時，以啦取代亞甲基連接基將造成二 連接之雜環經由㈣連接基連接_料基團落於「（N連接 之5至10員雜環烷基）Cfl—C2烷基」之範圍内。 本文所用的「取代基」是指與所關注分子的原子共價 結合的分子部分基團。舉例而言，「環取代基」可為例如齒 烧基、自絲或本文討論與料環組貞之料（較佳為 石反或氮原子）共價鍵結之其他基團。該術語「取代」是指以 $上述的取代基置換分子結構中的氫原子，且未超出該指 疋原子的價數，及由該取代產生具化學安定性的化合物（即 93953 22 200813051 可單離、定性、及測試生物活性的化合物）。 「視需要經取代」的基團為未經取代，或由除了氣以 外的一或多個合適基團（彼等可相同或不同）取代在—咬多 個可用位置，典型地為1、2、3、4、5或6個位置。視需 要經取代亦以「經0至X個取代基取代」一詞表示，其中 X為可能取代基的最大個數。某些的視需要經取代的基團 是經0至2、3或4個獨立地選定的取代基取代（即未經取 代或被多達所述最大個數的取代基取代）。其他視需要經取 代之基團為經至少一個取代基取代（例如，經1、2、3戋4 個獨立選定之取代基取代）。 除非另有說明，本文中該術語「H3受體」意指任何組 胺酸H3亞型受體，包括人類H3受體（參考，例如，美國專 利第6, 1 36, 559號）、其他哺乳類動物中所發現之肋受體 及保有H3功能之嵌合受體，包括美國專利申請案序號 1 1/355, 71 1 (其係以US 2006/0188960公開）中所提供之 < SEQ ID NO : 8的該嵌合H3受體。 一「H3受體調節劑」為調節H3受體GTp結合之化合物。 γ受體調節劑可能是H3受體促效劑或抬抗劑。若在耶 又體之L小於4微莫耳、較佳地小於^微莫耳、5〇〇奈莫 = 100奈莫耳、50奈莫耳或1〇奈莫耳，則H3受體調 高度親和力」結合。本文中之實施例7及8提供 用於评估H3受體GTP結合之效果的代表性試驗。 :非另有說明’本文中使用之該術語「iCs。」與「 疋扣運用實施例7所述之試驗而得之數值。 93953 23 200813051 若H 3受體調節劑可被檢測到抑制H 3受體促效劑刺激 之GTP結合（利用，例如，實施例7提供之 則其可認定為「抬抗劑」;通常，該等枯抗劑抑制該： 結合’有著小於4微莫耳、較佳地小於！微莫耳、_太 料、⑽奈莫耳、5G奈莫耳或1G奈莫耳之值。 文體拮抗劑包括中性的拮抗劑與逆向促效劑。 H3受體之「逆向促效劑」是一種化合物，其在不添加

促效劑下降低該H 3受體G τ p結合活性至低於其基礎活性水 平。Η3受體之逆向促效劑也可能在促效劑存在下抑制該活 性。可藉由利用實施例7或實施例8提供之試驗確認該Η 受體之基礎活性，以及因Η3受體拮抗劑之存在而造成的 Η3受體GTP結合活性之降低。 Η3受體之「中性拮抗劑」是一種化合物，其抑制該肋 受體促效劑之活性卻不會顯著地改變該受體之基礎活性 (亦即，以沒有促效劑而實施之實施例7或實施例8之測定 (中，Η3受體活性降低不超過1〇%、較佳地不超過5%、且更 佳地不超過2% ;最佳地，沒有檢測到活性降低）。該基礎 活性為在不添加組織胺或任何促效劑以及進一步地無任何 測試化合物之試驗中所觀察到之該GTP結合水平。Η3受體 之中性拮抗劑可能（但非必要）抑制促效劑結合至Η3受體。 本文中使用之「Η3受體促效劑」是一種化合物，其將 該受體活性提升至高於該受體之基礎活性水平。可藉由實 施例7與實施例8提供之該代表性試驗確認Η3受體促效劑 之活性。通常’在實施例7提供之試驗中，該等拮抗劑具 93953 24 200813051 有小於4微莫耳、較佳地小於1微莫耳、500奈莫耳、loo 奈莫耳、50奈莫耳或1〇奈莫耳之阢⑸值。若測試化合物 引起之該GTP結合活性達到約與組織胺所引起者相同之水 平，則定義為完全促效劑。若測試化合物引起之該GTp結 合活性水平高於底線值（basel ine)但低於組織胺達到的水 平’則定義為部分促效劑。本文中提供之較佳拮抗劑化合 物於該條件下不會提升高過底線值丨，較佳地不超過底 線值5%，最佳地不超過底線值2%之GTp結合活性。 「治療有效量」（或劑量）為當投予病患後，可以對病 患產生顯著有效效果（例如，使接受治療之病症顯著減輕） 之用量。此等減輕程度可採用任何適當標準檢測，包括一 種或夕種病症之病症特徵的緩和。治療有效量或劑量一般 會在體液中（例如，血液、血漿、血清、⑽、滑液、淋巴又 液、細胞間質液、淚液或尿液）產生於試管内足以改變肋 叉體GTP結合之化合物濃度。 、「病患」是以本文提供的化合物或其醫藥上可接受之 口療之任何個體。病患包括人類，以及其他動物，諸如 2 f動物（例如狗與貓）及家畜。病患可能歷經對Μ受體調 即作用有反應的-種或多種病症，或可能無該等病症（ 預防性治療）。 衍生物

某些 方面 93953 25 200813051 亦可用於試管内試驗（例如，受體活性試驗）及檢測與定位 H3受體之探針。 某些式I之經取代之氮雜螺衍生物中，Z為CHR3。其 他式I之經取代之氮雜螺衍生物中，Z為NR4。R3與R4基 團包括，例如，G-C6烷醯基、C6烷基磺醯基、單-或二 -（g-C8烧基）胺基磺醯基及單-或二—（Ci—C8烷基）胺基羰 基。其他代表性之R3與I包括，苯基與5或6員雜芳基， 其中各者是經0至3個（或1至3個）獨立選自鹵素、氰基、 Λ ^

Ci-C6烧基、c广c6鹵烷基、Ci-c6烷氧基、C2-c6烷基醚、CcCe 烷醯基、C〗-C6鹵烷基、Ci-Cs烷基磺醯基、單-或二-（Ci-Cs 烷基）胺基羰基、單-或二—（C1-C8烷基）胺基磺醯基、（N連 接之5至7員雜環烧基）(；（=〇)-、苯基或5至6員雜芳基之 取代基取代，其中每個雜環烷基、苯基或雜芳基是經〇至 3個獨立選自函素、氰基、羥基、胺基、硝基、胺基羰基、 C!-C6烧基、Ci-C6 _烷基、Ci-Ce胺基烷基、C2-C6烷基醚、 (Ci-C6烧氧基、Ci-C6烷氧基羰基、Ci-C6烷醯基、Ci-C6烷基 石黃醢基、單-或二—（Cl—Ce烷基）胺基、單—或二—（Ci—Ce烷基） 胺基羰基或單-或二烷基）胺基磺醯基之取代基取 代。某些R3與R4基團為本文表明之式W—γ—X—或w—γ-之基 團。咸了解，該式W-Y-X-之基團中，是經由X部分基團附 接（若X存在），若X不存在則經由γ部分基團附接，且若 X與Y都不存在則W是經由單一共價鍵附接。同樣地，該 式W-Y-之基團中，若γ存在則經由γ部分基團附接，若γ 不存在則W是經由單一共價鍵附接。 26 93953 200813051 如上述，每個變數「m」獨立選自0、1、2或3。某些 具體實施例中，每個「in」是經選擇而使得每個帶有下列螺 核的環包含5、6或7個環組員： 。某些該經取代之氮雜螺衍生物進一步滿足式I a 至lee之一者或多者：

27 93953 200813051

N-R,

式Iv

式Idd 其中R5為Ci-C6烷基、單-或二-(Ci-Ce烷基）胺基或經C卜c6 烧基、Ci-C6烧酿基、Ci-C6 1¾烧基、Ci-C6炫基增酿基或單一 或二-（Ci-Ce烷基）胺基羰基取代之苯基。 其他具體實施例中，式I之經取代之氮雜螺衍生物進 一步滿足式Iff至Ifff的任一者： 28 93953 200813051

N~R,

R2 R2 ^Αλ

式Ipp 式Iqq

\

R2 r2

一.n

N-R1 式 Izz

29 93953 200813051

-Ri R2 R2 尸1

式 Iddd 式 Ieee 式！fff 其中Ar為苯基C0-C2烷基或（5或6員雜芳基）Cq—C2烷其， 其中各者是經0至3個獨立選自下列之取代基（或i至"3 個取代基，例如1或2個取代基）取代： (1)鹵素、氰基、c「c道基、ca燒氧基、Ci_C8㈣基、 〇2-〇8烧基峻或（]1-€8鹵烧基； m) Ci-Cs说基磺醯基、c〗-Cs说氧基羰基、單—戋二-%一仏 烷基）胺基羰基或（N連接之5至10員雜環烷基）Ce_C2 烷基，其中各者是經〇至4個獨立選自羥基、鹵素、 酮基、（VC6烷基、Cl-C6稀基、Cl-C6烷氧基或C2_C6 烷基醚之取代基取代；

Uii)苯基或5或6員雜芳基，其中各者視需要地經1取 代；某些具體實施例中，每―個Ra是獨立選自 烷基、C丨-C6烷醯基、Cl_C6鹵烷基、Ci_C4烷氧基羰基、 匕-C6烷基磺醯基、單—或二_(Ci_Ce烷基）胺基羰基； 及（5至10員N連接之雜環烷基）_(c〇)p_，其中P為 〇或1，該雜環烷基經0至3個獨立選自羥基、酮基、

Ci C4烧基、C1-C4烧氧基或C2_CU烧基之取代基取 代；以及 (1V)與其所附接之原子共同形成稠合、部分飽和之5或6 員壤之基團’該環係視需要經酮基或Ci-C4烷基取代。 93953 30 200813051 某些該化合物中，Ar為苯基或5或6員雜芳基，其中 各者是經單-或二-(Ci_C8院基）胺基幾基或（N連接之5至 10員雜環烷基）C( = 0)_取代，該取代基是經〇至2個獨立 選自Ci-CU烧基之取代基取代。代表性的該N連接之雜環烧 基包括’例如，π底咬基、嗎淋基、硫代嗎琳基、氮雜環庚 基（azapanyl)、二氫吼啶基、吡咯唆基或八氫異啥琳基， 其中各者視需要經取代的。 某些式I之經取代之氮雜螺衍生物進一步滿足式11:

其中： 八、^、0與£獨立選自？^及^;

Re為： (i) 氫、鹵素、氰基、胺基、Ci-C6烧基、Ci - Ce鹵烧基、 Ci-Ce胺基烷基、Ci-c6烷氧基、C2-C6烷基醚、CrCe 烧酉1&基、Ci-C6烧氧基綠基、Ci_C6烧基礦酿基及單一 或二-(Ci-c6烷基）胺基羰基； (ii) (5至10員氮連接之雜環烷基）—（c〇)P-，其中p為 〇或1，其係經1至3個選自鹵素、Ci-C*烷基、C2-C4 烯基、Ci-C4烷氧基及C2-C4烷基醚之取代基取代； 或 (iii) (5至10員雜環烷基）c〇-C2烷基、苯基C〇-C2烷基 或（5或6員雜芳基）c〇-C2烷基，其中各者經1至3 個獨立選自下列之取代基取代·· _素、氰基、Cl-c6 31 93953 200813051 烷基、C丨-c6烷醯基、Ci-c6 _烷基、Cl-C4烷氧基羰 基、匕-c6烷基磺醯基、單-或二-（Ci-c8烷基）胺基 羰基或（5至10員N連接之雜環烷基）-（C0)p-，其 中P為0或1，該雜環烷基經0至3個獨立選自鹵 素、Cl-C4烧基、C2-C4烯基、Cl-C4烧氧基或C2 - C4 烷基醚之取代基取代；以及 每個R?獨立地為鹵素、Cl-C6烷基、Cl-c6烷醯基、Ci-C6鹵 烷基、G-C6烷基磺醯基或單-或二-(Ci-c6烷基）胺基羰 基。 某些式11之經取代之氮雜螺衍生物進一步滿足式

Ila :

其中，A、B及E獨立地為CH或N，且其餘的變數為式η 所述者。 如上述經取代之氮雜螺衍生物中，1為eta燒基、環 丁基、壞戊基或環己基。 某些式I之經取代之氮雜螺衍生物進一步滿足式11 ^ ·

其中： Z 為 CHR3 或 NR4 ; 每個m獨立地為〇、1或2 ;

Ri為C3-C6烷基、環丁基、環戊基或環己基； 93953 32 200813051 每個R2獨立地代表〇至2個獨立選自CrC4烷基與Ci-C4 鹵烷基之取代基； R3 為··（i)Cl-C6 烧基、C2-C6 稀基、C2_C6 快基、Cl-C6 烧氧 基、Cl-C6烧基硫基、Ci-C6烧基石黃醯基、Cl-Ce烧醯基、 Cl-C6烧氧基裁基、单-或二-(Cl-C8烧基）胺基、單-或二 -（Ci-Cs烧基）胺基幾基或單-或二-（Ci-C8烧基）胺基石黃 醯基，其中各者經0至4個獨立選自Ra之取代基取代； 或（ii)式W-Y-X-之基團； R4 為·（i) Cl-C6 烧基、C2-C6 烯基、C2-C6 快基、Cl-C6 烧基 磺醯基、Ci-C6烷醯基、CrC6烷氧基羰基、單-或二—（Cl-C6 烷基）胺基、單-或二-(CrCe烷基）胺基羰基或單—或二 一（C^C6烷基）胺基磺醯基，其中各者經〇至4個獨立選 自Ra之取代基取代；或（ii)式W-γ—之基團； W為G—Ci。環烷基、3至1〇員雜環烷基、6至1〇員芳基 或5至10員雜芳基，其中各者經〇至4個獨立選自 (之取代基取代； Y、X及每個Ra如式I所述。 某些具體實施例中，式111之經取代之氮雜螺衍生物 進一步滿足式Ilia至Illd之一者或多者：

式 Ilia 式 Illb 式 11 Ic 93953 33 200813051

式 Illd 式HI、Ilia、nib、IIIc及Illd某些經取代之氮雜螺街 生物中’ R4為Ci-C4烧醯基、Ci-C4烧基石黃醯基、單—或二 -（Ci-Ce烷基）胺基磺醯基或單—或二-(Ci-Ce烷基）胺基幾 基。 某些具體實施例中，式111之經取代之氮雜螺衍生物 ，進一步滿足式nie至III1之一者或多者：

其中，匕為Ci-c6烷基、單-或二二（Ci-Ce烷基）胺基或經CrCe 烧基 Ci-C6烧酸基、Ci-C6 _烧基、Ci-C6燒基石黃酿基或單一 或二-（Ci〜C6烷基）胺基羰基取代之苯基。 某些具體實施例中，式111之經取代之氮雜螺衍生物 進一步滿足式Illm至II Ip之一者或多者： 34 93953 200813051

式 Illm 式 ΙΙΙη 式 III〇

式 IIIp 其申Ar為苯基C〇-C2烷基或（5或6員雜芳基）Cq—C2烧基， 其中各者是經0至2個獨立選自下列之取代基取代： ，（i)鹵素、氰基、Ci-Cs烷基、Ci-Cs烷氧基、Ci-Cs烷醯基、 C2-C8烷基醚或Ci-Cs鹵烷基； (i i ) Ci-C8烧基石頁基、Ci-C8烧氧基幾基、單-或二_(Ci - Cs 烧基）胺基幾基或（N連接之5至1〇員雜環烧基）cg—c2 燒基’其中各者是經〇至4個獨立選自經基、鹵素、 酮基、Ci-C6烧基、Ci-C6烯基、Ci-Ce燒氧基或（；2—c6 烷基醚之取代基取代； 『 (in)苯基或5或6員雜芳基，其中各者視需要地經1取 、代；某些具體實施例中，每一個Ra是獨立選自 烷基、Ci-C6烷醯基、Cl—Ce鹵烷基、Ci—ο烷氧基羰基、 c!-c6烷基磺醯基、單—或二—（Ci—Ce烷基）胺基羰基； 及（5至10員N連接之雜環烷基）一（c〇)p—，其中p為 〇或1，該雜環烷基經0至3個獨立選自羥基、酮基、

Ci C4烷基、（^-ο烷氧基及C2-C4烷基醚之取代基取 代；以及 (iv)…、所附接之原子共同形成稠合、部分飽和之5或6 93953 35 200813051 員環之基團，該環係視需要被酮基A ca烧基取代。 某些式III之經取代之氮雜螺衍生物進一步滿足式 IV ： ，式1v 其中： 八、3、0與£獨立選自\及（：1^; R6為： :(i)氫、鹵素、氰基、胺基、Cl_Ce烷基、Ci_C6鹵烷基、C]_C6 胺基烧基、C!-C6烧氧基、C2_C6烧基_、Ci_C6㈣基、 C!-C6烷氧基羰基、Cl_Ce烷基磺醯基及單-或二_(C1_C6 烧基）胺基幾基；或 (ιι)(5至7員雜環烷基）Cg—G烷基、苯基c。—C2烷基或（5 或6員雜芳基）c。-&烷基，其中各者是經丨至3個獨立 廷自下列之取代基取代··鹵素、氰基、Ci—C6烷基、Ci_C6 ^ 烷醯基、Ci-C6鹵烷基、CcC4烷氧基羰基、G-C6烷基磺

醯基、單-或二—（Cl—匕烷基）胺基羰基及（5至10員N 連接之雜環烷基）-(C〇)p-，其中p為〇或丨，該雜環烷 基經0至3個選自鹵素、Ci-C4烷基、C2-C4浠基、Ci-C4 燒氧基或G-C4烷基醚之取代基取代；以及 每個R?獨立地為鹵素、c]—Ce烷基、Cl-C6烷醯基、Cl—C6鹵 燒基、Ci-C6烷基磺醯基或單-或二-(G-C6烷基）胺基羰 基。 某些式IV之經取代之氮雜螺衍生物進一步滿足式 36 93953 200813051 IVa ：

其中，A、B與E獨立選自ch或N。 上述某些經取代之氮雜螺衍生物中，每個^獨立地表 示0個取代基或1或2個甲基取代基。 某些式II、Ila、IV或IVa經取代之氮雜螺衍生物中， R6為：（i)C!-C6烷醯基、單-或二—（Ci—Cs烷基）胺基羰基、 f : Ci-C6鹵烷基或Ci-Cs烷基磺醯基；或（ii)(5至1〇員N連接 之雜環烷基）-(C0)P-，其中p為0或丨，其係經丨至3個 獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、Ci-C4烷氧基及C2-C4 烧基醚之取代基取代。式π、Ila、IV或IVa的進一步經 取代之氮雜螺衍生物中，Re為（5至7員雜環烷基）C()_C2烷 基、本基或5或6員雜务基’其中各者是經1至3個獨立 選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、G-C6烷基、Ci-C6 ，烧醯基、Ci-C6鹵燒基、Ci-C4烧氧基羰基、G-C6烧基磺醯 、基、單—或二—（G—C8烷基）胺基羰基及（5至1〇員N連接之 雜環烧基）-（C0)P-，其中p為0或1，該雜環燒基是經〇 至3個獨立選自鹵素、Ci-C4烧基、C2-C4稀基、Ci-C4烧氧 基或C2-C4烷基醚之取代基取代。 本文提供代表性的經取代之氮雜螺衍生物包括，但不 限於，該等特定描述於實施例1至3者。咸了解，本文所 列舉之該特定化合物僅為代表性，而並非意欲限制本發明 之範圍。再者，如上所述，本發明所有化合物可能以游離 93953 37 200813051 酸或游離鹼或者醫藥上可接受之鹽、溶劑合物（例如，水合 物）或s旨存在。 某些態樣中，所提供之化合物為H3受體調節劑，其係 以H3受體GTP結合試驗作確認。參照本文「組織胺誘導的 H3受體GTP結合試驗」，其意指每個實施例7及8中任一 者所提供之試管内GTP結合試驗，其係可能於添加的促效 劑存在或不存在狀況下執行。簡言之，為評估H3受體促效 劑刺激之GTP結合，係以H3受體促效劑（例如，組織胺或 其類似物，如R-α -甲基組織胺）、經標記的（例如，35s)GTp 及未經標記的化合物培養H3受體製劑。本文所提供之試驗 中，所用之該H3受體較佳地為哺乳類動物H3受體（例如， 人類或大鼠H3受體，且較佳地為人類H3受體），且更佳地 為嵌合人類H3受體，例如具有美國專利申請案序號 1 1/355, 71 1中SEQ ID N0 : 8所提供序列之受體，該申請 案係以US 2006/0188960公開。該H3受體可能經重組表現 或自然地表現。該H3受體製劑可例如為經重組地表現H3 受體之細胞之膜製劑。以H3受體調節劑培養時，相對於該 化合物不存在下之標記物結合量，與該H3受體製劑結合之 標記物量會下降或提高。 如上所述’其為H3 ^:體拮抗劑之化合物於某些具體實 施例中係較佳的。當與促效劑接觸之細胞接觸其為H3受體 才口抗劑之化合物日^，相較於試驗化合物不存在下與促效劑 接觸之細胞，該反應較佳為下降至少2〇%，更佳為至少 50%，又更佳為至少80%。本文所提供之H3受體拮抗劑之 93953 38 200813051 1C5。較佳為小於4微莫耳、小於1微莫耳、小於5〇〇奈莫 耳（nM)、小於1〇〇 nM、小於50 nM或小於1〇 nM。某些具 體實施例中，本文所提供之H3受體拮抗劑在等於IC5。之化 合物》辰度’於實施例7的試驗中沒有可被檢測到的促效劑 活性。某些較佳之拮抗劑在高於1C5。100倍之化合物濃度 之试驗中沒有可被檢測到的促效劑活性。 某些具體實施例中，本文所提供較佳的H3受體調節劑 為非鎮靜性（non-sedating)。換言之，兩倍最小治療有效 ί劑量的H3受體調節劑劑量，在動物模式鎮靜試驗中（使用 Fitzgerald et al. (1988) Toxicology 49(2-3)·433-g 敘述的方法），只引起短暫（例如，持續不超過治療效果持 續時間的1/2)或較佳為統計學上不顯著的鎮靜作用。較佳 地，該最小治療有效劑量的5、1〇、20、3〇、4〇、5()、 70、80、90或100倍的劑量不會產生統計學上顯著的鎮靜 若需要時，則可對本文提供的H3受體調節劑進行特^ 藥理性質的評估’包括，惟不限於，口服生物利用性（較4 化合物為具π服生物利用性至容許化合物的治療有户 達到小於140毫克/公斤(mg/kg)，較佳為小於5〇毫克"、 斤，更佳為小於30毫克/公斤，又更佳為小於 二 斤，尚又更佳為小於1 A古/八A aA “ y 1毛克/公斤的口服劑量程度）、卷 (較佳的H3受體調節劑於投予對象治療有效量時，不具主 性）、副作用（較佳的H3受體調節劑於投？對象治療有= 的化合物時’產生可與寬慰劑比較的副作用）、血清蛋白 93953 39 200813051 合作用及試管内與活體内半衰期（較佳的H3受體調節劑顯 現出允許Q. I.D.給藥，較佳為T I D.給藥，更佳為b i』. f 給樂，及取佳為-天給藥一次之活體内半衰期）。此外，血 腦障壁的差異滲透性對於某些即受體調節劑而言可能有 所需要。可使用此項技術中習知的例行試驗來評估此等性 質，及鑑定用於特別用途的優異化合物。例如，用於預測 生物利用J·生的5式驗，是包括越過人類腸細胞單層（包括 Caco-2細胞單層）的運送。可由給與（例如，經靜脈内）該 化合物的實驗室動物之該化合物的腦中含量，而預測化人 物於人體的血腦障壁的渗透性。血清蛋白結合作用可由白 蛋白結合試驗或全血清結合試驗進行預肖。化合物的試管 内半衰期可由PCT公開號W0 06/089076中實施例8所述的 微粒體半衰期試驗予以預測。 如上述，本文提供的較佳化合物不具毒性。一般而言， 應瞭解本文所用的「不具毒性」一詞係為相對意義，意指 由^國食品藥物管理局（FM)認可的投予哺乳動物（較佳為 人類）用，或符合所制定之標準的任何物質，其由fda所認 可而可容許投予哺乳動物（較佳為人類）。此外，高度較ς 的不具毒性化合物通常滿足一或多個下述標準：（1)實質上 不抑^制細胞ΑΤΡ產生；（2)實質上不顯著延長心臟QT間隔； (3)κ貝上不引起肝臟擴大；且（4)不引起肝臟酵素的實皙 釋放。 本文所採用不會實質上抑制細胞ΑΤΡ產生之化合物為 種符合PCT公開號WO 06/089076中實施例9所提出標 40 93953 200813051 準之化合物。換言之，如該文獻實施例9所述經丨Μ此 等化合物處理之細胞中的ΑΤΡ含量是未處理細胞中檢測到 ΑΤΡ含量之至少5〇%。在極佳具體實施例中，此等細胞中 ΑΤΡ §里為未處理細胞中所檢測到ατρ含量之至少。 「貫質上不顯著延長心臟QT間隔」的化合物，為一種 使天竺鼠、迷你豬或狗在接受使血清中化合物濃度等於於 EC5。或IC5〇之劑量投藥後，不會導致統計上顯著的延長心 臟QT間隔（如心電圖所測定）的化合物。於某些較佳具體實 施例中’以非經腸式或口服投予〇 〇1、〇 〇5、〇1、〇 5、 1 5 1 〇、4 0或5 0宅克/公斤的劑量，不會導致統計學上 顯著的延長心臟QT間隔。「統計上顯著」係指利用統計上 顯著性之標準參數試驗（例如學生τ測試（student,s τ test))測定時，以ρ<0·；[之程度或較佳係以p<〇〇5之程度 偏離對照組之結果。 若實驗室嚙齒類動物（例如，小白鼠或大老鼠）每天接 、受會產生血清中該化合物濃度等於該EG。或iC5。之劑量處 理5至10天後，所導致的肝對體重比例之增佳不超過配對 對照組之100%時，該化合物即不會造成顯著的肝擴大。極 更佳的具體實施例中，此等劑量不會使肝擴大程度超過配 對對照組之75%或50%。若採用非嚙齒類動物（例如，狗） 時，此等劑量不會增加肝對體重比例超過配對未處理對昭 組之5〇%，較佳地不超過25%，更佳地不超過1〇%。此等試 驗中，較佳投藥劑量包括非經腸式或口服投予〇〇1、 4〇或50毫克/公斤 〇· 05、0·卜 0· 5、卜 5、10 93953 41 200813051 同樣地，若實驗室嚙齒類動物接受可使血清中該化合 物濃度等於該EC4 1(：50之最低劑量兩倍投予後，不會^ 血清中ALT、LDH或AST提高超過配對模擬處理對昭植之 100%時’則該化合物不會促進肝酵素的實質釋出。極更佳 之具體實施例中，此等劑量不會使此等血清+ alt、⑽ 或AST濃度超過配對對照組之75%或5〇%。或者，若試管内 肝細胞试驗中（於試管内與肝細胞接觸及培養之培養基中 或其他此等溶液中），在等於該化合物之I。或仏。之濃 度，不會使任何此等肝酵素釋出至培養基中之量高於配對 模擬處理之對照組細胞的培養基中所觀察到之底線值達可 檢測之程度，則H3受體調節劑不會促進肝酵素的實質釋 出。極更佳之具體實施例中，當該化合物在化合物之EG。 或IC5。之5倍濃度（較佳為10倍濃度）時，不會使任何此等 肝酵素釋出至培養基巾之量高於底線值達可檢測之程度。 於其他具體實施例中，某些較佳化合物不會在等於該 化合物或ICw之濃度時，實質上抑制或誘發微粒體細 胞色素P450酵素活性，例如CYP1A2活性、CYp2A6活性、 CYP2C9 活性、CYP2C19 活性、CYP2D6 活性、CYP2E1 活性或 CYP3A4 活性。 某些較佳化合物濃度在等於該化合物队⑼或IC5q之濃 度時，不具基因破壞性（clast〇genic)(例如，如使用小鼠 紅血球A驅細胞（erythr〇Cyte precurs〇r cell)微核試 驗、Ames微核試驗、螺旋微核試驗等予以確定）。於其他 具體貫施例中，在該等濃度下，某些較佳受體調節劑不 93953 42 200813051 原染色單體(sisterchromatid)交換(例如，於中 國层取*印巢細胞中）。 為了檢測目的，如下文更細節的討論，本文提供的耶 文體調節劑可經同位素標記或放射標記。例如，化合物可 2有-或多個原子被具有原子f量或f量數不同於一般於 J然界發現的原子質量或質量數的相同元素的原子置換： 躲，本文提供的化合物中的同位素實例，包括氫、碳、 氮氧、碌、氟及氯的同位素，例如2JJ、3h、11Γ 13 14 f 15N，〇、"〇、，、，、35s、18Fm 11 C C、c、 r s F及Cl。此外，以重同位 素例如氣（亦即，2H)取代，由於代謝安定性較大，例如活 體内半衰期增加或劑量需求減少，而可得到特定的治療優 點，因此，於一些情形下更有利。 麗之氮雜嫘拚座舲夕y備 、，本文提供經取代之氮雜螺;^生物通常採用標準合成方 法製備。該流程圖中或該實施例中舉例之起始材料可自供 或可使用已建立的實驗流程由市售可得的前驅物合成。舉 例而言，可使用與下文任何流程圖所示相似的合成途徑， 以及合成有機化學技藝中已知的合成方法，或於熟於此技 藝者所知的其變異方法。下文流程圖中的各變數是參照與 本文提供該經取代之氮雜螺衍生物說明中一致的任何基 團。 土 Β0Ρ 笨并三哇-卜基-氧基—三（二f基胺基）鱗六 下列流程圖與本文中其他各處所採用之縮寫為 93953 43 200813051 氟磷酸鹽 Bu 丁基 CDI N，Ν’ -羰基二咪唑 δ 化學位移 DCC 二環己碳二亞胺 DCM 二氯甲烷 DMC 2-氯-1，3-二曱基 DME 1，2-二曱氧乙烷 DMSO 二曱亞砜 DPPF 1，Γ -雙（二苯基Β EA 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 Eq. 當量 HPLC 高壓液相層析 hr 小時 Hz 赫兹 LAH 氫鋁化鋰 LCMS 液相層析法/質譜 MS 質譜 (M+l) 質量+1 raCPBA 3-氯過苯曱酸 Me 曱基 MeOH 曱醇 min 分鐘 44 93953 200813051 NBS 溴琥珀醯亞胺 η-BuLi 正丁基鐘 Pd2(dba)3 參[二亞苄基丙酮]二鈀（〇) Pd(PPh3)4 四（三苯基膦）鈀（〇) PTLC 製備型薄層色層分析法 rt 室溫 t-bu-Xphos 2-二-第三丁基膦基-2’，4’，6’ -三異丙基聯 苯 TEA 二乙基胺 TfO 三氟甲烷磺酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層色層分析 流程圖1

流程圖1說明式3之化合物的合成。以烷基蟲化物將 化合物1(基本上是依照PCT國際申請案公開號w〇 97/ 1 1940所述方法製備）烷基化，或以酮類或醛類在還原的胺 化條件下與化合物1反應以得到化合物2。於碳上之氫氧 化鈀存在下氫解化合物2以提供化合物3。 93953 45 200813051 流程圖2

流程圖2說明該式6與式1〇之化合物的合成。以烷 基齒化物將化合物4 (若m = !時，基本上是依照^〇〇7. #ed· Che/H· LeU· (1998) 8:185卜56所述方法製備；而 若m=0時，基本上是依照EP 00417631A2所述方法製備）烷 基化，或以酮類或醛類在還原的胺化條件下與化合物丨反 應以得到化合物5。於碳上之氳氧化鈀存在下氫解化合物 5以提供化合物6。或者，化合物4經Boc保護（B〇c— protected) ’接著採用標準氫解方法以碳上之氬氧化鈀移 除苯甲基以得到化合物8。以烧基i化物將化合物8烧基 化’或以綱類或盤類在還原的胺化條件下與化合物8反應 、于j化δ物9 ’以二氟乙酸處理化合物9以形成化合物 10 〇 46 93953 200813051 流程圖3

R1'N- Pd(OH)2/C N

h2

15 O', N- 、NT Ri 18 HN- 、NT Ri 19 流程圖3說明該式15與式19之化合物的合成。在三 氯曱烷中將化合物11 (基本上是依照PCT國際申請案公開 號W0 97/1 1940所述方法製備）與氳疊氮酸（hydrazoic acid)反應以形成該螺醯胺12,並以LAH將該螺醯胺12還 原成螺胺13。化合物15與19基本上是依照流程圖2中分 別製備該化合物6與10之方法由化合物13製備而得。 %, 47 93953 200813051 流程圖4

流程圖4說明該式27與31之化合物的合成。以氰基 乙酸乙醋與化合物20(基本上是依照人⑶⑽·（2004) 47:497-508所述方法製備）縮合以提供化合物21，並與氰 化鉀於乙醇/水中加熱，接著以鹽酸水解以得到二酸23。 以DCC處理該二酸23，接著使產生之環酸酐與4—甲氧苯 甲基胺反應，以在藉由醋酸酐中之醋酸鈉處理後製造醯亞 胺24。採用BH3 - THF錯合物還原醯亞胺24,接著採用 鈽銨移除4-甲氧苯甲基以形成化合物25。化合物^鱼= 之製備基本上是依照流程圖2所述方法由化人物2 93953 48 200813051 流程圖5

流程圖5說明該式34與38之化合物的合成。化合物 32基本上是依照PCT國際申請案公開號W0 2005/097795 ^ 所述方法製備。化合物34與38係使用類似流程圖2所述 方法由化合物32製備而得。

流程圖6說明該式40之化合物合成。以烷基鹵化物 將化合物39(基本上是依照/. #ed. C/ieffl. (1990) 33: < 2 2 7 0 - 2 2 7 5所述方法製備）烧基化或者以酮類或酸類在還 原的胺化條件下與化合物39反應以得到化合物40 / 49 93953 200813051

_流裎圖7

/瓜私圖7况明該式43至46之化合物的合成。依照流 程圖1至6(如 10、15、19、27、3卜 34、38 及 40 所標示者)所述方法製備化合物4卜以芳基鹵化物42 (Buckward，et al· (1996) 7•㈣·㈤瓜·仏 724〇)使化 合物41接受親核取代反應或Pd催化偶合反應以得到化合 物43。採用標準偶合劑，例如β〇ρ或MC使化合物與適當 之酸反應以得到化合物44。以芳基磺醯基氯化物將化合物 41磺醯化以得到化合物46。以苯曱基溴化物將化合物41 烷基化或以芳基醛在還原的胺化條件下與化合物41反應 93953 50 200813051 以得到化合物45。或者，使依照流程圖1至6所述方法製 備之化合物47進行類似上述方法的反應以分別得到化合 物48至51。於適當條件下將化合物48至51去保護以分 別得到化合物52至55，並接著以烷基鹵化物將化合物52 至5 5烧基化或者以嗣類或搭類在還原的胺化條件下與化 合物52至55反應以分別得到化合物43至46。 流程圖

HN

56

RfN、

RrN

58

RrN

OAr r 私圖8說明該式5 9之化合物的合成。以烧基鹵化 物將化合物56(基本上是依照PCT國際申請案公開號w〇 97/1 1940所述方法製備）烷基化或者以酮類或醛類在還原 的胺化條件下與化合物56反應以得到酮57，該酮57係以 ^邱4還原以形成醇58。以NaH於DMS0處理醇58,接著在 n /里與芳基鹵化物反應以得到化合物59。 流程圖9

