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MX2008016398A - Compuestos enantiomericamente puros novedosos para el tratamiento de trastornos proliferativos. - Google Patents

Compuestos enantiomericamente puros novedosos para el tratamiento de trastornos proliferativos.

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Publication number
MX2008016398A
MX2008016398A MX2008016398A MX2008016398A MX2008016398A MX 2008016398 A MX2008016398 A MX 2008016398A MX 2008016398 A MX2008016398 A MX 2008016398A MX 2008016398 A MX2008016398 A MX 2008016398A MX 2008016398 A MX2008016398 A MX 2008016398A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
trans
chromen
methyl
pyrrolidin
hydroxymethyl
Prior art date
Application number
MX2008016398A
Other languages
English (en)
Inventor
Malcolm Mascarenhas
Meenakshi Sivakumar
Ankush Sarde
Pramod Kumar Jadhav
Manoj Shukla
Kalpana Joshi
Maggie Rathos
Original Assignee
Piramal Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Piramal Life Sciences Ltd filed Critical Piramal Life Sciences Ltd
Publication of MX2008016398A publication Critical patent/MX2008016398A/es

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Abstract

La presente invención se relaciona con un enantiómero (+)-trans enantioméricamente puro de un compuesto representado por la siguiente fórmula (I): (ver fórmula (I)) en donde R1, R2, R3, R4 y R9 son como se definió en la especificación; intermediarios enantioméricamente puros del mismo, con procesos para la preparación del compuesto enantioméricamente puro y sus intermediarios, y con una composición farmacéutica que comprende el compuesto enantioméricamente puro. El compuesto de fórmula (I) es útil para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la inhibición de la cinasa dependiente de la ciclina, tales como cáncer.

Description

COMPUESTOS ENANTIOMERICAMENTE PUROS NOVEDOSOS PARA TRATAMIENTO DE TRASTORNOS PROLIFERATIVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un enantiómero (+)-trans de pirrolidinas sustituidas con flavonas enantioméricamente puro, representado por la fórmula (I) , intermediarios enantioméricamente puros del mismo, procesos para su preparación respectiva, su uso como ingredientes activos en farmacéuticos, particularmente para el tratamiento de trastornos proliferativos tales como cáncer, y composiciones farmacéuticas que los comprenden.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los reguladores del ciclo celular han ganado una importancia muy extendida en las enfermedades proliferativas . Las cinasas dependientes de la ciclina (CDK) son una familia de enzimas que se activan en fases específicas del ciclo celular. Una amplia variedad de enfermedades están caracterizadas por la proliferación celular incontrolada que resulta de alguna falla en las trayectorias reguladoras en el ciclo celular [por ejemplo, sobreexpresión de la ciclinas o supresiones de los genes que codifican las CKI (proteínas inhibidoras de las CDK) ] . La sobreexpresión de la ciclina DI conduce a la desregulación de la actividad de la cinasa CDK4-D1 y por lo tanto, contribuye a una proliferación celular incontrolada. Con el conocimiento del papel de las CDK en la regulación del ciclo celular y el descubrimiento que aproximadamente 90% de todas las neoplasias están asociadas con la hiperactivación de las CDK, conduciendo a la inactivación de la trayectoria Rb, las CDK son objetivos atractivos para el desarrollo de fármacos antitumorales . El papel prominente de los complejos de CDK/ciclina cinasa, en particular los complejos de CDK4/ciclina cinasa DI, en la inducción de la proliferación celular y su desregulación en los tumores, los hace objetivos ideales para desarrollar agentes antiproliferativos altamente específicos. El flavopiridol y sus análogos son bien conocidos como inhibidores de las CDK efectivos y ofrecen un enfoque potencial para la terapia antiproliferativa. La solicitud de Patente de los Estados Unidos, publicada, copendiente no. 2004/0106581 describe compuestos novedosos útiles para inhibir las CDK y tienen buena selectividad y citotoxicidad contra varias líneas celulares proliferativas . Esta solicitud de patente está incorporada en la presente como referencia en su totalidad. Los compuestos novedosos descritos en al solicitud de patente mencionada anteriormente, tienen dos centros quirales y por lo tanto, pueden existir como cuatro enantiómeros , es decir, ( +)-trans, {-)-trans, ( +)-cis y (-)-cis. Es bien conocido en la técnica que los enantiómeros de un compuesto químico dado, a pesar de compartir una composición química idéntica, pueden tener acciones muy diferentes cuando se colocan en sistemas biológicos . Es con frecuencia el caso que un enantiómero proporcione los efectos benéficos mientras que el enantiómero opuesto puede ser dañino o inerte. Así, las ventajas asociadas con la administración de la mezcla racémica pueden mantenerse utilizando un solo enantiómero del compuesto, sin los efectos laterales adversos asociados . Los estudios establecen de manera específica que la actividad inhibidora de las CDK y la actividad antiproliferativa son debidas al enantiómero (+) -trans de las pirrolidinas sustituidas con flavonas representadas por la fórmula (I), más que el enantiómero (-) -trans. Sería deseable que el enantiómero (+) -trans de pirrolidinas sustituidas con flavonas, los compuestos de fórmula (I) , estuvieran disponibles en una forma sustancialmente libre de su enantiómero (-) -trans para proporcionar un método seguro y efectivo para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la inhibición de las cinasas dependientes de la ciclina (CDK) y también para el tratamiento de enfermedades asociadas con la proliferación celular excesiva, tales como el cáncer. En vista de este hallazgo, los presentes inventores han desarrollado un nuevo proceso para la preparación de un enantiómero {+)-trans de pirrolidinas sustituidas con flavonas enantioméricamente puro, representado por la fórmula (I) .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un enantiómero {+)-trans de pirrolidinas sustituidas con flavonas enantioméricamente puro, representado por la siguiente fórmula (I) (referidos aquí posteriormente como los compuestos de fórmula (I) ) y con un metabolito, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde las definiciones de Ri( R2, R3, R4 y R9 se proporcionan aquí posteriormente en la descripción detallada . Esta invención también se relaciona con un proceso para la preparación del compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) , o un metabolito, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. El proceso produce el enantiómero (+)-trans con una alta pureza química y enantiomérica y en alto rendimiento. Esta invención también se relaciona con intermediarios utilizados en el proceso para la preparación del compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) . Esta invención se relaciona además con un procedimiento para la resolución de un compuesto de fórmula (VIA) y sus derivados, compuesto el cual es un intermediario clave para la preparación del compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) . Esta invención se relaciona todavía además con una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno en un mamífero, mediado por la inhibición de las CDK, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) o una sal, solvato o profármaco del mismo, como el ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención se relaciona todavía además con una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno en un mamífero, asociado con la proliferación celular excesiva, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) o una sal, solvato o profármaco del mismo, como el ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención se relaciona todavía además, con un método para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mediado por la inhibición de las CDK para un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva del enantiómero (+) -trans de un compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) o un metabolito, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención se relaciona todavía además con un método para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno en un mamífero, asociado con la proliferación celular excesiva, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) o una sal, solvato o profármaco del mismo, como el ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1: HPLC quiral (Columna Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm) ) del ( - ) - trans- [l-metil-3 - (2 , 4 , 6-trimetoxifenil) -pirrolidin-2-il] -metanol obtenido como se describe en el Ejemplo 5. Figura 2: HPLC quiral (Columna Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm) ) de (-)- trans- [l-metil-3 -( 2 , 4 , 6 -trimetoxifenil ) -pirrolidin-2-il] -metanol obtenido como se describe en el Ejemplo 98 (Método de la técnica anterior) . Figura 3: HPLC quiral (Columna Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm) ) del clorhidrato de ( +) - trans-2- (2-clorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona obtenido como se describe en el Ejemplo 10.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención son útiles para inhibir las CDK, particularmente los complejos de CDK4/ciclina DI y encuentran uso en terapias antiproliferativas para enfermedades caracterizadas por un crecimiento celular excesivo, tales como cánceres, anormalidades cardiovasculares, inflamación y artritis, trastornos nefrológicos , parasitología, soriasis, enfermedad de Alzheimer, trastornos inmunológicos que involucran la proliferación indeseada de leucocitos, restenosis y otros trastornos proliferativos del músculo liso, infecciones virales e infecciones micóticas. La presente invención está dirigida de manera específica a un compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) y a un metabolito, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo. Como se mencionó aquí anteriormente, los compuestos descritos en la solicitud de Patente de los Estados Unidos, publicada, copendiente de la solicitante no. 2004/0106581, tienen dos centros quirales, y por lo tanto, pueden existir como cuatro enantiómeros, a saber, (+)-trans, (-)-trans, (+) -cis y (-)-cis. Más particularmente, la presente invención se relaciona con un enantiómero (+)-fcrans de pirrolidinas sustituidas con flavonas enantioméricamente puro representado en la presente por la fórmula (I) . La eficacia del compuesto racémico descrito en la solicitud de Patente de los Estados Unidos publicada no. 2004/0106581 y sus enantiómeros separados se ha estudiado de manera extensa por los presentes inventores. Se ha observado que sólo el enantiómero {+)-trans es activo. La presente invención ha hecho posible la proporción de un enantiómero (+)-trans enantioméricamente puro representado en la presente por la fórmula (I) , permitiendo por lo tanto una posible reducción en la dosis requerida del fármaco y sus efectos laterales. A continuación se listan las definiciones de varios términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos como se utilizan a través de la especificación (a menos que estén limitados de otra manera en casos específicos) , ya sea de manera individual o como parte de un grupo mayor. No deben interpretarse en el sentido literal. No son definiciones generales y son relevantes sólo para esta solicitud. Los términos "flavona" o "cromona" o sus análogos, significan compuestos que pueden representarse por la siguiente estructura básica: Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal y grupos alquilo de cadena ramificada. Además, a menos que se indique de otra manera, el término "alquilo" incluye grupos alquilo no sustituidos, así como grupos alquilo que están sustituidos con uno o más sustituyentes diferentes . Los ejemplos de residuos alquilo que contienen de 1 a 20 átomos de carbono son: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo y eicosilo, los n-isómeros de todos estos residuos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2 , 2 -dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, 2 , 3 , 4-trimetilhexilo, isodecilo, sec-butilo o ter-butilo. El término "alcoxi" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que tiene un radical oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, t-butoxi y similares.
El término "alquenilo" se refiere a grupos alifáticos no saturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un enlace doble, por ejemplo, 1, 2 ó 3 enlaces dobles, con la condición de que los enlaces dobles no estén localizados dentro de un grupo alquilo cíclico, de tal manera que resulte un sistema aromático. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-l-propenilo o 3-metil-2-butenilo. Además, a menos que se indique de otra manera, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo no sustituidos y sustituidos. El término "arilo" como se utiliza en la presente, se refiere a grupos hidrocarbono monocíclicos o policíclicos que tienen hasta 14 átomos de carbono en el anillo, en el cual al menos un anillo carbocíclico está presente que tiene un sistema de electrones pi conjugados. Los ejemplos de residuos arilo de (C6-Ci4) son fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo o antracenilo. Los ejemplos de residuos arilo de (C6-Ci0) son fenilo o naftilo. A menos que se indique de otra manera, y sin importar cualesquier sustituyentes específicos unidos a los grupos arilo que están indicados en la definición de los compuestos de fórmula (I) , los residuos arilo, por ejemplo, fenilo, naftilo o fluorenilo, pueden en general estar no sustituidos o sustituidos con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5, sustituyentes idénticos o diferentes. A menos que se indique de otra manera, los sustituyentes que pueden estar presentes en los grupos arilo sustituidos son: halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, ariloxi, amino, ciano, nitro, tiol, imina, amida o carbonilo (tales como carboxilo, formiato, carbamida, un éster, cetona o aldehido) , sulfhidrilo, éter silícico, tiocarbonilo (tal como tioéster, tioacetato o tioformiato) , sulfonilo, éster de aminoácido o un heterociclo que sea saturado, parcialmente no saturado o aromático. Los residuos de arilo pueden unirse vía cualquier posición deseada y en los residuos arilo sustituidos, los sustituyentes pueden localizarse en cualquier posición deseada. El término "heterociclo" se refiere a un anillo saturado, parcialmente no saturado o aromático que contiene cinco o seis átomos en el anillo, de los cuales 1, 2 ó 3 heteroátomos son idénticos o diferentes, seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde el heterociclo está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: halógeno, nitro, ciano, SR7, alquilo de Ci-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi de Ci-C4, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo de Ci-C4, alquilenhidroxilo de Ci-C4, CONH2, CONR5R6, S02NR5R6, cicloalquilo, NR5Re . El término "heteroátomo" como se utiliza en la presente significa un átomo de cualquier elemento diferente de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. El halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, de manera preferida flúor, cloro o bromo. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que tal sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, así como que representa un compuesto estable, que no se somete fácilmente a transformación tal como rearreglo, ciclización, eliminación, etc. Deberá notarse que se supone que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas tiene al átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias. El término "racémico" o "racemato" , y otros términos similares se refieren generalmente a proporciones equimolares de un enantiómero (+) y de un enantiómero (-) de un compuesto en una composición. El término "enantio-néricamente puro" se refiere a un compuesto o compuestos que está o están presentes en un exceso enantiomérico de más del 95%. De manera preferida, el exceso enantiomérico es mayor que el 97%. De manera más preferida, el exceso enantiomérico es mayor que el 99%. El término "exceso enantiomérico" se refiere a una diferencia entre la cantidad de un enantiomero y la cantidad de otro enantiomero que está presente en la mezcla del producto. Así, por ejemplo, un exceso enantiomérico del 96% se refiere a una mezcla de producto que tiene 98% de un enantiomero y 2% del otro enantiomero. El término "sustancialmente libre" significa que la cantidad del enantiomero (+)-trans predomina en la composición con relación al enantiomero (-)-trans del compuesto de fórmula (I) . De manera más específica, esto significa que la cantidad del enantiomero (+)-trans con relación al enantiomero (-)-trans en peso es de al menos aproximadamente 95%, de manera más preferida, mayor que el 97%. Como se utiliza en la presente, el término "profármacos" se refiere a formas del compuesto que son transformadas in vivo al compuesto original de acuerdo con la invención, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Así, los profármacos son compuestos que portan grupos que son eliminados mediante biotransformación para exhibir su acción farmacológica. Tales grupos incluyen porciones que son fácilmente escindidas in vivo del compuesto que las portan, compuesto el cual después de la escisión permanece o se vuelve farmacológicamente activo.
Tales grupos metabólicamente escindibles forman una clase bien conocida para los practicantes de la técnica. El término "sal o sales farmacéuticamente aceptables", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, incluye sales de grupos básicos o ácidos del compuesto de la invención, que son grupos que son capaces de formar sales. En el caso de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) que contienen uno o más grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus sales farmacéuticamente o toxicológicamente aceptables correspondientes. Los compuesto de fórmula (I) que contiene uno o más grupos básicos, es decir, grupos que pueden protonarse y que pueden utilizarse de acuerdo con la invención en la forma de sus sales de adición de ácido con ácidos inorgánico u orgánicos no tóxicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen: ácido bórico, ácido perclórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico y otros ácidos inorgánicos conocidos por la persona con experiencia en la técnica. Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen: ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido pamoico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido fenilacético, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido sulfanílico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido fumárico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido etan disulfónico, ácido oxálico, ácido isetiónico, ácido cetoglutárico, ácido bencensulfónico, ácido glicerofosfórico y otros ácidos orgánicos conocidos por la persona con experiencia en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) que contienen grupos ácidos pueden utilizarse de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales de metales alcalinos como sales de litio (Li) , sodio (Na) y potasio (K) . Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto que contiene una porción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales se preparan poniendo en contacto la base o el ácido libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido o la base inorgánico u orgánico que forma la sal deseada en un solvente o dispersante adecuado o mediante intercambio de aniones o intercambio de cationes con otras sales. Los solventes adecuados son, por ejemplo, acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, THF, dioxano o mezclas de estos solventes . La presente invención incluye además todos los solvatos de los compuestos de fórmula (I) , por ejemplo, hidratos o aductos con alcoholes y también derivados y profármacos de los compuestos de fórmula (I) , que contienen grupos fisiológicamente tolerables y escindibles, por ejemplo, éteres y amidas. Varios polimorfos de los compuestos de fórmula (I) que forman parte de esta invención pueden prepararse mediante la cristalización de los compuestos de fórmula (I) bajo diferentes condiciones. Por ejemplo, utilizando diferentes solventes utilizados comúnmente o sus mezclas para la cristalización; cristalización a diferentes temperaturas; varios modos de enfriamiento, que varían de enfriamiento muy rápido a muy lento durante las cristalizaciones. Los polimorfos pueden también ser obtenidos mediante calentamiento o fusión del compuesto, seguido por enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos puede determinarse mediante espectroscopia IR, espectroscopia RMN con sonda sólida, calorimetría de exploración diferencial, difracción con polvo de rayos X u otras de tales técnicas . En donde la estereoquímica se describe en las estructuras, representa una configuración relativa más que absoluta . La presente invención se relaciona con un compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) , con un metabolito, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo. (l) en donde, Ri es fenilo, que está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: halógeno, nitro, ciano, alquilo de Ci - C4 , fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi de Ci - C4 , hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo de C1-C4, alquilenhidroxilo de C1-C4, CONH2 , CONR5R6 , S02 R5R6, cicloalquilo, NR5R6 / SR7 o es un heterociclo, que está saturado, parcialmente no saturado o un anillo aromático que contiene cinco o seis átomos en el anillo, de los cuales 1, 2 ó 3 son heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde el heterociclo está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi de Ci - C4 / hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo de C1-C4, alquilenhidroxilo de Ci - C4 í CONH2 , CONR5Rs , S02NR5R6 cicloalquilo, NR5R6 y SR7 ; en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno de manera independiente de: hidrógeno, alquilo de C1-C4, alcoxicarbonilo de C1-C4, alquilcarbonilo de Ci - C4 , arilo; o R5 Y Rs junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional; y R7 puede seleccionarse de hidrógeno, alquilo de Ci - C4 , arilo, SR10 en donde Ri0 puede seleccionarse de alquilo de Ci - C4o arilo; R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente de: halógeno, hidroxilo y OR8 ; en donde R8 es alquilo de C1 - C10 sustituido o no sustituido, alcanoilo de Ci - C4 , aroilo sustituido o no sustituido; R4 es alquilenhidroxilo de C1-C4; y R9 es hidrógeno o alquilo de Cx - Gj . En las modalidades alternas preferidas de los compuestos enantioméricamente puros de fórmula (I) , los grupos R1-R3 y R9, de manera independiente uno del otro, tienen los significados preferidos dados a continuación: Rx es fenilo, que está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi de C1-C4, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo de C1-C4, alquilenhidroxilo de Ci - C4 # CONH2 , CONR5R6 , S02NR5R6 , cicloalquilo, NR5R6 y SR7 ; R2 y R3 son OR8 , en donde R8 es como se definió y es el mismo o diferente para R2 y R3; R9 es alquilo de Ci - C4 ; o un metabolito, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de las modalidades preferidas. De acuerdo con la presente invención, el compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) más preferido, o una sal o profármaco del mismo, se selecciona de: (+) -trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5 , 7-dimetoxi-cromen-4-ona; (+) - trans-2- (2-clorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; clorhidrato de la (+)- rans-2- (2-clorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen- 4 -ona; (+) -trans-2- (2-cloro-5-fluorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -5 , 7-dimetoxi-cromen-4 -ona ; (+) -trans-2- (2-cloro-5-fluorofenil) -5,7- dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; clorhidrato de la ( +) - trans-2- (2-cloro-5 fluorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; (+) -trans-2- (2-bromo-5-fluorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4 -ona; ( + ) - trans-2- (2-bromo-5-fluorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; clorhidrato de la (+)- trans-2- (2 -bromo-5 fluorofenil) -5 , 7 -dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; metansulfonato de la (+) - trans-2- (2 -bromo- 5 fluorofenil) -5, 7 -dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; (+) - trans-2- (2 , 4-dicloro-5-fluorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4 -ona ; (+) - trans-2- (2 , 4-dicloro-5-fluorofenil) -5,7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona ; clorhidrato de la (+)- trans-2- (2 , 4-dicloro-5 fluorofenil) -5 , 7 -dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil- pirrolidin-3 -il) -cromen-4-ona raetansulfonato de la (+)- trans-2- (2 , 4-dicloro-5-fluorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; citrato de la (+) - trans-2- (2 , 4-dicloro-5-fluorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; tartarato de la (+) - trans-2- (2 , 4-dicloro-5-fluorofenil) -5 , 7 -dihidroxi- 8 - (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona; maleato de la (+) - trans-2- (2 , 4 -dicloro-5-fluorofenil) -5 , 7 -dihidroxi- 8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; acetato de la (+)- trans-2- (2 , 4-dicloro-5-fluorofenil) -5, 7 -dihidroxi- 8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; sulfato de la (+) - trans-2- (2 , 4-dicloro-5-fluorofenil) -5, 7 -dihidroxi- 8- ( 2 -hidroximetil- l-metil-pirrolidin-3 -il) -cromen-4-ona; nitrato de la (+) - trans-2 - (2 , 4 -dicloro-5-fluorofenil) -5, 7 -dihidroxi- 8- ( 2 -hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona ; ( + ) - trans-2- (2, 4 -diclorofenil) -8 - ( 2 -hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -5 , 7-dimetoxi-cromen-4 -ona; (+) - trans-2- (2, 4 -diclorofenil) -5 , 7 -dihidroxi- 8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona; clorhidrato de la (+) - trans-2- (2 , 4-diclorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; (+) -trans-2- (4 -bromo-2 -clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4 -ona ; (+) - trans-2- (4-bromo-2-clorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona; clorhidrato de la (+)- trans-2- (4 -bromo- 2-clorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona ; ( + ) -trans-2- (2-cloro-4-cianofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -5 , 7-dimetoxi-cromen-4-ona; clorhidrato de la (+) - trans-2- (2-cloro-4-cianofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5,7-dimetoxi-cromen-4 -ona; (+) - trans-2- (2-cloro-4 -cianofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona ; clorhidrato de la (+)- trans-2- (2-cloro-4-cianofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona ; (+) -trans-2- (2-cloro-4-trifluorometilfenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7 -dimetoxi-cromen- 4 -ona; (+) - trans-2- (2-cloro-4-trifluorometilfenil) -5,7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; clorhidrato de la (+) - trans-2- (2-cloro-4-trifluorometilfenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona; (+) -trans-2- (2-cloro-4-nitrofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5 , 7-dimetoxi-cromen-4-ona; clorhidrato de la (+)- rans-2- (2-cloro-4-nitrofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4 -ona; gluconato de la (+)- trans-2- (2-cloro-4-nitrofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5,7-dimetoxi-cromen-4 -ona ; (+) -trans-2- (2 -cloro-4 -nitrofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona ; clorhidrato de la (+) - trans-2- (2-cloro-4-nitrofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona ; (+) -trans-2- (4 -amino-2 -clorofenil) -8- (2-hidroximetil - 1 -metil -pirrolidin- 3 - il ) - 5 , 7 -dimetoxi-cromen-4 -ona ; (+) - rans-2- (4 -amino-2 -clorofenil) -5 , 7-dihidroxi- 8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; (+) - trans-2- (2-cloro-4-raetilaminofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; clorhidrato de la (+)- trans-2- (4-amino-2 clorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; clorhidrato de la (+) - trans-2- (2-cloro-4 metilaminofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; (+) -trans-2- (2-cloro-4-pirrolidin-l-il-fenil) -8-(2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -5 , 7-dimetoxi-cromen-4 -ona; (+) -trans-2- (2-cloro-4-pirrolidin-l-il-fenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroxi-metil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; clorhidrato de la (+)- trans-2- (2-cloro-4 pirrolidin-l-il-fenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroxi-metil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; (+) -trans-2- (2-cloro-4 -isopropilaminofenil) -8- (2 hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4 -ona ; (+) - rans-2- (2-cloro-4-isopropilaminofenil) -5,7-dihidroxi-8- (2-hidroxi-metil-l-metil-pirrolidin-3-il) -crornen-4 -ona ; clorhidrato de la ( +) - trans-2- (2-cloro-4-isopropilaminofen.il) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroxi-metil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona; (+) - trans-2- (2 , 4-dibromofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4-ona; (+) - trans-2- (2, 4 -dibromofenil) -5 , 7-dihidroxi-8-( 2 -hidroximetil - 1-metil-pirrolidin- 3 - il) -cromen-4 -ona ; clorhidrato de la (+) - rans-2- (2, 4 -dibromofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona; (+) -trans-2- (2-bromo-4-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4 -ona ; (+) -trans-2- (2-bromo-4 -clorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; clorhidrato de la (+)- trans-2- (2-bromo-4-clorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- ( 2 -hidroximetil -1-metil-pirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona; (+) -trans-2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -7-metoxi-cromen-4-ona; clorhidrato de la ( +)- rans-2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -7-metoxi-cromen-4 -ona; gluconato de la (+)- trans-2- (2-clorofenil) -5- hidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -7-raetoxi - cromen-4 -ona ; (+) - trans-2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-8- (2-hidroximetil) -l-metil-pirrolidin-3-il) -7- (2-metoxietoximetoxi) -cromen-4-ona; gluconato de la (+)- trans-2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-8- (2-hidroximetil) -l-metil-pirrolidin-3-il) -7- (2-metoxietoximetoxi ) -cromen-4 -ona; clorhidrato de la ( + ) - trans-2- (2-clorofenil) -8-(2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5 , 7 -dimetoxi-crornen-4 -ona; citrato de la (+)- trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil - 1 -metil-pirrolidin- 3 - il ) - 5 , 7 -dimetoxi -cromen-4 -ona ; tartarato de la (+)- rans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7 -dimetoxi -cromen-4 -ona ; glutamato de la (+)- trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4-ona; maleato de la ( + )- trans-2- (2-cloro-fenil) -8- (2-hidroximetil-1 -metil-pirrolidin- 3 -il) -5 , 7 -dimetoxi-cromen-4 -ona ; nitrato de la (+)- trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil -pirrolidin- 3 -il) -5, 7 -dimetoxi-cromen- 4 -ona ; acetato de la (+) - trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7 -dimetoxi- cromen-4 -ona ; gluconato de la ( + ) - trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -5 , 7 -dimetoxi -cromen-4 -ona ; éster 3- [2- (2-clorofenil) -5, 7-dihidroxi-4-oxo-4H-cromen-8-il] -l-metil-pirrolidin-2-il metílico del ácido (+) - trans-acético; clorhidrato del éster 3- [2- (2-clorofenil) -5, 7-dihidroxi-4-oxo-4H-cromen-8-il] -l-metil-pirrolidin-2-il metílico del ácido (+)- trans-acético; éster 8- (2-acetoximetilpirrolidin-3-il) -2- (2-cloro-fenil) -5-hidroxi-4-oxo-4H-cromen-7-ílico del ácido (+) -trans-acético; éster 8- (2-benzoiloximetilpirrolidin-3-il) -2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-4-oxo-4H-cromen-7-ílico del ácido (+) - trans-benzoico; clorhidrato del éster 8-(2-benzoiloximetilpirrolidin-3-il) -2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-4-oxo-4H-cromen-7-ílico del ácido (+)- trans-benzoico; éster 2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-8- (l-metil-2-octanoiloximetil-pirrolidin-3 -il) -4-oxo-4H-cromen-7-ílico del ácido (+) - trans-octanoico; éster 3- [2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-7-metoxi-4-oxo-4H-cromen- 8 -il] -1-metil-pirrolidin-2 -ilmetilico del ácido (+) - trans-acético; y éster 3- [2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-7- (2-metoxietoximetoxi) -4-oxo-4H-cromen-8-il] -1-metil-pirrolidin-2-ilmetilico del ácido (+)- trans-acético. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) . Un enfoque conocido en la técnica proporciona un enantiómero único separando una mezcla racémica del compuesto al final de la secuencia de reacción. El presente enfoque es separar los enantiómeros varios pasos antes en la secuencia y por lo tanto, proporciona un proceso eficiente. Los presentes inventores han identificado un compuesto racémico representado por la fórmula (VIA) siguiente, como ideal para la separación.
