TW200819451A

TW200819451A - Azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism

Info

Publication number: TW200819451A
Application number: TW096134362A
Authority: TW
Inventors: Brian A Mckittrick; Elizabeth M Smith; Chad E Bennett; Joel M Harris; Eugenia Y Kiselgof; Chad E Knutson; Peter Korakas; Deen Tulshian; Hyunjin Kim
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2006-09-15
Filing date: 2007-09-14
Publication date: 2008-05-01
Also published as: CA2663500A1; MX2009002923A; EP2061791A1; US20080089858A1; CN101541795A; JP2010503675A; US7638526B2; AR062790A1; WO2008033456A1

Description

200819451 九、發明說明：【先前技術】慢性疼痛，特別是炎性與神經病輕疼m療係為 …達到醫療需求之領域。神經病原性疼痛為神經損傷’造成涉及疼痛感覺之神經元之過度應激性。T-電流係 1 予在於疼痛途徑之神經元中。通道阻斷劑在神經病原性疼痛之臨証前模式中係為有效。 Γ Ο —第Π型糖尿病’亦稱為非騰島素依賴性糖尿病，係為進订I·生疾病’其特徵為減弱之葡萄糖新陳代謝作用，而造成 =之域含量。患有第11型糖尿病之病患顯示經減弱 2胰細胞功能’而造成胰細胞未能分泌適當量之騰島 :田以回應血糖過多訊息，及對胰島素在其標的組織下之作用之抵抗性（胰島素抗藥性）。 Ρ型糖尿狀現行治㈣品，其目的在於使胰島素抗性逆轉，控制腸葡萄糖吸收，使肝葡萄糖生產正常化，及改善尽細胞葡萄糖感測與胰島素分泌。口服r古 2㈣種類會促進姨島素自胰錄島㈣之二成低血糖之可能性，因其作用係舆葡萄糖含量：關: 抗向血糖齋|句技·睡# …、關用以^敏化劑，其會藉由抑制糖生成作牛崎葡萄糖生A ; a_葡萄糖菩酶抑禝雜碳水化合物之八銥 m 八曰抑制參後’益』 ”解，因此延遲葡萄糖吸收，及減弱正島;=糖與腾島素峰值;及―定二酮類，其會改善姨之第D 並減少胰島素抗_性。隨著時間，大約-半尿病患者會失去其對此㈣劑之回應。由於現 124312-1 200819451 行治療藥品之缺點，故關於第π型糖尿病之新穎治療藥品係高度地需要。 GPR119為構成上活性之G-蛋白質偶合受體，其主要係被表現於胰分胰島細胞中。GPR119藉由催動劑之活化作用會增加胰島素自胰/3-胰島細胞之釋出，以葡萄糖依賴方式。因此，GPR119之催動劑係提供使類型II糠尿病患者中之血糖含量正常化之可能性，以回應正餐後血糖升高，但不預期會在用餐前或斷食狀態中刺激胰島素釋出。 WO 2004/110375係描述用於治療糖尿病之組合療法，其包括投予抗肥胖劑與抗糖尿病劑之組合。

Niemann-Pick C1-類似物（NPC1L1)已被碟認為膽固醇吸收之重要介體。已測定出膽固醇吸收抑制劑也吉提麥伯 (ezetimibe)係以 NPC1L1 為標的。脂質代謝作用之病症、糖尿病、血管症狀、髓鞘脫失及非酒精性脂肪肝疾病以螺環狀氮雜環丁酮衍生物之治療已被揭示。會抑制小腸中膽固醇吸收之螺環狀氮雜環丁酮衍生物係為此項技藝中所習知，且係描述於例如US RE 37,721 ; US 5,631，356 ; US 5,767，115 ; US 5,846,966 ; US 5,698,548 ; US 5,633,246 ; US 5,656,624 ; US 5,624,920 ; US 5,688,787 ; US 5,756,470 ; 美國專利公報案號 2002/0137689 ; WO 02/066464 ; WO 95/08522 及WO 96/19450中。各前文所提及之公報係併入供參考。此項技藝指出此等化合物可用於治療例如動脈粥瘤硬化性冠狀疾病，無論是藉由單獨投予此等化合物，或伴隨著第二種化合物，譬如膽固醇生物合成抑制劑。 124312-1 200819451