RfN、 C02Et

、nr2r3 RrN 物將ίϊ圖9說明該式63之化合物的合成。以烷基鹵十 π/^匕合物6〇(基本上是依照PCT國際申請案公開號W0 的胺化=所述方法製備）烷基化或者以酮類或醛類在還/ 龢件下與化合物60反應以得到化合物61。將化 51 93953 200813051 物61水解以形成化合物62，並使用標準偶合劑，例如B〇p 或DMC，使胺與化合物62反應以得到化合物63。 流程圖10

F

W程圖1 〇說明該式6 7與7 0之化合物的合成。於驗 存在下，化合物41與4-氟苯曱酸苯甲酯反應以得到化合 物65。在氫解條件下（當r為苯甲基時）水解或去甲基化以 得到化合物66，並使用標準偶合劑，例如Β0Ρ或DMC，使 、胺與化合物66反應以得到化合物67。以LAH還原化合物 67而得到化合物7〇。或者，在鹼存在下，化合物41與4-氣苯甲酸68反應以得到化合物69，化合物69係於還原胺 條件下與胺反應以提供化合物70。 流程圖11

流程圖11說明該式73之化合物的合成。在鹼處理 後’化合物57與三氟甲磺酸酐反應以形成化合物71，化 52 93953 200813051 合物71與芳基硼酸或芳基三丁錫偶合以得到化合物72。 在碳上鈀催化劑存在下以氫還原化合物72以形成化合物 73。 流程圖12

Rs=烷氧基、硫代烷氧基、 CN、芳基、雜芳基等 流程圖12說明該式76之化合物的合成。以芳基或雜 芳基二鹵化物 74(Buckward，etal· (1996) /· W :7240)使化合物41接受親核取代反應或Pd催化偶合反 應以得到化合物7 5。化合物7 5與有機金屬試劑（例如，烧 氧化納、硫代烧氧化鈉、鈴木（Suzuki)條件下之蝴酸、司 替爾（Stille)條件下之有機錫、或根岸（Negashi)條件下之 有機辞試劑）反應以得到化合物76。或者，在鈀催化劑（例 如，PdCMdppf))與作為驗之乙酸_存在下，使化合物75 與雙戊醯二硼[bis(pinacolato)diboran]偶合以轉變為化 合物77,化合物77藉由把催化偶合反應，例如鈴木（Suzuki) 偶合產生二芳基76(Re為Ar或雜芳基）。 於某些具體實施例中，本文提供經取代之氮雜螺衍生 物可能包括一或多個不對稱碳原子，以致於化合物可以不 同的立體異構物型式存在。該型式可為，例如，消旋物或 53 93953 200813051 光學活性型式。如上所述，所有立體異構物均包含於本發 明。但是’其可適當地獲得單_的鏡像異構物（即光學活二 型式）。製備單一鏡像異構物的標準方法包括不對稱合成和 錢性異構物的分割（resQlutiQn)。消旋性異構物的分判 可糟由習知方法予以完成，例如，在分割劑 :咖)存在下的結晶，或是使用例如對掌性㈣管柱的声 析法。 曰 Μ取代之氮雜螺衍生物可藉由使用含有至少 性同位素原子的前驅物來進行其合成而予以輕 : 放射:f同位素較佳為碳(例如，"《、氯(例如，^ 如，S)、或蛾(例如，51)。以氣標記的化合物亦可： 化乙酸中經由鉑觸媒交換、.与 _斤 观 換、口戈使用兮化入物A其哲二鼠乙酸中的酸觸媒交 挟讀用該化合物為基質以氣氣進行里 以催化性製備。此外，倘若適各 ;;某乂換而予 代客合成輕射標記探針化合物的放射性同位： I藥組成物 本發明亦提供含有一種或多種本文提供之化人物 及至少一種生理上可接受的载劍 以 醫藥組成物可包含，例如一㈣…㈣w条組成物。 性锾衡_、在汁伏缺膝 種次夕種水、缓衝劑C例如，中 挫綾衝鹽液或磷酸鹽缓衝鹽液）、 中 二甲亞砜、碳水化合物（例如，榼^ / 、植物油、 葡甸糖、甘露糖、蔗糖或葡 93953 54 200813051 聚糖）、甘露糖醆、疋丄_ 基酸、抗氧化％ # r佐劑、多肽或諸如甘胺酸的胺 "]、啫如EDTA或麩胱甘肽的螯合劑及/或 属劑。較佳的醫藥 々 動物(如伴㈣物=勿係成供口服投予人類或其他 心如狗或貓）。此外，本文提供的醫藥 成物中亦可包含（但非必要）其他活性成分。 醫藥組成物可調配成用於任何適當的投予方式，包括 =吸入(例如經鼻或口服)、局部、口服、經鼻、經直腸 M服投予。本文所用的非口服-詞包括經皮下、皮内、 B内(例如月爭脈内）、肌内、脊髓、顱内、腦脊髓膜内 與腹膜内注射，以及任_似注射或隸的技術。於某些 具體實施例中，較佳為適用於口服形式的組成物。該等电 成物包括例如’键劑、片劑、菱形旋劑、水性或油性縣浮 液、分散性粉劑或粒劑、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏 劑。又於其他具體實施例中，本發明組成物可調配為康乾 物0 意欲口服用的組成物可進一步包括一種或多種成分， 例如增甜劑、調味劑、著色劑及/或防腐劑，以提供迎合愛 好且美味的製劑。錠劑包括摻合適用於製造錠劑的生理上 可接受賦形劑之活性成分。該等賦形劑包括，例如，增加 該被錠化之材料整體重量的惰性稀釋劑（例如，碳酸鈣、碳 酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉）、調節該使用環境中該崩解 速率之造粒及崩解劑（例如，玉米澱粉、澱粉衍生物、海萍 酸或羧甲基纖維素鹽）、提供對該粉末材料黏著力之黏合齊^ (例如，澱粉、明膠、阿拉伯膠或糖’例如蔗糖、葡萄糖、 93953 55 200813051 右旋糖或乳糖）及潤滑劑（你丨 脂酸，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 ”：：)。鍵劑可能採用標準技術形成，包括乾式造 粒、直接壓縮或濕式造粒。 技術包覆。 μ劑可未經包覆或利用已知 口服用配方亦可呈現為硬明膠膠囊，其令活性成分* ^ =稀釋劑（例如，礙酸約、磷_或高嶺土）混合’· 花生油、液態石蝶或撤禮與水或油介質（例如， -液包括推合—種或多種適當賦形劑的活性物 賦形劑諸如懸浮劑（例如，❹基纖維素納、 =盘經丙基甲基纖維素、海藻酸納、聚乙稀岭定酮、 的中幻、ΡΤ拉伯务），及分散劑或潤濕劑（例如，天然存在 叫脂類（例如㈣脂）、環氧烧與脂肪酸㈣合產物（如聚 :乙咖旨酸醋)、環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物(如 2乙氧基_醇）、環氧乙燒與衍生自脂肪酸和己糖醇 旨類的縮合產物(如聚氧伸乙基山梨醇單油酸醋)、 與衍生自脂肪酸和己糖醇軒的部分酉旨類的縮合 包括* Λ伸乙基山梨醇野單油酸酉1))。水性懸浮液亦可 匕括-種或多種防錢（例如對絲甲酸乙g旨或對 :正丙醋)、一種或多種著色劑、-種或多種調味齊「、及一 種或多種增甜劑（例如蔗糖或糖精）。 油性料料#自使活性成分料於㈣油（例 由、撖欖油、芝麻油或挪子油心 紙）中予以调配。該油性懸浮液可包含增稠劑，譬如口蜜 93953 56 200813051 衊、硬石蠟或鯨犧醇。可，、天 m ^ 上述的甜味劑及/或調味 片】以犍供杲味的口服製劑。該懸浮液可 门禾 如抗壞血酸）予以保存。 曰外。几虱化劑（例 粒藉由添加水而製備水性懸浮液的分散性粉劑及 :重tir性成分係與分散劍或潤濕齊卜懸浮劑及-俗謂劍混合。適當的分散劑或潤㈣及懸浮劑， 係已為上稍例示者。亦可存在其㈣形 調味劑與著色劑。 9甜^ =組成物亦可_為水包油型乳液。其油相可為植 =(例如’橄欖油或花生油）、鑛物油（例如，液態石壞） 或其混合物。適當的乳化劑包括天然存在的膠類（例如 伯膠或黃蓍膠）、天，然存在的磷_ (例如，黃豆卵鱗脂、 及衍生自脂肪酸與己糖醇的酯或部分酯類）、酸酐類（例如 山梨醇酐單油酸酯）及衍生自脂肪酸與己糖醇的部分酯類 =環氧乙院的縮合產物（例如，聚氧伸乙基山梨醇野單油酸 酯）。乳液亦可包括一種或多種增甜劑及/或調味劑。 〜糖襞與酏劑可與增甜劑例如甘油、丙二醇^梨醇或 庶糖一起調配。該配方亦可包括一種或多種緩和劑、防腐 劑、調味劑及/或著色劑。 、 酉樂組成物可製備為無囷注射用水性或油質捧浮、夜。 視所用媒劑（vehicle)與濃度而定，可使活性成分懸浮戍溶 解於媒劑中。該組成物可使用例如上述的適合之分散巧、 潤濕劑及/或懸浮劑，根據已知技術予以調配。於可接受的 媒劑與溶劑中，可使用水、1，3-丁二醇、林格氏溶液 93953 57 200813051 (Ringer，s S〇lution)及等張氯化鈉溶液。此外，可 菌的固^油類作為溶劑或懸浮介質。欲達此目的，； 任何溫和的固^油，包括合成的單_或二甘油醋。另外 如油酸的脂肪酸可用於注射組成物的製傷中，而佐劑 部麻醉劑、防腐劑及/或緩衝劑可溶於媒劑中。 ° 醫藥組成物亦可調配為栓劑形式（例如，供直腸浐 用）。該組成物的製備可藉由將藥物與合適的無刺激性又賦形 別混合，該賦形劑於常溫時為固體，但在體溫時為液體， 因而於體内溶解而釋出藥物。合適的賦形劑包括，例如， 可可脂及聚乙二醇類。 ^人賴合物可典型地呈料、料㈣乳液形式提 乾粉形式或使用習知的推進劑(例如，二氯二氟 甲烧或二氯氟甲烧）呈氣霧劑形式投藥。 醫藥組成物可調配成供預定速率釋放。瞬間釋放可經 由，例如，舌下投藥而達到（亦即，自口腔投藥之方式，該 活性成分快速地經由於舌下的血管而非消化道吸收）。控制 釋放配方（亦即’投傾係緩慢及/或延卿放活性成分之 配方’如膠囊、錠劑或經包覆之錠劑）可藉 予，例如口服、經直腸戋虔下梏A十认 、工且肪次皮下植入或於目標位置植入。通 吊’控_放配方包含基質及/或在腸胃道（或植入位置） 中延遲崩解與吸收之塗層，並藉此提供長時間的延遲作用 或持續作用。控制釋放配方之一態樣為持續釋放型配方， 其係以固定速率於時間週期内連續釋放至少一種活性成 分。較佳地，係以血液（例如，血裝）濃度維持在該治療範 93953 58 200813051 圍内（但低於有毒程度）之該速率釋放該治療劑於至少4小 時，較佳地至少8小時，及更佳地至少12小時之時間週期 内。該配方通常可藉由習知技術製備而得並藉由，例如口 服、經直腸或皮下植入或於該期望目標位置植入投藥。供 使用該配方之載劑是生物可利用性的並可能是可生物降解 的；較佳/也，該配方提供相對穩定程度的H 3受體調節劑釋 放。持續釋放型配方所包含之該H3受體調節劑劑量取決 於，例如，植入之位置；釋放之速率與期望之持續時間、； 以及所欲治療或預防之該病症之性質。 可藉由組合該活性成分與其本身改變釋放速率之基賀 材料達成控制釋放，及/或經由該控制釋放塗層之使用達力 控制釋放。可採用該領域中f知方法變換該釋放速率，包 括⑷變換^塗層之厚度與組成，（b)改變塗層中該塑化劑 添加之用1或方式，f ⑷改·兮其-(。)匕括其他成分’例如釋放修飾劑， ⑷改父該基貝之組成、顆粒尺寸翻 供一個或多個穿越該塗芦 乂及…）^ 之該H3受體調節劑用量9 ^如型配方所包含 植入之位置法（例如， 療或預防之該病症之性質 之持4間;以及所欲治 該基質材料本身可能或可能 該基質材料通常是支揮該活性成分之任何2=1力月匕’ 月U吏用如早硬脂酸甘油或二硬脂酸 可 調配成劑量型式h 之知間延遲材料。 材料組合。劑)之前’可將活性成分與基質 次另外地，可將活性成分塗佈於包含該 93953 59 200813051 料之該顆粒、細粒、球體、微球、 =解傳統方法完成該塗佈，例如藉由將該活性 中或其他適合溶劑與喷霧劑。視需要地，在 =、=幫::活性成分與該基質嫩^ 著以阻障V塗佈：。。於施:Γ控制塗層之前，可能接 所置-、* 土 右而要，可包封經多次塗佈之基 貝早70以產生該最終劑量型式。 淹爲某些具體實施例中，控制釋放係經由使用該控制釋放 =a、亦即：允許在水性介質中以經控制之速率釋放活性成 7刀之塗層）達成。該控制釋放塗層應為強㈣續之膜，該膜 係平滑的’ ·可支撐顏料及其他添加劑；無毒性；惰性盘不 >占枯1控該H3受體調節劑釋放之塗層，包括非邱依賴 性之塗層、pH依賴性塗層（其可能用於在該胃中釋放H3受 體調節劑）及腸溶性塗層(其允許該配方無損傷地通過胃並 進入小腸内，在小腸内該塗層溶解且由身體吸收該成分）。 咸工解，可使用多層塗層（例如，為了允許在胃中釋放部分 劑量且部分進一步地沿著腸胃道釋放）。例如，將部分之活 性成分塗部於腸溶性塗層上並藉此在胃中釋放，而該基質 核中其餘的活性成分藉由腸溶性塗層保護，並進一步向下 至胃腸道釋放。pH依賴性塗層包括，例如，蟲膠、鄰苯二 甲酸乙酸纖維素、聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯、鄰苯二甲酸 赵丙基曱基纖維素、曱基丙烯酸酯共聚物或玉米蛋白。 某些具體實施例中，該塗層為疏水性材料，較佳地以 有效延缓在投樂後该膠旋劑進行水合作用之劑量使用該汾 93953 60 200813051 層。適合之疏水性材料包括烷基纖維素（例如，乙基纖維素 戈叛甲基纖維素）、纖維素醚、纖維素醋、丙稀酸系聚合物 (例如聚（丙烯酸）、聚（甲基丙烯酸）、丙浠酸與曱基丙烯酸 共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、曱基丙烯酸乙氧基乙酯、 曱基丙細酸氰基乙酯、甲基丙烯酸烧酿胺共聚物、聚（曱基 丙烯酸甲酯）、聚丙烯酸胺、甲基丙烯酸銨酯共聚物、甲基 丙烯酸胺基烷基酯共聚物、聚（甲基丙烯酸酐）或甲基丙烯 酉欠環氧丙醋共聚物）及前述之混合物。代表性之水性乙基纖 維素分散劑，包括，例如AQUAC0AT®(FMC Corp.，

Philadelphia, PA)與 SURELEASE®(Colorcon，Inc.，West

Point，PA)，其二者皆可依據製造商之說明應用於該基 材。代表性的丙烯酸系聚合物，包括，例如，各種的 EUDRAGIT®(R〇hm America, Piscataway，NJ)聚合物，其 係可能依據製造商之說明依照該所欲釋放形式單獨使用或 組合使用。 可藉由添加一種或多種塑化劑改良包含疏水性材料之 水性分散劑的塗層之物理性質。烧基纖維素適合之塑化劑 包括，例如，癸二酸二丁酯、鄰苯二曱酸二乙酯、檸檬酸 三乙基酯、檸檬酸三丁基酯或甘油三乙酸酯。丙烯酸系聚 合物適合的塑化劑包括，例如，檸檬酸酯（例如檸檬酸三乙 基醋與檸檬酸三丁基酯）、鄰苯二曱酸二丁基酯、聚乙二 醇、丙二醇、鄰苯二曱酸二乙基酯、蓖麻油或甘油三乙酸 酯。 通常採用傳統技術（例如，以水性分散劑之形式喷灑） 61 93953 200813051 塗層。若需要，該塗層可能包括 :促進活性成分釋放。細孔與通道可能藉由習知方法產、 ξ 之2 = t在使用環境中由該塗層溶出、萃取出或U 或無機材料。某些該等形成細孔之材料包括親水性 來β物、例如經烧基纖維素（例如，經丙基甲基纖維素）、 纖維㈣、合成之水溶性聚合物(例如，聚乙烯吡咯相、 又聯聚乙稀料咬酮或聚乙二醇）、水溶性聚葡萄糖、醣 類、或多醣類或鹼金屬鹽類。或者，此外，控制釋放塗層 可能包括-個或多個孔洞’其係可能由描述於該些美國^ 利第 3, 845, 770、4, 034, 758、4, 077, 407、4, 088,864、 4, 783’337及5, 071，607號之方法形成。亦可能經由使用 傳統技術採用穿皮貼片達成控制釋放（參考，例如美國專利 第 4, 668, 232 號）。 控制釋放配方之進一步實例及其成分，可見於例如， 美國專利第 4, 572, 833、4, 587, 1 17、4, 606, 909、 《4, 610, 870、4, 684, 516、4, 777, 049、4, 994, 276、 4, 996, 058、5, 128, 143、5, 202, 128、5, 376, 384、 5,384，133、5,445,829、5,510，119、5,618,560、 5, 643, 604、5, 891，474、5, 958, 456、6, 039, 980、 6, 143, 353、6, 126, 969、6, 156, 342、6, 197, 347、 6, 387, 394、6, 399, 096、6, 437, 000、6, 447, 796、 6, 475, 493、6, 491，950、6, 524, 615、6, 838, 094、 6, 905, 709、6, 923, 984、6, 923, 988、及 6, 911，217，其中 各所教示之經控制釋放劑型之製備係併入本文以玆參考。 62 93953 200813051 除了上述投藥模式外或併用上述投藥模式，本文提供 之化合物可便於添加至食物或飲用水中（例如，供投予非^ 類動物包括伴侣動物（例如狗與貓）及家畜用）中。可調配動 物飼料與飲用水，俾使動物隨其膳食一起攝入適當量的該 組成物。亦可方便地使該組成物呈預混物，供添加於飼料 或飲用水。 β如上述，本文提供之化合物通常以投藥時提供治療有 效量之程度存在於醫藥組成物内。劑量型式以提供每天每 公斤體重0. 01幻4〇毫克之劑量水平為較佳（每天每人類 病Μ、力0. 5笔克至约7克）。可與載劑物質組合以製造單一 劑型之活性成分的用量係根據欲治療之宿主及特定投藥模 式而異:劑量單位通常含有約〇1毫克至約2克間；較佳 地、0· 5毛克至約i克之間；更佳地J毫克至約删毫克間 的活ί·生成刀。咸了解’然而，給予任何特定病患之該適當 劑量將端視各種因素，包括所使用特定化合物之活性；該 病患之年齡、體重、—般健康狀態、性別與膳食，·投藥的 k間與述徑，排泄速率，]壬何同步之治療，例如藥物組合； 以及接以療之該特定疾病態樣與嚴錄。適當劑量可使 用此項技術中習知的例行測試及程序予以建立。 醫藥組成物可經包裝以供治療對H3受體調節作用有 反應之病症’包括那些本文明確所指的（例如，注意力不足 f二意:力/足過動症、精神分裂症、認知失調症(例如， 輕度知㈣礙）、癲癇、偏頭痛、嗜睡症、過敏性鲁炎、暈 眩、動暈症、記憶力失調症（例如，阿兹海默症）Γ帕金森 93953 63 200813051 氏症、肥胖症、進食失調症或糖尿病）。經包裝的醫藥製巧 包括容納-種或多種劑量單位之容器，該劑量單位包含二 療有效量的本文所述至少-種抑受體調㈣及指示所含° 組成物是用於治療病患對⑽受體調節作用有反應之病症 的說明書（例如，標籤）。 使用方法 本文提供的Η3受體調節劑可於試管内及活體内的多 ,種情況下，用於改變Η3受體的活性及/或活化作用。於某 .些態樣中，Η3受體調節劑可於試管内及活體内用於抑制或 提升（較佳為抑制）Η3受體活性…般而言，此等方法包括 於水溶液及其他適合Η3受體調節劑與Η3受體結合之條件 下’將Η3 X體與-種或多種本文所提供之Η3受體調節劑 接觸之步驟。通常該犯受體調節劑存在之濃度係足以於試 I内改變Η3受體GTP結合活性（採用實施例7提供之測 定）。該Η3受體可存在於溶液或懸浮液中（例如，存在於經 4單離之膜或細胞製劑中），或存在於經培養或經單離之細胞 卜某些具體實施例中，該Η3受體係存在於病患中（例如 由神經元細胞表現），以及該水溶液是體液。較佳地，對病 患投予-種或多種Η3受體調節劑時’其投予量係使該病患 之至少-種體液中之各Η3受體調節劑以治療有效濃度存 在，該治療有效濃度係1微莫耳或更低；較佳係5〇〇奈莫 耳或更低，更佳係1 〇〇奈莫耳或更低，50奈莫耳或更低， 20奈莫耳或更低，10奈莫耳或更低。例如，此等化合物可 以一劑量投予，該劑量係小於20毫克/公斤體重，較佳係 93953 64 200813051 小於5毫克/公斤以及，某些實例中，小於！毫克/公 活體甲，H3受體活性之調節可由檢測該欲以—種或多A種本 文所提供之H3受體調㈣治療之病患的病症（例如^記憶 力或注思力）的改變而予以評估。 本發明進一步提供治療對H3受體調節作用有反應的 病症的方法。於本發明的上下文中，「治療」—詞是涵^改 善疾病的治療及根據症狀㈣療，其可為預防性（即於症狀 發作前，為了預防、延'緩或減少症狀嚴重性）或治療性（即 於症狀發作後，為了降低症狀的嚴重性及/或持續性）。「對 於H3受體調節作用有反應」的病症是為，無論局部存在的 H3受體配位體量的多寡，病症的特徵若為不適當的⑽受 體活性，及/或若H3受體調節活性造成該病症或其症狀的 緩解。該病症可使用此項技術中已建立的準則予以診斷及 檢測。病患是可包括人類、酬養的伴但動物及家畜，其劑 量如上述。 料H3受體調節作用有反應的病症包括，例如： 心血官失調，包括動脈粥樣硬化、高血壓、心肌梗塞、冠 狀心臟病及中風； 癌症（例如，子宮内膜、乳房、前列腺癌與結腸癌、皮膚癌、 甲狀腺髓樣癌及黑色素瘤）； 代謝失調’包含葡萄糖耐性障礙(impaired灿⑽ tolerance)、血脂異常症（dyslipidaemia)、及糖尿病（例 如，非胰島素依賴型糖尿病）； 免疫病症及失調，包含骨關節炎、過敏（例如，過敏性鼻 93953 65 200813051 炎）、及發炎； 上呼吸道過敏反應、氣喘及慢性阻 呼吸病症’包含鼻塞 塞性肺病； 與睡眠及覺醒、或嗔 斤 、起一 g酉生之调即有關的失調，包含嗜 =睡：：民啤吸中止症、及睡眠失調 二 1失眠）牲列如輪班工作睡眠失調)、失眠症(例如，原 嗜睡症(idi〇pathichype_^^^ Ιΐΐ=Γ失Γ、睡眠異fNQS、_症（败咖-) 發睡眠失調、焦二二：)、睡眠驚恐症、憂_ 質引發之睡眠失調；… 失則發之睡眠失調及物 ^失雌（例如，貪食症、暴食症及厭食症）以及肥胖症； 系統及腸胃失調，包含膽囊疾病、潰瘍、腸胃道之過 度蠕動及蠕動缓慢及腸激躁症； 失為包3中樞神經系統之過度活躍及活性降低、偏 頭^、癲癇、疾病發作、痙攣、、情緒失調、注意力不足症、 注意力不足過動症、躁鬱症、憂鬱、情緒性疾病(細ic d! sorder)、強迫症、精神分裂症、偏頭痛、暈眩、動暈症、 癡呆症、認知障礙（例如，精神疾病方面，如輕度知能障 礙）、學習障礙、記憶障礙（例如，與年齡有關之記憶功能 障礙）性硬化症、帕金森氏症、阿滋海默症及其他神 經退化性疾病、成癮（例如，藥物濫用造成者）、神經性炎 症及妥瑞症（Tourette’s syndrome); 疲勞及疲勞相關失調，例如睡眠/疲勞失調、因更年期荷爾 93953 66 200813051 豕轉”夂之睡眠障礙、與帕金森氏症相關的疲勞、與多發性 硬化症相關的疲勞、及化療誘發的疲勞； 前庭功能失調（例如，美尼爾氏病（Meniere，s disease)、 頭昏眼花及動暈症）； 疼痛（例如發炎性疼痛或神經病變性疼痛）以及播廢； 敗血性休克；以及 青光眼。 H3受體調節劑可進一步用於增強病患之認知能力。 $些具體實施例中，本文提供之化合物係用於治療注 意力不足症、注意力不足過動症、精神分裂症、認知失調（例 如輕度知能障礙）、癲癇、偏頭痛、嗜睡症、過敏性鼻炎、 暈眩、動暈症、記憶失調（例如阿滋海默症）、

肥胖症、進食失調、糖尿病、疲勞及疲勞相關失調 H 睡眠/疲勞失調、因更年期荷爾蒙轉變之睡眠障礙、與帕金 森氏症相關的疲勞、與多發性硬化症相關的疲勞、及化療 誘發的疲勞。治療方案係依據所使用之化合物及欲治療之 特定病症而異。然而，於治療大部分之失調症方面，投藥 頻率較佳為每曰四次或更低。通常，給藥方案以每曰2次 較佳，每日1次特別佳。然而，應了解，任何特定病患之 特定劑量濃度及治療方案係取決於各種因素，包含所採用 之特定化合物的活性、年齡、體重、健康情形、性別、飲 艮、投藥次數、投樂返径、及排泄率、藥物組合及欲進行 治療之該特定疾病的嚴重程度。通常，較佳係採用足以提 供有效治療之該最低劑量。一般係使用適合欲治療咬預防 93953 67 200813051 之病症的醫療或獸醫學標準以監測病患之治療功效。 庵、^他〜樣丨本文提供之H3受體調控劑可應用於組合 =俾治療對於H3受體調節作用有反應之病症，如 此核合療法中，H3受體調節劑係與非^Η3受體調節劑 :弟一治療劑-起投予至病患。該H3受體調節劑及第二治 療劑可存在於㈣之醫藥組成物巾，或以任何順序分別投 予。應了解，亦可（但非必要）投予其他治療劑。 適用於此等組合療法之第二治療劑包含，例如抗肥胖 劑、抗糖尿㈣、抗高血壓劑、抗#劑、抗精神病藥劑及 抗發炎劑。某些組合中，該第二治療劑為用於治療注意力 不足症或注意力不足過動症之化合物、抗精神病藥劑或抗 肥胖劑。 組織胺H1受體調節劑代表一種類型之第二治療劑。與 H1叉體调節劑組合可用於治療，例如，阿滋海默症、發炎 性疾病及過敏病症。代表性之H1受體拮抗劑包含，例如， 樂雷塔定（loratadine)(CLARITINTM)、地氯雷他定

(desloratadine) (CLARINEXTM)、非索那定（fexofenadine) (ALLEGRATM)及西替利啡（cetirizine)(ZYRTECTM)。其他 HI 受體结抗劑包含依巴斯汀（ebastine)、味啥斯、汀 (mizolastine)、阿伐斯、;丁（acrivastine)、阿司 口米峻 (astemizole)、阿札他定（azatadine)、氮卓斯汀 (azelastine)、溴苯那敏（brompheniramine)、氯苯那敏 (chlorpheniramine)、氯馬斯汀（clemastine)、賽庚啶 (cyproheptadine)、右旋氯苯那敏 68 93953 200813051 (dexchlorpheniramine)、二苯胺明（diphenhydramine)、 經畊（hydroxyzine)、左卡巴斯汀（levocabastine)、異丙 啡（叩011161±321116)及曲口比那敏（1：1^6161131111116)0 組合療法中使用之抗肥胖治療劑包含，例如，瘦素 (leptin)、痩素受體促效劑、黑色素聚集激素（MCH)受體拮 抗劑、黑素皮質素受體 3 (melanocortin receptor 3，MC3) 促效劑、黑素皮質素受體4(MC4)促效劑、黑素細胞促素 (MSH)促效劑、古柯鹼及安非他命調控之轉錄物（CART)促效 f!劑、二肽胺基肽酶抑制劑、生長激素促泌素、石-3腎上腺 素促效劑、5HT-2促效劑、增食慾素（orexin)拮抗劑、神 經肽Y5拮抗劑、腫瘤壞死因子（TNF)促效劑、甘丙胺 素^81311丨11)拮抗劑、尿皮質素（11]：0(：01*1：丨11)促效劑、膽囊 收縮素（CCK)促效劑、GLP -1促效劑、血清素（5ΗΤ)促效劑、 鈐蟾素（bombesin)促效劑、CB1拮抗劑（例如利莫那班 (rimonabant))、生長激素、生長因子（例如泌乳素或胎盤 生乳素（placental lactogen))、生長激素釋放化合物、促 &甲狀腺素（TRH)促效劑、去偶蛋白2或3(UCP 2或3)調節 劑、多巴胺促效劑、修飾脂質代謝作用之藥劑例如降血脂 劑（例如，消膽胺（cholestyramine)、考來替泊 (colestipol )、氯貝特（clof ibrate)、吉非貝齊 (gemfibrozil)、洛伐他汀（lovastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、普羅布考 (probucol)或右旋曱狀腺素（dextrothyroxine))、脂酶/ 澱粉酶抑制劑、過氧化體增生劑活化受體（PPAR)調節劑、 69 93953 200813051 類視色素X受體（RXR)調節劑、TR- /5促效劑、刺氣色蛋白 -相關蛋白（agouti-related protein，AGRP)抑制劑、類牙鳥 片拮抗劑例如納曲酮（naltrexone)、腸促胰島素分泌肽一4 (exendin-4)、GLP-1、睫狀神經營養因子、激腎上腺皮質 素釋放因子結合蛋白質（CRF BP)拮抗劑及/或激腎上腺皮 質素釋放因子（CRF)促效劑。代表性之此等藥劑包含，例 如，西布曲明（sibutramine)、右芬氣拉明 (dexfenf luramine)、右旋苯異丙胺 (dextroamphetamine)、安非他命、奥立司他（orηstat)、 嗎口弓丨嗓（mazindol)、芬他命（phentermine)、苯曱曲 畊（phendimetrazine)、雙乙基四（diethylpropion)、氟西 >丁（f luoxetine)、丁氨苯丙酮（bupropion)、托 口比酯 (topiramate)及衣可平（ecopipam)。 組合療法中使用之抗高血壓治療劑包含，例如，0 — 阻斷劑，例如烯丙洛爾（a 1 preno 101)、阿替洛爾 、（atenolol)、嗟嗎洛爾（timolol)、ϋ弓卜朵洛爾（pindolol)、 普萘洛爾（propranolol)及美托洛爾（met〇pr〇i〇i);血管收 縮素轉化酶（ACE)抑制劑，例如苯那普利（benazeprn)、卡 托普利（captopri 1)、依那普利（enalapri 1)、福辛普利 (fosinopril)、賴諾普利（lisinoprn)、喹那普利 (quinapri 1)及雷米普利（ramipri 1);舞通道阻斷劑，例如 硝苯地平（nifedipine)、非洛地平（feiodipine)、尼卡地 平（nicardipine)、伊拉地平（iSradipine)、尼莫地平 (nimodipine)、地爾硫卓（diltiazem)及維拉帕米 70 93953 200813051 (verapamil); α-阻斷劑，例如多沙唑畊（d〇xaz〇sin)、烏 拉地爾（urapidil)、哌唑畊（praz〇sin)及特拉唑畊 (terazosin);以及血管收縮素受體阻斷劑，例如洛沙坦 (losartan) 〇 組合療法中使用之CNS-活化劑包含，但非限於下列各 者··用於焦慮、憂鬱、情緒失調或精神分裂症者一血清素 受體（例如，5-HT1A)促效劑及拮抗劑、神經激肽 (neurokinin)受體拮抗劑、GAM 能藥劑（GAMergic agent)、以及激腎上腺皮質釋放因子受體（⑶^拮抗劑； 用於睡眠失調者一褪黑激素受體促效劑；以及用於神經退 化性失調（例如阿滋海默症痴呆）者一菸鹼酸促效劑、蕈毒 鹼藥劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑及多巴胺受體促效劑。例如， 此等組合療法可包含選擇性之血清素再吸收抑制劑（ssri) 或非選擇性之血清素、多巴胺及/或正腎上腺素再吸收抑制 劑。此等樂劑包含，例如，氟西汀、舍曲林（sertraline)、 帕維西汀（paroxet ine)、阿米替林（ami tripty丨ine)、賽樂 特（seroxat)及西酞普蘭（cital〇pram)。關於認知失調，組 合療法中使用之代表性藥劑包含GAM能藥劑。 適用於組合療法之其他治療劑包含，例如，修飾膽鹼 /放1±傳V之樂劑（例如，5—ΗΤβ拮抗劑）、M1蕈毒鹼促效劑、 M2早毋鹼拮抗劑及乙醯膽鹼酯酶抑制劑。 此組合療法中H3受體調控劑之適合的劑量一般係如 上述。其他治療劑之劑量及投予方法可由，例如，製造商 之用法說明或醫師藥師藥品使用手冊（physician，s desk 71 93953 200813051 inference)提供。某些具體實施例中，H3受體調節劑與該 第二治療劑組合投藥時降低產生治療功效所需之第二治療 劑之劑量（亦即，減少最少量之治療有效量）。因此，組合 或組合療法中第二治療劑之該劑量較佳係低於未與受 體調節劑組合投予時製造商對投予第二治療劑所提建議之 农大劑i。更佳地，此劑量係小於最大劑量之3/4，又更 佳係小於最大劑量之丨/2，以及極佳係小於最大劑量之 1/4,而最佳劑量係小於當未與H3受體調節劑組合投予時 製造商所提建議之最大劑量的i 〇%。同樣地，應了解該組 合中需達到所欲效果之H3受體調節劑成分之劑量可能受 到該組合中其他治療成分的劑量及效力的。 β / 曰 某些較佳之具體實施例中，該Η3受體調節劑與其他治 療劑之組合投藥係藉由於相同包裝中包裝有一種或多'種 Η3受體調節劑與一種或多種其他治療劑而達成，其可存在 於該包裝中之獨立的容器内或以一種或多種Η3受體調控 4劑與一種或多種其他治療劑之混合物存在於同一個容器 中。較佳之混合物係調配成口服投予（例如，藥丸、膠囊、 旋劑等）。$些具體實施例中，該包裝包括印有指示之標 籤，其指出該一種或多種Η3受體調節劑與一種或多種其他 治療劑係-起服用俾治療注意力不足症、注意力不足過動 症、精神分裂症、認知失調（例如輕度知能障礙）、癲癇、 偏頭痛\嗜睡症、過敏性鼻炎、暈眩、動暈症、記憶失調（例 如，你海默症）、帕金森氏症、肥胖、進食失調、糖尿病、 疲勞及疲勞相關失調，例如睡眠/疲勞失調、因更年期荷爾 93953 72 200813051 冡轉變之睡眠障礙、與帕金森氏症相關的疲勞、與多發性 硬化症相關的疲勞、及化療誘發的疲勞。 於獨立的態樣中，本發明提供本文所提供之化合物於 试官内及活體内之各種非醫藥用途。例如，此等化合物可 經標記而作為用以檢測及定位H3受體（例如存在於細胞製 備物或組織切片、其製備物或片段之樣本中）之探針。此 外:本文提供之包括適合的反應基團（例如芳基縣、確基 或疊氮基）之化合物可用於進行受體結合位置之光親和性 標記研究。此外，本文提供之化合物可於受體活性試驗中 作為陽性對照物，於測^候選藥劑與H3受體結合之能力中 作為標準物，或於正電子發射斷層攝影術（卿出⑽ ssi〇n t〇mography，PET)成像或單光子發射電腦斷層攝 影術（single photon emissi〇n c〇mputerized tomography，SPECT)中作為放射性顯跡物。此等方法可用 於特徵化活對象體内之H3受體。例如，可利用各種已知之 技術(例如，如上述，以諸如氚之放射性核種予以放射性標 記）將H3受體調節劑予以標記，然後與樣本培養一段適合 的培養時間（例如’由第-次試驗之結合時間進程決定）。 培養後，移除未結合之化合物（例如，藉由洗滌），以及利 用適合所採狀該標記的任何方法來檢測該經結合之化合 物（例如，以自動放射顯影術或閃爍計數檢測放射線標記之 化合物；分光法可用於檢測冷光基團及螢光基團）。至於對 f組，含有經標記之化合物及較多量（例如1〇倍以上）未經 標記之化合物之配對樣本可以相同方式處理。當測試樣本 93953 73 200813051 中存在之可檢測標記量大於對照組時表示該樣本中存有 H3受體。檢測試驗，包含於經培養之細胞或組織樣本中H3 受體之受體自動放射顯影術（受體定位），可如Kuhar於 Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons，New York中第8· 1· 1至8· 1. 9節所述般進行。 本文提供之化合物亦可用於各種已知之細胞分離方 法。例如’可將H3受體調節劑連接至組織培養盤或其他支 持物之内部表面上’以作為親和性配位體，俾固定且因而 可於試管中單離出H3受體（例如，單離受體表現細胞）。於 較佳具體貫施例中，連接至螢光標識（例如螢光素）之Η 3 受體調節劑係與該細胞接觸，然後藉由螢光活化細胞分類 (fluorescence activated cell sorting，FACS)進行分析 (或單離）。 本文提供之H3受體調節劑可進一步用於鑑別其他可 與H3受體結合之藥劑之試驗中。通常，此等試驗係標準之 (競爭結合試驗，其中經結合、標記之受體調節劑係由測 試化合物所取代。簡言之，此等試驗係如下述進行：（a) 於允許該H3受體調節劑與H3受體結合之條件下，將H3 受體與經放射性標記之如本文所述的H3受體調節劑接 觸，因此產生經結合、標記之H3受體調節劑；（b)於測試 劑不存在下檢測相當於該經結合、標記的H3受體調節劑之 量之訊號；（c)將該經結合、標記之H3受體調節劑與測試 劑接觸；（d)於該測試劑存在下檢測相當於該經結合標記的 H3受體調節劑之量之訊號；以及（e)與步驟（b)所檢測之訊 93953 74 200813051 號相比，檢測步驟（d)中所檢測到之訊號減少值。 下列實施例係供說明之用而非用於限制本發明。除非 另行說明，否則所有試劑及溶劑係標準之商業級且不需進 一步純化即可使用。利用例行之修飾，可改變該起始物以 及採用其他步驟俾產生本文提供之其他化合物。 [實施例] 下列實施例中之質譜數據係電喷灑MS，其係由利用配 有 Waters 600 幫浦（Waters Corp·，Mi 1 ford，MA)、Waters / 996 光電二極體陣列檢測器（Waters Corp. ; Milford，MA) 及 Gilson 215 自動取樣器（Gilson，Inc. Middleton，WI) 之 Micromass Time-of-Flight LCT (Waters Corp·; Milford, MA)之陽性離子模式而得。使用具有OpenLynx Global ServerTM、0penLynxTM& AutoLynxTM 處理之 MassLynxTM(Waters Corp·; Milford, ΜΑ) 4· 0 版軟體收集 及分析數據。 , 對於方法1、2及3，MS條件如下：毛細電壓=3 5kV ; \ · 錐電壓（cone voltage) = 30V，去溶劑溫度及來源溫度 (source temperature)分別為 350°C 及 120°C ;質量範圍 -181至7 5 0 ’知4田日τ間為0 · 2 2秒且内部掃描延遲為q 〇 5 秒。 對於方法4，MS條件如下：毛細電壓=3· 2kV ;錐電壓 (cone voltage) = 25V，去溶劑溫度及來源溫度分別為3〇(rc 及100°C ;質量範圍=100至7〇〇，掃描時間為〇· 22秒且内 部掃描延遲為0. 05秒。 93953 75 200813051 使用下列其中一種程序進行分析： 方法1 :將1微升（111丨〇1*〇11忱1*)體積之樣本注入3〇χ 4. 6_XBridgeTMC18, 5#，管柱（Waters C〇rp.; Milford, MA)’以及以6ml/min(毫升/分鐘）流速之2_相線性梯度進 行洗提。利用220至340mnUV範圍之總吸收値計數檢測樣 本。該洗提條件為：移動相A_95%水，5%Me〇H(具有〇. 〇2⑽ 氫氧化銨）；移動相B-5%水，95%Me〇H(具有〇. 〇25%氫氧化 銨）。使用下列梯度：〇至0.5分鐘（min)為5至1〇〇% β， 維持於100% B至1.2 min，於1.21 min回到5% B。每次 注射之間的週期為2. 15 min。 方法2 ··將1微升體積之樣本注入5〇χ4· 6min

