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TW200812992A - Antidiabetic tricyclic compounds - Google Patents

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TW200812992A
TW200812992A TW096117055A TW96117055A TW200812992A TW 200812992 A TW200812992 A TW 200812992A TW 096117055 A TW096117055 A TW 096117055A TW 96117055 A TW96117055 A TW 96117055A TW 200812992 A TW200812992 A TW 200812992A
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Taiwan
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alkyl
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doc
independently selected
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Application number
TW096117055A
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English (en)
Inventor
Min Ge
Jiafang He
Fiona Wai Yu Lau
Gui-Bai Liang
Song-Nian Lin
Weiguo Liu
Shawn P Walsh
Lihu Yang
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
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Description

200812992 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含有稠合至二環之環丙基魏酸或羧酸衍生 物之二環化合物，包括其醫藥上可接受之鹽及前藥，該等 係G蛋白偶聯受體40(GPR40)之促效劑且可用作治療化合 物，特定言之，可用於治療2型糖尿病及通常與此疾病相 關之病況，包括肥胖症及脂質異常。 【先前技術】 Ο 〇 糖尿病係一種源於多種致病因素之疾病且其特徵為在口 服葡萄糖耐量測試期間於禁食狀態下或在投與葡萄糖後出 現同水平血漿葡萄糖（高血糖症）。糖尿病有兩種普遍被公 認的形式。在1型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病（IDDM) 中，患者產生極少或不能產生胰島素，膜島素係調節葡萄 糖利用之激素。在2型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病 中’在個體中仍可產生騰島素。具有㈣糖尿病 之患者於主要胰島素敏感性組、織（其係肌肉、肝臟及脂肪 組織)中在刺激葡萄糖及脂質代謝中對胰島素作用具有抵 抗:此等患者通常具有正f的胰島素水平，且由於其藉由 曰s之騰島素來補償胰島素效能降低而可具有高騰 島^血症（升高μ騰島素水平）。騰島素抵抗主要並非由 :二Π數目減少造成’而是由尚未完全瞭解的胰島素 受體結合後缺陷批 葡萄㈣取、氧& =對胰島素響應之缺乏導致肌肉中 肪組織中脂肪分解之騰素介導活化不足且導致脂 瑪島素；|導抑制不足以及肝臟中葡萄 120649.doc 200812992 糖產生及分泌之胰島素介導抑制不足。 與糖尿病一起發生的持久或不受控高血糖症會伴隨發病 率及死亡率增加及提前。異常葡萄糖體内平衡經常直接及 間接與肥胖症、高血壓、及脂質、脂蛋白及載脂蛋白代謝 之改變以及其他代謝性及血液動力學疾病相關。2型糖尿 病患者患大血管及微血管併發症（包括動脈粥樣硬化、冠 心病、中風、外周血管疾病、高血壓、腎病、神經病變、 及視網膜病）之風險顯著增加。因此，在糖尿病之臨床管 控及治療中，至關重要的是對葡萄糖體内t衡、脂質代 謝、肥胖症及高血壓之治療性控制。 具有胰島素抵抗之患者經常具有統稱為X症候群或代謝 症候群之若干病狀。依照一廣泛使用的定義，具有代謝症 候群之患者的特徵為具有三種或更多種選自下列5種病狀 之群組的病狀：（1)腹部肥胖；（2)高甘油三酸酯血症；（3) 低高密度脂蛋白膽固醇（HDL) ; (4)高血壓；及（5)升高空腹 葡萄糖水平，若該患者亦患有糖尿病，則其可屬於2型糖 尿病之特徵範圍。每一此等病狀在臨床上界定於Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III 或 ATP III)，National Institutes of Health(2001)，NIH公 開案第01-3670嬈中。具有代謝症候群之患者（不論其是否 具有或發展成顯性糖尿病）處於與2型糖尿病一起發生的大 血管及微血管併發症（例如，動脈粥樣硬化及冠心病）之高 120649.doc 200812992 風險下。 有若干可用於2型糖尿病之療法，該等療法各自具有其 自身的限制及潛在風險。體育鍛煉及減少膳食中熱量攝取 經常會顯著改善糖尿病病況且係2型糖尿病及與胰島素抵 :抗相關之前期糖尿病病況的常見推薦一線療法。由於人們 長期形成了久坐之生活方式及食用過量食物（尤其含大量 脂肪及碳水化合物之食物），因而使得人們對此療法之依 〇 從性很差。藥理療法集中於3個病理生理學區域：（1)肝葡 萄糖生成（雙脆類）；（2)胰島素抵抗（PPAR促效劑）；及（3) 胰島素分泌。 雙胍類係一類廣泛用於治療2型糖尿病之藥物。2種已知 最佳雙脈類，即苯乙雙胍及二甲雙胍可在一定程度上橋正 高血糖症。雙胍類主要藉由抑制肝葡萄糖產生來發揮作用 且據k ’其亦可適當地改良胰島素敏感性。雙脈類可用作 早療法或與其他抗糖尿病樂（例如，騰島素或胰島素促 (j 分泌劑）組合使用而不會增加患低血糖症之風險。然而， 本乙雙脈及二曱雙脈可導致乳酸酸中毒及π區吐/腹瀉。二 甲雙脈較苯乙雙胍具有更低副作用風險且廣泛用於2型糖 尿病之處方療法。 格列酮（glitazone)(即，5-苄基噻唑啶_2,‘二酮）係可改善 高金糖症及2型糖尿病之其他病狀的更新穎化合物類別。 目前有市售的格列酮（羅格列酮（rosiglitaz〇ne)及吡格列酮 (pioglitazone))係過氧化物酶體增生物激活受體（ppAR)丫亞 型之促效劑。PPAR-γ促效劑在若干2型糖尿病之動物模型 120649.doc 200812992 中可顯著提高肌肉、肝臟及脂肪組織中的胰島素敏感性， 從而部分或完全嬌正升高血漿葡萄糖水平同時不會產生低 血糖症。據信，PPAR-γ促效作用負責改良胰島素敏化作 用，此可在經格列酮治療之人類患者中觀測到。目前正在 研發新穎PPAR促效劑。許多更新穎押八尺化合物係ppAR cc、γ及δ亞型中之一種或多種的促效劑。人們已經製備並 測試了若干係PPARa及ΡΡΑΪΙγ亞型（pPARa/y雙重促效劑）二 ^ 者之促效劑的化合物，但目前尚無一種受到監管權威機構 認可。目前有市售的PPAR丫促效劑在降低血漿葡萄糖水平 及血紅蛋白A1C方面比較有效。目前有市售的化合物並不 能夠大大地改良脂質代謝且實質上可對脂質特性具有不良 作用。目前正在研發選擇性PPARY部分促效劑（SPPARM)且 其可與目如有市售的化合物同樣有效，且具有較少副作 用，例如，體重增加及浮腫。因此，PPAR化合物代表糖 尿病治療之重要進步。 (J 另一廣泛使用的藥物療法涉及投與胰島素促分泌劑，例 如磺醯脲類（例如，曱苯磺丁脲及格列吡嗪（glipizide))。此 等藥物可藉由刺激胰β細胞分泌更多胰島素來增加胰島素 之血漿水平。胰β細胞中胰島素分泌係處於葡萄糖及一系 列代謝信號、神經信號及激素信號之嚴格調控下。葡萄糖 可藉由其代謝作用來刺激胰島素產生及分泌以生成ΑΤΡ及 其他彳§號分子’而其他胞外信號藉由存於質膜上之Gpcr 用作胰島素分泌之增效劑或抑制劑。磺醯脲類及相關胰島 素促分泌劑藉由阻斷β細胞中ΑΤΡ依賴性Κ+通道來發揮作 120649.doc 200812992 用’此阻斷可造成細胞去極化及打開電壓依賴性Ca2+通道 和刺激胰島素釋放。此作用機制係非葡萄糖依賴性的，且 因此無論環境葡萄糖水平如何均可發生胰島素分泌。此即 使在葡萄糖水平較低時亦可造成胰島素分泌，從而導致低 血糖症，這在嚴重患者中可能會致命。因此，必須小心地 控制胰島素促分泌劑投與。此等胰島素促分泌劑經常用作 2型糖尿病之一線藥物療法。 二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑（例如，西他利停 (sitagliptin)、維達利停（vildagiipiin)、艾洛利停 (aloghptm)、丹利停（denagliptin)、及賽利停（saxagiip⑽ 為增加響應食物攝取之胰島素分泌提供新穎途徑。二肽基 肽酶IV酵素（DPP-4)係具有與多種生物功能相關之寬廣組 織分佈的細胞表面蛋白。1)1>1>_4與丁細胞活化標記(：1326相 同，且其可解離許多活體外免疫調節肽、内分泌肽、及神 經肽。眾所周^ :腸降血糖素GUM(高血糖素樣狀·^及 G!P(葡萄糖依賴性促胰島素肽；亦稱作腸胃抑肽）可刺激 胰島素分泌並可藉助DPP-4在活體内快速失活。此等肽基 激素藉由位於小腸上皮組織中之内分泌細胞分泌。當此等 内分泌細胞感測到消化道管腔中葡萄糖濃度增加時，其用 作腸降血糖素釋放之觸發器。腸降血糖讀由循環被攜帶 至胰腺之β細财並使β細胞分泌更乡胰島素，此預期會使 自食物消化產生的血糖增加。對卿叫外缺陷小鼠之研 究及DPP-4抑制劑之臨床試驗表明抓4抑制使⑽韻 GIP之穩態濃度增加，從而導致葡萄糖耐量提高。藉由 120649.doc 200812992 猜_4使該等肽失活转在㈣㈣时 此—制劑可用於治療2型糖尿病及治療= 經常伴隨2型糖屁、戌十— ί貝防★夕 血糖症、及:/ 包括代謝症候群、反應性低 糖水平n =性血脂異常。GUM具有有助於降低血 糖水千及以_糖_平衡之其他作用。gum
高血=自肝臟分泌。高血糖素係—種可藉由刺激肝臟中 所儲子糖原產生葡萄糖來增加血糖水平之激素。⑽小亦 可延遲胃排空，此隨時間展開葡萄糖吸收，進而限制高： 糖症。而|，對動物實絶研究已經表明GLp]可藉由促進 生長或藉由抑制細胞凋亡來增加胞數目。因此，藉由 二止其降解來增強GUM作用可為減弱與2型糖尿病相關之 高血糖症提供若干作用機制。 人們再次關注基於胰島之胰島素分泌，其受葡萄糖依賴 性胰島素分泌控制。此方法可能用於P細胞功能之穩定及 修復。在此方面，目前已鑒定許多優先在β細胞中表現且 與葡萄糖刺激胰島素分泌（GSIS)有關的孤獨G_蛋白偶聯受 體（GPCR)。GPR40係一種在人類（及齧齒類動物）胰島中以 及在分泌胰島素之細胞系中高度表現的細胞表面GPCR。 目前已鑒定若干天然中等鏈至長鏈脂肪酸（FA)以及合成化 合物（包括，噻唑啶二酮類ΡΡΑΙΙγ促效劑之若干成員）可作 為 GPR40之配體（Itoh，Υ.等人，Nature. 422: 173 [2003]; Briscoe, C.P·等人，J· Biol· Chem· 278: 11303 [2003]; Kotarsky，Κ·等人 ’ Biochem. Biophys. Res. Comm. 301: 406 [2003]。在高血糖條件下，GPR40促效劑能夠促進胰 120649.doc 200812992 島素自胰島細胞釋放。結果顯示siRNA對GPR40活性之抑 制可減弱FA引發的GSIS擴增，這就表明了此響應之特異 性。此等發現表明：除了被認為可促進胰島素釋放的FA脂 質衍生物之胞内生成外，FA(及其他合成GPR40促效劑）亦 可在調節FA引發的胰島素分泌中用作結合gPr40之胞外配 體。GPR40作為2型糖尿病治療之潛在目標有若干潛在的 優點。第一，GPR40介導的胰島素分泌係葡萄糖依賴性 的’患低血糖症之風險很小或沒有。第二，GPR40之有限 組織分佈（主要在胰島中）表明在其他組織中不太可能發生 與GPR40活性相關之副作用。第三，在胰島中具有活性之 GPR40促效劑可恢復或維護胰島功能。此可為特別有利 的，乃因長期糖尿病療法經常會導致胰島活性逐漸減少， 以致在長期治療後經常必需藉助每日注射胰島素來治療2 型糖尿病。藉由恢復或維護胰島功能，GpR4〇促效劑可延 遲或防止2型糖尿病患者之胰島功能減弱及喪失。 【發明内容】 本文所述化合物類別係一新穎類別iGpR4〇促效劑。該 等化合物可用於治療藉由GPR4〇促效劑調節之疾病，包括 2型糖尿病、可與2型糖尿病或糖尿病前期胰島素抵抗相關 之高血糖症以及肥胖症。 本發明係關於式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽，包 括其個別非對映異構體及對映異構體、及其非對映異構： 及/或對映異構體之混合物： 〃 120649.doc •12- 200812992
在式I中，Ar係選自由下列組成之群：苯基、萘基、具
有1-3個獨立地選自N、〇及S之雜原子的5_6員單環雜芳族 環、及包含稠合至具有1-3個獨立地選自N、〇及；5雜原子 之5-6員雜芳族環之笨環的苯并雜芳族基團。
Ar在式I中視情況經1 _2個獨立地選自下列之芳族基團取 代：苯基、苯氧基、苄基、及具有丨_3個獨立地選自N、〇 及S之雜原子的5-6員雜芳族環；且該^視情況經卜5個獨 立地選自下列之取代基取代：_素、·CN、_N〇2、_〇H、 、-C3-6環烷基、_〇c1-6烷 基、-OCPCOCu烷基、 -C( = 0)H、-C( = 0)〇H、Cw烷基 基、-SCu烷基、= 烷 -CbCOOCM烷基、_s(0)2Ci 6烷基、_nr13r14、 -c(=〇)N(Rm、_s ⑼ 2Nr13r"、及 _〇C3_6 環燒基，其 中⑷h烷基在所有情況下均可視情況經卜5個齒素取代 及視情況經1個選自·0Η及視情況經1-5個鹵素取代之_〇Ci-4 焼基的基團取代’（b) ‘環炫基在所有情況下均可視情4 況經1-2個獨立地選㈣素及CH3之取代基取代，及⑷芳族 取代基基團苯基、苯氧基、节基、 、 及具有1 - 3個獨立地選 自N、0及S之雜原子的5_6員雜芳族環均可視情況經卜5個 獨立地選自下列之基團取代：幽素、❿、_叫、_〇h、 120649.doc -13- 200812992 -OCu烷基、-SCu烷 _c(=o)h、·ς：(=〇)〇Η、Cl-6烷基 基、-C( —0)Cb6烷基、-〇c( = 〇)c1-6烷基、_c( = 〇)〇Ci 6烷 基、-SCOhCu 烧基、NR13R14、_(]( = 〇)Ν(Ι113)(Κ14)、 -S(0)2NR13R“、及_0(CH2)q(具有卜2個獨立地選自ο、8及 Ν之雜原子的4-6員雜環），其中Cl-0烷基在所有情況下均可 視惴況經1 -5個鹵素取代及視情況經i個選自_〇H及視情況 Ο 經1-5個鹵素取代之_〇Ci4烷基的基團取代，且具有^個 獨立地選自〇、S&N之雜原子的4_6員雜環視情況可經 個獨立地選自_素、CHS及CF3之基圑取代； X係選自由下列組成之群：-〇…-s_、_s(〇)_、_s(〇)2_、 -NR5·、-〇CRi V1·、-SCRwRu_、nr5cr1Gr11、CRl〇Rll〇、 -CR R S-、-CR10R"NR5 -、及- CR6R7CR8R90-; Y係選自由下列組成之群：_〇_、_S_、_S(〇)…-S(〇)2_ 、-NR5·、-C( = 〇)_、_CR6R7…〇cr6r7、scr6r7、及 -CR6R7CR8R9-; z係選自由_C(=〇)〇r12、c( = 〇)nr13r14& 5_四唑基組成 之群； R1、R2及R3各自獨立地選自由H、鹵素、Ci-3烷基及 -ocw烧基組成之群，其中Ci 3烷基及_〇ci 3烷基各自視情 況經1 - 3個_素取代； R係選自由下列组成之群：鹵素、_CN、-N〇2、_〇h、 o)h、·ς：(=〇)〇Η、Cl 6烷基、-0Ci 6烷基、_SCi 6烷 基、-CPCOCm烧基、_〇c( = 〇)Ci 6烷基、_c( = 〇)〇Ci 6烷 基、-8(0)2(^.6 烷基、_NR13R14、_c( = 〇)N(R13)(R14)、及 120649.doc •14- 200812992 -s(o)2NR13R14，其中Cw烷基在所有情況下均可視情況經 1-5個鹵素取代； R5、R13及R14各自獨立地選自由Η、Cw烷基、/(=0)(^-5 烷基及-scohCw烷基組成之群，其中Ci5烷基在所有情況 下均可視情況經1 -5個鹵素取代； R6、R7、R8、R9、R10及Ru各自獨立地選自由下列組成 之群：Η、鹵素、-OH、及視情況經1-5個鹵素取代之c1-3 烷基； R12係選自由Η及視情況經1〜5個_素取代之ci-7烷基組成 之群； P係一自0至3之整數；且 q係0或1。 除非另有說明，否則烷基（包括其他取代基基團（例如， 烷氧基）之烷基部分）係直線型或具支鏈。 【實施方式】 本發明具有許多概述於下文中之實施例。本發明包括所 示化合物且亦包括該等化合物之非對映異構體、對映異構 體及差向異構體、及其非對映異構體及/或對映異構體之 混合物，包括外消旋混合物。本發明亦包括該等化合物之 醫藥上可接文之鹽、及包含該等化合物及醫藥上可接受之 載劑的醫藥組合物。該等化合物尤其可用於治療胰島素抵 抗、2型糖尿病、及與2型糖尿病和胰島素抵抗相關之血脂 異常。 一個實施例係關於式I化合物或其醫藥上可接受之鹽， 120649.doc -15- 200812992 其中Ar係選自由下列組成之群：苯基、萘基、及具有1-3 個獨立地選自N、0及S之雜原子的5-6員單環雜芳族環， 其中Ar視情況經1個選自下列之芳族基團取代：苯基、 本氧基及具有1-3個獨立地選自N、〇及S之雜原子的5-6員 雜^'族環；且該Ar視情況可經1 -3個獨立地選自下列之取 代基取代：_ 素、-CN、·Ν02、-OH、-C(=0)H、-C(=0)〇H、
