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TW200813007A - Substituted pyrrole derivatives - Google Patents

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TW200813007A
TW200813007A TW096121111A TW96121111A TW200813007A TW 200813007 A TW200813007 A TW 200813007A TW 096121111 A TW096121111 A TW 096121111A TW 96121111 A TW96121111 A TW 96121111A TW 200813007 A TW200813007 A TW 200813007A
Authority
TW
Taiwan
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group
substituted
optionally substituted
cyanophenyl
cyano
Prior art date
Application number
TW096121111A
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English (en)
Inventor
Mitsuhiro Ito
Nobuyuki Matsunaga
Masami Yamada
Takenori Hitaka
Satoshi Yamamoto
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
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    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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Description

200813007 九、發明說明： 【本發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的吡咯衍生物以及包含上述之雄性 素受體拮抗劑，尤關於一種新穎吡咯衍生物其對依賴雄性 素（一種雄性激素）之疾病藉由抑制該雄性素受體（androgen receptor，簡稱AR)而具有預防及/或治療效果且不受突變 等的影響而發揮雄性素受體拮抗作用，以及包含上述作用 之雄性素受體拮抗劑。 【先前技術】
Journal of Medicinal Chemistry(1986)，29(11)，2298-2315揭露具有雄性素受體結合抑制作用的吡咯衍生物；另 外，舉例：WO 97/49709與JP 11-255651A揭露利用雄性 素受體結合抑制劑治療良性前列腺增生等。 本發明申請人之申請案W0 03/57669揭露包含吡咯衍 生物之雄性素受體拮抗劑，其可有效預防與治療前列腺癌 (此為雄性激素依賴疾病中最嚴重疾病之一），以及於激素 非依賴階段治療前列腺癌。 WO 02/02524揭露吡咯衍生物作為AIDS有效的治療 藥物。 【發明内容】 本發明主要目的為提供具有新穎性且可發揮絕佳的雄 性素受體拮抗作用之吡咯衍生物，即使它們屬於W0 03/57669揚露的吡咯衍生物之範疇。 本發明對於含有雄性素受體拮抗作用之吡咯衍生物已 5 319299 200813007 j ^究’並且發現在料環之氮原子上具有可征 取代之㈣基、可經取代之㈣基、可經取代之^坐基Γ 可經取代之Ή[1，2♦比°定基、可經取代之！，2,3·三唾A、 可經取狀U，4士錄或可經取代之时基射物料 衍生物具㈣_的絕佳純素受體拮抗侧、絕佳率物 動力學等或毒性延緩，因此完備本發明。 故，本發明係提供： [1]如式（I)所示之化合物或其鹽類：
其中，R1表示（1)氳原子、（2)氰基、（3)視需要經鹵化之 烧基或（4)視需要經取代之Cw烷氧基—羰基； R2與R4為相同或不同，且分別表示⑴氫原子、（2) 烧 基、（3) C：3·6環烧基、（4)三氟甲基、（5)胺基-Ci 6烷基、（6) 單或二經取代之胺基_(^_6烧基、（7)視需要經鹵化之c 。1 - 6 烷基，其由視需要經取代之羥基取代、（8)C2_6烯基，其由 視需要經取代之經基取代、(9) Cu烧基，其由視需要經取 代且視需要經氧化之硫醇取代、（10)氰基、（1丨）醯基、（12) 視需要經取代之噁唑基或（13)1，3-二氧五環烷-2-基； R3表示（1)視需要經取代之噻唑基、（2)視需要經取代之吡 唑基、（3)視需要經取代之噁唑基、（4)視需要經取代之味唑 319299 6 200813007 [1，2-小比唆基、（5)視需要經取代之三唑基、（6)視需 要經取代之1，2,4-三唑基或（7)視需要經取代之四唑基； R5表示苯基，其於4或3位置具有氰基並可進一步經取代， 惟排除4-(4-氰基苯基）-1-((4-氰基β1，3_噻唑_2_基）甲 基）-2,5-二甲基-1Η-吡咯-3·羧酸甲酯、4_,(‘氰基苯基兴2,5-一甲基-1_((1-二笨甲基-1Η-1，2,3-三唾_4_基）甲基_ΐΗ-σ比咯 •3-曱腈以及4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基_ι_(ιη-1，2,3-三吐 -4-基甲基）-1Η-吡咯-3-甲腈（以下稱為化合物⑴）； [2] 如[1]所述之化合物，其中，义1為（1)氳原子、（2)氰基或 (3) 視需要經鹵化之C!-6烷基； [3] ]如[1]所述之化合物，其中R2與R4為相同或不同，且 为別表示（1)虱原子、（2)視需要具有經基之c1-6烧基、（3) C3-6環烷基、（4)三氟曱基、（5)氰基或（6)醯基； [4] 如[1]所述之化合物，其中，R3為（1)視需要經取代之吡 唑基、（2)視需要經取代之噁唑基、（3)視需要經取代之咪唑 [l，2-a]%b咬基、（4)視需要經取代之1，2,4_三唾基或（5)視需 要經取代之四唑基； [5] 如[1]所述之化合物，其中，R3為視需要經取代之嗔嗤 基； [6] 如[1]所述之化合物，其中，R3為視需要經取代之1,2,3_ 三唑基； [7] 如[1]所述之化合物，其中，R5為4-氰基笨基、3-氰基 苯基、4-氰基-3(三氟曱基）苯基、4-II基-2-曱基苯基或3-氣-4-氣基苯基； 7 319299 200813007 [8] (i) 4-(2,5-二甲基+ 三氟甲基）_m_〇比唑_5_基]甲 基}-1 Η-11比洛-3-基）苯甲赌、 (ii) 3-(4-氰基苯基）-5_甲基·(三氟甲基）_1Η_π比唑_5_ 基]甲基}-111-吼嘻-2-甲腈、 (iii) 5_{[3-(4-氰基苯基）-5_乙基甲基_1Η_σ比咯基]甲 基}-111-吡唑-3-甲腈、 ㈣4·[2-甲基三唑_5_基甲基）_5_(三 基）-1Η-α比咯-3-基]苯甲腈、 ⑺2-{[3·氰基-4-(4-氰基笨基）_2,5_二甲基·m_吡咯+基] 甲基}-1，3-噻唑_4_甲腈、 1 一 (vi) 4·(4·氰基苯基)_2,5二f基小{[4_(三氟甲基…“塞唾 -2-基]甲基}-111-〇比略-3 -甲腈， (vii) 2-{[3_氰基-4_(4氰基苯基）_2,5_二甲基_m_e比咯+基 曱基}-1，3_喔唾·4-甲腈， ㈣”普氰基苯基卜^卜米唑^小比啶^基甲基^^-二 甲基-1Η-吡咯-3_曱腈或 ’一 (iX)4_(H[3_(1-經基-1·甲基乙基)-1心比唾_4基]甲基}2,5_ 二甲基-1H-吡嘻-3·基）苯甲腈，或其鹽類； ’ [9] 如[1]所述之化合物的前藥； [10] 包括化合物（I)或其鹽類或其前藥之藥物； [11] 如[1G]所述之藥物，其為雄性素受體拮抗劑； [4如调所述之藥物’其中，該雄性素受體為正常雄性 素受體及突變雄性素受體； 间如⑽所述之藥物，其為於雄性素依賴階段及/或非依 319299 8 200813007 賴Ρό 4又之激素破感癌症的預防或治療藥劑； 之藥物’其為前列腺癌預防或治療藥劑； 受體之方法’係包括投予哺乳動物有效量 之化δ物⑴或其鹽類或其前藥； [16]用於預I或治療於雄性素依賴階段 之激素敏感癌症的方法，其包括投予哺乳動物= 合物（I)或其鹽類或其前藥； Π7|預m療前列腺癌之方法，係包括投予哺乳動物有 效里之化合物（I)或其鹽類或其前藥； [18]化合物⑴或其鹽類或其前藥於製造雄性素受體拮 劑之用途，； 〇几 [19] 化合物⑴或其鹽類或其前藥於製造預防或治療雄性素 依賴階段及/或非依賴階段激素敏感癌症之藥劑的用途；’、 [20] 化合物（I)或其鹽類或其前藥於製造預防或治療前列腺 癌之藥劑的用途； [21] 如⑴所述之化合物，其中，Ri表示⑴氯原子、⑺氛 基、（3)視需要經鹵化之Cw烷基或（4)視需要經取代之c 烷氧基-羰基， !"6 R與R4為相同或不同，且分別表示（1)氫原子、 院基、（3) G：3·6環烷基、（4)三氟曱基、（5)胺基_c 6 烷基、（6)單或二經取代之胺基_Cl_6烷基、(7)視需要 經鹵化之Cw烷基，其由視需要經取代之羥基取代、 (8)C2_6烯基，其由視需要經取代之羥基取代、（9) ^ 烷基’其由視需要經取代且視需要經氧化之硫醇取 319299 9 200813007 代、（10)氰基、（11)醯基、（12)視需要經取代之噁唑基 或（13)1,3-二氧五環烷-2-基； R3表示（1)視需要經取代之吡唑基、（2)視需要經取代 之喔峻基、（3)視需要經取代之咪唾[1,2-a]吼唆基、（4) 視需要經取代之1，2,4-三嗤基或（5)視需要經取代之四 唑基；及 R5表示苯基，其於4或3位置具有氰基並可進一步經 取代； [22] 如[1]所述之化合物，其中，R1表示（1)氤原子、（2)氰 基、（3)視需要經i|化之Cu烷基或（4)視需要經取代之Cu 烧氧基-幾基， R2與R4為相同或不同，且分別表示（1)氫原子、（2) (^6 烷基、（3) C3_6環烷基、（4)三氟甲基、（5)胺基-C^ 烷基、（6)單或二經取代之胺基烷基、（7)視需要 經鹵化之CN6烷基，其由視需要經取代之羥基取代、 (8)C2_6烯基，其由視需要經取代之羥基取代、（9) 烷基，其由視需要經取代且視需要經氧化之硫醇取 代、（10)氰基、（11)醯基、（12)視需要經取代之噁唑基 或（13)1，3-二氧五環烷-2-基； R3表示視需要經取代之噻唑基；及 R5表示苯基，其於4或3位置具有氰基並可進一步經 取代； [23] 如[1]所述之化合物或其鹽類，其中，R1表示（1)氳原 子、（2)視需要經齒化之Cu烷基或（3)視需要經取代之Cu 10 319299 200813007 烧氧基-幾基； R2與R4為相同或不同，且分別表示⑴氫原子、⑺。_ 烷基、（3) C3-6環烷基、（4)三氟甲基、（5)胺基_c16 烷基、（6)單或二經取代之胺基_Ci_6烷基、（乃視需要 經_化之C"烧基，其由視需要經取代之經基取代、 (8)C2-6烯基，其由視需要經取代之羥基取代、（9) Cl 6 烷基，其由視需要經取代且視需要經氧化之硫醇取 代、（10)氰基、（11)醯基、（12)視需要經取代之噁唑基 或（13)1，3-二氧五環烷-2基； 土 r3表示視需要經取代之l52,3-三唑基；及 R5表示苯基，其於4或3位置具有氰基並可進一步經 取代； 且本發明進一步提供， [24]如[1]所述之化合物，其中，Rl表示（1)氫原子、（”氰 基、（3)視需要經鹵化之（^_6烷基或（4)視需要經選自取代 基群組A中之1至5個取代基取代的Ci_6烷氧基_羰基，取 代基群組A由（1，）酮基、（2，）氩素原子、（3，）Ci 3亞烷基二 氧基、（4，）硝基、（5，）氰基、（6，）視需要具有丨至3個鹵素 原子的C2·6缔基、（7’）羧基C2_6烯基、（8’）視需要具有1至 3個鹵素原子的CM炔基、（9，）視需要具有！至3個鹵素原 子的C3_6環烧基、（1 〇’）c6-14芳基、（11 ’）視需要具有1至3 個鹵素原子的Ck烧氧基、（12’）0^_6烧氧基-幾基_c16烧氧 基、（13，）羥基、（14，）C6-14芳氧基、（15，）C7-16芳烷氧基 (aralkyloxy)、（16’）巯基、（17，）視需要具有i至3個鹵素原 319299 11 200813007 子的Cu烷硫基、（18’）C6_14芳基硫基、（19’）C7_16芳烷硫 基（aralkyithio)、（20，）胺基、（21，）單 C!_6 烷基胺基、（22，） 單C6_14芳基胺基、（23，）二-Cw烷基胺基、（24，）二-C6_14芳 基胺基、（25，）甲醯基、（26，）羧基、烷基-羰基、 (28’）C3-6 環烷基-羰基、（29’）(^6 烷氧基-羰基、（30’）C6_14 方基魏基、（31’）C7-i6芳烧基-幾基、（32’）C6-i4芳氧基-幾 基、（33’)C7-16 芳烷氧基（aralkyloxy)-羰基、（34，）5 或 6 員 雜環-羰基，其中，該雜環除碳原子外，包括1至3個選自 # 1 由氮原子、硫原子與氧原子所組成群組的雜原子、（35，）胺 甲醯基、（36，）硫代胺甲醯基、（37，）單（^-6烷基-胺甲醯基、 (38 )二-Cw烧基-胺甲隨基、（39’）單或二-CfM芳基-胺甲 醯基、（40’）單或二-5或6員雜環-胺甲醯基，其中，該雜 環除碳原子外，包括1至3個選自由氮原子、硫原子與氧 原子所組成群組的雜原子、（4ΐ，）(^_6烷基磺醯基、（42，）(^_6 烷基亞磺醯基、（43,)(:^4芳基磺醯基、（44，）C6_i4芳基亞磺 %醯基、（45’）甲醯基胺基、（46，）Ci_6烷基-羰基胺基、（ο，）。" 芳基-羰基胺基、（48’）(^_6烷氧基-羰基胺基、（49，）Ci_6烷基 石頁醯基胺基、（50’）C6_14芳基磺醯基胺基、（51，）Ci_6烷基· 碳氧基、（520(:^4芳基·羰氧基、（53，）Ci_6烷氧基_羰氧基、 (54 )單Cu烷基_胺甲醯氧基、（55，）二_Ci_6烷基_胺甲醯氧 基、（56’）C6_；u芳基-胺曱醯氧基、（57，）菸鹼醯氧基 (niC〇tin〇yl〇Xy)、（58，）5至7員飽和環胺基，其視需要具有 1至3個透自下列群組所組成之取代基鹵素原子、(2，，） 視需要具有1至3個自素原子的Ch烧基、（3，，)視需要具 319299 12 200813007 有1至3個鹵素原子的（：3_6環烷基、（4，，)C6_14芳基與（5，，) 視需要具有1至3個鹵素原子的Cw烷氧基、（59，）5至10 員芳香族雜環基，其除碳原子外，包括1至3個選自由氮 原子、硫原子與氧原子所組成群組的雜原子與（6〇，)績酸基 所組成。 R2與R4為相同或不同，且分別表示（丨）氳原子、（2)Cw 烷基、（3)C3_6環烷基、（4)三氟甲基、（5)胺基_c1-6烧 基、（6)胺基-Cw烷基，其中，該胺基以選自由Cm 烷基與Cw烷基-羰基所組成之群組的取代基單取代 或二取代、（7)視需要經鹵化之Ci6烷基，其由羥基取 代’該餐基可被選自由下列者所組成之取代基群組B 的取代基取代：（a)ci-6烷基，其視需要經1至5個由 取代基群組A中選取之取代基所取代、（b)C2_6烯基， 其視需要經1至5個由取代基群組A中選取之取代基 所取代、（c)C2_6炔基，其視需要經工至5個由取代基 群組A中選取之取代基所取代、（d)C3_6環烷基，其視 需要經1至5個由取代基群組A中選取之取代基所取 代、（e；^6^4芳基，其視需要經j至5個由取代基群組 A中選取之取代基所取代以及⑴C7 i6芳烷基，其視需 要經1至5個由取代基群組a中選取之取代基所取 代、（8)C2_6烯基，其由經基取代，該羥基可被選自取 代基群組B之取代基所取代、（9)由1至3個如下列化 學式所示之基團所取代的C1-6烷基：_s(0)nR6,其中， R6表不氫原子或選自取代基群組B之基團且η為〇、 13 319299 200813007 1或2^0)氰基、⑴）依化學式所示之醯基：_c㈤R7、 • = ONR R9、_c〇Rl。或 _(c=s)_NrUr12，其中，r7、r8、 別表示氫原子或選自取代基群 組B之基團，且R8及R、RuARl2可與鄰近的氮 原子共同形成5或6員雜環基，其除碳原子外，包括 U 3個選自由氮原子、硫原子與氧原子所組成群組 的雜原子’且可具有選自取代基群組B之取代基、⑽ 視需要由選自取代基群組A(惟排除酮基）的取代基取 代之噁唑基或（13)1，3_二氧五環烷_2•基； R3表示⑴視需要㈣自取代基群組A(_除酮基）以 及取代基群組B的取代基取代之嗟唾基、⑺視需要由 選自取代基群組A(惟排除酮基）以及取代基群組b的 取代基取代之吼唾基、（3)視需要由選自取代基群組 A(惟排除酮基；)以及取代基群組B的取代基取代之噁 絲、⑷視需要由選自取代基群組a(惟排除鲷基）: 及取代基群組B的取代基取代之咪唑n，2_a]吡啶基、 (5)視需要由選自取代基群組A(惟排除酮基）以及取代 基群組B的取代基取代之u，3_三唑基、（6)視需要由 選自取代基群組A(惟排除酮基）以及取代基群組B的 取代基取代之1，2,4·三唑基或（7)視需要由選自取代基 群組A(惟排除酮基）以及取代基群組B的取代基取代 之四唑基；及 R5表示苯基，其於4或3位置具有氰基，並可進—步 由選自取代基群組A之取代基所取代； 319299 14 200813007 [25]如π]所述之化合物，其中，Rl表示⑴氫原子、⑺氛 基或（3)視需要具有1至3個鹵素原子的Ci_6烷基； R為U)氫原子、（2) Cu烷基、（3) C3 6環烷基、（4) 三3氟甲基、（5)被羥基取代之Ci_6烷基或（6)氰基； R為（1)視需要經1或2個選自下列群組所組成的取代 基取代之噻唑基，取代基由（1，）C1_6烷基，其視需要 被1至3個選自鹵素原子與羥基所組成之群組的取代 基所取代、（2，）胺甲醯基以及（3，）氰基所組成、（2)視需 要經1個選自下列群組所組成的取代基取代之吡唑 基· GDCk烷基，其視需要被1至3個選自鹵素原子 與羥基所組成之群組的取代基所取代、（2，）Ci_6烷氧基 -羰基、（3，）羧基、（4，）胺甲醯基、（5，）單Cl_6烷基-胺 甲醯基以及（6’）氰基、（3)視需要經1或2個選自下列 群組所組成的取代基所取代之噁唑基：（1，）Ci 6烷基， 其視需要經說基取代、（2’）胺曱醯基與（3，）氰基、（4) 味唾[l，2-a]%b啶基、（5)視需要經視需要具有1至3個 鹵素原子之C!_6烧基取代的l，2,3-三峻基、（6)1，2,4-三唾基或（7)四唾基； R4為（1)氫原子、（2) Cu烷基，其視需要被選自羥基 與酮基所組成之群組的取代基取代、（3 )三氟甲基或（4 ) 氰基； R5表示苯基，其於4或3位置具有氰基，並可進一步 經選自（1)視需要具有1至3個鹵素原子之Cm烷基以 及（2)鹵素原子所組成之群組的取代基取代。 15 319299 200813007 在本發明中，化合物⑴或其鹽類在結構上具有不對稱 ::原子，光學活性化合物以及消旋化合物皆包含在本發明 濟’且該等化合物或其鹽類可為水合物或無水物。 本么月之化合物（I)或其鹽類，不但對天然類型的雄性 素受體具有有效的拮抗活性’對於突變的雄性素受體亦具 有高度拮抗力，且該等化合物可經由口服，毒性極低，故 可作為具有雄性素受體拮抗作用的藥物，其有效對抗例 如：處於非激素依賴階段的前列腺癌。 【實施方式】 在化合物（I)中，R1表示（1)氫原子、（2)氰基、（3)視需 要經鹵化的Cw烷基或（4)視需要經取代的Ci6烷氧基_羰 基。 該「視需要鹵化的Cu烷基」之例子包括c1-6烷基（例 如·曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁 基、第二丁基、戊基與己基），其視需要具有1至5個，較 佳為1至3個鹵素原子（例如：氟、氯、溴以及碘），且特 別包括甲基、氯甲基、二氟曱基、三氯曱基、三氟甲基、 乙基、2_溴乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3,3,3_ 三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二 丁基、弟二丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三敦戊基、 己基、6,6,6-三氟己基。 該「視需要經取代的Cu院氧基-羰基」之Ci_6烷氧基 -幾基的例子包括曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧 Μ基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧 16 319299 200813007 羰基、戊氧幾基、己氧羰基等。 該Cw烷氧基-羰基在可取代位置可有 代基群…之…個，較佳為…個取：：下：: 取代基數目等於或大於2時，每個取代基 田 取代基群組A·· 同。 (1) 酮基、 (2) 鹵素原子（如氟、氯、溴以及碘）、 (3) Cw亞烷基二氧基（如亞甲基二氧基、伸乙其二 等）、 土 一乳丞 (4) 硝基、 (5) 氰基、 ⑹CM烯基（如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯等），其 視需要具有1至3個鹵素原子（如氟、氯、漠以及句、、 (7)羧基C2·6烯基（如2-羧基乙烯、2-羧基甲基乙烯等）、 ⑻Cw快基（如乙快、丙炔、丁炔、戊炔、己炔等），其 視需要具有1至3個鹵素原子（如氟、氯、溴以及碘)、 (9) C3_6環烷基（如環丙基、環丁基、環戊基與環己基）， 其視需要具有1至3個鹵素原子（如氟、氣、溴以及碘）、 (10) C6_M芳基（如苯基、1β萘基、2_萘基、2_聯苯基、聯 笨基、4-聯苯基、2_蒽基等)、 (11) C^6烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧 基等）’其視需要具有1至3個鹵素原子（如氟、氯、 溴以及破）、 319299 17 200813007 (12) (^_6烷氧基-羰基烷氧基（如乙氧基羰基甲氧基）、 (13) 氫、 (14) C6_14芳氧基（如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等）、 (15) C7_16芳：!：完氧基（aralkyloxy)(如苄氧基、苯乙氧基 (phenethyloxy)等）、 (16) 疏基、 (17) Cu烷硫基（如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、 丁硫基、第三丁硫基等），其視需要具有1至3個鹵素 原子（如氟、氣、溴以及破）、、 (18) C6_14芳基硫基（如苯基硫基、1-萘基硫基、2-萘基硫基 等）、 (19) C7_16芳烷基硫基（aralkylthio)(如苄基硫基、苯乙基硫 基（phenethylthio)等）、 (20) 胺基、 (21) 單烷基胺基（如曱基胺基、乙基胺基等）、 (22) 單C6_14芳基胺基（如苯基胺基、1-萘基胺基、2-萘基胺 基等）、 (23) 二-Ci _6烧基胺基（如二曱基胺基、二乙基胺基、乙基 曱基胺基等）、 (24) 二-C6_14芳基胺基（如二苯基胺基等）、 (25) 曱醯基、 (26) 羧基、 (27) Cu烷基-羰基（如乙醯基、丙醯基等）、 (28) C3_6環烷基-羰基（如環丙基羰基、環戊基羰基、環己 18 319299 200813007 基羰基等）、 (29) Ck烷氧基-羰基（如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧 基羰基、第三丁氧基羰基等）、 (30) Ον”芳基省基（如苯甲醯基、萘甲醯基、2_蔡甲醯 基等）、 (31) Cn6芳烧基-幾基（如苯基乙酸基、3_苯基丙醯基等）、 (32) C6-!4方氧基·幾基（如苯氧基幾基等）、 (33) C7-16 芳烷氧基（aralkyloxy)-羰基（如苯甲氧基羰基、苯 乙氧基羰基等）、 (34) 5或6員雜環-羰基，其中，該雜環除碳原子外，包括 1至3個選自由氮原子、硫原子與氧原子所組成群組 的雜原子（如於鹼酿基、異於驗醯基、售吩曱酸基、吱 喃甲醯基、嗎啉羰基（morph〇lin〇carb〇nyl)、硫代嗎啉 幾基（thiomorpholinocarbonyl)、口辰嗪]基幾基、吡咯 啶_1_基羰基等）、 (35) 胺甲醯基、 (36) 硫代胺甲醯基、 (37) 單Cw烷基-胺甲醯基（如甲基胺曱醯基、乙基胺甲醯 基等）、 (38) — Cw烷基-胺甲醯基（如二甲基胺甲醯基、二乙基胺 甲醯基、N_乙基_N-曱基胺甲醯基等）、 (39) 單或二Cl_6芳基-胺甲醯基（如苯基胺曱醯基、卜萘基 胺甲醯基、2_萘基胺曱醯基等）、 (4〇)單或二5或6員雜環-縣，其中，該雜環除礙原子外， 319299 19 200813007 包括1至3個選自由氮原子、硫原子與氧原子所組成 群組的雜原子（如2-吡啶基胺甲醯基、3_吡啶基胺甲醯 基、4-吡啶基胺甲醯基、2_噻吩胺甲醯基、夂噻吩胺 甲醯基等）、 (41) 烷基磺醯基（如甲基磺醯基、乙基磺醯基等）、 (42) C!-6烷基亞磺醯基（如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基 等）、 ’、 、（43)C6_14芳基磺醯基（如苯基磺醯基、^萘基磺醯基、2_ 萘基績酿基等）、 (44) C6_H芳基亞磺醯基（如苯基亞磺醯基、i萘基亞續醯 基、2 -奈基亞石黃驢基等）、 (45) 甲醯基胺基、 (46) C〗·6烧基-羰基胺基（如乙醯基胺基等）、 (47) C6-U芳基_羰基胺基（如苯甲醯基胺基、萘甲醯基胺基 (naphthoylamino)等）、 (48) Cw烷氧基-羰基胺基（如甲氧基羰基胺基、乙氧基羰 基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基等）、 (49) C〗—6烧基績醯基胺基（如甲基石黃醯基胺基、乙基石黃醯基 胺基等）、 (50) CVh芳基續醒基胺基(如苯基續醯基胺基、萘基績醯 基胺基、1-萘基磺醯基胺基等）、 (51) C〗-6烧基-幾氧基（如乙驢氧基、丙醯氧基等）、 (52) C6-〗4芳基-羰氧基（如苯甲醯氧基、萘基羰氧基等）、 (53) C〗_6烧氧基-幾氧基（如甲氧基幾氧基、乙氧基幾氧基、 319299 20 200813007 丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基等）、 (54)單Cl4基·胺f驢氧基（如f基胺甲醯氧基 甲醯氧基等）、 基月女 (55)二Cl.6絲氧基（如二甲基胺甲酿氧基、 基胺曱醯氧基等）、 一 〇 ⑽％芳基·胺甲酿氧基(如苯基胺甲醢氧基、萘基 roWt χτί « \ 丨 (57)終驗醯氧基（nic〇tin〇yi〇x力、 ⑽5至7員飽和環胺基，其視需要具有m個選自下 列群組之取代基：（1,)鹵素原子、（2u基（如甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、 第三丁基二戊基與己基等)，其視需要具有1至3個南 素原子（如氟、氯、溴以及碘）、（3，）〇：3·ό環烷基（如環 丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷等)，其視需要具有; 至3+個鹵素原子（如、氯、溴以及埃）、（4,)C6]4芳基 (如苯基、1-奈基、2_萘基、2_聯苯基、3•聯苯基、 聯苯基:2-蒽基等）與（5，)Ci_d氧基（如甲氧基、乙氧 ，、丙氧基、異丙氧基、丁基、異了基、第二丁基、 第二丁基、戊基等其視需要具有1至3個鹵素原子 (如氟、氯、溴以及埃）； (59) 5至1G員芳香族雜環基除碳原子外，包括丨至3個選 自由乳原子、硫原子與氧原子所組成群組的雜原子（如 2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4_吡啶基、 2-喹啉基、3-喹啉基、4_喹啉基、5_喹啉基、喹啉基、 319299 21 200813007 1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、 1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3_苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃 基、3-苯并[b]呋喃基等）；與 (60)績酸基。 R1較佳為（1)氫原子、(2)氰基或（3)視需要經鹵化的c1-6 烧基；更佳為（1)氫原子、（2)氰基或（3)三氟曱基；且以氰 基尤佳。 R與R4為相同或不同，且分別表示（1)氫原子、（2) c, < 烧基、（3) c3_6環烷基、（4)三氟甲基、（5)胺基-Cu烷基、 (6)單或二經取代之胺基_Cl-6烷基、(7)視需要經虐化之Ci 6 烷基，其由視需要經取代之羥基取代、（8)c2-6烯基，其由 視需要經取代之羥基取代、（9) Cl4烷基，其由視需要經取 代且視需要經氧化之硫醇取代、（10)氰基、（11)醯基、（12) 視需要經取代之噁唑基或（13)1，3-二氧五環烷_2_基。 R2與R4所表示之「Cw烷基」的例子包括曱基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊 基、己基等。 R2與R4所表示之r C3:6環烷基」的例子包括環丙基、 環丁基、環戊基、環己基。 R與R所表示之「胺基-Cw烧基」的例子包括胺基 甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基等。 R2與R4所表示之「單或二經取代之胺基-Ci_6烷基」 的例子包括經胺基取代的Ci_6烷基（如甲基、乙基、丙基、 319299 22 200813007 異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己 基等），該胺基具有1或2個選自下列群組的取代基·· 烧基（如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二 丁基、弟二丁基、戊基、己基荨）與Cl-6烧基-幾基（如乙酿 基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁 基羰基、第二丁基羰基、第三丁基羰基、戊基幾基、己基 羰基等）。 R2與R4所表示之「由視需要經取代之羥基取代的視 需要紅1¾化C!_6嫁基」中之「視需要經取代之轉基|的取 代基例子包含（UCw烷基（如甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等）、（2)c26 烯基（如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、烯基、2_丁烯基、 3- 丁烯基、2-甲基-2丙烯基、1-曱基丙烯基、2·甲基-1 丙_基專）、（3)C2_6炔基（如乙炔基、丙炔基、1_丁炔基、 2-丁炔基、3-丁炔基、1_己炔基等）、（4)Cw環烷基（如環丙 基、環丁基、環戊基、環己基等）、（5)C6 i4芳基（如苯基、 1-萘基、2-萘基、2-聯苯基、聯苯基、‘聯苯基、2_蒽基 等）與（6)C7_10芳烷基（如苯甲基、苯乙基、二苯基甲基、卜 萘基甲基、2 —萘基甲基、2,2_二苯基乙基、苯基丙基、 4- 苯基丁基、5-苯基戊基等）。該些取代基於可取代位置可 具有1至5個、較佳為1至3個選自取代基群組A之取代 基，且當取代基數量為2或更多時，每個取代基可為相同 或不同。 另外，R2與R4所表示之「由視需要經取代之羥基取 319299 23 200813007 代的視需要經南化Cu烷基」中之r視需要經鹵化烷 基」的例子包括包含c^6烷基（如甲基、乙基、丙基、異丙 基丁基、異丁基、弟二丁基、第三丁基、戊基、己基等）， 其視需要具有1至5個、較佳為丨至3個鹵素原子（如氟、 氯、溴以及碘），且特別包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三 氯甲基、三氟曱基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、五 氟乙基、丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4_三 氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、 新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基、6,6,6-三氟己基等。 R2與R4所表示之「由視需要經取代之羥基取代的C26 烯基」中之「視需要經取代之羥基」的取代基例子如同上 述R與R所表示之「由視需要經取代之經基取代的視需 要經iS化烷基」中之「視需要經取代之羥基」的取代 基例子，而『C：2·6烯基』的例子包括乙烯基、丙烯基、異 丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-曱基-2丙烯 基、1-甲基-2丙烯基、2-甲基_1丙烯基等。 R與R4所表示之「由視需要經取代且視需要經氧化 之硫醇取代的Cl_6烷基」的例子包括Ci6烷基（如甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 戊基、己基等），其具有1至3個以化學式_s(〇)nR6表示之 基團，其中，R6表示（1)氳原子、（2)Ci6烷基（如甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 戊基、己基等），其視需要在可取代位置具有1至5個（較 L為1至3個）選自取代基群組a之取代基、（3)C2_6烯基（如 24 319299 200813007 乙烯基、丙烯基、異丙稀基、1-丁烯基、2-丁埽基、3_丁 =、2-甲基·2丙烯基、卜甲基_2丙烯基、2_甲基」丙烯 基寺），其視需要在可取代位置具有4 5個（較佳為43 個）選自取代基群組A之取代基、⑷C2 6炔基（如乙块基、 丙炔基Μ-丁块基、2_ 丁炔基、3_丁炔基、卜己块基等）， 其視需要在可取代位置具有i至5個（較佳為工至3個）選 =取代基群組A之取代基、（5)c3_6環烧基(如環丙烧基、 環丁烧基、環核基、環己絲#)，其視需要在可取代位 置具有1至5個（較佳為1至3個）選自取代基群組A之取 代基、（6)C6_“芳基（如苯基、卜萘基、2_蔡基、2聯苯基、 3·聯苯基、4_聯苯基、2_:€基#)，其視f要在可取代位置 具有1至5個（較佳為！至3個）選自取代基群組a之取代 基或⑺C7_I6芳烧基（如苯甲基、苯乙基、二苯基甲基、卜 萘基甲基、2-萘基甲基、2,2_二苯基乙基、3_苯基丙基、“ 苯基丁基、5·苯基絲等），其視f要在可取代位置具有工 至5個（較佳為！至3個）選自取代基群組人之取代基；且 η表不0、1或2。 R與R所表tf之「芳基」的例子包含如化學式所示 之基團：-COOR7、_C0NRV、_CORl〇 或 _(c=s)_NRllRl2， 其中與Rl2表示⑴氫原子、⑺Ci6 烷基（如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二 丁基、第三丁基、戊基、己基等），其視需要在可取代位置 具有丨至5個（較佳為丨至3個）選自取代基群組a之取代 基、（3)C2_6烯基（如乙烯基、丙稀基、異丙婦基、卜丁稀基、 319299 25 200813007
Sit3: 丁婦基、2_甲基-2丙稀基、1…丙稀基、 土縣等），其視需要在可取代位置具有1至5個 ^ 3個）選自取代基群組入之取代基、⑷C2_6块 基（如乙块基、丙炔基、W块基、2_丁炔基、3_丁块基、 1_己块基等）’其視f要在可取代位置具有1至5個（較佳 ΐΐϋ個自取代基群組A之取代基、(5)C3·6環烷基(如 衣’凡土 &丁院基、環戊院基、環己烧基等），其視需要 在可取代位置具有j至5個（較佳為i至3個）選自取代基 鮮组A之取代基、⑹Q “芳基⑼笨基^蔡基^-蔡基、 2-聯苯基、3_聯苯基、4聯苯基、2_?基等），其視需要在 可取代位置具有i至5個（較佳為i至3個）選自取代基群 組A之取代基或⑺C7 i6芳院基（如苯甲基、苯乙基、二苯 f甲基、1-萘基甲基、2__萘基甲基、2,2_二苯基乙基、3_ 苯土丙土 4苯基丁基、5_苯基戊基等），其視需要在可取 代位置具有1至5個（較佳為！至3個）選自取代基群組a 之取代基；或 R8與R9以及Rif可與相鄰氮原子共同形成環狀 基團（如5或6員雜環，其除碳原子外，包括1至3個選自 由乳原子、硫原子與氧原子所組成群組的雜原子），其視需 要具有1至3個選自下列群組之取代基:(1心6烧基(如甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第 三丁基、戊基、己基等）’其視需要在可取代位置具有i至 5個（較佳為1至3個）選自取代基群組A之取代基、⑺C2_6 稀基（如乙縣、丙婦基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁婦基、 319299 26 200813007 3-=烯基、2-甲基-2丙烯基、ι甲基-2丙烯基、2_〒基d 丙婦基等），其視需要在可取代位置具有丨至5個（較佳為工 至3個）選自取代基群組A之取代基、(3)C26块基（如乙块 基丙炔基、1-丁炔基、2叮快基、3_丁块基、^己块基等）， 其視需要在可取代位置具有！至5個（較佳為i i 3個）選 自取代f群組A之取代基、⑷^環絲（如環丙基、環 丁基、％戊基、環己基等），其視需要在可取代位置具有工 至5個（較佳為丨至3個）選自取代基群組a之取代基、 (5) CVU芳基（如苯基、h萘基、2_萘基、2_聯苯基、％聯苯 基4 %苯基、2-恩基等），其視需要在可取代位置具有工 至5個（較佳為1至3個）選自取代基群組A之取代基、 (6) C6_10芳基_Ci 3烷基（如苯甲基（benzyi)、對甲苯基 \p-tolyl)、苯基乙基、苯基丙基、丨_萘基甲基、2_萘基甲基 等），其視需要在可取代位置具有i至5個 個Μ自取代基群組厶之取代基、⑺％芳^基= 严苯乙婦基、石-苯乙婦基等），其視需要在可取代位置具 有1至5個(較佳為丨至3個）選自取代基群組A之取代基。 特別對於R與R4所表示之「醯基」，c"烷醯基（如 甲酿基、乙醯基、丙驢基、丁醯基、異丁醯基、戊酸基、 異戊醯基、三甲基乙醒基（pival〇yl)、己醯基等），稀醯 基（alken〇yl)(如丙烯醯基、甲基丙烯醯基、巴豆醯基 (croto^noyl)、異巴豆醯基等）、c4 7環烧基幾基（如環丙基羰 基、％ 丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基等卜c7 i5芳 醢基(如苯甲醯基、對甲苯甲醯基、卜萘甲醯基、2_萘曱醯 319299 27 200813007 610方基C2·4烧&&基（如苯基乙酿基、苯基丙酸基、 本丙 lit 基（hydratropoyl)、苯基 丁醯基（phenylbutylyl)等） ”芳基_C3 5稀醯基（如桂皮酿基（以仙&则yi)、2_苯丙 晞醢基（atropoy 1)等）皆為例子。 做為上述「視需要經取代之°惡ϋ坐基」之取代基，係以 於其中之取代基群組係將酮基除外之該等化合物為例子， 且該噁唑基於可取代位置具有丨至5個（較佳為丨至3個） 取代基，且當取代基數量為2或更多時，每個取代基可為 相同或不同。 R與R可為相同或不同，且個別較佳為氫原子、視 需要具有羥基的Cw烷基、ο：%6環烷基、三氟甲基、氰基 或醯基，且更佳為Cl-6烷基、三氟甲基或氰基。 就R2而言’較佳為氫原子、曱基、羥甲基、乙基、丙 基、異丙基、環丙基、三氟曱基、氰基或醯基，且更佳為 甲基、乙基、三氟甲基或氰基。 就R而§，較佳為氮原子、甲基、經甲基、乙美、丙 基、異丙基、環丙基、三氟甲基、氰基或醯基，且更佳為 甲基或氰基。 R3表示（1)視需要經取代之噻唑基、（2)視需要經取代 之吡唑基、(3)視需要經取代之噁唑基、（4)視需要經取代之 咪唑[l，2-a]吼啶基、（5)視需要經取代之ι，2,3-三哇基、（6) 視需要經取代之1，2,4-三唑基或（7)視需要取代之四哇基。 R3表示之「視需要經取代之噻唑基」、「視需要經取代 之吼唑基」、「視需要經取代之噁唑基」、「視需要經取代之 319299 28 200813007 咪唾Π，2♦比咬基」、「視需要經取代之唾基」、「視 需要經取代之1，2,4-三唾基」與「視需要經取代之四唾基」 中的取代基例子包含⑴排除輞基，取代基群組A的基團、 烷基（如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、戊基、己基等），其視需要在可^代 位置具有1至5個（較佳為！至3個）選自取代基群組a之 取錢、（3)C2_6烯基（如乙烯基、丙稀基、異丙婦基、卜 ，丁烯基、2_丁烯基、3_丁烯基、2_甲基_2丙蝉基、卜甲基_2 丙細基、2·甲基-1丙烯基等），其視需要在可取代位置具有 1至5個（較佳為1至3個）選自取代基群組A之取代基、 (4)C2—6炔基（如乙炔基、丙炔基、丨_丁炔基、孓丁炔基、3_ 丁炔基、1-己炔基等），其視需要在可取代位置具有[至5 個（較佳為1至3個）選自取代基群組A之取代基、（5)c3 6 環烧基（如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等^，其視3需6 要在可取代位置具有！至5個（較佳為i至3個）選自取代 基群組A之取代基、⑹C6_14芳基（如苯基、萘基、2_茶 基、2-聯苯基、3_聯苯基、4聯苯基、2_g基等），盆視需 要在可取代位置具有！至5個（較佳為^3個）選自、取代 基群組A之取代基、⑺Qi〇芳基&燒基（如苯甲基 (benzyl)、對甲苯基(p_t〇lyl)、苯基乙基、苯基丙基乂萘 基甲基、2-奈基甲基等），其視需要在可取代位置且有1至 5個（較佳+為1至3個）選自取代基群組A之取代基、以及 ()610芳基C2·4婦基（如α苯乙稀基、石-苯乙烯基等）， ”視需要在可取代位置具有1至5個（較佳為u 3個）選 319299 29 200813007 自取代基群組A之取代基，且於可取代位置可具有上述1 至3個取代基’且¥取代基數目為2或更多時，個別取代 基可為相同或不同。 其中’較佳取代基為甲基、經曱基、丨_經乙基、1 -經 基-1-曱基乙基、三氟曱基、羧基、甲氧基羰基、胺曱醯基、 N-甲基胺曱醯基、氰基或甲醯基；更佳之取代基為丨_羥基 -1-甲基乙基、三氟甲基或氰基。 更具體而言，特別佳之R3包含5-{3气三氟曱基 吡唑基、5-{3_(氰基吡唑基、5_i沁込2•弘三唑基、2兴吞 氰基）噻唑基、2-(4-三氟甲基）噻唑基、2_(‘氰基）噁唑基、 4-{3-(1·羥基-1-曱基乙基）卜丨^^吡唑基、與咪唑[丨，2_&]吡 啶基。 R5表不苯基，其於4或3位置具有氰基並可進一步經 取代。 對於苯基之進一步取代基，除酮基外，以取代基群組 A為例子。 對於R5’較佳為4-氰基苯基、3_氰基苯基、4_氰基_3_(三 氟甲基）苯基、4·氰基-2-甲基苯基或3_氯·4_氰基苯基；且 特別佳為4_氰基苯基、3_氰基苯基或4_氛基_3·(三敦甲基） 苯基。 對於化合物（I)，較佳者如下所示。 (la)： 化合物（1)，其中’ Rl為（1)氫原子、（2)氰基、（3)視需 要I鹵化之Cw烷基或（4)視需要經取代之d_6烷氧基_羰 319299 30 200813007 基；R2與R4為相同或不同，且分別為（1)氫原子、（2) Ci 6 烷基、（3) C3·6環烷基、⑷三氟曱基、（5)胺基烷基、 (6)單或二經取代之胺基_Ci_6烷基、（7)視需要經鹵化之Ci 6 烷基’其由視需要經取代之羥基取代、（8)c2_6烯基，其由 視需要經取代之羥基取代、（9) Cw烷基，其由視需要經取 代且視需要經氧化之硫醇取代、（10)氰基、（11)醯基、（12) 視需要經取代之噁唑基或（13)1，3_二氧五環烷基；R3為 ,(1)視需要經取代之吡唑基、（2)視需要經取代之噁唑基、（3) 視需要經取代之咪唑[U-ap比啶基、（4)視需要經取代之 1，2,4-二峻基或（5)視需要經取代之四唑基；且r5表示苯 基’其於4或3位置具有氰基並可進一步經取代； (lb) ： 化合物（I)，其中，R1為（1)氫原子、（2)氰基、（3)視需 要經it化之Cu烷基或（4)具有取代基之c1-6院氧基-羰 基’ R2與R4為相同或不同，且分別為⑴氫原子、（2) Ci 6 I)烧基、（3) C3_6環烷基、（4)三氟曱基、（5)胺基-Cl 6烷基、 (6)單或二經取代之胺基-Ci_6烷基、（7)視需要經鹵化之〔Μ 烧基，其由視需要經取代之羥基取代、（8)c26烯基，其由 視需要經取代之羥基取代、（9) 烷基，其由視需要經取 代且視需要經氧化之硫醇取代、（1〇)氰基、（11)醯基、（12) 視需要經取代之噁唑基或（13)1,3-二氧五環烷_2_基；r3為 視需要經取代之噻唑基；且R5表示苯基，其可於4或3 位置具有氰基並可進一步經取代； (lc) ： 319299 31 200813007 C1 ·6力元基或（3)視需要經取代之c # 像子、（2)視需要經函化之 I·6院氧基_幾基；R2鱼R4
