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DE60002714T2 - Substituierte azaoxindolederivate - Google Patents

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DE60002714T2
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Description

  • Die vorliegende Eifindung stellt neue Verbindungen, neue Zusammensetzungen und Verfahren zu deren Verwendung und Herstellung bereit. Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind allgemein pharmakologisch nützlich als therapeutische Mittel für Krankheitszustände, die durch die Hemmung oder den Antagonismus von Proteinkinase-aktivierten Signalwegen im allgemeinen gelindert werden, und insbesondere für pathologische Prozesse, die mit aberierender Zellproliferation einhergehen, wobei solche Krankheitszustände, Tumorwachstum, Restenose, Arteriosklerose und Thrombose, einschließen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Reihe von substituierten Aza-Oxindolverbindungen, die Protein-Tyrosinkinase und Protein-Serin/Threonin-Kinase-Hemmung aufweisen, und die für die Verhütung von Chemotherapieinduzierter Alopezie nützlich sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Proteinkinasen spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung von Zellwachstum und - differenzierung und sind Schlüsselvermittler von Zellsignalen, die zu der Produktion von Wachstumsfaktoren und Cytokinen führen. Siehe z. B. Schlessinger und Ulrich, Neuron 1992, 9, 383. Eine nicht beschränkende, teilweise Aufzählung solcher Kinasen schließt abl, ARaf ATK, ATM, bcr-abl, Blk, BRaf, Brk, Btk, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK1, CDK8, CDK9, c-fms, c-kit, c-met, cRaf1, CSF1R, CSK, c-src, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, ERK1, ERK2, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFRS, Fgr, FLK-4, Fps, Frk, Fyn, GSK, gsk3a, gsk3b, Hck, IGF-1R, IKK, IKK1, IKK2, IKK3, INS-R, Integrinverbundene Kinase, JAK, JAK1, JAK2, JAK3, JNK, Lck, Lyn, MEK, MEK1, MEK2, p38, PDGFR, PIK, PKB1, PKB2, PKB3, PKC, PKCα, PKCβ, PKCδ, PKCε, PKCγ, PKCλ, PKCμ, PKCζ, PLK1, Polo-artige Kinase, PYK2, tie1, tie2, TrkA, TrkB, TrkC, UL13, UL97, VEGF-R1, VEGF-R2, Yes und Zap70 ein. Proteinkinasen wurden als Targets mit Störungen des zentralen Nervensystems, wie Alzheimer (Mandelkow, E. M. et al. FEBS Lett. 1992, 314, 315; Sengupta, A. et al. Mol. Cell. Biochem. 1997, 167,99), Schmerzempfindung (Yashpal, K. J. Neurosci. 1995, 15, 3263–72), entzündlichen Störungen, wie Arthritis (Badger, J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 279, 1453), Psoriasis (Dvir, et al, J. Cell Biol. 1991, 113, 857), Knochenerkrankungen, wie Osteoporose (Tanaka et al, Nature, 1996, 383, 528), Krebs (Hunter und Pines, Cell 1994, 79, 573), Arteriosklerose (Hajjar und Pomerantz, FASEB J. 1992, 6, 2933), Thrombose (Salari, FEBS 1990, 263, 104), Stoffwechselstörungen, wie Diabetes (Borthwick, A.C. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 210, 738), Blutgefäßproliferationsstörungen, wie Angiogenese (Strawn et al. Cancer Res. 1996, 56, 3540; Jackson et al J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 284, 687), Restenose (Buchdunger et al. Proc, Nat. Acad. Sci USA 1991, 92, 2258), Autoimmunerkrankungen und Abstoßung eines Transplantats (Bolen und Brugge, Ann. Rev. Immunol. 1997, 15, 371) und infektiöse Erkrankungen, wie virale (Littler, E. Nature 1992, 358, 160) und Pilzinfektionen (Lum, R. T. PCT Int. Appl., WO 9805335 Al980212) in Verbindung gebracht.
  • Die Kinase-vermittelten Signale zeigten auch, dass sie Wachstum, Tod und Differenzierung in den Zellen durch Regulieren des Zellzyklusprozesses steuern (Massague und Roberts, Cunent Opinion in Cell Biology 1995, 7, 769–72). Die Progression durch den eukaryotischen Zellzyklus wird durch eine Familie von Kinasen gesteuert, die man als Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs) bezeichnet (Myerson, et al., EMBO Journal 1992, 11, 2909). Die koordinierte Aktivierung und Inaktivierung von verschiedenen Cyclin/CDK-Komplexen ist für die normale Progression durch den Zellzyklus nötig (Pines, Trends in Biochemical Sciences 1993, 18, 195; Shen, Cell 1993, 73, 1059). Sowohl die kritischen G1-S- als auch die G2-M-Übergänge werden durch die Aktivierung von verschiedenen Cyclin/CDK-Aktivitäten reguliert. Es wird sowohl von D/CDK4 als auch von E/CDK2 angenommen, dass sie bei G1 den Beginn der S-Phase vermitteln (Matsushime, et al., Molecular & Cellular Biology 1994, 14, 2066; Ohtsubo und Roberts, Science 1993, 259, 1908; Quelle, et al., Genes & Development 1993, 7, 1559; Resnitzky, et al., Molecular & Cellular Biology 1994,14, 1669). Die Progression durch die S-Phase erfordert die Aktivität von Cyclin A/CDK2 (Girard, et al., Cell 1991, 67,1169; Pagano, et al., EMBO Journal 1992, 11, 961; Rosenblatt, et al., Proceedings of the National Academy of Science USA 1992, 89, 2824; Walker und Maller, Nature 1991, 354, 314; Zindy, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 1992, 182, 1144), wohingegen die Aktivierung von Cyclin Alcdc2 (CDK1) und Cyclin B/cdc2 für den Beginn der Metaphase erforderlich ist (Draetta, Trends in Cell Biology 1993, 3, 287; Murray und Kirschner, Nature 1989, 339, 275; Solomon, et al., Molecular Biology of the Cell. 1992, 3, 13; Girard, et al., Cell 1991, 67, 1169; Pagano, et al., EMBO Journal 1992, 11, 961; Rosenblatt, et al., Proceedings of the National Academy of Science USA 1992, 89, 2824; Walker und Maller, Nature 1991, 354, 314; Zindy, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 1992, 182, 1144). Es ist deshalb nicht überraschend, dass der Verlust der Kontrolle der CDK-Regulierung ein häufiger Vorfall bei hyperproliferativen Erkrankungen und Krebs ist (Pines, Current Opinion in Cell Biology 1992, 4, 144; Lees, Current Opinion in Cell Biology 1995, 7, 773; Hunter und Pines, Cell 1994, 79, 573). Die selektive Hemmung von CDKs ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In der Kurzzusammenfassung umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel
    Figure 00030001
    wobei:
    X aus einem N-Atom und den Resten CH, CCF3 und C(aliphatischer-C1-12-Rest) gewählt ist;
    Y ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls Y ein N-Atom ist, R1 abwesend ist und Z, A und D jeweils ein C-Atom sind;
    Z ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls Z ein N-Atom ist, R2 abwesend ist und
    Y, A und D jeweils ein C-Atom sind;
    A ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls A ein N-Atom ist, R3 abwesend ist und Y, Z und D jeweils ein C-Atom sind;
    D eine CH-Gruppe oder ein N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls D ein N-Atom ist, Y, Z und A jeweils ein C-Atom sind;
    mit der weiteren Maßgabe, dass Y, Z, A, und D nicht alle gleichzeitig ein C-Atom beziehungsweise eine CH-Gruppe bedeuten;
    R1 aus einem Wasserstoffatom, einem aliphatischen-C1-12-Rest, einer Thiol- oder
    Hydroxygruppe, den Resten Hydroxy-aliphatisches-C1-12, Aryl, Aryl-aliphatisches-C1-12, R6-Aryl-aliphatisches-C1-12, Cyc, Cyc-aliphatisches-C1-6, Het, Het-aliphatisches-C1-12, einem C1- 12-Alkoxy- oder Aryloxyrest, einer Aminogruppe, den Resten aliphatisches-C1-12-amino, Dialiphatisches-C1-12-amino, Di-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-12-aminosulfonyl, einem C1-12-Alkoxycarbonylrest, einem Halogenatom, einer Cyano-, Sulfonamid- und Nitrogruppe ausgewählt ist, wobei R6 ein Rest Aryl, Cyc und Het wie nachstehend definiert ist;
    R2 aus einem Wasserstoffatom, den Resten aliphatisches-C1-12, N-Hydroxyimino-aliphatisches-C1-12, C1-12-Alkoxy, Hydroxy-aliphatisches-C1-12, C1-12-Alkoxycarbonyl, Carboxyl-aliphatisches-C1-12, Aryl, R6-Aryl-oxycarbonyl, R6-Oxycarbonyl-aryl, Het, Aminocarbonyl, aliphatisches-C1-12-Aminocarbonyl, Aryl-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, R6-Aryl-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, Het-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, Hydroxy-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, C1-12-Alkoxy-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, C1-12-Alkoxy-aliphatisches-C1-12-amino, Di-aliphatisches-C1-12-amino, Di-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-12-aminosulfonyl, einem Halogenatom, einer Hydroxyoder Nitrogruppe, den Resten aliphatisches-C1-12-Sulfonyl, Aminosulfonyl und aliphatisches-C1-12-Aminosulfonyl ausgewählt ist, wobei R6 Aryl und Het wie nachstehend definiert sind;
    R1 und R2 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus den Resten wie nachstehend für Het definiert, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus einem aliphatischen-C1-12-Rest, einem Halogenatom, einer Nitro- oder Cyanogruppe, den Resten C1-12-Alkoxy, Carbonyl-C1-12-alkoxy und Oxo, substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, einem aliphatischen C1-12-Rest, einer Hydroxygruppe, den Resten Hydroxy-aliphatisches-C1-12, Di-aliphatisches-C1-12-amino, Dialiphatisches-C1-12-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-12-aminosulfonyl, C1-12-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Hydroxy-aryl, Het, Hydroxy-Het, Het-oxy und einem Halogenatom, wobei Aryl und Het wie nachstehend definiert sind;
    R3 und R3 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus den Resten wie nachstehend für Het definiert, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch einen aliphatischen-C1-6-und/oder aliphatischen-C1-6-Carbonylrest substituiert ist;
    R4 ausgewählt ist aus: einer Sulfonsäuregruppe, den Resten aliphatisches-C1-12-Sulfonyl, Sulfonyl-aliphatisches-C1-12, aliphatisches-C1-12-Sulfonyl-aliphatisches-C1-6, aliphatisches-C1- 6-amino, R7-Sulfonyl, R7-Sulfonyl-aliphatisches-C1-12, R7-Aminosulfonyl, R7-Aminosulfonyl-aliphatisches-C1-12, R7-Sulfonylamino, R7-Sulfonylamino-aliphatisches-C1-12, Aminosulfonylamino, Di-aliphatisches-C1-12-amino, Di-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-12-aminosulfonyl, Di-aliphatisches-C1-12-aminosulfonyl-aliphatisches-C1 12, (R8)1-3-Arylamino, (R8)1-3-Arylsulfonyl, (R8)1-3-Aryl-aminosulfonyl, (R8)1-3-Arylsulfonylamino, Het-amino, Het-sulfonyl, Het-aminosulfonyl, Aminoiminoamino und Aminoiminoaminosulfonyl, wobei R7, R8, Aryl und Het wie nachstehend definiert sind;
    R5 ein Wasserstoffatom ist oder R4 und R5 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus einem Rest wie nachstehend für Het definiert, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, gewählt aus den Resten aliphatisches-C1-12, Oxo und Dioxo, substituiert ist;
    R6 ausgewählt ist aus einem aliphatischen C1-12-Rest, einer Hydroxygruppe, einem C1-12-Alkoxyrest und einem Halogenatom;
    R7 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, den Resten aliphatisches-C1-12, C1-12-Alkoxy, Hydroxy-C1-12-alkoxy, Hydroxy-aliphatisches-C1-12, einer Carbonsäuregruppe, den Resten aliphatisches-C1-12-Carbonyl, Het, Het-aliphatisches-C1-12, Het-C1-12-alkoxy, Di-Het-C1-12-alkoxy-aryl, Aryl-aliphatisches-C1-12, Aryl-C1-12-alkoxy, Aryl-carbonyl, aliphatisches C1-12-Alkoxyalkoxyalkoxyalkoxy und einer Hydroxylgruppe, wobei Het und Aryl wie nachstehend definiert sind;
    R8 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, einer Nitro- oder Cyanogruppe, einem C1-12-Alkoxyrest, einem Halogenatom, einem Carbonyl-C1-12-alkoxyrest und einem Halogenaliphatisches-C1-12-Rest;
    Aryl ausgewählt ist aus: einem Phenyl-, Naphthyl-, Phenanthryl- und Anthacenylrest; Cyc ausgewählt ist aus: einem Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylrest, und gegebenenfalls eine oder mehrere ungesättigte Stellen aufweist;
    Het ein gesättigtes oder ungesättigtes Heteroatomringsystem ist, gewählt aus: einem Benzimidazol-, Dihydrothiophen-, Dioxin-, Dioxan-, Dioxolan-, Dithian-, Dithiazin-, Dithiolan-, Furan-, Imidazol-, Morpholin-, Oxazol-, sDithiazol-, Oxadiazol-, Oxathiazol-, Oxathiazolidin-, Oxazin-, Oxadiazin-, Piperazin-, Piperadin-, Pyran-Pyrazin-, Pyrazol-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Tetrahydrofuran-, Tetrazin-, Thidiazin-, Thiadiazol-, Thiatriazol-, Thiazin-, Thiazol-, Thiomorpholin-, Thiophen-, Thiopyran-, Triazin- und Triazolrest; und
    ihre Salze und Solvate.
  • Die Ester, Amide und Carbamate sind vorzugsweise hydrolysierbar und stärker bevorzugt biohydrolysierbar. Die Salze sind vorzugsweise pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Eine stärker bevorzugte Art von Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließt Verbindungen der Formel (I) ein, die wie folgt definiert sind
    Figure 00060001
    wobei
    X ausgewählt ist aus: einem N-Atom und den Resten CH und C(aliphatischer-C1-6-Rest);
    Y ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls Y ein N-Atom ist, R1 abwesend ist und Z, A und D jeweils ein C-Atom sind;
    Z ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls Z ein N-Atom ist, R2 abwesend ist und
    Y, A und D jeweils ein C-Atom sind;
    A ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls A ein N-Atom ist, R3 abwesend ist und Y, Z und D jeweils ein C-Atom sind;
    D ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls D ein N-Atom ist, Y, Z und A ein C-Atom sind;
    mit der weiteren Maßgabe, dass Y, Z, A und D nicht alle gleichzeitig ein C-Atom bedeuten;
    R1 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, den Resten aliphatisches-C1-6, Hydroxy-aliphatisches-C1-6, Aryl-aliphatisches-C1-6, R6-Aryl-aliphatisches-C1-6, Cyc-aliphatisches-C1-6, Het-aliphatisches-C1-6, C1-6-Alkoxy, Aryloxy, Aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-6-amino, Di-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-6-aminosulfonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, einem Halogenatom und einer Nitrogruppe, wobei R6, Aryl, Cyc und Het wie nachstehend definiert sind;
    R2 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, den Resten aliphatisches-C1-6, R7-aliphatisches-C1-6, C1-6-Alkoxy, Hydroxy-aliphatisches-C1-6, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carboxyl-aliphatisches-C1-6, Aryl, R6-Aryl-oxycarbonyl, R6-Oxycarbonyl-aryl, Het, Aminocarbonyl, aliphatisches-C1-6-Aminocarbonyl, Aryl-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, R6-Aryl-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, Het-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, Hydroxy-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, C1-6-Alkoxy-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, C1-6-Alkoxy-aliphatisches-C1-6-amino, Di-aliphatisches-C1-6-amino, Di-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-6-aminosulfonyl, einem Halogenatom, einer Hydroxyoder Nitrogruppe, den Resten Sulfo, aliphatisches-C1-6-Sulfonyl, Aminosulfonyl, aliphatisches-C1-6-Aminosulfonyl und quartäres Ammonium, wobei R6, R7, Aryl und Het wie nachstehend definiert sind;
    R1 und R2 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus den Resten wie nachstehend für Het definiert, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/oder einen Oxorest substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, einem aliphatischen C1-6-Rest, einer Hydroxygruppe, den Resten Hydroxy-aliphatisches-C1-6, Di-aliphatisches-C1-6-amino, Di-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-6-aminosulfonyl, C1-6-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Hydroxy-Aryl, Het, Hydroxy-Het, Het-oxy und einem Halogenatom, wobei Aryl und Het wie nachstehend definiert sind;
    R2 und R3 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus den Resten wie nachstehend für Het definiert, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch einen aliphatischen-C1-6- oder aliphatischen-C1-6-carbonylrest subsituiert ist;
    R4 ausgewählt ist aus: einer Sulfonsäuregruppe, den Resten aliphatisches-C1-12-Sulfonyl, Sulfonyl-aliphatisches-C1-12, aliphatisches-C1-12-Sulfonyl-aliphatisches-CC1-6, aliphatisches-C1- 6-Amino, R7-Sulfonyl, R7-Sulfonyl-aliphatisches-C1-12, R7-Aminosulfonyl, R7-Aminosulfonyl-aliphatisches-C1-12, R7-Sulfonylamino, R7-Sulfonylamino-aliphatisches-C1-12, Aminosulfonylamino, Di-aliphatisches-C1-12-amino, Di-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-12-aminosulfonyl, Di-aliphatisches-C1-12-aminosulfonyl-aliphatisches-C1-12, (R8)1-3-Arylamino, (R8)1-3-Arylsulfonyl, (R8)1-3-Aryl-aminosulfonyl, (R8)1-3-Aryl-sulfonylamino, Het-amino, Het-sulfonyl, Het-aminosulfonyl, Aminoiminoamino und Aminoiminoaminosulfonyl, wobei R7, R8, Aryl und Het wie nachstehend definiert sind;
    R5 ein Wasserstoffatom ist;
    R4 und R5 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus den Resten wie nachstehend für Het definiert, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch die Reste Oxo oder Dioxo substituiert ist;
    R6 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, einem aliphatischen C1-6-Rest, einer Hydroxygruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einem Halogenatom;
    R7 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, den Resten aliphatisches-C1-12, C1-12-Alkoxy, Hydroxy-C1-12-alkoxy, Hydroxy-aliphatisches-C1-12, einer Carbonsäuregruppe, den Resten aliphatisches-C1-12-Carbonyl, Het, Het-aliphatisches-C1-12, Het-C1-12-alkoxy, Di-Het-C1-12-alkoxy-aryl, Aryl-aliphatisches-C1-12, Aryl-C1-12-alkoxy, Aryl-carbonyl, aliphatisches-C1-18-Alkoxyalkoxyalkoxyalkoxy und einer Hydroxylgruppe, wobei Het und Aryl wie nachstehend definiert sind;
    R8 ein Wasserstoffatom und/oder ein Rest Halogen-aliphatisches-C1-6 ist;
    Aryl ein Phenyl- oder Naphthylrest ist;
    Cyc ausgewählt ist aus: einem Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylrest, und gegebenenfalls eine oder mehrere ungesättigte Stellen aufweist;
    Het ein gesättigtes oder ungesättigtes Heteroatomringsystem ist, ausgewählt aus: einem Benzimidazol-, Dihydrothiophen-, Dioxin-, Dioxan-, Dioxolan-, Dithian-, Dithiazin-, Dithiazol-, Dithiolan-, Furan-, Imidazol-, Morpholin-, Oxazol-, Oxadiazol-, Oxathiazol-, Oxathiazolidin-, Oxazin-, Oxadiazin-, Piperazin-, Piperadin-, Pyran-, Pyrazin-, Pyrazol-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Tetrahydrofuran- Tetrazin-, Thiadiazin-, Thiadiazol-, Thiatriazol-, Thiazin-, Thiazol-, Thiomorpholin-, Thiophen-, Thiopyran- Triazinund Triazolrest; und
    die Salze, Ester, Amide, Carbamate, Solvate, Polymorphe, Hydrate, Affinitätsreagenzien und/oder Prodrugs davon in entweder kristalliner oder amorpher Form. Die Ester, Amide und Carbamate sind vorzugsweise hydrolysierbar und stärker bevorzugt biohydrolysierbar. Die Salze sind vorzugsweise pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Eine besonders bevorzugte Art von Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließt Verbindungen der Formel (I) ein, die wie folgt definiert sind
    Figure 00090001
    wobei
    X ausgewählt ist aus: einem N-Atom, einer CH- und CCH3-Gruppe;
    Y ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls Y ein N-Atom ist, R1 abwesend ist und Z, A und D jeweils ein C-Atom sind;
    Z ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls Z ein N-Atom ist, R2 abwesend ist und
    Y, A und D jeweils ein C-Atom sind;
    A ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls A ein N-Atom ist, R3 abwesend ist und X, Y und D jeweils ein C-Atom sind;
    D ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls D ein N-Atom ist, Y, Z und A jeweils ein C-Atom sind;
    mit der weiteren Maßgabe, dass Y, Z, A und D nicht alle gleichzeitig ein C-Atom bedeuten;
    R1 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, den Resten aliphatisches-C1-6, Hydroxyaliphatisches-C1-6, Di-aliphatisches-C1-6-amino, Di-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, Di aliphatisches-C1-6-aminosulfonyl, Aryl-aliphatisches-C1-6, R6-Aryl-aliphatisches-C1-6, Cyc-aliphatisches-C1-6, Het-aliphatisches-C1-6, C1-6-Alkoxy, Aryloxy, Aminocarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, einem Halogenatom und einer Nitrogruppe, wobei R6, Aryl, Cyc und Het wie nachstehend definiert sind;