Ci-5烷基、·<：3·6環烷基、烷基、-SCb3烷基、 4( = 0)(^-3烷基、-OChCOCu烷基、-CbCOOCi.3烷基、 烧基、-NR13R14、_c( — o)n(r13)(r14) ' •S(0)2NR13R14、及_〇(^6環烷基，其中⑷Cl 3烧基在所有 情況下均可視情況經1 - 5個鹵素取代及視情況經1個選自 -OH及視情況經1-5個鹵素取代之_0Ci 3烧基的基團取代， (b) Cw烷基視情況經i_5個鹵素取代，（c) _c3_6環烷基在所 有情況下均可視情況經1-2個獨立地選自鹵素及CH3之取代 基取代’及（d)選自苯基、苯氧基及具有ι-3個獨立地選自 N、0及S雜原子之5-6員雜芳族環的芳族取代基基團視情 況經1 - 3個獨立地選自下列之基團取代：鹵素、—c n、 •N02、-OH、-(：( = 0)Η ' -(：( = 0)0ϋ、Cu烷基、-OCu烷 基、-SCu 烧基、-ChCOCu 烷基、-0(:( = 0)(^-3 烷基、 -0( = 0)0(^.3烷基、_s(〇)2Ci 3烷基、NR13R14、 -c(=0)n(r13)(r14)、_s⑼2Nr13r14、及_〇(CH2)q(具有 1-2 個獨立地選自0、S及N之雜原子的4_6員雜環），其中Cw 烧基在所有情況下均可視情況經1 _ 5個鹵素取代及視情況 經1個選自-OH及視情況經ι_5個鹵素取代之_〇Ci 3烷基的 120649.doc •16· 200812992 基團取代，Cw烷基視情況經ι_5個鹵素取代，且具有ι_2 個獨立地選自Ο、S及N之雜原子的4_6員雜環視情況經ι_2 個獨立地選自鹵素、CH3及CF3之基團取代。 另一實施例係關於式I化合物或其醫藥上可接受之鹽， :其中Ar係選自由苯基、萘基、喧琳基、σ比咬基及售嗤基組 , 成之群，其視情況經1個選自苯基、苯氧基、、及噁二唑 基之芳族基團取代及視情況經1 __ 3個獨立地選自_素、 ◎ _CN、_Ν〇2、Cl·4烧基、-OCu烧基及-〇C3_6環烧基之基團 i 一 ^ ^ ^ ^ 且取代基苯基、苯氧基及噁二唑基視情況經1 _3個獨立地 選自鹵素、-CN、-N02、-OH、_C( = 0)0H、Ch烷基、 -OCw烧基及-〇（CH2)q(4-6員環醚）之基團取代，其中c1-4烷 基在所有情況下均可視情況經1_5個_素取代及視情況經1 個選自-OH及視情況經^個_素取代之-〇Ci3烷基的基團 取代’且該4-6員環醚視情況經i-2個獨立地選自鹵素、 ◎ CH3及CF3之基團取代。4-6 -員環醚意指單醚。實例係 環氧丙烷、四氫呋喃及四氫吡喃。 -在如上文所述化合物之亞組中，R1、R2&R3各自獨立地 選自由Η、F、（M、Cw烷基及CF3組成之群。 在如上文所述化合物之亞組中，R4係選自由下列組成之 群· _ 素、-CN、-N〇2、-OH、-C(=0)H、-C(=0)0H、Ci 4 烷基、-OCw 烷基、-(3( = 0)(^.4 烷基、及-NR13R14，其中 c! 4 烧基在所有情況下均可視情況經1-5個自素取代。 在如上文所述化合物之亞組中，R5係選自由H、Cw烷 120649.doc -17- 200812992 基及-0(=0)(^-3烷基組成之群，i 八 tc1-3烷基及-c(=0)Ci 烷基視情況經1-5個F取代。 r6、R8及R1G各自獨立 r7、R9及R11各自獨立 R13及R14各自獨立地選 在如上文所述化合物之亞組中 地選自由Η、-OH及CH3組成之群 在如上文所述化合物之亞組中 地選自由Η及CH3組成之群。 在如上文所述化合物之亞組中 Ο 自由H、Cl-5烷基及-S(0)2Ci-5烷基組成之群 在如上文所述化合物之亞組中，？係0或1。 在式I化合物或其醫藥上可接香 俊又之鹽的亞組中，X係選自 由下列組成之群：-〇-、-S_、cm、 b、_s(0)_、_s(0)2_、_chr11〇_ 、-CH2NH-、及-CH2CH2〇-。 在如上所述亞組中，Y作邊 γ係選自由下列組成之群：_S_、 -S(O)-、-S(0)2·、-〇-、_qch rr n,\ . 卜〇)…chr6、皿5 、及-CH2CH2- 〇 在如上所述亞組中，z仫 乙係選自由_C( = 〇)QR12及 -c(=o)nr13r14 組成之群。 在如上所述亞組中，R1、r2 3 及R各自獨立地選自由Η、 CH3及CF3組成之群。 在如上所述亞組中，R4孫、s R係k自由鹵素、CH3及CF3組成之 群0 在如上所述亞組中，R 5技、西 R係選自由Η及CH：3組成之群。 在如上所述亞組中，R6係選自由Η及·ΟΗ組成之群。 在如上所述亞組中，R11係選自Η及CH3。 120649.doc -18- 200812992 在如上所述亞組中，ρ 1 2 汉係選自由Η及視情況經1-5個鹵 素取代之匚卜5烷基組成之群。 係選自由H、Cu烷基及 在如上所述亞組中，尺 4(0)2(^-3烧基組成之群。 在如上所述亞組中，ri”^、h。 在如上所述亞組中，〇。
Ο 較佳亞組包括如下式I化合物，其中Ar係選自由苯基、 不基比疋基及嗟唾基組成之群，且Ar視情況經1個選自 本基、本乳基及噁二唑基之芳族基團取代，且該Μ視情況 經1-3個取代獨立地選自_素、_CN、_N〇2、Ci_4烷基、 -OC^烧基及-〇C3_6環烷基之基團取代，其中Ci4烷基及 -OCw烷基均可視情況經^個鹵素取代，且取代基苯基、 苯氧基及嗔二嗤基視情況經1 _ 3個獨立地選自鹵素、 -CN、-N02、-OH、C1-3 燒基、_0Cl3 烧基及 _〇(CH2)q(4_6 員ί辰鍵）之基團取代，其中Cl-3烷基視情況經i_3個鹵素取 代’且-OCu燒基視情況經1_3個鹵素取代及視情況經1個 選自-OH及視情況經1β3個鹵素取代之_〇Ci3烷基的基團取 代’且該4-6員環醚視情況經1-2個獨立地選自鹵素、cH3 及CF3之基團取代； X係選自由下列組成之群：-〇_、_CHRn〇-、_CH2NH-、 及-ch2ch2〇-; Y係選自由下列組成之群：-S·、-S(〇)2-、-〇_、_〇CH2- 、-C(=0)_、_CHR6-、及 _(：Η2(：Η2·; Ζ係選自由-C(=〇)〇R12、_C(=0)NR13R14及5-四唑基組成 120649.doc -19- 200812992 之群； R、R2及R3各自獨立地選自由H&CH3組成之群； R係選自由Η及-OH組成之群·
Rl1係選自H^CH3 ; R12係 Η ; R13係選自由Η、Cl-3烷基及_s(〇)2Ci3烷基組成之 R14係Η ; 件’ Ρ係0 ;且 q係〇或1 - 在本文所述化合物之亞組中，z係選自由_c卜〇 -c(=o)nr13r14 組成之群。 在化合物之較佳亞組中，Ar可經1_3個取代基基團取 代。 在化合物之較佳亞組中，P係〇。 在本文所述化合物之亞組中，Ar係選自由下列組成之 群： (a)視情況經1-3個獨立地選自鹵素、_cn、-N02、Ci 4 烧基、-OCu烧基及-OC3-6環烧基之基團取代的苯基，其 中Ci·4烧基及- OCi·2烧基均可視情況經1 _3個鹵素取代；且 該苯基視情況可經1個選自下列之基團取代：（i)視情況經 1 - 3個獨立地選自下列之取代基取代的苯基··鹵素、 -CN、-N〇2、CH3、-〇CH3、cf3、_〇cf3、_〇CHF2、 -OCP^CI^OCi-2烷基、及-0(CH2)q(選自環氧丙烷及四氫吡 喃之4 - 6員環鱗），其中該4 - 6員環醚視情況經1個選自齒 120649.doc -20- 200812992 素、CH3及CF3之基團取代；（ii)視情況經卜3個獨立地選自 CH3、CF;及鹵素之基團取代的苯氧基，·及（Hi)視情況經卜2 個CH3基團取代之l52,4_噁二唑_3_基； (b) 視情況經1-2個獨立地選自Cii3、Cf3、鹵素及_CN之 基團取代的萘基； (c) 視情況經1-2個獨立地選自Ch3、CF3及鹵素之基團 取代的吡啶基；及
(d) 視情況經1-2個獨立地選自苯基、CH3及鹵素之取代 基取代的1，3_噻唑_5_基。 在本文所述化合物之亞組中，x係選自由下列組成之 -ch20- , -CH(CH3)0- . -ch2ch2〇. > -ch2nh-. 及-OCH2- 0 γ係選自由下列組成之 、-C( = 0)·、-CH(〇H)_、 在本文所述化合物之亞組中， 群：-S-、-s(0)2-、-0.、.〇CH2_ -CH2-、及-CH2CH2- 〇
在本文所述化合物之亞組中 •C卜0)NR13R14及5_四唑基組成 ，乙係選自由_c( = 〇)qh 之群。 在本文所述化合物之亞組中 -C(=〇)NRnR14組成之群。 在本文所述化合物之亞組中 自由Η及CH3組成之群。 在本文所述化合物之亞組中 及-VOhCi·3烧基組成之群。 ’ Z係選自由-c〇〇)〇H及 ，R1、R2及R3各自獨立地選 ’ R13係選自由Η、Cl-3燒基 在本文所述化合物之亞組中，Rl4係Η。 120649.doc 21 · 200812992 在本文所述化合物之亞組中，p係〇。 在本文所述化合物之亞組中，Ar係視情況經U個獨立 地選自下列之基團取代的苯基：鹵素、_CN、-N〇2、Cm 烷基、cf3、-ocf3、-OCHF2、-〇cN2 烧基、及-ο-環丙 基；且該苯基視情況可經1個選自下列之基團取代：⑴視 情況經1 -3個獨立地選自下列之取代基取代的苯基：鹵 素、-CN、-Ν02、CH3、-OCH3、CF3、-〇CF3、-OCP^Ci^OCu 烧基、及-0(CH2)q(選自環氧丙烧及四氫σ比喃之4_6員環 驗），其中該4-6員環醚視情況經1個選自ch3及CF3之基團 取代；（11)視情況經1-3個獨立地選自CH3、CF3及鹵素之基 團取代的苯氧基；及（iii)視情況經1_2個（：：％基團取代之 1，2,4-噁二唑-3-基。 在本文所述化合物之亞組中，X係選自由及-CH2〇_組 成之群。 在本文所述化合物之亞組中，γ係〇。 在本文所述化合物之亞組中，Z係選自由_c( = 0)0H及 -C(=0)NR13R14 組成之群。 在本文所述化合物之亞組中，Ri3係選自由Η、CH3及 -S(0)2CH3組成之群。 在本文所述化合物之亞組中，係Η。 儘官上文所述特定立體化學為較佳，但其他立體異構體 (包括非對映異構體、對映異構體、差向異構體、及該等 之混合物）亦可用於治療GPR4〇介導之疾病。無活性或低活 性非對映異構體及對映異構體可用於與受體及活化作用機 120649.doc -22- 200812992 制相關之科學研究。 特定化合物之結構及用於製備該等化合物之合成方法和 反應圖揭示於下列實例中。當合成之詳情未在該等實例中 提供時，該等化合物可由藥物化學或合成有機化學之一般 : 技術人員藉由使用本文所提供反應圖及合成資訊來容易地 , 製備。當未界定立體化學中心時，則結構表示彼中心之立 體異構體的混合物。對於此等化合物而言，各立體異構 〇 * 體，包括對映異構體、非對映異構體、及此等之混合物亦 係本發明之化合物。本發明之化合抝包括醫藥上可接受之 鹽。 本發明之化合物可用於包含下列之醫藥組合物：（甸該 (等）化合物或其醫藥上可接受之鹽，及（…醫藥上可接受之 載劑。本發明之化合物可用於包含一種或多種其他活性醫 藥成份之醫藥組合物。本發明之化合物亦可用於直中式工 化合物或其醫藥上可接受之鹽係唯一活性成份之醫藥J人 物。 ^ 式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於製備用於治療 人類或其他哺乳動物患者之2型糖尿病的藥物。 ’、 治療2型糖尿病之方法包括對需要治療之患者投與 有效量之式!化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包二：療 合物之醫藥組合物。式〗化合物复 3 μ化 文中。 他面療用途闌述於下 定義 ,fAc"係乙醯基，其係。 12〇649.d〇c -23- 200812992 除非另外對碳鏈加以定義，否則，”烷基”意指可為直線 型或具支鏈或其組合之飽和碳鏈。除非另外對碳鏈加以定 義，否則，具有前綴，，烷（alk)”之其他基團（諸如，烷氧基及 烷酿基）亦可為直線型或具支鏈、或其組合。烷基之實例 匕括甲基乙基、丙基、異丙基、丁基、第二-及第三-丁 基戊基、己基、庚基、辛基、壬基、及諸如此類。 Ο
/非另外對其加以定義，否則，，浠基，，意指含有至少一個 石反，雙鍵且可為直線型或具支鏈或其組合的碳鏈。稀基 之實例包括乙焊基、㊅燁基 '異丙烤基、戊烤基、己焊 基、庚缔基、i丙烯基、2·τ烯基、2_甲基_2丁稀基、及 諸如此類。 乂非另外對其加以定義’否則”炔基"表示含有至少一個 鍵且可為直線型或具支鏈或其組合的碳鏈。块基 之實例包括乙炔基、丙炊其 円炔基、3_甲基_1_戊炔基、2-庚炔 基、及諸如此類。 ^烧基"意指具有特定碳原子數目之飽和碳環。該術語 ^可用二描_合㈣基之碳環。環絲之實例包括環丙 暴、裱戊基、環己基、環庵 環中包括n 庚基’及諸如此類。«基環在 最常見的芳基係苯基及 芳基”常用於指碳環芳族結構 奈基。苯基通常為最佳芳基。 •’雜環”意指含有至少 或部分不飽和環或環系 不飽和（若存在）程度定 個選自Ν、S及〇之雜原子的飽和 、、先’其中雜原子之數目及環大小及 義於本文中。雜環之實例包括四氫 120649.doc -24- 200812992 吱喃、旅嗓、略咬、嗎琳、環氧丙烧（4 -員環鱗）、及四氫 11比喃（6-員環醚）。 "雜芳基”意指含有至少一個選自N、Ο及S(包括SO及 so2)之環雜原子的雜芳族環，如本文更明確定義。雜芳基 之實例包括°比洛基、異噁唑基、異噻唑基、°比唑基、吡啶 基、嚼0坐基、°惡二嗤基、嗟二嗤基、嘆σ坐基、味峻基、三 唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、嗒嗪 基、σ比嗪基、苯并異嚼峻基、苯并β惡t!坐基、苯并σ塞。坐基、 〇 苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基（包含s-氧化籾及 二氧化物）、σ夫喃并（2,3-b)11比咬基、喧琳基、σ引tr朵基、異 喹啉基、喹唑啉基、二苯并呋喃基、及諸如此類。 ’’鹵素’’包括氟、氯、溴及碘。 ’’Me”表示甲基。 短語’’醫藥上可接受之”在本文中用於指藉助合理的醫學 判斷及按照所有適用政府法規可對人類或動物安全且適於 Q 投藥之彼等化合物、材料、組合物、鹽及/或劑型。 術浯"組合物”（如在醫藥組合物中）意欲涵蓋包括一種或 多種活性成份與組成載劑的一種或多種惰性成份之產品， 以及任一可直接或間接由該等成份中任兩種或更多種之組 合、錯合或凝聚而產生、或由該等成份中一種或多種之解 離而產±或由違等成份中一種或多種之其他類型反應或 乍用而產生的產。因此，本發明醫藥組合物涵蓋藉 自混合本發明化合物與醫藥上可接受之制而製成的任一 組合物。 120649.doc 25- 200812992 取代基”四唑"意指2私四唑基取代基基團及其互變異 構體。 光學異構體·非對映異構體-幾何異構體_互變異構體 式I化合物可包含一或多個不對稱中心並因此可以外消 旋物、外消旋混合物、單一對映異構體、個別非對映異構 體、及非對映異構體及/或對映異構體之混合物形式存 在。本發明意欲包括式I化合物之所有此等異構體形式。 特定言之，本發明之化合物具有至少3個不對稱中心。端 視該分子上各取代基之性質而定，可存在其他不對稍中 心。所有可能的光學異構體、立體異構體、及非對映異構 體之混合物以及純淨或部分經純化之化合物（即以純淨化 合物或以混合物形式存在的各不對稱中心之所有可能組 合）均欲包含於本發明之範圍内。 某些本文所述化合物可包含烯烴雙鍵，且除非另外特別 說明’否則，其擬包括£與Z幾何異構體二者。 某些本文所述化合物可以具有不同氫連接點之形式（稱 作互變異構體）存在。實例為酮及其烯醇形式，稱為__稀 醇互變異構體。各互變異構體以及其混合物均涵蓋於式^ 化合物中。 含有一個或多個不對稱中心之式Ϊ化合物可藉由業内熟 知方法分離為非對映異構體、對映異構體、及諸如此類。 或者，對#異構體及其他具有#掌性中心之化合物可藉 由立體選擇性合成法使用旋光純起始材料及/或具有已^ 構型之試劑來合成。 120649.doc -26- 200812992 鹽 之鹽’’係指自包括無機鹼或有機鹼及 術語”醫藥上可接受 無機酸或有機酸在内的較# 的商樂上可接受之無毒鹼或酸製得的 鹽0衍生自無機鹼之鴎 義巴括銘鹽、銨鹽、約鹽、銅鹽、鐵 鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、 鱗鹽、錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉 鹽、辞鹽、及諸如此
