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TW200813030A - Novel enantiomerically pure compounds for the treatment of proliferative disorders - Google Patents

Novel enantiomerically pure compounds for the treatment of proliferative disorders Download PDF

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TW200813030A
TW200813030A TW096122190A TW96122190A TW200813030A TW 200813030 A TW200813030 A TW 200813030A TW 096122190 A TW096122190 A TW 096122190A TW 96122190 A TW96122190 A TW 96122190A TW 200813030 A TW200813030 A TW 200813030A
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methyl
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dimethoxy
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TW096122190A
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TWI461420B (zh
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Meenakshi Sivakumar
Malcolm Mascarenhas
Ankush Sarde
Pramod Kumar Jadhav
Manoj Shukla
Joshi Kalpana
Rathos Maggie
Original Assignee
Nicholas Piramal India Ltd
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Publication date
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Description

200813030 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種以分子式(1)表示的 :純中間物)所取代的愼的對卿)-反二 物’匕們的個難備方法，它們用做於醫藥組合物中活性 及 Ο
成分的使用，特別是用於增生性失調例如癌症的治 包含它們的醫藥組合物。 μ 【先前技術】 細胞循環的調節劑已在增生性疾病得到普及的重要 性，細胞週期依賴激酶(CDKs)為酶的—族，其在特定細胞 循環階段變為活性的。 廣範圍的疾病係由來自細胞循環中調節路徑的一些錯 誤所產生的未經控制的細胞增生所特徵化[㈣細胞週^ 的的過度表現或編碼CKIS(CDK的抑制蛋自)㈣除。細胞 週期D1的過度表現造成CDK4_D1 _活性的調控及因此 貢獻未經控制的細胞增生。隨著知道CDKs於細胞循環調 節的角色及約90%的所有新生瘤係伴隨產生Rb路徑的去 活化之CDK勒的發現，CDKs為抗義祕發展的吸引 人的標的。 CDK/細胞週期激酶複合物，特別是cDK4/細胞週期 D1激酶複合物，於細胞增生的誘發及於腫瘤的調控的顯著 角色’使付匕們成為發展南度特定抗增生試劑的理想標的 黃酮類化合物及其類似物係熟知為有效CDK抑制, 及提供抗增生療法的潛在方法。 θ 7 申明者的同在巾請中已公開美國專利中請案第 2004/0106581號敘述一種有用於抑制CDKs及具對抗各種 增生細胞系的良好選擇性及細胞毒性賴穎化合物，此專 利申請㈣以其全文併域歧騎考。於先前所提及專 利申請案所揭示的新穎化合物具兩個對掌中心及於是可以 四種對映異構物亦即（+)_以、（_)_私、（吟廣狀㈠廣 式存在。 在该技藝中已熟知已知化學化合物的對映異構物，儘 管分享相同的化學組成，當置於生物系統中仍具非常不同 的作用，其常為-倾映異構物提供有益效㈣然而相反 對，異構物可為有㈣或是無作㈣之情況，於是，伴隨 投藥消旋混合物投藥的優點可由使用該化合物的單一對映 異構物而保留而不會有伴隨的不利副作用。 該研究特別建立CDK抑制活性及抗增生活性係因為 以分子式(I)表示的黃酮類所取代的吡咯烷的(+)_及式·對映 異構物而非㈠-及4，_對映異構物。 希望以分子式(I)化合物的黃酮類所取代的吡咯烷的 ()及式、對映異構物可以基本上不含其㈠_及式_對映異構 物的型式提伽提供-觀全及有效的方法m療由細胞 週期依賴激酶(CDKs)的抑制所介導的疾病或失調的治療 及亦治療伴隨過量細胞增生的疾病如癌症的治療。 鑒於這些發現，本發明者已發展一種新的方法以製備 以分子式(I)表示的黃酮類所取代的吡咯烷的對映純(+)_反 式對映異構物。 200813030 【發明内容】 本發明係關於-種以下列分子式(1)表示的黃嗣類所取 代的吼你的對映純(+)•反式對映異構物(後文稱為分子式
(f化合物)及侧於其代謝物，前藥，醫藥可接受鹽類，醫 藥可接受媒合物或其多晶型物： 、W
/、中Rl，R2，R3，R4及R9的定義係於後文詳細敛述提供。 本發明係亦關於-種對映純分子式①化合物，或是其 代謝物’前藥’醫藥可接受鹽類或醫藥可接受媒合物的製 備方法。财法產生具高化學及對映純度及產生高產率的 (+)-反式對映異構物。 本發明係亦關於-種用於對映純分子式①化合物製備 方法中的中間物。 本發明係進—步_—齡子式(VIA)化合物及其衍 ，物的分解的方法’此觀合物為對映純分子式(1)化合物 製備主要中間物。 、本發明係進-步關於—削於由CDKs的抑制所介導 的哺乳動物巾赫或失調的絲之醫藥組合物，其包含對 =純分子式(I)化合物或鹽類、其媒合物或前藥的醫療有效 1，做為活性成分，及醫藥可接受載體。 9 200813030 ^本發明係進一步關於一種用於伴隨過度細胞增生的哺 ^動物中疾病或失調的治療之醫藥組合物，其包含對映純 刀子式(I)化s物或鹽類、其媒合物或前_醫療有效量， 做為活性成分，及醫財接受載體。 、本發明錢—步關於—獅CDK的抑綱介導的疾 病或失調的;^療方法予需要的哺乳動物，其包含投藥分子
Ο ，化，的對映純㈩_反式對映異構物或代謝物、其前 藥、醫藥可接受鹽類、醫藥可接受媒合物或其多晶型物的 有效量予該哺乳動物。 4本發明係進-步關於一種用於伴隨過度細胞增生的哺 礼動，中越或失觸練綠予需要的魏動物，其包 ^投藥對映純分子式(1)化合物或麵、其媒合物或前藥的 醫療有效量，做為活性成分，及醫藥可接受载體。 【實施方式】 本發明分子式(I)化合物有用於抑制CDKs，特別是 〇)K4/細胞獅D1複合物及發㈣量細胞增生所特 徵化的疾病如癌症、心血管系統異常、發炎及關節炎、腎 臟失調、寄生蟲病、乾癬、阿海默氏病、涉及不欲白 血f增生的免疫失調、频窄及其他奴性平滑肌失調、 病毒感染、及真菌感染的抗增生療法之用途。 本發明係特別相關於-種對映純分子式(1)化合物及係 關於其代職，賴，醫f可接受鹽類，醫討接受媒合 物或其多晶型物，在前文所提及，於申請者的同二-中已公開美國專利申第20__丨號_ _以 10 200813030 物具兩個對掌中心及於是可以四種對映異構物存在亦即 (+)-反式、（+反式、（+)_順式及㈠_順式。更特定言之，本 發明係關於-種⑽處分子式(1)表示的黃酮類所取代的吼 咯烷的對映純(+)_反式對映異構物。 在已公開美國專利申請案第2004/0106581號所揭示的 消旋化合物之效用及其個別對映異構物已由本發明者廣泛 地研究。已發現僅⑴反式對映異構物為活性的，本發明已 Ο 使得由》子式®所表示的對映純(+)_反式對映異構物之提 供為可能的由此使得在藥劑所需劑量及其副作用的減少為 可能。 . 下文所列為用於敘述本發明化合物的各種名稱之定 義，這些定義應用於這些名稱當它們以單獨地或是較大基 團的-部分驗本專利說明書全文時(除非於較實例$ 限。不應蚊獻触轉^們，2們不騎蚊義及僅相 關於此申請案。 結構表示的化合物·· 〇 名稱”黃酮類”或”色酮，，或其類似物表示可由下列基本
當於此處使科，雜”絲”絲讀和脂肪基的自 由基，其包含直鏈烷基及支鏈烷基。而且，除非另外說明， 名稱"烧基’’包含未縣代的絲及以_或更多不同取代基 所取代的烷基。 i 11 200813030 包含自1至20碳原子的烷基餘基之實例為：曱基、乙 基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、 十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基及 二十烷基，所有這些餘基的n_異構物、異丙基、異丁基、 1-曱基丁基、異戊基、新戊基、2,2_二甲基丁基、甲基戊 基、3-甲基戊基、異己基、2,3,4么甲基己基、異癸基、第 二·丁基、或第三-丁基。 名稱’’烧氧基f’當於此處使料絲示具氧自由基接附 於其上的如上所敘述的烷基。代表性烷氧基包含甲氧基、 乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及其類似物。 名稱”烯基”係麵在長度摘似的不飽和麟基及可 能取代如上所敘述基，但其包含至少—健鍵，例如 1，2或3雙鍵，若雙鍵並非[種方式位於環狀絲内使 得芳香系統產生。烯基實例包含乙稀基、丨_丙烯基、2_丙稀 基、2-丁烯基、2-甲基-i_丙烯基或3_甲基_2_丁烯基。 而且’除非另外說明’名稱，，稀基，，包含未經取代及經 取代烯基。 名稱芳基虽於此處使用時係表示具多至14環形碳原 子的單環或多環烴基其中存在至少—個碳環其具共輛π電 子糸統。（C6-C14)-芳基餘基的實例為苯基、蔡基、聯苯、苟 基，葱基。（CVC1G)-芳基餘基的實例為苯基或蔡基。除非另 外”兒明’及無論鍵結至綠的_於分子式①化合物的定 義之任何特定取代基’絲餘，例如祕、萘基或苟基， 一般可為未經取代的及以一或更多，例如卜2、3、4或5， 12 200813030 相同或不’代基所取代。除料外說明，可存在於麵取 代芳基的取代基為1素、燒基、·、快基、氣甲基、 二氣甲基、三氟甲基、麟、芳氧基、胺基、氰基、确基、 硫代基、亞絲、醯胺基或絲(例如絲、甲酸酯、氨基 甲酸酉旨、酉旨類，_、氫硫基、甲石夕_、硫祕(例如 硫醋、硫代乙_旨或硫代曱_旨）、俩基、氨基酸醋、或
Ο 為飽和、部分未飽和或㈣的雜環。芳基餘基可經由任何 所欲位置體，及在_代絲餘絲代射放置於 所欲位置。 …，位匕3立或六個環狀原子的飽 和、部分不飽和或芳香環其中1、2或3個為相同的或不 同的雜原 其係選自：氮、氧及硫，及其中雜環為未經 取代的或tc由1、2或3谢目同或不陳代基所取代，i 係選自：函素，基、氰基、恥、CK：4烷基、氟甲基： —氟甲基、Μ4烷氧基、羥基、羧基、C1_C4 二叛基、CrC4 雜基羥基、C〇NH2, C〇NR5R6, S〇2NR5R6、環烧基、服此。 名稱”雜料”#於此處制時絲種碳或氯之外 、壬何疋素的原子’較佳雜原子為氮、氧、硫及踏。 鹵素為氟、氣、漠細’較佳為氣、氣或漠。 解取代或”料物喊”係包含_但書此種取 化二物，ί取代原子或取代基的允許價，與表示一種穩定 換I，d會藉由如重組、環化、消去等容易地進行轉 13 200813030 應注意具未滿足_任何_子係假設為具氫原 滿足原子價。 植人ίΓ雜”或”雜體”，及其他類似名稱係普遍表示 耳=物的(+>對映異構物及(）對映異構物的等莫 名稱，，對映純，，係表示以超過95%對映異構物過量存在 η υ 、晶Q7^化合物或一些化合物，較佳為，對映異構物過量超 ^ 。更佳為，對映異構物過量超過99%。 名稱”職異缝”縣轉紗產純合 細械異構物的量與另-個對映異構物的量之間的差。於 疋例如對映異構物過量96%係表示―種具的—個對映 異構物及2%另-㈣映異構物的產品混合物。 、 ，稱”基本上不含”係表示相對於分子式(ι)化合物的㈠_ ^映異構物’（+)·反式對映異構物的量主導該組合物。 映=Γ(+>反式對嶋物相對於(）反式對 映異構物的里為至少約95重量％，更佳為大於97重量％。 “當於此處使用時，名稱，’前藥”係表示根據本發明例如 ，由於血液中水解而活體_換為母體化合物的化合物形 式，於是’前藥為一些化合物’其攜帶在顯現其藥理作用 生物轉化移除的基’此種基包含可自攜帶其的化 體容易裂解的基團，裂解後的化合轉或變為醫藥 活性的’此種可代謝裂解的基形成該技藝實施者所孰知的 —类貝。 “、、 名稱，，醫藥可接受鹽類，，，當用於本文時，除非另外說 14 200813030 明，包含本發明化合物的鹼性或酸性基團的鹽類，此基團 能夠形成鹽類。在根據分子式(I)的化合物包含一或更多酸 性或鹼性基團的情況，本發明亦包含它們的相對應醫藥或 毒性可接受鹽類。包含一或更多驗性基團，亦即為質子化 的及可根據本發明以其與非毒性無機或有機酸的加成鹽類 的形式使用的基’的分子式(I)化合物。合適無機酸的的實 例包含：硼酸、高氯酸、氫氣酸、氳溴酸、硫酸、氨基磺 醯、磷酸、硝酸及熟知該技藝者所已知的其他無機酸。合 適有機酸的的實例包含··醋酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、 葡萄糖酸、硬脂酸、乳酸、羥基丁二酸、酒石酸、檸檬酸、 抗壞血酸、派酸、順式丁浠二酸、經基順式丁烯二酸、苯 醋酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-醋酸基苯酸、 反式丁烯二酸、曱苯續酸、曱石黃酸、乙烧二續酸、草酸、 羥乙基磺酸、酮戊二酸單醯胺、苯磺酸、甘油換磷酸及熟 知該技藝者所已知的其他有機酸。包含酸性基的分子式① 化合物可根據本發明使用，例如鹼土金屬鹽類如鋰(Li)、鈉 _、及鉀(K)鹽。本發明醫藥可接受鹽類可由包含鹼性或 酸性基團的主題化合物由習知化學方法合成。一般藉由將 自由驗或酸與化學計量或與過量賴欲鹽形成無機或有機 酸或驗於合適溶劑或分制細或是藉由與其他鹽類的陰 離子交換或陽離子交換而製備龍。合適溶劑為，例如， 醋酸乙S旨、醚、醇、丙酮、THF、二贼或是這些溶劑的 混合物。 本毛月進步包合分子式①化合物的所有媒合物，例 15 200813030 如水合物或含有醇的加成物及亦包含分子式(i)化合物的衍 生物及讀(其包含生理可耐受及可裂解基®，例如醋類及 醯胺類。 7成本發明一部分的分子式(I)化合物的各種多晶型物 可在不同條件下由分子式(1)化合物的結晶所製備，例如， 使用不同常用溶劑或是他們的混合物於 的結晶；扃姓曰4 f) 冷各#、在…曰曰期間範圍自非常快速至非常慢冷卻的各種 。多晶型物亦可在逐漸或紐冷卻後由加熱 物而得到。多晶型物的存在可由IR光譜、固定式 木 R光譜、示差掃瞄式熱量計、粉末X光繞射$ H 此種其他技術決定。 尤、凡射或疋 構 田立體化學說明於結構巾此表示—種相對 而非絕對結 ϋ 本發__—觀映齡子_㈣物 代謝物，前藥，醫寧 ^.. /、胃於其 多晶型物：料U類’ 4可接受媒合物或其
(I) 其中 氏為苯基，其為未經取代的或是由卜2、或3相同或 不同取代基所取代的，這些取代基係 選自··鹵素、 硝基、 16 200813030 鼠f、CrA炫基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、crc4 烷氧基、經基、缓基、Ci_C4烷氧基幾基、亞羥基羥 基 s CONH2, CONRsR^，s〇2NR5R6、環烷基、服此、SR? · 或疋為雜環的，其為—種包含五或六個環狀原子的飽和、 P刀不飽和或芳香環其中i、2貞3個為相同的或不同的 雜原^ ’其係選自··氮、氧及硫，及其巾雜環為未經取代 的或是由1、2或3谢目同或不同取代基所取代，取代基 係選^鹵素、雜、氰基、◦心絲、氟甲基、二銳甲 基、三氣甲基、crc4烧氧基、祕、絲、CrQ烧氧基 幾基、crc4 亞羥基羥基、C0NH2, c〇NR5R6, s〇2NR5R6、 環烷基、NR5R6及SR7 ; 其中R5及心每一個係獨立地選自：氫、Ci_c4烷基、 CrC4烷氧基羰基、CrC4烷基羰基、芳基；或是&及^一 起與它們所鍵結#氮原子形成S或六元環，其可選擇性地 包含額外雜原子；及 R7可選自氫、CrQ烷基、芳基、SRi〇其中Ri〇可選 自C1-C4烧基或芳基； R2及&每一個係獨立地選自：鹵素、羥基及〇R8 ; 其中Rs係為經取代的或是未經取代的Ci_CiQ烷基、Ci_C4 烧醯基、經取代的或是未經取代的芳酿基； R4係為CrC4亞烴基羥基；及 R9係為氣或是C1-C4烧基。 在對映純分子式(I)化合物的替代較佳具體實施例，基 團RrR3及R9，彼此為獨立的，具下文所提供較佳意義： 17 200813030
Ri為苯基’其為未經取代的或是由1、2、或3相同或 不同取代基所取代的，這些取代基係選自：鹵素、硝基、 氰基、CrC4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟曱基、 烷氧基、羥基、羧基、CrC4烷氧基羰基、CrQ亞羥基羥 基、CONH2, CONRA，卿皿也、環烧基、撒也及SRt ; R2及&係為〇r8,其中r8係為如所定義的及r2及 心可為相同或不同的； R9係為CrC4烷基； 或是該較佳具體實施例的代謝物，前藥，醫藥可接受 鹽類，醫藥可接受媒合物或其多晶型物。 根據本發明，最佳對映純分子式(I)化合物，或是其鹽 類或前藥，係選自： (+)_及4-2_(2-氣苯基)各(2_羥曱基小曱基-。比咯烷各 基)_5,7-二甲氧基-苯並吼喃_4_酮； ㈩-及式-2-(2-氯苯基)-5,7_二甲氧基-8_(2-羥甲基小曱 基-°比略烧_3_基)·苯並吼喃-4-酮； ㈩-及式-2-(2_氯苯基)-5,7-二甲氧基-8-(2•羥甲基小甲 基-吡咯烷·3_基)-苯並吡喃-4_酮鹽酸； (+)-反式-2-(2-氣-5-氟苯基)各(2-羥曱基小曱基-吡咯炫 -3-基)·5,7-二曱氧基-苯並π比喃_4_酮； (+)-及式-2-(2_氯-5_氟苯基)_5,7_二曱氧基-8-(2-輕甲基 小曱基-ϋ比嘻烧-3-基)-苯並吨喃-4-酮； ㈩-及式-2-(2-氣-5-氟苯基)-5,7-二曱氧基-8-(2-羥曱基 -1-曱基比口各烧-3-基)_苯並π比喃冰酮鹽酸； 18 200813030 (+)-及式-2-(2-溴-5·氟苯基)-8-(2-經曱基_1_曱基-吼π各烧 •3-基)-5,7-二甲氧基_苯並吡喃冰酮； ㈩-及式冬(2-溴-5_氟苯基)-5,7_二甲氧基-8-(2-羥甲基 小甲基比洛烧-3_基)-苯並吼喃_4·酮； (吟及式-2-(2-漠一 5-氣苯基)-5,7-二曱氧基-8-(2-經曱基 -1-曱基-吼嘻烧-3-基)-苯並°比喃-4-酮鹽酸； (+)-及式-2-(2_溴-5_氟苯基)_5,7_二甲氧基_8-(2-經甲基 (、 ]"曱基』比略烧-3_基)-苯並吼喃冰酮甲石黃酸酯； ㈩·及4Ί(2,4_二氯_5_氟苯基)各(2-羥甲基小曱基_π比 ϋ各烧-3_基)_5,7_二曱氧基_苯並π比喃_4•酮； (+)-及4'-2-(2,4-二氯-5_氟苯基)_5,7_二甲氧基_8-(2_經 曱基]"甲基』比咯烧-3-基)_苯並σ比喃-4-嗣； (+)-及4Ί(2,4_二氯·5-氟苯基)_5,7_二甲氧基-8-(2_羥 甲基-1-甲基-ϋ比洛烧_3_基 > 苯並σ比喃鹽酸； (+)_及式-2-(2,4_二氣_5_氟苯基)_5,7-二甲氧基_8_(2_羥 ◎甲基-1-甲基^比嘻烧-3-基)-苯並π比喃_4_酮甲續酸醋； (吟及4-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二曱氧基各(2-羥 甲基-1-曱基_吼咯烷_3_基)_苯並吡喃_4_酮檸檬酸酯； (吟及4Ί(2,4_二氯_5_氟苯基)_5,7_二甲氧基各(2-羥 甲基-1-甲基-吡咯烷各基)-苯並吡喃-4-酮酒石酸酯； ㈩-及4’-2-(2,4_二氯-5_氟苯基)_5,7_二甲氧基各(2邊 甲基_1_曱基-吡咯烷-3-基)-苯並吡喃_4_酮馬來酸酯； (+)•及式:2_(2,4_ —氯-5-氣苯基)_5,7_二甲氧基各(2_經 甲基曱基^比咯烷_3_基)_苯並吡喃_4_酮醋酸酯； 19 200813030 (+)_反4-2-(2,4-二氣_5-氟苯基)_5,7-二曱氧基_8_(2-羥 甲基-1-曱基-π比洛烧-3-基)-苯並吼喃_‘酮硫酸酯； (+)_及4’-2-(2,4_二氯_5-氟苯基)-5,7_二甲氧基_8普羥 甲基_1_甲基·π比洛炫^3-基)-笨並u比嗔_4_酮石肖酸酯； (+)-及式-2-(2,4-一氣苯基)-8-(2-經曱基小曱基-π比口各烧 _3·基)_5,7_二曱氧基·苯並吡喃本酮； (吟及4-2-(2,4_二氣苯基)_5,7_二曱氧基各(2_羥甲基 -1-曱基·σ比嘻烧-3-基)_苯並吼η南冰酮； (吟及式-2-(2,4_二氣苯基)_5,7_二曱氧基各(2_羥甲基 •1*"曱基-洛烧-3-基)-苯並u比喃_4_嗣鹽酸； (+)-及式_2_(4_溴_2_氯苯基)各(2_經甲基小甲基』比洛烧 -3-基)-5,7-二甲氧基·苯並吡喃4-酮； (+)•及式-2-(4_溴-2-氯苯基)-5,7-二甲氧基各(2-經甲基 -1-曱基比略烧-3-基)_苯並σ比喃-4-闕； (+)-及式-2-(4-溴-2-氯苯基)_5,7_二甲氧基各(2-經甲基 -1-甲基_π比咯烧_3_基)_苯並吡喃_4_酮鹽酸； (+)-及式-2-(2-氣-4_氰苯基)-8-(2-經甲基小甲基比略烧 -3-基)_5,7_二曱氧基-苯並吡喃-4-酮； (+)_及式-2-(2-氯-4_氰苯基)_8_(2_經甲基小甲基-π比π各烧 -3-基)_5,7_二甲氧基苯並吼喃_4-酮鹽酸； (+)_及式_2-(2-氯-4-氰苯基)-5,7_二甲氧基各(2-經甲基 _1-甲基_吡咯烧-3-基)-苯並吡喃-4-酮； 20 200813030 (+)-及式_2-(2氯-4·氰苯基)-5,7_二曱氧基-8-(2-經甲基 _1·甲基_吨咯烷各基)-苯並吡喃斗酮鹽酸； (+)_及4-2-(2-氣-4_三氟甲基苯基)-8_(2-經甲基+曱基_ °比略烧_3_基)_5,7_二甲氧基-苯並。比喃-4·酮； (+)-及式-2-(2-氯-4-三氟曱基苯基)_5,7_二甲氧基各(2_ 羥甲基小甲基·吼咯烷各基)-苯並吡喃斗酮； (+)_及本2-(2-氯-4_三氟曱基苯基)_5,7_二甲氧基_8_(2_ >工甲基-i-甲基-u比洛炊^-3-基)-笨並17比喃-4-明鹽酸; (+)-及4、-2_(2_氣_4_硝苯基)各(2-羥甲基_1_甲基比咯烷 •3-基)_5,7_二甲氧基-苯並吡喃冰酮； (+)-及式V2-(2-氣-4-石肖苯基)_8-(2-經曱基小甲基』比略烧 _3_基)_5,7_二甲氧基苯並π比喃_4_酮鹽酸； (+)"及式_2-(2-氣_4-石肖本基)-8_(2-經甲基-1-甲基-π比咯烧 -3-基)·5,7-^一甲氧基-本並σ比喃-4_嗣葡糖酸酉旨； ㈩·及4、_2-(2-氯斗硝苯基)-5,7-二甲氧基_8-(2-羥甲基 •1-曱基_σ比略烧-3-基)-苯並吼。南_4_酮； ㈩-及^-2-(2-氣-4-硝苯基)-5,7-二甲氧基各(2_羥甲基 -1-曱基·°比咯烧-3_基)-苯並吼痛冰酮鹽酸，· (+)-及式_2-(4-胺基氣苯基)-8_(2_經甲基+曱基比略 烷-3-基)-5,7_二甲氧基·苯並吡喃-4-酮； (+)-及4_2-(4-胺基_2_氯苯基)-5/7-二甲氧基各(2-經甲 基小甲基-吼咯烧-3-基)-苯並吼喃-4-酮； 21 200813030 (+)-及式-2-(2•氣-4_曱基胺基苯基)-5,7·二曱氧基各(2_ 羥曱基-1-曱基-吡咯烷各基)·苯並吡喃-4-酮； (+)-及4-2-(4-胺基-2-氯苯基)-5,7-二曱氧基-8-(2-羥甲 基_1_甲基-σ比略烧-3-基)_苯並吼喃-4-嗣鹽酸； (+)-及式-2-(2_氯-4-曱基胺基苯基)_5,7_二曱氧基-8_(2-备曱基-1-曱基-σ比嘻烧-3-基)-苯並吼喃_4_酮鹽酸； (+)-及式_2-(2-氣_4_吼咯烧小基-苯基)各(2-經甲基-1_ 甲基-吼洛烧-3-基)_5,7_二曱氧基苯並π比喃冰酮； (+)-及式_2_(2_氣-4-吡咯烷-1-基-苯基)_5,7_二曱氧基 _8-(2-經基-曱基小甲基』比略烧各基)-苯並口比喃-4-酮； (+)-及式_2-(2_氯-4_。比咯烷_1_基·苯基)-5,7-二甲氧基 _8_(2_羥基曱基小曱基比咯烷_3_基)_苯並吡喃_4_酮鹽酸； (+)-及式-2-(2-氯·4·異丙基胺基苯基)_8_(2_經曱基小甲 基比咯烧-3-基)_5,7_二甲氧基_苯並吼喃_4_酮； (+)-及4-2-(2_氯冰異丙基胺基苯基)_5,7_二曱氧基 _8_(2_羥基曱基小曱基-π比咯烷各基)_苯並吡喃冰酮； (+)-及4’-2-(2_氯_4-異丙基胺基苯基)_5,7-二甲氧基 各(2-羥基-曱基小甲基^比咯烷各基)_苯並吡喃_‘酮鹽酸； (+)_及4、-2_(2,4_二溴苯基)各(2_羥甲基小甲基_π比咯烧 _3•基)-5,7-二甲乳基_苯並σ比喃冰嗣； (+)-及4’-2_(2,4-二溴苯基)-5,7·二曱氧基_8_(2_羥甲基 •1-曱基_σ比略烧-3-基)-苯並吼喃-4-酮； (+)-及式-2-(2,4-二溴苯基)-5,7-二甲氧基-8-(2-羥甲基 22 200813030 -1-甲基比咯烧-3-基)-苯並°比喃-4-嗣鹽酸； (+)_及式-2-(2-漠-4-氯苯基)-8-(2-經甲基小甲基-π比咯烧 -3-基)-5,7-二甲氧基-苯並吼喃冰酮； (+)-及·?t-2-(2-漠_4_氣苯基)_5,7_二甲氧基·8_(2·經甲基 -1-甲基-σ比咯娱Χ3-基)-苯並0比喃-4-嗣； (+)·及式-2_(2-溴-4-氯苯基)_5,7_二曱氧基各(2-經甲基 () 小甲基比洛烧-3-基)_苯並吼喃_4_酮鹽酸； (+)及4’_2-(2-氣苯基)-5_羥基-8-(2_羥甲基小曱基_吼洛 烧-3-基)-7-甲氧基-苯並吼喃_4-_ ; (+)_及式-2_(2_氣本基)_5_起基_8_(2_經甲基-1-曱基』比嘻 烧各基)_7_甲氧基_苯並。比喃冰酮鹽酸； (+)_及式_2_(2_氯苯基>5-羥基-8-0羥曱基小曱基_π比略 烧_3_基)_7_甲氧基苯並π比喃_4_酮葡糖酸酯； (+)-及4’_2-〇氯苯基)_5_羥基_8_(2_經甲基)]_甲基_〇比 〇 各烧基)_7"{2-曱乳基乙氧基曱氧基)_苯並吼喃_4_酮； (+)及d(2_氯苯基)-；5-羥基冬(2_經曱基)+曱基』比 咯烷-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)_苯並吡喃_4_酮葡糖 酸酯； (+)_及4-2_(2_氣苯基)_8_(2_羥甲基小曱基』比咯烷_3_ 基)_5,7_二曱氧基-苯並。比喃-4-酮鹽酸； (+)-及式-2-(2-氣苯基)_8·(2_經曱基平基』比略烧各 基)-5,7-二甲氧基-苯並吼喃冰酮擰檬酸酯； (吟及式-2-(2-氣苯基)-8-(2-經甲基-1-甲基_σ比略n 23 200813030 基)-5,7_二曱氧基-苯並π比喃冰酮酒石酸酯； ㈩-及4、_2-(2-氯苯基)-8_(2-羥曱基小曱基-吡咯烷各 基)-5,7_二曱氧基·苯並ϋ比喃酮麩胺酸； ㈩-及4’冬(2氣-苯基)_8_(2_羥曱基小曱基-吼咯烷_3_ 基)-5,7-二甲氧基·苯並π比喃冰酮馬來酸酯； (+)-及式-2-(2_氣本基)各(2_經甲基-1-甲基—π比洛烧_3_ 基)-5,7-二曱氧基苯並π比喃斗酮硝酸酯； ㈩-及4-2_(2_氣笨基)_8-(2-羥甲基小甲基·吼咯烷_3_ 基—曱氧基本並^比喃_4-嗣醋酸S旨； (+)_及式-2-(2_氣苯基)-8-(2-經曱基-1-曱基比咯烧-基)_5,7-二甲氧基_苯並吡喃_4_酮醋酸酯； (+)-及醋酸3-|>(2-氯苯基)_5,7_二甲氧基-4-氧代 -4Η_苯並吡喃_8_基]-1-甲基』比咯烷_2_基曱酯； (+)-及4’-醋酸3-[2_(2_氯苯基)-5,7-二甲氧基-4-氧代 -4H-苯並。比喃各基]-1-甲基-τι比略烧_2_基甲酯鹽酸； (+)-及4’-醋酸8-(2-乙醯氧基甲基吡咯烷-3_基)_2_(2-氣_ 本基)_5_經基_4_氧代_4H-苯並吼喃_7_基酯； (+)-及4’-苯酸8-(2_苄氧曱基π比咯烷_3_基)_2_(2_氣_苯 基)-5-說基-4-氧代-4H·苯並π比喃_7_基酯； (+)-及4-苯酸8-(2-苄氧曱基吼咯烷各基)-2-(2-氯-笨 基)_5·經基_4_氧代_4H_苯並π比喃_7·基酯鹽酸； ㈩-及4’·辛酸2_(2_氣苯基)_5_羥基各(1-甲基冬辛醯甲 基·吡咯烷-3-基)冰氧代-4H-苯並吡喃_7_基酯； (+)-及4·-醋酸3_[2_(2_氯苯基>5_羥基_7_甲氧基4氧代 24 200813030 -4H-苯並吼喃-8_基]小曱基』比咯烷-2-基曱酯；及 胃 ㈩-及4_醋酸3-[2_(2-氯苯基)_5羥基_7_(2_甲氧基乙氧 基曱氧基H_氧代_411_苯並吡喃各基]小甲基“比咯烷_2_基 曱酯。 根據本發明另一具體實施例，提供一種製備對映純分 子式(I)化合物的方法。在該技藝中已知的一個方法藉由在 反應序列結束時分離該化合物的消旋混合物而提供單一對 〇 映異構物。本方法係要在該序列前期的數個步驟分離對映 異構物及由此提供有效方法，本發明者已辨識由下文分子 式(VIA)所表示的消旋化合物對該分離步驟為理想的。