    R2 gewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, den Resten aliphatisches-C1-6, N-Hydroxyimino-aliphatisches-C1-6, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Aryl, R6-Aryloxycarbonyl, Het, Aminocarbonyl, aliphatisches-C1-6-Aminocarbonyl, Aryl-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, R6-Aryl-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, Het-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-6-amino, Di-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-6-aminosulfonyl, Hydroxy-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, C1-6-Alkoxy-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, C1-6-Alkoxy-aliphatisches-C1-6-amino, einem Halogenatom, einer Hydroxyoder Nitrogruppe, den Resten aliphatisches-C1-6-Sulfonyl, Aminosulfonyl und aliphatisches-C1-6-Aminosulfonyl, wobei R6, Aryl und Het wie nachstehend definiert sind;
    R1 und R2 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus den Resten wie nachstehend für Het definiert, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/oder einen Oxorest substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, einem aliphatischen C1-6-Rest, einer Hydroxygruppe, den Resten Hydroxy-aliphatisches-C1-6, Di-aliphatisches-C1-6-amino, Di-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-6-aminosulfonyl-C1-6-akoxy, Aryloxy, Het und einem Halogenatom, wobei Aryl und Het wie nachstehend definiert sind;
    R2 und R3 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus den Resten wie nachstehend für Het definiert, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch einen C1-6-Alkyl- und/oder C1-6-Alkylcarbonylrest substituiert ist;
    R4 ausgewählt ist aus: den Resten R7-Sulfonyl, R7-Sulfonyl-aliphatisches-C1-6, aliphatisches-C1-6-Sulfonyl-aliphatisches-C1-6, R7-Aminosulfonyl, Di-aliphatisches-C1-6-amino, Di-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-6-aminosulfonyl, Di-aliphatisches-C1-6-aminosulfonyl-aliphatisches-C1-6, R7-Aminosulfonyl-aliphatisches-C1-6, Aminosulfonylamino, R7-aliphatisches-C1-6-Aminosulfonyl-aliphatisches-C1-6, Aryl, Het, R8-Aryl-aminosulfonyl, Het-aminosulfonyl und Aminoiminoaminosulfonyl, wobei R7, R8, Aryl und Het wie nachstehend definiert sind;
    R5 ein Wasserstoffatom ist;
    R4 und R5 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus den Resten wie nachstehend für Het definiert, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch die Reste Oxo oder Dioxo substituiert ist;
    R6 ausgewählt ist aus: einer Hydroxygruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einem Halogenatom;
    R7 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, den Resten aliphatisches-C1-6, Hydroxy-C1-6-alkoxy, Hydroxy-aliphatisches-C1-6, aliphatisches-C1-6-Carbonyl, Aryl-carbonyl, C1-12-Alkoxyalkoxyalkoxyalkoxyalkyl, einer Hydroxylgruppe, den Resten Aryl, Aryl-C1-6-alkoxy, Aryl-aliphatisches-C1-6, Het, Het-C1-6-alkoxy, Di-Het-C1-6-alkoxy, Het-aliphatisches-C1-6 und Di-Het-aliphatisches-C1-6;
    R8 eine Trifluormethylgruppe ist;
    Aryl eine Phenylgruppe ist;
    Cyc eine Cyclobutylgruppe ist;
    Het ein gesättigtes oder ungesättigtes Heteroatomringsystem ist, ausgewählt aus: einem Benzimidazol-, Dihydrothiophen-, Dioxolan-, Furan-, Imidazol-, Morpholin-, Oxazol-, Pyridin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Thiadiazol-, Thiazol-, Thiophen-, und Triazolrest;
    und die Salze, Ester, Amide, Carbamate, Solvate, Polymorphe, Hydrate, Affinitätsreagenzien und/oder Prodrugs davon in entweder kristalliner oder amorpher Form. Die Ester, Amide und Carbamate sind vorzugsweise hydrolysierbar und stärker bevorzugt biohydrolysierbar. Die Salze sind vorzugsweise pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Bezug auf die Substituenten an R4 sind Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00110001
    wobei X ein N-Atom oder eine CH-Gruppe ist;
    Y ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls Y ein N-Atom ist, R1 abwesend ist und Z, A und D jeweils ein C-Atom sind;
    Z ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls Z ein N-Atom ist, R2 abwesend ist und
    Y, A und D jeweils ein C-Atom sind;
    A ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls A ein N-Atom ist, R3 abwesend ist, Y, Z und D jeweils ein C-Atom sind;
    D ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls D ein N-Atom ist, Y, Z und A jeweils ein C-Atom sind;
    mit der weiteren Maßgabe, dass Y, Z, und A, und D nicht alle gleichzeitig ein C-Atom bedeuten;
    R1 aus einem Wasserstoffatom, einem aliphatischen-C1-12-Rest, einer Thiol- oder Hydroxygruppe, den Resten Hydroxy-aliphatisches-C1-12, Aryl, Aryl-aliphatisches-C1-12, R5-Aryl-aliphatisches-C1-12, Cyc, Cyc-aliphatisches-C1-6, Het, Het-aliphatisches-C1-12, einem C1- 12-Alkoxy- oder Aryloxyrest, einer Aminogruppe, den Resten aliphatisches-C1-12-amino, Di-aliphatisches-C1-12-amino, Di-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-12-aminosulfonyl, einem C1-12-Alkoxycarbonylrest, einem Halogenatom, einer Cyano-, Sulfonamid- und Nitrogruppe ausgewählt ist, wobei R6 ein Rest Aryl, Cyc und Het wie nachstehend definier ist;
    R2 aus einem Wasserstoffatom, den Resten aliphatisches-C1-12, N-Hydroxyiminoaliphatisches-C1-12, C1-12-Alkoxy, Hydroxy-aliphatisches-C1-12, C1-12-Alkoxycarbonyl, Carboxyl-aliphatisches-C1-12, Aryl, R6-Aryl-oxycarbonyl, R6-Oxycarbonyl-aryl, Het, Aminocarbonyl, aliphatisches-C1-12-Aminocarbonyl, Aryl-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, R6-Aryl-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, Het-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, Hydroxy-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, C1-12-Alkoxy-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, C1-12-Alkoxy-aliphatisches-C1-12-amino, Di-aliphatisches-C1-12-amino, Di-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-12-aminosulfonyl, einem Halogenatom, einer Hydroxy-oder Nitrogruppe, den Resten aliphatisches-C1-12-Sulfonyl, Aminosulfonyl und aliphatisches-C1-12-Aminosulfonyl ausgewählt ist, wobei R6 Aryl und Het wie nachstehend definiert sind;
    R7 und R2 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus den Resten wie nachstehend für Het definiert, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, gewählt aus einem aliphatischen-C1- 12-Rest, einem Halogenatom, einer Nitro- oder Cyanogruppe, den Resten C1-12-Alkoxy, Carbonyl-C1-12-alkoxy und Oxo, substituiert ist;
    R3 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, einem aliphatischen C1-12-Rest, einer Hydroxygruppe, den Resten Hydroxy-aliphatisches-C1-12, Di-aliphatisches-C1-12-amino, Dialiphatisches-C1-12-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-12-aminosulfonyl, C1-12-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Hydroxy-aryl, Het, Hydroxy-Het, Het-oxy und einem Halogenatom, wobei Aryl und Het wie nachstehend definiert sind;
    R2 und R3 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus den Resten wie nachstehend für Het definiert, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch einen aliphatischen-C1-6-und/oder aliphatischen-C1-6-Carbonylrest substituiert ist;
    R4 gewählt ist aus: einer Sulfonsäuregruppe, den Resten R7-Aminosulfonyl, R7-Aminosulfonyl-aliphatisches-C1-12, R7-Sulfonylamino,
    R7-Sulfonylamino-aliphatisches-C1-12, Aminosulfonylamino, Di-aliphatisches-C1-12-aminosulfonyl, Di-aliphatisches-C1-12-aminosulfonyl-aliphatisches-C1-12, (R8)1-3-Aryl-aminosulfonyl, (R8)1-3-Aryl-sulfonylamino, und Aminoiminoaminosulfonyl, wobei R7, R8, Aryl und Het wie nachstehend definiert sind;
    R5 ein Wasserstoffatom ist;
    R4 und R5 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus einem Rest wie nachstehend für Het definiert, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch Oxo und Dioxo substituiert ist;
    R6 gewählt ist aus einem aliphatischen C1-12-Rest, einer Hydroxygruppe, einem C1-12-Alkoxyrest und einem Halogenatom;
    R7 gewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, den Resten aliphatisches-C1-12, C1-12-Alkoxy, Hydroxy-C1-12-alkoxy, Hydroxy-aliphatisches-C1-12, einer Carbonsäuregruppe, den Resten aliphatisches-C1-12-Carbonyl, Het, Het-aliphatisches-C1-12, Het-C1-12-alkoxy, Di-Het-C1-12alkoxy-aryl, Aryl-aliphatisches-C1-12, Aryl-C1-12-alkoxy, Aryl-carbonyl, aliphatisches C1-12-Alkoxyalkoxyalkoxyalkoxy und einer Hydroxylgruppe, wobei Het und Aryl wie nachstehend definiert sind;
    R8 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, einer Nitro- oder Cyanogruppe, einem C1-12-Alkoxyrest, einem Halogenatom, einem Carbonyl-C1-12-alkoxyrest und einem Halogenaliphatisches-C1-12-Rest;
    Aryl ausgewählt ist aus: einem Phenyl-, Naphthyl-, Phenanthryl- und Anthracenylrest;
    Cyc ausgewählt ist aus: einem Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylrest, und gegebenenfalls eine oder mehrere ungesättigte Stellen aufweist;
    Het ein gesättigtes oder ungesättigtes Heteroatomringsystem ist, ausgewählt aus: einem Benzimidazol-, Dihydrothiophen-, Dioxin-, Dioxan-, Dioxolan-, Dithian-, Dithiazin-, Dithiolan-, Furan-, Imidazol-, Morpholin-, Oxazol-, Dithiazol-, Oxadiazol-, Oxathiazol-, Oxathiazolidin-, Oxazin-, Oxadiazin-, Piperazin-, Piperadin-, Pyran-Pyrazin-, Pyrazol-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Tetrahydrofuran-, Tetrazin-, Thidiazin-, Thiadiazol-, Thiatriazol-, Thiazin-, Thiazol-, Thiomorpholin-, Thiophen-, Thiopyran-, Triazin- und Triazolrest; und
    die Salze, Ester, Amide, Carbamate, Solvate, Polymorphe, Hydrate, Affinitätsreagenzien und/oder Prodrugs davon in entweder kristalliner oder amorpher Form. Die Ester, Amide und Carbamate sind vorzugsweise hydrolysierbar und stärker bevorzugt biohydrolysierbar. Die Salze sind vorzugsweise pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Bezug auf die Substituenten an R4 sind Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00140001
    wobei
    X eine CH-Gruppe ist;
    Y ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls Y ein N-Atom ist, R7 abwesend ist und Z, A und D jeweils ein C-Atom sind;
    Z ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls Z ein N-Atom ist, R2 abwesend ist und Y, A und D jeweils ein C-Atom sind;
    A ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls A ein N-Atom ist, R3 abwesend ist und Y, Z und D jeweils ein C-Atom sind;
    D ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls D ein N-Atom ist, Y, Z und A jeweils ein C-Atom sind;
    mit der weiteren Maßgabe, dass Y, Z, und A, und D nicht alle gleichzeitig ein C-Atom bedeuten;
    R1 ein Wasserstoffatom ist;
    R2 ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, den Resten C1-12-Alkoxycarbonyl, Aryl, Het und einem Halogenatom, wobei Aryl und Het wie nachstehend definiert sind;
    R3 ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom oder einem Halogenatom;
    R4 ausgewählt ist aus: einer Sulfonsäuregruppe, den Resten R7-Aminosulfonyl, R7-Aminosulfonyl-aliphatisches-C1-12, R7-Sulfonylamino, R7-Sulfonylamino-aliphatisches-C1-12, Aminosulfonylamino, Di-aliphatisches-C1-12-aminosulfonyl, Di-aliphatisches-C1-12-aminosulfonyl-aliphatisches-C1-12, (R8)1-3-Aryl-aminosulfonyl, (R8)1-3-Aryl-sulfonylamino, und Aminoiminoaminosulfonyl, wobei R7, R8, Aryl und Het wie nachstehend definiert sind;
    R5 ein Wasserstoffatom ist;
    R4 und R5 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus einem Rest wie nachstehend für Het definiert, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch Oxo und Dioxo substituiert ist;
    R7 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, den Resten aliphatisches-C1-12, C1-12-Alkoxy, Hydroxy-C1-12-alkoxy, Hydroxy-aliphatisches-C1-12, einer Carbonsäuregruppe, den Resten aliphatisches-C1-12-Carbonyl, Het, Het-aliphatisches-C1-12, Het-C1-12-alkoxy, Di-Het-C1-12-alkoxy-aryl, Aryl-aliphatisches-C1-12, Aryl-C1-12-alkoxy, Aryl-carbonyl, aliphatisches C1-12-Alkoxyalkoxyalkoxyalkoxy und einer Hydroxylgruppe, wobei Het und Aryl wie nachstehend definiert sind;
    R8 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, einer Nitro- oder Cyanogruppe, einem C1-12-Alkoxyrest, einem Halogenatom, einem Carbonyl-C1-12-alkoxyrest und einem Halogenaliphatisches-C1-12-Rest;
    Aryl ausgewählt ist aus: einem Phenyl-, Naphthyl-, Phenanthryl- und Anthracenylrest; Cyc ausgewählt ist aus: einem Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylrest, und gegebenenfalls eine oder mehrere ungesättigte Stellen aufweist;
    Het ein gesättigtes oder ungesättigtes Heteroatomringsystem ist, ausgewählt aus: einem Benzimidazol-, Dihydrothiophen-, Dioxin-, Dioxan-, Dioxolan-, Dithian-, Dithiazin-, Furan-, Imidazol-, Morpholin-, Oxazol-, Dithiazol-, Dithiolan-, Oxadiazol-, Oxathiazol-, Oxathiazolidin-, Oxazin-, Oxadiazin-, Piperazin-, Piperadin-, Pyran-Pyrazine-, Pyrazol-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Tetrahydrofuran-, Tetrazin-, Thidiazin-, Thiadiazol-, Thiatriazol-, Thiazin-, Thiazol-, Thiomorpholin-, Thiophen-, Thiopyran-, Triazin- und Triazolrest;
    und die Salze, Ester, Amide, Carbamate, Solvate, Polymorphe, Hydrate, Affinitätsreagenzien und/oder Prodrugs davon in entweder kristalliner oder amorpher Form. Die Ester, Amide und Carbamate sind vorzugsweise hydrolysierbar und stärker bevorzugt biohydrolysierbar. Die Salze sind vorzugsweise pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Aufgrund der Gegenwart einer exocyclischen Oxindol-Doppelbindung sind in die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenso deren jeweilige reine geometrische E- und Z-Isomere sowie Gemische von E- und Z-Isomeren eingeschlossen. Die so beschriebene und beanspruchte Erfindung ist in keiner Weise beschränkt hinsichtlich der Häufigkeit von Z- im Verhältnis zu E-Isomeren. Somit ist z. B. Verbindung Nr. 1 in den nachstehenden Tabellen als das geometrische E-Isomer davon, das geometrische Z-Isomer davon und ein Gemisch aus Eund Z-Isomeren davon offenbart und beansprucht, jedoch nicht auf irgendein vorgegebenes Verhältnis beschränkt.
  • Gleichermaßen sollte klar sein, dass Verbindungen der Formel (I) in tautomeren Formen vorliegen können, die sich von der in der Formel dargestellten unterscheiden.
  • Bestimmte der so beschriebenen Verbindungen enthalten ein oder mehrere chirale oder asymmetrische Zentren und können deshalb als optische Isomere vorliegen, die entweder rechts- oder linksdrehend sind. Auch in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind die entsprechenden rechts- oder linksdrehenden reinen Präparate und Gemische davon.
  • Bestimmte Verbindungen der vorstehenden Formel (I) können in stereoisomeren Formen vorliegen (z. B. können sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten oder cis-frans-Isomerie aufweisen). Die einzelnen Stereoisomere (Enantiomere und Diastereoisomere) und deren Gemische sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Gleichermaßen ist es selbstverständlich, dass Verbindungen der Formel (I) in tautomeren Formen vorliegen können, die sich von derjenigen in der Formel (I) dargestellten unterscheiden, wobei auch diese im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon (nachstehend als „Wirkverbindungen" bezeichnet) zur Verwendung in der medizinischen Therapie und insbesondere zur Behandlung von durch CDK2-Aktivität vermittelten Störungen, wie Alopezie, die durch Chemotherapie von Krebs induziert ist, bereit.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder Tierkorpus bereit, der an einer Kinase-Störung (mitogen aktivierte Proteinkinase) leidet, das das Verabreichen einer wirksamen Menge der Wirkverbindung der Formel (I) an den menschlichen oder tierischen Patienten umfasst.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer Wirkverbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Malignomen oder zur Behandlung von durch Krebs-Chemotherapie oder -Strahlungstherapie induzierter Alopezie bereit. In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, vermittelt durch eine Kinase, ausgewählt aus abl, ARaf, ATK, ATM, bcr-abl, Blk, BRaf, Brk, Btk, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, c-fms, c-kit, c-met, cRaf1, CSF1R, CSK, c-src, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, ERK1, ERK2, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFRS, Fgr, FLK-4, Fps, Frk, Fyn, GSK, gsk3a, gsk3b, Hck, IGF-1R, IKK, IKK1, IKK2, IKK3, INS-R, Integrin-verbundene Kinase, JAK, JAK1, JAK2, JAK3, JNK, Lck, Lyn, MEK, MEK1, MEK2, p38, PDGFR, PIK, PKB1, PKB2, PKB3, PKC, PKCα, PKCβ, PKCδ, PKCε, PKCγ, PKCλ, PKCμ, PKCζ, PLK1, Polo-artige Kinase, PYK2, tiel, tie2, TrkA, TrkB, TrkC, UL13, UL97, VEGF-R1, VEGF-R2, Yes und Zap70, verwendet werden. Zusätzlich können Verbindungen der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit oder Störung, wie Abstoßung eines transplantierten Organs, Tumorwachstum, Chemotherapie-induzierter Alopezie, Chemotherapie-induzierter Thrombozytopenie, Chemotherapie-induzierter Leukopenie, Mukositis, Plantar-Palmar-Syndrom, Restenose, Arteriosklerose, rheumatische Arthritis, Angiogenese, Leberzirrhose, Glomerulonephritis, diabetische Nephrophatie, bösartige Nephrosklerose, thrombotische Mikroangiopathie, Glomerulopathie, Psoriasis, Diabetes mellitus, Entzündung, neurodegenerative Erkrankung, Makuladegeneration, aktinische Keratose und hyperproliferative Störungen, verwendet werden.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer Wirkverbindung der Formel (I) bereit, die zusammen mit schon bekannten Antitumor-Therapien zur effektiveren Behandlung solcher Tumore verwendet werden.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer Wirkverbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von viraler oder eukaryotischer Infektion bereit Andere mit der Hemmung von mitogen aktivierten Proteinkinasen verbundene Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden nachstehend im einzelnen diskutiert.
  • Die von uns als Teil der vorliegenden Erfindung synthetisierten Verbindungen, die gegenwärtig bevorzugt werden, sind nachstehend in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt. Die Verbindungen sind durch die in der ersten Spalte dargestellten Zahlen gekennzeichnet, wobei die Variablen in den übrigen Spalten sich auf die generische Struktur (I) beziehen. Die entsprechende IUPAC-Nomenklatur ist in Tabelle 2 offenbart. Da alle Substituenten an jeder Substitutionsstelle unabhängig voneinander synthetisiert werden können, sind die Tabellen als eine Matrix zu lesen, in welcher jede beliebige Kombination von Substituenten im Umfang der Offenbarung und der Ansprüche der Erfindung liegen.
  • Figure 00190001
  • Die für die in dieser Beschreibung dargelegten Beispiele angenommene Standardnomenklatur ist nachstehend dargelegt. In manchen Fällen wird die Nomenklatur für ein oder mehrere mögliche Isomere angegeben.
  • Tabelle 2
    Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Die Erfindung offenbart 10 verschiedene Substitutionsstellen an der Strukturformel (I). Jede dieser Substitutionsstellen trägt einen Substituenten, dessen Auswahl und Synthese als Teil dieser Eifindung unabhängig von allen anderen Substitutionsstellen an der Formel (I) ist. Somit wird nun jede Substitutionsstelle einzeln beschrieben.
  • Bevorzugte Substituenten an der R1-Position schließen ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Amid-, Nitrogruppe, einen Niederalkylrest, eine Hydroxygruppe, einen Hydroxyalkyl-, Pyrimidinniederalkyl-, Niederalkoxycarbonyl-, cyclischen Niederalkyl-, Hydroxyphenylniederalkylrest, eine Phenoxygruppe, einen Alkoxyrest und eine Pyrazolgruppe ein, und R1 und R2, die unter Bildung eines kondensierten Rings, ausgewählt aus Thiazol, Pyrazol, Triazol, halogensubstituiertem Diazol, acylsubstituiertem Pyrrol und Pyridin, kondensiert sind. Stärker bevorzugte Substituenten an R1 schließen ein Wasserstoffatom und eine Methylgruppe ein, und R7 und R2, die unter Bildung eines kondensierten Thiazols oder kondensierten Pyridins kondensiert sind. Die besonders bevorzugte Substitution an der R1-Position ist ein Wasserstoffatom.