Chromolith SpeedROD RP-18e 管柱（Merck KGaA，

Darmstadt，Germany)，以及以 6 ml/min 流速之 2 —相線性 梯度進行洗提。利用220至34Onm UV範圍之總吸收値計數 檢測樣本。該洗提條件為：移動相A—95%水，5% Me〇H(具 有 0.05% TFA);移動相 B-5%水，95% MeOH(具有 0.025〇/〇 TFA)。使用下列梯度：〇至〇·5 min為5至100% b，維持 於100% B至1· 2 min，於1· 21 min回到5% B。每次注射 之間的週期為2. 15 min。 方法3 ·將1彳政升體積之樣本注入5〇χ4β 6mm

Chromolith SpeedROD RP - 18e 管柱（Merck KGaA， Darmstadt，Germany)，以及以 6 ml/min 流速之 2-相線性 梯度進行洗提。利用220至340nmUV範圍之總吸收値計數 檢測樣本。該洗提條件為··移動相A-95%水，5% MeOH(具 76 93953 200813051 有 〇5% TFA);移動相 β-5%水，95% MeOH(具有 0. 025% m)使用下列梯度：〇至〇. 5❿為】〇至⑽％β，維持 於100% β至1.2 min，於回到】⑽β。每次注 射之間的週期為2. 15 min。 方法扣將1微升體積之樣本注入30x4.6nimXBridgeTM C18，5# 官柱（waters Corp. ; Milf〇rd，MA)，以及以 6 rnl/^nn流速之2_相線性梯度進行洗提。利用2別至34〇抓 UV範圍之總吸收値計數檢測樣本。該洗提條件為··移動相 八’从’⑽心邮具有㈠⑽氫氧化幻：移動相卜⑽ 水，95% MeOH(具有0.025%氫氧化銨）。使用下列梯度：〇 至 0.5 min 為 1〇至 100% B，維持於 1〇〇% B 至 i 2 min， 於1.211!14回到10%卜每次注射之間的週期為2.’151^11。 除非另行說明，MS數據以M+1表示。化合物i至35 於貫施例7之試驗中的Ki小於1微莫耳。 實施例1 &AJLM取代之氤雜螺衍生物之f舞 A· 1-[4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一〜3 —基）苯某] 乙酮（化合物1) 土 土

氮雜螺[5,5]十一烷 步驟1· 9-苯曱基-2, 4-二酮基-3, 9-二 -1，5-二甲腈

93953 77 200813051 於0°C，在80 ml的7N丽3於經攪拌之MeOH溶液中加 入氧乙酸乙醋（0.2 mo 1)及1-苯甲基-4-旅咬嗣（0.1 mo 1) 之溶液。該溶液存放於冷藏室2天，並過濾該沉澱物，以 冰MeOH洗務，並乾燥。以20Om 1的熱水處理該鹽，並以 2N HC1 (15 0 m 1)將該彿騰的懸浮液酸化。將該所得溶液冷 卻至室溫’得到黃色沉;殿物，將其過濾得到該標題化合物。 LC-MS(方法 1 ) 323. 05。 步驟2· 9-苯甲基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一烷-2, 4-二酮

將9 -本甲基-2, 4- 一酮基-3，9-二氮雜螺[5, 5]十一烧 -1，5-二甲腈（60 mmol)於 65%的 H2S〇4(39 mL)中的混合物 回流2小時。將該溶液冷卻至〇。〇，並以1⑽的中和 至pH約為8。以DCM (3x25 mL)萃取該溶液。將該合併的 有機層以MgS〇4脫水，並於真空下移除溶劑以得到該標題 化合物。1H NMR (CDC13) 8·〇1 (1H，s)，7·22—7·34 (5H， "0，3· 52 (2Η，s)，2· 52 (4Η，s)，2· 4卜2· 51 (4Η，m)，1· 59 (4H， t)。 ’ 步驟3· 3-苯甲基-3,9-二氮雜螺[5·5]十一烷

於9-苯甲基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷—2,4一二酮 (24.6 mmol)於乙醚（30 ml)之溶液中加入11的1^11 (74 mL)。將該所得混合物於回流下加熱8小時。將該混合物冷 93953 78 200813051

卻至室溫，並緩慢地加入水（20 ml)。攪拌1小時後，過濾 該混合物。將該過濾物以NadO4脫水，過濾並移除該溶劑 以得到該標題化合物。1H J^MR (CDCl3) 3 7. 23 —7· 31 (5H m), 3· 49 (2H，s)，2· 77 (4H，t)，2· 38 (4H，t)，ι 69 (1H， s)，1· 52 (4H, t), 1· 41 (4H，t)。 步驟4· 3-苯甲基一9-環丁基—3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷

於0C將3-苯甲基~3,9-二氮雜螺[5·5]十一烧（β μ mmol)溶於2. 5%的醋酸於DCM (24mL)中，並以環丁酮（9 21 mmol)滴加處理。攪拌該混合物3〇分鐘，接著分次加入二 乙氧基硼氫化鈉（9· 21 mmol)。於室溫攪拌該反應混合物一 整夜，並以飽和碳酸鈉溶液鹼化，並以DCM萃取。將該合 併之萃取物以水洗滌，接著以鹽水洗滌，並以無水脫 水，並於真空下濃縮而得到該標題化合物。Lc—Ms (方法 1)=299.19 ; Rt=1·26 min 〇 步驟5· 3-環丁基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烧

將3-苯曱基-9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烧（6 mmol)溶於EtOH (20 ml)中。加入氫氧化鈀（〇5 g，2〇%於 碳粉上，溼度約60%)，於室溫氫氣下（5〇psi)攪拌混合物 一整夜。以矽藻土過濾該反應混合物，並於真空下濃縮該 過濾物以得到該標題化合物。 步驟6· 1-[4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一—弘基） 93953 79 200813051 苯基]乙酮（化合物1 ) 於3-環丁基-3,9-二氮雜螺[55]十一烷（〇.25_〇1) 於無水DMS0(5 mL)溶液中加入1 —(4—氟-苯基）_乙酮（〇· 25 mmol)及碳酸鉀（〇·25 mmol)。將該所得混合物於12(rc加 熱一整夜。使該反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水（丨Q mL) 中，並以EA (10 mLx3)萃取。以水和鹽水洗滌該合併之有 機層’並以硫酸鈉脫水，並濃縮。該粗產物以pTLC (4%的 TEA於EA)純化而得到呈白色固體之該標題化合物。％ (300 MHz, CDCh) δ 7.84 (2Η, d), 6.83 (2H, d), 3.32 (4H, t), 2.70-2.74 (1H, ra), 2.50 (3H, s), 2.31 (4H, m)，1· 84-2· 10 (4H，m)，1· 50-1· 80 (l〇H，m)。LOMS (方 法 3) = 327. 12 ; Rt=1. 1 min。 Β· 4-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一-3 —基）—N一曱基 苯甲醯胺（化合物4)

氮

、:K 5]十一-3-基）苯甲 步驟1· 4-(9-環丁基-3, 9 酸乙酯（化合物2)

於3-環丁基-3,9-二氮雜螺[5·5]十一烷（1·73匪〇1) 於無水DMSO (5 mL)溶液中加入4—氟苯甲酸乙酯（L 73 _〇1) 及碳酸鉀（1.73mmol)。將該所得混合物於12(rCM熱一整 夜。使該反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水（丨〇 mL)中，並 80 93953 200813051 以EA (10 mL x3)萃取。以水和鹽水洗蘇該合併之有機層， 並以H夂鈉脫水，並》辰縮。該粗產物以Μα 的τΕΑ於 EA)，、、屯化而知到壬白色固體之該標題化合物。j丽尺（3⑽ MHz, CDCls) 5 7.88 (2H, d), 6.83 (2H, d), 4.31 (2H, q)，3·28 (4H，t)，2·63-2·74 (1H，m)，2·28 (4H，m)， U4-2.10 (4H，m)，1·5(Μ·80 (l〇H，m), L35 (3H，t)。 LC-MS(方法 3) = 357. 13 ; RT=1. 18 min。 步驟2· 4 -（9-環丁基-3, 9一二氮雜螺[5·5]十一—3一基）苯曱 f 酸（化合物3) 於4-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一—3一基）苯曱 酸乙醋（0· 6 mmol)於 THF(5 mL)溶液中加入 Li〇H(1 _〇1)。 於室溫攪拌該所得混合物一整夜。將該有機溶液蒸發，並 將該殘質酸化至pH為4至5。收集該固體並於真空乾燥而 (%到該標題化合物。LC-MS (方法3) = 329. 16 ; Rt=0. 96。 步驟3· 4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一—3-基）—N— 甲基苯甲醯胺（化合物4) 於4-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一-3-基）苯曱 酸（〇. 15 mmol)於無水DCM (2 mL)溶液中加入於THF中的 甲基胺溶液（2M，0· 5 mL)及Β0Ρ (〇· 18 _〇ι)。於室溫攪 拌該所得混合物一整夜。蒸發DCM。將該殘質溶於βΑ (20 ml) 中’以水（5 mL x3)及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，並濃縮。 將該粗產物以PTLC純化而得到該標題化合物。ιΗ丽r (3〇〇 93953 81 200813051 MHz, CDCh) δ 7. 65 (2H, d), 6. 85 (2H, d), 5. 99 (1H, in), 3. 25 (4H, t), 2. 97 (3H5 d), 2. 63-2. 74 (1H, m), 2. 28

(4H，m)，1· 84-2· 10 (4H，m)，1· 50-1· 80 (10H，m)。lc-MS (方法 3) = 342. 18 ; Rt=0. 61 min。 C· l-{4-[(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一-3-基）羰基] 苯基}乙酮（化合物5)

於4-乙醯基苯曱酸（0· 4 mmol)於無水DCM (2 mL)溶液 中加入3-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷（〇· 4 mmol)及 Β0Ρ (0.47 mmol)。於室溫攪拌該所得混合物一整夜。蒸發 DCM。將該殘質溶於EA(20 ml)中，以水（5 mLx3)及鹽水洗 務’以硫酸納脫水’並濃縮。將該粗產物以PTLC純化而得 到該標題化合物。1Η 丽R (300 MHz，CDC13) (5 7·95 (2H， d), 7· 44 (2H，d)，3· 69 (2H，m)，3· 27 (2H，m)，2· 59-2· 70 (4H, m), 2.25 (4H, in), 1.84-2.10 (4H, m), 1.37-1.80 (10H，m)。LC-MS (方法 3) = 355. 12 ; RT=l· 〇2。 D· 1-{4-[(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一-3-基）石黃酿 基]苯基}乙酮（化合物6 )

於4-乙醯基苯磺醯氯（〇·2 mmol)於無水DCM (2 mL) 93953 82 200813051 洛液中加入3 -ί衣丁基-3，9 -一氣雜螺[5· 5]十一烧（0 2 mmol)，及TEA (0.25 mmol)。於室溫攪拌該所得混合物一 整夜。以DCM (20 ml)稀釋該混合物，以水（5 ‘χ2)及鹽 水洗滌，以硫酸鈉脫水，並濃縮。將該粗產物以ρΉχ純化 而得到該標題化合物。1H NMR (300 MHz，CDCh) 5 8 06 (2H，d)，7·83 (2H，d)，2·98 (4H，m)，2.59-2 70 (4H m)，2· 17 (4Η，m)，1· 95 (2Η，m)，1· 82 (2Η，m)，1· 52-1· 64 (6Η，m)，1· 37 (4Η，m)。LC-MS (方法 3) 391· 11 ; RT=〇· 98 ί min 〇 Ε· 6-（9-ί衣丁基-3，9-一氮雜螺[5· 5]十—3-基）-Ν-曱基 菸鹼醯胺（化合物8)

步驟1· 6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一—3 —基）菸鹼 酸苯甲酯

於3-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷（4· 8 _〇1)於 無水DMS0 (5 mL)溶液中加入6 —氯菸鹼酸苯曱酯（4· 8丽〇1) 及碳酸鉀（4· 8 mmol)。將該所得混合物於12(rCM熱一整 伙。使該反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水（丨〇 mL )中，並 以EA (10 mLx3)萃取。以水和鹽水洗滌該合併之有機層， 並以硫酸納脫水，並濃縮。將該粗產物以pTLC (4%的tea於 EA)純化而得到呈白色固體之產物。 83 93953 200813051 步驟2· 6-(9-環丁基-3,9 —氮雜螺[5.5]十一—g —基）终驗 酸（化合物7)

於6-(9_環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一—3-基）菸鹼 酸苯甲酯（4 mmol)於EtOH溶液中加入催化量的卩己 (0H)2/C。將該混合物於50 psi氫化一整夜。以石夕藻土過 濾該混合物，以MeOH洗滌。移除該溶劑而得到該標題產 ί 物。LC-MS(方法 1 ) = 330. 12 ; RT=〇· 97 min。 步驟3· 6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一-3-基）-N- 曱基於驗醯胺（化合物8) 於6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5] Η---3-基）菸鹼 酸（0· 15 mmol)於無水DCM (2 mL)溶液中加入於THF中的 甲基胺溶液（2M，0· 5 mL)及ΒΟΡ(〇· 18 mmol )。於室溫攪拌 該所得混合物一整夜。蒸發DCM。將該殘質溶於E：A (20 ml) (中，以水（5 mLx3)及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，並濃縮。 將該粗產物以PTLC純化而得到該標題化合物。iH (3〇〇 匪z，CDC10 θ 8·84 (1H，d)，8·07 (1H，dd)，6·58 (1H， d)，3· 61 (4H，m)，3· 05 (1H，m)，2· 66 (4H，m)，2· 61 (3H， d)，2· 39 (2H，m)，2· l〇 (2H，m)，1. 74 (4H，m)，1· 57 (4H， m)。LC-MS (方法 3) = 343. 12 ; Rt二0· 33 min。 實施例2 累衍生物之製備 Α· 6-[(3-環丁基-3-氮雜螺[5· 5]十一—9 —基）氧基]—Ν一甲 84 93953 200813051 基菸鹼醯胺（化合物9)

〇 步驟1. 3-氮雜螺[55]十一烷_9-酮

此雜螺環烯_基本上是如PCT國際申請案公開號W0 97/1 1940所述由4_曱醯基哌啶_丨_羧酸苯曱酯合成。 步驟2. 3-環丁基—3_氮雜螺[55]十一烷_9_酮 0

於0C將3-氮雜螺[5· 5]十一烷—9—酮（7· 6 _〇1)溶於 2·5%的醋酸於DCM(24mL)並以環丁酮（22·8mmol)滴加處 理。將該混合物攪拌30分鐘，接著分次加入三乙氧基硼氫 化鈉（22· 8 mmol)。該混合物於室溫下攪拌一整夜，以飽和 石厌酸鈉溶液鹼化並以DCM萃取。以水和鹽水洗滌該合併的 萃取物，以無水硫酸鈉脫水，並於真空下濃縮而得到該標 題化合物。 步驟3· 3-環丁基-3-氮雜螺[5·5]十一烷—9 一醇 H0OCn-o 於 3-環丁基-3-氮雜螺[5.5]十一烷_9—鲖（〇.45111111〇1) 於Et0H(5 mL)的溶液中分次加入如別4(〇.丨。該混合物 於室溫攪拌2小時。移除該溶劑。將該殘質溶於DCM(2〇mL) 令。以水和鹽水洗滌該混合物，以硫酸鈉脫水，並蒸發而 得到該標題化合物。 ^

93953 85 200813051 步驟4· 6-[(3-環丁基 -N-甲基菸鹼醯胺（化合物 鼠雜螺[5· 5]十—9 -基）氧基] 9) 於3 一環丁基—3_氮雜螺[5. 5]十一烧+醇（0.44 _〇1) 於DMSOU ml)的溶液中加人氫化鈉⑽分散於礦物油， 0. 8 mmol)。30分鐘後’加入6_氯+甲基—於驗驢胺⑶.26 〇υ且將該反應混合物加熱至12(rc —整夜。將該反應冷 卻至—室溢，接著在EA與水之間分層。將該EA層分離並以 EA萃取該水層。該合併的有機層以水洗滌並接著以鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水並過濾。該混合物於真空下濃縮並以 PTLC純化該殘質而得到該標題化合物。MS(方法1 ):358.2。 B.卜U-[6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一 _3_基）吡 °定-3-基]苯基}乙酮（化合物1〇)

步驟1. 3-(5-溴吡啶-2-基）-9-環丁基_3,9_二氮雜螺[5,5]

於 3-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一烷（〇. 62 mmol) 於無水DMS0(5 mL)的溶液中加入2-氣一5-溴吡唆（〇· 94 mmol)及碳酸鉀（〇· 7 mmol)。將該所得混合物於12(rc加熱 一整夜。使該反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水（1() mL) 中，並以EA(10 mLx3)萃取。以水和鹽水洗滌該合併之有 機層，並以硫酸鈉脫水，並濃縮。該粗產物經由PTLC (4% TEA於EA)純化而得到呈白色固體的該標題化合物。 93953 86 200813051 步驟 2· 1-{4-[6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十__3- 基）吼啶-3-基]苯基}乙酮（化合物10) 將3-(5-溴吼啶-2-基）-9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5, 5] 十一烷（25mg，0.07mmol)、乙醯基苯基硼酸（14mg，〇〇8 mmol)、Pd(PPh)4(5· 5 mg)及 Na2C〇3(20 mg)於 DME(3 mL)及 水（1 inL)的混合物以8 0 C加熱一整仪。加入水並以DCM笑 取该此合物。该合併的有機層脫水（MgS〇4)，並在直空下移 除溶劑而得該粗產物，再以PTLC(4% TEA於EA中）純化而 f 得該標題化合物。1H NMR (CDC13) 5 8·48 (d，1H)，7 99 (d，2H)，7· 72 (dd，1H)，7· 60 (d，2H)， 6. 70 (d5 1H) 3·62-3·55 (m，4H)，2·82 (m，1H)，2·62 (s，3H)，2.37 (m，4H)，2.04 (m，4H)，1.80-1.56 (m，l〇H).LC-MS(方 法 3)=404. 24 ; RT=1. 08 min 0 C· 3-環丁基-9-{5-[(2-曱基吡咯啶-1-基）甲基]吡啶— 基}-3，9*~ 一氣雜螺[5· 5]十一烧（化合物12)

步驟1· 3-環丁基-9-{5-[(2-曱基吡咯啶-1-基）羰基]吡啶 - 2-基}-3, 9 - 一氮雜螺[5· 5]十一烧（化合物η)

於6-(9-環丁基-3, 9 —二氮雜螺[5· 5]十一 _3 —基）菸鹼 酸（0· 61 mmol)於無水DCM(2 mL)溶液中加入2-曱基口比略。定 (〇·72 mmol)、ΤΕΑ(1·6 mmol)及 DMC(1.2 mmol)。該所^ 93953 87 200813051 混合物於50°C攪拌3小時。蒸發DCM。將該殘質溶於EA (20 ml)中，以水（5 mLx3)及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，並濃縮。 將該粗產物以PTLC純化而得到該標題化合物。j匪R (300 MHz, CDCh) 5 8.36 (1H, d), 7.67 (1H, dd), 6.58 (1H, d)，4· 25 (1H，m)，3· 55 (4H，m)，2· 68-2· 80 (1H，m)，2· 31 (4H，m)，2·20-1·80 (8H，d)，1·78-1·50 (12H，m)，1.27 (3H，nihLC-MS(方法 3) = 397·32;κτ：ζ1·〇ι min。 步驟2· 3-環丁基-9-{5 - [(2-甲基吡咯啶-1-基）甲基]吡啶 f -2-基}-3,9-二氮雜螺[5·5]十一烷（化合物12) 於3-環丁基-9-{5-[(2-甲基吡咯啶—1 —基）羰基]吡啶 -2-基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷（〇1_〇1)於乙醚的溶 液中加入LAH (1M於THF，1 ml)的溶液。該所得混合物加 熱回流3小時。將該混合物冷卻至室溫，並以水淬熄。以 石夕藻土過濾該混合物並以乙_洗滌。該過濾物以硫酸鎂脫 水，移除該溶劑。該殘質經由PTLC純化而得到該標題化合 (物。LC-MS(方法 1) = 383.18 ; RT=le26 min。 D· 3-壞丁基-9-{4-[(2-曱基吡咯啶q—基）曱基]苯基} -3, 9 -一氣雜螺[5· 5]十一院（化合物a) 為挪—磲Lb· b」十 步驟1. 4-(9_環丁基-3, 曱醛 烧（2· 95 mu 於3-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十 93953 88 200813051 於無水DMS0(5 raL)的溶液中加入乙基4 -氟苯甲勝（2 mmol) 及碳酸鉀（3歷〇1)。將該所得混合物於120 °C加熱一整夜。 使5亥反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水（1 )中，並以 EA(1 0 mLx3)萃取。以水和鹽水洗滌該合併之有機層，並以 硫酸納脫水，並濃縮。該粗產物以pTLC (4%的TEA於EA) 純化而得到呈白色固體之該標題化合物。 步驟2· 3-環丁基-9-{4-[(2-甲基吡咯啶+基）甲基]苯基} -3, 9-一氣雜螺[5· 5] ^ 烧（化合物13) 將4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜-螺[5· 5]十一-3-基-苯 甲醛（0.17 111111〇1)、2-甲基吡咯啶（〇.25 111111〇1)及如611(0八(3)3 (〇· 25 mmol)於DCM(5 ml)的混合物於室溫擾拌一整夜。該 混合物以飽和的NaHC〇3洗滌並以硫酸鎂脫水，減壓下移除 該溶劑。該殘質經由PTLC(4% TEA於EA中）純化而得到該 標題化合物。LC-MS(方法 4) = 382. 22 ; RT=1. 32 min。 Ε· 3-環丁基-9-（6-曱氧基嗒畊一3-基）一3, 9 —二氮雜螺[5· 5] 十一烷（化合物15) 步驟1. 3-(6-氯嗒畊-3-基）-9-環丁基_3,9_二氮雜螺[5 5] 十一烷（化合物14)

CI

於3-環丁基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷（3.55咖〇1) 於無水DMS0 (5 mL)的溶液中加入3,6_二氯嗒哄（355 93953 89 200813051 mmol)及碳酸鉀（3· 6 mmol)。將該所得混合物於丨別艺加熱 一整攸。使6亥反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水（1 〇 ) 中，並以EA (10 mLx3)萃取。以水和鹽水洗滌該合併之有 機層，並以硫酸鈉脫水，並濃縮。該粗產物以pTLC (4%的 TEA於EA)純化而得到呈白色固體之該標題化合物。 (方法 3) = 321.26 ; Rt=0· 79 min。 步驟2· 3-環丁基-9-(6-甲氧基嗒畊—3 —基）—3, 9-二氮雜螺 [5· 5]十一烷（化合物15) 將3-(6-氯嗒畊-3-基）-9-環丁基_3, 9 —二氮雜螺[5. 5] 十一烷（0· 12 mmol)及甲醇鈉（〇· 5 mi，25重量％於曱醇）於 曱醇（3 ml)的混合物於密封管以1〇{rc加熱一整夜。冷卻 後將該粗混合物於減壓下蒸發。加入水（5 ml)，以dcm(3X 1〇 ml)萃取該無機相。以水和鹽水洗滌該合併的有機層， 以硫酸鈉脫水，並濃縮。該粗產物以pTLC(4%的TEA於Ea) 純化而得到呈白色固體之該標題化合物。(方法丨）二 《317.12 ; Rt=1·15 min 。 F. 3-環丁基-9-[6一（甲基磺醯基）嗒畊_3_基]_3, 9_二氮雜 螺[5 · 5 ] ^—烧（化合物17) 步驟1· 3-環丁基-9-[6-(甲基硫基）嗒畊一3一基]—3, 9一二氮 雜螺[5·5]十一烷（化合物ι6) /脅0〇0 90 93953 200813051 將3-(6-氯嗒哄-3-基）-9-環丁基_3, 9_二氮雜螺[5. 5] 十烷（〇. 31 ·ο1)及甲硫醇鈉（1. 4麵〇1)於Et〇H(5 ml) ，混t物於密封管中以10(rc加熱一整夜。冷卻後，於減 壓下瘵發該粗混合物。加入水ml)，以DCM(3xl〇 ml)萃 取該無機相。以水和鹽水洗滌該合併之有機層，並以硫酸 鈉脫水，並濃縮。該粗產物以pTLc 的TEA於EA)純化 而得到呈白色固體之該標題化合物。LC_MS(方法3)= 333. 29 > Rt=〇. 44 min ° 、步驟2· 3-環丁基—9-[6-（曱基磺醯基）嗒畊一3一基]一3,9一二 氮雜螺[5·5]十一烷（化合物17) 將3-環丁基-9-[6-（甲基硫基）嗒畊一3一基]一3, 9-二氮 雜螺[5.5]十一烷（〇·ΐ3 mmol)於DCM(5 ml)的混合物中加 入mCPBA(0.34mmol)。於室溫下攪拌該混合物2小時。以 飽和的NaHC〇3、鹽水洗滌該混合物並以硫酸鈉脫水。移除 該溶劑，且該殘質經由PTLC(DCM : MeOH : TEA=100 : 5 : 5) 、純化而得到呈白色固體的該標題化合物。LC-MS (方法3)= 365· 17 ; RT=〇· 94 min。 G· 1-[6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一-3_基）嗒啡 -3-基]乙酮（化合物18)

將3-(6 -氯塔哄-3-基）-9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5] 十一烷（0.31 mmol)、三丁基（1-乙氧基—乙烯基）錫及Pd (PPh3)4(2〇 mg)於甲苯（5 ml)的混合物於密封管中以130 91 93953 200813051 c加熱一整仪。冷部後，於減壓下蒸發該粗混合物。加入 1MHC1溶液（5 ml)，且該混合物於6〇ι加熱3小時。該混 合物以飽和的NaHCCh中和，且以DCM(3xl〇 ml)萃取該無機 相。以水和鹽水洗務該合併之有機層，並以硫酸納脫水， 並濃縮。該粗產物經由PTLC (4% TEA於EA中）純化而得到 該標題化合物。LC-MS (方法 3) = 329. 31 ; RT=〇. 79 min。 Η· 6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一-3-基）嗒畊一3- 甲腈（化合物19)

將3-(6-氯嗒畊-3-基）-9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5] 十一烷（0· 12 mmol)、氰化鋅（〇· 19 mmol)、Pd2(dba)3(3 mg) 及DPPF(3 mg)於DMF( 10 ml)的混合物於密封管中以115。〇 加熱一整夜。冷卻後，於減壓下蒸發該粗混合物。加入水 (10 ml) ’並以DCM(3xlO ml)萃取該無機相。以水和鹽水 (洗滌該合併之有機層，並以硫酸鈉脫水，並濃縮。該粗產 物經由PTLC(4% TEA於EA中）純化而得到該標題化合物。 LC-MS(方法 3) = 312· 22 ; Rt=0· 94 min。 I· 1-{4-[6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一—3-基）口乂 哄-3-基]苯基}乙酮（化合物20)

將3-(6-氯塔哄-3-基）-9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5 5] 十一烷（42mg，（K13mmol)、乙醯基苯基硼酸（32mg，〇 19 93953 92 200813051 mmol)、Pd(PPh)4(15 mg)及 Na2C〇3(62 mg)於 DME(3mL)及水 (1 mL)的混合物以8 0 C加熱一整夜。加入水並以DCM萃取 該混合物。該合併的有機層以硫酸鎂脫水，並於真空下移 除溶劑而得到該粗產物，再以PTLC(4% TEA於EA中）純化 而得到該標題化合物。LC-MS (方法3)=405. 23 ; Rt=0. 99 min 〇 J· 3-環丁基—9-(6-嘧啶-5-基嗒畊-3-基）-3, 9-二氮雜螺 [5· 5]十一烷（化合物21)

將3-(6-氯嗒畊-3-基）-9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5] 十一烧（30 mg, 〇· 〇9 mmol)、嘧啶-5-硼酸（20 mg，0· 16 mmol)、Pd(pph)4(i〇 mg)及 Na2C〇3(35 mg)於 DME(3 mL)及 水（1 mL)的混合物於80。〇加熱一整夜。加入水並以dCM萃 取該混合物。該合併的有機層以硫酸鎂脫水並於真空下移 ^除溶劑而得到該粗產物，再以PTLC(4% TEA於EA中）純化 而得到該標題化合物。LC-MS (方法3) = 365. 22 ; RT=0. 56 min ° Κ· 3-環丁基—9 —{6一[4一（曱基磺醯基）苯基]嗒畊一3一基} 一3, 9 —二氮雜螺[5.5]十一烷（化合物22)

將3-(6-氣嗒哄-3-基）-9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5] 十一烧（19 mg，〇· 〇6 _〇1)、4-(曱烷磺醯基）苯基硼酸（12 93 93953 200813051

mg，0· 06 _〇1)，Pd(PPh)4(l〇 mg)及 Na2c〇3(13 mg)於 DME (3mL)及水（1 mL)的混合物以8(rc加熱一整夜。加入水並 以DCM萃取該混合物。該合併的有機層以硫酸鎂脫水並於 真空下移除溶劑而得到該粗產物，再以於 中）純化而得到該標題化合物。LC-MS(方法3)=441 · 1 9 ; Rt =〇· 94 min 〇 L· 1-{4-[2-(9-環丁基-3, 9-二氮雜-螺[5· 5]十一—3-基）一 唯σ定-5 -基]苯基}乙酮（化合物2 4)

步驟1. 3-(5-溴-嘧啶-2-基)_9一環丁基一3,3_二氮雜螺 [5· 5]十一烷（化合物23)