(? -VIA
U 其中R2，R3，R4及R9係如所定義，或是其醫藥可接受 鹽類。 本發明为解方法包含在單一溶劑存在下將由分子式 ((±)_V1A)所麵的雜彳b合_掌_助做應以得到^ + Λ (V1A)化合物的(+)及㈠-對映異構物之相對應非對映 立體異構物鹽類的混合物，分離該個別非對映立體異構物 鹽類及赠處理該()·對映異構物的相映立體異構物趨 類以得到由下浙子式絲示的化合物㈣欲(_)_對映^ 25 200813030 構物的自由驗。
VIA (㈠-enantiomer) 在根據本發明分解方法中，該掌性輔助劑係選自：（_)_ 二苯醯酒石酸(㈠-DBTA)、（+)_二丁基酒石酸、㈠_二丁基酒 石酸、（+)_酮蒎酸、酮蒎酸、㈩-樟腦_1〇_石黃酸，㈠_掉腦 _1〇_磺酸，（+)樟腦酸及樟腦酸。最佳的掌性輔助劑係^ (-)_二苯醯酒石酸((今DBTA)。 用於該分解步驟的單一溶劑可選自：甲醇、異丙醇、 二異丙醚、醋酸乙酯、及氯仿，最佳溶劑為甲醇。 鹼可選自··碳酸氫鈉、碳酸鈉及碳酸鉀。最佳鹼為碳 酸納。 更特別是，提供—種分子式(VIA)的消旋化合物的分解 方法，其中I及I為甲氧基，心為曱基及仏為羥曱基， 該化合物係化學地已知&㈤·反式·[μψ基各(2,4,6_三甲 氧基’苯基)』比略燒_2_基]•曱醇(此處命名為化合物Α)。 化口物Α的分解方法係敘述於申請者的同在申請中的 公開美國專利ΐ請案第2__658號。此絲涉及數個 結晶及再結⑯驟。經分解化合物㈠-反式仆甲基 3_(2,4,6_ 一曱氧基，笨基各烧_2_基]甲醇(此處命名為化 26 200813030 口物切係以my。的產率得到及所報告旋光度為—m。 (c= 1.1，甲醇）。 在本發明較佳具體實施例，一種方法涉及分子式(V1A) 的中間化合物(特定言之化合物A)的分解方法，其包含將化 合物A與(->DBTA ((_)_二_酒石酸)做為一種掌性輔助劑 甲醇反應以形成(+)及(·)_反式曱基_3_(2,4,6_三甲氧-苯 基）比各院-2-基]-甲醇的結晶化二苯醯酒石酸鹽。化合物b 的較佳(·)·二苯醯酒石酸鹽接著藉由非對映立體異構物鹽 類與碳酸鈉的處理而轉化為其自由鹼。 e.e的單一異構物，$ 2004/0106581號所揭示 e.e得到。 評估由本發明方法所得到的化合物B的對映純度及與 由使用在先前已公曝目專辦請絲2G_廳581號使 用對掌HPLC所報告的的分解方法所得到的對映純度相 較，其建立根據本發财法所制合物B為具娜 然而當根據於美國專利申請案第 、的方法製備時化合物B係以88.3%
於是’與由該已知方法所得到的單—對映異構物相 較，由根據本發财法崎_單—職㈣物不僅具較 大對映純度’ Μ根縣發财法較扯知方法 更為成本有效的因為其涉及單—步驟反軌_雜_ 27 200813030 分子式(VIA)的消旋化合物，在分子式®化合物的製備 中的關鍵中間物，可如在下列機構1所列出製備。
(? -VIA (wherein R4 is CH2OH) SCHEME 1 Ο Ο 乂由分子式(II)化合物開始至分子式(v)化合物的製備步 驟係敘述於US_A_4 9GG 727，其係併人本文做為參考 ^圖=構分子式(V)化合物成為分子式(VIA)化合物的轉換 ，親核_如三乙胺、喊、碳酸卸或碳酸納 為離上的域功能可轉化 ？本後基、甲、三氟甲續酸或卤去 U試劑例如對·甲苯績醯氣、甲續酸 甲抑’ 或五氯化磷，拯荽十Θ、—鼠甲嶒酸酐 則例如醋_或醋酸鉀於醇類 d例如異吨、乙醇1醇存在下進行縮環反應。t 200813030 步驟所涉及的縮環反應可在上圖機構所說明的黃_員形成 • t前作域是射在使用職取代反應賴黃嚷之後完 成。 本發明一個具體實施例係為如上文所定義的分子式 (VIA)化合物的對映純(+)_反式對映異構物，其中對映純度 係如所定義。 ' 本發明另一具體實施例係為如所定義的分子式(VIA) 的中間化合物的對映純㈠-反式對映異構物於製備如所定 義的为子式(I)的對映純化合物之使用。藉由使用具高對映 純度的中間物作為在該方法的起始化合物，由本方法所產 生的由分子式(I)所表示的以黃酮類所取代的所得吡咯烷的 (+)-反式對映異構物具相對應高對映純度。 根據本發明較佳具體實施例，提供一種由分子式(V1A) 的中間化合物的經分析對映純反式對映異構物製備分 子式(I)化合物的對映純(+>反式對映異構物，或是其醫藥可 ϋ 接受鹽類的方法，該方法包含： ” (a)於路易士酸觸媒存在下以醋酸酐處理分子式(VI a) 的中間化合物的經分析對映純㈠_反式對映異構物， ‘ R4
In、 r9
VIA 其中R2，R3，R4及R9係如所定義， 29 200813030 以得到分子式(VI1A)的經分解醯化化合物，
其中R2，R3及R9係如所定義及R4係為 CH20C(0)CH3; (b)在驗及溶劑存在下將分子式(VI1A)的經分解醯化化 合物與分子式RCOOH的酸或分子式RiCOC!的醯基氯或 分子式(RiCOhO的酸酐或分子式RiCOOCH;的酯類反 應，其中&係如此處上文所定義，以得到經分解分子式 (VIIIA)化合物； Ο
其中R!，R2, R3及^係如此處上文所定義及R4係為 CH20C(0)CH3 ; (C)於適當溶劑中將經分解分子式(VIIIA)化合物以鹼處 理以得到相對應分子式(IXA)的經分解β-二酮化合物； 30 200813030
其中RhR2，R3及R9係如此處上文所定義及R4係為 CH20C(0)CH3; (d)以酸如鹽酸處理該分子式(IXA)的經分解卜二綱化 合物以得到相對應分子式(XA)的環化化合物，
其中RhR2，R3及R9係如此處上文所定義及 ch2oh； n 係為 ⑻藉由使用脫烷試劑在自12〇_18〇〇c範圍的γ 之將分子式(ΧΑ)的化合物進行麟反細得到分=加熱 吟反式對映異構物(其中& * &表示絲)及，=)的 地’轉化社聽合物為其醫藥可接受鹽類。&擇性 用於上文方法步驟⑻的路易士酸觸 _、氯倾、氯她及統鈦。 自·吨、 31 200813030 用於方法步驟（b)的驗可選自三乙胺、吼唆及 DCC-DMAP 組合0 熟知該技藝者顯然可知，分子式(VIIIA)的化合物成為 相對應分子式（IXA)的β-二酮化合物之重排已知為
Baker-Venkataraman 重排(化學協會期刊 1381 (1933)及
Curr· Sci”4,214(1933)) 〇 用於方法步驟(c)的鹼可選自··六甲基二矽基胺基鋰、
Ο 六甲基二雜絲鈉、六曱基二魏胺麵、氫化納及氮 化鉀。最佳鹼為六甲基二矽基胺基鋰。 用於分子式(IXA)化合物脫烷化的方法步驟(e)的脫烷 試劑可選自：鹽酸喊、三漠化调、三氟化 化鋁。最佳脫烷試劑係為鹽酸吡啶。 一、 分子式(I)化合物的替代製備方法包含步驟： 子式(XIA)的相對應經分解醇； (i)在溶劑存在下使用驗水解該經分解隨化分 (VIIA)化合物(於上文所敘述方法的步驟（a)得到）以二^ R0 〇
其中R2，R3及R9係如上文所定義； 壓下以分子式 基氣或分子式 (ii)在鹼及適當溶劑存在下於氮氣 RiCOOH的酸或分子式RiCOC!的醯 32 200813030 (RiCOhO __ ’或分子式RiC〇〇cH3躺類處理該分 子fIA的經分解化合物，其中RA如此處上文所定義， 接著藉由，催化環化反應以得到分子式(χΑ)的化合物； (ill)藉由使用脫烷試劑在自12〇_18〇〇c範圍的溫度加 熱之將分付(XA)缝分解化合物進行航反應以得到分 =式(I)化合物的經分解(吟對映異構物(其中& AR3表示 經基)及選擇性地’轉化該所槪合物為其醫藥可接 類。 1 在替代方法的步驟(i)，驗可選自氫氧化納及氣氧化卸 及溶劑可選自甲醇及乙醇。 在替代方法的步师），驗可選自氫摘及氫化鉀及溶 劑可選自二甲替甲醯胺、四氫咦喃及丨，4-二噁烷。 本發明亦_於财經分解巾間物，其對通式(1)化合 物的對映純(+)_反式對映異構物的合成賴賴中間物。
更特別是包含於本發明範圍内的對映純中間物係為分 子式(VIA)，（VIIA)，（VIIIA)，（IXA)，（XA)及⑽)的化合物： R〇 η ^
VIA 職
r9 33 200813030 R〇 Ω ο
R〇 x9 IXA R,
R9 XA R, R〇 0
在分子式(VIA)，（VIIA)，（VIIIA)，（IXA)，（XA)及(XIA) 的化合物取代基&，R2, R3, &及R9係如此處上文所定義。 q' 在本發明特定具體實施例，分子式(XA)化合物的選擇 性脫甲基反應[其中R】係為以R1〇及Ru取代的苯基其中 R1〇及Rll獨立地表示一種基團其係選自··鹵素、確基、氣 基、CrC4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C〗_C4烷 氧基、赵基、羧基、CrC4烧氧基幾基、crC4亞經基經基、 CONH2, CONR5R6, S02NR5R6、環烷基、败此、SR? f及 ' R4係為CH：2〇H]如在下圖機構2所說明進行。 34 200813030
SCHEME 2
/如在上文機構2所說明，在分子式(χΑ)化合物的經基 係使用合適保護基例如㈣基藉由在由：氫化納、氮化钟、 吼咬、二乙胺及二甲胺基吡啶(DMAP)所選出的驗存在下以 適當試劑如6醯氣或__處職分子式(χΑ)的化合物以 得到分子式ΧΙΙΑ的經乙醯化化合物。分子式χπΑ的化合 物接著以脫甲基試劑例如三氟化硼乙醚處理以得到分子式 ΧΙΙΙΑ的化合物。 本發明亦包含對映純分子式①化合物的前藥及包含該 前藥的醫藥組合物及經由投藥此種前藥的處理方法。 本發明另一方面係提供一種經分解分子式①化合物的 刖藥之製備方法，此方法包含，以在鹼存在下使用酸或醯 基氯處理該經分解分子式(I)化合物，其中匕及係為羥 基，以產生該經分解分子式(I)化合物的前藥，其中R2係為 經基’ R3係為羥基、OCOR或OR，及R4係為亞烴基〇H 或亞烴基0C(0)R ;其中R係為烷基或芳基。一種此種前 藥係為分子式(X1VA)的化合物。 對映純分子式(I)化合物的前藥之製備實例細說明於下 35 200813030 列機構3
該方法包含在由：氫化鈉、氫化鉀、吼唆、三乙胺及 DMAP所選出的鹼存在下將該對映純分子式①化合物，其 中’ R2及&係為羥基，與酸或醯基氣反應以得到分子式 (XIVA)的對映純(+)_反式對映異構物的前藥，其中r2係為 經基’ &係為0C(0)R，I係為亞烴基〇c(〇) R ;其中r係 為烧基或芳基。在分子式XIVA及I的化合物中，Rig及Rii 係如上文所定義。 根據本發明，通式φ的化合物係為CDKs，特別是CDK/ 細胞週期複合物的抑制劑及尋求由過量細胞生長所特徵化 疾病例如癌症、心血管系統異常、腎臟系統失調、乾癖、 寄生蟲病阿耳滋海默氏病、發炎及關節炎、涉及白血球 I奴增生的免疫失調、再狹窄及其他增生平滑肌失調、病 t感染、及真菌感染之抗增生療法的治療之用途。 本發明於是相關於對映純分子式(I)的化合物，及/或它 們的醫藥可接受鹽類及/或它們的前藥以用做醫藥（或藥 物）’相關於對映純分子式(I)的化合物及/或它們的生理可接 36 200813030
U 文鹽類及/或它們的前藥於抑制細胞增生醫藥的製造或上 3提及疾病的療法或獅之使用，例如癌症、發炎及關 節炎、、乾癬、骨頭疾病、真菌或病毒感染、心臟血管失調、 阿耳滋海默氏病等的療法或獅的醫藥的製造，及相關於 目標在此種目_治療方法包含該療法及驗的方法。本 發明進-步相關於包含有效量的至少—種對映純分子式(1) 化合物的醫藥組合物及/或其生理可财受細及/或其前藥 除了慣例的醫藥可接受載體，選擇性地，具其他活性抗增 生劑’及相_醫賴造方法，其包含·—種醫藥可接 受及生理可耐受㈣，及若合適，進—步合適活性化合物 及:或添加舰至少—觀映純分子_化合物置入適當 投藥形式。這些組合物可由施用在該技藝巾已知技術製備 -Remington's Pharmaceutical Sciences» ^ * Mack Publishing Co.所出版或”醫藥給藥形式及藥物傳送系统” (第六版），由職職& Wilkins，（1995)所出版，所提出的 技術，其每一個係併入本文做為參考。 、本發明亦相關於-種伴隨額外細胞增生的失調之治療 或預防的藥物製備方法，其特徵在於魅少—種對映純分 子式(I)化合物係用做醫藥活性物質。 、、、刀 該醫藥組合物-般包含約i S 99 %，較佳為約5至 70%，最佳為自約10至約30 %的對映純分子棚化人物 及/或它們的醫藥可接受鹽類及/或它們的前藥的重量 組合物中職齡子式_合物及/或其接^類 及/或其前藥的活性成分的量一般自約5至5〇〇毫克。要投 37 200813030 藥的本發明對映純化合物的劑量可涵蓋 =义選擇以配合所欲效果，較佳糊 母病人，若轉，柯投馳高或較低的每 本發㈣藥組合物中雜成分的實際劑量 醫L Γ相特㉔人、組合物、及給藥模式的所欲 醫療反應騎性成分量柯會對病人有毒性。 Ο Ο 所選擇劑量係依據各觀素岐 明特定化合物，或3所使用本發 以糾類、賴或Si麵的雜、給单 門1給藥時間、所使用特定化合物的分泌速率、治療時 特定化合物一併使用的其他藥物、化合物及/ 序及療病人的年齡、性別、體重、情況、一般健 康及先1樂史，及在醫紐藝中熟知的類似因素。 ，醫藥組合物可口服投藥’其包含舌下地，例如以藥 錠剤、膜衣鍵、膠囊、粒狀物、粉末、糖漿或浸製醇 二的形式。然而，投藥亦可進行：直腸地或是陰道地，例 ^栓劑的形式；非腸道地’例如靜脈注射地、肌肉内地 j皮下地’其包含藉由使用灌注技術，以可注射殺菌溶 液或懸f液的形式；局部地，例如以乳霜、軟膏、乳液、 t η，、溶液、_、岩聚或是穿透皮膚藥貼 立或疋藉由其他路徑，例如眼部地，選擇性地，鼻 或疋以其他形式，例如，氣溶膠、吸入劑或鼻内喷 霧劑。 、 蓺根據本發明醫藥組合物可以其本身已知方式及熟知該 -斤已知方式製備’除了分子式(I)化合物及/或其生理 38 200813030 膠囊的製備其可使用，例如，=:、包衣劑及硬凝 物、阿拉伯膠、氧化鎂或是葡：、等玉= 的载體為，例如，m、天 叙/麟囊及栓劑 丨如注射溶液，或乳液或糖漿的合適:體:溶 各種溶劑的混合物 氧劑、分散劑、乳化劑、消_、=:：：，，、抗 增溶劑或著色劑。 未间正μ、防腐劑、 可=_配該組合物以用於所欲投 可接受載體及添加劑為該技藝中所;;:： Ο 人物物亦可包含二或更多觀映純分子式(1)化 或其生理可耐受鹽類及/或其前藥，而且，除了至少 ^映純分子式(1)化合物及/或其生理可耐受鹽類及域 該醫藥組合物亦可包含一或更多其他醫療或預防 "ί·生成分。於是，本發明化合物可單獨地或是組合療法的 一部分地用做增生性失調的治療中的藥物，例如，本發明 對映、.、屯化δ物可與已知抗癌、靜胞、及細胞毒性化療劑合 2用。若以固定劑量配方，此種組合產物利用在上述劑 塁範圍内的本發明化合物及在其許可劑量範圍内的其他醫 39 200813030 藥活性劑。例如，已發現該CDK抑制劑olomoucine在誘 發凋亡與已知細胞毒性化療劑加乘地作用（細胞科學期刊， 1995, 108, 2897)。對映純通用分子式①的化合物可與已知 藥劑例如抗癌或細胞毒性化療劑循序使用當組合配方為不 適當的時。 可添加至該組合物的選擇抗增生劑包含但不限於列在
Merck Index 第 13 版(1996) (NB Year or edition requires correction)，其係併入本文做為參考，的癌症化療藥物之化 合物例如天門冬胺酸酶、博來霉素、佳鉑帝、卡莫司汀、 苯丁酸氮芥、順鉑、左旋門冬醯胺酶、環磷醯胺、阿糖胞 苷、達卡巴仁、更生黴素、柔紅黴素、阿霉素、表阿黴素、 滅必治、氟嘧啶二酮、六曱三聚氰胺、羥基脲、異環磷醯 胺、加亞葉酸鈣、洛莫司汀、雙氣乙基甲胺、^巯嘌呤、 美司納、甲氨蝶呤、絲裂黴素C、米托蒽醌、副腎皮質激 素、潑尼松、曱基料、鏈脲佐菌素、三苯氧胺、疏基鳥 嗓呤、長春花鹼、長春新鹼、長春醯胺。 適合隨本發明組合物使用的其他抗增生劑包含但不限 於在 Goodman and Gilman，s The Pharmacological Basis 〇f Therapeutics (Ninth Edition)，編者 M〇lin〇ff 等由
McG跡Hill出版，筋-1287頁，（娜)一書中已知可用 於贅瘤疾病祕的職化合物，此㈣併人本文做為參 考:例如氨魯来特、L-天門冬胺酸酶、硫唾嗓吟、5销匕 克拉顧、白血福恩、乙烯雌盼、2，，2，_雙氟去氧胞苦、 i杉醇、紅血_基壬基腺料、炔雌醇、5_氟脫氧尿喷 40 200813030 啶、5-氟脫氧尿錢單嶙酸、猶氣達拉濱、1甲睾嗣、 氟他胺、己酸鮮酮、艾達黴素、干擾素、醋酸甲_孕酮、 醋酸甲地孕酮、美料、米托坦、太平洋紫杉醇、喷司他 丁、關基乙醯基心天冬氨酸_Α)、普卡黴素、司莫司 >、丁、替尼祕、猶轴、嗟㈣、三？基三聚氮酿胺、 尿嘴咬、長春花。 可加至該組合物的選擇細胞週期依賴激酶(Cdk)抑制 劑包含但不限於alsterpauli〇ne、丁内g旨j、eDK2__、 cdk2/細胞週期抑制肽I，CDK2/細胞週期抑制肽& 2_(2_經 基乙胺)-6-(3-氣苯胺基>9-異丙基嘌呤、彀玉紅_3，_單肪、 kenpaullone、〇l〇moucine、is㈣1〇m〇udne、π 異丙基 olomoucine、purvalanol A、roscovitine、（S)-異構物 mscovitine 及 wm·?· [4_(3，_經基苯基)胺基_6,7_二甲氧 基喹唑啉](自 Calbiochem Signal Transduction Catalog & Technical Resource 2001) 〇 要了解未實質上影響本發明各種具體實施例的活性的 修改係包含於此處所揭示本發明内。據此，下列實例意欲 說明但不限制本發明。 實例 下列簡寫係於此處使用： BF3 :三氟化蝴乙醚 CGnc·:濃縮 THF·四氣咬σ南 EtOAc :醋酸乙酯 41 200813030
MeOH :甲醇 IPA :異丙醇 DBTA :二苯酿酒石酸 DMF : N，N-二曱基曱醯胺 DCC : N，N二環己基石炭化二亞胺 DMAP : (N，N-二甲基胺基>比啶 HC1 :鹽酸
NaBH4 :硼氫化鈉
NaOH :氫氧化鈉
Na2C03 :碳酸鈉 實例1 ·· 1_曱基_4_(2,4,6_三甲氧苯基>l，2,3,6-四氫σ比咬 將1_甲基_4_哌嗪(340公克，3.0莫耳)緩慢加至1，3,5-三曱氧基苯(500公克，2.97莫耳)於冰醋酸(6〇〇毫升)的溶 液’維持反應混合物溫度低於40。(：，加入濃HC1 (450毫 升)超過20分鐘，將溫度升至85_90 °C及攪拌反應混合物 3·5小時，使之冷卻至4〇 〇c，倒於碎冰(4公斤)及攪拌20 分鐘。濾出未反應的1，3,5-三甲氧基苯的沉澱物，使用50% NaOH水溶液，在低於1〇 〇C，鹼化濾出物至pH n_12，將 所得到灰白色固體過濾、以水洗及乾燥之以得到化合物， 1曱基-4·(2,4,6_三甲氧基-苯基)-1，2,3,6_四氫吼咬。 產率：580公克(74%); 熔點：112_1140C; IR (KBr)·· 3045, 2900, 2837, 1600, 1585 公分、 42 200813030 4 NMR (CDC13, 300MHz): δ 6.15 (s，2H)，5·55 (s，1H)， 3.85 (s，3H)，3.75 (s，6H)，3.10 (d，2H)，2.55 (t，2H)，2·40 (s， 3H)? 2.35 (m? 2H); MS (El): m/z 263 (M+). 實例2: (士)-反式小曱基冰(2,4,6-三甲氧苯基)』比啶各醇 於ll氣壓下’在0°C，將三氟化爛乙醚(3〇〇毫升，2·36 莫耳)緩慢加入並攪拌，加至實例(1)化合物(3〇〇公克，114 莫耳)及NaBH4 (75公克，1·97莫耳)於乾THF (2.25公升) 的溶液。將反應混合物溫度緩慢升至55及攪拌ι·5小 時，使之冷卻至30°C，將冰水(1〇〇毫升)緩慢加入之後使用 濃HC1(375毫升雕化，於50-55 CC攪拌反應混合物1小 時’將之冷卻至30 °C及使用50 % NaOH水溶液鹼化至 pH 11_12，加入過氧化氫(30%，225毫升)超過〇·5小時， 於50-55。0擾拌反應混合物1·5小時，將之冷卻至3〇 °c 及加入足量的水以溶解經沉澱鹽類。分離有機層及水相部 份以醋酸乙酯(2 X 1公升)萃取，乾燥該有機萃取物(無水 NaJO4)及濃縮之。所得到粗黏性棕色油以4N HC1 (1.2公 升)處理及以醋酸乙醋(2x500毫升)萃取。冷卻水相部份， 50 %氫氧化納水溶液鹼化及以醋酸乙酯(2 X 1公升）萃 取。乾燥該有機萃取物(無水NaJO4)及濃縮之以得到化合 物，（士)-反式小曱基冰(2,4,6_三甲氧苯基)』比啶_3_醇 產率：210公克(65.6%); 熔點：96 - 97 °C; 43 200813030 IR(KBr) : 3582, 3374, 3017 公分-1; . 4 NMR (CDC13, 300MHz): δ 6.15 (s，2H)，4·40 (m，1H)， 3·79 (s，3H)，3.74 (s，6H)，3.20 (dd，1H)，3.00 (m，1H)，2.80 (m， 1H)，2.40 (m，1HX 2.37 (s，3H)，2.00 (m，1H), 1·90 (t，1H)， 1.52 (m，1H); MS (Cl): m/z 282 (M+l)。 實例3: C ： (士)_反式醋酸小曱基-3-(2,4,6_三曱氧苯基)-吡咯烷-2- 基甲酯 將甲基磺醯氯(30.27毫升，44·8公克，〇.4莫耳)逐滴加 入實例(2)化合物(1〇〇公克，〇·35莫耳)及三乙胺(71.88公 克，0.7莫耳)於乾THF (1.0公升)的冷卻及經授拌溶液。於 0 °C進一步攪拌反應混合物45分鐘，過濾三乙胺HC1的沉 殿物及以乾THF (2 X 100毫升)洗’將渡液逐滴加入醋酸納 (115公克，1·40莫耳)於2-丙醇(1.0公升)的回流懸浮液，將 ϋ 反應混合物回流額外15分鐘，以EtOAc (1·〇公升)稀釋及 過濾鹽類，以EtOAc (2 X 100毫升)洗鹽類混合物，將經合 併濾液濃縮以得到膠，將水(50毫升)加至該膠並擾拌以得 到固體，其被過濾及乾燥以得到化合物，（士)_反式_醋酸七 曱基_3_(2,4,6_三甲氧基苯基)_。比洛烧基甲酯。 • 產率：90公克(81%); 熔點：74-77 QC ; WNMR (CDC13, 300MHz)·· δ 6·13 (s5 2H)，4.00 (m，2H)， 3.81 (m, 1H)? 3.79 (s? 3H)? 3.76 (s? 6H)? 3.20 (m? 1H)? 2.75 (¾ 44 200813030 1Η)，2·69 (m，1Η)，2·47 (s5 3H)，2·00 (m，2H)，1·99 (s, 3H)。 實例4: ’ (士)-反式-[1-曱基_3-(2,4,6_三甲氧基苯基)_u比略烧_2_ 基]-曱醇 將10 % NaOH水溶液(596毫升)加至實例(3)化合物 (241公克，0.75莫耳)於曱醇(596毫升)的溶液，於5〇 〇c擾 拌該反應混合物45分鐘，將其濃縮以得到膠及接著倒入冰 〇 水(2公升），將所得固體過濾以得到化合物，㈤_反式μ 甲基_3-(2,4,6-三曱氧基_笨基)』比口各烧_2_基]_甲醇。 產率：198公克(94%); 熔點：82-85 °C; IR(KBr): 3421，3009, 1607 公分、 ^NMR (CDCi3? 300ΜΗζ): δ 6.15 (s? 2H)? 3.92 (m9 1H)5 3·80 (s，9H)，3.60 (dd，1H)，3.45 (d，1H)，3·20 (m，1H)，2·78 (m，1H)，2·50 (m，1H)，2·42 (s，3H)，2.00 (m5 1H)，1.92 (m， ϋ 1H)； MS (ES+): m/z282 (M+l). 實例5 : (_)-反式-[1-甲基各(2,4,6-三甲氧基苯基 比咯烷-2_基]_ 甲醇 . 將㈠-DBTA (321.7公克，897·7毫莫耳)加至實例⑷化 合物(250公克，889.6毫莫耳)接著加入曱醇(1715毫升）， 回流混合物10分鐘，於室溫緩慢授拌3小時，過滤及乾燥 結晶化鹽。 45 200813030 產率：185公克(30%); 熔點：102-105 °C; [a]D25 = -82.66。（c = 0·7，曱醇）。 以 10 %Na2C03 水溶液(765 毫升)及 EtOAc (200 X 3 毫 升)攪拌鹽類以得到自由鹼於EtOAc層，濃縮EtOAc層以 付到化合物，㈠-反式-[1-甲基-3-(2,4,6-三曱氧基-苯基)-σ比口各 烷_2_基]-甲醇 產率：80公克(98.3%); [a]D25 = -20.0。（c = 0·7，曱醇)； !HNMR (CDC135 300 MHz): δ 6.13 (s, 2H)? 3.90 (m, 1H)? 3·79 (s，9H)，3.57 (dd，1H)，3.38 (d，1H)，3·13 (m，1H)，2.69 (m，1H)，2.47 (m，1H)，2.34 (s，3H)，2.00 (m，1H)，1.93 (m， 1H). 將此化合物進行對掌HPLC，對掌HPLC係使用column Chiralcel OD-H (250 χ 4.6毫米）及溶劑系統己烷：乙醇 (92:08)與TFA (0.4%)進行。結果係於264奈米及溶劑流率1 毫升/分鐘紀錄。如在第1圖所說明，對掌HPLC顯示100% e.e的化合物，㈠-反式-[1-甲基-3-(2,4,6_三曱氧基-苯基)-。比略烧-2-基]-曱醇。 實例6·. (-)_反式-醋酸各(3·乙醯基-2-羥基-4,6-二曱氧基苯 基)小曱基“比咯烷_2_基曱酯 於氮氣壓下，在〇〇C，將BF3·乙醚(25.2公克，178毫 莫耳)逐滴攪拌加至實例(5)化合物(1〇公克，35.58毫莫耳) 46 200813030 於醋酸酐(19.48毫升，176耄莫耳)的溶液，將該反應混合 物於室溫緩慢攪拌2小時，將其倒於碎冰上(1公斤)，使用 飽和NafO3水溶液鹼化及使用EtOAc (3 X 200毫升)萃 取，有機萃取物以鹽水洗，乾燥(無水Na2S04)及濃縮以得 到化合物，㈠-反式-醏酸-3-(3-乙酿基-2-經基-4,6-二曱氧基 苯基)小曱基^比咯烷-2-基曱酯。 產率：10公克(83%); ^NMR (CDCb, 300ΜΗζ): δ 14.20 (s? 1Η)? 5.96 (s? 1Η)? 4·10 (d，2Η)，3·90 (s，3Η)，3·89 (s，3Η)，3·85 (m，1Η), 3·26 (m， 1Η)，2·82 (m，1Η)，2.74 (m，1Η)，2·66 (s，3Η)，2·52 (s，3Η)， 2·21 (m，2H)，2.10(s，3H). 實例7 : (_)_反式-1·[2-經基-3_(2-經曱基_l_曱基n比略烧_3_ 基)-4,6-二曱氧基苯基)-乙明 於室溫下，將10 %Na〇H水溶液(25毫升)攪拌加至實 例⑹化合物(10公克，28.4毫莫耳)於曱醇(25毫升)的溶液。 將反應混合物溫度升至50°C 45分鐘，將之冷卻至室溫， 使用濃HC1酸化及濃縮之以移除曱醇。