化合物（i)，其中Ri為（1)氫原子 之1，2,3-二唑基，且R5表示苯基，其可於4或3位置具有 氰基並可進一步經取代； (Id)： 化合物（I)，其中，R1為（1)氫原子、（2)氰基或（3)視需 要經鹵化之C〗_6烷基；R2與R4為相同或不同，且分別為 ⑴氳原子、（ii) Cu烷基、（出）〇3_6環烷基、（iv)三氟甲基、 (v) 胺基-Cw烷基，其中，該胺基經Cw烷基單或二取代、 (vi) 視需要經鹵化之（^_6烷基，其由羥基取代，該羥基可 被C1 _6炫基取代、（vii)C2-6細基’其由說基取代、（viii) Ci_6 燒基，其被硫醇取代，且該硫醇可被C!_6烧基取代且可經 氧化、（ix)氰基、（χ)(^_6烧驢基、（xi)。惡唾基或（χϋ)ι，3-二 氧五環烷-2-基；R3為⑴視需要經取代之噻唑基、（ii)視需 要經取代之吡唑基、（iii)視需要經取代之噁唑基、（iv)視需 要經取代之咪唑[1,2-a]吼啶基、（v)視需要經取代之1，2,3-三唑基、（vi)視需要經取代之1，2,4-三唑基或（vii)視需要經 32 319299 200813007 ^之Γ錄；及R5為4_氰基苯基、3_氰基苯基、4-氰基 3·(三氟甲基）苯基、4_氰基_2_甲基苯基或3_氯_4_氛基苯 基； (Ie) ·· 4化口物⑴其中’ R為氫原子、氰基或三氟甲基；R2 與R為相同或不同’且分別為氫原子、視需要具有羥基之 Ci-6烷基C3_6%烷基、三氟曱基、氰基或醯基；r3為噻 唾基、吼唾基、噪唾基、味唾[u-a]吡啶基、丨二％三唑基、 1，2,4-三唑基或四唑基，個別可具有2至3個選自下列群組 之取代基：(1)甲基、(2)羥甲基、(3)1_羥乙基、⑷卜羥基」 甲基乙基、（5)三氟甲基、⑹幾基、⑺甲氧基幾基、⑻胺 甲ia基、（9)N-曱基胺曱醯基、（1〇)氰基及（u)曱醯基；R5 為4_氰基苯基、3-氰基苯基、4·氰基_3气三氟甲基）苯基、 4-氰基-2-甲基苯基或3_氯-4-氰基苯基。 (If): 化合物（I)，其中，R1為⑴氫原子、（2)氰基或(3)視需 要具有1至3個鹵素原子之Cu烷基； R為（1) Cu烧基、（2) C3_6環烷基、（3)三氟曱基、（4)經 羥基取代之Ci_6烷基或（5)氰基； R3為（1)視需要經1或2個選自下列群組之取代基取代的嗟 峻基’取代基選自包含（丨’）d-6烷基，其視需要被1至3 個選自包含鹵素原子與羥基之群組的取代基所取代、（2，) 胺甲醯基以及（3，）氰基之群組；(2)視需要被1個選自下列 群組之取代基取代的π比唑基，取代基選自包含（1，）c〗_6烷 33 319299 200813007 基’視需要被1至3個選自包含_素原子與經基之群組的 取代基所取代、（2,）Ck烧氧基-幾基、（3 ’）叛基、（4’）胺甲 醯基、（5’）單C“烧基-胺曱酸基以及（6’）氰基之群組；（3) 視需要被1或2個選自下列群組之取代基取代的σ惡唾基， 取代基選自包含（1’）（^_6烷基，其可被羥基所取代、（2，） 胺甲醯基與（3，）氰基之群組；（4)咪唑n，2_a]^啶基、（5) 1，2,3-三唑基，視需要經視需要具有丨至3個鹵素原子之 Ci-6烧基取代、（6) 1，2,4-三哇基或（7)四σ坐基； R為（1) 烷基，視需要被選自包含羥基與酮基之群組的 取代基取代、（2)三氟曱基及（4)氰基，以及 R5表示苯基，其於4或3位置可具有氰基，並可進一步經 廷自包括（1)視需要具有1至3個鹵素原子之Ci6烷基以及 (2)鹵素原子之群組的取代基取代。 (Ig) ·· 化合物（I)，其中，R1為氫原子，氰基或三氟甲基， 為氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、三氣甲 基、氰基或醯基；R3為噻唑基、σ比唑基、噁唑基、咪唑[Ha] 吡啶基、1，2,3_三唑基、^仁三唑基或四唑基，個別可具 有1至3個選自下列群組之取代基··（1)1_羥基_丨甲基/乙 基、（2)三氟甲基與（3)氰基，· R4為氫原子、甲基、乙^、 丙基:異丙基、環丙基、三氟甲基、氰基或醯基；及R5 為3-氰基苯基、‘氛基三氟甲基）苯基、3'氣|氛基苯 基、4-氰基-24基苯基或4_氰基苯基。 特別佳者為⑴4_(2,5，二甲基小{[3_(三氟甲基）兽吼 319299 34 200813007 唑-5-基]甲基}-1Η-吡咯-3-基）苯曱腈、 ⑼3-(4-氰基苯基）-5•甲基小⑴仏氟甲基）m5_ 基]曱基}-1Η-ϋ比σ各-2 -曱猜、 (iii) 5-{[3-(4-氰基苯基）_5•乙基_2_甲基]基]甲 基}-111-°比嗤-3-曱腈、 (iv) 4_[2_甲基小GHH3·三唑_5_基甲基）_5_(三氟曱 基比咯_3_基]苯甲腈、 ，⑺2-{[3-氰基邻-氰基苯基）_2,5_二曱基心鱗小基] 曱基}-1，3-°塞峻-4-甲腈、 ⑽4·(4_氰基苯基)_2,5_二甲基小队(三氟甲基…-嗟嗤 -2-基]曱基}-ΐΗ-吼口各-3-甲腈、 ㈣）2·{[3-氰基_4_(4_氰基苯基）_2,5_二甲基·ΐΗ“比咯心·基] 曱基}-1,3-噁唑-4-曱腈、 (V111) 4-(4-氰基苯基）_；[_咪唑[LLap比啶_5基曱基）_ 2 5_二 甲基-1H-吡咯_3_曱腈或 土土 ，一 .㈤4·(1_{[3_㈣基小曱基乙基坐_4基]曱基 一曱基-1H-吼咯_3_基）苯曱腈，或其鹽類。 ^於本I明化合物⑴之鹽類，例如以金屬鹽類、胺 、有機驗之鹽、無機酸之鹽、有機酸之鹽、驗性或酸性 =酸之鹽類等為例。該金屬鹽類較佳範例包括驗性金屬 -二納鹽與钾鹽；驗土族金屬鹽如：_鹽、鎂鹽及鎖鹽； 铭鹽等。有機驗之鹽較佳範例包括三甲胺、三乙胺、。比;、 甲基I疋、2,6-二曱基^^比唆、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇 胺、技己胺、二環己胺、N，N，_二苯甲基伸乙基二胺等之鹽 319299 35 200813007 類。無機酸之鹽類較佳範例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫 酸、磷酸等之鹽類。有機酸之鹽類較佳範例包括甲酸、^ 酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、反丁稀二酸、草酸、酒石酸、 順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯碏酸、 對甲苯石黃酸等之鹽類。驗性胺基酸之鹽類類較佳範例包括 精胺酸:離胺酸、鳥胺酸等之鹽類，且酸性胺基酸之鹽類 類較佳範例包括天門冬胺酸、麵胺酸等之鹽類。 , 上述例子中，以醫藥上可接受之鹽類為佳。例如··化 合物中具有酸性官能基團者以無機鹽類如驗性金屬鹽（如 鈉鹽、鉀鹽等）、鹼土族金屬鹽（如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等）等， 以及胺鹽等為例。另外，化合物中具有驗性官能基團者以 無機酸之鹽類如鹽酸、氫漠酸、确酸、硫酸、鱗酸等之鹽 類或有機酸之鹽如乙酸、鄰苯二甲酸、反丁稀二酸、草酸二 酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸 磺酸等之鹽類為例。 &本發明之化合物⑴之前藥意指化合物在活體的生理 狀〜、下絰由酵素或胃酸等反應可轉換為化合物;亦 rif由酵素性氧化、還原、水解等作用將化合物轉換為 口勿σ)或μ由胃酸等水解作用將化合物轉換為化合物 化。=物⑴之前藥的例子包括其中，化合物（I)之胺被醯 :坑基化或碟酸化的化合物（如，其中化合物⑴之胺被二 一二 丙私⑽匕、戊基胺基幾基化、（5-甲基-2-剩基-1，3-:::環戊稀-4箱氧基幾基化、四氫咬喃化、爾 土 土化（pyrrolidylmethylated)、新戊醯氧基甲基化 319299 36 200813007 (pivaloyloxymethylated)或第三丁基化等的化合物）；其 中，化合物（I)之羥基被醯化、烷基化、磷酸化或轉換為硼 酸鹽的化合物（如，其中化合物（I)之羥基被乙醯化、棕櫊醯 基化、丙酿化、新戊醯化、琥珀醯化、反丁烯二酿化、丙 胺醯化或二曱基胺基曱基羰基化等的化合物）；其中，化合 物⑴之羧基被酯化或醯胺化的化合物（如，其中，化合物⑴ 之羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺 基甲基酯化、新戊酿氧基曱基S旨化、乙氧基幾氧基乙基酉旨 化、酞基酯化、（5-甲基-2-酮基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲 基酯化、環己氧基羰基乙基酯化、甲基醢胺化等的化合 物）。前述化合物可由化合物⑴依本身而言已知方法製備而 成。 又，化合物（I)之前藥可為在生理狀態下可轉化為化合 物（I)之化合物，如「Development of Drugs」，Volumn 7, Molecular Design，Hirokawa Shoten，1990，pages 163-198 所描述。 下面接著描述製備化合物（I)及其鹽類之方法。 在下列各製備方法中，當實施烷基化反應、水解反應、 胺化反應、酯化反應、醯胺化反應、醚化反應、氧化反應、 還原反應等，此些反應係以就其本身已知方法實施。此些 方法的範例包含如同於 「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATION，2nd edition，ACADEMIC PRESS INC.?published in 1989」」、「Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers Inc” published in 1999」 37 319299 200813007 等所描述。 再者，該產物可以其於反應溶液中之形式使用或 為粗產物而用於後續反應，但亦可以依昭 、曰人从仲雖〇 〜自知方法自反應 此S物早離且以一般分離方法（如再結 、 竹、口日日、瘵餾、層松耸、 輕易地產生。 ㈢啊寺） 除下列反應圖丨所示方法或其類似方法外，本發明之 化合物⑴或其鹽類可依已知方法或其類似方法獲得。 所示之化合物可由式（ΙΙ)所示之化合物與式（m)所示之化 合物作用而獲得。式（ν)所示之化合物本身係被包含於式⑴ 所示之化合物中。 …/ 藉由本身已知方法或其類似方法（例如：還原反應、催 化氫化反應、醯化反應、氧化反應、烷化反應、水解反應、 醯胺化反應、脫水反應、脫羧反應、脫烷氧基羰基反應、 硫化反應、三氟甲基化反應等）進行式（IV)所示之化合物之 官能基轉換，可衍生出包含在式（1)之化合物。另外，當保 濩性基團與式（Ιν)所示之化合物相接時，可利用本身已知 方法或其類似方法將之移除以獲得式⑴所示之化合物。 式（VI)所示之化合物或其鹽類可藉由式所示之化 合物與式（V)所示之化合物反應而獲得，且進一步的，可藉 由本身已知方法或其類似方法（例如··還原反應、催化氫化 反應、酿化反應、氧化反應、烷化反應、水解反應、醯胺 化反應、脫水反應、脫羧反應、脫烷氧基羰基反應、硫化 反應、三氟甲基化反應等）進行式（VI)所示之化合物之官能 基轉換’可衍生出式（VII)所示之化合物或其鹽類。 38 319299 200813007 更進一步言之，將式（VII)所示之化合物以及式（VI)所 示之化合物利用如下列文件所述之方法或其類似方法進行 環化反應，則可獲得式（IV)所示之化合物。該文件為（Chem. Pharm. Bull. 1979, Vol. 27? pp793 ^ Heterocycles 1987, Vol. 26, pp947、Tetrahedron 1994，Vol· 60，pp901 以及 J. Am· Chem· Soc. 1982, Vol· 104, pp4461)。 反應圖1
在反應圖1中化合物之各標記，X表示脫離基如鹵 素、R3’表示視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之吡唑 基、視需要經取代之噁唑基、視需要經取代之咪唑[l，2-a] 吡啶基、視需要經取代之1，2,3-三唑基、視需要經取代之 1，2,4-三唑基或視需要經取代之四唑基；且該R3’之「視需 要經取代之嗟唑基」、「視需要經取代之吡唑基」、「視需要 39 319299 200813007 經取代之噁唑基」、「視需要經取代之咪吡啶基」、 「視需要經取代之1,2,3-三嗤基」、「視需要經取代之l，2,4-三唑基」與「視需要經取代之四唑基」中之「取代基」，可 使用類似於上述R3之取代基。 R3’’與R3’”表示經環化反應轉換成R3的取代基，例 如：視需要經取代之C〗_6烷基、甲醯基、視需要經取代之 醯基、視需要經取代之胺甲醯基、硫代胺曱醯基等；且該 『視需要經取代之C!—6烷基』、『視需要經取代之醯基』與 『視需要經取代之胺甲醯基』之『取代基』，可使用類似於 上述R3之取代基。 其他則如上所定義，但若需要時可被常用於有機合成 之保護基等所保護。反應圖中之化合物包含形成鹽類的情 況且鹽類的例子包括相似於關於化合物⑴等所例示之赜 類。 孤 作為起始材料之化合物（„)、（111)與（1¥)可利用已知方 法（例如：日本專龍扇3_252854)或其類似方法合成，且 舉例言之，可由下面參考例所述之方法產生；另外，當可 由商業購得時’商業產品也可如其使用。 反應圖 > 在知存在時以習知方法，化合物（IV)或 :=可成藉由化合物(11)與化合物(峨化合物⑺，進 該驗舉例包含鹼金屬氫化 金屬醯胺如胺化納、碳酸二物驗=錢… 化合物⑼約!.。至…。莫耳4 = 用！為每吻 、斗啟4為約1·0至2·〇莫耳。 319299 40 200813007 化合物（III)或化合物（V)之用量為每10莫耳的化合物 (Π)約L0至約H)莫耳。較佳為約h〇至2 〇莫耳。 反應溫度通常為約-70°C至約1〇〇。〇，較佳為約〇。〇至 約501：;反應時間通常為約5分鐘至約48小時，且較佳 為約5分鐘至約20小時。 本反應通常作用於對反應無不利影響之有機溶劑中。 該對反應無不利影響之有機溶劑，舉例而言，醚類如二乙 醚、二噚烷（dioxane)與四氳呋喃（THF)、飽和碳氫化合物如 己烧與戊烧、齒化碳氫化合物如二氯甲烷與氯仿、醯胺類 如N，N-一甲基甲酿胺（DMF)、芳香碳氳化合物如苯與曱苯 等可供使用；且該等溶劑可單獨使用、或以適當比例混合 兩種或更多種使用。 於反應圖1中，於保護基團為1> 丁基、三苯基甲基、 t- 丁氧基羰基、苯曱氧基羰基等的情況中，脫保護基反應 可將化合物（IV)以酸處理而進行且於對反應無不利影響之 溶劑中實施。該溶劑的例子包含醚類、碳氫化合物、鹵化 碳氫化合物、酮類、腈類、酸胺類、酯類及有機酸；較佳 溶劑為醚類、碳氳化合物及鹵化碳氳化合物。該等溶劑可 單獨使用、或以適當比例混合兩種或更多種使用。 針對該酸舉例言之，可使用礦物酸如鹽酸、氫溴酸、 硫酸及硝酸；有機酸如曱酸、乙酸、三氟乙酸（TFA)與對甲 苯石黃酸；路易斯酸（Lewis acid)如三溴化與；ε夕膠且上述酸 可單獨使用、或組合兩種或更多種使用。 酸的使用量通常為每1·〇莫耳的化合物（IV)使用1至 41 319299 200813007 1〇0佳為/至5〇莫耳，但過量亦可作為溶劑。 反庫時^2吊為·72°〇至1〇(rC且較佳為旳至6crc。 反•間通吊為0.5幻00小時且較佳為〇5至48小時。 的产、m笨甲氧基羰基、苯甲基或苯甲氧基甲基 雍二广、可猎由相似於前述的條件下執行催化氫化反 另外，當保護基團為新戊醯氧基甲基等時，立 !=?於前述的條件下對幾基化合物執行水解反應： 逛原反應14烧化反應而移除。 ㈣原反應可使用—般用於有機合成的還原劑進行， 例如.獨氫化納、鼠基哪氫化鈉、三乙醒氧基侧氮化納；、 硼氫化鐘與氫化鐘銘，並可外加金屬鹽類如氯化辦。還原 d的使用里w為每1()莫耳的化合物（Iv)或（V)使用約 1.0至10莫耳，較佳為10至5 〇莫耳。 反應溫度通常為約-70X；至約1〇〇t，較佳為約吖至 約50C。反應時間通常為約3〇分鐘至約5〇小時，且較佳 為約30分鐘至約20小時。 土 本反應通常作用於對反應無不利影響之有機溶劑中。 該對反應無不利影響之有機溶劑，舉例而言，醇類如甲醇、 乙醇與2-丙醇、醚類如二乙醚、二噚烷（di〇xane)與四氫呋 喃（THJF)、飽和碳氫化合物如己烷與戊烷及芳香碳氫化合 物如苯與甲苯等可供使用，且該等溶劑可單獨使用、或： 適當比例混合兩種或更多種使用。 催化氫化反應可於一般用於有機合成的金屬催化劑的 存在下與氫反應進行’如碳化鈀與碳化鉑，並可外加礦物 329299 42 200813007 酸如鹽酸及有機酸如乙酸。 該金屬催化劑的使用量通常為每h0莫耳的化合物（ιν) 或（VI)使用約0.01至約i莫耳當量，較佳為約〇〇1至 莫耳當量。 ^ 反應溫度通常為約-1(rc至約10(rc且較佳為約〇。〇至 約50°C ;反應時間通常為約30分鐘至約5〇小時且 約30分鐘至約20小時。 土一 此反應通常於作用於對反應無不利影響之有機溶劑 中。該對反應無不利影響之有機溶劑，舉例而言，醇類二 曱醇、乙醇與2_丙醇、賴如二乙_、二嗜烧（di〇xane)與 四氫咬喃（THF)、餘和碳氫化合物#己烧與戊燒及芳香碳 氳化合物如苯與曱苯等可供使用，且該等溶劑可單獨使^ 或以適當比例混合兩種或更多種使用。 該醯化反應可以一般用於有機合成的方法進行，例 如·使用醯化劑如有機酸、鹵化醯基與酸 可於鹼的存在下進行。 百而要 針對鹼舉例言之，驗性金屬鹽如氮化納、碳酸却、碳 酸納、氫氧化卸與氫氧化納，而有機驗為三乙胺、二異丙 基乙基胺基與吡啶可供使用。 〃 酸化劑的使用量通常為每LG莫耳的化合物（IV)或（VI) 使用、1至2G莫耳當量，較佳為2至1()莫耳當量。驗的使 用里為每1.0莫耳的化合物（IV)或（νι)使用丨至⑺莫 耳虽里，較么為1至5莫耳當量；且超出的量可當成溶劑。 反應溫度通常為約0°C至約12(TC，較佳為約2(TC至 319299 43 200813007 約loot：。反應時間通常為約0.5至1〇〇小時，且較佳為 約1至48小時。 、 本反應通常於作用於對反應無不利影響之有機溶劑 中。該對反應無不利影響之有機溶劑的例子包含喊類、碳 氮化合物、函化碳氫化合物、嗣類、猜類、酿胺類、_ = 芳香胺類、雜環類等；較佳溶劑為關、碳氮化合物、函 $碳氫化合物、醯胺類、芳香胺類與雜環類。該等溶劑可 /單獨使用、或以適當比例混合兩種或更多種使用。 氧化反應通常於對反應無不利影響之溶劑中，使用一 般用於有機合成的氧化劑進行，舉例言之’猛化合物如過 盘酸鉀與二氧化經、鉻化合物如鉻酸、錦化合物如硝酸二 録錦（IV)與硫化物如二甲亞颯，若有必要，則可於酸或驗 的存在下作用。溶劑的例子包含水、碳氫化合物、齒化碳 虱化合物、醇類、酮類、有機酸類、醯胺類、酯類與亞砜 類。較佳溶劑為水、礙氫化合物、鹵化碳氯化合物、嗣類、 、有機酸類、醯胺類、酯類與亞砜類。該 或以適當比㈣合兩種歧多種❹。^早獨使用 針對酸舉例言之，石廣物酸如硫酸及有機酸如乙酸可供 使用。針對鹼舉例言之，驗性金屬鹽類如氫氧化鉀與氫氧 化納及胺類如三乙胺、二異丙基乙基胺與㈣⑽eridine) 可,使用；另外，若有必要可使用脫水劑如二環己基碳二 ^ 胺（dleyciQhexylearbGdiimide)，且亦可加人草醯氯（〇x邮 c loride)、吡啶三氧化硫等。 氧化劑的使用量通常為每L0莫耳的化合物（IV)或（νι) 319299 44 200813007 使用1至20莫耳，較佳為i至1〇莫耳，且超出的量可當 成溶劑；該酸與鹼的使用量通常為每1〇莫耳的化合物（ι& 或（VI)使用1至2〇莫耳，較佳為i至1〇莫耳。另外，添 加劑的量通常為每L0莫耳的化合物（IV)或（νι)使用i <至 20莫耳，較佳為1至1〇莫耳 。反應溫度通常為-7代至12(rc，較佳為_7代至1〇〇 C ;反應時間通常為〇」至1〇M、時，且較佳為〇1至μ 小時。 該烧化反應可湘習知的方法，於㈣存在下，將化 合物（IV)或（VI)與化合物（V)反應進行。
鹼的例子包括氫化驗性金屬如氫化鈉與氯化舒、驗性 金屬醯胺如胺化鈉、碳酸鉀等。鹼的使用量通常為每U 莫耳的化合物（IV)或（VI)使用L0至10莫耳，較佳為工〇 至2.0莫耳。 土 ”、、 · 化合物（V)的使用量通常為每 ((VI)使用1·0至10莫耳，較佳為 反應溫度通常為約-70°C至 約50°C。反應時間通常為約5 為約5分鐘至約20小時。 莫耳的化合物（IV)或 1·〇至2.0莫耳。 約100C，較佳為約〇。〇至 刀姜里至約48小時，且較佳 +汉料吊於作用於對反應無不利影響之編 中，對反應無不利影響之有機溶劑，舉例而言，㈣+ 乙_、二曙斯diGXane)與四氫咬喃（thf)、飽和碳氨化么 如己炫與戊L錢化合物如二Μ料 : 類如歴、芳香錢化合物如苯與甲苯 : 319299 45 200813007 等〜=單獨使用、或以適當比例混合兩種或更多種使用。 基化σ物之燒化反應可於對反應無不利影響之溶 劑中將幾基化合物與院化劑反應進行，若必要的話，可存 在添加劑。 ’十對烧化^舉例吕之，有機镁試劑如烧鎂齒化物、及 有機鐘化合物如燒基鐘可供使用。 溶劑的例子包括碳氫化合物如己基、與趟類如二乙 ，醚。該溶劑可單獨使用、或以適當比例混合兩種或更多種 使用。 有機鎂試劑或有機鐘化合物的使用量通常為每1〇莫 =的化合物(IV)或（VI)使用mo莫耳，較佳為！至10 反應溫度通常為約_7(rc至約10(rc，較佳為約魏至 約50 C :反應時間通常為約〇 5小時至約24小時。 水解反應可使用一般用於有機合成的酸或驗進行。 ^對酸舉例言之，礦物酸如鹽酸、路易斯酸(Lewis acid) 人、'化蝴路易斯酸與硫醇⑽i〇1)或硫化物（如1触）的組 s及有機酸如TFA與對甲苯雜可供使用。 針對驗舉例言之，金屬氫氧化物如氫氧化鉀、氫氧化 2與氫氧化鋇；驗鹽如碳酸納與碳酸卸；金屬燒氧化物如 甲雕等可供使用。 有从如二乙胺、味唾與 =鹼的使用量通常為每1〇莫耳的化合物叫戈㈣ •至約50莫耳，較佳為約1至約20莫耳。 319299 46 200813007 中 類 物 =通，於作用於對反應無不利影響之有機溶劑 2反應無不利影響之有機溶劑，舉例言之，醇類、驗 芳香碳氫化合物、脂肪族碳氯化合物、齒化碳 亞颯類、水、或上述兩種或更多種之混合物可錢用口。 反應時間通常為約1G分鐘至約5M、時，且較 30分鐘至約丨2小時。反應溫度通常為約〇。〇至約2⑼、， 較佳為約20°C至約12〇。〇。 胺化反應可利用一般用於有機合成的方法活化繞 生物而進行’接著與芳㈣胺或脂肪族胺作用，若有必要， =躲加物的存在下反應。另外，亦可藉由醋衍生物盘 方曰私胺或脂肪族胺作用進行，若有 的存在下反應。 * t料或添加物 針對該活化劑舉例t之，一 #丄 哲 用於有機合成的氯化劑 氯、一般用於有機合成的醮化劑如酸軒 ㈣欠性氣化物，-般用於有機合成的縮合劑如13_二 =二亞胺Μ-乙基_3_(3’_二甲基胺基丙基）碳化=胺 14氰基磷酸二乙酯等可供使用。 針對該添加物舉例言之，N_ _其贫丑— 賴亞胺等可供使用。 &基本开二峻與N·經基獍 針對該驗舉例言之，有機驗如二異丙基 與吡啶等可供使用。 活化劑的使用量通常為紅。莫耳的化合物 使用1至10莫耳，較佳為J至5 ^ ^ A ^ 1 π ^ ^ , 美耳。添加物的使用量通 吊為母.〇莫耳的化合物（IV)或（VI邊用！至20莫耳，較 319299 47 200813007 佳為2至10莫耳。鹼的用量通常為每i 〇 或㈤使用！至10莫耳，較佳為^的化合物σν) 可做為溶劑。 莫耳，且超出的量 反應時間通常為約10分鐘至約5〇小時，且較 /刀鐘至㉟u*時。反應溫度通常為約 、、 較佳為約20它至約80t:。 J 100C， 本反應通常於作用於對反應無不利影響 對反應以利影響之有機溶鮮例包切類、#、=入 物、齒化碳氫化合物、嗣類 、人風化a 鲈社〜今丨* ，…、I私類、雜環類耸。 二==、碳氣化合物侧氣化合物與酿坡類。 用 早獨使用、或以適當比舰合兩種或更多種使 脫水反應可以—般毅有機合成的方法進行反應 ，使用脫水劑如醯基鹵化物盘 μ 之有機溶劑中進行，若有义^、酉文軒於對反應無不利影響 _、破氣化合物4化碳氧化合物、_Γ ㈣、破氫化合物、、二類等。較佳溶劑為 舆雜環類。該等溶二：合：、酿胺類、芳香胺類 或更多種使用。 使用、或以適當比例混合兩種 碳酸ΓΓΓΓ例言之’驗性金屬鹽如氫化納、碳酸卸'鱼 =機驗為三乙胺、二異丙基乙胺㈣可供使用:
脱水齊/的使用署畜受 A 使用I至20草：i：,'母.〇莫耳的化合物（iV)或（Vi) 4耳，較佳為1至W莫耳。驗的使用量通常 319299 48 200813007 ==的化合物(IV)或(VI)使用〗至耳 為1至5莫耳’且超出的量可做為溶劑。 =應溫度通常為吖至12Qt，較佳為 反應日:間通常為〇.5至50小時，且較佳為〇 5至則:，。 脫破反應可猎由化合物（IV)與（νι)於 應無不利影響之有機 =^或於對反 或金屬鹽類的存在下進: : = :，若有必要’可於酸 入物、i化π °x/合蜊舉例包含醚類、碳氫化 反虱化5物、酮類、腈類、醯胺類、酯，、有 機酸與磺酸。較佳溶劑為醚類、炉、水、有 合物與績硫等溶 ^ 、齒化碳氫化 函m夕括“ Ή早獨使用、或以適當比例混合 =或更夕種使用。針對酸舉例言之，鑛物酸如鹽酸、氫 溴酸、硫酸及硝酸及有機酸如 甲苯石黃酸可供使用。針對該全屬鹽酸°比咬與對 鹽類如氯化納可供使用。屬^舉例言之，驗性金屬 酸的使用量通常為每L0莫耳的化 至_耳，較佳心至％莫耳，且超㈣量可 劑。 金屬鹽的使用量通常為每1>()莫耳的化合 至30莫耳，較佳為}至1〇莫耳。 ）使用 反應溫度通常為crc至200。〇，較佳為〇。〇至17代. 反應時間通常為0.5幻00小時，且較佳為〇 5至私小時。 硫化反應可藉由使用例如五硫化二磷或勞森試劑 (Lawesson’s reagent)而進行。
本反應通常於作用於掛及廡备I 對夂應無不利影響之有機溶劑 319299 49 200813007 中。該溶劑㈣類、芳香碳氫化合物、脂肪族碳氫化合物、 鹵化碳氫化合物、或上述兩種或更多種之混合物可供使用。 五石瓜化—碟或勞森試劑的使用量通常為每i Q莫耳的 化合物σν)或㈤使用〇.5至3〇莫耳，較佳為〇.5至ι〇莫 〇 反應溫度通常為約（rc至約15(rc，較佳為約2代至 約12(TC。反應時間通常為1〇分鐘至約5〇小時，且較佳 為約3 0分鐘至約12小時。 該三氟曱基化反應可藉由與三氟甲基化試劑在芳香碰 化物或溴化物及金屬試劑存在下進行，若有必要，可於驗 共存在下，以一般用於有機合成之方法進行。 針對金屬試劑舉例言之，銅試劑如氯化銅、漠化銅、 碘化銅及金屬銅，與鈀試劑如二氯雙（三苯膦）钯 (dichlorobis (triphenylph〇sphine)palladium)可供使用。 針對三氟甲基化試劑舉例言之，矽酮試劑如三乙基三 氟甲基發烧（tnethyltriflu〇rGmethylsilane)與g旨類衍生物如 氯二氟乙酸乙酯與氟磺醯基（二氟）乙酸甲酯可供使用。 針對鹼舉例言之，鹼性金屬鹽類如碳酸鉀、碳酸鈉與 版化鉀及有機驗如三乙胺、二異丙基乙胺與㈣可供使用、。 該金屬試劑的使用量通常為每1〇莫耳的化合物（ιν) 或（VI)使用1至10莫耳，較佳為i至5莫耳。三氟甲美化 試劑的使用量通f為每】G莫耳的化合物（ιν)或(Μ)使土用1 至20莫耳，較佳為2至1〇莫耳。鹼的使用量通常為每^ 莫耳的化合物（iv)或（VI)使用！至1〇莫耳，較佳為ι至‘5 319299 50 200813007 莫耳，且超出的量可做為溶劑。 主反應時間通常為10分鐘至約50小時，且較佳為約％ 刀姜里至、’、勺12小日τ。反應溫度通常為約〇至約1 〇 〇，幸六 佳為約20°C至約80°C。 ’乂 本反應通常於作用於對反應無不利影響之有機溶劑 中。對反應無不利影響之有機溶劑舉例包含醚類、碳氫二 合物、鹵化碳氫化合物、酮類、腈類、醯胺類、雜環類等。 ，較佳溶劑為醚類、碳氫化合物、卣化碳氫化合物與醯胺類。 該等溶劑可單獨使用、或以適當比例混合兩種或更多^使 用。 — 、在例子中，I由上述反應所#之目標產物係以游離形 式產出，可依習知方式轉變成鹽類，且若所得之目標產物 係以鹽類產出，可依習知方式轉變成游離形式或其他鹽類。 自上述製備方法所得之化合物（1)或其鹽類可利π/已 知手段單離或純化，舉例言之，以溶劑萃取、液態轉換、 轉換溶離、結晶、再結晶與層析。 當化合物（I)或其鹽類具有光學異構物、立體異構物、 結構異構物（regi0is0mer)或轉動異構物（一ational isomer)，其同樣包含於化合物（1)或其鹽類中，且可分別以 本身已知的合成方法及/或分離方法獲得個別異構物作為 f-化合物。例如’當化合師)或其鹽類具有光學異構物 時’析自化合物之光學異構物亦包含在化合物⑴或其鹽類 在此，光學異構物可依本身已知方法製備。 319299 200813007 化合物（i)或其鹽類可為水合物或非水合物。 化合物⑴或其鹽類可被同位素（例如：^二 等標記。 U C與35S) 化合物（I)或其鹽類可為晶體。
可對化合物⑴或其鹽類實施本身已知之A 結晶製備化合物（1)或其鹽類之晶體（以稱曰曰本 明之晶體」）。 了間柄馮本發 , 因包含本發明化合物⑴或其鹽類之雄性辛受體枯， 劑(以下有時簡稱「本發明之雄性素抬抗劑」 體拮抗作用’並具有低#性與少副作用，=作 為t王的樂物與雄性素受體拮抗劑。 乳動發明之雄性素受體拮抗劑的醫藥、组成物係對哺 :L動物(例如：小鼠、大鼠、倉鼠、兔、I苗、狗、牛、羊 具有優良的雄性素受體拮抗作用及/或抑制前列 u抗原（prostate specific antigen，psa)產生之作 二具有優良的（口腔）吸收性與（代謝）穩定性；所以對於 二素叉體相關疾病其可作為治療或預防藥劑，例如·處 二二及/或雄性素非依賴階段之激素敏感疾 a本寸別疋處於雄性素依賴階段及/或雄性素非依賴階段之 =敏感癌症（如前列腺癌（例如··激素依賴前列腺癌、激 例如依ί刖列腺癌等)、子宮癌、乳癌(包含漸進式乳癌、 r ’又/間性腺官癌、非浸潤性腺管内癌、炎性乳癌等）、 、f腫瘤、肝癌（例如，原發性肝癌、肝外膽管癌等）等）， 、4素敏感疾病如前列腺增生、？宮内膜異位症、子宮 319299 52 200813007 平滑肌瘤、早熟症、經痛、無月經症、經前症候群與多囊 f生卵巢症候群（pleuritis 〇varian Syndr〇me)，並可做為避孕 樂（或假使在中斷藥物後有反彈效應作為預防或治療不孕 症）。 ’、 特別是，因本發明化合物（1)或其鹽類對正常雄性素為 體及/或突變的雄性素受體皆具有拮抗作性，可對處於雄= 素依賴階段及/或雄性素非依賴階段之激素敏感癌症發揮 優良的預防或治療效果。 雄性素受體拮抗劑中，具有拮抗突變的雄性音香體作 ㈣藥物或是對敏感度增加的雄性素受體具有拮抗作^的 樂物皆可用於作為處於雄性素依賴階段及/或雄性素 賴階段之激素敏感癌症之預防或治療藥劑。 ’、x 含有本發明之雄性素受體抬抗劑的醫學_ 地經口服或腸胃外μ(如局部投h直腸投予、靜脈投; 與rt發明之雄性素受體拮抗劑與醫 又_並依恥已知方法製成醫藥組成物，例 如：錠劑（包含糖衣錠與膜衣錠）、粉劑、 軟膠# )、雜水、、、:)：y* X "； 膠囊（包含 鋒囊）求水主射液、栓劑或持續性釋放 可經由靜脈投予、肌肉投予、皮下投予 > 射液 (mtra〇rganically)，或直接投藥於目標處。 钕予 可用於製備本發明之醫藥組成物為 體舉例包含多種習知為調配材 卞上了接叉之载 言之，在固態調配物中的=的:=無機載雜，舉例 劑及在液態調配物中的溶劑，容劑解 319299 53 200813007 缓衝劑與缓解劑（soothing agent)。更甚者，若必要時，可 適時適量的使用一般添加劑如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、 甜味劑、吸附劑、濕潤劑等。 賦形劑舉例包含乳糖、白糖、D-甘露醇、凝粉、玉米 澱粉、晶形纖維素、輕無水矽酸（light silicic acid时財心丨如) 等。 潤滑劑舉例包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體石夕 土等。 y 黏合劑舉例包含晶形纖維素、白糖、甘露醇、糊精、 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯四氫咯酮、澱 粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、魏曱基纖維素納等。 崩解劑舉例包含澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素 躬、叛甲基澱粉納、L-經丙基纖維素等。 溶劑舉例包含注射用之水、醇、丙二醇、聚乙烯二醇 (macrogol)、芝麻油、玉米油、橄揽油等。 助溶劑舉例包含聚乙二醇、丙二醇、D_甘露醇、苯曱 酉夂本甲酉日、乙醇、二胺甲燒（trisamin〇inethane)、膽固醇、 二乙醇胺、碳酸納、檸檬酸鈉等。 懸浮劑舉例包含介面活性劑如十八烷三乙醇胺、十二 基硫酸鈉、十二基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苯二曱烴銨 (benzalconium chloride)、节乙銨（benzethonium chloride)、 單硬脂酸甘油等；親水性聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯 烷酮、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羰甲基纖維素、羰 乙基纖維素、羰丙基纖維素等。 54 319299 200813007 甘露=劑舉例包含葡萄糖、山⑽、氣化納、甘油、D- 等 緩衝副舉例包含磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸_、 鹽、檸檬酸 緩解剤舉例包含苯甲醇等。 氯丁醇、苯甲醇 #防腐劑舉例包含對氧基苯甲酸酯 苯乙醇、去水醋酸、山梨酸等。 2氧化劑舉例包含亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育齡等。 含量可藥組成物所含本發明之雄性素受體拮抗劑 製劑开二：投予對象、投藥途徑、疾病等。雖會因 基礎二0:同’但通常量為，舉例言之’以製劑總量為 巷礎，約0·01至100重1〇 佳為0.5-20重量％。 ^為至50重量％，更 明之劑形式而不同’但以製劑總量為基礎，本發 二二所含添加劑(如載體)的含量通常為約1至 9.99重置％，較佳為10至90重量％。 用。:之雄性素Γ體拮抗劑具低毒性，故可安全使 於、體^日之雄性素受體括抗劑劑量會因化合物種類、年 二;劑型、投藥方法等而不同，然而， 至約10 吊.1至約1000 mg/kg，較佳為約0.01 ;、至:？，_ 、]ι>· 1 至約 5〇 mg/kg，尤# >,. 明之雄性素受體;心二： 約6〇公斤)之每曰靜脈投予；;二:癌病患(成， 為 _人或區分數次之劑Ϊ。 319299 55 200813007 如上所述，劑量會視不同條件而改變，在某些案例中，少 量劑量或已足夠，而某些案例所需劑量或可超出上述範圍。 可與本發明之雄性素受體拮抗劑共同組合使用之藥 物，舉例言之，激素治療藥物、抗癌藥物（如：化療藥物、 免疫治療藥物（包含疫苗）、抗體、基因治療藥物、可抑制 細胞生長因子與其受體作用之藥物、或可抑制血管新生之 藥物）等（以下簡稱伴隨藥物）可用於組合中。 雖然本發明之化合物在單獨使用時具有有效的抗癌活 性，但其藥效可藉由進一步使用一種或多種上述伴隨藥物 之組合（複數藥物組合使用）而強化。
針對該「激素治療藥物」舉例言之，填雌驗、乙烯雌 紛、氯烯雌醚（chlorotrianisene)、酷酸甲經孕酮 (medroxyprogesterone acetate)、醋酸甲地孕酮（megestrol Acetate)、氯地孕酮（chlormadinone acetate)、環丙氯地孕酮 (cyproterone acetate)、達那唾（danazol)、地諾孕素 (dienogest)、孕酮受體調節劑（asoprisnil)、烯丙雌醇、孕三 烯酮（gestrinone)、諾美孕酮（nomegestrol)、太得恩 (tadenan)、曱帕黴素（mepartricin)、雷謹芬（raloxifene)、奥 美昔芬（ormeloxifene)、左美洛昔芬（levormeloxifene)、抗 雌激素（如··他莫西芬檸檬酸鹽（tamoxifen citrate)、崔莫西 芬檸檬酸鹽（tremifene citrate)等）、ER向下調控劑（如氟維 司群（fulvestrant)等）、人類更年期性腺激素、促卵泡激素、 口服避孕藥製劑、美雄烧（mepitiostane)、太司重内酉旨 (testrolactone)、胺苯旅酮（aminoglutetethimide)、LH-RH 56 319299 200813007 衍生物（如：LH-RH促效劑（如：諾雷得酷酸鹽（goserelin acetate)、布舍瑞林（buserelin)、柳菩林醋酸鹽（leuprorelin acetate)等）、LH-RH 拮抗劑）、屈洛昔芬（droloxifene)、環 硫雄醇（epitiostanol)、炔雌醇硫酸鹽（ethinylestradiol sulfonate)、芳香酶抑制劑（如：鹽酸法偏唾（fadrozole hydrochloride)、阿那曲口坐（anastrozole)、來曲口坐（letrozole)、 依西美坦（exemestane)、伏氯唾（vorozole)、福美斯坦 (formestane)等）、抗雄性素（如：氟他胺（flutamide)、比卡 魯胺（bicalutamide)、裏奴内胺（nilutamide)等）、5 α -還原酶 抑制劑（如：非那甾胺（finasteride)、度他雄胺（dutasteride)、 依立雄胺（epristeride)等）、皮質類固醇（如：地塞米松 (dexamethasone)、波尼松龍（predonisolone)、貝他美沙松 (betamethasone)、去炎松（triamcinolone)等）、雄性素合成 抑制劑（如：阿比特龍（abiraterone)等）及類視色素與可減緩 類視色素代謝作用之藥物（如：利阿唾（liarozole)等）可供使 用。 針對該「化療藥物」舉例言之，烧基化藥物、抗代謝 藥物、抗癌抗生素、源自植物之抗癌藥物與其他化療藥物 可供使用。 針對該「烷基化藥物」舉例言之，氮芥、鹽酸氮芥-N-氧化物、氮芥苯丁酸、環磷醯胺、依弗醯胺（ifosfamide)、 沙奥特帕（thiotepa)、卡波艇（carboquone)、英丙舒凡甲苯 石黃酸鹽（improsulfan tosylate)、補素芬（busulfan)、鹽酸尼莫 司汀（nimustine hydrochloride)、二溴甘露醇 57 319299 200813007 (mitobronitol)、苯丙胺酸氮芥、達卡巴嗪（dacarbazine)、 雷莫司汀（ranimustine)、雌氮芬磷酸鈉、三伸乙基三聚氰 胺、卡氮芥（carmustine)、環己亞硝脲（lomustine)、鏈脲佐 菌素（streptozocin)、雙溴丙醯哌嗪（pipobroman)、依托格魯 (etoglucid)、石炭鉑（carboplatin)、順鉑（cisplatin)、米帕 (miboplatin)、奈達鉑（nedaplatin)、奥沙利鉑（oxaliplatin)、 六曱蜜胺（Altretamine)、氨莫司汀（ambamustine)、鹽酸二 溴螺鈹（dibrospidium hydrochloride)、福莫司、;丁 (fotemustine)、潑尼莫司汀（prednimustine)、嘌嘧替派 (pumitepa)、鹽酸苯達莫司汀（ribomustin)、替莫唑胺 (temozolomide)、曲奥舒凡（treosulfan)、氯乙環填醯胺 (trophosphamide)、淨司他丁（zinostatin stimalamer)、阿多 來新（Adozelesin)、西司馬汀（cystemustine)、比折來新 (bizelesin)等可供使用。 針對該「抗代謝藥物」舉例言之，疏嘌呤 (mercaptopurine)、6_酼嘌呤核糖苷（6_mercaptopurine riboside)、硫代肌苷（thioinosine)、甲氨蝶吟 (methotrexate)、依諾他濱（enocitabine)、阿糖胞苷 (cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉（cytarabine ocfosfate)、鹽酸安西他濱（ancitabine hydrochloride)、5-FU 藥物（如··氟化尿素、替加氟（tegafur)、UFT、去氧氟尿苷 (doxifluridine)、卡莫獻（carmofor)、加絡他濱 (gallocitabine)、艾咪特氟（emmitefur)等）、氨基喋呤 (aminopterin)、菊白葉酸|弓（calcium leucovorin)、硫鳥嗓吟 58 319299 200813007 (tabloid)、17票投新（butocine)、葉酸飼（folinate calcium)、左 亞葉酸#5(levofolinatecalcium)、克拉屈濱（cladribine)、乙 口密替氟（emitefur)、氟拉達濱（fludarabine)、吉西他汀 (86111(^&1311^)、經基腺（11}^(11*0\}^&1^&1111<^)、喷司他丁 (pentostatin)、旅利特森（piritrexim)、破苷（idoxuridine)、 米托胍腙（mitoguazone)、嗟嗤吱林（tiazofurine)、氨莫司汀 (ambamustine)等可供使用。 針對該「抗癌抗生素」舉例言之，放線菌素D、放線 菌素C、絲裂微素C、色微素A3、鹽酸博萊徵素（Bleomycin hydrochloride)、硫酸博萊黴素（Bleomycin sulfate)、硫酸培 洛黴素（peplomycin sulfate)、鹽酸唐徼素（daunorubicin hydrochloride)、鹽酸多柔比星（doxorubicin hydrochloride)、鹽酸阿克拉魯比辛（aclarubicin hydrochloride)、鹽酸 〇比柔比星（pirarubicin hydrochloride)、 鹽酸泛艾徵素（epirubicin hydrochloride)、新制癌菌素 (neocarzinostatin)、光神黴素（mithramycin)、肉瘤黴素 (sarcomycin)、嗜癌素（carzinophilin)、米托坦（mitotane)、 鹽酸佐柔比星（zorubicin hydrochloride)、鹽酸米托蒽醒 (mitoxantrone hydrochloride)、鹽酸依達比星（idarubicin hydrochloride)等可供使用。 