Ο WO 2005/000217係描述用於治療脂血症障礙之組合療法’ 其包括投予抗肥胖劑與抗脂血症障礙劑之組合。WO 2004/110375係描述用於治療糖尿病之組合療法，其包括投予抗肥胖劑與抗糖尿病劑之組合。US 2004/0122033係描述用於治療肥胖之組合療法，其包括投予食慾抑制•劑及/或代謝速率增強劑及/或營養物吸收抑制劑之組合。US 2004/0229844 係描述用於治療動脈粥瘤硬化之組合療法，其包括投予菸鹼酸或另一種菸鹼酸受體催動劑與DP受體拮抗劑之組合。亦已知者為一種在哺乳動物中治療非酒精性脂肪肝疾病之方法’其方式是投予有效量之治療組合物，其包含至少一種膽固醇降低劑及/或至少一種玛受體拮抗劑/逆催動劑。對此項技藝之一項受歡迎貢獻係為可用於治療疼痛之化合物，可用於治療糖尿病（例如第η型糖尿病）之化合物，及可用於治療脂質代謝病症之化合物。本發明係提供此種貢獻。【發明内容】本發明係請求式I化合物（例如係為孓鈣通道阻斷劑' 119催動劑或npC111拮抗劑之化合物）·· R2\ N—(R4)v I /R3 (R5)u-- (l) R1 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、酯、前體藥物或立體異構物，其中：、 124312-1 200819451 R1係選自包括：（1) Η，（2)烷基，（3)經取代之烷基，⑷ 環烷基，（5)芳基，（6)經取代之芳基，（7)芳烷基，（8)雜芳基， ⑼經取代之雜芳基，（10)雜芳烷基，（11)二苯甲基，（12)環烷基烷基，（13)烯基，（14) -C(0)NQB (其中QB係選自包括經取代之芳基（例如經取代之苯基）），及（15)-次烷基-C(0)N(烷基）2 ;且其中：經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括： ⑻-(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e)-S02NH2，（f)-S02NH(烷基），（g)-S02N(烷基)2，（h) -CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o) -S02-烷基，及（p) -P(0)(0-烷基）2 ; 經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括： (a) -(ON-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e)-S02NH2，（f)-S02NH(烷基），（g)-S02N(烷基)2，⑻-CF3，（i) -OH，（j) 鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o) -S02 -烷基，（p) -P(0)(0-烷基）2，及（q) 烷基；且經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) _(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基）， (d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) _S02N(烷基)2，（h) -CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0- 124312-1 -9- 200819451 烷基，⑻-S(O)烷基，（o)-S02-烷基，（ρ)-Ρ(〇Χ〇-烷基）2，及（q) 烧基； R2係選自包括：⑴Η，（2)烷基，（3)經取代之烷基，（3) 環烷基，⑷芳基，（5)經取代之芳基，（6)芳烷基，⑺雜芳烷基，⑻雜環烷基，（9)雜環烷基烷基，（10) R6-A-，（11)烷基 -0-C(0)-，（12)(烷基）2_Ν·次烷基-C(0)-，（13)(烷基)2-N_C(0)-次烷基-C(O)-，（14) CN-次烷基-C(O)-，（15)烷基-0-次烷基-C(O)-， (16)烷基-C(0)-次烷基-C(O)-，（17)烷基-C(0)-NH-次烷基-C(O)-， (18)烷基-NH-C(O)-，（19)烷基-O-C(O)-次烷基-C(O)-，（20)烷基 -O-C(O)-次環烷基-次烷基-，（21) NH2 -C(0)-NH-次烷基-C(O)-， (22) NH2 -C(O)-次烷基-C(O)-，（23)烷基-C(0)-NH-次烷基-S-次烷基-C(O)-，（24)烷基-O-C(O)-次烷基-C(O)-，（25)烷基-S-次烷基 -C(O)-，（26)烷基-C(O)-次環烷基·次烷基-C(O)-，（27)烷基-S-次烷基-(-NHC(O)烷基）-C(O)-，（28)烷基（-C(O)O烷基）-NH-C(0)-， (29)烷基-S-次烷基（-NHC(O)烷基）-C(O)-，（30) -C(0)NHQA，其中 QA係選自包括：⑻環烷基，（b)被-C(0)-0-烷基取代之烷基， (c)經取代之芳基，（d)烷基，（e)經取代之芳烷基，（f)經取代之雜環烯基苯并，及（g)雜芳基，（31) -C(0)NQeQD，其中Qe 與QD係各獨立選自包括：⑷Η，（b) QA (其中QA係如前文定義），（c)經取代之芳基，及⑷芳烷基，（32)經取代之雜芳烷基，且

其中ZA係選自包括：Η與烷基（例如(^至^烷基），及(^係 124312-1 -10- 200819451 選自包括：-c(o)o烷基（例如-qopcCi至c4烷基））與 -c(o)n(xa)2，其中各xA係獨立選自包括：η與烷基（例如q 至C4烷基），且其中基團（33)之實例包括例如烷基（-C(O)O烷烷基\