使用飽和Na2c〇3 水溶液鹼化，過濾化合物(-)-反式-l-[2-羥基-3-(2-羥甲基-1-曱基』比洛烧_3·基)_4,6_二曱氧基苯基)-乙酮，及以水洗並乾 燥。 產率·· 7.14公克(82%); IR(KBr):34〇0,3m，3〇〇l，I629, Μ% 公分次 hNMR (CDC13, 300MHz)·· δ 5·96 (s，1H)，3.93 (m，1H)， 47 200813030 3·90 (s 3H)，3·88 (s，3H)，3.59 (dd，1Η)，3·37 (d，1H)，3.13 (m， 1H)，2·75 (m，1H)，2·61 (s，3H)，2·59 (m，1H)，2·37 (s，3H)， 2.00 (m，2H); MS (ES+):m/z310(M+l). 實例8 : (+)-反式-2-(2-氣苯基)-8-(2•羥甲基小甲基吼咯烷-3_ 基)-5,7-二甲氧基-苯並0比喃-4·闕 於氮氣壓下，在〇QC將氩化鈉(50 %，0.54公克，11.25 毫莫耳)以比例加至實例⑺化合物(0.7公克，2.2毫莫耳)於 乾DMF (15毫升)的溶液並攪拌。10分鐘後，加入2-氣苯 曱酸甲酯(U5公克，6.75毫莫耳），將反應混合物於25 °C 攪拌2小時，於低於20 °C小心加入曱醇，將反應混合物 倒於碎冰(300公克），以1:111(：1酸化（?112)及使用£幻八〇 (2 X 100毫升)萃取，使用飽和Na2C03鹼化水相層(pH 10) 及使用CHC13 (3 X 200毫升)萃取，乾燥該有機層（無水 NajO4)及濃縮之，將濃HC1 (25毫升)加至餘基及於室溫 授拌2小時，將反應混合物倒於碎冰(3〇〇公克)及使用飽和 NafO3水溶液使之成為驗性，使用CHQ3 (3 χ200毫升)萃 取混合物，以水洗有機萃取物，乾燥之(無水Na2s〇4)及濃 縮之以得到化合物，（+)-反式-2_(2-氣-苯基)_心(2_經甲基 曱基比略烧_3_基)-5,7-二甲氧基_苯並ϋ比喃酮。 產率：0.67公克(64%); 熔點：91- 93°C; [a]D25 = + 5.8。（c = 0.7，曱醇）； 48 200813030 IR(KBr): 3431，1648, 1598, 1571 公分次 , lR NMR (CDQ35 300MHz): δ 7.70 (dd? 1H)? 7.52 (m5 1H)，7.45 (m，2H)，6.50 (s，1H)，6.44 (s，1H)，4.17 (m，1H)， 4.00 (s，3H)，3.97 (s，3H)，3.64 (dd，1H)，3·40 (d，1H)，3·15 (m， 1H), 2·74 (d，1H)，2·52 (m，1H)，2.32 (s，3H)，2.00 (m，2H); MS (ES+): m/z 430 (M+l). 實例9: Γ (+)-反式冬(2-氯苯基)-5,7_二曱氧基-8-(2-羥曱基小曱 基·吡咯烷-3-基)-苯並吡喃-4-酮 將熔融鹽酸吡啶(4.1公克，35.6毫莫耳)加至實例(8)化 合物(0.4公克，0.9毫莫耳)及於180 QC加熱L5小時，將反 應混合物冷卻至25 QC，以MeOH (10毫升)稀釋及使用 Na2C03鹼化至pH 10，過濾混合物及濃縮有機層，將餘基 懸浮於水中(5毫升），攪拌30分鐘，過濾及乾燥以得到化 合物，（+)•反式冬(2_氯苯基)-5,7_二曱氧基-8_(2-羥曱基_1_ 曱基比咯烧_3_基)-苯並σ比喃·4_嗣。 產率：0.25公克(70%); IR(KBr): 3422, 3135, 1664, 1623, 1559 公分-1; !HNMR (CDC13? 300ΜΗζ): δ 7.56 (d5 1Η)? 7.36 (m? 3Η)? 6·36 (s，1Η)，6·20 (s，1Η)，4·02 (m，1Η)，3·70 (m，2Η)，3·15 (m， . 2H)，2·88 (m，1H)，2·58 (s，3H)，2·35 (m，1H)，1.88 (m，1H); MS (ES+): m/z 402 (M+l); 分析：C21H20C1N〇5 C，62.24 (62.71); H，5.07 (4·97); N， 3.60 (3.48); Cl?9.01 (8.83). 49 200813030 實例10 : - (+)-反式-2_(2-氣本基)-5,7-—甲氧基_8_(2-經甲美1甲 基-σ比咯炫r 3 _基)-苯並吼喃-4-酮鹽酸 將實例(9)化合物(〇·2公克’ 0.48毫莫耳)懸浮於IPA (5 毫升)及加入3.5 % HC1 (25毫升），將懸浮液加熱以得到清 澈溶液，冷卻溶液及過濾固體以得到化合物，反式_2 ^ 氣苯基)-5,7-二甲氧基各(2-輕甲基-i_曱基比略炫^_美）苯 並吡喃-4-酮鹽酸。 產率：0.21公克(97%); 熔點：188- 192 °C; [a]D25 = +21.3°(c = 0.2，曱醇）； 'H NMR (CD3OD? 300MHz): δ 7.80 (d9 1H)5 7.60 (m? 3H)，6·53 (s，1H)，6.37 (s，1H)，4.23 (m，1H)，3·89 (m，2H)， 3.63 (m，1H)，3.59 (dd，1H)，3.38 (m，1H)，2.90 (s，3H)，2.45 (m，1H)，2.35 (m，1H);
Ci MS (ES+): m/z 402 (M +1)(自由鹼）。 將此化合物進行對掌HPLC，對掌HPLC係使用柱 Chiralcd OD-H (250 X 4.6毫米）及溶劑系統己烷：乙醇 (92··08)與TFA(0.4%)進行。結果係於264奈米及溶劑流率1 • 毫升/分鐘紀錄。如在第3圖所說明，對掌HPLC顯示100% • e.e的化合物’㈩-反式-2-(2_氯-苯基)_5,7_二甲氧基各(2_羥 基-曱基小曱基-吼咯烷_3-基)_苯並吡喃冰酮鹽酸。 實例11 : (+)-反式_2_(2-氣_5_氟苯基>8_(2_羥曱基小曱基_，比咯烷 50 200813030 -3·基)-5,7_二曱氧基-苯並吡喃-4·酮 * 於氮氣壓下，在0°c將氫化鈉(50 %，0.776公克，16 毫莫耳)以比例加至實例⑺化合物(L0公克，3.2毫莫耳)於 乾DMF (25毫升)的溶液並攪拌。10分鐘後，加入2-氣-5-氟苯曱酸曱酯(L22公克，6·4毫莫耳），將反應混合物於25 C攪;掉2小時’於低於20 Τ小心加入曱醇，將反應混合 物倒於碎冰(300公克)，以1:1 HCl(pH2)酸化及使用EtOAc 〇 (2 X 100毫升)萃取，使用飽和Na2C〇3 (pH 10)驗化水相層 及使用CHC13 (3 X 200毫升)萃取，乾燥該有機層（無水 Na2S04)及濃細之，將>辰1101 (25毫升)力\1至餘基及於室溫 攪拌2小時，將反應混合物倒於碎冰(3〇〇公克)及使用飽和
Na2C03水溶液使之成為鹼性，使用CHC13 (3 X 200毫升) 萃取混合物，以水洗有機萃取物，乾燥之(無水Na2s〇4)及 濃縮之以得到化合物，（+)-反式-2-(2-氣-5-氟-苯基)-8-(2-羥甲基_1_甲基-吼咯烧_3_基)_5,7_二甲氧基_苯並吡喃_4酮。 U 產率：0.9公克(63%); 1H NMR (CDC13? 300ΜΗζ): δ 7.57 (m? 1H)? 7.46 (m? 1H)，7·16 (m，1H)，6.58 (s，1H)，6·45 (s 1H)，4.15 (m，1H)， 4.00 (s，3H)，3·97 (s，3H)，3·63 (dd，1H)，3.32 (d，1H)，3 13 (m 1H)，2·61 (m，1H)，2·53 (m5 1H)，2.29 (s，3H)，2.00 (m，2H); MS (Cl): ’ m/z 448 (M+l). 實例12 : (+)-反式-2-(2-氯-5-氟苯基)_5,7_二甲氧基_8_(2_羥甲基 51 200813030 -1_甲基σ比洛炫r3_基)-苯並吼喃-4_酮 * 將熔融鹽酸吡啶(8·0公克，69·5毫莫耳)加至實例(η) 化合物(0·8公克，1·78毫莫耳)及於18〇 〇c加熱15小時， 將反應混合物冷卻至25 °C，以]VIeOH (10毫升)稀釋及使 用Na2C03鹼化至pH 10，過濾混合物及濃縮有機層，將 餘基懸浮於水中(10毫升），攪拌30分鐘，過濾及乾燥以得 到化合物’（+)-反式-2-(2-氯-5-氟-苯基)-5,7-二甲氧基-8-(2-〇 羥曱基小曱基-吡咯烷-3-基)_苯並吡喃冰酮。 產率：0·45公克(60%); 熔點：253-254 °C ; IR(KBr): 3450, 1665 公分、 'HNMR (DMSO d6? 300ΜΗζ): δ 12.70 (s? 1Η)? 7.75 (m? 2Η)，7·54 (m，1Η)，6·55 (s，1Η)，6·14 (s，1Η)，3·80 (m，1Η)， 3·51 (m，3H)，2·94 (m，2H)，2·46 (s，3H)，2.15 (m，1H)，1.86 (m，1H); 〇 MS (ES+): m/z 420 (M+l);
分析：C21H19C1FN05 C，60·2 (60·08); H，4·53 (4·56); N 3·86(3·34);α，8·17(8·44)。 實例13 : (+)•及式·_2-(2氣-5-氟苯基)-5,7_二曱氧基-8_(2_經曱基小甲 基吡咯烷-3-基 > 苯並吡喃-4·酮鹽酸 將實例(12)化合物(0·1公克，0.244毫莫耳)懸浮於IpA(5毫 升)及加入3.5 % HC1 (25毫升），將懸浮液加熱以得到清澈溶 液，冷卻溶液及過濾固體以得到化合物，（+>及式_2_(2_氣_5_ 52 200813030 氣-本基)-5,7_^一甲氧基-8_(2-經甲基-1-曱基比咯烧-3-基)-苯 並。比喃-4-酮鹽酸， 產率：0.108 公克(1〇〇 〇/。)； [ct]D25 = +18.05。(c = 0.7，曱醇)； W NMR (CD3〇D，300MHZ): δ 7.67 (m，2H)，7.37 (m，1H)， 6·60 (s，1H)，6·37 (s，1H)，4·25 (m，1H)，3·90 (m，2H)，3·69 (m， 1H)，3·60 (dd，1H)，3.45 (m，1H)，2·98 (s，3H)，2·52 (m，1H)， 2.29 (m? 1H); MS (ES+): m/z 420 (M - 36.5). 實例14 : ㈩·反4-2-(2_溴-5_氟苯基)-8-(2_羥甲基小曱基-吼咯烷 -3-基)-5,7-二曱氧基-苯並u比喃-4-酮 於氮氣壓下，在0°C於氫化鈉(50 %，3.88公克，80.8 毫莫耳)存在下將實例(7)化合物(6公克，19.42毫莫耳)於乾 DMF (60毫升)與2·溴_5_氟苯曱酸曱酯(6.7公克，28.75毫 莫耳)反應，將反應混合物於25 QC攪拌2小時，於低於20 °C小心加入甲醇，將反應混合物倒於碎冰(300公克），以 1:1 HC1 (pH 2)酸化及使用EtOAc(2 X 100毫升)萃取，使用 飽和Na2C03 (pH 10)鹼化水相層及使用CHC13(3 x200毫升) 萃取，乾燥該有機層(無水Na2S04)及濃縮之，將濃HC1(25 毫升)加至餘基及於室溫攪拌2小時，將反應混合物倒於碎 冰(300公克)及使用飽和Na2C03水溶液使之成為鹼性，使 用CHC13(3 X 200毫升)萃取混合物，以水洗有機萃取物， 乾燥之(無水Na2S04)及濃縮之以得到化合物，（+>及式 53 200813030 -2-(2-溴-5_氟-苯基)-8-(2-經甲基-1-甲基-α比口各烧基)_5,7_ 二甲氧基-苯並吡喃-4-酮。 產率：3.94公克(41.2%); A NMR (CDC13, 300MHz)·· δ 7·65 (m，1H)，7 45 (m， 1H)，7·10 (m，1H)，6·47 (s，1Η)，6.45 (s，iH)，4·15 (m，1H)， 4.00 (s，3H)，3.97 (s，3H)，3.64 (dd，1H)，3.35 (d，1H)，3·1〇 (m， 1H)，2.64 (m，1H)，2·45 (m，1H)，2·27 (s，3H)，2·0〇 (m，2H); MS (ES+): m/z 493 (M+l). 實例15 : (+)-及式Ί(2-演-5-氟苯基)-5,7-二曱氧基-8-(2-經甲基+曱基外匕 洛烧-3-基)_苯並^比喝-4-81¾ 將熔融鹽酸吡啶(39公克，339毫莫耳)加至實例(14)化 合物(3·9公克，7.92毫莫耳)及於180 °C加熱I·1 2小時，將反應 混合物冷卻至25°C，以MeOH(10毫升)稀釋及使用Na2C03 鹼化至pH 10，過濾混合物及濃縮有機層，將餘基懸浮於水 中(40毫升），攪拌30分鐘，過濾及乾燥以得到化合物，（+)-及4-2-(2•溴-5-氟-苯基)-5,7-二曱氧基各(2_羥曱基小曱基 °比嘻烧_3_基)_苯並吼喃-4-嗣。 產率：1.4公克(38.14%); 熔點：145 - 147 °C ; 1 NMR (CDC13+ TFA，300MHz): δ 12.40 (s，1H)，7.55 (m， 2 1Η)，7·28 (m，1Η)，7·00 (m, 1Η)，6.31 (s，1Η)，6·28 (s，1Η)， 3·98 (m，1H)，3.68 (m，2H)，3·50 (m，2H)，3·1·5 (m，1H)，2·80 200813030 (s, 3H)，2.30 (m，1H)，2·08 (m5 1H); • MS (ES+)： m/z 465 (M+l). 實例16 : (吟及式_2-(2-溴-5·氟苯基)·5,7-二甲氧基各(2-經甲基 甲基°比略烧_3_基)·苯並吼喃_4_酮鹽酸 藉由將實例(I5)化合物(1·〇公克)懸浮於IPA (5毫升)及 3·5 % HC1 (25毫升)使之轉化為其鹽酸鹽類，將懸浮液加熱 以得到清澈溶液，冷卻溶液及過濾固體以得到化合物，（+)_ 反4-2-(2-溴-5-氟·苯基)-5,7-二曱氧基-8-(2-羥基-曱基_1_曱 基°比略炫r3-基)_苯並σ比喃_4_酮鹽酸。 產率：1.0公克(93〇/〇);]^(£8+)^11/2 465 (河+1)(自由驗）。 實例17 : (+)-反4'-2_(2-溴-5_氟苯基)-5,7_二曱氧基_8-(2-羥甲基 -1-曱基吡咯烷-3·基)-苯並吡喃-4-酮磺酸酯 Ο 將實例(15)化合物(1.97公克，4.25毫莫耳)於甲醇(5毫升) 以甲磺酸溶液於甲醇(0.408公克，4.25毫莫耳)處理，將所得 清澈溶液濃縮以得到標題化合物，（+>及式_2-(2-溴_5_氟_ 本基)-5,7-一曱氧基-8-(2-經曱基-1-曱基比略烧-3-基)-苯並 • 。比喃_4_酮磺酸酯。 產率：2.3 公克(96.63 %); bNMR (D2〇, 300ΜΗζ): δ 7.58 (m，1Η)，7.20 (m，1Η)， 7·Π (m，1H)，6·30 (s，1H)，6.02 (s，1Η)，4·02 (m，1H)，3.85 (m， 2H)，3·45 (m，2H)，3·35 (m，1H)，2.83 (s，3H)，2.70 (s，3H)， 2·20 (m，2H); 55 200813030 分析：C22H23BrNF08S.H20, C，46.08 (45·68); Η，4·61 (4.35); N9 2.63 (2.42), Br? 14.73 (13.81); S, 4.99 (5.54); MS (ES+): m/z 465 (M+l)，自由鹼。 實例18 : ㈩-及4Ί(2,4-二氯-5_氟苯基)冬(2-羥甲基小曱基_吼 洛燒_3_基)-5,7-二曱氧基-苯並吼喃冰酮 於氮氣壓下，在(TC於氫化鈉(50 %，0.62公克，12·9 毫莫耳)存在下將實例⑺化合物(0.8公克，2.58毫莫耳)於乾 DMF (10毫升)與2,4-二氯_5-氟-苯甲酸氯(0.887公克，3·9 毫莫耳)反應，將反應混合物於25 QC攪拌2小時，於低於 20 QC小心加入曱醇，將反應混合物倒於碎冰(1〇〇公克）， 以1:1 HC1 (pH 2)酸化及使用EtOAc(2 X 50毫升)萃取，使 用飽和Na2C03 (pH 10)鹼化水相層及使用CHC13 (3 X 100毫 升)萃取，乾燥該有機層(無水Na2S04)及濃縮之，將濃HC1 (10宅升)加至餘基及於室溫攪;掉2小時，將反應混合物倒 於碎冰(100公克)及使用飽和Na2C〇3水溶液使之成為鹼 性’使用CHCI3(3 X 100毫升)萃取混合物，以水洗有機萃 取物，乾燥之(無水NaJO4)及濃縮之以得到標題化合物， (+)-及4Ί(2,4-二氣_5_敦-苯基)_8_(2·羥甲基小甲基』比洛 烧-3-基)_5,7_二甲氧基-苯並ϋ比喃冰酮。 產率：0.54 公克(43.4%); lU NMR (CDCI3,300MHz): δ 7.75 (d? 1H)? 7.57 (d? 1H)? 6.60 (s，m)，6.45 (s，1H)，4·20 (m，1H)，3.99 (s，3H)，3.97 (s，3H)， 3.65 (dd，1H)，3·36 (d，1H)，3.20 (m，1H)，2,65 (m，2H)，2.38 (s， 56 200813030 3H)，2·10 (m，2H); MS(ES+):m/z482 (M+l). 實例19 : (+)-及式-2-(2,4-一氯-5-敗苯基)-5,7_二曱氧基-8-(2_經曱基-1-曱基比17各烧-3-基)-苯並吼喃-4-嗣 將熔融鹽酸吡唆(5·5公克，47.6毫莫耳)加至實例(18)化 合物(0·53公克，L1毫莫耳)及於180。(：加熱1.5小時，將反應 混合物冷卻至25 °C，以MeOH (10毫升)稀釋及使馬Na2C03 鹼化至pH 10，過濾混合物及濃縮有機層，將餘基懸浮於水中 (5毫升），攪拌30分鐘，過濾及乾燥以得到化合物，（+)_反式 _2-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-5,7-二曱氧基冬(2_羥曱基-1_曱基口比 焼*-3-基本並11比喃-4-嗣。 產率：0.29公克(58%); IR(KBr): 3422, 1664, 1618,1401 公分-1 ; lU NMR (CDCI3+ DMSO d6? 300ΜΗζ): δ 7.50 (m? 2Η), 6.42 (s，1Η)，6·19 (s，1Η)，4·04 (m，1Η)，3·71 (m，2Η)，3.16 (m，2Η)， 2.88 (m，1H)，2.58 (s，3H)，2.36 (m，1H)，1·92 (m，1H); MS (ES+):m/z454(M+l). 實例20 : ⑴-及4’-2-(2,4_二氣-5_氟苯基)_5,7_二甲氧基_8_(2_羥曱基小 曱基吡咯烧-3_基)-苯並吡喃-4-酮鹽酸 藉由懸浮於IPA (5毫升)及3.5 % HC1 (25亳升)將實例(19) 化合物(0.89公克，1·96毫莫耳)轉化為其鹽酸鹽類，將懸浮液 加熱以得到清澈溶液，冷卻溶液及過濾固體以得到化合物， 57 200813030 (+)-及式-2-(2,4-二氣-5-氟苯基)-5,7_一甲氧基-8-(2-經甲基_1_ 曱基吡咯烷各基)-苯並吡喃_4_酮鹽酸。 產率：0.91公克(92%);
iH NMR (CD3OD，300MHz): δ 7.86 (m，2H)，6.65 (s，1H)， 6·38 (s，1Η)，4·26 (q，1Η)，3·87 (m, 2Η)，3.71 (m，m)，3.60 (dd， 1H)，3·56 (q，1H)，2.99 (s，3H)，2.55 (m，1H)，2.28 (m，1H); IR (KBr): 3386, 1657公分-1 ; MS (ES+)： m/z 454 (M-36.5); 分析：C21H19C13FN05, C，51.08 (51.35); H，4·26 (3·87); N， 3·13 (2.85)，Cl，21.99 (21.70)。 實例21 : (+)·及式-2_(2,4-二氯·5-氣苯基)-5,7-二曱氧基_8_(2-經曱基-1-甲基σ比洛烧-3-基)-苯並π比喃_4_嗣甲石黃酸酉旨 將曱磺酸(0.012公克，0.125毫莫耳)加至實例(19)化合物 (0.05公克’ 〇·ιι耄莫耳)於曱醇(2毫升)的懸浮液中，於Μ 〇c 攪拌5分鐘以得到清澈溶液於減壓下移除溶劑以得到餘基， 將餘基以乾乙醚(2 X 5毫升)洗兩次及於高真空下（〇工毫米） 乾燥以得到化合物，（+)_H2-(2,4-二氯-5-氟苯基)_5,7_二/甲 氧基-8-(2-經甲基-1-曱基。比咯烧各基)_苯並D比喃斗酮甲錯酸 酯。 ” 產率：0.054公克(90%); 分析：C22H22C12FN08S.2.5 H2〇 C，44·26 (44.34)· Η 4 42 (4·53); Ν，2·58 (2·35); Cl，12.11 (11·92)。 ’ ’ 實例22 : 58 200813030 (+)-及4，-2-(2,4-二氣-5-氟苯基)-5,7-二曱氧基_8-(2’ . 甲基-1_甲基17比洛烧-3_基)-苯並σ比喃-4__捧橡酸齒曰 將檸檬酸一水合物(0.023公克，0.11毫莫导)加I貫例 (I9)化合物(0.05公克，0.11毫莫耳)於甲醇(2毫升)的懸浮液 中，於50_55。(：攪拌10分鐘，將反應混合物濃縮及乾燥 固體以得到化合物，（+)-及4-2-(2,4-二氯-5-氟-苯基;)-5,7-二 甲氧基-8·(2-羥甲基小曱基-吡咯烷-3-基> 苯並吡喃+酮檸 〇 檬酸酯。 產率：0.065 公克(91.5%); 分析：C27H26C12FN012 C，49.75 (50.17); Η，4.25 (4.05); ^2.60 (2.17); Cl5 10-69 (10·97)。 實例23 : (+)-及 — 氣-5-鼠本基)-5,7-^ — 曱氧基-8-(2-經 甲基-1-甲基吡咯烷各基)-苯並吡喃冬酮酒石酸酯 將酒石酸(0.016公克，0.11毫莫耳)加至實例(19)化合 〇 物(〇·〇5公克，0·11毫莫耳)於曱醇(2毫升)的懸浮液中，於 50-55 °c攪拌10分鐘，將反應混合物濃縮及乾燥固體以得 到化合物，（+)-及式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二甲氧基 -8-(2-經甲基-1·曱基-吼咯烧-3-基)_苯並吼响-4-酮酒石酸 酯。 . 產率：0·06 公克(90.19%); 分析·· C^HmQzFNOuIO H20 C，47.43 (46.84); Η，4.13 (4.37)； ν.2.40 (2.18); Cl? 10.77 (11.08)。 實例24 : 59 200813030 (吟反式-2_(2,4·二氯_5_氟苯基)-5,7-二甲氧5_8-(2-經 甲基-1-甲基吡咯烷啶-3-基)_苯益吡喃-4-綱馬來酸酯 . 將馬來酸(0.0127公克，o.ll毫莫尊)加矣實例(19)化合 物(0·〇5公克，〇·11毫莫耳)於甲醇(2毫升)的懸浮液中’於 50 〇C攪拌5分鐘以得到清澈溶液。將反應混合物派鈿及 乾燥固體以得到化合物，（+)_反式-2-(2,4-二氣各氟-苯 基)_5,7_二甲氧基各(2-羥甲基小甲基吡咯烷各基苯並吡 () 喃_4_嗣馬來酸g旨。 產率：0.059 公克(90.19 %); 分析：C25H22C12FN09.1.5 H20 C，50.54 (50.23); H， 4·08 (4·18); N，2.31 (2.34); C1，11.83 (11.88)。 實例25 : (+)_反式-2-(2,4-二氣i氟苯基)-5,7-二甲氧基各(2-羥 甲基_1_甲基°比洛烧-3-基)-苯並π比喃冰酮醋酸酉旨 將醋酸(0.0065毫升，0.0068公克，〇·ΐΐ毫莫耳)加至實 ί) 例(19)化合物(0·05公克，〇·11毫莫耳)於曱醇(2毫升)的懸浮 液中，於50-55 °C攪拌5分鐘以得到清澈溶液。將反應混 合物濃縮及乾燥固體以得到標題化合物， 產率·· 0·〇5 公克(88·33%); • 分析：C23H22C12FN〇9 C，53·67 (53.71); Η，4·63 (4.31); 】 Ν，3·08(2·72);α，13·93 (13·79)。 實例26: ⑴反式-2-(2,4-二氣-5-氟苯基)_5，7_二甲氧基各(2羥 曱基小甲基°比洛烧_3_基)_苯並Π比喃硫酸酯 60 200813030 將H2S04溶液(5 %曱醇溶液，60微升，0.055毫莫耳） 加至實例(19)化合物(〇·〇25公克，0.055毫莫耳)於曱醇(2毫 升)的懸浮液中，於50-55。<：攪拌5分鐘。將反應混合物濃 縮及乾燥固體以得到化合物，（+)-反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯 基)-5,7-二曱氧基-8-(2-羥甲基小曱基吡咯烷_3_基)-苯並吡 喃-4_酮硫酸酯。 產率：0·〇25 公克(82.24 %); MS (ES，): m/z 550 (M_l) 〇 實例27 : ㈩-反式-2-(2,4_二氯-5-氟苯基)-5,7_二曱氧基-8_(2-羥 甲基-1-甲基σ比咯炫》-3_基)_苯亚ϋ比喃-4-嗣硝酸酉旨 將ΗΝ03溶液(5 %甲醇溶液，70微升，0.055毫莫 耳)加至實例(19)化合物(0.025公克，0.055毫莫耳）於甲醇 (2毫升)的懸浮液中，於50-55 °C攪拌5分鐘以得到清澈 溶液。將反應混合物濃縮及乾燥固體以得到化合物，（+)_ 反式-2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5,7-二曱氧基-8-(2-經曱基_1_曱 基〇比洛烧·3-基)-苯並π比喃_4_嗣頌酸醋。 產率：0.025 公克(87.81 %); MS(ES-):m/z515(M-l) 〇 實例28 : (+)-反式-2,4-二氣-苯甲酸2_(2-乙酿氧基曱基+曱基外匕 咯烷-3-基)_6_乙醯基-3,5·二甲氧基-苯基酯 將實例(6)化合物(3公克，8.9毫莫耳）、2,4-二氣苯酸 (1.79公克，9·3毫莫耳）、DCC (3·87公克，18·7毫莫耳)及 61 200813030 DMAP (U48公克，9·3毫莫耳)的混合物溶解於二氣曱烷 (50宅升)並於至溫搜摔12小時，將反應混合物冷卻至〇 °C，過濾經沉澱二環己脲，濃縮有機層及使用丨％曱醇於 氣仿及0.01 %氨做為溶離劑由柱型色層分析法純化餘基以 得到化合物，（+)-反式-2,4-二氯-苯甲酸2-(2-乙醯氧基曱基 _1_曱基-吼咯烷-3_基)·6-乙醯基_3,5_二甲氧基-苯基醋，其係 用於進一步反應而不需characterisatioii。 產率：4·48 公克(1〇〇〇/0) 實例29 : (+)-反式-2-(2,4-一氣本基)-8_(2_經甲基_1_曱基°比略燒 3_基)_5,7_^一甲氧基-苯並。比喃-4-嗣 於氮氣壓下，維持在〇°C，將六曱基二矽氨烷(3·56毫 升，17毫莫耳)逐滴加至n-BuLi (1·6莫耳濃度於己烷，ίο.” 毫升，17毫莫耳)於THF (25毫升)的溶液，及攪拌15分鐘。 於此溶液，逐滴加入實例(28)化合物(4.48公克，8.5毫莫耳) 於THF (25毫升)的溶液，維持溫度在〇〇c，加入後，使反 應加溫至室温及攪拌2.5小時，將反應混合物以稀HC1酸 化’及以10%碳酸氫鈉驗化至pH 8 一 9，水相層使用氣仿(3 x 50毫升)萃取，有機層使用水(25毫升）、鹽水(25毫升)洗 及於無水Na2S04上乾燥。於減壓下濃縮有機層及於真空 乾燥以產生醋酸3-{3-[3-(2,4-二氣苯基>3_氧代丙醯基] 羧基_4,6-二曱氧基苯基甲基吡咯烷-2_基曱酯為棕色固 體(《6公克)，將此酯溶解於濃HC1 (5〇毫升)及攪拌3小時， 以作動環化反應，在3小時結束，將反應混合物以固體 62 200813030
NaHCCb驗化至pH8_9，水相層使用氣仿(5〇x3毫升)萃取 _ 及以水(25毫升)及鹽水(25毫升)洗，有機層於無水Na2S04 ^ 上乾燥，於減壓下濃縮及於真空乾燥，使用3 %甲醇於氯 仿及〇·〇1 A氦做為溶離劑由柱型色層分析法純化餘基以得 到化合物，（+)-反式-2_(2,4-二氯苯基)-8-(2-羥曱基_1_曱基吡 嘻烧-3-基)-5,7-二曱氧基-苯並π比喃酮為黃色固體。 產率·· 3.2公克(81%); 〇 1HNMR(CDC13? 300ΜΗζ): δ 7.74 (d? IR\ 7.55 (d? 1H)?