針對該「源自植物之抗癌藥物」舉例言之，依托泊苷 (etoposide)、石粦酸依托泊苦（etoposide phosphate)、硫酸長 春質驗（vinblastine sulfate)、維克思丁 硫酸鹽（vincristine sulfate)、維丹辛硫酸鹽（vindesine sulfate)、替尼泊戒 59 319299 200813007 (teniposide)、紫杉醇（paclitaxel)、多烯紫衫醇（docetaxel)、 溫諾平（vinorelbine)、伊立替康（irinotecan)、拓撲替康 (topotecan)等可供使用。 針對該「其他化療藥物」舉例言之，索布左生 (sobuzoxane)等可供使用。 針對該「免疫治療藥物（BRM)」舉例言之，必醫你舒 (Picibanil)、雲芝多醣體（krestin)、裂褶多醣體（sizofiran)、 香蒜多醣體（lentinan)、烏苯美司（ubenimex)、干擾素 (interferon)、介白素（interleukin)、巨嗟細胞株刺激因子 (macrophage colony-stimulating factor)、顆粒球細胞株刺激 因子（granulocyte colony-stimulating factor)、紅血球生成素 (erythropoietin)、淋巴毒素、短小棒狀桿菌 (Corynebacterium parvum)、左旋口米口坐衍生物（levamisole)、 多醣體K、丙考達吐（procodazole)等可供使用。另外如疫 苗，BVG 疫苗、PROVENGE、Onyvax-P、PROSTVAC-VF、 GVAX、DCVax-Prostate、SAPOIMMUNE、VPM-4-001 等 可供使用。 針對「抗體」，對EpiCAM之抗體、對PSCS之抗體與 對PSMA之抗體等可供使用。 針對該「抑制細胞生長因子與其受體作用之藥物」之 「細胞生長因子」，可使用任何只要是可促細胞生長之物 質。通常，可使用的因子為分子量20,000或更少之胜肽， 且其於低濃度鍵結至受體時即可作用，該具體例子包括 (l)EGF(表皮生長因子）或具有實質相同活性之物質[如： 60 319299 200813007 EGF、神經調節素-l(heregulin)、TGF-α、HB-EGF 等];(2) 胰島素（insulin)或具有實質相同活性之物質[如··胰島素、 IGF(類胰島素生長因子，insulin-like growth factor)_l、 IGF-2 等];(3)FGF(纖維母細胞生長因子，fibroblast growth factor)或具有實質相同活性之物質[如：酸性FGF、鹼性 FGF、KGF(角質細胞生長因子，keratinocyte growth factor)、FGF-10等];(4)其他細胞生長因子[如：CSF(群落 刺激因子）、EPO(紅血球生成素）、IL-2(介白素-2)、NGF(神 經細胞生長因子）、PDGF(血小板源生長因子）、TGF冷（轉 形生長因子yS )、HGF(肝細胞生長因子）、VEGF(血管内皮 細胞生長因子）等]等。 針對該「細胞生長因子受體」，只要是具有與上述細胞 生長因子鍵結能力之受體即可，該具體例子包括HER2、 HER3與HER4(其為EGF受體以及屬於同一家族之受體）、 胰島素受體、IGF受體、FGF受體_1、FGF受體-2等。 針對該「抑制細胞生長因子作用之藥物」舉例言之包 括赫赛汀（trastuzumb (Herceptin(商標）；HER2 抗體））、曱 磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate)、ZD1389或西妥昔單抗 (cetuximab)、吉非替尼（gefitinib)、埃洛替尼（erl〇tinib)等。 針對「抑制血管新生之藥物」，VEGF抗體（如必維西 妥（bevacitumab))、VEGF受體之抗體、VEGF受體激酶抑 制劑（如SU11248等）、PDGF受體激酶抑制劑、Tie2受體 激酶抑制劑、沙利竇邁（thalidomide)等可供使用。 除了上述藥物之外，L-天門冬醯胺酶 61 319299 200813007 (L-asparaginase)、醋葡醛内酯（aceglatone)、鹽酸曱基苄肼 (procarbazine hydrochloride)、原紫質銘複合物 (protoporphyrin cobalt complex)、汞化血紫質鈉（mercury hematoporphyrin sodium)、分化誘發劑（如類視色素 (retinoid)、維生素D群等）、α -阻斷劑（α _blocker)(如鹽酸 坦索羅辛（tamsulosin hydrochloride)、萘哌地爾 (naftopidil)、烏拉地爾（urapidil)、何吱唾 σ秦（alfuzosin)、特 拉唑嗪（terazosin)、哌唑嗪(prazosin)、賽洛多辛（sii〇d〇sin) 等）、絲胺酸蘇胺酸激酶抑制劑、内皮素受體拮抗劑（如阿 曲生坦（atrasentan)等）、蛋白酶體抑制劑（如保特佐米 (bortezomib)等）、Hsp90 抑制劑（如 17-AAG 等）、螺内酯 (spironolactone)、米諾地爾（minoxidil)、11 α -羥孕酮（11 α -hydroxyprogesterone)、骨質再吸收抑制劑與抗轉移藥物 (antimetastatic agent)(如唑來膦酸（z〇iedr〇nic acid)、阿倫膦 酸（alendronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、經基亞乙 基二膦酸（etidronic acid)、伊班膦酸（ibandronic acid)、氯 膦酸（clodronic acid)等）等可供使用。 其中，作為較佳的伴隨藥物，LH-RH衍生物等可為代 表。 LH-RH衍生物舉例言之包括LH-RH衍生物或其鹽 類’其對激素依賴疾病具效力，特別是性激素依賴癌症（如 前列腺癌、子宮癌、乳癌、腦下垂體腫瘤、肝癌等）、性激 素依賴疾病如前列腺增生、子宮内膜異位症、子宮平滑肌 瘤、早熟症、經痛、無月經症、經前症候群、多囊性卵巢 62 319299 200813007 症候群、及避孕（或假使在中斷藥物後有反彈效應而造成不 孕症）。另外，對於LH-RH敏感但為非激素依賴之良性或 惡性腫瘤等具有效果之LH-RH衍生物或其鹽類亦為示例。 LH-RH衍生物或其鹽類之具體例子包括於下列中所 描述之胜肽，舉例言之，Treatment with GnRH analogs: Controversies and prespectives (published by Parthenon Publishing Group Ltd. inl996)、JP-A H03-503165、JP-A H03-101695、JP-A H07-97334 與 JP-A H08-259460。 針對LH_RH衍生物，LH-RH促效劑或LH_RH拮抗劑 皆為示例。LH-RH拮抗劑舉例包含如下式所示之具生理活 性之胜肽或其鹽類： X_D2Nal_D4ClPhe-D3Pal_Ser-A-B-Leu-C_Pro_DAlaNH2 其中，分別表示X表示N(4H2-呋喃甲醯基）Gly或NAc，A 表示選自下列群組之殘基·· NMeTyr、Tyr、Aph(Atz)與 NMeAph(Atz) ; B表示選自下列群組之殘基：DLys(NiC)、 DCit、DLys(AzaglyNic)、DLys(AzaglyFur)、DhArg(Et2)、 DAph(Atz)與 DhCi，以及 C 表示 Lys(Nisp)、Arg 或 hArg(Et2)。 LH-RH促效劑舉例包含如下式所示之具生理活性之 胜肽或其鹽類： 5·酮基-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z 其中，分別表示Y表示選自下列群組之殘基：DLeu、DAla、 DTrp、DSer(tBu)、D2Nal 與 DHis(ImBzl)以及 Z 表示 NH-C2H5或Gly-NH2。特別是其中，Y為Dleu且Z為 NH-C2H5(亦即，胜肽A以5-酮基 63 319299 200813007 -Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pr〇. NH-C H # - · 柳菩林(le—0_n))的胜肽或其鹽類(如醋酸鹽2 5 ::; 含有本發明之雄性素受體拮抗劑與伴隨越物^土。 指為本發明之伴隨藥劑)之組合物的藥物具有：毒：下並： 二=)由：：或腸f外投藥(如局部投予、直腸投予、靜 脈技予朴猎由已知方法混合本發明之雄 糊上述伴隨藥物以及醫藥上可接受之载體 樂組成物’例如··錠劑（包含糖衣鍵與膜衣旋） = 粒、膠囊（包含軟膠囊）、藥水、注射液 釋 注射液可經由靜脈投予、肌肉投予以^ 益吕内投予（intraorganica„y)，或直接投藥於目標處。 該可用於製備本發明之伴隨藥物之醫藥上可接受之載 例：：；多種習知為調配物材料的有機或無機載體，舉 ㈣在態調配物中的賊形劑、潤滑劑、黏合劑與崩 緩配物中的溶劑、助溶劑、懸浮劑、等滲劑、 7劑與緩解劑。更甚者’若必要時，可適時適量的使用 劑、濕潤劑等。 匕月】者色劑、甜味劑、吸附 職形劑舉例包含乳糖、 殿粉、晶形纖維素、輕無水甘露醇、殿粉、玉米 土等。月^舉例包3硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、勝體矽 =合劑舉例包含晶形纖維素、白糖、d_甘露醇、糊精、 基纖維素、經丙基甲基纖維素、聚乙稀料燒酮、澱 319299 64 200813007 粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。 崩解劑舉例包含澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素 鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥丙基纖維素等。 溶劑舉例包含注射用之水、醇、丙二醇、聚乙二醇、 芝麻油、玉米油、撖欖油等。 助溶劑舉例包含聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲 酸苯曱酯、乙醇、三胺甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、 擰檬酸納等。 懸 >予劑舉例包含介面活性劑如十八烧三乙醇胺、十二 基硫酸鈉、十二基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苯二曱烴銨、 苄^銨、單硬脂酸甘油等；親水性聚合物如聚乙烯醇、聚 乙浠比咯浼酮、羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羰曱基纖 維素、羰乙基纖維素、羰丙基纖維素等。 等參劑舉例包含葡萄糖、山梨醇、氯化納、甘油、D· 等。缓衝劑舉例包含碟酸鹽、酷酸鹽、魏鹽、捧樣酸鹽 緩解劑舉例包含笨甲醇等。 苯乙醇腐舉例包含對氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、 本乙知：去水贈酸、山梨酸等。 π 抗氧化劑舉例肖& = + > 在本發明之伴隨鹽、抗壞血酸、生育紛等。 伴隨藥物之比例可適^ |明之雄性素受體拮抗劑與 等。雖會因製劑二：決於投藥個體、投藥途徑、疾病 瑞式而不同，但通常本發 319299 65 200813007 拮抗劑在本發明之伴隨藥物中之含量為士 劑總量為基礎，約〇.〇1至"A重詈〇/ 广之，以製 重量％，更佳為0.5至2〇重量0/〇。 〇 乂佳為0.1至50 ㈣形式而不同’在本發明之伴隨藥劑中伴P 樂物的含㈣常為，以製劑總量為基礎 ^中料 劑如本發明之， 錢戰㈣3里通常為以製劑總量為基礎 重量％’較佳為10至9〇重量％。 、、’ 1至99.98 本發明之雄性素受體拮抗劑與伴_物為分 別衣為衣蜊％，可使用相同的含量。 劑。可依用於產生製劑製程Μ而言已知方法產生該些製 牛Ο。之本务日月之雄性素受體拮抗劑或伴隨藥物可 以14分散劑(如 TWeen 80(由 ATRAS p〇WDER，美 朴则 6〇(NIKK〇 CHEMICAL c〇，wd 所製造）、聚 ^ =醇、=甲基纖維素、藻酸納、料基甲基纖維素、糊精 等）、穩定劑（如抗壞血酸、焦亞硫酸納等）、介面活性劑（如 MSI醇m麥括構（Macrogoal)等）、助溶劑（如甘油、 乙醇等）、緩衝劑（如磷酸與其鹼性金屬鹽、檸檬酸與且鹼 性金屬鹽等）、等滲劑（如氯化納、氯化鉀、甘露醇、山梨 醇、葡萄糖等）、pH調整劑（如鹽酸、氫氧化鈉等）、防腐 劑（如對氧基苯甲酸乙酯、苯T酸、對苯甲基 (methylparabene)、對苯丙基（pr〇pyiparabene)、苯甲醇等）、 319299 66 200813007 1劍（如濃縮甘油、葡W(meghimine)等 、白糖等)、緩解劑(如葡萄糖、”醇等)等=(如丙 ，水狀血管注射劑、或油狀血管注射時由！：_配 :戈乳化於助溶劑如植物油(如橄欖油、芝麻：、二懸浮 未油）或丙二醇令以製備成血管注射劑。 帛化油及玉 為製備用以口服姑；制 澱粉等）、崩解南】（如 衣賦形劑（如乳糖、白糖、 二伯膠、幾甲基纖維素、聚乙婦__丄=可 等）、潤滑劑（如滑石、_賴#/丙基纖維素 入本發明之/金W备/ 令乙一醇6〇〇〇等）等加 知方法屡製定型，然後視需要利用本身已知方it身已 達到掩飾味道或提供腸道㈣性d二 Z製劑。該塗覆劑，舉例言之，_ TW=、，甲基纖維素，丙基纖維素傭 acetal ρΜ^ΓΤ Ψ ^ (cellulose 醋酸㈣::♦鄰F苯二甲酸經丙基甲基纖維素、琥轴酸 土義維素、Eudragit(由德國r〇hm，⑶l 制 '，甲基丙缚酸-丙稀酸聚合物）、著色劑(如心 =1二氧化欽等）等可供使用。口服製劑可為速性 釋放衣诏與持續性釋放製劑任一種 1、仏”卜舉例s t ’本發明之雄性素受體拮抗劑或 ，樂物可依本身已知方法製成油性或水性固體、半固 人ί«栓劑。上述組成物所用之油性基底的例子包括 兩脂肪酸之甘油脂（G1仰ide)(如可可脂、由梯追浸 319299 67 200813007 (Ultepsols)(德國 Dynamiten〇belc〇·製備）等）、中等脂 肪酸（如米格利（Migri〇ls)(德國dynamite N〇BEL⑶·製 備）、植物油（如芝麻油、大豆油、棉花油等）等。另外，水 土底的例子包括聚乙二醇與丙二醇，以及水性凝膠基底 舉例包括天然膠、纖維素衍生物、乙稀聚合物、 合物等。 而 劑 持續性釋放製劑舉例包括持續性釋放微膠囊製劑。 雖然有本身已知方法可供製備持續性釋放微膠囊，然 較4土持績性釋放製劑之調配如下列[2]所述用以投予。 本么明之雄性素党體拮抗劑較佳為壓模成口服投予製 t固體製劑(如粉劑、顆粒、錠劑與膠囊)或為直腸投 予之‘劑t栓劑。其中，以口服製劑較佳。 伴隨藥物可依藥物種類而製備為上述劑型。 劑二】祕後，[1]本發明之雄性素受體拮抗 辛為體㈣與其製法；[2]本發明之雄性 劑；Γ;;:=Γ藥物之速性釋放製劑與持㈣ 物之舌下本發明之雄性素受體拮抗劑或伴隨藥 ⑼、頰内或口内速性崩解劑與其製法。 L J血官庄射劑與其製法 抗劑==!；較佳係為其中’將本發明之雄性素受體拮 包含於此：水中，苯甲酸鹽類及/或水揚酸鹽類可 匕3於此血管注射劑中。 該血嘗；主射劑可藉由將本發 、☆ 伴隨藥物及，若㊉# A性素受體拮抗劑或 而要’本甲酸鹽類及/或水揚酸鹽類溶於水 319299 68 200813007 中而獲得。 本甲酸及水揚酸之鹽類包括鹼性金屬鹽如鈉與 亡t屬鹽如甸及鎂、紹鹽、葡曱胺鹽、與有機酸鹽如胺； 本發明之雄性素受體拮抗劑或伴隨藥物在血 ㈣濃度為約。.5至50w/v%，較佳為3至 本甲酸鹽類及/或水楊酸鹽類的濃度為G.5至5GW/V%，_ 佳為3至20 w/v% 平乂 血二::二！知用於血管注射劑的添加劑可適當的摻混入 吕注射财’如穩定劑（如抗壞血酸、焦亞硫酸納 界面活性劑（聚山梨酯80(polysorbate 8〇)、麥括 (=rog〇al)等）、助溶劑（如甘油、乙醇等）、緩衝劑（ 酉文”其鹼金屬鹽、檸檬酸與其鹼金屬鹽等）、等滲 化納、氯化钾等）、分散劑（如料基甲基纖維素、糊精等) 劑(如鹽酸、氫氧化納等)、防腐劑(如對氧基苯甲 :乙:曰Parabenzoate)、苯甲酸等)、溶解劑(如濃縮甘 :由：甲胺等)、助溶劑(如丙二醇、白糖等)、 甸糖、苯甲醇等）等。該添加劑以— （匍 例摻混。 瓜用於血官注射劑之比 最好以PH調整劑將血管注射劑之阳值調整至 12，較佳為2.5至8.0， 主 =管注㈣可藉由將本發明之雄性素受體拮 ”若需要，苯甲酸鹽類及/或水揚酸鹽類，及= 〜萬要’上述添加劑溶於水中而獲得。該等溶解程序 319299 69 200813007 可以任意順序進行， 以相同方式適當的實施又據血官注射劑習知製造方法， 庄射液用水溶液較佳為溫的，且該 法、高壓加埶減菌、H I 射液T利用過濾 …、成固法專如—般血管 進行滅菌。 和纠听用之相同方法 / M ]C *液較佳為經高麼加熱滅菌 之，於戰至阶5至3〇分鐘的條件下。舉例吕 更進一步的’其可為製， 物、、*极，从具宁，該洛液具有抗微生 / 故可用於多次分別投藥之製劑。 [2]持續性釋放製劑或速性釋放製劑與其製法 較佳為持續性釋放製劑，其t，核ϋ含本發明之雄 性素受體拮抗劑或伴隨藥物，並視需要被塗覆劑所塗覆， 該塗覆劑如非水溶性物質、膨服聚合物等。.舉例言之，一 天一次劑量之口服投予持續性釋放製劑為較佳。 用於塗覆劑之非水溶性物質舉例包括纖維素醚類如乙 基纖維素、丁基纖維素等、纖維素酯類如纖維素乙酸酯、 維素丙酸醋等、聚乙婦g旨類如聚乙烯乙醋、聚乙婦丁醋 等、丙烯酸聚合物如丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯 酸甲酯共聚物、甲基丙婦酸乙氧基乙酯/子基丙稀酸桂皮乙 醋/甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙稀 酸、甲基丙烯酸烷醯胺共聚物、聚（甲基丙烯酸、聚 甲基丙烯酸鹽、聚f基丙稀胺鹽、胺基烷基甲基丙烯酸鹽 共聚物、聚（甲基丙烯酸酐）、f基丙烯酸環氧丙酯共聚物， 特別為，Eudragit(ROHM，CO. LTD·，製造）如 JEudragit 70 319299 200813007 RS-100、RL-100、RS-30D、RL-30D、RL-PO、RS-ΡΟ(丙 烯酸乙酯/曱基丙烯酸甲酯/丙烯酸氯化三〒酯/乙基銨共聚 物）、Eudragit NE-30D(甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物） 等、硬化油如硬化蓖麻油（如Lovely Wax(FrointInds·)等）、 蠟如棕櫚蠟、脂肪酸甘油酯、石蠟等、與聚甘油脂肪酸酯 等。 關於膨脹聚合物，較佳為具有酸性可分離基團與存有 pH依賴性膨脹的聚合物，亦即，具有酸性分離基團，其中， 在酸性區域如在胃中膨脹較小，而在中性區域如在小腸或 大腸中膨脹較大的聚合物為佳。 具有酸性分離基團與存有pH依賴性膨脹的聚合物， 舉例包含交聯聚丙細酸聚合物如卡波姆（Carbomer) 934P、940、941、974P、980 與 1342、聚卡波菲 (polycarbophil)、聚卡波菲鈣（個別為 BF GOODRICH COM. 製造）與 High Bis Wako 103、1〇4、l〇5 與 304(個別為 WAKO_CHEM 製造）。 用於持續性釋放製劑之塗覆劑可進一步包含親水性物 質。 該親水性物質舉例包含視需要具有硫酸基團如普魯蘭 多醣（Pullulan)、糊精與驗金屬藻酸鹽之多醣體、具有經烧 基或羧基烧基如羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖雉素與羧甲 基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯η比咯烧酮、聚乙烯醇、 聚乙二醇的多醣體等。 在持續性釋放製劑塗覆劑中之非水溶性物質含量約 319299 71 200813007 30至約90%(w/w)，較佳為❸％至約8〇%(w/w)，及更佳 為約40至約75%(w/w);膨脹聚合物含量為約^至約 3一〇=/w)，及較佳為約3至約15%(w/w)。該塗覆劑可進 由二11親水物Λ ’且於該例巾，親水性物質在塗覆劑 中含夏為約50%或更少，躺社炎Μ ^ 〇又尺夕，車乂佳為約5至約40〇/o(w/w)，及 更佳為約5至約35%(w/w)。此處 覆劑組合物的重量％，ι中白^ί 對塗 ,,. 八中，自該塗覆劑溶液移除該溶劑 (如水、低碳醇如甲醇、乙醇等）。 叫 或持績性釋放奥密丨丨 制、生 一…衣為，‘備包含藥物之核心、 接者以塗覆劑溶液塗覆所猂 或膨脹聚合物以埶、容解Γ 中，非水溶性物質 初H或以溶劑溶解或溶散。 J·製備包含藥物之核心 將以塗覆劑塗覆、包含越 ❹β、 市物之核心（以下偶以「核心j 間稱之)之形式並不特別限制 」 粒劑或細粒劑。 杈彳土马衣成顆粒形式，如 當核心為粒劑或細粒劑時’平均顆粒尺寸較 至2,000微米（私叫， ；’、、、，'、 祕、制 又1土為約50〇至1，400微米（vm)。 核心製備可依一般勢 、 一 劑、為入句Ο, 4 、σ法進行，例如，適當的賦形 片丨J黏合劑、崩解劑、澗、、典兔丨. ^ 著以、、f 刎、穩定劑等與藥物混合，接 耆以濕法擦壓製粒法戋六 按 藥物於核心之含=5造¥粒法製備製劑。 ao〇/o(w/w), ,〇 尺铨為、、々30至約70%(w/w)。 關於包含於核心中之 乳糖、甘露醇、葡萄㈣、、Γ舉例言之’糖類如白糖、 、 蠃粉、纖維素、磷酸鈣、玉米 319299 72 200813007 殿粉等可供使用。其中，以晶形纖維素與玉米澱粉較佳。 針對黏合劑舉例言之，可使用舉例··聚乙烯醇、羥丙 基纖維素、xjx乙一酵、聚乙細σ比略烧嗣、piUr〇nic F68、阿 拉伯膠、明膠、殿粉等。崩解劑之較佳例子包括魏甲基纖 維素#5 (ECG5〇5)、交聯羧甲纖維素鈉（Ac_Di-S〇1) (croscannellose sodium)、交聯聚乙烯吡咯烷酮（交聯聚維酮 (Cr〇Sp〇vidone))、低經取代羥丙基纖維素(L-HPC)等。其 ，中，以羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、低經取代羥丙基 纖維素為較佳。針對助流劑與抗凝聚劑舉例言之，滑石、 硬脂酸鎂及其無機鹽類可供使用，而針對潤滑劑舉例言 可使用♦乙—醇專。針對穩定劑，酸類如酒石酸、檸 檬酸、琥珀酸、反丁烯二酸與順丁烯二酸可供使用。 除了上述製備方法外，該核心可進—步經由滾動造粒 u(其實施為當喷灑溶於水狀溶劑如水或低碳醇類（如 甲，、乙=等)之黏合劑至惰性载體顆粒上，以製備核心中 心％ ’小1接小量的加入藥物或藥物混合 流劑等）、鍋包衣法、产戍汾孕、+ t 巧办片彳助 載體顆粒舉例言之，：等㈣造粒法。針對惰性 素或·備者;二：=、乳糖，、晶形纖維 U500微米（㈣。 千均顆粒尺寸較佳為約1〇〇至 為了自塗覆劑分離包含於核心之 塗覆保護劑，針對該保護劑舉例古之 非水溶性物料可供使用=親水性物質、 炫基或崎之多醣體 為乙二醇及具經 仏為經丙基甲基纖維素與羥 319299 73 200813007 =基纖維素。該保護劑可包含酸類作為穩定劑，如酒石酸、 棒樣酸、琥轴酸、順丁埽二酸和反丁烯二酸，以及助流劑， 如/月石。當使用保護劑時，以核心為基準，塗層量為約工
至約15%(w/w)，較佳為約1至約10·Μ，更佳約U 約 8% (w/w) 〇 、该保護劑可利用—般塗覆方法塗覆，特別是，利用流 床塗覆法與鍋包衣法等以喷霧塗覆塗覆至核心上。 II·利用塗覆劑塗覆核心 持續性釋放製劑可利用上述τ所獲得的核心，以塗覆劑 ίΐ:: ?製造，其中，上述的非水溶性物質、ρΗ依賴ί 中σ兵親水性物f可以加熱溶解或溶解或溶散於溶劑 十、？利用rt㈣h谷液的核心塗覆方法，例如喷霧塗覆方 法。 "二水广:生物質、PH依賴膨脹聚合物或親水性物質在塗 塗==覆量為’以核心為基準(不含保護 ;U5至：9°%(w/w)，較佳為約… 更佳約5至約35%(w/w)。 針對該塗覆劑溶液之溶劑， 或以其混合物使用。當使用二=:供單獨使用 合比例（水/有機溶劑：重量比）可在i =有機溶劑之混 化，較佳為）至約鳩。該有機=二 100%的範園中變 d不4寸別限制，只要其 319299 74 200813007 可溶解非水;谷性物貝與低碳醇如甲醇、乙醇、異丙醇與正 丁醇、低碳烷酮如丙酮、與乙腈（acet〇nitrile)、氯仿與二氯 甲烷（dichloromethane)可供使用；其中以低碳醇為較佳， 以及乙醇與異丙醇為特別佳。水與水及有機溶劑之混合物 特別適用於塗覆劑之溶劑。此時，若需要，可加入酸類如 酒石酸、檸檬酸、琥珀冑、順丁烯二酸和反丁烯二酸至塗 後劑溶液令，用以穩定塗覆劑溶液。 # 若以喷霧塗覆之塗覆操作可利用—般塗覆方法進行且 =為’利用流床塗覆法、麵包衣法等，將塗覆劑溶液嘴 務主覆至核心上進行。此時，若需要，可加入滑石、二氧 ^、硬脂酸鎂、硬脂_、輕無切酸等作為助流劑， 2甘油脂肪酸醋、硬化萬麻油、檸檬酸三乙酯、鯨蠟醇、 十八燒醇等可加入作為塑化劑。 田塗復塗覆劑後，抗靜電劑如滑石可視需要混入。 體=性釋放製劑可為液體（溶液、懸浮液、乳劑等）或固 血其、,4劑、錠劑等）。雖然口服製劑與腸胃外製劑如 B /主射劑可供使用，但以口服製劑為較佳。 载體速放製劑，除了活性成分的藥物之外，-般包含 物f備=與賦形劑(之後偶以賦形劑簡稱之)，皆為藥 制二要、Λ 使用者。用於製劑的賦形劑不特別限 之職夹ΓΛ使刪藥物賦形劑者。口服固咖 (AWCe ;Η=包含乳糖、殿粉、… 粒、甘=卜由缓則細咖.製備）、糖粉、糖 …輕热水矽酸、碳酸鎂、碳酸鈣、l•半胱胺酸 319299 75 200813007 等，較佳為玉米澱粉、甘露醇等。該等賦形劑可單獨使用 或以兩種或更多種之組合形式使用。賦形劑含量為，舉例 言之’以速性釋放製劑總量為基礎，約4.5至約99.4 w/w%，較佳為約20至約98.5 w/w%，更佳為約30至約 97 w/w% 〇 速性釋放製劑中之藥物含量係適當選自約0.5至95% 之範圍，較佳為約1至60%。 在速性釋放製劑為口服固體製劑的例子中，在上述成 分外，一般包含崩解劑。針對此崩解劑舉例言之，包含羧 曱基纖維素鈣（ECG-505，GOTOKU CHEMICAL CO. LTD· 製備）、交聯羥曱纖維素鈉（Ac-Di-Sol，ASAHI KASEI CORP· 製備）、聯聚維酮（crospovidone)(如 Kollidone CL，BASF 製造）、低經取代羥丙基纖維素（SHIN_ETSU CHEMICAL CO· LTD·製備）、羧曱基澱粉（MATSUTANI CHEMICAL INDUSTRY CO. LTD·)、魏曱基殿粉納（Explotab，KIMURA SANGYO CO· LTD·製備）、部分 α 殿粉（PCS，ASAHI KASEI CORP·製備）以及可使用藉由如吸水、膨脹或形成通 道（介於核心之活性成分與賦形劑間）以造成與水接觸崩解 顆粒的崩解劑。該等崩解劑可單獨使用或以兩種或更多種 之組合形式使用。崩解劑化合物之量可適當取決於使用藥 物種類或混合f以及該製劑之釋放設計而選擇，而，以速 性釋放製劑總量為基礎，其為約〇·〇5至約30 w/w°/〇且較佳 為約0.5至約15 w/w〇/〇。 當速性釋放製劑為口服固體製劑時，於上述組成物之 76 319299 200813007 2 :ί:力進：步包含’如所需之習知用於固體製劑之添加 該"』、、加物的例子包含黏合 '广土、’截維素、聚乙烯吡咯烷酮、普魯蘭多醣 丨，〖生w如燒基硫酸納、非離子性 ==聚氧乙稀—聚氧乙婦山梨醇脂= 二：：編衍生物等)、著色劑(如焦油色素、焦 劑（如甜味素⑽Qfiavin胸需要，覆蓋 ㈣）、吸附劑、防腐劑、濕潤劑、抗靜 财稀二料作如㈣、檸制、㈣、 ^對亡述黏合劑，較佳可使隸丙基纖維素、聚乙二 醇、λ畏乙稀°比σ各院酬j等。 速性釋放製劑之製備可混合上述成份、視需要進一步 2及利ρ般藥物製造技術將其定形。上述混合可依通 吊用方法進行，例如，混合、揉捏等。具體為，舉例言 ® ί·生釋放衣劑經壓模成粒劑時，該等成份可利用垂 造粒機、一般捏合機（HATA IR0N W0RKS C0 WD生 ^)、流床造粒機FD_5S(p〇WREXc〇Rp.生產）等，以類似 ::’性釋放製劑之核心的製備方法混合，然後以濕擠壓造 边法、流床造粒法等造粒以製備粒劑。 如上所抑之速性釋放製劑及持續性釋放製劑為分別以 319299 77 200813007 與適當賦形劑配製，且所得之兩種製劑可同時投 間間：投予，或兩種製劑可為以適當賦形劑等配 ;^ 口服‘劑(如粒劑、細粒劑、錠劑、膠囊等)。也 可此上述兩種劑型皆配製為粒劑或細粒劑，並填 一 膠囊中作為口服劑型。 、、 [3]舌下錠劑、頰内或口内速性崩解製劑與其製法 舌下錠劑、頰内或口内速性崩經制 ，疑劑、或口腔黏膜用藥膜。精衣㈣固體製劑如 八針對舌下錠劑、頰内或口内速性崩解製劑而言，以包 :本發明之雄性隸抗劑或該伴隨藥物及賦形劑之製劑較 :。另外’其可包含佐劑如助流劑'#滲劑、親水性载體、 =散，聚合物與敎劑。其亦可包含^糊精或 加生體利用率。 衣糊精朴可使吸收更容易與增 曰/上述賦形劑舉例包含乳糖、白糖、D_甘露醇、殿粉、 素、輕無林酸等。該助流劑舉例包含硬脂酸鎮、 =:、滑石、膠體石夕土等，且特別以硬脂酸鎂及膠體 ! “。該等滲劑舉例包含氯化納、葡萄糖、果糖、甘 f醇、山_、歸、聽、甘油、尿铸，且特別^ 2醇較佳。該親水性载體舉例包含膨脹性载體如晶形纖维 t、\乙基纖維素、交聯聚乙稀料朗、輕無水石夕酸、矽 ^ # ^#"，；" ^ ^'* ^(in^ ^ ^ ' 7办散性聚合物舉例包含膠類（如黃蓍膠 tragacam)、阿拉伯 #(acacia gum)、古亞膠^财㈣））、 319299 78 200813007 藻酸鹽（如藻酸鈉）、纖維素衍生物（如甲基纖維素、羧甲基 纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維 素）、明膠、水溶性殿粉、聚丙細酸（如卡波姆（carbomer))、 聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯π比洛燒酮、 聚卡波菲（Polycarbophil)、抗壞血酸棕櫊酸鹽類等，且以經 丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、藻酸鹽、明膠、綾曱基纖維 素、聚乙稀σ比洛烧酮、聚乙二醇等較佳。以經丙基甲基纖 維素尤佳。穩定劑舉例包含半胱胺酸、硫代山梨醇、酒石 酸、彳争橡酸、碳酸納、抗壞血酸、甘胺酸、亞硝醅納等， 且以檸檬酸與抗壞血酸為佳。 該舌下錠劑、頰内或口内速性崩解製劑可利用本身己 知方法心&本發明之雄性素拮抗劑或伴隨藥物與賦形劑靠 備。更進一步，佐劑如助流劑、等滲劑、親水性載體、才 溶散性聚合物、穩定劑、著色劑、甜味劑、防腐劑等或可 依需要摻混。該等成分可同時或依某些時間間隔混合，接 著以加壓打_得舌下錠劑、頰内錠劑或口内速性崩解鍵 劑。為獲得適當硬度’溶劑如水或乙醇可於打錠前或後使 用，以調節濕潤度或潮濕度，且該混合物可在m模後乾燥。 成黏膜用藥膜例子中，本發明之雄性素括抗劑 或伴=物、上料溶散性聚合物（健為料 基纖維素）、賦形料溶於例如水之溶劑中:且所 二了了铸型以製備藥膜。又，可加入添加 劑、 输樂"適當的彈性，可包含乙二醇類如聚乙二醇或丙 319299 79 200813007 二醇，=及為增加藥膜至口腔黏膜内層之附著性 人 生物附著性聚合物（如聚卡波菲與 匕含 之實施可利用傾注溶液至非附、/ car opoi)) °鑄型 片）分散成均勾厚度（較佳㈣=面、以塗㈣ 乾燥以製備藥膜。形成的藥膜接著在室溫c 燥，並裁切成需要的表面積。 S友下乾 、針對較佳的口内速性崩解製劑，以固態迅速散佈 為：’其包含本發明之雄性素受體拮抗 ：； 狀體與水溶性或水散純載體，該载體對本㈣之雄= =括抗劑或伴隨藥物為惰性。該網狀體可藉由將為溶液 構成的固體組成物之溶劑昇華而獲得，其中，本發明之雄 性素受體拮抗劑或伴隨藥物溶解於適當溶劑中。 /在口内速性崩解製劑之組成物中，除了本發明之雄性 素受體拮抗劑或伴隨藥物之外，較佳為包含基質形成劑與 次級成分。 ⑽忒基質形成劑舉例包含明膠、糊精與動物或植物蛋白 =如大显、小麥與洋車前子（psyllium)、橡膠材料如阿拉伯 膠、^亞膠（guar gUm)、洋菜膠與三仙膠（xanthan)，·多釀 $，藻酸；羧甲基纖維素；鹿角菜膠（carrageenan);聚葡 萄糖；果膠（pectin)，·合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、衍生 自月膠-阿拉伯朦複合物之物質等。另外，糖類如甘露醇、 葡萄糖、乳糖、半乳糖與繭糖（trehal〇se);環狀糖類如環糊 精’無機鹽類如填酸納、氯化納與砍酸紹；以及具2至12 個碳原子之胺基酸如甘胺酸、L_丙胺酸、L_天門冬胺酸、 319299 80 200813007 L邊胺酸、脯胺酸（hyd酿y prQiine)、l_異白胺酸、l· 白胺酸與L-苯丙胺酸等包含其中。 ▲或=種基質形成劑可於固體化前導人溶液或懸浮液 、ΰ亥基貝形成劑可存有或不存有界面活性劑。該基質形 或:1::成基：之外’可支持本發明之雄性素受體拮抗劑 s 、思樂物在溶液或懸浮液争維持分散狀態。
β組成物可包含次級成分如防腐劑、抗氧化劑、界面 =劑、增稠劑、著色劑、ρΗ調節劑、調味 :道::劑。適當的著色劑舉例包括紅、黑與黃二 L _如 ELUS ANDEBERALD 所製造的 FD 括薄农舜:土及FD & C紅色40號。適當的調味劑舉例包 香墓、'照 、甘草精、柑橘、檸檬、葡萄柚、焦糖、 例包括=酸葡未ΐ其組合。適當的pH調節劑舉 .A /酉I、y酸、鹽酸與反丁烯二酸。適告 舉例包括1、 umatin)# °適當的味道掩飾劑 吸收=:::離子交換樹脂、環糊精晶籠化合物、 制貝^场囊化之變嗎啡鹼（apomorphine)。 劑較佳為制勹/雄性素叉體拮抗劑或伴隨藥物。且該製 = 前述之舌爛、口頰内製劑)，其9〇% 6〇分鐘内溶解(月^生中素受體枯抗劑或伴隨藥物在約1至約 約2至約5分鐘二=交佳^約1至約15分鐘、更佳為 、 内速性朋解製劑則可於放入口中後， 319299 81 200813007 約1至約60秒内崩訥 ^ ^ i至約10秒。解，較‘為約1至約3。秒、更佳為約 上述賊形劑之含吾 99重量％，較佳為 里為基礎，為約10至約 環糊精衍生物之含量=:。議。㈣糊精或々_ 舌旦n/ 以衣刮總量為基礎，為約0至約30 約Γ〇0重旦助^劑之含量，以製劍總量為基礎，為約〇·01至 人』 且車父佳為約1至約5重量％。等滲劑之含量， 以製劑總量為基礎，為约 片〗3里 10至約70重量％。韌水. 、’、、二重量％，且較佳為约 礎，為約(U至約5。重量以製劑總量為基 重里％，且較佳為約10至約30重量 至。二ΓΓ性聚合物之含量，以製劑總量為基礎，為約0.1 且較㈣約1G至約25重量％。穩 以製劑總量為基礎’為約〇」至約1〇重量％，較佳 約5重量％。該製劑可進-步包含添加劑如著色 剤、甜味劑與防腐劑。 本發明之伴隨藥物劑量會因化合物⑴之種類、年齡、 重、症狀、劑型、投藥方法、投藥期間等而不同，然而， 牛例言之，通常約0.01至約1000 mg/kg，較佳為約請 =⑽mg/kg，更佳為約（U至約i⑼mg/kg，特別佳為 '”勺0.1至約50 mg/kg ’尤其約i ·5至約3〇 mg/kg為本發明 之雄性素受體拮抗劑或伴隨藥物用於罹患前列腺癌病患 (成人，體重約60公斤）之每日靜脈注射，可為_次或區: 數次之劑量。如上所述，劑量會視不同條件而改變，在= 些案例中，少量劑量或已足夠，而某些案例所需劑量或 319299 82 200813007 超出上述範圍。 伴隨樂物只要沒有令人困擾的副作用，其用量可 /'、疋。伴隨藥物的每日劑量取決於症狀程度、目 a 卜體重、敏感性差異、投藥期間、投藥間隔厂醫二: 性質、製劑種類、活性成分種類等而不同，並不护： 限制’然而’哺乳動物口服量 W寸^ 至約2_ ±服里通吊母1公斤體重為約〇·_ 至約_ m佳為約〇·01至約500 mg，更佳為約 至为iOOmg，且該用量通常分成一天i至4次給予。 越、半隨藥物投藥案例中，兩種製劑可同時投 「$ I投予伴隨藥物，再投予本發明之 =或，本發明之雄性素受體枯抗劑^ =物^以某㈣隔投藥時，時間差取決於投予的活性 刀背’]型與給藥方法而不同。舉例言之 藥物時’在伴隨華物㈣ 發明之懸Γ 於1分鐘至3天内投予本 % A素叉體拮抗劑，較佳為10分鐘至1天，且更佳 日:，卢刀士里至1小％。當先投予本發明之雄性素受體拮抗劑 厂，發明之雄性素受體拮抗劑投藥後，可於！分鐘至 八2投予伴隨藥物’較佳為1〇分鐘至6小時，更佳為15 刀鐘至1小時。 、十對#乂佳投樂方法舉例言之，以約0 01至約2⑼ 立g/kg伴、藥物調配之口服製劑為口服投予，之後約分 t二勺0·05至約i〇0 mg/kg為本發明之雄性素受體拮抗 劑之母日劑量調配之口服製劑為口服投予。 實施例 319299 83 200813007 本發明將藉參考實施例、實施例、配方實施例與測試 實施例的方法詳細描述，但其並非用以限制。 「室溫」在參考實施例中通常指約10至約351。「％」 除非有特別指明，否則為重量百分比。惟產率表示以莫耳/ 莫耳 ％(mol/mol %)。 NMR光譜為質子NMR，且以200 MHz或300MHz光 譜儀進行測量，以四曱基石夕烧（tetramethylsilane)為内部標 準，且占值以ppm表示。 在本說明書中，溶點（melting point)意指利用Mico熔 點儀（型號 B，545，Buchi，Yanaco Analytical Instruments Crop·製造）或差式掃描量熱計（differential scanning calorimeter，DSC，SEIKO, EXSTAR6000)所測得之熔點。 通常來說，熔點偶爾會因測量設備與測量條件而不 同。本發明之晶體可以是與本說明書所載晶體熔點不同 者’只要該差異係在一般錯誤範圍内。 其他用於本說明書之縮寫如下所列： s :單峰（singlet) brs ·寬帶單峰（board singlet) d :雙峰 t :三峰 q :四峰 dd :雙雙峰 ddd :雙雙雙峰 dt ··雙三锋 84 319299 200813007 td :三雙峰 m :多蜂 br :寬帶（board) CDC13 :氘化氣仿 DMS〇-d6:氘化二曱基亞颯 iH-NMR :質子核磁共振
Me :曱基
Et :乙基 i-Pr ··異丙基 boc ··第三丁氧羰基 THF :四氫咬喃 TFA :三氟乙酸 AIBN : 2,2’-偶氮雙（異丁晴） DMF ·· N，N-二曱基曱醯胺 NMP :曱基吡咯烷酮 NBS:N-溴化玻珀醯亞胺（N-bromosuccinimide) [參考實施例1] 1-三苯曱基-1H-吡唑-3-羧醛
/CHO
並力口入 1H_吼唑_3_羧醛（5.31克）溶於DMF(50毫升）， 85 319299 200813007 碳酸鉀（13.8克）與三苯基氯曱烷（15.62克）。反應溶液於室 溫下攪拌40小時，以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。有機屑 以水再以飽和鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。所 得殘質以二異丙醚洗滌以獲得標題化合物（1〇·85克），其為 無色晶體。1H-NMR(CDC13)5 : 6·78(1Η，（1)，7·11-7·35(15Η m)，7.39(lH，d)，9.97(lH，s)· ? [參考實施例2] 三苯甲基吡唑-3-基）甲醇
由參考實施例1所得之化合物（10.00克）懸浮於甲醇 (100毫升）與THF(100毫升）中。混合物降溫至〇。〇並加入 硼氫化鈉（1.10克），反應溶液於相同溫度下攪拌30分鐘並 濃縮，再將水加入殘質中。以過濾收集沈澱物並依序以水、 2- 丙醇與二異丙醚沖洗而獲得標題化合物（9·4克），其為無 色晶體。 tNMI^CDCW : 1.97(lH，t)，4.69(2H，d)、6.22(lH，d)， 7.11-7.32(16H5m).
[參考實施例3] 3- (溴化甲基）-1-三苯甲基_111-吡唑 319299 86 200813007
Br 含參考實施例2所得之化合物(2.72克)、三苯膦(2.30 克）與二氯甲院（30毫升）之混合物在冰浴中降溫並加入 NBS(1.57克）。反應混合物於室溫下攪拌3〇分鐘後，加入 飽和二碳義水溶液至反應混合物且二氯㈣層分離出， 以管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化二氯甲烷層以耩撂嫖 題化合物（2.00克）。 ^NMRCCDCl^ ：4.52 (2H? s), 6.30 (1H5 d)? 7.11.7.35 (16H，m)· [參考實施例4] 甲基-1 Η-吡咯-i_羧酸第三丁酯 3-溴-4-氰基-2,5-二 Μ
319299 87 200813007 與乙酸乙酯結晶而獲得目標產物（2· 76克）晶體 ^-NMR (CDC13) δ: 1.62 (9Η, s) , 2.37 、 (机 S)' 2·56 (3Η, s)· 利用與參考實施例4相同方法， 4-溴_2,5-二曱基-1H-吡咯-1，3-二幾酸 可獲得下列產物。 ——弟三丁
3->臭-5·氰基_2,4_二甲基略-1_敌酸第三丁酉旨
4-NMR (CDC13) δ: 1·65 (9Η, s), 2·20 (3Η, s), 2·50 (3Η, s)· [參考實施例5]
5_({[第三丁基（二曱基）矽基]氧基}甲基）-3-(三氟甲基)-lH 口比哇 319299 88 200813007
將仁一甲基胺基吡啶（1·41克）、三乙胺（14·〇克）與氯 化第一丁基（一曱基）石夕基克）加入利用已知方法合成 的[3_(二氟甲基;^札吡唑-5_基]曱醇（191克）於THF(2% 耄升）中之溶液，且於室溫下攪拌混合物14小時。反應混 合物注入飽和鹽水，並以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾 煉乙酸乙酯層並濃縮以獲得目標產物（35.9克）。
[參考實施例6] 4_溴-2,5-二甲基比嘻·3_敌酸第三丁酯
2,5-二甲基_ιη·吡咯_3·羧酸第三丁酯（9.65克）與 NBS(9.24克）在DMF(50毫升）之溶液於室溫下攪拌2小 日守。反應混合物注入飽和鹽水（1 〇 0毫升），並以乙酸乙酯萃 取。乙酸乙酯層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並 濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化，並以 319299 89 200813007 乙酸乙酯結晶而獲得目標產物（10.6克）晶體。 (CDCI3) δ： 1<57 (9H, s), 2.18 (3η " 〇 8.20 (1Η, S). , 2·44 (3Η, s), [參考實施例7] 4-溴-3,5-二甲基-1^!-吼洛_2-甲腈
备3,5-二甲基幾酸（6 56克)與n，關基 二咪唑（5.86克）在丁1^(5〇1111)之溶液於〇。〇：攪拌3〇分鐘， 並加入氨水，該混合液於室溫下攪拌2小時。該反應混合 液注入飽和鹽水（100ml)並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層再 以飽和鹽水沖诜、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質與吡啶 (1〇毫升）在DMF(lOOml)中之溶液在冰冷卻下加入草醯氯 (oxalyl chloride)(5.2毫升），並在室溫攪拌反應混合物i小 時。將乙酸乙酯與二碳酸鈉溶液加入該反應混合物，且分 層。有機層以飽和鹽水沖洗，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。 殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化並以二乙_ 結晶而獲得目標產物（3.59克）晶體。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.17 (3Η, s) , 2.26 (3Η, s) f 8.72 (1H, S).