類。尤佳者係銨鹽、舞鹽、鎂鹽、鉀 鹽、及鈉鹽。呈固體形式之鹽可以一種以上之晶體結構形 式存在’且亦可以水合物形式存在。衍生自醫藥上可接受 、力^汾驗的鹽包括一級胺、二級胺、及三级胺、經取 代胺（包括天然經取代胺）、環胺、及鹼性離子交換樹脂之 鹽，例如，精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N，N，_二苄 基乙二胺、二乙胺、2_二乙基胺基乙醇、2_二甲基胺基乙 醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎琳、N-乙基略α定、還原葡 糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、哈胺（hydrabainine)、異丙基 胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎琳、旅喚、旅咬、聚胺 樹脂、普魯卡因（procaine)、嘌呤、可可驗、三乙胺、三 甲胺、三丙胺、胺丁三醇、及諸如此類的鹽。 當本發明之化合物係驗性、或當本發明化合物在其結構 中具有鹼性取代基基團時，則鹽可自醫藥上可接受之無毒 性酸（包括無機酸及有機酸）製備。此等酸包括乙酸、苯磺 酸、苯甲酸、樟腦磺酸、擰檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄 糖酸、麩胺酸、氫溴酸、氫氣酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來 酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、巴莫酸、 泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對·甲基苯磺酸、 120649.doc -27- 200812992 及諸如此類。尤佳者係捧檬酸、氫漠酸、氧氯酸、馬來 酸、填酸、硫酸、及酒石酸。 應瞭解，如本文所用，舍摇及彳τ仆人 用田徒及式I化合物時欲同樣包 醫藥上可接受之鹽。 代謝產物-前藥 . 本發明包括治療活性代謝產物，其中該等代謝產物自身 屬於申請專利範圍之範蜂。本發明亦包括前藥，其係 0 錢與患者時或在將其投與患者後可轉化成本發明所主張 化合物的化合物Λ所主張本申請案之化學結構在某些情^ 下自身可為前藥。 一Μ % 用途 本文所述化合物係GPR40受體之強效促效劑。該等化合 物及其醫藥上可接受之鹽可有效地治療藉由G p R 4 〇配體調 即之疾病，其通常為促效劑。許多此等疾病概述於 中。 、 y 可猎由對需要治療之患者投與治療有效量之式〗化合物 或/、商某上了接受之鹽來治療下列疾病中之一種或多種。 而且，式I化合物可用於製備用於治療一種或多種此等疾 病之藥物： (1) 非胰島素依賴性糖尿病（2型糖尿病）； (2) 馬血糖症； (3) 代謝症候群； (4) 肥胖症； (5) 高膽固醇血症； 120649.doc -28- 200812992 (6) 高甘油三酸醋血症(具有升高水平之富含甘油三酸醋 脂蛋白）； (7) 化合性或糖尿病性血脂異常； (8) 低HDL膽固醇； (9) 高LDL膽固醇； (1 〇)血中脫輔基脂蛋自過高症（一哪响崎丨職⑷·及 (Π)動脈粥樣硬化。
C Ο 該等化合物之較佳料剌於藉㈣需要治療之患者投 與治療有效量來治療下列疾病中之一種或多種。姑楚几厶 物可用於IU㈣於治療此等疾病之—種或多種的藥物·:— (1) 2型糖尿病，且特定古夕 符疋ϋ之係與2型糖尿病相關之高血 糖症； (2) 代謝症候群； (3) 肥胖症；及 (4)高膽固醇血症。 預計，該等化合物可有效地降低糖尿病患者及具有降低 葡：糖耐量及/或處於糖尿病前期狀況下之非糖尿病患者 的葡萄糖及月日貝。該等化合物可藉由調節經常發生於糖尿 病或糖尿病前期患者中之^、、主兹 T之血/月水平來改善經常發生 於此等患者中之高胰島素血 … 7 該荨化合物亦可有效地治 療或減少胰島素抵抗。該箄 #化曰物可有效地治療或預防蛀 嫩糖尿病。 本發明之化合物亦可用协 甘1 m 用於改良或恢復β-細胞功能，因此 其可用於治療1型糖尿病 ^者延緩或防止具有2型糖尿病之 120649.doc 29- 200812992 患者需要胰島素治療。 投藥及劑量範圍 可採用任何適宜投藥途徑來對哺乳動物（尤其為人類）提 供有效』里之本發明化合物。例如’可採用經口、經直 腸、外敷、非經腸、經眼睛、經肺、經鼻、及類似途徑。 劑型包括錠劑、口含錠、分散劑、懸浮劑、溶液、膠囊、 礼霜、軟貧、氣溶膠、及諸如此類。較佳地，式I化合物 係口服投與。 所採用活性成份之有效劑量可端視所用特定化合物、投 與方式、擬治療病況以及擬治療病況之嚴重程度而有所變 化。热習此項技術者可容易地確定此劑量。 备冶療或控制糖尿病及/或高血糖症或高甘油三酸酯血 症或其他適用式I化合物治療之疾病時，當以約〇.丨毫克至 約100毫克/公斤動物體重之曰劑量，較佳以單一曰劑量或 以每日2至3次之分劑量或以緩釋形式投與本發明化合物時 通〶可獲付令人滿意的結果。以7 〇公斤成年人為例，總曰 劑量通常係自約1耄克至約5〇〇毫克。劑量方案可在此範圍 内調整或甚至可超出此範圍以提供最優治療反應。 經口投藥通常會使用錠劑或膠囊來實施。鍵劑及膠囊劑 量之實例係〇·1毫克、0.25毫克、0.5毫克、1毫克、2毫 克、5毫克、1〇毫克、25毫克、50毫克、100毫克、200毫 克、300毫克、400毫克、500毫克及750毫克。其他口服劑 型亦可具有相同或類似劑量。 醫藥組合物 120649.doc -30- 200812992 本發明之另一態樣提供包括.式i化合物及醫藥上可接受 之載劑的醫藥組合物。本發明之醫藥組合物包括式〗化合 物或醫藥上可接受之鹽作為活性成份以及醫藥上可接受之 載劑且視情況包括其他治療成份。術語”醫藥上可接受之 鹽π係指自醫藥上可接受之無毒鹼類及酸類（包括無機驗類 或酸類及有機鹼類或酸類）製備的鹽。若投與前藥，則醫 藥組合物亦可包括前藥或其醫藥上可接受之鹽。 因其易於投藥，故錠劑及膠囊代表最佳的口服劑量單元 ’ 4式，在該情況下，可採用固體醫藥載劑。若需要，錠态丨 f广I Ί 可藉由標準水性或非水性技術來塗佈。此等組合物及製劑 應包含至少0.1 ◦/〇之活性化合物。活性化合物於此等組合物 中之百分比可所變化且可方便地佔單元重量的介於約2% 至約60〇/〇之間。活性化合物於此等治療有用組合物中之量 應能獲得有效劑量。 錠劑、丸劑、膠囊、及諸如此類亦可包含諸如黃蓍膠、 Q 阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠等黏結劑；諸如磷酸氫鈣等賦 形劑；諸如玉米澱粉、馬鈐薯澱粉、海藻酸等崩解劑；諸 •如硬脂酸鎂等潤滑劑；以及諸如蔗糖、乳糖或糖精等甜味 劑。當劑量單元形式係膠囊時，則其除含有以上類別材料 之外’亦可含有諸如脂油、溶劑等液體載劑及/或—種曳 多種表面活性劑以增強溶解性。 組合治療 式1化合物可與亦可用於治療或改善式I化合物對其有用 之疾病或病況的其他藥物組合使用。可藉由單一途徑及以 120649.doc -31 - 200812992 與式i化合物同時或相 他荦物。名、Λ & 叔柰時其常用數量來投與此等其 他士物。在治療具有 ^ ^ ^ ^ K病、胰島素抵抗、肥胖症、 代谢症候群、及伴隨 W j ^ &接 專疾病之共生疾病的患者時，經常 投與一種以上的藥物。 .^ ^ ^ „ 逋㊉可對已經服用一種或多種用於 此等病況之其他藥你 h 、心者投與本發明之化合物。當患者 之血糖水平對治療反尤 Η” 縻反應不足時，可對已經使用-種或多種
、：欠病化口物（例如’二甲雙脈、續酿腺類、及域ppAR 促：劑)加以治療之患者投與該等化合物。 <當式T化合物與-種或多種其他藥物同時使用時，較佳 採用呈匕3該等其他藥物及式工化合物之單元劑型形式的 醫樂組合物。铁而，知人#、| 、、、而、、且口療法亦可包括其中式I化合物及 一種或多種其他藥物根據不同重疊方案投與之療法。本發 月亦/函1田與一種或多種其他活性成份組合使用時，本 發明化合物及其他活性成份可以較每一成份單獨使用時更 >、之Μ 1使用。因此，本發明之醫藥組合物包括彼等除含 有式I化合物外亦包含一種或多種其他活性成份之醫藥組 合物。 可與式I化合物組合投與（可分開投與或在同一醫藥組合 物中投與）之其他活性成份之實例包括，但不限於： (a) PPARy促效劑及部分促效劑，包括格列酮及非格列 酮（例如，吡格列酮、MCC-555、羅格列酮、尼格列酮、τ_ !31、及揭示於 WO 02/08188、WO 2004/020408、WO 2004/020409 及WO 2006/0965 64中之化合物）； (b) 雙胍類，例如二甲雙胍及苯乙雙胍； 120649.doc -32- 200812992 (c) 蛋白質酪胺酸磷酸酶-ΙΒ(ΡΤΡ-ΙΒ)抑制劑； (d) 二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑，例如西他利酮、 saxagliptin、及維達利停； (e) 胰島素或胰島素模擬物； (f) 磺醯脲類，例如甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡 嗪、及相關材料； (g) α-葡萄糖普酶抑制劑（例如，糖祿）； (h) 可改良患者脂質特性之藥劑，例如（i) HMG-CoA還 原酶抑制劑（洛伐他丁（lovastatin)、辛伐他ί丁 (simvastatin)、羅舒伐他、;丁（rosuvastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、氟伐他、;丁（fluvastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、瑞伐他、;丁（rivastatin)、伊他伐他汀 (itavastatin)、及其他他汀類（statins))、（ii)膽汁酸螯合劑 (考來稀胺（cholestyramine)、考來替泊（colestipol)、及交聯 葡聚糖之二院基胺基烧基衍生物），（iii)尼克酸（niacin)受 體促效劑、菸醇、菸酸、或其鹽，（iv) PPARa促效劑，例 如非諾貝酸（fenofibric acid)衍生物（吉非貝齊 (gemfibrozil)、氯貝特（clofibrate)、非語貝特（fenofibrate) 及苯紮貝特（bezaHbrate))，（v)膽固醇吸收抑制劑，例如， 依澤替米貝（ezetimibe)，（vi)醢基Co A :膽固醇醯基轉移 酶（ACAT)抑制劑，例如阿伐麥布（avasimibe)，（vii) CETP 抑制劑，例如，揭示於WO 2006/014357、WO 2005/100298及 WO 2006/014413中之化合物，及（viii)酚抗氧化劑，例如 普羅布考（probucol); 120649.doc -33- 200812992 (i) PPARa/γ雙重促效劑； (j) ΡΡΑΙΙδ促效劑，例如，GW501516及彼等揭示於 WO 97/28149 中者； (k) 抗肥胖症化合物，例如，芬氟拉明（fenfluramine)、 芬氟拉明（dexfen:fluramine)、盼妥拉明（phentiramine)、 subitramine、奥利斯特（orlistat)、神經肽Y5抑制劑、Mc4r 促效劑、大麻素受體1 (CB-1)拮抗劑/逆促效劑、及β3腎上 腺素能受體促效劑； (l) 迴腸贍汁酸轉運抑制劑； (m) 欲用於炎症之藥劑，例如阿斯匹靈（aspirin)、非類固 醇抗炎藥物、糖皮質激素、阿珠非定（azulfidine)、及環氧 合酶-2選擇性抑制劑； (η)高血糖素受體拮抗劑； (o) GLP-1 ； (p) GIP-1 ； (q) GLP-1類似物，例如，愛伸叮類（exendins)，如衣森 泰德（exenatide)(Byetta);及 (r) 羥基類固醇脫氫酶-1 (HSD-1)抑制劑。 以上組合不僅包括本發明化合物與一種其他活性化合物 之組合，而且包括本發明化合物與兩種或更多種其他活性 化合物之組合。非限定性實例包括具有式I之化合物與兩 種或更多種選自下列之活性化合物的組合：雙胍類、磺醯 脲類、HMG-CoA還原酶抑制劑、其他PPAR促效劑、PTP-1B抑制劑、DP-IV抑制劑、及抗肥胖症化合物。 120649.doc -34- 200812992 生物學分析 GPR40表現細胞之產生 人類及小鼠GPR40穩定細胞系係在穩定地表現NFAT BLA(P-内醯胺酶）之CHO細胞中產生。人類GPR40穩定細 胞系係在穩定地表現水母發光蛋白（aequorin)表現受體之 HEK細胞中產生。使用脂質轉染劑（lipofectamine)(Life Technologies)依照生產商說明轉染表現質粒。穩定細胞系 係在藥物選擇之後產生。 FT TPI?公士f
A. ·υ J·» JML I# I 實施FLIPR(螢光成像板讀數儀，Molecular Devices公司） 分析以量測穩定純系受促效劑引發之鈣流動性。進行 FLIPR分析時，在分析前一天，依1.4xl04個細胞/20微升培 養基/孔，接種GPR40/CHO NFAT BLA細胞至黑壁透明底 3 84-孔平板（(1；〇8{&1*)中。該等細胞與含有8 0]\1伢11〇-4，八]\1、 0.08%普流羅尼酸（pluronic acid)之分析缓衝液（HBSS， 0.1% BSA、20 mM HEPES、2.5 mM丙磺舒，pH 7.4)(20微 升/孔）一起在室溫下培育100分鐘。使用FLIPR量測螢光輸 出。將化合物溶於DMSO中並使用分析緩衝液稀釋至期望 濃度。添加13.3微升/孔化合物溶液 肌醇磷酸酯轉換分析 以96-孔規格實施該分析。塗覆穩定地表現人類GPR40 之HEK細胞，使其於72小時内達60-80%群集生長程度。在 72小時後，吸出該等分析板，並使用不含肌醇之DMEM (ICN)洗滌該等細胞。使用150微升標記3H-肌醇之培養基 120649.doc -35- 200812992 (含有〇·4%人類白蛋白或0.4%小鼠白蛋白、IX青黴素/鏈黴 素抗生素、麩胺醯胺、25inM HEPES之無肌醇培養基，其 中添加有3H_肌醇NEN #NET114A lmCi/毫升，25Ci/毫莫 耳’以負載培養基稀釋1:150，具有1 pCi/150 pL之最終比 放射性）置換該洗滌培養基。或者，可在標記步驟進行一 夜後，在添加UC1之前，添加人類及小鼠白蛋白。 δ玄分析通常在標記1 8小時後於次日進行。在分析當天， 向所有孔中加入5 gL 300 mM LiCl並於37°C下培育20分 鐘。加入0.75 200X化合物並與該等細胞一起於37°C下 培育60分鐘。隨後吸出該培養基並藉助添加6〇 1〇 mM 甲酸來終止該分析。使該等細胞於室溫下溶胞，6〇分鐘。 在透明底Isoplates中將15-30 pL溶胞物與70 μί/1毫克YSi SPA顆粒（Amersham)混合。將該等平板於室溫下搖動2小 時。使該等顆粒沉降，分析板則在Wallac Micr〇beta中計 數0 Q 活體内研究 每籠居住有10隻雄性C57BL/6N小鼠（7-12週齡）並允許其 隨意取用普通日常齧齒類動物飼料及水。將小鼠隨機分配 至各治療群組並使之禁食4小時至6小時。藉由血糖測計議 測疋尾部切口血液之基線血糖濃度。隨後使用媒劑（〇.25% 曱基纖維素）或測試化合物經口治療動物。在治療後於設 定時間點（t==0分鐘）量測血糖濃度且隨後使用右旋糖（2克/ 公斤）經腹膜腔内處理小鼠。其中一組媒劑處理組小鼠則 使用鹽水處理，作為陰性對照組。測定在右旋糖處理後於 120649.doc -36 - 200812992 20分鐘、40分鐘、6〇分鐘時 用自t-o八於5 取尾口p出血之血糖水平。使 用自t-鐘至㈣〇分鐘之血 史 J1 # (ΑΙΤΟ^ττ 寺性曲線積分計算各處 埋曲綠（AUC)下之面積。由 έ日、隹> Α 數據依據鹽水處理之對昭 組進行校正後，產；ψ夂步，田> 1 7 ^ 屋生各處理之抑制百分比數值。 實例 下列貝例僅出於闡明本發明 目的棱供而不應將其詮釋 方式限制本發明。本發明之範圍由隨附申請專利 Ο Ο =，。該等化合物在此等實例中均具有介於inM至 P丄u間之IC50數信（使用上士私：士 八”1 % & β力才斤）較佳化合勒具 有介於1 ηΜ至1〇〇 ηΜ間之IC50數值。 奋用於製備本發明化合物之若干方法閣明於下列反應圖及 只例中。起始材料可購得或可藉由文獻中已知程序製備或 已^闌明。本發明進—步提供用於製備如上文所界定式】 化合物之方法。在某些情況下可改變上述反應方案之實施 、序X促進反應或避免不需要之反應產物。下列實例僅出 於說明目的而提供且不應將其詮釋為受限於本發明所揭示 内容。 用於三環酸GPR40促效劑之通用方案 反應圖1 :二芳基醚 120649.doc -37· 200812992
1.TBSCI, Et3N, DMF, RT
CS2CO3 3-氣-4-氟代三氟甲笨 DMF 2. D旧AL-H, CH2CI2, -780C 3. 1N HCI (aq.)