7·42 (dd，1H)，6,56 (s，1H)，6·47 (s，1H)，4·2 (m，1H)，4·02 (s， 3H)，3.99 (s，3H)，3.68 (dd，1H)，3.39 (dd，1H)，3.23 (m，1H)， 2.75 (m，1H)，2.63 (m，1H)，2.40 (s，3H)，2·07 (m，2H); MS (ES+): m/z 464 (M+l) 〇 實例30 : (+)-反式-2-(2,4_二氣苯基)_5,7-二甲氧基各(2-經曱基 -l-曱基°比嘻烧-3-基)-苯並^比11 南-4-嗣 Ο 將實例(29)化合物(3.2公克’7.35毫莫耳)、鹽酸π比咬(3 2 公克，6.91毫莫耳)及催化量的喹琳的混合物於加熱 2.5小時，將反應混合物以曱醇(50毫升)稀釋及使用固體 Na2C03驗化至pH 10，過濾反應混合物及以甲醇洗，濃縮 • 有機層及使用〇·〇1 %氨及3 %甲醇於氣仿做為溶離劑由柱 型色層分析法純化餘基以得到化合物，(+>反式冬(2,4-二氣 苯基)_5,7_二甲氧基-8-(2-每曱基-1-曱基。比嘻烧各基)_苯並 吡喃-4-酮，為黃色固體。 產率：0.98公克(30%); 63 200813030 1H NMR (CDC13, 300MHz): δ 12·5 (s，1H)，7 54 (m 2H)，7·40 (m，1H)，6.40 (s，1H)，6.28 (s，iH)，4 〇8 (m，m)’ 3.89 (m，2H)，3.28 (m，2H)，2.84 (m，1H)，2·65 (s，3H)’，2 45’ (m，1H)，1.95(m，1H); ’ MS (ES+): m/z 436(M+l)〇 實例31 : (+)-反式-2-(2,4-二氣苯基)_5/7-二曱氧基各(2_羥甲基 -1-曱基^比1^焼*-3-基)-本並ϋ比喃_4_嗣鹽酸 將實例(30)化合物(0.4公克，0.9毫莫耳)懸浮於甲醇(2 毫升)及以乙醚HC1處理及蒸發有機溶劑以得到化合物， (+)-反式1(2,4-二氯苯基)_5,7_二甲氧基_8_(2_經曱基小甲 基』比嘻烧_3_基)_苯並吼喃-4-酮鹽酸。 產率：〇·4公克(92%); 1Η NMR (CD30D，300MHz): δ 7·80 (d，1Η)，7.30 (d， 1H)，7·54 (dd，1H)，6·58 (s，1H)，6.37 (s，1H)，4·25 (m，1H)， ϋ 3.90 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.52 (m，1H), 2.29 (m, 1H); MS (ES_): m/z 470 (M-l) 〇 實例32 : ' ㈩-反式斗溴冬氯苯酸2-(2-乙醯氧基甲基小曱基_吼 洛炫τθ-基)_6_乙醯基_3,5_二甲氧基苯基酯 將只例⑹化合物(1·95公克，5.5毫莫耳）、4_漠_二氣苯 酸(1.44公克，6.1毫莫耳；)、DCC (2.29公克，η毫莫耳)及 DMAP(0.68公克，5.5毫莫耳)的混合物溶解於二氣曱烷(50 64 200813030 宅升)並於至溫擾拌12小時，將反應混合物冷卻至〇。〔 過濾經沉澱二環己脲及濃縮有機層及使用丨％甲醇於氯仿 及0·01 %氨做為溶離劑由柱型色層分析法純化餘基以得到 化合物’（+)-反式-4-漠〜2_氯苯酸2-(2-乙酿氧基曱基小甲夷 比咯烷各基)_6_乙醯基_3,5_二甲氧基苯基酯。 產率：2.8公克(88.7%); MS (ES+): m/z 569 (M+1)。 實例33 : (+)_反式_2_(4备2_氯_苯基)各(2_經甲基+甲基吡咯烷 -3_基)-5,7-二甲氧基-苯並11比喃_4-酮 於氮氣壓下，維持在〇。(：，將六曱基二矽氨烷(21毫 升，毫莫耳)逐滴加至n-BuLi (15%溶液於己烧，4·23毫 升，10愛莫耳)於THF (25毫升)的溶液，及攪拌15分鐘。 於此溶液，逐滴加入實例(32)化合物(2·8公克，5毫莫耳) 於THF (25毫升)的溶液，維持溫度在〇〇c，加入後，使反 應加溫至室溫及攪拌2.5小時，將反應混合物以稀HC1酸 化’及以10〇/〇碳酸氳鈉驗化至pH 8 — 9，水相層使用氣仿 x 5〇毫升)萃取，有機層使用水(25毫升）、鹽水⑶毫升)洗 ^無水Na2S04上乾燥。於減壓下濃縮有機層及於真空 乾燥以產生醋酸{3_[3_(4_溴冬氣_苯基)各氧代—丙醯 基l·2’备基_4,6_二曱氧基-苯基卜μ曱基_吡咯烧冬基曱醋為 棕色固體(2·65公克），將此酯溶解於濃HC1 (2〇毫升)及攪 拌3小時，以作動環化反應，在3小時結束，將反應混合 物以固體NaHCQ3驗化至PH8_9，水相層使用氣仿(50x3 65 200813030 毫升)萃取及以水(25毫升)及鹽水(25毫升)洗，有機層於無 水Na2S04上乾燥’於減壓下濃縮及於真空乾燥，使用3 % 甲醇於氯仿及〇·〇1 %氨做為溶離劑由柱型色層分析法純化 餘基以得到化合物，（吟反式-2-(4-溴-2-氣-苯基)-8-(2-羥甲 基_1-甲基吼咯烷各基)_5,7_二甲氧基_苯並吡喃斗酮，為黃 色固體。 產率：1.4公克(59%); 1H NMR (CDC13, 300MHz): δ 7·69 (d，1H)，7.66 (d，1H)， 7·55 (dd，1H)，6·55 (s，1H)，6·45 (s，1H)，4·19 (m，1H)，4.00 (s， 3H)，3·98 (s，3H)，3.66 (dd，1H)，3·38 (m5 1H)，3.23 (m，1H)， 2·75 (m，ih)，2.63 (m，1H)，2.40 (s，3H)，2.10 (m，2H); MS (ES+)： m/z 509 (M+l)。 實例34 : ㈩-反式_2-(4-溴-2_氯苯基)-5,7_二曱氧基各(2_羥甲基 _1-甲基吡咯烷-3-基)-苯並吡喃-4-酮 將實例(33)化合物(1·4公克，2.75毫莫耳)、鹽酸σ比咬(1.4 公克’ 12毫莫耳)及催化量的喹啉的混合物於18〇。匚加熱 2·5小時，將反應混合物以曱醇(5〇毫升)稀釋及使用固體 Na2C03鹼化至pH 10，過濾反應混合物及以曱醇洗，濃縮 有機層及使用0·01 〇/〇氨及3 〇/〇甲醇於氣仿做為溶離劑由柱 型色層分析法純化餘基以得到化合物，（+>反式_2-(4_溴-2_ 氯苯基)-5,7_二曱氧基各(2_羥曱基小甲基吼咯烷各基)_苯 並吡喃-4-酮，為黃色固體。 產率·· 0.88 公克(60.6 %); 66 200813030 1H NMR (CDC13, 300ΜΗζ): δ 7·91 (in，1H) 7 87 (πι ‘ 1H)，7·69 (m，1H)，6·41 (s，1H)，6·15 (s，1H)，4·〇3 (m，1H)， 3·77 (dd，1H)，3·66 (dd，1H)，3.47 (m，1H)，3.33 (m，m)，3.18 (m，1H)，2·76 (s，3H)，2.24 (m，2H); MS(ES+):m/z 481(M+1)。 實例35 : (+)-反式-2-(4-漠-2-氣苯基)-5,7_二曱氧基_8_(2_經曱基 (1 小甲基吡咯烷-3-基)-苯並吡喃-4-酮鹽酸 將實例(34)化合物(0.48公克，1.0亳莫耳)懸浮於甲醇(2 毫升)及以乙醚HC1處理及蒸發有機溶劑以得到化合物， (+)-反式_2_(4_漠_2_氯苯基)-5,7_二曱氧基_g_(2_經曱基小曱 基吡咯烷-3-基 > 苯並吡喃-4-酮鹽酸。 產率：0.4公克(93%); 1H NMR (CD30D，300MHz): δ 7.87 (m，1H)，7.71 (m， 2H)，6.58 (s，1H)，6.38 (s，1H)，4·28 (m，1H)，3.90 (m，2H)， Ο 3·73 (m，1H)，3.59 (m，1H)，3.45 (m，1H)，2·99 (s，3H)，2.58 (m，1H)，2.28 (m，1H); MS (ES-): m/z 515 (M-1) o 實例36 : ， （+)-反式-2-氣-4_氰基·苯酸2_(2_乙醯氧基甲基小甲基 ， 吡咯烷各基)各乙醯基-3,5_二甲氧基-苯基酯 將實例⑹化合物(3.84公克，10毫莫耳）、2-氣4-氰基-苯酸(2.48公克，13毫莫耳）、DCC (4.51公克，21毫莫耳) 及DMAP (1.34公克，10毫莫耳)的混合物溶解於二氯曱烷 67 200813030 (5〇毫升)並於室溫攪拌12小時，將反應混合物冷卻至〇 ，過濾經沉澱二環己脲及濃縮有機層及使用丨〇/〇甲醇於 氣仿及0.01 %氨做為溶離劑由柱型色層分析法純化餘基以 得到化合物，㈩-反式-2-氣_4_氰基-苯酸2-(2_乙醯氧基甲基 -1-甲基吡咯烷-3-基)_6_乙醯基-3,5-二曱氧基-苯基酯。 產率：3.5公克(62%); 1HNMR (CDC13, 300MHz): δ 8·19 (d，1H)，7·79 (s，1H)， 7·69 (d，1Η)，6·45 (s，1H)，4·10 (m，1Η)，3·93 (s，6H)，3·48 (m， 2H)，3·11 (m，1H)，2.72 (m，1H)，2·48 (s，3H)，2.35 (s，3H)， 2.10 (m，1H)，1.92 (m，2H)，1.74 (s，3H); MS (ES+): m/z 515 (M+l) 〇 實例37 : (+)-反式-2_(2-氣斗氰基·苯基)各(2-羥曱基小甲基^比 略烧-3-基)-5,7-二曱氧基-苯並吼喃-4_闕 於氮氣壓下，維持在0°C，將六甲基二矽氨烷(5.7毫 升，27毫莫耳)逐滴加至n-BuLi (1.6莫耳濃度於己烷，17 毫升，27毫莫耳)於THF (50毫升)的溶液，及攪拌15分鐘。 於此溶液，逐滴加入實例(36)化合物(5·6公克，10毫莫耳） 於THF (50毫升)的溶液，維持溫度在〇°C，加入後，使反 應加溫至室溫及攪拌2·5小時，將反應混合物以稀HC1酸 化，及以10%碳酸氫鈉鹼化至pH 8 - 9，水相層使用氣仿(3 X 50毫升)萃取，有機層使用水(50毫升）、鹽水(50毫升)洗 及於無水Na2S04上乾燥。於減壓下濃縮有機層及於真空 乾燥以產生醋酸3-{3·[3-(2-氯-4-氰基-苯基)-3-氧代-丙醯 68 200813030 基]基_4,6_—曱氧基-苯基}小甲基_ϋ比略焼^_基曱醋為 油狀物(6·1公克）’將此g旨溶解於濃HC1 (60毫升)及擾拌3 小時，以作動環化反應，在3小時結束，將反應混合物以 固體NaHCO3鹼化至pH8-9，水相層使用氣仿(50χ3毫升） 萃取及以水(25毫升)及鹽水(25毫升)洗，有機層於無水 Na2S04上乾燥’於減壓下濃縮及於真空乾燥，使用3 %曱 醇於氣仿及0.01 %氨做為溶離劑由柱型色層分析法純化餘 基以得到化合物，（+)-反式-2-(2-氯-4-氰基-苯基)·卜(2-羥甲 基-1_甲基』比咯烷各基)_5,7-二曱氧基_笨並吡喃斗明，為黃 色固體。 產率：0.75公克(15%); IR(KBr): 3431，2233, 1648, 1599 公分4 ; 1H NMR (CDC13, 300ΜΗζ): δ 8.20 (d? ιΗ)? 8.04 (s? iH), 7.88 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 4*〇l (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.75 (m, 2H),2.43 (s, 3H), 2.10 (m, 2H); ’ ’ MS (ES+): m/z 455 (M+l)。 實例38 : 一（+)-反式-2-(2-氯-4-氰基-苯基)-8-(2-經甲基曱基_。比 ρ各垸-3-基)-5,7_二甲氧基苯並吡喃_4_酮鹽酸 ▲將實例(37)化合物(2〇毫克，_6毫莫耳)懸浮於甲醇 (2亳升)及以乙醚HC1處理及蒸發有機溶劑以得到化合物， (吟反式4(2-氣冰氰基-苯基)各(2-經曱基+甲基』比嘻烧 基)_5,7_—曱氧基-苯並17比喃-4-嗣鹽酸。 69 200813030 產率：20毫克（98%); . 1H NMR (CD30D，300MHz): δ 8·08 (m，1H)，7.97 (m， 1H)，7·86 (m，1H)，6·78 (s，1Η)，6·58 (s，1Η)，4·32 (m，1H)， 4·10 (s，3H)，4·01 (s，3H)，3·84 (m，2H)，3.75 (m，1H)，3.57 (m， 1H)，3.41 (m，1H)，2.98 (s，3H)，2.43 (m，1H)，2.31 (m，1H); MS (ES-): m/z 489 (M-l)。 實例39 : Γ (+)反式_2_(2-氣-4-氰基笨基)-5,7-二曱氧基_8_(2-羥曱 基-1-曱基ϋ比咯烧-3-基)-本並。比喃-4-嗣 將實例(37)化合物(0.25公克，0.55毫莫耳）、鹽酸吡啶 (0.25公克，2.2毫莫耳)及催化量的喹啉的混合物於180 °C 加熱15小時，將反應混合物以曱醇(50毫升)稀釋及使用固 體Na2C03鹼化至pH 10，過濾反應混合物及以甲醇洗， 濃縮有機層及使用〇.〇1 %氨及4.5 %甲醇於氣仿做為溶離 劑由柱型色層分析法純化餘基以得到化合物，（+)-反式 C-i -2_(2-氣-4_氣基苯基)-5,7-二甲乳基-8_(2-經曱基-1-曱基-吼 17各烧-3_基)-苯並σ比喃-4-酮，為黃色固體。 產率：0.11 公克(49.5%); IR(KBr): 3396,2234, 1656, 1615 公分-1 ; ♦ 1H NMR (CD30D，300MHz): δ 8.05 (s，1H)，7.90 (m， • 2H)，6·45 (s，1Η)，6·11 (s，1H)，4.02 (m，1Η)，3·75 (dd，2H)， 3·49 (m，2H)，3.21 (m，1H)，2·76 (s，3H)，2.23 (m，2H); MS(ES+): m/z 427 (M+l)。 實例40 : 70 200813030 (+)_反式-"2_(2-氣-4-乳基本基)-5,7_—曱氧基_8_(2--輕甲 基_1_曱基ϋ比咯烧各基)-苯並0比喃4-酮鹽酸 將實例(39)化合物(0·1公克，〇·23毫莫耳)懸浮於曱醇ρ 毫升)及以乙醚HC1處理及蒸發有機溶劑以得到化合物， (+)_反式-2-(2-氣_4-氣基本基)-5,7-^一曱氧基-8-(2--經甲基-1·* 曱基吼洛烧_3_基)-苯並σ比喃-4-酮鹽酸。 產率：0.1公克(92.6%); Γ MS (ES-): m/z 461 (M_l) 〇 實例41 : (+)-反式-2-氯-4-三氟曱基苯酸2-(2_乙酸氧基曱基小曱 基吼咯烷-3_基)各乙醯基_3,5_二曱氧基-苯基酯 將實例⑹化合物(1.16公克，3.2毫莫耳）、2-氣冰三氟 甲基苯酸(0.88公克，4毫莫耳）、DCC (1,35公克，6.5毫莫 耳)及DMAP (0.4公克，3.27毫莫耳)的混合物溶解於二氣 甲烷(50毫升)並於室溫攪拌12小時，將反應混合物冷卻至 (J 〇°C，過濾經沉澱二環己脲及濃縮有機層及使用1 %甲醇於 氣仿及0.01 %氨做為溶離劑由柱型色層分析法純化餘基以 侍到化合物，（+)-反式-2-氣-4_三氟甲基苯酸^(2-乙醯氧基 曱基-1_甲基-吼咯烷各基)_6_乙醯基_3,5_二甲氧基·苯基酯。 產率：1·44 公克(78.8%); 1HNMR (CDCB，3〇〇ΜΗζ): δ 8·19 (d，1Η)，7J9 (s，1Η)， 7·69 (d，1H)，6·45 (s，1H)，4.14 (m，1H)，3 93 (s，6H)，3 52 (m， 1H)，3.17 (m，1H)，2·63 (m，1H)，2·48 (s，3H)，2.41 (s，3H)， 2.15 (m，1H)，2·05 (m，1HX 1·81 (s，3印，j 62 (m，2H); 71 200813030 MS (ES+): m/z 558 (M+l)。 實例42 : (+)•反式-2-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-8-(2-經曱基小甲基 12比略烧_3•基)-5,7_二曱氧基·苯並吼喃_4_酮 於氮氣壓下，維持在0QC，將六甲基二矽氨烷(1·〇8亳 升，5·1毫莫耳)逐滴加至.n-BuLi (15%溶液於己烷，2.2亳 升，5 7毫莫耳)於THF (10毫升)的溶液，及攪拌15分鐘。 於此溶液，逐滴加入實例(41)化合物(L44公克，2.5毫莫耳) 於THF (10毫升)的溶液，維持溫度在〇〇c，加入後，使反 應加溫至室溫及攪拌2.5小時，將反應混合物以稀HC1酸 化’及以10%碳酸氫納驗化至pH 8至9，水相層使用氣仿 (3 X 25毫升)萃取’有機層使用水(25毫升）、鹽水(25毫升) 洗及於無水Na2S04上乾燥。於減壓下濃縮有機層及於真 空乾燥以產生醋酸3-{3_[3-(2-氣-4-三氟曱基-苯基)_3_氧代_ 丙醯基K老基_4,6_二甲氧基-苯基}小曱基^比啶冬基曱酯 為油狀物(1·3公克，90·2%)，將此酯溶解於濃HC1 (1〇毫升) 及攪拌3小時，以作動環化反應，在3小時結束，將反應 混合物以固體NaHC03鹼化至pH 8至9，水相層使用氯仿 (25x3毫升)萃取及以水(25毫升)及鹽水(25毫升)洗，有機 層於無水Na2S04上乾燥，於減壓下濃縮及於真空乾燥， 使用3 %曱醇於氯仿及〇」％氨做為溶離劑由柱型色層分析 法純化餘基以得到化合物，（+)_反式_2分氣_4_三1甲基苯 基）8_(2令甲基-1·曱基t各烧_3_基)_5,7_二甲氧基_苯並吡 喃-4_酮為黃色固體。 72 200813030 產率·· 0·56 公克(48.2%); 1Η NMR (CDC13, 300MHz): δ 7·95 (d，1Η)，7.78 (s，1Η)， 7.69 (d，1H)，6.61 (s，1H)，6.46 (s，1H)，4.21 (m，1H)，4.01 (s， ^ 3H)，3.93 (s，3H)，3.71 (dd，1H)，3.41 (d，1H)，3.26 (m，1H)， 2·84 (m，1H)，2.70 (m，1H)，2·44 (s，3H)，2.10 (m，2H); MS (ES+):m/z 497(M+l)〇 實例43 : f : (+)反式-2_(2-氯-4-二氟曱基-苯基)_5,7-二甲氧基_8_(2_ 經基甲基-1-甲基。比洛烧基)-苯並°比喃_4-酉同 將實例(42)化合物(0.25公克，0.5毫莫耳）、鹽酸吡啶 (0.25公克，2.16毫莫耳)及催化量的喹啉的混合物於180 °C 加熱2.5小時，將反應混合物以甲醇(25毫升)稀釋及使用固 體Na2C03鹼化至pH 10，過濾反應混合物，及以曱醇洗， 濃縮有機層及使用〇·1 %氨及4.5 %甲醇於氣仿做為溶離劑 由柱型色層分析法純化餘基以得到化合物，（+)-反式-2-(2-Ο 氣-4-三氟甲基-苯基)-5,7-二甲氧基-8-(2-經基-曱基-1_曱基 吡咯烷各基)-苯並吡喃_4_酮，為黃色固體。 產率：0.15 公克(63.7%); 1H NMR (CDC13, 300MHz): δ 7.99 (m，2H)，7·83 (d， 1Η)，6·65 (s，1Η)，6·41 (s，1Η)，4·24 (m，1Η)，3,90 (m，2Η)， 3.70 (m，1H)，3·60 (m，1H)，3.41 (m，1H)，2·99 (s，3H)，2.54 (m，1H)，2·28 (m，1H); MS (ES+): m/z 470 (M+l) 〇 實例44 ·· 73 200813030 ⑴-反式-2-(2-氯·4-三氟甲基苯基)-5,7_二甲氧基_8_(2_ 爾 羥基-甲基-1-甲基吡咯烷各基)-苯並吡喃+顚j鹽酸 將實例(43)化合物(〇·1公克，0.2毫莫耳)懸浮於曱醇(2 • 毫升)及以乙醚HC1處理及蒸發有機溶劑以得到化合物， (+)_反式-2_(2_氣冰三氟甲基苯基)-5,7-二甲氧基各(2-羥曱 基小甲基-吡咯烷-3-基)-苯並吡喃冬酮鹽酸。 產率：0.1公克(92.8%); Ο 1H NMR (CDC13, 300ΜΗζ): δ 8.02 (d? 2H)? 7.83 (d? 1H)，6.64 (s，1H)，6·41 (s，1H)，4·23 (m，1HX 3·73 (m，2H)， 3.68 (m，1H)，3·51 (m，1H)，3.39 (m, 1H)，2.99 (s，3H)，2.54 (m，1Η)，2·31 (m，1H)。 實例45 : (+)-反式_2-氯·4-硝基-苯曱酸2-(2-乙醯氧基甲基-1 _曱 基-吼咯烷；基)_6_乙醯基_3,5·二甲氧基苯基酯 將2-氣_4_硝基-苯甲酸(13公克，64毫莫耳)及亞硫醯 U 氣(40毫升)於85 CC —起加熱3小時，於減壓下蒸發過量 亞硫醯氣及於真空乾燥餘基及溶解於THF (100毫升）。將 此逐滴加至實例⑹化合物(15公克，42毫莫耳)及三乙胺 (29.5毫升，213毫莫耳)於THF (100毫升)的溶液，其係維 持於15-20。〇將反應混合物加溫至室溫及攪拌12小時， 12小時結束’將反應混合物濃縮以移除THF，使用稀HC1 酸化，以10 % NaHC03溶液驗化至pH 10，以EtOAc (3 X 100耄升)萃取，以水(5〇毫升），鹽水(5〇毫升)洗及於無水 Na2S04上濃縮有機層，於減壓下濃縮有機層以得到化合 74 200813030 物’ (+)_反式_2_氯-4_石肖基-苯曱酸2-(2-乙酿氧基曱基小曱基 “比咯烷各基)-6_乙醯基-3,5-二曱氧基苯基酯，為油狀物， 其係如此使用於進一步反應而不需純化。 產率：24·8 公克(71.7%); 1Η NMR (CDC13, 300ΜΗζ): δ 8.35 (s，1Η)，8·25 (m5 2Η)，6·47 (s，1Η)，4·17 (m，1Η)，3.94 (s，6Η)，3·59 (m，1Η)， 3.17 (m，1H)，2.80 (m，1H)，2·49 (s，6H)，2.46 (m，2H)，2.17 (m，1H)，1.95 (m，1H)，1.83 (s，3H); MS (ES+): m/z 535 (M+l)。 實例46 : (+)_反式-2·(2·氣-4-石肖基苯基)-8-(2_經甲基-i-曱基比略 院_3_基)-5,7_二曱氧基·苯並吼喃-4-酮 將實例(45)化合物(20公克，37.5毫莫耳)於二噁烧(150 毫升)的溶液逐滴加至氫化鈉(60 %分散液，5.68公克，142 毫莫耳)於二噁烷(5〇毫升)的懸浮液中及將反應混合物於室 溫擾拌12小時，將反應混合物以逐滴加入甲醇驟冷及於減 壓下蒸發溶劑，餘基使用稀HC1酸化，以1〇 % NaHC03 溶液鹼化至pH8至9及使用EtOAc(3 x250毫升)萃取， 以水(50毫升），鹽水(5〇毫升)洗有機層，於無水Na2S〇4 上乾燥及於減壓下濃縮以得到醋酸3-{3-[3-(2-氯-4-蹲基苯 基)-3-氧代丙醯基]_2-羥基-4,6-二甲氧基苯基甲基-吡咯 炫r2-基甲酯為油狀物（18·2公克)，將此酯溶解於濃HC1 (5〇 毫升)及於室溫攪拌3小時，在3小時結束，將反應混合物 以固體NaHC03鹼化至PH 8至9，水相層使用氣仿(3 x 25〇 75 200813030 毫升)萃取及以水(50毫升)及鹽水(50毫升)洗，有機層於無 _ 水Na2S04上乾燥，於減壓下濃縮及於真空乾燥，使用3 % 曱醇於氯仿及0.1 %氨做為溶離劑由柱型色層分析法純化 餘基以得到化合物，(+)_反式_2-(2_氣_4-石肖基苯基)_8-(2-經曱 基-1-甲基吼咯烷_3_基)-5,7-二曱氧基-苯並吼喃_4_酮為淡黃 色固體。 產率：9.5公克(53.5%); 〇 IR (KBr): 3447, 1648, 1600, 1570 公分-1 ; 1H NMR (CDC13, 300ΜΗζ): δ 8.37 (d? 1H)? 8.26 (dd? 1H)，8·09 (d，1H)，6·67 (s，1H)，6·46 (s，1H)，4·18 (m，1H)， 4·01 (s，3H)，3.98 (s，3H)，3·67 (m，1H)，3·32 (m，1H)，3.19 (m， 1H)，2.62 (m，2H)，2.36 (s，3H)，2.04 (m，2H); MS (ES+): m/z 475 (M+l)。 實例47 : (+)-反式-2-(2•氯-4-石肖基苯基)-8_(2-經甲基-1-甲基-π比u各 U 烷各基)-5,7-二曱氧基·苯並吡喃-4-酮鹽酸 將實例(46)化合物(〇·〇5公克，0.105毫莫耳)懸浮於曱 醇(2毫升)及以乙醚HC1處理及蒸發有機溶劑以得到化合 物，㈩-反式-2-(2_氣-4-硝基苯基)-8_(2-羥甲基+曱基-π比咯 烷各基)-5,7-二甲氧基-苯並吡喃-4-酮鹽酸。 產率：0.05 公克(53.7%); 1HNMR(CD30D，300MHz): δ 8·50 (d，1Η)，8·27 (dd，1H)，8·09 (d，1Η)，6.79 (s，1H)，6·62 (s，1H)，4·28 (m，1H)，4·11 (s，3H)，4·02 (s，3H)，3·88 (m，2H)， 3·72 (m，1H)，3.50 (m，2H)，2.99(s，3H)，2.49 (m，1H)，2·26 (m， 76 200813030 1H); MS (ES+): m/z 511 (M+l). . 