  • Bevorzugte Substituenten an der R2-Position schließen ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Sulfat-, Amin-, quartäre Amin-, Amid-, Ester-, Phenylgruppe, einen Alkoxyrest, eine Aminosulfonylgruppe, einen Niederalkylsulfonyl-, Furanylniederalkylamid-, Pyrinylniederalkylamid-, Pyridinylniederalkylamid-, alkoxy-substituierten Phenylniederalkylamid-, Morpholinniederalkylamid-, Imidazolylniederalkylamid-, Hydroxyniederalkylamid-, Alkoxyniederalkylamid-, Niederalkylamid-, Niederalkylsulfonamidrest, eine Niederalkylhydroxy-substituierte Amino-, Nitrogruppe, eine halogensubstituierte Phenoxycarbonylgruppe und Triazol- und Oxazolringe ein, oder R2 und R3 sind unter Bildung eines kondensierten Rings, ausgewählt aus Oxazol, Pyrrol und Dioxolan, kondensiert, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls mit einem Alkyl- oder Niederalkylcarbonylrest substituiert ist und der kondensierte Ring gegebenenfalls ein Heteroring mit Stickstoff als Heteroatom ist und ein mit einem Halogenatom ionisch verbundenes quartäres Ammoniumsalz bildet. Besonders bevorzugte Substituenten an R2 schließen ein Wasserstoffatom, eine Phenyl-, 2-Furanyl-, 3-Thiophenylgruppe, ein Bromatom und eine Carbethoxygruppe ein.
  • Bevorzugte Substituenten an R3 schließen ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Hydroxyniederalkylrest, ein Halogenatom, eine Phenoxygruppe und einen Alkoxyrest ein. Besonders bevorzugt wird ein Wasserstoff- und ein Chloratom. Besonders stark bevorzugt wird ein Wasserstoffatom.
  • Bevorzugte Substituenten an R4 schließen eine Sulfonylamino-, Sulfonylaminoaminogruppe, einen Niederalkylsulfonylamino-, Niederalkylsulfonylniederalkyl-, Alkoxysulfonylaminorest, eine Phenylcarbonylsulfonylamino-, Phenoxysulfonylgruppe, einen Hydroxyniederalkylsulfonylamino-, Hydroxyniederalkylsulfonylaminoniederalkyl-, Alkylrest, eine Phenylsulfonylaminogruppe (gegebenenfalls substituiert mit einem halogensubstituierten Niederalkylrest), Aminoiminosulfonylaminogruppe, einen Alkylsulfonylaminoalkyl-, Pyridinylniederalkylsulfonylaminorest, eine Benzamidazolsulfonylamino-, Pyridylsul fonylamino-, Pyrimidinylsulfonylamino-, Thiadiazolylsulfonylaminogruppe (gegebenenfalls substituiert mit einem Niederalkylrest), Thiazolsulfonylaminogruppe, einen Hydroxyalkoxyalkylsulfonylaminorest und 4'-SO2NH[(CH2)2O]4CH3 oder R4 und R5 sind unter Bildung eines kondensierten Rings, gewählt aus Imidazol, Triazol, einer cyclischen Sulfonylaminogruppe und Thiaphen, kondensiert, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls an dem Schwefelatom mit einer Oxogruppe disubsituiert ist. Die besonders bevorzugten Substituenten schließen eine 2-Pyridinsulfonylamino-, 4-Pyridinsulfonylamino-, Hydroxy-n-butylsulfonylamino-, Methylsulfonylaminomethylen-, Sulfonyldimethylaminogruppe, kondensiertes 1,2-Pyrazol und eine Sulfonylaminogruppe ein. In einer besonders stark bevorzugten Ausführungsform ist R4 eine Sulfonylaminogruppe oder kondensiertes 1,2-Pyrazol.
  • Der bevorzugte Substituent an R5 ist ein Wasserstoffatom.
  • Besonders bevorzugte Substituenten an X schließen N, CH und CCH3 ein. Besonders bevorzugt wird CH.
  • Der bevorzugte Substituent an Y ist N oder C.
  • Der bevorzugte Substituent an Z ist N oder C.
  • Der bevorzugte Substituent an A ist N oder C.
  • Der bevorzugte Substituent an D ist N oder C.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In dem Begriff „pharmazeutisch verträgliche Salze" enthaltene Salze bedeuten nicht-toxische Salze der Verbindungen dieser Erfindung, die im allgemeinen durch Umsetzen der freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure oder durch Umsetzen der Säure mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base hergestellt werden können. Beispielhafte Salze schließen die folgenden Salze ein: Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Diethanolamin, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Metaphosphat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Monokaliummaleat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucamin, Oxalat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Kalium, Salicylat, Natrium, Stearat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Trifluoracetat, Triethiodid, Trimethylammonium and Valerat.
  • Andere Salze, die nicht pharmazeutisch verträglich sind, können bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nützlich sein, wobei diese eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bilden.
  • Ebenso im Umfang der Erfindung eingeschlossen sind die einzelnen Isomere der Verbindungen der vorstehenden Formel (I) sowie alle beliebigen vollständig oder teilweise ausgewogenen Gemische davon. Die vorliegende Erfindung deckt auch einzelne Isomere der Verbindungen der vorstehenden Formel als Gemische mit Isomeren davon ab, bei denen ein oder mehrere chirale Zentren invertiert sind.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „aliphatisch", oder „aliphatischer Rest" einen Alkyl-Alkylen-, Alkenyl-, Alkenylen-, Alkinyl- und Alkinylenrest.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Nieder" einen Rest mit zwischen ein und sechs Kohlenstoffatomen.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Alkylrest" einen linearen oder verzweigten Kohlenwasserstoff mit ein bis zwölf Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylsulfanyl-, Niederalkylsulfenyl-, Niederalkylsulfonylrest, einer Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Aminogruppe, einer Carboxy-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Carbamoyl-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Aminosulfonyl-, Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, oder einem Niederperfluoralkylrest, wobei mehrere Substituenten zulässig sind. Beispiele des wie hier verwendeten „Alkylrests" schließen, eine n-Butyl-, n-Pentyl-, Isobutyl- and Isopropylgruppe und dgl. ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Alkylenrest" einen linearen oder verzweigten, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit ein bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylsulfanyl-, Niederalkylsulfenyl-, Niederalkylsulfonylrest, einer Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Amino-, Carboxy-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Carbamoyl-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Aminosulfonyl-, Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, oder einem Niederperfluoralkylrest, wobei mehrere Substituenten zulässig sind. Beispiele des wie hier verwendeten „Alkylenrests" schließen, eine Methylen-, Ethylengruppe und dgl. ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Alkenylrest" einen Kohlenwasserstoffrest mit ein bis 10 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff Kohlenstoff-Doppelbindung, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylsulfanyl-, Niederalkylsulfenyl-, Niederalkylsulfonylrest, einer Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Amino-, Carboxy-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Carbamoyl-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Aminosulfonyl-, Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, oder Niederperfluoralkylrest, wobei mehrere Substituenten zulässig sind.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Alkenylenrest" einen linearen oder verzweigten, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit ein bis 10 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylsulfanyl-, Niederalkylsulfenyl-, Niederalkylsulfonylrest, einer Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Amino-, Carboxy-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Carbamoyl-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Aminosulfonyl-, Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, oder Niederperfluoralkylrest, wobei mehrere Substituenten zulässig sind. Beispiele des wie hier verwendeten „Alkenylenrests" schließen, eine Ethen-1,2-diyl-, Propen-1,3-diyl-, Methylen-1,1-diyl und dgl. ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Alkinylrest" einen Kohlenwasserstoffrest mit ein bis 10 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylsulfanyl-, Niederalkylsulfenyl-, Niederalkylsulfonylrest, einer Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Amino-, Carboxy-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Carbamoyl-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Aminosulfonyl-, Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, oder Niederperfluoralkylrest, wobei mehrere Substituenten zulässig sind.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Alkinylenrest" einen linearen oder verzweigten, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit ein bis 10 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylsulfanyl-, Niederalkylsulfenyl-, Niederalkylsulfonylrest, einer Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Amino-, Carboxy-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Carbamoyl-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Aminosulfonyl-, Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, oder Niederperfluoralkyhest, wobei mehrere Substituenten zulässig sind. Beispiele des wie hier verwendeten „Alkinylenrests" schließen, eine Ethin-1,2-diyl-, Propin-1,3-diylgruppe und dgl. ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „cycloaliphatisch" bzw. „cycloaliphatischer Rest" einen Cycloalkyl-, Cycloalkylen-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylen-, Cycloalkinyl- und Cycloalkinylenrest.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Cycloalkylrest" einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren ungesättigten Stellen und drei bis zwölf Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylsulfanyl-, Niederalkylsulfenyl-, Niederalkylsulfonylrest, einer Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Amino-, Carboxy-, gegebenenfalls mit einem Alkykest substituierten Carbamoyl-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Aminosulfonyl-, Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, oder Niederperfluoralkylrest, wobei mehrere Substituenten zulässig sind. Der Begriff „Cycloalkylrest" schließt beispielsweise eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe und dgl. ein.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Cycloalkylenrest" einen nicht-aromatischen, alicyclischen, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis zwölf Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylsulfanyl-, Niederalkylsulfenyl-, Niederalkylsulfonylrest, einer Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Amino-, Carboxy-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Carbamoyl-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Aminosulfonyl-, Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, oder Niederperfluoralkylrest, wobei mehrere Substituenten zulässig sind. Beispiele des wie hier verwendeten „Cycloalkylenrests" schließen, eine Cyclopropyl-1,1-diyl-, Cyclopropyl-1,2-diyl-, Cyclobutyl-l,2-diyl-, Cyclopentyl-l,3-diyl-, Cyclohexyl-l,4-diyl-, Cycloheptyl-l,4-diyl- oder Cyclooctyl-l,5-diylgruppe und dgl. ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Cycloalkenylrest" einen substituierten, alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis zwölf Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im Ringsystem, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylsulfanyl-, Niederalkylsulfenyl-, Niederalkylsulfonylrest, einer Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls mit einem Alkykest substituierten Amino-, Carboxy-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Carbamoyl-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Aminosulfonyl-, Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, oder Niederperfluoralkylrest, wobei mehrere Substituenten zulässig sind. Beispiele des wie hier verwendeten „Cycloalkenylrests" schließen, eine 1-Cyclopenten-3-yl-, 1-Cyclohexen-3-yl-, 1-Cyclohepten-4-ylgruppe und dgl. ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Cycloalkenylenrest" einen substituierten, alicyclischen, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis zwölf Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im Ringsystem, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylsulfanyl-, Niederalkylsulfenyl-, Niederallcylsulfonylrest, einer Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Amino-, Carboxy-, gegebenenfalls mit einem Alkyhest substituierten Carbamoyl-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Aminosulfonyl-, Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, oder Niederperfluoralkylrest, wobei mehrere Substituenten zulässig sind. Beispiele des wie hier verwendeten „Cycloalkenylenrests" schließen eine 4,5-Cyclopenten-1,3-diyl-, 3,4-Cyclohexen-1,1-diylgruppe und dgl. ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Wie hier verwendet schließt der Begriff „heterocyclisches Ringsystem" heterocyclische, Heterocyclyl-, Heteroaryl- und Heteroarylenringsysteme ein. Nicht beschränkende Beispiele solcher Ringsysteme sind vorstehend in der Zusammenfassung der Erfindung aufgeführt.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „heterocyclisch" oder der Begriff „Heterocyclylrest" einen drei- bis zwölfgliedrigen, heterocyclischen, zweiwertigen Ringrest, mit einer oder mehreren ungesättigten Stellen der einen oder mehrere Heteroatom-Substituenten ausgewählt aus S, SO, SO2, O oder N, enthält gegebenenfalls substituiert mit Substituenten ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylsulfanyl-, Niederalkylsulfenyl-, Niederalkylsulfonylrest, einer Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Amino-, Carboxy-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Carbamoyl-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Aminosulfonyl-, Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, oder Niederperfluoralkylrest, wobei mehrere Substituenten zulässig sind. Solch ein Ring kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren anderen „heterocyclischen" Ringen oder Cycloalkylringen kondensiert sein. Beispiele des Begriffs „heterocyclisch" bzgl. „heterocyclischer Rest" schließen Tetrahydrofuran, Pyran, 1,4-Dioxane, 1,3-Dioxane, Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Tetrahydrothiopyran, Tetrahydrothiophen und dgl. ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Heterocyclylenrest" einen drei- bis zwölfgliedrigen, heterocyclischen, zweiwertigen Ringrest, mit einer oder mehreren ungesättigten Stellen der einen oder mehrere Heteroatome, gewählt aus S, SO, SO2, O oder enthält gegebenenfalls substituiert mit Substituenten ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylsulfanyl-, Niederalkylsulfenyl-, Niederalkylsulfonylrest, einer Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Amino-, Carboxy-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Carbamoyl-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Aminosulfonyl-, Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, oder Niederperfluoralkylrest, wobei mehrere Substituenten zulässig sind. Solch ein Ring kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Benzolringen oder einem oder mehreren anderen „heterocyclischen" Ringen oder Cycloalkylringen kondensiert sein. Beispiele des „Heterocyclylenrests" schließen eine Tetrahydrofuran-2,5-diyl-, Morpholin-2,3-diyl-, Pyran-2,4-diyl-, 1,4-Dioxan-2,3-diyl-, 1,3-Dioxan-2,4-diyl-, Piperidin-2,4-diyl-, Piperidin-1,4-diyl-, Pyrrolidin-1,3-diyl-, Morpholin-2,4-diylgruppe und dgl. ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Arylrest" einen Benzolring oder ein gegebenenfalls substituiertes Benzolringsystem, das mit einem oder mehreren gegebenenfalls substituierten Benzolringen unter Bildung von Anthracen-, Phenanthren- oder Naphthalinringsystemen kondensiert ist, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylsulfanyl-, Niederalkylsulfenyl-, Niederalkylsulfonylrest, einer Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Amino-, Carboxy-, Tetrazolyl-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Carbamoyl-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Aminosulfonylgruppe, einem Acyl-, Aroyl-, Heteroaroyl-, Acyloxy-, Heteroaroyloxy-, Alkoxycarbonylrest, einer, Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, oder Niederperfluoralkyl-, Heteroaryl- oder Arylrest, wobei mehrere Substituenten zulässig sind. Beispiele des Begriffs „Arylrest" schließen eine Phenyl-, 2-Naphthyl-, 1-Naphthyl-, Biphenylgruppe und dgl. ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Arylenrest" einen zweiwertigen Benzolringrest oder einen zweiwertigen Benzolringsystemrest, der mit einem oder mehreren gegebenenfalls substituierten Benzolringen kondensiert ist, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylsulfanyl-, Niederalkylsulfenyl-, Niederalkylsulfonylrest, einer Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Amino-, Carboxy-, Tetrazolyl-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Carbamoyl-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Aminosulfonylgruppe, einem Acyl-, Aroyl-, Heteroaroyl-, Acyloxy-, Heteroaroyloxy-, Alkoxycarbonylrest, einer, Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, oder Niederperfluoralkyl-, Heteroaryl- oder Arylrest, wobei mehrere Substituenten zulässig sind. Beispiele des „Arylenrests" schließen eine Benzol-1,4-diyl-, Naphthalin-1,8-diyl-, Anthracen-1,4-diylgruppe und dgl. ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Heteroarylrest" einen fünf- bis siebengliedrigen, aromatischen Ring oder einen polycyclischen, heterocyclischen aromatischen Ring, der ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelheteroatome an einer beliebigen Position enthält, wobei N-Oxide, Schwefelmonoxide und Schwefeldioxide zulässige heteroaromatische Substituenten sind, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylsulfanyl-, Niederalkylsulfenyl-, Niederalkylsulfonylrest, einer Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Amino-, Carboxy-, Tetrazolyl-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Carbamoyl-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Aminosulfonylgruppe, einem Acyl-, Aroyl-, Heteroaroyl-, Acyloxy-, Heteroaroyloxy-, Alkoxycarbonylrest, einer, Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, oder Niederperfluoralkyl-, Heteroaryl- oder Arylrest, wobei mehrere Substituenten zulässig sind. In polycyclischen aromatischen Ringsystemen können einer oder mehrere der Ringe ein oder mehrere Heteroatome enthalten. Beispiele des hier verwendeten „Heteroarylrests" schließen eine Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Isothiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzothiophen, Indol, Indazol und dgl. ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Heteroarylenrest" einen fünf- bis siebengliedrigen, aromatischen, zweiwertigen Ringrest oder einen polycyclischen, heterocyclischen aromatischen, zweiwertigen Ringrest, der ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelheteroatome enthält, wobei N-Oxide, Schwefelmonoxide und Schwefeldioxide zulässige heteroaromatische Substituenten sind, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylsulfanyl-, Niederalkylsulfenyl-, Niederalkylsulfonylrest, einer Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Amino-, Carboxy-, Tetrazolyl-, gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituierten Carbamoyl-, gegebenenfalls mit einem Alkykest substituierten Aminosulfonylgruppe, einem Acyl-, Aroyl-, Heteroaroyl-, Acyloxy-, Heteroaroyloxy-, Alkoxycarbonylrest, einer, Nitro-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, oder Niederperfluoralkyl-, Heteroaryl- oder Arylrest, wobei mehrere Substituenten zulässig sind. In polycyclischen, aromatischen, zweiwertigen Ringsystemresten können einer oder mehrere der Ringe ein oder mehrere Heteroatome enthalten. Beispiele des hier verwendeten „Heteroarylenrests" schließen eine Furan-2,5-diyl-, Thiophen-2,4-diyl-, 1,3,4-Oxadiazol-2,5-diyl-, 1,3,4-Tthiadiazol-2,5-diyl-, 1,3-Thiazol-2,4-diyl-, 1,3-Thiazol-2,5-diyl-, Pyridin-2,4-diyl-, Pyridin-2,3-diyl-, Pyridin-2,5-diyl-, Pyrimidin-2,4-diyl-, Chinolin-2,3-diylgruppe und dgl. ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Alkoxyrest" die Gruppe RaO-, wobei Ra ein aliphatischer Rest ist.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Alkylsulfanylrest" die Gruppe RaS-, wobei Ra ein aliphatischer Rest ist.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Alkylsulfenylrest" die Gruppe RaS(O)-, wobei Ra ein aliphatischer Rest ist.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Alkylsulfonylrest" die Gruppe RaSO2, wobei Ra ein aliphatischer Rest ist.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Acylrest" die Gruppe RaC(O)-, wobei Ra ein aliphatischer, oder cycloaliphatischer Rest oder ein Heterocyclylrest ist.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Aroylrest" die Gruppe RaC(O)-, wobei Ra ein Arylrest ist.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Heteroaroylrest" die Gruppe RaC(O)-, wobei Ra ein Heteroarylrest ist.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Alkoxycarbonylrest" die Gruppe RaOC(O)-, wobei Ra ein aliphatischer Rest ist.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Acyloxyrest" RaC(O)O-, wobei Ra ein aliphatischer, oder cycloaliphatischer Rest oder ein Heterocyclylrest ist.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Aroyloxyrest" RaC(O)O-, wobei Ra ein Arylrest ist.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „Heteroaroyloxyrest" die Gruppe RaC(O)O-, wobei Ra ein Heteroarylrest ist.
  • Wie hier verwendet, schließt der Begriff „gegebenenfalls" Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ein, in welchen ein beschriebener Zustand vorliegt und Ausführungsformen, in welchen ein beschriebener Zustand nicht vorliegt, z. B gibt der Begriff wenn er mit Bezug auf einen chemischen Substituenten verwendet wird, an, dass Ausführungsformen eingeschlossen sind, in welchen der genannte Substituent vorliegt, sowie Ausführungsformen, in welchen der genannte Substituent nicht vorliegt.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „substituiert" die Substitution mit dem (den) genannten Substituenten, wobei mehrere Substituenten zulässig sind.
  • Wie hier verwendet, sind in den Begriffen „enthalten" oder „enthaltend" in Bezug auf jeden der vorstehend definierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylsubstituenten Substitutionen in der Kette an jeder beliebigen Position entlang solcher Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylsubstituenten mit einem oder mehreren einer beliebigen Gruppe aus O, S, SO, SO2, N oder einem N-Alkylrest, einschließlich z. B. -CH2-O-CH2, -CH2-SO2-CH2-, -CH2-NH-CH3 usw., eingeschlossen.
  • Wie hier verwendet, ist der Begriff „Solvat" ein Komplex von variabler Stöchiometrie, der durch einen gelösten Stoff (in dieser Erfindung eine Verbindung der Formel (I)) und ein Lösungsmittel gebildet wird. Solche Lösungsmittel für den Zweck der Erfindung dürfen die biologische Aktivität des gelösten Stoffs nicht beeinträchtigen. Lösungsmittel können beispielsweise Wasser, Ethanol oder Essigsäure sein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in mehr als einer Form kristallisieren, eine Eigenschaft, die als Polymorphismus bekannt ist, und solche polymorphen Formen („Polymorphe") liegen im Umfang der vorliegenden Erfindung. Polymorphismus kann im allgemeinen als Reaktion auf Veränderungen der Temperatur oder des Drucks oder von beidem auftreten und auch aus Variationen des Kristallisationsverfahrens resultieren. Polymorphe können durch verschiedene, auf dem Fachgebiet bekannte physikalische Merkmale, wie Röntgenbeugungsmuster, Löslichkeit und Schmelzpunkt, unterschieden werden.