〇 ί...: 步驟1· 6-第三-丁基二甲基甲矽烷基氧基-；u苯并呋喃_ 3(2H)-酮向6_羥基·2,3-二氫苯并呋喃_3_酮（3〇克，〇.2莫 耳）存於DMF(375毫升）之經攪拌溶液中加入第三_丁基二甲 基曱矽烷基氣（39.2克，〇·26莫耳）及三乙胺（42毫升，〇·3莫 耳）。將該混合物在室溫下攪拌2小時。隨後用二乙醚（15 公升）稀釋之、用氯化銨（750毫升，飽和水溶液）及鹽水 (450毫升）洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。使用 Biotage Mi石夕膠管柱純化粗製產物，用乙酸乙醋及己烧 (3 : 7)洗脫。收集黃色固體狀最終產物。
TBS0 步驟2. 6-第二-丁基二曱基甲矽烷基氧基_2,3_二氩β1_苯并 呋喃·3·酵於_78°C、氮氣氛下，向6_第三-丁基二甲基曱 矽烷基氧基-2,3-二氫苯并呋喃_3_酮（42克，158毫莫耳）存 120649.doc -38- 200812992 於一氯甲燒（1·4公升）之經攪拌溶液中緩慢加入dibal_ H(238名升，ι·〇 μ，23 8毫莫耳）存於二氣甲烷之溶液。將 該反應物在-78。〇下攪拌丨小時，且隨後用乙酸乙酯（1〇公 升）小心地淬滅之。移除冷浴，並經2小時邊攪拌邊連續添 加羅謝爾鹽（Rochelle、salt)溶液（4〇〇毫升，1〇%)。隨後用 ΜΤΒΕ(4·0公升）稀釋該混合物、用鹽水絲、用硫酸鎮乾 燥、過濾並濃縮以生成黃色油狀最終產物。 Ο ϋ ΗΟχχ i」 步驟3. 1_苯并吱味+醇肖6_經基_2,3_二氯苯 醇^^克，0.2莫耳）存於THF(1.3公升）之經㈣溶液中加 入氫氯酸（323毫升，1.0 將該混合物在65χ：下攪拌2小 時。在冷卻至室溫後，用鹽水（2.〇公升）稀釋之、用乙酸乙 醋（4.0公升）萃取、經硫酸難燥、料並濃縮。使用石夕膠 管柱純化粗製產物，用存於庚烷中之乙酸乙輯（ι _3〇%)洗 脫。收集淺褐色固體狀最終產物。 1-苯并ϋ夫喃_6_醇之另一種合成法 并Μ·6·醇亦可藉助下列3_步驟方案使用市售材料 或可藉由已知方法容易地獲得的材料來製備。 步驟1. 2•氣-1-(2,4-二羥基苯基）乙鲷2
OH ZnCI2
cich2cn HC1存於二氧雜環己烷中 HO
亞胺
以下官線填充含有34·0公 使用5.0公斤HC1氣體經由表面 120649.doc •39- 200812992 Ο 升1，4-二氧雜環己烷之loo公升圓底燒瓶（RBF)。隨後加入 固體狀間苯二酚（1〇.〇公斤），繼而加入固體ZnCl2(6.20公 斤）。在ZnCh添加之後，出現輕微放熱使溫度自21°C升高 至29°C。用冰/水浴冷卻該混合物，並經2小時分若干份加 入氣乙腈（7.50公斤）同時將溫度維持在<4〇。〇。使該反應混 合物在室溫下陳化9小時，且隨後經〇·5小時添加水（34公 升）。在水添加開始時出現放熱使溫度達4〇cc，並使該反 應物在添加結束時最終冷卻至27°C 。使所得漿液在室溫 下陳化11小時。加入更多水公升），並使該漿液冷卻至〇 °C。過濾該漿液，用水（4x20公升）洗滌，且隨後在高流速 氮氣下乾燥。在乾燥5天後，分離淺粉色固體狀氯酮2。 步驟2· 2至6-羥基·1·苯并呋喃-3(2H)-酮3之環化
將固體NaOMe(6134克）分若干份經2小時加入氯酮2(7062 克）存於49公升甲醇（MeOH)之0。(：溶液中同時將溫度維持在 <20 C。使該漿液在室溫下陳化1小時，此時藉由hPLc測 疋環化反應完成。使該混合物冷卻至，並加入2 n HC1 (49公升）同時將溫度維持在<2〇〇c。將該漿液冷卻至5_1〇 °c、過濾並首先用冷1:1 Me0H〇M5公升）且然後用水（16公 升）洗滌。濕濾餅係經異丙醇（IPA)(18公升）洗滌之漿液， 且隨後用庚烷進行最後洗滌。隨後在高速氮氣流下乾燥濾 餅。分離白色固體狀酮3。 120649.doc 200812992 步驟3·至1-苯并呋喃_“醇4之酮還原/消去反應 η〇λ5 ^ηοι^η—η〇χϊ> 3 4 將乙酸（HOAc) (3.11公升，3當量）於23°C下經ό小時加入
NaBH4(1368克）存於41.0公升四氫呋喃（Thf)之漿液中。出 現劇烈的氣體釋放，並使用冰/水浴將溫度維持在<3〇它。
u 將該混合物在環境溫度下維持至少8小時。經丨小時分若干 份加入固體狀酮3(27丨5克，1當量）以最小化氣體釋放，並 使用、水/水浴將溫度保持在<3(TC。使所得混合物在室溫下 陳化6小時。經2小時邊冷卻邊加入水（6公升）以便將溫度維 持在<30°C。出現劇烈的氣體釋放，尤其在水添加早期。 該漿液在水添加期間變稠。向該漿液中經丨小時加入5 n HC1 (5公升）並使該混合物陳化〇·5小時。藉由HpLC測定消 去反應完成。將該反應混合物轉移至丨〇〇公升萃取容器 中，並加入26公升甲基第三-丁基醚（ΜΤΈΕ)及17公升水。 隨後加入10 N NaOH (5公升），並劇烈地攪拌該混合物。 分離出深色水性層（pH〜9)。使用1〇重量％ Na2C〇3(5&升） 洗條有機層。水性洗滌液之pH係〜10。隨後用2〇%鹽水（5 公升）洗滌有機層。使用旋轉蒸發器濃縮有機層，且隨後 使用甲苯（6公升）自燒瓶沖洗。隨後加入甲苯（4公升），且 過據所得稀聚液以去除雜質。使用旋轉蒸發器將濾液濃縮 成油狀物，其最終固化形成淡橙色固體狀卜苯并呋喃_6_醇 4 〇 120649.doc -41 - 200812992 實例1
步驟1· 6-[2_氣·4-(三氟甲基）苯氧基]苯并呋喃向丨·苯 p： 并呋喃_6_醇（418·5毫克，3·1毫莫耳）存於6毫升DMF之經攪 拌浴液中加入3 -氯氟三氟甲苯毫克，；3·4毫莫斗） 及碳酸铯（1.5克，4.7毫莫耳）。將該反應混合物在8(rc下 加熱2小時。在冷卻至室溫後，用乙酸乙酯稀釋之，食用 水（2X)及鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。使用矽 膝管柱純化粗製產物，使用存於己烧中之乙酸乙酯（〇一 3 0%)洗脫。收集無色油狀最終產物。iH NMR (CDC13，δ ppm): 6.8 (s，1Η)，7.0(two d，2Η)，7.2 (s，1Η)，7.4 (d，1Η)， 〇 7·6 (d，1H)，7.7 (s，1H)，7.8 (s，1H)。
步驟2· 4_[2-氣_4_(三氟甲基）苯氧基】_la，6b•二氫_1H•環丙 烷[b】[l】苯并呋喃-i-外_甲酸乙基酯向以上苯氧基苯并 呋喃（250毫克’ 〇.8〇毫莫耳）存於二氯甲烷（4·5毫升）之經攪 拌溶液中加入乙酸鍺二聚物（42毫克，〇1毫莫耳），繼而藉 由注射幫浦經5·5小時緩慢加入重氮乙酸乙酯（0.50毫升， 120649.doc -42- 200812992 4· 8毫莫耳）存於二氣曱烷（4.5毫升）之溶液。在該添加之 後，將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾出沉澱並蒸 發溶劑。藉由製備型TLC使用矽膠板純化殘留物以得到反 式（或外-)非對映異構體以及作為次要產物之順式（或内_)非 對映異構體。反式（外）非對映異構體之iH NMR (CDC13，δ ppm) : 1·3 (t，3Η)，1.4 (m，1Η)，3·3 (m，1Η)，4.2 (q，2Η)， 5.2 (m，1H)，6.6 (m，2H)，7.0 (d，1H)，7.4 (d，1H)，7.5 (d， 1H)，7·8 (s，1H)。順式（或内）非對映異構體之iH nmR (CDC13, δ ppm) ： 1J. (t, 3H)? 1.9 (m? 1H)? 3.3 (m? IH), 4.0 (q，2H)，5·2 (m，1H)，6.6 (m，2H)，7.0 (d，1H)，7.4 (d，1H)， 7.5 (d，1H)，7.8 (s，1H)。 f3c
•]>^co2h 〇ii"· o 步驟3.(1R，laR，6bS)-4-[2_氣-4·(三氟甲基）苯氧基]-la，6b-二氫-1H-環丙烷[b][l]苯并呋喃-ΐ·甲酸 向以上反 式酯（44毫克，0.11毫莫耳）存於THF-MeOH(1.6毫升_〇.8毫 升）之經攪拌溶液中加入LiOH(0.83毫升，2 N aq·)。將此反 應混合物在室溫下攪拌1 ·5小時，且隨後在低壓下濃縮。 使用HC1(0.5 Ν)酸化殘留物並用乙酸乙酯萃取。合併萃取 物經乾燥及濃縮以形成粗製產物，使用ChiralPak AD-H半 製備型管柱純化之，使用存於庚烷中之4-7%乙醇洗脫。分 離上文所示期望對映異構體。NMR (CDC13, δ ppm): 1.4 (m，1H)，3.4 (m，1H)，5.2 (m，1H)，6·6 (m，2H)，7.0 (d，1H)， 120649.doc -43 - 200812992 亦分離其他對映異構 1Η)，3·4 (m，1Η)，5 2 ^)5 7.5 (d> 1H^ 7.4 (d，1H)，7.5 (d，1H)，7.8 (s，1H)。 體：1h NMR (CDC13，δ ppm): 1.9 (m， (m，1H)，6.6 (m，2H)，6·8 (d，1H)，7.4 7.8 (s，1H)。MS: 369·1(Μ-1)。
反應圖2:銅偶合反鹿
實例2
步驟K [2-甲基-4-(三氟甲基）苯氧基]小苯并μ向^ 苯并咬喃-6·醇（309毫克，2.3毫莫耳）存於二氧雜環己烧（6 毫升）及DMF(12毫升）之經攪拌溶液中加入2_甲基_4_三氟甲 基苯基碘（600毫克，2·3毫莫耳）、碘化銅（1〇8毫克，〇 57毫 莫耳）、二甲基甘胺酸氫氯酸（243毫克，1>7毫莫耳）及碳酸 铯（1 · 88克，5 ·8耄莫耳）。將該混合物於11 〇。〇下擾拌22小 時。在冷卻至室溫後，在真空中去除溶劑。將殘留物溶於 120649.doc -44- 200812992 乙酸乙酯中、用水及鹽水洗滌、乾燥並濃縮。使用矽膠管 柱純化粗製產物，使用存於己烷中之乙酸乙酯（〇-1〇%)洗 脫。收集淺黃色油狀最終產物。
步驟2· 4_[2_曱基-4-(三氟甲基）苯氧基]_la，6b_二氫_m_ 環丙烷[b】[l]苯并呋喃-1-外-曱酸 依照實例1，步驟2及 步驟 3之方法。MS: 349·2(Μ_1)。 反應圖3 :不對稱環丙烷化反應 f3c
OH
重氮乙酸乙酯 CuOTf_ CIF2CC02Na
CS2CO3 1-苯并呋喃-6-醇 DMF f3c 110°C, 2h
2)對掌性LC分離
DMF, h2o 100°C, 2h OCF2H
1) LiOH (aq) THF, MeOH
U
噁唑啉配體 CH2CI2,rt ’ OCHF
實例3 〇chf2
步驟1· 2-(二氟甲氧基）-1-氟-4-三氟甲基笨向2-氟-5 120649.doc -45- 200812992
氟甲基-1-苯酚（9.9克，54.9毫莫耳）存於loo毫升dMF(1〇〇 毫升）及水（10毫升）之經攪拌溶液中加入氯二氟乙酸鈉 (20.9克，137.2毫莫耳）及碳酸鉋（26.8克，82.3毫莫耳）。將 該反應混合物在100 °C下攪拌2小時。在將其冷卻至室溫 後，用乙酸乙酯（700毫升）稀釋之、用水（3 x)及鹽水洗滌、 經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。粗製產物（無色油狀物，揮 發性）無需進一步處理即可用於下一步驟。1H NMR (CDC13, δ ppm): 6.6 (t，1Η)，7.3 (m，1Η)，7·6 (m, 2Η) 〇
步驟2. 6-[2-(二氟甲氧基）-4_(三氟甲基）苯氧基】_ι苯并呋 喃 向1-苯并呋喃_6_醇（13.4克，1〇〇毫莫耳）及2-(二氟甲 氧基）-1-氣-4-二氟曱基笨（29.9克，130毫莫耳）存於 DMF(300毫升）之經攪拌溶液中加入碳酸铯（65·2克，2〇〇毫 G 莫耳）。將該反應混合物在75°C下攪拌16小時（或在ll〇°C下 攪拌2小時）。在冷卻至室溫後，用乙酸乙酯稀釋之、用水 ] (2x)及鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。使用矽膠 管柱純化粗製產物，使用存於己烷中之乙酸乙酯（0一2〇〇/0) 洗脫。收集無色油狀最終產物。NMR (CDC13，δ ppm): 6·7 (t，1H，J=74 Hz)，6.8 (s，1H)，7.0 (m，2H)，7·2 (s，1H)， 7.4 (d, 1H)，7.6 (m，3H)。 120649.doc -46- 200812992
步驟3· 4_[2_(二氟甲氧基）-4-(三氟甲基）苯氧基】-la，6b-二 氫-1H-環丙烷[b][l】苯并呋喃4-外-甲酸乙基酯將三氟 曱磺酸Cu(l)(甲苯錯合物，Aldrich，25毫克，〇 〇5莫耳）及 (R，R)-2,2’_亞異丙基-雙（4_第三_ 丁基_2•噁唑啉 Chira卜35毫克，〇」2莫耳）存於二氣甲烷（1〇毫升）中之溶 液於室滿下攪拌2小時。加入重氮乙酸乙酯（純淨的，】 滴），且該溶液暫時變為褐色。加入來自上述步驟之苯并 呋喃（1.0克，2.9毫莫耳）存於二氯曱烷（〜5毫升）中之溶液， 繼而經8小時緩慢加入重氮乙酸乙酯（1.25毫升，14·3毫莫 耳）存於二氯甲烷（5毫升）中之溶液。在完成該添加後，將 該反應物於室溫下授拌過夜。過濾、出沉殺並蒸發溶劑。使 用矽膠管柱純化殘留物，用存於己烷中之乙酸乙酷（5 40%)洗脫以產生期望淺黃色油狀反式（或外_)非對映異構 體。1H NMR (CDC13, δ ppm): 1.3 (t，3Η，J=7.i Ηζ) 1 4 (m 1H)，3.3 (m，1H)，4.2 (q，2H，卜7.1 Hz)，5.2 (m，1H)，6 6 (t 1H，J=74 Hz)，6.6 (m，1H)，7·0 (d，1H)，7.4 (d，1H)，7 45 (d’ 1H)，7.6 (s，1H) 〇 ’
120649.doc -47- 200812992 步驟4. (1R，laR，6bS)-4_[2-(二氟甲氧基）-4-(三氟曱基）苯 氧基]-1注，6卜二氫-111-環丙烷[1)】[1】苯并呋喃-1_甲酸 向 以上酯（0·7克，1.6毫莫耳）存於THF(30毫升）及MeOH(10毫 升）之經攪拌溶液中加入氫氧化鋰（16毫升，1.0 N，16毫莫 耳）。將該反應混合液在室溫下攪拌2小時，且隨後在低壓 下濃縮。使用HC1(2 N aq)酸化殘留物並用EtOAc萃取。使 用鹽水洗滌合併萃取物、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以產 生期望白色結晶固體狀酸（70% ee)。使用ChiralPak AD-H 半製備型管柱純化最終產物，使用存於庚烷中之4-7%乙醇 洗脫，產生期望對映異構體。該結晶固體在121〇°c (開始） 及122.8°C(峰值）下具有熔融吸熱（藉由示差掃描熱量測定 法塁測知）。H NMR (CDC13，δ ppm): 1.4 (m，1H)，3.4 (m， 1H)，5.2 (m，1H)，6.6 (t，1H，J=74 Hz)，6.6 (d, 1H)，7.0 (d， 1H)，7.4 (d，1H)，7.5 (d，1H)，7.6 (s，1H)。MS: 401·1(Μ- 1)。 實例4
v 驟1· ’、31¾序係如 了：將 1•溴 氟萘(i eq)、CuI(25〇 莫耳％)、外消旋反式_n，n，.二甲基環己烧-U-二胺⑼莫耳 120649.doc -48- 200812992 °/〇)及Nal(2.5當量）加入一密封試管中，脫氣並隨後加入二 氧雜環己烷。對該反應混合物實施再次脫氣，用氮沖洗並 在110 °C下攪拌24小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用 乙酸乙S旨稀釋並過濾、出固體試劑。對該滤液實施濃縮以獲 得殘留物，藉由管柱層析（10%乙酸乙酯/己烷）純化該殘留 物以獲得期望產物。