CH-N一C(O)-H 例如基）-NH-C(O)·(例如 0烧基

4至(：4烷基\ CH-N—C(O)- o=c^ H I o(crc4)烷基例如

CH-N一0(0)-0=(/ Η I NH I (〇1至04烷基）及烧基、

CH-N-C(O) H (^至以烷基^ I HN 院基

〇1至04烷基\ 例如烷基例如 ^ CH-N- Η Λ—炫*基 Ν—C(O)—ί 及烷基例如

U o=c ,CH - N—C(0)_ Η Ν—(0^至0：4烷基） ((^至。烷基）例如 <、、、 N HJ^H h3c-ny 〇〇 H3C、

且其中：經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括： (a) -(ON-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），⑷ -NC(0)N(烷基）2，（e)-S02NH2，（f)-S02NH(烷基），（g)-S02N(烷基)2，⑻-CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0- 124312-1 -11 - 200819451 烷基，⑻-S(O)烷基，（〇) -S02-烷基，及（ρ) ·Ρ(〇χ〇-烷基）2 ; 經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括： (a) -(C=N_0-烷基）CH3，（b) _NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e)-S02NH2，（f)-S02NH(烷基），（g)-S02N(烷基)2，⑻-CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o)-S02-烷基，（p)-P(0)(0-烷基）2，及（q) 烧基；且經取代之雜芳烷基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：⑻-(ON-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) _NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基）2，（h)-CF3，（i)-OH，（j)-鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m)-C(0)0-烷基，⑻ _S(0)烷基，（o)-S02-烷基，⑹ _P(0)(0-烷基）2，及（q)烷基，且其中雜芳基部份係為經取代，或烷基部份係為經取代，或雜芳基與烷基部份兩者係為經取代；且 R3係選自包括··（1) Η，（2)烷基，（3)經取代之烷基，⑷ 環烷基，（5)芳基，（6)經取代之芳基，（7)芳烷基，（8)芳烯基， (9)芳基炔基，（10)雜芳基，（11)經取代之雜芳基，（12)雜芳烷基，（13)雜芳基烯基，及（14)雜芳基炔基；且其中：經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括： ⑷-(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) 124312-1 -12- 200819451 -NC(0)N(烷基）2，（e)-S02NH2，（f)-S02NH(烷基），（g)-S02N(烷基)2，⑻-CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，⑹-S02-烷基，及（p) -P(0)(0-烷基）2 ; 經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括： ⑻-(ΟΝ-α烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e)-S02NH2，（f)-S02NH(烷基），（g)-S02N(烷基)2，（h) -CF3，（i) -OH，⑴-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o) -S02 -烷基，（p) -P(0)(0-烷基）2，及（q) 烷基；且經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基）， (d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h) -CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) _C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o)-S02-烷基，（p)-P(0)(0-烷基）2，及（q) 烧基； R4之各存在處係獨立選自包括：-CH2-、-CH(烷基）-及-C(烷基）2，其中關於各R4之各烷基係獨立經選擇，且其中該烷基之實例包括例如Q至C4烷基與q至C2烷基； R5之各存在處係獨立選自包括：-CH2·、-CH(烷基)-及-C(烧基）2，其中關於各R5之各烷基係獨立經選擇，且其中該烷基之實例包括例如C!至C4烷基與C!至C2烷基；或 R4與R5均如上文定義，且該R4之環碳係藉由-CH2-CH2-基 124312-1 -13 - 200819451 團結合至該R5之環碳（意即有A橋基接合圮環碳與”環碳，且熟諳此藝者將明瞭的是，R、r5之經橋接碳係各獨立選自包括：-CH_與-C(烷基）-); u為整數〇至3 ; v為整數0至3，以致u與v之總和為3至5 ; R6係選自包括：⑴烷基，（2)經取代之烷基，（3)芳基，（4) 經取代之芳基，（4，）雜芳基，（5)經取代之雜芳基，⑹環烷基， ⑺環烷基烷基，⑻雜環烷基，（9)環烯基，（10)雜環烯基， (11)苯并稠合之環烷基，（12)苯并稠合之雜環烷基，及（13) 苯并稠合之雜環烯基；且其中經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括： (a) -(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烧基），（d) -NC(0)N(烷基)2 ’（e)-S02NH2，（f)-S02NH(烷基），（g)-S02N(烷基)2，（h) -CF3，（i) -OH ’（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烧氧基，⑽-C(0)0-Q 烷基，⑻-S(〇)烷基，（〇) -S02-烷基，及（p) -p(〇)(〇_烷基）2 ; 經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括·· (a) -(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），⑼ -NC(0)N(烷基)2，（e)-S02NH2，（f)_s〇2NH(烷基），（g)-S02N(烷基)2，⑻-CF3，（i) ·〇Η，（j) - _ 基，（k) -CN，⑴-烧氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（0)_S〇2_院基，⑹_ρ(〇χα烷基，及（q) 烧基；且經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個（意即 124312-1 -14- 200819451 至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a)-(ON-O-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基）， (d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h) -CF3，（i) -OH，（j) ·鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o)-S02-烷基，（p)-P(0)(0-烷基）2，及（q) 烧基； A係選自包括：（1) -C(0)-，（2) -C(O)·次烷基-，（3) -C(0)-次烷基-〇-，（4)-C(〇HCH2)〇-2-C(0)-，（5)-C(0)-CH2-NH-C(0)-，（6) -C(0)-CH2-N(烷基）-C(0)-，（7)-次烷基，（8)·次烯基-，（9)-C(0)· 次烯基-，（10) -0-C(0)-次烷基-C(0)-，（11) -C(0)-NH-次環烷基-， (12) -C(0)-NH-，（13) -C(0)-NH-次烷基-，（14) -C(0)-次烷基 (-NHC(O)烷基）-，（15) -C(0)·次烷基-NH-C(O)-次烷基-，（16) -C(O)-次烷基-NH-C(O)-，（17)-C(0)-次烷基-Ο-次烷基-，（18)-C(0)-次烷基（烷氧基）-，（19)-C(0)-次烷基-S-，（20)-C(O)-次烷基（-N(烷基）2 )- ’及

其中藉由表3a、3b、3c及3d中之πΧη所界定之化合物，及表4a中所界定之化合物，係被排除在式I化合物之定義以外。

關於R2及/或R1在表3a、3b、3c、3d及4a中之數字之定義係示於表1與2中。因此，⑴被歸屬於表3a、3b、3c、3d之化學式所界定，具有R1與R2定義藉由ΠΧΠ在經由R2直行與R1 橫列之交叉點所形成方塊中所顯示之化合物，係未在式I 124312-1 -15- 200819451 化合物之範圍内（未具有"χ"之方塊係界定本發明範圍内之化合物），與（2)表4a中所界定之化合物係未在式〗化合物之範圍内。在表3a、3b、3c及3d中，於第一行中之數字係表示表2中所界定之圮基團。在表3a、3b、孔及％之上方橫列中之數字，以及表4a中之數字，係表示表丨中所界定之r1 基團。於另一方面，本發明係關於具有以式IIA表示之結構之式 I化合物：

•、R1 R3 (IIA) 其中藉由表3a、3b、3c、3d中之”X”所界定之化合物，及表 4a中所界定之化合物，係被排除在式ΠΑ化合物以外。於另一方面，本發明係關於式I化合物。於另一方面，本發明係關於式I化合物，其中Rl、化2及rS 為表5、6、7、8及8A，以及實例1至6之任一個中之化合物上之R1、R2及R3部份基團。於另一方面，本發明係關於式ΠΑ化合物，其中Rl、圮及 R3為表5、6、7、8及8A，以及實例1至6之任一個中之化合物上之Ri、¥及反3部份基團。於另一方面，本發明係關於實例1至6之最後化合物。於另—方面，本發明係關於表5、6、7、8、8A、9及10 中之化合物。於另一方面，本發明係關於式I化合物之藥學上可接受 124312-1 -16- 200819451 於另-方面，本發明係關於式！化合物之溶劑合物。於另一方面，本發明係關於式〗化合物，呈純與單° 。本發明化合物為τ型鈣通道阻斷劑。式jiT·.、、形式。劑化合物可用於治療疼痛（例如炎性疼痛、慢性阻斷性疼痛）。 ^ ^砷經病原因此’於另-方面，本發明侧m療疼痛（例性疼痛、慢性或神經病原性疼痛）之方法，其包括對需種治療之病患投予有效量之至少一種式j化合物。而如炎

要此於。另-方面’本發明係關於一種治療疼痛(例如炎性疼痛、、慢性㈣或神經病原性疼痛）之方法，其包括對需要此種冶療之病患投予有效量之式I化合物。於另一方面，本發明係關於一種治療慢性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種如—種）式I化合物。歹1 、更特定言之，於另一方面，本發明係關於一種治療炎性疼痛之方法，纟包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式I化合物。亦更特定言t，於另一方面，本發明係關於一種治療神經病原性疼痛之方法包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式I化合物。於另一方面，本發明係關於一種治療疼痛（例如炎性疼痛、慢性疼痛或神經病原性疼痛）之方法，其包括對需要此種〜療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式Z化合 ^4312.1 -17- 200819451 物’其係選自包括表5中之化合物。於另一方面，本發明係關於一種治療疼痛（例如炎性疼痛、k性疼痛或神經病原性疼痛）之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式I化人物’其係選自包括表10中之化合物。於另一方面，本發明係關於一種治療神經病原性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一 # 種（例如一種）式1化合物。