實例48 : (+)_反式_2_(2•氣_4-硝基苯基)-8-(2-經曱基小甲基』比。各 烧-3-基)_5,7_二曱氧基·苯並°比味_4_酮葡糖酸酉旨 將實例(46)化合物(6.4公克’ 13.4毫莫耳)懸浮於曱醇 (300毫升)及以葡萄糖酸(2·63公克，13·4毫莫)處理及蒸發 有機溶劑以得到化合物，(+>反式-2-(2-氣冰硝基苯基)_ϋ 〇 羥曱基-ι_曱基-吼咯烷各基)_5,7_二甲氧基苯並。比喃冰綱 葡糖酸酯。 產率·· 8.5 公克(93.9%); 熔點·· 137-140°C; IR(KBr): 3404, 1648, 1601，1524 公分-1; 1HNMR (CD30D，300MHz): δ 8.50 (d，1H)，8·33 (dd， 1H)，8·09 (d，1H)，6·78 (s，1Η)，6·61 (s，1H)，4·31 (m，1Η)， 4.15 (s，3H)，4.01 (s，3H)，3.72 (m，11H)，2.95 (s，3H)，2.4 (m， U 1H)，2·30 (m，1H); [a]D25: +11.76。（ c = 0.76, MeOH); MS (ES+): m/z 475 (M+l)，自由鹼。 實例49 ·· (+)-反式-2-(2-氣-4-硝基苯基)-5,7-二曱氧基_8-(2-羥曱 基-1-甲基ϋ比洛烧-3-基)-苯並°比喃_4_嗣 將實例(46)化合物(4.2公克，8.8毫莫耳)、鹽酸吡啶(4.2 公克，36毫莫耳)及催化量的喹啉的混合物於180 加熱2 小時，將反應混合物冷卻及以曱醇(50毫升)稀釋及使用固 體Na2C03驗化至pH 10，過濾反應混合物，及以甲醇洗， 77 200813030 濃縮有機層及 (U %氨及3 %甲贼氯仿做為溶離劑由 柱型色層分析法純化餘基以得到化合物，（+)_反式（2氣 _4_硝基苯基>5,7-二曱氧基各(2_經甲基甲基^各烧= 基)-苯並吼喃-4-酮為黃色固體。 產率：2.8 公克(70.88 %); 1H NMR (CDC13, 300MHz): δ 8.48 (d，ιΗ)，8 34 (dd 1H)，8·02 (d，1H)，6.48 (s，1H)，6·12 (s，1H)，4仍（m，m): 3·74 (m，2H)，3.64 (m，1H)，3.60 (m，1H)，3.22 (m，1H)，2·77 (s，3H)，2·22 (m，2H); MS (ES+)： m/z 447(M+1) 〇 實例50 : (+)-反式-2-(2-氣-4_硝基苯基)-5,7-二甲氧基各(2-經甲 基_1-甲基°比嘻烧-3-基)-苯並吼喃-4-酮鹽酸 將實例(49)化合物(2.8公克，6.2毫莫耳)懸浮於曱醇(1〇 耄升)及以乙醚HC1處理及蒸發有機溶劑以得到化合物， (+)-反式_2-(2-氯-4-瑣基苯基)-5,7-二曱氧基_8_(2_經曱基小 曱基吼洛烧-3-基)-笨並°比喃-4-嗣鹽酸。 產率：2.7公克(92.5%); 1H NMR (CD30D, 300ΜΗζ): δ 8.51 (d9 1H) 8 36 (dd, 1H)，8.09 (d，1H)，6·69 (s，1H)，6.41 (s，1H)，4.25 (m，1H)， 3.91 (m，2H)，3·73 (m，1H)，3.70 (m，1H)，3·63 (m，1H)，3·00 (s，3H)，2·55 (m，1H)，2.32 (m，1H); MS (ES+): m/z 483 (M+l); [oc]D25:+13.0 0 (c = 0.2，曱醇）。 78 200813030 實例51 : ㈩·反式_2-(4•氨基-2-氣苯基)各(2-羥曱基-1-甲基』比咯 炫r3-基)_5,7-二曱氧基_苯並吼。南-4_嗣 將實例(46)化合物(1·〇公克，2.1毫莫耳)、氣化亞錫(1.9 公克，8.4毫莫耳)及EtOAc (5毫升)於室溫攪拌在一起12 小時，在12小時結束，將反應混合物以10 % NaOH溶液 鹼化至pH 10及使用EtOAc (3 X 10毫升)萃取。合併有機 層，以水(10毫升），鹽水(10毫升)洗，於無水Na2S04上 乾燥及於減壓下濃縮，以得到化合物，(+)-反式-2-(4-氨基-2-氣苯基)-8-(2-羥曱基_1_甲基-吡咯烷_3_基)_5,7_二甲氧基_苯 並吡喃-4-酮，為固體。 產率·· 0.74公克(79%); MS (ES+): 445 (M+1) 〇 實例52 : (吟反式-2-(4-氨基-2_氣苯基)-5,7_二曱氧基各(2_經甲 基-1·甲基吡咯烷-3-基)_苯並吡喃-4-酮(化合物-1) (+)_反式·2-(2_氣-4_曱基氨基苯基)-5,7_二甲氧基各(2_ 經甲基-1-甲基吼洛烧_3_基)-苯並u比喃_4_g同(化合物_2) 將實例(51)化合物(0·7公克，I·57毫莫耳)、鹽酸吼咬(〇7 公克，6毫莫耳)及催化量的喹啉的混合物於18〇 〇c加熱2 5 小時，將反應混合物冷卻及以曱醇(25毫升)稀釋及使用固 體Na2C03鹼化至pH 10，過濾反應混合物，及以甲醇洗， 濃縮有機層及使用0.1 %氨及3 %甲醇於氣仿做為溶離劑由 柱型色層分析法純化餘基以得到化合物，（+)_反式_2_(4_氨 79 200813030 基氯苯基)_5,7_二曱氧基各(2-經甲基-1-曱基ϋ比洛烧_3-基)-苯並°比喃_4_酮(化合物-1)及(吟反式1(2-氯-4-甲基氨 基笨基)_5,7-二曱氧基各(2-羥甲基小曱基_吼咯烷各基)-苯 並°比喃·4-酮(化合物-2)為黃色固體。 化合物-1:產率：0·25 公克(38 %); MS (ES+): 417 (Μ+1) 化合物-2 :產率：〇·13 公克(19 %); MS (ES+): 431 (M+1) 〇 實例53 : ㈩-反式冬(4-氨基_2_氣苯基)_5,7_二曱氧基-8-(2-羥曱 基小甲基吡咯烷_3_基)-苯並吡喃-4-酮鹽酸 將化合物(+)-反式-2-(4-氨基_2_氣苯基)-5,7-二曱氧基 經曱基小曱基τι比洛烧-3-基)-笨並σ比σ南-4-酮(0·25公 克，〇·6毫莫耳)懸浮於曱醇(2毫升)及以乙醚HC1處理及蒸 發有機溶劑以得到化合物，（+)-反式-2_(4-氨基-2-氯笨 基;)-5,7-二曱氧基各(2-羥曱基小甲基吡咯烷_3_基)-苯並吡 味_4-酮鹽酸。 產率：0.26公克(96%); 1Η NMR (CD30D，300ΜΗζ)·· δ 7.78 (d，1Η)，7.26 (d5 1H)，7·13 (dd，1H)，6·56 (s，1H)，6·36 (s，1H)，4.30 (m，1H)， 3.91 (m，2H)，3.80 (m，1H)，3.60 (dd，1H)，3.46 (m，1H)，3.00 (s，3H)，2·52 (m，1H)，2·29 (m，1H); MS (ES+): 417 (M+l)，free base; MS (ES_): 451 (M_l) 0 實例54 : (+)-反式冬(2-氣冰曱基氨基苯基)_5,7-二甲氧基1(2- 80 200813030 羥甲基-1-甲基吡咯烧-3-基)-苯並吡喃-4-酮鹽酸 將化合物(+)_反式-2-(2-氯-4-甲基氣基求基)_5,7_二曱 氧基_8·(2-羥甲基小曱基吡咯烷—3-基)-苯並吡喃_4_酮(0.13 公克，0.3毫莫耳)懸浮於甲醇(2毫升)及以乙醚HC1處理及 蒸發有機溶劑以得到鹽類，（+)-反式·2-(2-氣_4-甲基氨基苯 基)—甲氧基-8-(2-經曱基_1_甲基-。比洛烧-3_基)_苯並1^比 喃-4-闕鹽酸。 產率：〇·13公克(96%); 1H NMR (CD30D，300MHz): δ 7.67 (d，1H)，6.86 (d， 1H)，6·80 (dd，1Η)，6·54 (s，1H)，6·34 (s，1Η)，4·32 (m，1H)， 3·94 (m，2H), 3·64 (m，1H)，3.58 (dd，1H)，3·44 (m，1H)，3.00 (s，3H)，2·86 (s5 3H)，2·53 (m，1H)，2·33 (m，1H); MS (ES+): 431 (M+l)，free base ; MS(ES-): 465 (M-l) 〇 實例55 : ⑴-反式-2-氯-4-吡咯烷-l-基-苯曱酸2-(2-乙醯氧基曱 基-1·甲基-吼咯烷-3-基)_6_乙醯基_3,5_二曱氧基-苯基酯 2-氯冬吡咯烧小基_苯曱酸(1〇公克，4·4毫莫耳）、亞 硫醯氯(0·35毫升，4·8毫莫耳）、Ν_曱基吡咯烷_2_酮(〇1毫 升)及二氯甲烷(20毫升)於室溫攪拌在一起12小時，將實 例(6)化合物(〇·86公克，2·4毫莫耳)加至此溶液及將該混合 物冷部至0至5 〇C。在冷卻後，加入三乙胺(17毫升，12 7 笔莫耳)及使反應混合物加溫至室溫及攪拌4小時，以氣仿 (25愛升)稀釋混合物，以1〇 % NaHC〇3 (1〇毫升）、水⑼ 笔升）、鹽水(10愛升)洗及將有機層於無水Na2S〇4上乾 200813030 燥，該有機層於減壓下濃縮’以得到化合物，（+)_反式_2_ 氣-4』比咬-1-基-苯曱酸2-(2-乙醯氧基曱基小曱基_吡咯烷 -3-基)-6-乙酿基-3,5-二甲氧基_苯基酯為固體，其係如此使 用於進一步反應而不需純化。 產率：1.37公克(100%); MS(ES+): 559 (M+1)。 實例56·: (+)-反式_2-(2-氣冰吡咯烷_1_基_苯基)_8_(2_羥曱基小 甲基』比咯烧-3-基)-5,7_二甲氧基-苯並^比喃—‘酮 於氮氣壓下，維持在0。(3,將六甲基二矽氨烷(1毫升， 4.75毫莫耳)逐滴加至n_BuLi (1.6莫耳濃度於己烷，3毫 升’ 4·8耄莫耳)於THF (25耄升)的溶液，及擾拌15分鐘。 於此溶液，逐滴加入實例(55)化合物(U7公克，2·45毫莫 耳)於THF (5毫升)的溶液，維持溫度在〇〇c，加入後，使 反應混合物加溫至室溫及攪拌2.5小時，將反應混合物以 稀HC1酸化及以10%碳酸氫鈉鹼化至pH 8 — 9，水相層使 用氣仿(3 X 50毫升)萃取，有機層使用水(25毫升）、鹽水(25 毫升)洗及於無水Na2S04上乾燥。於減壓下濃縮有機層及 於真空乾燥以產生醋酸3]3-[3-(2-氣-4-吡咯烷小基-苯 基氧代_丙醯基]-2-羥基·4,6-二曱氧基-苯基卜1-甲基_π比 各燒-2-基曱S旨為稼色固體(0.97公克，70.8 %)，將此酷溶解 於濃HC1 (50毫升)及攪拌3小時，以作動環化反應，在3 小時結束，將反應混合物以固體Na2C03鹼化至pH 10， 水相層使用氣仿(3 X 25毫升)萃取及以水(1〇毫升)及鹽水 82 200813030 (10毫升)洗’有機層於無水Na2S〇4上乾燥，於減壓了:農 縮及於真空乾燥，使用3 %曱醇於氯仿及〇1 %氨做為溶= 劑由柱型色層分析法純化餘基以得到化合#， 、 V j ^\ι -2-(2-氯-4-吡咯烷-1-基-苯基)-8-(2-羥甲基甲基_吡咯烷 _3-基)_5,7·二曱氧基-苯並^比喃為棕色固體。 產率：0.4公克(46.5%); 1H NMR (CDC13, 300MHz): δ 7·62 (d，1H)，6 58 (m Γ、 Ο 2H)，6.50 (m，1H)，6·42 (s，1H)，4·24 (m，1H)，3·99 (s 3H) 3.96 (s，3H)，3.68 (m，1H)，3.48 (m，1H)，3·32 (m，犯)，2.88 (m，1H)，2.77 (m，1H)，2.53 (s，3H)，2.05 (m，6H); MS (ES+): 499 (M+l)。 實例57 : (+)_反式-2-(2-氣·4_σ比咯烧-1 -基-苯基)_5，7_二甲氧基 -8-(2-¾甲基_1_曱基比洛烧_3_基)-苯並σ比喃 將實例(56)化合物(0·4公克，0.8毫莫耳）、鹽酸，比咬(0·4 公克，3·46毫莫耳)及催化量的喹琳的混合物於wo 〇c加熱 2.5小時，將反應混合物以甲醇(50毫升)稀釋及使用固體 Na2C03驗化至pH 10，過濾反應混合物，及以曱醇洗，濃 縮有機層及使用〇·1 %氨及3 %甲醇於氣仿做為溶離劑由柱 型色層分析法純化餘基以得到化合物，（+)-反式-2-(2-氣-4-σ比略烧-1-基-苯基)-5,7-二甲氧基-8-(2-赵甲基·；[曱基-π比口各 烷各基)-苯並吼喃_4_酮為黃色固體。 產率：23毫克(6.6%); 1H NMR (CDC13, 300MHz): δ 12.82 (s，1H)，7.47 (d5 83 200813030 1H), 6.62 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.30 (s 1H) 4 2 _ ㈣ 1H)，3.88 (m，2H)，3.34 (m，5H)，2 % (m δ 3H), 2.40 (m, 1H), 2.09 (m, 6H); ·( ’ MS (ES+): 471 (M+l)。 實例58 : (+)-反式-2-(2-氯-4·吡咯烷·ΐ_基-苯基)_5;?_二曱氧基 _8-(2-經曱基+甲基鱗烧各基)_苯並π比喃Μ,鹽酸土 〇 將只例(57)化合物⑺毫克，0毫莫耳)懸浮於曱醇 (2毫升)及以⑽HC1處理及蒸發械溶劑以得到該鹽類， (+)-反式-2-(2-氣如比咯烧+基-笨基)_5,7_二甲氧基各(2_羥 曱基-1-甲基ϋ比略烧-3-基)-苯並^比喃鹽酸。 產率：23毫克(92.8%); 1Η NMR (CD30D, 300ΜΗζ): δ 7.66 (d? 1H)? 6.69 (d 1HX 6.62 (dd5 1H)? 6.54 (s5 1H)5 6.36 (s? 1H)? 432 (m? 1H)! 3.90 (m，2H)，3.71 (m，1H)，3·57 (m，1H)，3·61 (m，m)，3 p ◎ (m，4H)，3·〇6 (s，3H)，2.54 (m，1H)，2·29 (m，1H))，2 % (m， 4H);MS(ES-):505 (M-1)。 ’ 實例59 : (+)-反式-2-氯-4-異丙基胺基苯曱酸2-(2-乙醯氧基甲基 -1-甲基吼嘻烧_3•基)-6-乙酿基_3,5-二甲氧基苯基酉旨 2-氣-4_異丙基胺基苯甲酸(ΐ·〇公克，毫莫耳）、亞硫 醯氯(〇.38毫升，5.1毫莫耳）、队甲基吼略烧_2_酮(〇1毫升) 及二II甲烧(20宅升)於室溫攪;拌在—起12小時，將實例⑹ 化合物(0.91公克，2.5毫莫耳)加至此溶液及將該混合物冷 84 200813030 卻至0至5 °C。在冷卻後，加入三乙胺(1·7毫升，12毫莫 耳)及使反應加溫至室溫及攪拌4小時，過濾反應混合物以 移除經沉澱三乙胺鹽酸及該有機層於減壓下濃縮以得到標 題化合物為固體，其係如此使用於進一步反應而不需純化。 產率：0.95 公克(67 %); MS (ES+): 547 (Μ+1)。 實例60 : (+)-反式-2·(2_•氯-4-異丙基胺基苯基)_8-(2-經曱基-1_甲 基ϋ比嘻烧-3-基)_5,7_二曱氧基_苯並0比喃_4_明 於氮氣壓下，維持在0。(：，將六曱基二矽氨烷(〇·74毫 升，3.56毫莫耳)逐滴加至n-BuLi (1.6莫耳濃度於己烧，2.22 毫升，3.56毫莫耳)於THF (10毫升)的溶液，及攪拌15分 鐘。於此溶液，逐滴加入實例(59)化合物(0.95公克，1.78 毫莫耳)於THF (5毫升)的溶液，維持溫度在〇。(：，加入後， 使反應加溫至室溫及攪拌2.5小時，將反應混合物以稀HC1 酸化及以10%碳酸氫鈉鹼化至pH 8 - 9，水相層使用氣仿(3 X 50毫升)萃取，有機層使用水(25毫升）、鹽水(25毫升)洗 及於無水Na2S04上乾燥。於減壓下濃縮有機層及於真空 乾燥以產生醋酸3-{3-[3-(2-氯-4-異丙基胺基-苯基>3-氧代一 丙酿基]_2_羥基_4,6_二曱氧基_苯基}小曱基』比咯烷冬基曱 醋為棕色固體(0.95公克），將此酯溶解於濃HC1 (5毫升)及 授拌3小時，以作動環化反應，在3小時結束，將反應混 合物以固體NaHC03鹼化至pH 8 - 9，水相層使用氯仿(3 x 25毫升)萃取及以水(1〇毫升)及鹽水(1〇毫升)洗，有機層於 無水Na2S04上乾燥，於減壓下濃縮及於真空乾燥，以得 85 200813030 到化合物，(+)-反式-2_(2-氣-4-異丙基胺基苯基)-8-(2-羥甲基 小甲基吡咯烷各基)-5,7-二甲氧基·苯並吡喃冰酮，為椋色 固體，其係如此使用於進一步反應而不需純化。 產率：0.7公克(92.5 %)。 實例61 : (+)-反式-2-(2-氣-4-異丙基胺基苯基)-5,7-二曱氧基 _8-(2-起甲基小甲基°比嘻烧-3-基)-苯並吼喃冰酮 〇 將實例(60)化合物(0·7公克，1.4毫莫耳)、鹽酸吡啶(〇 7 公克，6毫莫耳)及催化量的喹琳的混合物於〇c加熱2.5 小時，將反應混合物以甲醇(25宅升）稀釋及使用固體 Na2C03驗化至pH 10，過滤反應混合物，及以甲醇洗，濃 縮有機層及使用〇·1 %氨及3 %甲醇於氣仿做為溶離劑由柱 型色層分析法純化餘基以得到化合物，（+)_反式_2_(2_氣4 異丙基胺基苯基)_5,7_二曱氧基_8_(2_經曱基+甲基^比略烧 -3-基)-苯並吡喃斗酮，為黃色固體。 (J 產率：20毫克(3%); 1H 丽R (CDC13, 300MHz): δ 7.38 (d5 iH)，6 63 (d，1H) 6.51 (dd，1Η)，6·39 (s，1Η)，6.27 (s，1H)，4·15 (m，1H)，3 料(m 2H)，3·67 (m，1H)，3.27 (m，1H)，2.9 (m，2H)，2说(s 3H)’ 2.43(m，2H)，1.25(d，6H); ’ ’ MS (ES+): 459 (M+l)。 實例62 : (+)-反式-2_(2-氯-4-異丙基胺基笨基)、5,7_二曱氧美 -8_(2_經甲基小甲基11比咯烧-3-基)_苯並tr比喃鹽酸 86 200813030 將實例(61)化合物(20毫克，0·043毫莫耳)懸浮於甲醇 (2毫升)及以乙醚HC1處理及蒸發有機溶劑以得到鹽類， (+)-反式氣冬異丙基胺基苯基)-5,7-二甲氧基冬(2_經 甲基-1-甲基比略烧各基)-苯並^比喃-4-酮鹽酸。 產率：20毫克(95%); 1H NMR (CD30D，300MHZ): δ 7.72 (d，1H)，7.04 (d 1H)，6·92 (dd，1H)，6·58 (s，1H)，6·37 (s，1H)，4.35 (m，1H)， 3·95 (m，1H)，3.8 (m，1H)，3·75 (m，2H)，3.65 (dd，1H)，3_4〇 (m，1H)，3.0 (s，3H)，2·53 (m，1H)，2·32 (m，1H)，1·29 (d，6H); MS(ES-):493 (M-1)。 ’ 實例63 : (+)-反式_2,4_-一漠本曱酸2-(2-乙酿氧基曱基-1-甲基u比 咯烷-3-基)-6-乙醯基-3,5_二曱氧基苯基酯 將實例⑹化合物(0.84公克，2.3毫莫耳）、2,4-二演苯 甲酸(0.8公克，2.8毫莫耳）、DCC (0·98公克，4.7毫莫耳) 及DMAP (0.3公克，2·3毫莫耳)的混合物溶解於二氣甲燒 (25毫升)並於室溫攪拌12小時，將反應混合物冷卻至〇 。〇過濾經沉澱二環己脲及濃縮有機層及使用1 %甲醇於 氯仿及〇·1 %氨做為溶離劑由柱型色層分析法純化餘基以 得到化合物，（+)-反式-2,4-二溴苯甲酸2-(2-乙醯氧基甲基 小甲基吡咯烷各基)_6_乙醯基-3,5-二甲氧基苯基酯。 產率·· U4公克(78%); 1H NMR (CDC13, 300MHZ): δ 8·19 (s，1Η)，7·55 (m， 2Η)，6·44 (s，1Η)，4.2 (m，2Η)，3·91 (s，6Η)，3,60 (m，1Η)，3·18 87 200813030 (m，1Η)，2·84 (m，1Η)，2·60 (s，3H)，2.48 (s，3H)，2.13 (m，1H), 1·94 (m，2H)，1.80 (s，3H); MS (ES+): 614 (M+l)。 實例64 : (+)-反式_2-(2,4_二漠苯基)-8_(2_經甲基-l -曱基。比洛烧 -3-基)-5,7-二甲氧基-苯並〇比喃-4__ 於氮氣壓下，維持在0°C，將六曱基二石夕氨烧(1.67毫 升，8毫莫耳)逐滴加至1>6111^ (15 %於己烧，2.38毫升， 5·6毫莫耳)於THF (10毫升)的溶液，及攪拌15分鐘。於此 溶液’逐滴加入實例(63)化合物(L14公克，1.8毫莫耳)於 THF (10毫升)的溶液，維持溫度在ο%，加入後，使反應 加溫至室溫及攪拌2.5小時，將反應混合物以稀HC1酸化， 及以10%碳酸氫鈉鹼化至pH 8至9，水相層使用氯仿(3 X 25 毫升)萃取，有機層使用水(25毫升）、鹽水(25毫升)洗及於 無水Na2S04上乾燥。於減壓下濃縮有機層及於真空乾燥 以產生醋酸3-{3-[3-(2,4_二溴苯基)各氧代丙醯基]_2_羥基 -4,6·二曱氧基苯基卜μ曱基吡咯烷_2_基曱酯為棕色固體 (1·2公克），將此酯溶解於濃^^丨⑼毫升)及攪拌3小時， 以作動環化反應，在3小時結束，將反應混合物以固體 NaHC03驗化至ΡΗ 10，水相層使用氣仿ρ5 χ 3毫升)萃取 及以水(25毫升)及鹽水(25毫升)洗，有機層於無水Na2S〇4 上乾燥，於減壓下濃縮及於真空乾燥，使用3 %曱醇於氣 仿及0·1 %氨做為溶離劑由柱型色層分析法純化餘基以得 到化合物，（+)-反式j-(2,4-二溴苯基)-心(2-羥曱基-1-甲基吡
8S 200813030 咯烷-3-基)-5,7-二甲氧基-苯並吡喃-4-酮，為黃色固體。 產率：0.6公克(58%); 1Η NMR (CDC13, 300MHz)·· δ 7.81 (s，1Η)，7.59 (d， 1H)，7·51 (dd，1Η)，6·48 (s，1H)，6·44 (s，1Η)，4.21 (m，1H)， 4·03 (s，3H)，4.01 (s，3H)，3.73 (m，1H)，3.50 (m，1H)，3.33 (m， 1H)，2·99 (m，1H)，2.66 (m，1H)，2.50 (s，3H)，2.15 (m，2H); MS (ES+): 554 (M+l)。
ϋ 實例65 : (+)_反式-2_(2,4-二〉臭苯基)-5,7-二甲氧基_8-(2-經曱基 _1_甲基11比洛烧-3-基)-苯並0比喃-4-酮 將實例(64)化合物(0.6公克’ 1·〇8毫莫耳)、鹽酸u比σ定(〇·6 公克，5.19毫莫耳)及催化量的喹啉的混合物於180〇c加熱 2·5小時，將反應混合物以曱醇(50毫升)稀釋及使用固體 Na2C03驗化至pH 10 ’過濾反應混合物，及以甲醇洗，濃 縮有機層及使用0.1 %氨及3 %甲醇於氣仿做為溶離劑由柱 型色層分析法純化餘基以得到化合物為黃色固體。 產率：0·2 公克(22 %); MS(ES+): 526 (M+1)。 實例66 : (+)-反式-2_(2,4-二漠苯基)_5,7_二甲氧基_8《2·經甲基 -1-甲基。比洛烧-3-基)-苯並吼喃_4-酮鹽酸 將實例(65)化合物(25毫克，0.047毫莫耳 透洋於甲酿 (2毫升)及以乙醚HC1處理及蒸發有機溶劑以得 并 (+>反式-2-(2,4-二漠苯基)·5,7-二甲氧基_8_(2•輕甲f， 基吼洛炫-3-基)-本並吼喃冰網鹽酸。 甲 89 200813030 產率：25毫克(93·5%); 1Η NMR (CD30D，300MHz): δ 7·95 (m，1Η)，7.73 (m， 2H)，6·52 (s，1H)，6·38 (s，1H)，3.90 (m，1H)，3·85 (m，2H)， 3·60 (m，2H)，3.4 (m，1H)，2·97 (s，3H)，2·53 (m，1H)，2·28 (m， 1H); ， MS (ES-): 560 (M-l)+ 實例67 : ㈩-反式-2-溴斗氯苯曱酸2-(2_乙醯氧基曱基小甲基吼 洛烧_3_基)_6_乙醒基-3,5_二曱氧基苯基g旨 將實例⑹化合物(1.12公克，3·2毫莫耳）、2-漠+氯苯 曱酸(〇·9公克，3.8毫莫耳）、DCC (L32公克，6.4毫莫耳) 及DMAP (0.4公克，3·2毫莫耳)的混合物溶解於二氯甲烧 (25毫升)並於室溫攪拌12小時，將反應混合物冷卻至〇 °C，過濾經沉澱二環己脲及濃縮有機層及使用丨％甲醇於 氯仿及0·1 %氨做為溶離劑由柱型色層分析法純化餘基以 侍到化合物，（+)-反式-2-溴-4-氣苯曱酸2-(2-乙醯氧基甲基 -1-甲基吡咯烷_3·•基>6-乙醯基-3,5-二甲氧基苯基酯。 產率：0·6公克(33%); MS(ES+): 569 (Μ+1)。 實例68 : (+)-反式_2私演冰氣苯基)_8_(2_經曱基+曱基吡咯烷 3-基)-5,7-一甲氣基.苯並。比喃冰_ 於氮氣壓下，維持在〇〇C，將六甲基二石夕氨烧(0.44毫 升，2毫莫耳)逐滴加至n_BuU (15 %於己烧，〇 9毫升，2 90 200813030 毫莫耳)於THF (10毫升)的溶液及攪拌15分鐘。於此溶液， 逐滴加入實例(67)化合物(0.6公克，1毫莫耳)於THF (1〇毫 升)的溶液，維持溫度在0CC，加入後，使反應加溫至室溫 及攪拌2·5小時，將反應混合物以稀HC1酸化，及以10% 碳酸氫鈉驗化至pH 8至9，水相層使用氣仿(3 X 25毫升） 萃取，有機層使用水(25毫升）、鹽水(25毫升)洗及於無水 Na2S04上乾燥。於減壓下濃縮有機層及於真空乾燥以產生 醋酸3_{3-[3_(2_>臭-4_氯苯基)-3_氧代_丙酿基]_2-經基-4,6-二 甲氧基-苯基}·1-曱基-吼咯烧-2-基曱醋為棕色固體(ι·2公 克），將此酯溶解於濃HC1 (10毫升)及攪拌3小時，以作動 環化反應，在3小時結束，將反應混合物以固體NaHC〇3 鹼化至pH 8至9,水相層使用氯仿(25x3毫升)萃取及以水 (25毫升)及鹽水(25毫升)洗，有機層於無水Na2S04上乾 燥，於減壓下濃縮及於真空乾燥，使用3 %曱醇於氣仿及 0·1 °/❶敦做為溶離劑由柱型色層分析法純化餘基以得到化 合物’（+)•反式-2-(2-漠-4_氣苯基)-8-(2-經曱基小曱基π比口各 烧-3-基)-5,7_ 一曱氧基-苯並^1比喃-4-嗣為黃色固體。 產率：〇·3公克(53.6%); MS (ES+): 509 (M+1)。 實例69 : (+)-反式-2-(2-溴_4-氯苯基)-5,7-二甲氧基_8-(2-經曱基 -1-甲基11比洛烧-3_基)-苯並σ比喃-4-嗣 將實例(68)化合物(〇·3公克，0·59毫莫耳)、鹽酸吡啶(0.3 公克，2.6毫莫耳)及催化量的喹琳的混合物於%加熱 91 200813030 2·5小時’將反應混合物以甲酵(25毫升)稀釋及使用固體 Na2C03驗化至pH 10，過濾反應混合物，及以甲醇洗，濃 縮有機層及使用〇·1 %氨及3 %甲醇於氣仿做為溶離劑由柱 型色層分析法純化餘基以得到化合物，（+)_反式_2_(2^臭一4_ 氣苯基)·5,7-二甲氧基-8-(2-^甲基小曱基。比ρ各烧某)_苯 並吡喃-4-酮，為黃色固體。 產率：0.04公克(14%);