Br{KX>~o 於3-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5.5]十一燒（2. 4賴〇1)於 無水DMS〇(5mL)的溶液中加入5_漠_2一氯嘧啶(3 63關〇1) ^碳酸鉀（3.6 _〇1)。將該所得混合物於^^它加熱一整 仪。使該反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水（1〇1^)中，並 以EA (10 mLx3)萃取。財和鹽水祕該合併之有機層， 並以硫酸鈉脫水，並濃縮。該粗產物經由pTLc(4% ΜΑ於 ΕΑ中）純化而得到該標題化合物。LC_MS(方法3) = 36m Rt=1· 12 min 〇 步驟 2.卜{4-[2-(9-環丁基—3,9_ 二氮雜—螺[5.5]十一一3_ 基）-¾咬-5-基]苯基}乙嗣（化合物μ) 93953 94 200813051 將3-(5-溴-嘧啶-2-基）-9-環丁基-3, 3-二氮雜螺 [5.5]十一烷（42mg, 0.12mmol)、乙醯基苯基硼酸（32mg， 〇· 19 mmol)、Pd(PPh)4(20 mg)及 Na2C〇3(40 mg)於 DME(3mL)

及水（1 mL)的混合物以80°C加熱一整夜。加入水並以DCM 卒取該混合物。該合併的有機層以硫酸鎂脫水並於真空下 移除溶劑而得該粗產物，再以PTLC (4% TEA於EA中）純化 而得到該標題化合物。LC-MS (方法3) = 405. 24 ; RT=1. 13 min ° Μ· 6-(2-環丁基-2, 8-二氮雜螺[4· 5]癸-8-基）-3, 4,-聯吡 啶（化合物26)

步驟1· 8-苯甲基-2-環丁基-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸烷

Ϊ3 於〇C將8 -苯曱基-2, 8-二氮雜螺[4·5]癸烧（6· 14 g， 26·7 mmol)溶於 ΤΕΑ(6·84 mL)於 DCM(200 mL)中並以環丁 酉同（2.60mL，34.7raraol)滴加處理。攪拌該混合物3〇分鐘， 接者刀久加入二乙乳基爛氫化納（8.48 g，40.06 )。 於室溫下攪拌該反應混合物一整夜，以1N Na〇H溶液鹼化 並以DCM (2x100 mL)萃取。該合併的萃取物以水和鹽水洗 滌，並以硫酸鈉脫水，並於真空下濃縮而得到該標題化合 物。LC-MS(方法 1 ) : 285. 3。 步驟2· 2-環丁基-2, 8-二氮雜螺[4· 5]癸烧 93953 95 200813051

將8-苯甲基-2-環丁基_2, 8-二氮雜螺[4·5]癸烷 (7.00 g，24.6 mmol)溶於 EtOH(100 ml)中。添加氳氧化 鈀（1· 0 g，20%於碳粉上，溼度約60%)且於室溫氫氣環境 下（50 psi)攪拌該混合物一整夜。以矽藻土過濾該反應混 合物，並於真空下濃縮該過濾物以得到該標題化合物。 LC-MS(方法 1) : 1 95. 3。 步驟3 · 8 - (5 - >臭σ比咬-2 -基）-2 -環丁基-2，8 -二氮雜螺[4 · 5 ] 癸烷（化合物25)

Br

於 2-環丁基-2,8-二氨雜螺[4.5]癸烷（1.00 g，5β15 mmol)於無水DMSOCIO mL)的溶液中加入5-溴-2-氯吡啶 (l.〇9g，5·66_〇1)及碳酸_a42g，1〇 3_〇1)。將 I該所得混合物於120°C加熱一整夜。使該反應混合物冷卻 至室溫，倒入冰水（10 mL)中，並以EA(1〇 mLx3)萃取。以 水和鹽水洗滌該合併的有機層，以硫酸鈉脫水，並濃縮。 該粗產物經由矽膠層析法（5% TEAk EA中）純化而得到所 功王產物。LC-MS(方法 3) : 350. 1 1。rt=〇· 97 min。 步驟 4· 6-(2-環丁基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸—8 —基）—3,4，一 聯吡啶（化合物26) ’ 將8-（5-溴口比唆-2-基）—2一環丁基一 2,8一二氮雜螺[4 5] 癸烷（5〇mg，〇.l7mmol)、4—吡啶基硼酸（53呢，〇·43 93953 96 200813051 mmol)、Pd(PPhM20 mg，〇· 017)及 K2C〇3(138 mg)於二口萼 烷（4 mL)及水（0· 5 mL)的混合物以1〇〇。〇加熱一整夜。加 入水並以DCM (2x20 mL)萃取該混合物。該合併的有機層 以硫酸納脫水並於真空下移除溶劑而得該粗產物。將該殘 質洛於DCM並通過SCX(離子交換）管柱。先以EA/MeOH (95 : 5)洗滌該管柱（丟棄不用），再以EA/Me〇H/TEA(9〇 : ίο: ίο)洗滌，並收集。移除該溶劑，且該粗產物經由PTLC (4% TEA於己烧/丙酮[2 : 1 ]中）純化而得到該標題化合物。 1 4 丽R (300 MHz, CDCls) 5 8· 61 (2H，d)，8· 51 (1H，d)， 7·75 (1H，dd)，7·43 (2H，d)，6·74 (1H，d)，3.67-3·58 (4Η，m)，3· 17 (1Η，m)，2· 89 (2Η，m)，2· 70 (2Η，m)，2· 28 (2H，m)，2·12 (2H，m)，1·89 (2H，m)，ι·76 (6H，m); LC-MS(方法 1) : 349. 20。RT=1. 19 min。 Ν· 6-(8-環丁基-2, 8-二氮雜螺[4· 5]癸-2-基）-3, 3,-聯吡 咬（化合物2 8)

步驟1· 8-笨曱基-2,8-二氮雜螺[4·5]癸烷—2_羧酸第三丁 酯

於8-苯甲基一 2,8-二氮雜螺[4·5]癸烷（16.7 g，72.5 _〇 1)於無水DCM (25 0 mL)的溶液中加入二碳酸二-第三了 93953 97 200813051 酯（15.8 g，72.45 mmol)。於室溫下攪拌該反應混合物。 以1 N (2xlGG mL)洗滌該有機層。該有機萃取物以 硫酸鈉脫水並濃縮而得到該標題化合物。Lc —奶（方法^ ·· 331.2。 / 步驟2· 2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-羧酸第三丁酯

將8-苯甲基-2, 8-二氮雜螺[4· 5]癸烷一2 —羧酸第三丁 酯（10.0 g，30.3 _〇1)溶於 EtOHClOO ml)中。添加氫氧 化I巴（1 · 0 g，2 0 %於碳粉上，渔度約6 〇 % )，且於室溫氫氣 環★兄下（50 psi)撥拌該混合物一整夜。以碎藻土過濾該反 應混合物，並於真空下濃縮該過濾物以得到該標題化合 物。LC-MS(方法 1) : 241. 3。 步驟3· 8-環丁基-2, 8-二氮雜螺[4· 5]癸烷-2-羧酸第三丁 酯

於0 C將2, 8-二氮雜螺[4· 5]癸烧-2-叛酸第三丁酯 (7·21 g，30.0 mmol)溶於 ΤΕΑ(7·69 mL)於 DCM(200 mL) 中並以環丁酮（2· 92 mL，38· 9 mmol)滴加處理。擾拌該混 合物30分鐘並分次添加三乙氧基硼氫化鈉（9. 53 g，4. 56 匪〇1)。於室溫攪拌該反應混合物一整夜，以INNaOH溶液 驗化，並以DCM (2x100 mL)萃取。以水、鹽水洗滌該合併 的萃取物，以無水硫酸鈉脫水，並於真空下濃縮而得到該 98 93953 200813051 標題化合物。LC-MS(方法1 ) : 295· 4。 步驟4. 8-環丁基—2,8-二氮雜螺[4. 5]癸烷

將8-環丁基-2, 8-二氮雜螺[4· 5]癸烷-2-羧酸第三丁 酉曰（8.23 g，27.9 mmol )溶於 4N HC1 於二 Π等烧（1 〇〇 mi ) 中。於室溫下擾拌該混合物3小時。於真空下移除該溶劑 而付到该標題化合物之二鹽酸鹽。將該粗鹽溶於乙睛（2 〇 〇 mL)與K2CO3U9· 3 g，140 mmol)的混合物中。該混合物於 至/里下撥摔2小時。以梦藻土過濾該混合物以移除該無機 鹽，並於真空下濃縮而得到該標題化合物。Lc—Ms(方法 1) : 195· 3。 步驟5. 2-(5-溴吡啶-2_基）_8_環丁基_2,8 —二氮雜螺[4.5] 癸烷（化合物27)

一 2 (5 ’臭吡啶-2-基）—8-環丁基-2, 8-二氮雜螺[4· 5]癸 烷基本上是如上述8 —(5 —溴吡啶—2_基）—2 —環丁基U 氮雜螺[4.5]癸烷的製備而合成，使用8〜環丁基—2,8 —二？ 雜螺[4.5]癸烷作為起始物質。1^_奶（方法3):35〇氮

Rt=0· 46 min。 ’ 步驟6. 6-(8-環丁基〜2,8_二氮雜螺[4 5]癸_2_基）_3 y 聯吡啶（化合物28) ’〜 93953 99 200813051 6-(8-環丁基-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸—2_基）_3, 3,—聯 咣啶基本上是如上述6—(2_環丁基_2,8—二氮雜螺[4 5]癸 -8-基）-3,4’-聯吡啶的製備而合成，使用2_(5_溴吡啶—2_ 基）-8-環丁基-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸烷與3_吡啶基硼酸 作為起始物質。沱匪1^(300 ||112，（：1)(：13)(5 8.77 (11]，此）， 8.52 (lH，dd)’ 8.40 (1H，d) 7.79 (1H，dd)，7.68 (1H， ⑹，7.34 (1H，dd)，6.45 (1H，d)，3.56-3.41 (4H，m),’ 2.85 (2H, m) 2.76 (1H, m), 2.49 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.07-1.89 (6H, m), 1.76 (4H, m) ; LC-MS(^^ 1)： 349· 17，Rt= 1 · 16 min。 〇· 2-裱丁基〜8〜[4-（1-曱基-1H-吡唑一4—基）苯基]一2, 8 —二 氮雜螺-[4.5]癸烷（化合物29)

步驟1· 8-(4〜溴苯基）-2-環丁基-2, 8-二氮雜螺[4· 5]癸烷 於密封管中，將2-環丁基-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸烷 (307 mg，1· 58 mm〇i)、卜溴-4-碘苯（893 mg，3· 16 mmol)、

GszGOsGK mg，2· W mmol)、Pd2dba3 (36 mg，0· 0395 mmol) 及BINAP(49 mg，〇· 079 mmol)溶於無水曱苯中（8 mL)。以 93953 100 200813051 氮氣將該混合物除氣並於12(rc加熱一整夜。冷卻並麫由 矽/木土以EA洗滌而過濾。將該過濾物蒸發並將該粗殘質溶 解於6NHC1中。以EA(2x25mL)洗務該水溶液。以⑽= 將該水性部分鹼化，並以DCM(2x50 mL)萃取。合併、脫水 並瘵發该有機萃取物而產生該標題化合物。Leg (方法 1) ·· 349· 2。 〆 步驟2· 2-環丁基一8-[4-（1-甲基-1Η-吡唑-4-基）苯基;| -2,8-二氮雜螺[4·5]癸烷（化合物29) f 將8-(4 —溴苯基）—2-環丁基-2,8-二氮雜螺[4·5]癸烷 (56 mg，0· 16 _〇1)、卜甲基一4一（4, 4, 5, 5一四甲基一^ 3，2二 二氧雜硼雜環戊—2 —基）—吡唑（66 mg，0.32 _〇1)’、，

Pd(PPh)4(18 mg，0.016)及 k2C〇3(138 mg)於二噚烧（4 mL) 及水（〇· 5 mL)的混合物於1〇(rc加熱一整夜。加入水並以 DCM(2x20 mL)萃取該混合物。該合併的有機層以硫酸鈉脫 水並於真空下移除該溶劑而得到該粗產物。將該殘質溶於 (DCM亚通過SCX(離子交換）管柱。先以EA/Me〇H(95 : 5)洗 滌該官柱（丟棄不用），再以EA/Me〇H/TEA(9〇 : 1〇 : 1〇)洗 滌，並收集。移除該溶劑，且該粗產物經由pTLC(4% TEA於 己烷/丙酮[2: 1]中）純化而得到該標題化合物。lH^R (3〇〇 MHz，CDCls)占 7·68 (1H，s)，7·52 (1H，s)，7·35 (2H， d)，6· 93 (2Η，d)，3· 92 (3Η，s)，3· 15 (4Η，t)，3· 05 (1Η， m), 2.66 (2H, t), 2.50 (2H, m), 2.04-2.01 (4H, in), 1· 78-1. 72 (8H，m>LC-MS (方法 3) : 351· 27; Rt=0· 91 min。 P· 8-¾ 丁基-2-[4-（1-曱基qH一吡唑—4一基）苯基]—2, 8一二 101 93953 200813051 氮雜螺[4. 5]癸烷（化合物30)

-N 步驟1· 2-(4-溴苯基）-8-環丁基-2,8-二氮雜螺[4·5]癸院 2-(4-溴苯基）-8-環丁基-2, 8-二氮雜螺[4· 5]癸燒基 本上是如上述8-(4-溴苯基）-2-環丁基-2, 8-二氮雜螺 [4.5] 癸烷的製備而合成，使用8-環丁基-2,8-二氮雜螺 [4.5] 癸院作為起始物質。LC-MS(方法1) : 349. 2。 步驟2· 8-環丁基-2 - [4-(1-曱基-ΙΗ-吼唾-4-基）苯基] — 2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷（化合物30) 8-環丁基-2-[4-（1-曱基-1Η-吼峻-4-基）苯基]-2, 8、 —氮雜螺[4· 5]癸烧基本上是如上述2-環丁基-8-[4-(1〜 甲基-1Η-吡唑-4-基）苯基]-2, 8-二氮雜螺[4· 5]癸烷的製 I備而合成，使用2-（4-溴苯基）-8-環丁基_2, 8-二氮雜螺 [4.5] 癸烷作為起始物質。111丽以300 11^，〇0(：13)5 7.66 ΠΗ，s)，7·48 (1Η，s)，7·33 (2Η，d)，6·54 (2Η，d)， 3.92-3.90 (7H, m), 3.36 (2H, t), 3.16 (2H, s), 2. 86 (1H，m) 2· 56 (2H，m)，2· 40 (2H，m)，2· 05_2· 01 (2H，m)， 188 (2H，t)，1.78-1· 72 (4H，11〇。[(：-]^(方法3)·· 351 · 27 ; Rt=1 · 11 min。 Q· 3-環丁基-9-(4-咪唑并[1，2-A]嘧啶-6-基苯基）-3，9〜 —氮雜螺-[5 · 5 ] Η—烧（化合物31) 102 93953 200813051

步驟1. 烷 3 -（4-溴苯基）—9-環丁 基-3, 9-二 氮雜螺[5· 5]十一 β「Ό-ν0〇ο 3-(4-溴苯基）+環丁基_3,9_二氮雜螺[5 十一产 基本上是如上述8-(4_鮮基） / [“]癸烷的製備而合成，使用3_環丁基_3, 9 —二氮雜螺 [5.5]十烧作為起始物質。LC-MS(方法1) : 363 / 、 步驟 2. 3-環丁基 + [4_(4, 4, 5, 5,甲基—i，& 2:雜 硼雜％戊-2-基）苯基]-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十—烷 -〇、 、〇'丨 丨β~^〇〇〇 於密封管中#3一 (4-漠苯基)—9—環丁基一3,9_二氮雜 螺[5.5]十—烧（745 mg，2.〇5 _〇ι)、雙戊I蝴⑽运 2.25 mmol)、PdCl2dppf 吖抓⑸吨，〇 〇615 腿⑴、 及 KOAc(604 mg，6.15 mmol)溶解於無水二喝烧〇5 ml) :氮㈣該混合物除氣5分鐘。將該管密封並於咖加索 曲=仪々部亚經由矽藻土過濾。以ea洗滌該矽藻土床 並在以ΕΑ/ΤΕΑ(95 : 5)洗提㈣膠上層析該粗產物而 產生該標題化合物。LC-MS(方法:4114。 步驟3. 3-環丁基_9_(4_㈣并n，2—a]^_6_基苯基） -3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一烷（化合物31) 將3王衣丁基.!^·^，4, 5, 5-四甲基」，3, 2_二氧雜 93953 103 200813051 雜環戊-2-基）苯基]-3, 9-二氮雜螺[5.5]十一烧（60 mg， 0· 15 _〇1)、6_溴咪 12坐并[1，2-a]嘴咬（35 mg, 0· 18 mmol )、 Pd(PPh)4(18 mg，0.015)及 K2C〇3(138 mg)於二卩等烧（4 mL) 及水（0· 5 mL)的混合物於100°C加熱一整夜。加入水並以 EA(2xlO mL)萃取該混合物。將該合併的有機層直接置於 SCX (離子交換）管柱上。先以EA洗蘇該管柱（丟棄不用）， 再以EA/MeOH/TEA(90 : 10 ·· 10)洗猶：，並收集。移除該溶 劑，且該粗產物經由PTLC(5% TEA於EA/MeOH[95 : 5]中） ' 純化而得到該標題化合物。4丽尺（300 MHz，CDC13) 3 8·79 (1H，d)，8·50 (1H，d)，7·82 (1H，d)，7·56 (1H， d)，7· 46 (2H，d)，7· 03 (2H，d)，3· 74-3· 24 (4H，m)，2· 93 (1H，m), 2· 56-2· 45 (4H，m)，2.12-2.09 (2H，m)， 1· 8-1· 67 (12H，m)。LC-MS(方法 1 ) : 402· 13 ; Rt=1· 2 min。 R· 3-環丁基-9-(1-曱基-1H-苯并咪唑-5-基）-3, 9-二氮雜 螺[5. 5]-十一烷（化合物32)

於密封管中，將3-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷 (100 mg，0· 48 mmol)、5-溴-1-曱基-1H-苯并咪唑（122 mg， 〇· 58 mmol)、KOt-Bu(108 mg，0· 96 mmol)、Pd2dba3(ll mg， 0·012 mmol)及 t-Bu-XPhos(ll mg, 0.024 mmol)溶解於無 水曱苯（5 raL)中。以氮氣將該混合物除氣並於i2〇°c加熱 一整夜。冷卻並於EA與水之間分層。將該合併的有機層直 接置於SCX(離子交換）管柱上。先以EA/MeOH(95 : 5)洗滌 104 93953 200813051 該管柱（丢棄不用），再以ΕΑ/Μ_/ΤΕΑ(90: 10: 10)洗滌， 並收术私除该洛劑，且該粗產物經由PTLC( 10% TEA於 EA/MeOH[90· 1〇]中）純化而得到該標題化合物。lH丽^ (3〇〇 MHz, CDCh) ^ 7.80 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.08 (1H, dd), 3.80 (3H, s)5 3.15-3.11 (4H, m), 2.93 (1H, m), 2.56-2.45 (4H, m)5 2.32-2.09 (2H, m), 1· 8-1· 67 (12H，m) ; LOMS(方法 3) : 339· 36 ; Rt=〇· 36 min。 S· 4-(9-環戊基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一-3-基）-N—曱基 苯曱醯胺（化合物33) -nK>〇CmC] 步驟1. 4-(9-苯曱基-3, 9-二氮雜螺[5·5]十一 _3_基）_N_ 曱基苯甲醯胺

於3-苯甲基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷（3. 3 mm〇1)於 無水DMS0 (5 mL)的溶液中加入4-氟—N-曱基苯曱醯胺（3. 9 mmo 1)及碳酸_ (3 · 9 mmo 1)。將該所得混合物於14 〇。〇加熱 2天。使該反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水（丨〇 mL)中， 並以EA(10 mLx3)萃取。以水和鹽水洗滌該合併之有機層， 並以硫酸納脫水’並濃縮。該粗產物以PTLC(4%的TEA於 E A)純化而得到呈白色固體之該標題化合物。 步驟2· 4-(3, 9-二氮雜螺[5· 5 ]十—3-基）曱基苯甲酸 胺 93953 105 200813051

將4-（9-苯曱基-3, 9-二氮雜螺[5· 5] Η---3-基）-Ν- 甲基苯曱醯胺（2· 6 mmol)溶於EtOH(20 ml)中。添加氳氧 化她（0.5 g，20%於碳粉上，溼度約6〇%)且該混合物於室 溫氫氣環境下（50 psi)攪拌一整夜。以矽藻土過濾該反應 混合物，並於真空下濃縮該過濾物以得到該標題化合物。 步驟3· 4-(9-環戊基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一-3 —基） (、甲基苯甲醯胺（化合物33) 於〇°C將4-（3,9-二氮雜螺[5.5]十一—3-基）-1曱基 苯甲醯胺（0· 17 mmol)溶於2· 5%的醋酸於DCM(l〇 mL)，並 以環丁酮（〇· 26 mmol )滴加處理。將該混合物攪拌分鐘， 接著分次加入三乙氧基硼氫化鈉（〇 26m助丨）。該反應混合 物於室溫攪拌一整夜，以飽和碳酸鈉溶液鹼化並以dcm萃 取。以水洗滌該合併的萃取物，接著以鹽水洗滌，以無水 (硫酸鈉脫水並於真空下濃縮而得到該標題化合物。LC^s (方法 3) ·· 356. 37 ; Rt=〇. 97 min。 τ. 3-環 τ 基-9-(5_錢-3_基„叫_2_基）_3,9_二氣 [5· 5]十一烧（化合物35) ”

9-二氮雜螺[5· 5]十一 步驟1· 3-環丁基-9-井—2 -基-3 烷（化合物34) 93953 】06 200813051 tKXK> 於3-環丁基-3, 9-二氮雜螺[55]十一烧（2. 49随⑴ 於無水DMS0C5 mL)的溶液中加入5_漠_2_氯哺咬96 _0及碳酸钾（3.0麵〇。將該所得混合物於12吖加孰 -整夜。使該反應混合物冷卻至室溫，倒人冰水（1〇⑽ 中’並以EA (10 mLx3)萃取。以水和鹽水洗㈣合併之有 機層，並以硫酸納脫水，並濃縮。該粗產物經由ρτιχ (4% TEA於EA中）純化而得到該標題化合物。L(>ms(方法3): 287· 28 ; Rt=0· 85 min。 步驟2. 3-(5-溴吡畊-2-基)-9-環丁基_3,9_二氮雜螺[5.5 十一烧

於3-環丁基-9-吡哄-2-基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一 (烷（〇· 51 mmol)於 DCM (10ml)的溶液中加入 NaHC03 (0. lg) 及NBS(0· 56 mmol)。該混合物於室溫攪拌一整夜。將該反 應混合物倒入水中，並以DCM(10mlx2)萃取。以水和鹽水 洗務該合併之有機層，並以硫酸鈉脫水，並濃縮。該粗產 物經由PTLC(4% TEA於EA中）純化而得到該標題化合物。 步驟3· 3-環丁基-9-(5-吡啶-3-基吡畊-2-基）-3, 9-二氮 雜螺[5·5]十一烷（化合物35) 將3-(5-溴吡啡-2-基）-9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5] 十一烧（40 mg，〇·12 mmol )、3-吼唆基硼酸（40 mg，0· 32 93953 107 200813051 mmol)、Pd(PPh)4(20 mg)及 Na2C〇3(40 mg)於 DME(3mL)及水 (1 mL)的混合物以80°C加熱一整夜。加入水並以DCM萃取 該混合物。該合併的有機層以硫酸鎂脫水並於真空下移除 溶劑而得到該粗產物，再以PTLC (4% TEA於EA中）純化而 得到該標題化合物。LC-MS(方法3): 364. 29 ; Rt=〇. 95 miri。 實施例3

表 至IV的化合物係使用上述之方法製備。於某 例中，採料㈣理解的合成㈣及/或其他步驟;、表！ :列的全部化合物在實施例7試驗中的[小於1 ί二至ΠΙ中，利用括號内所指方法所測得之分; 里（乂 M+1表不）係以標示為「μ (RO係以分鐘表示。 屬位頌不，滯留時間 93953 108 200813051 表i 代表性經取代之氮雜螺衍生物 化合物 名稱

1-[6-(9-環丁基_ 3，9 -二 氮雜螺[5. 5]十· —3-基）σ比 啶-3-基]乙酮 3-環丁基-9-[5-(三氟曱 基比啶-2-基]-3, 9-二氮 雜螺[5. 5]十一烷 3-環丁基-9-[4-（甲基磺醯 基）苯基]-3, 9-二氮雜螺 [5.5]十一烷 5-(9-環丁基-3, 9 -二氮雜 螺[5. 5]十一-3-基）二氫茚 -1 -酉同 MS 328. 12 (3) 354.07 (3) 363.06 (3) 339. 11 (3)

〇 4-[(9-環丁基-3, 9-二氮雜 螺[5.5]十一-3-基）甲基] 苯曱酸曱酯 357. 15 (3) 41

3-苯曱醯基-9-環丁基 -3,9-二氮雜螺[5.5]十一 烷 313. 13 (3)

Rt 0. 39 1. 14 1. 06 ί. ίί 0. 52 1. 04 109 93953 200813051

名稱 MS 化合物 42 43 44 45 46 47 48

4-[(9-環丁基-3, 9-二氮雜 螺[5· 5] Η 3-基）曱基] -Ν-甲基苯甲醯胺 1-[4’-(9-環丁基-3,9-二 氮雜螺[5. 5]十一-3-基）聯 苯基-4-基]乙酉同 [4-（9-環丁基-3, 9-二氮雜 螺[5.5]十一-3-基）苯基] (苯基）甲酮 4-（9-環丁基-3, 9-二氮雜 螺[5. 5]十' —3-基）苯甲酸 苯曱酯 356. 15 (1) 403. 18 (3) 389. 17 (3) 419. 18 (3) 49 50

51

52 53

1 -[6-(9-環丁基-3, 9-二氮 雜螺[5.5]十一-3-基）-2-奈基]乙嗣 3- 環丁基-9-喹啉-2-基 -3, 9-二氮雜螺[5.5]十一 烧 1-{4-[4-(9-環丁基-3,9-二氮雜螺[5. 5]十· —3-基） 哌啶-1-基]苯基丨乙酮 4- [6-(9-環丁基-3，9-二氮 雜螺[5. 5]十' —3-基）°比°定 -3-基]苯甲酸甲酯 4-[6-(9-環丁基-3, 9-二氮 雜螺[5. 5]Η---3-基）°比〇定 -3-基]-Ν-甲基苯甲醯胺 3- 環丁基-9-{5-[4-(甲基 磺醯基）苯基]吼啶-2-基} -3, 9-二氣雜螺[5. 5]十一 烧 4- [6-(9-環丁基-3, 9-二氮 雜螺[5. 5]十一-3-基）嗒畊 -3-基]苯甲酸曱酯 3-環丁基-9-{6-[3-（甲基 磺醯基）苯基]嗒畊-3-基} -3, 9-二氮雜螺[5. 5] Η— 烷 {4-[6-(9-環丁基-3,9-二 氮雜-螺[5. 5]十一-3-基）-嗒畊-3-基]-苯基}-(2-曱 基-°比嘻唆-1-基）-曱酮 377. 19 (3) 336.24 (3) 410.30 (3) 420.23 (3) 419.33 (3) 440.30 (3) 421.23 (3) 441.20 (3) 474.33 (3)

Rt 1. 13 1. 04 1. 1 1. 15 0. 98 0.99 0. 98 1.03 0.94 0. 92 1.03 0.93 1.03 110 93953 54 200813051 57 名稱 4一[6-(9-環丁基_3, 9-二氮 巧-螺[5. 5]十一—3-基)-嗒 哄-3-基]一 N-甲基—苯甲醯 胺 環丁基—9-(4-σ辰。定-1 一基 甲基-苯基）-3, 9-二氮雜-螺[5· 5]十一烷 環丁基一 9 -（5-{4-[(2-甲 比咯啶-1-基）羰基]苯 基}°比啶-2-基）-3,9-二氮 雜螺[5. 5]十一烷 4 〜[6-(9-環丁基-3,9-二氮 雜螺[5.5]十一-3-基）吡啶 —3-基]乙基苯甲醯胺i_Π 化合物 55

MS 420. 25 (3) 382. 3 (4) 474. 33 (3) 433.27 (3) 60 〇N，〇 w

甚-他代表性經良代之氮雜虫累拚哇物 化合物 名稱 MS > 3-環丁基_9-[5-(吼洛。定-i- 383.32 Ν \A _/ J羰基）吡啶-2-基]-3, 9-二 Λ J~V~ 氮雜螺[5. 5]十一烧 3-環丁基-9-[5-(3, 6-二氫 (3) > D比啶-1(2H)-基羰基）吼啶 395.31 -2-基]-3, 9-二氮雜螺[5· 5] 十一烷 (3) Vn/~XAn< > 3»環丁基-9-[5-(哌啶-1-基 397.32 羰基）吼啶-2-基]-3, 9-二氮 —V~Vn—t環丁基—9-[5-(嗎琳-4-基 \=N v_/V_y 羰基）吡啶-2-基]-3, 9-二氮 雜螺[5.5]十一烷 3-環丁基-9-{5 - [(4 -甲基哌 啶-1-基）羰基]吡啶一2- 基卜3, 9-二氮雜螺[5.5]十 一烧 3-[5-(氮雜環庚-1-基羰基） °比啶-2-基]-9-環丁基-3, 9-一氮雜螺[5. 5]~1 烧 3-環丁基-9-[5-(硫代嗎琳 -4-基羰基）吡啶-2-基] -3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷 63

399.32 (3) 411.34 (3) 411.34 (3) 415.29 (3)

Rt 0. 94 1.38 1.04 1.00 Rt 0. 89 1 1.01 0.28 1. 08 1. 06 0. 92 111 93953 0 200813051 66 化合物

Q SM ms t 環丁基-9 - {5 - [(3,5-二曱— f —基）羰基]吡啶_2- 425. 34 泰卜3,9—二氮雜螺[5.5]十 （3) 68

72 73 74 75 69 70 71

〇〜守^丁 基-9-{5-[(4aR，8aS) 1 々氫異喹啉-2(1H)-基羰 $ =比咬-2-基卜3, 9-二氮雜 螺[5.5]十一烷 3 〜環丁基-9-{5-[(4aS，8aS) 氫異喹啉-2(1H)-基羰 二l·比咬-2-基}-3, 9-二氮雜 累[5. 5 ]十一烧 ^環丁基-9-{5-[(2, 6-二曱 基嗎啉-4-基）羰基]吡啶一 2 一 基卜3, 9-二氮雜螺[5.5]十 —烷 451.35 (3) 451.36 (3) 427. 33 (3) 76

= (9-環丁基—3,9_二氮雜螺 L5.5]十一-3—基）_N_ 乙基 N-異丙基終驗醯胺 ^(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5. 5]十一-3-基）異丙基 -甲基終驗醯胺 3-環丁基-9 - {5-[(2 -甲基哌 °定~1-基）羰基]吡啶-2-基} 9-二氮雜螺[5.5]十一烷 6一（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5· 5]十 3-基）-N-環己基 一 N-甲基菸鹼醯胺 3-環丁基-9-{5 - [(2-乙基哌 啶一 1-基）羰基]吡啶-2-基} 一3, 9-二氮雜螺[5.5]十一烷 6-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5· 5] 3-基）-N-環己基 一 N-乙基菸鹼醯胺 3-環丁基-9-(5-{[(2S)-2- (甲氧基甲基）°比咯啶-1-基] 羰基卜比啶-2-基）-3,9 一二氮 雜螺[5.5]十一烷 3-環丁基-9-(5_{[(2R)-2- (甲氧基曱基比咯啶-1-基] 羰基卜比啶-2-基）-3, 9-二氮 雜螺[5. 5]十一烷 399.34 (3) 385.33 (3) 411.33 (3) 425.34 (3) 425.34 (3) 439.36 (3) 397.32 (3)

Rt 1. 13 1. 19 1. 17 1. 01 1.04 0. 99 1. 07 1. 12 1. 11 1. 151.01 427.32 (3) 112 93953 77

MS 名稱 6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5.5]十一-3-基）-N-異丙基 427.33 -N-(2-甲氧基乙基）菸鹼醯 （3) 胺

Rt 6-(9_環丁基_3, 9-二氮雜螺 [5.5]十一-3-基）-N -（2-甲 基丁基）菸鹼醯胺 429. 34 (3) 6-(9-環丁基_3, 9-二氮雜螺 [5. 5]十一-3-基）-N-乙基菸 驗醯胺 399.35 (3) N-烯丙基-6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一-3 -基）菸鹼醯胺 357.32 (3) 6-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5. 5] +—-3-基VN-丙基菸 驗酿胺 369.32 (3) 6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5. 5]十·—3 -基）-N-(環丙 基曱基）菸鹼醯胺 371.34 (3) N-丁基-6-(9_環丁基 _3，9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基） 於驗酸胺 383.31 (3) 6-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5.5]十一-3-基）異丁基 於驗醯胺 385.33 (3) 6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5.5]十一-3-基）戊基菸 驗醯胺 385.34 (3) 6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5.5]十一-3-基）-1^-(3-甲 基丁基）菸鹼醯胺 399.34 (3) 6-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5.5]十一-3-基）-N-(2,2,2 -三氟乙基）菸鹼醯胺 399.34 (3) 6-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺Μ 1 c [5.5]十一-3-基），-環丙基 /\ 菸鹼醯胺 6_(9~~環丁基-3, 9-二氮雜螺m f [5.5]十一-3-基）-N-異丙基 於驗醢胺 0. 99 1.03 1. 1 0.46 0.83 0. 98 1 1. 06 1.06 1. 12 1. 11 0. 99 1. 11 113 93953

MS

Ri 0.94 0.95 1.03 1.071.1

名稱 N-環丁基-6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一-3-基）菸鹼醯胺 ^ ; N-(第二丁基）-6-(9-環丁基彳 -3,9_二氮雜螺[5.5]十一 -3-基）菸鹼醯胺 6-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺^ [5.5] 十一-3_基）-1環戊基^^^4 菸鹼醯胺 1 ; 6-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺% [5.5] 十一-3-基），-（1—曱&/、& 基丁基）於驗醯胺 6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5. 5]十一-3-基）-N-環庚基 Μ/、4 菸鹼醯胺 k ; 6-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺^^ [5.5] 十一-3-基）-.(環己4^·^4 基甲基）菸鹼醯胺 ^ ; 6-（9-環丁基~3, 9-二氮雜螺% [5.5] 十一-3-基）.-(2,2-4^·^ 二甲基丙基）菸鹼醯胺 1 ; 6-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺卩叫％ [5.5] 十一-3-基）-Ν-(2-乙 基丁基）菸鹼醯胺 ^ ; 3-環丁基-9-[4-(°比咯°定-1-基幾基）苯基]-3, 9-二IL雜 螺[5.5]十一烷 3-環丁基-9-[4-(3,6-二氫 吼啶-1(2H)-基羰基）苯基] -3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一烧 3-環丁基-9-[4-(派唆-1-基 羰基）苯基]-3, 9-二氮雜螺 [5.5] 十一烷 3-環丁基-9-[4-(嗎琳-4-基 羰基）苯基]-3, 9-二氮雜螺 [5.5] 十一烷 3-環丁基-9-{4 - [(4-甲基哌 啶-1-基）羰基]苯基卜3,9- & 二氮雜螺[5.5]十一烷 1.15 1.16 1.1 413.35 (3) 382.32 (3) 394.31 (3) 396.33 (3) 1.15 1.06 L1 1.1 0.96 93953 114 200813051 名稱 ms 化合物 104

3-[4_(氮雜環庚-1-基羰基） 苯基]-9-環丁基-3, 9-二氮 雜螺[5. 5]十一烷 410. 34 (3)