  • Wie hier verwendet, schließen die Begriffe „biohydrolysierbares Carbonat", „biohydrolysierbares Ureid" und „biohydrolysierbares Carbamat" Carbonate, Ureide bzw. Carbamate einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) ein, wobei die Carbonate, Ureide und Carbomate die biologische Aktivität der Grundsubstanz nicht vollständig abschwächen. Solche biohydrolysierbaren Carbonate, Ureide und Carbamate können der Grundverbindung der allgemeinen Formel (I) in vivo vorteilhafte Eigenschaften, wie verbesserte Wirkungsdauer, verbesserten Wirkungsbeginn und dgl., verleihen. Ebenso eingeschlossen sind Verbindungen, die biologisch relativ inaktiv sind, jedoch in vivo durch den Patienten zu dem biologisch aktiven Wirkprinzip umgewandelt werden. Ein Vorteil von solchen biohydrolysierbaren Formen ist, dass sie z. B. eine verbesserte orale Verabreichung erleichtern, da die Carbonate, Ureide und Carbamate leichter vom Darm absorbiert und dann zu einer Verbindung der Formel (I) im Plasma umgewandelt werden. Viele solcher biohydrolysierbaren Verbindungen sind auf dem Fachgebiet bekannt und schließen beispielsweise Niederalkylcarbamate ein.
  • Wie hier verwendet ist der Begriff „biohydrolysierbarer Ester" ein Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel, der die biologische Aktivität der Grundsubstanz nicht vollständig abschwächt. Solche Ester können der Grundverbindung der allgemeinen Formel (I) in vivo vorteilhafte Eigenschaften, wie verbesserte Wirkungsdauer, verbesserten Wirkungsbeginn und dgl., verleihen. Ebenso eingeschlossen sind Ester, die biologisch relativ inaktiv sind, jedoch in vivo durch den Patienten zu dem biologisch aktiven Wirkprinzip umgewandelt werden. Ein Vorteil von solchen biohydrolysierbaren Estern ist, dass sie z. B. eine verbesserte orale Verabreichung erleichtern, da sie leichter vom Darm absorbiert und dann zu einer Verbindung der Formel (I) im Plasma umgewandelt werden. Viele biohydrolysierbare Ester sind auf dem Fachgebiet bekannt und schließen beispielsweise Niederalkylester, Niederacyloxyalkylester, Niederalkoxyacyloxyalkylester, Alloxyacyloxyester, Alkylacylaminoalkylester und Cholinester ein.
  • Wie hier verwendet, ist der Begriff „biohydrolysierbares Amid" ein Amid einer Verbindung der allgemeinen Formel, das die biologische Aktivität der Grundsubstanz nicht vollständig abschwächt. Solche Amide können der Grundverbindung der allgemeinen Formel (I) in vivo vorteilhafte Eigenschaften, wie verbesserte Wirkungsdauer, verbesserten Wirkungsbeginn und dgl., verleihen. Ebenso eingeschlossen sind Amide, die biologisch relativ inaktiv sind, jedoch in vivo durch den Patienten zu dem biologisch aktiven Wirkprinzip umgewandelt werden. Ein Vorteil von solchen biohydrolysierbaren Amiden ist, dass sie z. B. eine verbesserte orale Verabreichung erleichtern, da sie leichter vom Darm absorbiert und dann zu einer Verbindung der Formel (I) im Plasma umgewandelt werden. Viele biohydrolysierbare Amide sind auf dem Fachgebiet bekannt und schließen beispielsweise Niederlkylamide, α-Aminosäureamide, Alkoxyacylamide und Alkylaminoalkylcarbonylamide ein.
  • Wie hier verwendet, schließt der Begriff „Prodrug" biohydrolysierbare Amide, biohydrolysierbare Ester und biohydrolysierbare Carbamate ein und umfasst auch Verbindungen, in welchen die biohydrolysierbare Funktionalität des Prodrug von den Verbindungen der Formel (I) umfasst ist, z. B. ein Laktam, gebildet aus einer Carboxylgruppe in R1 und einem Amin in R2, und Verbindungen, die biologisch an einer vorgegebenen funktionellen Gruppe oxidiert oder reduziert werden können, um Arzneimittel der Formel (I) zu ergeben. Beispiele für diese funktionellen Gruppen sind 1,4-Dihydropyridin, N-Alkylcarbonyl-1,4-dihydropyridin, 1,4-Cyclohexadien, tert-Butyl und dgl. ein, jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Wie hier verwendet ist der Begriff „Affinitätsreagenz" eine Gruppe, die an die Verbindung der Formel (I) gebunden ist und deren biologische Aktivität in vitro nicht beeinträchtigt, und der Verbindung erlaubt an ein Target zu binden, dennoch bindet eine solche Gruppe stark an einen dritten Bestandteil, wodurch (a) die Charakterisierung des Targets hinsichtlich der Lokalisation in einer Zelle oder einem anderen Organismusbestandteil möglicherweise durch Sichtbarmachen durch Fluoreszenz oder Radiologie oder (b) die leichte Abtrennung des Targets aus einem unbekannten Gemisch aus Targets auf proteinbasis oder nicht, möglich wird. Ein Beispiel für ein Affinitätsreagenz gemäß (b) wäre Biotin, entweder direkt an (I) gebunden oder mit einem Spacer mit ein bis 50 Atomen, gewählt aus C, H, O, N, S oder P in beliebiger Kombination, gebunden. Ein Beispiel für ein Affinitätsreagenz gemäß (a) wäre Fluorescein, entweder direkt an (I) gebunden oder mit einem Spacer mit ein bis 50 Atomen, gewählt aus C, H, O, N, S oder P in beliebiger Kombination, gebunden.
  • Der Begriff „wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder pharmazeutischen Mittels, die die von einem Forscher oder Mediziner gewünschte biologische oder medizinische Antwort eines Gewebes, Systems, Tieres oder Menschen hervorruft. Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine beliebige Menge, die, verglichen mit einem entsprechenden Patienten, der eine solche Menge nicht erhalten hat, zu verbesserter Behandlung, Heilung, Verhütung oder Verbesserung einer Krankheit oder Störung, oder zur Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit oder Störung führt, und schließt auch Mengen ein, die zur Verbesserung von normaler physiologischer Funktionen wirksam sind.
  • Werden die Begriffe „aliphatisch" bzw. aliphatischer Rest oder „Arylrest" verwendet oder erscheint einer dieser Namenszusätze in einem Namen eines Substituenten (z. B.
  • Arylalkoxyaryloxyrest), so soll er so interpretiert werden, dass er die Beschränkungen einschließt, die vorstehend für „aliphatisch" bzw. aliphatischer Rest und „Arylrest" angegeben sind. Aliphatische oder Cycloalkylsubstituenten sollen als Begriffsäquivalente zu denjenigen mit einer oder mehreren ungesättigten Stellen betrachtet werden. Festgelegte Anzahlen an Kohlenstoffatomen (z. B. C1-10) sollen unabhängig die Anzahl an Kohlenstoffatomen in einer aliphatischen oder cyclischen aliphatischen Einheit oder den aliphatischen Teil eines größeren Substituenten, in welchem der Begriff „aliphatisch" als Namenszusatz (z. B. „al-") erscheint, angeben.
  • Wie hier verwendet, soll der Begriff „disubstituiertes Amin" oder „disubstituierte Aminogruppe" so interpretiert werden, dass einer oder zwei Substituenten an dem entsprechenden Stickstoffatom eingeschlossen sind.
  • Wie hier verwendet, soll der Begriff „Oxogruppe" den Substituenten =0 bedeuten.
  • Wie hier verwendet, soll der Begriff „Halogenatom" oder „halogenhaltig" Iod, Brom, Chlor und Fluor einschließen.
  • Wie hier verwendet, soll der Begriff „Mercaptogruppe" den Substituenten -SH bedeuten.
  • Wie hier verwendet, soll der Begriff „Carboxygruppe" den Substituenten -COOH bedeuten.
  • Wie hier verwendet, soll der Begriff „Cyanogruppe" den Substituenten -CN bedeuten.
  • Wie hier verwendet, soll der Begriff „Aminosulfonylgruppe" den Substituenten -SO2NH2 bedeuten.
  • Wie hier verwendet, soll der Begriff „Carbamoylgruppe" den Substituenten -C(O)NH2 bedeuten.
  • Wie hier verwendet, soll der Begriff „Sulfanylgruppe" den Substituenten -S- bedeuten.
  • Wie hier verwendet, soll der Begriff „Sulfenylgruppe" den Substituenten -S(O)- bedeuten Wie hier verwendet, soll der Begriff „Sulfonylgruppe" den Substituenten -S(O)2- bedeuten.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden leicht unter Verwendung von verschiedenen auf dem Fachgebiet bekannten Syntheseverfahren synthetisiert und leicht gemäß den folgenden Syntheseschemata (in welchen alle Variablen wie hier definiert sind) und Beispielen oder Modifikationen davon unter Verwendung leicht erhältlicher Materialien, Reagenzien und herkömmlichen Syntheseverfahren hergestellt. In diesen Reaktionen ist es auch möglich, Varianten zu verwenden, die dem Durchschnitts-Fachmann selbst bekannt, jedoch im einzelnen nicht ausdrücklich erwähnt sind.
  • Syntheseschemata Schema 1. Herstellung von Pyrrol[3,2-b]pyridin-2-onen
    Figure 00380001
  • Schema 2. Herstellung von Pyrrol[3,2-c]pyridin-2-onen
    Figure 00390001
  • Schema 3. Herstellung von Pyrrol[2,3-c]pyridin-2-onen
    Figure 00400001
  • Schema 4. Herstellung von Pyrrol[2,3-b]pyridin-2-onen
    Figure 00400002
  • Schema 5. Herstellung von 6-Chlorpyrrolyrrol[2,3-b]pyridin-2-onen
    Figure 00410001
  • In den vorstehenden Schemata 1–5 ist R der vorstehend beschriebene Rest R4 und/oder R5 Schema 6. Herstellung von 5-substituierten 1,3-Dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-onen
    Figure 00420001
    wobei R Het, Ar oder CO2Et ist, wobei Het und Ar wie hier beschrieben sind.
  • Folgendes sind drei bevorzugte, erfindungsgemäße Syntheseschemata:
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Die besonders bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind beliebige oder alle derjenigen, welche speziell in diesen Beispielen dargestellt sind. Diese Verbindungen sind jedoch nicht so auszulegen, dass sie die einzige als die Erfindung betrachtete Gruppe bilden, und jede beliebige Kombination der Verbindungen oder ihrer Einheiten kann selbst eine Gruppe bilden. Die folgenden Beispiele veranschaulichen weiter Einzelheiten für die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Dem Fachmann ist es leicht verständlich, dass bekannte Variationen der Bedingungen und Verfahren der folgenden Herstellungsverfahren verwendet werden können, um diese Verbindungen herzustellen. Alle Temperaturen sind, wenn nicht anders angegeben, in Grad Celsius dargestellt.
  • In den Beispielen verwendete Abkürzungen sind wie folgt:
    g = Gramm
    mg = Milligramm
    l = Liter
    ml = Milliliter
    M = Molar
    N = Normal
    mM = Millimolar
    i. v. = intravenös
    p. o. = oral
    s. c. = subkutan
    Hz = Hertz
    mol = mol
    mmol = Millimol
    mbar = Millibar
    psi = Pfund pro Quadratinch
    RT = Raumtemperatur
    min = Minute
    Std. = Stunde
    Schmp. = Schmelzpunkt
    DSC = Dünnschichtchromatographie
    Rf = relative DSC-Beweglichkeit
    MS = Massenspektroskopie
    NMR = Kernresonanzspektroskopie
    APCI = Chemische Ionisation unter Atmosphärendruck
    ESI = Elektrospray-Ionisierung
    m/z = Masse/Ladung-Verhältnis
    tr = Retentionszeit
    Pd/C = Palladium auf Aktivkohle
    Ether = Diethylether
    McOH = Methanol
    EtOAc = Ethylacetat
    TEA = Triethylamin
    DIEA = Diisopropylethylamin
    THF = Tetrahydrofuran
    DMF = N,N-Dimethylformamid
    DMSO= Dimethylsulfoxid
    DDQ = 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon
    LAH = Lithiumaluminiumhydrid
    TFA = Trifluoressigsäure
    LDA = Lithiumdiisopropylamid
    THP = Tetrahydropyranyl
    NMM = N-Methylmorpholin, 4-Methylmorpholin
    HMPA = Hexamethylphosphortriamid
    DMPU = 1,3-Dimethylpropylenharnstoff
    d = Tage
    ppm = Teile pro Million
    kD = Kilodalton
    LPS = Lipopolysaccharid
    PMA = Phorbolmyristatacetat
    SPA = Szintillations-Proximity-Assay
    EDTA = Ethylendiamintetraessigsäure
    FBS = fötales Rinderserum
    PBS = phosphatgepufferte Kochsalzlösung
    PrdU = Bromoxyuridin
    BSA = Rinderserumalbumin
    FCS = fötales Kalbserum
    DMEM = Dulbecco-modifizieries Eagle-Medium
    pfu = plaquebildende Einheiten
    MOI = Infektionsmultiplizität
  • Die Reagenzien sind im Handel erhältlich oder werden gemäß Verfahren in der Literatur hergestellt. Die angegebenen physikalischen Daten für die beispielhaft beschriebenen Verbindungen stimmen mit der diesen Verbindungen zugewiesenen Struktur überein. Die 1H-NMR-Spektren wurden auf NMR-Spektrometern des Typs VARIAN Unity Plus bei 300 oder 400 MHz erhalten. Die Massenspektren wurden auf Massenspektrometern des Typs Micromass Platform II von Micromass Ltd., Altrincham, UK, entweder unter Verwendung chemischer Ionisation unter Atmosphärendruck (APCI) oder Elektrospray-Ionisierung (EST) erhalten. Analytische Dünnschichtchromatographie (DSC) wurde zum Nachweisen der Reinheit von einigen Zwischenprodukten, die nicht isoliert werden konnten oder für eine vollständige Charakterisierung zu instabil waren, und zum Verfolgen des Reaktionsverlaufs verwendet. Wenn nicht anders angegeben, wurde sie unter Verwendung von Silicagel (Merck Silicagel 60 F254) durchgeführt. Wenn nicht anders angegeben, wurde für die Säulenchromatografie zur Reinigung einiger Verbindungen Silicagel 60 von Merck (230-400mesh) und das angegebene Lösungsmittelsystem unter Druck verwendet.
  • Ein mit einer Elektrospray-Ionenquelle ausgestattetes Massenspektrometer des Typs Micromass Platform II wurde zum Aufnehmen von LC-MS-Daten mit niedriger Auflösung für die Proben, die in Bibliotheksformat hergestellt wurden, verwendet. Die System-Software läuft auf einem PC-Computer mit dem Microsoft-Betriebssystem ausgeführt und bestand aus Softwarepaketen des Typs Masslynx v3.1 und Openlynx v3.1. Das Einlasssystem des Massenspektrometers umfasste einen Chromatografen des Typs Hewlett Packard 1100 HPLC, einen Autosampler des Typs Gilson 215 und einen Photodioden-Array-Detektor des Typs Hewlett Packard 1100. Eine Säule des Typs Supelco ABZ + 5cm wurde zum Durchführen von Abtrennungen vor der Elektrospray-Ionisierung verwendet. Die HPLC wurde wie folgt programmiert:
  • Figure 00490001
  • Die Daten wurden automatisch unter Verwendung von Standard-Peakbestinunungsparameter verarbeitet, die durch die Openlynx-Software bereitgestellt wurde.
  • Ein mit einer Elektronenspray-Ionenquelle ausgestattetes Massenspektrometer Micromass LCT Bench-Top wurde zum Erhalt von genauen Massendaten für die in Bibliothekformat hergestellten Proben verwendet. Das LCT verwendete zwei sechspolige RF-Linsen, um Ionen von der Quelle in einen Flugzeit (TOF) -Analysator mit orthoganaler Beschleunigung zu überführen. Die aus dem Analysator austretenden Ionen wurden unter Verwendung eines Dural-Microchannelplattendetektors und Ionenzählsystems bestimmt. Die Systemsoftware wurde von einem PC-Computer mit dem Microsoft-Betriebssystem betrieben und bestand aus Softwarepaketen des Typs Masslynx v3.2 und Openlynx v3.2. Das Einlasssystem des Massenspektrometers umfasste ein Trennmodul des Typs Waters Alliance 2690, einen Autosampler des Typs Waters 2700, einen Fotodioden-Array-Detektor des Typs Waters 996 und eine Valco-Säulenschaltvorrichtung. Eine Fließgeschwindigkeit der mobilen Phase von 1 ml/Min. lag am Alliance 2690 vor, die auf eine Fließgeschwindigkeit im Massenspektrometer unter Verwendung eines Accurate Flussteilers reduziert wurde. Eine Kontrollmassenlösung mit einer Fließgeschwindigkeit von 4 μl/Min. wurde dem Spektrometerfluss über eine Harvard-Spritzenpumpe und ein unmittelbar vor der Elektrospray-Sonde eingesetztes T-Stück zugesetzt. Die Auflösung der Apparatur wurde durch Aufnahme eines Spektrums und Messen der gesamten Peakbreite bei halber Peakhöhe (FWHH) bestimmt. Die Apparatur wurde abgestimmt, um eine Auflösung von 4600 bis 5000 (FWHH) zu erhalten. Die Apparatur wurde unter Verwendung der Ionen von Polyethylenglycol (PEG) als Bezugsstandard kalibriert. Die Kontrolle verwendete [3,5-Dil-Tyr, Ala, N-Me-Phe, Gly-O]enkephalin (MH+ C26H34I2N5O6 = 766,0599) mit einer Konzentration von 5 ng/μl).
  • Beispiel 1: 4-{[(2-Oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrol[3,2-c]pyridin-3-yliden)methyl]amino}benzolsulfonamid
  • a) 3-Dimethylamino-methylen-1,5-diazainden-2-on:
  • 3-Brom-4-nitropyridin-1-oxid wurde gemäß dem Verfahren von Daisley und Hanbali (Org. Prep. Proced. Int. 1983, 15, 280) hergestellt und durch das Verfahren von Sakamoto et. al. (Heterocycles 1992, 34, 2379) zu 1,5-Diazainden umgewandelt. 1,5-Diazainden wurde anschließend durch das von Robinson und Donahue (J. Org. Chem. 1991, 56, 4805) umrissene Verfahren zu 1,5-Diazainden-2-on-Hydrobromid umgewandelt und durch dessen Umsetzung mit N,N-Dimethylformamid-di-t-butylacetal in DMF 3-Dimethylaminomethylen-1,5-Diazainden-2-on (wie für die Herstellung von 3-Dimethylamino-methylen-1,6-diazainden-2-on beschrieben) erhalten: 1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,35 (s, 6H), 7,13 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,20 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 11,50 (s, 1H); C10H11N3O: APES+ MS: m/z 190 (M + H).
  • b) 4-{[(2-Oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrol[3,2-c]pyridin-3yliden)methyl]amino}benzolsulfonamid (Gemisch aus E- und Z-Isomeren):
  • 3-Dimethylaminomethylen-1,5-diazainden-2(3H)on wurde mit Sulfanilamid in Ethanol mit Salzsäure umgesetzt, um die Titelverbindung (durch das in Beispiel 2, Abschnitt F beschriebene Verfahren) als 15 : 4-Gemisch aus Z : E-Isomeren zu erhalten. 1H-NMR (DMSOd6, Peakflächen unter Verwendung des überlappenden Peaks bei δ 8.45 als H normalisiert): δ 7,37 (m, 3H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,18 E (d, J = 14,2 Hz, 0,21 H), 8.45 (m, 1 H), 8,96 Z (s, 0,79H), 9,14 Z (d, J = 13,5 Hz, 0,79H), 9,48 E (s, 0,21H), 10,7 E (m, 0,21 H), 10,98 Z (d, J = 13.5 Hz, 0,79H), 11,88 E (s, 0,21 H), 12,11 Z (s, 0,79H), 14,7 (br s, 1H); C14H12N4O3S: APES + MS m/z 317 (M + H).
  • Beispiel 2: 4-{[(2-Oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrol[2,3-c]pyridin-3-yliden)methyl]amino}-benzolsulfonamid
  • a) 3-Nitro-4-pyridinylpropandionsäurediethylester:
  • Einer Suspension von 3,05 g 60%igem Natriumhydrid (76,0 mmol) in Toluol (50 ml) in einem Rundkolben mit einem Volumen von 250 ml wurden 12,2 g Diethylmalonat (76,0 mmol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten unter Stickstoff gerührt und diesem eine Lösung von 10,8 g 4-Chlor-3-nitropyridin (hergestellt gemäß dem Verfahren von Houston et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 467) in Toluol (50 ml) zugetropft und das erhaltene Gemisch 4 Std. unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand zwischen je 100 ml Salzsäure und Diethylether aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 100 ml Ether extrahiert, und die vereinigten Etherphasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um ein dunkles Öl zu erhalten. Dieses wurde über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan-30% Hexan/EtOAc chromatografiert, um 3,5 g der Titelverbindung als farbloses Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte, zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 5,55 (s, 1H), 7,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H); C12H14N 2O6: APES-MS m/z 281 (M – H).
  • b) 3-Nitro-4-pyridinessigsäureethleyster:
  • Einem Rundkolben mit einem Volumen von 100 ml wurden 1,5 g (5,3 mmol) 3-Nitro-4-pyridinylpropandionsäurediethylester, 0,450 g (10,6 mmol) Lithiumchlorid, 0,095 g (5,3 mmol) Wasser und 35 ml DMSO zugesetzt. Die Lösung wurde bei 100°C 4 Std. erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und nacheinander mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan-10% EtOAc/Hexan chromatografiert, um 3,5 g der Titelverbindung als gelben Feststoff zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 7,63 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,82 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 9,21 (s, 1 H); C9H10N2O4: APES + MS m/z 211 (M + H).