V 於另一方面，本發明係關於一種阻斷丁_鈣通道之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式I化合物。式I化合物為GPR119之催動劑。為GPR119催動劑之式！化合物可用於治療例如糖尿病（例如第π型糖尿病）。一因此，於另一方面，本發明係關於一種治療藉由GPR119 受體所媒介疾病（譬如糖尿病，譬如第11型糖尿病）之方法，〇其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式工化合物。於另一方面，本發明係關於一種治療藉由GpRU9受體所媒介疾病（譬如糖尿病，譬如第Π型糖尿病）之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之式I化合物。於另一方面，本發明係關於一種治療藉由GPR119受體所媒介疾病（譬如糖尿病，譬如第Π型糖尿病）之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式〗化合物其係選自包括表6中之化合物。 ^4312-1 -18- 200819451 於另一方面，本發明係關於一種治療藉由GPRU9受體所媒介疾病（譬如糖尿病，譬如第II型糠尿病）之方去，其勺括對需要此種治療之病患投予有效量之$ 一土夕一禋式I化合物，其係選自包括表9中之化合物。更特定言之’式I化合物可用於治療糖尿病。於另一方面，本發明係關於糖尿病之治療，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式工之GPR119催動劑。 Γ 於另一方面，本發明係關於一種治療疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式〗化合物與至少一種用於治療疼痛之其他藥劑之組合。於另一方面，本發明係關於一種治療慢性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式工化合物與至少一種用於治療慢性疼痛之其他藥劑之組合。更特定言之，於另一方面，本發明係關於一種治療炎性〇疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I化合物與至少一種用於治療炎性疼痛之其他藥劑之組合。更特定言之，於另一方面，本發明係關於一種治療神經病原I*生疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有景夕石 I、、 > 一種式I化合物與至少一種用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑之組合。 j V ▲ % 、疋S之，於另一方面，本發明係關於一種治療糖尿病方法其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少 124312-1 -19- 200819451 —種用於治療糖尿病之其他藥劑之一種式i化合物與至少組合。本發明之另一方面係針對一種治療脂質代其包括對需要此種治療之病患投予有效量 ^ 種式I化合物之組合。

吸=:Γ夕發明之m係針對-種抑制膽固醇法、包括對需要此種治療之病患投予至少一種式I化合物。 :另-方面，本發明之另一方面係針對一種抑制膽固醇及收之方法’丨包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I之NPC1L1拮抗劑化合物。於另-方面，本發明之另一方面係針對一種抑制膽固醇吸收之方法，彡包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少-種式I化合物，且併用有效量之至少一種可用於治療脂質代謝病症之其他藥劑（譬如至少一種可用力降低^固醇之其他藥劑）。 ° 於另-方面，本發明之另一方面係針對一種抑制膽固醇吸收之方法’纟包括對需要此種治療之病患投予有效量之至夕種式I之NPC1L1拮抗劑化合物，且併用有效量之至小種可用於治療脂質代謝病症之其他藥劑（嬖如 — ° 夕~種可用於降低膽固醇之其他藥劑）。於另一方面，本發明之方面係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式^ 化合物，且併用有效量之至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑 124312-1 -20- 200819451 (例如制菌素，例如辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素 (atorvastatin)詞及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)妈）。於另一方面，本發明係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I化合物，且併用有效量之至少一種於驗酸受體催動劑（例如於驗酸）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I 化合物，且併用有效量之至少一種CETP抑制劑（例如妥西卓比（torcetrapib))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I 化合物，且併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe)，譬如Zetia®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I 化合物，且併用有效量之至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑 (例如制菌素，例如辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素 (atorvastatin)妈及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin) |弓），及併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe)，譬如 Zetia®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe))。已包含可用於此項具體實施例中之HMG-CoA還原酶與NPC1L1拮抗劑之組合之藥劑，其實例為Vytorin®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe)與辛伐制菌素（simvastatin)之組合。 124312-1 -21 · 200819451 明之另—項具體實施例係針對-種套件，其在單-::包合至少一種式1化合物在醫藥組合物中，盘至小匕了用於>口療疼痛《其他藥劑)或至少—種可用於月曰質病症之其他藥劑（譬如至、’α '、其他荜南田種了用於降低膽固醇之，、他U)或可用於治療糖尿病之其他藥劑。詳細說明〇

現行慢性疼痛療法係在有回應届心中僅提供部份減二而在其他病患中係為無論是不容許或無效。慢性可由於組織發炎、病毒感染（HIV， ' π狀疱疹）、直接組織傷觸覺感覺異常及較不尋常之熱痛覺過敏。徵候可以隔離或組合存在，且經常在與不同疾病狀態有關聯之徵候學上，。或卜伤之結果而發生，由於化學療法(例如紅豆杉醇、長春新驗）所造成，中樞神經系統之損傷（例如中風，卿或由、於糖尿病之結果。當慢性耗係與軀體或_組織傷宝有關聯時，病徵經常包括嚴重感覺失調，其特徵為自發性疼痛（經常被描述為刺痛、灼痛、似電擊或搏動）、痛覺過敏（對疼痛刺激之過度增大回應性）及感覺異常（非有害刺激之知覺成為疼痛）。於人類病患中之盛行徵候包括冷痛覺過敏、及典型上在以相同症狀呈現之病患之間，有少許變異。在躯體或内臟組織傷害/疾病之情況中，此等失真感官知覺已在神經支配s:感柒區域之末梢神經中，被連結至不適當活性（病理學過度應激性）。神經元過度應激性可源自於經改變之離子通道功能或活性之結果。 124312-1 -22- 200819451 k性疼痛為一種真實疾病。咸認至少部份為在感受傷害處理中心内，於胞突接合處之可塑性之結果，為一種被稱為”中樞敏化作用，，之現象，其包括脊髓背側角神經元之經增加應激性。中樞敏化作用之維修咸認需要在感官傳入神、、、中持、、、i之末梢神經元活性（過度應激性），且此種活性可由於異位病灶之結果而產生。大的τ型鈣電流可被發現於月側根邠神經節（DRG)之感官傳入神經元中。τ型齊通道已 ( 被牵連為在建立此種異常過度應激性上之致病因子，此係由於其已知充作神經元起搏點之能力所致。藥理學與反有〜義养核甘g文$據係支持關於慢性疼痛之Drg τ型弼通道臨証前模式之一項關鍵角色。型鈣通道為電壓選通之通道，其可以來自易激細胞之靜止電位之相對較小去極化作用打開。關於τ型鈣電流有一種不同基因，其係對Cav31、Cav3 2及C扣3·3編碼。個別亞型具有獨特分佈型式，且係被表現於疼痛途徑之末梢與 (；中樞部份中。Τ型鈣通道係被發現於小與中等大小之DRG 神經7L (Cav3.2)，及涉及疼痛處理之CNS區域中，包括脊髓