3-環丁基-9-[4-(硫代嗎琳 -4-基魏基）苯基]-3, 9-二氮 雜螺[5. 5]十一烷 410.35 (3) 105

3-環丁基-9-{4-[(3,5-二曱 % 基旅咬-1-基）m基]苯基} -3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一烷 ^~ 3-環丁基-9-{4-[(4aR，8aS) -八氫異喹啉-2(1H)-基羰424.36 基]苯基}-3,9-二氮雜螺 （3) [5.5]十一烷

3-環丁基-9-{4-[(4aS，8aS) -八氫異喹啉-2(1H)-基羰450.37 基]苯基}-3, 9-二氮雜螺 （3) [5.5]十一烷 3-環丁基-9-{4-[(2,6-二甲 基嗎琳_4_基）裁基]苯基} -3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一烷 、；

4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5.5]十一-3-基）-1乙基 -N-異丙基苯曱醯胺 4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5.5]十一-3-基）-N-異丙基 -N-甲基苯甲醯胺 112 426.34 (3) 398.35 (3)

3-環丁基-9-{4_[(2 -甲基旅 σ定-1-基）綠基]苯基}-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一烧 384.33 (3)

4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5. 5] Η * -3-基）-Ν-環己基 -Ν-甲基苯甲醯胺 410.34 (3) 113

3-環丁基-9-{4-[(2-乙基旅 σ定-1-基）魏基]苯基}_3，9-二氮雜螺[5. 5]十一烧 4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5.5]十一-3-基）-N-環己基 - N-乙基苯甲酿胺 424.36 ⑶ 424.36 (3)

Rt 1. 16 1.13 1. 08 1.2 1.25 1.23 1. 1 1.11 1.07 1.14 1.18 1. 17

115 93953 200813051 116 117 118 119 C 120 121 122 123 V 124 125 126 127 128 化合物

名稱 3-環丁基-9-[4-(八氫喧淋 -1(烈）-基羰基）苯基]-3,9一 二氮雜螺[5· 5]十一烷 3- 環丁基-9-(4-{[(2S)-2- (甲氧基甲基比咯啶-1一基] 羰基}苯基）-3, 9-二氮雜螺 [5.5]十一烷 3 -環丁基-9-(4-{[(2R)-2 - (甲氧基甲基）吡咯啶一1-基] 羰基}苯基）-3, 9~二氮雜螺 [5. 5]十一烧 4- （9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5· 5]十·—3-基）異丙基 - N-(2-曱氧基乙基）笨甲醯 胺 4-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5· 5] Η 3-基）-Ν-(2-曱 基丁基）苯甲醯胺 4-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5. 5]十 3-基）-Ν-乙基苯 甲醯胺 Ν-烯丙基-4-(9-環丁基 -3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一 - 3-基）苯甲醯胺 4-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5. 5]十· 3-基）丙基笨 甲醯胺 N-丁基-4-(9-環丁基-3,卜 二氮雜螺[5.5]十一 >3-基） 苯甲醯胺 4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5· 5] Η---3-基）-Ν-異丁基 苯甲醯胺 4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5· 5]十' 3-基）-Ν-戊基笨 甲醯胺 4-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5. 5] -[ 3-基）—Ν~(3〜甲 基丁基）苯甲醯胺 4-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5. 5]十—3-基）-N~(2, 2 2-三氟乙基）苯曱醯胺 ’ MS 438.37 (3) 396.33 (3) 426.34 (3) 426.33 (3) 428.36 (3) 398.36 (3) 356.34 (3) 368.33 (3) 382.35 (3) 384.35 (3) 384. 37 (3) 398.35 (3) 398.35 (3)

Rt 1.22 1. 1 1. 09 1.09 1. 11 1. 17 0. 89 1.04 1.09 1. 13 1. 12 1. 18 1. 17 93953 116 200813051 化合物 129 130 131 132

133

136 137 138 139

140

名稱 4-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5.5] 十一-3-基）-N-環丙基 苯甲醯胺 4-（9-環丁基_3, 9-二氮雜螺 [5.5] 十一-3-基)-N-異丙基 苯甲醯胺 N-環丁基-4-(9-環丁基 -3, 9-二氮雜螺[5.5]十一 -3-基）苯甲醯胺 N-（第二丁基）-4-(9-環丁基 -3, 9-二氮雜螺[5.5]十一 -3-基）苯曱酿胺 4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5.5] 十一-3-基）-N-環戊基 笨曱醯胺 4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5.5] 十一-3-基）-N -（1-甲 基丁基）苯甲醯胺 4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5.5] 十一-3-基）-N-環庚基 苯甲醯胺 4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5.5] 十一-3-基）(環己 基甲基）苯甲醯胺 4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5. 5]十'—3 -基）-N-(2，2-二甲基丙基）苯甲醯胺 4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5.5] 十一-3-基），-（2-乙 基丁基）苯甲醯胺 4-[6-(9-環丁基-3, 9-二氮 雜螺[5.5]十一 -3-基）嗒 畊-3-基]-N-曱基苯甲醯胺 2-(9-環丁基-3, 9-二敗雜螺 [5.5] 十一-3-基）-5,5’-聯 τι密σ定 4-[2-(9-環丁基-3, 9-二氮 雜螺[5. 5] Η---3-基）哺σ定 -5-基]苯甲酸甲酯 MS 410.28 (3) 410.34 (3) 370.35 (3) 382.34 (3) 384.34 (3) 396. 33 (3) 398.34 (3) 424.35 (3) 424.35 (3) 398.35 (3) 419. 6 (3) 365.23 (3) 421.23 (3)

Rt 1.11 1. 17 1.06 1 1. 1 1. 13 1.16 1.2 1.21 1.17 1.08 1.02 1.17 117 93953 141 200813051 名稱

MS

Rt 142 143 144 化合物

OCKXX) 1_[2-(9-環丁基_3，9 -二氮 雜螺[5· 5 ]十'—3-基）°密σ定 -5-基]乙酮 3-環丁基-9-(6-吡啶-3-基 嗒畊-3-基）-3, 9-二氮雜螺 [5.5] 十一烷 3-環丁基-9-(6-吡啶-4-基 嗒畊-3-基）-3, 9-二氮雜螺 [5.5] 十一烷 329. 23 (3) 364.23 (3) 364. 16(1) 1. 02 0. 41 1. 16

〇 义厂λ厂\ 4-[2-(9-環丁基-3, 9-二氮 一雜螺[5· 5 ] Η---3-基）°密 °定 H Ν -5-基]-Ν-甲基苯甲醯胺 3-環丁基_9-（5-丨4-[(2-甲 基°比洛。定-1_基）魏基]苯基} 嘧啶-2-基）-3, 9-二氮雜螺 [5.5]十一烷 3-環丁基-9-[6-(4-乙氧基 苯基）σ荅哄-3-基]-3, 9-二氮 雜螺[5. 5]十一烷 145 146

147

148

420.21 (3) 474.25 (3) 407.26 (1) 3-環丁基-9-(4-吡啶-4-基 苯基）-3,9_二氮雜螺[5.5] 十一烷 3-環丁基-9-(4-嘴°定-5-基卩^ ^ 苯基）-3,9-二氮雜螺[5·5] 十一烷 3-環丁基-9-[6-（6-甲氧基π 〇比σ定-3-基）塔畊-3-基]-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一烷 、； 3-環丁基-9-(6-°比°定-基 ^ 。荅哄~3-基M，9_二氮雜螺& [5.5] 十一烷

3-環丁基-9-(6-吡畊-2-基 嗒畊-3-基）-3, 9-二氮雜螺K

[5.5] 十一烷 3 -環丁基-9-[6-(1，3_ 噻唑 -2-基）塔 3-基]-3, 9-二門、 氮雜螺[5.5]十一烷 、； 3-環丁基-9-[4-(σ比口各〇定-1~ < 基甲基）苯基]-3,9-二氮雜 螺[5.5]十一烷 、； 1.07 1.14 1.23 0.97 0.96 0.98 0.96 0.89 0.99 1.28 93953 118 200813051

名稱 MS 155 156 157 158 " 159 160 161 162 (163 164 165 166 化合物

3-環丁基-9-[4-(3，6 -二氮 。比啶-K2H)-基甲基）苯基] -3, 9-二氮雜螺[5.5]十一烷 380.21 (4)

3-環丁基-9-[4-(派咬-1-基 甲基）苯基]-3, 9-二氮雜螺 [5.5]十一烷 382.22 ⑷

3-環丁基-9-[4-(嗎啉-4-基 甲基）苯基]-3, 9-二氮雜螺 [5.5]十一烷

3-環丁基-9-{4-[(4-甲基哌 啶-1-基）甲基]苯基卜3,9-二氮雜螺[5. 5]十一烷

3-[4-(氮雜環庚-1-基曱基） 苯基]-9-環丁基-3,9-二氮 l田「r r Ί _! ι.λ» 雜你L山。」η

3-環丁基-9-[4-(硫代嗎琳 -4-基曱基）苯基]-3, 9-二氮 雜螺[5.5]十一烷

3-環丁基-9 - {4-[(3,5-二曱 基哌啶-1-基）甲基]苯基} -3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一烧

3-環丁基-9-{4-[(4aR，8aS) -八氫異喹啉-2(1H)-基甲 基]苯基}-3, 9-二氮雜螺 [5.5]十一烷

3-環丁基-9-{4-[(4aS，8aS) -八氫異啥琳_2(1H)_基甲 基]苯基}-3,9-二氮雜螺 [5.5]十一烷

N-[4-(9-環丁基-3,9-二氮 雜螺[5.5]十一-3-基）苯曱 基]-N-乙基丙-2-胺 384.28 (1) 396. 22 (4) 396.23 (4) 400.18 (4) 410.25 (4) 436.25 (4) 436.24 (4) 3-環丁基-9-{4-[(2, 6-二曱 9 , 基嗎淋-4-基）甲基]苯基} /, X -3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一烷 、; 384.24 (4) \ 3-環丁基-9-{4-[(2-曱基哌 A-N V啶-1-基）甲基]苯基卜3,9- V_/ 二氮雜螺[5.5]十一烷 396. 23 (4)

Rt 1.29 1.32 1.23 1.36 1.38 1.29 1.46 1.46 1.49 1.27 1.37 1.35 119 93953 200813051

名稱 MS 化合物 167 168 169

N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮 雜螺[5.5]十一-3-基）苯甲 基]-N-甲基環己胺 3-環丁基_9-{4-[(2-乙基旅 啶-1-基）甲基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5. 5]Η—烧 Ν-[4-(9-環丁基-3, 9-二氮 雜螺[5.5]十一-3-基）苯甲 基]-Ν-乙基環己胺 410.24 (4) 424.37 (4)

171 170 172 173

/'-Ν ΑΛ Η 3-環丁基-9-[4-(八氫喹啉 - 1(2Η)_基甲基）苯基]-3,9- 二氮雜螺[5. 5]十一烷 、； 3- 環丁基-9-(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基）吡咯啶-1-基]412.22 甲基丨茉基）-3, 9-二氮雜螺 （4) [5.5] 十一烷 3-環丁基-9-(4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基）吡咯啶-1-基]412.22 甲基}笨基）-3,9-二氮雜螺 （4) [5.5] 十一烷 1[4-(9-環丁基-3,9-二氮 雜螺[5.5]十一-3-基）苯曱414.24 基]-N-(2-曱氧基乙基）丙 （4) - 2-胺 174 175 176 177 广Ν<ΓΗ

I 178

H ^[4-(9-環丁基-3,9-二氮 雜螺[5.5]十一-3-基）苯甲 基]-2-甲基丁-1-胺 1[4-(9-環丁基-3,9-二氮 雜螺[5.5]十一-3-基）苯甲 基]丙-2-烯-1-胺 N-[4-(9-環丁基-3, 9-二氮 雜螺[5.5]十一-3-基）苯甲 基]丙-1-胺 1-[4-(9-環丁基-3,9-二氮 雜螺[5. 5]十一 -3-基）苯 基]-N-(環丙基甲基）曱胺 1[4-(9-環丁基-3,9-二氮 雜螺[5.5]十一-3-基）苯甲 基]丁-1-胺 恥[4-(9_環丁基-3,9-二氮 雜螺[5. 5] Ί---3-基）苯甲 基]-2-甲基丙-1-胺 384.35 (3) 354.30 (3) 356.33 (3) 368.31 (3) 370.33 (3) 370.34 (3)

Rt 1.4 1.41 0. 97 1.01 1.28 1.28 1.34 1.02 0.97 0.98 0.98 1 120 93953 179 200813051 名稱 ms 化合物 180

N-[4-(9-環丁基-3, 9-二氮 雜螺[5. 5 ] Η---3-基）苯甲 基]戊-1-胺 384.34 (3) 181

1[4-(9-環丁基-3,9-二氮 雜螺[5· 5] Η 3-基）苯曱 基]-3-甲基丁-1-胺 384.36 (3) 182 /—W—\ Ν-[4-(9-環丁基-3, 9-二氮 ~\=/ N\一A_雜螺[5. 5 ] Η 3-基）苯甲 Η 基]環丙胺 376. 66 (4) 183

1[4-(9-環丁基-3,9-二氮 雜螺[5. 5] Η---3-基）苯曱 基]環己胺 396.24 (4)

184

Ν-[4-(9-環丁基-3，9-二氮 雜螺[5. 5] Η---3-基）苯甲 基]丙-2-胺 356.32 (4) 185

Ν-[4-(9-環丁基-3, 9-二氮 雜螺[5.5]十一-3-基）苯曱 基]環丁胺 368.32 (4) 186

1[4-(9-環丁基-3,9-二氮 雜螺[5.5]十一-3-基）苯甲 基]丁-2-胺 370.34 (3) 187

1[4-(9-環丁基-3,9-二氮 雜螺[5.5]十一-3-基）苯甲 基]環戊胺 382.23 (3) 188

1[4-(9-環丁基-3,9-二氮 雜螺[5.5]十一-3-基）苯曱 基]戊-2-胺 384.34 (3) 189

N_[4_(9-環丁基-3, 9-二氮 雜螺[5.5]十一-3-基）苯曱 基]環庚胺 410.36 (3) 190

H4-(9-環丁基-3, 9-二氮 雜螺[5. 5]十一 -3-基）苯 基]-Ν-(環己基曱基）曱胺 410.38 (3) 191

1[4-(9-環丁基-3,9-二氮 雜螺[5.5]十一-3-基）苯甲 基]-2, 2-二甲基丙-1-胺 384.36 (3)

1[4-(9-環丁基-3,9-二氮 雜螺[5.5]十一-3-基）苯甲 基]-2-乙基丁-1-胺 398.36 (3)

Rt 1. 02 1. 02 1.4 1.32 0.96 0.98 0.99 1 1.01 1.03 1.04 1.02 1.03 121 93953 192 200813051

AJ1L 代表性經取1 化合物

SlMl

MS

3-環丁基-9〜[6-(2—甲惫其 基]-3, 9-二氮雜螺[5 40〇·1 一烷 」丁 C3)

Rt / % 195 α<ΚΧ>〇 196 _ν〇{^οο〇

198 199

3-壞丁基 基甲基）吼°定〜2-基]一3 q— 二氮雜螺[5.5]十—埃^ ’ 3- 璟丁基-9-(5-吡嗦^ 一某 基)—3，卜二氮雜5 [5.5]十一烷 τ 4- [6-(9-環丁基—3, 9—二氮 雜螺[5. 5]十一—3-基）吡啶 一 3 一基]哌啡-1-綾酸乙酯 3-[5-(4-乙醯基哌畊一卜 基）吼唆-2-基]—9-環丁基 -3, 9-二氮雜螺[5·5]十一 烷 Κ6-(9-環丁基—3,9_ 二氮 雜螺[5·5]十一-3-基）吡啶 1 一基]-Ν，Ν-二乙基哌啶 -3-甲醯胺 3;L4—[6~(9—環丁基-3,9-二氮雜螺[5. 5]十一-3-基） 3-基]旅哄-1-基} 一N，N—二甲基丙-1-胺 Π 丁甘基—9 一 [5一(4 -曱基哌 基）定—2—基]_3,9— 一氮雜螺[5· 5]十一烷 383.28 (1) 364.Z8 (3) 442. 15 (1) 412.39 (2) 468.20 (1) 〇. 99 1. 27 0. 92 1.21 0.94 1.21 455.24 (1) 384. 29 (1) 93953 200 122 200813051 化合物 201 /°· 202

203

204

205

206

207

208

209

210 211

3一環丁基-甲 fi f p基^啡+基 >比咬-2-基卜3,9-二氮雜螺[55]十 一燒 基令[5—(4-異丙基 派哄-1-基）吡啶-2-基] 一3，^·二氮雜螺[5· 5]十一烷 3厂^丁基―9—[5~·(4~環戊基 哌哄―1—基）吡啶-2-基] f氮雜螺[5·5]十一烧 2-{4-[6-(9-環丁基-3, 9一二 氮雜螺[5· 5]十一 —3-基）π比 σ定一3~基>辰哄-基丨_Ν Ν-二甲基乙胺 ’ 乃基一9—1>(4-乙基口辰 并一卜基）吡啶~2-基]-3, 9-一氮雜螺[5. 5]十一烧 ^[6-(9-環丁基—3,9_ 二氮 1螺[5.5]十一—3-基）吡啶 ^ 一基]-Ν，Ν-二乙基哌啶一 4一 胺 丁基-9-[5~(4-嗎啉-4-基哌啶-1—基）吡啶-2-基] 二氮雜螺[5· 5]十一烷 % 丁基-9-[5-(4-吼p各咬 基哌啶基）吡啶一2一 基]-3, 9-二氮雜螺[5.5]十 —燒 ^-[6-(9-環丁基—3, 9-二氮 1螺[5. 5]十一-3-基）吡啶 广〜基]~1，4’~聯^定 ir[6—(9—環丁基—3,9_ 二氮 雜螺[5.5]十一—3_基）吡啶 基]-Ν，N-二甲基哌啶一4-胺 L [上~(9~ 環丁基-3, 9-二氮 $螺[5·5]十一-3-基）吡啶 〜基]-Ν，Ν-二甲基吼略tr定 〜3〜胺 環丁基-3,9_ 二氣 $螺[5.5]十一-3-基）吡啶 基]-N, N-二乙基吼略π定 〜3〜胺

MS 428. 25(1) 412.27(1) 438. 28(1) 441.22(1) 398. 27 440.30(1) 454.27(1) 438.31(1) 452.31(1) 412.22(1) 398.30(1) 426.30(1)

Rt 1. 18 1.23 1.27 1. 18 1.2 1.26 1.19 1.25 1.27 1.21.2 1.25 93953 123 212 200813051

名稱 MS 化合物 213

6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜 螺[5. 5]十一-3-基）-N-甲 基-N-（1-曱基哌啶-4-基） 。比啶-3-胺 412. 31 (1) 214 215 216

Γ-[6-(9-環丁基-3, 9-二 氮雜螺[5. 5]十一-3-基）吡 。定-3-基]-2-甲基-1，4’ -聯 旅°定 Γ -[6-(9-環丁基-3, 9-二 氮雜螺[5. 5] ^---3-基）〇比 σ定-3-基]-4-甲基-1，4’ -聯 娘。定 2-{4-[6-(9-環丁基-3,9- 一备濰禝「R A] -I---、 — l ^ ^ J f ^ / 0比σ定-3-基]σ辰哄-1-基} -Ν，Ν-二乙基乙胺 466.34 (1) 466. 34 (1) /IRQ JL V/ U/ · (1) / 217 218 219 220

3-環丁基-9-(5-吡咯啶-1-基σ比σ定-2-基）_3，9-二氮雜 螺[5. 5]十一烷

355.26 (1) 3-環丁基-9-(5-^σ定-1-基 〇比〇定-2-基）_3,9-二氮雜螺 [5.5]十一烷 3-環丁基-9-(5-嗎啉-4-基 〇比〇定-2-基）-3，9-二氮雜螺 [5.5]十一烷 3-環丁基-9 - [5-（4-甲基哌 啶-1-基）吡啶-2-基]-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一烷 369.26 (1) 371.25 (1) 383.27 ⑴ 221

3-環丁基-9-{5-[(2S)-2-(曱氧基曱基）吼咯啶-1- 399. 26 基]吼淀^-基}-3, 9-二氮 （1) 雜螺[5. 5]十一烧 222

3-環丁基-9-{5-[(2R)-2-(曱氧基甲基）吡咯啶-1- 399.27 基]σ比 〇定-2-基}-3, 9_ 二氮 （1) 雜螺[5. 5]Η—烧 /飞八 3—環丁基_9—(5—射：5_基 364.28 《/—\ X /N*~<〇> °比咬-2-基）-3,9-二氮雜螺 N=/ w [5.5]十一烧 ⑶

Rt 1.21 1.3 1. 31 1.23 1.26 1. 28 1. 17 1.31 1.26 1. 25 0. 55 124 93953 223 200813051 化合物 224 225 226 227 228 229

MS 363. 29 (3)

Rt 0.37 0.48 0. 93 1.05 1. 17 1.28 1.31 1.29 1.21 1.28 以七基'3,9-二氮雜 d5]十〜3-基)-3,3’-基~3’9-二氮雜 H5]十-'3-基)-3,4，-6〜（9-環丁基—3 g 氣 螺[5.5]十一％?基9-鼠雜 聯吡啶 0丞）- ㈡工基-3, 9-二氮雜⑽十〜3-基)-2,5，- ^CM3〇K> 广》(嗎啉-4- 亡1&)吼咬一2 一基]一3 —虱雜螺[5J]十一烧 〇£>-〇〇〇 QrOO^rOCKHXK>

a α [4一(:气乙基〕哌啡-1-基]， [5.5H9'二氮 4 363.32 (3) 363.29 (3) 365.26 (3) 385.26 m \ & / 474.23(1) 230 232 233

{5—[4 - (1-: ^乙基）哌啡-1-基]吡,[m9-二氮⑷ ^環;丁甘基-9-[5-(4-苯基, f:1—基）° 比 °定-2-基]-3，ί 一氮雜螺[5. 5]十一烧 ^[6-(9 〜環丁基—3,9_二】巧螺[5· 5]十一-3-基）吡, 一 3-基]4，1^，，1^，-三甲基， 院一 1，3〜二胺 ^ 環丁基-9-{5-[4-(4 - | 苯基）哌啡-1-基> 比啶4 基卜3, 9〜二氮雜螺[5.5]· 474. 22⑴ 446.27(1) 400.32(1) 464.27(1) 93953 125 200813051 名稱

MS 化合物 234 235 236 237

238

239 240 241 242 243 244 245

3-環丁基-9-{5-[4-(4-曱 氧基苯基）哌畊-1-基]σ比啶 -2-基}-3，9_二氮雜螺 [5. 5]十一烧 3-環丁基-9-[5-(3, 5-二曱 基哌啶-1-基）吡啶-2-基] -3, 9-二氮雜螺[5. 5] Η— 烧 3-[5-(4-苯甲基哌畊-1-基）吡啶-2-基]-9-環丁基 -3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一 烧 1-[6-(9-環丁基-3,9-二氮 雜螺[5. 5]十一-3-基）吡啶 八 L-K Π % ▼ % y —- - - -3一 I」一iN，1\一二内丞口取0足 - 4-胺 3-環丁基-9-[4-(1-甲基 - 1H-吼唑-4-基）苯基] -3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一 烧 3-環丁基-9-(4-吡啶-3-基 苯基）-3,9-二氮雜螺[5. 5] 十一烷 3-環丁基-9-(6-苯基嗒 哄-3-基）-3, 9-二氮雜螺 [5. 5]十一烧 3-[6-(3-氣苯基）嗒畊-3-基]-9-環丁基-3, 9-二氮雜 螺[5. 5]十一烷 3-[6-(4-氯苯基）嗒畊_3-基]-9-環丁基-3, 9-二氮雜 螺[5. 5]Η —烧 3-環丁基-9-[6-(4-敗苯 基）σ荅哄-3-基]-3, 9-二氮 雜螺[5. 5]十一烷 3-環丁基-9-[6-(3-敗苯 基）嗒畊-3-基]-3, 9-二氮 雜螺[5. 5]十一烷 3-環丁基-9-[6-(2-氟苯 基）塔啡-3-基]-3, 9-二氮 雜螺[5. 5]十一烷 476. 30 (1) 397. 30 (1) 460.29 (1) 468.37 ⑴ 365.29 (3) 362. 29 (3) 363.23 (1) 397. 20 (1) 397.20 (1) 381.22 (1) 381.22 (1) 381.22 (1)

Rt 1. 27 1.35 1.28 1. 36 0.86 0. 81 1.2 1. 25 1.25 1.2 1. 22 1.21 126 93953 名稱 MS Rt ’ 3-環丁基-9-[6_(2-萘基） 塔哄-3-基]_3, 9-二氮雜螺 [5· 5]H—烧 413.25 (1) 1.26 3-環丁基-9-[6-(2_說-4-甲基苯基）σ荅畊-3-基] -3, 9-二氮雜螺[5.5]十一 烷 395.23 (1) 1. 25 3-環丁基-9-[6-(2-氟-5-曱基苯基）嗒畊-3-基] -3, 9-二氮雜螺[5.5]十一 烷 395.24 (1) 1.25 3-環丁基-9-[6-(3-氟-4-甲基苯基）嗒哄-3-基] -3, 9-二氮雜螺[5.5]十一 烷 395.24 (1) 1.24 3-環丁基-9-[6-(4-氟-3-曱基苯基）塔啡-3-基] -3, 9-二氮雜螺[5.5]十一 烧 395. 24 (1) 1.25 3-環丁基-9 - [6-(3 -曱基苯 基）嗒畊-3-基]-3, 9-二氮 雜螺[5. 5]十一烷 377.26 (1) 1. 23 3-環丁基-9-[6 -（4_曱基苯 基）嗒畊-3-基]-3, 9-二氮 雜螺[5. 5]十一烷 377. 26 (1) 1.23 3-環丁基-9-[6-(3-異丙基 苯基）塔哄-3 -基]-3，9-二 氮雜螺[5.5]十一烷 405.30 ⑴ 1. 29 3-環丁基-9-[6-(4-異丙基 苯基）σ荅哄_3_基]-3，9_二 氮雜螺[5.5]十一烷 405.30 (1) 1.29 3-環丁基-9-[6-(3,4-二甲 基苯基）嗒畊-3-基]-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一烷 391.28 (1) 1.26 3-[6-(4- 丁基苯基）嗒 哄-3-基]-9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一烷 419. 31 (1) 1. 33 127 93953 200813051

名稱 MS 化合物

3-環丁基-9-[6-（3，5-二曱 基苯基）塔哄-3 -基]-3，9-二氮雜螺[5. 5]十一烷 3_環丁基-9 - [6-（4-乙基苯 基）嗒畊-3-基]-3, 9-二氮 雜螺[5. 5]十一烷 391.27 (1) 391.27 (1) 259

3-環丁基-9-[6-(4-丙基苯 基）σ荅啡-3-基]-3, 9_—氣 雜螺[5· 5]十一烷 260

3-環丁基-9-[6-(3-乙基苯 基）嗒畊-3-基]-3, 9-二氮 雜螺[5. 5]十一烷 391.27 (1)

261

3-[6-(4-第三丁基苯基）σ荅 畊-3-基]-9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一烷 3-環丁基-9-[6 -（3-甲氧基 262 > 苯基）σ荅哄-3-基]-3, 9-二 W \_/ V 氮雜螺[5. 5]十一烷 393.25 (1) 3-環丁基-9-{6-[4-(三氟 263 甲氧基）苯基]嗒畊-3- 447. 19 W~an=n/-v_/w~X/ 基卜3, 9-二氮雜螺[5. 5]十 （1) 一烧 264

3-環丁基-9-[6-(3-乙氧基 苯基）σ荅哄基]-3, 9-二 氮雜螺[5. 5]十一烷 407.26 (1)

3-環丁基 _9_[6-(4-木，今 苯基）嗒畊基]_3,9-一 氮雜螺[5·5]十一烷 455.25 (1) f3c-o 3-環丁基-9-{6-[3-(三氣 266 m>N〇 >甲氧基）苯基]嗒哄-3- \_/ v 基}-3,9-二氮雜螺[5. 5]十 一烧 447. 19 (1)

3-環丁基-9-{6-[3-（甲基 硫基）苯基]嗒哄-3- 409.21 基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十 （1) 一烧

Rt 1. 27 1.26 1.29 1.26 1.3 1.21 1.26 1.23 1. 28 1. 26 L24 128 93953 267 200813051

名稱 MS

Rt 化合物

269 \〇

F

3-環丁基-9-[6-(4’ -甲氧 基聯苯基-4-基）嗒畊-3- 469. 28 基]_3, 9-二氮雜螺[5.5]十 （1) 一烧 3-環丁基-9-[6-(3-氟-4-甲氧基苯基）嗒啡-3- 411. 24 基]-3,9-二氮雜螺[5. 5]十 （1) 一烧 1.27

270 p 3-環丁基-9-[6-(2, 5-二氟 厂ΎΛΑ -4-甲氧基苯基）嗒畊-3- 429. 23 基]-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十 （1) F 一烷 1.22 CH3

3-環丁基-9 - [6-(6-甲氧基 -2-萘基）嗒畊-3-基]-3, 9-二氮雜螺[5.5]十一烷 444.28 (1) 1.26 272

3-環丁基-9-[6-(3-異丙氧 基苯基）塔D井-3-基]-3, 9-二II雜螺[5. 5]十一烧 1.25 273

3-環丁基_9-[6-(3,4, 5-三 曱氧基苯基）嗒畊-3- 453.26 基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十 （1) 一烷 1. 18 274

3-環丁基-9-[6-(4-甲氧基 苯基）σ荅哄··3-基]-3，9-二 氮雜螺[5. 5]十一烷 393.24 (1) 1.21 129 93953 200813051 化合物 275

3-[6-(1，3 -苯并二氧雜環 戊烯-5-基）嗒畊-3-基]-9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5.5]十一烷 277

名稱 MS Rt 407.21 (1) 276

3-環丁基-9-[6-(3,4-二曱 氧基苯基）嗒畊-3-基] -3, 9-二氮雜螺[5· 5] -*)— 烧 423.24 (1) 1. 18 4-[6-(9-環丁基-3,9-二氮 雜螺[5· 5] Η---3-基）塔 一 畊-3-基]-Ν，Ν-二曱基苯胺 406. 28 (1) 1.23

4 签厶，ϋ —^一 ΜΚι -1，4-苯并二氧雜環己烯 -6-基）嗒畊-3-基]-3, 9-二 氮雜螺[5. 5]十一烷 3-[6-(9-環丁基-3, 9-二氮 雜螺[5.5]十一-3-基）嗒 畊-3-基]-N，N-二甲基苯胺 421.25 (1) 406.29 (1) 1.23 280

3-環丁基-9 - [6-(4-甲氧基 -3-曱基苯基）嗒畊-3-基]407.27 -3, 9-二氮雜螺[5.5]十一 （1) 烷 1.24

281

3-環丁基-9-[6-(4-丙氧基 苯基）°荅哄-3-基]-3, 9-二 氮雜螺[5. 5]十一烷 1.26 282

3-環丁基-9-[6-（4-甲氧基 -2-曱基苯基）嗒畊-3-基] -3,9-二氮雜螺[5.5]十一 烷 407.26 (1) 1.21 〇一

3-環丁基-9-[6-(2-甲氧基 苯基）塔哄_3 -基]-3，9-二 氮雜螺[5. 5]十一烷 393.25 (1) 1.2 130 93953 283 200813051 化合物

285 〇—

〇— 286

ο—

ο—

291

名稱 MS Rt 3-環丁基-9-[6-(5-異丙基 -2-甲氧基苯基）嗒畊-3-基]-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十 一烧 435.30 (1) 1.29 3-[6-(5-氯-2-甲氧基苯 基）嗒畊-3-基]-9-環丁基 -3, 9-二氮雜螺[5. 5]-) 烧 427. 23 (1) 1.24 3-環丁基-9-[6-(2,5-二曱 氧基苯基）塔畊-3-基] -3, 9-二氮雜螺[5.5]十一 烧 423.27 (1) 1.21 3-環丁基-9-[6-(2,4-二曱 氧基苯基）嗒畊-3-基] 423.25 1.21 ο π 一兰六氬丄田「r r 1 L· —3一一炎L亦珥工尔Ld· d」| — 烷 (1) 3-環丁基-9-[6-(2-乙氧基 苯基）嗒啡-3-基]-3, 9-二 氮雜螺[5. 5]十一烷 407.25 (1) 1.23 3-環丁基-9-(6-二苯并 [>，(1]呋喃-4-基嗒畊-3-基）-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十 一烧 453.25 (1) 1.32 3-環丁基-9-[6-(5-氟-2-甲氧基苯基）嗒哄-3-基] -3,9-二氮雜螺[5.5]十一 烧 411.23 (1) 1.21 3-環丁基-9 - [6-(2 -甲氧基 -5-曱基苯基）嗒哄-3-基] -3, 9-二氮雜螺[5.5]十一 烧 407.25 (1) 1.23 3-環丁基_9-[6-(2-苯氧基 苯基）塔哄_3-基]-3, 9-二 氮雜螺[5. 5]十一烷 455.26 (1) 1. 27 3-[6-(3-氣-4-氟苯基）塔 哄-3-基]-9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一烷 415. 19 (1) 1.25 131 93953 293 200813051 化合物

名稱 MS 294 _ _ _ 3-環丁基-9-[6-(2, 5-二氟 f=VNvJ>(_/N-<(> 苯基）嗒畊-3-基]-3, 9-二 N N 氮雜螺[5. 5] Η—烧 399. 22 (1) 295

3-環丁基[6-(2, 4-二敦 苯基）塔_-3-基]-3, 9-二 氮雜螺[5. 5]十一烷 399. 21 (1) F 296

3-環丁基-9-[6-(3, 4-二氟 苯基）σ答畊基]9- 一 氮雜螺[5. 5]十一烷 399. 20 (1) 297

3_環丁基-9_[6-(3, 二氣 苯基）嗒畊-3-基]-3, 9-二 氮雜螺[5. 5]十一烧 431-16 ⑴ 298

c,~fM>NDOO 3 - [6-(4-氯-2-氟苯基）σ荅 哄-3-基]-9-環丁基-3: 9-二氮雜螺[5. 5]十一烷 415. 17 (1) 299 300

3-[6-(4-氯_3-氟苯基）塔 畊-3-基]-9-環丁基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷 415. 17 (1)

3-環丁基_9-[6-(2，6-二氣 苯基）嗒畊-3-基]-3, 9-二 氮雜螺[5. 5]十一烷 399.21 (1) 301

3-環丁基-9-[6-(3, 4-二氯 苯基）σ荅啡基]-3，9-二 氮雜螺[5.5]十一烷 431. 17 (1)

302

3-環丁基-9-[6-(3, 5-二氟 苯基）嗒畊-3-基]-3, 9-二 氮雜螺[5. 5]十一烧 399. 21 (1) 303

3-環丁基_9-[6-(2, 3-—氟 苯基）嗒啡基]-3, 9-二 氮雜螺[5.5]十一烷 399.22 (1) 304

3-[6-(2-氯苯基）塔哄-3 -基]-9-環丁基-3, 9-二氮雜 螺[5.5]十一烷 3-環丁基-9-[ 6_(2, 4_二氯 苯基）σ荅畊-3-基]-3, 9-二 氮雜螺[5.5]十一烷 CI 397.21 (1) 431. 16 (1)