F 步驟2·在一典型實驗中，將1_碘代-4-氟萘（1 eq.)、 CuI(1.5-2.5 當量）、MFSDA(7-10 當量）、DIEA(7-10 當量）加 入一密封試管中，脫氣且隨後加入DMF。隨後對該反應混 合物實施再次脫氣並用氮沖洗且在75°C下加熱12小時。隨
U 後用乙酸乙酯稀釋該反應混合物並過濾。用水洗滌濾、液， 並用乙酸乙酯（3X)萃取水性相。用石炭酸氫鈉及水洗務合併 有機層、經硫酸鈉乾燥並濃縮以獲得粗製產物，藉由管柱 層析（10%乙酸乙酯/己烷）純化該粗製產物以獲得期望產 物0
步驟3· 4-{[4·(三氟甲基）-1_萘基]氧基}_la，6b-二氫- ijj- 環丙烷[b][l]苯并呋喃-1-外-甲酸 依照實例1之方法。使 用ChiralPak AD-H半製備型管柱純化最終產物，用存於庚 120649.doc -49- 200812992 燒中之4_7%乙醇洗脫。MS: 385.1 (Μ-1)。 實例5
4-(4-氰基曱基苯氧基）_ia，6b-二氫-1Η_環丙烷ΡΗη苯并 咬味-1-甲酸依照實例3之方法。使用ChiralPak AD-H半 (') 製備型管柱純化最終產物，用存於庚烷中之4-7%乙醇洗 脫。MS: 308·3(Μ+1)。 實例6
4 [2_甲氧基_4-(二氟甲基）苯氧基卜la，6b-二氫環丙燒 [b][l]苯并呋喃_；!_外-甲酸依照實例3之方法。使用 ChiralPak AD-H半製備型管柱純化最終產物，用存於庚烷 中之 4-7%乙醇洗脫。MS: 3 65.1(M-1)。 實例7
120649.doc -50- 200812992 步驟1.將2-氯-3-溴-6-氟甲苯（670毫克，3毫莫耳）、 Cul(143毫克，0.75毫莫耳）、外消旋反式_NN，_二曱基環己 烷-1，2-二胺（213毫克，1.5毫莫耳）及Nal(1.12克，7.5毫莫 耳）加入一密封試管中，脫氣且隨後加入二氧雜環己烷毫 升）。對該反應混合物實施再次脫氣，用氮沖洗並在1丨〇它 下加熱72小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯 稀釋並過濾出固體試劑。濃縮濾液以獲得殘留物，使該殘 留物經過短矽膠管柱以提供期望產物。
I
F 步驟2.將在步驟1中所獲得材料（6〇〇毫克，2·2毫莫耳）、 Cul(628 毫克，3.3 毫莫耳）、MFSDA(2 96 克，15·4 毫莫耳） 及DIEA(2.7毫升，15·4毫莫耳)加入一密封試管中，脫氣並 隨後加入DMF(2毫升）。隨後對該反應混合物實施再次脫 氣並用氮沖洗且在75。(：下加熱16小時。隨後用乙酸乙酯稀 釋该反應混合物並過濾。用水洗滌濾液，並用乙酸乙酯（3 X)萃取水性相。用碳酸氫鈉及水洗滌合併有機層，經
MgSCU乾燥並濃縮以獲得粗製產物，其無需進一步純化即 可用於下一步驟。
co2h 氫- 步驟3. 4·[3·氣_2_甲基_4_(三氟甲基）苯氧基】_ia，彳 120649.doc •51 · 200812992 1H-環丙烷[b][l]苯并呋喃·；1_外-曱酸依照實例1或實例3 之方法。MS: 385.0(M+1)。 實例8
〇 步驟1.向2-氟-5-三氟甲基苯酚（108〇毫克，6毫莫耳）存於 AcOH(12毫升）之溶液中加入三氟曱磺酸（〇·265毫升，3毫 莫耳）及NCS(881毫克，6·6毫莫耳），並將該混合物加熱至 60 C，20小時。去除Ac〇H並用乙酸乙酯稀釋殘留物、用 水及鹽水洗滌並濃縮。隨後藉由反相HPLc分離粗製產 物，使用存於水中之MeCN/0.5% TFA(20-70%)作為洗脫劑 以獲得期望產物。
F
Ο人F
於F
F 步驟2.將氯二氟乙酸鈉（178毫克，117毫莫耳）及碳酸鉋 (228耄克，〇·7毫莫耳）加入含有1〇體積％水（1毫升）之6-氟-2-氯-3-二氟曱基苯酚的DMF溶液中並將該反應混合物在 100 C下加熱1小時。在冷卻至室溫後，用乙酸乙酯稀釋該 120649.doc 52- 200812992 反應混合物並用水（3χ)、鹽水（lx)洗滌。有機層經MgS04 乾燥並濃縮以獲得粗製產物，其無需進一步純化即可用於 下一步驟。
步驟3· 4-[3-氣-2-(二氟甲氧基）-4-(三氟甲基）苯氧基]_ f) la，6b_二氫-1H-環丙烧[b] [1】苯并呋喃-1-外-甲酸 依照實 例1或實例3之方法。ms: 437.0(M+1)。 實例9
步驟1·向3-碘代-苯基硼酸（991毫克，4毫莫耳）及^苯并呋 喃-6-醇（269毫克，2毫莫耳）存於二氯甲烷（8毫升）之溶液中 加入乙酸銅（363毫克，2毫莫耳）、σ比啶（〇·8毫升，1〇毫莫 耳）及4Α分子篩（300毫克）。對該反應混合物實施脫氣並在 充入氧氣之條件下攪拌過夜。隨後過濾並濃縮之。使用矽 膠管柱純化粗製產物，用存於己烷中之乙酸乙酯（0_10〇/〇) 洗脫以產生期望產物。 120649.doc -53 - 200812992
步驟2. 6-[(4，_甲氧基_2，_甲基聯苯基_3_基）氧基】苯并呋 $肖以上苯基磁（318毫克，0.95毫莫耳）及對應棚酸（i88 笔克，1.13宅莫耳）存於DMF(4毫升）之溶液中加入 PdCl2dPPf(77毫克，0.9 毫莫耳）及 κ3Ρ〇4(5〇2毫克，2 36 毫 莫耳）。將該反應混合物在l〇〇°C下加熱20小時。在冷卻至 〇 室溫並實施常規水處理後，使用矽膠管柱純化粗製產物， 用存於己烷中之乙酸乙酯（0-10%)洗脫以產生無色油狀期 望產物。
co2h ϋ 步驟3· 4_[(4，_甲氧基-2，-甲基聯苯基-3·基）氧基]-la，6b_二 氫-1H_環丙烷[b】[l]苯并呋喃-1-外-甲酸 參見實例1或實 例 3 〇 MS: 387·3(Μ_1)。 實例10
co2h 120649.doc -54- 200812992 步驟1·向2·氟-5-三氟甲基苯酚存於〇撾17(2毫升）之溶液中 加入環丙基溴（2當量）、>^1(1〇莫耳％)及碳酸铯（3當量）。 將該反應混合物在壓力管中於i 5〇。〇下加熱過夜。藉由 LCMS確認該反應完成。隨後用乙酸乙酯稀釋該反應混合 物，用水洗滌並用乙酸乙酯（3χ)萃取。合併有機層經硫酸 鈉乾燥、過濾並》辰縮以產生粗製產物，其無需進一步純化 即可用於下一步驟。
步驟2· 4-[2-(環丙基氧基）-4_(三氟甲基）苯氧基卜以…^二 氫_1H-環丙烷[b] [1】苯并呋喃_；!_外_甲酸依照實例i或實 例 3之方法。MS: 393.0(Μ+1)。 實例11
步驟1·將碘（5.58克，22毫莫耳）分若干份加入3_(第三-丁 基）苯酚（3克，20毫莫耳）存於甲醇（40毫升）之溶液中並將 該混合物在室溫下攪拌48小時。去除溶劑並將殘留物溶於 120649.doc -55- 200812992 乙酸乙酯（200毫升）中。用Na2S03(3x)及鹽水洗滌該溶液， 經MgS〇4乾燥並濃縮。藉助石夕膠管柱層析使用乙酸乙酯/己 烷（10-20%)作為洗脫劑來純化殘留物以獲得期望產物。
步驟2·將氣二氟乙酸鈉（4克，26.17毫莫耳）及碳酸鉋（5β1 克，〗5:7毫莫耳）添加至含有10體積？4水（22毫升）之5-(第 三-丁基）-2-碘代-1-苯酚（2.89克，10.47毫莫耳）的DMF溶液 中，並將該反應混合物在密封試管中於100°C下加熱3天。 在冷卻至室溫後，使用乙酸乙酯稀釋該反應混合物並用水 (3x)及鹽水（lx)洗滌。有機層經MgS04乾燥並濃縮。藉助 矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/己烷（0-1 0%)作為洗脫劑來純 化殘留物以獲得期望產物。
步驟3· 4-[4_第三-丁基-2-(二氟曱氧基）苯氧基卜ia，6b-二 氫-1H-環丙烷[b][l]苯并呋喃-1-外-甲酸 依照實例2之方 法 〇 MS: 391·0(Μ+1)。 實例12 120649.doc -56- 200812992
C02h 步驟1· 1-溴-2-氣-4-(二氟曱氧基）苯依照實例3，步 1之方法。
步驟2· 4-[2-氣-4-(二氟曱氧基）苯氧基卜;[a，6b-二氫_1H_m 丙烧[b】[1 ]苯并吱鳴-1 -外-甲酸依照實例2之方法。 MS: 369·2(Μ+1)。 實例13
co2h 0^
F 步驟1·向2·氟-5-三氟甲基苯酚存於DMF(2毫升）之溶液中 加入碘代乙烷（2當量）及碳酸鉋（3當量）。將該反應混合物 在75 °C下加熱過夜。藉由LCMS確認該反應完成。隨後用 乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用水洗滌並用乙酸乙酯（3X) 120649.doc -57- 200812992 萃取。合併有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以 產物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 、
步驟2· 4·[2·乙氧基_4_(三氟甲基）苯氣基】·u，6b•二氣
環丙烧[b】[l]苯并吱味+外.甲酸依照實例！或實例3之 方法。MS: 381.0(M+1)。
4-[3,5-雙（二氟甲基）苯氧基】_la 6b二氫_1H環丙烷叫⑴ 苯并呋喃外-甲酸依照實例2之方法。MS: 403.9(M+1卜 實例15
步驟1·將2-溴-5-氣苯甲醚（461毫克，2·08毫莫耳）溶於無 水二氯曱烷（5毫升）中並冷卻至〇。〇。向經冷卻溶液中加入 三漠化哪溶液（1 Μ存於二氯甲烷，2 eq)。將該反應混合物 在〇°C下攪拌5分鐘，升溫至室溫並在室溫下攪拌2小時。 120649.doc -58- 200812992 隨後將此反應混合物傾倒至冰水中並用乙酸乙酯（3 χ)萃 取。合併有機層隨後經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以獲得粗 製苯酚，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟2·將氣二氟乙酸鈉（2.5當量）及碳酸鉋（1_5當量）加入 含有1〇體積％水之2-溴-5-氯苯酚的DMF溶液中，並將該反 應混合物在100°C下加熱3小時。在冷卻至室溫後，用乙酸 乙酯稀釋該反應混合物並依次用水（3χ)、鹽水（1χ)洗滌。 有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮以獲得粗製產物，其無需進一 步純化即可用於下一步驟。
步驟3· 4_[4_氣-2·(二氟甲氧基）苯氧基]·la，6b_二氫_1Ηβ 丙烧[b][l]苯并呋喃-；[_外-甲酸依照實例2之方法。 MS: 369·2(Μ+1)。 實例16
120649.doc -59- 200812992
F F 步驟1·將氯二氟乙酸納（692毫克，4·54毫莫耳）及碳酸鉋 (888毫克’ 宅莫耳）加入含有體積％水（3毫升）之6_ 氟-3-三氟甲基氣苯齡的DMF中’並將該反應混合物在 1 0 〇 °c下加熱1小時。在冷卻至室溫後’用乙酸乙醋稀釋該 反應混合物並用水（3x)、鹽水（lx)洗滌。有機層經MgS〇4 乾燥並濃縮以獲得粗製產物，其無需進一步純化即可用於 下一步驟。 OCHF〇
步驟2· 4_[s-氣-2-(二氟甲氧基）-4-(三氟甲基）苯氧基]-la，6b-二氣OH-環丙烷丨b】[l】苯并呋喃小外甲酸依照實 例1或實例3之方法。MS: 437.1 (M+1)。 實例17
co2h 120649.doc -60- 200812992 步驟1·將4-氟-3-甲氧基苯甲腈（1克，6·62毫莫耳）溶於無 水二氯甲烷（10毫升）中並冷卻至〇〇c (冰浴）。向經冷卻溶液 中加入存於二氯甲烷中之三溴化硼溶液（1 M，2當量）。將 遠反應混合物在0°C下攪拌5分鐘，升溫至室溫並在室溫下 攪拌過夜。反應混合物之LCMS顯示仍存在某些起始材 料。再加入2當量三溴化硼溶液並將該混合物於RT下攪拌 過仪。LCMS顯示該反應已進行，但仍存在某些起始材 料。Ik後將該反應混合物在45 °C下加熱過夜以完成該反應 特’如藉由LCMS所確定。隨後將該反應混合妫倒入冰水 中，升溫至RT並用乙酸乙酯（3χ)萃取。合併有機層經硫酸 鈉乾燥、過濾並濃縮以獲得粗製苯酚，其無需進一步純化 即可用於下一步驟。
F
Ο人F
I 步驟2.將氯二氟乙酸鈉（2·5當量）及碳酸鉋（1·5當量）加入 含有10體積％水之2-氟-5-氰基苯酚的DMF溶液中，並將該 反應混合物在1 〇〇。〇下加熱3小時。在冷卻至室溫後，用乙 酸乙醋稀釋該反應混合物並依次用水（3 x )、鹽水（1 x )洗 務。有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮以獲得粗製產物，其無需 進一步純化即可用於下一步驟。
120649.doc • 61 · 200812992 步驟3· 4_[4_氰基-2-(二氟甲氧基）苯氧基】-la，6b-二氫_1H_ 環丙烷[b】[l]苯并呋喃-1-外-甲酸 依照實例1或實例3之 方法。MS: 359.9(M+1)。 實例1 8
4_[(4-氰基-1_萘基）氧基]-13,61)-二氫_111-環丙烧[1)】[1】苯并 呋喃-1_外-甲酸 依照實例1之方法。MS: 344·0(Μ+1)。 實例19
步驟1· 6-[2-(二氟甲氧基）-5-甲基_4-(三氟曱基）苯氧基卜L 苯并呋喃 向自實例16之步驟2獲得的材料（5〇毫克， 0.132毫莫耳）存於〇]\/1?(1毫升）之溶液中加入甲基硼酸（12 耄克’ 0.2毫莫耳）、石炭酸铯（129毫克，〇·4毫莫耳）及 Pd(PPh3)4(30.5毫克，0.026毫莫耳）。對該混合物實施脫 氣’用氮沖洗並加熱至120°C，5小時。去除溶劑並藉助石夕 膠管柱層析使用己烧/乙酸乙酯作為洗脫劑（1 〇/1)來純化殘 留物以獲得期望化合物。 120649.doc -62- 200812992
C02H 步驟2· 4-[2-(二氟甲氧基）-5-甲基-4-(三氟甲基）苯氧基卜 la，6b_二氫-1H-環丙烷[b】[l]苯并呋喃-1-外甲酸 依照實 例1，步驟2和步驟3及實例3，步驟3和步驟4之方法。MS: 417·0(Μ+1)。
實例20
(lR，laR，6bS)_4-[2-(二氟甲氧基）-4·(三氟甲基）苯氧基】-Ν-(甲基磺醯基）-la，6b_二氫-1Η·環丙烷[b】[l]苯并呋味·l甲 醯胺 向對應的酸（實例3，30毫克，0.075毫莫耳）存於乙 猜（1 · 5宅升）之經擾摔溶液中加入N-經基號轴酸亞胺（9 5毫 克’ 0.082¾莫耳）及EDC(15.7毫克，0.081毫莫耳將該 混合物在室溫下攪拌3天，並分離N-羥基琥珀酸亞胺酯中 間體（30毫克）。將其溶於二氯甲烷（1毫升）中並用DMAp(催 化量）及曱烷磺醯胺（11.4毫克，0.12毫克）處理。將該反應 物在5〇°c下攪拌過夜。藉由反相LC使用C18管柱，繼而藉 助製備型TLC使用矽膠板分離最終產物，其在存於二氯甲 烧之1 0% MeOH中顯影。 MS: 480·1(Μ+1)。 120649.doc -63 - 200812992 實例21