(±)-VIA en donde R2, R3, 4 y R9 son como se definió, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El proceso de resolución de la presente invención comprende hacer reaccionar un compuesto racémico representado por la fórmula ( (±) -VIA) con un auxiliar quiral en la presencia de un solo solvente para obtener la mezcla correspondiente de sales diastereoméricas de los enantiómeros ( +) y (-) de un compuesto de fórmula (VIA) , separando las sales diastereoméricas respectivas y tratando la sal diastereomérica del enantiómero (-) con una base para obtener la base libre del enantiómero (-) deseado del compuesto representado por la siguiente fórmula. (enantiómero (-)) En el proceso de resolución de acuerdo con la presente invención, el auxiliar quiral se selecciona de: ácido ( - ) -dibenzoil tartárico ((-)-DBTA), ácido (+) -dibutil tartárico, ácido (-)-dibutil tartárico, ácido (+) -cetopínico, ácido ( - ) -cetopínico, ácido ( +) -canfor-10-sulfónico, ácido ( - ) -canfor-10-sulfónico, ácido (+)canfórico y ácido ( - ) -canfórico . El auxiliar quiral más preferido es el ácido ( - ) -dibenzoil tartárico ((-)-DBTA). El solvente único utilizado en el paso de resolución puede seleccionarse de: metanol, isopropanol, éter diisopropílico, acetato de etilo y cloroformo. El solvente más preferido es el metanol . La base puede seleccionarse de: bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. La base más preferida es el carbonato de sodio. Más particularmente, se proporciona un proceso para la resolución de un compuesto racémico de fórmula (VIA) , en donde R2 y R3 son metoxi, R9 es metilo y R4 es hidroximetilo, el compuesto se conoce químicamente como el (±) - trans- [l-metil-3- (2,4, 6-trimetoxi-fenil) -pirrolidin-2-il] metanol (designado en la presente como el Compuesto A) . Se describe un procedimiento para la resolución del compuesto A en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos publicada copendiente de la solicitante No. 2004/010658. Este proceso involucra numerosos pasos de cristalización y de recristalización. El compuesto resuelto (-) -trans- [l-metil-3- (2,4, 6-trimetoxi-fenil) -pirrolidin-2-il] -metanol (designado en la presente como el Compuesto B) se obtiene en un rendimiento del 22-30% y la resolución óptica reportada fue de -17.7° (c = 1.1, metanol) . En una modalidad preferida de la presente invención, un proceso que involucra la resolución del compuesto intermediario de fórmula (VIA) , específicamente el compuesto A, comprende hacer reaccionar el compuesto A con (-)-DBTA (ácido ( - ) -dibenzoil tartárico) como un auxiliar quiral de metanol para proporcionar las sales de tartarato de dibenzoilo cristalizadas de (+) y (-)-trans- [l-metil-3- (2,4, 6-trimetoxi-fenil) -pirrolidin-2-il] -metanol. La sal de tartarato de (-) -dibenzoilo preferida del compuesto B se convierte a continuación a su base libre mediante el tratamiento de la sal diastereomérica con carbonato de sodio. La pureza enantiomérica del compuesto B obtenido mediante el proceso de la presente invención se evaluó y se comparó con aquella obtenida utilizando el proceso de resolución reportado en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos publicada No. 2004/0106581, mencionada anteriormente, utilizando HPLC quiral. Se ha establecido que el compuesto B obtenido de acuerdo con el proceso de la presente invención es un isómero único con un 100% de e.e. Mientras que el compuesto B se obtuvo en un 88.3% de e.e cuando se prepara de acuerdo con el proceso descrito en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2004/0106581. Así, no sólo los enantiómeros únicos obtenidos mediante el proceso de acuerdo con la presente invención tienen una pureza enantiomérica mayor en comparación con los enantiómeros únicos obtenidos mediante el proceso conocido, sino que el proceso de acuerdo con la presente invención es más simple y más efectivo en costo que el proceso conocido, puesto que involucra una reacción de un solo paso para obtener la sal diastereomérica, a saber, la sal de tartrato de dibenzoilo. El presente proceso involucra una sola cristalización. El uso del auxiliar quiral (-)-DBTA tiene la ventaja adicional de que es comparativamente más barato que el (+) -DBTA, que se utiliza en el proceso reportado en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos publicada no. 2004/0106581, reduciendo por lo tanto el costo total de producción. El compuesto racémico de fórmula (VIA) , un intermediario clave en la preparación del compuesto de fórmula (I) , puede prepararse como se definió en el siguiente Esquema de Reacción 1.
V (±)-VIA (en donde R4 es CH20H) ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Los pasos de preparación hasta el compuesto de fórmula (V) iniciando a partir del compuesto de fórmula (II) se describieron en la US-A-4 900 727, que se incorpora en la presente como referencia. En la conversión del compuesto de fórmula (V) a aquél de fórmula (VIA) en el esquema de reacción anterior, la función hidroxilo en el anillo de piperidina puede convertirse a un grupo saliente tal como tosilo, mesilo, triflato o haluro mediante el tratamiento con un reactivo apropiado tal como cloruro de p-toluensulfonilo, cloruro de metansulfonilo, anhídrido tríflico o pentacloruro de fósforo en la presencia de nucleófilos de oxígeno tales como trietilamina, piridina, carbonato de potasio o carbonato de sodio, seguido por la contracción del anillo en la presencia de nucleófilos de oxígeno tales como acetato de sodio o acetato de potasio en un solvente alcohólico tal como isopropanol, etanol o propanol. La contracción del anillo involucrada en este paso, puede efectuarse antes de la formación de la flavona como se describió en el esquema de reacción anterior o puede hacerse después de la construcción de la flavona con las sustituciones deseadas. Una modalidad de la presente invención es un enantiómero (-)-trans enantioméricamente puro de un compuesto de fórmula (VIA) como se definió anteriormente, en donde la pureza enantiomérica es como se definió. Otra modalidad de la presente invención es el uso del enantiómero (-)-trans enantioméricamente puro de un compuesto intermediario de fórmula (VIA) como se definió, para la preparación de un compuesto enantioméricamente puro de fórmula (1) como se definió. Utilizando un intermediario que tiene una alta pureza enantiomérica como un compuesto de inicio en el proceso, el enantiómero ( +) -trans de pirrolidinas sustituidas con flavona resultante representado por la fórmula (I) producido mediante el proceso, tiene una alta pureza enantiomérica correspondiente . De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, ésta proporciona un proceso para la preparación de un enantiómero (+) -trans enantioméricamente puro de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, del enantiómero (-)-trans enantioméricamente puro resuelto del compuesto intermediario de fórmula (VIA), proceso el cual comprende: (a) tratar el enantiómero (-) -trans enantioméricamente puro resuelto del compuesto intermediario de fórmula (VIA) , VIA en donde R2, R3, R4 y R9 son como se definió, con anhídrido acético en la presencia de un catalizador de ácido de Lewis para obtener un compuesto acetilado resuelto de fórmula (VIIA) , en donde R2, R3 y R9 son como se definió y R4 es CH2OC(0) CH3; (b) hacer reaccionar el compuesto acetilado resuelto de fórmula (VIIA) con un ácido de fórmula RiCOOH o un ácido clohrídrico de fórmula RxCOCl o un anhídrido ácido de fórmula (RiCO)20 o un éster de fórmula R1COOCH3, en donde Ri es como se definió aquí anteriormente, en la presencia de una base o un solvente para obtener un compuesto resuelto de fórmula (VIIIA) ; VIIIA en donde R1( R2, R3 y R9 son como se definió aquí anteriormente y R4 es CH2OC (0) CH3 ; (c) tratar el compuesto resuelto de fórmula (VIIIA) con una base en un solvente adecuado para obtener el compuesto de ß-dicetona resuelto correspondiente de fórmula (IXA) ; IXA en donde Rlf R2, R3 y R9 son como se definió aquí anteriormente y R4 es CH2OC(0)CH3; (d) tratar el compuesto de ß-dicetona resuelto de fórmula (IXA) con un ácido tal como ácido clorhídrico para obtener el compuesto ciclizado correspondiente de fórmula (XA) , XA en donde R1# R2, R3 y R9 son como se definió aquí anteriormente, R4 es CH2OH; (e) someter el compuesto de fórmula (XA) a desalquilación calentándolo con un agente desalquilante a una temperatura que varía de 120- 180 °C para obtener el enantiómero (+)-trans del compuesto de fórmula (I) (en donde R2 y R3 representan hidroxi) y, opcionalmente, convertir el compuesto en su sal farmacéuticamente aceptable . El catalizador de ácido de Lewis utilizado en el paso (a) anterior, puede seleccionarse de: BF3/ Et20, cloruro de zinc, cloruro de aluminio y cloruro de titanio. La base utilizada en el paso (b) del proceso puede seleccionarse de trietilamina, piridina y una combinación de DCC-DMAP. Será evidente para aquellos con experiencia en la técnica, que el rearreglo del compuesto de fórmula (VIIIA) al compuesto de ß-dicetona correspondiente de fórmula (IXA) es conocido como un rearreglo de Baker-Venkataraman (J. Chem. Soc, 1381 (1933) y Curr. Sci., 4, 214 (1933)). La base utilizada en el paso (c) del proceso puede seleccionarse de: hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio, hidruro de sodio e hidruro de potasio. La base más preferida es hexametildisilazida de litio. El agente desalquilante utilizado en el paso (e) de proceso para la desalquilacion del compuesto de fórmula (IXA) puede seleccionarse de: clorhidrato de piridina, tribromuro de boro, eterato de trifluoruro de boro y tricloruro de aluminio. El agente desalquilante más preferido es clorhidrato de piridina. Un proceso alterno para la preparación del compuesto de fórmula (I) comprende los pasos de: (i) hidrolizar el compuesto acetilado resuelto de fórmula (VIIA) (obtenido en el paso (a) del proceso descrito aquí anteriormente) con una base en la presencia de un solvente para obtener el alcohol resuelto correspondiente de fórmula (XIA) ; XIA en donde R2/ R3 y R9 son como se definió aquí anteriormente; (ii) tratar el compuesto resuelto de fórmula XIA con un ácido de fórmula RiCOOH o un cloruro ácido de fórmula RiCOCl o un anhídrido ácido de fórmula (RiCO)20, o un éster de fórmula R1COOCH3, en donde Ri es como se definió aquí anteriormente, en la presencia de una base y un solvente adecuado bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por la ciclización catalizada con ácido para obtener un compuesto de fórmula (XA) ; (iii) someter el compuesto resuelto de fórmula (XA) a desalquilación calentándolo con un agente desalquilante a una temperatura que varía de 120-180 °C para obtener el enantiómero (+) resuelto del compuesto de fórmula (I) (en donde R2 y R3 representan un grupo hidroxilo) y opcionalmente , convertir el compuesto resultante en su sal farmacéuticamente aceptable.
En el paso (i) del proceso alterno, la base puede seleccionarse de hidróxido de sodio e hidróxido de potasio y el solvente puede seleccionarse de: metanol y etanol. En el paso (ii) del proceso alterno, la base puede seleccionarse de hidruro de sodio e hidruro de potasio y el solvente puede seleccionarse de: dimetilformamida, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. La presente invención también se relaciona con todos los intermediarios resueltos que son críticos para la síntesis del enantiómero (+)-trans enantioméricamente puro de un compuesto de fórmula general (I) . Más particularmente los intermediarios enantioméricamente puros que se incluyen dentro del alcance de la presente invención son compuestos de fórmula (VIA) , (VIIA) , (VIIIA) , (IXA) , (XA) y (XIA) : En los compuestos de fórmula (VIA) , (VIIA) , (VIIIA) , (IXA), (XA) y (XIA) los sustituyentes Rlt R2, R3 , R4 y R9 son como se definió aquí anteriormente. En una modalidad específica de la presente invención, la desmetilación selectiva del compuesto de fórmula (XA) [en donde Rx es fenilo sustituido con Ri0 y Rn, en donde Rio y Rn representan de manera independiente un grupo seleccionado de: halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi de C1-C4, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo de C1-C4, alquilenhidroxilo de C1-C4, CONH2, CONR5R6, S02NR5R6, cicloalquilo, NR5R6, SR7; y R4 es CH2OH] , se lleva a cabo como se describe en el siguiente Esquema de Reacción 2.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 Como se ilustra en el Esquema de Reacción 2 anterior, el grupo hidroxi en el compuesto de fórmula (XA) está protegido con un grupo protector adecuado, tal como un grupo acetilo, tratando el compuesto de fórmula (XA) con un reactivo apropiado como cloruro de acetilo o anhídrido acético en la presencia de una base seleccionada de: hidruro de sodio, hidruro de potasio, piridina, trietilamina y dimetilaminopiridina (DMAP) para obtener el compuesto acetilado de fórmula XIIA. El compuesto de fórmula XIIA se trata a continuación con un agente desmetilante tal como eterato de trifluoruro de boro para obtener el compuesto de fórmula XIIIA. Esta invención también abarca los profármacos de los compuestos enantioméricamente puros de fórmula (I) y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y métodos de tratamiento a través de la administración de tales profármacos . Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de un profármaco de un compuesto resuelto de fórmula (I) , proceso el cual comprende, tratar el compuesto resuelto de fórmula (I) , en donde R2 y R3 son hidroxilo, con un ácido o un cloruro ácido en la presencia de una base para proporcionar un profármaco del compuesto resuelto de fórmula (I) , en donde R2 es hidroxi, R3 es hidroxi, OCOR o OR, y R4 es alquilenOH o alquilenOC (0) R; en donde R es alquilo o arilo. Uno de tales profármacos es un compuesto de la fórmula (XIVA) . Un ejemplo de la preparación de un profármaco del compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) se describe en el siguiente Esquema de Reacción 3.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 El proceso comprende hacer reaccionar el compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) , en donde R2 y R3 son grupos hidroxi, con un ácido o un cloruro ácido en la presencia de una base seleccionada de: hidruro de sodio, hidruro de potasio, piridina, trimetilamina y DMAP para proporcionar el profármaco del enantiómero (+)-trans enantioméricamente puro de fórmula (XIVA) , en donde R2 es hidroxi, R3 es OC(0)R, R4 es alquilenOC (O) R; en donde R es alquilo o arilo. En los compuestos de fórmula XIVA y I, R10 y Rn son como se definió anteriormente. De acuerdo con la presente invención, los compuestos de fórmula general (I) son inhibidores de las CDK, particularmente complejos de CDK/ciclina y encuentran uso en terapias antiproliferativas para las enfermedades caracterizadas por un crecimiento celular excesivo, tales como cánceres, anormalidades cardiovasculares, trastornos nefrológicos , soriasis, parasitología, enfermedad de Alzheimer, inflamación y artritis, trastornos inmunológicos que involucran la proliferación indeseada de los leucocitos, restenosis y otros trastornos proliferativos del músculo liso, infecciones virales e infecciones micóticas . La presente invención se relaciona así con los compuestos enantioméricamente puros de fórmula (I) , y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o sus profármacos para utilizarse como productos farmacéuticos (o medicamentos) , con el uso de los compuestos enantioméricamente puros de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para la producción de farmacéuticos para la inhibición de la proliferación celular o para la terapia o profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente, por ejemplo, para la producción de farmacéuticos para la terapia y profilaxis del cáncer, inflamación y artritis, soriasis, enfermedades óseas, infecciones micóticas o virales, trastornos cardiovasculares, enfermedad de Alzheimer, etc., y con métodos de tratamiento con tales propósitos, incluyendo métodos para las terapias y profilaxis. La presente invención se relaciona además con composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad efectiva de al menos un compuesto enantioméricamente puro de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos, además de un portador farmacéuticamente aceptable acostumbrado, opcionalmente, con otros agentes antiproliferativos activos, y con un proceso para la producción de un producto farmacéutico, que comprende llevar al menos un compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) en una forma de administración adecuada utilizando un portador farmacéuticamente adecuado y fisiológicamente tolerable y si es apropiado, compuesto activos y/o aditivos adecuados adicionales. Estas composiciones pueden prepararse aplicando técnicas bien conocidas en la técnica, tales como aquéllas enseñadas en "Remington ' s Pharmaceutical Sciences" , publicado por ack Publishing Co., o "Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems" (Sexta edición) , publicada por Williams & Wilkins, (1995) , cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. La presente invención también se relaciona con un método para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos asociados con la proliferación celular excesiva, caracterizado porque se usa al menos un compuesto enantioméricamente puro de fórmula general (I) , como la sustancia farmacéuticamente activa. Las composiciones farmacéuticas contienen normalmente de aproximadamente 1 a 99%, de manera preferida, de aproximadamente 5 a 70%, de manera aún más preferida, de aproximadamente 10 a aproximadamente 30% en peso de los compuestos enantioméricamente puros de fórmula (I) y/o sus sales y/o sus profármacos fisiológicamente tolerables. La cantidad del ingrediente activo del compuesto enantioméricamente puro la fórmula (I) y/o sus sales y/o sus profármacos fisiológicamente tolerables en las composiciones farmacéuticas normalmente es de aproximadamente 5 a 500 mg. La dosis de los compuestos enantioméricamente puros de esta invención, que se va a administrar, puede cubrir una amplia gama. La dosis a ser administrada diariamente se va a seleccionar para adecuarse al efecto deseado. Aproximadamente 20 a 1,000 mg se administran de manera preferida diariamente por paciente. Si se requiere, también pueden administrarse dosis más altas o más bajas. Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse para obtener una cantidad del ingrediente activo que es efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particular, sin ser tóxico para el paciente . El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto particular de la presente invención empleado, o el éster, sal o amida del mismo, la ruta de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto particular que se emplea, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con los compuestos particulares empleados, la edad, sexo, peso, condición, salud general e historial médico previo del paciente que se está tratando, y factores bien conocidos en el campo médico. Los productos farmacéuticos pueden administrarse oralmente, incluyendo sublingualmente, por ejemplo, en la forma de pildoras, tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes o elíxires. La administración, sin embargo, también puede llevarse a cabo: rectal o vaginalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios; parenteralmente, por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutáneamente, incluyendo mediante el uso de técnicas de infusión, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables estériles; tópicamente, por ejemplo, en la forma de cremas, ungüentos, lociones, espumas, geles, emulsiones, soluciones, tinturas, magmas o parches transdérmicos ; o mediante otras rutas, por ejemplo, oftálmica, óptica, nasal, o en otras formas, por ejemplo, aerosoles, inhalantes o rocíos nasales. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan de una manera conocida per se y familiar para alguien con experiencia en la técnica. Los portadores y/o aditivos inorgánicos y/o orgánicos, inertes, farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse además de los compuestos de fórmula (I) y/o sus sales y/o sus profármacos fisiológicamente tolerables. Para la producción de pildoras, tabletas, tabletas recubiertas y cápsulas de gelatina dura, es posible utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, goma arábica, magnesia o glucosa, etc. Los portadores para las cápsulas de gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, cera, aceites naturales o endurecidos, etc. Los portadores adecuados para la producción de soluciones, por ejemplo, soluciones para inyección o de emulsiones o jarabes son, por ejemplo, agua, solución de fisiológica de cloruro de sodio o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol o glicerol, soluciones de azúcar, tales como soluciones de glucosa o soluciones de manitol, o una mezcla de los varios solventes que se han mencionado. Los aditivos que pueden utilizarse son, por ejemplo, rellenos, antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, desespumantes, correctivos del sabor, conservadores, solubilizantes o colorantes . Los portadores y aditivos farmacéuticamente aceptables utilizados comúnmente, que pueden utilizarse como apropiados para formular la composición para su ruta de administración pretendida son bien conocidos en la técnica e incluyen aquellos portadores y aditivos descritos en la solicitud de patente de los Estados Unidos, publicada, de la solicitante no. 2004/0106581. Las composiciones farmacéuticas también pueden contener dos o más compuestos enantioméricamente puros de fórmula (I) y/o sus sales y/o sus profármacos fisiológicamente tolerables. Además, aparte de al menos un compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) y/o sus sales y/o sus profármacos fisiológicamente tolerables, las composiciones farmacéuticas también pueden contener uno o más de otros ingredientes terapéutica o profilácticamente activos. Así, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como fármacos en el tratamiento de trastornos proliferativos , ya sea solos o como parte de terapias combinadas. Por ejemplo, los compuestos enantioméricamente puros de la presente invención pueden utilizarse en combinación con agentes anticancerígenos, citostáticos y citotoxicos conocidos. Si se formulan como una dosis fija, tales productos en combinación emplean los compuestos de la presente invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Por ejemplo, se ha encontrado que el inhibidor de las CDK olomoucina actúa de manera sinergística con agentes citotoxicos conocidos para inducir la apoptosis (J. Cell Sci., 1995, 108, 2897). Los compuestos enantioméricamente puros de fórmula general (I) pueden utilizarse secuencialmente con fármacos conocidos tales como agentes anticancerígenos o citotoxicos, cuando una formulación en combinación es inapropiada. Los agentes antiproliferativos opcionales que pueden agregarse a la composición incluyen, de manera no limitativa, los compuestos listados en los regímenes de fármacos para la quimioterapia del cáncer en la 13a Edición del índice Merck, (1996) (NB El año o la edición requieren corrección) , que se incorpora por lo tanto en la presente como referencia, tales como asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, etopósido, fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, vinblastina, vincristina, vindesina. Otros agentes antiproliferativos adecuados para utilizarse con la composición de la invención pueden incluir, de manera no limitativa, aquellos compuestos reconocidos por ser utilizados en el tratamiento de enfermedades neoplásicas en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Novena Edición) , editor Molinoff et al., publicado por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), que se incorpora en la presente como referencia, tales como aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidin cladribina, busulfan, dietilstilbestrol , 2 ' , 2 ' -difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinil estradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA) , plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, vinorrelbina . Los agentes que inhiben la cinasa dependiente de la ciclina (CDK) opcionales, que pueden agregarse a la composición, incluyen, de manera no limitativa, alsterpaullona, butirolactona I, inhibidor de la CDK2, Péptido I Inhibidor de la CDK2/Ciclina, Péptido II Inhibidor de la CDK2/Ciclina, 2- (2-hidroxietilamino) -6- (3-cloroanilino) -9-isopropilpurina, indirrubin-3 ' -monoxima, kenpaullona, olomoucina, iso-olomoucina, N9-isopropil-olomoucina, purvalanol A, roscovitina, isómero (S) de la roscovitina y WHI-P180 [4 - (3 ' -hidroxifenil) amino-6 , 7-dimetoxiquinazolina] (de Calbiochem Signal Transduction Catalog & Technical Resource 2001) . Se entiende que las modificaciones que no afecten sustancialmente la actividad de las varias modalidades de esta invención están incluidas dentro de la invención descrita en la presente. En consecuencia, los siguientes ejemplos pretenden ilustrar pero no limitar la presente invención.