Rt 1.22 1.23 1.23 1.31 1. 27 1.26 1.18 1.29 1. 23 1.22 1.22 1.26 132 93953 305

名稱 MS

Rt 3-環丁基-9-{6-[2-(三氟 甲基）苯基]塔D井-3-基}-3, 9-二氮雜螺[5. 5]Η —烧 431.21 (1) 3-環丁基-9-[6-(2, 6-二曱 氧基苯基）σ荅哄-3-基]-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一烷 423.24 (1) 1. 21 1. 18 3-環丁基-9-[6-(2-異丙基 苯基）π荅卩井-3 -基]-3，9-二 氮雜螺[5. 5]十一烷 405. 28(1) 3-環丁基-9-[6-(2, 6-二曱 基苯基）塔哄-3 -基]-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一烷 3-環丁基-9-[6-(2,5-二氯 絮其）忒 ait-?!-其 Ί-3 Q-二 _ 1 一 / Urf / 藝 一 fc·- «J 一 7 _ 氮雜螺[5. 5]十一烷 3-[ 6-（2-氯-6-就-3_ 曱基 苯基）σ荅畊-3-基]-9-環丁 基-3,9_二氮雜螺[5·5]十 一烧 3-環丁基-9-(6-均三曱苯 基嗒畊-3-基）-3, 9-二氮雜 螺[5. 5]十一烷 3- [6-(9-環丁基-3,9-二氮 雜螺[5.5]十一-3-基）嗒 畊-3-基]苯甲腈 4- [6-(9-環丁基-3,9-二氮 雜螺[5·5]十一-3-基）嗒 畊-3-基]苯甲腈 3-環丁基-9-{6-[4-(三氟 甲基）苯基]塔哄-3-基}-3, 9-二氮雜螺[5. 5]Η —烧 1 - {3-[6-(9-環丁基 _3，9 -二氮雜螺[5. 5]十· —3-基） σ荅哄-3-基]苯基}乙8同 3-{6-[3,5-雙（三氟曱基） 苯基]嗒畊-3-基}-9-環丁 基-3, 9-二氮雜螺[5.5]十 一烧 431. 18 ⑴ 429.22(1) 405.28(1) 388.22 (1) 388.22 (1) 431. 19 ⑴ 405.24(1) 499. 19 (1) 1.26 1.22 1. 25 1. 22 1.25 1. 17 1. 18 1.25 1. 18 133 93953 200813051 化合物 318

320

f3c

321

323

324 o〇GH!)"d CH3 325 <C>-〇C)~O·"^ O-CHg

326 0~〇〇H_jH〇^CH3

名稱 3-環丁基-9-{6-[3-(三氟 曱基）苯基]嗒畊-3-基}-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一烷 3-{6-[4-氯-3-（三 II 曱基） 苯基]嗒畊-3-基}-9-環丁 基-3, 9-二氮雜螺[5.5]十 一烧 3- {6_[2-氯-5-（三敗曱基） 苯基]嗒畊-3-基}-9-環丁 基-3, 9-二氮雜螺[5.5]十 一烧 4- [6-(9-環丁基-3,9-二氮 雜螺[5. 5]十·—3-基）°荅 畊-3-基]苯曱酸乙酯 3-[6-(9-環丁基-3,9-二氮 雜螺[5 · 5 ]卜- 3 -基）:荅 畊-3-基]苯甲酸乙酯 3-環丁基-9-(2-吡啶-3-基 嘧啶-5-基）-3, 9-二氮雜螺 [5.5] 十一烷 3-環丁基-9-[6-(1-甲基 -1H-吼°坐-4-基）σ荅哄-3-基]-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十 一烷 3-環丁基-9-[6 -（5-曱氧基 吡啶-3-基）嗒畊-3-基] -3, 9-二氛雜螺[5. 5]十一 烧 3 -環丁基-9 - [6-(1-甲基 -1Η-苯并咪唑-5-基）嗒 哄-3_基]-3，9-二氮雜螺 [5.5] 十一烷 3-環丁基-9-[6-(6-異丙基 -2-甲氧基吡啶-3-基）嗒 畊-3-基]-3, 9-二氮雜螺 [5.5] 十一烷 3-(3-溴苯基）-9-環丁基 -3, 9-二氮雜螺[5.5]十一 烧 1-[4-(9-環丁基-3, 9-二氮 雜螺[5.5]十一-3-基）-3-氟苯基]乙酮 MS 431.22 (1) 465. 18 (1) 465.20 (1) 435.25 (1) 435. 25 (1) 364. 33 (3) 367.24 (1) 394. 35 (3) 417.26 (1) 436.40 (3) 363.24 (3) 345.33 (3)

Rt 1.25 1.29 1.25 1.23 1.23 0. 97 1. 13 0. 94 1. 15 1. 16 1. 16 1. 13 134 93953 200813051

名稱 MS 化合物 330

3-環丁基-9-( 6-嘧啶-5-基 〇比〇定-3-基）-3, 9-二氮雜螺 [5.5]十一烷 364.34 (3) 331 3-環丁基-9-[5-(吡咯啶 〇 -1-基曱基）吡啶-2-基]369. 28 \ ； " -3,9-二氮雜螺[5·5]十一 （1) 烷 332

3-環丁基-9-{5-[(4,4-二 氟哌啶-1-基）甲基]吼啶 -2-基}-3, 9-二氮雜螺 [5.5]十一烷 419. 25 (1) 333

4-(9_異丙基-3,9-二氮雜 螺[5.5]十一-3-基）-Ν-曱 基苯甲醯胺 330. 35 (3) 334

3-環丁基-9-{5-[(4-氟旅 啶-1-基）甲基]σ比啶-2-基} -3, 9-二氮雜螺[5· 5]Η 烷 401.33 (1) 335

1 -[6-(9-環丁基-3, 9-二氮 雜螺[5. 5]十—3-基）°比°定 - 3-基]-Ν，Ν-二甲基曱胺 343.31 (1) 336

1 -[4-(9-環丁基-3, 9_二氮 雜螺[5. 5]十一 -3-基）-3, 5-二氟苯基]乙酮 363.25 (3)

3-環丁基-9-[3-(1-曱基 - 1H_ °比峻 _4_ 基）苯基]365.30 -3,9_ 二氮雜螺[5.5]十一 （3) 烧 3-環丁基-9-(3-嘧啶_5-基 % 苯基）-3,9-二氮雜螺[5. 5]

Rt 1. 03 1.23 1.24 0. 51 1.23 1. 22 1. 15 0. 97 0. 96 135 93953 名稱

MS

Rt 1. 08 1. 1 0. 98 0.48 0. 34 1. 14 0. 95 1. 12 0. 92 0.89 基—3,9-二氮雜 累[5· 5]十一-3一基）苯甲腈 1 祕[4—(9-環丁基-3, 9-二氮 雜螺[5.5]十一-3—基）一^ 甲氧基苯基]乙酮 ^ [4-(9-環丁基-3, 二氮 雜螺[5.5]十一-3-基 甲氧基苯基]乙酮 Nj甲基-4 - [9-(四氫-2H-吡 叫H—基卜3,9—二氮雜螺 L5.5]十一一 3 一基]苯曱醯胺 ^ 士基一3, 9-二氮雜螺 以「3-基基 基-3,9'二氮雜 螺[5. 5]十一 -3-基）吡啶 -3-基]甲醇 3 [6-(9-環丁基-3, 9~二氮 (雜螺[5. 5]十一-3-基）嗒哄 '_3-基]-1-曱基0比σ定一2 (1Η)-酮 5-[6-(9-環丁基-3,9—二氮 ^ 雜螺[5· 5]十一—3—基）嗒哄 3-基]-1-甲基。比σ定一 2 (1Η)-酮 严 3-[4-(9-環丁基-3, 9~二氮 雜螺[5· 5]十一 -3-基）笨 基]_1-曱基吡啶-2(1Η)-酮 5-[4-(9-環丁基-3,9—二氮 雜螺[5· 5]十一 -3-基）笨 基]-1-甲基吡啶-2(lH)-酮 3-(2-甲基環戊基）一9一（6一 。比畊-2-基嗒啡—3—基）一 3, 9_二氮雜螺[5. 5]十一烷 310. 19 (3) 357.28 (3)

357. 19 (3) 372.18 (3) 316. 18 (3) 316.26 (1) 394.30 (3) 394. 27 (1) 392. 32 (3) 392.33 (3) 393.46 (3) 93953 136 200813051 化合物 350

351 352 C?OC^： XH, 353

354 355

名稱 3-乙基-9-( 6-°比π井-2-基塔 畊-3-基）-3, 9-二氮雜螺 [5. 5]Η —烧 6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜 螺[5· 5]十 一-3-基）-3,3, -聯嗒畊 N-甲基-4-[9 -（2-甲基環戊 基）-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十 一-3-基]苯甲醯胺 3-壞丁基-9-(6-咪唾并 [1，2-a]吡啶-6-基嗒π井-3-基）-3, 9-二氮雜螺[5.5]十 一烷 3-環丁基-9-[6_(111-°引唾 -5-基）嗒啡-3-基]-3, 9-二 氮雜螺[5.5]十一烷 5-[4-(9-環丁基—3,9-二氮 登螺[5.5]十——3-基）苯 基]一1-曱基嘧啶-2(1H)-酮

MS

Rt 339.45 (3) 0.56 365.49 (3) 370.51 (3) 403.49 (3) /109 j. v/ imi (3) 393.27 (3) 0.86 0. 98 0.57 1. 03 0.38 356 357 358

tit環丁基―3, 9—二氮 f [5· 5]十一—3-基）-N-( °比喃-4-基）苯甲 丁基―3,9—二氮 虫|[5 5]十一一3一基)，—( 比啥~4—基曱基） Τ釀胺 基一啶 丁十吼 環5]1 9-5·曱 γίι- [4螺 Λ 6-雜基

氮笨酮 412.28 (3) 426.29 (3) 392.26 (3) 1.01 1. 03 1.04 93953 137 200813051 化合物 359 Qj^KXX)

MS t ^9〜環丁基-3, 9-二氮雜 ί fi]十…3—基吡 疋〜基甲基）苯甲醯胺 419. 26 (3) 工基―3,9-二氮雜 f [5.5]十一—3-基）—3 一氟 甲基苯甲醯胺 360.26 (3) ^[4-(9-環丁基-3, 9—二氮 登螺[5.5]十一-3-基）笨 暴]一1-曱基吡啶-2(1H)-酉同 392.26 (3) Ο 362 363 364 365 (j 366

367

% 3- 環丁基-9~[4-(lH-n 比唾 一卜基甲基）苯基]-3, 9-二 氮雜螺[5.5]十一烷 4~(9-環丁基-3, 9-二氮雜 螺[5· 5]十一-3-基）吡 °疋~2-基本曱酿胺 4- (9-環丁基-3,9-二氮雜 螺[5. 5]十—3-基）-N，N-二甲基苯甲醯胺 5- [4-(9-環丁基-3,9-二氮 雜螺[5.5]十一-3-基）笨 基]-1-乙基°比咬-2(1H)-S同 5-[4-(9-環丁基-3, 9-二氮 雜螺[5. 5 ]十·—3-基）笨 基]-1-丙基°比〇定-2(1H)-酉同 5-[4-(9-環丁基-3, 9-二氮 雜螺[5· 5]十·—3-基）笨 基]-1-異丙基°比°定-2(1H)-酮 (3) 405.21 (3) 356.24 (3) 406.25 (3) 420.27 (3) 420.27 (3)

Rt 0. 66 1. 04 1.03 〇. 61 1·05 0. 72 0. 98 1.03 1. 02 138 93953 200813051 化合物 368

369

370

371

372

373

374

KjN

—環丁基 ~3,9 —二氮 義ΐΊ5]十一—3—基）笨 (2,2,2-三氣乙基〕 比啶-2(1H)-酮 )=气—”5-[1，2,4]三 喷s> t3、—a]°比咬—6—基咐 [5.5]H，9-二氮雜螺 &(二\丁基-3,9-二氮雜 ί 9·。5]十一一3一基）一N-曱 土 2,3 -聯吡啶—5—甲醯胺 9;(4-[1，2,4]三 f L4, 3-a]吡啶-6-基苯 二3,9—二氮雜螺[5.5] 夢 Vu 雜「(ς9—，丁基—3,9~二氮 雜螺[5. 5]十一 —3- A、贫 甲基咪°坐并[lT2-a] σ比啶-2-甲醯胺 環丁基—3, 9-二氮 1螺玉5. 5]十一一3一基)吡啶 巧〜基]-Ν-甲基咪唑并 Ll，2-a]吡啶-2-甲醯胺 4一（9-環丁基—3, 9-二氮雜 h· 5]十一一3一基）苯曱“

MS 460. 22 (3) 403.24 (3) 420.25 (3) 402. 09(1) 458.25 (3) 459. 24 (3) 328.26 (3)

ϊ(「9^Ή 基—3,9—二氮雜 f [5.5]十一—3-基）-ν，2 - —甲基苯甲酿胺 356. 13(1)

2二乳-4-(9-環丁基-3, 9_二 氮雜螺[5. 5]十一-3-基）-Ν 一甲基苯甲醯胺 376.20 (3)

螺[5. 5]十一—3-基）- 基—1-萘甲醯胺 t(「t環丁基—3,9—二氮雜 累[5· 5]十一一3-基）一n一甲 基-2-(三氟甲基）苯曱醯胺 392.26 (3) 410.25 (3)

Rt 1.05 0.83 0.98 1.2 1.03 0. 94 0. 42 1. 17 0. 95 1.03 0. 98 93953 139 200813051 化合物 379 380

381 名稱 環丁基-9-(4-[1，2,4]三 σ坐并[4, 3-b]嗒畊-6-基笨 基）〜3,9-二氮雜螺[5·5]十 一烷 環丁基-9-(5-[1，2,4]三 t并[4, 3-b] °荅D井-6-基〇比 °定-2-基）-3, 9-二氮雜螺 5]十一烧 環丁基-9-(5-咪唑并 [1，2-a]喷咬·^-基吼咬-2- 基）-3, 9-二氮雜螺[5.5]十 一垸

MS 403·25 (3) 404.26 (3) 403.13(1)

383 384 385 386 387 388 389 382

比0疋-2-基）-1H-咪唑 基]T基）苯基）3,0二 雜螺[5.5]十一烷 環丁基-3,9-二負 叉[5· 5]十一—3-基)一2. 一^曱基苯甲醯胺 卜[4-(9-環丁基—3 9一二 雜螺[5.5]十一 基]吡咯啶W以仏氮二雜焱5環答啡，基)—2_ 癸i 2， 一1雜螺[4 環丁基〜2,8〜二 雜螺[4· 5]癸〜^ |、一 -3-基]乙自，8基 6一（2-環丁基〜2 8 2以巧!，)86二4 丞°*，3〜聯吡咬 τ [4. 5]癸窳)~2,8'二氮韻 460. 15 ro\ 360.32 (3) 382.27(1) 379.24(1) 307. 18 (3) 314.22 (3) 379.28 (3) 350.20(1)

Rt 1.02 0. 91 1.16 0.621.02 1.191.1 0.77 0.48 0. 99 1. 12 140

E 93953 200813051

2-(6-氯嗒畊-3-基）-8-環 丁基-2, 8-二氮雜螺[4. 5] 癸烷 1 -[6-(8-環丁基-2, 8-二氮 雜螺[4. 5]癸-2-基）°比唆 -3-基]乙酮 307. 22 (3) 0. 32 314.20 (1) 1. 12

8-環丁基-2-(6-吡啶-3-基 嗒畊-3-基）-2, 8-二氮雜螺 [4.5]癸烷 350.21 (1) 1. 11

8-環丁基-2-(6-吼°定-4-基 σ荅哄-3-基）-2, 8-二氮雜螺 [4. 5]癸烷 8-環丁基-2-(4-吡啶-3-基 苯基）-2,8-二氮雜螺[4.5] 癸烷 350. 21 (1) 348. 26 (3) 1· 11 1· 01 396

2-環丁基-8-(4-°比°定-3-基 苯基）-2, 8-二氮雜螺[4. 5] 癸烷 348.27 (3) 0. 89 化合物 名稱 MS Rt 390 2-環丁基-8-[6-（6-曱氧基 吡啶-3-基）嗒畊-3-基]-2, 8-二氮雜螺[4. 5]癸 380.28 (3) 0. 97 烷

表IV 其他代表性經取代之氮雜螺衍生物 化合物

名稱 3-環丁基_9-(5-曱烧石黃酿：基-吡哄-2-基）-3, 9-二氮雜螺 [5.5]十一烷 141 93953 397 200813051 名稱 化合物 # 398 κ> 399 400 401 -N X N-

402 403 404 405 1-[5-(9-環丁基-3, 9-二氮雜 螺[5.5]十一-3-基）吡畊-2-基]乙酮 1- [4-(3-環丁基-3-氮雜螺 [5, 5]十一-9-基）-苯基]-乙酮 2- [4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜 螺[5.5]十一-3-基）-苯基] -2Η_σ荅哄-3-酉同 1-[4’-(3-環丁基-3-氮雜螺 [5.5] 十一-9-基）-聯苯基-4-基]-乙酮 4-（3-環丁基-3，9-二氮雜螺 L5.6」十二-9-基）-Ν-甲基苯甲 ϋ胺 4-（9-環丁基-3，9-二氮雜螺 [5.6] 十二-3-基）-Ν-甲基苯甲 醯胺 3-環丁基-9-咪°坐并[1，2-a]n& 畊-6-基-3, 9-二氮雜螺[5. 5] Η—烧 3-環丁基-9-17米嗤弁[1，2_b]塔 哄-6-基-3，9-二氮雜螺[5. 5] 十一烷 406

6-(2-環丁基-2, 7-二氮雜螺 [3. 5]壬-7-基）-3, 3’-聯吡啶 407

6-(7-環丁基-2,7-二氮雜螺 [3. 5]壬基）_3，3’ -聯0比°定 實施例4 製備嵌合型人類H3受體 來自人類H3受體之嵌合型H3受體cDNA係由三種cDNA 片段產生：（1)人類H3受體cDNA 5’片段；（2)人類H3受 142 93953 200813051 體cDNA 3’片段；以及（3)大鼠Gai2 cDNA片段，各含有適 當之重疊連接序列，如美國專利申請案序號1 1/355, 71 1 之實施例1所述，該申請案係以US 2006/0188960公開， 且其關於製備嵌合型人類H3受體-大鼠Gal2桿狀病毒表 現構築體（其具有US 2006/0188960所提供之SEQ ID N0 : 7之序列，以及可編碼具有US 2006/0188960所提供之SEQ ID NO : 8之序列之多肽）之教示内容係以參考資料合併於 此。 實施例5 嵌合型人類H3受體桿狀病毒製備物及感染 該嵌合型人類H3受體-大鼠Ga i2桿狀病毒表現載體 係與 BACULOGOLD DNA (BD PHARMINGEN，San Diego, CA) 共轉染至S/9細胞。於轉染三天後採集該S/9細胞培養物 之上清液。將該含有重組病毒之上清液以尹克氏昆蟲培養 基（Hink’s TNM-FH insect medium)(JRH Biosciences, Kansas City，KS)進行連續稀釋，該培養基補充有葛瑞氏 鹽類（Grace，s salts)且含有 4.1 mM L-Gin、3. 3 g/L LAH、 3· 3 g/L超濾之酵母自溶液（yeastolate)與10%熱失活之胎 牛血清（後文稱為「昆蟲培養基」），以及進行重組溶菌斑 之斑塊分析。四天後，挑選重組溶菌斑且採集至1 ml之昆 蟲培養基中進行增幅。各使用1 ml體積之重組桿狀病毒（第 0繼代）感染另一個於5 ml昆蟲培養基中含有2x1 〇6個S/9 細胞之T25燒瓶。於27°C培養五天後，自該各個T25感染 株採集上清液培養基以作為第1繼代接種體。 143 93953 200813051 一自七種重組桿狀病毒選殖株中選擇兩種進行第二輪增 幅，使用1 ml第1繼代之儲備液感染1〇〇 昆蟲培養美 中之lxlO8個細胞，其係分成兩個T175燒瓶。感染後“ 小時，自各100 ml製備物中採集第2繼代培養基，以及分 析斑塊以測定病毒力價。藉由下述之親和性結合作用分析 该得自第二輪增幅之細胞沉澱物以證實重組受體之表現。 然後使用0.1之感染倍數感染一公升之Si9細胞開始第三 輪之增幅。感染後40小時，採集該上清液培養基而得第3 繼代之桿狀病毒儲備液。 使用DeMartino等人之方法（1 994)人仏〇/·❹⑽· 269(20):14446-50 (其於第14447頁關於結合試驗之教示 内容係以參考資料合併於本文）分析該其餘細胞沉澱物之 親和性結合作用，該方法修正如下。放射性配位體之範圍 係自 0·40 至 40 nM [3H]-N-(a)甲基組織胺（Perkin Elmer， Boston，ΜΑ)，以及試驗緩衝液含有5〇 mM Tris、i碰 CaCl2、5 mM MgCl,、〇· 1% BSA、〇·丨 _ 桿菌肽（bacitracin)、 及100 KlU/ml抑肽酶（aprotinin)、pH 7· 4。過濾係使用 GF/C WHATMAN濾膜（使用前2小時預先浸潰於丨· 〇%聚乙烯 亞胺）進行。將濾膜以不含BSA、桿菌肽、或抑肽酶之5 ml 冷的試驗緩衝液洗滌三次且風乾12至16小時。以々閃爍 計數器測量殘留於濾膜上之放射線活性。 該第3繼代之桿狀病毒儲備液之力價係由斑塊試驗測 疋以及進行感染倍數、培養時間進程、結合試驗的實驗 以測定理想之受體表現條件。〇· 5之感染倍數與72小時培 144 93953 200813051 養期間為於高達1公升S/9細胞感染培養物中嵌合型人類 H3受體-大鼠Ga 12表現之較佳的感染參數。 將指數生長期之S/9細胞（INVITR0GEN)，以一種或多 種重組桿狀病毒之儲備液感染，接著於27°C培養於昆蟲培 養基中。以引導該人類H3受體-大鼠Goti2表現之病毒進行 感染，其與下列三種G蛋白質次單元表現病毒儲備液組 合：1)大鼠Ga i2 G蛋白質編碼病毒儲備液（BI0SIGNAL #V5J008)，2)牛/5 1 G蛋白質編碼病毒儲備液（BI0SIGNAL ，#V5H012)，以及3)人類γ2 G蛋白質編碼病毒儲備液 (BIOSIGNAL #V6B003)，其可得自 BIOSIGNAL Inc·， Montreal 〇 該感染係方便地以〇· 5 : 1· 0 : 0· 5 : 0· 5之感染倍數進 行。於感染後72小時，藉由台盼藍（trypan blue)染色排 除法分析等份量之細胞懸浮液之存活率。若以肉眼觀察未 檢測到藍色，則經由離心（3000 rpm / 10 min / 4°C )採集 該S/9細胞。

U 實施例6 嵌合型人類H3受體細胞膜製備物 將如實施例5所述而得之S/9細胞沉澱物再懸浮於均 質緩衝液（10 mM HEPES、250 mM蔗糖、0· 5/z g/ml亮抑酶 肽（leupeptin)、2 // g/ml 抑肽酶、200 // M PMSF、及 2· 5 mM EDTA、pH 7. 4)，以及使用POLYTRON PT10-35均質機均質 化（KINEMATICA AG，Lucerne，Switzerland ;設定 30 秒 5 次）。該將均質物離心（5 3 6 xg /10 m i η於4 °C )使該細胞核 145 93953 200813051 及未破損之細胞沉澱。將含有細胞膜之該上清液倒入至乾 淨的離心管中’予以離心（48，0 〇 〇 xg / 3 0 m i η，4 °C )以及 將所付之沉殿物再懸浮於3 0 m 1之均質緩衝液中。將此離 心及再懸浮步驟重複兩次。將該最終之沉澱物再懸浮於含 有5 mM EDTA之冰冷的杜貝可氏（Du 1 becco’s) PBS且以冷 珠荨伤儲存於-80 C直到用於進行放射線配位體結合或功 能反應试驗。該所得之細胞膜製備物（後文稱為「P2細胞 膜」）之蛋白貝；辰度係方便地利用布列弗（Bradf〇rd)蛋白質 :試驗（BIO-RAD LABORATORIES, Hercules，CA)測量。藉由 此測1，1公升之細胞培養物典型地可產生1 〇 〇至15 〇 mg 之總細胞膜蛋白質。 實施例7 嚴合型人類H3受體GTP結厶諸鹼 此實施例說明用於評估經促效劑刺激之GTp— γ 35s結 合（「GTP結合」）活性之代表性試驗。此GTp結合活性可 用於鑑別H3拮抗劑以及自具有反向促效活性者區分中性 拮抗劑（neutral antagonist)化合物。此經促效劑刺激之 GTP結合活性亦可用於檢測由拮抗劑化合物調節之局部促 效作用。此試驗中分析之化合物於本文中係稱為「測試化 合物」。 如上述使用四種個別的桿狀病毒儲備液（一種引導該 嵌合型人類H3受體之表現，以及三種引導該異三聚體g 蛋白質之各個三種次單元之表現）感染5/9細胞之培養 物。如上述製備P2細胞膜，以及為了確定該受體/(}—蛋白 93953 146 200813051 質α-冷-r組合產生如藉由GTP結合所測量之功能性反 應’係使用組織胺（Sigma Chemical Co.，St. Louis，M0)

作為促效劑以評估P2細胞膜上經促效劑刺激之gtp結合。 藉由杜恩斯均質作用（Dounce homogenization)(緊杵）將 P2細胞膜再懸浮於GTP結合試驗緩衝液（5〇 mM Tris pH 7· 4、120 mM NaCl、5 mM MgCl2、2 mM EGTA、1 mg/mi BSA、 〇· 2 mg/ml 桿菌肽、〇· 〇2 mg/mi 抑肽酶、〇· 01 mg/ml 皂素、 10 // M GDP)且以35 // g蛋白質/反應管之濃度添加至試驗管 Γ中。於添加濃度範圍自10-i2 M至1〇-5M之漸增劑量之組織 胺後，加入 125 pM GTP-r 35S (PERKIN ELMER; Boston，MA) 以起始該反應，最終試驗體積為〇·2〇 ml。競爭實驗中， 於各別反應中加入濃度範圍自l〇-w Μ至1〇_6 Μ之未經放射 線標€之測試化合物與1 # Μ組織胺以產生最終體積〇. 2 0 ml 〇 中性拮抗劑為一種實質上不具有内在促效活性之拮抗 劑，以及包含該等可使該經組織胺刺激之GTp結合活性朝 基準值降低，但不低於基準值之測試化合物。反之，未添 加組織胺時’反向促效劑使該含有受體之細胞膜的GTp結 合活性低於基準值。此未添加組織胺之試驗中，該GTp結 合活性藉由化合物而高於基準值，係證實了該促效活性。 於室溫培養60分鐘後，經由真空過濾通過WHATMN GF/C濾膜（預先浸潰於洗滌缓衝液，〇·1% BSA)終止反應， 接著以冰冷的洗務緩衝液mM Tris pH 7· 4，12〇mM NaC1) 洗滌。經該受體結合（因而與細胞膜結合）之GTp一 7 之 147 93953 200813051 量係由測量該與濾膜結合之放射線活性而測定，較佳係藉 由該經洗滌之濾膜之液體閃爍分光術而測定。非專一性結 合係於包含10//Μ未標記之GTP-rS之平行試驗中測定以 及典型地代表小於總結合之百分之5。數據係以高於基礎 (基準值）之百分比表示。該GTP結合實驗之結果係利用 SIGMAPL0T 軟體（SPSS Inc·，Chicago，IL)分析。IC5G 值係 由利用 Kaleidograph (Synergy Software，Reading，PA) 以劑量反應曲線之非線性回歸分析計算。 或者該數據係如下分析。首先，自各個其他實驗孔所 才双測到之經結合之放射線活性中減去得自陰性對照組孔 (無促效性）之平均結合放射線活性。第二，計算該陽性對 照組（促效性孔）之平均結合放射線活性。然後，利用方程 式計算各測試化合物之抑制百分比： r 測試孔中之經結合之放射線活性 抑制百分比=l〇〇-l〇〇x______ 促效性孔中之經結合之放射線活性- 將抑制％數據標繪成測試化合物濃度之函數，以及測試 化合物1C5。係利用線性回歸測定，其中χ為ln(測試化合 物之濃度）以及y為In(抑制百分比/(1〇〇 —抑制百分比）。 將抑制百分比大於90%或小於15%之數據排除且不於該回 歸中採用。該IC5G為e(_截距/斜率）。 藉由 Cheng-Prusoff 矯正公式（Cheng 及 prus〇ff U973)仏0以㈣，价紅贴⑺厂22(23)··3〇99 — 31〇8)將所計 异之1C5。值轉換為Ki值。因此，使用下列方程式·· 93953 148 200813051 1^ = 1(：5。/(1+ [L]/EC5。），此處[L]為GTP結合試驗中組織胺 之濃度’以及EC5。為產生50%反應之組織胺之濃度，如使 用自i i〇-6m範圍之組織胺濃度之劑量反應試驗所 測定。 為評估測試化合物之促效活性或反向促效活性，此試 驗係於未添加組織胺下進行，以及EG。值係由模擬計算 (analogous calculation)測定，此處該 EC5。為產生 5〇%反 應之該測試化合物之濃度。 f%實施例8 截合型人類H3受體篩選：GTP結合試給 此貫施例說明該用於評估經組織胺刺激之Gtp— γ 結合之抑制作用的代表性篩選試驗。此GTP結合活性可用 於鑑別Η 3拮抗劑及反向促效劑。此試驗中所分析之化合物 於本文中係稱為「測試化合物」，以及拮抗劑與反向促效劑 之初始鑑別係使用4 // Μ之測試化合物濃度進行。 《 如上述使用四種個別的桿狀病毒儲備液（一種引導該 嵌合型人類Η3受體之表現，以及三種引導該異三聚體G 蛋白質之各個三種次單元之表現）感染細胞之培養 物。如上述製備P2細胞膜，以及藉由杜恩斯均質作用（緊 杵）再懸浮於GTP結合試驗緩衝液（5〇 mM Tris pH 7· 4、120 mM NaC卜 5 mM MgCl2、2 mM EGTA、1 mg/ml BSA、0· 2 mg/ml 桿菌肽、0· 02 mg/ml 抑肽酶、〇· 〇i mg/ml 皂素、10// M GDP) 且以35 // g蛋白質/反應管之濃度添加至試驗管中。於各別 反應中加入4 /z Μ之未經放射線標記之測試化合物與1 # μ 149 93953 200813051 組織胺（促效劑）。經由添加125 pM GTP-r 35S起始反應且 最終之試驗體積為〇. 2〇 ml。 於室溫培養60分鐘後，經由真空過濾通過BATMAN GF/C 濾膜（預先浸潰於 5〇 _ Tris pH 7. 4、120mM NaCl 加上0· 1%BSA)終止反應，接著以冰冷的緩衝液（5〇 mMTris pH 7· 4 ’ 120mM NaCl)洗滌。該經受體結合（因而與細胞膜 結合）之GTP- r 35S之量係由測量該經結合之放射線活性而 測疋’較佳係藉由該經洗滌之濾膜之液體閃爍分光術而測 疋。非專一性結合係使用1 〇 # M GTP- 7 S測定以及典型地 代表小於總結合之百分之5。去除非專一性結合後，數據 係以1 // Μ組織胺訊號之抑制百分比表示。 中性拮抗劑為該等使該經組織胺刺激之GTP結合活性 朝基準值降低，但不低於基準值之測試化合物。反之，未 添加組織胺時’反向促效劑使該含有受體之細胞膜的GTp 結合活性低於基準值。於未添加組織胺之試驗中將GTp結 合活性提高至基準值以上之任何測試化合物皆界定為具有 促效活性。 93953 150

Claims (1)

1. 200813051 十、申請專利範圍： 1 · 一種下式之化合物：

   或其醫藥上可接受之鹽或水合物，其中： Z 為 CHRs 或 NR4 ; 每個m獨立地為0、1、2或3 ; Rl 為 Cl-C6 烧基、C2-C6：fcfp 基、C2-C6 快基、（C3-C8 環烧 基）C 〇 - C 2烧基或（3至8貝雜壤烧基）c〇-C2烧基，其 中各者係經0至4個獨立選自：酮基、硝基、鹵素、 胺基、氰基、羥基、胺基羰基、c!-c6烷基、Ci-C6 缔基、C1 - C6鹵烧基、C1 - C6鹵烧氧基、C1 - C 6烧基硫 基、C2-C6烧基醚、Cl-C6烧醯基、單-或二-(Ci_C6烧 基）胺基、單-或二-（Ci-C6烷基）胺基羰基、c3-C?環 烷基及3至7員雜環烷基之取代基取代；使得1不 包括-C00H基團； 每個R2獨立地表示0至4個獨立地選自G-C3烷基及 Cl-C3鹵燒基的取代基； R3 為·· (i) Cl-C6 烧基、C2-C6 烯基、C2-Ce 炔基、Cl-C6 燒氧 基、Ci-C6烧基硫基、C〗-C6炫基石黃酸基、Cl-Ce 院醯基、Ci-C6烧氧基幾基、單—或二—（匕—匕烧 基）胺基、單-或二-(Ci-C8烷基）胺基羰基或單一 或一 - (Ci-C8烧基）胺基石黃酸基，其中各者係經〇 93953 151 200813051 ..至4個獨立選自Ra^取代基取代；或 (ii)式W-Y-X-之基團； R4為： (1)烷基、c2-c6 烯基、C2_C6 炔基、Ci_Ce 烷基 石黃醢基、Cl—C6烧酸基、CA院氧基羰基、單、 或二-((：丨-C6炫基）胺基、單_或二_((：1—Ce烧基） 胺基隸或者單-或二_(C1_C6燒基）胺基石黃醯 基’其中各者係經〇至4個獨立選自Ra之取代 基取代；或