之者側角與丘月自（Talley 等人，J7VeWmycz·, 1999, 19 : 1895-1911)。T 型鈣電流已被註實係在神經元發射觸發中，經由允許快速發射神經元作用電位之低_尖峰，扮演—項角色咖池與 Rogwosh，Pr〇c Natl Acad Sci USA，1989, 86 : 7228-7232 ; White 等人，ZVoc 制 f/似，1989, 86 : 68〇2·68〇6)。於活體内經過無論是利用藥理學阻斷劑或反有意義募核苷酸所媒介之打倒作用以抑制了型鈣通道功能，係強烈地 124312-1 •23 · 200819451 使τ型通道在正常與病理學疼痛處理上產生牽連。米貝弗拉地（Mibefmdil)及/或乙琥胺係對Τ型鈣通道具選擇性，且已被証實在許多臨証前疼痛模式中有效，包括：福馬林模式之急性熱與機械疼痛階段I與II，大白鼠脊髓神經連接模式，辣椒素所引致之機械性痛覺過敏，大白鼠尾部輕彈，培克里他索（paclitaxil)-與長春新驗-所引致之化療神經病 (Barton 等人，2005，521 : 79_8 ; Dogrul 等人，/^>2, 2003，105 : 159 : 168 ; Flatters 與 Bennett，2004，109 : 150-161 ; Todorovic 等人，7?烈，2002, 951 : 336-340) 〇回應乙琥胺之疼痛減輕可歸因於無論是中樞或末梢作用。但是，回應米貝弗拉地（mibefradil)之功效可歸屬於末梢作用，有兩項理由。首次系統地投予之米貝弗拉地不會進入腦部。此外，米貝弗拉地之鞘内投藥係為無效（Dogrnl等人，化加，2003, 105 : 159 : 168)。支持來自阻斷末梢T型通道之功效之進一步証據，係得自以反有意義寡核甞酸之研究，其係針對抵抗T型通道之一種類型Cav3.2。hCaV 3.2專一募核甞酸之鞘内注射，會降低DRG神經元中之T型鈣電流，並產生抗感受傷害、抗痛覺過敏及抗感覺異常作用。在此等研究中，寡核苷酸之攝取與反有意義劑所媒介T型電流之打倒作用，係發生在接近注射位置之DRG神經元中，而非在脊髓中（Bourinet 等人，五J，2005 24 : 315-324)。本發明之式I化合物為T型鈣通道阻斷劑。因此，本發明化合物可用於治療或預防可藉由投予τ型鈣通道阻斷劑所治療或預防之症狀。此種症狀包括神經病原性疼痛之治療 124312-1 -24- 200819451 或預防。中使用之神經病原性疼痛係指疼痛感覺之異常狀 u疼痛閥值之降低等係持續著，此係由於伴隨著神經：或神經周圍柔軟組織之傷害或退化之功能性異 “致、、係因受傷(例如裂傷、挫傷、神經撕除傷害、肢體之截肢）、屢縮（腕隨道徵候簇、三又神經痛、腫瘤活動）、感染、癌症、絕血等或代謝病症譬如糖尿病等所造成。神 p 、經病原性疼痛包括因無論是中樞或末梢神經傷害所造成之疼痛。其亦包括因無論是單神經病或多神經病所造成之疼痛。在一些具體實施例中，抽 J T神筵病原性疼痛係因糖尿病所引致。可猎由本發明化合物治療或預防之神經病原性疼痛之其他實例’包括但不限於感覺異常（因正常情況下不會誘發疼 ::之機械或熱刺激所引致之疼痛感覺)、痛覺過敏(對正常 m會疼痛之刺激之過度回應）、感覺過敏（對接觸刺激 C :過度回應）、糖尿病多神經病、捕獲神經病、癌症疼痛、拖疼痛刀娩疼痛、錢梗塞疼痛 '巾風後疼痛、騰疼 n痛m痛、手術後疼痛、中風後疼痛、與巴金生氏病有關聯之疼痛、與加護有關聯之疼痛、與齒周膜疾病（包括齒齦炎與齒周膜炎）有關聯之疼痛、月經疼痛、偏 :1疼痛、持性頭痛(例如群集頭痛或慢性緊張頭痛）、广、痛片大悲（例如纖維肌痛或肌筋膜疼痛）、三又神婉 =、㈣後神經痛、滑囊炎、與趣有關聯之疼痛、與多工 “生更化有關聯之疼痛、由於脊髓損傷及/或退化所致之疼 124312-1 -25- 200819451 痛、灼傷疼痛、牵涉性疚、、痛、提咼疼痛之記憶以及涉及抗衡疼痛之神經元機制。炎性疼痛可源自於柔軟組織損傷之結果，包括涉及肌（肌炎）與内臟（結腸炎與炎性腸疾病、胰腺炎、膀胱炎、迴腸炎、克隆氏病）、神經（神經炎、神經根病、脊神經根與神經銘*、 „ ^ 、、即火）、關卽炎症狀（例如風濕性疾病：相關症狀，譬如關節黏連脊椎炎）、關節疾病(包括骨關節炎）。本發明化合物係特別可用於治療或預防感覺異常與痛覺過敏。用於治療神經制性疼痛之其他藥劑，包括非類阿片止痛d類阿片止痛劑、抗偏頭痛劑、抑制劑、止吐藥、分腎上腺素能阻斷劑、抗搐搦藥、抗抑營劑、其他Ca2+·通道阻斷劑、鈉通道阻斷劑、抗癌劑、治療或預隨之藥劑、治療高血壓之藥劑、治療或預防心狡痛之藥劑、治療心房纖維顦動之藥劑、治療失眠症之藥劑、治療腎衰竭之藥劑、 ⑺療阿耳滋海默氏病之藥劑、治療或預防之藥劑、治療或預防IBS之藥劑、治療巴金生氏病與巴金生氏徵候簇之藥劑、治療焦慮之藥劑、治療癲癎之藥劑、治療中風之藥劑^ 治療精神病之藥劑、治療亨丁頓氏舞蹈症之藥劑、治療之藥劑、治療嘔吐之藥劑、治療動時感痛之藥劑及治療鬱之藥劑。口 μ ~療神經病原性疼痛之較佳其他藥劑包括選自包括以下者：非類阿片止痛劑與類阿片止痛劑。治療炎性疼痛之其他藥劑包括皮質類固醇、非類固醇消炎劑、COX-I與cox_n抑制劑、可用於治療炎性腸疾病之藥 124312-1 -26- 200819451 劑及可用於治療風濕性關節炎之藥劑。 _糖尿病(Diabetes mellitus) ’通常稱為糖尿厂夕重成因因子，且其特徵為提高含量之it聚葡萄糖，被稱為高血糖之疾病過程。過早發展之動脈粥瘤硬化與經 &加之心A官速率及末梢血管疾病係為患有糖尿病患者之特徵性特色。有兩種主要糖尿病形式：第!型糖尿病(亦被稱為姨島素依賴性糖尿病或IDDM)與第㈣糖尿病（亦被稱為非胰島素依賴性糖尿病或獅M)。幻化合物可用於治療第II型糖尿病。 …第I型糖尿病係為胰島素絕對缺乏之結果，該騰島素為會周声葡萄糖利用性之激素。此姨島素缺乏之特徵通常為在胰臟中之/3細胞破壞’其通常會導致絕對胰島素缺乏。第I 型糖尿病具有兩種形式：免疫所媒介之糖尿病，其係由於胰臟万細胞之細胞所媒介自身免疫破壞所造成；盘原發性糖尿病，其係指未具有已知病因學之疾病形式。