[參考實施例8] [1_(第三丁氧羰基）-4-氰基-2,5-二曱基-1Ή-吼咯_3-基]_蝴 酸 90 319299 200813007
將丁基鋰於己烷（1·6 mol/l，12·5亳升）中之溶液於_78 C下逐滴加入3-溴-4 -象基，5-一曱基- 比嘻_1_鲮酸第 三丁酷（5.0克）在THF (75毫升）中之溶液。該反應混合物 在相同溫度下櫈拌30分鐘’並加入溶於THF (210臺升） 之硼酸三曱酯（20毫升）的溶液，且攪拌混合物1小時。加 入水（20毫升）與曱醇（20耄升）的混合物至該反應混合物 中，並使混合物回溫至室溫。將飽和鹽水（1⑽毫升）加入 該反應混合物’並以乙酸乙酯萃取混合物。乙酸乙酯層再 以飽和鹽水冲洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以醚舆 乙酸乙酯結晶而獲得目標產物（4·93克）固體。
^NMR (CDCls) δ: 1.6-1.7 (2h, br s)^ le64 (3H, s), 2·60 (3H, s)· (9H, s), 2.54 利用與參考實施例8相同方法，可獲得下列產物。 [1，4-雙（第二丁氧羰基）二甲基吡咯-3_基]硼酸 91 319299 200813007
(3H, s) f [1-(第三丁氧羰基）-5-氰基-2,4·二甲基-1H·-比咯-3-基]硼酸 OH /
^-NMR (CDC13) δ: 1.58 (9Η, s) r 2.19 (3H, s) , 2.50 (3H, s) f 7·93 (1H, s)· [參考實施例9] 4-[4-氰基·3-(三氟甲基）苯基]-2,5-二曱基-lH-u比咯-3-甲腈
[1-(第二丁氧叛基）-4-泉基-2,5-二曱基_111-。比嘻-3_ 基]酸（6.0克）、4-溴-2-(三氟曱基）-苯曱腈（5.68克）、氟 化鉀（4.62克）、三第三丁基膦（0.36 mo 1/1已烧溶液，3.2毫 92 319299 200813007 升）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇·42克）與THF(50毫升）之 混合物在室溫下攪拌20小時。將飽和鹽水（1 〇〇毫升)加入 該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取混合物。乙酸乙酯層再 以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以矽膠 管柱層析法（乙酸乙酯-己焼）純化，並以乙酸乙酯結晶而獲 付3·氰基_4-(4-氧基本基）·2,5-二甲基緩酸第三 丁酯（4.00克）晶體。3-氰基-4-(4-氰基苯基）_2,5-二甲基 吡咯_1_羧酸第三丁酯（4.00克）、碳酸鉀（3·55克）、水（3〇毫 升）與DMF(30毫升）之混合物在7(rc下攪拌丨小時。該反 應混合物與飽和鹽水（100毫升）化合並以乙酸乙酯萃取。乙 酸乙酯層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。 殘質以乙酸乙S旨再結晶而獲得標題化合物（2·74克）。 ¥側R (CDCl3) δ: 2·34 (3H, s), 2·46 (3h, ^ 7·卜 7.8 (机 m), 7·88 (1H, d), 8.25 (1H, br s)· 酯 利用與參考實施例9相同方法，可獲得下列產物 4-(3-氯-4-氰基苯基）-2,5-二甲基吡咯羧酸第三-
2·50 (3Η, s), d), 8·〇8 (1Η, 4-NMR (CDC13) δ: 1·33 (9H, s), 2·12 (3h, * 7.21 - 7·26 (1Η, in), 7·39 (1Η, d), 7·62 (1Η, 319299 93 200813007 4-(3 -氯-4-氣基苯基）-3，5-二甲基_1Η_ϋ比洛-2-甲猜
^-NMR (CDCI3) δ: 2·2〇 （3H, s), 2·29 (3H, s), 7.33 - 7.40 (2Η, m), 7·71 (1Η, d), 8·60 (1Η, s). 4-(4 -氣基-2-甲基苯基）-2,5-二曱基- -甲猜
^-NMR (CDCI3) δ: 2·07 (3H, s), 2·28 (3H, s), 2·44 (3H, s), 7.2-7.4 (1Η, ία), 7·4-7·55 (1Η, rri), 7·55-7·7 (1Η, m)r 8·20 (1H, s).
[參考實施例10] 4-(3-氰基苯基）_2,5-二曱基_1H-吼咯-3-曱腈
94 319299 200813007 3-溴-4-氰基_2,5_二曱基-ΐΗ-π比口各（2.45克）、3-氰基苯 基硼酸（2.16克）、肆（三苯基膦）鈀（（〇·6〇克）、無水碳酸鉀 (3.90克）、DMF(90毫升）與水（π毫升）的混合物在13(rc 加熱20小時，然後冷卻至室溫。將飽和鹽水（1〇〇毫升）加 入該反應混合物，並以乙酸乙酯萃取混合物。乙酸乙酯層 再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以石夕 膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烧）純化，並以乙酸乙酯結晶而 獲得目標產物（0.91克）晶體。 「 ^NMR (CDC13) δ: 2.29 (3Η, s) , 2.41 (3Η, s) , 7.4-7.5 (2Η. m)' 7·6-7·8 (2H, m), 8·30 (1H, br [參考實施例11] 2-氯-4-(2,5-二曱基-1H-吡咯-3-基）苯甲腈
4-(3 -氯-4 ·氰基苯基）-2,5-二曱基- -3-觀酸第三 丁酯（2.4克）與TFA(10毫升）之混合物在室溫下攪拌4小 時。將飽和二碳酸鈉水溶液與乙酸乙酯加入該反應溶液， 並分層。有機層再以飽和鹽水沖洗、乾燥（無水硫酸鎮）並 濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化而獲得 目標產物（0.72克）晶體。 95 319299 200813007
[參考實施例12] 1-乙酿基-5_曱基叛酸乙酯
將乙酸酐（3.06克）加入3-曱基-1Η-吡唑-5-羧酸乙酯 (3.08克）於吡啶之溶液（4〇毫升）且於60T：攪拌該混合物15 小時。將反應混合物濃縮後，殘質分配於乙酸乙酯-水中， 且該有機層以稀釋鹽酸、二碳酸納稀釋水溶液與飽和鹽水 沖洗，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。自殘質沈澱出的晶體在 己烷中成細粉，並過濾以獲得目標產物（2·51克）晶體。 h-NMR (CDC13) δ: 1·41 (3Η, t), 2·61 (3Η, d), 2·78 (3Hr s), 4·22 (2H, q), 6·61 (1H, d)· [參考實施例13] 1-乙醯基-5-(溴化曱基）·ιΗ-吡唑-3-羧酸乙酯
在1-乙醯基-5-曱基-1Η-吡唑-3-羧酸乙酯（2.35克）於四 96 319299 200813007 氣化碳（72毫升）中之溶液中加入NBS(246克）與aibn(197 笔升），且該混合物經回流i 3小時。以過濾移除沈澱物並 濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯_己烷）純化以獲得 目標產物（2·23克），其為非結晶形粉末。
U2 (2Η, S), 6.97 (1H, s) · [參考實施例14] 1-{[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]甲基卜5-甲基-111-吡唑_3-叛 酸乙酯
在氬氣，冰冷卻下，在3-甲基-1Η-吡唑-5-羧酸乙酯 (7·71克）於脫水DMF(150毫升）中之溶液中加入氫化納（6〇 %分散油中，2.3克），並將該混合物攪拌3〇分鐘。新戊酸 氯甲酯（8·66克）在DMF(10毫升）中之溶液加入混合物，並 於室溫下攪拌混合物3小時。該反應混合物注入水中，並 以乙酸乙酯萃取。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸 納乾燥並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烧）純 化以獲得目標產物(9.2克），其為油狀物。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.19 (9Η, s), 1.39 (3H, t), 2.36 (3Hf s), 4.40 (2H, q), 6.CM (2H, s), 6·59 (1H, s)· [參考實施例15] 319299 97 200813007 5·(溴甲基）-1-{[(2,2·二甲基丙醯基）氧基]甲基卜ih_ -3-羧酸乙酯 ^
COOEt 在1-{[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]甲基}·5_甲基仙。比 唑-3-羧酸乙酯（4.03克）於四氯化碳（9〇毫升）中之溶液中力 入NBS(3.07克）與ΑΙΒΝ(246毫升），且該混合物經回洁二 小時。以過濾移除沈澱物並濃縮。殘質以矽膠管柱層析'法 (乙酸乙酯-己烷）純化以獲得目標產物（3.79克），並為油狀 物。 …/ 4-丽 R (CDC13) δ·· 1·20 (9Η, S), 1·4〇 (3H, t), 4·4ι (2Η，⑴， 4·62 (2Η, s), 6.15 (2Η, s), 6·85 (1Η, s)e [參考實施例16] [(苯甲氧基）甲基]-5 -甲基-1Η_σ比唾-3-緩g复乙醋
COOEt 在氬氣，冰卻下，在3-甲基-1H-吡唑_5_羧酸乙酯（7.71 克）於脫水DMF(150毫升）中之溶液中加入氳化鈉（6〇%分 散油中，2.3克），並將該混合物攪拌30分鐘。苯甲基氯甲 基醚（9.0克）在DMF(10毫升）中之溶液加入混合物，並於 319299 98 200813007 至溫下攪拌混合物2小時。該反應混合物注入水中，並以 ^酸乙酯萃取。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉 乾秌亚浪縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯_己烷）純化 以獲得目標產物（5·2克），其為油狀物。 ^NMR (CDC13) δ: 1.40 (3Η, t) , 2.38 (3Η, s) , 4.,1 {2Η, q), 1 (2Η， s)， 5·58 (2Η, s), 6·61 (1Η, s), 7·25-7.35 (5H,m)· [參考實施例17] {1 [(本甲氧基）曱基]-5 -甲基_ΐΗ-σ比嗤-3-基}曱醇
在氬氣下，於l〇°C或更低溫攪拌及冰冷卻下，在氳化 鋁鋰（680毫克）在脫水THF(359毫升）中之懸浮液中加入 1 [(本甲氧基）甲基]_5_曱基-1H-吼唾-3-叛酸乙酯（4.92克） 於脫水THF(25毫升）中之溶液，並將該混合物於相同溫度 下攪拌10分鐘、室溫下攪拌2·5小時。再次冰冷卻後，該 反應以加入飽和硫酸鈉水溶液停止。反應混合物以1Ν鹽 酉欠中和，再以乙酸乙酯萃取。有機層再以水與飽和鹽水沖 洗、以無水硫酸鈉乾燥、並濃縮以獲得目標產物（4〇5克）， 其為油狀物。所得產物用以進行後續流程且無須進一步純 'H-NMRCCDCIs) 5 : 2.26(1H? t)? 2.33(3H? s)9 4.50(2H9 s)? 4·65(2Η，d)，5·44(2Η，s)，6·08(1Η，s)5 7·25_7·37(5Η，m). 319299 99 200813007 [參考實施例18] 1_[(苯甲氧基）甲基]-3-(碘曱基）-5-甲基-1H_吡唑
ch2i 於冰冷卻及攪拌下，在{1-[(苯甲氧基）曱基]_5_曱基 -1!1-吡唑-3-基}甲醇（3.82克）於乙酸乙酯（164毫升）中之溶 液中加入二異丙基乙基胺（8.5毫升），再於混合物中加入曱 烧石黃酸氯（2.55毫升），且授拌該混合物i小時。該反應混 合物注入水中，並以乙酸乙酯萃取。有機層再以飽和鹽水 沖洗、以無水硫酸鈉乾燥、並濃縮。在殘質於丙酮〇64毫 升）中的溶液中加入碘化鈉（24·64克），該混合物經回流15 小日^•。反應混合物經濃縮後，殘質分配於乙酸乙酯-水，有 機層再以硫代硫酸鈉水溶液與飽和鹽水沖洗、以無水硫酸 鈉乾燥、並濃縮以獲得目標產物（5.55克），其為油狀物。 所得產物用以進行後續流程且無須進一步純化。： ^-NMR (CDCI3) 5: 2.30 (3H, s) , 4.37 (2H, s), 4.49 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.12 (1H, s), 7.24-7.40 (5H, n).
[參考實施例19] 1 -[(本甲氧基）甲基]-4-甲基H-吼唾-3-缓酸乙酯 319299 100 200813007
(4·62克）於脫水DMF(90毫升）中之溶液中加入氫化鈉（6〇 %分散油中，1·38克），並將該混合物攪拌3〇分鐘。接著， 苯甲基氯甲基师·4克）在DMF(5毫升）中之溶液加入混合 物，並於室溫下攪拌混合物2.5小時。該反應混合物注入 水中，並以乙酸乙酯萃取。有機層再以飽和鹽水沖洗、以 無水硫酸鈉乾燥、並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙 酯-己烷）純化以獲得目標產物（3·25克），其為油狀物。 ^NMR (CDCI3) δ: 1.42 (3Η, t) , 2.31 (3Η, s) , 4.42 (2Η, q), 4.52 (2Η, s), 5.52 (2Η, s), 7.23^7.37 (5Η, m) , 7；42 (1Η, s).
[參考實施例20] {1-[(本曱氧基）曱基]_4·曱基-1Η-ϋ比唾-3-基}曱醇
在氬氣，冰冷卻下，於10°C或更低溫攪拌下，在氫化 鋁鋰（408毫克）在脫水THF(215毫升）中之懸浮液中加入 1-[(本甲氧基）曱基]-4 -曱基-1HH3-缓酸乙酯（2·95克） 於脫水THF(15毫升）中之溶液，並將該混合物於相同溫度 319299 101 200813007 下授拌10分鐘、室溫下授拌2小時。再次以冰冷卻反應混 合物後’該反應以加入飽和硫酸鈉水溶液至混合物中停 止，且混合物以1Ν鹽酸中和，再以乙酸乙酯萃取。有機 層再以水與飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮以獲 得目私產物（2.56克），其為油狀物。所得產物用以進行後 績流程且無須進一步純化。 lH~NMR (C〇Cl3) 2·09 (3Η, s), 2.10 (1H, br s), 4.51 (2H, s)，4·67 (2H, d), 5·40 (2H, s)/ 7,25-7.40 (6H, m)· [參考實施例21] 1-[(苯甲氧基）曱基]-3-(碘甲基）_4_甲基-1Hj比唑
CHJ 於冰冷卻攪拌下，在{1_[(苯曱氧基）曱基]_4_甲基_1H_ 吡峻-3-基}曱醇（2.40克）於乙酸乙醋（1〇3毫升）中之溶液中 加入二異丙基乙基胺（8.5毫升）與曱烷磺丨醯氯（2.55毫升）， 該混合物經攪拌1小時。該反應混合物注入水中，並以乙 酸乙醋萃取。有機層再讀和鹽水沖洗、以無水硫酸鋼乾 燥並濃縮。在殘質於丙嗣（1〇3㈣）中的溶液加入埃化鈉 (15.48克），該混合物經回流15小時。混合物濃縮後，殘 質分配於乙酸乙水’有機層再以魏硫酸納水溶液與飽 和鹽水冲洗、以無水硫酸納乾燥並濃縮以獲得目標產物 (3.38克），其為油狀物、所得產物用以進行後續流程且無 319299 102 200813007 須進一步純化。 4-NMR (CDC13) δ: 2·05 (3H, s), 4.39 (2H, s), 4_49 (2H, s), 5·37 (2Η, s), 7·24-7·39 (6Η, m)· [參考實施例22] 3 -(二氟j甲基）-1Η _ϋ比σ坐-5 -曱酸
[3-(三氟曱基）_1H-吼唑-5-基]曱醇（15.0克）、二氧化锰 (150克）與DMF(200毫升）之混合物在60°C下攪拌14小 時。於該反應混合物中加入飽和鹽水，並以過濾移除不溶 物。以乙酸乙酯萃取濾液後，將萃取液以飽和鹽水沖洗、 乾燥並濃縮。所得殘質懸浮於二異丙基醚-己烷，並過濾以 獲得標題化合物（9.75克），其為無色粉末。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.50 (lHf s) r 9.88 (1H, s)/ 14.94 (1H, s) · [參考實施例23] 4-(4 -乱基苯基）-2,5-二甲基咯-3_竣酸弟二丁酉旨
103 319299 200813007 氫氧化鉀（10·44克）與乙醯乙酸第三丁酯（63·2毫升）在 無水THF(350毫升）中之溶液在室溫攪拌3〇分鐘，並在冰 冷部下分數次加入4_[(1E)_2-硝基丙_1-烯基]苯曱腈 (35·0克）至反應溶液中，並攪拌超過3〇分鐘。分鐘後， 將該反應溶液注入飽和鹽水（200毫升），並以乙酸乙酯（2〇〇 毫升）萃取。有機層再以飽和鹽水（200毫升）沖洗、以無水 硫酸鎂乾燥。溶劑以減壓蒸餾去除，所得殘質用以進行後 續流程且無須進一步純化。 在殘貝中加入甲醇（100毫升）、水（14.2毫升）與 TFA(14.2毫升），混合物於75至78。〇下攪拌}小時。反應 溶液放涼至室溫，溶劑以減壓蒸餾去除。所得殘質以乙酸 乙酯（250毫升）稀釋，並依序以水（3〇〇毫升）、飽和二碳酸 鈉水溶液（200mlx2)與飽和鹽水（50毫升）沖洗。以無水硫酸 鎂乾煉溶液後，溶劑以減壓蒸餾去除，而目標產物（23·7 克）經結晶為晶體。過濾該產物、以少量二異丙基醚沖洗， 並乾燥。
Hi-NMR (CDCls) δ: 1.30(9H, s), 2.10ΟΗ, s) , 2.50(3H, s), 7.33(2H, d), 7.61(2H, d) , 8.07(lHf s).
[參考實施例24] 4_(2,5·二曱基-1H-吡咯-3_基）苯甲腈 319299 104 200813007
4-(4-氰基苯基）_2,5->曱基-丨札吡咯·3-羧酸第三丁社 (2〇.1克）與TFA(5〇毫开）之混合物於室溫下攪拌3小時 以濃縮反應溶液獲得的殘質以乙酸乙酯稀釋，w 一山 一 M 一夂酸鈉 >谷液與飽和鹽水沖洗，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘所、 矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化以獲得 =以 (U3克）晶體。 H-NMR (CDC13) δ: 2·27 (3H, s), 2·40 (3H, s), 6·〇4 (lH,⑴ 7·46 (2H， d)， 7·61 (2H, d), 7·76 (iH, br s)· [參考實施例25] 4~(4-氰基苯基）_l_{2_[甲氧基（曱基）胺基]_2_酮基乙 、，基}-2,5-二甲基_m·吡咯-3-羧酸第三丁酯 土
於冰冷卻下，在4-(4-氰基苯基）_2,5_二甲基_1H_吡咯 319299 105 200813007 -3-羧酸第三丁酯（〇·60克）於DMF(15毫升）中之溶液中加入 氫化鈉（60%分散油中，0·10克）。將該反應混合物在室溫 下授拌30分鐘，且將2-氯甲氧基甲基乙醯胺（〇·33 克)加入混合物，並於室溫下攪拌混合物14小時。該反應 混合物注入飽和鹽水中，並以乙酸乙酯萃取，且乙酸乙醋 層再以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙 酸乙酯-己：)純化以獲得目標化合物（63 7毫克）固體。 ^NMR (CDC13) δ: 2.01 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.25 (3H；s), 3.80 (3H, s)r 4.76 (2 H, s), 7.34 (2 H, d) , 7.61 (2 H/ d).
[參考實施例26] 2,5-二甲基-1-(2-酮基丙基）_‘苯基吡咯_3_羧酸第三丁 酯
319299 106 200813007 中。在反應混合物中加入檸檬酸，再以乙酸乙酯萃取混合 物。乙酸乙酯層再以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以石夕膠 管柱層析法（乙酸乙酯·己烷）純化以獲得目標化合物（637 毫克）固體。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.96 (3Η, s) , 2.21 (3Η, s) r 2.44 (3H, s), 4·62 (2 H, s), 7·33 (2 H, d), 7.63 (2 H, d)· [參考實施例27] 4-(2,5-二甲基_1H』比咯-3-基）-2_(三氟甲基）苯曱腈
[1，4-雙（第三丁氧基羰基）-2,5-二甲基-111-°比咯-3_基] 蝴酸（7·7克）、4-溴-2-(三氟曱基）苯甲腈（7.38克）、氟化鉀 (4.62克）、二弟二丁基麟（〇·36 mo 1/1己院溶液，3 ·2毫升）、 參（二亞苄基丙酮）二鈀（0.42克）與THF(50毫升）之混合物 在室溫下攪拌20小時。該反應混合物中加入飽和鹽水（1〇〇 零升）°以乙酸乙酯萃取後，乙酸乙酯層再以飽和鹽水沖 洗、以！水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質與TFA(i〇毫升）之混 δ物在至"1下攪拌6小時。在反應溶液中加入飽和二碳酸 納水/谷液與乙酸乙酯且分層。有機層再以飽和鹽水沖洗、 以热水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以矽膠管枉層析法（乙酸乙 107 319299 200813007 酯-己烷）純化以獲得目標產物（148亳克）晶體 s), 6.07 (1H, d) ΓΓΙ) ^ 7.85 (1H, s). .^-NMR (CDCI3) δ: 2.27 (3H, S), 2.42 (3h^ 7·59 - 7·67 (1H,叫，7·72 - 7·8〇 (2H, [參考實施例28] 4-(4-氰基苯基）_2_甲基-1H_咕咯-3-羧酸第三丁酯
在利用已知方法合成的4-[(Ε)-2-硝基乙烯基]苯曱腈 (11.47克）與乙醯乙酸第三丁酯（π·47亳升）於曱醇（18毫升） 中之溶液加入曱氧基鈉（918毫克），在室溫下攪拌混合物 20分鐘。該反應溶液中加入2Μ氨水-甲醇溶液（18〇毫 升），在室溫下攪拌混合物20小時。濃縮反應溶液，且殘 、質分配於乙酸乙酯與10%檸檬酸水溶液。有機層再以J 〇 %擰檬酸水溶液及飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃 縮。殘質以二異丙醚沖洗以獲得目標產物（4.49克）。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.40 (9Η, s), 2.53 (3H, s) f 6,60^6.61 (ih m)， 7·45-7·48 (2H， m)， 7·58-7.61 (2H, m), 8.33, (1H, s)· [參考實施例29] 4_(4-氣基苯基）-2-曱基_ 1 Η-σ比略 319299 108 200813007
在4-(4-氰基苯基）-2-曱基-1H·-比咯羧酸第三丁醋 (327毫克）中加入TFA(1.1毫升），在室溫下攪拌混:物i 小時。反應溶液以低壓濃縮後，殘質被注入混合的THF_ 乙酸乙醋-飽和*一奴酸納溶液中’並分離之。該有機声再以 飽和二碳酸納溶液與飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並 浪Ιί目。殘質以一異丙_1沖洗以獲得目標產物（17 2毫克）固 體。
4-麵 R (DMS〇-d6) δ: 2·19 (3H, s), 6·22 (1H, s), 7.27 (1H t)， 7·66 (4Η， dd), 1〇·93 (1Η, s)· [參考實施例30] 3-(4-氰基苯基)-5-甲基比咯_2-甲腈
Η 在〇°C下，於4-(4-氰基苯基）-2-甲基-1Η_吡咯（3 〇7 克）、DMF(3.1毫升)與乙腈（12毫升）的混合物中逐滴加入 109 319299 200813007 氯磺醯異氰酸酯（ι·6毫升）與乙腈（6毫升）之混合物。在〇 °C攪拌30分鐘後。該混合物加入二碳酸鈉溶液，並以乙酸 乙酯萃取。萃取液以飽和鹽水沖洗、以矽膠管柱層析法（乙 酸乙酯-己烷）純化以獲得目標產物（1.49克）晶體。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.36 (3Η, s), 6.27 (1H, dd) , 7.59 (2h, d) ^ 7·76 (2H, d), 8·74 (1H, s)· [參考實施例31] 3-(破甲基）-1•三苯曱基-1H-^比口坐
〇_三苯曱基-1Η-口比唑-3-基）甲醇（1.16克）、三苯膦（1.07 克）、碘（1.04克）、咪唑（0.28克）與THF(20亳升）之混合物 在室溫下經攪拌20小時。在該反應混合物中加入飽和二碳 酸水鈉溶液與乙酸乙酯，且分層。有機層再以飽和鹽水沖 洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質懸浮於二乙醚中、並 過濾以獲得目標產物（1·〇〇克）晶體。 Η〜NMR (CDC13) δ: 4·44 (2H, s), 6·26 (1H, d), 7el_7.2 (6 H, ' 7·24 (1H, s), 7·31 (9 H, m)· [參考實施例32] 二甲基丙醯基）氧基]曱基卜4_甲基_1H-吡唑_3-羧 110 319299 200813007 酸乙酯
COOEt 在氬氣’冰冷卻下’在4_曱基- iHib π坐叛酸乙酯 (7·71克）於脫水DMF(150毫升）中之溶液中加入氫化鈉（6〇 %分散油中’ 2·^克）’並將該混合物攪拌30分鐘。新戍酸 氣甲醋（8.66克）在DMF(7.5毫升）中之溶液加入混合物，並 於室溫下攪拌混合物2小時。該反應混合物注入水中，並 以乙酸乙酯萃取。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸 鈉乾燥並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己燒）純 化’並以乙酸乙S旨-己烧結晶以獲得目標產物（12 · 7克）晶 體。 ^NMR (CDCls) δ: 1.17 (9Η, s), 1.41 (3H, t) , 2.27 (3H, S) f 4.41 (2H, q), 5.99 (2H, s), 7.47 (lRr s).
[參考實施例33] M溴甲基）-M[(2,2-二曱基丙醯基）氧基]甲基}_ιΗ_σ比嗤 _3·羧酸乙酯
於1-{[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]曱基卜4-曱基-1Η-。比 111 319299 200813007 唾-3-叛酸鹽（8·〇5克）在四氯化碳〇8〇毫升）中之溶液中加 入NBS(6.14克）與ΑΙΒΝ(492毫升），且該混合物經回流3 小時。以過濾移除沈澱物並濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層 析法（乙酸乙酯-己烷）純化以獲得目標產物（5·88克），其為 油狀物。 ^H-NMR (CDCI3) δ: 1.18 (9H, 3), 1.44 (3Η, t), 4.46 (2Η, q), 4.68 (2Ηλ s), 6.02 (2Hf s), 7.80 (1H, s).
[參考實施例34] l-{[(2,2-二曱基丙醯基）氧基]曱基丨碘曱基）-1]9[_吡唑 3-羧酸乙酯
在5-(溴甲基）-l-{[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]甲基}_1Hβ> 吡唑-3-羧酸乙酯（2·39克）在丙酮（68·8毫升）中之溶液加入 硬化納（10.3克）並經回流1·5小時。濃縮反應混合物之 後，該殘質分配於乙酸乙酯-水，有機層再以硫代硫酸鈉水 溶液與飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮以獲得目 ;^產物（2·74克）’其為結晶狀粉末。所得產物用以進行後 續流程且無須進一步純化。 Η-NMR (CDC13) δ: 1·20 (9Η, s), 1·39 (3Η, t), 4.41 (2Η, q)r 4·53 (2H, s), 6·12 (2H, s), 6·83 (1H, s)· [參考實施例35] 319299 112 200813007 4-曱基_1-三苯曱基-1^1_。比。坐_3-叛酸乙酯 r
COOEt
在冰浴下，於4-曱基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯（ι·〇克）在 脫水DMF(19.5亳升）中之溶液中加入三乙胺（1〇9毫升）、 二苯基氯曱烷（2· 17克）與二曱基胺吡啶（79毫克），將該混 合物於室溫下攪拌4天。該反應混合物注入水中，並以乙 酸乙酯萃取。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾 燥並濃縮。殘質以NH-矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純 化，並以乙酸乙酯結晶以獲得目標產物（119克）晶體。 ^-NMR (CDC13) 7·〇5 (1H, s), q) / δ: U (3Η, t), 2·23 (3Η, S), 4·33 (2η, 7·11-7·15 (6Η, m), 7.27-7.31 (9Η, m)· [參考實施例36] (4·甲基_1_二本曱基]比唾_3_基）甲醇
ch2oh 硼氫化納（525笔克）、氯化與（77〇毫克）、thf(27 7毫 升乙醇（13.8笔升）之混合物在室溫下經攪拌％分鐘， 、:於扣5物中力口人4_ f基小三苯甲基比峻_3_叛酸乙 酉曰（ι·ι克）並於至溫下攪拌混合物22小時。該反應混合物 319299 113 200813007 注入冰水後，加入IN鹽酸（ΐ3·9毫升）。THF-乙醇經蒸餾 去除，且殘質分配於乙酸乙酯_水。乙酸乙酯層以飽和鹽水 沖洗、再以無水硫酸鎂乾燥、濃縮且過濾自殘質沈澱之晶 體以獲得目標產物（900毫克）晶體。 Η-NMR (CDC13) δ: 1·92 (1, t), 2·03 (3H, s), 4.63 (2H, d),. 7·〇4 (1H, s), 7.11-7·ΐ6 (6H, m), 7.25-7·31 (9H, m)· [參考實施例37] 3-(碘曱基）_4_曱基小三苯曱基_iH_吡唑 rN\
ch2i 在冰洛授摔下’於（4 -甲基-1-三苯曱基-111-°比唾-3 -基） 曱醇（〇·9克）在二氯甲烧（9〇毫升）中之溶液中加入味唾（19〇 晕克）、三苯膦（730毫克）與碘（707毫克），並於同溫度下攪 拌混合物1 ·5小時。不溶物以過濾去除。濾液以硫代硫酸 納水溶液與飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘 質以石夕勝管柱層析法（乙酸乙酯-己烧)純化，並以乙酸乙酯 結晶以獲得目標產物（760毫克）晶體。 &職（CDC13) δ·· 1·99 (3Hr s), 4·41 (2Η, S), 7.00 (1Η, S), 7·12-7·15 (6Η, m), 7·26-7·32 (9Η, m)· [參考實施例38] 3 -甲酸基-1-三苯甲基比吐-4-羧酸甲酯 319299 114 200813007 ohcVn\ N—丁 rt h3cooc 在冰冷卻下，於3-曱醯基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯（1.18 克）在脫水DMF(53.6毫升）中之溶液中加入三乙胺（1.35毫 升）與三苯基氯曱烷（2.24克），且於室溫下經攪拌63小時。 該反應混合物注入水中，並以乙酸乙酯萃取。有機層再以 飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘質以矽膠管 柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化，並以乙酸乙酯結晶以獲得 目標產物（1.97克）晶體。 h-NMR (CDC13) δ: 3·85 (3H, s), 7·10-7·14 (6H, m), 7·31 - 7·36 (9Η, m), 7·92 (1Η, s〉， 10.34 (1Η, s)· [參考實施例39] 3_(羥甲基）-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯 N—Trt
H3COOC 在冰冷卻及攪拌下，於3-甲醯基-1·三苯曱基-1H-吼唑 -4-缓酸曱酯（1.74克）在曱醇-THF混合物（1 : 1，70毫升） 中之溶液中加入硼氫化鈉（182毫克），該混合物經攪拌30 分鐘。在該反應混合物中加入冰水與0.1N鹽酸(48毫升） 並濃縮混合物。殘質分配於乙酸乙酯-水，且有機層以飽和 鹽水沖洗、再以無水硫酸鈉乾燥並濃縮，並以乙酸乙酯結 晶殘質以獲得目標產物（1.7克）晶體。 115 319299 200813007 ^-NMR (CDCIb) δ: 3.79 (3H, s) , 4.05 (1H, t), 4.79 (2H, d) 7.10-7.15 (6H， m), 7·25-7·34 (9H, m), 7.80 (ih, s)· [參考實施例40] 3-(埃甲基）-1_三苯甲基-11^比吐-4_叛酸甲醋 N—Trt
H3COOC
在冰冷卻及攪拌下，於3气羥甲基>1三苯曱基_1Η_σΛ 唑_4_羧酸甲酯（1·7克）在二氯甲烷（9〇毫升）中之溶液中加 入咪唑（336毫克）、三苯膦（129克）與碘（1·25克），並於同 溫度下攪拌混合物2小時。不溶物以過濾去除。濾液以硫 代石;酸納水：?谷液與飽和鹽水沖洗、以無水硫酸納乾燥並濃 縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯_己烷）純化，並以乙 酸乙酯結晶以獲得目標產物（1〇6克）晶體。 lH 一歷（CDCl3〉δ: 3·82 (3H, s)' 4.67 (2H, s), 7·1〇_7·13 (6η m)/ 7·28"7·34 (9Η, m), 7.78 (1ΗΑ s).
[參考實施例41] 4_氰基-1Η_σ比唑-4邊酸乙酯
EtOOC
NC
NH 在4_甲酸基_1Ή_吡唑_3,幾酸乙酯（5〇5毫克）在nmp(6 笔升）中之溶液中加入鹽酸羥基胺（219毫克），該混合物在 1 〇〇 C經攪拌6小時。反應混合物以冰降溫並加入亞硫醯氯 116 319299 200813007 (1·〇8克）。在室溫下授拌！小時後，該反應混合物注入、水 水m乙酸乙s旨萃取。有機層再讀和鹽水沖洗、以 無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以以乙酸乙酯結晶以獲得目 標產物（356毫克）晶體。 4.35 (2Hf q), 8.69 (iH, 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (3Η, t) [參考實施例42] 4-氰基-1-三苯甲基-1H_吡唑_3_羧酸乙酯
在氬氣，冰冷卻下，4-氰基-1H_吡唑_3-羧酸乙酯（1.94 克）於DMF(117耄升）中之溶液中加入氫化鈉（6〇%分散油 中，517宅克），並將該混合物攪拌丨小時。 燒⑽克)在應_毫升）中之溶液加人，並; 拌3小時。該反應混合物注入冰水中，並以乙酸乙酯萃取。 有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘 貝以石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯-己院）純化以獲得目標產 物（4.09克），其為非結晶形粉末。 W (CDC13) δ: 1.,1 (3Η, t), 4.43 (2H, ,) , 7.〇6^1〇 (6Η, 顶），7·30-7·37 (9Η, m), 7·77 (1Η, s〉· [參考實施例43] 3_(羥曱基）-1-三苯曱基-1H_吡唑_4-曱腈 319299 117 200813007 N—Trt
NC 在氬氣下，硼氫化納（1.89克）、氯化辦（2.78克）、 THF(100毫升）與乙醇（50毫升）之混合物於室溫下攪拌30 分鐘，並加入4-氰基-1-三苯曱基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯（4·〇7 克），於室溫下攪拌混合物14小時。該反應混合物中加入 冰水與1Ν鹽酸（45毫升）並濃縮混合物。殘質分配於乙酸 乙酯-水，且乙酸乙酯層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂 乾燥並濃縮。殘質以乙酸乙酯結晶獲得目標產物（3 ·26克） 晶體。 H，R (CDCl3) δ: 2·18 (1H, br s), 4·79 (2Η, s),· 7·〇7-7·1〇 (6Η, m), 7·31·7·36 (9Η, m), 7.73 (1Η, s)· [參考實施例44] 3-(蛾甲基）-1_三苯甲基吡唑甲腈 丨 ^VN\ J^/一Trt
NC 在冰冷及攪拌下，於3-(羥甲基）-1-三苯曱基·1H_吡唑 4甲，（2克）在二氯甲院（11〇毫升）中之溶液中加入哺唑 mr克）、三苯麟（1·58克）與破（1·53克），並於同溫度下 /冷t 7 2 j蛉。不溶物以過濾去除。濾液以硫代硫酸 _ /合U和鹽水沖洗、以無水硫酸 曰析去（乙酸乙酯-己烷）純化，並以乙酸乙酯 319299 118 200813007 結晶以獲得目標產物（1.89克）晶體。 H NMR (CDC13) δ： 4.44 (2Η, s), 7.07-7.14 (6H, m)·, 7.28 7·37 (9H， m), 7·68 (1H, s)· [參考實施例45] 5-氰基_111-吡唑-3_羧酸甲g旨
c〇2ch3 於5-甲酸基_1H-吡唑羧酸甲酯（14·79克）在 ΝΜΡ(192耄升）中之溶液中加入鹽酸羥基胺（7 〇克），該混 合物在100°C經攪拌6小時。反應混合物以冰降溫並加入 亞硫醯氯（34.53克）。在室溫下攪拌丨小時後，混合物注入 冰水中’並以乙酸乙酯萃取。有機層再以飽和鹽水沖洗、 以無水硫酸鎮乾無並濃縮。殘質以梦膠管柱層析法（乙酸乙 酉曰-己烧）純化’並以乙酸乙S旨結晶以獲得目標產物（12 4 2 克）晶體。 4一NMR (CDC13) δ: 3·99 (3H, s), 7·21 (iH, s), ii:6i (ih, ^ s).
[參考實施例46] 5-氰基-1 -三苯甲基-比11 坐·3-敌酸甲酯 319299 119 200813007
co2ch3 在氬氣，冰冷卻下，在5-氰基-ΙΗ-吼嗤-3-羧酸甲酯 (9·07克）於DMF(300毫升）中之溶液中加入氳化鈉（60%分 散油中，2.64克），並攪拌1小時。將三苯基氯甲烷（17.56 克）在DMF(100毫升）中之溶液加入，並於室溫下攪拌混合 物1.5小時。該反應混合物注入冰水中，並以乙酸乙酯萃 取。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。 自殘質沈積的晶體在乙酸乙酯中成粉末，並經過濾以獲得 目標產物（18.57克）晶體。 ifi-NMR (CDC13) δ: 3.08 (3Η, s), 7.03-7.16 (6H, m) Λ 7.27- 7.37 (9H, m), 7·42 (1H, s)· [參考實施例47] 3·(羥曱基）_1-三苯甲基-1H-吡唑-5-曱腈 丁 rt
NC
^—OH 在氬氣下，於碼氫化納（4·73克）、氯化詞（6·94克）、 THF(250毫升）與乙醇（125毫升）之混合物於室溫下經攪拌 30分鐘，並加入5-氰基·1-三苯甲基-1H-吡唑-3-羧酸曱酯 (9.84克），於室溫下攪拌混合物22小時。該反應混合物中 120 319299 200813007 加入冰水與IN鹽酸（100毫升）並濃縮混合物。殘質八配於 乙酸乙i旨-水且乙酸乙g旨層再以飽和鹽水沖、、生 | j /无、以無水硫酸 鎮乾燥並濃縮。殘質以乙酸乙酯結晶以獲得目標產'物=7 4 克）晶體。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.94 (1Η, t) , 4.68 (2H, d) e Q/ 'L94 (iHf s) 7.12-7.17 (6Hf m) f 7.29-7.35 (9H, m).
[參考實施例48] 3_(職甲基）-1-三苯甲基-ΐΗ-σ比唾_5 -甲腈
在冰浴及搜拌下，於3-(羥甲基）-^三苯甲基_1H_吡唑 -5·甲腈（7·31克）在二氯甲烧溶液（15〇毫升）中之溶液中加 入咪唑（1.50克）、三苯膦（5·77克）與碘（5·58克），並於同溫 度下攪拌混合物2小時。不溶物以過濾去除，且濾液以硫 =硫酸鈉水溶液與飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃 縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯·己烷）純化，並以乙 酸乙酯結晶以獲得目標產物（7·36克）晶體。 H^NMR (CDCls) δ: 4.34 (2Hf s) , 6.95 (1H, s) , 7.13-7.16 (6H, m), 7·31-7·34 (9H, m)· ’ [參考實施例49] 溴三苯甲基-1H -口比口坐 319299 121 200813007
利用4-溴_1H-吡唑，實施與參考實施例1相同之反廉 以獲得標題化合物（4〇·2克），其為無色晶體。 h-NMR (CDCl3)5: 7·1〇-7·39 (16Η, m〉, 7.62 (1H, s)· [參考實施例50] ι_三苯甲基-m-吡唑-4-羧醛
OHC
參考實施例49所獲得之化合物(11 7克）在THF(n〇 毫升）中之溶液降溫至-78t，並逐滴加入正丁基鋰於己烷 (1.6 mom，〗9.5毫升）中之溶液。於同溫度下攪拌丨小時 後’加人DMF(4.7毫升）並授拌混合物丨小時。在該反應 混合物中加人氯化銨水溶液，且回溫至室溫後，以水稀釋 該溶液。洲過濾、收集沈㈣，接著依序以水、乙醇與二 乙趟冲洗，亚乾燥以獲得標題化合物（7.9克），其為無色 'H-NMR (CDCls) δ: 7.11^7.37 (1Η, s) , 9· 85 (1H, s) · (15Hf m) r 7.97 (1H, s), 8.12 [參考實施例51] 319299 122 200813007 (1_三苯甲基-1Η-η比唾_4-基）甲醇
利用自參考實_5〇獲得之化合物（53克 荼考實施命"相同之反應與純化操 題二 (4.8克），其為無色晶體。 于铩碭化合 i_R (CDCl3) δ: χ·43 (1h, % (15H, m), 7.39 (1H, S) , 7.67 (iH, s) ， [參考實施例52] 4-(溴甲基）_1-三苯甲基_11^吡唑
▲ J "V仅付 < 化合物(1·4克)，每， 荟考實施例3相同之反靡盘綠/ 只’ J之反應與純化#作以獲得標題化> (1·ΐ克），其為無色非結晶形固體。 ^NMR (CDCla) δ； 4.43 (2Η, s), (1H, S)· 7·10-7·48 (16H,叫，
[參考實施例53] (二氟甲基）_lH-u比哇_4_羧酸乙酯 319299 123 200813007
p02Et N Η 2-(乙氧基亞甲基）-4,4,4-三氟-1H-吡唑-4_酮基丁酸乙 酉曰（4· 80克）>谷於乙醇（50毫升）中，並加入單水合拼 (hydrazine monohydrate)( 1.20克）。反應混合物在回流下加 熱16小時並濃縮。該殘質溶於氣化銨水溶液與乙酸乙酯 後，乙酸乙酯層分出，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮以獲得標 題化合物（3.80克），其為無色晶體。 ^NMR (CDCls) δ: 1.38 (3Η, t) , 4.36 (2Η, q) , 8.23 (1Η, s).
[參考實施例54] 3-(二氟甲基）-1-三苯甲基-1H_吼唑-4-羧酸乙酯
319299 124 200813007 ^-NMR (CDC13) δ: 1.32 (3H, t) , 4.29 (2H, g) , 7.〇7-7>38 (15H, m), 7·92 (1H, s) · [參考實施例55] [3-(三氟曱基）-1-三苯甲基“^·吡唑_4_基]甲醇
氫化鋰鋁（0.34克）懸浮於THF(50毫升）並降溫至〇 C。將自參考實施例54獲得之化合物（4.00克）於THF(120 耄升）中之溶液逐滴加入該懸浮液。反應溶液在室溫下經攪 拌16小時並於冰浴中降溫，小心的加入水（〇·34毫升），並 加入15%氫氧化鈉水溶液（〇34毫升)與水（1〇毫升），過濾 沈殿物並將濾、液濃縮以獲得標題化合物（3.80克），其為無 色晶體。 \ ‘職⑽〇ΐ3)δ: 1>65 (1H, t), 4.64 (2η,⑴，7.〇8_7·ΐ3 (6η, d7.34 (9H, m), 7.38 (ιη, * ’ [參考實施例56] 4-(漠甲基)-3-(三氟甲基)」_三苯甲基.吼唑
利自參考實施例55獲得之化合物(3.80克），實施與參 319299 125 200813007 考實施例3相同之反應與純化操作而獲得標題化合物（i62 克），其為無色晶體。 ‘麵（⑽3) δ: 4.42 (2H, s),以㈠』(6HU28- 7·35 (9H, m), 7·41 (1H, s)· [參考實施例57] (2E)-3-(4-氰基苯基）丙烯酸苯甲酯
在冰冷部下，將（二甲氧基磷基）乙酸苯曱酯（2〇〇克） 與對氰基苯曱醛（10.0克）在THF(90毫升）中之溶液逐滴加 入氫化鈉（60%分散油中，3.1克）於THF(120毫升）之懸浮 液，且在室溫下攪拌混合物4小時。該反應混合物注入飽 和鹽水（100毫升）中，並以乙酸乙酯萃取後，乙酸乙酯層再 以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質經二乙 醚結晶以獲得目標產物（20.0克）晶體。 4-；NMR (CDC13) δ·· 5·27 (2H, s), 6·56 (1H, d), 7·33 - 7·46 (5Η' m)/ 7·58 - 7·73 (5Η, m)· 以與參考實施例57相同方法而獲得下列化合物。 (2E)-3-(4•氰基苯基）丙烯酸第三丁酯 126 319299 200813007
Η ^-NMR (CDC13) δ: 1.54 m). (9Η, s), 6·45 (1Η, d), 7.5 一 •7 (5H, [參考實施例58] 4_(4_氰基苯基）-5-甲基_m_tr比咯_3_甲腈
在冰冷卻下，將4侧_2_氰基乙稀基]苯甲猜（μ4克) 與ι-[(ι-異亂基乙基）磺喊]_4·曱苯（2 〇9克）在thf(5〇毫 升）中之溶液逐滴加入氫化鈉（60%分散油中，〇 48克）於 THF(20 ί升）中之懸浮液，在同温度下授拌混合物2小時。 該反應混合物注入飽和鹽水（1〇〇毫升）中，並以乙酸乙酯萃 取後’乙酸乙_層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎮乾燥 並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯_己烷）純化，並 以醚結晶而獲得目標產物（0.60克）晶體。 7·55 (2H, d), H-NMR (CDC13) δ： 2.37 (3Η, s); 7.29 (1h/ d) 7·72 (2H, d)r 8·63 (1H, br s)· 319299 127 200813007 以與參考實施例58相同的方法而得到下列化合物。 4-(4-氰基苯基）-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸苯甲酯
^-NMR (CDC13) δ: 2·18 (3Hr s), 5·14 (2H, s), 7·20 (2H, dd,), 7·28 - 7·34 (3Η, m), 7·38 (2Η, d), 7·44 (1Η, d), 7·57 (2 Η, d) , 8·41 (1Η, s〉 4·(4-氰基苯基）-5-曱基-1Η-吡咯-3-羧酸第三丁酯
XH-NMR (CDC13〉δ: 1·37 (9Η, s) , 2 · 18 (3Η, s) , 7 · 34 (1Η, d), 7.41 (2H, d), 7.65 (2H, d), 8.39 (1H, s).