  • c) 3-Amino-4-pyridinessigsäureethylester:
  • Einem Parr-Kolben mit einem Volumen von 250 ml) wurden 0,30 g (1,4 mmol) 3-Nitro-4-pyridinessigsäureethylester, 50 mg 10%iges Palladium auf Aktivkohle und 100 ml Ethanol zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Verwendung einer Parr-Hydrierungsapparatur bei 40 psi 15 Min. einer Hydrierung unterzogen. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat eingeengt, um ein Öl zu erhalten, das unter Hochvakuum kristallisierte, um 0,282 g der Titelverbindung als gelben Feststoff zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,52 (s, 2H), 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,89 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H).
  • d) 1,6-Diazainden-2(3H)on-hydrochlorid:
  • Einem Rundkolben mit einem Volumen von 50 ml wurden 0,36 g (2,0 mmol) 3-Amino-4-pyridinessigsäureethylester, 15 ml Ether and 10 ml 10%ige Salzsäure zugesetzt. Die erhaltene zweiphasige Lösung wurde 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die zwei Phasen wurden getrennt, und die Etherphase wurde mit 5 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden bis zur Trockenheit eingeengt, um 0,285 g der Titelverbindung als braunen Feststoff zu erhalten 1H-NMR (DMSO-d6) δ 5,93 (s. 1H), 7,59 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 12,54 (s, 1 H), 14,0 (bs, 1H); C8H6N2O: APCI + MS: m/z 135 (M + H).
  • e) 3-Dimethylaminomethylen-l.6-diazainden-2(3H)on:
  • Einer Suspension von 0,080 g (0,47 mmol) 1,6-Diazainden-2(3H)on in 10 ml DMF wurden 1,2 g (6,0 mmol) N,N-Dimethylformamid-di-t-butylacetal zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 Std. gerührt, wonach sich ein dunkles Öl absetzte. Das DMF wurde unter Hochvakuum entfernt und der Rückstand durch ein Silicagelkissen unter Elution mit Ethylacetat : Methanol (1 : 1) geleitet. Die gelben Fraktionen wurden in Pools aufgenommen, und durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum blieb ein brauner Feststoff (0,12 g) zurück: 1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,3 (s, 6H), 7,35 (d, 7 = 5,0 Hz, 1H), 7,80 (bs, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 10,32 (bs, 1H); C10H11N3O: APES+ MS: m/z 190 (M + H).
  • f) 4-[{(2-Oxo-1 2-dihydro-3H-pvrrol[2,3-c]pyridin-3-yliden)methyllamino}benzol
  • sulfonamid:
  • Einem Rundkolben mit einem Volumen von 25 ml wurden 0,12 g (0,47 mmol) 3-Dimethylaminomethylen-1,6-diazainden-2(3H)on, 0,081 g (0,47 mmol) Sulfanilamid, 10 ml Ethanol und zwei Tropfen konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung eines Ölbads und Rühren unter Rückfluss 3 Std. gekocht, dann abgekühlt und filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde in einem kleinen Volumen heißem Methanol gelöst. Durch Abkühlen setzte sich ein dunkler Stoff ab. Die Methanollösung wurde dekantiert und auf das zweifache ihres Volumens mit Ethylacetat verdünnt. Ein hellbrauner Feststoff setzte sich nach 48-stündigem Stehenlassen ab. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert, getrocknet und in heißem Methanol (30 ml) wieder gelöst Die Lösung wurde auf 20 ml eingeengt und mit einem gleichen Volumen Ethylacetat verdünnt. Beim Abkühlen bildete sich ein hellbrauner Feststoff. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und mit MethanoUEthylacetat gewaschen, um 25 mg (17%) der Titelverbindung zu erhalten. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,42 (s, 2H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,28 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 9,35 (d, J = 13,5 Hz, I H), 11,53 (s, 1H), 11,60 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 14,6 (br s, 1H); C14H12N4O3S: APCI-MS m/z 315 (M – H).
  • Beispiel 3: 4-{[(2-0xo-1,2-dibydro-3H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3yliden)methyl]amino}benzolsulfonamid
  • Dimethylformamid-di-tert-butylacetal (180 mg, 0,89 mmol) wurde einer Lösung von 1,2-Dihydro-3H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on (70 mg, 0,52 mmol) in 0,25 ml DMF zugesetzt und das Reaktionsgemisch langsam auf 100°C erwärmt. Die abgekühlte Lösung wurde dann mit 5 ml Ethanol verdünnt. Sulfanilamid (172 mg, 1,00 mmol) und Methansulfonsäure (60 mg, 0,63 mmol) wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss 2 Std. gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde mit 4 ml Wasser verdünnt, mit NaHCO3 (70 mg, 0,83 mmol) behandelt und dies 10 Min. gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Wasser und Ethanol gewaschen und dann in siedendem Methanol suspendiert und unter Kühlen filtriert.
  • Die anorganischen Stoffe wurden durch Filtration durch eine kurze Silicagelsäule unter Elution mit DMF entfernt. Die erhaltene Lösung wurde mit einem gleichen Volumen Eiswasser verdünnt und die Suspension über Nacht eingefroren. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und getrocknet, um 36 mg (21%) der Titelverbindung als gelben Feststoff zu erhalten: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (4 : 1-Verhältnis von Z : E-Isomeren): δ(Z) 11,07 (s, 1 H), 10,76 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,25 (s, 2H), 6,93 (dd, J = 7,3, 5,1 Hz, 1H); (E) 10,79 (s, 1H), 9,70 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,3 Hz, 1 H). ESI-MS m/z 315 (M - H).
  • Anal. ber. für C14H12Na2O3S · 0,5 H2O: C, 51,68: H, 4,03; N, 17,03.
    Gef.: C, 51,75; H, 3,95; N, 17,26.
  • Über Lösungsphasen-Bibliotheksverfahren (Parallelsynthese) hergestellte Verbindungen
  • Wir stellen nun eine gewählte Anzahl an Synthesebeispielen vor, die die Lösungs-Bibliotheksverfahren veranschaulichen, die zum Erhalt der Verbindungen der Erfindung verwendet werden können. Es wird angenommen, dass der Durchschnittsfachmann im Hinblick auf das dargestellte Syntheseschema (Schema 7) diesem Verfahren folgen oder es entsprechend ohne unzumutbaren experimentellen Aufwand modifizieren kann, um beliebige der vorstehend offenbarten Substitutionsmuster zu erhalten. Die folgenden Beispiele sind veranschaulichende Beispiele der Lösungsphasensynthese, die nicht dazu gedacht sind, den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken. Schema 7. Herstellung von Pyrrolpyridinonen über Lösungsphasen-Bibliotheksverfahren
    Figure 00540001
    wobei R1, R2, R3, Y, Z, A, D und Ar die vorstehende Bedeutung haben und LVG eine austretende Gruppe, gewählt aus OCH3, OCH2CH3, OH, N(CH3)2 ist.
  • Synthese von Zwischenprodukten:
  • 5-Brom-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • a) 3,3,5-Tribrom-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Eine Lösung von 3,3-Dibrom-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on (5,0 g, 13,4 mmol) in tert-BuOH (100 ml) und Wasser (100 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, und diesem Brom (5,5 g, 34,3 mmol) wurde über eine Dauer von 20 Min. zugetroft. Eine gesättigte, wässrige Natriumbicarbonatlösung (etwa 15 ml) wurde über eine Dauer von 30 Min. zugetropft, um den pH-Wert der Lösung auf 6,5 zu erhöhen. Der gebildete gelbe Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde auf etwa 100 ml eingeengt und mit CHCl3 (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, wodurch ein gelber Feststoff zurückblieb. Die Feststoffe wurden vereinigt und unter Vakuum getrocknet, um 3,3,5-Tribrom-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on als gelben Feststoff, 6,25 g (98%) zu erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ 9,4 (br s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,95 (d, 1 H, J = 2 Hz).
  • b) 5-Brom-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Eine Lösung von 3,3,5-Tribrom-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on (5,0 g, 13,4 mmol) in frischem THF (100 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt und eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (100 ml) zugesetzt. Der Kolben wurde in ein Wasserbad gegeben und aktivierter Zinkstaub (15,0 g, 230 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Min. gerührt und das Zink durch Filtration durch ein Kissen aus Diatomeenerde entfernt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit THF (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der braune Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) verrieben und der hell braune Feststoff abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff, 2,02 g (71%) zu erhalten. 1H-NMR (d6DMSO) δ 11,13 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 3,57 (s, 2H). MS (AP – ve) 211 (100) (M - H).
  • 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Einem gerührten Gemisch aus 5-Brom-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on (213 mg, 1 mmol) und Phenylborsäure (183 mg, 1,5 mmol) in Toluol(6 ml) und Ethano1(6 ml) wurden 1 M Natriumcarbonatlösung (2,5 ml, 2,5 mmol), Lithiumchlorid (127 mg, 3 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (35 mg, 0,05 mmol) unter N2-Atmosphäre zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss bei 95°C 18 Std. erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform (50 ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde gründlich mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem MgSO4, getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, um ein Rohprodukt zu erhalten. Durch Verreiben des Rohprodukts mit Diethylether wurde 5-phenyl-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on als gelben Feststoff (108 mg, 51,4%) erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ 11,04 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,44 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,32 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 3,58 (s, 2H). MS (ve APCI): 210 (48, M+), 209 (100, M - H).
  • 5-(2-Furyl)-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • 5-Brom-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on (0,75 g, 3,52 mmol), 2-Tributylzinnfuran (1,26 g, 3,52 mmol), Tetraethylammoniumchloridhydrat (1,94 g, 10,6 mmol) wurden vereinigt und in Acetonitril (10 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Bistriphenylphosphindichlorpalladium(II) (0,25 g, 0,35 mmol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf 85 °C 16 Std. erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit wasserfreiem KF (10%, 60 ml) verdünnt. Es wurde 20 Min. gerührt und dann mit EtOAc (60 ml) verdünnt. Das Zweiphasensystem wurde durch Celite geleitet, die Schichten wurden getrennt und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und die Feststoffe abfiltriert, um die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,28 g, 36% Ausbeute) zu erhalten. 1H-NMR 300 MHz (DMSO-d6): δ 11,18 (bs, 1H); 8,45 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 3,64 (s, 2H). APCI m/z 201 (M + 1).
  • 5-(3-Thienyl)-1 3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • 5-Brom-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on (0,20 g, 0,94 mmol), 3-Tributylzinnthiophen (0,42 g, 1,12 mmol), Tetraethylammoniumchloridhydrat (0,16 g, 0,94 mmol) wurden vereinigt und in Acetonitril (10 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Bistriphenylphosphindichlorpalladium(II) (0,033 g, 0,047 mmol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei 85°C 20 Std. erwärmt. Frischer Katalysator (Bistriphenylphosphindichlorpalladium(II), 0,033 g, 0,047 mmol) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei 85°C 24 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (20 ml) und EtOAc (20 ml) verdünnt. Das Zweiphasensystem wurde durch Celite geleitet, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und abfiltriert, um die Titelverbindung (0,16 g, 80% Ausbeute) zu erhalten. 1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 11,03 (bs, 1H); 8,43 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,60 (m, 1 H); 7,53 (d, 1 H); 3,58 (s, 2H).
  • Ethyl-2-oxo-2 3-dihydro-1H-pyrrol[2 3-b]pyridin-5-carboxylat
  • Einem Gemisch aus 5-Brom-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on (213 mg, 1 mmol) in Dimethylsulfoxid (1 ml) und Ethanol (5 ml) in einer Parr-Bombe wurden Triethylamin (0,31 ml, 2,25 mmol), Palladiumacetat (33,7 mg, 0,15 mmol) und 1,4-(Bisdiphenylphosphino)propan (61,9 mg, 0,15 mmol) zugesetzt. Kohlenmonoxidgas (40 atm) wurde eingeleitet und das Reaktionsgemisch bei 95°C 18 Std. unter heftigem Rühren erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (50 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde gründlich mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, um ein Rohprodukt zu erhalten. Durch Verreiben des Rohprodukts mit Methanol wurde die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff (53 mg, 26%) erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ 11,39 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 4,27 (q, 2H, 7 = 7 Hz), 3,59 (s, 2H), 1,28 (t, 3H, J = 7 Hz). MS (–ve APCI ): 205 (4, M – H).
  • 1,3-Dihydro-2H-pyrrol[2,3-blpyridin-2-on
  • a) 3,3-Dibrom-1,3-dhydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Eine Lösung von Pyrrol[2,3-b]pyridin (4,0g, 34 mmol) in tert-BuOH (200 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt und Pyridinperbromid (32,5g, 0,1 mol) portionsweise über eine Dauer von 30 Min. zugesetzt und das Reaktionsgemisch 3 Std. gerührt. Pyridinperbromid (10,8 g, 33 mmol) wurde abgezogen und das Gemisch weitere 2 Std. gerührt. Der tert-BuOH wurde unter reduziertem Druck abgezogen und der Rückstand zwischen Wasser (300 ml) und EtOAc (300 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit EtOAc extrahiert The vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Durch Verreiben des Rückstands mit CH2Cl2 wurde ein weißer Feststoff erhalten, der durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet wurde, um 8,35 g der Titelverbindung zu erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO): δ 11,99 (s, 1H), 8,21 (dd, 1 H, J = 5,1, 1,5 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 7,5. 5,1 Hz). MS (+ve ES) 293 (28), (M + H) 147 (100).
  • b) 1,3-Dihydro-2H-pyrrol[2.3-b]pyridin-2-on
  • Eine Lösung von 3,3-Dibrom-l.3-dhydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on (2,0 g, 7,2 mmol) in THF (50 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt und eine gesättigte, wässrige NH4Cl-Lösung zugesetzt. Aktiviertes Zinkpulver wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch 2 Std. gerührt. Das Zink wurde durch Filtration durch ein Kissen aus Diatomeenerde entfernt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit THF (10 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in einem 10 : 1-Gemisch aus CHCl3:MeOH (15 ml) aufgeschlämmt und durch ein Silicagelkissen filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben und der Feststoff abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung, 0,668g (70%), zu erhalten. 1H-NMR (d6-DMSO) δ 10,94 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,90 (dd, 1 H, J = 6,8, 5,2 Hz), 3,53 (s, 2H). MS (AP – ve) 133 (100) (M – H).
  • 1,3-Dihydro-2H-pyrrol[3,2-b]pyridin-2-on
  • a) Diethyl(3-nitropyridin-2-yl)malonate
  • Natriumliydrid (60%ige Dispersion in Öl, 5,57 g, 0,14 mol) wurde vorsichtig mit Hexan gewaschen und vor der Zugabe von DMSO(115 ml) mit Stickstoff gespült. Diethylmalonat (22,3 g, 0,14 mol) wurde über eine Dauer von 20 Min. zugetropft und das Gemisch weitere 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. 2-Chlor-3-nitropyridin (10 g, 0,06 mol) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Reaktionsgemisch 15 Min. in ein auf 100°C vorgewärmtes Ölbad gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine wässrige Ammoniumchloridlösung (gesättigte Lösung, 150 ml) gegossen. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc : Hexan (1 : 1) viermal (jeweils 200 ml) extrahiert, und die organischen Schichten wurden vereinigt. Die organischen Schichten wurden eingeengt, um einen Feststoff zu erhalten, der aus einer kleinen Menge EtOAc : Hexan (1 : 1) umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung (12,5 g, 70% Ausbeute) zu erhalten. APCI MS m/z 281 (M-H).
  • b) Ethyl-2-(3-nitropyridin-2-yl)acetat
  • Diethyl(3-nitropyridin-2-yl)malonat (12,5 g, 0,044 mol) wurde in DMSO(150 ml), gelöst und Wasser (0,79 ml, 0,044 mol) und Lithiumchlorid (4,65 g, 0,11 mol) wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100°C 12 Std. erwärmt und dem Reaktionsgemisch zusätzliches Lithiumchlorid (1 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Std. erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Kochsalzlösung (150 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch mit EtOAc (3 × 275 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und abfiltriert, um die Titelverbindung (8,6 g, 92% Ausbeute) zu erhalten. 1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ 8,83 (m, 1H); 8,53 (m, 1H); 7,65 (m, 1H); 4,23 (s, 2H); 4,07 (m, 2H); 1,16 (m, 3H).
  • c) Ethyl-2-(3-aminopyridin-2-yl)acetat
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde Pd/C (10%ig, 1,36 g)einem Rundkolben zugesetzt. Ethyl-2-(3-nitropyridin-2-yl)acetat (8,6 g, 0,41 mol) wurde in Ethanol (200 ml) gelöst und dem Reaktionsgefäß zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt und bei Raumtemperatur 30 Min. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtrtert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als lohfarbenen Feststoff (6,94 g, 94% Ausbeute) zu erhalten.
  • d) 1,3-Dihydro-2H-pynol[3,2-b]pyridin-2-on
  • Ethyl-2-(3-aminopyridin-2-yl)acetat (6,94 g, 0,038 mol) wurde in Diethylether (100 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Salzsäure (2M, 35 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch 30 Min. gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt, um einen braunen Feststoff zu erhalten, der aus Ethanol und Diethylether umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung (4,0g, 62% Ausbeute) zu erhalten. 1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ 12,35 (s, 1H); 8,12 (m, 1H); 7,90 (m, 1H); 7,14 (m, 1H); 5,75 (s, 2H). Electrosprüh-MS m/z 135 (M + H).
  • 6-Chlor-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • a) 3,3-Dibrom-6-chlor-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Einer gerührten Lösung von 1,32 g (8,7 mmol) 6-Chlor-lH-pyrrol[2,3b]pyrtdin (Minakata et al., Synthesis 1992, 661–663) in tert-Butanol (80 ml) wurden 9,9 g (28 mmol) 90%iges Pyridinhydrobromidperbromid zugesetzt, was unmittelbar zur Bildung eines dicken gelben Niederschlags führte. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der rohe Rückstand über Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan zu 90% Hexan/10% EtOAc chromatografiert, um 2,36 g der Titelverbindung als weißen Feststoff [1H-NMR (CDCl3): d 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,0 (bs, 1H)] zu erhalten, etwa 30% 3,3,5-Tribrom-6-chlor-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on als nicht abtrennbare Verunreinigung enthielt (1H-NMR 6 8,05 (s, 1H), 9,0 (bs, 1H)].
  • b) 6-Chlor-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Eine Lösung von 2,36 g (7,26 mmol) des Gemischs aus 3,3-Dibrom-6-chlor-1,3-dihydro-2Hpyrrol[2,3-b]pyridin-2-on und 3,3,5-Tribrom-6-chlor-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on in THF (70 ml) und gesättigter Ammoniumchloridlösung (70 ml) wurde mit 6 g (92 mmol) Zinkpulver behandelt. Das Gemisch wurde 2 Std. gerührt und eine weitere Portion von 6 g (92 mmol) Zinkpulver zugesetzt. Es wurde weitere 2 Std. gerührt. Das Zink wurde abfiltitert und mit Ether gewaschen. Die Etherphase wurde abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit einem 1 : 1-Gemisch aus THF/Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde auf 7,5 g Silicagel gegeben und unter Eluieren mit einem Gradienten aus 90% Hexan/10% Ethylacetat zu 66% Hexan/33% Ethylacetat chromatografiert, um 0,647 g der Titelverbindung zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,57 (s, 2H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 11,2 (bs, 1H).
  • Synthese von Monomeren:
  • Ethyl-3-[(Z)-ethoxymethyliden] -2-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrol[2,3blpyridin-5-carboxylat
  • (Verfahren A)
  • Ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin-5-carboxylat (0,040 g, 0,19 mmol) und Diethoxymethylacetat (0,16 ml, 0,97 mmol) wurden vereinigt und in Essigsäure (1 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde auf 110°C erwärmt und bei dieser Temperatur 1 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Diethylether zugesetzt, um die Titelverbindung als beigefarbenen Feststoff auszufällen, der abfiltriert wurde (35 mg, 69% Ausbeute). 1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ 11,30 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 4,44 (m, 2H); 4,28 (m, 2H); 1,35 (m, 3H); 1,28 (m, 3H).
  • 3-[Ethoxymethyliden]-5 phenyl-1H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Diese Verbindung wurde aus 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on und Diethoxymethylacetat gemäß Verfahren A synthetisiert. 1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ 10,93 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 7,86–7,82 (m, 2H); 7,62–7,56 (m, 2H); 7,44 (m, 2H); 7,34 (m, 1H); 4,40 (m, 2H); 1,35 (m, 3H).
  • 3-[Ethoxymethyliden]-5-(2-furyl)-1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Diese Verbindung wurde aus 5-(2-Furyl)-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on und Diethoxymethylacetat gemäß Verfahren A synthetisiert. 1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ 10,96 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 7,87–7,84 (m, 2H); 7,72 (s, 1H); 6,87 (d, 1H); 6,56 (m, 1H); 4,42 (m, 2H); 1,36 (m, 3H).
  • 3-[Ethoxymethylidenl-5-(3-thienyl)-1H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Diese Verbindung wurde aus 5-(3-Thienyl)-1H-pyrrol[2,3b]pyridin-2-on und Diethoxymethylacetat gemäß Verfahren A synthetisiert . 1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ 10,89 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,49 (d, 1H); 4,40 (m, 2H); 1,36 (m, 3H).
  • 5-Brom-3-[ethoxyliden]-1H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Diese Verbindung wurde aus 5-Brom-lH-pyrrol[2,3b]pyridin-2-on und Diethoxymethylacetat gemäß Verfahren A synthetisiert. 1H-NMR 400 MHz (DMSO-d6): δ 11,02 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,71 (s, 1H); 4,40 (m, 2H); 1,34 (m, 3H).
  • 6-Chlor-3-[ethoxymethyliden]-1H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Diese Verbindung wurde aus 6-Chlor-1H-pyrrol[2,3b]pyridin-2-on und Diethoxymethylacetat gemäß Verfahren A synthetisiert. 1H-1VMR 400 MHz (DMSO-d6): δ 11,06 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 6,98 (d, 1H); 4,39 (m, 2H); 1,32 (m, 3H).