Ejemplos Las siguientes abreviaturas se utilizan en la presente : BF3. dietil eterato de trifluoruro de boro Conc . : Concentrado THF: Tetrahidrofurano EtOAc : Acetato de etilo MeOH : Metanol IPA: Isopropanol DBTA: Ácido dibenzoil tartárico DMF: N, -Dimetilformamida DCC : N, -diciclohexilcarbodiimida DMAP: (N, -dimetilamino) piridina HC1: Ácido clorhídrico NaBH4: Borohidruro de sodio NaOH: Hidróxido de sodio Na2C03: Carbonato de sodio Ejemplo 1: l-Metil-4- (2,4, 6-trimetoxifenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina Se agregó lentamente l-metil-4-piperidona (340 g, 3.0 moles) a una solución de 1, 3 , 5- trimetoxibenceno (500 g, 2.97 moles) en ácido acético glacial (600 mL) , manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 40 °C.
Se agregó HCl concentrado (450 mL) durante 20 minutos. La temperatura se elevó a 85-90°C y la mezcla de reacción se agitó durante 3.5 horas. Ésta se dejó enfriar a 40 °C, se vertió sobre hielo triturado (4 kg) y se agitó durante 20 minutos. El precipitado del 1, 3 , 5-trimetoxibenceno sin reaccionar se filtró. El filtrado se basificó, por debajo de 10 °C, a pH 11-12 utilizando una solución de NaOH acuoso al 50%. El sólido blanco mate obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener el compuesto, la l-metil-4- (2,4, 6 - trimetoxi-fenil) -1,2,3, 6- tetrahidropiridina . Rendimiento: 580 g (74%) ; p. f.: 112-114°C; IR (KBr) : 3045, 2900, 2837, 1600, 1585 cm"1; JH R N (CDC13, 300 MHz) : d 6.15 (s, 2H) , 5.55 (s, 1H) , 3.85 (S, 3H) , 3.75 (s, 6H) , 3.10 (d, 2H) , 2.55 (t, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.35 (m, 2H) ; MS (El) : m/z 263 (M+) .
Ejemplo 2: (±) -trans-l-metil-4- (2,4, 6-trimetoxifenil) -piperidin-3-ol Se agregó lentamente dietil eterato de trifluoruro de boro (300 mL, 2.36 moles) con agitación, bajo una atmósfera de nitrógeno, a 0°C, a una solución del compuesto del ejemplo (1) (300 g, 1.14 moles) y NaBH4 (75 g, 1.97 moles) en THF seco (2.25 L) . La temperatura de la mezcla de reacción se elevó lentamente a 55 °C y se agitó durante 1.5 horas. Ésta se enfrió a 30°C. Se agregó lentamente agua enfriada con hielo (100 mL) seguido por la acidificación con HC1 concentrado (375 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 50-55°C. Ésta se enfrió a 30 °C y se basificó utilizando una solución de NaOH acuosa al 50% a pH 11-12. Se agregó peróxido de hidrógeno (30%, 225 mL) durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se agitó a 55-60°C durante 1.5 horas. Ésta se enfrió a 30°C y se le agregó agua suficiente para disolver las sales precipitadas. La capa orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 L) . Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04 anhidro) y se concentraron. El aceite marrón viscoso crudo obtenido se trató con HC1 4N (1.2 L) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL) . La porción acuosa se enfrió, se basificó con una solución de hidróxido de sodio acuoso al 50% y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 L) . El extracto orgánico se secó (Na2S0 anhidro) y se concentró para proporcionar el compuesto, el (±) - trans-l-metil-4 - (2 , 4 , 6-trimetoxi-fenil) -piperidin-3 -ol . Rendimiento: 210 g (65.6%); p. f . : 96-97°C; IR (KBr) : 3582, 3374, 3017 era"1; XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 6.15 (s, 2H) , 4.40 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.74 (s, 6H) , 3.20 (dd, 1H) , 3.00 (m, 1H) , 2.80 (m, 1H) , 2.40 (m, 1H) , 2.37 (a, 3H) , 2.00 (m, 1H) , 1.90 (t, 1H) , 1.52 (m, 1H) ; MS (CI) : m/z 282 (M+l) .
Ejemplo 3: Ester l-metil-3- (2,4, 6-trimetoxifenil) -pirrolidin-2 -il metílico del ácido (±) -trans-acético Se agregó gota a gota cloruro de metansulfonilo (30.27 mL, 44.8 g, 0.4 moles) a una solución enfriada y agitada del compuesto del ejemplo (2) (100 g, 0.35 moles) y trietilamina (71.88 g, 0.7 moles) en THF seco (1.0 L) . La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 45 minutos a 0°C. El precipitado de trietilamina HC1 se filtró y se lavó con THF seco (2 x 100 mL) . El filtrado se agregó gota a gota a una suspensión a reflujo de acetato de sodio (115 g, 1.40 moles) en 2-propanol (1.0 L) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 15 minutos adicionales, se diluyó con EtOAc (1.0 L) y las sales se filtraron. La mezcla de las sales se lavó con EtOAc (2 x 100 mL) . El filtrado combinado se concentró para proporcionar una goma. Se agregó agua (50 mL) a la goma con agitación para obtener un sólido, el cual se filtró se secó para proporcionar el compuesto, el éster l-metil-3 -(2 , 4 , 6-trimetoxi-fenil) -pirrolidin-2-il metílico del ácido (±) - trans-acético . Rendimiento: 90 g (81%) ; p. f.: 74-77°C; XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 6.13 (s, 2H) , 4.00 (m, 2H) , 3.81 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.76 (s, 6H) , 3.20 (m, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 2.69 (m, 1H) , 2.47 (s, 3H) , 2.00 (m, 2H) , 1.99 (s, 3H) .
Ejemplo 4: (±) -trans- [l-Metil-3- (2,4, 6-trimetoxifenil) -pirrolidin-2-il] -metanol Una solución de NaOH acuosa al 10% (596 mL) se agregó a una solución del compuesto del ejemplo (3) (241 g, 0.75 moles) en metanol (596 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 45 minutos. Ésta se concentró a una goma y a continuación se vertió en agua enfriada con hielo (2 L) . El sólido resultante se filtró para obtener el compuesto, (±) -trans- [l-metil-3- (2,4, 6-trimetoxi-fenil) -pirrolidin-2-il] -metanol. Rendimiento: 198 g (94%) ; p. f.: 82-85°C; IR (KBr) : 3421, 3009, 1607 cm"1; XH RMN (CDCI3, 300 MHz): d 6.15 (s, 2H) , 3.92 (ra, 1H) , 3.80 (s, 9H) , 3.60 (dd, 1H) , 3.45 (d, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 2.78 (m, 1H) , 2.50 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 2.00 (m, 1H) , 1.92 (m, 1H) ; MS (ES+) : m/z 282 (M+l) Ejemplo 5: (-) -trans- [l-Metil-3- (2,4, 6 -trimetoxifenil) -pirrolidin-2 -il] -metanol Se agregó (-)-DBTA (321.7 g, 897.7 mmoles) al compuesto del ejemplo (4) (250 g, 889.6 mmoles) seguido por la adición de metanol (1715 mL) . La mezcla se sometió a reflujo durante 10 minutos, se agitó lentamente a temperatura ambiente durante 3 horas, la sal cristalizada se filtró y se secó. Rendimiento: 185 g (30%) ; p. f . : 102-105°C; [a]D2S = -82.66° (c = 0.7, metanol). La sal se agitó con una solución acuosa al 10% de Na2C03 (765 mL) y EtOAc (200 x 3 mL) , para obtener la base libre en la capa de EtOAc . La capa de EtOAc se concentró para obtener el compuesto, el (-)- trans- [l-metil-3 - (2 , 4 , 6-trimetoxi-fenil) -pirrolidin-2-il] -metanol. Rendimiento: 80 g (98.3%); [a]D25 = -20.0° (c = 0.7, metanol); XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 6.13 (s, 2H) , 3.90 (m, 1H) , 3.79 (s, 9H) , 3.57 (dd, 1H) , 3.38 (d, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 2.69 (m, 1H) , 2.47 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 2.00 (m, 1H) , 1.93 (m, 1H) . Este compuesto se sometió a HPLC quiral . La HPLC quiral se hizo utilizando una columna Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm) y el sistema de solvente haxano : etanol (92:08) con TFA (0.4%) . Los resultados se registraron a 264 nm con una velocidad de flujo del solvente de 1 mL/minuto. Como se describió en la figura 1, la HPLC quiral mostró 100% de e.e del compuesto, el ( - ) - trans- [l-Metil-3 - (2 , 4 , 6-trimetoxi-fenil) -pirrolidin-2-il] -metanol .
Ejemplo 6: Ester 3- (3-acetil-2-hidroxi-4, 6 -dimetoxifeni1) -1-metil-pirrolidin-2-il metílico del ácido (-) -trans-acético Se agregó gota a gota BF3-eterato (25.2 g, 178 mmoles) con agitación a 0°C, bajo una atmósfera de N2 a una solución del compuesto del ejemplo (5) (10 g, 35.58 mmoles) en anhídrido acético (19.48 mL, 176 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Ésta se vertió sobre hielo triturado (1 kg) , se basificó utilizando una solución saturada acuosa de Na2C03 y se extrajo utilizando EtOAc (3 x 200 mL) . El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2S04 anhidro) y se concentró para obtener el compuesto, el éster 3- (3-acetil-2-hidroxi-4 , 6-dimetoxi-fenil) -l-metil-pirrolidin-2-il metílico del ácido ( - ) - trans-acético .
Rendimiento: 10 g (83%) ; XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 14.20 (s, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 4.10 (d, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.85 (ra, 1H) , 3.26 (m, 1H) , 2.82 (m, 1H) , 2.74 (m, 1H) , 2.66 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.21 (m, 2H) , 2.10 (s, 3H) .
Ejemplo 7: (-) -trans-1- [2-Hidroxi-3- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -4, 6-dimetoxifenil) -etanona A una solución del compuesto del ejemplo (6) (10 g, 28.4 mmoles) en metanol (25 mL) , se le agregó con agitación a temperatura ambiente, una solución acuosa de NaOH al 10% (25 mL) . La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a 50 °C durante 45 minutos. Ésta se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó utilizando HC1 concentrado y se concentró para eliminar el metanol. Esta se basificó utilizando una solución saturada acuosa de Na2C03. El compuesto, la ( - ) - trarzs-l- [2-hidroxi-3- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -4 , 6-dimetoxi-fenil) -etanona, se filtró, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 7.14 g (82%); IR (KBr) : 3400, 3121, 3001, 1629, 1590 cm"1; XH RMN (CDCI3, 300 MHz): d 5.96 (s, 1H) , 3.93 (m, 1H) , 3.90 (s 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.59 (dd, 1H) , 3.37 (d, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 2.61 (s, 3H) , 2.59 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 2.00 (m, 2H) ; MS (ES+) : m/z 310 (M+l) .
Ejemplo 8: (+) -trans-2- (2 -clorofenil) -8- (2 -hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4-ona Se agregó hidruro de sodio (50%, 0.54 g, 11.25 mmoles) en porciones a una solución del compuesto del ejemplo (7) (0.7 g., 2.2 mmoles) en DMF seca (15 mL) a 0°C, bajo una atmósfera de nitrógeno y con agitación. Después de 10 minutos, se agregó 2-clorobenzoato de metilo (1.15 g., 6.75 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas . Se agregó metanol cuidadosamente por debajo de 20 °C. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado (300 g) , se acidificó con 1:1 de HC1 (pH 2) y se extrajo utilizando EtOAc (2 x 100 mL) . La capa acuosa se basificó utilizando Na2C03 saturado (pH 10) y se extrajo utilizando CHC13 (3 x 200 mL) . La capa orgánica se secó (Na2S04 anhidro) y se concentró. Al residuo, se le agregó HC1 concentrado (25 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado (300 g) y se hizo básica utilizando una solución saturada acuosa de Na2C03. La mezcla se extrajo utilizando CHC13 (3 x 200 mL) . El extracto orgánico se lavó con agua, se secó (Na2S04 anhidro) y se concentró para obtener el compuesto, la (+) - trans-2- (2-cloro-fenil) -8- (2-hidroximetil - 1-metil -pirrolidin- 3 - il) - 5 , 7 -dimetoxi -cromen-4 -ona . Rendimiento: 0.67 g (64%); p. f.: 91-93°C; [ ]D25 = + 5.8° (c = 0.7, metanol) ; IR (KBr) : 3431, 1648, 1598, 1571 cm"1; XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 7.70 (dd, 1H) , 7.52 (m, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 6.50 (s, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 4.17 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) , 3.64 (dd, 1H) , 3.40 (d, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 2.74 (d, 1H) , 2.52 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 2.00 (m, 2H) ; MS (ES+) : m/z 430 ( +l) .
Ejemplo 9: (+) -trans-2- (2 -Clorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2 -hidroximetil -1-metil -pirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona Se agregó clorhidrato de piridina fundido (4.1 g, 35.6 mmoles) al compuesto del ejemplo (8) (0.4 g, 0.9 mmoles) y se calentó a 180 °C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se diluyó con MeOH (10 mL) y se basificó utilizando Na2C03 a pH 10. La mezcla se filtró y la capa orgánica se concentró. El residuo se suspendió en agua (5 mL) , se agitó durante 30 minutos, se filtró y se secó para obtener el compuesto, la (+)- trans-2- (2-cloro- fenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona . Rendimiento: 0.25 g (70%); IR (KBr) : 3422, 3135, 1664, 1623, 1559 cm"1; XH RMN (CDC13/ 300 MHz) : d 7.56 (d, 1H) , 7.36 (m, 3H) , 6.36 (s, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.70 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 2.58 (s, 3H) , 2.35 (m, 1H) , 1.88 (m, 1H) ; MS (ES+) : m/z 402 (M+l) ; Análisis: C2iH2oClN05 C, 62.24 (62.71); H, 5.07 (4.97); N, 3.60 (3.48); Cl , 9.01 (8.83).
Ejemplo 10: Clorhidrato de la (+) -trans-2- (2-clorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona El compuesto del ejemplo (9) (0.2 g, 0.48 mmoles) se suspendió en IPA (5 mL) y se agregó HCl al 3.5% (25 mL) . La suspensión se calentó para proporcionar una solución clara. La solución se enfrió y el sólido se filtró para obtener el compuesto, el clorhidrato de la (+) - trans-2- (2-clorofenil) -5, 7 -dihidroxi- 8 - (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona . Rendimiento: 0.21 g (97%); p. f . : 188-192°C; [a]D25 = +21.3° (c = 0.2, metanol) ; ? RMN (CD3OD, 300 ???) : d 7.80 (d, 1?) , 7.60 (m, 3?) , 6.53 (s, 1?) , 6.37 (s, 1H) , 4.23 (m, 1H) , 3.89 (m, 2H) , 3.63 (m, 1H) , 3.59 (dd, 1H) , 3.38 (m, 1H) , 2.90 (s, 3H) , 2.45 (m, 1H) , 2.35 (m, 1H) ; MS (ES+) : m/z 402 (M +1) (base libre) . Este compuesto se sometió a HPLC quiral. La HPLC quiral se hizo utilizando una columna Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm) y un sistema de solvente haxano : etanol (92:08) con TFA (0.4%) . Los resultados se registraron a 264 nm con una velocidad de flujo del solvente de 1 mL/minuto. Como se describió en la Figura 3, la HPLC quiral mostró 100% de e.e del compuesto, el clorhidrato de la (+) - trans-2- (2-cloro-fenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroxi-metil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona .
Ejemplo 11: (+) -trans-2- (2-cloro-5-fluorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil -pirrolidin- 3 - il) - 5 , 7 -dimetoxi -cromen-4 -ona Se agregó hidruro de sodio (50%, 0.776 g, 16 mmoles) en porciones a una solución del compuesto del ejemplo (7) (1.0 g, 3.2 mmoles) en DMF seca (25 mL) a 0°C, bajo una atmósfera de nitrógeno y con agitación. Después de 10 minutos, se agregó 2-cloro-5-fluorobenzoato de metilo (1.22 g, 6.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. Se agregó cuidadosamente metanol por debajo de 20 °C. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado (300 g) , se acidificó con 1:1 de HC1 (pH 2) y se extrajo utilizando EtOAc (2 x 100 raL) . La capa acuosa se basificó utilizando Na2C03 saturado (pH 10) y se extrajo utilizando CHC13 (3 x 200 mL) . La capa orgánica se secó (Na2S04 anhidro) y se concentró. Al residuo, se le agregó HC1 concentrado (25 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado (300 g) y se hizo básica utilizando una solución saturada acuosa de Na2C03. La mezcla se extrajo utilizando CHC13 (3 x 200 mL) . El extracto orgánico se lavó con agua, se secó (Na2S04 anhidro) y se concentró para obtener el compuesto, la (+) - trans-2- (2-cloro-5-fluoro-fenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4-ona. Rendimiento: 0.9 g (63%); XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 7.57 (m, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.45 (s 1H) , 4.15 (m, 1H) , 4.00 (S, 3H) , 3.97 (s, 3H) , 3.63 (dd, 1H) , 3.32 (d, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 2.61 (m, 1H) , 2.53 (m, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 2.00 (m, 2H) ; MS (CI) : m/z 448 (M+l) .
Ejemplo 12: (+) -trans-2- (2-cloro-5-fluorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil - 1-metilpirrolidin-3 - il) -cromen-4 -ona Se agregó clorhidrato de piridina fundido (8.0 g, 69.5 mmoles) al compuesto del ejemplo (11) (0.8 g, 1.78 mmoles) y se calentó a 180 °C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se diluyó con MeOH (10 mL) y se basificó utilizando Na2C03 a pH 10. La mezcla se filtró y la capa orgánica se concentró. El residuo se suspendió en agua (10 mL) , se agitó durante 30 minutos, se filtró y se secó para obtener el compuesto, la (+)- trans-2- (2-cloro-5-fluoro-fenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen- 4 -ona. Rendimiento: 0.45 g (60%) ; p. f . : 253-254°C; IR (KBr) : 3450, 1665 cm'1; H RMN (DMSO d6, 300 MHz) : d 12.70 (s, 1H) , 7.75 (m, 2H) , 7.54 (m, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.51 (m, 3H) , 2.94 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.15 (m, 1H) , 1.86 (m, 1H) ; MS (ES+) : m/z 420 (M+l) ; Análisis: C2iH19ClFN05 C, 60.2 (60.08) ; H, 4.53 (4.56) ; N, 3.86 (3.34) ; Cl , 8.17 (8.44) .
Ejemplo 13: Clorhidrato de la (+) -trans-2- (2-cloro-5-fluorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4-ona El compuesto del ejemplo (12) (0.1 g, 0.244 mmoles) se suspendió en IPA (5 mL) y se le agregó HC1 al 3.5% (25 mL) . La suspensión se calentó para proporcionar una solución clara. La solución se enfrió y el sólido se filtró para obtener el compuesto, el clorhidrato de la ( + ) - trans-2- (2-cloro-5-fluoro-fenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona . Rendimiento: 0.108 g (100%); [a]D25 = +18.05° (c = 0.7, metanol) ; ¾ RMN (CD30D, 300 MHz) : d 7.67 (m, 2H) , 7.37 (m, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 4.25 (m, 1H) , 3.90 (m, 2H) , 3.69 (m, 1H) , 3.60 (dd, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 2.98 (s, 3H) , 2.52 (m, 1H) , 2.29 (m, 1H) ; MS (ES+) : m/z 420 (M - 36.5).
Ejemplo 14: (+) -trans-2- (2-Bromo-5-fluorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7 -dimetoxi -cromen-4 -ona El compuesto del ejemplo (7) (6 g, 19.42 mmoles) en DMF seca (60 mL) se hizo reaccionar con 2 -bromo- 5-fluorobenzoato de metilo (6.7 g, 28.75 mmoles) en la presencia de NaH (50%, 3.88 g, 80.8 mmoles) a 0°C, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. Se agregó cuidadosamente metanol por debajo de 20°C. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado (300 g) , se acidificó con 1:1 de HC1 (pH 2) y se extrajo utilizando EtOAc (2 x 100 mL) . La capa acuosa se basificó utilizando Na2C03 saturado (pH 10) y se extrajo utilizando CHC13 (3 x 200 mL) . La capa orgánica se secó (Na2S04 anhidro) y se concentró. Al residuo, se le agregó HC1 concentrado (25 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado (300 g) y se hizo básica utilizando una solución saturada acuosa de Na2C03. La mezcla se extrajo utilizando CHC13 (3 x 200 mL) . El extracto orgánico se lavó con agua, se secó (Na2S0 anhidro) y se concentró para obtener el compuesto, la (+) - trans-2- (2-bromo-5-fluoro-fenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi- cromen- -ona. Rendimiento: 3.94 g (41.2%); ? RMN (CDC13, 300 MHz): d 7.65 (m, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) , 3.64 (dd, 1H) , 3.35 (d, 1H) , 3.10 (m, 1H) , 2.64 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 2.00 (m, 2H) ; MS (ES+) : m/z 493 (M+l) .
Ejemplo 15: (+) - trans -2- (2-Bromo-5-fluorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona Se agregó clorhidrato de piridina fundida (39 g, 339 mmoles) al compuesto del ejemplo (14) (3.9 g, 7.92 mmoles) y se calentó a 180 °C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se diluyó con MeOH (10 mL) y se basificó utilizando Na2C03 a pH 10. La mezcla se filtró y la capa orgánica se concentró. El residuo se suspendió en agua (40 mL) , se agitó durante 30 minutos, se filtró y se secó para obtener el compuesto, la (+) - trans-2- (2-bromo-5-fluoro-fenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona . Rendimiento: 1.4 g (38.14%); p. f . : 145-147°C; IR (KBr) : 3650, 1640 cm"1; XH RMN (CDC13 + TFA, 300 MHz) : d 12.40 (s, 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 6.28 (s, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.68 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 3.15 (m, 1H) , 2.80 (s, 3H) , 2.30 (m, 1H) , 2.08 (m, 1H) ; S (ES+) : m/z 465 (M+l) .
Ejemplo 16: Clorhidrato de la (+) -trans-2- (2-bromo-5-fluorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4-ona El compuesto del ejemplo (15) (1.0 g) se convirtió a su sal de clorhidrato suspendiéndolo en IPA (5 mL) y HC1 al 3.5% (25 mL) . La suspensión se calentó para proporcionar una solución clara. La solución se enfrió y el sólido se filtró para obtener el compuesto, el clorhidrato de la (+)- trans-2- (2-bromo-5-fluoro-fenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroxi-metil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona . Rendimiento: 1.0 g (93%); MS (ES+) : m/z 465 (M +1) (base libre) .
Ejemplo 17: Metansulfonato de la (+) -trans-2- (2 -bromo-5-fluorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona El compuesto del ejemplo (15) (1.97 g, 4.25 mmoles) en metanol (5 mL) , se trató con una solución de ácido metansulfónico en metanol (0.408 g, 4.25 mmoles). La solución clara obtenida se concentró para obtener el compuesto del titulo, el metansulfonato de la (+) - trans-2- (2-bromo-5-fluoro-fenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2 -hidroximetil-1- metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona . Rendimiento: 2.3 g (96.63%); XH RMN (D20, 300 MHz): d 7.58 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 6.02 (s, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.85 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 3.35 (m, 1H) , 2.83 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H) , 2.20 (m, 2H) ; Análisis: C22H23BrNF08S.H20, C, 46.08 (45.68); H, 4.61 (4.35); N, 2.63 (2.42), Br, 14.73 (13.81); S, 4.99 (5.54) ; MS (ES+) : m/z 465 (M+l), base libre.
Ejemplo 18: (+) -trans-2- (2 , 4-Dicloro-5-fluorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4-ona El compuesto del ejemplo (7) (0.8 g, 2.58 mmoles) en DMF seca (10 mL) , se hizo reaccionar con cloruro de 2 , 4-dicloro-5-fluoro-benzoilo (0.887 g, 3.9 mmoles) en la presencia de NaH (50%, 0.62 g, 12.9 mmoles) a 0°C, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. Se agregó cuidadosamente metanol por debajo de 20°C. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado (100 g) , se acidificó con 1:1 de HC1 (pH 2) y se extrajo utilizando EtOAc (2 x 50 mL) . La capa acuosa se basificó utilizando Na2C03 saturado (pH 10) y se extrajo utilizando CHC13 (3 x 100 mL) . La capa orgánica se secó (Na2S0 anhidro) y se concentró. Al residuo, se le agregó HCl concentrado (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado (100 g) y se hizo básica utilizando una solución saturada acuosa de Na2C03. La mezcla se extrajo utilizando CHC13 (3 x 100 mL) . El extracto orgánico se lavó con agua, se secó (Na2S04 anhidro) y se concentró para obtener el compuesto del título, la (+) -trans-2- (2,4-dicloro-5-fluoro-fenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4-ona. Rendimiento: 0.54 g (43.4%) ; U RMN (CDC13, 300 MHz) : d 7.75 (d, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) , 3.65 (dd, 1H) , 3.36 (d, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 2.65 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.10 (m, 2H) ; MS (ES+) : m/z 482 (M+l) .