[參考實施例59] 4 - (4 -氣基苯基）-2 ·蛾-5 -曱基-1Η -ϋ比洛-3 _竣酸第二丁商旨
128 319299 200813007 4-(4 •氧基苯基）-5 -甲基-1 Η_σ比嘻-3-緩酸第三丁酯（4 79 克）與Ν-碘化丁二醯亞胺（4.21克）在DMF(50毫升）中之溶 液在室溫下經攪拌2小時。該反應混合物注入飽和鹽水 (200毫升）中，並以乙酸乙酯萃取後，乙酸乙酯層再以飽和 鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以石夕勝管柱層 析法（乙酸乙酯_己烷）純化，並以乙酸乙酯結晶而獲得目標 產物（5.83克）晶體。 ^NMR (CDCI3) δ: 1-31 (9H/ m)A 2.15 (3Η, S) , 7.3〇 ^ 7.35 (2Hr in)，7.61 - 7·67 (2H，in), 8.49 (1H, s)· 以與參考實施例59相同的方法而得到下列化合物。 4-(4-氰基苯基）-2-碘-5-甲基_1H_吡咯-3-羧酸苯甲醋
[參考實施例60] 4-(4-氰基苯基）-5-甲基-2-(三氟甲基）比嘻_3•缓酸第三 丁酯 319299 129 200813007
4-(4_氛基苯基）-2-蛾-5-曱基緩酸第三丁 酯（1.06克）、氟石黃酸基（二氟）乙酸曱酯（methyl fluorosulfonyl(difluoro)acetate)(0.99 毫升）與破化銅（〇·55 克）在DMF(15毫升）中之溶液在80°C下攪拌14小時。該反 應混合物注入飽和鹽水（20毫升）中，並以乙酸乙酯萃取 後，乙酸乙酯層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並 濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化，並以 乙酸乙酯結晶而獲得目標產物（0.65克）晶體。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.39 (9Η, s) , 2.18 (3Η, s) r 7.37 (2Hf d), 7·67 (2H, d), 8·77 (1H, br s)· [參考實施例61] 2-fL基- 4-(4-氣基苯基）-5 -曱基-1 Η-σ比洛-3-缓酸苯甲酯
在0°C下，將氯橫if基異氰酸酯（1.01毫升）與乙腈（5 130 319299 200813007 毫升）之混合物逐滴加入4·(4-氰基苯基）·5_甲基_1Η_„比咯 -3·羧酸苯甲酯（3.09克）、DMF(2.25毫升）與乙腈（15毫升） 之混合物中。在0°C攪拌30分鐘後，該混合物注入二碳酸 鈉水溶液中，並以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和鹽水沖洗， 以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）純化而獲得目標產物（2 7〇 克）晶體。 ^脈（CDCl3) δ: 2·14 (3H，s), 5·15 (2 η, 3), 7·17 以 dd), 7.26 - 7.33 (3H, m) , 7.44 (2 H, d) f 7.75 (2 ^ d)' 13.17 (1H, s).
[參考實施例62] 2-氰基-4-(4-氰基苯基）-5 -甲基-lH-u比tr各_3_缓酸
將4-(4-氰基苯基）-5-甲基-2-氰基-1Η_σ比咯_3_竣酸苯 甲酯（2.50 克）、10% 鈀碳（7jc 含量 50%，250 毫克）、TiiF(1〇 毫升）與曱醇（10毫升）之混合物在氫氣及室溫下授掉3」 時。催化劑利用矽藻土（celite)過濾除去、接著以甲醇、、中 洗。邊洗液與母液結合、》辰縮並接著以乙酸乙醋沖、先以〜 得目標產物（1.47克）晶體。 ^ ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.14 (3Hf s) , 7.47 (2 H, d) , 7.81 (2 H d)r 8.62 (1H, S). 319299 131 200813007 [參考實施例63] 4-[2-甲基-5-(三氟甲基）_1H_吡咯I基]苯甲腈
4 (4亂基苯基)_5_甲基_2_(三氟甲基各· 第三鄉7毫克)、氯化納(9〇毫克)與二甲：毫夂 升)之混合物在17吖下授拌48小時。催化劑利用石夕藻土 過濾除去、接著以甲醇沖洗。該洗液與母液結合、濃縮並 接著以乙酸乙酯沖洗以獲得目標產物（147克）晶體。該反 應混合物注人飽和鹽水(2G毫升）中並以乙酸乙g旨萃取後， 乙酸⑽層再_和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃 縮。殘質以矽膠管柱層析法(乙酸乙醋-己烷)純化，並以乙 酸乙酯結晶而獲得目標產物（41毫克）晶體。 HNMR (CDC13) δ: 2.45 (3H, s), 6·71 (1H, d), 7·45 - 7·51 (2 H, m), 7.61 ^ 7.72 (2 Hf m), 8.43 (1H, s). 利用以參考實施例62製備之化合物，以與參考實施例 63相同的方法而獲得下列化合物。 4 (4_氰基本基）_5_甲基比口各_2_曱腈 132 319299 200813007
賺（CDCl3) δ: 2·46 (3H, s), 6·97 (1H,⑴，7.46 (2 H,⑴ 7·69 (2 H, d), 8·75 (1H, s).
[參考貫施例6 4 ] 4-(4-氰基本基）-2,5-二甲基-111-°比嘻-3_竣酸苯甲酉旨
乙醯乙酸苯甲酯（152.8克）、氫氧化鉀（14·8克）與 THF(495毫升）的混合物在室溫下經攪拌2〇分鐘並降溫至 〇 C。加入4-[(1Ε)-2_硝基丙-1-烯小基]苯曱腈（50克），並 在〇 C擾拌混合物1小時。該反應混合物注入飽和鹽水中， 並以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸 鈉乾燥並濃縮而獲得油狀物。該油狀物、曱醇（13·9毫升）、 水（13·9毫升）與鹽酸（13·9毫升）之混合物在75°C下經攪拌 2小時。反應溶液放涼至室溫旅濃縮，且殘質分配於乙酸 乙酉旨與水。有機層以二碳酸納水溶液與飽和鹽水沖洗、以 133 319299 200813007 無水硫酸鈉乾燥並濃縮。過濾沈澱晶體，並以少量二異丙 醚沖洗以獲得4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基_1H-吡咯_3_羧酸 苯甲酯（34.1克）。 工卜丽 R (CDC13) δ: 2·10 (3H, s), 2·53 (3H, s), 5.07 (2H, S), 7·03 — 7·〇6 (2Η, m), 7·22 — 7·29 (5H, m)r 7·47 (2H, d), 8·〇ΐ (1Η, s) · [參考實施例65] 4-(4_氰基苯基）_5_曱基-2-丙基_1H-吡咯_3-羧酸
利用已知方法合成的3-酮基己酸苯甲酯（6·40克）、氣 氧化鉀（776毫克）與THF(50毫升）之混合物於室溫下經搜 拌20分鐘並降溫至〇°C。用已知方法合成的4-(2-硝基丙 烯-1 -基]氰苯（2·60克）加入該混合物中，並於〇°c授拌混合 物1小時。混合物注入飽和鹽水中，並以乙酸乙酯萃取。 萃取液以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮以獲得 油狀物。該油狀物、曱醇（10毫升）、水（1毫升）與鹽酸 毫升）之混合物在75X：下經攪拌2小時。反應溶液放涼至 室溫並濃縮，且殘質分配於乙酸乙酯與水。有機層以二碳 酸鈉水溶液與飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。 殘質經石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯_己烧）以獲得4_(4_氰基 319299 134 200813007 苯基）-5·曱基-2-丙基_1H_吡咯-3-羧酸笨甲酯。所得化合物 用以進行後續流程且無須進一步純化。 4_(4_氰基笨基）-5-甲基-2-丙基羧酸苯甲 酯、10%鈀碳（水含量5〇%，294毫克）、THF(1〇5毫升）與 甲醇（35毫升）之混合物在氩氣下室溫經攪拌3小時。催化 劑利用矽藻土（celite)過濾除去、接著以甲醇沖洗。該洗液 與母液結合、濃縮並接著以乙酸乙醋沖洗以獲得目^產: (2.42克）晶體。 1β54'1β66 (2Hf in), 2.05 )’ 7·70 (2H, d), 11_14 ^-NMR (DMSO-de) δ: 0.90 (3Η, t), (3H, s), 2·80 (2H, t), 7·35 (2H, (1H, s)A 11.35 (1H, br.s). •叛酸 以與參考實施例65相同的方法而得到下列化合物 _(4_氰基苯基）-2-環丙基-5-甲基
NC
Η 丽R (DMSO-d6) δ: 0·78-0·83 (2Η, m) 2.02 (3H, s), 2·65-2·74 (1H, m), 7·35 10.63 (1H, s)· ,〇·89〜〇·95(2h， d), 7 .73 (2H, m), (2H, d)f 4-(4-氰基苯基）_ 5 -乙基-2 -曱基- lH-n比口各j、，知 _竣酸 319299 135 200813007
Η 七-NMR (DNSO-de) δ: 1.07 (3H, t) , 2.37 (2H, q) , 2.41 (3H, s), 7·34 (2H, d), 7·72 (2H, d), 10·98 (1H, s), 11.19 (1H, s). 4_(4-氰基苯基）-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸
Η ^-NMR (DMSO-de) δ: 2.05 (3H, s) , 2,39 (3H, s) , 7.35 (2H, d), 7·71 (2H, d), 11·22(1Η, s), 11.43 (lHr s)· 4-(4-氰基苯基）-2-乙基-5-曱基-1H-吼咯-3-羧酸
七-NMR (DMSO-de) δ: 1.17 (3Η, t) , 2.06 (3Η, s), 2.84 (2Η, q), 7·37 (2Η, d), 7·73 (2Η, d), 11·19 (Ifi, s). 136 319299 200813007 [參考實施例66] 本(2-甲基-5-丙基-1H-吡咯-3-基）苯甲腈
4-(4-氰基苯基）-5_曱基-2-丙基-1H-吡咯-3」羧酸（2·42 克）與TFA(5毫升）之混合物在室溫下經攪拌40分鐘。濃縮 該反應溶液所得的殘質以乙酸乙酯稀釋、以二碳酸鈉水溶 液與飽和鹽水沖洗、以無水硫酸納乾燥並濃縮。殘質以石夕 膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化而獲得目標產物（1.97 克）晶體。
(2H, m) , 7 · 57- 丽 R (CDC13) δ: 0·99 (3H, t), ι·γ s), 2.55 (2H, t), 6.05 (lHf d) 7.61 (2H, m), 7·78 (1H, br.s)· 方法而得到下列化合物。 基）苯甲腈
以與蒼考實施例6 6相同的 4-(5-環丙基·2-甲基-1H-吡咯-3-NC
Η - NMR (CDC13) δ: 0.61-0.67 (2H,
1.75-1.82 (1Η, m), 2·39 (3Η, s), 5·99 7.60 (2H, d), 7·89 (1H, s) · 319299 137 200813007 4-(2-乙基-5-曱基-1H-吡咯-3-基）苯曱腈
^-NMR (DNSO-d6) δ: 1.18 (3Η, t) , 2.59 (3H, q〉， 5.94 (1H, d), 7.45 (2H, d), 7·71 (2H, d) 4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-3-基）苯甲腈 s), 2.69 (2H, 10.64 (1H, s).
,6·04 . (1H, d), ^-NMR (CDCls) δ: 2.27 (3H, s), 2.40 (3H, s 7·46 (2H, d), 7·61 (2H, d), 7·76 (1H, br s). 4-(5 -乙基-2-曱基-1H -°比嘻-3-基）苯甲猜
4-NMR (CDCls) δ: 1·27 (3Η, t), 2.41 (3Η, s) 6.06 (1Η, d) r 7.46-7.49 (2Hf m) f 7.59-7.62 (1H, br.s). ,2·62 (2H, q), (2H, m), 7·80 138 319299 200813007 [麥考貫施例6 7 ] 3-(4-氰基苯基）-5-甲基-2-(三氟甲基）_Hn比略
在室溫下攪拌4-(4-氰基苯基> 2_曱基_1Η_σ比咯（1〇1 克）與Ν_蛾化丁二醯亞胺（1.31克）在DMF(25毫升）中之溶 液1小時。該反應溶液以乙酸乙酯稀釋、以水與飽和鹽水 沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以石夕膠管柱層析法 (乙酸乙酯-己烷）純化而獲得3-(4-氰基苯基）_ 5_甲基-2_碘 -1H-吡咯（1·17克），其為具有副產物之混合物。在該混合物 (7〇〇耄克）於DMF(12宅升）中之溶液中加入蛾化銅（476毫 克）與氟磺醯基（二氟）乙酸甲酯（methy flu〇r〇sulf〇nyl (difluoro) acetate)(1.92 毫升），且該混合物經 1〇〇t：加熱 i 小日守。反應溶液放冰至室溫，注入水中並以乙酸乙酯（5〇毫 升）萃取。有機層再以水與飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾 爍並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯_己烷）純化， 並以二異丙醚-己烷結晶而獲得目標產物（92毫克）晶體。 H-NMR (CDC13) δ: 2.34 (3Hf S) f 6.09-6.10 (1H, m) , 7.53 (2H， d), 7_65 (2H, d), 8·40 (ih, s) [參考實施例68] 3_(4-氰基苯基）_ 5-曱基-2-甲醯基-出-吼咯 139 319299 200813007
在冰冷卻下，分次將維爾斯邁爾試劑（Vilsmeier reagent)(337毫克）加入4-(4-氰基苯基）_ 2-甲基-1H-口比咯 (200耄克）在DMF(3.0晕升）中之溶液，且該混合物於室溫 下經攪拌4小時。該反應溶液注入飽和二碳酸鈉水溶液（2〇 宅升）中，並以乙酸乙酯萃取。有機層再以水與飽和鹽水沖 洗、以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析 法（乙酸乙酯·己烷）純化，並以乙酸乙酯_二異丙醚結晶而獲 得目標產物（148毫克）晶體。 Η-NMR (CDC13) δ: 2·42 (3H, s), 6·21 (1H, d〉， 7·58 (2H, d), 7·72 (2Η, d), 9·50 (1Η, s), 10·07 (1Η, s)· [參考實施例69] 4_(溴甲基）-1-(4-甲氧基苯甲基三氟甲基，2,3_三
對曱氧基苯甲基疊氮（p-methoxybenzylazide)(3.35 140 319299 200813007 克）、4,4,4_三氟丁-2-炔酸乙酯（ethyl 4,4,4-trifluorobut-2- ynoate)(2.90克)及甲苯（30毫升）之混合物在i〇0°c下經攪 拌20小時。該反應混合物注入飽和鹽水中，並以乙酸乙酉旨 萃取、乙酸乙酯層再以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以石夕 膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化而獲得黃色油狀物 (5.53克）。硼氳化鈉（1·27克）、氯化鈣（2.8克）、THF(40毫 升）與乙醇（20毫升）之混合物在室溫下經攪拌30分鐘，並 加入所得油狀物（5·53克），該混合物在室溫下經攪拌3小 時。該反應混合物注入檸檬酸水溶液中、並以乙酸乙酯萃 取、乙酸乙酯層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並 濃縮以獲得無色油狀物（3·11克）。所得之油狀物（2·11克）、 NBS(1.57克）、三苯膦（2·31克）與THF(20毫升）之混合物在 室溫下經攪拌2小時。該反應混合物注入飽和鹽水中、並 以乙酸乙酯萃取、乙酸乙酯層再以無水硫酸鎂乾燥並濃 縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化而獲得標 題化合物（1.92克），其為黃色油狀物。 ^-NMR (CDC13) δ: 3.80 (3Η, s), 4.59' (2Hf s) f 5.57 (2H, S), 6·88 (2H, d), 7.25 (2H, d)· [參考實施例70] -氧基- 4-(4 -氣基苯基）-2,5-二甲基-1Η_ϋ比咯-1-基]乙酿 胺 141 319299 200813007
4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基-1H-吡咯_3_甲腈（2〇·〇 克）、碘乙醯胺（84.0克）與碳酸鉀（62.5克）在〇]\^(150毫升） 中之溶液在120°C下經攪拌20小時。該反應混合物加入飽 和鹽水中、以乙酸乙酯萃取、以無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯 層並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯_己烷）純化且 以乙酸乙酯結晶而獲得目標產物（18·8克）晶體。 H NMR (DMSO-de) δ: 2.12 (3Η, s), 2.25 (3H, s) r 4.55 (2H, s)/ 7.34 (1H, s) r 7.48 (2H, d), 7.65 (1H, s) , 7.86 (2H, d).
[參考實施例71] 厶[3-氰基-4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基_1H_n比咯_；[_基]乙硫 酸胺
319299 142 200813007 2-[3-氰基-4-(4·氰基苯基）-2,5·二甲基-1H-比咯-1-基] 乙酉&胺（8·〇克）與勞森試劑（Lawesson’s reagent)(7.5克）在 THF(250毫升）中之溶液在8〇它下經攪拌2小時。該反應 混合物注入飽和鹽水中、以乙酸乙酯萃取、以無水硫酸鎂 乾餘乙酸乙醋層並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯 -己烧）純化且以乙酸乙酯及二乙醚結晶而獲得目標產物 (6 · 3 5克）晶體。 4-歷（CDC13) δ: 2·26 (3H, s), 2·42 (3H, s), 4·95 (2H, s), β·56 (1Η, s), 7·2-7.4 (3Η, m), 7·72 (2Η, d)· [參考實施例72] [2-(三氟甲基）_;i，3_噻唑基]甲醇
在氬氣下，於l〇°C或更低溫的冰冷卻及攪拌下，將 2-(三氟甲基）_丨，弘噻唑|羧酸乙酯（2·62克）於脫水thf(5 宅升）中之溶液加入氫化鋁鋰（441毫克）在脫水THF(116毫 升）中之溶液，並將該混合物於相同溫度下攪拌2〇分鐘及 進一步在室溫下攪拌1小時。再次冰冷卻後，該反應以加 入飽和硫酸鈉水溶液至混合物中停止，且混合物以1N鹽 酸中和，再以乙酸乙酯萃取。有機層再以水與飽和鹽水沖 洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮以獲得目標產物（約2.6克）。 所得產物用以進行後續流程且無須進一步純化。 143 319299 200813007
br s), 4·97 (2H, s), 7·82 (1H, [參考實施例73] 3 - σ塞cr坐 4-(碘甲基）-2-(三氟甲基）^
將二異丙基乙基胺（4·81毫升）加 >4-基]甲醇（2.6克）在乙酸乙酯 甲磺醯氯（2.65克）在乙酸乙酯（11 於冰冷卻及攪拌下，； 入[2·"(二氟甲基）-1，3-嘆唆 (116毫升）t之溶液、加入 1 笔升)中之溶液且該混合物經攪拌i小時。該反應混合物注 入水中’並以乙酸乙酯萃取。有機層再以飽和鹽水沖洗、 以热水硫酸鈉乾燥並濃縮。於殘質在丙酮（丨74毫升）中之溶 液中加入碘化鈉（17.4克）並回流混合物1.5小時。濃縮反 應混合物後，殘質分配於乙酸乙酯-水、該有機層再以硫代 硫酸納水溶液與飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮 以獲得目標產物（2·96克）。所得產物用以進行後續流程且 無須進一步純化。 ^-NMR (CDC13) δ: 4.66 (2Hf s) r 7.89 (1H, s).
[參考實施例74]
5-曱醯基-1，3-噻唑-2-羧酸乙酯 OHC R C〇2Et 144 319299 200813007 乙基胺基（硫酮基）乙酸鹽（31.6克）溶於1，2-二甲氧基 乙烧（450宅升）’並加入潰丙二酸（br〇momalonaldehyde) (35.8克）。反應混合物在室溫下經攪拌68小時並濃縮，殘 質溶於乙酸乙酯與飽和二碳酸鈉水溶液。乙酸乙酯層被分 離’且以無水硫酸鎂乾燥並濃縮後，殘質以矽膠管柱層析 法（己烷-乙酸乙酯）純化而獲得標題化合物（6·90克），其為 油狀物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.47 (3Η, t) , 4.52 (2Η, q) , 8.56 (1Η, s) f 10.13 (1H, s)· [參考實施例75] 5-(羥曱基）-1，3-噻唑-2-羧酸乙酯
自參考實施例74所獲得的化合物（6 ·90克）在乙醇（200 毫升）中之溶液降溫至〇°C，並加入硼氫化鈉（〇·71克）。反 應溶液於相同溫度下經攪拌30分鐘並濃縮，殘質溶於乙酸 乙醋及水。乙酸乙酯層分離、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮， 之後殘質以管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）純化以獲得標題 化合物（3.78克），其為油狀物。 4-;NMR (CDC13) δ: 1·44 (3Hr t), 2·13 (1H, t), 4·48 (2Η, q), 4·96 (2Η, d), 7·88 (1Η, s)· [參考實施例76] 5_(溴甲基）-1,3-噻唑-2-羧酸乙酯 145 319299 200813007
C02Et 利用自參考實施例75獲得之化合物（丨· 8 7克），實施與 參考實施例3相同之反應與純化操作而得到標題化人物 (1.87克），其為無色晶體。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.44 (3Η, t) , 4.47 (2Η, σ) 4 *7ΐ , ’ 'ι•’丄（2Η 7.94 (1Η, s).
[參考實施例77] 2-(溴甲基）-1，3-噁唑-2-羧酸甲酯
C02Me 2-甲基-1，3-噁峻-4-羧酸甲酯[1·83克，利用描述於
Tetrahedron 1^比，38,331，（1997)之方法合成]、]^8(6.90 克）、2,2’-偶氮雙（異丁腈）(0.40克）與四氯化碳（4〇毫升）之 混合物於回流下加熱14小時，以飽和二碳酸鈉水溶液稀 釋，並以乙酸乙酯萃取。萃取的乙酸乙酯層以無水硫酸鎂 乾燥並濃縮’之後殘質以管柱層析法（己烧-乙酸乙I旨）純化 而獲得標題化合物（1· 17克），其為無色晶體。 h-NMR (CDC13) δ: 3·93 (3H, s), 4·48 (2H, s), 8·25 (1H, s)· [參考實施例78] 4_(4-氰基苯基）-1-(2-羥乙基）-2,5-二曱基-ΙΗ-η比咯-3-甲腈 146 319299 200813007
NC
以冰浴降溫氫化納（60%分散油中，〇·44克）在dmf(15 毫升）中之溶液’且加入4-(4-氣基苯基）_2,5-二曱基比 嘻-3-曱腈（1.99克）。並將該反應混合物在同溫下擾拌 分鐘且將乙酸2-演乙酯（1 · 1毫升）加入，並於室溫下授掉混 合物16小時。該反應混合物注入水中、並以乙酸乙酯萃 取、乙酸乙酯層再以水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。 殘質溶於甲醇（50毫升）並加入碳酸鉀（2·6〇克），該反應溶 液在室溫下經攪拌2小時並濃縮。殘質溶於乙酸乙酯與 f，且乙酸乙酯層被分離，再以無水硫酸鎂乾燥並進一步 浪縮。殘質以管柱層析法(己烷乙酸乙酯)純化而 渔 化合物（〇.9〇克），其為無色晶體。 于^ ^醜（c陶 δ: i72 (1H,㈣，2·3ι (3h, s), 2.46 阳，化 3.88-3.94 (2H, m)，4肩（2H,…7.49 (2h,⑴，7.7q (机心 [參考實施例79] . H4-氰基苯基）_2,5_二甲基小(2__基乙基甲 腈 319299 147 200813007
草醯氯（0.068毫升）在二氣甲烷（1毫升）中之溶液降溫 至-70C，並加入二曱基亞砜（〇·12毫升）。該反應混合物在 同溫度下經攪拌20分鐘，並加入自參考實施例78獲得之 化合物（88耄克）在二氯甲烷（1毫升）中之溶液，再加入二甲 基亞硪（0.50宅升）。該反應混合物經緩慢加熱至-3〇它，再 度降溫至-70°C。在反應混合物中加入三乙胺（〇·32毫升）並 加熱混合物至0°C，在同溫度下攪拌丨小時，加入水與乙 酸乙酯至反應溶液中。該乙酸乙酯層被分離、以水沖洗、 再以無水硫酸鎂乾燥並濃縮而獲得粗製標題化合物（9〇毫 克），其為非結晶形固體。 h-NMR (CDC13) δ: 2·18 (3H, s), 2·34 (3H, s), 4·79 (2H, s), 7·5〇 （2Η, d〉， 7·7〇 (2Η, d〉， 9·75 (1Η, s).
[參考實施例80] Μ氣甲基）-2-甲基-1，3-噁唑
乙酿胺（60.0克）與二氯-2-丙酮（26.0克）之混合物 148 319299 200813007 經loot：加熱2小時。該反應混合物注人飽和二碳酸納水 溶液中，並以乙酸乙g旨萃取。乙酸乙_層以無水硫酸鎮乾 燥並濃縮，之後蒸餾殘質（100至13〇〇c/4〇至6〇毫米汞柱 (mmHg))。所得粗製標題化合物進一步以管柱層析法（己烷 -乙酸乙酯）純化而獲得標題化合物（3·34克），其為無色油狀 物。 H-NMR (CDC13) δ·· 2.47 (3Η, s), 4·48 (2Η, s), 7·54 (1H, s)· [參考實施例81] 4-曱醯基-1-三苯甲基_1；[^吡唑-3-羧酸乙酯 會 Ν
Ph--Ph
Ph 已知方法合成的4-曱酸基-ΙΗ-吼嗅-3-羧酸乙酯（5·〇〇 克）、三苯基氯曱烷（8·71克）、三乙胺（6.2毫升）、4-二曱基 胺基吡啶（0·38克）與二氯曱烷（5〇亳升）之混合物在室溫下 經授拌3小時。該反應混合物注入飽和鹽水中，並以乙酸 乙酯萃取。乙酸乙酯層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂 乾燥並濃縮而獲得標題化合物（7·01克）。 b-NMR (CDC13) δ: 1·39 (3Η, t), 4·42 (2Η, q), 7·08 - 7.15 (6H, m), 7·31 (1H, s), 7·32 - 7·37 (，8 H, m), 7·96 (1H, s), 1〇·39 (1H, s)· [參考實施例82] 149 319299 200813007 4-(羥曱基）-1-三苯曱基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Ph--ph Ph 自參考實施例81合成之化合物（4·0克）、蝴氫化鈉 (〇·45克）、THF(20毫升）與曱醇（20毫升）之混合物在ot下 經授摔1小時。該反應混合物注入棒樣酸水溶液中，並以 乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫 酸鎂乾燥並濃縮而獲得標題化合物（4.26克），其為無色固 體。 ” ^-NMR (CDCI3) δ: 1.37 (3Η, t), 3.75 (1Η, t) , 4.38 (2H, q), U2 (2H, d), 7·10 - 7·16 (6H, m), 7·24 (1H, s), 7·32 (肌 td).
[參考實施例83] 峨曱基）-1-三苯甲基比唾叛酸乙酯 〇
Ph--Ph Ph 0^- 自參考實施例82合成之化合物 ·61 克） 碘（1.56克）、咪唑（0 42.幻—本，.，曰 V 克）與二氯甲烷（2〇毫升）之犯 150 319299 200813007 合物於室溫下經攪拌4小時。在反應溶液中加入飽和二碳 酸鈉水溶液與乙酸乙醋’且混合物會分離成水層與有機 層。有機層以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。 殘質懸浮於二乙醚並經過濾以獲得標題化合物（^2克）， 其為無色固體。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.40 (3Η, t), 4.39 (2H, q) r 4.59 (2H, s), 7·08 - 7·15 (6H, m)， 7·32 (9H, td), 7.37 (1H, s) [參考實施例84] ，4_(2_甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-基）苯甲腈
維爾斯邁爾試劑（1·72克）溶於DMF(17毫升）並於冰冷 卻下，在20分鐘内以少量加入4-(4-氰基苯基）-2-甲基-1H-吨咯（1.02克）。反應混合物於室溫下經攪拌1〇分鐘，加入 水（1毫升）並繼續攪拌混合物45分鐘。反應混合物注入二 碳酸水鈉溶液中，並以乙酸乙酯萃取三次。有機層以水與 餘和鹽水沖洗、以無水硫酸鎮乾燥並減壓濃縮。殘質以石夕 膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化而獲得標題化合物 (884· 1 毫克）。 ^-丽 R (CDC13) δ··2·39 (3H, s), 6·20 (1H, d), 7·57 (2ΗΛ d), 7·72 (2Η, d), 9·41 (1Η, brs), 9·51 (1Η, s)· 319299 151 200813007 [參考實施例8 5 ] 4-(2-甲基-1H-吡咯基）苯甲腈
ΊΤΑ(7·3毫升）加入4_(4_氰基苯基）-5_甲基-1H-吡嘻_3_ 羧酸第三丁酯（4〇9·3亳克）且混合物於室溫下經攪拌3小 時。反應溶液以曱苯稀釋並減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層 析法（乙酸乙酯-己烷）純化而獲得標題化合物（122.8亳克）。 XH-NMR (CDCls) δ：2.44 (3H, s) f 6.38 (1H, t) , 6.73 (1H, t), 7.50 (2H, d), 7·63 (2H, d), 8·〇7 (1H, brs). * [參考實施例86] 4-(5-曱醯基_2_甲基-1H-吼洛_3_基）苯甲腈
Η
CHO 4-(2-甲基-1H-吡咯_3-基）苯甲腈（144·7毫克）溶於 DMF(1.6一毫升），並在冰冷卻下少量加人維爾斯邁爾試劑 (203.52笔克）。該混合物於室溫下經攪拌45分鐘，注入二 亚進一步經攪拌15分鐘。該溶 有機層再以飽和二碳酸鈉水溶液 石炭酸納水溶液（3毫升）中，並進一 液以乙酸乙酯萃取四次。有機、层； 152 319299 200813007 與飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘質以 石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烧）純化而獲得標題化合物 (130.1毫克），其為白色晶體。 口 "H-NMR (CDCls) 5:2.50 (3H, s), 7.08 (lHf d) , 7 50 \^nr a), 7·69 (2H, d), 9.48 (1H, s).
[實施例1 ] 4-(4-氰基苯基）_2,5_二甲基小（1Η-ϋ比唑_3_基甲基）_研_吼 咯-3-甲腈
於冰浴中降溫氫化鈉（60%分散油中，400毫克）在 DMF(13耄升）中之懸浮液且加入4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲 基_111-吡咯-3_甲腈（1·3()克）。將該反應混合物在同溫度下 授摔30分鐘且將自參考實施例3獲得之化合物（2〇()克） 加入混合物’並於室溫下攪拌混合物2小時。該反應混合 物注入水中、並以乙酸乙酯萃取、乙酸乙酯層再以水沖洗、 以無水硫駿鎂乾燥並濃縮。殘質以管柱層析法（己烷_乙酸 乙酯）純化而獲得4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基-1-[(1-三苯曱 基-1Η_Π比唾_3_基）曱基]-1Η-吡咯曱腈（2.27克）晶體。 4_(4_氰基笨基）_2,5-二曱基三苯曱基比唑 153 319299 200813007 -3-基）曱基]-1H-吡咯-3-甲腈（2.27克）、吡啶鹽酸鹽（1·〇〇克） 與甲醇/THF(3/1，70毫升）之混合物經80°C加熱4小時並 濃縮且將乙酸乙酯與水加入殘質。乙酸乙酯層被分離、以 無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以管柱層析法（己烷-乙酸乙 酯）純化，並以乙酸乙酯結晶而獲得標題化合物（0.85克）， 其為無色晶體。 -丽 R (CDC13) δ: 2.31 (3H, s), 2·47 (3H, s), 5·11 (2H, s), 6·08 (1Η, d), 7·51 (2Η, d), 7·56 (1Η, d), 7·69 (2Η, d), 1〇·〇8 (1Η, s).
[實施例2] 4-(4-氰基苯基）_2,5_二曱基甲基-1H·吡唑-3-基）甲 基]-1Η_吡咯-3_甲腈
NC
自實施例1獲得之化合物（〇·49克）、碳酸鉀（〇·45克） 與DMF(4毫升）之混合物中加入破曱烧(methyl iodide)(〇.l〇毫升）。將該反應混合物在室溫下攪拌μ小 時，以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以無水硫酸 鎂乾燥並濃縮。殘質以管柱層析法（己烷-乙酸乙酯—乙酸 乙酯—曱醇）純化而獲得標題化合物（0.35克），其為無色晶 154 319299 200813007 ^-NMR (CDC13) δ: 2.31 (3H, s) f 2.48 (3H, s)A 3.88 (3H, s) r 5·〇4 (2H, s), 5·90 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7·5〇 （2H, d), 7.69 (2H, d).
[實施例3] 4-(4-氰基苯基）-2,5-二曱基-1-[(1-甲基-1H-吼唑-5-基）甲 基]-1H-吡咯-3-甲腈
NC
進行實施例2之反應操作並以管柱層析法純化以獲得 標題化合物（0.10克），其為無色晶體。 h-NMR (CDC13) δ: 2·22 (3H, s), 2·37 (3H, s), 3·89 (3H, s), 5·06 (2Η, s), 5·66 (lHf d), 7·4〇 （1Η, d), 7·51 (2Η, d), 7·72 (2Η, d).
[實施例4] 4-(4-氰基苯基）-2,5-二曱基_1-{[5-(三氟曱基）-1Η-吼唑-3-基]甲基}-1Η-吡咯-3-曱腈 155 319299 200813007
NC
於冰冷卻下，將氳化鈉（60%分散油中，4·87克）加入 5-({[第三丁基（二曱基）矽基]氧基}甲基(三氟甲基）_1H_ 吼唾（33.0克）在DMF(318毫升）中之溶液。在室溫下攪拌 反應混合物30分鐘，並加入氯化苯曱氧基曱基（19.1克）， 並於室溫下攪拌混合物6小時。該反應混合物注入飽和鹽 水中’並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以無水硫酸鎂乾燥 並/辰細。殘質以石夕膠管柱層析法（乙酸乙醋-己烧）純化以獲 得油狀物（34·38克）。依上述反應所得之油狀物（4 8〇克）溶 於THF(50毫升），並加入氟化四丁基銨（3·38克）。於室溫 下攪拌反應溶液30分鐘並濃縮。乙酸乙酯與水加入殘質 中。乙酸乙酯層被分離、以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂 乾燥並浪細以獲得無色油狀物（3 · § 〇克）。 所得之油狀物（3.80克）、三苯膦（3·66克）與二氯甲烷 (20耄升）之混合物在冰浴中降溫並加入NBS(2 49克）。反 應混合物於室溫下經攪拌30分鐘後，飽和二碳酸鈉水溶液 加入混合物中且二氯甲烧層分離出。以管柱層析法（己烧_ 乙酸乙酯）純化二氯甲烷層以獲得1-[(苯甲氧基）甲 319299 156 200813007 基]-3-(溴甲基）-5-(三氟曱基）-1Η“比唑與1-[(苯曱氧基）曱 基]-5-(溴甲基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑（約1 : 1)之呈無色油 狀物的混合物（3·70克）。 利用所得之油狀物（3.70克）、氫化鈉（60%分散油中， 0.52克）與4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基-1Η-吼咯-3 -曱腈 (2·21克）進行與實施例1相同之反應與純化操作以獲得 1 {[1 [(本甲氧基）甲基]-5-(三敦曱基）_；[Η_σ比略-3-基]曱 基Μ-(4-氰基苯基）_2,5_二曱基吼咯_3_曱腈與 [(苯甲氧基）甲基]-3·(三氟曱基）-1Η_σ比唑基]甲 基卜4-(4-氰基苯基）_2,5_二甲基-lH-n比嘻-3-甲腈（約1 : 1， 3.83克）之混合物，其為無色晶體。 所得無色晶體（3.44克）溶於甲醇/丁扭?（5:1，6〇毫升） 並加入10%鈀碳（1.00克），在氫氣下室溫攪拌混合物2小 牯。催化劑以過濾移除後，濾液濃縮並將所得之殘質溶於 乙酸乙酯。乙酸乙酯溶液以10%磷酸氫鈉水溶液沖洗、以 無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以管柱層析法（己烷_乙酸乙 酯）純化以獲得標題化合物（0·22克），其為無色晶體。 ^NMR (CDCI3) δ: 2.28 (3Η, s) , 2.45 (3Η/ s), 5.15 (2Η, s), 6.36 (1Η, s), 7.50 (2Η, d), 7.71 (2η, d)^ 10.3〇.10.5〇 (1Η, br s) · [實施例5] 4-[4_氛基-3_(三氟甲基）苯基]_2,5_二甲基小{[5_(三氟甲 基）-1Η_吡唑-3-基]甲基}·ιη-吡咯甲猜 319299 157 200813007
^冰冷卻下，將氫化鈉（60%分散油中，〇·085克）加入 4 [4氰基|(二氟曱基）苯基]_2,5_二甲基_ιή_吡咯_3•甲猜 =•45克）在DMF(5冑升）中之溶液。在室溫下授掉反應混 :物30分鐘後，加入Η(苯甲氧基）甲基]-5-(溴甲基）-3_(三 氟甲基）-1Η-吡唑與I[(苯甲氧基）曱基]_%(溴曱基）_5_(三 氟甲基）-1Η-吡唑之混合物（〇·58克），並於室溫下攪拌混合 物14小時。該反應混合物注入飽和鹽水中，並以乙酸乙酯 萃取。乙酸乙酯層以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以石夕膠 管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化以獲得1-{[1_[(苯甲氧基） 甲基]-3-(暴氟甲基）-lH-nH5 -基]甲基}-4-(4·氰基苯 基）_2,5-二甲基-111-°比洛-3-甲腈與1-{[1-[(苯甲氧基）甲 基]_5-(三氟甲基） 1H- °比唑_3_基]甲基}_4_(4_氰基苯 基）_2,5-二甲基-ΙΗ-口比17各-3-甲腈之混合物（3·65克）。 於0°C下，在上述二個異構物（〇·7〇克）的混合物與二 氯甲烷（20毫升）之混合物中加入2莫耳/升（m〇l/l)三溴化硼 二氯曱烷溶液（2.2毫升）。於室溫下攪拌2小時後，該反應 319299 158 200813007 混合物注入飽和二碳酸鈉水溶液（1〇〇毫升）中，並以乙酸乙 醋萃取。乙酸乙s旨層再讀和鹽水沖洗、以無水硫酸錢乾 燥並濃縮。殘質以驗性謂管柱層析法（乙酸乙己院）純 化並以二乙醚結晶而獲得標題化合物（〇 42克）晶體。 2.46 (3Η, s), 5.17 (2Η, s), f 7.89 (1H, d)r 10.79 (1H, 4 NMR (CDC13) δ·· 2·30 (3H, s) 6·37 (lHf s), 7·70 — 7·82 (2Η [實施例6] 4-(3-氰基苯基）-2,5-二甲美 > 土 "-{[3-(二氣甲基）-ΐΗ-σ比哇-5_ 基]甲基}-1Η-^嘻-3 -甲腈
F F 利用4-(3-氰基苯基)_2 枓^ ^ ^ /.I C . α …二曱基-111_吡咯-3_甲腈為材 枓，依貫施例5之相同方生1 , 套可獲得標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 2.25 (3Η 6·37 (1Η, s), 7·53 - 7·68 (4 2·44 (3H, S), 5·16 (2H, S)， 10·58 (1H, s〉· [實施例7] 2'氯-4_(2,5_二甲基 氟甲基）_m-吡唑-5-基]曱 319299 159 200813007 基}-111-吼咯-3-基）苯曱腈
利用2 -氣_4-(2,5-二甲基_1Η-σι^^-3 -基）苯甲猜為材 料，依實施例5之相同方法可獲得標題化合物。 七-丽R (CDC13) δ: 2.24 (3Η, s) , 2.32 (3H, s) , 5.14 (2H, s), 6·13 (1H, s), 6·36 (1H, s), 7·33 (1H, dd), 7·48 (1H, d), 7.63 (1H,d).
[實施例8] 3 - {[ 3 -氣基-4 - (4 _氧基苯基）_ 2，5 _二曱基-1Η -σ比洛-1 -基]曱 基卜1Η-吡唑-5_羧酸乙酯
Ν ΝΗ COOEt 160 319299 200813007 在氬氣及冰冷卻下，於4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基-1H-口比咯-3-甲腈（ι·45克）在脫水DMF(19.6毫升）中之溶液中加 入氫化鈉（60%分散油中，300毫克），並將該混合物攪拌 30为|里。又’ I乙酸基_5_(溴甲基）_ιη-π比η坐-3-羧酸乙酯 (2.07克）在脫水DMF(3毫升）中之溶液加入混合物，並於 室溫下攪拌混合物14小時。該反應混合物注入水中，並以 乙酸乙酯萃取。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎮 乾燥並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯_己烷）純化 並以乙酸乙酯-醚結晶而獲得標題化合物（丨69毫克）晶體。 (CDC13) δ·· 1·39 (3H, t), 2·31 (3H, s), 2·37 (3H, s), 4·39 (2Η, q)r 5·11 (2Η, s), 6·54 (1Η, s), 7·51. (2Η, d), 7.70 (2Hf d), 10.80 (1H, s).
[實施例9] 4-(4-氰基苯基）_i_{[5-(經甲基）-ΙΗ-吼唾-3·基]甲基卜2,5-二甲基·1Η_吡咯-3-甲腈
硼氫化鈉（120毫克）、氯化鈣（175毫克）、THF(12.6毫 升）與乙醇（6.3毫升）之混合物在室溫下經攪拌30分鐘，並 319299 161 200813007 於混合物中加入3{[3-氰基·4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基 -1H-吼咯-1-基]曱基}-1Η-吡唑-5-羧酸乙酯（235毫克），並 於室溫下攪拌混合物17小時。該反應混合物注入冰水中且 加入1N鹽酸（3.14毫升）。反應混合物以乙酸乙酯萃取，且 乙酸乙酯層以飽和鹽水沖洗、再以無水硫酸鎂乾燥並濃 縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯·己烷）純化，並以乙 酸乙酯-醚結晶而獲得標題化合物（5〇毫克）晶體。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 2·31 (3H, s), 2·44 (3H, s), 4·42 (2H, d), 5·09 (2Η, s), 5·24 (1Η, t), 6·02 (1Η, s), 7·52 (2Η, d), 7·89 (2Η, d), 12·66 (1Η, s)· · [實施例10] 3-{[3_氰基-4-(4-氰基苯基）-2,5-二曱基_111-°比嘻-1-基]甲 基} _ 1H-12比峻-5 -羧酸
在氬氣及冰冷卻下，於4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基-1H-吡咯_3_曱腈（1.77克）在脫水DMF(24毫升）中之溶液中加入 氳化鈉（60%分散油中，368毫克），並將該混合物攪拌30 分鐘。又，5-(溴甲基）-1-{[ (2,2-二甲基丙醯基）氧基]曱 162 319299 200813007 基}_111-吡唑-3-羧酸乙酯（3.20克）在脫水DMF(5毫升）中之 溶液加入混合物，並於室溫下攪拌混合物3小時。該反靡 混合物注入水中，並以乙酸乙酯萃取。有機層再以飽和鹽 水沖洗、以無水硫酸鎮乾燥並濃縮。殘質以石夕膠管检層析 法（乙酸乙酯-己烷）純化以獲得5-{[3_氰基-4气4_氰基苯 基）-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基]甲基二甲基丙醯 基）氧基]曱基}-1Η-吡唑-5-羧酸乙酯（3.12克），其為結晶狀 粉末。 在5_{[3-氰基-4-(4-氰基苯基）_2,5_二甲基比咯-i_ 基]曱基}-1_{[(2,2_二甲基丙醯基）氧基]甲基卜1Η^比唑| 魏酸乙酯（1.05克）在ΤΗΡ(9·7毫升）中的溶液中加入1N氫 氧=鈉水溶液（6·45毫升）與甲醇（9·7毫升），將反應混合物 在至μ下攪拌26小時。待蒸餾掉曱醇與THF後，殘質以 X稀釋並以1N鹽酸中和（6·45毫升）。以乙酸乙酯萃取後， 有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。過 濾沈;殿曰日體，以_沖洗並乾燥以獲得標題化合物pi?毫 2.29 (3H, s) r 2,43 (3H, 6·64 (1H, s), 7·55 (2H, d), s), 3.81 (1H, 7.90 (2H,d)· ifi-NMR (DMSO-d6) δ s), 5·20 (2Η, s〉， [實施例11] {[3氛基4-(4-氰基苯基）_2,5_二甲基·-吼洛小基]甲 基卜1H-吼唑-3_甲醯胺 163 319299 200813007
在冰冷卻及攪拌下，在3-{[3-氰基ι(4_氰基苯 基）-2,5-一甲基-1H-吡咯基]甲基卜1H-吡唑_5_羧酸（2〇4 毫克)^脫水THF溶液（1·8毫升）中之溶液中加入氯化噁唑 (225毫克）與DMF(—滴），且待反應溫度回溫至室溫，進一 步攪拌混合物2小時。濃縮後，在冰冷卻及攪拌下，再次 /合解於THF之氯酸（acid chl〇ride)加入至濃氨水（2·5毫升） ” THF( 1.25耄升）的混合溶液中，且反應溫度回溫至室 溫，並進一步攪拌混合物3小時。該反應混合物注入水中， 亚以乙酸乙酯萃取。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫 酉欠鎂乾秌並浪縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯·己烷） 純化，並以乙酸乙酯_甲醇結晶以獲得標題化合物（65毫克） s), 5.18 d) , 7.81 (2H, (1H, Η-丽R (DMS〇-d6) δ: 2·29 (3h, s), 2·44 (3h, 3)， 6.65 (1H, s)/ 7.42 (lHf br s), 7.53 (2H, br s)，7·89 (2H，d), 13·45 (1H, br S) · [實施例12] {[氰基4 (4 -氰基本基）_2,5_二甲基比咯基]曱 319299 164 200813007 S}-N-甲基-1H-吡唑_3-甲醯胺
在冰冷卻及攪拌不，在3_{[3_氰基_4_(4_氰基苯 基）-2,5-二甲基-1H-吡咯+基]甲基}_m_吡唑_5_羧酸（2〇4 毫克）在脫水THF(1.8毫升）中之溶液中加入氯化噁唑基 (225毫克）與DMF(—滴），且待反應溫度 回溫至室溫，進一 步攪拌混合物2小時。濃縮後，在冰冷卻及攪拌下，再次 溶解於THF之氯酸加入至21V[曱基胺在THF(10毫升）中之 溶液，待反應溫度回溫至室溫，進一步攪拌混合物3小時。 該反應混合物注入水中，並以乙酸乙酯萃取。有機層再以 飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以矽膠管 柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化，並以乙酸乙酯-甲醇結晶以 獲得標題化合物（64毫克）晶體。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.28 (3Η, s) r 2.43 (3H, s) , 2.72 (3Hf d)f 5.19 (2H, s) f 6.59 (lHf s)f 7.54 (2Hf d) f 7.89 (2Hf d) r 8.31 (1H, br s), 13.47 (lHf br s).