(lR，laR，6bS)-4-[2-(二氟甲氧基）_4-(三氟甲基）苯氧基]_ la，6b·二氫-1H_環丙烷[b][l]苯并呋喃-甲醯胺 向對應 的酸（實例3，402毫克，1.0毫莫耳）存於乙腈（15毫升）之經 f) 攪拌溶液中加入N-羥基琥珀酸亞胺（126.6毫克，1.1毫莫 耳）及EDC(210.9毫克，1.1毫莫耳）。將該混合物在室溫下 攪拌16小時，且隨後加入氫氧化鏔（0.2毫升，3毫莫耳）。 將該反應物在室溫下攪拌3小時。在過濾出沉澱後，使用 石夕膠管柱純化粗製產物，使用存於二氣甲烧中之甲醇（Οι 0%)洗脫。 收集白 色固體狀最終產物。 MS: 402.3(M+1) 。 實例22
步驟 1· 5-{(lS，laR，6bS)- 4-[2-(二氟甲氧基）-4-(三氟甲基） 苯氧基】-la，6b_二氫_ih-環丙烷[b][l]苯并呋喃-1·甲腈 向對應的醯胺（實例21，386毫克，0·96毫莫耳）存於DMF(5 毫升）之經攪拌溶液中加入氰尿醯氯（89毫克，〇.48毫莫 120649.doc -64- 200812992 耳）。將該反應物在室溫下_2小時。在實施水處理後， 使用石夕膠管柱純化粗製產物，使用存於己烧中之乙酸乙醋 (0-30%)洗脫。收集無色油狀最終產物。
Ν Ν 步驟2_ 5-{(1S，laR，6bS)_4_[2_(二氟甲氧基）·4_(三氟甲基）苯 〇 氧基]-la，6b-二氫-1Η-環丙烷【b】⑴苯并呋喃小基卜2η四 唑向以上腈（82.8毫克，0.216毫莫耳）存於2_丙醇（125毫 升）及水（2.5毫升）之經攪拌溶液中加入疊氮化鈉（7〇2毫 克，1.08毫莫耳）及溴化鋅（73毫克，〇.32毫莫耳）。將該反 應物在100°C下攪拌過夜。藉由過濾收集作為淺黃色沉澱 之粗製產物。藉由反相LCj吏用C18管柱分離白色固體狀純 淨產物。 反應圖4 : 2-甲基苯并呋喃衍生物
120649.doc -65- 200812992 F3c
co2h 步驟1· 6-羥基-2-甲基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮 向間苯二酚 (5.5克，50毫莫耳）存於甲烷磺酸（75毫升）之經攪拌溶液中 加入2-溴丙酸（4.7毫升，50毫莫耳）及Ρ2Ο5(4·0克，28毫莫 Γ) 耳）。將所得混合物在80°C下攪拌30分鐘。在冷卻至寅溫 後’將反應混合物傾倒至冰上並用氯仿（2X)萃取。用鹽水 洗條合併有機萃取物、經硫酸鈉乾燥並濃縮。使橙色粗製 產物（〜12克）於〇-5°C下小心地吸收於氫氧化鈉水溶液（2 N， 245毫升）中，並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將該深 褐色溶液冷卻至〇°C，並使用濃HC1將其小心地酸化至pH 〜3 °隨後用乙酸乙酯（3χ)萃取之。使用鹽水洗滌合併有機 D 萃取物、經硫酸鈉乾燥並濃縮。使用矽膠管柱純化粗製材 料’使用存於己烷中之乙酸乙酯（2〇-75〇/〇)洗脫。在室溫下 於靜置時獲得結晶固體狀最終產物。NMR顯示互變異構體 - 混合物（大部分為烯醇形式）。 TBSO-O^ v驟2. 第三_丁基二甲基甲矽烷氧基甲基4_苯并呋喃· 3(2H)，向以上明（3·6克，U毫莫耳）存於乙腈（4〇毫升） 120649.doc -66- 200812992 之經攪拌溶液中加入第三-丁基二曱基曱矽烷基氯（3.4克， 22·5毫莫耳）及三乙胺（3.5毫升，25毫莫耳）。將該混合物在 至溫下攪拌1 8小時。在實施常規水處理之後，使用矽膠管 柱純化粗製產物，使用存於己烷中之乙酸乙酯（10-50%)洗 脫。收集無色油狀最終產物。
步驟3· 2-甲基-1-苯并呋喃_6-醇向以上酮（250毫克， u.y毫莫耳）存於乙醇（5毫升）二經攪拌溶液中加入硼氫化鈉 (100毫克’ 2·6毫莫耳）。將該混合物在室溫下攪拌過夜。 J、〜地加入氫氯酸（5毫升，3 N)，並將該混合物於室溫下 再攪拌1天。在實施常規水處理之後，使用矽膠管柱純化 粗製產物，使用存於己烷中之乙酸乙酯（5_45%)洗脫。收 集結晶固體狀最終產物。
步驟4. 4-[2-(二氟甲氧基广4-(三氟甲基）苯氧基卜甲基· la，6b-二氫_1H-環丙烷苯并呋喃_ΐβ外·甲酸依照實 例3之方法。使用Chiralpak八〇_11半製備型管柱純化最終 物用存於庚烧中之4-7%乙醇洗脫。MS: 417.3(M+1)。 120649.doc -67- 200812992
反應圖5 · 3 -甲基苯并呋喃衍生物
K2C〇3, DMF 氯丙酮
Et20-BF3
CH2CI2
步驟1_ 1-[3-(苄基氧基）苯氧基]丙酮 之方法。 依照實例1，步驟i
步驟2· 3-曱基-1-苯并11 夫味_6·醇 向以上酸1(1 6克，62^ 莫耳）存於二氣甲烷（250毫升）之經攪拌溶液中經i小時緩= 加入三氟化硼醚化物（0.95毫升，7.5毫莫耳）在於一 ^ jnT 一氣曱燒 (50毫升）之溶液。將所得深藍色溶液在室溫了再授#1小 時。使用破酸氩納（飽和水溶液）小心地淬滅該反應。在實 120649.doc • 68 - 200812992 施常規水處理之後，使用矽膠管柱純化粗製產物，使用存 於己烷中之乙酸乙酯（5-2 5%)洗脫。收集白色固體狀最終 產物。
co2h 步驟3. 1-[2-(二氟甲氧基）-4-(三氟甲基）苯氧基】-6b-甲基_ la，6b-二氫-1H-環丙烷[b][l】苯并呋喃_1_外-甲酸 依照實 例3之方法。使用ChiralPak AD-H半製備型管柱純化最終 產物，用存於庚烷中之4-7%乙醇洗脫。MS: 417.2(M+1)。 實例25
4-[(2，6 -二甲基聯苯基_4_基）氧基】_la,6b-二氫_1H環丙烷 [b][l]苯并呋喃+外·曱酸依照實例1之方法。使用 ChiralPak AD_H半製備型管柱純化最終產物，用存於庚烷 120649.doc
-69- 1 _[(3-苯氧基苄基）氧基]·1α，6Ι>-二氫-1H-環丙烷[b】[l】苯并 吱味-1-外-甲酸依照實例1之方法。MS: 375.3(M+1)。 實例26 200812992 中之 4-7%乙醇洗脫。MS: 387·2(Μ+1)。 實例27
4_{[4’·(2-乙氧基乙氧基）-2’，6’-二甲基聯苯基-3-基]甲氧 基卜la，6b_二氫-1Η-環丙烷[b】[l]苯并呋喃-1-外_甲酸 依 〇 照實例3之方法。使用ChiralPak AD-H半製備型管柱純化 最終產物，用存於庚烷中之4-7%乙醇洗脫。MS: 473 ·3(Μ-1)。 反應圖6:苄基苯基醚
重氮乙酸乙酯 CuOTf 噁唑琳配體 CH2CI2，rt.
實例28 ,JX〇.
120649.doc -70- 200812992
步驟1· 6-[(3-碘代苄基）氧基卜ι苯并呋喃向1-苯并呋 喃-6-醇（1.0克，7.5毫莫耳）及3·碘代苄基溴（27克，9.0毫 莫耳）存於DMF(10毫升）之經攪拌溶液中加入碳酸鉀（1.5 克，11.0毫莫耳）。將該反應混合物在氮氣氛、室溫下攪拌 3天。用乙酸乙酯稀釋該反應物，使用水（2χ)及鹽水洗滌、 〇 經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。使用矽膠管柱純化粗製產 物’使用存於己烷中之乙酸乙酯（10_50〇/〇)洗脫收集淺黃色 黏性油狀最終產物。
步驟2· 4_[(3-碘代节基）氧基】-la，6b-二氫-1Η_環丙烷 [b】[1]苯并呋喃-1-外-甲酸乙基酯（中間體Α) 依照實例3， 步驟3之方法。獲得期望淺黃色結晶固體狀反式（或外-)非 對映異構體。
^ ^ · 4-丨(3-碘代苄基）氧基】-la，6b-二氩-1H-環丙烷 [b】[1】苯并呋喃_1_外_甲酸依照實例1，步驟3之方法。 120649.doc -71 - 200812992 獲得淺色固體狀最終產物。MS: 409.1 (Μ+l)。 實例29
(1R，laR，6bS)_4-[(4’-甲氧基-2’，6’-二甲基聯苯基-3_基）甲 氧基]-la，6b-二氫-1H-環丙烷[b][l]苯并呋喃-1-曱酸 向 來自步驟2，實例28之乙基酯（中間體A)(50毫克，0.11毫莫 耳）存於二氧雜環己烷（2毫升）之溶液中加入dppf(l〇毫克， 0.011毫莫耳）及2,6-二甲基-4-甲氧基苯硼酸（20毫克，0.12 毫莫耳），繼而加入LiOH(0.6毫升，2Ν，0·12毫莫耳）。密 封該反應物並將其在80°C下攪拌過夜。在冷卻至室溫後， 使巧氯化銨（飽和水溶液）淬滅該反應。分離有機層並將其 直接注入C18反相管柱中，並使用乙腈及ο·!% TFA存於水 之混合物洗脫。在凍乾後分離期望淺藍色固體狀產物。 〇 MS: 417·3(Μ+1)。 2·(—氟甲氧基）-1-氟-4-三氟甲基苯之另一種合成法
使用2-氟- 5-(二氟甲基）苯盼（5 ·5〇公斤）、氣二氟乙酸鈉 (9.31公斤）及DMF(4公升）填充裝配有頂置式攪拌器、熱電 偶、氮氣入口、冷凝器及蒸汽浴之1〇〇公升圓底燒瓶。當 120649.doc -72- 200812992 將4公升DMF填充至該燒瓶中時，發生放熱使溫度達46·7 C。藉由使用冰/水浴迅速冷卻將反應物溫度立即降低至 19 C。Ρ迎後緩慢加入另外3 7 · 3公升DMF(DMF總量為41 ·3公 升）’保持内部溫度低於3 0 °C。在冷卻至環境溫度後，加 入水（5.5公升），導致溫度升高1〇ι。隨後加入碳酸鉀（528 公斤）。移除冰水浴並使用蒸氣浴將該批料加熱至9 7 °c。 該反應在97 C下陳化2小時後完成，如藉由HPLC分析所證 實’剩餘< 1 %起始材料。將該反應物冷卻至環境溫度，並 缓慢加入水（42公升）。將該批料轉移至17〇公升萃取器並用 MTBE(2xl 8公升）萃取。合併各有機層並用水（ιχιι公升）及 鹽水（1x11公升）洗滌。將MTBE溶液抽送至裝配有熱電 偶、蒸餾裝置及加熱夾套之22公升燒瓶中。於55-118 °C及 大氣壓下蒸餾出MTBE。藉由蒸餾於120-157°C及大氣壓下 純化期望產物’並分離澄清油狀物。 6-[2-(一氟甲氧基）-4-(三氟甲基）苯氧基]_1_苯并吱鳴之另 /一種合成法
將含2-(二氟甲氧基）_1_氟_4_三氟曱基苯（5207克）、1_苯 并呋喃-6-醇（2767克）及Cs2C〇3(13_44公斤）之13.8公升N-甲 基°比洛咬酮（NMP)之混合物填充至1〇〇公升rbf中。在將該 等混合後，發生放熱使溫度達40 °C。將該混合物升溫至 120649.doc -73· 200812992 1 05 C及並在此溫度下陳化7小時。使該混合物冷卻至環境 溫度’且隨後加入甲苯（34公升）及水（34公升）。首先使用 1 N NaOH(7.5公升）且隨後使用15重量％鹽水（6公升）洗滌 有機層。將該有機層濃縮至〜28公升。卡爾-費希爾滴定 (Karl-Fischer titration)所用水量係< 2〇〇微克/毫升。經由
Si〇2填料（5.0公斤）過濾甲苯溶液。使用甲苯（14·2公升）洗 滌二氧化矽。使用旋轉蒸發器濃縮該濾液以產生淺橙色油 狀6-[2-(二氟甲氧基）_4-(三氟甲基）苯氧基苯并吱。南二 芳基轉。 (111，1&11，658)-4-[2-(二氟甲氧基）_4-(三氟甲基）苯,氧基]· la，6b-二氫-1Η-環丙烷[b][l]苯并呋喃-i-甲酸之另一種合 成法 步驟1·獲得（lR，laR，6bS)-4-[2-(二氟甲氧基）-4_(三氟甲 基）苯氧基】-la，6b-二氫-1H-環丙烷[b][l]苯并呋喃_1-甲酸 乙基酯之不對稱環丙烷化反應
C02Et 將二氯甲烷（18公升）、配體（R)-(+)_2,2，·亞異丙基-雙-(4R)-4-苯基-2-噁唑啉（66.8克）及（CuOTf)2·甲苯錯合物 (4 1.3克）填充至裝配有頂置式攪拌器、熱電偶、滴液漏斗 及氮氣入口之1〇〇公升量筒中。將該反應混合物在23 下 120649.doc -74- 200812992 陳化直至其幾乎變為勻質綠色溶液，其中有少量固體保留 在底部（通常需要2-6小時）。使用二氯曱烷（4公升）將苯氧 基苯并吱喃（6.031公斤，91.35重量％，92.0分析％純度， 26_9 ppm水，藉由卡爾費歇爾（Karl Fischer)滴定測得）沖洗 至反應器中。將該反應混合物在室溫下陳化〇·5小時，且 隨後冷卻至-9°C至-12°C。於-9°C至-12°C下經30小時向該 反應混合物中緩慢添加含於二氣甲烧中之重氮乙酸乙酯 (85重量％，5·64公斤，2·63當量），達成96A%轉化成期望 產物’其中外旋形式：内旋形式之比例係約29·3 :丨。將該 反應混合物緩慢升溫至環境溫度並陳化0.5小時。加入 EDTA二鈉鹽溶液（〇·〇5 Μ，18公升），並將該反應混合物在 2〇°C下陳化1小時。分離各相，並另使用〇·〇5 μ EDTA鈉鹽 溶液（8公升）洗滌有機層。分析存於有機層中之期望外旋產 物為6.17公斤（90%產率，92.1% ee)。濃縮該溶液並在下一 步驟中將溶劑換成甲醇（25公升，總體積）。 步驟2.酯水解，分離順式-胺基茚滿醇（CAI)鹽
將THF(30公升）、水（15公升）及u〇h(5當量）添加至含有 來自以上步驟之酯的MeOH溶液的100公升RBF中。該混合 物立刻變為深色並放出熱量使溫度達3 8它。使該反應物於 120649.doc -75- 200812992 環境溫度下陳化3小時且隨後將其轉移至圓柱形反應器。 加入甲苯（30公升）及5N HC1(1.1當量），並分離各層。使用 水（2x30公升）洗滌有機層。隨後藉助共沸去除水將有機層 /辰縮至〜29公升。在濃縮期間形成UC1沉澱。向該稀漿液 中加入Ecosorb C905(50重量％，2·89公斤）且隨後使該混合 物在環境溫度下陳化2小時，經由s〇ika fi〇c過濾並用曱苯 (23公升）沖洗。將濾、液濃縮至29公升並加入 (R, S)-順式·胺基茚滿醇（相對於水解g旨之分析數量為〇.96當 篁）將該混合场升溫至85 °C以溶解所有固體。隨後使該 混合物冷卻至75°C且CAI鹽開始結晶。將該混合物於75。〇 下陳化15分鐘’且隨後經1小時加入庚烷（丨3·5公升）。使該 混合物緩丨艾冷卻至室溫。過濾、該混合物。使用2:1甲苯/庚 烷（18公升）洗滌固體產物，且隨後於氮氣下乾燥$天。所分 離產物係98.6%純淨固體，98.0% ee。 於85°C下’將CAI鹽（5900克來自上述步驟之98.6重量〇/0 產物）溶於甲苯（53公升）中且隨後將其至70以形成稀漿 液。經1小時加入庚烷（18公升）同時將溫度維持在65-70 °C。使該混合物經3小時冷卻至室溫且隨後過濾。將濾餅 於氮氣下乾燥2天。所分離產物純度係>99A%及98.8% ee ° 步驟3· (lR，laR，6bS)-4_[2_(二氟曱氧基）_4_(三氟曱基）苯氧 基]-la，6b-二氫_1Η·環丙烧[b][l】苯并吱味_1_甲酸 120649.doc -76- 200812992
將來自以上步驟之CAI鹽（5463克）加入含有ΜΤΒΕ(27·3公 升）及1〇·9公升i N HC1(1.1當量）之混合物的100公升圓柱形 谷器中在劇烈地攪摔1 5分鐘後，使水性層沉降，並分離 各層使用11.8公升水洗滌有機層。隨後將有機層溶劑轉 〜二χχΛ(16公升加入一你水（g公升）且隨後加入1%晶種 (自先前批料獲得）。（倘若沒有可利用晶種，則產物在不添 加晶種時亦可結晶。）在15分鐘後，經1小時加入水（32公 升）°使該混合物陳化14小時且隨後過濾，使用2:3 IpA/水 (15公升）洗滌並在氮氣下乾燥20小時。產物純度係99.78 A% ’ 98·6% ee。該結晶產物與實例3中所分離產物具有相 同晶體形態。 C： 實例30
4_[(4_碘代苄基）氧基卜1& 61)•二氫環丙烷[^口】苯并呋 喊-1-外-甲酸參見實例28。MS: 409·2(Μ+1)。 實例3 1 120649.doc -77- 200812992
MeO.