  • 3-[(Dimethylamino)methyliden]-1H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Diese Verbindung wurde in situ (während der Bibliothekssynthese) aus 1,3-Dihydro-2Hpyrrol[2,3-b]pyridin-2-on und Dimethylformamid-di-t-butylacetal in DMF hergestellt.
  • 3-[(Dimethylamino)methylidenl-1H-pyrrol[3,2-b]pyridin-2-on
  • Dieses Monomer wurde in situ (während der Bibliothekssynthese) aus 1,3-Dihydro-2Hpyrrol[3,2-bjpyridin-2-on und Dimethylformamid-di-t-butylacetal in DMF gebildet.
  • Lösungsphasen-Bibliothekssynthese:
  • Die hier beschriebenen Verbindungen wurden als Teil einer größeren Bibliothek von verwandten Verbindungen unter Verwendung des folgenden Verfahrens hergestellt. Stammlösungen (0,037M in Ethanol) wurden für jeden Satz pyrrolpyridinonmonomere hergestellt. Für den Anilinsatz (4-Aminobenzolsulfonamid, 1H-Indazol-6-amin und 6-Chinolinamin) wurde ein leichter Überschuss der Stammlösung hergestellt.
  • 3-[(Dimethylamino)methyliden]-1H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on und 3[(Dimethylamino)methyliden]-1H-pyirol[3,2-b]pyridin-2-on wurden in situ durch Herstellen von Stammlösungen des entsprechenden Pyrrolpyridinons hergestellt. Zum Beispiel wurden 20,1 mg 1,3-Dihydro-2H-pyrrol[3,2b]pyridinon in 4,0 ml Ethanol gelöst. Beide Pyrrolpyridinone wurden in einen Trockenheizblock mit 96 Wells (vwrBRAND Dry Block Heater, Kat. #13259–066) überführt (0,20 ml/Well). Das Ethanol wurde bei 50°C verdampft, bis ersichtlich war, dass kein Lösungsmittel übrig war. DMF (0,20 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von Dimethylformamid-di-t-butylacetal (0,003 ml), das 1 Std. bei Raumtemperatur verblieb.
  • Die Ethoxymethylidenpynolpyridinone (0,20 ml/Well) wurden in die Wells des Trockenheizblocks überführt. Der Anilinsatz (0,20 ml/Well) wurde in die entsprechenden Mulden überführt, so dass jedes Pyrrolpyridinon mit jedem Anilin umgesetzt werden. Die Platten wurden auf 70°C 4 Std. erwärmt und das Reaktionsgemisch dann auf 40°C abgekühlt und dann weitere 16 Std. erwärmt. Falls nötig, wurde Ethanol zugesetzt, um ein konstantes Reaktionsvolumen in den Wells beizubehalten.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde Methanol (1,0 ml) jedem Well zugesetzt. Unter Verwendung einer Multipipettiervorrichtung wurden die Inhalte der Reaktionswells in geeignete Wells einer Platte mit 96 Wells (Beckmann) überführt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Verwendung eines Stickstoffstroms entfernt, um das Lösungsmittelvolumen wesentlich zu reduzieren, gefolgt von Einsetzen der Platten in einen Vakuumtrockenofen bei 70°C unter einem Druck von 15 mmHg. Jedes der Wells wurde durch LC-MS analysiert.
  • Beispiel 3: 3-[(1H-Indazol-6-ylamino)methyliden]-1H-pyrrol[3,2-b]pyridin-2-on
  • Hochauflösungs-Massenspektrum: Ber. für C15H11N5O: 278,1042 (M + N); Gef.: 278,1036.
  • Beispiel 4. 3-[(6-Chinolinylamino)methyliden]-1,3-dihydro-2Hpyrrol[3,2-b]pyridin-2-on
  • Hochauflösungs-Massenspektrum: Ber. für C17H12N4O: 289,1089 (M + N); Gef.: 289,1085.
  • Beispiel 5: 4-{[(2-Oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yliden)methyl]amino}benzolsulfonamid
  • Niederauflösungs-Massenspektrum: 317 (M + N)
  • Beispiel 6: 3-[(1H-Indazol-6-ylamino)methyliden]-1H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Hochauflösungs-Massenspektrum: Ber. für C15H11N5O: 278,1042 (M + N); Gef.: 278,1033.
  • Beispiel 7: 3-[(6-Chinolinylamino)methyliden]-1,3-dihydro-2Hpyrrol[2,3b]pyridin-2-on
  • Hochauflösungs-Massenspektrum: Ber. für C17H12N5O: 289,1089 (M + N); Gef.: 289,1079.
  • Beispiel 8: 4-{[(2-Oxo-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3yliden)methyl]amino}benzolsulfonamid
  • Hochauflösungs-Massenspektrum: Ber. für C20H16N4O3S: 393,1021 (M + N); Gef.: 393,1003.
  • Beispiel 9: 3-[(1H-Indazol-6-ylamino)methyliden]-5-phenyl-1H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Hochauflösungs-Massenspektrum: Ber. für C21H15N5O: 354,1355 (M + N), Gef.: 354,1336.
  • Beispiel 10: 5-Phenyl-3-[(6-chinolinylamino)methyliden]-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Hochauflösungs-Massenspektrum: Ber. für C23H16N4O; 365,1402 (M + N); Gef.: 365,1396.
  • Beispiel 11: 4-({[5-(2-Furyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yliden]methyl}amino)benzolsulfonamid
  • Hochauflösungs-Massenspektrum: Ber. für C18H14N4O4S: 383,0814 (M + N); Gef.: 383,0800.
  • Beispiel 12: 5-(2-Furyl)-3-[(1H-indazol-6-ylamino)methyliden]-1H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Niederauflösungs-Massenspektrum: 344 (M + N).
  • Beispiel 13: 5-(2-Furyl)-3-[(6-chinolinylamino)methyliden]-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Hochauflösungs-Massenspektrum: Ber. für C21H14N4O2: 355,1195 (M + N); Gef.:355,1182.
  • Beispiel 14: 4-({[2-Oxo-5-(3-thienyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yliden]methyl}amino)benzolsulfonanud
  • Niederauflösungs-Massenspektrum: 399 (M + N).
  • Beispiel 15: 3-[(1H-Indazol-6-ylamino)methyliden]-5-(3-thienyl)-1,3dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Hochauflösungs-Massenspektrum: Ber. für C19H13N5OS: 360,0919 (M + N); Gef.: 360,0903.
  • Beispiel 16: 3-[(6-Chinolinylamino)methyliden]-5-(3-thienyl)-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Hochauflösungs-Massenspektrum: Ber. für C21H14N4O S: 371,0966 (M + N); Gef.: 371.0956.
  • Beispiel 17: 4-{[(5-Brom-2-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yliden)methyl]amino}benzolsulfonamid
  • Hochauflösungs-Massenspektrum: Ber. für C14H11BrN4O3S: 394,9813 (M + N); Gef.: 394,9792.
  • Beispiel 18: 5-Brom-3-[(1H-indazol-6-ylamino)methyliden]-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Hochauflösungs-Massenspektrum: Ber. für C15H10BrN5O : 356,0146 (M + N); Gef.: 356,0135.
  • Beispiel 19: 5-Brom-3-[(6-chinolinylamino)methyliden]-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Hochauflösungs-Massenspektrum: Ber. für C17H11BrN4O2: 367,0194 (M + N); Gef.: 367,0177.
  • Beispiel 20: 4-{[(6-Chlor-2-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yliden)methyl]amino}benzolsulfonamid
  • Hochauflösungs-Massenspektrum: Ber. für C14H11ClN4O3S: 351,0318 (M + N); Gef.: 351,0315.
  • Beispiel 21: 6-Chlor-3-[(1H-indazol-6-ylamino)methyliden]-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Hochauflösungs-Massenspektrum: Ber. für C15H10ClN5O: 312,0652 (M + N); Gef.:312,0628.
  • Beispiel 22: 6-Chlor-3-[(6-quinoiinylamino)methyliden]-1,3-dihydro-2H-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-on
  • Hochauflösungs-Massenspektrum: Ber. für C17H11ClN4O: 323,0699 (M + N); Gef.: 323,0697.
  • Beispiel 23: Ethyl-3-{[4-(aminosulfonyl)anilino]methyliden}-2-oxo-1,2-dihydro-3Hpyrrol[2,3-b]pyridin-5-carboxylat
  • Hochauflösungs-Massenspektrum: Ber. für C17H16N4O5S: 389,0919 (M + N); Gef.:389,0914.
  • Beispiel 24: Ethyl-3-[(1H-indazol-6-ylamino)methyliden]-2-oxo-1,2-dihydro-3Hpyrrol[2,3-b]pyridin-5-carboxylat
  • Hochauflösungs-Massenspektrum: Ber. für C18H15N5O3: 350,1253 (M + N); Gef.: 350,1241.
  • Beispiel 25: Ethyl-2-oxo-3-[(6-chinolinylamino)methyliden]-2,3-dihydro-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-5-carboxylat
  • Hochauflösungs-Massenspektrum: Ber.für C20H16N4O3: 361,1300 (M + N); Gef.: 361,1299.
  • PHARMAZEUTISCHE FORMULIERUNG UND DOSEN
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in oralen (einschließlich bukkalen und sublingualen) Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln (jeweils einschließlich Formulierungen zur verzögerten oder Verlängerten Freisetzung), Pillen, Pulvern, Granulaten, Elixieren, Tinkturen, Suspensionen, Sirupen und Emulsionen, verabreicht werden. Gleichermaßen können sie auch nasal, ophthalmisch, otogen, rektal, topisch, intravenös (sowohl Bolus als auch Infusion), intraperitonal, intraarticulär, subkutan oder intramuskulär, in Inhalations- oder Insufflationsform verabreicht werden, wobei alle Verwendungsformen dem pharmazeutischen Durchschnittsfachmann bekannt sind.
  • Das Dosierungsschema unter Einsatz der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird gemäß einer Vielzahl an Faktoren, einschließlich Typ, Art, Alter, Gewicht, Geschlecht und des medizinischen Zustands des Patienten; der Schwere des zu behandelnden Zustands, dem Verabreichungsweg, der Nieren- und Leberfunktion des Patienten und der entsprechenden Verbindung oder des eingesetzten Salzes davon gewählt. Ein Durchschnittsarzt oder -tierarzt kann die wirksame Menge der Verbindung zum Verhüten, Entgegenwirken oder Stoppen des Fortschreiten des Zustands leicht bestimmen und verordnen.
  • Orale Dosierungen der vorliegenden Erfindung liegen bei Verwendung für die indizierten Wirkungen im Bereich zwischen etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und insbesondere 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Orale Dosierungseinheiten werden im allgemeinen im Bereich von 1 bis etwa 250 mg und stärker bevorzugt von etwa 25 bis 250 mg verabreicht. Die tägliche Dosis für einen 70 kg wiegenden Säuger liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 70 mg bis 7 g einer Verbindung der Formel I oder II.
  • Während die zu verabreichende Dosierung auf den üblichen Bedingungen, wie physischer Zustand des Patienten, Alter, Körpergewicht, vormedizinische Geschichte, Verabreichungsweg, Schwere des Zustands und dgl., basiert, wird im allgemeinen die orale Verabreichung zur Verabreichung bei einem Menschen bevorzugt. In einigen Fällen ist eine geringere Dosis ausreichend und in einigen Fällen kann eine höhere Dosis oder mehrere Dosen nötig sein. Gleichermaßen kann eine topische Anwendung abhängig von den üblichen medizinischen Erwägungen einmal oder mehr als einmal pro Tag verabreicht werden. Vorteilhafterweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer täglichen Einzeldosis verabreicht werden oder kann die tägliche Gesamtdosis in aufgeteilten Dosen zwei, drei oder viermal täglich verabreicht werden. Die Verbindungen der Erfindung können in einem Konzentrationsbereich für topische Verwendung von 0,1 bis 5 mg/ml in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Ein bevorzugtes Volumen zum Auftragen auf die Kopfhaut beträgt 2 bis 20 ml, was zu einer an den Patienten abgegebenen, wirksamen Dosierung von 0,2 bis 100 mg führt. Zur Behandlung von Chemotherapie-induzierter Alopezie wäre eine Verabreichung 1 bis 2 mal, gegebenenfalls mit zusätzlichen Anwendungen, vor der Anwendung der Chemotherapie vorzuziehen. Einen ähnlichen Schema kann zur Behandlung von durch Strahlungstherapie induzierter Alopezie gefolgt werden. Zudem können bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung in intranasaler Form über topische Verwendung von geeigneten intranasalen Vehikeln oder über transdermale Wege unter Verwendung der Formen von transdermalen Hautpflastern verabreicht werden, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind. Um sie in Form eines transdermalen Freisetzungssystems zu verabreichen, ist die Dosierungsverabreichung über das gesamte Dosierungschema natürlich eher kontinuierlich als periodisch.
  • In den Verfahren der vorliegenden Erfindung können die hier im Einzelnen beschriebenen Verbindungen den Wirkstoff bilden und werden typischerweise in einem Gemisch mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnern, Exzipienten oder Trägern (hier gemeinsam als „Träger"-Materialien bezeichnet) verabreicht, die in Bezug auf die beabsichtigte Verabreichungsform, d. h. orale Tabletten, Kapseln, Elixiere, Sirupe und dgl. geeignet gewählt werden und mit den üblichen pharmazeutischen Praktiken vereinbar sind.
  • Zum Beispiel kann der Arzneimittelbestandteil für orale Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel mit einem oralen, nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen, inerten Träger, wie Ethanol, Glycerin, Wasser und dgl. kombiniert werden. Pulver werden durch Verreiben der Verbindung zu einer geeigneten, feinen Größe und Mischen mit einem gleichermaßen verriebenen pharmazeutischen Träger, wie einem essbaren Kohlenhydrat, wie z. B. Stärke oder Mannitol, hergestellt. Ein Geschmackstoff, Konservierungsmittel, Dispersions- und Färbemittel kann ebenso vorliegen.
  • Kapseln werden durch Zubereiten eines wie vorstehend beschriebenen Pulvergemischs und Einfüllen in geformte Gelatinehüllen hergestellt. Gleit- und Schmiermittel, wie kolloidales Siliciumdioxid, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder festes Polyethylenglycol können dem Pulvergemisch vor dem Einfüllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmitteloder Löslichmacher, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat kann ebenso zugesetzt werden, um bei Aufnahme der Kapsel die Verfügbarkeit des Medikaments zu verbessern.
  • Außerdem können, falls erwünscht oder nötig, ebenso geeignete Binde-, Schmer-, Sprengund Färbemittel in das Gemisch eingebracht werden. Geeignete Bindemittel schließen Stärke, Gelatine, natürliche Zuckerarten, wie Glukose oder Beta-Laktose, Maissüßstoffe, natürliche und synthetische Gumme, wie Gummi arabicum, Tragacanth oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dgl. ein. In diesen Dosierungsformen verwendete Schmiermittel schließen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dgl. ein. Sprengmittel schließen ohne Beschränkung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthanlösung und dgl. ein. Tabletten werden z. B. durch Herstellen eines Pulvergemischs, Granulieren oder Zerstoßen, Zugabe eines Schmer- und Sprengmittels und Pressen zu Tabletten formuliert. Ein Pulvergemisch wird durch Mischen der geeignet zerriebenen Verbindung mit einem Verdünner oder einer Base, wie vorstehend beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverzögerer, wie Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie ein quartäres Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie Bentonit, Kaolin oder Dicalciumphosphat, hergestellt. Das Pulvergemisch kann durch Benetzen mit einem Bindemittel, wie Sirup, Stärkepaste, Acadiamukilago oder Lösungen von Cellulose oder polymeren Materialien, und Pressen durch ein Sieb granuliert werden. In einer anderen Ausführungsform zum Granulieren kann das Pulvergemisch durch die Tablettierapparatur geleitet werden, wodurch der resultierende Stoff unvollständig in Körnchen gebrochene Bruchstücke bildet. Die Körnchen können durch die Zugabe von Stearinsäure, eines Stearatsalzes, Talkum oder Mineralöl gleitfähig gemacht werden, um ein Anhaften an die Tablettenformwerkzeuge zu verhindern. Das gleitfähiggemachte Gemsch wird dann zu Tabletten gepresst. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit einem freifließenden, inerten Träger kombiniert und direkt ohne Durchlaufen der Bruch- oder Granulierungsschritte zu Tabletten gepresst werden. Eine klarer oder trüber Schutzüberzug, der aus einer Versiegelungsbeschichtung aus Schellack, einer Beschichtung aus Zucker oder polymerem Material und einer glänzenden Beschichtung aus Wachs besteht, kann bereitgestellt werden. Farbstoffe können diesen Beschichtungen zugesetzt werden, um verschiedene Einheitsdosierungen zu unterscheiden.
  • Orale Flüssigkeiten, wie Lösungen, Sirupe und Elixiere können in einer Dosierungseinheitsform so hergestellt werden, dass eine vorgegebene Menge eine vorbestimmte Menge der Verbindung enthält. Sirupe können durch Lösen der Verbindung in einer geeignet aromatisierten, wässrigen Lösung hergestellt werden, während Elixiere durch die Verwendung eines nicht toxischen, alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispergieren der Verbindung in einem nicht toxischen Vehikel formuliert werden. Löslichmacher und Emulgatoren, wie ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylenglycolsorbitether, Konservierungsmittel, Geschmackstoffe, wie Pfefferminzöl oder Saccharin und dgl., können ebenso zugesetzt werden.
  • Soweit geeignet, können Dosierungseinheitsformulierungen zur oralen Verabreichung in Mikrokapselform gebracht werden. Die Formulierung kann auch hergestellt werden, um die Freisetzung, z. B. durch Beschichtung oder Einbetten des teilchenförmigen Materials in Polymere, Wachs oder dgl. zu verlängern oder verzögen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Liposomen-Abgabesystemen, wie kleinen unilamellaren Vehikeln, großen unilamellaren Vehikeln und multilamellaren Vehikeln verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl an Phospholipiden, wie Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholin, gebildet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Verwendung von monoklonalen Antikörpern als individuellen Trägern, an welche die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, abgegeben werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit geeigneten Polymeren, wie zielfähige auf Targets steuerbare Arzneimittelträger, gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder mit Palmitolresten substituiertes Polyethylenoxidpolylysin einschließen. Zudem können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, welche beim Erzielen von kontrollierter Freisetzung eines Arzneimittels nützlich sind, z. B. Polymilchsäure, Polepsilon, Caprolakton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetze oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt werden.
  • Die vorliegende Erfindung schließt pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend 0,01 bis 99,5%, stärker bevorzugt 0,5 bis 90% einer Verbindung der Formel (II) in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger ein.
  • Parenterale Verabreichung kann durch Verwendung von flüssigen Dosierungseinheitsformen, wie sterile Lösungen und Suspensionen, die zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Injektion bestimmt sind, bewirkt werden. Diese werden durch Suspendieren oder Lösen einer abgemessenen Menge der Verbindung in einem nicht toxischen, flüssigen Träger, der zur Injektion geeignet ist, wie ein wässriges, öliges Medium, und Sterilisieren der Suspension oder Lösung hergestellt.
  • In einer anderen Ausführungsform wird eine abgemessene Menge der Verbindung in ein Fläschchen gegeben und das Fläschchen und dessen Inhalt sterilisiert und verschlossen. Ein begleitendes Fläschchen oder Vehikel kann zum Mischen vor der Verabreichung bereitgestellt werden. Nicht toxische Salze und Salzlösungen können zugesetzt werden, um die Injektion isotonisch zu machen. Stabilisatoren, Konservierungsmittel und Emulgatoren können ebenso zugesetzt werden.
  • Rektale Verabreichung kann unter Verwendung von Suppositorien bewirkt werden, in welchen die Verbindung mit niedrigschmelzenden, wasserlöslichen oder unlöslichen Feststoffen, wie Polyethylenglycol, Kakaobutter, höhere Ester, wie z. B. einer aromatisierten, wässrigen Lösung gemischt werden, während Elixiere durch Myristylpalminat oder Gemische davon hergestellt werden.
  • Topische Formulierungen der vorliegenden Erfindung können z. B. als Salben, Cremes oder Lotionen, Augensalben und Augen- oder Ohrentropfen, getränkte Verbände und Aerosole vorgelegt werden und geeignete übliche Zusatzstoffe, wie Konservierungsmittel, Lösungsmittel zum Unterstützen des Eindringens vom Arzneimitteln und Weichmacher in Salben oder Cremes enthalten. Die Formulierungen können ebenso verträgliche, übliche Träger, wie Creme- oder Salbengrundstoffe und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen enthalten. Solche Träger können als etwa 1 bis etwa 98% der Formulierung vorliegen. Üblicher bilden sie bis zu etwa 80% der Formulierung.
  • Für die Verabreichung durch Inhalation werden die endungsgemäßen Verbindungen günstigerweise in Form einer Darreichungsform in Form eines Aerosolsprays aus Druckbehältern oder Zerstäubern unter Verwendung eines geeigneten Treibgases, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Tetrafluorethan, Heptafluorpropan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases bereitgestellt. Im Falle eines Druckaerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zum Bereitstellen einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Kapseln oder Patronen z. B. aus Gelatine zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, so dass sie ein Pulvergemisch aus einer Verbindung der Erfindung und einen geeigneten Pulvergrundstoff, wie Laktose oder Stärke, enthalten.
  • Die bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind diejenigen in einer für orale Verabreichung geeigneten Form, wie Tabletten und Flüssigkeiten und dgl., und topische Formulierungen.