Q MS(ES+)·· 481 (M+1)。 實例70 : (+)反式-2-(2备4-氣苯基)-5,7-二甲氧基_δ_(2_經甲基 •1-甲基°比嘻烧-3_基)-苯並°比鳴_4_酮鹽酸 將實例(69)化合物(34毫克，0.07毫莫耳)懸浮於 毫升)及以乙醚HC1處理及蒸發有機溶劑以得到踐類 : 反式-2-(2-溴-4-氣苯基)-5,7-二甲氧基_8•(厶^曱 σ比略烧-3-基)-苯並π比喃-4-酮鹽酸。 產率：34毫克(93%); (m，1H)，7.8 (m， 3·δ8(ηι，2Η)，3.59 !H)5 2.28 (m, 1HNMR (CD30D，300MHz): δ 7.98 2Η)，6.5 (s，1Η)，6·37 (s，1Η)，4.17 (m，1Η)， (m，2H)，3.43 (m，1H)，3.00 (s，3H)，2.49 1H); MS (ES-):515(M-l)〇 實例71 : 二甲氧 ㈤·反式各(2-羥甲基小甲基吡咯烷、3 基-2-(2-甲乳苯基)-苯並π比喃_4_闕 92 200813030 將㈤-反式小[2-羥基_3-(2-羥甲基小曱基-吼咯烷各 基)-4,6-二曱氧基苯基]-乙酮(3公克，9.7毫莫耳)依比例加 至維持於乳氣壓下並冷卻至0 °C的50 %氣化納於礦物油 (1·39公克，29.1毫莫耳)於N，N-二甲二甲替曱醯胺(60毫升） 的懸浮液中及攪拌15分鐘，在15分鐘結束後，將2-曱氧 基甲基苯甲酸酯(4.8公克’ 29毫莫耳)逐滴加入及反應於〇 °C攪拌1小時，藉由小心加入曱醇破壞過量氫化鈉。將反 應混合物以稀HC1酸化，及以10%碳酸氫納驗化至pH 9， 於減壓下濃縮有機層及於真空乾燥以產生1-[2_羥基_3-(2-羥曱基小曱基-吼咯烷各基)_4,6-二甲氧基苯基]各(2-曱氧 基苯基)-丙烧_1，3_二酮為油狀物(1·4公克），將此β-二酮溶解 於濃HC1 (50毫升)及擾拌3小時，以作動環化反應，在3 小時結束’將反應混合物以固體]SsfaHC03驗化至pH 1〇， 水相層使用氣仿(50 X 3毫升)萃取及以水(25毫升)及鹽水 (25毫升)洗，有機層於無水Na2s〇4上乾燥，於減壓下濃 縮及於真空乾燥’側3 %甲醇於驗及αι %氨做為溶離 劑由柱型色層分析法純化餘基以得到化合物，（士)_反式 f (2-經甲基-1-曱基吼洛烧_3_基>5,7_二甲氧基_2_(2_曱氧 笨基)-苯並吼喃-4-酮。 產率：1.4公克(34%); 1H NMR (CDC13, 300MHz)： δ 7.97 (d, 1H), 7.44 (t 1H) ^•09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.00 (S, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (dd 1H) 3-42 (d, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.41 (S) 3H), 2.08 (m； 93 200813030 2H); MS (ES+): 426 (M+l) 〇 實例72 : ㈤-反式_5,7-二甲乳基-8-(2-經曱基-1-曱基吼洛烧 基)-2-(2-輕苯基)-苯並°比嗔-4_嗣(化合物-1) (士)-反式-5,7_二甲氧基-8-(2_經曱基小甲基°比嘻烧-3-基)_2-(2•曱氧基苯基)-苯並吼喃-4-酮(化合物_2) (、 （士)_反式-5_羥基-8-(2-羥曱基小曱基吡咯烷各基)-7-曱 氧基-2-(2-甲氧基苯基)-苯並。比喃-4-嗣(化合物-3) 將實例C71)化合物C70毫克，0.165毫莫耳）、鹽酸吼啶 (700毫克，6.09毫莫耳)的混合物於180 °C加熱2.5小時， 將反應混合物以曱醇(50毫升)稀釋及使用固體Na2C03鹼 化至pH 10，過濾反應混合物，及以甲醇洗，濃縮有機層及 使用0.1 %氨及3 %曱醇於氯仿做為溶離劑由柱型色層分析 法純化餘基以得到化合物，
Ci (士)-反式-5,7-二曱乳基_8-(2_每甲基_1_曱基^比洛烧-3- 基)_2-(2經苯基)-苯並11比喃_4_嗣(化合物-1) ’ (士)-反式-5,7-二曱氧基-8-(2-經曱基-1-曱基。比洛烧-3_ 基)-2-(2-甲氧基苯基)-苯並吼喃-4-酮(化合物-2)，及(士)-反 式-5-羥基-8_(2-羥曱基小曱基吡咯烷_3_基)_7_曱氧基-2-(2-曱氧基苯基)-苯並吡喃-4-酮(化合物-3)。 (化合物-1):產率：17毫克(27%); 1H NMR (CDC13, 300MHz): δ 7·90 (dd，1H)，7.36 (m， 1H)，7·00 (s，1H)，6·96 (m，2H)，6.18 (s，1H)，4·20 (m，1H)， 94 200813030 3·79 (dd，1H)，3·65 (dd，lh), 3·55 (m，lh)，3·45 (m，2H)，2·81 (s，3H)，2.34 (m，2H); MS (ES+): 384 (M+l). _ (化合物-2):產率：20毫克(30 %); 1H NMR (CDCB，300MHz)·· δ12·77 (s，1Η)，7.82 (dd， 1H)，7.44 (m，1H)，7.05 (m，2H)，6.88 (s，1H)，6·27 (s，1H)， 4·20 (m，1H)，3.95 (m，1H)，3.91 (s5 3H)，3.80 (m，1H)，3.30 (、 （m，2H)，2.84 (m，1H)，2.67 (s，3H)，2.50 (m，1H)，2.12 (m， 1H);MS(ES+):398 (M+1)。 (化合物-3):產率：12毫克（18 %); 1H NMR (CDC13, 300MHz): δ 13.12 (s，1H)，8·03 (m， 1Η)，7·48 (m，1Η)，7·11 (m，1Η)，7.02 (m, 1Η)，6·99 (s，1Η)， 6.42 (s，1H)，4·21 (m，1H)，3.93 (s，3H)，3.91 (s, 3H)，3.58 (m， 2H)，3.11 (m，1H)，2·70 (m，2H)，2.39 (s，3Η)，2·05 (m，2H); MS(ES+): 412 (M+l)。 U 實例73 ·· (士)-反式_5,7·二曱氧基-8-(2-¾曱基-1-甲基σ比洛烧-3_ 基)-2-(2-羥苯基)-苯並吡喃-4_酮鹽酸 將實例(72)化合物(15毫克，0.039毫莫耳)懸浮於曱醇 (2毫升)及以乙醚HC1處理及蒸發有機溶劑以得到該鹽類， ㈤-反式-5,7-二甲氧基_8-(2-羥甲基小曱基吡咯烷各 基)-2-(2-羥苯基)苯並吡喃-4_酮鹽酸。 產率：14毫克(85%); 1H NMR (CD30D，300MHz): δ 7.97 (dd，1H)，7.38 (m， 95 200813030 1H)，7.11 (s，1Η)，7·00 (m，2H)，6.34 (s，1Η)，4·42 (m，m) 3·90 (m，2H)，3.79 (m，1H)，3.63 (dd，1H)，3·49 (m，1H)’，3 〇1’ (s，3H)，2.58 (m，1H)，2.36 (m，1H); ’ ’ · MS(ES+): 420 (M+l)+ 〇 實例74 : (+)醋酸3-[2-(2-氣苯基)-5,7-二曱氧基_4_氧代_4H_苯並 吡喃-8-基]小曱基吡咯烷-2-基曱酯 將實例(9)化合物(2公克，5毫莫耳)於乾二氣曱垸(4〇 毫升)與醋酸酐(2.50毫升，26·4毫莫耳)及催化量的二曱胺 基吡啶於25 QC攪拌，1小時後，將飽和碳酸鈉溶液(3〇毫 升)加至反應混合物及攪拌15分鐘，分離有機層及將水層 以CHC13 (3 X 50毫升)萃取。濃縮合併有機層及將所得產 物使用矽膠柱及3%甲醇於〇103+1〇/0液體_3做為 溶離劑純化以得到化合物，（+)醋酸3-[2-(2-氯笨基)_57_二 曱氣基-4-氧代-4H-苯並吼喃-8-基]小甲基π比略燒基甲酉旨 產率：1·3公克(60%); IR (KBr): 3421，3069, 2953, 1742, 1659 公分4 ; 1H NMR (CDC13, 300MHz): δ 12.60 (s，1Η)，7·54 (m 2H)，7·45 (m，2H)，6·44 (s，1H)，6·31 (s，1Η)，4·30 (m，1H)， 4·20 (m，m)，4.02 (m，1H)，3·42 (t，1H)，3.32 (t5 1H)，2.77 (m， 1H)，2.62 (s，3H)，2.43 (m，1H)，2.00 (m，1H)，1.90 (s，3H)。 實例75 : (+)醋酸3-[2-(2-氣苯基)-5,7-二甲氧基-4-氧代_4H-苯並 ϋ比喃各基]-1-甲基ϋ比略烧_2_基甲酯鹽酸 96 200813030 將實例(74)化合物(0·2公克，〇·38毫莫耳)懸浮於IpA(5 耄升)及加入3·5 % HC1 (25毫升），加熱懸浮液以得到清澈 溶液，冷卻溶液及過濾固體以得到標題化合物，（+)醋酸 3-[2_(2_氣苯基)_5；7_二曱氧基+氧代_.苯並吡喃木基]七 曱基吡咯烷-2-基曱酯鹽酸 產率· 1.00 公克(93 %); MS (ES+): m/z 444 (Μ+1)，自 由驗。 〇 實例76 : (+)-反式醋酸8-(2_乙醯氧基曱基σ比咯烷_3_基)士(2_氣 苯基)_5_經基_4_氧代-4Η-苯並吼喃_7_基酯 將實例(10)化合物(10公克，22毫莫耳)於吡啶(1〇〇毫 升)冷卻至0 0C，逐滴加入乙醯氣(5j毫升，毫莫耳)及 將反應此合物加溫至室溫接著迴流加熱I〕小時。於減壓下 濃縮混合物及使用5%曱醇於氣仿做為洗提液由柱型色層 分析法純化餘基以得到標題化合物，（+)_反式_醋酸8_(2_乙 U 醢氧基曱基ϋ比洛烧各基)_2_(2-氣苯基)-5_經基_4_氧代-4H_ 苯並10比喃-7-基酉旨。 產率：5公克(45 %); 1H NMR (CDC13, 300MHz): δ 7.54 (d，1H)，7·44 (m， 3Η)，6·53 (s，1Η)，6·44 (s，1Η)，4·35 (m，1Η)，4·17 (m，2Η)， 3.48 (m? 1H)5 3.35 (m5 1H), 2.79 (m9 1H)? 2.62 (s5 3H)? 2.44 (m，1H)，2·42 (s，3H)，1·92 (m，1H)，2·0 (s，3H); ]VIS (ES+): m/z 486 (M^+l)。 實例77 : 97 200813030 (+)-反式-苯曱酸8-(2-苯甲醯基氧基甲基吼咯烷-3_ 基)氯苯基)-5-經基-4-氧代-4H-苯並ϋ比喃_7_基酯 將實例(10)化合物(0.5公克，1·ι毫莫耳)於，比啶(3毫升) 的溶液冷卻至〇。(：，逐滴加入乙醯氯(丨毫升，8·62毫莫耳) 及將反應混合物加溫至室溫接著迴流加熱12小時。於減壓 下濃縮混合物及使用5%甲醇於氯仿做為洗提液由柱型色 層分析法純化餘基以得到化合物，（+)·反式_苯甲酸心(2-苯 曱醯基氧基曱基^比洛烧_3_基)_2_(2_氣苯基)_5_經基-4-氧代 -4Η-苯並吡喃-7-基酯。 產率·· 0.2公克(28%); 1Η NMR (CDC13, 300MHz): δ 8.25 (m，1Η)，8.09 (m， 1H)，7·91 (m，1H)，7.50 (m，11 H)，6·68 (s，1H)，6·34 (s，1Η)， 4·55 (m，2H)，4.32 (dd，1H)，3·69 (m，1H)，3.40 (m，1H)，2·90 (m，1H)，2·72 (s，3H)，2.58 (m，1H), 2·12 (m，1H); MS (ES+): m/z 610 (M+l)。 O 實例78 : (+)-反式-苯甲酸8_(2-苯甲醯基氧基甲基吡略燒_3_ 基)-2-(2-氯苯基)_5_羥基-4-氧代-4H-苯並吡喃_7_基酯鹽酸 將實例(7Ό化合物(〇·2公克，0·328毫莫耳)懸浮於甲醇 (2毫升)及以乙醚HC1處理及蒸發有機溶劑以得到鹽類， (+)-反式-苯甲酸8·(2·苯甲醢基氧基曱基17比略烧-3-基 氣苯基)-5-羥基冰氧代-4H_苯並吡喃-7_基酯鹽酸。 產率·· 0.2 公克(94.5%); 1H NMR (CD30D，300MHz): δ 8·2 (m，1H)，8.02 (m 98 200813030 1H)，7·81 (m，1H)，7·49 (m，11H)，6.85 (s，1Η)，6·29 (s，1H)， 4·69 (m，1H)，4.5 (m，3H)，3.89 (m，1H)，3.62 (m，1H)，3.12 (s， 3H)，2.74 (m，1H)，2.48 (m，1H); MS (ES+):m/z 610 (M+l)，自由驗。 實例79 : (+)-反式-辛酸2_(2-氣苯基）-5-經基甲基 -2-octanoyl氧基甲基吡咯烷各基)氧代4H-苯並吡喃-7- 基酉旨 將實例(10)化合物(0.5公克，1·2毫莫耳)於吼啶(3毫升） 的溶液冷卻至〇 CC，逐滴加入由迴流辛酸(〇·4ΐ毫升，3.12 宅莫耳)於亞硫醯氯(1毫升)3〇分鐘，接著藉由蒸發至乾燥 而製備的Octanoyl chloride，及將反應混合物加溫至室溫， 接著迴流加熱12小時。於減壓下濃縮混合物及使用5%甲 醇於氯仿做為溶離劑由柱型色層分析法純化餘基以得到標 題化合物。 產率：0.2 公克(30.5 %); 1HNMR (CDC13, 300MHz): δ 12·6〇 (s，1Η)，7·55 (m，4Η)，6·44 (s，1Η)，6.31 (s，1Η)，4.31 (m， 1H)，4.18 (m，ih)，4.03 (m5 1H)，3·42 (m，1H)，3.32 (m，1H)， 2·76 (m，1H)，2·62 (s，3H)，2·45 (m，1H)，2·34 (t，2H)，2.17 (m， 2¾ L95 (m? 1H), L63 (m, 2H)? 1.48 (m? 2H)? 1.27 (m5 16H)? 〇·86 (m“H)。 實例80 : (吟反式_醋酸3_|>(2-氣苯基)_5-經基-7-曱氧基4氧代 4H-苯並η比喃_8_基]小甲基吡咯烷_2_基曱酯 99 200813030 將醋酸酐(0·48毫升，5·〇7毫莫耳)逐滴加至實例⑻化 合物(2·〇公克，4·65毫莫耳)及二曱胺基吡啶(1〇毫克)於二 氣甲烷(20毫升)的溶液及將反應混合物攪拌15分鐘，在15 分鐘結束時，以氣仿(20毫升)稀釋反應混合物，將有機層 以10 /〇NaHC03、水(1〇毫升)及鹽水(10毫升)洗，將有機 層於無水Na2S04上乾燥及於減壓下濃縮，將餘基溶解二 氣曱燒(2〇 耄升），接著力口入 borontrifluoride diethyl etherate (" (1.72毫升’ 13·9毫莫耳)及二曱基硫(1.1毫升，14毫莫耳) 及於至溫擾拌1小時，將反應混合物倒於冰上，使用 %Na2C03驗化及以氣仿(2 X 5〇毫升)萃取，合併有機層， 以水(10毫升）、鹽水(10毫升)洗，於無水Na2s〇4上乾燥 及於減壓下濃縮。使用20%石油醚於氣仿及〇·ΐ%氨做為 溶離劑由柱型色層分析法純化餘基以得到化合物，（+)_反式 -醋酸H2-(2_氣苯基)_5_羥基_7_曱氧基一4_氧代_4沁笨並吧 喃_8_基]小甲基π比咯炫^2_基甲酯。 ϋ 產率：1·22公克(58%); 1Η NMR (CDC13, 300MHz)·· δ 12.88 (s，1Η)，7.50 (m， 4H)，6.47 (s，1H)，6·44 (s，1Η)，4·04 (m，2H)，3.95 (m5 1H)， 3·90 (s，3H)，3，13 (m，1H)，2.74 (m，1H)，2.50 (m，1H)，2·36 (s 3H)，2.13 (m，1H), 1.95 (m，1H)，1.72 (s，3H); MS (ES+): m/z 458 (M+l) 〇 實例81 : (+)·反式-2-(2-氣苯基)-5-^基-8-(2-氣苯基)_5_冬(2-經甲 基-1-曱基°比略烧-3_基)-7-曱氧基-苯並。比喃-4-S同 100 200813030
方法A 將2 % NaOH水溶液(6毫升)加至實例⑽)化合物(1·4 △克3.0毫莫耳)溶解於曱醇(6毫升)及加熱混合物並於 50 60 C擾拌1小時，在此期間結束時，以稀肥酸化該 混合物接著以10 % Na2CQ3溶雜化至PH 9,將該混合物 以EtOAc (3 X 25毫升)萃取及將有機層以水(1〇毫升），鹽水 (1〇毫升)洗之’於無水Na2S04上乾燥之，於減壓下濃縮 之及使用1 %異丙醇於氣仿及(U %氨做為溶離劑由柱型 色層分析法純化餘基以得到化合物，（+)_反式_2_(2_氯苯 基)_5_羥基各(2·羥曱基小甲基吡咯烷！基)冬曱氧基苯並 吼喃-4-酮。產率：ΐ·2公克(97 %); IR(KBr): 3446, 1656, 1608 公分-1 ; 1H NMR (CDC13, 300MHz)·· δ 12.90 (s，1H)，7·74 (m， 1H)，7·48 (m，3H)，6.57 (s，1Η)，6·44 (s，1Η)，4·11 (m，m)， 3.91 (s，3H)，3.63 (dd，1H)，3.36 (d5 1H)，3.14 (m，1H)，2·72 (m，lH)，2·55 (m，1H)，2·33 (s，3H)，2·01 (m5 2H); MS (ES+): m/z 416 (M+l)+ 〇
方法B 將實例(8)化合物(0·1公克’ 0·23毫莫耳)於loo °c以 HBr (5毫升，47 %)處理3·5小時，將反應混合物倒於冰上， 使用Na2C03溶液(10 %，40毫升)驗化，以醋酸乙酯萃取 及濃縮，使用5%甲醇+1%液態NH3於CHC13做為溶離劑 由柱型色層分析法純化產物以得到標題化合物。 產率：0.085 公克(84 %); 1H NMR (CDC13, 300MHZ): δ 101 200813030 12.90 (S，m)，7·74 (m，1H)，7·48 (m，3H)，6·57 (s，1H)，6 44 (s， 1H)，4.11 (m，1H)，3.91 (s，3H)，3.63 (dd5 1H)，3·36 ’(d，m)，’ 3.14 (m，1H)，2.72 (m，1H)，2.55 (m，1H)，2.33 (s 3H) 2 01 (m，2H); MS (ES+): m/z 416 (M+l)。 ， 實例82 : (+)-反式_2-(2_氯苯基)-5-經基各(2-羥甲基曱基。比口各 烷各基)-7-曱氧基_苯並吡喃-4-酮鹽酸 〇 將實例(81)化合物(50毫克，〇·η莫耳)懸浮於甲醇(2 毫升)及以乙醚HC1處理及蒸發有機溶劑以得到鹽類，（+)_ 反式-2-(2_氯苯基)-5_經基-8-(2-經甲基甲基σ比洛烧各 基)-7-曱氧基·苯並吡喃-4-酮鹽酸。 產率：53毫克(100%); IR(KBr): 3297, 1663, 1608, 1581 公分十 1H NMR (CD30D，300MHz): δ 8·12 (d，1H)，7.91 (m， 3H)，6·96 (s，1H)，6·89 (s，1H)，4.62 (m，1H)，4.34 (s，3H)， 〇 4·17 (m，2H)，4·03 (m，1H)，3·90 (m，1H)，3.71 (m，1H)，3.31 (s，3H)，2.75 (m，1H)，2.62 (m，1H); MS (ES+): m/z 416 (M-36.5); [a]D25: +15.32。（c = 0·27，曱醇）。 實例83 : ⑴·反式-2-(2-氣苯基>5-羥基各(2-羥甲基小曱基。比洛 烧-3-基)-7-曱氧基·苯並吡喃冰酮葡糖酸酯 將實例(81)化合物(5〇毫克，(U2毫莫耳)懸浮於曱醇(1 毫升)及水(1毫升)並攪拌，加入葡萄糖酸(24毫克，012毫 102 200813030 莫耳），攪拌及蒸發溶液至乾燥以得到鹽類， (+)-反式-2-(2-氣苯基)-5-經基木(2_經曱基+曱基吼咯 烧3-基)-7-甲氧基-本並。比喃-4-酮葡糖酸醋。 產率·74 宅克(100 %); ir (版):3445, 1654, 16〇9 咖士 1H NMR (CD30D? 300ΜΗζ): δ 7.80 (d? 1Η)? 7.59 (m9 3¾ 6-64 (s5 1H), 6.57 (s? 1H)? 4.27 (m? 1H)? 4.07 (m? 2H)? 4.02 (s? 3H)，3·76 (m，7H)，2.92 (s，3H)，2.33 (m，2H); [oc]D25: +18.17。（c = 0.73，曱醇）。 實例84 : (+)-反式-醋酸_H2_(2_氣笨基)·5 二曱氧基I氧代 -4H-本並吼喃_8_基]小曱基u比π各燒_2_基曱酯 將醋酸酐(0·7毫升，7.4毫莫耳)加至實例(10)化合物(1 么克’ 2·28毫莫耳)及二乙胺(1.6毫升，η·4毫莫耳)於二氣 甲烷(10毫升)的溶液及於室溫擾拌30分鐘，將反應混合物 以飽和碳酸納溶液(10毫升)驟洗及攪拌30分鐘，分離有機 層’以碳酸納水溶液(10毫升）、水(1〇毫升)洗，於無水硫 酸鈉上乾燥及於減壓下蒸發以得到化合物，（+)反式_醋酸 _Η2-(2_氯苯基>5,7_二曱氧基冰氧代-4Η-苯並吡喃各 基]-1·甲基吡咯烧_2_基甲酯，此可如此使用而不需進一步純 化0 產率：1.1公克(99%); 1Η NMR (CDC13, 300ΜΗΖ) δ 12.59 (s，1Η)，7.45 (m， 4H)，6.44 (s，1H)，6·31 (s，1H)，4.32 (m，1H)，4.19 (m，1H)， 4·〇5 (m，1H)，3·44 (m，1H)，3.30 (m，1H)，2·79 (m，1H)，2.62 103 200813030 (S，3H)，2·42 (m，1Η)，1·98 (m，1Η)，1·92 (s，3H); MS (ES+): 444 (M+l)。 實例85 : (+)•反式·醋酸-3-[2-(2·氣苯基)各羥基-7-(2-甲氧基乙氧 基甲氧基)_4_氧代-4H-苯並吡喃-8-基]小甲基吡咯烷-2_基甲 醋 在氮氣壓下將實例(84)化合物（（1.11公克，2.50毫莫耳) 〇 溶解於乾〇娜（15毫升)及冷卻至〇。〇加入氫化納(5〇%， 〇·14公克，2.9毫莫耳)及攪拌混合物30分鐘，逐滴加入2-甲氧基乙氧基甲基氣(0.33毫升，2.9毫莫耳)於乾DMF的 /谷液及反應維持於10。(：過夜，·將反應混合物倒於冰水(1〇 耄升)上，以醋酸酸化至pH 5，使用含水Na2C03鹼化(pH 9)，及以醋酸乙酯萃取(2x25毫升），分離有機層，以水(15 t升）、鹽水(15毫升)洗，於無水硫酸納上乾燥及於減壓下 濃縮至乾燥以得到化合物，（+)_反式_醋酸_3_[2_(2_氣苯 U 基)士絲·7-(2-甲縣乙氧基曱氧基氧俗犯_苯並b比喃 -8-基]-1-曱基吡咯烷_2_基甲酯。 產率·· 1.1公克(92%); 1H NMR (CDC13, 300ΜΗζ): δ 12j8 (Sj ιΗ) η 56 (m 4H), 6.68 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.2〇? (m 2H； 4.05 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.38 (s, 3H) 2 56 (m，3H)，2·16 (s，3H)，1.81 (s，3H)，1·62 (m，2H); ’ ’ MS (ES+): 532 (M+l)。 實例86 : 104 200813030 (+)-反式·2_(2_氣苯基)_5_經基各(2_經甲基)+甲基吼洛 • 烧各基>7"(2_甲氧基乙氧基甲氧基)-苯並吼喃斗酮 將實，(85)化合物(U公克，2.07毫莫耳)溶解於15毫 升的1%氫氧化鈉於溶液於1:1甲醇_水混合物及於室溫授 拌1小時’在1小時結束時，將反應混合物以水稀釋，以 醋，酸化(pH5)，时水Na2c〇3驗化_9)，及以醋酸乙 酯萃取(2 X 25 mL)，分離有機層，以水(15毫升）、鹽水(15 ❶ 毫升)洗’於無水硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮，使用1 % 異丙醇於氯仿及0·1 %氨做為溶離劑由柱型色層分析法純 化餘基以得到標題化合物，（+)_反式_2<2_氣苯基)_5_羥基 -8-(2-羥甲基)-1_甲基吡咯烷-3_基曱氧基乙氧基甲氧 基)-苯並σ比喃-4-酮。 產率：0·43 公克(38.7%); 1Η NMR (CDC13, 300MHz): δ 12.84 (s? 1H)5 7.73 (d? 1H)，7·50 (m，3H)，6·62 (s，1H)，6·57 (s，1H)，5.41 (s，2H)， U 4·30 (q，1H)，3.85 (m，3H)，3·59 (m，4H)，3·37 (m，1H)，3.35 (s， 3H)，2.96 (m，1H)，2.72 (s，3H)，2·39 (m，1H)，2.24 (m，1H); MS (ES+): 490 (M+l)。 實例87 : (+)_反式-2-(2-氣苯基)_5_羥基_8-(2-羥甲基)小甲基吡咯 烧-3-基)-7_(2-曱氧基乙氧基甲氧基)_苯並π比喃_4_酮葡糖酸 酯 將(+)葡萄糖酸(〇·22公克，1.12毫莫耳)加至實例(86) 化合物(0·55公克，1.12亳莫耳)於甲醇(5毫升)的溶液及於 105 200813030 室溫勝混合物3G分鐘，於賴下移除溶敝得到鹽類， (+)-反式_2_(2_氯苯基)_5_羥基各(2老甲基甲基呢略烧 -3-基)·7_(2-曱氧基乙氧基曱氧基)·笨並， 產率：0·77公克(100%); IR(KBr): 3385, 1656, 1606 公分一1 ; 1H NMR (CD30D，300MHz)·· δ 7.62 (d，1H)，7 54 (m 3H)，6·74 (s，1H)，6·57 (s，1H)，5·49 (s5 2H)，4.29 (m 1H) η