[實施例13] 165 319299 200813007 4·(4-氰基苯基）_2,5_二曱基曱基-m-n比唑_3_基）甲 基]-1Η-ϋ比洛-3_甲腈
在氬氣及冰冷卻下，於4-(4-氰基苯基）-2,5-二曱基-m-吡咯-3-甲腈（1·π克）在脫水dmf(15毫升）中之溶液中加入 氳化鈉（60%分散油中，23〇毫克），並將該混合物攪拌3〇 分鐘。又’ [(苯甲氧基）甲基]-3-(碘甲基）-5-曱基-1H-吡唑 (1.97克）在脫水DMF(3毫升）中之溶液加入混合物，並於 室温下攪拌混合物3·5小時。該反應混合物注入水中，並 以乙酸乙酯萃取。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸 鎂乾燥並濃縮。殘質以ΝΗ_矽膠管柱層析法（乙酸乙酯_己 烷）純化，析出物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯_己烷）純化並 以乙酸乙醋·甲醇再結晶以獲得Η{1_[(苯曱氧基）甲基卜5_ 甲基lH-u比唑-3-基}甲基）_仁(‘氰基苯基）_2,5_二甲.基_1Η_ 吡咯-甲腈（1·87克）。 於冰冷卻及攪拌下，在Η{Η(苯甲氧基）曱基]-5-曱基 1Η比坐3-基}甲基）_4-(4-氰基苯基）_2,5_二甲基]&比咯 3甲腈（131克）於一氯甲燒（3〇毫升）中之溶液中加入篇 319299 166 200813007 三溴化删在二氯甲燒中之溶液（5.25毫升），並授拌混合物 2小時。該反應混合物注入冰水中，並以飽和二碳酸鈉水 溶液中和，之後分溶。有機層以水與飽和鹽水沖洗、以無 水硫酸鈉乾燥並濃縮。自殘質所得之晶體以甲醇精煉、過 濾、以NH-石夕勝管柱層析法（乙酸乙酯·己貌）純化，並以乙 酸乙酯結晶以獲得標題化合物（15 9毫克）晶體。 H-NMR (CDC13) δ: 2·30 (6H, s), 2·46 (3H, s), 5·02 (2H, s) 5.76 (1Η, s), 7.49 (2H, d), 7.68 (2H, d) , 9.63 (1H, br s).
[實施例14] 4-(4_氰基苯基）-2,5-二甲基甲基_1Η-σ比唑_3_基）曱 基]_1Η-°比咯-3-甲腈
在氬氣及冰冷卻下，於4-(4-氰基苯基）-2,5-二曱基-1H_ 吡咯-3-氰基（l.U克）在脫水DMF(15毫升）中之溶液中加入 氫化鈉（60%分散油中，23〇毫克），並將該混合物攪拌％ 分鐘。又，^[(苯曱氧基）曱基]-3_(碘甲基）-4-甲基_1H-吡唑 (1.97克）在脫水DMF(3毫升）中之溶液加入混合物，並於 室溫下攪拌混合物3.5小時。該反應混合物注入水中，並 319299 167 200813007 以乙酸乙醋卒取。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸 鎂乾燥並濃縮。殘質以NH-矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己 烷）純化，析出物再以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯_己烷）純化 並以乙酸乙醋-甲醇結晶以獲得[(苯曱氧基）甲基]_4_ 甲基-1H-吼唑-3_基}甲基）-4-(4-氰基苯基）_2,5-二曱基_1H- 吼咯-甲腈（1.83克）。 於冰冷卻及攪拌下，在[(苯甲氧基）甲基卜扣甲基 -1Η-σ比嗤_3_基}甲基）-4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基- iH-啦口各 -3-甲腈（1.62克）於二氯甲烧（37.2毫升）中之溶液中加入2M 二溴化硼在二氯甲烧（6 · 51毫升）中之溶液，並攪拌混合物 3小時。該反應混合物注入冰水中，並以飽和二碳酸鈉水 溶液中和，之後分溶。有機層以水與飽和鹽水沖洗、以無 水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘質以NH-矽膠管柱層析法（乙酸乙 酯-己烷）純化，並以乙酸乙酯_己烷結晶以獲得標題化合物 (245毫克）晶體。 "^-NMR (CDCla) δ: 1.99 (3Η, s) , 2.26 (3Η, s) , 2.43 (3Η, s), 5·04 (2Η, s)， 7·32 (1Η, s), 7·49 (2Η, d), 7·67 (2Η, d), 9·96 (1H, br s)· [實施例15] 4-(2,5-一甲基-1·{[3-(三氟曱基）-ΐΗ_σΛ唾-5-基]曱基卜ih_ "比咯-3-基）苯曱腈 319299 168 200813007
合成方法1:將3-(三氟曱基）-1^^比唾-5-碳酸（〇&1^&1(16113^(16) (9.75克）、三苯基氯曱烷（ι6·6克）、三乙胺（12·2毫升）、4-二曱基胺基啦啶（0.55克）與二氯曱烷（300毫升）之混合物在 室溫下攪拌24小時。該反應混合物注入飽和鹽水中，並以 乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水沖洗、再以無水硫 酸鎂乾燥並濃縮以獲得無色固體（21.92克）。將該固體 (21.58克)、硼氩化鈉（4.05克）、THF(300毫升）與甲醇（300 毫升）之混合物在〇°C下攪拌1小時，再於室溫下攪拌3小 時。該反應混合物注入檸檬酸水溶液中，並以乙酸乙醋萃 取。乙酸乙酯層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並 濃縮以獲得無色固體（21.72克）。上述反應所獲得固體 (11.67克）溶於二氯曱烷（25〇毫升），且加入咪唑（215克）、 三苯膦（8·26克）與碘（8·00克），並於〇t：下攪拌混合物3小 時。該反應混合物注入飽和鹽水中，並以乙酸乙醋萃取。 乙酸乙酯層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃 縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化以獲得 5-(蛾甲基）->(二鼠曱基）_1-三苯甲基-1H-吼唾與3-(蛾甲 319299 169 200813007 基）_5-(三氟曱基）_丨_三苯曱基心沁吡唑之混合物（Μ·%克） 固體。於冰冷卻下，於3_(4_氰基苯基）_2>二甲基_11{_吡 咯（360宅克）在DMF(10毫升）中之溶液加入氫化鈉（6〇%分 散油中，88毫克）。將該混合物於室溫下攪拌3〇分鐘，再 加入上述5_(碘甲基）-3_(三氟曱基）_}•三苯甲基吡唑與 3 (破曱基）_5-(二氟甲基三苯甲基-ΙΗ-吼嗤之混合物 (〇·95克），並於室溫下攪拌混合物14小時。該反應混合物 注入飽和鹽水中，並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以無水 硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己 烷）純化以獲得4_(2,5-二甲基-1-{[3-(三氟甲基三苯曱 基-1Η_ϋ比唑基]甲基卜1H-吼咯-3-基）苯甲腈與4_(2,5-二 曱基(二鼠甲基）-1-三苯曱基_1Η_σΐ^τ7坐-3基]曱 基卜1Η-吡咯-3-基）苯甲腈之混合物（31〇毫克）固體。 該混合物（293毫克）溶於TFA(2毫升），在室溫下攪拌 混合物10分鐘。在反應混合物中加入乙酸乙酯與二碳酸鈉 水4液’且該混合物分離成水層與有機層。有機層再以飽 和鹽水沖洗、以無水硫酸納乾燥並濃縮。殘質以石夕膠管柱 層析法（乙酸乙酯-己烷）純化，並以二乙醚結晶以獲得標題 化合物（116毫克）晶體。 5成方法2·將2,5-二曱基-1-(2-酮基丙基）-4-(4-氰基苯 基；MH-吡咯_3_羧酸第三丁酯（350毫克）、曱氧鈉（28%甲醇 溶液，0.24毫升)與1,2-二甲氧基乙烷（3毫升）之混合物在 室溫下攪拌30分鐘，並加入三氟乙酸乙酯（〇14毫升），接 著在室溫下櫈拌20小時。該反應混合物注入飽和鹽水中， 319299 170 200813007 並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層再以無水硫酸鎂乾燥並濃 縮。殘質溶於乙酸（3毫升）並加入單水合肼（hydrazine monohydrate)(0.25毫升），且將該混合物在8〇°C下攪拌30 分鐘。在反應混合物中加入乙酸乙酯與二碳酸鈉水溶液， 且該混合物分離成水層與有機層。有機層再以飽和鹽水沖 洗、以無水硫酸納乾燥並濃縮。殘質以二乙醚結晶可獲得 4_(4_氰基苯基）-2,5-二甲基-1-{[3-(三氟甲基）-1Η-吼唑-5-基]曱基}-1Η-吡咯-3-羧酸第三丁酯（276毫克）晶體。在 4-(4-氰基苯基>2,5-二曱基_1-{[3-(三氟曱基）-1Η_口比唑-5 基]曱基}-1Η-吡咯_3_叛酸第三丁酯（223毫克）於乙酸乙酯 (2 · 5宅升）中之溶液中加入4N鹽酸/乙酸乙醋，將該混合物 在40°C下攪拌14小時。在反應混合物中加入乙酸乙酯與 二碳酸鈉水溶液，且該混合物分溶。有機層再以飽和鹽水 沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法 (乙酸乙醋-己烷）純化，且以二乙醚結晶可獲得標題化合物 (150毫克）晶體。
熔點 147-149°C 4歷（CDC13) δ: 2.24 (3H, S), 2·31 (3H, s), 5·14 (2H, S), 6·13 (1Η， S)， 6·35 (1Η, s), 7·43 (2Η, d), 7·63 (2Η, d), 10.40 (1H, s).
[實施例16] 4-[2,5-二甲基 _l_(1H_l52,3_ 三唑 _仁基甲基）-；111_吡咯 基]_2-(三氟甲基）苯甲腈 171 319299 200813007
利用已知方法合成的三唑-4-羧酸乙酯（20.2 :…克）、三苯基氯甲烷（40克）、三乙胺（24毫升）與DMF(140 毫升）之混合物於室溫下經授拌20小時。該反應混合物注 入飽和鹽水（100毫升）中，並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙g旨層 再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮獲得無色固 體（52·1克）。领氫化納（6.9克）、氯化舞（15克）、THF(120 毫升）與乙醇（60毫升）之混合物在室溫下經攪拌3〇分鐘， 並於混合物中加入上述反應所得固體（3 5克）並於室溫下授 拌混合物3小時。該反應混合物注入檸檬酸水溶液中，並 以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水沖洗、再以無水 硫酸鎂乾燥並濃縮獲得無色固體（31·〇克）。上述反應所獲 得固體（24.0克）溶於DMF(300毫升），並加入NBS(131克^ 與三苯膦（19.4克），且於室溫下攪拌混合物2小時。該反 應混合物注飽和鹽水（1〇〇毫升）中，以乙酸乙酯萃取。乙酸 乙酯層以飽和鹽水沖洗、再以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘 貝以矽膠官柱層析法（乙酸乙酯_己烷）純化獲得溴甲基二 唑衍生物之混合物（2M克）固體。所得產物為兩種異二: 319299 172 200813007 之混合物且無須進一步純化即可# ， ▲ # 1 J用於下列反應。以3_「4 氰基-3-(三氟曱基）苯基]-2,5-二甲| _ ^基-ΙΗ-吡咯做為材料 與實施例15合成方法1相同方、'表 人 ’可獲得標題化合物。 ^H-NMR (CDC13) 6·12 (1H, s), m), 11·91 (1Η, s)' 2·39 7'60 (1Η, (3Η, d), s)' 5.18 (2Η, s), 7·71 - 7.84 d δ: 2·30 (3Η, 7·42 (1Η, s), s).
[實施例17] 4-(3-氯-4氰基苯基）_3,5-二甲其 嗤-5-基]甲基MHH2-甲腈土小{[3_(三氟甲基）_1H-°比
利用4-(3· 與5-(鐵甲基）-3-(三氟甲基）小三’装=基_1H“比洛_2_甲腈 以與實施例15合成方法！相同 ^_1Η·Π比唾為材料， 卜腿（CDCl3) δ·· 2.20 (3H, s), 2·3〇 (3 付超化口物 7·38 (1H, d), 7·71 (1H, d), 8·5 (3H， S)' 7·23 (1Η, dd), 、丄A s)· [實施例18] 3-(4-氰基苯基）-5-曱基-(三、 甲基）-lH-吡唑-5-基]甲 319299 173 200813007 基口各_2_甲猜
NC
於冰二令部下，在氫化鈉（60%分散油中，〇·〇3克）於 MF(3·0毛升）中之溶液中加入3-(4-氰基苯基）-5-曱基-1Η-吼甲猜（〇·14克）。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘且 將貝施_例^5所描述之h[(苯甲氧基）甲基]_ 5_(溴甲 基）-3_(f氟甲基）_ 1Η-σ比唑與丨_[(苯曱氧基）曱基]（溴曱 基）_5·(二氟曱基> 1H_吡唑之混合物（0.26克）在DMF(1.0 =升）中之洛液加入混合物，並於室溫下攪拌混合物丨小 知。該反應混合物注入冰水中，並以乙酸乙酯萃取。乙酸 乙酉曰層以水與飽和鹽水沖洗、再以無水硫酸鎂乾燥並濃 縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯·己烷）純化，並以己 燒結晶以獲得中間產物（316毫克）晶體。 接著，於冰冷卻下，於上述所得化合物（3〇8毫克）在二 氯甲烷（10宅升）中之溶液中逐滴加入三溴化硼（1 〇 在二 氯甲烷之溶液（2·27毫升），並攪拌混合物丨小時。並將水 與飽和二碳酸鈉水溶液注入該反應溶液中，且混合物分 各。有機層以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。 殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化，並將所得標 319299 174 200813007 題化合物接著以驗性石夕膜瞢 ^ , . s 胗&栓層析法（乙酸乙酯）純化，並 以乙酸乙酯·二異丙醚結晶 工 體。 X侍標題化合物（48毫克）晶
熔點：189-190°C 5·40 (2H, s), 93 (2H, d)· 6.55 (1H, 4-丽 R (DMSO-d6) δ: 2·32 (3H, s), 6·59 (1Η, s), 7·85 (2Hr d) [實施例19] 4-[2,5_二甲基吡唑_5_基甲 腈 基;)-1Η-吼咯-3_基]苯
於冰冷卻下，在4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基比略 _3_羧酸第三丁酯（440毫克）於DMF(l〇毫升）中之溶液中加 入氫化鈉（60%分散油中，98毫克）。將該反應混合物在室 溫下攪拌30分鐘，並加入5_(碘曱基）-1-三苯甲基-1H-吡唑 (〇·73克），將混合物於室溫下攪拌14小時。該反應混合物 注入飽和鹽水，並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層再以無水 硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質溶於TFA(10毫升），並於室溫下 攪拌混合物4小時。在反應混合物中加入乙酸乙酯與二碳 酸鈉水溶液，且混合物分溶。有機層以飽和鹽水沖洗、以 175 319299 200813007 無水硫酸納乾餘並濃縮。殘質以功贩 %貝Μ呀膠官柱層析法（乙酸乙酯 _己燒）純化，並以二乙醚結黑w僅ρ μ _ λ %、σ日日以獲侍標題化合物（12毫克） 晶體。 (2H, (2Hr s), d), ¥歷（CDCl3) δ: 2·28 (3h, s), 2.36 (3h, s), 5·〇9 6·〇3 (1H, S), 6·08 (1H, s), 7·3〇 (1H, s), 7·45 7·51 (1H, d), 7·60 (2 H, ci) · [實施例20] 4-{[3-氰基-4-(4-氰基苯基）-2,5_二甲基—出^比咯β1_基]曱 基} -1Η - °比σ坐-3 _叛酸
在氬氣及冰冷卻下，於4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基-1Η-。比咯-3·甲腈（1.77克）在脫水DMF(24毫升）中之溶液中加入 氫化納（60%分散油中，368毫克），並將該混合物攪拌3〇 分鐘。又，將4-(溴甲基）-1-{[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]曱 基}-111^比唑-3-羧酸乙酯（3.81克，純度：84%)在脫水 DMF(5毫升）中之溶液加入混合物，室溫下攪拌混合物3 小時。該反應混合物注入水中，並以乙酸乙酯萃取。有機 層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以 矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化以獲得4-{[3-氰基 176 319299 200813007 -4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基比咯-1-基]甲基}-1-{[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]甲基}-1Η-吼唑_3_緩酸乙酯（1.86克）， 其為結晶狀粉末。 於‘{[3-氰基_4-(4-氰基苯基）-2,5_二甲基_1Η -σ比嘻-1 - 基]甲基}-1-{[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]甲基}_1Η_吡唑_3_ 羧酸乙酯（1.06克）在THF(9 7毫升）中之溶液中加入1Ν氫 氧化鈉水溶液（6.45亳升）與甲醇（9.7毫升），將混合物在室 溫下攪拌26小時。待蒸餾掉f醇與THF後，殘質以水稀 釋並以1N鹽酸中和（6 45毫升）。以乙酸乙醋萃取後，有 機層再以飽和鹽切洗、以無水硫賴錢並濃縮至乾 態。過結晶狀粉末’卩乙醚沖洗並乾燥以獲得標題化人 物（489毫克）。 ^ ° ^-NMR (DMSO-d6) s〉， 7.29 (1H, s)[實施例21 ] δ· 2·20 (3H, s), 2·35 (3H, s), 7·58 (2Η, d), 7.93 (2Hf d). 5.29 (2Η, 4-{[3-氰基-4-(4-氰其#1、 乂暴本基）-2,5-二曱基-11^吡咯小美1甲 基}-111-吡唑_3-甲醯胺 土
319299 177 200813007 在冰冷卻及攪拌下’於4-{[3-氰基-4_(‘氰基苯 基）-2,5_二甲基-1H-。比咯小基]f基}_出_吡唑_3_叛酸（2^ 宅克）在脫水THF(1.9宅升）中之溶液中加入草酸氯（245毫 克）與DMF(—滴），待反應溫度回溫至室溫，並進一步擾^ 反應混合物2小時。濃縮後，在冰冷卻及攪拌下，再次溶 解於THF之氣酸加入至濃氨水（2·5毫升）與thf(i 25毫升） 的混合溶液中，待反應溫度回溫至室溫，並進一步攪拌反 應混合物3小時。該反應混合物注入水中，並以乙酸乙酯 萃取。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃 縮。殘質以乙酸乙酯-甲醇再結晶而獲得標題化合物（59毫 克）晶體。
Ih-NMR (DMSO - d6) s)，7.2 4 (1H, §) br s), 7·90 (2h, [實施例22] δ: 2·19 (3Η, s)， 2.34 (3Η, s), 5·33 (2Η, 7·33 (1Η， br s)' 7·56 (2Η, d), 7·70 (0·5Η, d), 7·97 (〇·5Η, br s), 13.23 (1Η, br s〉· 4 {[3氰基-4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基_ΐΗ_σ比咯—I基]甲 基}·Ν-甲基比唑曱醯胺
319299 178 200813007 在冰冷卻及攪拌下，於4 甘 斤 {[3-氰基_4-(4_氰基苯 基一甲基_1Η_σ比嘻-1-基]甲其' _ 丞j Τ基卜1Η“比唑冬羧酸（216 宅克）在脫水THF溶液（1.9亳升）中夕、、办 产 毛丌J Τ之/谷液中加入氯化噁唑 基（245毫克）與DMF(—滴），样斤旛、w Λ 、/u 7侍反應溫度回溫至室溫，並進 -步擾拌反應混合物2小時。濃縮後，在冰冷卻及㈣下， 再次溶解於辦之氯酸加入至2M甲胺在而⑽毫升） 中的溶液中’ #反應溫度回溫至室 >盈，並進-步擾拌反應 混合物3小時。該反應混合物注入水中，並以乙酸乙醋萃 取。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。 殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯_己烷）純化，並以乙酸乙 酉曰-曱醇結晶而獲得標題化合物（1 1 $毫克）晶體。
^NMR (DMSO-de) δ: 2.20 (3Η, s) , 2.34 (3H, s)f 2.76 (3H d), 5.35 (2H, s), 7.27 (1H, s), 7.56 (2H, d) , 7.90 (2Hf d) 8.19 (lHf q), 13.22 (lHf br s).
[實施例23] 4-(4-氰基苯基羥曱基）_1Η-σ比唑-4_基]曱基卜2,5_ 二甲基_1Η·υ比略-3_甲腈
將哪氫化納（272毫克）、氯化鈣（400毫克）、THF(14.4 179 319299 200813007 宅升）與乙醇（7·2毫升）之混合物在室溫下授拌分於，並 加入4-{[3-氰基-4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基_1Η_吡咯，丨-美 曱基}-1-{[(2,2-二曱基丙醯基）氧基]曱基}_1Η_吡唑_3_羧酉^ 乙醋（704毫克），在室溫下攪拌混合物13·5小時。該反廣、 混合物注入冰水中且加入1Ν鹽酸（7.2毫升）。混合物以乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水沖洗、再以無水硫酸 鎂乾燥並濃縮。殘質以乙酸乙酯-曱醇結晶而獲得標題化合 物（338毫克）晶體。 4-丽 R (DMSO-d6+TFA) δ: 2·25 (3Η, s), 2·39 (3Η \ η/ s) , 4.50 (2Η, S), 5·ΐ〇 (2Η, s), 7.27 (1Η, s〉， 7.57 (2Η, d), 7·91 (2Η d) . · [實施例24] 4-(4-氰基苯基）-1-{[3-(1-故基-甲基乙基）-1；^-。比峻-4-基]甲 基卜2,5_二甲基-1H-吡咯-3_甲腈
在氬氣及-70°C下，於4_{[3_氰基-4-(4-氰基苯基）-2,5- 二曱基-1H-吼咯-1-基]甲基}-1-{[(2,2-二甲基丙醯基）氧基] 甲基比唑-3-羧酸乙酯（521毫克）在脫水Τηρ(5·21毫 319299 180 200813007 升）中之溶液中加入1M溴化甲基鎂在THF(3.18毫升）中之 溶液。反應混合物於同溫度下置放3〇分鐘，而後在室溫下 放置3小日才。在忒反應混合物中注入飽和氯化铵水溶液， 並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層再以飽和鹽水沖洗、以 無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯 -己烷）純化，析出物再進一步以NH_矽膠（由Fuji Siiysia Chemical Ltd·製造）管柱層析法（乙酸乙酯_己烷）純化，並以 乙酸乙酯-醚再結晶而獲得標題化合物（171毫克）。 (3Η, 7.59 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (9Η, s) , 2.21 (3Η, s), 2.34 s), 5·19 (2Η， s)， u◦一5·3〇 (1Η, & s), 6·76 (ιη, (2Η'⑴’7·92 (2Η'⑴，12.37 (1Η, br s)· [實施例2 5 ] 5 {[3-4_(4-氰基苯基）_2,5_二曱基_1Η-吼咯d•基]甲基卜JR· 吡唑-3-羧酸乙酯
在氬氣及冰冷卻下，於4-(4-氰基苯基）-2,5_二甲基_1Η_ 略3竣酉夂第二丁酉旨（297毫克）在脫水DMF(5毫升）中之 319299 181 200813007 溶液中加入氫化鈉（60%分散油中，44毫克），並將該混合 物攪拌30分鐘。又，將M[(2,2_二甲基丙醯基）氧基]甲 基}-5-(块甲基）-iH_吡唑羧酸乙醋（475毫克）在脫水 DMF(5毫升）中之溶液加入混合物，且在室溫下授拌混合 物1小時。該反應混合物注入水中，並以乙酸乙酯萃取。 有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘 質以石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化而獲得非結晶 形粉末之5-{[3-第三丁氧基羰基-4-(4-氰基苯基）_2,5-二甲 基]比咯 基]甲基卜1-{[(2,2-二甲基丙醯基）氧基]甲 基}-111-吡唑-3-羧酸乙酯（126毫克）。 將硼氫化鈉（74毫克）、氯化鈣（108毫克）、thf(3.9毫 升）與乙醇（1.95毫升）之混合物在室溫下攪拌3〇分鐘，並 加入5-{[3-(第三丁氧基羰基）-4_(ζμ氰基苯基）_2,5_二甲基 _1Η_吼咯-1-基]曱基卜二曱基丙醯基）氧基]甲 基MH-吼唑_3_羧酸乙酯（222毫克），且在室溫下攪拌混合 物20小時。在反應混合物中加入1N鹽酸（195毫升），且 以乙酸乙酯萃取後，乙酸乙酯層以飽和鹽水沖洗、再以無 水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以NH-矽膠管柱層析法（乙酸乙 酯-己烷）純化而獲得5-{[3-(第三丁氧基羰基氰基苯 基）_2,5_二甲基·1Η-吡咯_1_基]甲基沁吡唑_3_羧酸乙酯 (97宅克）與4·(4-氰基苯基）-1_{[3_(羥基甲基）_1Η_吡唑_5_ 基]曱基}_2,5_二曱基-1Η-吡咯-3-羧酸第三丁酯（4〇毫克）， 其為非結晶形粉末。 5-{[3-苐二丁氧基幾基_4_(4-氰基苯基）-2,5_二曱基 319299 182 200813007 -1H-吡咯-1-基]甲基卜m_吡唑_3_鲮酸乙醋（η毫克）溶於 TFA(0.3冑升^並於室溫下授拌混合物3小時。在反應混合 物中加入—氯甲燒與二碳酸納水溶液，且混合物分溶。有 機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸納乾燥並濃縮。殘質 以石夕膠g柱層析法（乙酸乙酯_己烷）純化’且以乙酸乙酯_ 己烷結晶而獲得標題化合物（8毫克）晶體。 ^H-NMR (CDCI3) δ: 1.37 (3Η, t), 2.28 (3Η, s) 4·36 (2Η，q)' 5·1〇 (2Η, s), 6·09 (1Η, s), 7 · 45 (2Η，d), 7·61 (2Η, d)· 2.36 (3Hr 6.49 (1H,
[實施例26] 4-(l-{[3-(羥基曱基）_1Η_σ比唑基]曱基卜2,5_二曱基·ih_ 吡咯-3_基）苯曱腈
4 (4-氰基本基）_1_《[3-(經基甲基）_ιη-π比哇_5_基]甲 基卜2,5-二甲基-1Η-吡咯_3_羧酸第三丁酯（33毫克）溶於 TFA(0.5毫升），並於室溫下攪拌混合物2·5小時。在反應 混合物中加入二氯甲烷與二碳酸鈉水溶液，且混合物分 溶。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。 183 319299 200813007 殘質以NH-矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化，且以 氯甲烧-甲醇結晶而獲得標題化合物毫克）晶體。 H-KIMR (CDC13) δ: 2·25 5.04 (2Η, s), 5.RP .
5 (3H，s), 2·34 (3H, s), 4·68 / 〜 (1H' s), 6·〇6 (1H, s), 7·42
[實施例27] 羥基乙基）_1Η-ϋ比唑基]甲基卜2,5_二甲基 -1H-吡咯_3_基）苯甲腈 土
於4-(4-氰基苯基羥基甲吡唑-5_基]曱 基}_2,5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸第三丁酯（186毫克）在二氯 甲烷（18.3毫升）中之溶液中加入二氧化錳（794毫克），並於 至溫下攪拌混合物22小時。不溶物以矽藻土過濾去除，並 以二氯曱烷沖洗。濃縮濾液及洗液。殘質以矽膠管柱層析 法（乙酸乙酯_己烷）純化而獲得4-(4-氰基苯基）-l-{[3-曱醯 基-1H-吡唑_5_基]曱基}_2,5-二曱基_1H-吡咯_3_羧酸第三 丁酷（90毫克），其為結晶形粉末。 在-7〇°C下’於4_(4_氰基苯基）_1][3_曱醯基_1Η-σ比唑 319299 184 200813007 -5-基]曱基}_2,5-二甲其 11：T L ， 土-1H-。比咯-3-羧酸第三丁酯（79毫克） 在脫水THF(2.9毫升）由+ _、士丄 )中之洛液令加入1M溴化甲基鎂在 THF(0.7毫升）中之溶液。、、四 從/里度回溫至室溫後，混合物於同 溫度下置放30分鐘，而銘+ — _ 而後在至；^下置放〗小時。在該反應 混合物中注入餘和氣化松士、六、六 L化叙水〉合液，並以乙酸乙酯萃取混合 物。有機層再以飽和鹽切洗、以無水硫酸聽燥並濃縮。 殘質以謂管柱層析法（乙酸乙醋_己院）純化而獲得4普 氰基苯基經基乙基）_1Η_π比唾·5_基]甲基卜2,5_二 甲基-1Η-料·3-羧酸第三丁醋（28毫克），其為結晶形粉末。 4·(4_氰基苯基基乙基）_1Η_吡唑I基]甲 基}-2,5-二甲基-1Η-吡咯_3_羧酸第三丁酯（43毫克）溶於 TFA(0.157 ί升）中，並於室溫下擾拌混合物15小時。在 反應混合物中加入二氯甲烷與二碳酸鈉水溶液，且混合物 分溶。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃 縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯_己烷）純化，且以乙 酸乙S旨結晶而獲得標題化合物（15毫克）晶體。 Η-NMR (CDC13〉 δ: 1·52 (3Η, d), 2·28 (3Η, s), 2·36 (3Η, s), 4.96 (lHf q) r 5,04 (2H, s) r 5.82 (1h, s) , 6.07 (1H, s), 7·44 (2H, d)r 7.60 (2H, d)· [實施例28] 5_{[3-(4 -氣基本基）-2,5 - 一甲基-1Η-ϋ比咯-1-基]曱基卜ih_ 吡唑-3-曱腈 319299 185 200813007
於4-(4-氰基苯基甲醯基-1H-吼唑_5-基）甲 基]-2,5-二甲基_1H-吡咯_3_羧酸第三丁酯（138毫克）在 NMP(3·4宅升）中之溶液中加入鹽酸經胺（28.4毫克），且將 該混合物在100°C攪拌2小時。該反應混合物注入水中並 以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水沖洗、再以無水硫酸 鈉乾煉並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯_己烷）純 化而獲得4-(4-氰基苯基）小（{3_[(EH羥基亞胺基）甲 基]-1Η·-比唾_5-基}甲基）_2,5_二甲基_1]9[-吡咯_3_羧酸第三 丁醋（116毫克），其為非結晶形粉末。 在4-(4_氰基苯基;(羥基亞胺基）甲基]_1H_ 比坐5-基}甲基）_2,5-二甲基-1H-吡洛-3-羧酸第三丁酯（83 笔克）在二噁烷（Π·84毫升）中之溶液中加入吡啶（155毫克） 與二聚氯化氰（cyanuric chl〇ride)(1〇9毫克），並於室溫下 授掉混合物2.5小時。沈澱物以過濾去除，並以二噁烷沖 、思液及洗液为；谷於乙酸乙酯-飽和鹽水。有機層以無水 硫酸鈉乾燥並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己 319299 186 200813007 烷）純化而獲得4-(4-氰基苯基）氰基_1H_吡唑_5_基） 甲基]-2,5·一曱基-1H-吡咯_3_羧酸第三丁酯（37毫克），其為 結晶形粉末。 ^… 4_(4_氰基笨基）-i_[(3_氰基唑_5_基）甲基]_2,5_ 一甲基-1Η_吡咯-3-鲮酸第三丁酯（36毫克）溶於tfa(〇139 毫升並於室溫下攪拌混合物丨小時。在反應混合物中加 入一氯甲烷與二碳酸鈉水溶液，且混合物分溶。有機層再 以飽和鹽水冲洗、以無水硫酸納乾燥並濃縮。殘質以石夕膠 吕柱層析法（乙酸乙酯_己烷）純化，且以乙酸乙酯結晶而獲 得標題化合物（9毫克）晶體。 ^H-NMR (CDC13) 6: 2.23 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.15 (2H, s) dH， s)， 7·43 (2H, d), 7·63 (2H, d), β·14 (1H, S), 6.51 1〇·50 (1H, s)· [實施例29] 4-{2,5-一甲基甲基-1H-吡唑_5_基）甲基]-1H-吡咯_3_ 基}苯甲腈
在氬氣及冰冷卻.下，於4_(4_氰基苯基）_2,5_二甲基_iH_ 319299 187 200813007 吡咯-3-羧酸第三丁酯（2〇8毫克）在脫水dmf(5毫升）中之 溶液中加人氫仙（60%分散油中，3G亳克），並將該混合 物授摔30分鐘。又，將3_(破甲基）_4_甲基+三苯甲基_出_ :唑(330亳克)在脫水DMF(5毫升)中之溶液加入混合物， 室溫下攪拌混合物17小時。該反應混合物注入水中，並以 乙酸乙醋萃取。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎮 乾無，濃縮。㈣以石夕膠管柱層析法（乙酸乙酉旨_己烧）純化 而獲得非結晶形粉末之4_(4_氰基苯基）_2,5_二甲基4-((4- 甲基-1-三苯甲基.吼峻_3_基}甲基Mh“比嘻冬叛酸第 三丁酯（392毫克）。 4-(4-氰基苯基）_2,5_二甲基小（{4_甲基三苯甲基 1H比坐3_基}甲基）_1Hn3_叛酸第三丁醋（39〇毫克） 溶於TFA(4.74毫升），並於室溫下㈣混合物4小時。在 μ t· s物中加Λ氯甲院與二碳酸納水溶液，且混合物 分溶。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫_乾燥並濃 縮。殘質以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯-己烷)純化，且以乙 酸乙酯-醚結晶而獲得標題化合物（16毫克）晶體。 2.32 (3Hr s), 7·43 (2H, d), Η-腿（CDC13) δ: 1·94 (3H, s), 2·25 (3H, s) 5·〇3 (2Η, S), 6·07 (1Η, s), 7·3〇 (1Η, % 7.59 (2Hf d).
[實施例30] 1H-吡 4-{5 -乙基_2-曱基甲基“Η-。比唾_3_基）甲基卜 17各-3-基}苯甲腈 319299 188 200813007
在氬氣及冰冷卻下，於4-(4-氰基苯基）-2_乙基-5_甲基 •1H-吡咯羧酸第三丁酯（217毫克）在脫水dmf(5亳升） 中之溶液中加入氫化鈉（60%分散油中，3〇毫克），並將該 混合物攪拌分鐘。又，將3-(碘甲基>4-甲基-1·三苯甲 基-1H-吡唑（330耄克）在脫水thf(5毫升）中之溶液加入混 合物，且在室溫下攪拌混合物17小時。該反應混合物注入 水中’並以乙酸乙酯萃取。有機層再以飽和鹽水沖洗、以 無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以NH•矽膠管柱層析法（乙酸 乙酯-己烷）純化而獲得4-(4-氰基苯基）-2-乙基-5-曱基 • 1((4-甲基-1-二苯甲基-ij^吡唑_3-基}甲基）_1H_吡咯-3_ 羧酸第三丁酯（370毫克），其為非結晶形粉末。 4-(4-氰基本基）-2-乙基-5-甲基_1_({4-甲基-1_三苯甲 基-1H-吡唑-3-基}曱基）-iH-吡咯_3_羧酸第三丁酯（365毫 克）溶於TFA(4.31毫升），並於室溫下攪拌混合物4小時。 在反應混合物中加入二氯甲烷與二碳酸鈉水溶液，且混合 物分溶。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並 濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化，且以 甲醇-趟結晶而獲得標題化合物（8 〇毫克）晶體。 319299 189 200813007 h-NMR (CDC13) δ: 1·26 (3H, t)r 1·93 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2·57 (2H, q), 5·04 (2H, s), 6·09 (H s), 7·29 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7·59 (2H, d)· [實施例31] 3-{[3-(4-鼠基苯基）-2,5-二甲基--111-'7比口各-1-基]曱基}-111- 吼嗤-4-魏酸甲酯
在氬氣下，在4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基-111-°比嘻-3· 羧酸第三丁酯（581毫克）於脫水DMF(15毫升）中之溶液中 加入氫化鈉（60%分散油中，83毫克），並將該混合物於冰 冷卻下攪拌30分鐘。又，將3-(碘甲基）-1-三苯甲基 吡唑·4-羧酸甲酯（1·〇5克）在脫水DMF(35毫升）中之溶液加 入混合物’室溫下攪拌混合物21小時。該反應混合物注入 水中，並以乙酸乙酯萃取。有機層再以飽和鹽水沖洗、以 無水硫酸鎮乾燥並濃縮。殘質以石夕缪管柱層析法（乙奶乙妒 -己烷）純化，並以乙酸乙酯結晶獲得3-{Π 弟三丁氧基羰 基）冰(4-氰基苯基）-2,5-二曱基_1Η-吡咯七基）甲其]工二 苯甲基_1H-吡唑-4-羧酸甲酯（1.11克）晶體。 & 319299 190 200813007 在冰冷卻及攪拌下，於3-{[3_(第三丁氧基羰基）_4_(4_ 氰基苯基）-2,5-二甲基-1H-比咯基）甲基]_丨_三苯甲基 -m·吡唑-4-羧酸甲酯（M克）在二氯甲烷（16·2毫升）中之溶 液中，、將iMITA在二氯甲燒（24·3毫升）中之溶液分三次加 入’並於同溫度下撥拌混合物4小時。在反應混合物中加 入二氯甲烷與二碳酸鈉水溶液，且混合物分溶。有機層再 以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘質以矽膠 官柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化而獲得3-{[3-(第三丁氧 基羰基）-4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基_1Η_σ比咯基]甲基卜 1Η-吡唑-4-羧酸甲酯（598毫克），其為非結晶形粉末。 3_{[3-(第三丁氧基羰基>4_(‘氰基苯基>2,5_二曱基 _1Η_ϋ比17各_1-基]甲基}· 1Η-吡唑-4-羧酸曱酯（541毫克）溶於 TFA(〇·96毫升），並於室溫下攪拌混合物2小時。在反應 奶合物甲加入乙酸乙酯與二碳酸鈉水溶液，且混合物分 /谷。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。 、殘質以石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化，且以曱醇結 晶而獲得標題化合物（300毫克）晶體。 H NMR (CDC13) δ: 2.22 (3Η, s), 2.29 (3H, s), 3.90 (3Hf s), 5·37 _ s)， 6·13 (1H, s), 7·45 (2H, d), 7·61 (2H, d)r 9·86 (1H, br s).
[實施例32] 4_(1_{[4_(經基甲基）_1Η-π比唑-3-基]曱基}-2,5-二甲基_ih- 吡咯-3-基）苯曱腈 191 319299 200813007
將硼氫化鈉（170毫克）、氯化鈣（252亳克）、THF(9毫 升）與乙醇（4.5毫升）之混合物在室溫下攪拌30分鐘，並於 混合物中加入3-{[3-(4 -鼠基本基）-2,5-二甲基比略_ 基]曱基比峻-4-援酸曱酯（1〇〇毫克）並於室溫下擾拌 混合物5天。該反應混合物注入冰水中，加入1N鹽酸（4.5 毫升），且以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水沖洗、 再以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸 乙醋-己烧）純化而獲得標題化合物（4毫克），其為結晶狀粉 末。 h-NMR (CDC13) δ: 2·26 (3H, s), 2·32 (3H, s), 4.43 (2H, s), 5·17 (2Η, s〉， 6·11 (1Η, s), 7.44 (2Η, d), 7·53 (.1Η, s), 7· 61 (2Η, d)· [實施例33] 3_{[3-(4-氰基苯基）-2,5_二曱基_111_吼咯-1-基]曱基}_111- 口比唾-4-甲腈 192 319299 200813007
N 在氬氣及冰冷卻下，在4_(4_氰基苯基）-2,5-二曱基_111-吸嘻-3-竣酸第三丁酯（462毫克）於脫水dmf(11.7毫升）中 之洛液中加入氫化鈉（60%分散油中，66毫克），並將該混 合物攪拌30分鐘。又，將3·(碘甲基>卜三苯甲基吡唑 -4-甲腈（817毫克）在脫水DMF(15毫升）中之溶液加入混合 物’且在室溫下攪拌混合物4小時。該反應混合物注入水 中，並以乙酸乙酯萃取。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無 水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯· 己烷）純化，並以乙酸乙酯結晶獲得4-(4-氰基苯基）_卜（《4_ 氰基-1-三苯曱基-1H-吡唑-3-基}甲基）-2,5_二甲基吡 咯-3-羧酸第三丁酯（1·〇克）晶體。 在冰冷卻及攪拌下，於‘(4-氰基苯基氰基el_ 三苯甲基U比唑|基} f基）_2,5_二甲基吼咯冬羧 酸第三丁酯（1.0克）在二氯甲烷（15·5毫升）中之溶液中，將 1MTFA在二氯甲烷（23·25毫升）中之溶液分三次加入，並 於同溫度下騎混合物4小時。在反應混合物中加入二氣 甲烷與二碳酸納水溶液，且混合物分溶。有機層再以飽和 319299 193 200813007 鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘質以矽膠管桎層 析法（乙酸乙酯-己焼）純化，並以乙酸乙酯·己烧結晶而獲得 4-(4_氰基苯基）小[(4_氰基-1H-吼唑-3-基）甲基]-2,5-二甲 基-1Η_吡咯-3_羧酸第三丁酯（231毫克）晶體。 4-(4_氰基苯基）小[(4_氰基比唑-3_基）曱基]_2,5_ 二甲基-1H·吡咯_3_羧酸第三丁酯（230毫克）溶於TFA(〇.66 宅升）’並於室溫下攪拌混合物1 ·5小時。在反應混合物中 加入乙酸乙酯與二碳酸鈉水溶液，且混合物分溶。有機層 ，再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘質以秒 膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化，且以二氯甲烷-甲醇結 晶而獲得標題化合物（113毫克）晶體。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.28 (3Η, s) , 2.36 (3Η, s) , 5.18 (2Η, s), 6·11 (1Η, s), 7·43 (2Η, d), 7·60 (2Η, d), 7·94 (1Η, s)f 1〇·32 (1H, br s)· [實施例34] 3-{[3-(4-氰基苯基）_5_乙基_2-甲基]Η- π比嘻小基]甲 基}-111-°比嗅-5-曱腈
319299 194 200813007 在氬氣及冰冷卻下，於‘(仁氰基苯基乙基甲基 m比咯羧酸第三丁酯（1·55克）在脫水〇MF(37.5毫升） 中之’合液中加入氫化鈉（60%分散油中，220毫克），並將該 /匕合物攪拌30分鐘。又，將3-(碘甲基）_1_三苯甲基-1H_ 吡唑甲腈（2.66克）在脫水dmf(i5毫升）中之溶液加入混 合物、，室溫下攪拌混合物14小時。該反應混合物注入水 中並以乙酸乙酯萃取。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無 水硫酸鎂乾燥並濃縮。將乙酸乙酯與醚加入殘質並精煉晶 體，接著過濾，以醚沖洗，且進一步乾燥以獲得4_(4_氰基 笨基）-1-({5-氰基-1_三苯曱基-1^^比唑-3_基}甲基）_2_乙基 -5_甲基-111_吡咯·3_羧酸第三丁酯（2·78克）晶體。 在冰冷卻及攪拌下，於4-(4-氰基苯基）-ΐ-({5-氰基_1_ 三苯甲基_1Η-α比唾-3-基}甲基>2_乙基-5_曱基^沁吡咯_3_ 羧酸第三丁酯（987毫克）在二氯曱烷（15毫升）中之溶液 中，將1MTFA在二氯曱烷中之溶液（22·5毫升）分三次加 入，並於同溫度下攪拌混合物2·5小時。在反應混合物中 加入一氣甲烧與二碳酸納水溶液，且混合物分溶。有機層 再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘質以矽 膠管柱層析法（乙酸乙醋·己烧）純化，並以乙酸乙酯結晶而 獲得4-(4-氰基苯基）小[(5_氰基-1Η-吡唑-3-基）曱基]_2_乙 基-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸第三丁酯（422毫克）晶體。 將4_(4_乱基苯基）-1_[(5 -氰基- 比嗤_3_基）甲基卜2_ 乙基-5-甲基-1Η-吡咯-3-羧酸第三丁酯（323毫克）在乙酸乙 酯之4Ν氯化氫（7.78毫升）中之丨容液於室溫下授拌4·5小 319299 195 200813007 日守。反應混合物注入飽和二碳酸鈉水溶液中，中和並利用 乙酉欠乙S曰卞取有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水琉酸納 乾燥並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯-己烷)純 化，及以乙醇結晶而獲得標題化合物（75毫克）晶體。
熔點；159-160°C & 麵（CDCl3〉δ: !·27 (3H, t), 2·29 (3h, s), 2·53 ⑶，⑴， 5·15 (2Η，s)’6.15 UHf s)，6.51 (1H, s),入45 ⑶，⑴， 7.63 (2Η, d)f 10.02 (1H, br S). ’ [實施例35] 4-(4-氰基本基）-2,5_二甲比唾基甲基）_^^吼 咯-3-甲腈 1
N
NH 使用自參考貫施例52獲得之化合物（1·1()克）、氣化鋼 (60%分散油中，〇·2〇克）與4-(4_氰基苯基）-2,5_二曱基-1Η_ 吡咯-3-甲腈（0·66克），執行與實施例丨相同之反應與純化 操作而獲得4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基-ΐγι:苯曱美 -1Η-ϋ比σ坐_4_基曱基）-11^-1?比略_3 -甲猜（〇·51克），盆為無色非 結晶形固體。 319299 196 200813007 利用所得固體（0·51克），實施與實施例〗相同之反應 與純化操作而獲得標題化合物（〇·24克），其為無色晶體/ H-NMR (CDC13) δ: 2.28 (3Η, s), 2.44 (3Η, s), 5.01 (2η 人 37 (2Η, s), 7·49 (2Η, d), 7·69 ((2Ή,⑴· [實施例36] 4_(4-氰基苯基）_2,5_二甲基_甲基-m_吡唑基）甲 基]_1H-吡嘻-3-甲腈
NC
利用實施例35獲得之化合物〇33毫克），執行與實施 例2相同之反應與純化操作而得到標題化合物⑴3毫 克）’其為無色晶體。 3·88 (3H, s), 7·50 (2H, d), ^NMR (CDCI3) δ: 2.28 (3Η, s) f 2.44 (3Hr 4·95 (2H, s), 7·07 (1H, s), 7·3〇 (1^ s) 7·7〇 (2H, d)· [實施例37] 4_(4-氧基苯基）-2,5_二甲基_1_(『3 丞丄二亂甲基）-1H-吡唑-4 基]甲基}_1H-吡咯-3_曱腈 319299 197 200813007
NC 使用自參考實施例56獲得之化合物（ι·41克）、氫化鈉 (60%分散油中，014克）與4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基·1Η-吡咯-3-甲腈（〇·66克），執行與實施例1相同之反應與純化 操作而得到第4-(4-氰基苯基）_2,5_二甲基三氟甲 基>1-二苯甲基_1H-吡唑-4-基]曱基比咯-3 -曱腈（1.69 克），其為無色晶體。 利用4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基_；μ{[3-(三氟曱基）-1_ 三苯曱基-1H-吡唑-4-基]甲基}_1H_吡咯曱腈（1·64克）， 執行與實施例1相同之反應舆純化操作而得到標題化合物 (〇·75克），其為無色晶體。 H-tiMR (CDCI3) δ: 2·24 (3Hr s)f 2·40 (3Hf s), 5·08 (2Hr s)r 6.95 (1H, s), 7.50 (2H, d) r 7.71 (2h, f χ〇.43 (1H, brs).