  • BIOLOGISCHE DATEN
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Verschiedene Verbindungen dieser Klasse sind insbesondere beim Hemmen der CDK1- und CDK2-Enzyme bei Konzentrationen im Bereich von 0,01 bis 3 μM wirksam und zeigen zudem bezüglich anderer Kinasen spezifität. Substratphosphorylierungsassays wurden wie folgt durchgeführt:
  • CDK2
  • Cyclin-abhängige Proteinkinaseassays verwendeten die Peptide Biotinaminohexyl-AAKAKKTPKKAKK und Biotinaminohexyl-ARRPMSPKKKA-NHz als Phosphorylgruppenakzeptoren. CDK2 wurde unter Verwendung eines Baculovirusexprimierungssystems exprimiert und teilweise gereinigt, um 20–80% Gesamtprotein, ohne nachweisbare Nebenreaktionen, zu umfassen. Typischerweise wurden die Versuche durch Inkubieren von Enzym (0,2–10 nM) mit oder ohne Hemmstoff, einem oder zwei Peptidsubstraten (1–10 nM) [γ-32P]ATP (1–20 nM) und 10–20 mM Mg2+ über Zeiträume im allgemeinen innerhalb des Bereichs von 10–120 Min durchgeführt. Die Reaktionen wurden mit 0,2-2 Volumina entweder von 20%iger Essigsäure oder von 50–100 mM auf einen pH-Wert von 7 gepuffertem EDTA (Substratverbrauch < 20%) beendet. Der in den Enzymversuchen eingesetzte Puffer war entweder 30 mM HEPES 7,4, enthaltend 0,15 M NaCl und 5% DMSO, der Puffer 50 mM MOPS 7,0, enthaltend 0,15 M NaCl und 5% DMSO, oder der Puffer 100 mM HEPES pH 7,5, enthaltend 0,1 mg/ml BSA und 5% DMSO. Die Hemmstoffe wurden in 100%igem DMSOvor der Zugabe zum Versuch verdünnt. Der Nachweis der Peptidphosphorylierung wurde durch Szintillationszählung in Folge entweder von Peptidsammlung auf Phosphocellulosefiltern (für mit Essigsäure unterbrochene Reaktionen) Peptidsammlung in Wells von mit Streptavidin (Pierce) beschichteten Platten mit 96 Wells (für mit EDTA unterbrochene Reaktionen) oder Zugabe von mit Scintillandgetränkten Perlen (Szintillationsnäherungsversuche von Amersham, mit EDTA unterbrochene Reaktionen) dwchgeführt. Von den durch eine dieser Verfahren nachgewiesenen Zählungen minus des entsprechenden Hintergrunds (Versuche mit zusätzlichen 40 mM EDTA oder Fehlen von Peptidsubstrat) wurde angenommen, dass sie proportional zu den anfänglichen Reaktionsgeschwindigkeiten waren, und die IC50-Werte wurden durch einen Fit an die Gleichung CPM = Vmax * (1 – ([I]/(K + [I]))) + nsb nach der Methode der kleinsten Quadrate bestimmt, oder die pIC50-Werte wurden durch einen Fit an die Gleichung CPM = nsb+(Vmax – nsb)/(1+(x/10x – pIC50)) bestimmt, wobei nsb die Hintergrundzählwerte sind.
  • VEGFR-2
  • Das in dem VEGFR-2-Versuch verwendete Peptidsubstrat war Biotinaminohexyl-EEEEYFELVAKKKK-NH2. Die Kinasedomäne des Enzyms wurde bis zur Homogenität aus einem Baculovirusexprimierungssystem gereinigt. Das Enzym wurde auf Eis 15 Min. in Gegenwart von 100 μM ATP und 20 mM MgCl2 voraktiviert und bei –80°C gelagert bis es für einen Assay benötigt wurde. Das aktivierte Enzym wurde auf 0,4 nM in einem Reaktionsansatz von 60 μl, enthaltend 100 mM HEPES, pH 7,5, 5 μM ATP, 10 mM MgCl2, 5 μM Peptid, 0,1 mM DTT, 0,05 mg/ml BSA, und einen Hemmstoff mit verschiedenen Konzentrationen, verdünnt. Die Kontrollen waren Reaktionen in Gegenwart (negative Kontrollen) oder Abwesenheit (positive Kontrollen) von 50 mM EDTA. Die Reaktionen wurden 30 Min. bei Raumtemperatur inkubiert und dann durch die Zugabe von EDTA auf 60 mM in 210 μl angeschreckt. Die abgeschreckten Proben (190 μl) wurden auf eine Neutravidin-beschichtete Platte (Pierce) überführt und bei Raumtemperatur 40 Min. inkubiert, um die Bindung des biotinylierten Peptids an das Neutravidin zu erlauben. Die ungebundenen Bestandteile der Reaktion wurden durch Waschen mit einem Plattenwäscher entfernt, dann wurden 200 μ1 HRP-PY20-Antiphosphotyrosin Antikörperkonjugat jedem Well zugesetzt. Nach 40-minütiger Inkubation wurde die Platte gewaschen, um jegliche ungebundenen Antikörper zu entfernen. Ein HRP-Substrat, K-blue (Neogen) wurde zugesetzt und die Reaktion mit Red Stop (Neogen) nach 20 Min. abgeschreckt. Die Absorption der Wells wurde bei A650 in einem Plattenlesegerät gelesen. Die IC50-Werte wurden durch Fit der Rohdaten an A650 = Vmax * (1 – [I]/IC50 + [I]))) + b, wobei b der Hintergrund ist, erhalten.
  • c-fms
  • c-fms-Proteinkinaseassays verwendeten das Peptidsubstrat Biotin-EAIYAAPFAKKK-NH2 als Phosphorylgruppenakzeptor. Die intrazelluläre c-fms-Domäne wurde von einem Baculovirusexprimierungssystem als GST-Kondensationsprotein mit endständigen Aminogruppen exprimiert und bis zur Homogenität unter Verwendung von Glutathionagarose von Sigma Chemical Co. gereinigt. Eine maximale Aktivierung des Enzyms wurde durch 120-minütiges Voraktivieren bei Raumtemperatur in Gegenwart von 100 μM ATP und 15 mM MgCl2 erzielt. Dieser Enzymansatz wurde vor der Verwendung im Versuch auf 150 nM verdünnt. Typischerweise wurden die Versuche in weißen, trüben Platten mit 96 Wells in einem Versuchsvolumen von 45 μl, einschließlich 15 μl 6%iges DMSOmit oder ohne Verbindungen, l5μl des voraktivierten, verdünnten Enzyms und 15 μl eines Substratgemischs durchgeführt. Die Reaktionen enthielten 50 mM HEPES, pH 7,5, 1,7 μM ATP, 15 mM MgCl2, 3 μM Peptid, 2,5 mM DTT, 50 mM NaCl und 0,15 μCi/Versuch [⧠⧠P32]ATP. Die Kontrollen waren Reaktionen in Gegenwart (negative Kontrollen) oder Abwesenheit (positive Kontrollen) von 50 mM EDTA. Man ließ die Reaktionen 90 Min. bei Raumtemperatur verlaufen. Die Reaktionsprodukte wurden unter Verwendung von Szintillations-Proximity-Teilchen bestimmt. Die Reaktionen wurden durch die Zugabe von 200 μl einer Lösung, enthaltend 0,3 mg Streptavidin-SPA-Perlen von Amersham, 50 mM EDTA, 0,1% TX-100, 50 μM ATP, in PBS, pH 7,2 (phosphatgepufferte Lösung) abgeschreckt. Die Platten wurden verschlossen und in einem Packard-Topcount-Szintillationszähler gezählt. Die IC50-Werte wurden durch Fit der Rohdaten an die Gleichung y = Vm ax * (1 –(x/(k + x))) erhalten.
  • Die in Tabelle 3 dargestellten Ergebnisse fassen repräsentative Daten zusammen: Tabelle 3 veranschaulicht die hemmende Aktivität von Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegen drei verschiedene Kinasen (CDK2, c-fms und VEGFR2). Tabelle 3 Kinase-Hemmungsdaten der repräsentativen Verbindungen
    Figure 00760001
    Schlüssel (IC50, μM)
    • 0,01–0,1:
    +++
    0,1–1,0:
    ++
    1,0–10:
    +
  • ANWENDUNG DER ERFINDUNG
  • Hemmstoffe von Vertreter der CDK-Familie von Kinasen finden als Mittel bei der Behandlung einer breiten Vielzahl an Störungen Anwendung, die eine politerative Komponente aufweisen oder Regulierung von Cyclin-abhängiger umfassen. Diese schließen Krebs, Restenose, Psoriasis und aktinische Keratose ein.
  • Die vorliegende Erfindung zeigt Methoden, durch die das Einsetzen von durch chemotherapeutische Arzneimittel induziertem Zelltod bei sich normal vermehrenden Zellen durch die vorherige Behandlung mit Hemmstoffen aus Cyclin-abhängigen Kinasen verhindert werden kann. Dies kann zur Verminderung der Schwere von Chemotherapie-induzierten Nebenwirkungen aufgrund des Abtötens normaler Zellen nützlich sein. Diese Nebenwirkungen können Alopezie, Mucocitis (Übelkeit und Erbrechen, Durchfall, orale Läsionen), Neutropenie und Thrombocytopenie einschließen, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Die Hemmstoffe von Cyclin-abhängigen Kinasen CDK2 und CDK4 verhindern die Progression von normalen Zellen sowohl in die S-Phase (DNA-Synthese) als auch in die M-Phase (Mitose), so dass ihre Neigung zum Erleiden von Schäden durch bestimmte chemotherapeutische Arzneimittel, die in diesen Phasen des Zellzyklus wirken, reduziert wird. Werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammen mit chemotherapeutischen Mitteln verwendet, können sie die Schwere der Chemotherapieinduzierten Nebenwirkungen reduzieren.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit Strahlungsbehandlung verwendet werden, wobei sie ähnlichen Schutz normaler Zellen vor den Wirkungen von Strahlung zeigen, und können als Strahlungssensibilisierungsmittel zum Erhöhen der Tumorabtötung durch Strahlungstherapie verwendet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Hemmstoffe für CDK4- oder CDK6-Aktivität sind, hemmen selektiv den Zellzyklusverlauf in Zellen, die ein funktionelles Retinoblastomaprotein enthalten. Somit ist zu erwarten, dass die Hemmung von CDK4 normal teilende Zellen, einschließlich den Magen-Darm-Trakt und die Mundschleimhaut, hämatopoitische Zellen und Zellen im Haarfollikel systemisch schützt, jedoch Tumorzellen mit RB-Funktionsverlust entweder durch Auslöschung oder Mutation nicht schützen kann. Dies beinhaltet, dass Verbindungen, die CDK4 hemmen, als systemisch verabreichte Zellschützende Arzneimittel an Patienten mit Tumoren, die an RB-Verlust leiden, ohne schützende Wirkung an dem Tumor selbst nützlich sind. Von solchen Verbindungen könnte erwartet werden, dass sie eine erhöhte Dosierungsfrequenz und Dosissteigerung der cytotoxischen Schemata bei diesen Patienten erlauben, wodurch eine Verbesserung des Ergebnisses bei dem Patienten erzielt wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch für die Behandlung von anderen Zuständen verwendet werden, die in Verbindung mit Modulatoren der CDK-Aktivität erwähnt werden. Insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, die auf die Hemmung von CDK-Aktivität ansprechen, einschließlich Schutz von Zellen vor Infektion durch andere Viren und Behandlung von Alzheimer. Zudem finden diese Verbindungen bei der spezifischen Hemmung von nicht menschlichen CDK-Aktivitäten, wie des cdc2-Homologs von Aspergillus fumigatus Anwendung, und sind deshalb zur Behandlung von Pilz- und anderen eukaryotischen Infektionen nützlich.
  • Während die Erfindung mit Bezug auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen davon beschrieben und veranschaulicht wurde, ist dem Fachmann verständlich, dass verschiedene Änderungen, Modifikationen und Substitutionen darin ohne Verlassen des Gedankens und Umfangs der Erfindung durchgeführt werden können. Zum Beispiel können andere als die hier dargelegten bevorzugten Dosierungen als Folge von Variationen im Ansprechen des auf Krebszustände behandelten Säugers oder für andere wie vorstehend gezeigte Indikationen für die Verbindungen der Erfindung anwendbar sein. Gleichermaßen kann das spezifische, beobachtete pharmazeutische Ansprechen gemäß der und abhängig von der gewählten entsprechenden Wirkverbindung variieren, oder abhängig vom vorliegen bestimmter pharmazeutischer Träger, sowie der Art der Formulierung und der eingesetzten Art der Verabreichung, und solche erwarteten Variationen oder Unterschiede in den Ergebnissen werden als zugehörig zu den Aufgaben und Praktiken der vorliegenden Erfindung betrachtet. Es ist deshalb beabsichtigt, dass die Erfindung nur durch den Umfang der folgenden Ansprüche beschränkt ist, und dass solche Ansprüche so breit wie möglich interpretiert werden sollen.
  • Die Anmeldung, von welcher diese Beschreibung und dieser) Anspruch (Ansprüche) einen Teil bilden, kann als Basis für die Priorität in Bezug auf jede folgende Anwendung verwendet werden. Die Ansprüche einer solchen folgenden Anmeldung können auf jedes Merkmal oder jede Kombination von Merkmalen, welche hier beschrieben sind, gerichtet sein. Sie können in Form von Produkt-, Formulierungs-, Verfahrens- oder Verwendungsansprüchen vorliegen und beispielsweise ohne Beschränkung einen oder mehrere der folgenden Ansprüche einschließen:

Claims (52)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00800001
    wobei: X aus einem N-Atom und den Resten CH, CCF3 und C(aliphatisches-C1-12) ausgewählt ist; Y ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls Y ein N-Atom ist, R1 abwesend ist, Z und A jeweils ein C-Atom sind und D eine CH-Gruppe ist; Z ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls Z ein N-Atom ist, R2 abwesend ist, Y und A jeweils ein C-Atom sind und D eine CH-Gruppe ist; A ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls A ein N-Atom ist, R3 abwesend ist, Y und Z jeweils ein C-Atom sind und D eine CH-Gruppe ist; D eine CH-Gruppe oder ein N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls D ein N-Atom ist, Y, Z und A dann jeweils ein C-Atom sind; mit der weiteren Maßgabe, dass Y, Z, und A, und D nicht alle gleichzeitig ein C-Atom beziehungsweise eine CH-Gruppe bedeuten; R1 aus einem Wasserstoffatom, einem aliphatischen-C1-12-Rest, einer Thiol- oder Hydroxygruppe, den Resten Hydroxy-aliphatisches-C1-12, Aryl, Aryl-aliphatisches-C1-12, R6-Aryl-aliphatisches-C1-12, Cyc, Cyc-aliphatisches-C1-6, Het, Het-aliphatisches-C1-12, einem C1-12-Alkoxy- oder Aryloxyrest, einer Aminogruppe, den Resten aliphatisches-C1- 12-amino, Di-aliphatisches-C1-12-amino, Di-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-12-aminosulfonyl, einem C1-12-Alkoxycarbonylrest, einem Halogenatom, einer Cyano-, Sulfonamid- und Nitrogruppe ausgewählt ist, wobei R6 ein Rest Aryl, Cyc und Het wie nachstehend definiert ist; R2 aus einem Wasserstoffatom, den Resten aliphatisches-C1-12, N-Hydroxyimino-aliphatisches-C1-12, C1-12-Alkoxy, Hydroxy-aliphatisches-C1-12, C1-12-Alkoxycarbonyl, Carboxyl-aliphatisches-C1-12, Aryl, R6-Aryl-oxycarbonyl, R6-Oxycarbonyl-aryl, Het, Aminocarbonyl, aliphatisches-C1-12-Aminocarbonyl, Aryl-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, R6-Aryl-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, Het-aliphatisches-C1-12aminocarbonyl, Hydroxy-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, C1-12-Alkoxyaliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, C1-12-Alkoxy-aliphatisches-C1-12-amino, Dialiphatisches-C1-12-amino, Di-aliphatisches-C1-12-aininocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-12-aminosulfonyl, einem Halogenatom, einer Hydroxy- oder Nitrogruppe, den Resten aliphatisches-C1-12-Sulfonyl, Aminosulfonyl und aliphatisches-C1-12-Aminosulfonyl ausgewählt ist, wobei R6 Aryl und Het wie nachstehend definiert sind; R1 und R2 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus den Resten wie nachstehend für Het definiert, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus einem aliphatischen-C1-12-Rest, einem Halogenatom, einer Nitro- oder Cyanogruppe, den Resten C1-12-Alkoxy, Carbonyl-C1-12-alkoxy und Oxo, substituiert ist; R3 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, einem aliphatischen C1-12-Rest, einer Hydroxygruppe, den Resten Hydroxy-aliphatisches-C1-12, Di-aliphatisches-C1-12-amino, Di-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-12-aminosulfonyl, C1-12-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Hydroxy-aryl, Het, Hydroxy-Het, Het-oxy und einem Halogenatom, wobei Aryl und Het wie nachstehend definiert sind; R2 und R3 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus den Resten wie nachstehend für Het definiert, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch einen aliphatischen-C1-6-und/oder aliphatischen-C1-6-Carbonylrest substituiert ist; R4 ausgewählt ist aus: einer Sulfonsäuregruppe, den Resten aliphatisches-C1-12-Sulfonyl, Sulfonyl-aliphatisches-C1-12, aliphatisches-C1-12-Sulfonyl-aliphatisches-C1-6, aliphatisches-C1-6-amino, R7-Sulfonyl, R7-Sulfonyl-aliphatisches-C1-12, R7-Arninosulfonyl, R7-Aminosulfonyl-aliphatisches-C1-12, R7-Sulfonylamino, R7-Sulfonylamino-aliphatisches-C1-12, Aminosulfonylamino, Di-aliphatisches-C1-12-amino, Di-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-12-aminosulfonyl, Di-aliphatisches-C1-12-aminosulfonyl-aliphatisches-C1-12, (R8)1-3-Arylamino, (R8)1-3- Arylsulfonyl, (R8)1-3-Aryl-aminosulfonyl, (R8)1-3-Aryl-sulfonylamino, Het-amino, Hetsulfonyl, Het-aminosulfonyl, Aminoiminoamino und Aminoiminoaminosulfonyl, wobei R7, R8, Aryl und Het wie nachstehend definier sind; R5 ein Wasserstoffatom ist oder R4 und R5 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus einem Rest wie nachstehend für Het definiert, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus den Resten aliphatisches-C1-12, Oxo und Dioxo, substituiert ist; R6 ausgewählt ist aus einem aliphatischen C1-12-Rest, einer Hydroxygruppe, einem C1-12-Alkoxyrest und einem Halogenatom; R7 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, den Resten aliphatisches-C1-12, C1-12-Alkoxy, Hydroxy-C1-12-alkoxy, Hydroxy-aliphatisches-C1-12, einer Carbonsäuregruppe, den Resten aliphatisches-C1-12-Carbonyl, Het, Het-aliphatisches-C1-12, Het-C1-12-alkoxy, Di-Het-C1-12-alkoxy-aryl, Aryl-aliphatisches-C1-12, Aryl-C1-12-alkoxy, Aryl-carbonyl, aliphatisches C1-18-Alkoxyalkoxyalkoxyalkoxy und einer Hydroxylgruppe, wobei Het und Aryl wie nachstehend definiert sind; R8 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, einer Nitro- oder Cyanogruppe, einem C1-12-Alkoxyrest, einem Halogenatom, einem Carbonyl-C1-12-alkoxyrest und einem Halogen-aliphatisches-C1-12-Rest; Aryl ausgewählt ist aus: einem Phenyl-, Naphthyl-, Phenanthryl- und Anthracenylrest; Cyc ausgewählt ist aus: einem Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylrest, und gegebenenfalls eine oder mehrere ungesättigte Stellen aufweist; Het ein gesättigtes oder ungesättigtes Heteroatomringsystem ist, ausgewählt aus: einem Benzimidazol-, Dihydrothiophen-, Dioxin-, Dioxan-, Dioxolan-, Dithian-, Dithiazin-, Dithiazol-, Dithiolan-, Furan-, Imidazol-, Isochinolin-, Morpholin-, Oxazol-, Oxadiazol-, Oxathiazol-, Oxathiazolidin-, Oxazin-, Oxadiazin-, Piperazin-, Piperadin-, Pyran-, Pyrazin-, Pyrazol-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrrol-, Pynolidin-, Chinolin-, Tetrahydrofuran-, Tetrazin-, Thidiazin-, Thiadiazol-, Thiatriazol-, Thiazin-, Thiazol-, Thiomorpholin-, Thiophen-, Thiopyran-, Triazin- und Triazolrest; und Salzen und Solvaten davon. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X aus einem N-Atom und einer CH- und CCH3-Gruppe ausgewählt ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X eine CH-Gruppe ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X eine CCH3-Gruppe ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X ein N-Atom ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y ein C-Atom ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y ein N-Atom ist, Z und A jeweils ein C-Atom sind und D eine CH-Gruppe ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Z ein C-Atom ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Z ein N-Atom ist, Y und A jeweils ein C-Atom sind und D eine CH-Gruppe ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A ein C-Atom ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A ein N-Atom ist, Y und Z jeweils ein C-Atom sind und D eine CH-Gruppe ist.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei D eine CH-Gruppe ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei D ein N-Atom ist und Y, Z und A jeweils ein C-Atom sind.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoff- oder Halogenatom, einem Amidrest, einer Nitrogruppe, einem C1-6-Alkylrest, einer Hydroxygruppe, einem Hydroxyalkyl-, Pyrimidin-C1-6-alkyl-, C1-6-Alkoxycarbonyl-, cyclischen C3-6-Alkyl-, Hydroxyphenyl-C1-6-alkyl-, Phenoxy-, Alkoxy- und Pyrazolrest.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 ein Wasserstoffatom ist.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 mit R2 kondensiert ist, um einen kondensierten Ring zu bilden, der ausgewählt ist aus: einem Thiazol-, Pyrazol-, Triazol-, Halogen-substituierten Diazol-, Acyl-substituierten Pyrrol- und Pyridinrest.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 mit R2 kondensiert ist, um einen kondensierten Thiazol- oder kondensierten Pyridinrest zu bilden.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R2 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoff- oder Halogenatom, einem Sulfat-, Amin-, quartären Amin-, Amid-, Ester-, Phenyl-, Alkoxy-, Aminosulfonyl-, C1-6-Alkylsulfonyl-, Furanyl-C1-6-alkylamid-, Pyridinyl-C1-6-alkylamid-, Alkoxy-substituierten Phenyl-C1-6-alkylamid-, Morpholino-C1-6-alkylamid-, Imidazolyl-C1-6-alkylamid-, Hydroxy-C1-6-alkylamid-, Alkoxy-C1-6-alkylamid-, C1-6-Alkylamid-, C1-6-Alkylsulfonamid-, und C1-6-Alkyl-hydroxy-substituierten-amino-Rest, einer Nitrogruppe, einem Halogen-substituierten Phenoxycarbonylrest und Triazol- und Oxazolringen.