4-[(4，-甲氧基-2，-甲基聯苯基-4-基）甲氧基]-la，6b-二氫-1H-環丙烷[b][l]苯并呋喃-1-外-甲酸 參見實例29。MS: 403.1 (M+1)。 實例32
4 {[2 ’，6，-二甲基- 4’-(四氮- 2H -11比喃-2_基氧基）聯本基_3-基】 曱氧基}-la，6b-二氫-1H-環丙烷[b】[l]苯并呋喃-1-外_甲酸 參見實例3，步驟3及步驟4。使用ChiralPak AD-H半製備 型管柱純化最終產物，用存於庚烷中之4-7%乙醇洗脫。 MS: 485·4(Μ_1)。 實例33
4_{[4-(二敗甲基基]氧基卜1&，61)-二氫-111_環丙燒[[3][1] 苯并呋喃_1_外甲酸參見實例28。MS: 351.2(Μ+1)。 實例34 120649.doc -78- 200812992
4-{[3-(三氟甲基）苄基]氧基卜la，6b-二氫-1H-環丙烷[bni】 苯并呋喃_1_外曱酸 參見實例28。MS: 351.3(M+1)。 實例35
4-({2’，6’-二甲基-4’-[(3-甲基氧雜丁環-3-基）甲氧基】聯苯 基-3-基}甲氧基）-la，6b-二氫-1H-環丙烷[b】[l]苯并呋喃-1ββ 外甲酸 參見實例3，步驟3及步驟4。使用ChiralPak AD-Η半製備型管柱純化最終產物，用存於庚烧中之4-7%乙醇 洗脫。MS: 487·3(Μ+1)。 實例36
4-[2-(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基）乙氧基卜；u，6b-二氫-1H-環丙烷[b][l]苯并呋喃-1-外-甲酸 參見實例3。MS: 394·0(Μ+1)。 實例37 120649.doc -79- 200812992
4_{[4_氟-3-(三氟甲基）苄基]氧基卜la6b-二氫-1B[_環丙烷 [b】[l】笨并呋喃“·外-甲酸參見實例28。MS: 369.0(M+1)。 實例38
„[>—co2h 4-{[4-甲基-3_(三氟曱基）苄基】氧基卜la，6b_二氩_1H_環丙烷 [b][l]苯并呋喃-1-外-曱酸參見實例28。MS: 365·0(Μ+1)。 實例3 9
4-{[3-氟-4-(三氟甲基）节基】氧基卜ia，6b -二氫_1Η-環丙燒 [b][l]苯并呋喃-1-外·甲酸參見實例28。MS: 369.3(M+1)。 實例40
f3c 120649.doc •80- 200812992 4-{[2_氟-4_(三氟甲基）苄基】氧基}_la，6b-二氫-1H-環丙烷 [b][l】苯并呋喃_工_外-甲酸 參見實例28。MS: 369·3(Μ+1)。 實例41
〇丨丨…>^C〇2H 〇 4_{[2-氟_3_(三氟甲基）苄基]氧基}_la，6b_二氫-1H-環丙烷 [b][l]笨并呋喃-1-外·甲酸 參見實例28。MS: 369.3(M+1)。 實例42
4-{[3_(三氟甲基）苄基】氧基卜la 6b-二氫·1H[_環丙烷[b][l] 苯并呋喃-1-外-甲酸參見實例28。MS: 351·3(Μ+1)。 實例43
ο2ν
[>^co2h 〇"… 4·[(3-硝基苄基）氧基】-la，6b·二氩-1H-環丙烷[b][l]苯并呋 味-1·外·甲酸參見實例28。MS: 328.3(M+1)。 實例44
α
〇ιιι" 120649.doc -81 - 200812992 4-{[3-(5-甲基-l，2,4_tf惡二嗤-3_基）节基】氧基卜ia，6b-二氫-1H-環丙烷[b][l]苯并呋喃-1-外甲酸 參見實例28。MS: 365·1(Μ+1)。 實例45
4-[(3-氰基苄基）氧基】-la，6b-二氫_ιη-環丙烷[b】[l]苯并呋 〇 —^ 參見實例 28。MS: 308.1(M+1)。 實例46
6-[1-(3_苯氧基苯基）乙氧基卜1-笨并吱喃 參見實例62， 步驟2。 步騵2
120649.doc -82 - 200812992 4-[1-(3-苯氧基苯基）乙氧基]-la 6b-二氫-1Η-環丙烷 苯并ϋ夫喃-1-外-甲酸參見實例3，少驟3及步驟4。MS: 389·1(Μ+1)。 實例47 f3c
Qiiiim" P>--eC〇2^
4-{1_[3-(三氟甲基）苯基]乙氧基卜〜61>-二氫_111-環丙烧 ifc】il】苯并呋喃-1-外-甲酸參見實例46。MS: 365·0(ΜΙ1)。 實例48
4-{1-[4，-(2-乙氧基乙氧基）-2，，6，-二甲基聯苯基_3_基]乙氧 基}_1、61)-二氫_1Η·環丙烷[b][l]苯并呋喃_1_外-甲酸 參 Ο 見實例 46。MS: 489·1(Μ+1)。 反應圖7 :二氫茚衍生物
120649.doc -83- 200812992 實例49 ci
5-[2-氣-4-(三氟甲基）苯氧基】二氫節-^嗣 參見實例1 ; 步驟1。 步驟2 CI f3c
OH
5-[2_氣-4-(三氟甲基）苯氧基]二氫茚醇向以上二氫茚 酮（2.0克，6毫莫耳）之經攪拌溶液中加入若干份硼氫化 鈉。在30分鐘後，使用氫氣酸（2 N)小心地淬滅該反應。用 乙酸乙酯萃取該粗製產物並使用矽膠管柱純化，用存於己 烷中之乙酸乙酯（0_40%)洗脫以產生無色油狀最終產物。 步驟3 ci f3c
120649.doc -84- 200812992 2_氣_4-(三氟甲基）苯基1H•茚-6-基醚於(TC下，向以 上印滿醇（1·05克，3·2毫莫耳）存於二氯甲烷（3〇毫升）之經 攪拌溶液中加入甲烷磺醯氯（0·3毫升，3 8毫莫耳）及三乙 胺（1 · 1宅升，8 · 0宅莫耳）。將該反應物經2小時升溫至室溫 並攪拌過夜。在實施常規水處理之後，使用矽膠管柱純化 粗製產物，使用存於己烷中之乙酸乙酯（〇一3〇%)洗脫。收 集淺黃色油狀最終產物。 步驟4
藉助實例1，步驟2及步驟3之方法自步驟3之茚醚獲得最 終產物。MS: 367·1(Μ-1)。 實例50
4_[2_(二氟曱氧基）-4-(三氟甲基）苯氧基】_i，ia，6,6a·四氫環 丙烷[a]茚-1_外-甲酸 參見實例3及49。使用ChiralPak AD-H半製備型管柱純化最終產物，用存於庚烷中之4_7〇/。 乙醇洗脫。MS: 401.3(M+1)。 實例5 1 120649.doc • 85 - 200812992
Cl 力。
co2h 4-{[3·氣-5-(三氟甲基）pyridin-2-基]氧基}-la，6b-二氫-1Η-環丙烷[b][l]苯并呋喃-1-外-甲酸 參見實例3及實例49。 使用ChiralPak AD-H半製備型管柱純化最終產物，用存於 庚烷中之4-7%乙醇洗脫。MS: 370·1 (M-1)。 反應圖8 :二芳基二氮節酉同 ο
CI
實例52
CI
CI
120649.doc .86 200812992 6· [2-氣-4-(三氟甲基）苯氧基]二氫茚_1β酮向6-羥基二氫 茚-1-酮（1·48克’ 1〇毫莫耳）存於3〇毫升DMF之經攪拌溶液 中加入3-氣-4-氟三氟甲苯（2.46克，12毫莫耳）及碳酸鉋 (8·40克，25毫莫耳）。將該反應混合物在8〇ι下加熱12小 時。在冷卻至室溫後，用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，使 用水（2x)及鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。藉由 矽膠管柱層析純化粗製產物，使用存於己烷中之乙酸乙醋 (2-40%)洗脫。收集淺褐黃色油狀最終產物。 m 〇
6-[2·氣-4_(二氟甲基）苯氧基卜1 茚酮於0°C，氮氣 氛下’向6-[2-氯-4·(三氟甲基）苯氧基]二氳茚-丨-酮^⑽毫 克，0.612¾莫耳）存於甲苯（5·〇毫升）之經攪拌溶液中依次 加入三乙胺（0·104毫升，0.734毫莫耳）及三氟曱烷磺酸三 甲基甲矽烷基酯（0.140克，〇·612毫莫耳）。將該反應物升 溫至室溫並攪拌10分鐘，隨後用二乙醚及飽和碳酸氫鈉稀 釋。用二乙醚萃取水性層且合併有機層用鹽水洗滌、用硫 酸鎂乾燥、過濾及濃縮。將所得殘留物溶於二氯曱烷（1〇 毫升）並於室溫下在黑暗中藉由導管將其添加至 Pd(OAc)2(134毫克，0.60毫莫耳）存於乙腈（4〇毫升）之懸浮 液中。將所得反應混合物攪拌h25小時，隨後用二乙醚稀 釋，經由矽藻土過濾並濃縮以提供黃色油狀最終產物，其 120649.doc -87- 200812992 無需進一步純化即可用於下一步驟。 步驟3
4_[2_氣-4_(三氟甲基）苯氧基卜6-氧代-l，la，6,6a-四氫環丙 烧[a]茚-1-外·甲酸乙基酯 在室溫下，向（二甲基亞硫烧 基）乙酸乙基酯（J· Med· Chem. 1997, 40, 528，168毫克， 0.73毫莫耳）存於甲苯（2〇毫升）之經攪拌懸浮液中加入 DBU(0.111克，〇.73毫莫耳）。將該混合物攪拌1小時，此 後在黑暗中加入6_[孓氯-4_(三氟甲基）苯氧基]_1H-茚-^酮 (〇· 188克’ 0.58毫莫耳）存於曱苯（0·5毫升）之溶液。將該反 應混合物於室温下攪拌12小時，隨後使用飽和氣化銨淬滅 並用乙酸乙酯萃取。使用鹽水洗滌合併有機層、經硫酸鈉 〇 乾燥、過滤並濃縮。使用矽膠管柱純化所得殘留物，使用 存於己烧中之乙酸乙酯（4-60%)洗脫。收集澄清油狀產物。 步驟4
心[2-氯-4-(三氟曱基）苯氧基】氧代·-四氫環丙 燒[a】茚-1-外-甲酸參見實例1。藉由反相HPLC(0.1% 120649.doc -88 - 200812992 TFA/H2〇/乙腈梯度）實施純化，楹极ι
k供白色固體狀產物。MS 383.0(M+1)。 實例53
c〇2h 4-[2-(二氟甲氧基）-4-(三氣f基）笨氧基】_6氧代 〇 四氫環丙烷[a】茚-1-外-甲酸參見實例52。MS: 414·0(Μ+1)。 實例54
co2h
4-[2-(二氟甲氧基）-4-(三氟甲基）苯氧基]_6羥基el，la，6,6a_ 四氫環丙烷[a]茚_1_外-甲酸乙基酯於0°C下，向對應的 酮酯（24毫克，〇·〇54毫莫耳）存於thf(0.5毫升）之經攪拌溶 液中加入硼氫化鐘之THF溶液（2.〇 μ，0.065毫升）。在1小 時之後，使用飽和碳酸氫鈉淬滅該反應並用乙酸乙酯萃 取。使用鹽水洗滌合併有機部分、經硫酸鈉乾燥、過濾並 120649.doc -89- 200812992 濃縮。使用存於己烷中之乙酸乙酯（4%-60%)洗脫來實施 矽膠層析，提供無色油狀產物（非對映異構體之4:1混合 物）〇 步驟2
4-[2-(二氟甲氧基兴4-(三氟曱基）苯氧基】_6•羥基“，“，心心-四氫環丙烷[a】茚-1-外·甲酸參見實例1。收集白色固體 狀最終產物（非對映異構體之4:1混合物）。MS: 416·1(Μ+1) 〇
U
反應圖9 :胺基二氫茚衍生物 η2ν LiAIH4, THF, RT
2) LiOH, THF, r.t COOH
苄基鹵 Cs2C〇3, DMF 實例55
C02H 120649.doc -90- 200812992 步驟1
H2NTX〇H 5_胺基二氫茚_：[-醇在約20分鐘内向5-羥基二氫茚_丨_酉同 (4克，0.27莫耳）存於thF(100毫升）之經攪拌溶液中逐滴加 入氫化鋰鋁存於THF(2〇毫升，〇·2莫耳）之！ M溶液，同時 用冰浴冷卻。隨後將該混合物在室溫下攪拌2-4小時。隨 後使用1_G N NaOH溶液淬滅之直至不再有氣體釋放出並在 室溫下保持攪拌30分鐘。過濾該懸浮液，使用乙酸乙醋洗 務殘留物。合併有機相，經硫酸鎂乾燥、過濾、並濃縮以獲
得油狀產物。粗製產物無需進一步純化即可用於下一: 驟。 、 V 步驟2 h2n、
m-節_6·胺向5-胺基·經基二m(42W26 於甲醇（⑽毫升）之經授拌溶液中加入氫氯酸⑽& 1 ·〇 N)。將該混合物在下擔 ^ 纜袢2小時且隨後在真空Ί 縮至乾燥，產生灰色粉末狀產物。 /、 步驟3
120649.doc •91 · 200812992 N-1H-茚_6-基_2，，6，-二甲基聯苯基胺參見實例丨，步 驟1 °收集無色油狀最終產物。 步驟4
N-(2’，6’_二甲基聯苯基-4-基）-2,2,2-三氟-N-1H-節_6_基乙 醯胺在冰浴中，向4_[(2’，6’-二甲基聯苯基_3_基）曱基胺 基]-茚（170毫克，0.52毫莫耳）存於二氣甲烷（4〇毫升）之經 攪拌溶液中加入三氟醋酐（1〇〇毫克，5.3毫莫耳）。將該混 合物在0 °C下攪拌4小時，濃縮至乾燥並使用矽膠管柱純 化，使用存於己烷中之乙酸乙酯（〇-30%)洗脫。收集無色 油狀最終產物。 步驟5
U 4-[(2，，6，-二甲基聯苯基-4-基）胺基]-1，1^6,6纽_四氩環丙烷 [a]茚-1-外-甲酸 參見實例1，步驟2及3。在二氣乙烷中 於80°C下實施環丙烷化。MS: 3 84.2(M+1)。 實例56 120649.doc -92- 200812992
D
C〇2h 二甲基聯笨基 環丙烷[a]萘-1外_甲酸 反應圖1 〇 3-基）曱氧基卜la，2,3,7b_四氫- 參見實例 55。MS: 398·2(Μ+1)。 :苯并噻吩衍生物
步驟1
CI
3 向3,3’·二羥基二笨基二硫化物（1〇1克，4〇3毫莫耳）及 Cs2C〇3(3.3克’ 10毫莫耳）存於DMF(2〇毫升）之懸浮液中加 120649.doc •93- 200812992 入3-氯·4_氟三氟曱苯（2克，10毫莫耳）。將該反應物在ι〇〇 C下加熱過夜。隨後冷卻該混合物並使之在醚（2〇〇毫升）與 水（200毫升）之間分配。使用醚（2χ1 〇〇毫升）進一步萃取水 性層。合併各有機層，使用水（1χ1〇〇毫升）、鹽水（1x100毫 升）洗務、用無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。所得油狀物 直接用於下一步驟中。 步驟2
藉由通入氮氣30分鐘對來自步驟1之產物（〜3.6毫莫耳）存 於THF(30毫升）的溶液實施脫氣。隨後加入n_Bu3p(896微 升，3.6毫莫耳）。將該反應物在室溫下攪拌丨小時。使完成 反應的產物在EtOAc(200毫升）與水（150毫升）之間分配。使 用EtOAc(2xlO〇毫升）進一步萃取水性層。合併各有機層， 使用水（lx 100毫升）、鹽水（1x1 00毫升）洗滌、使用無水硫 酸鈉乾燥、過濾並濃縮。隨後藉由急驟層析（〇%至50% EtOAc/己烷）純化該混合物以獲得期望硫醇。 步驟3
向來自步驟2之產物（2.4克，8毫莫耳）存於DMF(40毫升） 之混合物中加入NaH(60%存於礦物油中，345毫克）。在室 120649.doc -94 - 200812992 溫下攪拌30分鐘後，獲得澄清溶液。隨後向該反應物中加 入溴乙醛二乙縮醛（1〇毫莫耳，155毫升）。該反應在1小時 後於室溫下完成。使完成反應的產物在MTBE(200毫升）與 水（150毫升）之間分配。使用mtbe(2x1〇〇毫升）進一步萃取 水性層。合併各有機層，使用水（i x丨〇〇毫升）、鹽水（丨x丨〇〇 毫升）洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。隨後藉由 急驟層析（0%至15% EtOAc/己烧）純化該混合物以獲得期望 產物。 步驟4
在室溫下，經1小時向BF3.Et2〇(3.55毫莫耳，0.45毫升） 存於CH2Ch(40毫升）之經攪拌溶液中緩慢加入來自步驟3之 產物（1.36克，3.32毫莫耳）存於CH2C12(15毫升）的溶液。在 添加後’將該混合物於室溫下攪拌過夜，隨後使用飽和 〇 NaHC〇3水溶液（1〇〇毫升）淬滅之。分離有機層並用 CH2C12(2x50毫升）進一步萃取水性層。合併各有機層，使 、用水（lx 100毫升）、鹽水（lxl00毫升）洗滌、使用無水硫酸 鈉乾燥、過濾並濃縮。隨後藉由急驟層析（〇%至15〇/〇 1 EtOAc/己烷）純化該混合物以獲得期望產物。 步驟5
C00H 120649.doc -95- 200812992 4-[2-氣-4-(三氟甲基）苯氧基]_la，6b_二氫-1H-環丙烷[b][l】 苯并噻吩-1-外-甲酸 參見實例1，步驟2及步驟3。在二 氯乙烷中於80°C下實施環丙烷化。MS: 387·0(Μ+1)。 實例58
〇 4_[2_氣_4_(三氟甲基）苯氧基]-la，6b-二氫_1Η-環丙烷[b】[l] 苯并噻吩-1-外·曱酸2,2-二氧化物 向實例57(3毫克）存於 CH2C12(0.5毫升）之溶液中加入.cpbaqo毫克）。在室溫 下1小時後，於真空中去除有機溶劑並藉由反相 HPLC(C18，5微米，20%至 80% CH3CN/H2O/0.1% TFA)純 化殘留物。將合併純淨部分凍乾過夜以獲得期望產物。 MS·· 418·7(Μ+1) 〇 實例59
4-[2-(二氟甲氧基）-4_(三氟甲基）苯氧基二氫·ιη_環 丙燒[b][l】苯并噻吩小外-甲酸參見實例57。使用 ChiralPak AD-H半製備型管柱純化最終產物，用存於庚烷 中之4-7%乙醇洗脫。 MS: 418·9(Μ+1) 〇 120649.doc -96· 200812992 實例60
[>—co2h (lS，laR，7bS)-5-[2-氣-M三氟甲基）苯氧基】-la，2,3,7b-© 氫-1H_環丙烷[a]萘-1-甲酸 參見實例49。使用ChiralPak AD-H半製備型管柱純化最終產物，用存於庚烷中之4-7〇/。 乙醇洗脫。 Ο MS: 363.3ΓΜ+1) 〇 f3c
〇 實例61
0
P>^-C02H (1R，laR，7bS)-5-[2-氣(三氟甲基）苯氧基】-l，ia，2,7b_w 氫環丙烷[c]咣烯-1-甲酸 參見實例49。使用ChiralPak
U AD-H半製備型管柱純化最終產物，用存於庚烷中之4_7% 乙醇洗脫。 MS: 385·1(Μ+1)。 反應圖11 :反式苄基醚
120649.doc -97- 200812992 實例62
步驟1 HO