[實施例38] 4-[2-曱基-1_(1H_1，2,3-三唑-4-基甲基>5_(三氟甲基>1H-吡咯-3-基]苯甲腈 319299 198 200813007
在冰冷卻下，於4-[2-曱基_5-(三氟曱基）_ 1H_吡咯_3_ 基]苯甲腈（284毫克）在DMF(10毫升）中之溶液中加入氫 化鈉（60%分散油中，68毫克）。將該反應混合物在室溫下 攪拌30分鐘後，將依實施例16所述方法合成之溴甲基三 唑衍生物之混合物（550毫克）加入混合物，並於室溫下攪拌 混合物14小時。該反應混合物注入飽和鹽水中，並以乙酸 乙醋萃取。乙酸乙酯層再以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質 溶於曱醇（5毫升）與THF(5毫升），並加入對甲苯磺酸單水 合物（0.43克），並於60°C下攪拌混合物2小時。在反應混 合物中加入乙酸乙酯與二碳酸鈉水溶液，且混合物分溶。 有機層以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘質 以石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化，且以二乙醚結晶 而獲得標題化合物（290毫克）晶體。 'H-NMR (CDCls) δ: 2.40 (3Η, s), 5.34 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7·43 (2H, d), 7·52 (1H, s), 7·66 (2H, d), 11·81 (1H, s)· [實施例39] 4_(2,5-二甲基-1-{[5-(三氟甲基）_1私口比唾-4-基]甲基}_111- 199 319299 200813007 °比咯-3-基）苯曱腈
於冰冷卻下，於3-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基_1Η·α比咯 (86毫克）在DMF(10毫升）中之溶液中加人氯化納⑽％分 放油中，26宅克）。將該反應混合物在室溫下擾拌3〇分鐘 後，將4-(碘甲基）_5-(三氟甲基）三苯甲基-1H_吡唑（〇 21 克）加入，並於室温下攪拌混合物14小時。該反應混合物 注入飽和鹽水中，並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層再以無 水硫酸鎂乾燥並濃縮 '殘質溶於甲醇（1〇毫升）與thf(i〇 笔升）’並加入對甲苯石黃酸單水合物（〇.丨7克），並於6〇艽下 攪拌混合物2小時。在反應混合物中加入乙酸乙酯與二碳 酸鈉水溶液，且混合物分溶。有機層以飽和鹽水沖洗、以 無水硫酸納乾燥並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯 -己烷）純化，且以二乙醚結晶以獲得標題化合物（32毫克） 319299 200 200813007 ^-NMR (CDCI3) δ: 2.21 (3H, s), 2.30 (3H, s) , 5.03 (2Hr s), 6.10 (lHr s), 6.88 (1H, s) , 7.45 (2H, d) , 7.63 (2H, d), 10· 64 (1H, s) · ' [實施例40] 3-(4-氰基苯基）-5-甲基-1-(111-1，2,3-三唑-4-基曱基）-111-口比 咯-2-甲腈
利用3-(4 -鼠基苯基）-5 -曱基- 2-甲猜與貫施例 16所述之溴曱基三唑衍生物之混合物為材料，以與實施例 39相同之方法而獲得標題化合物。 4-丽R (CDC13) δ: 2.42 (3Η, s), 5.36 (2H, s) , 6.27 (1H, s), 7.66 - 7·71 (2H, m), 7·72 - 7.77 (3H, m)_ [實施例41] 4 - (4 _ 鼠基苯基）_ 5 -曱基 _1-(1H_1，2,3_ 二 12坐-4 _ 基曱基）· 1Η -σ比 咯-2-甲猜 201 319299 200813007
N 利用4-(4-氰基苯基）_5•曱基比來9 谷甲腈與實施例 16所述之溴甲基三唑衍生物之混合物為枒 々何料，以與實施例 3 9相同之方法而獲得標題化合物。 XH-NMR (CDC13) δ: 2.48 (3Η, s), 5.39 (2Η, Λ 6 · 94 (1Η, s) Λ 7·41 (2H， d)， 7·68 (2H, d), 7·76 (1H, s), 1Ί … ·97 (1Η, s).
[實施例42] 4-(4-氰基苯基）-5-曱基-1-(ιΗ-12,3-二 4 4 # —基甲基）_1H^tb 咯-3-甲腈
N Η 利用4-(4-氰基苯基）_5_甲基-ΙΗ-口比口夂1 m 士 、 一 此咯·3-甲腈與實施例 16所述之溴、甲基三飾生物之混合物為材料，以與實施例 319299 202 200813007 39相同之方法而獲得標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 2.30 (3Η, s) , 5.34 (2Η, s), 7.56 (2Η, d), 7·82 (1H, s), 7·92 (2H, d)A 15·12 (1H, s).
[實施例43] 4-[2,5_二曱基-1-(1H-1，2,3_ 三唑-4-基甲基）-1Η-吡咯-3-基] 苯甲腈
利用3-(4-氰基苯基）-2,5-二曱基-1H-吡咯與實施例16 所述之溴甲基三唆衍生物之混合物為材料，以與實施例3 9 相同之方法而獲得標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 2.23 (3Η, s) , 2.31 (3Η, s), 5.14 (2Η, s), 6·13 (1H, s), 6·35 (1H, s)r 7·44 (2H, d〉，7·63 (2H, d), 10.54 (1H, s).
[實施例44] 4-[5_ 乙基-2-甲基-1-(111_1，2,3-三唑-4-基甲基）-111-吡咯-3_ 基]苯曱腈 203 319299 200813007
於室溫下’在4-(4 -氣基本基）-"5_乙基-2-甲基- ΐΗ-σ比洛 (200毫克）與DMF(4毫升）之混合物中加入氳化納（6〇%分 散油中，57毫克）。攪拌反應混合物10分鐘後，加入4_(漠 曱基）-N_三苯曱基_111_1，2,3-三唑（461毫克）且在室溫下擾 拌混合物3 0分鐘。該反應混合物注入飽和鹽水中，並以乙 酸乙酯萃取後，有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉 乾燥並濃縮。殘質以發膠管柱層析法（乙酸乙g旨-己烧）純化 以獲得油狀物。 將油狀物、對甲苯磺酸單水合物（272毫克）、THF(4 毫升）與甲醇（4毫升）之混合物於6(rC下攪拌ι ·5小時。反 應混合物放 >尽至室溫，倒入飽和二碳酸納水溶液中，且以 乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和二碳酸納水溶液與飽和 鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘質以矽膠管柱層 析法（乙酸乙酯-己烷）純化而獲得標題化合物（45毫克）固 體。 Η-NMR (CDC13) δ: 1·26 (3Η, t), 2·36 (3Η, s), 2.61 (2Η, q), 5·19 (2Hr s)， 6·09 (1Η, s), 7·38 (1Η, s), 7·43_7·46 (2Η,爪）， 204 319299 200813007 7.58-7.62 (2H, m), 12·6-13·6 (1H, br s)· [實施例45] 基）各-3- 4-[2-甲基-5-丙基-二唾 基甲 基]苯曱腈
於室溫下，在4-(4-氰基苯基2-曱其ς ^ ， 丞丙基_ΐΗ_σ比口各 (50毫克消DMF(1 *升）之混合物中加入氯化納（6〇%分 散油中，13毫克）。攪拌反應混合物10分鐘後，加入4_(溴 甲基叫三苯曱基-⑴山以王峻⑼毫克迠在室溫下攪拌 混合物1小時。該反應混合物注入飽和鹽水中，並以乙酸 乙酉S萃取。有機層再以餘和鹽水沖洗、以無水硫酸納乾燥 並濃縮。殘質以石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烧)純化以獲 得油狀物。 將油狀物、對甲苯磺酸單水合物（64毫克）、THF(1毫 升）與曱醇（1毫升）之混合物於6(TC下攪拌2小時。反應混 合物放涼至室溫，倒入飽和二碳酸納水溶液中，且以乙酸 乙酯萃取。有機層依序以飽和二碳酸水鈉溶液與飽和鹽水 沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法 205 319299 200813007 (乙酸乙酯-己烷）純化而獲得標題化合物（45毫克），其為非 結晶形。 π 'H-NMR (CDCls) δ: 1.00 (3Η, t)； 1.66 (2H, sextet), 2.35 s), 2.56 (2H, t) r 5.19 (2Hf s), 6.09 (1H, s), 7.36 (iH^ s) 7·43-7.46 (2H, m), 7·59-7·62 (2H, m)· [實施例46]
4-[5_環丙基_2_曱基_1-(ιη-1，2,3-三唑-4-基甲基）_1Ή -3-基]苯曱腈 U
NC
ν,ν,νη 於冰冷卻下，於氫化鈉（60%分散油中，0〇8克）在 DMF(8毫升）中之溶液中加入4-(5_環丙基_2_甲基比略 _3_基）苯甲腈（〇·35克）。將該反應混合物在室溫下攪拌％ 分鐘’並將4-(溴甲基）_Ν-三苯甲基— 三唑（ο·6?克） 加入，且在至溫下攪拌混合物1小時。該反應混合物注入 冰水中’並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層再以水與飽和鹽 水沖洗’以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。所得殘質溶於THF-甲醇混合溶液（1 : 1，4·〇毫升），並加入對甲苯磺酸（tosylic acid)單水合物（0·6克）且於6〇〇c下攪拌混合物1小時。以 減壓蒸餾去除反應溶液之溶劑後，殘質以乙酸乙酯豨釋， 206 319299 200813007 以飽和二碳酸納水溶液與飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎮乾 燥並濃縮。殘質以卿管柱層析法（乙酸乙g|_己烧）純化， 並以二異丙醚_己烧結晶而獲得標題化合物（226毫克）晶 δ: 〇.60-0.65 (2H r m) ,0· 83-0· 89 (2H, m), m)， 2.36 (3H, s), 5.37 (2H, s), 5.99 (1H, s) 7.42 (2H, d) , 7 .60 (2h d), 12.02 (1H, br s) · 以與實施例4 6相同之方法得到下列化合物 [實施例47] 4-[5-曱基-1-(1H-1，2,3-三唑-4、基 吡咯-3-基]苯曱腈 曱基）-2_(三氟甲基）β1Η_
NC
Η h-NMR (CDC13) δ: 2·33 (3Η, s), 5,33 \ f ▽·43 (2Η, c〇, 7·52 (1Η, d), 7·63 d) [實施例48] s)f 5·99 (iH, s), 11.91 (lHf br s). 4-[2-乙基-5-甲基-1-(111-1，2,3-三 基]苯曱腈 嗅-4-基曱基）-ιη-π比洛_3_ 319299 207 200813007
NC
Η s), 2·74 (2H, q), s), 7.45 (2H, d), 4-NMR (CDC13) δ: 1·20 (3H, t), 2.24 (3H, 5·19 (2H, s), 6_1〇 （1H, s), 7·35 (1H, 7·62 (2H, d), 12·05 (1H, br s)· [實施例49] 4-基曱基）-lH-吡咯
4-[2-曱醯基-5-曱基-1-(1H-1，2,3-三唑· -3-基]苯曱猜 NC
0 V
\N Η s) , 6.16 (1H, s), ),9·50 (1H, s), ^-NMR (CDC13) δ: 2.50 (3H, s) , 5.72 (2H, 7.49 (2H, d), 7·69 (2H, d), 7.7 6 (1H, 12.27 (1H, br s).
[實施例50] 1H-吡咯-3-基]苯曱 4-[5-曱基-1-(1H_1，2,3-三唑-4_基曱基） 腈 208 319299 200813007
\N
H ^-NMR (DMSO~d6) δ: 2.32 (3H, S) 、，6· 29 (iHr 7·68 (2H, d), 7.78 (in, s). ‘唑-4_基曱基）_4_(三氟曱 s), 7·41 (2H, d), 7·61 (2H, d), [實施例51] 4_[2,5-二甲基-1-(1H，1，2,3-三 基）·1Η_吼咯-3_基]苯曱腈
於冰冷卻下，在4-(4-碘二曱基_1H_吡咯_3_美）苯 甲腈（250毫克）於DMF(5毫升）中之溶液中加入氫化二（6〇 /刀政油中，28耄克）。將該反應混合物在室溫下攪拌3〇 ，鐘且將實施例8所述之溴甲基三唾衍生物的混合物⑽ 么克）加入’並在至溫下攪拌混合物*小時。該反應混合物 209 319299 200813007 注入飽和鹽水中，並以乙酸乙酉旨萃取。乙酸乙醋層再以無 水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法⑺酸乙酯_ 己烷）純化以獲得4-{4-碘-2,5-二曱基〈-[(^三苯甲基 •出-1，2,3-三唑_4_基）曱基]_1Η_Π比嘻|基}苯曱腈（糊毫克 固體。 將4_{4·碘二甲基^^^三苯曱基三唑 ^基）甲基HH』比洛-3-基}苯曱腈（343毫克）、象石黃酸基（二 氟）乙酸曱酯（302毫克）與碘化銅⑴（111亳克）之混合物在 Π 80t：攪拌14小時。在反應混合物中加入乙酸乙酯與二碳酸 鈉水溶液，且混合物分溶。有機層以飽和鹽水沖洗、以無 水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯· 己烷）純化，且以二乙醚結晶以獲得4-{2,5-二曱基_4_(三氟 曱基）-1-[(1-三苯曱基-1H-1,2,3_三唑-4-基）甲基]_1H_吡咯 -3-基}苯曱腈（130毫克）固體 4_{2,5_二甲基-4-(三氟甲基）-1-[(1_三苯甲基_1H-1，2, 3-三唑-4-基）曱基]_ih-吡咯-3-基}苯曱腈（130.0毫克）溶於 甲醇（2耄升）與THF(2毫升），且加入鹽酸吼啶（51毫克）， 並於60 C下授拌混合物2小時。在反應混合物中加入乙酸 乙酉曰與一奴酸納水溶液，且混合物分溶。有機層以飽和鹽 水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘質以矽膠管柱層析 法（乙酸乙酯·己烧）純化，並以二乙轉結晶以獲得標題化合 物（51毫克）晶體。 化 一 NMR (CDC13) δ: 2·14 (3H, s), 2·42 (3H, s), 5·19 (2H, s), 7·36 (2Η, d), 7·47 (1Η, s), 7·64 (2 Η, d), 11·85 (1Η, s)· 210 319299 200813007 [實施例52] 4-(2,5-二曱基小{[5-(三氟i f基）-；111义2,3'三唑|基]甲 基卜1H·吼咯_3_基）苯甲腈 土
於冰冷卻下，於4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基比咯 -3-羧酸苯甲酯（600毫克）在DMF(10毫升）中之溶液中加入 氳化鈉（60%分散油中，1〇〇毫克）。將該反應混合物在室溫 下攪拌30分鐘，並加入4-(溴甲基）-1-(4-曱氧基苯甲 基）-5-(二氟甲基）-1；^；-1，2,3-三峻（0.64克），且在室溫下攪;拌 混合物14小時。該反應混合物注入飽和鹽水中，並以乙酸 乙酯萃取。乙酸乙酯層再以無水硫酸鎮乾燥並濃縮。殘質 以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化以獲得4_(扣氰基 苯基曱氧基苯甲基）-5-(三氟曱基）-m-l，2,3-三 唑-4-基]甲基卜2,5-二曱基-1H-吡咯-3-羧酸苯甲酯（599毫 克）固體。 4-(4-氰基苯基甲氧基苯甲基）_5_(三氟甲 基）-1H-1，2,3-三u坐-4-基]甲基}-2,5_二曱基-1Η-σ比口各-3-叛酸 211 319299 200813007 本甲S旨（350毫克）;谷於TFA(3宅升）且於60°C下擾掉混合物 3小時。在反應混合物中加入乙酸乙酷與二碳酸納水溶 液，且混合物分溶。有機層以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸 鈉乾燥並濃縮。殘質溶於曱醇且加入鈀碳（〇·〗克）及在氫氣 下室溫攪拌混合物3小時。以過濾移除不溶物並濃縮後， 殘質溶於TFA(3毫升），且在室溫下攪拌混合物1小時。在 反應混合物中加入乙酸乙酯與二碳酸鈉水溶液，且混合物 分溶。有機層以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。 Γ殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯·己烷）純化，並以二乙_ 結晶以獲得標題化合物（56毫克）晶體。 4-腿（CDC13) δ: 2.25 (3H, S), 2_32 (3H, S), 5·22 (2H, s), 6·13 (1H， s)r 7·45 (2Hf d), 7·61 (2H, d), 1ΐ·97 (1H, s)· [實施例53] 4-(4-氰基苯基） 2,5-二曱基^-{[卜(三氟甲基）“Η」，〗，、： 嗤·4-基]曱基}-iH_口比嘻-3 -曱腈
於冰β σρ下’在4-(4-氰基苯基）_ 2,5_二甲基-lH-吼嘻 212 319299 200813007 -3-甲腈（250 €克）於DMF(3毫升）中之溶液中加入氨化納 (60%分散油中，68毫克）。將該反應混合物在室溫下攪拌 30分鐘後，將4-(溴甲基）_ι<4-甲氧基苯甲基三氟甲 基）-1Η-1，2,3-二唑（0.21克）加入，並在室溫下攪拌混合物 14小時。該反應混合物注入飽和鹽水中，並以乙酸乙酯萃 取。乙酸乙酯層再以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質溶於 TFA(3宅升）且於60 C下攪拌混合物3小時。在反應混合物 中加入乙酸乙酯與二碳酸鈉水溶液，且混合物分溶。有機 層以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘質以石夕 膠ί柱層析法（乙酸乙酯-己烧）純化，並以二乙醚結晶以獲 得標題化合物（357毫克）晶體。 ^-NMR (CDC13) δ· 2 。 3’ …2·26 (3H, s), 2.44 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.70 (2Hf d), 12.53 (1H, s). · [實施例54] 4-(4-氰基苯基）_ 2,5-二曱基 基）-1Η-吡咯-3-甲腈
將1H-1，2,4-三唑-5-羧酸乙酯（4.00克）、三苯基氯曱烷 213 319299 200813007 (8.77克）、三乙胺（5·2毫升）與DMF(30毫升）之混合物於室 溫下攪拌14小時。該反應混合物注入飽和鹽水（1 〇〇毫升） 中，並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水沖洗、以 無水硫酸鎂乾燥濃縮而獲得中間產物WiOjO克）。將硼氫 化鈉（2.06克）、氯化鈣（4.52克）、THF(80毫升）與乙醇（40 毫升）之混合物於室溫下攪拌3小時。中間產物i G0.02克） 加至混合物且在室溫下攪拌混合物3小時。該反應混合物 注入檸檬酸水溶液，並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽 和鹽水沖洗、再以無水硫酸鎂乾燥並濃縮而獲得中間產物 2(8.61克）。所得中間產物2(2 〇5克）溶於二氯甲烷毫 升），並加入甲磺醯氯（〇·56毫升）與三乙胺（us毫升），於 室溫下攪拌混合物14小時。該反應混合物注飽和鹽水（1〇〇 耄升）’以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水沖洗、再 以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質溶於丙酮（2〇毫升）且加入 破化納（U0克），於室溫下授拌混合物2小時。該反應混 合物注飽和鹽水（100毫升）中，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯 層以飽和鹽水沖洗、再以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以 二乙醚結晶而獲得蛾甲基三唾衍生物(0·94克）固體。該產 物為兩種異構物之混合物，且無須進一步純化即可用：下 列反應。以上述蛾甲基三唾街生物肖心⑷氮I苯基 一甲基-1Η-吡咯·3-甲腈為起始材料並以鹽酸吡啶為酸，以 與只鉍例39相同方法而得到標題化合物。 lH· (CDCl3) δ·· 2·33 (机 S), 2·48 (3H, s), 5·25 (2H, s), 7.53 (2Η, d)f 7.90 (2Η, d), 8.47 (1Η, 5), 14.05 (1， s) 319299 214 200813007 [實施例55] 4-[2,5-二甲基-1-(111-1，2,3-三唑-4-基甲基）-11^吡咯-3_基] 苯曱腈
將1H-四唑-5_羧酸乙酯鈉鹽（5·28克）、三苯基氯甲烷 (8.97克）與DMF(30毫升）之混合物於室溫下攪拌14小時。 該反應混合物注入飽和鹽水（100毫升）中，並以乙酸乙酷萃 取。乙酸乙酯層以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃 縮而獲得1-三苯曱基_1H-四唑-5-羧酸乙酯（ι〇·15克）。將 硼氫化鈉（1.89克）、氯化鈣（4.15克）、THF(80毫升）與乙醇 (40毫升）之混合物於室溫下攪拌30分鐘。1-三苯甲基_ih_ 四唑-5-羧酸乙酯（9·58克）加入混合物中並於室溫下攪拌混 合物3小時。該反應混合物注入檸檬酸水溶液，並以乙酸 乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水沖洗、再以無水硫酸鎂 乾燥並濃縮而獲得（1-三苯甲基]Η-四σ坐-5_基）甲醇（7·76 克）。所得（1-三苯甲基_1Η-四唑-5-基）甲醇（2·06克）溶於二 氯曱烷（20亳升），並加入甲磺醯氯（〇 56毫升）與三乙胺 (1·25宅升），且於室溫下攪拌混合物14小時。該反應混合 215 319299 200813007 物注飽和鹽水（100毫升）中，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層 以飽和鹽水沖洗、再以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質溶於 丙酮（20宅升）且加入碘化鈉（1·8〇克），於室溫下攪拌混合 物2小日$。該反應混合物注入飽和鹽水（1⑻毫升）中，以乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水沖洗、再以無水硫酸 鎂乾燥並濃縮。殘質以二乙醚結晶而獲得5气碘甲基卜三 苯甲基_111_四唾（2.25克）固體。以上述反應所獲得的孚(峨 甲基）-1_三苯甲基-1Η_四唑與4-(4-氰基苯基）· 2,5-二甲基 _1H-吡咯-3-甲腈為材料並以鹽酸吡啶為酸，以與實施例39 相同方法而得到標題化合物。 、 W (CDC13) δ: 2.27 (3Η, s), 2.45 (3H, s) , 5.59 (2H, s)f 7·55 (2H, d), 7·92 (2H, d). ’ [實施例56] 4-(4-氰基苯基）·2,5-二甲基·^[4-(三氟甲*h，3_噻唑_2_ 基]曱基}-111-11比略-3 -甲腈
將2-[3-氰基_4-(4-氰基苯基）·2,5_二甲基_ΐΗ_σ比嘻小 基]乙胺（1.5克）與3-演- 三氟丙酮（〇·79毫升）於乙 319299 216 200813007 腈（30毫升）中之溶液於80t下攪拌丨小時。反應混合物加 入飽和鹽水中，並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以無水硫 酸鎮乾知並》辰縮。殘質以石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯-己燒）
純化，並以二乙醚結晶而獲得標題化合物（355毫克）晶體。 熔點：180-182°C 丄Η 匪（CDCl3) δ: 2·32 (3H, s), 2·49 (3h, s), I% (2h, s), 7·31 (2H， d〉， 7·72 (2H, d), 7.79 (1H, s)· [實施例57] 2-{[3-氰基-4-(4-氰基苯基）-2,5_二甲基_m•吼咯•基]甲 基}-1，3-嗟嗤-4-甲酸胺
在冰冷卻下，於自2_[3-氰基_4_(4_氰基苯基）_2,5_二曱 基_1Η·吼略小基]乙硫醯胺與溴丙酮酸以與實施例56相 方法製備所得的2·{[3-氰基邻.氮基苯基）_2,5_二甲基 •1Η令各」基]曱基}_u_嗟唾_4_羧酸⑼〇毫克）、([〇 毫升）與DMF(2滴)之混合物中加入草酿氯（〇 43毫升），且 在室溫下授拌混合物3〇分鐘。在冰冷卻下，將反應混合物 、滴加至氨水(10笔升)且於室溫下攪拌混合物2小時。乙 酸乙醋與飽和鹽水加至該反應混合物，且混合物分溶。有 319299 217 200813007 機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘質 以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化，並以乙酸乙酯結 晶以獲得標題化合物（25 5毫克）晶體 歷（CDCl3) δ: 2·32 (3H, s), 2·5〇 (3H, s), 5·% (2h, s), 5.78 (1H, s), 7.01 (in, s) f 7.51 (2H, d) , 7.72 (2H, d), 8.16 (1H, s).
[實施例58] 2-{[3-氰基-4-(4-氰基苯基）_2,5-二曱基_ιη-π比咯-i-基]甲 基}-1，3-嗟嗤-5-曱醯胺
將2-[3-氰基-4-(4氰基苯基）-2,5-二曱基-1H-口比咯_1_ 基]乙硫醯胺（1.00克）、1-氯_1-(乙氧基羰基）_2-酮基乙烷 化卸（potassium 1 - chioro_ 1 - (ethoxycarbonyl)_2-ox。ethanide) (〇·68克）與乙酸（0.23毫升）在乙醇（5毫升）中之溶液於8(rc 下攪拌14小時。反應混合物加入飽和鹽水，並以乙酸乙酯 卒取。乙酸乙酯層以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以矽膠 官柱層析法（乙酸乙酯_己烷）純化，並以二乙醚結晶以獲得 218 319299 200813007 二甲基-1 Η_。比嘻_ 1 -基]曱
2- {[3-氰基-4-(4-氰基笨基）-2,5-基}-1，3-嘆哇-5_叛酸乙酉旨（589 % -4-(4-氰基苯基）_2,5_二甲某 醇（2毫升）中之溶液在5(rc下攪拌丨小時。反應混合物注 入1N鹽酸（4宅升）中，並以乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層再 以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以乙酸乙酯結晶而獲得 2-{[3-氰基-4-(4-氰基苯基）-2,5-二曱基·ΐΗ-吼咯-1-基]曱 基}-1，3-噻唑-5-羧酸（310毫克）晶體。利用2_{[3_氰基-4-(4- 氰基苯基）-2,5-二甲基-1Η-σ比口各-1-基]曱基卜 酸，以與實施例57相同方法可得標題化合物。 4 NMR (CDC13) δ: 2·31 (3H, s), 2.48 (3H, s), 5·34 (2H, 5·81 (2Η， s)， 7·51 (2Η, d)， 7·72 (2Η, d〉， 8·ιι (ίϋ. s)· [實施例59] 2_{[3 -氰基-4_(4-氣基苯基）-2,5-二甲基嘻-1-基]甲 基}-1，3-嗟0坐-4-曱猜
319299 219 200813007 合成方法l :於冰冷卻下，在乒(乒氰基苯基）_ 2,5_二甲基 甲赌（〇·6克）於dmf(i5毫升）中之溶液中加入 氫化鈉（60%分散油中，〇·16克）。將該反應混合物在室溫 下攪拌3〇分鐘且將2_(溴甲基塞κ甲腈（1〇克）加 入，並在室溫下攪拌混合物14小時。該反應混合物注入飽 和鹽水中，並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層再以無水硫酸 鎂乾燥並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯_己烷）純 化，並以二乙醚結晶以獲得標題化合物（23〇毫克）晶體。 合成方法2 ··在冰冷卻下，於實施例57之化合物（8·7克） 與啦啶（3.9毫升）在DMF(100毫升）中之溶液中加入草醯氯 (2.47毫升），且在室溫下攪拌混合物丨小時。在該反應混 合物中加入乙酸乙酯與二碳酸鈉水溶液，且混合物分溶。 有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘 質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化，並以二乙醚結 晶以獲得標題化合物（6.26克）晶體。
熔點：183-185°C b 職（CDC13) δ: 2·31 (3H, s), 2·48 (3H, s), 5_37 (2H, s), 7.55 (2H,d), 7·72 (2Η, d), 8·03 (1Η, s)· [貫施例60] 4-(4-氰基苯基）-2,5_二甲基-l-(l，3_噻唑_2_基甲基）-lH-吼 咯_3_甲腈 220 319299 200813007
利用4-(4-氣基苯基）-2,5_二曱基-1Η-σΛ^-3-甲赌與 2-(>臭甲基）-1，3 -ϋ塞唾為材料’ THF為溶劑’以與貫施例5 9 之合成方法1相同方法而得到標題化合物。 NMR (CDC13) δ: 2.31 (3Η, s), 2.48 (3Η, s) r 5.37 (2H, s), 7·55 (2H, d), 7·72 (2H, d), 8.03 (1H, s).
[實施例61] 2-{[3-氰基-4-(4-氰基苯基）-2,5-二曱基-1H-吼咯-1-基]甲 坐-5-曱猜
利用自實施例58之化合物，以與實施例59之合成方 221 319299 200813007 法2相同之方法而得到標題化合物。 H NMR (CDCI3) δ: 2·30 (3h, s), 2.48 (3H 7.51 (2Η， d)， 7·73 (2Η， d), 8.25 (1Η, s) s), 5.39 (2H, s) r [實施例02] 2-{[3 -氰基-4-(4-氰基-2-甲基苯基）_2,5_二甲基4比咯-卜 基]曱基}-l，3-噻唑-4-曱腈
利用4-(4-氰基曱基苯基）-2,5_二曱基_1H-吡咯_3_曱 腈，以與實施例59之合成方法1相同方法而得到標題化合 物。 ^ NMR (CDC13.) δ： 2·〇6 (3Η, s), 2·26 (3Η, s), 5·36 (2H, s), s). 工〆7·3 (1H' m)， 7.4-7·7 (2H, 2.46 (3H, s), m), 8.02 (1H, [實施例03] 2-({3-氰基·4_[4-氛基-3_(三l曱基）苯基]A5·二甲基·1Η· 吡洛小基}曱基>1，3，塞唾冬曱腈 222 319299 200813007
利用4-[4-氰基-3-(三氟甲基）苯基]-2,5-二曱基-1H-吡 咯-3-甲腈，以與實施例59之合成方法1相同方法而得到 標題化合物。 ΧΗ NMR (CDC13) δ: 2.33 (3Hf s), 2.50 (3Hf s) r 5.38 (2Hf s) f 7·7-7·8 (2H, m), 7·90 (1H, d), 8.03 (1H, s)· [實施例64] 4-(4-氰基苯基羥基-1-曱基乙基）-1，3-噻唑-2-基] 甲基卜2,5_二甲基-1H-吡咯-3-曱腈
在冰冷卻下，於自2-[3·氰基-4-(4-氰基苯基）-2,5-二曱 223 319299 200813007 基1 Η-吡咯-1 _基]乙硫醯胺及溴丙酮酸乙酯以實施例相 同方法製備得到白々2-{[3-氰基·4♦氰基苯基）_2,5_二甲基 -111_吡咯-1-基]甲基卜丨，3_噻唑_4_羧酸乙酯（1%毫克）在 THF(5毫升）中之溶液中加入漠化甲基鎮（3μ二乙鍵溶液， 〇·63毫升），並將該混合物在室溫攪拌3〇分鐘。在反應混 合物中加入乙酸乙酯與檸檬酸水溶液，且混合物分、、容。有 機層再㈣和鹽水沖洗，以無水韻城燥m 以石夕膠管柱層析法（乙酸乙§旨_己烧）純化，並以二曰 以獲得標題化合物（98毫克）固體。 …、、口曰曰 ^-NMR (CDC13) 2.50 (3H, s), 7·71 (2H, d)· δ: 1·61 (6H， S), 2·33 (3H, s), 5_32 (2Η，s), 7.13 (1Η, s), 2.48 (1H, s), 7·51 (2H' d), [實施例05] 4-(4-氰基苯基）·ΐ-{[5-(羥基甲基)-4_(三氟曱基Μ)十坐 2基]甲基}-2,5-一甲基-1 Η_ϋ比洛-3-甲腈
將2-[3-氰基-4-(4-氰基苯基）-2,5_二甲基“Η、。比咯 基]乙硫醯胺（1.07克）、2_氣-4,4,4-三氟_3_氧丁酸乙醋 319299 224 200813007 (ethyl 2-chloro-4,4,4 -trifluoro-3_ oxobutanoate)(0.87 克）、 二乙胺（〇·8毫升）與亞硫醯氯（〇·32毫升）在乙腈（15毫升）中 之/谷液於8 0 C下搜掉1小時。反應混合物加入飽和鹽水 中’並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以無水硫酸鎂乾燥並 派細。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化，並以 二乙醚結晶以獲得2_{[3-氰基-‘氰基苯基>2,5_二甲基 一1沁吡咯基]甲基卜4-(三氟曱基）-1,3-噻唑_5_羧酸乙酷 (397篆克）晶體。將硼氫化鈉（66毫克）、氯化鈣（13〇毫克）、 THF(6笔升）與乙醇（3毫升）之混合物在室溫下攪拌分 鐘’並加入氰基-4-(4-氰基苯基）-2,5·二曱基-1H-吡 咯-1·基]曱基}_仁（三氟甲基）4,3-噻唑-5-羧酸乙酯（254毫 克）且於至溫下攪拌混合物14小時。該反應混合物注入檸 檬酸水溶液，並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水 冲洗、再以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以矽膠管柱層析 法（乙酸乙酯-己烷）純化，並以乙醇結晶以獲得標題化合物 (211毫克)固體。 ^NMR (CDC13) δ: 2.32 (3H, s), 2.49 (3H, s) , 5.01 (2H, S), 5.31 (2H, s) r 7.50 (2H, d), 7.71 (2H, d).
[實施例66] 2-{[3_(4-氰基苯基）_2,5-二曱基比咯基]甲基 噻唑-4-甲醯胺 319299 225 200813007
NC
conh2 利用2 (廣甲基）-UK4-羧酸乙醋（3.00克）、氫化 納（6〇%分散油中，〇.52克）與M4-氰基苯基）_2,5_二甲基 -1Η-σ比口各-3-叛酸笨曱舻> 甲酉曰（4.29耄克），實施與實施例1相同 之反應與純化操作而值* 1 1 ^ —乍而侍到2-«3_[(苯甲氧基）羰基]-4-(4-氰 土笨土）’甲基比口各小基]曱基卜口塞口坐冬魏酸 乙醋（4·51克）晶體。將2-{[3_[苯氧基(幾基)]-4-(4·氰基苯 基）-2,5-二曱基·1Η，Π各小基]曱基噻唑_4_羧酸乙酯 (4.45克）、乙醇（綱毫升）與2N氫氧化納（ι〇〇毫升）之混合 物在室溫下授拌Μ小時並濃縮。殘質之PH值以加入3N 鹽酸調整S 1，混合物以乙酸乙醋萃取。萃出層再以無水 ，酸鎂乾燥並濃縮獲得2_{[3_[(苯f氧基德基]_4_(4_氰基 苯基）-2,5-二甲基_1Η_Π比咯_丨_基]甲基卜丨，3-嗟唑·4_羧酸 (4.27克）晶體。2_{[3_ [(苯甲氧基）羰基]_心(4_氛基苯 基）-2,5_二f 基]甲基卜^•嗟峻_4_魏酸（425 克頂、f於THF(70亳升），且逐滴加入草醯氯（2 6毫升）。 f至/m下攪拌反應混合物3〇分鐘後，減壓蒸餾掉溶劑。殘 質溶於THF(40毫升）’並將該溶液逐滴加入28%氨水(1〇〇 319299 226 200813007 笔升）與THF(50晕升）之混合物。於室溫下攪拌反應混合物 1小時，並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層再以無水硫酸鎂 乾餘並濃縮以獲得1-{[4-(胺基幾基）_丨，3_嗔唾_2_基]甲 基}-4-(4-氰基本基）·2,5 - 一甲基-1H- π比嘻叛酸苯曱酯 (4·25克），其為非結晶形固體。在冰冷卻下，於ι_{[4_(胺 基羰基）-1，3-噻唑-2-基]甲基}-4-(4-氰基苯基）_2,5_二甲基 •1Η-吡咯-3_羧酸苯甲酯（4·20克）與吡啶（2·2毫升）在 DMF(20宅升）中之溶液中逐滴加入草醯氯（2〇毫升）。同溫 度下撥拌0.5小時後，反應混合物以水稀釋，並以乙酸乙 酯萃取。萃取層依序以1N鹽酸、水與飽和二碳酸鈉水溶 液冲洗，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以石夕膠管柱層析 法（己烷-乙酸乙酯）純化以獲得4_(仁氰基苯基氰基 -1，3-噻唑-2-基）甲基]_2,5-二甲基吡咯-3-羧酸苯甲酯 (3.30克）晶體。心(4_氰基苯基）_；[_[(心氰基]，>塞唾_2_基） 甲基]-2,5-二甲基-1H-吡咯羧酸苯甲酯（2·8〇克）在二氯 f烷(30毫升）中之溶液在冰浴下降溫並逐滴加入2ν三缜 化硼二氯甲烷溶液（8·3毫升）。將該反應混合物於室溫下攪 拌30分鐘後，該反應混合物注入冰水中，並以乙酸乙酯萃 取。乙酸乙酯層再以2Ν氫氧化納萃取，且氫氧化納萃^ 層之pH值以加入濃鹽酸調整至〗，並以乙酸乙酯萃取。乙 酸乙酯層再以無水硫酸鎂乾燥並濃縮，之後殘質以矽膠管 柱層析法（己烷_乙酸乙酯—乙酸乙酯_ T醇）純化以獲得 (胺基幾基）]，3_噻唑_2_基]甲基}_4_(4_氛基= 基）-2,5-二甲基·1Η』比n缓酸（1〇7克），其為無色非結曰 319299 227 200813007 形固體。1-{[4·(胺基羰基）-i，3-噻唑-2-基]甲基卜4-(4-氰基 苯基）-2,5-二曱基-1H-吡咯-3-羧酸（0.90克）溶於TFA(10毫 升）’且在室溫下擾拌混合物2小時，並進一步濃縮。在殘 質中加入乙酸乙酯與飽和二碳酸鈉水溶液，且該混合物分 層。乙酸乙醋層以無水硫酸鎂乾燥、並進一步濃縮以獲得 標題化合物（0.60克）粉末。 ^H-NMR (CDCls) δ: 2.29 (3Η, s), 2.37 (3H, s) , 5.29 (2H, s), 5.65 (1H, br s) , 6.13 (1H/ s), 7.07 (1H/ br s)/ 7.45 (2H, d), 7·63 (2H， d), 8·09 (1H, s).
[實施例67] 2_{[3-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基-in-吼咯基]甲基卜 噻唑-4-甲腈 ’
NC
CHc
CN 以與實施例 標題化合物 利用自實施例66獲得之化合物(〇·53克）， 59合成方法2相同之反應與純化操作而得到 (〇·3〇克），其為無色晶體。 4-NMR (CDC13) δ: 2.27 (3Η, 6·13 (1H, s), 7·44 (2Η, d), s)， 2.34 (3H, 7.62 (2H, d), s〉’ 5.32 (2H, t7·93 UH, s)· s), 319299 228 200813007 [實施例68] 2-{[2-氰基-3_(4-氰基苯基）甲基」Η- σ比咯小基]曱 基}-1，3-0塞唾-4-甲醯胺
在冰冷卻下，於氫化鈉（6〇%分散油中，〇〇3克）在 DMF(3.0笔升）中之溶液中加入3_(4_氰基苯基）巧_甲基_ιη_ 吡咯-2-甲腈（〇·14克）。在室溫下攪拌反應混合物3〇分鐘 後，加入2-(溴甲基）-ΐ，3-噻唑甲腈（〇19克）在dmf(1〇 4升）中之/谷液’且在至溫下攪拌混合物1小時。該反應混 合物注入冰水中，並以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層再以水 :及飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以矽膠 管柱層析法（乙酸乙酯-己烷）純化以獲得中間產物（217毫 克）。 接著，於上述所得之化合物（125毫克）在THF(2.5毫升） 中之/合液中加入28%氨水（5·0毫升），且於室溫下攪拌混 s物88小日$。反應溶液注入水，並以乙酸乙酯混合 溶液萃取。有機層以水與飽和鹽水沖洗，以無水硫酸鎂乾 燥並濃縮。殘質以乙酸乙酯結晶以獲得標題化合物（76毫 克）晶體。 319299 229 200813007 4R (DMSO-d6) δ: 7·62 (2HA br h， 2.38 (3H, s), 5.65 -、 d) ' 7.84 (2H, d) , 7· 92
[實施例69] 4-(心氰基苯基）*"2,5-二甲基-l-{[2_(三氟甲基）_1，3』塞唑 基]曱基}-1Η_吡咯_3_甲腈
在氬氣及冰冷卻下，於4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基_1Ή_ 吡咯-3-曱腈（443亳克）在脫水DMF(2〇毫升）中之溶液中加 入氫化鈉（60%分散油中，12〇毫克），並將該混合物攪拌 30分鐘。又，將4_(碘曱基）-2-(三氟曱基）噻唑（88〇毫 克）在脫水DMF(2毫升）中之溶液加入混合物，且在室溫下 攮拌混合物14小時。該反應混合物注入水中，並以乙酸乙 酯萃取。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並 濃縮。殘質以NH-矽膠管柱層析法（乙酸乙醋_己烷）純化， 並以乙酸乙醋-異丙醚結晶而獲得標題化合物（332毫克）晶
Η-刪 R (CDC13) δ: 2·31 (3H, s), 2·,λ 7.50 (2Η, d) r 7.69 (1H, s), 7.72 319299 230 200813007 [實施例70] 4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基 咯_3_曱腈
4-氯甲基-1，3-嘆唾（2.00克）溶於丙酮（100毫升）且加入 碘化鈉（5·00克）。於室溫下攪拌反應混合物16小時且濃縮 後’殘質溶於乙酸乙醋與飽和二碳酸納水溶液。乙酸乙醋 層分離，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮以獲得仁碘甲基4,3_噻
利甩4-碘甲基·1，3-噻唑（1.〇〇克）、氫化鈉（6〇%分散油 中，0.28克）與4-(4-氰基苯基）_2,5_二甲基·1Η_吡咯_3•曱腈 (1·〇〇克）’實施與實施例i相同之反應與純化操^彳^ 標題化合物（1·17克），其為無色晶體。
'h-NMR (CDC13) δ: 2.30 (3Η, 6.88 (1Η, d), 7.51 (2H, d), [實施例71] s)' 2·47 (3H, S), 5·24 (2h, 7·7〇 (2H, d), 8·84 (1H, d)· 4_(4_氛基苯基)·2,5-二甲基小(UH5-基甲基Hh “比 咯-3-甲腈 319299 231 200813007
NC
利用5-氣甲基-1，3-噻唑，以與實施例67 而得到5_碘甲基-1，3-噻唑。 s之反應 利用5-碘甲基_1，3_噻唑（1·13克）、氫化鈉（6〇%八 中，〇·17克）與4-(4-氰基苯基）_2,5_二甲基-1H_〇比略甲浐 (〇·60克），實施與實施例1相同之反應與純化操作而俨: 標題化合物（0.22克），其為無色晶體。 件到 ^-NMR (CDC13) δ: 2.31 (3Hf s), 2.48 (3H, s)f 5.28 (2H 7.49 (2H, d), 7.65 (IH. s), 7.71 (2H, d) , 8.81 (lH, s/ ^ ^ [實施例72] 4-(4-氰基苯基）-1-{[2-(羥甲基）_1,3_噻唑-5_基]甲美}2 二曱基-1H·吡咯·3·曱腈土 ’5_
NC
利用自參考實施例76獲得之化合物（1，87克）、气化鈉 319299 232 200813007 (6〇%分散油中，0.44克）與4_(4_氰基苯基）_2,5_二甲基_1H. 吡咯-3-甲腈（2 21克），實施與實施例1相同之反應與純化 刼作而得到5-([3-氰基-4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基·1Η_Π比 咯-1-基]甲基卜U·噻唑_2_羧酸乙酯（132克），其為無色晶 5·{[3'氰基_4-(4·氰基苯基）_2,5_二甲基_1Η_吡咯基] 甲基}-1，3-嗔峻-2-幾酸乙酯（0.50克）在THF(14毫升）中之 溶液降溫至〇。(：，加入氣化鈣（〇33克）與硼氫化鈉（〇ii 克），並逐滴加入乙醇（7毫升）。將反應混合物在室溫下攪 拌16小時，以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。萃出乙酸乙酯 層再以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以管柱層析法（乙酸乙 醋-曱醇）純化以獲得標題化合物（〇.37克），其為無色晶體。 s), 2.47 (3H, S), 3.11 (1H, br s)' 7·46 (1H, s), 7·48 (2H, d), ^-NMR (CDCls). δ： 2.31 (3Η s)， 4.91 (2Η， s), 5·23 (2η 7.70 (2Η, d).
[實施例73] S{[3-氰基-4-(4-氰基苯基）_2,5_二曱基_m_吡咯_丨·基]甲 基}-1，3-噻唑-2-甲醯胺
NC
319299 233 200813007 利用5_{f3-氰基-4-(4-氰基苯基$基“Η-17比口各 -1-基]F基}_I，3-噻唑_2_羧酸乙酯（〇·5〇克），實施與實施例 %相同之反應與純化操作而得到氰恭-4-(4-氰基苯 基）-2,5-二甲基_1H_吡咯小基]甲基卜^嚓嗤^羧酸…⑷ 克），其為無色晶體。 在5_{[3-氰基-4-(4氰基苯基）_2,5_二f基-1Η_ϋ比咯小 基]甲基}_1，3-嗟唾-2-缓酸（5〇毫克）、氯化鍵（3〇耄克）、 氰基碟酸二乙酯（〇·14毫升）與DMF(1毫开）之混合物中加 入三乙胺（0·14毫升）。將該反應混合物在室温下攪拌7小 日守庄入水中且以乙酸乙醋萃取。乙酸乙醋層再以水沖洗、 以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質懸浮於乙酸乙酯中，且麫 過濾獲得標題化合物（2 9毫克）晶體。 ^NMR (CDCl3+DMSO^ δ： 2.3〇 (3H, s) , 2.45 (3H/ s) , 5.3〇 (2H, s), 6·62 (1H, br s), 7·19 (1H， br s)， 7·49 (2H ⑴ 7.55 (1H, s), 7.71 (2Hf d).