第Π i糖尿病為一種特徵為胰島素抗藥性，伴隨著相對而非絕對胰島素缺乏之疾病。第㈣糖尿病之範圍可涵蓋從具有相對胰島素缺乏之主要胰島素抗隸，至且有一些姨島素抗藥性之主要胰島素缺乏。姨島素㈣性為胰Μ 施加其生物學作用越過寬廣濃度範圍之經減縮能力。在胰島素抗藥性個體中’身體會分泌異常高量之胰島素，以彌補此缺陷。當不充分量之騰島素係存在以彌補姨島素抗藥性=適當地控制葡萄糖時，係發展經減弱葡萄糖容許度之狀態。胰島素分泌可進一步隨著時間下降。 124312-1 -27- 200819451 第η型糖尿病可歸因於在主要胰島素敏感性組織譬如肌肉、肝臟及脂肪組織中抵抗對葡萄糖與脂f代謝之姨島素刺激調節仙。對胰島素回應性之此種抵抗性，會造成肌肉中葡萄糖吸收、氧化及儲存之不充份胰島素活化作用，及在脂肪組織中之脂肪分解與在肝臟中之葡萄糖生產與分泌之不適當胰島素阻遏。在第π型糖尿病中，自由態脂肪酸含量係經常在肥胖與一些非肥胖病患中被提高，且脂質氧化作用係被增加。特疋s之，第II型糖尿病可經由以式π之GPR119催動劑處理而被/α療，單獨或併用一或多種用於治療糖尿病之其他藥劑。可併用本發明式π化合物以治療第π型糖尿病之用於治療第II型糖尿病之其他治療劑，包括磺醯基脲類、胰島素敏化劑、PPAR催動劑、葡萄糖甞酶抑制劑、胰島素促分泌素、肝葡萄糖輸出降低化合物及胰島素。於另一方面，本發明係關於式j化合物，其中： (A) R1係選自包括：η、烷基、經取代之烷基、環烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基、二苯甲基、環烷基烷基及_次烷基_c(〇)N(烷基)2 ; (B) R2係選自包括：η、烷基、經取代之烷基、環烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、雜芳烷基、經取代之雜芳烧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、r6 ·Α…烷基·〇_c(〇)_、（烧基）2 _N-次烧基·〇(〇)_、CN-次烷基-C(O)-、烷基-〇-次烷基 -C(O)-、烷基-c(0)-次烷基-c(0)-、烷基-NH-CCO)-、烷基-O-C(O)- 124312-1 -28- 200819451 次烷基-c(o)-，且

zA

/CH_rc(o)- qf

ZA CH-fj—C(〇)- 其中24與Qf均如上文定義，且其中該qf烷基\ ς 〇彳至〇:4烷基\ 之實 /CH_irc(o)·

CH-Ν—C(0)· 0=C’ H 例如 o(crc4)烷基 o=c 例包括例如 0烧基

C*j至〇4炫》基\ CH-N—C(0) 烧基、 CH—N—C(0)_ Η

I 例如 C I HN 及烷基

及 Η

o=c H

I

NH

I (〇|至04烷基）烧基\ s

例如

Ijl一(Cl 至 c4 烷基) ((^至。烷基）例如 N一院基烧基

(C) R3係選自包括：Η、烷基、經取代之烷基、環烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、芳烯基、芳基炔基、芳烷基-ΝΗ-、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基； 124312-1 -29- 200819451 (D) R4之各存在處係獨立選自包括：-CH2…_CH(烷基及-C(烷基）2，其中關於各R4之各烷基係獨立經選擇，且其中該烧基之貫例包括例如q至c4烷基與Ci至c2烷基； (E) R5之各存在處係獨立選自包括：七吒…_CH(烷基）_ 及-C(烷基L，其中關於各R5之各烷基係獨立經選擇，且其中該烷基之實例包括例如Ci至A烷基與Ci至C2烷基；或