Ejemplo 19: ( + ) -trans-2- (2 , 4 -Dicloro-5-fluorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona Se agregó clorhidrato de piridina fundida (5.5 g, 47.6 mmoles) al compuesto del ejemplo (18) (0.53 g, 1.1 mmoles) y se calentó a 180 °C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C, se diluyó con MeOH (10 mL) y se basificó utilizando Na2C03 a pH 10. La mezcla se filtró y la capa orgánica se concentró. El residuo se suspendió en agua (5 mL) , se agitó durante 30 minutos, se filtró y se secó para obtener el compuesto, la (+) - trans-2- (2 , 4-dicloro-5-fluoro-fenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4-ona. Rendimiento: 0.29 g (58%); IR (KBr) : 3422, 1664, 1618, 1401 cm"1; XH RMN (CDC13 + DMSO d6, 300 MHz): d 7.50 (m, 2H) , 6.42 (s, 1H) , 6.19 (s, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.71 (m, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 2.58 (s, 3H) , 2.36 (m, 1H) , 1.92 (m, 1H) ; S (ES+) : m/z 454 ( +l) .
Ejemplo 20: Clorhidrato de la (+) - trans-2 - (2 , 4 -dicloro-5- fluorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona El compuesto del ejemplo (19) (0.89 g, 1.96 mmoles) se convirtió a su sal de clorhidrato suspendiéndolo en IPA (5 mL) y HC1 al 3.5% (25 mL) . La suspensión se calentó para proporcionar una solución clara. La solución se enfrió y el sólido se filtró para obtener el compuesto, el clorhidrato de la (+) - trans-2- (2 , 4-dicloro-5-fluorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona .
Rendimiento: 0.91 g (92%); XH RMN (CD3OD, 300 MHz) : d 7.86 (m, 2H) , 6.65 (s, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 4.26 (q, 1H) , 3.87 (ra, 2H) , 3.71 (m, 1H) , 3.60 (dd, 1H) , 3.56 (q, 1H) , 2.99 (s, 3H) , 2.55 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) ; IR (KBr) : 3386, 1657 cm"1. MS (ES+) : m/z 454 (M - 36.5); Análisis: C21H19CI3 FNO5 , C, 51.08 (51.35); H, 4.26 (3.87); N, 3.13 (2.85), Cl , 21.99 (21.70).
Ejemplo 21: Metansulfonato de la (+) -trans-2- (2,4-dicloro-5-fluorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona Se agregó ácido metansulfónico (0.012 g, 0.125 mmoles) a la suspensión del compuesto del ejemplo (19) (0.05 g, 0.11 mmoles) en metanol (2 mL) . Ésta se agitó durante 5 minutos a 25 °C para obtener una solución clara. El solvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el residuo. El residuo se lavó dos veces con éter seco (2 x 5 mL) y se secó bajo alto vacío (0.1 mm) para obtener el compuesto, el metansulfonato de la (+) - trans-2- (2 , 4-dicloro-5-fluorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona . Rendimiento: 0.054 g (90%); Análisis: C22H22C12FN08S .2.5 H20 C, 44.26 (44.34); H, 4.42 (4.53) ; N, 2.58 (2.35) ; Cl , 12.11 (11.92) Ejemplo 22: Citrato de la (+) -trans-2- (2 , 4-dicloro-5-fluorofenil) -5,7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona Se agregó monohidrato de ácido cítrico (0.023 g, 0.11 mmoles) a la suspensión del compuesto del ejemplo (19) (0.05 g, 0.11 mmoles) en metanol (2 mL) . Ésta se agitó durante 10 minutos a 50-55°C. La mezcla de reacción se concentró y el sólido se secó para obtener el compuesto, el citrato de la ( + ) - trans-2- (2 , 4-dicloro-5-fluoro-fenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen- 4 -ona . Rendimiento: 0.065 g (91.5%) ; Análisis: C27H2.CI2F O12 C, 49.75 (50.17) ; H, 4.25 (4.05) ; N, 2.60 (2.17) ; Cl , 10.69 (10.97) .
Ejemplo 23: Tartarato de la ( +) -trans-2- (2, 4-dicloro-5-fluorofenil) -5, 7 -dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen- 4 -ona Se agregó ácido tartárico (0.016 g, 0.11 mmoles) a la suspensión del compuesto del ejemplo (19) (0.05 g, 0.11 mmoles) en metanol (2 mL) . Ésta se agitó durante 10 minutos a 50-55 °C. La mezcla de reacción se concentró y el sólido se secó para obtener el compuesto, el tartarato de la (+) - trans- 2 - (2 , 4 -dicloro-5-fluorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8-(2 -hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona. Rendimiento: 0.06 g (90.19%); Análisis: C25H24CI2FNOH.2.O H20 C, 47.43 (46.84); H, 4.13 (4.37); N, 2.40 (2.18); Cl, 10.77 (11.08).
Ejemplo 24: Maleato de la (+) -trans-2- (2, 4-dicloro-5-fluorofenil) -5,7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4-ona Se agregó ácido maleico (0.0127 g, 0.11 mmoles) a la suspensión del compuesto del ejemplo (19) (0.05 g, 0.11 mmoles) en metanol (2 mL) . Ésta se agitó durante 5 minutos a 50 °C para proporcionar una solución clara. La mezcla de reacción se concentró y el sólido se secó para obtener el compuesto, el maleato de la ( + ) - trans-2- (2 , 4 -dicloro- 5-fluoro-fenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona . Rendimiento: 0.059 g (90.19%); Análisis: C25H22CI2F O9.1.5 H20 C, 50.54 (50.23); H, 4.08 (4.18); N, 2.31 (2.34); Cl , 11.83 (11.88).
Ejemplo 25: Acetato de la (+) -trans-2- (2,4-dicloro-5-fluorofenil) -5,7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4-ona Se agregó ácido acético (0.0065 mL, 0.0068 g, 0.11 mmoles) a la suspensión del compuesto del ejemplo (19) (0.05 g, 0.11 mmoles) en metanol (2 mL) . Ésta se agitó durante 5 minutos a 50-55°C para proporcionar una solución clara. La mezcla de reacción se concentró y el sólido se secó para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 0.05 g (88.33%); Análisis: C23H22CI2F O9 C, 53.67 (53.71); H, 4.63 (4.31); N, 3.08 (2.72); Cl, 13.93 (13.79).
Ejemplo 26: Sulfato de la (+) -trans-2- (2, 4-dicloro-5-fluorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4-ona Se agregó una solución de H2S04 (solución metanólica al 5%, 60 pL, 0.055 mmoles) a la suspensión del compuesto del ejemplo (19) (0.025 g, 0.055 mmoles) en metanol (2 mL) . Ésta se agitó durante 5 minutos a 50-55°C. La mezcla de reacción se concentró y el sólido se secó para obtener el compuesto, el sulfato de la (+) -trans-2- (2,4-dicloro-5-fluorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l- metilpirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona . Rendimiento: 0.025 g (82.24%); MS (ES-) : m/z 550 (M-l) .
Ejemplo 27: Nitrato de la (+) -trans-2- (2,4-dicloro-5-fluorofenil) -5,7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona Se agregó una solución de HN03 (solución metanólica al 5%, 70 L, 0.055 mmoles) a la suspensión del compuesto del ejemplo (19) (0.025 g, 0.055 mmoles) en metanol (2 mL) . Ésta se agitó durante 5 minutos a 50-55°C para proporcionar una solución clara. La mezcla de reacción se concentró y el sólido se secó para obtener el compuesto, el nitrato de la (+)- trans-2- (2 , 4-dicloro-5-fluorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona . Rendimiento: 0.025 g (87.81%); MS (ES-) : m/z 515 (M-l) .
Ejemplo 28: Ester 2- (2-acetoximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -6-acetil-3, 5-dimetoxi-fenílico del ácido (+) -trans-2 , 4-dicloro-benzoico Una mezcla del compuesto del ejemplo (6) (3 g, 8.9 mmoles) , ácido 2 , 4 -diclorobenzoico (1.79 g, 9.3 mmoles) , DCC (3.87 g, 18.7 mmoles) y DMAP (1.148 g, 9.3 mmoles) , se disolvió en diclorometano (50 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. La diciclohexilurea precipitada se filtró, la capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con metanol al 1% en cloroformo y amoniaco al 0.01% como eluyente para proporcionar el compuesto, el éster 2- (2-acetoximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -6-acetil-3 , 5-dimetoxi-fenílico del ácido (+) - trans-2 , -dicloro-benzoico, el cual se utilizó en la reacción adicional sin caracterización. Rendimiento: 4.48 g (100%) Ejemplo 29: (+) -trans-2- (2 , 4-Diclorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4-ona A una solución de rz-BuLi (1.6 M en hexano, 10.67 mL, 17 mmoles) en THF (25 mL) , mantenida a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó gota a gota hexametildisilazano (3.56 mL, 17 mmoles) y se agitó durante 15 minutos. A ésta, se le agregó gota a gota una solución del compuesto del ejemplo (28) (4.48 g, 8.5 mmoles) en THF (25 mL) , manteniendo la temperatura a 0°C. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 horas . La mezcla de reacción se acidificó con HC1 diluido, y se basificó con bicarbonato de sodio al 10% a pH 8-9. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (25 mL) , salmuera (25 mL) y se secó sobre Na2S04 anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y se secó bajo vacío para proporcionar el éster 3-{3- [3- (2 , 4 -diclorofenil) -3-oxopropionil] -2-hidroxi-4 , 6-dimetoxifenil} -l-metilpirrolidin-2-ilmetílico del ácido acético como un sólido marrón (4.6 g) . Este éster se disolvió en HC1 concentrado (50 mL) y se agitó durante 3 horas para efectuar la ciclización. Al final de las 3 horas, la mezcla de reacción se basificó con NaHC03 sólido a pH 8-9. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (50 x 3 mL) y se lavó con agua (25 mL) y salmuera (25 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró bajo presión reducida y se secó sobre vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con metanol al 3% en cloroformo y amoniaco al 0.01% como eluyente para proporcionar el compuesto, la (+) - trans-2- (2 , 4-diclorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -5 , 7-dimetoxi-cromen-4-ona como un sólido amarillo. Rendimiento: 3.2 g (81%); XH RMN (CDC13 , 300 MHz) : d 7.74 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 4.2 (m, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 3.68 (dd, 1H) , 3.39 (dd, 1H) , 3.23 (m, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 2.63 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 2.07 (m, 2H) ; MS (ES+) : m/z 464 (M+l) .
Ejemplo 30: (+) -trans-2- (2,4-Diclorofenil) -5, 7 -dihidroxi-8- (2-hidroximetil - 1-metilpirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona Una mezcla del compuesto del ejemplo (29) (3.2 g, 7.35 mmoles) , clorhidrato de piridina (3.2 g, 6.91 mmoles) y una cantidad catalítica de quinolina se calentó a 180 °C durante un periodo de 2.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (50 mL) y se basificó con Na2C03 sólido a pH 10. La mezcla de reacción se filtró, y se lavó con metanol. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando amoniaco al 0.01% y metanol al 3% en cloroformo como eluyente para proporcionar el compuesto, la (+) - trans-2-(2 , 4-diclorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona, como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.98 g (30%); XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 12.5 (s, 1H) , 7.54 (m, 2H) , 7.40 (m, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 6.28 (s, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 3.89 (m, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 2.84 (m, 1H) , 2.65 (s, 3H) , 2.45 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) ; MS (ES+) : m/z 436 (M+l) Ejemplo 31: Clorhidrato de la (+) -trans-2- (2 , 4-diclorofen.il) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona El compuesto del ejemplo (30) (0.4 g, 0.9 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se trató con HC1 etéreo y el solvente orgánico se evaporó para obtener el compuesto, el clorhidrato de la (+) - trans-2- (2 , 4-dicloro-fenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona. Rendimiento: 0.4 g (92%); XH RMN (CD3OD, 300 MHz) : d 7.80 (d, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.54 (dd, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 4.25 (m, 1H) , 3.90 (ra, 2H) , 3.59 (m, 2H) , 3.41 (m, 1H) , 2.98 (s, 3H) , 2.52 (m, 1H) , 2.29 (m, 1H) ; MS (ES-) : m/z 470 (M-l) .
Ejemplo 32: Ester 2- (2-acetoximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -6-acetil-3 , 5-dimetoxifenílico del ácido (+) -trans-4-bromo-2-clorobenzoico Una mezcla del compuesto del ejemplo (6) (1.95 g, 5.5 mmoles), ácido 4 -bromo-2-clorobenzoico (1.44 g, 6.1 mmoles) , DCC (2.29 g, 11 mmoles) y DMAP (0.68 g, 5.5 mmoles) , se disolvió en diclorometano (50 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, la diciclohexilurea precipitada se filtró y la capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con metanol al 1% en cloroformo y amoniaco al 0.01% como eluyente para proporcionar el compuesto, el éster 2- (2-acetoximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -6-acetil-3 , 5-dimetoxi-fenílico del ácido (+) - trans- -bromo-2-clorobenzoico Rendimiento: 2.8 g (88.7%); MS (ES+) : m/z 569 (M+l) .
Ejemplo 33: (+) -trans-2- (4-bromo-2-cloro-fenil) -8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4-ona A una solución de n-BuLi (solución al 15% en hexano, 4.23 mL, 10 mmoles) en THF (25 mL) , mantenida a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó gota a gota hexametildisilazano (2.1 mL, 10 mmoles) y se agitó durante 15 minutos. A ésta, se le agregó gota a gota una solución del compuesto del ejemplo (32) (2.8 g, 5 mmoles) en THF (25 mL) , manteniendo la temperatura a 0°C. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HC1 diluido, y se basificó con bicarbonato de sodio al 10% a pH 8-9. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (25 mL) , salmuera (25 mL) y se secó sobre Na2S04 anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y se secó bajo vacío para proporcionar el éster 3-{3- [3- (4-bromo-2-cloro-fenil) -3 -oxo-propionil] -2-hidroxi-4 , 6-dimetoxi-fenil } -l-metil-pirrolidin-2-ilmetílico del ácido acético como un sólido marrón (2.65 g) . Este éster se disolvió en HC1 concentrado (20 mL) y se agitó durante 3 horas para efectuar la ciclización. Al final de las 3 horas, la mezcla de reacción se basificó con NaHC03 sólido a pH 8-9. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (50 x 3 mL) y se lavó con agua (25 mL) y salmuera (25 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró bajo presión reducida y se secó sobre vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con metanol al 3% en cloroformo y amoniaco al 0.01% como eluyente para proporcionar el compuesto, la (+) - trans-2- (4-bromo-2-cloro-fenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5,7-dimetoxi-cromen-4 -ona, como un sólido amarillo. Rendimiento: 1.4 g (59%); XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 7.69 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.55 (dd, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 4.19 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 3.66 (dd, 1H) , 3.38 (m, 1H) , 3.23 (tn, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 2.63 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 2.10 (m, 2H) ; MS (ES+) : m/z 509 (M+l) .
Ejemplo 34: (+) -trans-2- (4 -Bromo-2 -clorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximeti1 - 1-metilpirrolidin-3-il) -crornen-4 -ona Una mezcla del compuesto del ejemplo (33) (1.4 g, 2.75 mmoles) , clorhidrato de piridina (1.4 g, 12 mmoles) y una cantidad catalítica de quinolina se calentó a 180 "C durante un periodo de 2.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (50 mL) y se basificó con Na2C03 sólido a pH 10. La mezcla de reacción se filtró, y se lavó con metanol. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando amoniaco al 0.01% y metanol al 3% en cloroformo como eluyente para proporcionar el compuesto, la (+) - trans-2- (4-bromo- 2 -clorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen- -ona, como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.88 g (60.6%); XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 7.91 (m, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 7.69 (m, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 4.03 (ra, 1H) , 3.77 (dd, 1H) , 3.66 (dd, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 3.33 (m, 1H) , 3.18 (m, 1H) , 2.76 (s, 3H) , 2.24 (m, 2H) ; MS (ES+) : m/z 481 (M+l) Ejemplo 35: Clorhidrato de la (+) -trans-2- (4-bromo-2-clorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4-ona El compuesto del ejemplo (34) (0.48 g, 1.0 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se trató con HC1 etéreo y el solvente orgánico se evaporó para obtener el compuesto, el clorhidrato de la (+)- trans-2- (4-bromo-2-clorofenil) -5 , 7 -dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona . Rendimiento: 0.4 g (93%); XH RMN (CD3OD, 300 MHz) : d 7.87 (m, 1H) , 7.71 (m, 2H) , 6.58 (s, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 4.28 (m, 1H) , 3.90 (m, 2H) , 3.73 (m, 1H) , 3.59 (m, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 2.99 (s, 3H) , 2.58 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) ; MS (ES-) : m/z 515 (M-l) .
Ejemplo 36: Ester 2- (2-acetoximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -6-acetil-3, 5-dimetoxi-fenílico del ácido (+) - rans-2 -cloro-4-ciano-benzoico Una mezcla del compuesto del ejemplo (6) (3.84 g, 10 mmoles), ácido 2-cloro-4 -ciano-benzoico (2.48 g, 13 mmoles) , DCC (4.51 g, 21 mmoles) y DMAP (1.34 g, 10 mmoles) se disolvió en diclorometano (50 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, la diciclohexilurea precipitada se filtró y la capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con metanol al 1% en cloroformo y amoniaco al 0.01% como eluyente para proporcionar el compuesto, el éster 2- (2-acetoximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -6-acetil-3 , 5-dimetoxifenílico del ácido (+) - trans-2-cloro-4-cianobenzoico. Rendimiento: 3.5 g (62%); XH RMN (CDC13/ 300 MHz) : d 8.19 (d, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 4.10 (m, 1H) , 3.93 (s, 6H) , 3.48 (m, 2H) , 3.11 (m, 1H) , 2.72 (m, 1H) , 2.48 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.10 (m, 1H) , 1.92 (m, 2H) , 1.74 (s, 3H) ; MS (ES+) : m/z 515 (M+l) .
Ejemplo 37: (+) -trana-2- (2-Cloro-4-ciano-fenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil -pirrolidin-3 -il) - 5 , 7 -dimetoxi-cromen-4 -ona A una solución de n-BuLi (solución 1.6 M en hexano, 17 mL, 27 mmoles) en THF (50 mL) , mantenida a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó gota a gota hexametildisilazano (5.7 mL, 27 mmoles) y se agitó durante minutos. A ésta, se le agregó una solución del compuesto del ejemplo (36) (5.6 g, 10 mmoles) en THF (50 mL) , manteniendo la temperatura a 0°C. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HC1 diluido, y se basificó con bicarbonato de sodio al 10% a pH 8-9. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 75 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (50 mL) , salmuera (50 mL) y se secó sobre Na2S04 anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y se secó bajo vacío para proporcionar el éster 3-{3- [3- (2-cloro-4-ciano-fenil) -3-oxo-propionil] -2-hidroxi-4 , 6-dimetoxi-fenil} -l-metil-pirrolidin-2-ilmetílico del ácido acético como un aceite (6.1 g) . Este éster se disolvió en HC1 concentrado (60 mL) y se agitó durante 3 horas para efectuar la ciclización. Al final de las 3 horas, la mezcla de reacción se basificó con NaHC03 sólido a pH 8-9. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (50 x 3 mL) y se lavó con agua (25 mL) y salmuera (25 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró bajo presión reducida y se secó sobre vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con metanol al 3% en cloroformo y amoniaco al 0.01% como eluyente para proporcionar el compuesto, la (+) - trans-2- (2-cloro-4-ciano-fenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5,7- dimetoxi-cromen-4 -ona, como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.75 g (15%); IR (KBr) : 3431, 2233, 1648, 1599 cm"1; XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 8.20 (d, 1H) 1H) , 7.88 (d, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.46 (s, 1H) 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 3.70 (m, 1H) 2H) , 2.75 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.10 (m, 2H) ; MS (ES+) : m/z 455 (M+l) .
Ejemplo 38: Clorhidrato de la (+) -trans-2- (2-cloro-4-ciano-fenil) -8- (2-hidroximetil - 1-metil -pirrolidin- 3 - il) -5,7 -dimetoxi -cromen-4 -ona El compuesto del ejemplo (37) (20 mg, 0.046 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se trató con HC1 etéreo y el solvente orgánico se evaporó para proporcionar el compuesto, el clorhidrato de la (+) - trans-2- (2-cloro-4-ciano-fenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4-ona. Rendimiento: 20 mg (98%) ; ? RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.08 (m, 1H) , 7.97 (m, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 4.32 (m, 1H) , 4.10 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 3.84 (m, 2H) , 3.75 (m, 1H) , 3.57 (m, 1H) , 3.41 (m, 1H) , 2.98 (s, 3H) , 2.43 (m, 1H) , 2.31 (m, 1H) ; MS (ES-) : m/z 489 (M-l) .
Ejemplo 39: (+) -trans-2- (2-Cloro-4-cianofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il)-crornen-4 -ona Una mezcla del compuesto del ejemplo (37) (0.25 g, 0.55 mmoles) , clorhidrato de piridina (0.25 g, 2.2 mmoles) y una cantidad catalítica de quinolina se calentó a 180 °C durante un periodo de 2.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (50 mL) y se basificó con Na2C03 sólido a pH 10. La mezcla de reacción se filtró, y se lavó con metanol. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando amoniaco al 0.01% y metanol al 4.5% en cloroformo como eluyente para proporcionar el compuesto, la (+) - trans-2- (2-cloro-4-cianofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona, como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.11 g (49.5%); IR (KBr) : 3396, 2234, 1656, 1615 cm"1; XH RMN (CD3OD, 300 MHz) : d 8.05 (s, 1H) , 7.90 (m, 2H) , 6.45 (s, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.75 (dd, 2H) , 3.49 (m, 2H) , 3.21 (m, 1H) , 2.76 (s, 3H) , 2.23 (m, 2H) ; MS (ES+) : m/z 427 (M+l) .
Ejemplo 40: Clorhidrato de la (+) -trans-2- (2-cloro-4-cianofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4-ona El compuesto del ejemplo (39) (0.1 g, 0.23 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se trató con HC1 etéreo y el solvente orgánico se evaporó para obtener el compuesto, el clorhidrato de la ( + ) - tra.ns-2- (2-cloro-4-cianofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4-ona. Rendimiento: 0.1 g (92.6%); MS (ES-) : m/z 461 (M-l) .
Ejemplo 41: Ester 2- (2-acetoximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -6-acetil-3 , 5-dimetoxifenílico del ácido (+) -trans-2-cloro-4-trifluorometilbenzoico Una mezcla del compuesto del ejemplo (6) (1.16 g, 3.2 mmoles), ácido 2-cloro-4-trifluorometilbenzoico (0.88 g, 4 mmoles), DCC (1.35 g, 6.5 mmoles) y DMAP (0.4 g, 3.27 mmoles) , se disolvió en diclorometano (50 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, la diciclohexilurea precipitada se filtró y la capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con metanol al 1% en cloroformo y amoniaco al 0.01% como eluyente para obtener el compuesto, el éster 2- (2-acetoximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -6-acetil-3 , 5-dimetoxifenílico del ácido ( +) - trans-2 -cloro-4 -1rifluorometilbenzoico . Rendimiento: 1.44. g (78.8%); XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 8.19 (d, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 4.14 (m, 1H) , 3.93 (s, 6H) , 3.52 (m, 1H) , 3.17 (m, 1H) , 2.63 (m, 1H) , 2.48 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 2.15 (m, 1H) , 2.05 (m, 1H) , 1.81 (s, 3H) , 1.62 (m, 2H) ; MS (ES+) : m/z 558 ( +l) .
Ejemplo 42: (+) -trans-2- (2 -Cloro-4 -trifluorometilfenil) -8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4-ona A una solución de n-BuLi (solución al 15% en hexano, 2.2 mL, 5 mmoles) en THF (10 mL) , mantenida a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó gota a gota hexametildisilazano (1.08 mL, 5.1 mmoles) y se agitó durante 15 minutos. A ésta, se le agregó gota a gota una solución del compuesto del ejemplo (41) (1.44 g, 2.5 mmoles) en THF (10 mL) , manteniendo la temperatura a 0°C. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl diluido, y se basificó con bicarbonato de sodio al 10% a pH 8 a 9. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 25 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (25 mL) , salmuera (25 mL) y se secó sobre Na2S04 anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y se secó bajo vacío para proporcionar el éster 3- {3- [3- (2-cloro-4-triflurometil-fenil) -3-oxo-propionil] -2-hidroxi-4 , 6-dimetoxi-fenil } -1-metil-pirrolidin-2-ilmetílico del ácido acético como un aceite (1.3 g, 90.2%). Este éster se disolvió en HCl concentrado (10 mL) y se agitó durante 3 horas para efectuar la ciclización. Al final de las 3 horas, la mezcla de reacción se basificó con NaHC03 sólido a pH 8 a 9. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (25 x 3 mL) y se lavó con agua (25 mL) y salmuera (25 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró bajo presión reducida y se secó sobre vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con metanol al 3% en cloroformo y amoniaco al 0.1% como eluyente para proporcionar el compuesto, la (+) - trans-2- (2 -cloro-4 -trifluorometilfenil) -8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4-ona como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.56 g (48.2%); 2H RMN (CDC13 , 300 MHz) : d 7.95 (d, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 4.21 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 3.71 (dd, 1H) , 3.41 (d, 1H) , 3.26 (m, 1H) , 2.84 (m, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 2.10 (m, 2H) ; MS (ES+) : m/z 497 (M+l).