4·07 (s，2H)，3.76 (m，13 H)，3.34 (s，3H)，2·90 (s，3H)’ 2 38 (m,2H); ’ ，· MS (ES+): 490 (M+l)+，自由驗； [a]D25: +15.33。（c = 0·6，甲醇）。 實例88 : (+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基_ i _曱基吡咯烷j 基)-5,7-二甲氧基-苯並吼喃-4-酮鹽酸 將實例⑻化合物(50毫克，0.116亳莫耳)懸浮於甲 毫升)及擾摔之，將乙_ HC1加至此及攪拌溶液及蒸發以^ 到鹽類，㈩反式-2-(2-氣苯基)-8-(2遍曱基小曱基^各二 各基)-5/7-二甲氧基-苯並吡喃-4-酮鹽酸。 〜 產率：5〇毫克(93%); IR(KBr)·· 3421，1647, 1599,1471 公分^ ; 1H NMR (CD30D, 300ΜΗζ): δ 7.95 ΓΗ im c J、a，m)，7·56 (m 3H)，6.76 (s，1H)，6·47 (s，m)，4.36 (m，1H)，3 % (s ， 3·85 (s，3H)，3·82 (m5 2H)，3·68 (m，2H)，335 (m，mu 99 )， 3H)? 2.36 (m? 2H); ’ ’ · （s， 106 200813030 MS (ES+): m/z430 (M+l)，自由驗； [a]D25: +3.76。(c = 0·28，曱醇）。 實例89 : (+)-反式-2-(2-氯苯基)-8_(2_經曱基小甲基。比洛烧_3_ 基)-5,7-·—甲乳基-本並。比0南-4_1同摔樣酸鹽 將實例(8)化合物(50毫克，0.116毫莫耳)懸浮於曱醇(2 毫升)及授拌之，將擰檬酸(23毫克，0J2毫莫耳)加至此及 攪拌溶液及蒸發以得到標題鹽類，（+)_反式-2_(2_氯苯 基)-8-(2-經甲基_1_曱基吼洛烧^3·基)-5,7-二甲氧基_苯並口比 喃-4-酮檸檬酸酯。 產率：73毫克(1〇〇〇/0); 1H NMR (CD30D，300MHz): δ 7.79 (d，1H)，7·57 (m， 3Η)，6·77 (s，1Η)，6·48 (s，1Η)，435 (m，1Η)，4.1G (s, 3Η)’， 4.02 (s，3H)，3·98 (m，2H)，3.69 (m，2H)，331 (m，iH)，3·01 (s， 3H)，2.76 (m，4H)，2·29 (m，2H)。 實例90 : (+)-反式_2_(2_氯苯基)_8_(2_經曱基]_甲基吡咯烷各 基)·5,7_一甲氧基-苯並a比喃H同酒石酸鹽 將實例(8)化合物(50毫克，〇116毫莫耳)懸浮於甲醇(2 毫升)及勝之，將酒石酸(Π毫克，0113毫莫耳)加至此及 授拌溶液及蒸發以得到鹽類，（+)_反式_2_(2_氯笨基)各(2_ 羥甲基小甲基吡咯烷_3舟5,7_二甲氧基_苯並吡喃斗酮酒 石酸鹽。 產率：7毫克(loo%); 107 200813030 1H NMR (CD30D，300MHz): δ 7.76 (d，1Η)，7·57 (m， 3H)，6.75 (s，1H)，6.46 (s，1H)，4.22 (m，1H)，4·〇8 (s，3H)， 4·01 (s，3H)，3·77 (m，1H)，3.49 (m，3H)，3.31 (m，2H)，3.05 (m，1H)，2·78 (s，3H)，2·26 (m，2H); MS (ES+): m/z 430 (M)，自由鹼； [a]D25:+5.35〇(c = 0.21，甲醇）。 實例91 : ㈩-反式-2-(2-氯苯基羥甲基甲基,比洛烧各 基)_5,7_二曱氧基-苯並π比喃_4_酮谷氨酸鹽 將實例(8)化合物(50毫克，〇·116毫莫耳)懸浮於曱醇(2 毫升)及攪拌之，將谷氨酸(17毫克，0.115毫莫耳)加至此及 攪:摔/谷液及蒸發以得到鹽類，（+)_反式_2_(2_氯笨基)冬(2_ 經甲基小甲基啦咯烷_3-基)-5,7-二曱氧基-笨並吡喃斗酮谷 氨酸鹽。 產率：67毫克(1〇〇 %); 1H NMR (CD30D，300MHz): δ 7.79 (d，1H)，7.57 (m， 3H)，6·77 (s，1H)，6·48 (s，1H)，4·41 (m，4H)，4·ΐ〇 (s，3H)， 4·02 (s，3H)，3·98 (m5 1H)，3.85 (m，2H)，3.69 (m5 4H)，2.95 (s， 3H)，2.38 (m，2H)。 實例92 : (+)-反式_2-(2-氣苯基)各(2-羥甲基小甲基吡咯烷各 基)·5,7-一曱氧基-苯並π比喃_4-嗣馬來酸鹽 將實例⑻化合物(50毫克，〇·116毫莫耳)懸浮於曱醇(2 耄升)及授拌之’將馬來酸(14毫克，0·116毫莫耳)加至此及 108 200813030 攪拌溶液及蒸發以得到鹽類，（+>反式-2_(2-氣苯基 經甲基小甲基轉烧各基)_5,7·二曱氧基·苯並吼喃馬 來酸鹽。 產率：5毫克(78 %); 1Η NMR (CD30D, 300ΜΗζ): δ 7.78 (d, 1H), 7.62 (d 1H), 7.56 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.25 (s，2H)，4.35 (m，1H)，4.09 (s，3H)，4·01 (s，3H)，3.83 (m，’ 2H)， 3.69 (m，1H)，3.56 (m，1H)，3.32 (m，1H)，2.95 (s, 3HU.41’ (m，1H)，2.28 (m，1H)。 實例93 : (+)-反式-2-(2-氣苯基)-8-(2-羥甲基-1 -甲基吡咯烷_3_ 基)_5,7_二曱氧基_苯並吡喃_4_酮硝酸鹽 將實例(8)化合物(50毫克，0.116毫莫耳)懸浮於曱醇(2 耄升)及擾拌之’將确酸(7.1毫克，0·113毫莫耳)加至此及 授拌溶液及蒸發以得到鹽類，（+)-反式-2-(2-氣苯基)_8_(2_ 羥曱基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5,7_二甲氧基·苯並吡喃-4_酮硝 酸鹽。 產率：57毫克(99%); 1H NMR (CD30D，300MHz): δ 7·79 (d，1H)，7 53 (m 3H)，6·77 (s，1H)，6·49 (s，1H)，4.35 (m，1H)，4·1〇 (s，3H)’， 4.02 (s，3H)，3·86 (m，2H)，3·74 (m，1H)，3·57 (m，1H)，3 39 (m，1H)，2·96 (s，3H)，2.43 (m，1H)，2·32 (m5 1H)。 實例94 ·· (+)-反式-2-(2-氯苯基)-8-(2-經甲基甲基 109 200813030 基)-5,7-二曱氧基-苯並^比喃_4_酮醋酸鹽 • 將實例(8)化合物(50毫克，0.116毫莫耳)懸浮於曱醇(2 毫升)及攪拌之，將醋酸(7毫克，0.11毫莫耳)加至此及攪拌 溶液及蒸發以得到鹽類，(+)-反式-2-(2-氣笨基)_8_(2-羥曱基 小曱基11比嘻烧_3_基)_5,7_二甲氧基-苯並。比喃_4_酮醋酸鹽。 產率：56毫克(1〇〇%); 1H NMR (CD30D，300MHz): δ 7.79 (d，1H)，7.57 (m， 〇 3H)，6·77 (s，1H)，6·48 (s，1Η)，4·35 (m5 1H)，4·17 (s, 3H)， 4.02 (s，3H)，3.98 (m，1H)，3.86 (m，2H)，3.70 (m，m)，3.57 (m，1H)，3.31 (s，3H)，2.95 (s，3H)，2·43 (m，ih)，2·30 (m， 1H) ; [a]D25: +2.85。（c = 0·14，曱醇）。 實例95 : (+)_反式-2-(2-鼠苯基)·8_(2_輕甲基_1_甲基π比略燒_3_ 基)·5,7-二曱氧基_苯並吡喃斗酮葡糖酸鹽 將實例(8)化合物(50毫克，0.116毫莫耳)懸浮於甲醇(2 I) 毫升)及攪拌之’將葡萄糖酸(21毫克，0.11毫莫耳)加至此 及攪拌溶液及蒸發以得到鹽類，(+)-反式-2-(2-氣笨基)_8-(2_ 羥曱基小甲基吡咯烷_3_基)-5,7_二曱氧基-苯並吡喃_4,葡 糠酸鹽。 產率：71毫克(100%); IR(KBr): 3445,1648, 1560 公分-1 ; 1H NMR (CD30D，300MHz): δ 7.61 (d，1Η)，7·59 (m，3H) 6·76 (s，1H)，6·73 (s，1H)，4·75 (m，2H)，4·09 (s，3H)，3·82 (s’ 3H)? 3 J〇 (m, 9H)? 3.30 (m? 1H), 2.89 (s9 3H)9 2.34 (m5 2H); 110 200813030 MS(ES+): m/z430 (M+l)，自由驗； [oc]D25: +2.85。（c = 0.14，甲醇）； 分析··（c29H36aNi2amo) c 54·31 (54 〇8)，H 5 9〇 (5·94)，N 2·49 (2·17)，Cl 5.62 (5.34)，Water 3·30 (2.79)。 實例96 ·· ㈠-反式-2-(2-氯苯基)-5,7-二甲氧基_8_(2·經甲基小甲 基ϋ比洛烧-3-基)-笨並吼喃-4-嗣鹽酸 (此化合物係為於實例10所說明化合物的㈠-反式對映 異構物，該㈠-反式對映異構物係製備以比較其活性與其相 對應(+)-反式對映異構物的活性。） ^ (吟反式-[1-甲基各(2,4,6_三甲氧基苯基 > 曱基吡咯烷 基]-曱醇 將(+)-DBTA(112.7公克，314.0毫莫耳)加至實例(4)化 合物(88.5公克，314毫莫耳)接著為加入甲醇(6〇〇毫升）， 將混合物迴流1〇分鐘，於室溫緩慢攪拌3小時，過濾結晶 鹽類及乾燥。 ^ 產率：80·5 公克(40 %); [a]D25 = +82.11。（c = 〇·7，曱 醇）。 將鹽類以10 %Na2C03水溶液(255毫升)及EtOAc(200 x 3毫升)授拌以得到自由鹼於EtOAc層，濃縮該EtOAc層 以得到標題化合物。
Yield: 30 g (98.5 %); [a]D25 = +20.2° (c = 0.7? methanol); ih NMR (CDC13, 300 MHz): δ 6.13 (s，2H)，3.90 (m，1H)，3.79 (s，9H)，3.57 (dd，1H)，3.38 (d，1H)，3.13 (m， 111 200813030 1H), 2.69 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), I93 (m，1H)。 (B) (+)-反式-醋酸3<3_乙醯基1羥基-4,6-二甲氧基 苯基Μ-曱基吼洛烧_孓基甲酯 在Ν2氣壓下，於0 〇c，將BF3乙醚(36.8公克，259 耄莫耳)逐滴加入，並攪拌，實例((96_(AW化合物(14·6公 克，51·9毫莫耳)於醋酸酐(24·26毫升，26.2公克，256毫 莫耳)的溶液，將該反應混合物於室溫緩慢攪拌2小時，將 其倒於碎冰上(1公斤)，使用飽和Na2C〇3水溶液鹼化及使 用EtOAc (3 x200毫升)萃取，有機萃取物以鹽水洗，乾燥 (無水Na2S04)及濃縮以得到標題化合物， 產率：17.8 公克(98 %); 1H NMR (CDC13, 300MHz): δ 6·1 (s，1Η)，4.22 (m，2Η)，4·15 (m，1Η)，3·94 (s，3Η)，3·92 (s， 3H)，3.82 (m，1H)，3·57 (m，1H)，3.23 (m，1H)，2.85 (s，3H)， 2·64 (s，3H)，2·28 (m，2H)，2.01 (s，3H)。 (C) (+)-反式小[2_羥基_3-(2·羥甲基_1_曱基。比咯烷_3-基 _4,6-二曱氧基苯基)乙酮 於室溫下將10 %NaOH(40毫升)水溶液攪拌加至實例 ((96-(B))化合物(17·8公克，50.7毫莫耳)於曱醇(40毫升)的 溶液，將反應混合物溫度提高至50 °C45分鐘，將其冷卻 至室溫，使用濃HC1酸化及濃縮以移除曱醇，使用飽和 Na2C03水溶液鹼化，過濾經沉澱標題化合物，以水洗及 乾燥。 產率：10.2 公克(65 %);熔點·· 173-174 °C; [a]D25 = + 112 200813030 4.12°(c = 0.7，曱醇）； 1H NMR (CDC13, 300MHz): δ 5.96 (s，1H)，3.93 (m， 1H)，3·91 (s 3H)，3.90 (s，3H)，3·58 (dd，1H)，3·42 (d，1H)， 3.23 (m，1H)，2·80 (m，1H), 2·63 (s，3H)，2.62 (m，1H)，2.40 (s， 3H)，2·00 (m，2H); MS (ES+): m/z 310 (M+l)。 (D)㈠反式_2-(2-氯苯基)-8-(2-羥曱基小甲基°比咯烷 -3-基)-5,7-二曱氧基-苯並10比喃_4_嗣 () 於氮氣壓下，在〇°C將氫化鈉(50 %，0.54公克，11.25 毫莫耳)以比例加至實例(96-(C))化合物(0.7公克，2·2毫莫 耳)於乾DMF (15毫升)的溶液並攪拌。10分鐘後，加入2-氣苯曱酸甲酯(U5公克，6·75毫莫耳），將反應混合物於 25 °C攪拌2小時，於低於20 °C小心加入甲醇，將反應混 合物倒於碎冰(300公克），以1:1 HC1 (pH 2)酸化及使用 EtOAc (2 X 100毫升)萃取，使用飽和Na2C03 (pH 10)驗化 水相層及使用CHC13 (3 X 200毫升)萃取，乾燥該有機層(無 〇 水Na2S04)及濃縮之，將濃HC1 (25毫升)加至餘基及於 室溫攪拌2小時，將反應混合物倒於碎冰(3〇〇公克)及使用 飽和Na2C03水溶液使之成為鹼性，使用CHC13 (3 X 200 毫升)萃取混合物，以水洗有機萃取物，乾燥之(無水Na2S04) 及濃縮之以得到標題化合物。 產率：0.625 公克(65%);溶點：95 - 97 °C; IR (KBr): 3431，1648，1598，1571公分-1;[〇(]025 = - 4.95。（。= 0.7，甲 醇）；1H NMR (CDC13, 300ΜΗζ): δ 7.70 (dd，1H)，7·68 (m， 3Η)，6·50 (s，1Η)，6·44 (s，1Η)，4·20 (m，1Η)，4.00 (s，3Η)， 113 200813030 3·96 (s，3H)，3·66 (dd，1Η)，3·37 (d，1H)，3.15 (m，1H)，2.77 (d， 1H)，2.54 (m，1H)，2.33 (s，3H)，2.05 (m，2H); MS (ES+)·· m/z 430 (M+l) 0 • (E)㈠-反式冬(2_氣苯基)_5,7_二曱氧基-8-(2-羥甲基-1_ 甲基吡咯烧-3-基)·苯並吡喃-4-酮 將熔融鹽酸吡啶(2公克，17.3毫莫耳)加至實例(96-(D)) 化合物(〇·2公克，〇·46毫莫耳)及於180 °C加熱1.5小時， () 將反應混合物冷卻至25 °C，以MeOH (10毫升)稀釋及使 用Na2C03驗化至pH 10，過濾混合物及濃縮有機層，將 餘基懸浮於水中(5毫升），攪拌30分鐘，過濾及乾燥以得 到化合物。 產率·· 0· 125 公克(67.6 %);熔點·· 228 - 230 °C; IR (KBr): 3422, 3135, 1664, 1623, 1559 cm-1; MS (ES+): m/z 402 (M+l);分析：C21H20C1N05.0.5 H20 C，61·81 (61.33); H， 4·62 (5·00); N，3.75 (3·33); Cl，8·47 (8.45)。 CJ (F)㈠-反式-2-(2-氣苯基)-5,7_二曱氧基-8-(2-羥曱基小 甲基吡咯烷各基)-苯並吡喃-4-酮鹽酸 將實例(96-(E))化合物(4.09公克，10·18毫莫耳)懸浮於 ΙΡΑ (5毫升)及加入3·5 % HC1 (25毫升），將懸浮液加熱以 得到清澈溶液，冷卻溶液及過濾固體以得到標題化合物。 產率：4.47 公克(99 %);熔點·· 180 〜184 〇C; [a]D25 = -20.2。（c = 0.4，甲醇）； 1H NMR (CD30D，300MHz): δ 7·80 (d，1H)，7.60 (m， 3H)，6·54 (s，1H)，6·37 (s，1H)，4·23 (m，1H)，3·89 (m，2H)， 114 200813030 3·幻（m，1Η)，3·59 (dd5 1Η)，3·38 (m，1Η)，2·97 (s，3H)，2·51 (m，1H)，2·30 (m，1H); MS (ES+): m/z 402 (M - 36.5);分 析· C21H21C12N05 C，57·2 (57·55); H，4·92 (4·83); N，2·98 (3·20); C1，15·74 (16.18)。 實例97 : (_)_反式1(2_氯斗硝苯基)-5,7_二曱氧基_8_(2_羥曱基 1甲基口比略燒各基卜苯並^比喃冰酮鹽酸 (此化合物係為於實例50所說明化合物的㈠_反式對映 異構物，該(_)-反式對映異構物係製備以比較其活性與其相 對應(+)-反式對映異構物的活性。） (Α)·㈠·反式_2_氯_4_硝-苯曱酸2-(2-乙醯氧基甲基小甲 基°比咯烷-3-基)-6_乙醯基-3,5-二曱氧基苯基酯 氣_4_硝基苯曱酸(3·55公克，17毫莫耳)及亞硫醯氣 (2毫升)於85 QC —起加熱3小時，於減壓下蒸發過量亞硫 醯氣及於真空乾燥餘基及溶解於！!^ (50毫升）。將此逐滴 加至實例(96-(B))化合物(4公克，11毫莫耳)及三乙胺(Μ毫 升，108毫莫耳)於THF (100毫升)的溶液，其係維持於15 — 20 °C ’將反應混合物加溫至室溫及授拌12小時，12小時 結束，將反應混合物濃縮以移除THF，使用稀HC1酸化， 以 10 % NaHC03 溶液鹼化至 pH 10，以 EtOAc (3 X 100 毫 升)萃取’以水(50毫升），鹽水(50毫升)洗及於無水Na2S04 上濃縮有機層，於減壓下濃縮有機層以得到標題化合物， 為油狀物，其係如此使用於進一步反應而不需純化。 產率：1·62 公克(25 %); 1H NMR (CDC13, 300MHz): δ 115 200813030 8.35 (d，1Η)，8·25 (m，2H)，6.45 (s，1Η)，4.10 (m，1Η)，3·94 (s， 6H)，3·59 (m，1H)，3.17 (m，1H)，2.70 (m，1H)，2.49 (s，3H), 2·46 (m，2H)，2.35 (s, 3H)，2.17 (m，1H)，1·95 (m，1H)，1.83 (s， 3H); MS (ES+): m/z 535 (M+l)。 (B).㈠-反式-2-(2-氯-4-硝苯基)-8-(2-羥曱基小甲基π比 咯烷_3_基)·5,7-二甲氧基·苯並吡喃-4_酮 於氮氣壓下，維持在(TC，將六甲基二矽氨烷(1.25毫 升，5.8毫莫耳)逐滴加至n-BuLi (15 %於己烷，2.54毫升， 5·8毫莫耳)於THF (25毫升)的溶液，及攪拌15分鐘。於此 溶液，逐滴加入(_)-反式-2-氣斗硝基-苯曱酸2_(2-乙醯氧基 甲基小甲基·吼咯烷-3-基)-6_乙醯基_3,5_二曱氧基-苯基酯 (1·6公克，3毫莫耳)於THF (25毫升)的溶液，維持溫度在 0°C，加入後，使反應加溫至室温及攪拌2.5小時，將反應 混合物以稀HC1酸化，以10% NaHC03溶液鹼化至pH 8 至9,水相層使用氣仿(3X50毫升)萃取，有機層使用水(25 毫升）、鹽水(25毫升)洗及於無水Na2S〇4上乾燥。於減壓 下濃縮有機層及於真空乾燥以產生醋酸3-{3-[3-(2-氣-4-硝 苯基)各氧代丙醯基]_2_羥基-4,6_二曱氧基苯基}小曱基吡 咯烷-2-基曱酯為黃色固體(16公克），將此酯溶解於濃HC1 (16毫升)及於室溫攪拌3小時以作動環化反應，在3小時 結束，將反應混合物以固體NaHC03鹼化至pH 8至9，水 相層使用氯仿(3 X 50毫升)萃取及以水(25毫升)及鹽水(25 毫升)洗，有機層於無水Na2S〇4上錢，於減壓下濃縮及 於真空乾燥’使们％f_祕及α1 %氨做為溶離劑由 116 200813030 柱型色層分析法純化餘基以得到標題化合物，為黃色固體。 產率：0.71 公克(50 %); IR (KBr): 3447, 1648, 1600, 1570 公分-1; 1HNMR (CDC13): δ 8.37 (d，1Η)，8·26 (dd，1H)， 8.09 (d，1Η)，6·67 (s，1Η)，6.46 (s，1H)，4.18 (m，1Η)，4·01 (s， 3H)，3.98 (s，3H)，3.67 (m，1H)，3.32 (m，1H)，3·19 (m，1H)， 2.62 (m，2H)，2,36 (s，3H)，2·04 (m，2H); MS (ES+): m/z 475 (M+l) ° (C) ㈠-反式_2-(2-氯_4-硝苯基)-5,7_二曱氧基-8-(2-羥甲 基_1_曱基°比洛烧-3-基)-苯並°比喃-4-嗣 將(-)_反式-2-(2-氣-4-石肖苯基)_8-(2_經甲基小甲基。比口各 烧·3-基)-5,7-二甲氧基-苯並吼喃-4·酮(0.4公克，0·8毫莫 耳）、鹽酸吡啶(0.48公克，4·1毫莫耳)及催化量的喹啉的混 合物於180。(：加熱2小時，將反應混合物冷卻及以甲醇(5〇 毫升)稀釋及使用固體Na2C03鹼化至pH 10，過濾反應混 合物及以甲醇洗，濃縮有機層及使用〇·1 〇/。氨及3 %曱醇於 氯仿做為溶離劑由柱型色層分析法純化餘基以得到標題化 合物，為黃色固體。 產率：0.24 公克(65 %); MS (ES+): m/z 447 (M+1)。 (D) ·㈠-反式-2-(2-氣-4-硝苯基)-5,7_二曱氧基-8-(2-羥甲 基_1_甲基吡咯烷各基)_苯並吡喃_4_酮鹽酸 將㈠·反式_2-(2-氯_4-硝苯基)-5,7-二曱氧基-8-(2_經甲 基小甲基吡咯烷-3_基)_苯並吡喃_4_酮(〇·2公克，〇·4毫莫 耳)懸浮於甲醇(10毫升)及以乙醚HC1處理及蒸發有機溶劑 以得到標題鹽類。 117 200813030 產率·· 0.18 公克(85 %); 1HNMR(CD30D，300ΜΗζ): δ 8.51 (d? 1Η)? 8.36 (dd5 1Η)? 8.09 (d5 1Η)? 6.69 (s? 1Η)5 6.41 (s?