   (ii)式W-Y-之基團； W為C3-C!G環烷基、3至1〇員雜環烷基、6至1〇員芳 基、或5至10員雜芳基，其中各者係經i至4個獨 立選自Ra之取代基取代； Y為不存在或Ci-Ce伸烧基； X為不存在、NH、S、S〇2、或〇 ;及 母個Ra係獨立地為： 鹵素、氰基、羥基、胺基、硝基、胺基羰基或 酮基； (li)Ci-c8 烷基、Cl-c8 S 烷基、（C3-c8 環烷基）C。-C4 烧基、C!-C8烷氧基、Ci-Cs燒氧基獄基、Cl—c8 烧&&基、Ci-C8烧基石黃酸基、單—或二—（Ci~C8燒 基）胺基、單-或二-（Ci-C8烷基）胺基羰基或者 單-或二-(Ci-Cs烧基）胺基磺酿基，其中各者係 經0至4個獨立選自鹵素、酮基、胺基、Cl-C4 93953 152 200813051 烷基、C2-C6烯基、Ci-Cs烷氧基之取代基取代； 或 (iii)(6至1〇員芳基）—L-、或（5至員雜環）-L-、 其中 L 為單一共價鍵、〇、s〇2、C(=〇)、（CH2)n-丽-C(=〇)或（CH2)n-〇-C(=0)且 η 為 〇、1 或 2 ; 其中各者係經〇至3個獨立選自下列之取代基 取代： (a)鹵素、氰基、羥基、胺基、硝基、胺基羰 基、嗣基、Cl_C6烧基、Cl-C6鹵炫基、Cl~C6 胺基烷基、匕-匕烷基醚、Ci-C6烷氧基'CrCe 烧氧基羰基、Cl-C6烷醯基、Cl-C6烧基石黃醯 基、單-或二-（Ci-Ce烧基）胺基、單-或二-(Ci-C6烷基）胺基羰基或者單-或二-(Cl—C6 烷基）胺基磺醯基； (b)(5至10員N連接的雜環烷基）—（C〇)p一， 其中P為0或1，該雜環烷基經〇至3個 獨立選自鹵素、C!-Ο烷基、C2-C4烯基、C!-C4 烧氧基及C2-C4烧基鱗之取代基取代；及 (c)與其所附接之原子共同形成稠合、部分飽 和或完全飽和之5或6員環之基團，該環 係經0至2個獨立選自酮基及Ci-C4烷基之 取代基取代。 2· ^申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或水合物，其 中，z 為 CHR3。 93953 153 200813051 3·如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽或水合物，其 中’R3為Ci-C6烧酿基、Ci-C6烧基石黃酿基、單-或二- (Ci-C8 烧基）胺基續醯基或單-或二-(Ci-C8烧基）胺基幾基。 4·如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽或水合物，其 中’ R3為苯基或6員雜芳基，其中各者係經1至3個獨 立選自鹵素、氰基、Ci-C6烧基、Ci-Ce鹵烧基、Ci-Ce烧 氧基、C2-Cg 烧基鍵、Cl-C6 烧 基、Ci-Cg 1¾ 烧基、C 1 - C 8 烷基磺醯基、單-或二-（Ci-Cs烷基）胺基羰基、單—或二 ^ —(Ci-Cs烧基）胺基績酿基、（N連接之5至1〇員雜環烧 基）C(=0)-、苯基或5或6員雜芳基的取代基取代，其 中各雜環烧基、苯基或雜芳基係經〇至3個獨立選自鹵 素、氰基、經基、胺基、硝基、胺基藏基、Ci-Ce烧基、 Ci-C6鹵烷基、匕-(：6胺基烷基、C2-C6烷基醚、&烧氧 基、Ci-C6燒乳基毅基、Ci-C6烧酿基、Ci-C8燒基石黃醯基、 單—或一-(Cl-C8烧基）胺基、單-或二-(Ci-〇8烧基）胺基 ( 羰基或單-或二-（Ci-C8烷基）胺基磺醯基的取代基取 代。 5·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或水合物，其 中，Z為冊4。 6.如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽或水合物，其 中’R4為Ci-Ce烧Sf基、Ci-C6烧基石黃醯基、單—或二—（匚—[ 垸基）胺基續酸基或單-或二-（Ci-Cs烧基）胺基幾吴。 7 ·如申睛專利範圍第2項之化合物或其鹽或水合物，其 中’ R4為苯基或6員雜芳基，其中各者係經1至3個 93953 154 200813051 獨立运自鹵素、氣基、C 1 - C 6烧基、C1 - C 6鹵院基、C 1 C 6 烧氧基、CrC6烧基ϋ、Ci-Ce烧醯基、Ci-Ce li烧基、Ci-Ce 烷基磺醯基、單-或二-（Ci-Cs烷基）胺基羰基、單-或二 -（Ci-C8烧基）胺基增自&基、（N連接之5至7員雜環烧基） C(=〇)-、苯基及5或6員雜芳基的取代基取代，其中各 雜壤烧基、苯基或雜方基係經〇至3個獨立選自鹵素、 氧基、經基、胺基、确基、胺基魏基、Cl~~C6烧基、Cl - C6 鹵烧基、Cl-C6胺基烧基、C2-C6烧基鍵、Cl-C6烧氧基、 Cl - C6烷氧基羰基、Ci-C6烷醯基、Ci-C6烷基磺醯基、單 〜或二-(Ci-C8烷基）胺基、單-或二-（CrCs烷基）胺基羰 基或單-或二-（Ci-Cs烷基）胺基磺醯基的取代基取代。 8·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或水合物，其 中，該化合物滿足下式之一者：

   155 93953 200813051

   9.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或水合物，其 / % 中，該化合物滿足下式之一者

   其中R5為Cl_C6烧基、單-或二-（Cl-C8烧基）胺基或經 Cl-C6烧基、Cl-C6烧酿基、Cl-C6鹵烧基、Cl-C6烧基石黃酿 基或早-或二_ (Cl"" C8烧基）胺基叛基取代之苯基。 156 93953 200813051 10.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或水合物，其 中，該化合物滿足下式之一者：

   157 93953 200813051 其中Ar為苯基C。-C2烧基或（5或6員雜芳基）C〇-C2烧 基、其中各者係經1至3個獨立選自下列的取代基取代： (i) 鹵素、氰基、Ci-C8烷基、烷氧基、Ci-Cs烷 酿基、C2-C8烧基謎或Ci-C8鹵烧基； (ii) C!-C8烷基磺醯基、Ci-C8烷氧基羰基、單-或二- (Ci-C9烧基）胺基幾基或（N連接之5至10員雜環 烷基）C〇-C2烷基，其中各者係經〇至4個獨立選 自羥基、鹵素 '酮基、Ci-C6烷基、Ci-C6烯基、Ci-G 烧氧基及C2-Ce烧基趟的取代基取代； (iii)苯基或5或6員雜芳基，其中各者係經〇至4 個獨立選自下列之取代基取代：Cl_C6烷基、Cl-C6 烷醯基、Ci-C6 i烷基、Ci-C4烷氧基羰基、Cl-C6 烷基磺醯基、單-或二-(Cl—C6烷基）胺基羰基；及 (5至10員N連接之雜環烷基）一（c〇)p—，其中 0或1，該雜環烷基係經〇至3個獨立選自羥基、 酮基、Ci-C4烷基、Cl—Q烷氧基或C2—G烷基醚的 取代基取代；及 (iv)與其^接之原子共同形成稠合、部分飽和之5 或6員環之基團，該環係視需要地經綱基或⑽ 烷基取代。 11 ·如申請專利範圍第1項3 中，該化合物滿足下式： 項之化合物或其鹽或水合物，其

   93953 158 200813051 其中： A、B、D與E獨立選自N及CR7 ; Re為： (i) 氳、鹵素、氰基、胺基、Ci-C6烷基、Ci-C6鹵烷基、 Ci-Ce胺基炫基、Ci-C6烧氧基、C2-C6烧基醚、Ci-C6 知基、C1 C 6力元氣基|e炭基、C I - C 6烧基石黃酿基或乎 -或二-(Ci-C6烷基）胺基羰基； (ii) (5至10員N連接之雜環烷基）—（C0)p-，其中p為 0或1，其係經1至3個獨立選自鹵素、CrC4烷 基、C2-C4烯基、Cl-C4烷氧基及C2-C4烷基醚的取 代基取代；或 (iii) (5至7員雜環烷基）C〇-C2烷基、苯基C〇-C2烷基或 (5或6員雜芳基）C。-C2烧基，其中各者係經1至 3個獨立選自下列之取代基取代··蟲素、氰基、 Ci-Ce烧基、Ci-Ce燒酿基、Ci-C6鹵烧基、Ci-C4烧 氧基羰基、Cl-C6烷基磺醯基、單—或二—（Ci-Cs烧 基）胺基羰基及（5至1Q員N連接之雜環烷基） -（C0)P-，其中p為〇或1，該雜環烷基係經〇至 3個獨立選自鹵素、Ci-C4烷基、c2-C4烯基、Ci-C4 烧氧基及C2-C4烧基鍵的取代基取代；及 每個R7獨立地為氫、Ci-C6烷基、Cl-c6烷醯基、Ci-CB 鹵烷基、Ci-C6烷基磺醯基或單-或二〜（Cl-C6烷基）胺基 綠基。 12.如申請專利範圍第11項之化合物或其鹽或水合物，其 93953 159 200813051 中，該化合物滿足下式：

   其中A、B及E獨立地為CH或n。 13·如申請專利範圍第11或12項之化合物或其鹽或水合 物，其中，Re為： (i) Ci-Ce烷醯基、單—或二—（Ci—Cs烷基）胺基羰基、Ci—C6 i烷基或Ci-C8烷基磺醯基；或 O (li)(5至10員N連接之雜環烷基）-(co)p-，其中p為 〇或1，其係經1至3個獨立選自鹵素、Ci-C4烷基、 C2—C4烯基、Cl—C4烷氧基及CrC4烷基醚的取代基取 代。 14·如申清專利範圍第u或12項之化合物或其鹽或水合 物，其中，Re為（5至7員雜環烷基）Cg一&烷基、苯基 或5或6員雜芳基，其中各者係經丨至3個獨立選自下 ( 列之取代基取代··鹵素、氰基、Ci-C6烷基 N C1 - C 基’ Ci-C6鹵烷基、C1-C4烷氧基羰基、Ci_Ce烷基磺醯基、 單-或二-(G-C8烷基）胺基羰基及（5至1〇員N連接之雜 環炫基）-(C0)p-，其令p為〇或}，該雜環烧基係經〇 至3個獨立選自虐素、Cl_C4烧基、C2_C4稀基' LG燒 乳基及C2-C4烧基謎的取代基取代。 15.如申請專利範圍第丄至14項中任一項之化合物或其鹽 ，水合物，其中，匕為匕吒6烷基、環丁基、環戊基: 架己基0 93953 160 200813051 1至15項中任一項之化合物或其鹽 每個R2係獨立代表〇個取代基或工 16.如申請專利範圍第 或水合物，其中， 或2個甲基取代基 17 · —種下式之化合物 尺2 尺2

   或其醫藥上可接受之鹽或水合物，其中·· Z 為 CHR3 或 NR4 ; 每個m獨立地為〇、1或2 ; Ri為Cs-Ce烧基、環丁基、環戊基或環己基； 每個L係獨立代表〇至2個獨立選自Cl—C4烷基及Ci—C4 鹵烧基的取代基； R3為： (i) Cl-C6 烧基、C2-C6 烯基、C2-C6 诀基、Cl-Ce 烧氧 基、Ci-C6烷基硫基、Ci-C6烷基磺醯基、CrCe 烧酸基、C1-C6烧氧基魏基、單-或二-（Cl-Ce烧 基）胺基、單-或二-（Ci-C8烷基）胺基羰基或單一 或二-（Cl-Cs烧基）胺基續酿基，其中各者係經〇 至4個獨立選自Ra的取代基取代；或 (ii) 式W-Y-X-之基團； R4為· (i) Cl-C6 烧基、C2-C6 稀基、C2-C6 块基、Cl-烧基 磺醯基、Ci-C6烷醯基、Ci-C6烷氧基羰基、單-或二-（Cl-C6烧基）胺基、早-或·一 _(Cl-C6烧基） 161 93953 200813051 胺基幾基或單—或二-(Ci—C6烷基）胺基磺醯 基’其中各者係經0至4個獨立選自Ra的取 代基取代；或 (ii)式W-Y-之基團； ^為C3〜Cl°環烷基、3至1〇員雜環烷基、6至10員芳基、 或5至10員雜芳基，其中各者係經0至4個獨立選自 I的取代基取代； Y為不存在或Ci-C6伸烷基； ^為不存在、NH、S、S〇2、或〇 ;及 每個Ra獨立地為： (1)鹵素、氰基、羥基、胺基、硝基、胺基羰基或 酮基； (ii) Ci-C8 烷基、Cl—C8 鹵烷基、（C3—c8 環烷基）C〇—C4 烧基、Ci-C8烷氧基、Ci-C8烷氧基羰基、Ci-Cs 烷醯基、Ci-C8烷基磺醯基、單-或二-（G-Cs 烧基）細基、單-或二-(Ci-Cs烧基）胺基幾基或 早-或一-(Ci-C8烧基）胺基橫酸基；其中各者 係經0至4個獨立選自鹵素、酮基、胺基、Cl—C4 丈元基、C2-C6稀基、Ci-C8烧氧基的取代基取代； 或 (iii) (6至10員芳基）—L-、或（5至10員雜環）—L—， 其中L為單一共價鍵、0、S〇2、0(=0)、 (CH2)nm-c(=0)或（CH2)n-0-C(=0)且 η 為 〇、1 或2，其中各者係經〇至3個獨立選自下列的 162 93953 200813051 取代基取代： (a)鹵素、氰基、羥基、胺基、硝基、胺基羰 基、酮基、Ci-Ce燒基、Ci-C6鹵烧基、Cl-Ce 胺基烧基、C2-C6烧基鍵、Ci-C6烧乳基、 Cl-C6院氧基幾基、Cl-C6烧醯基、Cl-C6：j：完 基石黃龜基、單-或二_(Ci-C6烧基）胺基、單 -或二-（Cl-C6烧基）胺基幾基或早-或二-(Ci-Ce烷基）胺基磺醯基；及 (b )與其所附接之原子共同形成稠合、部分飽 和之5或6員環之基團，該環係視需要地 經酮基或Cl-C4烧基取代。 18·如申請專利範圍第π項之化合物或其鹽或水合物，其 中，該化合物滿足下式之一者：

   〇 19·如申請專利範圍第I?或18項之化合物或其鹽或水合 物，其中，R4為CrC4烷醯基、CrC4烷基磺醯基、單一 或二-(Cl_Ce烷基）胺基磺醯基或單-或二-(Ci-C6烷基） 胺基羰基。 20·如申請專利範圍第I?項之化合物或其鹽或水合物，其 93953 163 I200813051

   N-R, 、S^N、

   中，該化合物滿足下式& R R2 /\~Λ r5、/? ^//

   N 一 Ri

   其中R5為Ci-C6烷基、單一或 二-（CrC6烷基）胺基或視需 要地經Cl-C6烷基、Cl-C6炫醯基、G—C6鹵烷基、Ci-C6 烧基磺醯基或單-或二-(Ci-Ce烷基）胺基羰基取代之笨 21·如申請專利範圍第17項之化合物或其鹽 中，該化合物滿足下式之一者： 或水合物，其

   93953 164 200813051 其中Ar為苯基C〇-C2烷基或（5或6員雜芳基）C。-C2烷 基，其中各者係經〇至3個獨立選自下列之取代基取代： (i)鹵素、氰基、Ci-C8烷基、Ci-C8烷氧基、Ci-C8烷醯 基、C2-C8烧基謎或Cl-C8鹵烧基； (iUC!-C8烷基磺醯基、C!-C8烷氧基羰基、單—或二一 (Ci-C8烧基）胺基幾基或（N連接之5至10員雜環 焼基）C〇-C2烧基，其中各者係經〇至4個獨立選自 經基、鹵素、酮基、Cl—Ce烷基、Cl—C6烯基、c丨一C6 烧氧基及C2-C6烧基it的取代基取代； 、111)苯基或5或6員雜芳基，其中各者係經〇至4個 獨立選自下列之取代基取代：Ci_Ce烷基、^―匕烷 酉=基、C!-C6函烷基、Cl_C4烷氧基羰基、c丨_Ce烷基 基、單—或二—（Cl-C6烷基）胺基羰基；及（5至 1〇員'連接之雜環烷基)-(C0)P-，其中p為…， 該雜環院基係經〇至3個獨立選自經基、嗣基、 G-C4烷基、Cl—C4烷氧基及匕―&烷基醚的取代基取 22·如申請專利範圍第 中’該化合物滿足 7項之化合物或其鹽或水合物 下式： ，其

   93953 165 200813051 其中： A、B、D與E係獨立選自n及CR7; R6為： (i) 氫、鹵素、氰基、胺基、C!-C6烷基、Ci - C6鹵烷基、 Ci-C6胺基烷基、Cl-〇6烷氧基、C2-C6烷基醚、Cl一Ce 烷醯基、Ci-C6烷氧基叛基、C6烷基磺醢基及單一 或一—（Ci-Ce烧基）胺基叛基；或 (ii) (5至7員雜環烷基）c〇-C2烷基、苯基或5或6員雜 / ' 务基，其中各者係經1至3個獨立選自下列之取 代基取代：鹵素、氰基、Ci-C6烷基、Ci-Ce烷醯基、 Ci-C6 i烷基、Ci-C4烷氧基羰基、Ci-C6烷基磺醯 基、單-或二-(G-C8烷基）胺基羰基或（5至1〇員N 連接之雜環烷基）—（C0)p—，其中p為〇或丨，該雜 環烷基係經0至3個獨立選自鹵素、G-C4烷基、 C2-C4烯基、CrC4烷氧基或c2-C4烷基醚的取代基取 ，代；及 每個R7獨立地為氫、匕-C6烷基、Ci-C6烷醯基、Ci - C6 鹵烧基、Ci-C6烧基績醯基或單—或二—（G—Ce烧基）胺基 艘基。 23·如申請專利範圍第22項之化合物或其鹽或水合物，其 中，該化合物滿足下式： Re^>~NOCN-Ri 其中A、B及E獨立地為CH或N。 93953 166 200813051 24·如申請專利範圍第22或23項之化合物或其鹽或水合 物，其中，Re為Ci-C4烷醯基、單-或二-（c!-C8烷基）胺 基羰基、Ci-C4鹵烧基、Ci-C4烷基磺醯基或（5至1 〇員N 連接之雜％烧基）-C(0)n-，其中η為〇或1 ;其中各者 係經0至3個獨立選自鹵素、Ci-C4烧基、C2-C4烯基、 Ci-C4烧氧基、及C2-C4烧基醚的取代基取代。 25·如申請專利範圍第22或23項之化合物或其鹽或水合 物，其中，Re為（5至7員雜環炫基）c〇-C2烧基、苯基或 5或6員雜芳基，其中各者係經〇至3個獨立選自下列 之取代基取代：鹵素、氰基、Cl—Ce烷基、Ci —匕烷醯基、 Ci C6鹵：ί兀基、Ci-C4院氧基幾基、Ci-C6烧基石黃酿基、單 —或二—（Cl—Cs烷基）胺基羰基及（5至10員N連接之雜環 烷基）-(C0)P-，其中p為〇或丨，該雜環烷基係經〇至 3個獨立選自鹵素、Cl—C4烷基、a—C4烯基、Μ〗烷氧 基及C2-C4烷基醚的取代基取代。 / 26.如申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物或其鹽 或水合物，其中，該化合物可展現之Ki值為丨微莫耳 或更低，其係利用H3受體GTP結合試驗測定。、 27. 如申睛專利範圍第26項之化合物或其鹽或水合物，盆 中，該化合物可展現之Kl值為1〇〇奈莫耳或更低，1、 係利用H3受體GTP結合試驗測定。 28. -種醫藥組成物，包括至少一種如申請專利範圍第丨 至25項中任一項之化合物或鹽且與生理上可接受 制或賦形劑組合。 93953 167 200813051 29. 如申請專利範圍第28項之醫藥組成物，其中， 物係調配成注射液體、氣霧劑、 /、' 囊、糖漿或穿皮貼片。 礼相、物、樂丸、膠 30. 一種治療病患對H3受體調節作用有反應之病症之方 以投予治療有效量之如申請專利範圍第 -至25項中任一項之化合物或其鹽或水合物，因而減 輕該病患之病症。 •如申請專利範圍第3〇項之方法，其中，該化合物展現 ( H3受體拮抗劑活性。 、 32. ^申請專利範圍第3〇項之方法，其中，該病症為注意 不足症、注意力不足過動症、癡呆症、精神分裂症、 認知失調、癲癇、偏頭痛、日間過度嗜睡、輪班工作 (Shlftwork)睡眠失調症、時差、嗜睡症、睡眠呼吸中 止症、過敏性鼻炎、暈眩、動暈症、記憶失調、帕金森 氏症、疲勞、或疲勞相關的失調。 1.33.如中請專利範圍第3()項之方法，#中，該病症為肥胖 症、進食失調或糖尿病。 =·如申請專利範圍帛3〇項之方法，其中，該病患為人類。 .二申請專利範圍第i至25項中任—項之化合物或其鹽 或水合物，其中，該化合物或鹽係經放射線標記。 36. —種測定樣本中是否存在H3受體之方法，包括下列步 驟： (a)於允許申請專利範圍第1至25項中任一項之化合 物或其鹽或水合物與H3受體結合之條件下，將樣 93953 168 200813051 =與該化合物或其鹽或水合物接觸；以及 ϋ=Η3受體結合之化合物之程度，因而可測 疋该樣本中是否存在Η3受體。 37'：i:：:ra::rr.:r r.. 及，、中，该檢測步驟包括下列步驟·· 。自經結合之化合物中分離未結合之化合物；以及 11 樣本巾是否存在該經結合之化合物。 —種經包裝之醫藥製劑，包括： (a)於谷益中之如申請專利範圍第28項之醫藥組成 物；以及 (b)使用該組成物治療病患對H3受體調節作用有反應 之病症之說明書。 39·如申请專利範圍第⑽項之經包裝之醫藥製劑，其中， 該病症為注意力不足症、注意力不足過動症、癡呆症、 =神为裂症、認知失調、癲癇、偏頭痛、日間過度嗜睡、 ( 輪班工作睡眠失調症、時差、嗜睡症、睡眠呼吸中止症、 過敏性鼻炎、暈眩、動暈症、記憶失調、帕金森氏症、 疲邊、或疲勞相關的失調。 4〇·如申請專利範圍第28項之經包裝之醫藥製劑，其中， "亥病症為肥胖症、進食失調或糖尿病。 41·種如申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物或 鹽之用途，其係用於製造該用以治療對H3受體調節作 用有反應之病症之藥劑。 42·如申請專利範圍第41項之用途，其中，該病症為注意 169 93953 200813051 力不足症、注意力不足過動症、癡呆症、精神分裂症、 認知失調、癲癇、偏頭痛、日間過度嗜睡、輪班工作睡 眠失調症、時差、嗜睡症、睡眠呼吸中止症、過敏性鼻 犬、暈眩、動暈症、記憶失調、帕金森氏症、疲勞、 疲勞相關的失調。 〆 43·如申請專利範圍第41項之料，其中，該病症為肥胖 症、進食失調或糖尿病。 中請專利範圍第i項之化合物或其鹽或水合物，盆 1 中，該化合物為·· 八 1 乙I:侧丁基―3’9—二氮雜螺[5.5]十-I基)苯基] :旨(;9 % 丁基3’9-二氮雜螺[5.5]十一_3_基)苯曱酸乙 4一（9—J辰丁基―3, 9 —二氮雜螺[5 51+ 〇 A 4-rq^Tf-r^ 〇 π L .b」十一—3 —基）苯甲酸； ?%丁基-3’9-二氮雜螺[5.5]十一 〇 笨甲醯胺； 土）N甲基 1 一{4-[(9-環丁基—3 9 苯基}乙嗣；，—“螺[5·5]十一—3-基）幾基] 1 —{4-[(9-環丁基〜3, 9〜-莬抓 基]苯基丨乙酮丨 —'*螺[5.5]十一-3-基）磺醯 K9-環丁基-3,卜二a 6-(9-環丁基-3, 9~ _ _ &、 . 5]十一 ―3-基）菸鹼酸； 終驗醯胺；―乳雜螺[Μ十--3-基）+甲基 6 [(3 -壞丁基-3〜氮雜碑「 甲 ^隹螺[5.5]十--9-基）氧基]_N_ 93953 170 200813051 基终驗醯胺； 1-f4-f6-(9-環 丁基〜3, 9—二 啶-3-基;(苯基}乙酮； 火木螺[5· 5]十一-3-基）口比 3-環丁基-9-丨5-[(2-f基吼洛一 基卜3, 9-二氮雜嫩5]十一各燒疋+基）幾基⑷定+ 3,丁基―9〜{5 —[(2w各咬〜 基卜3,9-二氮雜螺[5.5]十_燒，· 0甲基^定—2-

   3’丁基|{4—[(2_甲基対小 一3, 9_二氮雜螺[5. 5]十一烷； 土]本基} 3〜（6-氯嗒哄—3-基）-9-環丁基〜3 q _ & —烷； d，9 —一虱雜螺[5·5]十 3〜環丁基-9-(6-甲氧基嗒畊—3 —美） 十一烷； 升d基）一3,9一二氮雜螺[5·5] 艘環丁基+ [6-(甲基㈣)π答啡—3_基]—3,9 —二氮雜 磲L5· 5]十一烷； 1、[6-(9-環丁基__3,9_二氮雜螺[5 5]十一—3一基）塔畊 〜3〜基]乙酮； 6〜（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一—3 —基）说哄一3一 甲腈； {4 [6 (9 -環丁基一 3, 9 - 一氮雜螺[5· 5]十一—3-基）塔 α井〜3 -基]苯基}乙酮； 3〜環丁基-9-(6-嘧啶-5-基嗒畊-3-基）-3, 9-二氮雜螺 [5· 5]十一烷； 3〜環丁基-9-{6-[4-(甲基石黃醯基）苯基]嗒哄—3一基} 200813051 -3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷； 氮雜螺[5· 5]十 3一（1 2 3 4 5_溴—嘧啶-2-基）-9-環丁基-3, 3 一炫； 卜 Η-[2-(9-環丁基 _3,9_ 二氮雜—螺[55]十—_ 嘧啶-5-基]苯基丨乙酮； 土） 氮雜螺[4 · 5 ]癸 8-（5-溴啦啶—2-基）—2-環丁基-2, 8〜， 烷； 啶； (2-環丁基—2, 8-二氮雜螺[4· 5]癸〜8—基） (5->臭吼唆—2-基）-8-環丁基-2, 烷； 氮雜螺[4· 5]癸 2- 環丁基-8-[4 一 U-甲基_1H_吡唑— 氮雜螺[4. 5]癸烷； 土 土 ，8~一 = 基）苯基]-2,8- 虱雜螺[4· 5]癸烷； 一 〜「 开L1，2~a]嘧啶'6-基苯基)-3 9〜 二氮雜螺[5.5]十一烷； 不土^ U 93953 172 1 -環丁基-9-(1-甲基—婪、/ ϊ 2 螺[5.5]-十一燒；—本开味唾~3'基)_3,9-二氮雜 3 4-(9-環戊基_3,9_二氮雜螺[ 4 苯甲醯胺，· Τ 3-基）-N-甲基 5 3— 環丁基Lm氮雜螺㈣十一燒，· 200813051 3-環丁基-9-(5-吼咬-3-基吡哄_2_基）_3,9_二 [5 · 5 ]十一烧； 氮雜螺 1-[6-(9-環丁基-3, 9-二 _ 3 -基]乙酮； 氮雜螺[5.5]十一-3-基）吡啶

   3-環丁基-9-[5-(三氟曱基)吡啶_2—基]_3, 9_二氮 [5 · 5 ]十-***…按j， 3-環丁基-9-[4-(曱基續驢基）苯基]_3,9_二氮雜螺 [5. 5Η—烧； 、5-(9-環丁基-3,9-二氮雜螺[5.5]十__3_基）二 -1-酮； — 雜螺 氫茚 4-[ (9-環丁基-3, 9-二氮雜 曱酸甲酯； 3-苯曱醯基-9-環丁基备仏成「 —虱雜螺[5· 5]十一烧； 4 [(9-環丁基-3, 9-一氮雜螺[5 5]十一—3 一 -N-甲基苯曱醯胺； 螺[5· 5]十一- 3-基）甲基]苯 基）甲基]

   -[4’-（9-環丁基-3, 9〜二 -4-基]乙酮； [4-（9-環丁基-3, 9-二 氮雜螺[5.5]十一-3—基）聯苯 氮濉螺[5. 5]十一—3-基)苯基] (苯基）曱酮；4-（9-環丁基-3, 9-二氮 甲酯； 1 -[6-(9 -壤丁基-3，9〜二筒啤 基]乙酮； ”累[5.5]十—一 3一基）-2-萘 3-環丁基-9-喹啉-2-基^ Q _ ，卟二氮雜螺[5.5]十一烷； 雜螺[5.5]十…3-基）苯甲 酸苯 93953 173 200813051 卜{4-[4-(9-環丁基-3’9_二氮雜螺[55]十一 _3_基)哌 σ定-1-基]苯基}乙1同； 4-[6-(:-環丁基-3,9_二氮雜螺[55]十一 _3 —基>比啶 -3-基]苯甲酸甲酯； 4-[6-(9-環丁基-3,9-二氮雜螺[5.5]十—_3_基）0比咬 - 3-基]- N-甲基苯甲酿胺； 3-環丁基-9-{5-[4-(甲基磺醯基）苯基]心定_2_基} -3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷； 4”-環丁基―3’9_二氮雜螺[5.5]十—_3_基）塔哄 -3-基]苯曱酸甲酯； 3 % 丁基9 一 {6 一 [3 一 (甲基磺醯基)苯基]嗒畊一 3 —基} ~3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷； (4-[6-(9-環丁基-3, 9_二氮雜_螺[5 5]十一 _3一基卜嗒 D -3-基]-苯基卜（2一曱基_料〇定+基甲酮； =6令環丁基-3,9-二氮雜一螺[55]十一 _3_基卜荅 井-3-基]-N-曱基-苯曱醯胺； 5環丁基-9-(4-料—卜基甲基—苯基）_3,9_二氮雜—螺 L5· 5]十一烷； σ :丁基9 —(5 —{4—[(2—曱基ϋ比略唆-1-基）幾基]苯基} 比"疋-2-基）—3,9-二氮雜螺[5·5]十一烷； 4,(9 —環丁基—3,9，”累[55]十二 3 —基㈣ 3 —基]-Ν-乙基苯甲醯胺； 3一 ％ 丁基~9-[5-(料咬小基縣）対令基]_3,9_ —氮雜螺[5· 5]十一烷； 93953 174 200813051 衣丁基—9—[5 —(3, 6 —二氫吡啶-1(2H)-基羰基）吡啶 四基]—3,9 —二氮雜螺[5·5]十一烷； 辰丁基—9—[5 —(娘°定]—基幾基）H2-基]-3, 9-二 氮雜螺[5· 5]十一垸； —衣丁基9-[5-(嗎啉—4—基羰基）吡啶一2 —基]-3,9—二 氮雜螺[5· 5]十一燒； 環丁基-9一{5-〆 K4—甲基旅啶〜1-基）羰基]吡啶-2-基} C 〜3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一烷； [5 (氮濉％庚—丨―基羰基）吡啶—2-基]—9 —環丁基 〜3, 9 —二氮雜螺[5· 5]十一烷； 裒丁基9 [5 (硫代嗎啉-4—基羰基）吡啶-2 —基] 〜3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷； 3 % 丁基9-{5-[(3, 5-二甲基㈣+基）幾基]吼咬 〜2〜基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十_烷； 衣丁基9 {5-[(4aR，8aS)-人氫異料_2(1H) —基幾 土]吡啶-2-基}-3,9-二氮雜螺[5 5]十一烷； 3~環丁基 +{5-[(4aS，8aS) ^ 氫異 0_2(ih)_ 基幾 基]吡啶-2-基卜3, 9-二氮雜螺[5·5]十一烷； 3’丁基-9-{5-[(2,6__二甲基嗎啉—[基)羰基]吡啶 ^-基丨^^-二氮雜螺^”十一烷； 6~(9-環丁基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一_3_基)|乙基 〜N〜異丙基菸鹼醯胺； 6~(9-環丁基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一—3_基)_.異丙 基〜N-曱基於驗酿胺； 93953 175 200813051 3’丁基冬{5 —[(2_甲基娘咬―1 _3,9 —二氮雜螺[5. 5]十一烷；土厌土 ]〇比啶-2~基} 6-(9-環丁基_3, 9_二氮雜螺[ 基-N_甲基菸鹼醯胺； .十3基），〜環已 3-環丁基-9-{5-I γ q Q ^ ( 基哌啶—卜基）羰基]吡咬？甘 -3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷； 疋2〜基} 6-(9-環丁基_3’9_二氮雜螺[Μ十一 _ 基-Ν-乙基菸鹼醯胺； 土）-恥環已

   3_環丁基+ (5-{[卿1(甲氧基甲基 幾基}料|基）-3,9二氮雜螺[5.5] + i · '卜基] 3-環丁基-9-(5-{[⑽_2—(甲氧基甲基）^。定 羰基}吡啶-2-基）-3,9-二氮雜螺[5. 5]十一垸；土] 6-(9-環丁基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一_3_基二 基-N_( 2-曱氧基乙基）於驗酿胺； 6普環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十…3 —基）+ ( 基丁基）菸鹼醯胺； T 6-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5·5]十一—3-其）-ν乙其 於驗驢胺； Ν -烯丙基-6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5 5]十一—美） 於驗隨胺， 6-（9_環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一—3 —灵）—ν一丙矣 於驗醯胺； 6-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一〜3 —基）—N—(環丙 基甲基）於鹼醯胺； 93953 176 200813051 Ν-丁基-6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一 基） 於驗酿胺； 6-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一—3-基）-Ν—異丁 基於驗驢胺； 6-（9-環丁基_3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一-3 —基）-Ν-戊基 菸鹼醯胺； ί 6-（9-環 丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一一3 —基）一n一q一曱 基丁基）菸鹼醯胺；

   ί) 6-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一—基）—N一 (2, 2, 2 -三氟乙基）於驗酿胺； 一 基）—N-環丙 6-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一 基终驗醯胺； 6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十— 基菸鹼醯胺； N-% 丁基-6-(9’丁基—3, 9 —二氮雜螺[5· 菸鹼醯胺； 暴 3〜基）菸鹼醯胺； 6-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5 51 + 基终鹼醯胺； .]十〜環戊 6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十— 基丁基）菸鹼醯胺； 3基）〜1(1~甲 6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十— 基菸鹼醯胺； 基），-環庚 93953 177 200813051 '—3-基）-N-(環己 —3-基）-N-（2, 2- 3-基）-N-(2-乙 6-(9-¼ 丁基—3, 9-二氮雜螺[5· 十 基曱基）於驗酿胺； 6-（9-¾ 丁基~3, 9-二氮雜螺[5· 5]十 一曱基丙基）於驗蕴胺； 6-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十 基丁基）終驗酿胺； 3 % 丁基-9-[4-(吡咯啶〜丨〜基羰基）苯基]—3, 9 —二氮雜 螺[5·5]十一烷； r \

   丁基-9-[4-(3, 6-二氫π比啶—1(2Η) —基羰基）苯基] -3,9-二氮雜螺[5·5]十一烷； 3’丁基-9-[4-(旅咬+基幾基）苯基]—3, 9 —二氮雜螺 [5· 5]十一烷； 〜裱丁基-9-[4-(嗎啉-4-基羰基）苯基]—3, 9 —二氮雜螺 [5 · 5 ]十一烧； 丁基-9-{4-[(4-曱基哌啶—i—基）羰基;|苯基}_3, 9_ 二氮雜螺[5.5]十一烷； 3~[4-(氮雜環庚—卜基羰基）苯基]_9_環丁基_3,9_二氮 雜螺[5.5]十一烷； 3 % 丁基-9-[4-(硫代嗎啉-4-基羰基）苯基]_3, 9_二氮 雜螺[5.5]十一烷； 丁基-9-{4-[(3, 5-二甲基哌啶-1-基）羰基]苯基} 〜3, 9 —二氮雜螺[5· 5]十一烷； Q 〜環丁基-9-{4-[(4aR，8aS)-八氫異喹啉-2(1Η)-基羰 基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 178 93953 200813051 ^ 衣丁基 9 {4-[(4aS，8aS)、Y 氫異㈣ _2(1H)_ 基幾 基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 3- 環丁基-9-{4-「（2 β--田# [AZ，b —甲基嗎啉一 4_基）羰基]苯基} 3’9 - 一氮雜螺[5· 5]十一烧； 4 (9 % 丁基—3,9一二氮雜螺[55]十一一3一基)—卜乙基 -N-異丙基苯甲酿胺； 4- (9-環丁基-3,9一二氮雜螺[55]十一 _3 一基）_n—異丙 基-N-甲基苯曱酿胺； f \