(F) R4與R5均如上文定義，且該r4之環碳係藉由 •OVCIV基團結合至該R5之環碳（意即有q橋基接合圮環碳與R5環碳，且熟諳此藝者將明瞭的是，R4與R5之經橋接碳係各獨立選自包括：_CH_與-C(烧基）-); (G) u為整數〇至3 ; (H) v為整數〇至3，以致u與v之總和為3至5 ; ⑴R6係選自包括：烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、苯并稠合之環烷基、苯并稠合之雜環烷基及苯并稠合之雜環烯基； (J) A係選自包括：-C(〇>、_c(〇)_次烷基_、-C(〇)_次烷基〇-、-C(0)-CH2-N(烷基>C(0)_…次烷基-…次烯基-、_c(〇)_ •C(0>NH-次烷基-及

;及 (κ)其中藉由表3a、3b、3c及3d中之"X"所界定之化合物’及表4a中所界定之化合物，係被排除在式I化合物之定義以外。於另一方面，本發明係關於式I化合物，其中Ri係選自包 124312-1 -30- 200819451 括表1中之R1基團，r2係選自包括表2中之r2基團，且其中藉由表3a、3b、3c、3d中之”χ”所界定之化合物，及表如中之化合物，係被排除在式I化合物以外。於另一方面，本發明係關於式J化合物，其中R3係選自包括·（A)本基’（b)經取代之苯基（例如其中有1至3個取代基 (例如1或2個，或1個），獨立選自包括··鹵基（例如Br、F 及Cl)與-CN ’（C)雜芳基（例如吡啶基與σ密咬基），及（D)經取代之雜芳基（例如經取代之吡啶基與經取代之嘧啶基），其中有1至3個（例如1或2個，或1個）取代基，獨立選自包括：鹵基（例如Br、F及ci)與-CN。於另一方面’本發明係關於式I化合物，其中R3係選自包括··

其中X1係選自包括：鹵基（例如玢、F及、_CF3及_CN。於另一方面，本發明係關於式ΠΑ化合物，其中R3係選自包括·（A)苯基，（B)經取代之苯基（例如其中有1至3個取代基（例如1或2個’或1個），獨立選自包括：鹵基（例如Br、 F及Cl)與-CN ’（C)雜芳基（例如吡啶基與嘧啶基），及（D)經取代之雜芳基（例如經取代之吡啶基與經取代之嘧啶基）， 124312-1 -31· 200819451 其中有1至3個（例如1或2個，或1個）取代基，獨立選自包括：鹵基（例如Br、F及C1)與-CN。於另一方面，本發明係關於式Π A化合物，其中R3係選自包括：

其中X1係選自包括：鹵基（例如Br、F及Ci)、_cf3及-CN。於另一方面，本發明係關於式Ϊ化合物，其中R3係選自包括：

於另一方面，本發明係關於式IIA化合物，其中r3係選自包括：

於另一方面，本發明係關於式Ϊ化合物，其中“係選自包括表1中之R1基團，R2係選自包括表2中之R2基團，R3係選自包括：

且其中藉由表3a、3b、3c、3d中之，，X，，所界定之化合物，及 124312-1 -32- 200819451 表4a中之化合物，係被排除在式i化合物以外。於另/方面，本發明係關於具有以式IIA表示之結構之式 I化合物：

R3 (IIA) 、R1 其中R1係選自包括表i中之Rl基團，r2係選自包括表2中之 R2基團，R3係如關於式丨之定義，且其中藉由表％、孔、％、 3d中之”X”所界定之化合物，及表如中之化合物，係被排除在式IIA化合物以外。於另一方面，本發明係關於具有以式IIA表示之結構之式 I化合物：

(NA) 之其中R1係選自包括表！中之Rl基團，r2係選自包括表2中 R2基團，R3係選自包括：

::中糟由表3a、3b、3c、3d中之，，χ”所界定之化合物，及表^中之化合物，係被排除在式ΙΙΑ化合物以外。於另_ 士、—方面，本發明係關於式I化合物，其中Rl為表5、及8A，以及實例丨至6之任一個中之化合物上之任一個R1部份基團。 124312-1 -33 - 200819451 於另一方面，本發明係關於式j化合物，其中圮為表5、 6、7、8及8A，以及實例！至6之任一個中之化合物上之任一個R2部份基團。於另一方面，本發明係關於式I化合物，其中R3為表$、 6、7、8及8A，以及實例之任一個中之化合物上之任一個R3部份基團。於另一方面，本發明係關於式ΠΑ化合物，其中Rl為表5、 6 7、8及8A ’以及實例1至6之任一個中之化合物上之任一個R1部份基團。於另一方面，本發明係關於式IIA化合物，其中R2為表$、 6、7、8及8A，以及實例！至6之任一個中之化合物上之任一個R2部份基團。於另一方面’本發明係關於式ΠΑ化合物，其中R3為表5、 6、7、8及8A，以及實例i至6之任一個中之化合物上之任一個R3部份基團。於另一方面，本發明係關於表5中之化合物。於另一方面，本發明係關於表6中之化合物。於另一方面，本發明係關於表7中之化合物。於另一方面，本發明係關於表8中之化合物。於另一方面，本發明係關於表8A中之化合物。於另一方面，本發明係關於表9中之化合物。於另一方面，本發明係關於表1〇中之化合物。於另一方面，本發明係關於式I化合物，呈純形式。於另一方面，本發明係關於式I化合物，呈單離形式。 124312-1 -34- 200819451 於另一方面，本發明係關於式IIA化合 ^ ^ 星純形式。於另一方面，本發明係關於式IIA化合物，於另-方面，本發明係關於一種治療疼痛（例如、火，痛、性或神經病原性疼痛）之方法，其包括泰、、 ’、野牦要此錄、、厶療之病患投予有效置之至少一種式ΠΑ化合物。於另-方面’本發明係關於一種治療疼痛( 痛、慢性疼痛或神經病原性疼痛）之方法，其勺