[實施例74] 2_{[3-氰基_4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基基]甲 基}-1，3-噁唑-4-甲醯胺
NC
CONH2 319299 234 200813007 利用自參考實施例77獲得之化合物（1〇5克）、氫化鈉 政油中’ 0·20克）與4·(4-氰基苯基）-2,5-二甲基-1H-:17 -甲睛（1·06克），實施與實施例1相同之反應與純化 才木7而知到2_{[3_氰基_4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基-1Η-吡 m]甲基}_i，3h4邊酸甲醋（1·3〇克），其為無色晶 體利用2][3H4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基-ΙΗ-吼洛 1基]甲基}-l，3m鲮酸甲酯（115克），實施與實施例 66相同之反應與純化操作而得到2-{[3-氰基_4-(4-氰基苯 基）_2,5-二曱基」札吡咯]基]曱基卜匕^噁唑_4•羧酸〇 〇5 克），其為無色晶體。 利用2-{[3-氰基-4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基比咯 •1-基]甲基Μ，3-噁唑-4-羧酸（0.85克），實施與實施例57 相同之反應與純化操作而得到標題化合物（〇·62克），其為 無色晶體。 b-NMR (CDC13) δ: 2·36 (3Η, s), 2·54 (3Η, s), 3·16 (2Η, s)r 5.55 (1Η, br s) , 6.70 (iHf br s) f 7.49 (2Rr d)f 7.7i (2H, d), 8·23 (1H, s)· [實施例75] 2-{|>氰基-4-(4-氰基苯基）_2,5-二曱基-111_11比咯_1-基]曱 基}-1，3-噁唑-4-甲腈 235 319299 200813007
利用自實施例74獲得之化合物（0.42克），實施與實施 例5 9合成方法2相同之反應與純化操作而得到標題化人物 (〇·38克）晶體。
熔點·· 188-189°C ^-NMR (CDC13) δ: 2.35 (3Η, s) , 2.53 (3H, S) ς i 19 f2R. 7.47 (2H, d), 7·70 (2H, d), 8·18 (1H, s).
[實施例76] 4-(4-氰基苯基）-l-{[4-(羥甲基）-153-噁唑_2_基]曱基卜2弘 二甲基-1H_吡咯-3_甲腈 土 ’
實施例 利用自參考實施例77獲得之化合物（0.28 例72合成相同之反應與純化操作而得到 ·28克J，實施與 I到標題化合物 319299 236 200813007 (0.16克）晶體。 'H-NMR (CDC13) δ: 2.35 (3Η, s), 2.51 (3H, s), 4.56 (2h 5.14 (2H， s), 7·48 (2H, d), 7·61 (1H, s〉， 7·68 (2H, d〉 [實施例77] 4-(4-氰基苯基）-2,5-二曱基-1-(13-噁唑-5_基甲基 咯-3-曱腈 ^
NC
自實施例78獲得之化合物（9〇毫克）溶於甲醇（4毫 升），並加入碳酸鉀（97毫克）與異氰化對甲苯磺醯基曱基 (70耄克）’回流加熱混合物丨小時。濃縮反應混合物後， 殘質溶於乙酸乙酯與水。乙酸乙酯層分離，以無水硫酸鎂 乾燥並濃縮。殘質以管柱層析法（乙酸乙醋-甲醇）純化以獲 得標題化合物(54毫克），其為無色晶體。 ‘賺（⑽3) δ: 2.34 (3H, s), 2·51 (3H, s), 5·〇9 (2H, s), 7·02 (1H/ S)’ 7·48 (2H, d)f 7.68 (2H, d), 7·87 (1H, s)· [實施例78] 4-(4-氰基苯基)-2,5-二甲基小[(2_甲基惡咬I基）甲 基]-1Η-吼洛_3-甲腈 237 319299 200813007
NC
考貫施例31相同之方、本而π U之万去而得到2-甲基-4-碘甲基·1，3-噁唑 (1·43 克）。 利用2-甲基碘甲基•噁唑（ιΐ3克）、氫化鈉（6〇 %为政油中，〇·24克）與4从氰基苯基p’s二甲基仙“比 咯3甲腈（〇·89克），實施與實施例i相同之反應與純 作而得到標題化合物（0.98克），無色晶體。 木 HNMR (CDC13) δ: 2·33 (3H, s), 2.45 (3h, s), 2·49 (机⑺ 4.91 (2Hf s) , 7.26 (1H, s) r 7.50 (2H, d) , 7.70 (2Hf d).
[實施例79] 4-(4-氰基苯基）-1_{[5·(羥甲基）-2-曱基-1，3-噁唑_4_基]甲 基}-2’5-一甲基-1Η_σ比σ各-3-甲腈
-Ν HO^-O \>-CH3 319299 238 200813007 自貫施例78獲得之化合物（221毫克）在thf (6毫升） 中之溶液降溫至-78。(：，並逐滴加入正丁基鋰於己烧（1 6 mol/l，〇·44毫升）中之溶液。於同溫度下攪拌反應混合物 15分鐘，加入DMF(0.40毫升）並於同溫度下擾拌i小時， 進一步於室溫攪拌2小時。在該反應混合物中加入水與乙 酸乙酯。乙酸乙酯層分離，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘 質以管柱層析法（乙酸乙酯-甲醇）純化而獲得4_(4_氰基苯 基）-1-{[5-甲醯基_2_甲基-1，3_噁唑-4-基]曱基}-2,5_二甲基 -1H-吼咯-3-甲腈（75毫克），其為無色非結晶形固體。 利用該無色固體(75毫克），實施與參考實施例75相同 之反應與純化操作而得到標題化合物（35毫克），其為無色 H^NMR (CDCI3) δ: !.73 (lH, t) , 2.34 (3Η, s), 2.42 (3Η. 2.50 (3Η, s), 4.41 (2Hf d) , 4.94 (2Η, S) , 7.50 (2Η, 7·69 (2Η, d)· [實施例80] 4-(4-氰基苯基）-ΐ ·(咪唑Hay比啶_5_基曱基)_2,5_二甲基 -1H-吼咯-3-甲腈 土
NC ^〇Ν h3C^^ch3
239 319299 200813007 米坐[l，2-a]ab^-5-基甲醇（〇·76克）懸浮於THF(20毫 升），並加入亞硫醯氯（1.2毫升）。將反應混合物在室溫下 撥摔1 · 5小日$並》辰縮’殘質懸浮於乙酸乙醋並經過滤、而獲 得5-(氯甲基）咪唑[i’la]吡啶鹽酸鹽〇·〇〇克）。 利用5-(氯甲基）咪唑[丨，2_a]吡啶鹽酸鹽（〇·33克）、氫化 鈉（60%分散油中，〇·14克）與4-(‘氰基苯基）_2,5_二甲基 -1Η-吡咯-3-甲腈（0.29克），實施與實施例丨相同之反應與 純化操作而得到標題化合物（0.19克）晶體。
熔點·· 276-278°C ^-NMR (CDC13) δ: 2.23 (3Η, s), 2.40 (3H, s)r 5.21 (2H, s), 5.92 (1H, d), 7.19 (1H, dd) , 7.56-7.58 (3H, m) , 7.68-7.76 (3H， m), 7·86 (1H, s)· ， [實施例81] 4-(4 -氧基苯基）-1 _(口米σ坐[1，2-a] ^比σ定基曱基）_2,5_二甲基 甲腈
NC
咪唑[l，2-a]吼啶-8-基甲醇（0.89克）懸浮於THF(20毫 升），並加入亞硫醢氯（1 ·3毫升）。將反應混合物在室溫下 319299 240 200813007 攪拌2小時並濃縮而獲得8-(氯甲基）咪唑[^“吡啶鷗_ 鹽（1.20 克）。 n 利用8-(氯甲基）咪唑^,24]吡啶鹽酸鹽（1·2〇克）、气化 鈉（60%分散油中，〇·72克）與4_(4_氰基苯基）_2,5_二甲基 -1Η-吡咯_3-甲腈（1·00克），實施與實施例i相同之反應與 純化操作而得到標題化合物（0·50克）晶體。 、 4-歷（CDC13) δ: 2·23 (3H, s)/ 2·39 (3H, s), 5·5 、‘η, s) r 6.21 (1Η, d)f 6.75 (1H, d) , 7.56 (2H, d) , 7.70-7.75 (4H/ m) ， 8 · 13 (1H, d) · [實施例82] 4-(4-氰基苯基）-；i_(咪唑比啶基曱基）_2,5_二曱基 -1H-吡咯_3_甲腈
口米唾[l，2-ap比咬_6_基甲醇（0·74克）懸浮於THF(14毫 升）’並加入亞硫醯氯（1 · 1毫升）。將反應混合物在室温下 擾拌2小時並濃縮。殘質懸浮於二異丙醚並過濾而獲得 6-(氯甲基）咪π坐[i,2_a]n比咬鹽酸鹽（1 ·〇〇克）。 利用6-(氯甲基）咪嗤[l，2-a]吼唆鹽酸鹽（1·⑻克）、氫化 319299 241 200813007 鈉（60%分散油中，〇 6〇克）與 4-(4-氰基苯基）·2,5_二曱基
[實施例83] 4-(1-{[3-(1-羥基曱基乙基）_1Η_吡唑基]甲基卜2,5_二 曱基-111_吡咯_3-基）苯甲腈 ’
於冰冷卻下，在4-(4-氰基苯基）_2,5_二甲基_1Η-吼咯 -3·羧酸第二丁酯（〇·6克）於DMF(1〇毫升）中之溶液中加入 氫化鈉(60%分散油中，〇·12克）。將該反應混合物於室溫 下攪拌30分鐘後，將4_(碘甲基）_^三苯甲基-1Η_吡唑_3_ 羧酸乙醋（ι·ιι克）加入混合物，且在室溫下攪拌混合物14 小日π。該反應混合物注入飽和鹽水中，並以乙酸乙酯萃取。 乙酸乙酯層再以無水硫酸鎂乾燥並濃縮而獲得無色固體 (793毫克）。所得無色固體（〇·76克）溶於TFA(5毫升）且於 319299 242 200813007 室溫下攪拌混合物3小時。在反應混合物中加入乙酸乙酯 與二碳酸鈉水溶液，且混合物分溶。有機層以飽和鹽水沖 洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙 酸乙酯-己烷）純化，並以二乙醚結晶以獲得4_{[3_(4_氰基 苯基）-2,5-二甲基_ιη·吡咯-1-基]甲基吡唑-3-羧酸乙 酯（246毫克）晶體。 在〇°C下’於4_{[3-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基-1H_吼咯 -1-基]甲基}-1Η_吡唑-3-羧酸乙酯（69·4毫克）在THF(3毫升） 中之溶液中加入3M溴化甲基鎂在二乙醚（0.3毫升）中之溶 液。並將該混合物置於同溫度下1小時。在反應混合物中 加入飽和檸檬酸水溶液，且以乙酸乙酯萃取混合物。有機 層再以飽和鹽水沖洗，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。殘質以 石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯·己烷）純化，並將析出液進一步 以NH-矽膠（由Fuji Silysia Chemical Ltd·製造）管柱層析法 (乙酸乙酯·己烷）純化，且以乙酸乙酯-醚再結晶以獲得標題 化合物（30毫克）。
熔點：164-166°C Η-NMR (CDC13) δ: 1·68 (6H, s)、 2.21 (3H, s), 2·30 (3H, s), 5·〇6 (2Η, s), 6·09 (1ΗΛ s), 6·67 (1Η, s), 7.45 (2Η, d)r 7·61 (2Η, d)· [實施例84] 4_[2-(羥基甲基）·5-曱基_1-(11^1，2,3-三唑-4-基甲基）-111· 吡咯-3-基]苯曱腈 243 319299 200813007
將乙醇（2.0毫升）加入硼氫化鈉（31毫克）與氯化鈣（46 笔克）在THF(2.0耄升）中之溶液並攪拌混合物2〇分鐘。並 於混合物中加入4-[2-甲醯基_5_甲基 基甲基)-1Η-料-3-基]苯曱腈（80毫克）並於室溫下擾摔混 合物5小時。該反應混合物注人冰水中，且以乙酸乙醋萃 取。乙酸乙自旨層以水錢和鹽水沖洗、再以無水硫_乾 燥並濃縮。所得殘質以乙酸乙酯_二異丙鍵結晶以獲得標題 化合物（37毫克），其為淡黃色固體。 下 ^-NMR (DMSO-de) 5:2.27 (3H, s) , 4.53 (2h, s) , 5.28 (2h/s) 6·08 (lH, s), 7·61 d d) , 7·78 (2H, d) · · [實施例85] 4-(2-m基甲基）-5-曱基-^[3-(三氟甲基）_lH_n比唑_5_基] 甲基}_1H_吼咯-3-基）苯甲腈
319299 244 200813007 將4-(2-曱醯基_5_甲基-1H4咯_3_基）笨曱腈（767·9毫 克）溶於DMF(12.2毫升），並於冰冷卻下，加入氫化鈉（6〇 %分散油中，210.2毫克）。將該反應混合物於同溫度下檀 拌30分鐘且加入5-(碘甲基）-3-(三氟甲基）_^三苯甲基 -111-吼唾（2.08克）。將該反應混合物於室溫下擾掉3 〇分 鐘，注入水中，並以乙酸乙醋萃取三次。有機層再以水與 飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎮乾餘並減壓濃縮。殘質以碎 膠管柱層析法（乙酸乙酯-己烧）純化。所獲得油狀物加入二 乙Μ結晶，且晶體以二乙醚沖洗而獲得4_(2-甲酸基_5_甲 基-1-{[3-(二氟曱基三苯曱基比唾_5_基]甲基卜ιη_ 吼嘻-3_基）苯甲腈（2·98克），其為無色晶體。 將所獲得的4-(2-甲醯基-5-甲基-1·{[3_(三氟甲基 三苯曱基-1Η♦坐·5_基]甲基}_1Η_吼口各_3_基）苯f猜（165 克）溶於乙腈中，在氮氣及冰冷卻下，加入以其他方法配製 的TFA在乙腈中之1 μ溶液。將反應混合物在同溫度下擾 Γ拌25分鐘，注入飽和二碳酸鈉水溶液並以乙酸乙酯萃取。 有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫㈣乾燥並減壓濃 縮。殘質以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯_己烷）純化以獲得 4-(2-曱醢基-5-甲基三氟甲基）_1Hn5_基]甲 基}-111-吼咯-3-基）苯甲腈與4_[9_羥基_6_甲基_2气三氟甲 基）-4H，9H-n比唾并[l，5_a]吼略并[Μ.比哄·8-基]苯甲猜之 混合物（694.1毫克）。 在冰冷卻下，所得混合物（649· i毫克）溶於甲醇（9 7毫 升），並加入硼氫化納（87.9亳克）。將反應混合物於同溫度 319299 245 200813007 :擾拌20分鐘，注人飽和氯⑽水溶液，並以乙酸乙 、曲^ 尺冲洗、以热水硫酸鎂乾燥並減壓 _。殘質依序以”管柱層析法（乙酸乙己烧）純化， 並以乙m聽再結晶而獲得標題化合 3〇u毫克，第二晶體：56.5亳克），其為無色晶體。 、- NMR (DMSO-d6) δ··2·18 (3H, s)f 6.13 (1H, s)f 6.40 (1H, s)r [實施例86] S), 4·48 (2H, S), 5·29 (2H, 7·62 (2H, d), 7·80 (2H, d). 4-(5-(羥基甲基甲基·三氟甲基）_出吡唑_5_基] 甲基}-1Η-π比咯-3-基）苯甲腈
將4-(5_甲基-2_曱基-1 H-吼咯_3_基）苯甲猜（130.1毫 克）溶於DMF(2·；!毫升），並於冰冷卻下，加入氫化鈉（6〇 Z为散油中’ 3 5 · 7晕克）。將該反應混合物於同溫度下攪拌 15分鐘’且加入5-(蛾曱基）-3_(三氟甲基）小三苯曱基 ϋ比唾（352·8毫克）。將該反應混合物於室溫下授拌2〇分鐘， 注入水中，並以二乙醚萃取兩次。有機層再以飽和鹽水沖 洗、以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘質以石夕膠管柱層析 319299 246 200813007 法（乙酸乙si_己烧）純化。所獲得油狀物以二乙醚結晶，且 晶體以二乙謎沖洗而獲得4一(5_甲醯基甲基“-([l(三氟 曱基）-1_三苯曱基_1Η_σ比唑_5_基]甲基卜1H_吼咯_3_基）苯 曱腈（269.1毫克），其為無色晶體。 一將所獲得的4-(5-甲醯基1曱基小{[3-(三氣曱基)]_ 三苯甲& _1H_吡唑_5_基]甲基}-1H_吡咯_3_基）苯甲腈 (141.9毫克）溶於乙腈甲，且在氮氣及冰冷卻下，加入以其 他方法配製的1M TFA在乙腈中之溶液。將反應混合物在 同度度下攪拌20分鐘，注入飽和二碳酸鈉水溶液中並以乙 酉文乙1曰芊取有機層再以餘和二碳酸納水溶液與飽和鹽水 沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層 析法（乙酸乙酯-己烷）純北以獲得4_(5_曱醯基_2_甲基 _1-{[3·(三氟曱唑·5_基]甲基}_ΐΗ_σ比咯_3_基）苯 甲腈（77·5毫克）。 所得之4_(5_甲醯基_2_甲基小{[3_(三敦甲基Ηη“比唑 -5-基j甲基卜ΐΗ·吡咯基）苯甲腈（56·4毫克）懸浮於甲醇 (9.7毫升），並在冰冷卻下，加入硼氫化鈉（ιι·9毫克卜將 反應混合物於同溫度下攪拌15分鐘，注入水中，並以乙酸 乙酯萃取。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥 並減壓濃縮。殘質依序以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯_己烷） 純化，亚以乙酸乙酯-己烷再結晶以獲得標題化合物（第一 曰曰體· 20.3笔克’第二晶體·· 4·6毫克），其為淡黃色晶體。 s), 5.30 (2Η, 7·77 (2Η, d). ㈣腿（DMS〇—d6) δ··2·31 (3Η, s), 4·47 (2Η, >)’ 6·30 (1Η，s)，6·45 (1Η, s), 7·53 (2Η，⑴, 319299 247 200813007 [實施例87] 3·(4_氰基苯基）·5_(經基甲基H_{[3_(三氣甲基坐 -5-基]甲基}·1 H-11比略-2-曱腈
在室溫下，將硝酸鈽（IV)銨（2·74克）加入3-(4-氰基苯 基）-5-甲基-1_{[3-(三氟甲基）-1Η-ϋ比唑基]甲基卜ih_吼 咯-2-曱腈（0.36克）在乙腈（3〇毫升）與水（5毫升）中之溶 液。將反應混合物於同溫度下攪拌3小時，注入水中，並 以乙酸乙酯萃取。有機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸 鎂乾燥並減壓濃縮得到褐色固體（0·20克）。該褐色固體 (0·18克）懸浮於THF(2毫升）與乙醇（2毫升）中，且於室溫 下加入姻氲化納（80毫克）。將反應混合物於同溫度下授拌 3小時’注入飽和檸檬酸水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有 機層再以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。 所得殘質以乙酸乙酯-二乙醚結晶以獲得標題化合物（u 3·5 毫克），其為無色固體。 ^NMR (DMSO-d6) δ :4.55 (2H, s), 5.48 (2H, s)/ 6.56 (1H, s), 6·74 (1H, s), 7.86 (2H, d), 7·94 (2H, d)· [實施例88] 248 319299 200813007 4-(5-(幾基甲基）_ι__([5_(1_羥基曱基乙基）_m“比唑_4·基] 曱基}-2-曱基-lH-u比略-3-基）苯曱猜
將氳化鈉（60%分散油中，87毫克）加入自參考實施例 86合成的化合物（381.3毫克）於DMF(10毫升）中之溶液 中。將該反應混合物於室溫下攪拌3〇分鐘，且加入心(碘 甲基）-1-三苯甲基_1沁吼唑_3_羧酸乙酯（1〇4克）。將該反應 混合物於室溫下攪拌14小時，注入飽和鹽水中，並以乙酸 乙酉曰萃取。乙酸乙酯層以無水硫酸鎮乾燥並濃縮獲得無色 ;固體（1·01克）。所得之無色固體（1.00克）溶於乙腈（25毫升） 並加入TFA(0.63 t升）。將該反應混合物在室溫下授拌2今 小時，注入二碳酸鈉水溶液且以乙酸乙酯萃取。有機層再 以飽和鹽水沖洗、以無水硫酸納乾燥並濃縮。殘質以石夕膠 管柱層析法（乙酸乙酯·己烷）純化，並以二異丙醚結晶而獲 得4_{[3_(4_氰基苯基）_5_甲醯基_2_甲基-ih_吡咯小基]甲 基}_111_吡唑-5-羧酸乙酯（292毫克）晶體。 在〇°C下，將硼氫化鈉（25.2毫克）加入4-{[3_(4-氰 基苯基）-5-甲酿基甲基嘻-1_基}甲基}-ΐΗ_π比唾 319299 249 200813007 -5-羧酸乙醋（200·6毫克）於乙醇（5毫升）中之溶液。將反應 混合物於同溫度下獅3小時。反應混合物與飽和氯化錢 水溶液化合，並以乙酸乙酯萃取。有機層再以飽和鹽水沖 洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘質懸浮於二乙醚，並經 過濾獲得4-{[3-(4-氰基苯基）_5_(羥基曱基）_2_曱基_1Η^比 咯-1-基]曱基卜1Η-吡唑-5-羧酸乙酯（198.5毫克）。 將3Μ溴化曱基鎂在二乙醚（〇·82毫升）中之溶液加入 4_{[3_(4_氰基苯基）_5_(羥基曱基;曱基吡咯_1β基]甲 基}-111_吡唑_5_羧酸乙g旨（9〇·ΐ毫克）在THF(1〇毫升）中之 溶液，並將該混合物於室溫下攪拌5小時。反應混合物與 飽和氯化銨水溶液化合，且以乙酸乙酯萃取。有機層再以 飽和鹽水沖洗，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘質以矽膠管 柱層析法（乙酸乙酯-甲醇）純化，並以乙酸乙酯_二乙醚結晶 以獲得標題化合物（46.5毫克）。 熔點：167-168X： ^•NMR (DMSO-d6) δ: 1.50 (6Η, s)f 2.21 (3H, s) , 4.35 (2Hf d)' 4.94 (1H， s), 5·02 (1H， s), 5·22 (2H, s), 6·29 (1H, s)f 6·57 (lHf s), 7·55 (2H, d), 7·77 (2H，⑴，ι2·ΐ8 (ih, s)· 上述實施例所得化合物總結於下表1中。 319299 250 200813007 表
251 319299 200813007
252 319299 200813007 20 CN Me ho2c η Me NC、 21 CN Me X， h2noc h Me NC、 c 22 CN Me MeHNOC H Me NC、 c 23 CN Me ho^/^n Me NC、、 c 24 CN Me Me IL / OH Me NCXi 25 H Me 丫、NH N一·OH Me NC^ 0 \ 26 H Me NH w C02Et Me NC^ 0 \ 27 H Me 丫、NH )—OH Me Me 28 H Me V\h CN Me NCOk 29 H Me V\h >-/ Me Me NC\ 0 \ 30 H Et V\h Jw Me Me NC、 0 \ 31 H Me 丫、H Me02C Me NC、 D \ 253 319299 200813007 32 Η Me 丫、H Me NC1X 33 Η Me 丫、NH NC Me NC、 c 34 Η Et 丫、H CN Me NCxx 35 CN Me Me NC^ a 36 CN Me N\ Me Me NC、 37 CN Me )0N CF〆 H Me NC< c \ 38 Η CF3 T> Me NC、 0 \ 39 Η Me CF3X h Me NC) a 40 Η Me Y> CN NC^ 0 \ 41 Η CN Y> Me NC^ 0 42 CN H T> Me N。， 0 43 Η Me Y> Me NC\ D \ 254 319299 200813007
255 319299 200813007
256 319299 200813007
257 319299 200813007
258 319299 200813007
[製劑實施例1] 259 319299 200813007 (1)實施例9之化合物 50毫克 (2)乳糖 34毫克 (3) 玉米澱粉 (4) 玉米殿粉（糊狀） 1〇·6亳克 5毫克 (5) 硬脂酸鎂 (6) 魏曱基纖維素約 總量 〇·4亳克 20亳克 120毫克 依習知方法，將上述成分（1)至（6 )混合且以製錠機壓製 以獲得鍵劑。 [製劑實施例2] (1)實施例41之化合物 50毫克 (2)乳糖 34毫克 (3) 玉米澱粉 (4) 玉米殿粉（糊狀） 10·ό毫克 5毫克 (5)硬脂酸鎂 〇·4毫克 (6)叛曱基纖維素|弓 20毫克 總量 120毫克 依習知方法，將上述成分（1)至（6)混合且以製錠機壓製 以獲得錠劑。 、 [製劑實施例3] (1)實施例80之化合物 50毫克 (2)乳糖 34毫克 (3)玉米澱粉 10.6毫克 (4)玉米澱粉（糊狀） 5毫克 319299 260 200813007 (5) 硬脂酸鎂 〇·4毫克 (6) 羧甲基纖維素鈣 20毫克 總量 120毫克 依習知方法，上述成分（1)至（6)混合且以製錠機壓製以 獲得錠劑。 測試實施例1 : AR結合抑制測試（野生型、LNCaP型） 在包含野生型或LNCaP型突變之雄性素受體（AR)之 溶液中加入3 nM放射性標記的美保隆（mibolerone)與1 // Μ化合物，且將溶液於4°C培養3小時後，利用聚葡萄糖/ 炭法進行B(結合）/F(游離）分離。測量B的標記量及計算個 別化合物的抑制率。結果如表A所示。 表A 1 /z Μ時的抑制率 化合物編號 野生型 LNCaP 型 1 97 94 4 96 92 14 101 101 34 89 95 43 93 96 56 99 94 59 97 94 60. 93 88 70 100 94 71 90 86 75 99 93 80 89 80 比卡魯胺 88 63 從表Α所示結果明顯可知，本發明之化合物對於野生 型與LNCaP型突變之雄性素受體具有強親和力。 261 319299 200813007 測試實施例2:本申請案之化合物在不同（含突變株）前列腺 癌細胞的前列腺特異性抗原（PSA)生成抑制測試 將人類前列腺癌細胞LNCaP-FGC培養在96孔盤中， 細胞數為5000個細胞/100// L/孔。隔日加入最終濃度為1 ng/mL的睪固酮（testosterone)與1//Μ化合物。加入三天 後，利用ELISA測量培養液上清液中之PSA濃度，並計 算PSA生成抑制率，以假設未加入睪固酮之群組的抑制率 為100%，而加入睪固酮之群組的抑制率為0%。結果顯示 於表B。 表B 1 // Μ時的抑制率 化合物編號 抑制率（％) 584836901 113345567 00197 9 881 999999999 5 9 胺卡 比 從表Β所示結果明顯可知，本發明之化合物具有強效 的PSA生成抑制活性。 測試實施例3 : AR轉錄抑制測試 在燒瓶（flask)中，接種5,000,000個Cos-7細胞，並在 262 319299 200813007 培養液（DMEM+10%聚葡萄糖炭（DCC)-胎牛血清（FBS)+ 2mM麩醯胺酸）中培養24小時。而後利用微脂體方法 (liposome method)轉染插入突變型 AR(W741C)之載體 DNA與螢光素酶基因（luciferase gene)結合在雄性素反應 啟動子下游之載體DNA。2小時候，更換培養基。培養3 小時後，加入最終濃度〇·〇4 // Μ的DHT (二氫睪固酮）與最 終濃度0.1//Μ的測試化合物。培養24小時後，測量螢光 素酶活性，並檢驗測試化合物對AR的轉錄抑制活性。結 果顯示於表C，以對照組之抑制率（％)方式表示。 表C 0.1 // Μ時的抑制率 化合物編號 抑制率（％) 1 42 4 51 9 39 14 60 15 29 34 47 38 23 56 29 60 33 70 43 75 51 80 29 比卡魯胺 -72 從表C所示結果明顯可知，比卡魯胺對突變型AR (W741C)幾乎沒有轉錄抑制活性，但本發明之化合物具有 極佳的轉錄抑制活性。 263 319299 200813007 測試貫施例4 :大鼠前列腺重量縮減測試 將三週齡的雄性大鼠去勢後，皮下注射1.5 mg/kg丙 酸睪固酮’並口服投予化合物5〇 mg/kg/A(同樣若有比卡 ，胺二5。mg/kg/天;)7天。投藥完成後那天’測量前列膝重 置。别列腺重量縮減率之測量為假設以未給藥者所測得的 重量縮減率為〇%，启土埶口士、曰丄 千々/0在去勢時測量者為1〇〇%，結果顯示於
(產業應用性） 本發明化合物⑴或其_ ^ 變雄性素受體具有優良的拮^作士正，“性素受體及/或突 性素依賴階段及/或雄性素用且可有效作為處於雄 防劑及/或治療劑。 1賴階段激素敏感癌症的預 319299 264

Claims (1)

  1. 200813007 十、申請專利範圍： 1· 一種如式（I)所示之化合物或其鹽類：
    其中，R1表示（1)氫原子、（2)氰基、（3)視需要經齒化之 Ci_6烷基或（4)視需要經取代之c1-6烷氧基_羰基； R2與R4為相同或不同，且分別表示（1)氫原子、（2) Ci6 烷基、（3) C3_6環烷基、（4)三氟曱基、（5)胺基{^烷 基、（6)單或二經取代之胺基π"烷基、（7)視需要經鹵 化之C1 _6烧基，其由視需要纽取代之經基取代、（8)6 烯基，其由視需要經取代之羥基取代、（9) Cle6烧基， 其由視需要經取代且視需要經氧化之硫醇取代、（丨〇)氣 基、（11)酿基、（12)視需要經取代之坐基或（I?)〗3_一 氧五壞烧-2-基， R3表示（1)視需要經取代之噻唑基、（2)視需要經取代之 啦唑基、（3)視需要經取代之噁唑基、（4)視需要經取代 之咪唑[l，2-a]吡啶基、（5)視需要經取代之丨，2,3_三唾 基、（6)視需要經取代之1，2,4-三唑基或（7)視需要經取代 之四。坐基；及 R5表示苯基，其於4或3位置具有氰基並可進一步經取 代； 319299 265 200813007 惟排除4气扣氰基苯基）-1-((4-氰基-1，3·噻唑-2-基）曱 基）_2,5_二甲基-1Η-吡咯-3-羧酸甲酯，4-(4-氰基苯 基）-2,5*"二甲基-1-((1-三苯曱基-1H-1，2,3-三唑-4-基）曱 基-1H-吼咯-3-曱腈以及4兴4-氰基苯基）-2,5-二甲基 -1-(111-152,3-三唑_4-基甲基）-111-吡咯-3-曱腈。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，Ri為氳原子、 氰基或視需要經幽化之Cl_6烷基。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R2與R4為相 同或不同’且分別表示（1)氫原子、（2)視需要具有羥 基之Cw烷基、（3) (^^環烷基、（4)三氟曱基、（5)氰基 或（6)酿基。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R3為（1)視需 要經取代之π比唑基、（2)視需要經取代之噁唑基、（3)視 需要經取代之咪唑[12^]吡啶基、（4)視需要經取代之 1，2,4_三唑基或（5)視需要經取代之四唑基。 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R3為視需要經 取代之噻唑基。 6·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R3為視需要經 取代之1，2,3-三唑基。 7·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R5為4-氰基 苯基、3-氰基苯基、4_氰基_3-(三氟甲基）苯基、4-氰基 -I甲基苯基或3-氯-4-氰基苯基。 8· 一種如下述之化合物或其鹽類··（i) 4-(2,5-二甲基 + {[3-(三氟甲基）qH-n比唑-5-基]曱基丨-出-吼咯^基） 266 319299 200813007 苯甲腈、 (ii) 3_(4_氰基苯基）-5-甲基·1_{[3-(三氟甲基）-1Η-η比唑 -5 -基]甲基} -1Η - 0比洛_ 2 -甲猜、 (iii) 5-{[3-(4-氰基苯基）-5-乙基-2-甲基-111-吼咯-1-基] 曱基}-1Η-吡唑-3-曱腈、 (iv) 4-[2-曱基-1-(1Η-1，2,3-三唑-5_基曱基）_5-(三氟甲 基）-1Η 。比嘻-3 -基]苯曱猜、 〇) 2-{[3-氰基_4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基-1Η-吼咯-1-， 基]曱基卜1，3_噻唑-4-曱腈、 (vi) 4-(4-氰基苯基）_2，5-二甲基-1-{[4-(三氟曱基）-1，3-噻唑-2-基]曱基卜1H_吡咯-3-甲腈、 (vii) 2-{[3-氰基 _4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基-1H-口比咯-1-基]曱基}-1，3-噁唑-4-曱腈、 (viii) 4-(4-氰基苯基）-1-(咪唑[l，2-ap比啶-5基曱基）-2,5-二甲基-111-吼咯_3-曱腈或 (ix) 4-(1-{[3-(1-羥基_1_曱基乙基）·1Η-。比唑-4基]曱 ./ .. 基} 2，5 -二甲基-1Η -ϋ比洛-3 -基）苯曱赌。 9. 一種如申請專利範圍1之化合物的前藥。 10· —種含有式（I )所示之化合物或其鹽類或其前藥的藥 物： ρ.1
    267 319299 200813007 其中’ R1表示（1)氫原子、（2)氰基、（3)視需要經鹵化之 C!—6烷基或（4)視需要經取代之Cw烷氧基·羰基； R2與R4為相同或不同，且分別表示（1)氫原子、（2) q 6 烧基、（3) C3-6環烧基、（4)三就曱基、（5)胺基-Cu烧 基、（6)單或二經取代之胺基-C!—6烷基、（7)視需要經鹵 化之Cu烧基，其由視需要經取代之羥基取代、（8)c2 6 烯基，其由視需要經取代之羥基取代、（9) C!_6烧基， 其由視需要經取代且視需要經氧化之硫醇取代、（1〇)氣 基、（11)醯基、（12)視需要經取代之噁唑基或（13)ι，3-二 氧五環烷-2·基； R3表示（1)視需要經取代之噻唑基、（2)視需要經取代之 °比嗤基、（3)視需要經取代之嗔嗤基、（4)視需要經取代 之咪唑[l，2-a]吡啶基、（5)視需要經取代之ι，2,3-三唑 基，（6)視需要經取代之1，2,4-三唑基或（7)視需要經取代 之四唑基；及 R表示苯基，其於4或3位置具有氰基並可進一步經取 代，惟排除4-(4-氰基苯基）-1-((4-氰基-1，3_噻唑_2_基） 甲基）-2,5-二曱基-1H- °比嘻-3 -叛酸曱酯、4-(4 -氰基苯 基）_2,5-二曱基三苯曱基-m_l，2,3-三唑_4_基）甲 基-1H_吡咯-3-甲腈以及4_(4-氰基苯基）_2,5_二甲基 小（1H-1，2,3_三唑-4-基甲基）-1Η_吡咯_3-甲腈。 U·如申請專利範圍第10項之藥物，其為雄性素受體拮抗 劑。 12·如申請專利範圍第11項之藥物，其中，該雄性素受體 319299 268 200813007 為正常雄性素受體或突變雄性素受體。 13·如申明專利範圍第1〇項之藥物，其為處於雄性素依賴 P白奴及/或非依賴階段之激素敏感癌症的預防或治、 劑。 /、示' 14.如申請專利範圍f 1〇項之藥物，其為前列腺癌 治療藥劑。 4 15^種拮抗雄性素受體之方法，係包括投予哺乳動物有效 里之如式⑴所示之化合物或其鹽類或其前藥：
    其中，R1表示（1)氫原子、（2)氰基、（3)視需要經鹵化之 Ci_6烷基或（4)視需要經取代之c!_6烷氧基-羰基； R與R4為相同或不同，且分別表示（1)氫原子、（2) ^ 6 烷基、（3) C3_6環烷基、（4)三氟曱基、（5)胺基_。16烧 基、（6)單或二經取代之胺基-Cw烷基、（7)視需要經鹵 化之c〗·6烧基’其由視需要經取代之經基取代、（g)c26 稀基，其由視需要經取代之經基取代、（9) c! 6烧基， 其由視需要經取代且視需要經氧化之硫醇取代、、（10) 氧基、（11)酿基、（12)視需要經取代之喔唾基或（I])〗，％ 一氧五壤烧-2-基， R3表示（1)視需要經取代之噻唑基、（2)視需要經取代之 319299 269 200813007 吡唑基、（3)視需要經取代之噁唑基、（4)視需要經取代 之咪唑[l，2-a]吡啶基、（5)視需要經取代之i，2,3_三唑 基、（6)視需要經取代之ι，2,4-三唑基或（7)視需要經取代 之四峻基；及 R5表示苯基，其於4或3位置具有氰基並可進一步經取 代； 惟排除4-(4-氰基苯基氰基q，弘噻唑_2_基）甲 基）_2,5_二甲基-iH_吡咯冬羧酸甲酯、4_(4_氰基苯 基）-2,5-二甲基-1_((1_三苯甲基-1H-1，2,3-三唑_4_基）甲 基-lH-u比略-3·甲腈以及4_(‘氰基苯基>2,5_二甲基 -1-(111-1，2,3_三唑-4_基甲基）_1仏吡咯-3-甲腈。 16. —種用於預防或治療於雄性素依賴階段及/或非依賴階 段之激素敏感癌症的方法，其包括投予哺乳動物有效量 之式（I)所示之化合物或其鹽類或其前藥：
    R3 其中、R1表示（1)氫原子、（2)氰基、（3)視需要經^化之 烷，或（4)視需要經取代之C^6烷氧基·羰基； R與R為相同或不同，且分別表示（1)氫原子、 I ) <^6裱烷基、（4)三氟甲基、（5)胺基_c 美、口口 ^6 % 土 早或二經取代之胺基-Cw烷基、（7)視需要經鹵 319299 270 200813007 化之Cw烷基，其由視需要經取代之羥基取代、（8)c26 婦基，其由視需要經取代之經基取代、（9) C1-6炫基， 其由視需要經取代且視需要經氧化之硫醇取代、（10)氰 基、（11)醯基、（12)視需要經取代之噁唑基或（13)1，弘二 氧五環烷-2-基； R3表示（1)視需要經取代之噻唑基、（2)視需要經取代之 吡唑基、（3)視需要經取代之噁唑基、，（4)視需要經取 代之咪唾[1,2-a]吼唆基、（5)視需要經取代之ι，2,3_三峻 基、（6)視需要經取代之1，2,4-三唑基或（7)視需要經取代 之四嗤基；及 R5表示苯基，其於4或3位置具有氰基並可進一步經取 代； 惟排除4-(4-氰基苯基）-1-((4-氰基-；ι，3_噻唑！基）曱 基）-2,5-二曱基_111-吡嘻-3-敌酸甲、4-(4-氰基苯基）-2,5-二甲基三苯曱基_11^1，2,3_三唑-4·基）甲基-1H-吡 咯-3-甲腈以及4-(4-氰基苯基）-2,5-二曱基_1_(1Η>1，2,3-$ 三唑-4-基甲基）_1Η·吡咯-3-甲腈。 17·—種預防或治療前列腺癌之方法，係包括投予哺乳動物 有效量之如式（I)所示化合物或其鹽類或其前藥：
    271 319299 200813007 其中，R1表示（1)氫原子、（2)氰基、（3)視需要經鹵化之 Cw烷基或（4)視需要經取代之CN6烷氧基-羰基； R2與R4為相同或不同，且分別表示⑴氫原子、（2) Cle6 烷基、（3) C3_6環烷基、⑷三氟甲基、（5)胺基_Cl-6烷 基、（6)單或二經取代之胺基-C〗-6烧基、（7)視需要經_ 化之Cu烷基，其由視需要經取代之羥基取代、（8)c2_6 烯基，其由視需要經取代之羥基取代、（9) C1-6烧基， 其由視需要經取代且視需要經氧化之硫醇取代、（1〇)氛 基、（11)醯基、（12)視需要經取代之噁唑基或（13)ι，3-二 氧五壞烧-2-基； R3表示（1)視需要經取代之噻唑基、（2)視需要經取代之 吡唑基、（3)視需要經取代之噁唑基、（4)視需要經取代 之咪唑[l，2-a]吡啶基、（5)視需要經取代之丨，2,3_三唑 基、（6)視需要經取代之1，2,4-三唑基或（7)視需要經取代 之四唾基； R5表示苯基，其於4或3位置具有氰基並可進一步經取 代； 、、工 惟排除4-(4-氰基苯基H-((4-氰基_u_噻唑_2_基）曱 基）-2,5-二甲基“仏吡咯|羧酸甲酯、4_(4_氰基苯 基）-2,5-二甲基]_((1_三苯曱基心况幻―三唑甲 基-1H-吨咯_3_甲腈以及扣屮氰基苯基二土甲基 _1-(1H_1，2,3-三唑_4_基曱基咯甲腈 ’。 土 18,種如式（1)所示之化合物或其鹽類或其前藥於製造雄 性素受體拮抗劑的用途： 319299 272 200813007
    、R3 f中二1表示⑴氳原子、(2)氰基、⑺視需要經齒化之 C^6烷^或（4)視需要經取代之cw烷氧基_羰基；
    R2與R4為相同或不同，且分別表示⑴氫原子、⑺C“ 烧基、（3) C3_6钱基、⑷三Μ基、⑺胺基心_6烧 基、（6)單或二經取代之胺基_Ci 6燒基、⑺視需要㈣ 化之Cw烷基，其由視需要經取代之羥基取代、 烯基，其由視需要經取代之羥基取代、（9) Cw烷基， 其由視需要經取代且視需要經氧化之硫醇取代、（10)氰 基、（11)醯基、（12)視需要經取代之噁唑基或（13)1，3-二 氧五環烷-2-基；
    R表示（1)視需要經取代之噻唑基、（2)視需要經取代之 °比唑基、（3)視需要經取代之噁唑基、（4)視需要經取代 之咪唑[l，2-a]吡啶基、（5)視需要經取代之ι，2,3-三唑 基、（6)視需要經取代之i，2,4-三唾基或（7)視需要經取代 之四吐基；及 R5表示苯基，其於4或3位置具有氰基並可進一步經取 代； 惟排除4-(4-氰基苯基）-1-((4-氰基-1，3-噻唑_2-基）曱 基）_2,5_二甲基-1H- 口比口各-3 -緩酸曱酯、4-(4-氰基苯 273 319299 200813007 基H各本甲基u，2,3-三唾-4_基）甲 小(1H_12 /曱腈以及4·(4·氣基苯基）·2,5·二甲基 19.一種如式⑴基甲基ΜΗ•料I甲腈。 所不之化合物或其鹽類或其前藥於製造預 广1 :’二雄性素依賴階段及/或非依賴階段激素敏感癌 症之樂劑的用途：
    \r3 R2 其中’ R表不⑴氫原子、（2)氰基、⑶視需要經鹵化之 Cw烷基或（4)視需要經取代之Ci6烷氧基_羰基； R2與R4為相同或不同，且分別表示（1)氫原子、（2) Ci6 烷基、（3) CV6環烷基、（4)三氟曱基、（5)胺基<16烷 、 基、（6)單或二經取代之胺基-Ci-6烷基、（7)視需要經鹵 化之Cu烧基’其由視需要經取代之經基取代、（8)c2 6 烯基，其由視需要經取代之羥基取代、（9) c1-6炫基， 其由視需要經取代且視需要經氧化之硫醇取代、（10)氰 基、（11)醯基、（12)視需要經取代之噁唑基或二 氧五環烷-2·基； R3表示（1)視需要經取代之噻唑基、（2)視需要經取代之 吡唑基、（3)視需要經取代之噁唑基、（4)視需要經取代 之口米σ坐[1，2 - a] °比σ定基、（5 )視需要經取代之1，2 3 -三0坐 319299 274 200813007 基、（6)視需要經取代之〗，2,4_三唑基或（7)視需要經取代 之四唑基；及 R5表示苯基，其於4或3位置具有氰基並可進一步經取 代； 惟排除4-(4-氰基苯基Μ -((4-氰基-1，3-噻唑-2-基）甲 基）-2,5-二甲基_1Η_吡咯_3_羧酸甲酯、4气4_氰基苯 基）-2,5-二甲基4-((1-三苯甲基-1Η-1,2,3-三唑-4-基）曱 基-1Η-吡咯-3-甲腈以及4_(4_氰基苯基）_2,5_二甲基 _1_(1Η-1，2,3-三唑_4_基甲基）·1Η_吡咯_3_甲腈。 20.—種如式⑴所示之化合物或其鹽類或其前藥於製造預 防或治療前列腺癌之藥劑的用途： R\ R1 4 /、中，R表示（1)氫原子、（2)氰基、（3)視需要經鹵化之 Ci-6烷基或（4)視需要經取代之Ci_6烷氧基_羰基； R2與R4為相同或不同，且分別表示（1)氫原子、（2) Ci 6 烷基、（3) Cl6裱烷基、（4)三氟甲基、胺基烷 基、（6)單或二經取代之胺基_Cw烷基、（7)視需要經鹵 化之Cw烷基，其由視需要經取代之羥基取代、（8)Cw 烯基，其由視需要經取代之經基取代、（9) ◦ i 6燒美 其由視需要經取代且視需要經氧化之硫醇取 训）氰 319299 275 200813007 基、（1 1)酿基、 (12)視為要經取代之噁唑基或）〗，3_二 氧五環炫-2-基； R表不⑴視而聲經取代之嗟哇基、（2)視需要經 吡唑基、（3)視需要經取代之噁唑基、（句視需要細之 之咪唑[l，2-a]吡啶基、（5)視需要經取代之丨 取代 基、（6)視需要經取代之1，2,4-三唑基或（7)視需 <唑 之四峻基，·及 、麵取代 R5表示苯基，其於4或3位置具有氰基並可 代； 〜赉缒坻 惟排除4-(4-氰基苯基）-1-((4-氰基-i，3-噻嗅、之 基）-2,5_二甲基_ih-吡咯-3-羧酸甲酯、4<4、基）甲 基：二曱基三苯曱基_111-1，2,3_三吵氣I菜 基-1H-吡咯_3-甲腈以及4-(4-氰基苯基）^5 灸）甲 +(111-1，2,3-三嗤-4-基甲基甲腈。 甲 | 3l9299 276 200813007 七、指定代表圖：本案無圖式 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    4 319299
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