  19. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R3 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, einem C1-6-Alkyl-, und Hydroxy-C1-6-alkylrest, einem Halogenatom, einem Phenoxyund Alkoxyrest.
  20. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R2 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, einem Phenyl-, 2-Furanyl-, 3-Thiophenyhest, einem Bromatom und einem Carbethoxyrest.
  21. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R2 mit R3 kondensiert ist, um einen kondensierten Ring zu bilden, der ausgewählt ist aus: einem Oxazol-, Pyrrol- und Dioxolanrest, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls durch einen C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkylcarbonylrest substituiert ist, und wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls ein Heteroring ist, welcher ein Stickstoffatom als Heteroatom aufweist und ein quartäres Ammoniumsalz mit einem ionisch gebundenen Halogenatom bildet.
  22. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R3 ein Wasserstoff- oder Chloratom ist.
  23. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R3 ein Wasserstoffatom ist.
  24. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R4 ausgewählt ist aus: einem Sulfonylamino-, Sulfonylaminoamino-, C1-6-Alkylsulfonylamino-, C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkyl-, Alkoxysulfonylamino-, Phenylcarbonylsulfonylamino-, Phenoxysulfonyl-, Hydroxy-C1 -6-alkylsulfonylamino-, Hydroxy-C1-6-alkylsulfonylamino-C1-6-alkyl-, Alkyl-, Phenylsulfonylamino- (gegebenenfalls durch einen Halogen-substituierten C1-6-Alkylrest substituiert), Aminoiminosulfonylamino-, Alkylsulfonylaminoalkyl-, Pyridinyl-C1-6-alkylsulfonylamino-, Benzamidazolsulfonylamino-, Pyridylsulfonylamino-, Pyrimidinylsulfonylamino-, Thiadiazolylsulfonylamino(gegebenenfalls durch einen C1-6-Alkylrest substituiert), Thiazolsulfonylamino-, und einem Hydroxyalkoxyalkylsulfonylaminorest und einer Gruppe 4'-SO2NH[(CH)2O)aCH3.
  25. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R4 ausgewählt ist aus: einem 2-Pyridinsulfonylamino-, 4-Pyridinsulfonylamino-, Hydroxy-n-butylsulfonylamino-, Methylsulfonylaminomethylen-, Sulfonyldimethylamino-, kondensierten 1,2-Pyrazolund Sulfonylaminorest.
  26. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R4 ein Sulfonylamino- oder kondensierter 1,2-Pyrazolrest ist.
  27. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R4 mit R5 kondensiert ist, um einen kondensierten Ring zu bilden, der ausgewählt ist aus einen Imidazol, Triazol, cyclischen Sulfonylamino- und Thiophenrest, wobei der kondensierte Ring gegebenenfalls an dem Schwefelheteroatom durch Oxoreste disubstituiert ist.
  28. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R5 ein Wasserstoffatom ist.
  29. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R6 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, einem aliphatischen C1-6-Rest, einer Hydroxygruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einem Halogenatom.
  30. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R6 ausgewählt ist aus: einer Hydroxygruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einem Halogenatom.
  31. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R8 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenaliphatischer-C1-6-Rest ist.
  32. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R8 eine Trifluormethylgruppe ist.
  33. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei X ausgewählt ist aus: einem N-Atom und den Resten CH und C(aliphatisches-C1-6); Y ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls Y ein N-Atom ist, R1 abwesend ist, Z und A jeweils ein C-Atom sind und D eine CH-Gruppe ist; Z ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls Z ein N-Atom ist, R2 abwesend ist, Y und A jeweils ein C-Atom sind und D eine CH-Gruppe ist; A ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls A ein N-Atom ist, R3 abwesend ist, Y und Z jeweils ein C-Atom sind und D eine CH-Gruppe ist; D eine CH-Gruppe oder ein N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls D ein N-Atom ist, Y, Z und A dann ein C-Atom sind; mit der weiteren Maßgabe, dass Y, Z und A und D nicht alle gleichzeitig ein C-Atom beziehungsweise eine CH-Gruppe bedeuten; R1 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, den Resten aliphatisches-C1-6, Hydroxy-aliphatisches-C1-6, Aryl-aliphatisches-C1-6, R6-Aryl-aliphatisches-C1-6, Cycaliphatisches-C1-6, Het-aliphatisches-C1-6, C1-6-Alkoxy, Aryloxy, Aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-6-amino, Di-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-6-aminosulfonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, einem Halogenatom und einer Nitrogruppe, wobei R6, Aryl, Cyc und Het wie nachstehend definiert sind; R2 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, den Resten aliphatisches-C1-6, R7-aliphatisches-C1-6, C1-6-Alkoxy, Hydroxy-aliphatisches-C1-6, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carboxyl-aliphatisches-C1-6, Aryl, R6-Aryl-oxycarbonyl, R6-Oxycarbonyl-aryl, Het, Aminocarbonyl, aliphatisches-C1-6-Aminocarbonyl, Aryl-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, R6-Aryl-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, Het-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, Hydroxy-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, C1-6-Alkoxy-aliphatisches- C1-6-aminocarbonyl, C1-6-Alkoxy-aliphatisches-C1-6-amino, Di-aliphatisches-C1-6-amino, Di-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-6-aminosulfonyl, einem Halogenatom, einer Hydroxy- oder Nitrogruppe, den Resten Sulfo, aliphatisches-C1-6-Sulfonyl, Aminosulfonyl, aliphatisches-C1-6-Aminosulfonyl und quartäres Ammonium, wobei R6, R7, Aryl und Het wie nachstehend definiert sind; R1 und R2 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus den Resten wie nachstehend für Het definiert, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/oder einen Oxorest substituiert ist; R3 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, einem aliphatischen C1-6-Rest, einer Hydroxygruppe, den Resten Hydroxy-aliphatisches-C1-6, Di-aliphatisches-C1-6-amino, Di-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-6-aminosulfonyl, C1-6-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Hydroxy-Aryl, Het, Hydroxy-Het, Het-oxy und einem Halogenatom, wobei Aryl und Het wie nachstehend definiert sind; R2 und R3 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus den Resten wie nachstehend für Het definiert, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch einen aliphatischen-C1-6- oder aliphatischen-C1-6-carbonylrest subsituiert ist; R4 ausgewählt ist aus: einer Sulfonsäuregruppe, den Resten aliphatisches-C1-12-Sulfonyl, Sulfonyl-aliphatisches-C1-12, aliphatisches-C1-12-Sulfonyl-aliphatisches-C1-6, aliphatisches-C1-6-Amino, R7-Sulfonyl, R7-Sulfonyl-aliphatisches-C1-12, R7-Aminosulfonyl, R7-Aminosulfonyl-aliphatisches-C1-12, R7-Sulfonylamino, R7-Sulfonylamino-aliphatisches-C1-12, Aminosulfonylamino, Di-aliphatisches-C1-12-amino, Di-aliphatisches-C1-12-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-12-aminosulfonyl, Dialiphatisches-C1-12-aminosulfonyl-aliphatisches-C1-12, (R8)1-3-Arylamino, (R8)1-3-Arylsulfonyl, (R8)1-3-Aryl-aminosulfonyl, (R8)1-3-Aryl-sulfonylamino, Het-amino, Het-sulfonyl, Het-aminosulfonyl, Aminoiminoamino und Aminoiminoaminosulfonyl, wobei R7, R8, Aryl und Het wie nachstehend definiert sind; R5 ein Wasserstoffatom ist; R4 und R5 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus den Resten wie nachstehend für Het definiert, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch die Reste Oxo oder Dioxo substituiert ist; R6 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, einem aliphatischen C1-6-Rest, einer Hydroxygruppe, einem C1-12-Alkoxyrest und einem Halogenatom; R7 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, den Resten aliphatisches-C1-12, C1-12-Alkoxy, Hydroxy-C1-12-alkoxy, Hydroxy-aliphatisches-C1-12, einer Carbonsäuregruppe, den Resten aliphatisches-C1-12-Carbonyl, Het, Het-aliphatisches-C1-12, Het-C1-12-alkoxy, Di-Het-C1-12-alkoxy-aryl, Aryl-aliphatisches-C1-12, Aryl-C1-12-alkoxy, Aryl-carbonyl, aliphatisches-C1-18-Alkoxyalkoxyalkoxyalkoxy und einer Hydroxylgruppe, wobei Het und Aryl wie nachstehend definiert sind; R8 ein Wasserstoffatom und/oder ein Rest Halogen-aliphatisches-C1-6 ist; Aryl ein Phenyl- oder Naphthylrest ist; Cyc ausgewählt ist aus: einem Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylest, und gegebenenfalls eine oder mehrere ungesättigte Stellen aufweist; Het ein gesättigtes oder ungesättigtes Heteroatomringsystem ist, ausgewählt aus: einem Benzimidazol-, Dihydrothiophen-, Dioxin-, Dioxan-, Dioxolan-, Dithian-, Dithiazin-, Dithiazol-, Dithiolan-, Furan-, Imidazol-, Morpholin-, Oxazol-, Oxadiazol-, Oxathiazol-, Oxathiazolidin-, Oxazin-, Oxadiazin-, Piperazin-, Piperadin-, Pyran-, Pyrazin-, Pyrazol-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Tetrahydrofuran- Tetrazin-, Thiadiazin-, Thiadiazol-, Thiatriazol-, Thiazin-, Thiazol-, Thiomorpholin-, Thiophen-, Thiopyran-Triazin- und Triazolrest; und Salzen und Solvaten davon.
  34. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei X ausgewählt ist aus: einem N-Atom, einer CH- und CCH3-Gruppe; Y ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls Y ein N-Atom ist, R1 abwesend ist, Z und A jeweils ein C-Atom sind und D eine CH-Gruppe ist; Z ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls Z ein N-Atom ist, R2 abwesend ist, Y und A jeweils ein C-Atom sind und D eine CH-Gruppe ist; A ein C- oder N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls A ein N-Atom ist, R3 abwesend ist, X und Y jeweils ein C-Atom sind und D eine CH-Gruppe ist; D eine CH-Gruppe oder ein N-Atom ist, mit der Maßgabe, dass, falls D ein N-Atom ist, Y, Z und A dann jeweils ein C-Atom sind; mit der weiteren Maßgabe, dass Y, Z und A und D nicht alle gleichzeitig ein C-Atom beziehungsweise eine CH-Gruppe bedeuten; R1 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, den Resten aliphatisches-C1-6, Hydroxyaliphatisches-C1-6, Di-aliphatisches-C1-6-amino, Di-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-6-aminosulfonyl, Aryl-aliphatisches-C1-6, R6-Aryl-aliphatisches-C1-6, Cyc-aliphatisches-C1-6, Het-aliphatisches-C1-6, C1-6-Alkoxy, Aryloxy, Aminocarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, einem Halogenatom und einer Nitrogruppe, wobei R6, Aryl, Cyc und Het wie nachstehend definiert sind; R2 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, den Resten aliphatisches-C1-6, N-Hydroxyimino-aliphatisches-C1-6, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Aryl, R6-Aryloxycarbonyl, Het, Aminocarbonyl, aliphatisches-C1-6-Aminocarbonyl, Aryl-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, R6-Aryl-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, Hetaliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-6-amino, Di-aliphatisches-C1-6aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-6-aminosulfonyl, Hydroxy-aliphatisches-C1-6aininocarbonyl, C1-6-Alkoxy-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, C1-6-Alkoxyaliphatisches-C1-6-amino, einem Halogenatom, einer Hydroxy- oder Nitrogruppe, den Resten aliphatisches-C1-6-Sulfonyl, Aminosulfonyl und aliphatisches-C1-6-Aminosulfonyl, wobei R6, Aryl und Het wie nachstehend definiert sind; R1 und R2 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus den Resten wie nachstehend für Het definier, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/oder einen Oxorest substituiert ist; R3 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, einem aliphatischen C1-6-Rest, einer Hydroxygruppe, den Resten Hydroxy-aliphatisches-C1-6, Di-aliphatisches-C1-6-amino, Di-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-6-aminosulfonyl-C1-6-alkoxy, Aryloxy, Het und einem Halogenatom, wobei Aryl und Het wie nachstehend definier sind; R2 und R3 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus den Resten wie nachstehend für Het definiert, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch einen C1-6-Alkyl- und/oder C1-6-Alkylcarbonylrest substituiert ist; R4 ausgewählt ist aus: den Resten R7-Sulfonyl, R7-Sulfonyl-aliphatisches-C1-6, aliphatisches-C1-6-Sulfonyl-aliphatisches-C1-6, R7-Aminosulfonyl, Di-aliphatisches-C1-6-amino, Di-aliphatisches-C1-6-aminocarbonyl, Di-aliphatisches-C1-6-aminosulfonyl, Di-aliphatisches-C1-6-aminosulfonyl-aliphatisches-C1-6, R7-Aminosulfonyl-aliphatisches-C1-6, Aminosulfonylamino, R7-aliphatisches-C1-6-Aminosulfonyl-aliphatisches-C1-6, Aryl, Het, R8-Aryl-aminosulfonyl, Het-aminosulfonyl und Aminoiminoaminosulfonyl, wobei R7, R5, Aryl und Het wie nachstehend definiert sind; R5 ein Wasserstoffatom ist; R4 und R5 gegebenenfalls verbunden sind, um einen kondensierten Ring, ausgewählt aus den Resten wie nachstehend für Het definiert, zu bilden, und der kondensierte Ring gegebenenfalls durch die Reste Oxo oder Dioxo substituiert ist; R6 ausgewählt ist aus: einer Hydroxygruppe, einem C1-6-Alkoxyrest und einem Halogenatom; R7 ausgewählt ist aus: einem Wasserstoffatom, den Resten aliphatisches-C1-6, Hydroxy-C1-6-alkoxy, Hydroxy-aliphatisches-C1-6, aliphatisches-C1-6-Carbonyl, Aryl-carbonyl, C1-12-Alkoxyalkoxyalkoxyalkoxyalkyl, einer Hydroxylgruppe, den Resten Aryl, Aryl-C1-6-alkoxy, Aryl-aliphatisches-C1-6, Het, Het-C1-6-alkoxy, Di-Het-C1-6-alkoxy, Het-aliphatisches-C1-6 und Di-Het-aliphatisches-C1-6; R8 eine Trifluormethylgruppe ist; Aryl eine Phenylgruppe ist; Cyc eine Cyclobutylgruppe ist; Het ein gesättigtes oder ungesättigtes Heteroatomringsystem ist, ausgewählt aus: einem Benzimidazol-, Dihydrothiophen-, Dioxolan-, Furan-, Imidazol-, Morpholin-, Oxazol-, Pyridin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Thiadiazol-, Thiazol-, Thiophen-, und Triazolrest; und Salzen und Solvaten davon.
  35. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 35 in Form eines im wesentlichen reinen geometrischen E-Isomeren.
  36. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 35 in Form eines im wesentlichen reinen geometrischen Z-Isomeren.
  37. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 35 in Form eines Gemisches aus geometrischen E-Isomeren und geometrischen Z-Isomeren in beliebigen Verhältnissen der geometrischen Isomeren.
  38. Verbindung gemäß Anspruch 1 in E-, Z- oder E- und Z-Form, ausgewählt aus: 4-{[(2-Oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yliden)methyl]amino }benzolsulfonamid; 4-{[(2-Oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yliden)methyl]amino}benzolsulfonamid; 3-[(1 H-Indazol-6-ylamino)methyliden]-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyrtdin-2-on; 3-[(6-Chinolinylamino)methyliden]-1,3-dihydro-2H-pyrrolo [3,2-b]pyridin-2-on; 4-{[(2-Oxo-1,2-dihydro-3H-pyrolo[2,3-b]pyridin-3-yliden)methyl]amino }benzolsulfonamid; 3-[(1H-Indazol-6-ylamino)methyliden]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-on; 3-[(6-Chinolinylamino)methyliden]-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-on; 4-{[(2-Oxo-5-phenyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yliden)methyl]amino}benzolsulfonamid; 3-[(1H-Indazol-6-ylamino)methyliden]-5-phenyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-on; 5-Phenyl-3-[(6-chinolinylamino)methyliden]-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-on; 4-({[5-(2-Furyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yliden]methyl}amino)benzolsulfonamid; 5-(2-Furyl)-3-[(1H-indazol-6-ylamino)methyliden]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-on; 5-(2-Furyl)-3-[(6-chinolinylamino)methyliden]-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-on; 4-({[2-Oxo-S-(3-thienyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yliden]methyl}amino)benzolsulfonamid; 3-[(1H-Indazol-6-ylamino)methyliden]-5-(3-thienyl)-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-on; 3-[(6-Chinolinylamino)methyliden]-5-(3-thienyl)-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-on; 4-{[(5-Brom-2-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yliden)methy1]amino}benzolsulfonamid; 5-Brom-3-[(1H-indazol-6-ylamino)methyliden]-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-on; 5-Brom-3-[(6-chinolinylamino)methyliden]-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-on; 4-{[(6-Chlor-2-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yliden)methyl]amino}benzolsulfonamid; 6-Chlor-3-[(1H-indazol-6-ylamino)methyliden]-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-on; 6-Chlor-3-[(6-chinolinylamino)methyliden]-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-on; Ethyl-3- {[4-(aminosulfonyl)anilino]methyliden}-2-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carboxylat; Ethyl-3-[(1H-indazol-6-ylamino)methyliden]-2-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carboxylat; und Ethyl-2-oxo-3-[(6-chinolinylamino)methyliden]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carboxylat; und pharmazeutisch verträglichen Salzen und Solvaten davon.
  39. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger, Verdünnungsmittel und/oder Excipienten.
  40. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 zur Verwendung in der Therapie.
  41. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung bei einem Tier, wobei die Erkrankung oder Störung mindestens einen Zustand, ausgewählt aus Abstoßung eines transplantierten Organs, Tumorwachstum, Chemotherapie-induzierter Alopezie, Chemotherapie-induzierter Thrombozytopenie, Chemotherapie-induzierter Leukopenie, Mukositis, Plantar-Palmar-Syndrom, Restenose, Arteriosklerose, rheumatische Arthritis, Angiogenese, Leberzirrhose, Glomerulonephritis, diabetische Nephrophatie, bösartige Nephrosklerose, thrombotische Mikroangiopathie, Glomerulopathie, Psoriasis, Diabetes mellitus, Entzündung,m neurodegenerative Erkrankung, Makuladegeneration, aktinische Keratose und hyperproliferative Störungen, umfasst.
  42. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung bei einem Tier, wobei die Erkrankung oder Störung eine Virusinfektion oder eukaryontische Infektion umfasst.
  43. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung bei einem Tier, wobei die Erkrankung oder Störung Alopezie umfasst.
  44. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung bei einem Tier, wobei die Erkrankung oder Störung mindestens einen durch eine Kinase vermittelten Zustand umfasst.
  45. Verwendung gemäß Anspruch 45, wobei die Kinase eine mitogenetisch aktivierte Proteinkinase ist.
  46. Verwendung gemäß Anspruch 45, wobei die Kinase ausgewählt ist aus: abl, ARaf, ATK, ATM, bcr-abl, Blk, BRaf, Brk, Btk, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDKS, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, c-fms, c-kit, c-met, cRafl, CSF1R, CSK, c-src, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, ERK1, ERK2, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFRS, Fgr, FLK-4, Fps, Frk, Fyn, GSK, gsk3a, gsk3b, Hck, IGF-1R, IKK, IKK1, IKK2, IKK3, INS-R, Integrin-verbundene Kinase, JAK, JAK1, JAK2, JAK3, JNK, Lck, Lyn, MEK, MEK1, MEK2, p38, PDGFR, PIK, PKB 1, PKB2, PKB3, PKC, PKCa, PKCb, PKCd, PKCe, PKCg, PKCI, PKCm, PKCz, PLK1, Polo-artige . Kinase, PYK2, fie1, tie2, TrkA, TrkB, TrkC, UL,13, UL97, VEGF-R1, VEGF-R2, Yes und Zap70.
  47. Verwendung gemäß Anspruch 45, wobei die Kinase ausgewählt ist aus: VEGF-R2, CDK1, CDK2, CDK3, Zap70, Lck und c-fms.
  48. Verwendung gemäß Anspruch 45, wobei die Kinase VEGF-R2 ist.
  49. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 42 bis 49, wobei die Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz davon in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht wird.
  50. Verwendung gemäß Anspruch 50, wobei die Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz davon in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht wird.
  51. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 42 bis 51, wobei das Tier ein Mensch ist.
  52. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 42 bis 52, wobei die Verbindung zusammen mit einem oder mehreren Mitteln und/oder Behandlungen gegen Krebs verabreicht wird.
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