1Η)，4·25 (m，1Η)，3·91 (m，2Η)，3·73 (m，1Η)，3·70 (m，1Η)， 3·63 (m，1H)，3.00 (s，3H)，2.55 (m，1H)，2·32 (m，1H); MS (ES+): m/z 483 (M+l)。 貫例98:(比較貫例·根據揭示於已公開美國專利申請 案第2004/0106581號的方法所製備） Ο 反式·[1-曱基_3_(2,4,6_三曱氧苯基)-ϋ比略烧_2_基]_曱 醇 將實例4化合物(27.3公克，97.1毫莫耳)溶解於曱醇 (100 毫升)及加熱至 70°C，將(+)DBTA(36.51 公克，101.9 毫莫耳)加至此熱溶液及持續加熱10分鐘，將其濃縮以得 到固體(63.81公克），其係使用甲醇(45毫升)及異丙醇(319 毫升)結晶，過濾及異丙醇洗及後續乾燥以提供結晶型酒石 酸酯鹽類(13.14 公克），[a]D25 = +55.34°(C=U4，甲醇）。 CJ 接著使用甲醇(1〇耄升)及異丙醇(4〇毫升)再結晶此產物， 其係如上文所敘述分離，產率：9·〇4公克，[a]D25 = +49.67。 (c - U48 ’甲醇）。自由驗係如下文由此產物得到。 將該鹽(9公克)懸浮於醋酸乙酯（1〇〇毫升），將5% NaHC03水溶液(1〇〇毫升)加至此懸浮液及將混合物攪拌 30分鐘，分離有機部份，及水相部份使用醋酸乙酯(2 χ 5〇 毫升)進一步萃取，合併有機部份及濃縮之以得到化合物， (-)-反式_[1_甲基各(2,4,6_三甲氧苯基)』比咯烷·2_基]_甲醇 產率：3.6公克(26.3 %)。 118 200813030 [a]D25 = ·17·6。（c = 1.1，甲醇）。 1H NMR (CDC13): δ 6.13 (s，2H)，3·90 (m，1H)，3·79 (s， 9H)，3.51 (dd，1H)，3·38 (d，1H)，3·13 (m，1H)，2·69 (m，1H)， 2.47(m，m)，2.34(S，3H)，2.00(m，m)，1.93(m，m)· MS (ES+): m/z 282 (M+l). 將此化合物進行對掌HPLC，對掌HPLC係使用柱狀 Chiralcel OD-H (250 x 4·6毫米）及溶劑系統己烷：已醇 (92:08)與TFA (0.4%)進行，結果係於264奈米及1毫升/分 鐘的溶劑流率紀錄。如在第2圖所說明，對掌HPLC顯示 88.3% e.e的化合物，㈠_反式_[1_曱基_3_(2,4,6-三曱氧苯基)_ 吡咯烷-2-基]-曱醇。 生物測試： 分子式I化合物的該(+>反式對映異構物於抑制細胞週 期依賴激酶的活性之效用可由在該記憶中所熟知的數種藥 理研究決定，例如敘述於下文或是，例如敘述於L〇siewics， Μ· D·，等· Biochem· Biophys· Res. Commun·，1994, 201， 589。用於活體外激酶研究的激酶、細胞週期依賴激酶、 及基質可為自哺乳動物細胞分離的蛋白質，或是替代地， 匕們可為顏組合產生的蛋自質，如此處下文所欽述的示 例藥理研究已使用本發明化合物及其鹽類進行。 CDK4/細胞週期D1激酶研究及CDK2/細胞週期E 激酶研究 這些研究測量在細胞週期D1或細胞週期E活化時分 別由CDK4或CDK2所進行的視網膜母_蛋白質_的 119 200813030 磷酸化反應，其係經由在96-孔過濾器板研究中(γ 32p)_磷 酸鹽自γ32Ρ-ΑΤΡ的轉移。 ^ 材料： CDK4或CDK2係藉由在昆蟲細胞的桿狀病毒表現系 統分別以細胞週期D1或細胞週期Ε共同表現，對此，將1 X 10 7 Sf9細胞使用包含人類CDK_4或2及細胞週期m或 E基因的桿狀病毒共同感染及在72小時之後細胞於$⑽微 0 升的裂解緩衝液(5〇毫莫耳濃度HEPES (pH 7.5)溶解，10
毫莫耳濃度MgC12，1毫莫耳濃度DTT，5公克/毫升抑肽 酶，5微克/毫升亮肽素，01毫莫耳濃度NaF，〇·2毫莫耳 浪度笨基甲基續醯氟(PMSF)，及原飢酸鈉。經離心裂解液 於GST-填脂糖凝膠柱純化，蛋白質的純度係由SDS-PAGE 接著使用特定抗體由蛋白印跡(Santacruz Bi〇tec, usa)至 CDK4orCDK2 檢查。 GST-視網膜母細胞⑽）（aa 776_928)融合蛋白係在細 〇 菌E.C〇11表現及由GSH-瓊脂糖凝膠親合性親和層析純化， 在该研究中連接至這些珠粒的GST_Rb係用做基質。 讀取： 定1係使用頂部計數閃爍96-孔計數器(Packard，USA) 於96-孔過渡器板由（32P)_GST-Rb的閃燦偵測進行。 步驟： CDK4 & CDK2酶研究係使用微孔過濾板過濾板以9卜 孔札式進行，所有研究步驟在單一過濾板(Unifilter plates， Packard，USA)進行，使用激酶緩衝液(1〇〇公升/孔)預先潤 120 200813030
濕過濾孔及接著藉由施用真空移除溶液，且過濾板在真空 歧管上及將於連接至GSH-瓊脂糖凝膠珠粒的50微升 GST-Rb於激酶緩衝液(〇·5公克GST_Rb/50微升)的真空加 至每一個孔及施用真空以移除緩衝液，將稀釋於激酶緩衝 液的包含ATP (冷+熱)及磷酸酶抑制劑的進一步25微升的 反應混合物加至每一個孔，接著為加入測試化合物(4χ最後 濃度於激酶緩衝液)或是額外25微升體積的激酶緩衝液(控 〇 制)。最後將50微升(100奈克)的人類CDK-4/D1或CDK_2/E 酶於激酶緩衝液加至每一個孔以起始反應，反應於3〇cc培 養30分鐘，在反應完成後，施用真空及將板以清洗緩衝液 (TNEN緩衝液)清洗三次，將過濾板以空氣乾燥及置於過濾 固定板，將 30 微升 Packard Microscint · Ο cocktail 加至每 一個孔及將板以T〇P_Seal A薄膜覆蓋，將該板於Packard
Top Count閃爍計數器計數10分鐘，在所有這些實驗 Flavopiridol係用做標準抑制劑。 〇 計算在這些實例中所敘述的代表性化合物及其醫藥可
接受鹽類的50%CDK4-細胞週期D1及CDK2-細胞週期E 的磷酸激酶活性被抑制的化合物濃度，結果顯示於表 1 ° 表1:
_IC5G(微莫耳濃度） CDK4- CDK 化合物 細胞週期 2-細胞週 D1 期E 121 200813030 實例10化合物 0.065 2.8 實例96_(F)化合物 ΝΑ 21 實例50化合物 0.045 1.7 實例97-(D)化合物 1 >10 Flavopiridol 60 360 活體外細胞增生及細胞毒性研究： 使用由NCCS，Pune，India所得到的十種人類癌細胞 系(Calul肺、A_549肺、HT-29結腸、HL-60前骨髓性白 血病、PC-3 攝護腺、H_460 肺、MDA_MB-231 胸、MCF-7 胸、HeLa Cervix, C〇1〇_205 結腸、H9 淋巴瘤(T 細胞）、U-937 組織細胞性淋巴肉瘤(單核白血球)及CaCO-2結腸)的指數 生長培養。該活體外細胞增生(NCI, USA原生質體)及細胞 毒性研究係分別使用標準步驟311_胸腺嘧啶吸收及MTS研 究執行(對3H-胸腺嘧。定吸收:細胞生物，實驗室手冊，1998,
Vol 1 Ed Julio E· Celis，及對 MTS 研究：Promega Protocol， USA，2000)。在3H-胸腺嘧咬吸收研究，72小時之後使用
Packard Filtermate Universal 收集器收集細胞於 GF/B unifilter plates (Packard，USA)上及將該板於 packard
TopCoimt 96_孔液體閃爍計數器計數，計算在這些實例中所 敘述的個別化合物及其醫藥可接受鹽類的5〇%增生活性被 抑制的化合物濃度(IQo)及化合物毒性程度，結果顯示於下 表2。 表2: 122 200813030 Ο Ο 胸腺嘧啶研究 MTS細胞毒性 (K ^50微莫 耳濃度） (ic5G微莫耳濃度） 化合物 Calul (肺） A-549 (肺） HT-29 (結腸） Calul (肺） A-549 (肺） HT-29 (結腸） 實例10化合 物 <0.3 0.18 0.68 0.88 0.7 0.58 實例96-(F) 化合物 *NA 10 25 Μ 16.3 16 17.9 實例50化合 物 <0.3 1.2 1·5 1.4 1.2 1.1 實例97-(D) 化合物 ND *NA 10 ND *NA *NA 氺、: ---—— ----- —-——- ΝΑ-未激活 ND-未進行 絲顯示分子_化合物的(+)_反式_對映異構物較复 (-)•反式對映異構物更為有效的抑制劑，於是，基本上不ς (-)反式__異構_分子式(I)化合物的(+)_反式-對映昱 構物的投藥提供所需藥物劑量的降低。 〜、 123 200813030 【圖式簡單說明】 第1圖：如在實例5敘述所得到的(_)_及4_[1_甲基 -3-(2,4,6-三甲氧苯基)-吡咯烷-2-基]-甲醇的Chiral HPLC (Chiralcel OD-H (250 X 4.6 毫米)柱）。 第2圖：如在實例98(先前技藝方法)敘述所得到的(_)_ 及式-[1-甲基-3-(2,4,6-三曱氧苯基)-外匕咯烧-2-基]·甲醇的 Chiral HPLC (Chiralcel OD-H (250 X 4.6 毫米)柱）。 〇 第3圖：如在實例10敘述所得到的(+)-及式-2-(2-氯笨 基)-5,7-二曱氧基-8-(2-^曱基小甲基比咯烧-3-基)-苯並^比 喃-4-酮氣化氫的 Chiral HPLC (Chiralcel OD-H (250 X 4.6 亳 米)柱）〇 【主要元件符號說明】 無 124

Claims (1)

  1. 200813030 十、申請專利範圍： 1 一種由下列分子式(I)所表示的對映純化合物或是其 代謝物、前藥、醫藥可接受鹽類、醫藥可接受溶劑合物或 多晶型物；
    I為苯基，其為未經取代的或是由丨、2、或3相同或 不同取代基所取代的，這些取代基係選自：^素、硝基、 氰基、CrC4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、Ci_C4 烷氧基、羥基、羧基、CrC4烷氧基羰基、CrC4亞烴基羥 基、CONH2、CONRsR^、S02NR5R6、環烷基、NR5R6 及 SR?;或是為雜環的，其為包含五或六環狀原子的飽和、部 分不飽和或芳香環，環狀原子中的丨、2或3個為相同的 或不同的雜原子，其係選自··氮、氧及硫，及其中雜環為 未經取代的或是由1、2或3個相同或不同取代基所取代， 取代基係選自：鹵素、硝基、氰基、Ci_c4烷基、氟曱基、 二敗甲基、三氟甲基、crc4烷氧基、羥基、羧基、Cl_C4 炫氧基幾基、CVC4亞烴基羥基、c〇NH2、CONR5R6、 SC^NR5：^、環烧基、服也及sr7 ; 125 200813030 ΚΑΙ各自獨立地選自··氫、C「C4絲、Cl-C4 =氧土絲、CrC4烧基絲、芳基；或是r5及& 一起與 匕鬥所鍵結的氮原子形成五或六元環，其可選擇性地包含 一額外雜原子；及 、R7可選自氮、CrC4烧基、芳基、SRi〇，其中Ri〇可 選自CpC4烧基或芳基；
    U ，及R3各自獨立地選自：由素、經基及〇R8 ;其中 仏係為触代的或是未触代的Ci_Q。縣、c!A烧酸 基、經取代的或是未經取代的芳醯基； ^4係為CrC4亞烴基經基；及 心係為氫或是q-q烷基。 、/.如申料利翻第i彻分子式(1)哺映純化合物 或是其代謝物、前藥、醫藥可接受_、f藥可接受溶劑 合物或多晶型物；其中： Ri為笨基，其為未經取代的或是由丨、2、或3相同或 不同取代基所取代的，這些取代基係選自：鹵素、硝基、 氰基、CrC4烧基、氟甲基、二敦甲基、三I曱基、Ci_c4 烷氧基、羥基、羧基、CVC4烷氧基羰基、CrC4亞烴基羥 基、CONH2、CONR5R6、S02NR5R6、環烷基、及 sr7 ; 其中R5及R6各自獨立地選自：氫、CrC4烷基、C「C4 烷氧基羰基、CrC4烷基羰基、芳基；或是r5及一起與 匕們所鍵結的氮原子形成五或六元環，其可選擇性地包含 一額外雜原子；及 126 200813030 化可選自氫、crc4烷基 選自crc4烷基或芳基； R 經基或〇R8,其中對R2及R]所定義的 =相同或不同’且R8係選自：經取代的或是未經取代的 ^rCu>絲、CrC4舰基、經取代的或是未經取代的芳酿 基，及
    R9係為crc4烷基。 3.如申請專利範圍第！或2項的分子式τ的對映純化合 物或疋其醫藥可接受鹽類或是前藥係選自： (+)_及4:2_(2_氯苯基)各(2_經曱基]_甲基吡咯烷_3_ 基)-5,7-二甲氧基-苯並π比喃冰酮； (+)-及4、-2-(2·氣苯基)-5,7-二曱氧基各(2-經甲基-μ甲 基°比嘻烧各基)_苯並π比喃冰酮；
    芳基、SR10，其中Rl〇可 (+)-及式_2_(2-氣苯基)_5,7-二甲氧基-心(2-經甲基甲 基11比咯烧_3_基)-苯並吼鳴_4_酮鹽酸； (+)-及式-2-(2_氯-5-氟苯基)-8-(2-經曱基小曱基π比洛院 -3-基)_5,7_二甲氧基-苯並π比喃4.; ⑴-及4-2-(2-氣_5_氟苯基)-5,7-二甲氧基各(2_經甲基 •1-甲基ϋ比洛烧-3-基)_苯並η比喃-4-嗣； ⑴·及4-2-(2•氣_5_氟苯基)-5,7_二曱氧基_8-(2-羥甲基 -1-甲基吡咯烷-3-基)_苯並吡喃冬酮鹽酸； (+)-及式_2-(2->臭_5-氟苯基)各(2·經甲基甲基』比口各烧 -3-基)-5,7-二曱氧基_苯並π比喃_4_酮； (+)-及溴_5_氟苯基)-5,7-二甲氧基_8_(2_羥甲基 127 200813030 小甲基-^比咯烧-3-基)_苯並吼喃冬酮； (+)-及4二2-(2-溴-5-氟苯基)-5,7_二曱氧基-8-(2-經曱基 小甲基-σ比嘻烧-3_基)-苯並吼喃-4-酮鹽酸； (+)-及式-2-(2-溴_5·氟苯基)_5,7_二曱氧基-8-(2-經甲基 小曱基-吼咯烧-3-基)_苯並吡。南冬酮曱磺酸酯； (+)_及式_2-(2,4_二氯·5_氟苯基)各(2_羥曱基小曱基吼 嘻烷-3-基)-5,7_二甲氧基-苯並吡喃-4-酮； (+)-及4-2_(2,4_二氣冰氟苯基)·5,7_二甲氧基_8-(2羥曱 基-1-甲基吡咯烷-3-基)-苯並吡喃-4-酮； (+)-及4-2·(2,4-二氣-5-氟苯基)-5,7-二曱氧基-8-(2羥曱 基小曱基°比洛烧-3-基)_苯並σ比喃-4_酮鹽酸； (+)•及 4-2-(2,4_二氯-5-氟苯基>5,7-二曱氧基_8-(2•羥 曱基-1-甲基π比口各烧_3_基)_苯並^比喃_4__甲續酸g旨； (+)_及式_2-(2,4-一氣-5_氟苯基)-5,7-二曱氧基-8-(2-經 曱基_1_曱基π比π各烧_3_基)_苯並π比喃4-酮棒樣酸g旨； (+)-及 4-2-(2,4-二氯_5_ 氟苯基)-5,7-二曱氧基_8_(2_羥 甲基小曱基π比略烧_3_基)_苯並吼喃酮酒石酸酯； (+)_及 4-2-(2,4-二氯_5_ 氟苯基)_5,7_二曱氧基-8_(2-羥 甲基小曱基°比咯烧各基)-苯並吼喃-4-酮馬來酸酉旨； (+)•及 4_2-(2,4·二氣 j 氟苯基)-5,7-二甲氧基-8_(2_羥 甲基-1-甲基π比嘻烧各基)_苯並吼味冬酮醋酸酯； (+)-及 4二2-(2,4-二氣_5_ 氟苯基>5,7-二曱氧基-8-(2-羥 甲基_1_曱基吼咯烷-3-基)-苯並吡喃4—酮硫酸酯； (吟及4_2-(2,4-二氣_5_氟苯基)_5,7_二曱氧基各(2-羥 128 200813030 甲基1-曱基η比洛烧-3·基)-苯並吼喃-4-闕石肖酸g旨； (+)*·及式_2_(2,4-^一氣本基)-8-(2-經甲基-1-甲基π比略烧 -3-基)_5,7_二曱氧基-苯並吡喃冰酮； ㈩44-2-(2,4-二氣苯基)-5,7_二甲氧基-8-(2-羥甲基 1-曱基。比略烧-3-基)-苯並°比喃-4-嗣； (+)•及4'-2-(2,4-二氣苯基)-5；7_二曱氧基-8_(2_羥曱基 1-曱基17比略烧_3_基)_苯並吼喃-4-嗣鹽酸； (+)_及式-2-(4_溴-2·氯苯基>8-(2_羥甲基-1-曱基吼咯烷 _3•基)-5,7-二甲氧基-苯並吡喃_4_酮； (+)-及式-2-(4-溴-2-氣苯基)-5,7_二甲氧基-8-(2-經曱基 1甲基°比嘻烧-3-基)_苯並。比喃-4-嗣； (+)•及4-2_(4_溴-2-氣苯基)-5,7-二甲氧基-8-(2-經甲基 1_甲基_σ比略烧_3_基)_苯並咐^南_4_酮鹽酸； (+)•及4'_2_(2-氣_4-氰苯基)各(2-羥曱基小甲基吡咯烷 -3-基)-5,7-二甲氧基-苯並ϋ比0南_4__ ; (吟及4’-2-(2_氣_4-氰苯基)-8_(2-羥甲基_1_甲基吡咯烷 _3-基)-5,7_二甲氧基-苯並^比喃_4_酮鹽酸； (+>及4-2-(2-氯冬氰苯基)4,7_二甲氧基各(2_經甲基 _1-甲基σ比嘻炫^3_基)-苯並π比。南冰酮； (+)-及4_2H4_氰苯基)_5,7_二甲氧基_8_(2_經甲基 -1-甲基π比略烧各基)_苯並σ比喃_4•酮鹽酸； (+)-及本2-(2-氯-4_三氟甲基苯基)_8_(2-羥甲基小曱基_ 129 200813030 °比略燒_3_基)-5,7_二甲氧基-苯並吡喃-4-酮； (吟及4_2-(2-氯_4_三氟甲基苯基)-5,7_二甲氧基_8-(2-經曱基-1-甲基吡咯烷·3_基)_苯並吡喃_4_酮； ㈩-及4、冬(2-氣_4_三氟甲基苯基)_5,7_二甲氧基_8_(2_ 經甲基_1_甲基^比咯烷_3_基)_苯並吡喃_4·酮鹽酸； (+)Ά式_2-(2_氣-4-石肖苯基)-8-(2-經甲基小曱基π比嘻烧 _3_基)_5,7-二曱氧基-苯並吡喃_4·酮； (+)•及式-2-(2-氯-4_硝笨基)-8-(2-經甲基小曱基吼口各烧 -3-基)-5,7_二甲氧基_苯並吡喃_4_酮鹽酸； ㈩-及4’_2-(2•氣斗硝苯基)-8-(2-羥甲基小甲基吡咯烷 •3-基)-5,7_二甲氧基-苯並ϋ比u南_4_酮葡糖酸酯； ㈩-及4’-2_(2_氣斗硝苯基)_5,7_二甲氧基各(2-羥甲基 -1_甲基0比略烧-3_基)·苯並吼喃_4_酸j ; (+)-及4-2_(2_氣_4-硝苯基)-5,7_二曱氧基_8_(2_羥甲基 "1-曱基ϋ比嘻烧-3_基)_苯並σ比喃_4_嗣鹽酸； (+)_及4’_2_(4_胺基·2-氣苯基)各(2-羥甲基_1_甲基吡咯 烧_3_基)-5,7-二曱氧基-苯並吼喃冬酮； (+)_及4、_2-(4-胺基-2·氯苯基)-5,7-二曱氧基_8-(2•羥曱 基_1_曱基吼洛烧_3_基)-苯並π比喃_4-酮； (+)-及4-2-(2_氯冰甲基胺基苯基)-5,7-二甲氧基_8-(2_ 羥甲基小曱基-吼咯烧-3-基)-苯並吡喃冰酮； (+)-及式_2-(4-胺基_2_氣苯基)-5,7-二甲氧基各(2-經甲 130 200813030 基-1-曱基吼17各烧-3-基)_苯並π比喃_4_嗣鹽酸； ⑴-及4、-2-(2-氯-4-甲基胺基苯基)-5,7-二甲氧基-8-(2-經曱基-1-甲基σ比咯烧-3-基)-苯並ϋ比喃_4_酮鹽酸； (+)-及式_2-(2·氯-4』比略烧_1_基_苯基)冬(2_羥曱基小 曱基11比咯烧_3_基)-5,7_二甲氧基-苯並π比喃嗣； (+)-及式-2-(2-氣_4_吼咯烷_ 1 -基-苯基)_5,7_二甲氧基 -8-(2-羥甲基-1-甲基吡略烧-3-基)-苯並吼喃-4-酮； (+)_及式-2_(2_氯冰吡咯垸小篡-笑某V5.7-二甲i篡 -8-(2_經甲基-1-甲基u比略烧-3-基)-苯並ϋ比喃_4_嗣鹽酸； ㈩-及式冬(2-氣斗異丙基胺基苯基)_8_(2-羥曱基小甲 基11比口各烧-3-基)-5,7-二甲氧基_苯並u比。南_4_酮； (+)-及4’-2-(2-氣-4-異丙基胺基苯基)_5,7_二甲氧基 -8_(2-羥曱基小甲基吡咯烷_3_基y苯並吡喃酮； (+)_及4’-2-(2_氣-4-異丙基胺基苯基)_5,7_二甲氧基 各(2_羥曱基小曱基吡咯烷各基 > 苯並吡喃斗酮鹽酸； (+)-及式_2_(2,4_一>臭苯基)_8_(2_羥甲基_1_甲基。比洛烧 基)_5,7-—曱氧基"本並°比喃-4_嗣； (+)-及4_2_(2,4-二溴苯基)-5,7-二甲氧基各(2-羥甲基 小甲基σ比嘻烧_3_基)-苯並π比喃冰酮； (+)-及4’_2-(2,4-二溴苯基)-5/7-二曱氧基各(2-羥曱基 -1-曱基°比略烧-3-基)-苯並吼喃_4-酮鹽酸； (+)-及4-2-(2-漠-4-氯苯基)各(2-經甲基小甲基鲁各烷 3基)-5,7-一甲氧基笨並〇比喃_4_嗣； 131 200813030 (+)•及4'_2-(2·溴_4_氣苯基)-5,7-二甲氧基_8_(2_羥甲基 . 小甲基σ比咯烷_3-基)-苯並吡喃冰酮； • (+)-及木2_(2_溴冰氣苯基)-5,7-二曱氧基_8_(2_羥甲基 小甲基°比略烧各基)·苯並吼喃_4_酮鹽酸； ⑴及式_2_(2_氣苯基)_5_羥基-8-(2-羥曱基-1-甲基吡咯 烧_3_基)_7_甲氧基苯並π比喃_4_酮； Ο (+>及式_2·(2-氣苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基吡咯 烧_3_基K7-甲氧基-苯並吼务4_酮鹽酸； ⑴-及式-2-(2-氯苯基)-5-經基-8-(2-羥甲基-1_曱基π比略 烧-3-基)-7_甲氧基-苯並吡喃冰酮葡糖酸酯； (+)-及式_2_(2_氯苯基)_5_經基-8-(2_羥甲基)小曱基』比 洛烧-3-基)_7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)_苯並吼喃_4_酮； (+)_及4Χ2-(2_氯苯基)_5_羥基各(2_經曱基)_ι_甲基。比略 烧-3-基)-7-(2-曱氧基-乙氧基甲氧基)_苯並吡喃_4-酮葡糖酸 〇 酯； (+)·及4'-2-(2-氯苯基)_8-(2-經甲基小曱基π比略烧各 基)-5,7-二甲氧基-苯並ϋ比喃_4_酮鹽酸； (+)_及式-2-(2_氯苯基)_8·(2-經曱基-1_甲基α比略烧各 基)_5,7-二曱氧基-苯並吡喃_4_酮擰檬酸酯； (+)-及式_2_(2_氮苯基)_8_(2_經甲基小曱基π比略烧各 基—曱氧基-本並11比喃-4·綱酒石酸醋； (+)-及式-2-(2_氣苯基)-8_(2-經甲基_1_曱基口比洛烧_3_ 基)-5,7-二曱氧基_苯並吡喃_4_酮麩胺酸； (+)-及式_2-(2_氯_苯基)_8_(2_經甲基-1-甲基tr比洛烧-3- 132 200813030 基)·5,7·二甲乳基-苯並吼喃-4_嗣馬來酸醋， (+)_及氯苯基)-8-(2-起甲基-1-曱基13比洛烧-3-基)_5,7·二曱氧基苯並吼喃-4-嗣石肖酸酉旨； (+)-及式_2-(2-氣苯基)-8_(2_經曱基-1-曱基ϋ比洛烧-3_ 基)_5,7_二曱氧基-苯並吡喃冰酮醋酸酯； (+)-及4-2-(2-氣苯基)-8-(2_經曱基_1_曱基σ比洛烧-3-基)-5,7-二曱氧基-苯並吼喃-4-酮葡糖酸酯； (、 (+)-及式-醋酸3-[2-(2·氯苯基)-5,7-二曱氧基-4-乳代 -4Η_苯並°比喃-8-基]-1-曱基-υ比略焼*-2-基曱S旨， (+)-及式-醋酸3-[2-(2_氯苯基)-5，7·二曱氧基-4-氧代 -4Η-苯並ϋ比喃-8-基]-1-曱基^比咯烧_2_基曱S旨鹽酸， (+)-及式"醋酸8-(2-乙酿乳基甲基°比嘻烧-3-基)-2-(2-氣 苯基)-5_輕基-4·氧代_4Η-；^1σ比喃_7_基@旨， (+)及式·苯酸8-(2·>乳曱基°比略烧-3_基)-2-(2-氣苯 基)-5-羥基-4-氧代-4H-苯並吡喃-7-基酯； Cj (+)-及式·苯酸8-(2-卞乳曱基17比咯烧-3-基)-2-(2-氯-苯 基)-5-^基_4_乳代-4H-苯並°比喃-7-基S旨鹽酸， (+)-及式-辛酸2-(2-氣苯基)-5-羥基-8-(1-曱基-2-辛醯曱 基ϋ比咯烧-3-基)-4_乳代-4H_苯並σ比喃_7_基酉旨， (+)-及式"·醋酸3-[2-(2-氣苯基)-5-¾基-7-曱乳基-4-氧代 -4H-苯並吡喃-8_基]小曱基吡咯烷-2_基曱酯；及 (+)-及式-醋酸3-[2-(2-氣苯基)-5-輕基-7-(2-甲氧基乙氧 基曱氧基M-氧代-4H-苯並吼喃-8-基]-1_甲基吼咯烷_2_基曱 酉旨0 133 200813030 4.-種由分子式(VIA)所麵_映純_析化合物， R〇 och3 r4 r9 VIA
    其中R2及R3各自獨立地選自··函素、羥基及〇r8, 其中R8係為經取代的或是未經取代的CrCiG烷基、Ci_C4 燒酿基、經取代的或是未經取代的芳醯基； R4係為CpC4亞煙基經基；及 R9係為氫或是CrC4烷基。 5·—種由分子式(V1IA)所表示的對映純經解析化合物，
    OH,、、卩4 - N、 r9 VIIA 其中R2及&各自獨立地選自：鹵素、經基及〇&， 其中R8係為_代的献未經取代的CK：⑺絲、 烷醯基、經取代的或是未經取代的芳醯基； R4 係為 CH2〇C(〇)CH3 ;及 R9係為氫或是Crc4烷基。 134 200813030 6·—種由分子式(V1IIA)所表示的對映純經解析化合 物
    VIIIA 其中I及R3各自獨立地選自：鹵素、羥基及〇1^， 其中r8係為經取代的或是未經取代的Ci_CiQ絲、Ci_Q 烷醯基、經取代的或是未經取代的芳醯基； R4 係為 CH20C(0)CH3 ;及 r9係為氫或是crc4烷基。 7.-種由分子式(1XA)絲示的職純經解析化合物， r2 ο ο
    U 其中R2及R3各自獨立地選自··鹵素、經基及〇R8， 其中Rs係為經取代的或是未經取代的Cl_CiQ烷基、Ci_Q 烷醯基、經取代的或是未經取代的芳醯基； R4 係為 CH2OC(〇)CH3 ;及 R9係為氮或疋C1-C4烧基。 135 200813030 8. 一種由分子式(ΧΛ)職㈣
    \ ΧΑ 其中R2及r3各自獨立地選自：齒素、經基及〇馬， ^ 4糸為經取代的或是未經取代的CrCi。燒基、CrQ舰 基、經取代的或是未經取代的芳醯基； R4係為CH2〇H ;及 &係為氫或是CrC4烧基。
    9·一種製備如申請專利範圍第4項所述之分子式(via) 所表不的對映純化合物的方法，其包含在單一溶劑存在下 將由分子式(VIA)的化合物的消旋化合物與一掌性輔助劑 反應以得到分子式(VIA)的一化合物的(+)-反式及㈠_及式 對映異構物之非對映立體異構物鹽類的混合物，分離該個 別非對映立體異構物鹽類，及以鹼處理該㈠_反式對映異構 物的非對映立體異構物鹽類。 !〇·如申請專利範圍第9項的方法，其中該掌性辅助劑 係選自··㈠-二苯醯酒石酸((+DBTA)、㈩-二丁基酒石酸、 〇>二丁基酒石酸、（+>酮蒎酸、㈠_酮蒎酸、（+)_樟腦_10_ 石頁酸、（+樟腦_10_磺酸、（+)樟腦酸及㈠·樟腦酸中。 1L如申請專利範圍第9項的方法，其中該掌性輔助劑 136 200813030 係為(_)_二苯醯酒石酸(㈠.ΤΑ)。 2·如申4專利範圍第9至U項 其中該溶劑係選白· ▲ 任—項的方法， ^ 自·曱醇、異丙醇、二異丙酿 及氣仿。 、内喊、醋酸乙酯 13.如 曱醇 申請專利範圍第12的方法，其中該溶劑係為 Ο Ο ，L4.r種應用如申請專利範圍第4項所述或是如申於專 |辄固第9至13項巾任-項所述方法得狀分+式^ 的對映純化合物以製備如，請專利範圍第1至3中任、 所述之分子式_化合物的對映純(+)_反式具構物之用途^ 15.一種製備如申請專利範圍第1至3中任—項所述之 分子式(1)化合物的對映純(+)_反式具構物的方法，其包含步 驟： (a)於路易士酸觸媒存在下以醋酸酐處理由分子式 (VIA)所麵的化合物的轉映_析(_)_反朗映異構物 以得到分子S(VIIA)的經解析的醯化化合物：
    137 200813030 其中R2, R3 R4及R9係如申請專利範圍帛4項所定 義，說路易士酸觸媒係選自： 化铭及氯化鈦， 二氟化棚乙鱗、氣化鋅、氣
    其中R2、R3及R9係如所定義及I係為CH2〇c(0)CH3; (b)在一驗及一溶劑存在下將由步驟⑻所得的分子 式(VI1A)的經解析醯化化合物與其中之一反應：分子 式RfOOH的酸、分子式RiC〇cl的醯基氣、分子式 (r^coho的酸酐或分子式RiC00CH^g旨類，其中艮係 如上疋義’以得到分子式(VHIA)化合物；
    其中Ri、R2、R3及R9係如上定義及R4係為 CH20C(0)CH3 ； (C)將該分子式(νπίΑ)的經解析化合物以選自：六甲基 138 200813030 -石夕基胺基μ、六甲基二魏胺細、六甲基二魏胺基 鉀、氫化鈉及氫化鉀的一鹼處理；以得到相掌性之分子二 (ΙΧΑ)的經解析β-二酮化合物； 工
    IX—A 其中Ri、&、&及&係如上定義及&係為 CH20C(0)CH3 ; (d)將該分子式(IXA)的β-二酮化合物以一酸處理以得 到該相掌性分子式(ΧΑ)的經解析環化化合物， R η
    ΧΑ ϋ 其中R!、R2、R3及R9係如上定義，I係為CH2〇H ; (e)以選自：鹽酸吡啶、三溴化硼、三氟化硼乙醚及三 氣化鋁的一脫烷試劑在120-180°C範圍的一溫度處理該分 子式(XA)的經解析化合物以進行脫烷反應而得到分子式(I) 化合物的對映純的(+)-及式對映異構物。 16·—種治療癌症的醫藥組合物，其包含一如申請專利 139 200813030 把圍第1 S 3中任-項所述分子_的化合物的⑴及本 對映異構物，献其醫討較麵醫射效量之；_醫 藥可接受載體；及選擇性地一添加劑。 17·如申請專利範圍第16項的醫藥組合物，其進一步 包含由一細胞毒性化療劑及一抗癌藥劑所選出的至少_其 他抗增生藥劑。 、 18.—種治療哺乳動物癌症的方法，其包含施加一醫療 有效1之如申請專利範圍第1至3中任一項所述之該分子 式(I)化合物的(+)-及對映異構物，或是其醫藥可接受鹽 類至該哺乳動物。 19·如申請專利範圍第18項的方法，其中該分子式(1) 化合物的(+)-及對映異構物，或是其醫藥可接受鹽類， 係相繼地或同時以由一細胞毒性化療劑及一抗癌藥劑所選 出的一醫療有效量的至少一其他抗增生藥劑投藥。 140
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