Ejemplo 43: (+) -trans-2- (2-Cloro-4-trifluorometil-fenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroxi-metil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona Una mezcla del compuesto del ejemplo (42) (0.25 g, 0.5 mmoles) , clorhidrato de piridina (0.25 g, 2.16 mmoles) y una cantidad catalítica de quinolina se calentó a 180°C durante un periodo de 2.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (25 mL) y se basificó con Na2CC>3 sólido a pH 10. La mezcla de reacción se filtró, y se lavó con metanol. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando amoniaco al 0.1% y metanol al 4.5% en cloroformo como eluyente para proporcionar el compuesto, la (+)-trans-2- (2-cloro-4-trifluorometilfenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroxi-metil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona, como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.15 g (63.7%); ¾ RMN (CDC13, 300 MHz) : d 7.99 (m, 2H) , 7.83 (d, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.24 (m, 1H) , 3.90 (m, 2H) , 3.70 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.41 (m, 1H) , 2.99 (s, 3H) , 2.54 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) ; (ES+) : m/z 470 (M+l) Ejemplo 44: Clorhidrato de la (+) -trans-2- (2-cloro-4-trifluorometilfenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroxi-metil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona El compuesto del ejemplo (43) (0.1 g, 0.2 mmoles) suspendido en metanol (2 mL) y tratado con HCl etéreo y el solvente orgánico se evaporó para proporcionar el compuesto, el clorhidrato de la (+) - trans-2- (2-cloro-4-trifluorometil-fenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona . Rendimiento: 0.1 g (92.8%); XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 8.02 (d, 2H) , 7.83 (d, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.23 (m, 1H) , 3.73 (m, 2H) , 3.68 (m, 1H) , 3.51 (m, 1H) , 3.39 (m, 1H) , 2.99 (s, 3H) , 2.54 (m, 1H) , 2.31 (m, 1H) .
Ejemplo 45: Ester 2- (2-acetoximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -6-acetil-3 , 5-dimetoxifenílico del ácido (+) -trans-2-cloro-4-nitro-benzoico El ácido 2-cloro-4-nitro-benzoico (13 g, 64 mmoles) y cloruro de tionilo (40 mL) se calentaron juntos a 85 °C durante 3 horas. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó bajo presión reducida y el residuo se secó a vacío y se disolvió en THF (100 mL) . Éste se agregó gota a gota a una solución del compuesto del ejemplo (6) (15 g, 42 mmoles) y trietilamina (29.5 mL, 213 mmoles) en THF (100 mL) mantenida a 15-20 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Al final de las 12 horas, la mezcla de reacción se concentró para eliminar el THF, se acidificó con HC1 diluido, se basificó con una solución de NaHC03 al 10% a pH 10, se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) , se lavó con agua (50 mL) , salmuera (50 mL) y la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto, el éster 2- (2-acetoximetil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -6-acetil-3 , 5-dimetoxifenílico del ácido (+) - trans-2-cloro-4-nitro-benzoico, como un aceite, el cual se utilizó como tal para la reacción adicional son purificación. Rendimiento: 24.8 g (71.7%); XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 8.35 (s, 1H) , 8.25 (m, 2H) , 6.47 (s, 1H) , 4.17 (m, 1H) , 3.94 (s, 6H) , 3.59 (m, 1H) , 3.17 (m, 1H) , 2.80 (m, 1H) , 2.49 (s, 6H) , 2.46 (m, 2H) , 2.17 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 1.83 (s, 3H) ; MS (ES+) : m/z 535 (M+l) .
Ejemplo 46: (+) -trans-2- (2-Cloro-4-nitrofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin- 3 - il) - 5 , 7 -dimetoxi-cromen-4 -ona Una solución del compuesto del ejemplo (45) (20 g, 37.5 mmoles) en dioxano (150 mL) se agregó gota a gota a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60%, 5.68 g, 142 mmoles) en dioxano (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se extinguió con la adición gota a gota de metanol y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se acidificó con HC1 diluido, se basificó con una solución de NaHC03 al 10% a pH 8 a 9 y se extrajo con EtOAc (3 x 250 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (50 mL) , salmuera (50 mL) , se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el éster 3- {3- [3- (2-cloro-4-nitrofenil) -3-oxopropionil] -2-hidroxi-4 , 6-dimetoxifenil} -1-metil-pirrolidin-2-ilmetílico del ácido acético como un aceite (18.2 g) . Este éster se disolvió en HC1 concentrado (50 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Al final de las 3 horas, la mezcla de reacción se basificó con NaHC03 sólido a pH 8 a 9. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 250 mL) y se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro, se concentró bajo presión reducida y se secó sobre vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con metanol al 3% en cloroformo y amoniaco al 0.1% como eluyente para proporcionar el compuesto, la (+)-trans-2- (2-cloro-4-nitrofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4-ona como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 9.5 g (53.5%) ; IR (KBr) : 3447, 1648, 1600, 1570 cm"1; H RMN (CDCI3 , 300 MHz) : d 8.37 (d, 1H) , 8.26 (dd, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 4.18 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 3.67 (m, 1H) , 3.32 (m, 1H) , 3.19 (m, 1H) , 2.62 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.04 (m, 2H) ; MS (ES+) : m/z 475 (M+l) .
Ejemplo 47: Clorhidrato de la (+) -trans-2- (2-cloro-4-nitrofenil) -8- (2-hidroximetil - 1-metil -pirrolidin- 3 - il) -5,7-dimetoxi -cromen-4 -ona El compuesto del ejemplo (46) (0.05 g, 0.105 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se trató con HC1 etéreo y el solvente orgánico se evaporó para obtener el compuesto, el clorhidrato de la ( + ) - tra.ns-2- (2 -cloro-4 -nitrofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi- cromen- 4 -ona .
Rendimiento: 0.05 g (53.7%); XH RMN (CD3OD, 300 MHz) : d 8.50 (d, 1H) , 8.27 (dd, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 6.62 (S, 1H) , 4.28 (m, 1H) , 4.11 (s, 3H) , 4.02 (s, 3H) , 3.88 (m, 2H) , 3.72 (m, 1H) , 3.50 (m, 2H) , 2.99(s, 3H) , 2.49 (m, 1H) , 2.26 (m, 1H) ; MS (ES+) : m/z 511 (M+l) .
Ejemplo 48: Gluconato de la (+) -trans-2- (2 -cloro-4 -nitrofenil) -8- (2-hidroximetil - 1-metil -pirrolidin-3 -il) - 5 , 7 -dimetoxi -cromen-4 -ona El compuesto del ejemplo (46) (6.4 g, 13.4 mmoles) se suspendió en metanol (300 mL) y se trató con ácido glucónico (2.63 g, 13.4 mmoles) y el solvente orgánico se evaporó para obtener el compuesto, el gluconato de la (+)- trans-2- (2-cloro-4-nitrofenil) -8- (2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3 -il) -5 , 7 -dimetoxi-cromen-4 -ona. Rendimiento: 8.5 g (93.9%); p. f . : 137-140°C; IR (KBr) : 3404, 1648, 1601, 1524 cm"1; ? RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.50 (d, 1H) , 8.33 (dd, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 4.31 (m, 1H) , 4.15 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 3.72 (m, 11H) , 2.95 (s, 3H) , 2.4 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) ; [a] D25 : +11.76° (c = 0.76, MeOH) ; MS (ES+) : m/z 475 (M+l), Base libre.
Ejemplo 49: (+) -trans-2- (2-Cloro-4-nitrofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona Una mezcla del compuesto del ejemplo (46) (4.2 g, 8.8 mmoles) , clorhidrato de piridina (4.2 g, 36 mmoles) y una cantidad catalítica de quinolina se calentó a 180°C durante un periodo de 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con metanol (50 mL) y se basificó con Na2C03 sólido a pH 10. La mezcla de reacción se filtró, y se lavó con metanol. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando amoniaco al 0.1% y metanol al 3% en cloroformo como eluyente para proporcionar el compuesto, la {+)-trans-2- ( 2 -cloro-4 -nitro- fenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona como un sólido amarillo . Rendimiento: 2.8 g (70.88%) ; XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 8.48 (d, 1H) , 8.34 (dd, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 6.12 (s, 1H) , 4.03 (m, 1H) , 3.74 (m, 2H) , 3.64 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 2.77 (s, 3H) , 2.22 (m, 2H) ; MS (ES+) : m/z 447 (M+l) .
Ejemplo 50: Clorhidrato de la (+) -trans-2- (2-cloro-4-nitrofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4-ona El compuesto del ejemplo (49) (2.8 g, 6.2 mmoles) se suspendió en metanol (10 mL) y se trató con HC1 etéreo y el solvente orgánico se evaporó para obtener el compuesto, el clorhidrato de la ( +)- rans-2 - (2-cloro-4 -nitrofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona . Rendimiento: 2.7 g (92.5%); XH RMN (CD3OD, 300 MHz) : d 8.51 (d, 1H) , 8.36 (dd, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.25 (m, 1H) , 3.91 (m, 2H) , 3.73 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.63 (m, 1H) , 3.00 (s, 3H) , 2.55 (m, 1H) , 2.32 (m, 1H) ; MS (ES+) : m/z 483 (M+l) ; [a]D25: +13.0° (c = 0.2, metanol).
Ejemplo 51: (+) -trans-2- (4 -Amino-2 -clorofenil) -8- (2 -hidroximetil- 1-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4-ona El compuesto del ejemplo (46) (1.0 g, 2.1 mmoles), cloruro estannoso (1.9 g, 8.4 mmoles) y EtOAc (5 mL) se agitaron juntos a temperatura ambiente durante 12 horas. Al final de las 12 horas, la mezcla de reacción se basificó con una solución de NaOH al 10% a pH 10 y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (10 mL) , salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto, la (+) -trans-2- (4 -amino-2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4 -ona, como un sólido . Rendimiento: 0.74 g (79%); MS (ES+) : 445 (M+l) .
Ejemplo 52: (+) - trans -2- (4-Amino-2-clorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona (Compuesto- 1) (+) -trans-2- (2-Cloro-4-metilaminofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil- 1-metilpirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona (Compuesto-2) Una mezcla del compuesto del ejemplo (51) (0.7 g, 1.57 mmoles) , clorhidrato de piridina (0.7 g, 6 mmoles) y una cantidad catalítica de quinolina se calentó a 180 °C durante un periodo de 2.5 horas . La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con metanol (25 mL) y se basificó con Na2C03 sólido a pH 10. La mezcla de reacción se filtró, y se lavó con metanol. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando amoniaco al 0.1% y metanol al 3% en cloroformo como eluyente para proporcionar los compuestos, la (+)-trans-2- (4-amino-2-clorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona (Compuesto-1) y la ( +) -trans-2- (2-cloro-4-metilaminofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona (Compuesto-2) como sólidos amarillos. Compuestos-1 : Rendimiento: 0.25 g (38%); MS (ES+) : 417 (M+l) Compuestos-2 : Rendimiento: 0.13 g (19%); MS (ES+) : 431 (M+l) .
Ejemplo 53: Clorhidrato de la (+) -trans-2 - (4 -amino-2 -clorofenil) -5 , 7 -dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona El compuesto de la ( +) -trans-2- (4-amino-2-clorofenil) -5 , 7 -dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona (0.25 g, 0.6 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se trató con HC1 etéreo y el solvente orgánico se evaporó para proporcionar el compuesto, clorhidrato de la (+) - trans-2- (4 -amino-2 -clorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona .
Rendimiento: 0.26 g (96%); XH RMN (CD3OD, 300 MHz) : d 7.78 (d, 1H) , 7.26 (d, 1H) , 7.13 (dd, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.36 (s, 1H) , 4.30 (m, 1H) , 3.91 (m, 2H) , 3.80 (m, 1H) , 3.60 (dd, 1H) , 3.46 (m, 1H) , 3.00 (s, 3H) , 2.52 (m, 1H) , 2.29 (ra, 1H) ; MS (ES+) : 417 (M+l) , base libre; MS (ES-): 451 ( -l) .
Ejemplo 54: Clorhidrato de la (+) -trans-2- (2 -cloro-4 -metilaminofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2 -hidroximetil- l-metilpirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona El compuesto, la (+)- trans-2- (2-cloro-4-metilamino-fenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona (0.13 g, 0.3 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se trató con HC1 etéreo y el solvente orgánico se evaporó para obtener la sal, el clorhidrato de la (+)- rans-2- (2-cloro-4-metilaminofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona. Rendimiento: 0.13 g (96%); XH RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.67 (d, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 6.80 (dd, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 4.32 (m, 1H) , 3.94 (m, 2H) , 3.64 (m, 1H) , 3.58 (dd, 1H) , 3.44 (m, 1H) , 3.00 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 2.53 (m, 1H) , 2.33 (m, 1H) ; MS (ES+) : 431 (M+l) , base libre; MS(ES-): 465 (M-l) .
Ejemplo 55: Ester 2- (2-acetoximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -6-acetil-3 , 5-dimetoxifenílico del ácido (+) -trans-2-cloro-4-pirrolidin- 1- il -benzoico El ácido 2-cloro-4-pirrolidin-l-il-benzoico (1.0 g, 4.4 mmoles) , cloruro de tionilo (0.35 mL, 4.8 mmoles) , N-metilpirrolidin-2-ona (0.1 mL) y diclorometano (20 mL) se agitaron juntos a temperatura ambiente durante 12 horas. A esta solución, se le agregó el compuesto del ejemplo (6) (0.86 g, 2.4 mmoles) y la mezcla se enfrió de 0 a 5°C. Después del enfriamiento, se agregó trietilamina (1.7 mL, 12.7 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se diluyó con cloroformo (25 mL) , se lavó con NaHC03 al 10% (10 mL) , agua (10 mL) , salmuera (10 mL) y la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto, el éster 2- (2-acetoximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -6-acetil-3 , 5-dimetoxifenílico del ácido (+) - trans-2 -cloro-4 -pirrolidin-l-ilbenzoico como un sólido, el cual se utilizó como tal para una reacción adicional sin purificación.
Rendimiento: 1.37 g (100%); MS (ES+) : 559 (M+l) .
Ejemplo 56: (+) -trans-2- (2-Cloro-4-pirrolidin-l-il-fenil) -8- (2-hidroximetil- 1-metil-pirrolidin-3 -il) - 5 , 7 -dimetoxi-cromen-4 -ona A una solución de n-BuLi (1.6 M en hexano, 3 mL, 4.8 mmoles) en THF (10 mL) , mantenida a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó gota a gota hexametildisilazano (1 mL, 4.75 mmoles) y se agitó durante 15 minutos. A ésta, se le agregó gota a gota una solución del compuesto del ejemplo (55) (1.37 g, 2.45 mmoles) en THF (5 mL) , manteniendo la temperatura a 0°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HC1 diluido, y se basificó con bicarbonato de sodio al 10% a pH 8-9. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (25 mL) , salmuera (25 mL) y se secó sobre Na2S04 anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y se secó bajo vacío para proporcionar el éster 3- {3- [3- (2-cloro-4-pirrolidin-l-il-fenil) -3-oxo-propionil] -2-hidroxi-4 , 6-dimetoxi-fenil} -1-metil-pirrolidin-2-ilmetílico del ácido acético como un sólido marrón (0.97 g, 70.8%). Este éster se disolvió en 5 mL de HC1 concentrado y se agitó durante 3 horas para efectuar la ciclización. Al final de las 3 horas, la mezcla de reacción se basificó con Na2C03 sólido a pH 10. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 25 mL) y se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró bajo presión reducida y se secó sobre vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con metanol al 3% en cloroformo y amoniaco al 0.1% como eluyente para proporcionar el compuesto, la (+) - trans-2- (2-cloro-4-pirrolidin-l-il-fenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4 -ona como un sólido marrón . Rendimiento: 0.4 g (46.5%); H RMN (CDC13, 300 Hz) : d 7.62 (d, 1H) , 6.58 (m, 2H) , 6.50 (m, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 4.24 (m, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 3.68 (m, 1H) , 3.48 (m, 1H) , 3.32 (m, 5H) , 2.88 (m, 1H) , 2.77 (m, 1H) , 2.53 (s, 3H) , 2.05 (m, 6H) ; S (ES+) : 499 (M+l) .
Ejemplo 57: (+) -trans-2- (2-Cloro-4-pirrolidin-l-il-fenil) -5,7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4-ona Una mezcla del compuesto del ejemplo (56) (0.4 g, 0.8 mmoles) , clorhidrato de piridina (0.4 g, 3.46 mmoles) y una cantidad catalítica de quinolina se calentó a 180 °C durante un periodo de 2.5 horas . La mezcla de reacción se diluyó con metanol (50 mL) y se basificó con Na2C03 sólido a pH 10. La mezcla de reacción se filtró, y se lavó con metanol . La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando amoniaco al 0.1% y metanol al 3% en cloroformo como eluyente para proporcionar el compuesto, la (+)- trans-2- (2-cloro-4-pirrolidin-l-il-fenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4-ona como un sólido amarillo. Rendimiento: 23 mg (6.6%); XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 12.82 (s, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 6.62 (d, 1H) , 6.52 (dd, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 4.2 (m, 1H) , 3.88 (m, 2H) , 3.34 (m, 5H) , 2.96 (m, 1H) , 2.68 (s, 3H) , 2.40 (m, 1H) , 2.09 (m, 6H) ; MS (ES+) : 471 (M+l) .
Ejemplo 58: Clorhidrato de la (+) -trans-2- (2-cloro-4-pirrolidin-l-il-fenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) - cromen-4 -ona El compuesto del ejemplo (57) (23 mg, 0.049 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se trató con HCl etéreo y el solvente orgánico se evaporó para obtener la sal, el clorhidrato de la (+)- trans-2- (2-cloro-4-pirrolidin-l-il-fenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3 -il) - cromen- 4 -ona . Rendimiento: 23 mg (92.8%) ; XH RMN (CD3OD, 300 MHz) : d 7.66 (d, 1H) , 6.69 (d, 1H) , 6.62 (dd, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 6.36 (s, 1H) , 4.32 (m, 1H) , 3.90 (m, 2H) , 3.71 (m, 1H) , 3.57 (m, 1H) , 3.61 (m, 1H) , 3.37 (m, 4H) , 3.06 (s, 3H) , 2.54 (m, 1H) , 2.29 (m, 1H) ) , 2.06 (ra, 4H) ; S (ES-) : 505 (M-l) .
Ejemplo 59: Ester 2- (2-acetoximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -6-acetil-3 , 5-dimetoxifenílico del ácido (+) - trans-2 -cloro- 4-isopropilaminobenzoico El ácido 2-cloro-4-isopropilaminobenzoico (1.0 g, 4.6 mmoles), cloruro de tionilo (0.38 mL, 5.1 mmoles) , N-metilpirrolidin-2-ona (0.1 mL) y diclorometano (20 mL) se agitaron juntos a temperatura ambiente durante 12 horas. A esta solución, se le agregó el compuesto del ejemplo (6) (0.91 g, 2.5 mmoles) y la mezcla se enfrió de 0 a 5°C. Después del enfriamiento, se le agregó trietilamina (1.7 mL, 12 mmoles) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el clorhidrato de trietilamina precipitado y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido, el cual se utilizó como tal para la reacción adicional sin purificación. Rendimiento: 0.95 g (67%); MS (ES+) : 547 (M+l) .
Ejemplo 60: (+) -trans-2- (2 -Cloro-4 -isopropilaminofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4-ona A una solución de n-BuLi (1.6 M en hexano, 2.22 mL, 3.56 mmoles) en THF (10 mL) , mantenida a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó gota a gota hexametildisilazano (0.74 mL, 3.56 mmoles) y se agitó durante 15 minutos. A ésta, se le agregó gota a gota una solución del compuesto del ejemplo (59) (0.95 g, 1.78 mmoles) en THF (5 mL) , manteniendo la temperatura a 0°C. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HC1 diluido, y se basificó con bicarbonato de sodio al 10% a pH 8-9. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (25 mL) , salmuera (25 mL) y se secó sobre Na2S04 anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y se secó bajo vacío para proporcionar el éster 3 - { 3 - [3 - ( 2 -cloro-4 - isopropilamino-fenil) -3 -oxo-propionil] -2-hidroxi-4 , 6-dimetoxi-fenil} -1-metil-pirrolidin-2-ilmetílico del ácido acético como un sólido marrón (0.95 g) . Este éster se disolvió en HC1 concentrado (5 mL) y se agitó durante 3 horas para efectuar la ciclización. Al final de las 3 horas, la mezcla de reacción se basificó con NaHC03 sólido a pH 8-9. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 25 mL) y se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró bajo presión reducida y se secó sobre vacío para proporcionar el compuesto, la (+) -trans-2- (2-cloro-4-isopropilaminofenil) -8- (2-hidroximeti1-1-metiIpirrolidin-3 - i1) -5,7-dimetoxi-cromen-4 -ona, como un sólido marrón, el cual se tomó sin purificación adicional. Rendimiento: 0.7 g (92.5%) Ejemplo 61: (+) -trans-2- (2-Cloro-4-isopropilaminofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona Una mezcla del compuesto del ejemplo (60) (0.7 g, 1.4 mmoles) , clorhidrato de piridina (0.7 g, 6 mmoles) y una cantidad catalítica de quinolina se calentó a 180°C durante un periodo de 2.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (25 mL) y se basificó con Na2C03 sólido a pH 10. La mezcla de reacción se filtró, y se lavó con metanol . La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando amoniaco al 0.1% y metanol al 3% en cloroformo como eluyente para proporcionar el compuesto, la (+) - trans-2- (2-cloro-4-isopropilamino-fenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona, como un sólido amarillo. Rendimiento: 20 mg (3%) ; ? RMN (CDC13, 300 MHz) : d 7.38 (d, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 6.51 (dd, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 6.27 (s, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 3.94 (m, 2H) , 3.67 (ra, 1H) , 3.27 (m, 1H) , 2.9 (m, 2H) , 2.65 (S, 3H) , 2.43 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H) ; MS (ES+) : 459 (M+l) .
Ejemplo 62: Clorhidrato de la (+) -trans-2- (2-cloro-4-isopropilaminofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona El compuesto del ejemplo (61) (20 mg, 0.043 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se trató con HCl etéreo y el solvente orgánico se evaporó para proporcionar la sal, el clorhidrato de la (+) - trans-2- (2-cloro-4-isopropilaminofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona . Rendimiento: 20 mg (95%) ; XH RMN (CD3OD, 300 MHz) : d 7.72 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 6.92 (dd, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 4.35 (m, 1H) , 3.95 (m, 1H) , 3.8 (m, 1H) , 3.75 (m, 2H) , 3.65 (dd, 1H) , 3.40 (m, 1H) , 3.0 (s, 3H) , 2.53 (m, 1H) , 2.32 (m, 1H) , 1.29 (d, 6H) ; MS (ES-) : 493 (M-l) .
Ejemplo 63: Ester 2- (2-acetoximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -6-acetil-3, 5-dimetoxifenílico del ácido (+) -trans-2 , 4-dibromobenzoico Una mezcla del compuesto del ejemplo (6) (0.84 g, 2.3 mmoles), ácido 2 , 4 -dibromobenzoico (0.8 g, 2.8 mmoles), DCC (0.98 g, 4.7 mmoles) y DMAP (0.3 g, 2.3 mmoles), se disolvió en diclorometano (25 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, la diciclohexilurea precipitada se filtró y la capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con metanol al 1% en cloroformo y amoniaco al 0.1% como eluyente para proporcionar el compuesto, el éster 2- (2-acetoximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -6-acetil-3 , 5-dimetoxifenílico del ácido (+) - trans-2 , 4-dibromo benzoico. Rendimiento: 1.14 g (78%); XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 8.19 (s, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 6.44 (s, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 3.91 (s, 6H) , 3.60 (m, 1H) , 3.18 (m, 1H) , 2.84 (m, 1H) , 2.60 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.13 (m, 1H) , 1.94 (m, 2H) , 1.80 (s, 3H) ; MS (ES+) : 614 (M+l) .
Ejemplo 64: (+) -trans-2- (2 , 4 -Dibromofenil) -8- (2 -hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4-ona A una solución de n-BuLi (15% en hexano, 2.38 mL, .6 mmoles) en THF (10 mL) , mantenida a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó gota a gota hexametildisilazano (1.67 mL, 8 mmoles) y se agitó durante 15 minutos. A ésta, se le agregó gota a gota una solución del compuesto del ejemplo (63) (1.14 g, 1.8 mmoles) en THF (10 mL) , manteniendo la temperatura a 0°C. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HC1 diluido, y se basificó con bicarbonato de sodio al 10% a pH 8 a 9. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 25 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (25 mL) , salmuera (25 mL) y se secó sobre Na2S04 anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y se secó bajo vacío para proporcionar el éster 3-{3-[3-(2, 4 -dibromofenil) -3 -oxopropionil] -2-hidroxi-4 , 6-dimetoxifenil } -l-metilpirrolidin-2-ilmetílico del ácido acético como un sólido marrón (1.2 g) . Este éster se disolvió en HC1 concentrado (10 mL) y se agitó durante 3 horas para efectuar la ciclización. Al final de las 3 horas, la mezcla de reacción se basificó con NaHC03 sólido a pH 10. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (25 x 3 mL) y se lavó con agua (25 mL) y salmuera (25 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró bajo presión reducida y se secó sobre vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con metanol al 3% en cloroformo y amoniaco al 0.1% como eluyente para proporcionar el compuesto, la ( +) - trarjs-2 - (2 , 4 -dibromofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -5 , 7-dimetoxi-cromen-4-ona como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.6 g (58%); XH RMN (CDCI3 , 300 MHz) : d 7.81 (s, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.51 (dd, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 4.21 (m, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 3.73 (m, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.33 (m, 1H) , 2.99 (m, 1H) , 2.66 (m, 1H) , 2.50 (s, 3H), 2.15 (m, 2H) ; MS (ES+) : 554 (M+l) .