   3- 環丁基-9-{4-「（2-甲 1 1 U甲基辰σ疋—1-基）羰基]苯基}-3, 9- 一氮雜螺[5 · 5 ]十一统； 4- (9-環丁基一 3,9_二氮雜螺[55]十一 _3_基)_ν_環己 基-Ν-甲基苯曱醯胺； 3 丁基9-{4-[(2-乙基π辰唆—卜基）幾基]苯基卜3,9 — 一氮雜螺[5 · 5 ] Η—烧； 4-(9-環丁基-3,9_二氮雜螺[5 5]十一 _3_基）_ν_環己 基-Ν-乙基苯甲醯胺； 3-環丁基-9-[4-(八氫喹啉—1(2Η)_基羰基)苯基]一3, 9_ 一氮雜螺[5 · 5 ] Η—院； =環丁mu(2S)_2_(甲氧基甲基）対咬_卜基] 羰基}苯基）-3,9-二氮雜螺[5·5]十一烷； 3環丁基-9-（4-{[(2R)-2-（甲氧基曱基）吡咯啶一}—基] 羰基}苯基）-3,9-二氮雜螺[5·5]十一烷； 4-(9-環丁基—3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一—3 —基）_N—異丙 基—N -（2-甲氧基乙基）苯甲醯胺； 93953 179 200813051 4-(9-環丁基-3, 9-二 基丁基）苯曱醯胺； 氮雜螺[5· 5]十一 -基）- N-(2-曱 4-（9-環丁基-3, 苯甲醯胺； 9 —二 氮雜螺「ς 1 i 予L5· 5]十一—3 —基）—N一乙基 N-稀丙基-4-(9 -環丁基〜3 苯甲醯胺； 二氮雜螺[5· 5]十一—3-基） —3-基）丙基 4 -（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5 5]十一 苯曱醯胺；

   N-丁基-4-(9-環丁基-3, ^ 苯曱酸胺； 二氮雜螺[5· 5]十一 —3-基） 4 (9 -% 丁基-3，9 -一 氮雜螺[5 5]十 基苯甲醯胺； -3-基）-N-異丁 Ci 4 -（9-環丁基-3, 苯甲醯胺； 9 一二氮雜螺[5·5]十一 4-（9-環丁基-3, 9-二 基丁基）苯曱醯胺； 氮雜螺[5·5]十一 一 3-基）—Ν-戊基 〜3-基）—ν-(3-甲 4-(9_環丁基_3,9—二氮雜螺[5 + ι (2,2,2-二氟乙基）苯甲酿胺； 4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[55]十〜) 基苯甲醯胺； 土）N-%丙 4基Γ;=3’9—二氮雜螺[5.5]十-她-異丙 Ν-環丁基-4-(9-環丁基 笨甲醯胺； —3, 9-二 氮雜螺[5· 5]十 —3-基） 93953 180 200813051 氮雜螺[5· 5]十 Ν-（第二丁基）-4 -（9-環丁基-3, 9-二 -3-基）苯甲醯胺； 氮雜螺[5·5]十一—基）一 Ν-環戊 4-（9-環丁基-3, 9-， 基苯甲醯胺； 甲 4-（9-環丁基-3, 9' 基丁基）苯曱醯胺； 4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5.5]十3-基）_ν_環庚 基苯曱醯胺； 4-(9-環丁基-3, 9-二氣雜螺[5.5]十基）_Ν_(環己 基曱基）苯曱醯胺； 4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十—基）_Ν_(2, 2_ 二曱基丙基）苯曱醯胺； ’ 4-(9-環丁基-3,9-二氮雜螺[5.5]十—_3_基）_1(2_乙 基丁基）苯曱醯胺； 4-[6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一—3—基）嗒畊 -3-基]-N-曱基苯曱醯胺； 2- (9-環丁基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一_3_基）_5,5，_聯 嘧啶； 4-[2-(9-環丁基-3,9-二氮雜螺[55]十一_3_基）嘧啶 -5-基]苯曱酸曱酯； 環丁基-3,9-二氮雜螺[55]十一_3_基）嘧啶 -5-基]乙酮； 3- 環丁基-9-(6-吡啶-3-基嗒啡基）_3,9_二氮雜螺 [5· 5]十一烷； 93953 181 200813051 3- 環丁基-9-(6〜呲啶—4—基次 [5.5] + -^; & 井〜3一 基）-3,9-二氮雜螺 4- [2-(9-環丁基〜3 9 — 料[5.5]十—3_基）料 :二丁2基Α; Γ广[(2—甲基吨终卜基)幾基]苯基丨 2 土）~3,9-二氮雜螺[5.5]十一炫. 3-環丁基-9-[6-(4_乙氧其 ’ 雜螺[5.5]十—燒；乳基本基)终3-基]_3, 9_二氮 3+'::基-9 — (41啶_4'基苯基)~3,9-二氮雜螺[5.5] 3-環丁基-9-(4〜雄岭—I； * # 4 ,^ ⑴疋―5〜基本基）一3, 9-二氮雜螺[5· 5] 十一烧； =丁一' 9 [6〜(6-曱氧基吡啶一3 —基)嗒畊一3 —基] 一3,9—二虱雜螺[5.5]十一烷； 1,) 基—9 —(61啶—2〜基嗒啡—3 —基)—3, 9^^ L5· 5]十一烷； 基9-(6〜吡明：—2〜基嗒畊—3—基3, 9_二氮雜螺 L5· 5]十一烷； 3-環丁基-9-Q & 卜 L ϋ，3 — ϋ秦唑-2-基）嗒哄-3-基]-3, 9-二 氦雜螺[5.5]十一燒； 衣丁基-9〜[4〜（吡咯啶—卜基曱基）苯基 —二氮雜 螺[5·5]十一烷； 衣丁基-9〜[4-(3, 6一二氫吼啶—1(2Η)一基曱基）苯基] 〜3,9-二氮雜螺[5.5]十—烷； 182 93953 200813051 3 $衣丁基一9-[4-(娘咬-1-基甲基）苯基]- 3，9-二氮雜螺 [5. 5 ] Η—烧； 3-環丁基-9-[4-(嗎啉-4-基甲基）苯基]-3, 9-二氮雜螺 [5· 5]Ί—烷； 3-環丁基-9-{4-[(4-曱基哌啶-1-基）甲基]苯基卜3, 9一 —氮雜螺[5 · 5 ]十一烧； 3~[4-(氮雜環庚―卜基甲基）苯基]_9_環丁基_3, 9_二氮 雜螺[5. 5]十一烷； 3-環丁基-9-[4-(硫代嗎啉_4_基曱基）苯基]_3, 9_二氮 雜螺[5.5]十一烷； 3’丁基-9-{4-[(3, 5-二甲基哌啶+基)甲基]苯基} 3, 9-二氮雜螺[5.5]十一燒； 衣丁基9 {4-[(4aR，8aS)-八氫異喹啉一2(ijj)一基甲 产]苯基卜3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷； 9 {4—[(4aS，8aS) —八氫異嘻琳一2UH)-基甲 基"，9-二氮雜螺[5·5]十一貌； 93953 183 200813051 3-％丁基-9-{4-[(2-乙基哌啶y一基）曱基]苯基卜3, 9一 二氮雜螺[5. 5]十一烷； N-[4-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一—3一基）苯甲 基]-N-乙基環己胺； 3-環丁基-9_[4_(八氫喹啉—1(2H)_基曱基）苯基]_3,9_ 二氮雜螺[5· 5]十一烷； 3-ί衣丁基-9-（4-{[(2S)-2-(甲氧基曱基）吡咯啶y 一基] 曱基}苯基）-3,9-二氮雜螺[5·5]十一烧； 3-環丁基-9_(4_{[(2R)_2_(甲氧基曱基 >比咯啶基] 曱基}苯基）-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烧； N-[4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5·5]十一 一3一基）苯曱 基]-N -（2-曱氧基乙基）丙—胺； N [4-(9-壞丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一一3 —基）苯曱 基]-2-甲基丁-卜胺； N - [4-(9-環丁基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一_3_基）苯曱 基]丙-2-烯-1-胺； 環丁基-3’9-二氮雜螺[5.5]十一_3_基）苯曱 基]丙-1-胺； H4-(9-環丁基-以-二氮雜螺^旧十一令幻苯基] 一 N-（環丙基曱基）曱胺； N-[4-(9-環丁基-3,9-二氮雜碟「p； u a滩螺[5·5]十一-3-基）苯甲 基]丁-1-胺； N [4-(9-¾ 丁基-3，9 -二氮雜碟 八滩螺[5· 5]十一—3-基）苯甲 基]-2-曱基丙-1-胺； 93953 184 200813051 N-[4-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一-3-基）苯曱 基]戊-1 -胺； N-[4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一-3-基）苯曱 基]-3-甲基丁-1-胺； N-[4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一-3-基）苯甲 基]環丙胺； N-[4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一-3-基）苯曱 基]環己胺； N-[4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一 -3-基）苯曱 基]丙-2-胺； N-[4-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一-3-基）苯曱 基]環丁胺； N-[4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一-3-基）苯曱 基]丁-2-胺； N-[4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一-3-基）苯曱 基]環戊胺； N-[4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一-3-基）苯曱 基]戊-2 -胺； N-[4-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一-3-基）苯曱 基]環庚胺； 卜[4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一-3-基）苯基] - N-(環己基甲基）曱胺； N-[4-（9-環丁基-3, 9_二氮雜螺[5· 5]十一-3-基）苯曱 基]-2，2 -二甲基丙-1-胺； 185 93953 200813051 N-[4-(9-環丁基-3,9_二氮雜螺 基]-2-乙基丁-i-胺； .5]十—-3-基）苯甲 3-環丁基-9-[6-(2-甲氧其d π _3, 9-二氮雜螺[5.5]十一；广。塞唾+基)終3-基] 3-環丁基-9-[5-(哌啶-卜基甲 氮雜螺[5.5]十一烷； 土吡σ疋-2-基]-3, 9-二 3-環丁基-9-(5，σ定I基 ) [5· 5]十一烷； 丞」4 9-一虱雜螺 4 [6—(9一％ 丁基-3,9-二氮雜螺[5 51+ q 〜 一q —苴_ 1 $ L3· 十一-3-基）吡啶 3基]底π井-I —羧酸乙酯； 3_[5-(4-乙醯基哌畊_丨_基）吡 _3,9 —二氮雜螺[5.5]十一烷基]-9-環丁基 -3-基]-N’N-二乙基终3_甲酿胺； 3-{4-[6-(9-環丁基—3 q—一 ^ (. ^-3-Alorrnit 1 ，9~一 氮雜螺[5. 5 ]十一-3-基）吡 3二2姆N，N'二曱基丙-I-胺； 5 (4~曱基°辰D并、卜基W定_2_基]_3,9_ 一虱雜螺[5· 5]十一燒； =¾ 丁基-M5—[4_(2_曱氧基乙基泠哄 -1 -基]σ比唆 一土 }一，9〜二氮雜螺[5· 5]十_ 3-環丁基-9〜[5_(4 烷， ,Q ^ U—異丙基哌哄-1-基）吡啶-2-基] 一 3,9 —二氮雜螺[5.5]十一烷； ^ 9 [5〜（4 —環戊基哌啡—卜基）吡啶—2 —基] d，9 —二氮雜螺[5.5]十一烷； 93953 186 200813051 2- {4-[6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一-3-基）吡 σ定-3-基]σ底啡-1-基}-Ν，Ν -二甲基乙胺； 3- 環丁基-9-[5-(4 -乙基派哄-1-基）σ比咬-2-基]-3，9-二氮雜螺[5· 5]十一烷； 1-[6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一-3-基）吡啶 -3-基]-Ν，Ν-二乙基哌啶-4-胺； -3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷； 3-環丁基-9-[5-(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基）吡啶-2-基] -3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷； Γ - [6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一-3-基）吡啶 - 3 -基]-1，4 ’ -聯σ底淀； 1-[6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一-3-基）吡啶 -3-基]-Ν，Ν-二曱基哌啶-4-胺； 1-[ 6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一-3-基）吡啶 -3 -基]- Ν，Ν -二曱基^比口各。定-3 -胺； 1-[6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一-3-基）吡啶 -3-基]-N，N-二乙基吡咯啶-3-胺； 6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一-3-基）-N-曱基 - N-(1-曱基旅咬-4-基）°比唆-3-胺； Γ - [6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一-3-基）吡啶 -3-基]-2 -甲基-1，4’-聯旅σ定； Γ -[6-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一-3-基）吡啶 -3 -基]- 4 -甲基-1，4’-聯旅σ定； 187 93953 200813051 2- {4_[6_(9 -環丁基_3，9_二氣雜螺[5· 5]十"3 -基）口比 啶-3-基]哌畊-1-基卜Ν，Ν-二乙基乙胺； 3- 環丁基-9-(5-吡咯啶-1-基吡啶-2-基）-3, 9-二氮雜 螺[5 · 5 ] Η—^烧； 3-環丁基-9-(5-哌啶-1-基吡啶-2-基）-3, 9-二氮雜螺 [5. 5 ] Η—烧； 3-環丁基-9-(5-嗎啉-4-基吡啶-2-基）-3, 9-二氮雜螺 [5. 5 ]十一烧； 3-環丁基-9-[5-（4-曱基哌啶-1-基）吡啶-2-基]-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷； 3-環丁基-9-{5_[(2S)-2-（曱氧基甲基）吼咯啶-1-基] 口比ϋ定-2-基}-3，9 -二氮雜螺[5· 5]十一烧； 3-環丁基-9-{5-[(2R)-2-（曱氧基曱基）吡咯啶-1-基] 口比咬-2-基}-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烧； 3 -環丁基-9-(5-, °定-5 -基π比咬-2-基）-3，9 -二氮雜螺 [5. 5 ]十一燒； 6-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一-3-基）-3, 3’ -聯 吼σ定； 6-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一-3-基）-3, 4’ -聯 吼σ定； 6’ -（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一-3-基）-2, 3’ -聯吡啶； 5-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5. 5]十一-3-基）-2, 5’ -聯 嘧啶； 188 93953 200813051 ^衣丁基9 [5~(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-3 9_一 氮雜螺[5.5]十—燒； J ，y - _ —苯基乙基）哌畊-1-基]吡啶-2_ 土 }-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 3-環丁基-9-丨，1 卜U〜（1~苯基乙基）哌畊-1-基]吡啶一 2_ 基^3,9—二氮雜螺[5.5]十一烷； 一 [5 (4~笨基哌畊―1—基）吡啶—2-基]·~3,9- 一虱雜螺[5. 5]十—烷； ， I Ν-[6-(9 -環 丁其〜q。 -3ΓΛ1ΐ5^ 3~ 環丁基-9-[5_(3,5_二 :;~3’9-二氮雜螺[5.5]十—燒'•疋 [5 (4本’基娘哄+基M嘴j — 3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷； 衣丁基 [=9 ¥ 丁基—3, 9 —二氮雜螺[5 〜3〜基]—L二丙基哌啶—胺； 3 —基）吡啶 3環丁基-9-[4-Π -甲其〜ϊ u 氮雜螺[5.5]十一烧；土1〇坐~4~基）苯基]~3,9~二 恥環丁基-9W定_3_基苯基）一 十一烷； ，9 —氮雜螺[5. 5J 93953 189 200813051 3-環丁基-9-(6-苯基嗒哄-3-基）-3, 9-二氮雜螺[5· 5] 十一烧； 3-[6-(3-氯苯基）嗒畊-3-基]-9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5 · 5 ]十一烧； 3-[6-(4-氯苯基）嗒畊-3-基]-9-環丁基-3, 9-二氮雜螺 [5· 5 ] Η—烧； 3-環丁基-9-[ 6-(4-氟苯基）嗒畊-3-基]-3, 9-二氮雜螺 [5 · 5 ] Η ^ ； 3-環丁基-9-[6-(3-氟苯基）嗒畊—3-基]-3, 9-二氮雜螺 [5· 5 ] Η 烧； 環丁基-9-[6-(2-氟苯基）嗒畊—3-基]-3, 9-二氮雜螺 [5· 5]十一烷； 3-環丁基-9-[6-(2-萘基）嗒畊—3-基]-3, 9-二氮雜螺 [5· 5 ]十一烧； 3-環丁基-9-[6-（2-氟-4-甲基苯基）嗒畊-3-基]-3, 9-二氮雜螺[5 · 5 ]十一烧； 3 —% 丁基-9-[6-（2-氟-5-甲基苯基）嗒畊—3-基]-3, 9-二氮雜螺[5·5]十一烷； 3_〜裱丁基-9-[6-(3-氟-4-甲基苯基）嗒啡—3-基]-3, 9-二氮雜螺[5 · 5 ]十一烧； 3_，丁基-9-[6-(4-氟-3-甲基苯基）嗒畊一3-基]-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷； 3 % 丁基-9-[6-（3-甲基苯基）嗒哄一3_基]一3, 9一二氮雜 螺[5.5]十一烷； 93953 190 200813051 3-環丁基-9-[6-（4-甲基苯基）嗒畊一3-基]-3, 9-二氮雜 螺[5· 5]十一烷； 3-環丁基-9-[6-(3-異丙基苯基）嗒畊—3-基]-3, 9-二氮 雜螺[5· 5]十一烷； 3一環丁基-9-[6-(4-異丙基苯基）嗒畊_3-基]-3, 9-二氮 雜螺[5.5]十一烷； 3-環丁基-9-[6-(3, 4-二甲基苯基）嗒畊—3-基]-3, 9-二 氮雜螺[5 · 5 ]十一院； ( 3-[6-(4-丁基苯基）嗒畊—3 —基]—9 —環丁基-3, 9_二氮雜 螺[5 · 5 ]十一院； 環丁基-9-[6-（3, 5-二甲基苯基）嗒畊一3-基]-3, 9-二 氮雜螺[5 · 5 ]十一烧； 3一環丁基-9-[6-(4-乙基苯基）嗒畊—3-基]-3, 9 —二氮雜 螺[5 · 5 ]十一院； 93953 191 200813051 3 —環丁基—9~[6~(1-乙氧基苯基）嗒哄-3-基]-3,9-二氣 雜螺[5· 5]十一燒； 3 % 丁基-9-[6〜（4-苯氧基苯基）嗒畊-3 —基]—3, 9—二氮 雜螺[5.5]十—^ . 衰丁基9 {6-[3 -（三氟甲氧基）苯基]嗒畊—3一基} — 3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 3衣丁基9 —丨2 —[3-(甲基硫基）苯基]嗒畊—3一基卜3，g一 二氮雜螺[5· 5]十一烷； ， 3 —環丁基一9一[2 —(3 4, 一甲氧基聯苯基-4-基）嗒畊-3一基] 二氮雜螺[5.5]十一烷； 3衣丁基-9-[6-（3-氟—4-甲氧基苯基）嗒畊一 3 一基] 〜1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 3 % 丁基-9〜[6-(2, 5-二氟一4—甲氧基苯基）嗒畊—3一基] 〜1, 9-二氮雜螺[5·5]十一烷； 3一-環丁基-9—[6一（6—曱氧基-2 一萘基）嗒哄—3一基]一3,9一 i) 二氮雜螺[5· 5]十一燒； 斤％丁基-9-[6-（3-異丙氧基苯基）嗒哄_3一基]一3, 9一二 氮雜螺[5.5]十_烷； 192 93953 1 —(3, 4, 5-三甲氧基苯基）塔哄-3-基] 2 [6一（1，1 —笨并二氧雜環戊烯-5-基）嗒畊-3-基]-9-環 土 3,9 —氮雜螺[5·5]十一烷； 3 —二氮雜螺[5·5]十一烷； 4 +衣丁基一9—[2 —(3—甲氧基苯基）嗒畊-3-基]-3, 9_二氮 雜螺[5·5]十一烷； 200813051 一甲氧基苯基）嗒啡〜3〜基]一3, 3-環丁基-9-[6-(3,4-二甲 '一氮雜螺[5 · 5 ]十一燒；

   -3-基]-N，N-二甲基苯胺； 一 3〜基）嗒畊 3-環丁基-9-[6-

   一3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷； 衣丁基9 [6-(4-丙氧基苯基）嗒畊—3-基]—3, 9-二氮 雜螺[5 · 5 ]十一烧； 3-環丁基-9-[6-(4-甲氧基_2_甲基苯基）娜_3_基] 一3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 3 %丁基-9-[6-(2-甲氧基苯基）嗒畊_3_基]_3, 9_二氮 》 雜螺[5.5]十一烷； 3-環丁基-9_[6_(5_異丙基_2_甲氧基苯基）嗒哄_3_基] 一3,9-二氮雜螺[55]十一烷； 3 [6-(5-氯-2-曱氧基苯基）嗒畊_3_基]—9_環丁基 ―3,9 —二氮雜螺[5.5]十一烷； 3 &丁基~9~[6~(2, 5-二曱氧基苯基）嗒哄-3-基]-3, 9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 3 %丁基~9-[6-(2, 4_二曱氧基苯基）嗒哄_3_基]_3, 9_ 二氮雜螺[5.5]十一烷； 193 93953 200813051 基5]9十=(2厂乙氧基苯基)塔哄灿 S 土 9 (6〜二苯并[b，d]呋喃-4-基嗒哄-3-基） 一3，^二氮雜螺[5.5]十一烷； 3 % 丁基〜9〜[6〜（5一氟一2-甲氧基苯基）嗒啡—3一基] 一3, 9 —二氮雜螺[5· 5]十一烷；

   3 %丁基-9-[6-(2一甲氧基—5—曱基苯基）嗒畊一3 一基] 一3,9 —二氮雜螺[5.5]十一烷； 3 % 丁基-9-[6-(2-苯氧基苯基）嗒啡-3 —基]-3, 9 —二氮 雜螺[5·5]十—烷； (3氣4氟本基）塔明：-3 -基]-9 -環丁基—3，9-二 氮雜螺[5·5]十一烷； 3 ¥丁基-9-[6~(2, 5-二氟苯基）嗒畊-3-基]-3, 9-二氮 雜螺[5 · 5 ]十一燒； 丁基-9-[6-(2, 4-二氟苯基）嗒畊-3-基]-3, 9-二氮 雜螺[5.5]十一烷； 氟苯基）嗒哄-3-基]-3, 9-二氮 氯苯基）嗒畊-3-基]-3, 9-二氮 3 〜環丁基-9-[6-(3,4-雜螺[5.5]十一烷； 3〜環丁基-9-[6-(3, 5-， 雜螺[5·5]十一烷； [6〜（4-氯-2-氟苯基）嗒哄-3-基]-9-環丁基-3, 9-二 氮雜螺[5.5]十一烷； 氯-3-氟苯基）嗒哄-3-基]-9-環丁基-3, 9-二 氮雜螺[5· 5]十一烷； 194 93953 200813051 3-環丁基-9-[6-(2，6 -二氣苯基）塔啡-3-基]-3，9 -二氮 雜螺[5· 5]十一烷； 3 -環丁基-9-[6-(3，4 -二氯苯基）塔哄-3 -基]_3，9 -二氮 雜螺[5· 5]十一烷； 3-環丁基-9- [6-(3，5 -二氟苯基）塔哄-3 -基]-3，9 -二氮 雜螺[5 · 5 ] Η—烧； 3 -環丁基-9-[6-(2，3 -二氟苯基）塔哄-3 -基]-3，9 -二氮 雜螺[5 · 5 ]十一烧； 3 - [6-(2 -氯苯基）塔哄-3 -基]-9 -環丁基-3，9 -二氮雜螺 [5 · 5 ]十一烧； 3-環丁基- 9- [6-(2, 4 -二氯苯基）塔啡-3-基]-3，9 -二氮 雜螺[5· 5]十一烷； 3-環丁基-9-{6 -[2-（三氟曱基）苯基]塔啡-3-基}-3，9-二氮雜螺[5· 5]十一烷； 3 -環丁基-9-[6 -（2，6-二曱氧基苯基）塔哄-3-基]- 3，9-二氮雜螺[5 · 5 ]十一烧； 3-環丁基-9-[6-(2 -異丙基苯基）塔哄-3 -基]-3，9 -二氮 雜螺[5 · 5 ]十一烧； 3_環丁基-9-[6_(2，6-二曱基苯基）塔哄-3 -基]- 3，9-二 氮雜螺[5· 5]十一烷； 3-環丁基-9-[6-(2，5 -二氯苯基）塔哄-3 -基]-3，9 -二氮 雜螺[5 · 5 ] Η—烧； 3 -[6 -（2-氯-6-IL- 3 -曱基苯基）塔哄-3 -基]-9-環丁基 -3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷； 195 93953 200813051 甲基基塔哄-3-基）一3, 9-二氮雜螺 3-環丁基-9-(6-均三 [5 · 5 ]十一烧； 3-[6-(9-環丁基_3,9_二氮_[5.5]十一3_基>答哄 -3-基]苯甲腈； 私[6-(9-環丁基—3,9-二氮雜螺[5.5]十一—3 —基）嗒哄 基]苯甲腈；

   3一衣丁基—9一丨6一[4一（三氟曱基）苯基]嗒畊-3-基}-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷； 1-{3-[6-(9-環丁基—3,9_二氮雜螺[5 5]十一 _3_基）嗒 口井-3-基]苯基}乙酮； 3~{6-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]嗒哄_3_基}_9_環丁基 〜3,9-二氮雜螺[5·5]十一烷； 3〜環丁基-9-{6-[3-（三氟曱基）苯基]嗒畊一3一基卜3, 9一 二氮雜螺[5·5]十一烷； 3丨6 —[4-氯-3-(三氟曱基）苯基]嗒哄—3 —基} —9 —環丁基 %3,9 —二氮雜螺[5.5]十一烷； 3〜—[2-氯-5-(三氟甲基）苯基]嗒哄一3 —基卜9 —環丁基 %3,9 —二氮雜螺[5·5]十一烷； 4 [6-(9-環丁基—3, 9 —二氮雜螺[5· 5]十一-3—基）嗒畊 〜3〜基]苯曱酸乙酯； 3 [6-(9-環丁基-3, 9 —二氮雜螺[5· 5]十一-3—基）嗒哄 〜基]笨甲酸乙酯； 3 %丁基-9-(2-吡啶-3-基嘧啶-5-基）-3, 9_二氮雜螺 [5· 5]十一烧； 196 93953 200813051 3 -環丁基〜 〇 ,. —曱基一吡唑-4-基）嗒畊-3-基] 一 3，j —一虱雜螺[5.5]十一烷； :丁基9 [6〜(5—曱氧基吡啶—3 —基)嗒畊—3 —基] 一3,9 —二氮雜螺[5·5]十一烷； 3 -環丁基〜9〜[6〜门-田呈1ιτ 4 λ 〔曱基一1Η一本并咪唑-5-基）嗒畊-3- 基」―3,9 —二氮雜螺[5.5]十一烷； 衣丁土 9 [6〜（6一異丙基―2—甲氧基吡啶-3-基）嗒啡 - 3-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 3-（3-溴苯基）—9 —璟丁其q ^ 衣丁基-3,9~二氮雜螺[5.5]十一烷； 苯基]乙二丁基二氮雜螺[5.5]十--3-基A氣 =十基:錢.基終3_基）_3’9_二氮雜螺 3一-環丁基-9-[5-(料咬—卜基甲基）基]n 一氮雜螺[5·5]十一烧； 3 :衣丁基:9:丨5-[(4,4~二氟哌啶+基)曱基 >比啶-2 — 基}-3，9 - 一鼠雜螺[5. 5]十—^燒· 4:«-異丙基-3’9-二氮雜螺[55]十一_3_基 苯甲醯胺； 3-環丁基-9-{5-[(4-氟旅。定小基）甲基]対_2—幻 - 3，9 -二氮雜螺[5 · 5 ]十一垸； Η6-(9-環丁基-3,9-二氮 _[55]十一 3 -3-基]-Ν，Ν-二曱基甲胺； 疋 卜[4-(9_環丁基-3,9-二氮雜螺[55]十一-3 —基）^，卜 93953 197 200813051 —氣本基]乙S同； 3-環丁基-9-[3 -（1〜甲美—1U 氮雜螺[5·5]十一烷；土 比唑一4 一基）苯基]-3, 9-二 3 -環丁基-9-(3-°密tr定〜+ 十一烧； 疋5基本基"，9-二氮雜螺[5.5] =9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[ 卜[4-(9-環丁基-3,9~二_哞0「 基）本甲腈； 氧基苯基]乙酮； ”’螺 ( 1 一[4-（9-環丁基-3, 9--备私 氧基苯基]乙明，·—㈣螺[5.5]十—3-基甲 N一甲基一4一[9-（四氫—2H〜吡咗^甘、 [5.5]十一-3-基]苯甲醯胺；Ή，9-二氮雜螺 匕(9-環丁基-3, 9、二氮雜螺[55]十一 _ 基]甲醇； 3 [6 (9 ;衣丁基一 3’9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基)嗒畊 —3-基]-卜曱基吼啶-2(1H)_酮； 5_[6 —(9 —環丁基_3,9-二氮雜螺[5.5]+-|基>荅哄 -3-基]-卜曱基吡啶-2(1Η)__ ; 3-[4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5·5]十一 _3_基)苯基] -1-曱基吡啶-2(1Η)-酮； 5-[4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5 5]十一 _3_基）苯基] -1-甲基吡啶-2(1Η)-酮； 93953 198 200813051 3一（2一曱基環戊基）-9-(6-吼畊-2-基嗒啡-3-基）-3, 9-二氮雜螺[5·5]十一烷； 3-乙基-9-(6-比畊-2-基嗒哄-3-基）—3, 9-二氮雜螺 [5· 5 ]十一烧； 6一（9-環丁基—3, 9-二氮雜螺[5· 5] Η---3-基）-3, 3, -聯 嗒哄； 曱基4-[9-（2-曱基環戊基）一3, 9-二氮雜螺[5.5]十 —一3-基]苯曱醯胺；

   丁基-9-(6-咪唑并[1，2-a]吡啶—6 —基嗒畊_3-基） 〜3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷； 3環丁基-9-[6-(1H-吲唑-5-基）嗒畊—3 —基]-3, 9-二氮 雜螺[5· 5]十一烷； 5〜[4~(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一—3 —基）苯基] 〜甲基嘧啶-2(1H)-酮； 4〜（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一—3—基）_N_(四氫 2Η-σ比喃—4-基）苯甲醯胺； 1(9-環丁基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一_3_基）項_(四氫 〜比喃—4_基曱基）苯甲醯胺； 6〜[4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一—3_基）苯基] 〜甲基吡啶-2(1Η)-酮； -3_基）4_(吡啶 -3-基）-3_ 氟-Ν- 4〜（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一 一 基曱基）苯曱醯胺； （9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一 曱基苯曱醯胺； 93953 199 200813051 4-[4-(9-環丁基-3,9-二氮雜螺[5.5]十—_3_基）苯 一1一甲基吡啶-2(1H)-酮； 土 3- 環丁基-9-[4-(1Η-吡唑+基曱基)苯基]_3 9 雜螺[5.5]十一烷； ’—武 4- (9-環丁基-3’9-二氮雜螺[5· 5]十一—3 —基)_ —2-基苯曱醯胺； < 4’-環丁基-3, 9-二氮雜螺[w+m 甲基苯曱酿胺； 5”-環丁基-3,9-二氮雜螺[55]十 苯 -1-乙基吡啶-2(1H)-酮； 土）本基] 5~[4-(9-環丁基-3,9-二氮雜螺[55]十 -1-丙基吡啶-2(1H)-酮； 土）本基] W4-(9-環丁基-3’9-二氮雜螺[55]十 —1-異丙基吡啶-2(1H)-蜩； 基）本基] 5- [4-(9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5 5]十一 —1-(2, 2, 2-二氟乙基）吡啶〜2(1H)一酮； 土 3-環丁基+ 三料[4， ~2-基）-3,9-二氮雜螺[5 5]十—烷； 基比戈 6:侧丁基-3, 9-二氮雜螺心十一 _3_基 —2, 3,-聯口比唆-5-甲酿胺； 土 3-環丁基-9-(4-12, 4]三唾并[4,3_a]n6 — -3, 9_二氮雜螺[5. 5]十—燒· 土 土 H4-(9-環 T 基-3,9-:氮雜螺[55]十—— ♦曱基㈣并[1，2~仏卜定i甲軸； ] 2〇〇 93953 200813051 7-[6-(9-環丁基〜3, 9〜二广六 -3-基]-N-甲基味唾并f雜螺[5. 5]十一-3-基）吨啶 4-(9-環丁基-3 9- - — ，2〜a]°比唆甲醯胺； ’ 一氮雜螺「ς R Ί , 胺； 、L · 5]十一-3-基）苯甲醯 (9-環丁基-3, 9〜-备& 曱基苯曱醯胺； 2-氯-4-(9-環丁基〜3, 9 曱基苯甲醯胺； —氮雜螺「ς Ί 基苯曱醯胺； ’、L ·5]十一—3-基）- ν，2-二 虱 雜螺[5.5]十一—3 —基）一N. 氮錶螺[5· 5]十一—3-基）—N一甲基 4-(9-環丁基-3, ^二 -1 -萘甲酸胺； 4-（9-環丁基-3, 9〜二冑^ -2-(三氣甲基）笨甲酿J，/、.5]十一 ―3 —基）—N-甲基 3 —壤 丁基-9-(4 〜「彳 9 >ιί 一 3衣丁基9 (一5 — [1，2,4]三唑并[4, 3-b]嗒畊-6-基吡啶 一"基）-3,9-二氮雜螺[5·5]十一烷，· 3-環丁基—9一(5 —咪唑并Π，2—a]嘧啶—6 —基吡啶—2 —基） 一3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一烷； 3- 環丁基-9-(4-{[2-(3-氟吡啶—2 —基）—1H—咪唑—丨—基] 甲基}苯基）-3, 9-二氮雜螺[5.5]十一烧； 4- (9-環丁基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一_3_基）_2_氟項_ 甲基苯甲酿胺； 1-[4-（9-環丁基-3, 9-二氮雜螺[5· 5]十一 _3-基）苯曱 基]吡咯啶-2-酮； 93953 201 200813051 6一[9-(3, 3-二氟择 丁 #、n n ^ Ί Μ 長丁基）-3, 9-二氮雜螺「 基]-Ν-甲基菸鹼醯胺； L5· 5]十〜3〜 8-（6-氯塔畊—3〜μ、。 汁d基）-2-環丁基一2 δ〜_ 烷； ，ΰ 一虱雜螺[4.5]癸 】一[6-(2 -環丁基〜p 2 一〆 II 2, 8〜二氮雜螺[4· 5]癸-8-其A 基]乙酮； 8基）吡啶 6-(2-環丁基—2, 8〜* μ .r ^ —虱濉螺[4.5]癸-8·基6，-甲气| -3, 3 -聯口比σ定； ^ D穸氧基 2 — 丁基-8 - ( 6 -呢 J [4.5]錢；疋' '基娜~3'基）~2,8-二氮雜螺 2-環丁基~8-[6-(6〜甲？ ~2, 8—二氮雜螺[4.5]:燒…'3-基)塔-Ι基] 2-(6-氯嗒畊-3—基)〜心 烷； 暴―2, 8〜二氮雜螺[4· 5]癸 1〜[6-(8-環丁基—2,8〜—斤μ 基]乙酮； 〜虱雜螺[4.5]癸-2-基）吡啶 8〜環丁基~ 2 - (6 - °比t?定 Μ· 5]癸烷； 8〜環丁基~ 2 - (6 - ^比π定 h· 5]癸烷； 8〜環丁基-2 - ( 4 - °比π定 癸烷；或 3〜基嗒哄〜3 —基）-2, 8-二氮雜螺 4〜基塔哄―3〜基）-2, 8-二氮雜螺 3〜基苯基）—2, 8〜二氮雜螺[4. 5] 環丁基-8-(4-吡啶、3 + 癸烷。 、丞本基）~2,8-二氮雜螺[4. 5] 93953 202 200813051 七、指定代表圖：無 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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