I苯并呋喃-6-基甲醇於-l〇°C下，向1-笨并呋喃-6-曱 酸曱基酯（J· Med. Chem. 1995, 3 8, 3 094 ; 142毫克，〇.8毫 莫耳）存於THF(5毫升）之溶液中逐滴加入氫化鋰鋁（92毫 克，2·4毫莫耳）存於THF(2毫升）之經攪拌懸浮液。將該混 合物在室溫下攪拌3〇分鐘，冷卻至0°C並使用水（1毫升）緩 慢地處理。使用2 N HC1使該混合物達pH 1並用乙酸乙酯 (3 X )萃取。使用水、鹽水洗滌合併有機萃取物，乾燥 (MgSCU)並濃縮以獲得最終產物。 步驟2
6-{[3-三氟甲基）苯氧基】甲基}小苯并咬喊 1-苯并呋喃-6-基甲醇⑴9毫克，〇 8毫莫] 於0°C下，向 卜本开呋喃基甲醇（U9毫克， 膦（〇.3毫升，1.2毫莫耳）及3_(三 毫莫耳）存於甲笨⑴毫升）之經 膦（〇·3毫升， 克，0.8毫莫耳）、三-正-丁基 •(二鼠甲基）苯紛（0.1毫升，0·8 經攪拌溶液中加入1，1，-[(Ε)-二 120649.doc -98- 200812992 氮烯-1，2-二基二羧基]diperidine(304毫克，1.2毫莫耳）。將 該混合物在室溫下攪拌18小時，使用己烷（6毫升）稀釋並過 滤。濃縮該遽液並使用石夕膠管柱純化殘留物，使用1 -4% EtO Ac/己烷梯度實施洗脫以獲得白色固體狀最終產物。 步驟3
4-[(3-第三·丁基苯氧基）甲基卜la，6b_二氫-1H-環丙烧[b】[l] 苯并吱味-1 -外-甲酸 參見實例3，步驟3及步驟4。 實例63
C02Et
、C02Et 反應圖1 1 ·苯并吱α南衍生物之甲基化
步驟1 120649.doc -99- 200812992 產生（1R，laR，6bS)_ 4-[2_氣·4-(三氟甲基）苯氧基]_la，6b-二氫-1H-環丙烷[b】[l]苯并呋喃-1-甲基-1-甲酸乙基酯及 (IS, laR，6bS)-4-[2-氣·4·(三氟甲基）苯氧基]-la，6b-二氫-1H-環丙烷[b】[l】苯并呋喃-1-甲基-1-甲酸乙基酯之甲基化 於78 °C、氮氣氛下，向反應圖11中環丙基羧酸酯（115毫 克，0.29毫莫耳）存於THF(4毫升）之經攪拌溶液中依次加入 碘代甲烷（61.4毫克，0.43毫莫耳）、及LDA(0.23毫升，1.5 Μ，0.35毫莫耳）存於環己烷之溶液。在該添加之後，將該 床褐色反應;容液於-7 8 C下授摔2小時。隨後使用飽和氯化 銨水溶液淬滅該反應並用乙酸乙酯萃取所得混合物。使用 鹽水洗滌合併有機溶液、使用硫酸鎂乾燥並濃縮。藉由製 備型TLC使用矽膠板純化殘留物以獲得π —(或外_)非對映 異構體（在含有起始材料之混合物中），MS: 413.2(Μ+1); 及7心（或内-)非對映異構體（在含有起始材料之混合物中）， MS: 413·1(Μ+1)。
步驟2A
(1R，laR，6bS)-4-【2-氣-4-(三氟曱基）苯氧基]-ia，6b-二氫- 1H-環丙烧[b][l]苯并呋喃-^曱基4 -曱酸。向以上77?醋 (10毫克，0.024毫莫耳）存於THF-MeOH(1.5毫升-0.5毫升） 之經攪拌溶液中加入LiOH(l毫升，1 N aq.)。將該反應混 120649.doc -100- 200812992 合物在室溫下攪拌過夜。使用甲酸（〜40°/〇)淬滅該反應。使 用製備型HPLC反相（018)管柱純化所得弱酸性水溶液，使 用乙腈/水+ 0.1%甲酸洗脫以獲得期望產物。4 NMR (CDC13, δ ppm): 0.9 (s，3H)，3.5 (d，1H)，5.2 (d，1H)，6.6 (m，2H)，7.0 (d，1H)，7.3 (m，1H)，7.5 (m，1H)，7·8 (s， 1H)。
步驟2B
(1S，laR，6bS)-4-[2-氯·4_(三氟甲基）苯氧基】-la，6b-二氮-1H·環丙烷[b][l]苯并呋喃-1-曱基-1-甲酸。 向以上酯 (20毫克，0.048毫莫耳）存於THF-MeOH(1.5毫升-0.5毫升） 之經攪拌溶液中加入LiOH(l毫升，1 N aq_)。將該反應混 合物在室溫下攪拌過夜。使用甲酸（〜40%)淬滅該反應。使 〇 用製備型HPLC反相（C-18)管柱純化所得弱酸性水溶液，使 用乙腈/水+ 0.1%甲酸洗脫以獲得期望產物。4 NMR (CDC13，δ ppm): 1.4 (s，3H)，3_1 (m，1H)，4.9 (m，1H)，6.6 (m，2H)，6.9 (d，1H)，7.4 (d，1H)，7.5 (m，1H)，7.8 (m， 1H) 〇 120649.doc -101 -

Claims (1)

  1. 200812992 十、申請專利範圍： 1· 一種式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽··
    〇 其中Ar係選自由苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、及噻 唑基組成之群，其中Ar視情況可經一個選自苯基、苯氧 基及嚼二唾基之芳族基團取代且視情況可經1_3個獨立地 選自鹵素、-CN、-N02、Cle4 烷基、_〇Cl_2 烷基及·〇(：3_6 壤烧基之基團取代，其中Cl-4烷基及_〇Ci-2烷基視情況可 經1-5個_素取代，且該等取代基苯基、苯氧基及噁二唑 基視情況可經1 - 3個獨立地選自鹵素、-c N、- Ν Ο 2、 -OH、-C( = 〇)〇H、Cle4 烷基、-0(^.4 烷基、及 U -〇(CH2)q(4-6員環醚）之基團取代，其中Cw烷基在所有 情況下均可視情況經1 -5個鹵素取代且視情況經1個選自 OH及視情況經個鹵素取代之-OCu烷基的基團取 代，且該4-6員環醚視情況可經1-2個獨立地選自鹵素、 CH3、及CF3之基團取代； X係選自由下列組成之群.-0-、_8-、-8(0)-、-8(0)2-、-NR5-、-OCRMR11-、-SCRMR11-、-NE^CRMr11-、 -CR^R11。-、-CR10RUS-、-CR10RnNR5-、及-CR6R7CR8R9〇-; Y係選自由下列組成之群：-O-、_S_、-S(O)-、-s(0)2- 120649.doc 200812992 、_NR5-、-C(=〇)_、 -CR6R7CR8R9-; -〇cr6r7. -SCR6R7-、 及 z係選自由下列★且成+被· 、、成之群· -C(=〇)〇R12、、 及_ 5 -四β坐基； R、R及R各自獨立地選自 也&自由H、鹵素、Cl-3烷基、 及-OC^3烷基組成之群，苴中 、 外八T 烷基及OCi-3烷基各自 視情況經1 - 3個_素取代； R4係選自由下列組忐夕雜.上士 O
    』、且成之群.鹵素、-CN、-N02、_0H、 -C(=0)H、_C(=0)0H、Ci a基、_〇c』基、& 基、-C(，Cl.6 烧基、_〇C(=〇)Ci6 烧基、_c㈣)〇cj 基、AOhCu烧基、娜 13R14、骨〇洲r13)(r14)、及 s(o)2NR13R14，其中Cl_6烧基在所有情況下均可視情況經 1-5個齒素取代； R、R13及R14各自獨立地選自由h、Ci_5烷基、 _C(=0)Cl-5烷基、及-S(0)2Cl-5烷基組成之群，其中Ci々 烧基在所有情況下均可視情況經1 · 5個_素取代； R6、R'R8、R9、Ri'n、“n_“H、^ 素、-OH、及視情況可經1-5個幽素取代之Ci3烷基組成 之群； R12係選自由Η及視情況可經1-5個鹵素取代之c"烧美 組成之群； Ρ為一自0至3之整數；且 q係0或1。 2.如凊求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 120649.doc 200812992 Z係選自由-C( = 〇)〇r12…C( = 〇)NR13R14及5_四唑基組 成之群； R1、R2及R3各自獨立地選自由Η、F、Cl、Ch3烷基、 及-CF3組成之群； 4 R係選自由下列組成之群：鹵素、-c N、- N 0 2、 -OH、-C( = 〇)H、-C( = 0)0H、Cw烷基、-0(ν4烷基、 -ChCOCw烷基、及_NR13RH，其中Cl_4烷基在所有情況 下均可視情況經1-5個鹵素取代； R5係選自由Η、CV3烷基及-0(=0)(^-3烷基組成之群， 其中Cw烧基及<(=0)0^_3烷基視情況可經1-5個F取代； R6、R8及R1G各自獨立地選自由Η、_〇H&_CH3組成之 群； R7、R9及R11各自獨立地選自由Η及CH3組成之群； R及R14各自獨立地選自由Η、Cu烷基、及4(0)2(^-5 烷基組成之群； P係0或1 ;且 q係0或1。 3·如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中X係選自由下列組成之群：-〇_、_s_、_s(〇)… -S(0)2-、-CHR"0-、-CH2NH-、-〇CH2 …及-CH2CH20-; Y係選自由下列組成之群：·；§_、-S(〇)_、-S(〇)2_、-〇_ 、-OCH2-、-C(=〇)-、-CHR6-、-NR5-、及-CH2CH2-; z係選自由下列組成之群：·ϋ(=〇)〇Ιι12、_c(=〇)nr13r14 及5 -四唾基； 120649.doc 200812992 R、R及R各自獨立地選自由H、CHS及CF3組成之 群； R4係選自由鹵素、CH3及CF3組成之群； R5係選自由Η及CH3組成之群； R6係選自由Η及-OH組成之群； R11係選自Η及CH3 ; R係選自由Η及可視情況經1 _ 5個鹵素取代之。^ $烧基 組成之群；
    R13係選自由Η R14係 Η ; (^•3烷基及 _s(o)2« 烧基組成之群 P係0或1 ;且 q係0或1。 4.如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 Ar係選自由苯基、萘基、吡啶基及噻唑基組成之群， 其中Ar視情況經一個選自苯基、苯氧基及噁二唑基之芳 族基團取代且視情況經個獨立地選自鹵素、_CN、 -no2、Ci_4烷基、-ocu烷基及_〇c3-6環烷基之基團取 代，其中Cm烷基及-OCu烷基視情況經1-5個鹵素取 代，且該等取代基苯基、苯氧基及噁二唑基視情況經i _3 個獨立地選自鹵素、-CN、_N〇2、_〇H、Ci3烷基、_〇Ci_3 烷基及-0(CH2)q(4-6員環醚）之基團取代，其中Cl3烷基 視情況經1-3個鹵素取代，且_〇Cl·3烷基視情況經1-3個鹵 素取代及視情況經1個選自_〇H及視情況經1 _3個鹵素取 代之-OCw烷基的基團取代，且該4-6員環醚視情況經^ 120649.doc 200812992 個獨立地選自鹵素、CEh、及CF3之基團取代； X係選自由下列組成之群：-〇·、-CHRn〇-、 、-OCH2-、及-CH2CH20-; Y係選自由下列組成之群：-s -、- s ( ο ) 2 _、_ ο _、 ： _〇CH2-、_c(=0)-、_CHR6·、及 _CH2CH2·; • Z係選自由 _C(=0)0R12、-C(=0)NR13R14 及 5-四唑基組 成之群； R1、R2及R3各自獨立地選自由E^CH3組成之群； R6係選自由Η及-OH紐成之群； R11係選自Η及CH3 ; R12係 Η ; R13係選自由Η、Cw烷基及4(0)2^3烷基組成之群； R14係 Η ; Ρ係0 ;且 q係0或1。 (J 5·如凊求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中ρ係 0 ;且Ar經1-3個取代基取代。 6·如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 Ar係選自由下列組成之群·· (a)視情況經1 -3個獨立地選自_素、_CN、_N〇2、 ci·4燒基、-OCu烷基及-〇c3_6環烷基之基團取代的苯 基’其tCw烷基及-〇c1-2烷基視情況經i_3個鹵素取 代，且該苯基視情況可經1個選自下列之基團取代： (〇視情況經1 - 3個獨立地選自下列之取代基取代的 120649.doc 200812992 苯基：齒素、-CN、-N02、CH3、-〇CH3、CF3、_0Cf3、 -ochf2、_OCH2CH2〇Ci 2烧基及_〇(CH加選自環氧丙 烧及四氫吼。南之4-6員環醚），其中該4_6員環鍵視情況 經1個選自鹵素、CH3、及CF3之基團取代；（ii)視情況 經1 -3個獨立地選自CH3、CF3及鹵素之基團取代的苯 氧基，及（iii)視情況經}·]個ο：%基團取代之噁二 唑-3-基； ’ ’ “ (b) 視情況經1-2個獨立地選自CH3、CF3、鹵素及 -CN乞基團取代的萘基； (c) 視情況經1-2個獨立地選自CH3、〇173及_素之基 團取代的吡啶基；及 (d) 視情況經1-2個獨立地選自苯基、〇%及_素之 取代基取代的1，3-噻唑-5-基； X係選自由下列組成之群：_〇_、-CH2〇…_ch(ch^〇_ 、-ch2ch2o-、-CH2NH·、及-0CH2-; Y係選自由下列組成之群：-s -、- s ( ο ) 2 -、_ Q _、 -OCH2-、-C(=0)-、·<：Η(ΟΗ)-、-CH2-、及-CH2CH2-; z係選自 *_C(=0)〇H、-C(=〇)NR13R14&5_四唑基組成 之群； R1、R2及R3各自獨立地選自由H&CH；3組成之群； R13係選自由Η、Cw烷基及-SCOhCw烷基組成之群； R14係 Η ; ρ係0 ;且 q係0或1。 120649.doc 200812992 7 ·如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 Ar係視情況經1 - 3個獨立地選自下列之基團取代的苯 基：鹵素、_CN、_N〇2、Ci-4烧基、CF3、_ocf3、_〇chf2、
    -〇Ci·2烧基、及-O-環丙基；且Ar視情況經1個選自下列 之基團取代：⑴視情況經1 -3個獨立地選自下列之取代基 取代的苯基：鹵素、-CN、-N02、CH3、_0(：Η3、CF3、 -OCF3、-OCI^CH^Ci·2烧基、及-〇(CH2)q(選自環氧丙烷 及四氫吡喃之4-6員環醚），其中該4_6員環醚視情況經i 個選自CH3及CF3之基圑取代；（ii)視情況經1 _3個獨立地 選自CH3、CF3及鹵素之基團取代的苯氧基；及（出）視冑 況經1 - 2個C Η 3基團取代之1，2，4 -噁二唑· 3 ·基· X係選自由-0_及-CH2〇-組成之群； Y係〇 ; z係選自由-C(=0)0H-及-C(=〇)NRi3Rl4組成之群； R係選自由Η、CH3及-S(0)2CH3組成之群；且 R14係 Η。 8 ·如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係、琴自 由具有下列結構之化合物組成之群： 實例1 α 實例3
    實例4 實例2
    ..D^co 2H 120649.doc 200812992 實例5 實例7
    實例10 實例9
    〇 — 實例11 實例13
    實例12
    實例15 U 實例17
    co2h 實例14 實例16
    實例19
    120649.doc 200812992
    實例33
    實例34
    [>^co2h
    120649.doc -9- 200812992 實例35
    〇, 實例36
    〇
    co2h 〇 實例37 F. f3c
    〇 實例38
    Ο" f3c‘
    〇
    〇"" 實例39 f3c IXc 實例40 f3c Ο
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    Ι 20649.doc -ΙΟ 200812992
    實例59 ochf 實例60 Cl f3c
    Ο
    co2h 實例61 9»
    f3c
    co2h 實例 63(a) f3c Cl
    co2h 實例62 實例 63(b)
    9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥 上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑。 10. —種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用 120649.doc -11 - 200812992 途，其用於製備用於治療2型糖尿病之藥物。 11. 一種醫樂組合物，其包含·· (1) 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽； (2) —種或多種選自由下列組成之群的化合物^ (a) PPARy促效劑及部分促效劑； (b) 雙胍類； 0)蛋白酪胺酸礙酸酶^Βπτρ^Β)抑制劑； (d) 二肽基肽酶iV(Dp_IV)抑制劑； (e) 胰島素或胰島素模擬物； (f) 磺醯脲類； (g) α-葡糖苷酶抑制劑； (h) 可改良患者脂質特性之藥劑，該等藥劑係選自 由下列組成之群：（i)HMG-CoA還原酶抑制劑，（Π)膽 汁酸螯含劑，（iii)菸醇、菸酸或其鹽，（iv)ppARa促 效劑’（v)膽固醇吸收抑制劑，（vi)醢基c〇a :膽固醇 醯基轉移酶（ACAT)抑制劑，（vii)CETP抑制劑，及 (viii)盼類抗氧化劑； ⑴PPARa/γ雙重促效劑， ⑴ΡΡΑΙΙδ促效劑， (k) 抗肥胖症化合物， (l) 迴腸膽汁酸轉運抑制劑； (m) 消炎劑； (η)高血糖素受體拮抗劑； (〇) GLP-1 ; 120649.doc -12· 200812992
    (p) GIP-1 ； (q) GLP-1類似物；及 (r) HSD-1抑制劑；及 (3)醫藥上可接受之載劑。 120649.doc -13 200812992 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： C 120649.doc
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