Ejemplo 65: (+) -trans-2- (2 , 4-Dibromofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona Una mezcla del compuesto del ejemplo (64) (0.6 g, 1.08 mmoles) , clorhidrato de piridina (0.6 g, 5.19 mmoles) y una cantidad catalítica de quinolina se calentó a 180 °C durante un periodo de 2.5 horas . La mezcla de reacción se diluyó con metanol (50 mL) y se basificó con Na2C03 sólido a pH 10. La mezcla de reacción se filtró, y se lavó con metanol. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando amoniaco al 0.1% y metanol al % en cloroformo como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.2 g (22%); MS(ES+): 526 (M+l).
Ejemplo 66: Clorhidrato de la (+) -trans-2- (2 , 4-dibromofenil) -5,7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4-ona El compuesto del ejemplo (65) (25 mg, 0.047 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se trató con HC1 etéreo y el solvente orgánico se evaporó para proporcionar una sal, el clorhidrato de la (+) - trans-2- (2 , 4-dibromofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona . Rendimiento: 25 mg (93.5%); XH RMN (CD3OD, 300 MHz) : d 7.95 (m, 1H) , 7.73 (m, 2H) , 6.52 (S, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 3.85 (m, 2H) , 3.60 (m, 2H) , 3.4 (m, 1H) , 2.97 (s, 3H) , 2.53 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) ; MS (ES-) : 560 (M-l)+ Ejemplo 67: Ester 2- (2-acetoximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -6-acetil-3 , 5-dimetoxifenílico del ácido (+) -trans-2-bromo-4-clorobenzoico Una mezcla del compuesto del ejemplo (6) (1.12 g, 3.2 mmoles), ácido 2 -bromo-4 -clorobenzoico (0.9 g, 3.8 mmoles), DCC (1.32 g, 6.4 mmoles) y D AP (0.4 g, 3.2 mmoles) se disolvió en diclorometano (25 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, la diciclohexilurea precipitada se filtró y la capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con metanol al 1% en cloroformo y amoniaco al 0.1% como eluyente para proporcionar el compuesto del título, el éster 2- (2-acetoximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -6-acetil-3 , 5-dimetoxi-fenílico del ácido (+) - trans-2-bromo-4-cloro-benzoico . Rendimiento: 0.6 g (33%) ; MS (ES+) : 569 (M+l) .
Ejemplo 68: ( +) - trans-2- (2-Bromo-4-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4-ona A una solución de n-BuLi (15% en hexano, 0.9 mL, 2 mmoles) en THF (10 mL) , mantenida a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó gota a gota hexametildisilazano (0.44 mL, 2 mmoles) y se agitó durante 15 minutos. A ésta, se le agregó gota a gota una solución del compuesto del ejemplo (67) (0.6 g, 1 mmoles) en THF (10 mL) , manteniendo la temperatura a 0°C. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HC1 diluido, y se basificó con bicarbonato de sodio al 10% a pH 8 a 9. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 25 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (25 mL) , salmuera (25 mL) y se secó sobre Na2S04 anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y se secó bajo vacío para proporcionar el éster 3- {3- [3- (2-bromo-4 -clorofenil) -3 -oxopropionil] -2-hidroxi-4 , 6-dimetoxifenil} -l-metil-pirrolidin-2-ilmetílico del ácido benzoico como un sólido marrón (1.2 g) . Este éster se disolvió en HCl concentrado (10 mL) y se agitó durante 3 horas para efectuar la ciclización. Al final de las 3 horas, la mezcla de reacción se basificó con NaHC03 sólido a pH 8 a 9. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (25 x 3 mL) y se lavó con agua (25 mL) y salmuera (25 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró bajo presión reducida y se secó sobre vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con metanol al 3% en cloroformo y amoniaco al 0.1% como eluyente para proporcionar el compuesto, la (+) - trans-2- (2-bromo-4-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen- -ona como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.3 g (53.6%); MS (ES+) : 509 (M+l) .
Ejemplo 69: (+) - trans-2 - (2-Bromo-4-clorofenil) -5, 7 -dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il)-crornen-4 -ona Una mezcla del compuesto del ejemplo (68) (0.3 g, 0.59 mmoles) , clorhidrato de piridina (0.3 g, 2.6 mmoles) y una cantidad catalítica de quinolina se calentó a 180 °C durante un periodo de 2.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (25 mL) y se basificó con Na2C03 sólido a pH 10. La mezcla de reacción se filtró, y se lavó con metanol. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando amoniaco al 0.1% y metanol al 3% en cloroformo como eluyente para proporcionar el compuesto, la (+)- trans-2- (2-bromo-4 -clorofenil) -5, 7 -dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona, como un sólido amarillo . Rendimiento: 0.04 g (14%) ; MS (ES+) : 481 (M+l) .
Ejemplo 70: Clorhidrato de la (+) -trans-2- (2-bromo-4-clorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2 -hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona El compuesto del ejemplo (69) (34 mg, 0.07 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se trató con HC1 etéreo y el solvente orgánico se evaporó para proporcionar la sal, el clorhidrato de la (+) - trans-2- (2-bromo-4-clorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona . Rendimiento: 34 mg (93%) ; 1HRMN (CD3OD, 300 MHz) : d 7.98 (m, 1H) , 7.8 (m, 2H) , 6.5 (s, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 4.17 (m, 1H) , 3.88 (m, 2H) , 3.59 (m, 2H) , 3.43 (m, 1H) , 3.00 (s, 3H) , 2.49 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) ; MS (ES-) : 515 (M-l) .
Ejemplo 71: (±) -trans-8- (2-Hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -5,7-dimetoxi-2- (2-metoxifenil) -cromen-4 -ona A una suspensión de hidruro de sodio al 50% en aceite mineral (1.39 g, 29.1 mmoles) en N, N-dimetilformamida (60 mL) se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0°C, se agregó en porciones la (±) -trans-1- [2 -hidroxi-3 - (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -4 , 6 -dimetoxifenil] -etanona (3 g, 9.7 mmoles) y se agitó durante 15 minutos. Al final de los 15 minutos, se le agregó gota a gota 2-metoxi metilbenzoato (4.8 g, 29 mmoles) y la reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. El hidruro de sodio en exceso se destruyó mediante la adición cuidadosa de metanol. La mezcla de reacción se acidificó con HCl diluido, y se basificó con bicarbonato de sodio al 10% a pH 9. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se secó bajo vacío para proporcionar la 1- [2-hidroxi-3- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -4, 6-dimetoxifenil] -3- (2-metoxifenil) -propan-1, 3-diona como un aceite (1.4 g) . Esta ß-dicetona se disolvió en HCl concentrado (50 mL) y se agitó durante 3 horas para efectuar la ciclización. Al final de las 3 horas, la mezcla de reacción se basificó con NaHC03 sólido a pH 10. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (50 x 3 mL) y se lavó con agua (25 mL) y salmuera (25 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró bajo presión reducida y se secó sobre vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con metanol al 3% en cloroformo y amoniaco al 0.1% como eluyente para proporcionar el compuesto, la (±) - trans-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-2- (2-metoxifenil) -cromen-4-ona. Rendimiento: 1.4 g (34%); H R N (CDC13, 300 MHz) : d 7.97 (d, 1H) , 7.44 (t, 1H) , 7.09 (t, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 4.27 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.70 (dd, 1H) , 3.42 (d, 1H) , 3.23 (m, 1H) , 2.72 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.08 (m, 2H) ; MS (ES+) : 426 ( +l) .
Ejemplo 72: (+) -trans-5, 7 -Dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -2- (2-hidroxifenil) -cromen-4 -ona (Compuesto- 1) (±) -trans-5, 7 -Dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -2- (2 -metoxifenil) -cromen-4-ona (Compuesto-2) (±) - trans-5-Hidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -7-metoxi-2- (2 -metoxifenil) -cromen-4 -ona (Compuesto-3) Una mezcla del compuesto del ejemplo (71) (70 mg, 0.165 mmoles) , clorhidrato de piridina (700 mg, 6.09 mmoles) se calentó a 180 °C durante un periodo de 2.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (50 mL) y se basificó con Na2C03 sólido a pH 10. La mezcla de reacción se filtró, y se lavó con metanol. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando amoniaco al 0.1% y metanol al 3% en cloroformo como eluyente para proporcionar los compuestos, la ( + ) - trans- 5, 7 -dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -2- (2-hidroxifenil) -cromen-4-ona (Compuesto-1) , la (±) - trans-5 , 7 -dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -2- (2-metoxifenil) -cromen-4-ona (Compuesto-2) , y la (±) - trans-5-hidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -7-metoxi-2- (2-metoxifenil) -cromen-4 -ona (Compuesto-3).
(Compuesto-1) : Rendimiento: 17 mg (27%) ; XH RMN (CDC13 , 300 Hz) : d 7.90 (dd, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.96 (m, 2H) , 6.18 (s, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 3.79 (dd, 1H) , 3.65 (dd, 1H) , 3.55 (m, 1H) , 3.45 (m, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 2.34 (m, 2H) ; MS (ES+) : 384 (M+l) . (Compuesto-2 ) : Rendimiento: 20 mg (30%) ; XH RMN (CDCI3 , 300 MHz) : 512.77 (s, 1H) , 7.82 (dd, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 6.27 (s, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 3.95 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.80 (m, 1H) , 3.30 (m, 2H) , 2.84 (m, 1H) , 2.67 (s, 3H) , 2.50 (m, 1H) , 2.12 (m, 1H) ; MS (ES+) : 398 (M+l) . (Compuesto-3 ) : Rendimiento: 12 mg (18%) ; XH RMN (CDCI3 , 300 MHz) : d 13.12 (s, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 4.21 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.58 (m, 2H) , 3.11 (m, 1H) , 2.70 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.05 (m, 2H) ; MS(ES+): 412 (M+l).
Ejemplo 73: Clorhidrato de la (±) -trans-5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -2- (2 -hidroxifenil) -crornen-4 -ona El compuesto-1 del ejemplo 72 (15 mg, 0.039 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se trató con HC1 etéreo y el solvente orgánico se evaporó para proporcionar la sal, el clorhidrato de la (±) - trans-5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -2- (2-hidroxifenil) -cromen-4-ona. Rendimiento: 14 mg (85%) ; XH RMN (CD3OD, 300 MHz) : d 7.97 (dd, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.00 (m, 2H) , 6.34 (s, 1H) , 4.42 (m, 1H) , 3.90 (m, 2H) , 3.79 (m, 1H) , 3.63 (dd, 1H) , 3.49 (m, 1H) , 3.01 (s, 3H) , 2.58 (m, 1H) , 2.36 (m, 1H) ; MS (ES+) : 420 (M+l) + Ejemplo 74: Ester 3- [2- (2-clorofenil) -5, 7-dihidroxi-4-oxo-4H-cromen-8-il] -l-metilpirrolidin-2-ilmetílico del ácido (+) acético El compuesto del ejemplo (9) (2 g, 5 mmoles) se agitó en diclorometano seco (40 mL) con anhídrido acético (2.50 mL, 26.4 mmoles) y una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina a 25°C. Después de 1 hora, se le agregó una solución saturada de carbonato de sodio (30 mL) a la mezcla de reacción y se agitó durante 15 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CHCI3 (3 x 50 mL) . La capa orgánica combinada se concentró y el producto obtenido se purificó utilizando una columna sobre de gel de sílice y metanol al 3% en CHC13 + 1% de licor de NH3 como eluyente para obtener el compuesto, el éster 3- [2- (2-clorofenil) -5, 7-dihidroxi-4-oxo-4H-cromen-8-il] -l-metilpirrolidin-2-ilmetílico del ácido (+) acético. Rendimiento: 1.3 g (60%); IR (KBr) : 3421, 3069, 2953, 1742, 1659 cm"1; XH RMN (CDC13, 300 MHz) : 6 12.60 (s, 1H) , 7.54 (m, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 6.44 (s, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 4.30 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.42 (t, 1H) , 3.32 (t, 1H) , 2.77 (m, 1H) , 2.62 (s, 3H) , 2.43 (m, 1H) , 2.00 (m, 1H) , 1.90 (s, 3H) .
Ejemplo 75: Clorhidrato del éster 3- [2- (2-clorofenil) -5, 7-dihidroxi-4-oxo-4H-cromen-8-il] - l-metilpirrolidin-2 -ilmetílico del ácido (+) acético El compuesto del ejemplo (74) (0.2 g, 0.38 mmoles) se suspendió en IPA (5 mL) y se le agregó HC1 al 3.5% (25 mL) . La suspensión se calentó para proporcionar una solución clara. La solución se enfrió y el sólido se filtró para obtener el compuesto del título, el clorhidrato del éster 3- [2- (2-clorofenil) -5 , 7-dihidroxi-4-oxo-4H-cromen-8-il] -l-metilpirrolidin-2-ilmetílico del ácido (+) acético . Rendimiento: 1.00 g (93%); MS (ES+) : m/z 444 (M+l) , base libre.
Ejemplo 76: Ester 8- (2-acetoximetilpirrolidin-3-il) -2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-4-oxo-4H-cromen-7-ílico del ácido (+) -trans-acético Una solución del compuesto del ejemplo (10) (10 g, 22 mmoles) en piridina (100 mL) se enfrió a 0°C. Se le agregó gota a gota cloruro de acetilo (5.7 mL, 80 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente seguido por calentamiento a reflujo durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando metanol al 5% en cloroformo como el eluyente para proporcionar el compuesto del título, el éster 8- (2-acetoximetilpirrolidin-3-il) -2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-4-oxo-4H-cromen-7-ílico del ácido (+) - rans-acético . Rendimiento: 5 g (45%) ; ? RMN (CDC13, 300 MHz) : d 7.54 (d, 1H) , 7.44 (m, 3H) , 6.53 (s, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 4.35 (m, 1H) , 4.17 (m, 2H) , 3.48 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 2.79 (m, 1H) , 2.62 (s, 3H) , 2.44 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 1.92 (m, 1H) , 2.0 (s, 3H) ; MS (ES+) : m/z 486 (M+l) .
Ejemplo 77: Ester 8- (2-benzoiloximetilpirrolidin-3-il) -2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-4-oxo-4H-cromen-7-ílico del ácido (+) -traus-benzoico Una solución del compuesto del ejemplo (10) (0.5 g, 1.1 mmoles) en piridina (3 mL) se enfrió a 0°C. Se le agregó gota a gota cloruro de benzoilo (1 mL, 8.62 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente seguido por calentamiento a reflujo durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando metanol al 5% en cloroformo como el eluyente, para proporcionar el compuesto, el éster 8- (2-benzoiloximetilpirrolidin-3-il) -2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-4-oxo-4H-cromen-7-ílico del ácido (+) - trans-benzoico. Rendimiento: 0.2 g (28%); XH RMN (CDCI3 , 300 MHz) : d 8.25 (m, 1H) , 8.09 (m, 1H) , 7.91 (m, 1H) , 7.50 (m, 11 H) , 6.68 (s, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 4.55 (m, 2H) , 4.32 (dd, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 3.40 (m, 1H) , 2.90 (m, 1H) , 2.72 (s, 3H) , 2.58 (m, 1H) , 2.12 (m, 1H) ; MS (ES+) : m/z 610 (M+l) .
Ejemplo 78: Clorhidrato del éster 8- (2-benzoiloximetilpirrolidin-3-il) -2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-4-oxo-4H-cromen-7-ílico del ácido (+) -trans -benzoico El compuesto del ejemplo (77) (0.2 g, 0.328 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se trató con HC1 etéreo y el solvente orgánico se evaporó para proporcionar la sal, el clorhidrato del éster 8- (2-benzoiloximetil pirrolidin-3-il) -2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-4 -oxo-4H-cromen-7-ílico del ácido (+) - trans-benzoico. Rendimiento: 0.2 g (94.5%); XH RMN (CD3OD, 300 MHz) : d 8.2 (m, 1H) , 8.02 (m, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 7.49 (m, 11H) , 6.85 (s, 1H) , 6.29 (s, 1H) , 4.69 (m, 1H) , 4.5 (m, 3H) , 3.89 (m, 1H) , 3.62 (m, 1H) , 3.12 (s, 3H) , 2.74 (m, 1H) , 2.48 (m, 1H) ; MS (ES+) :m/z 610 (M+l) , base libre.
Ejemplo 79: Éster 2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-8- (l-metil-2-octanoiloximetilpirrolidin-3-il) -4-oxo-4H-cromen-7-ílico del ácido (+) -trans-octanoico Una solución del compuesto (10) (0.5 g, 1.2 mmoles) en piridina (3 mL) se enfrió a 0°C. El cloruro de octanoilo preparado sometiendo a reflujo el ácido octanoico (0.41 mL, 3.12 mmoles) en cloruro de tionilo (1 mL) durante minutos, seguido por la evaporación hasta sequedad, se le agregó gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente seguido por calentamiento a reflujo durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando metanol al 5% en cloroformo como el eluyente para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0.2 g (30.5%); XH R N (CDC13, 300 MHz) : d 12.60 (s, 1H) , 7.55 (m, 4H) , 6.44 (s, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 4.31 (m, 1H) , 4.18 (m, 1H) , 4.03 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.32 (m, 1H) , 2.76 (m, 1H) , 2.62 (s, 3H) , 2.45 (m, 1H) , 2.34 (t, 2H) , 2.17 (m, 2H) , 1.95 (m, 1H) , 1.63 (m, 2H) , 1.48 (m, 2H) , 1.27 (m, 16H) , 0.86 (m, 6H) .
Ejemplo 80: Ester 3- [2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-7-metoxi-4-oxo-4H-cromen-8-il] -l-metilpirrolidin-2-ilmetxlico del ácido (+) -trema-acético A una solución del compuesto del ejemplo (8) (2.0 g, 4.65 mmoles) y dimetilaminopiridina (10 mg) en diclorometano (20 mL) , se le agregó gota a gota anhídrido acético (0.48 mL, 5.07 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Al final de los 15 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (20 mL) , la capa orgánica se lavó con NaHC03 al 10%, agua (10 mL) y salmuera (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL) , seguido por la adición de dietil eterato de trifluoruro de boro (1.72 mL, 13.9 mmoles) y sulfuro de dimetilo (1.1 mL, 14 mmoles) , y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se basificó con Na2C03 10% y se extrajo con cloroformo (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (10 mL) , salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando éter de petróleo al 20% en cloroformo y amoniaco al 0.1% como eluyente para proporcionar el compuesto, el éster 3- [2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-7-metoxi-4-oxo-4H-cromen-8-il] -l-metilpirrolidin-2-ilmetílico del ácido (+) - trans-acético Rendimiento: 1.22 g (58%); ¾ RMN (CDCI3 , 300 MHz) : d 12.88 (s, 1H) , 7.50 (m, 4H) , 6.47 (s, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 4.04 (m, 2H) , 3.95 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3,13 (m, 1H) , 2.74 (m, 1H) , 2.50 (m, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 2.13 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 1.72 (s, 3H) ; MS (ES+) : m/z 458 (M+l) .
Ejemplo 81: (+) -trans-2- (2 -Clorofenil) -5-hidroxi-8- (2 -hidroximetil-1-metilpirrolidin- 3 - il ) -7 -metoxi -cromen-4 -ona Método ? El compuesto del ejemplo (80) (1.4 g, 3.0 mmoles) se disolvió en metanol (6 mL) , al cual se le agregó una solución acuosa del NaOH al 2% (6 mL) , y la mezcla se calentó con agitación a 50-60 °C durante 1 hora. Al final de este periodo, la mezcla se acidificó con HC1 diluido seguido por la gasificación con una solución de Na2C03 al 10% a pH 9. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL) y las capas orgánicas se lavaron con agua (10 mL) , salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando iso-propanol al 1% en cloroformo y amoniaco al 0.1% como eluyente para proporcionar el compuesto, la (+)- trans-2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -7-metoxi-cromen-4-ona. Rendimiento: 1.2 g (97%) ; IR (KBr) : 3446, 1656, 1608 cm"1; XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 12.90 (s, 1H) , 7.74 (m, 1H) , 7.48 (m, 3H) , 6.57 (s, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 4.11 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.63 (dd, 1H) , 3.36 (d, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 2.72 (m, 1H) , 2.55 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 2.01 (m, 2H) ; MS (ES+) : m/z 416 (M+l) +.
Método B El compuesto del ejemplo (8) (0.1 g, 0.23 mmoles) se trató con HBr (5 mL, 47%) a 100°C durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se basificó con una solución de Na2C03 (10%, 40 mL) , se extrajo con acetato de etilo y se concentró. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna y metanol al 5% + 1% de licor de NH3 en CHC13 como el eluyente, para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 0.085 g (84%); XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 12.90 (s, 1H) , 7.74 (m, 1H) , 7.48 (m, 3H) , 6.57 (s, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 4.11 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.63 (dd, 1H) , 3.36 (d, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 2.72 (m, 1H) , 2.55 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 2.01 (m, 2H) ; MS (ES+) : m/z 416 (M+l).
Ejemplo 82: Clorhidrato de la (+) -trans-2- (2 -clorofenil) -5-hidroxi-8-(2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -7 -metoxi-cromen-4 -ona El compuesto del ejemplo (81) (50 mg, 0.11 moles) se suspendió en metanol (2 mL) y se trató con HC1 etéreo y el solvente orgánico se evaporó para proporcionar la sal, el clorhidrato de la (+) - trans-2- (2-clorofenil) -5-hidroxi- 8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -7-metoxi-cromen-4 -ona . Rendimiento: 53 mg (100%) ; IR (KBr) : 3297, 1663, 1608, 1581 cm"1; XH RMN (CD30D, 300 MHz) : d 8.12 (d, 1H) , 7.91 (m, 3H) , 6.96 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 4.62 (m, 1H) , 4.34 (s, 3H) , 4.17 (m, 2H) , 4.03 (m, 1H) , 3.90 (ra, 1H) , 3.71 (ra, 1H) , 3.31 (s, 3H) , 2.75 (m, 1H) , 2.62 (m, 1H) ; MS (ES+) : m/z 416 (M-36.5) ; [ct]D25: +15.32° (c = 0.27, metanol) .
Ejemplo 83: Gluconato de la (+) -trans-2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -7-metoxi-cromen-4-ona El compuesto del ejemplo (81) (50 mg, 0.12 mmoles) se suspendió en metanol (1 mL) y agua (1 mL) y se agitó. A ésta, se le agregó ácido glucónico (24 mg, 0.12 mmoles) , se agitó y la solución se evaporó hasta sequedad para proporcionar la sal, gluconato de la (+) - trai.s-2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -7-metoxi-cromen-4-ona . Rendimiento: 74 mg (100%); IR (KBr): 3445, 1654, 1609 cm"1; XH RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.80 (d, 1H) , 7.59 (m, 3H) , 6.64 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 4.27 (m, 1H) , 4.07 (m, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.76 (m, 7H) , 2.92 (s, 3H) , 2.33 (m, 2H) ; [ct]D25: +18.17° (c = 0.73, metanol) Ejemplo 84: Ester 3- [2- (2-clorofenil) -5 , 7 -dihidroxi-4-oxo-4H-cromen-8-il] -l-metilpirrolidin-2-ilmetílico del ácido (+) -trans-acético A una solución del compuesto del ejemplo (10) (1 g, 2.28 mmoles) y trietilamina (1.6 mL, 11.4 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) , se le agregó anhídrido acético (0.7 mL, 7.4 mmoles) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió con una solución saturada de carbonato de sodio (10 mL) y se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con carbonato de sodio acuoso (10 mL) , agua (10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto, el éster 3- [2- (2-clorofenil) -5 , 7-dihidroxi-4-oxo-4H-cromen-8-il] -1-metilpirrolidin-2-ilmetílico del ácido ( + ) - trans-acético, el cual se utilizó como tal sin purificación adicional. Rendimiento: 1.1 g (99%); XH R N (CDC13, 300 MHz) d 12.59 (s, 1H) , 7.45 (m, 4H) , 6.44 (s, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 4.32 (m, 1H) , 4.19 (m, 1H) , 4.05 (ra, 1H) , 3.44 (m, 1H) , 3.30 (m, 1H) , 2.79 (m, 1H) , 2.62 (s, 3H) , 2.42 (m, 1H) , 1.98 (m, 1H) , 1.92 (s, 3H) ; MS (ES+) : 444 (M+l) Ejemplo 85: Ester 3- [2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-7 - (2-metoxietoximetoxi) -4-oxo-4H-cromen-8-il] -1-metilpirrolidin-2 -ilmetílico del ácido (+) -trans-acético El compuesto del ejemplo (84) ((1.11 g, 2.50 mmoles) se disolvió en DMF seca (15 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0°C. Se agregó hidruro de sodio (50%, 0.14 g, 2.9 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó gota a gota una solución de cloruro de 2-metoxietoximetilo (0.33 mL, 2.9 mmoles) en DMF seca, y la reacción se mantuvo a 10 °C durante la noche. La reacción se vertió en agua con hielo (10 mL) , se acidificó con ácido acético a pH 5, se basificó con Na2C03 acuoso (pH 9), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua (15 mL) , salmuera (15 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida hasta sequedad para proporcionar el compuesto, el éster 3- [2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-7- (2-metoxietoximetoxi) -4-oxo-4H-cromen-8-il] -1-metilpirrolidin-2-ilmetílico del ácido (+) - trans-acético. Rendimiento: 1.1 g (92%); XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 12.78 (s, 1H) , 7.56 (m, 4H) , 6.68 (s, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 4.20 (m, 2H) , 4.05 (m, 1?) , 3.83 (m, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 3.38 (s, 3H) , 2.56 (m, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 1.81 (s, 3H) , 1.62 (m, 2H) ; MS (ES+) : 532 (M+l) .
Ejemplo 86: ( + ) -trana-2- (2 -Clorofenil) -5-hidroxi-8- (2 -hidroximetil) -1-metilpirrolidin-3-il) -7- (2 -metoxietoximetoxi) -cromen-4 -ona El compuesto del ejemplo (85) (1.1 g, 2.07 mmoles) se disolvió en 15 mL de una solución al 1% de hidróxido de sodio en una mezcla 1:1 de metanol-agua y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Al final de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con agua con hielo, se acidificó con ácido acético (pH 5) , se basificó con Na2C03 acuoso (pH 9) , y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua (15 mL) , salmuera (15 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando isopropanol al 1% en cloroformo y amoniaco al 0.1% como el eluyente para proporcionar el compuesto del título, la (+) - trans-2- (2 -clorofenil) -5-hidroxi-8- (2 -hidroximetil) -1-metilpirrolidin-3-il) -7- (2 -metoxietoximetoxi) -cromen-4 -ona . Rendimiento: 0.43 g (38.7%); XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 12.84 (s, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.50 (m, 3H) , 6.62 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 4.30 (q, 1H) , 3.85 (m, 3H) , 3.59 (ra, 4H) , 3.37 (m, 1H) , 3.35 (s, 3H) , 2.96 (m, 1H) , 2.72 (s, 3H) , 2.39 (m, 1H) , 2.24 (m, 1H) ; MS (ES+) : 490 (M+l) .
Ejemplo 87: Gluconato de la (+) -trans-2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-8- (2-hidroximetil) -l-metilpirrolidin-3-il) -7- (2-metoxietoximetoxi) -cromen-4 -ona A una solución del compuesto del ejemplo (86) (0.55 g, 1.12 mmoles) en metanol (5 mL) , se le agregó el ácido ( +) -glucónico (0.22 g, 1.12 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar la sal, el gluconato de la (+) - trans-2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-8- (2-hidroximetil) -l-metilpirrolidin-3-il) -7- (2-metoxietoximetoxi) -cromen-4 -ona. Rendimiento: 0.77 g (100%); IR (KBr) : 3385, 1656, 1606 cm"1; ? RMN (CD3OD, 300 MHz) : d 7.62 (d, 1H) , 7.54 (m, 3H) , 6.74 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 5.49 (s, 2H) , 4.29 (m, 1H) , 4.07 (s, 2H) , 3.76 (m, 13 H) , 3.34 (s, 3H) , 2.90 (s, 3H) , 2.38 (m, 2H) ; MS (ES+) : 490 (M+l)+, base libre; [a]D25: +15.33° (c = 0.6, metanol).
Ejemplo 88: Clorhidrato de la (+) -trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil - 1-metilpirrolidin-3 -il) - 5 , 7 -dimetoxi -cromen-4 -ona El compuesto del ejemplo (8) (50 mg, 0.116 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se agitó. A éste se le agregó HC1 etéreo y la solución se agitó y evaporó para proporcionar la sal, el clorhidrato de la (+) - trans-2-(2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3 -il) -5 , 7 -dimetoxi-cromen-4 -ona. Rendimiento: 50 mg (93%) ; IR (KBr) : 3421, 1647, 1599, 1471 cm"1; XH RMN (CD30D, 300 MHz): d 7.95 (d, 1H) , 7.56 (m, 3H) , 6.76 (s, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 4.36 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.82 (m, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 3.35 (m, 1H) , 2.99 (s, 3H) , 2.36 (m, 2H) ; MS (ES+) : m/z 430 (M+l) , base libre; [oc]D25: +3.76° (c = 0.28, metanol) Ejemplo 89: Citrato de la (+) -trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3 -il) -5, 7 -dimetoxi-cromen-4 -ona El compuesto del ejemplo (8) (50 mg, 0.116 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se agitó. A éste, se le agregó ácido cítrico (23 mg, 0.12 mmoles) y la solución se agitó y se evaporó para proporcionar la sal del título, el citrato de la (+) - trans-2- (2-cloro-fenil) -8- (2-hidroximetil - 1 -metil -pirrolidin- 3 - il ) - 5 , 7 -dimetoxi -cromen-4 -ona . Rendimiento: 73 mg (100%) ; ? RMN (CD3OD, 300 MHz) : d 7.79 (d, 1H) , 7.57 (m, 3H) , 6.77 (s, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 4.35 (m, 1H) , 4.10 (s, 3H) , 4.02 (s, 3H) , 3.98 (m, 2H) , 3.69 (m, 2H) , 3.31 (m, 1H) , 3.01 (s, 3H) , 2.76 (m, 4H) , 2.29 (m, 2H) .
Ejemplo 90: Tartarato de la (+) -trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil- 1-metilpirrolidin-3 -il) -5,7-dimetoxi -cromen-4 -ona El compuesto del ejemplo (8) (50 mg, 0.116 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se agitó. A éste, se le agregó ácido tartárico (17 mg, 0.113 mmoles) y la solución se agitó y se evaporó para proporcionar la sal, el tartarato de la (+)- trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-1 -metilpirrolidin-3 -il) -5, 7 -dimetoxi -cromen-4 -ona . Rendimiento: 7 mg (100%) ; H. RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.76 (d, 1H) , 7.57 (m, 3H) , 6.75 (S, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 4.22 (m, 1H) , 4.08 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 3.77 (m, 1H) , 3.49 (m, 3H) , 3.31 (m, 2H) , 3.05 (m, 1?) , 2.78 (S, 3H) , 2.26 (m, 2H) ; MS (ES+) : m/z 430 (M) , base libre; [a]D25: +5.35° (c = 0.21, metanol) Ejemplo 91: Glutamato de la (+) -trans-2- (2 -clorofenil) -8- (2-hidroximetil- 1-metilpirrolidin-3 -il) -5,7-dimetoxi -cromen-4 -ona El compuesto del ejemplo (8) (50 mg, 0.116 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se agitó. A éste, se le agregó ácido glutámico (17 mg, 0.115 mmoles) y la solución se agitó y se evaporó para proporcionar la sal, el glutamato de la (+) - trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3 -il) -5 , 7 -dimetoxi-cromen-4 -ona . Rendimiento: 67 mg (100%) ; XH RMN (CD3OD, 300 MHz) : d 7.79 (d, 1H) , 7.57 (m, 3H) , 6.77 (s, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 4.41 (m, 4H) , 4.10 (s, 3H) , 4.02 (s, 3H) , 3.98 (m, 1H) , 3.85 (m, 2H) , 3.69 (m, 4H) , 2.95 (s, 3H) , 2.38 (m, 2H) .
Ejemplo 92: Maleato de la (+) -trans-2- (2 -clorofenil) -8- (2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3 -il) -5,7 -dimetoxi -cromen-4 -ona El compuesto del ejemplo (8) (50 mg, 0.116 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se agitó. A éste, se le agregó ácido maleico (14 mg, 0.116 mmoles) y la solución se agitó y se evaporó para proporcionar la sal, el maleato de la (+) - trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -5, 7 -dimetoxi-cromen-4 -ona . Rendimiento: 5 mg (78%) ; XH RMN (CD3OD, 300 MHz) : d 7.78 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.56 (t, 1H) , 7.49 (t, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 6.25 (S, 2H) , 4.35 (m, 1H) , 4.09 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 3.83 (m, 2H) , 3.69 (m, 1H) , 3.56 (m, 1H) , 3.32 (m, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 2.41 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) .
Ejemplo 93: Nitrato de la (+) -trans-2- (2 -clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -5, 7 -dimetoxi -cromen-4 -ona El compuesto del ejemplo (8) (50 mg, 0.116 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se agitó. A éste, se le agregó ácido nítrico (7.1 mg, 0.113 mmoles) y la solución se agitó y se evaporó para proporcionar la sal, el nitrato de la (+) - trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3 -il) -5 , 7 -dimetoxi -cromen-4 -ona. Rendimiento: 57 mg (99%) ; XH RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7.79 (d, 1H) , 7.53 (m, 3H) , 6.77 (S, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 4.35 (m, 1H) , 4.10 (s, 3H) , 4.02 (s, 3H) , 3.86 (m, 2H) , 3.74 (m, 1H) , 3.57 (m, 1H) , 3.39 (m, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 2.43 (m, 1H) , 2.32 (m, 1H) .
Ejemplo 94: Acetato de la (+) -trans-2- (2 -clorofenil) -8- (2-hidroximetil-1-metilpirrolidin- 3 - il) - 5 , 7 -dimetoxi -cromen-4 -ona El compuesto del ejemplo (8) (50 mg, 0.116 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se agitó. A éste, se le agregó ácido acético (7 mg, 0.11 mmoles) y la solución se agitó y se evaporó para proporcionar la sal, el acetato de la ( + ) - trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-1 -metilpirrolidin- 3 -il) -5 , 7 -dimetoxi-cromen-4 -ona . Rendimiento: 56 mg (100%); XH R N (CD3OD, 300 MHz) : d 7.79 (d, 1H) , 7.57 (m, 3H) , 6.77 (s, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 4.35 (m, 1H) , 4.17 (s, 3H) , 4.02 (s, 3H) , 3.98 (m, 1H) , 3.86 (m, 2H) , 3.70 (m, 1H) , 3.57 (m, 1H) , 3.31 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 2.43 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) ; [a] D25 : +2.85° (c = 0.14, metanol).
Ejemplo 95: Gluconato de la (+) -trans-2- (2 -clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -5,7 -dimetoxi -cromen-4-ona El compuesto del ejemplo (8) (50 mg, 0.116 mmoles) se suspendió en metanol (2 mL) y se agitó. A éste, se le agregó ácido glucónico (21 mg, 0.11 mmoles) y la solución se agitó y se evaporó para proporcionar la sal, el gluconato de la ( + ) - trans-2- (2 -clorofenil) -8- (2-hidroximetil - 1 -metilpirrolidin-3 - il ) - 5 , 7 -dimetoxi -cromen-4 -ona . Rendimiento: 71 mg (100%) ; IR (KBr) : 3445,1648, 1560 cm"1; XH RMN (CD3OD, 300 MHz) : d 7.61 (d, 1H) , 7.59 (m, 3H) , 6.76 (s, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 4.75 (m, 2H) , 4.09 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.70 (m, 9H) , 3.30 (m, 1H) , 2.89 (s, 3H) , 2.34 (m, 2H) ; MS(ES+): m/z 430 (M+l) , base libre; [a]D25: +2.85° (c = 0.14, metanol) ; Análisis: (C29H36C1 120.H20) C 54.31 (54.08), H 5.90 (5.94), N 2.49 (2.17), Cl 5.62 (5.34), Agua 3.30 (2.79) .
Ejemplo 96: Clorhidrato de la (-) -trans-2- (2-clorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona (Este compuesto es el enantiómero (-)-trans del compuesto ilustrado en el ejemplo 10. El enantiómero (-)-trans se preparó para comparar su actividad con aquélla de su enantiómero (+)-trans correspondiente).
(A) (+) -trana- [l-Metil-3- (2,4, 6-trimetoxifenil) -pirrolidin-2-il] -metanol Se agregó (+) -DBTA (112.7 g, 314.0 mmoles) al compuesto del ejemplo (4) (88.5 g, 314 mmoles) seguido por la adición de metanol (600 mL) . La mezcla se sometió a reflujo durante 10 minutos, se agitó lentamente a temperatura ambiente durante 3 horas, la sal cristalizada se filtró y se secó. Rendimiento: 80.5 g (40%); [a]D25 = +82.11° (c = 0.7, metanol) . La sal se agitó con una solución acuosa al 10% de Na2C03 (255 mL) y EtOAc (200 x 3 mL) para obtener la base libre en la capa EtOAc. La capa de EtOAc se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 30 g (98.5%); [a]D25 = +20.2° (c = 0.7, metanol); XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 6.13 (s, 2H) , 3.90 (m, 1H) , 3.79 (s, 9H) , 3.57 (dd, 1H) , 3.38 (d, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 2.69 (m, 1H) , 2.47 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 2.00 (m, 1H) , 1.93 (m, 1H) .
(B) Ester 3- (3-acetil-2-hidroxi-4, 6-dimetoxifenil) -1-metilpirrolidin-2 -il metílico del ácido (+) -trana-acético Se agregó gota a gota BF3-eterato (36.8 g, 259 mmoles) , con agitación, a 0°C, bajo una atmósfera de N2 a una solución del compuesto del ejemplo ((96- (A)) (14.6 g, 51.9 mmoles) en anhídrido acético (24.26 mL, 26.2 g, 256 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Ésta se vertió sobre hielo triturado (1 kg) , se basificó utilizando una solución saturada acuosa de Na2C03 y se extrajo utilizando EtOAc (3 x 200 mL) . El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2S04 anhidro) y se concentró para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 17.8 g (98%); ¾ RMN (CDC13, 300 MHz) : d 6.1 (s, 1H) , 4.22 (m, 2H) , 4.15 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 3.82 (m, 1H) , 3.57 (m, 1H) , 3.23 (m, 1H) , 2.85 (s, 3H) , 2.64 (s, 3H) , 2.28 (ra, 2H) , 2.01 (s, 3H) .
(C) (+) -trans-1- [2-Hidroxi-3- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -4, 6-dimetoxifenil) etanona A una solución del compuesto del ejemplo (96- (B) ) (17.8 g, 50.7 mmoles) en metanol (40 mL) se le agregó con agitación, a temperatura ambiente, una solución acuosa de NaOH 10% (40 mL) . La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a 50 °C durante 45 minutos. Ésta se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó utilizando HCl concentrado y se concentró para eliminar el metanol. Ésta se basificó utilizando una solución saturada acuosa de Na2C03. El precipitado del compuesto del título se filtró, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 10.2 g (65%); p. f.: 173-174°C; [ ]D25 = + 4.12° (c = 0.7, metanol); XH RMN (CDCI3 , 300 MHz) : d 5.96 (s, 1H) , 3.93 (m, 1H) , 3.91 (s 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.58 (dd, 1H) , 3.42 (d, 1H) , 3.23 (m, 1H) , 2.80 (m, 1H) , 2.63 (s, 3H) , 2.62 (m, 1H) , 2.40 (S, 3H) , 2.00 (m, 2H) ; MS (ES+) : m/z 310 (M+l) .
(D) (-) -trana-2- (2 -Clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4-ona Se agregó hidruro de sodio (50%, 0.54 g, 11.25 mmoles) en porciones a una solución del compuesto del ejemplo (96- ( O ) (0.7 g, 2.2 mmoles) en DMF seca (15 mL) a 0°C, bajo una atmósfera de nitrógeno y con agitación. Después de 10 minutos, se agregó 2-clorobenzoato de metilo (1.15 g, 6.75 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. Se agregó cuidadosamente metanol por debajo de 20 °C. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado (300 g) , se acidificó con 1:1 de HCl (pH 2) y se extrajo utilizando EtOAc (2 x 100 mL) . La capa acuosa se basificó utilizando Na2C03 saturado (pH 10) y se extrajo utilizando CHC13 (3 x 200 mL) . La capa orgánica se secó (Na2S04 anhidro) y se concentró. Al residuo, se le agregó HCl concentrado (25 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado (300 g) y se hizo básico utilizando una solución saturada acuosa de Na2C03. La mezcla se extrajo utilizando CHC13 (3 x 200 mL) . El extracto orgánico se lavó con agua, se secó (Na2S04 anhidro) y se concentró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 0.625 g (65%); p. f.: 95-97°C; IR (KBr) : 3431, 1648, 1598,1571 cm"1; [a]D25 = -4.95° (c = 0.7, metanol) ; XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 7.70 (dd, 1H) , 7.68 (m, 3H) , 6.50 (s, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 3.66 (dd, 1H) , 3.37 (d, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 2.77 (d, 1H) , 2.54 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 2.05 (m, 2H) ; MS (ES+) : m/z 430 (M+l) .
(E) (-) -trans-2- (2 -Clorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil- 1-metilpirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona Se agregó clorhidrato de piridina fundida (2 g, 17.3 mmoles) al compuesto del ejemplo (96- (D) ) (0.2 g, 0.46 mmoles) y se calentó a 180 °C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se diluyó con MeOH (10 mL) y se basificó utilizando Na2C03 a pH 10. La mezcla se filtró y la capa orgánica se concentró. El residuo se suspendió en agua (5 mL) , se agitó durante 30 minutos, se filtró y se secó para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 0.125 g (67.6%); p. f.: 228-230°C; IR (KBr): 3422, 3135, 1664, 1623, 1559 cm"1; MS (ES+) : m/z 402 (M+l) ; Análisis: C2iH2oClN05.0.5 H20 C, 61.81 (61.33) ; H, 4.62 (5.00) ; N, 3.75 (3.33) ; Cl, 8.47 (8.45) .
(F) Clorhidrato de la (-) -trans-2- (2-clorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4-ona El compuesto del ejemplo (96- (E) ) (4.09 g, 10.18 mmoles) se suspendió en IPA (5 mL) y se le agregó HC1 al 3.5% (25 mL) . La suspensión se calentó para proporcionar una solución clara. La solución se enfrió y el sólido se filtró para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 4.47 g (99%) ; p. f. : 180-184°C; [a]D25 = -20.2° (c = 0.4, metanol) ; XH RMN (CD3OD, 300 MHz) : d 7.80 (d, 1H) , 7.60 (m, 3H) , 6.54 (s, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 4.23 (m, 1H) , 3.89 (m, 2H) , 3.63 (m, 1H) , 3.59 (dd, 1H) , 3.38 (m, 1H) , 2.97 (s, 3H) , 2.51 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) ; MS (ES+) : m/z 402 (M -36.5) ; Análisis: C21H21CI2 O5 C, 57.2 (57.55); H, 4.92 (4.83) ; N, 2.98 (3.20) ; Cl , 15.74 (16.18) .
Ejemplo 97: Clorhidrato de la (-) -trans-2- (2-cloro-4-nitrofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona (Este compuesto es el enantiómero (-)-trarjs del compuesto ilustrado en el ejemplo 50. El enantiómero (-)-trans se preparó para comparar su actividad con aquélla de su enantiómero (+) -trans correspondiente).
(A). Ester 2- (2-acetoximetil-l-metilpirrolidin-3-il) - 6-acetil-3 , 5-dimetoxifenílico del ácido (-) -trans -2-cloro-4 -nitro-benzoico El ácido 2-cloro-4-nitrobenzoico (3.55 g, 17 mmoles) y cloruro de tionilo (2 mL) se calentaron juntos a 85 °C durante 3 horas. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó bajo presión reducida y el residuo se secó a vacío y se disolvió en THF (50 mL) . Este se agregó gota a gota a una solución del compuesto del ejemplo (96- (B) ) (4 g, 11 mmoles) y trietilamina (15 mL, 108 mmoles) en THF (100 mL) mantenida a 15-20°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Al final de las 12 horas, la mezcla de reacción se concentró para eliminar el THF, se acidificó con HC1 diluido, se basificó con una solución de NaHC03 al 10% a pH 10, se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) , se lavó con agua (50 mL) , salmuera (50 mL) y la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite, el cual se utilizó como1 tal para la reacción adicional sin purificación.
Rendimiento: 1.62 g (25%); XH RMN (CDC13, 300 Hz) : d 8.35 (d, 1H) , 8.25 (m, 2H) , 6.45 (s, 1H) , 4.10 (m, 1H) , 3.94 (s, 6H) , 3.59 (m, 1H) , 3.17 (m, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 2.49 (s, 3H) , 2.46 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.17 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) , 1.83 (s, 3H) ; MS (ES+) : m/z 535 (M+l) .
(B) . (-) -trans-2- (2 -Cloro-4 -nitrofenil) -8- (2-hidroximetil - 1-metilpirrolidin- 3 -il) - 5 , 7 -dimetoxi -cromen-4 -ona A una solución de n-BuLi (15% en hexano, 2.54 mL, .8 mmoles) en THF (25 mL) , mantenida a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó hexametildisilazano (1.25 mL, 5.8 mmoles) y se agitó durante 15 minutos. A ésta, se le agregó gota a gota una solución del éster 2- (2-acetoximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -6-acetil-3 , 5-dimetoxi-fenílico del ácido (-)- rans-2 -cloro-4 -nitro-benzoico (1.6 g, 3 mmoles) en THF (25 mL) , manteniendo la temperatura a 0°C. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl diluido, se basificó con una solución de NaHC03 al 10% a pH 8 a 9. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (25 mL) , salmuera (25 mL) , se secó sobre Na2S0 anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y bajo vacío para proporcionar el éster 3- {3- [3- (2-cloro-4 -nitrofenil) -3 -oxopropionil] -2-hidroxi-4 , 6-dimetoxifenil} -l-metilpirrolidin-2-ilmetílico del ácido acético como un sólido amarillo (1.6 g) . Este éster se disolvió en HC1 concentrado (16 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas para efectuar la ciclización. Al final de las 3 horas, la mezcla de reacción se basificó con NaHC03 sólido a pH 8 a 9. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) y se lavó con agua (25 mL) y salmuera (25 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró bajo presión reducida y se secó sobre vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con metanol al 3% en cloroformo y amoniaco al 0.1% como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.71 g (50%); IR (KBr) : 3447, 1648, 1600, 1570 cnf1; ?? RMN (CDC13): d 8.37 (d, 1H) , 8.26 (dd, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 4.18 (m, 1H) , 4.01 (S, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 3.67 (m, 1H) , 3.32 (m, 1H) , 3.19 (m, 1H) , 2.62 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.04 (m, 2H) ; MS (ES+) : m/z 475 (M+l) .
(C) (-) -trana-2- (2 -Cloro-4 -nitrofenil) -5, 7-dihidroxi- 8- (2 -hidroximetil-l-metilpirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona Una mezcla de la (-) - rans-2- (2-cloro-4-nitrofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -5, 7- dimetoxi-cromen-4 -ona (0.4 g, 0.8 mmoles) , clorhidrato de piridina (0.48 g, 4.1 mmoles) y una cantidad catalítica de quinolina se calentó a 180 °C durante un periodo de 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con metanol (50 mL) y se basificó con Na2C03 sólido a pH 10. La mezcla de reacción se filtró, y se lavó con metanol. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando amoniaco al 0.1% y metanol al 3% en cloroformo como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.24 g (65%); MS (ES+) : m/z 447 (M+l) .
(D) . Clorhidrato de la (-) -trans-2- (2-cloro-4-nitrofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona La (-) - trans-2- (2-cloro-4-nitrofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4-ona (0.2 g, 0.4 mmoles) se suspendió en metanol (10 mL) y se trató con HC1 etéreo y el solvente orgánico se evaporó para proporcionar la sal del título. Rendimiento: 0.18 g (85%); 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) : d 8.51 (d, 1H) , 8.36 (dd, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.25 (m, 1H) , 3.91 (m, 2H) , 3.73 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.63 (m, 1H) , 3.00 (s, 3H) , 2.55 (m, 1H) , 2.32 (m, 1H) ; MS (ES+) : m/z 483 (M+l) Ejemplo 98: (Ejemplo comparativo: Preparado como el método descrito en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos publicada No. 2004/0106581) (-) -trans- [l-Metil-3- (2,4, 6-trimetoxifenil) -pirrolidin-2 -il] -metanol Los compuestos del ejemplo 4 (27.3 g, 97.1 mmoles) , se disolvieron en metanol (100 mL) y se calentaron a 70°C. A esta solución caliente se le agregó ( + ) DBTA (36.51 g, 101.9 mmoles) y el calentamiento se continuó durante 10 minutos . Ésta se concentró para proporcionar un sólido (63.81 g) , el cual se cristalizó utilizado metanol (45 mL) e isopropanol (319 mL) . El filtrado y un lavado con isopropanol con el secado subsiguiente proporcionó la sal cristalina de tartarato (13.14 g) , [a]D25 = +55.34° (c = 1.14, metanol). Este producto se recristalizó a continuación utilizando metanol (10 mL) e isopropanol (40 mL) . Éste se aisló como se describió, rendimiento: 9.04 g, [ ]D25 = +49.67° (c = 1.248, metanol). La base libre se obtuvo a partir de este producto como sigue. La sal (9 g) se suspendió en acetato de etilo (100 mL) . A esta suspensión se le agregó una solución acuosa de NaHC03 al 5% (100 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La porción orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo adicionalmente utilizando acetato de etilo (2 x 50 mL) . Las porciones orgánicas se combinaron y se concentraron para obtener el compuesto, el (-) - trans- [l-Metil-3- (2,4, 6-trimetoxifenil) pirrolidin-2-il] metanol . Rendimiento: 3.6 g (26.3%). [ ]D25 = -17.6° (c = 1.1, metanol). XH RMN (CDC13) : d 6.13 (s, 2H) , 3.90 (m, 1H) , 3.79 (s, 9H) , 3.51 (dd, 1H) , 3.38 (d, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 2.69 (m, 1H) , 2.47 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 2.00 (m, 1H) , 1.93 (m, 1H) . MS (ES+) : m/z 282 (M+l) . Este compuesto se sometió a HPLC quiral . La HPLC quiral se hizo utilizando una columna Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm) y un sistema de solvente de haxano : etanol (92:08) con TFA (0.4%). Los resultados se registraron a 264 nm con una velocidad de flujo del solvente de 1 mL/minuto. Como se describe en la figura 2, la HPLC quiral mostró 88.3% de e.e del compuesto, el ( - ) - trans- [l-metil-3- (2 , 4 , 6-trimetoxifenil) irrolidin-2-il] -metanol .
Pruebas biológicas: La eficacia de los enantiómeros (+) -trans de los compuestos de fórmula I para inhibir la actividad de las cinasas dependientes de la ciclina puede determinarse mediante varios ensayos farmacológicos bien conocidos en la técnica, tal como se describe a continuación o, por ejemplo, en Losiewics, M. D., et al. Biochem. Biophys . Res. Commun. , 1994, 201, 589. Las cinasas, ciclinas y sustratos utilizados en el ensayo de la cinasa in vitro pueden ser proteínas aisladas de células de mamífero, o de manera alterna, pueden ser proteínas producidas de manera recombinante . Los ensayos farmacológicos ejemplificados como se describen en la presente a continuación, se han llevado a cabo con los compuestos de la presente invención y sus sales .
Ensayo de la CDK4/Ciclina Cinasa DI y Ensayo de la CDK2/Ciclina Cinasa E Los ensayos miden la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (Rb) por la CDK4 o la CDK2 tras la activación por la ciclina DI o la ciclina E, respectivamente, a través de la transferencia del (? 32P) -fosfato de ? 32P-ATP en un ensayo de placa de filtro de 96 pozos .
Materiales : La CDK4 o la CDK2 se coexpresó con la ciclina DI o la ciclina E, respectivamente, mediante un sistema de expresión de baculovirus en células de insecto. Para esto, 1 x 107 células Sf9 se coinfectaron con baculoviruses que contienen la CDK-4 o 2 humana y genes de la ciclina DI o E y después de 72 horas, las células se lisaron en 500 µ? de un amortiguador de lisis (HEPES 50 mM (pH 7.5), MgCl210 mM, DTT 1 mM, 5 pg/ml de aprotinina, 5 g/ml de leupeptina, 0.1 mM de NaF, 0.2 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) y ortovanadato de sodio. El lisado centrifugado se purificó en una columna de GST-sepharose. La pureza de las proteínas se verificó mediante SDS-PAGE seguido por transferencias western utilizando anticuerpos específicos (Santacruz Biotec, EUA) para CDK4 o CDK2. La proteína de fusión GST-retinoblastoma (Rb) (aa 776-928) se expresa en la bacteria E.coli y se purificó mediante cromatografía por afinidad en GSH-Sepharose . La GST-Rb unida a estas perlas sirvió como un sustrato en el ensayo .
Lectura: La cuantificación fue mediante detección por centello de (32P) -GST-Rb en placas de filtro de 96 pozos utilizando un contador de centelleo de 96 pozos Top Count (Packard, EUA) .
Procedimiento : El ensayo con la enzima CDK4 o CDK2 se corrió en un formato de 96 pozos utilizando placas de filtración Multiscreen Millipore. Todos los pasos del ensayo tuvieron lugar en una sola placa de filtro (placas Unifilter, Packard, EUA) . Los pozos de filtración se prehumedecieron con amortiguador de cinasa (100 µ?/????) y la solución se retiró entonces mediante la aplicación de vacío, con la placa de filtro en un distribuidor de vacío y el vacío encendido. 50 µ? de GST-Rb unida a las perlas de GSH-Sepharose en amortiguador de cinasa (0.5 pg de GST-Rb/50 µ?) se agregaron a cada pozo y el vacío se aplicó para retirar el amortiguador. 25 µ? adicionales de la mezcla de reacción que contiene ATP (frío + caliente) e inhibidores de fosfatasa diluida en amortiguador de cinasa se agregaron a cada pozo, seguido por la adición del compuesto de prueba (4x concentración final en amortiguador de cinasa) o amortiguador de cinasa (control) en un volumen adicional de 25 µ? . Finalmente, se agregaron 50 µ? (100 ng) de enzima CDK-4/D1 o CDK-2/E humana en amortiguador de cinasa a cada pozo, para iniciar la reacción. La reacción se incubó durante 30 minutos a 30 °C. Después de que la reacción estuvo terminada, se aplicó vacío y la placa se lavó con amortiguador de lavado (amortiguador TNEN) tres veces. La placa de filtro se secó con aire y se colocó en una placa adaptadora Multiscreen. A cada pozo, se le agregaron 30 µ? de cóctel Microscint-0 de Packard y la placa se cubrió con una película Top-Seal A. La placa se contó en un Contador de Centelleo Top Count de Packard durante 10 minutos. Se utilizó flavopiridol como un inhibidor estándar en todos los experimentos . La concentración del compuesto a la cual 50% de la actividad de la fosfocinasa de la CDK4-ciclina DI y la CDK2-ciclina E se inhibió (IC50) , se calculó para los compuestos representativos y sus sales farmacéuticamente aceptables descritas en los Ejemplos. Los resultados se indican en la Tabla 1.
Tabla 1 Compuestos CI50(uM) CDK4 -CICLINA CDK2 -CICLINA DI E Compuesto del Ejemplo 10 0.065 2.8 Compuesto del Ejemplo 96- (F) NA 21 Compuesto del Ejemplo 50 0.045 1.7 Compuesto del Ejemplo 97- (D) 1 >10 Flavopiridol 60 360 Ensayos de proliferación celular y citotoxicidad in vitro: Se utilizaron cultivos que crecen de manera exponencial de diez líneas celulares cancerosas humanas (pulmón Calul, pulmón A-549, colon HT-29, Leucemia Promielocítica HL-60, Próstata PC-3, Pulmón H-460, Mama MDA-MB-231, Mama MCF-7, Cérvix HeLa, Colon Colo-205, Linfoma H9 (Linfocitos T) , Linfoma Histiocítico U-937 (monocitos) y Colon CaCO-2) obtenidos de NCCS, Pune, India. Los ensayos de proliferación celular (NCI, protocolo de EUA) y de citotoxicidad in vitro se llevaron a cabo utilizando procedimientos estándar viz. captación de 3H-Timidina y ensayo MTS, respectivamente (Para la captación de 3H-Timidina: Cell Biology, A Laboratory Handbook, 1998, Vol 1 Ed Julio E. Celis, y para el ensayo MTS: Promega Protocol, EUA, 2000) . En el ensayo de captación de la 3H-Timidina, las células se recolectaron después de 72 horas en placas unifiltro GF/B (Packard, EUA) utilizando un recolector Filtermate Universal de Packard y las placas se contaron en un contador de centelleo líquido de 96 pozos TopCount de Packard. La concentración el compuesto a la cual 50% de la actividad proliferativa se inhibió (IC50) y el grado de toxicidad del compuesto, se calcularon para los compuestos representativos y sus sales farmacéuticamente aceptables descritas en los Ejemplos. Los resultados se indican en la Tabla 2 siguiente.
Tabla 2 No se observó una Inhibición Estadísticamente gnificativa NA - No Activo ND - No Realizado Los resultados indican que el enantiómero { + )-trans de los compuestos de fórmula (I) es un inhibidor más potente que su enantiómero (-)-trans. Por lo tanto, la administración del enantiómero (+)-trans de los compuestos de fórmula (I) , sustancialmente libre del enantiómero (-)-trans proporciona una reducción en la dosis requerida del fármaco.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES : 1. Un compuesto enantioméricamente puro representado por la siguiente fórmula (I) o un metabolito, profármaco, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, Ri es fenilo, que está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: halógeno, nitro, ciano, alquilo de Ci - C4 , fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi de Ci - C4 , hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo de C1-C4, alquilenhidroxilo de C1-C4, CONH2 , CONR5R6 , S02NR5R6 , cicloalquilo, R5Re , SR7 o es un heterociclo, que está saturado, parcialmente no saturado o un anillo aromático que contiene cinco o seis átomos en el anillo, de los cuales 1, 2 ó 3 son heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde el heterociclo está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: halógeno, nitro, ciano, alquilo de Ci-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi de Ci-C4, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo de Ci-C4, alquilenhidroxilo de Ci-C4, CONH2, CONR5R6, S02NR5Re, cicloalquilo, NR5R6 y SR7; en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno de manera independiente de: hidrógeno, alquilo de C1-C4, alcoxicarbonilo de C1-C4, alquilcarbonilo de Ci-C4f arilo o R5 Y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional; y R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-C4í arilo, SR10 en donde Ri0 se selecciona de alquilo o arilo de Ci - C4 ; R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente de: halógeno, hidroxilo y 0R8; en donde R8 es alquilo de C1-C10 sustituido o no sustituido, alcanoilo de C1-C4, aroilo sustituido o no sustituido; R4 es alquilenhidroxilo de C!-C4; y R9 es hidrógeno o alquilo de C1-C4. 2. El compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) según la reivindicación 1, o un metabolito, profármaco, sal f rmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo; caracterizado además porque: Ri es fenilo, que está no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: halógeno, nitro, ciano, alquilo de ?? - (G4 , fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi de Ci - C4 , hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo de C1-C4, alquilenhidroxilo de C1-C4, CONH2 , CONR5R6 , S02NR5R6 , cicloalquilo, NR5R6 y SR7 ; en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno de manera independiente de: hidrógeno, alquilo de C1-C4, alcoxicarbonilo de Ci - C4 , alquilcarbonilo de C1-C4, arilo o R5 Y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional; y R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci - C4 , arilo, SR10 en donde R10 se selecciona de alquilo o arilo de Cx - C4 ; R2 y R3 son hidroxilo o OR8 ; en donde R8 es el mismo o diferente de R2 y R3 y se seleccionan de alquilo de Ci - Cxo sustituido o no sustituido, alcanoilo de Ci - C4 , aroilo sustituido o no sustituido; y R9 es alquilo de Ci - C4 . 3. El compuesto enantioméricamente puro de fórmula I, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de: (+) - trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -5 , 7-dimetoxi-cromen-4-ona; (+) - trans-2- (2-clorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; clorhidrato de la (+) - trans-2- (2-clorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen- -ona; (+) -trans-2- (2-cloro-5-fluorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5 , 7-dimetoxi-cromen-4 -ona; (+) - trans-2- (2-cloro-5-fluorofenil) -5,7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona; clorhidrato de la (+)- rans-2- (2-cloro-5-fluorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona; (+) -trans-2- (2-bromo-5-fluorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -5 , 7-dimetoxi-cromen-4 -ona; (+) - rans-2- (2-bromo-5-fluorofenil) -5,7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona; clorhidrato de la (+)- rans-2- (2-bromo-5- fluorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona; metansulfonato de la (+) - trans-2- (2-bromo-5-fluorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2 -hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; (+) - trans-2- (2 , 4 -dicloro-5- fluorofenil) -8- (2-hidroximetil-1 -metil -pirrolidin- 3 -il) -5 , 7-dimetoxi-cromen-4 -ona ; (+) - trans-2- (2 , 4 -dicloro-5-fluorofenil) -5,7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; clorhidrato de la (+) - trans-2- (2 , 4-dicloro-5-fluorofenil) -5, 7 -dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona metansulfonato de la (+) - trans-2- (2, 4-dicloro-5-fluorofenil) -5, 7 -dihidroxi-8- (2 -hidroximetil-1-metil -pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; citrato de la (+)- trans-2- (2 , 4-dicloro-5-fluorofenil) -5 , 7 -dihidroxi-8- ( 2 -hidroximetil-1 -metil -pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona; tartarato de la (+)- trans-2- (2 , 4-dicloro-5-fluorofenil) -5 , 7 -dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; maleato de la (+) - trans-2- (2 , 4 -dicloro-5-fluorofenil) -5, 7 -dihidroxi- 8 - (2-hidroximetil-l-metil- pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; acetato de la (+) - trans-2- (2 , 4 -dicloro-5-fluorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin- 3 - il) - cromen-4-ona; sulfato de la (+)- trans-2- (2 , 4-dicloro-5-fluorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona; nitrato de la (+) - trans-2- (2 , 4-dicloro-5-fluorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona; (+) - rans-2- (2 , 4 -diclorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5 , 7-dimetoxi-cromen-4-ona; (+) -trans-2- (2, 4-diclorofenil) -5, 7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona; clorhidrato de la (+)- trans-2- (2 , 4-diclorofenil) - 5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; (+) -trans-2- (4 -bromo-2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4-ona; (+) -trans-2- (4 -bromo-2-clorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; clorhidrato de la (+)- trans-2- (4 -bromo-2 -clorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona; (+) - trans-2- ( 2 -cloro-4 -cianofenil) -8- (2-hidroximetil- 1 -metil-pirrolidin- 3 - il ) - 5 , 7 -dimetoxi -cromen-4 -ona; clorhidrato de la ( +) - trans-2- (2-cloro-4 cianofenil) -8- ( 2 -hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3 -il) -5,7-dimetoxi-cromen-4 -ona; (+) -trans-2- (2-cloro-4-cianofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; clorhidrato de la (+)- trans-2- (2-cloro-4 cianofenil) -5, 7-dihidroxi- 8- (2 -hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona; (+) -trans-2- (2-cloro-4-trifluorometilfenil) -8- (2· hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7 -dimetoxi -cromen-4 -ona ; (+) - trans-2- (2 -cloro-4 -trifluorometilfenil) -5,7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona; clorhidrato de la (+)- rans-2- (2-cloro-4 trifluorometilfenil) -5, 7-dihidroxi- 8- (2-hidroximetil-l-metilpirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; (+) -trans-2- (2-cloro-4-nitrofenil) -8- (2-hidroximetil - 1-metil -pirrolidin- 3 - il) - 5 , 7 -dimetoxi -cromen-4 -ona ; clorhidrato de la (+)- rans-2- (2-cloro-4 nitrofenil) -8- (2 -hidroximetil-1-metil -pirrolidin- 3 -il) -5,7- dimetoxi -cromen-4 -ona; gluconato de la (+) - trans-2- (2-cloro-4 nitrofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5,7-dimetoxi-cromen-4 -ona; (+) - trans-2- (2-cloro-4-nitrofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; clorhidrato de la (+)- trans-2- (2-cloro-4 nitrofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; (+) -trans-2- (4-amino-2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -5 , 7-dimetoxi -cromen-4 -ona ; (+) - trans-2- (4-amino-2-clorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona; (+) - rans-2- (2-cloro-4-metilaminofenil) -5,7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; clorhidrato de la (+)- rans-2- (4 -amino-2 clorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -cromen-4-ona; clorhidrato de la (+)- rans-2- (2-cloro-4 metilaminofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; (+) -trans-2- (2-cloro-4-pirrolidin-l-il-fenil) -8-(2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5 , 7 -dimetoxi- cromen-4 -ona; (+) - trans-2- (2-cloro-4-pirrolidin-l-il-fenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroxi-metil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona; clorhidrato de la (+) -trans-2- (2-cloro-4-pirrolidin-l-il-fenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroxi-metil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona; ( +) - trans-2- (2-cloro-4-isopropilaminofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) - 5 , 7 -dimetoxi-crómen4-ona; (+) - trans-2- (2-cloro-4 -isopropilaminofenil) -5,7-dihidroxi-8- (2-hidroxi-metil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; clorhidrato de la (+) - trans-2- (2-cloro-4-isopropilaminofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroxi-metil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -cromen-4 -ona; (+) -trans-2- (2 , 4 -dibromofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5 , 7-dimetoxi-cromen-4-ona; (+) - trans-2- (2, 4 -dibromofenil) -5, 7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4 -ona; clorhidrato de la (+) - trans-2 -( 2 , 4 -dibromofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -crornen-4 -ona; (+) -trans-2- (2-bromo-4-clorofenil) -8- (
  2. 2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-
  3. 3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-
  4. 4 -ona ; (+) - trans-2- (2 -bromo-4 -clorofenil) -5, 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -cromen-4-ona; clorhidrato de la (+)- trans-2- (2 -bromo-4-clorofenil) -5 , 7-dihidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -cromen-4-ona; (+) -trans-2- (2-clorofenil) -
  5. 5-hidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3- il) -7-metoxi-cromen-4-ona; clorhidrato de la ( +)- trans-2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -7-metoxi- cromen-4 -ona; gluconato de la ( +)- trans-2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -7-metoxi-cromen-4 -ona; (+) -trans-2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-8- (2-hidroximetil) -l-metil-pirrolidin-3-il) -7- (2-metoxietoximetoxi ) - cromen-4 -ona ; gluconato de la ( +)- trans-2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-8- (2-hidroximetil) -l-metil-pirrolidin-3-il) -7- (2-metoxietoximetoxi) -cromen-4 -ona; clorhidrato de la (+)- trans-2- (2-clorofenil) -8-(2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -5 , 7-dimetoxi-crornen-4 -ona; citrato de la (+)- trans-2- (2-clorofenil) -8- (2- hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -5 , 7-dimetoxi-cromen-4 -ona tartarato de la (+) - trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3 -il) -5 , 7-dimetoxi-cromen-4 -ona; glutamato de la (+)- trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4 -ona; maleato de la (+) - trans-2- (2-cloro-fenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3 - il) -5 , 7-dimetoxi-cromen-4 -ona; nitrato de la (+)- trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4 -ona; acetato de la ( +)- trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-cromen-4 -ona; gluconato de la ( +)- trans-2- (2-clorofenil) -8- (2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-il) -5, 7-dimetoxi-croraen-4 -ona; éster 3- [2- (2-clorofenil) -5, 7-dihidroxi-4-oxo-4H-cromen-8-il] -l-metil-pirrolidin-2-il metílico del ácido (+) - rans-acético; clorhidrato del éster 3- [2- (2-clorofenil) -5, 7-dihidroxi-4 -oxo-4H-cromen-8 -il] -l-metil-pirrolidin-2-il metílico del ácido (+) - trans-acético; éster 8- (2-acetoximetilpirrolidin-3-il) -2- (2-cloro-fenil) -5-hidroxi-4-oxo-4H-cromen-7-ílico del ácido (+) - trans-acético; éster 8- (2-benzoiloximetilpirrolidin-3-il) -2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-4-oxo-4H-cromen-7-ílico del ácido (+) - trans-benzoico; clorhidrato del éster 8- (2-benzoiloximetilpirrolidin-3 -il) -2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-4-oxo-4H-cromen-7-ílico del ácido (+) - rans-benzoico; éster 2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-8- (l-metil-2-octanoiloximetil-pirrolidin-3-il) -4-oxo-4H-cromen-7-ílico del ácido (+) - trans-octanoico; éster 3- [2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-7-metoxi-4-oxo-4H-cromen-8-il] -l-metil-pirrolidin-2-ilmetílico del ácido (+) - rans-acético; y éster 3- [2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-7- (2-metoxietoximetoxi) -4-oxo-4H-cromen-8-il] -1-metil-pirrolidin-2-ilmetílico del ácido (+) - trans-acético. 4. Un compuesto resuelto enantioméricamente puro representado por la fórmula (VIA) , VIA en donde R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente de: halógeno, hidroxilo y 0R8, en donde R8 es alquilo de C1-C10 sustituido o no sustituido, alcanoilo de Ci-C4, aroilo sustituido o no sustituido; R4 es alquilenhidroxilo de Ci-C4; y R9 es hidrógeno o alquilo de C1-C4. 5. Un compuesto resuelto enantioméricamente puro, representado por la fórmula (VIIA) , en donde R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente de: halógeno, hidroxilo y 0R8/ en donde R8 es alquilo de C1 - C10 sustituido o no sustituido, alcanoilo de C1-C4, aroilo sustituido o no sustituido; R4 es CH2OC(0) CH3; y R9 es hidrógeno o alquilo de C1-C4. 6. Un compuesto resuelto enantioméricamente puro, representado por la fórmula (VIIIA) , VINA en donde Ri es como se definió en la reivindicación 1 anterior; R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente de: halógeno, hidroxilo y OR8 , en donde R8 es alquilo de C1 - C10 sustituido o no sustituido, alcanoilo de C1-C4, aroilo sustituido o no sustituido; R4 es CH2OC(0) CH3 ; y R9 es hidrógeno o alquilo de C1-C4. 7. Un compuesto resuelto enantioméricamente puro, representado por la fórmula (IXA) , IXA en donde Ri es como se definió en la reivindicación 1 anterior; R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente de: halógeno, hidroxilo y 0R8, en donde R8 es alquilo de C1-C10 sustituido o no sustituido, alcanoilo de C1-C4, aroilo sustituido o no sustituido; R4 es CH2OC(0) CH3; y R9 es hidrógeno o alquilo de C1-C4. 8. Un compuesto resuelto enantioméricamente puro, representado por la fórmula (XA) , XA en donde Ri es como se definió en la reivindicación 1 anterior; R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente de: halógeno, hidroxilo y OR8/ en donde R8 es alquilo de C1-C10 sustituido o no sustituido, alcanoilo de Cx-Cj, aroilo sustituido o no sustituido; R4 es CH2OH; y R9 es hidrógeno o alquilo de C1-C4. 9. Un proceso para la preparación de un compuesto enantioméricamente puro de fórmula (VIA) , según se reclama en la reivindicación 4, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un racemato del compuesto de fórmula (VIA) con un auxiliar quiral en la presencia de un solvente único, para obtener una mezcla de sales diastereoméricas de los enantiómeros (+) - y (-)-trans de un compuesto de fórmula (VIA) , separar las sales diastereoméricas respectivas y tratar la sal diastereomérica del enantiómero (-)-trans con una base. 10. El proceso según la reivindicación 9, caracterizado además porque el auxiliar quiral se selecciona de: ácido ( - ) -dibenzoil tartárico ((-)-DBTA), ácido (+)-dibutil tartárico, ácido (-)-dibutil tartárico, ácido (+) -cetopínico, ácido ( - ) -cetopínico, ácido (+) -canfor-10-sulfónico, ácido ( - ) -canfor-10-sulfónico, ácido (+)canfórico y ácido ( - ) -canfórico . 11. El proceso según la reivindicación 10, caracterizado además porque el auxiliar quiral es el ácido (-) -dibenzoil tartárico ((-)-DBTA). 12. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 9, 10 u 11, caracterizado además porque el solvente se selecciona de: metanol, isopropanol, éter diisopropílico, acetato de etilo y cloroformo. 13. El proceso según la reivindicación 12, caracterizado además porque el solvente es metanol. 14. Un proceso para la preparación de un enantiómero {+)-trans enantioméricamente puro de un compuesto de fórmula (I) , como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque comprende los pasos de : (a) tratar el enantiómero (-)-trans resuelto enantioméricamente puro del compuesto representado por la fórmula (VIA) : VIA en donde R2, R3 R4 y R9 son como se definió en la reivindicación 4, con anhídrido acético en la presencia de un catalizador de ácido de Lewis, seleccionado de: trifluoruro de boro, eterato de dietilo, cloruro de zinc, cloruro de aluminio y cloruro de titanio; para obtener un compuesto acetilado resuelto de fórmula (VIIA) , en donde R2, R3 y R9 son como se definió y R4 es CH2OC(0) CH3; (b) hacer reaccionar el compuesto acetilado resuelto de fórmula (VIIA) del paso (a) con un ácido de fórmula RxCOOH o un cloruro ácido de fórmula RiCOCl o un anhídrido ácido de fórmula (RiCO)20 o un éster de fórmula RiCOOCH3í en donde Ri es como se definió aquí anteriormente, en la presencia de una base o un solvente para obtener un compuesto resuelto de fórmula (VIIIA) ; VIIIA en donde R1( R2/ R3 y R9 son como se definió aquí anteriormente y R4 es CH2OC (O) CH3 ; (c) tratar el compuesto resuelto de fórmula (VIIIA) con una base seleccionada de: hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazisa de potasio, hidruro de sodio e hidruro de potasio, para obtener el compuesto de ß-dicetona resuelto correspondiente de fórmula (IXA) ; en donde Ri, R2, R3 y R9 son como se definió aquí anteriormente y R4 es CH2OC (O) CH3 ; (d) tratar el compuesto de ß-dicetona de fórmula (IXA) con un ácido para obtener el compuesto ciclizado resuelto correspondiente de fórmula (XA) , en donde Ri, R2, R3 y R9 son como se definió aquí anteriormente, R4 es CH2OH; (e) tratar el compuesto resuelto de fórmula (XA) con un agente desalquilante seleccionado de: clorhidrato de piridina, tribromuro de boro, eterato de trifluoruro de boro y tricloruro de aluminio para efectuar la desalquilación a una temperatura que varía de 120-180°C para obtener el enantiómero {+) -trans enantioméricamente puro del compuesto de fórmula (I) . 15. Una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del enantiómero (+) -trans de un compuesto de fórmula (I) , como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente, un aditivo. 16. La composición farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizada además porque comprende además al menos uno de un agente antiproliferativo seleccionado de agentes citotóxicos o anticancerígenos. 17. El uso de un enantiómero (+) -trans de un compuesto de fórmula (I) , como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar cáncer en un mamífero. 18. El uso según la reivindicación 17, en donde el enantiómero (+) -trans de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar de manera secuencial o simultánea con otro medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de otro agente antiproliferativo, seleccionado de agentes citotóxicos o anticancerígenos.
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