/、匕括對需要lL

種治療之病患投予有效量之式ΠΑ化合物。於另一方面，本發明係關於一種治療慢性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至小— 如一種）式IIA化合物。種（例更特定言之，於另一方面’本發明係關於一種治療炎性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式ΠΑ化合物。之亦更特定言之’於另一方面，本發明係關於—種經病原性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效ΐ之至少一種（例如一種）式ΠΑ化合物。於另-㈣，本發明係、關於一種治療疼痛(例如炎性疼痛、慢性疼痛或神經病原性疼痛）之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式而灯八化合物’其係選自包括表5中之化合物。於另一方面，本發明係關於一種治療疼痛（例如炎性疼痛、慢性疼痛或神經病原性疼痛）之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式ΠΑ化 124312-1 -35- 200819451 合物’其係選自包括表10中之化合物。於另一方面，本發明係關於一種治療神經病原性疼痛之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式IIA化合物。於另一方面，本發明係關於一種阻斷丁_鈣通道之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式IIA化合物。式I化合物為GPR119之催動劑。為GPR119催動劑之式ΠΑ 化a物可用於治療例如糖尿病（例如第II型糖尿病）。因此於另一方面，本發明係關於一種治療藉由G服119 受體所媒介疾病(譬如糖尿病，譬如第Π型糖尿病)之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式IIA化合物。於另—方面，本發明係關於一種治療藉由gpru9受體所媒介疾病（譬如糖尿病，譬如第11型糖尿病）之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之式iia化合物。於另一方面，本發明係關於一種治療藉由gpru9受體所媒介疾病（譬如糖尿病，譬如㈣型糖尿病）之方法，其包 t對需要此種治療之病患投予有效量之至少-種式ΠΑ化〇物，其係選自包括表6中之化合物。 :另-方面，本發明係關於一種治療藉由gprii9受體所疾病(譬如糖尿病，譬如第II型糖尿病)之方法，其包括對需要此種治療之病窜将早 I之病Ά予有效量之至少一種式IIA化 ° ，其係選自包括表9中之化合物。 124312-1 -36 - 200819451 於另一方面，本發明係關於利用式IIA化合物以治療糖尿病（例如第II型糖尿病）。於另一方面，本發明係關於糖尿病之治療，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）2 ΠΑ之GPR119催動劑。於另一方面，本發明係關於治療疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ΠΑ化合物與至少一種用於治療疼痛之其他藥劑之組合。於另一方面，本發明係關於一種治療慢性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式 ΠΑ化合物與至少一種用於治療慢性疼痛之其他藥劑之組合。更特定言之，於另一方面，本發明係關於一種治療炎性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ΙΙΑ化合物與至少一種用於治療炎性疼痛之其他藥劑之組合。更特定言之，於另一方面，本發明係關於一種治療神經病原ϋ疼痛之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有文畺之至少一種式Η Α化合物與至少一種用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑之組合。特定言之，於另一方面，本發明係關於一種治療糖尿病之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少種式IIA化合物與至少一種用於治療糖尿病之其他藥劑之組合。 124312-1 -37- 200819451 本發明之式i化合物（例如至少一種式IstnA<匕合物）為 NPC1L1拮抗劑’且因此可用於治療脂f代謝作用之病症，特別是用於抑制膽固醇之吸收。本發明化合物可用於治療脂質代謝作用之病症。本發明化合物為NPC1L1拮抗劑。於一項具體實施例中，本發明化合物因此可用於治療脂質代謝作用之病症，特別是^於抑制膽固醇之吸收。應明瞭的是，當本發明化合物係在病患 (中被投予以抑制膽固醇之吸收時，此抑制可為部份或完全。因此，於一項具體實施例中，膽固醇在病患中之吸收為部份抑制。於另一項具體實施例中，膽固醇在病患中之吸收為完全抑制。治療脂質代謝病症之方法包括治療血脂肪過多、高血膽固醇症、血甘油三酯過多、麥胚脂醇血症及動脈硬化病徵；抑制膽固醇自腸之吸收；降低LDL膽固醇之血漿或血清濃度；降低膽固醇與膽固醇酯在血漿或血清中之濃度；降低 (C-反應性蛋白質（CRP)之血漿或血清濃度；降低三酸甘油酯之血桌或血清》農度；降低載脂蛋白B之血漿或血清濃度；增加高密度脂蛋白（HDL)膽固醇之血漿或血清濃度；增加膽固醇之糞便排泄；治療需要膽固醇吸收抑制劑之臨床症狀；減少心血管疾病相關事件之發生率；降低至少一種非膽固醇固醇或5 α-史坦醇（stanol)之血漿或組織濃度；治療或預防血管發炎；預防、治療或改善阿耳滋海默氏病之病徵；在病患之血流及/或腦部中調節至少一種澱粉狀蛋白万肽之產生或含量；在血流及/或腦部中調節Ap〇E異構重組物4 124312-1 -38- 200819451 之量；預防及/或治療肥胖；及預防或降低黃色瘤之發生率。一種治療脂質代謝病症之方法係包括投予式I之膽固醇吸收抑制劑（例如至少一種式I或IIA化合物）。用於治療脂質代謝病症之其他藥劑，包括膽固醇吸收之抑制劑（例如NPC1L1拮抗劑，例如也吉提麥伯（ezetimibe)(譬如Zetia®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe)))，膽固醇生物合成之抑制劑，包括但不限於HMG CoA還原酶抑制劑（譬如制菌素，例如辛伐制菌素（simvastatin)(譬如Zocor®品牌之辛伐制菌素 (simvastatin))、阿托瓦制菌素（atorvastatin)鈣（譬如 Lipitor® 品牌之阿托瓦制菌素（atorvastatin)鈣）及洛蘇伐制菌素（r〇suvastatin)鈣 (譬如Crestor®品牌之洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)辦）），膽固醇生物合成之抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白質（CETP)抑制劑（例如妥西卓比（torcetrapib))、膽汁酸多價螯合劑，菸鹼酸受體催動劑，譬如菸鹼酸或其衍生物（例如尼克酸（菸鹼酸）與 Niaspan®品牌之尼克酸長期釋出片劑），過氧化物酶體增生物-活化劑受體（PPAR) α催動劑或活化劑，醯基輔酶a :膽固醇醯基轉移酶（ACAT)抑制劑；肥胖控制藥物、降血糖劑、抗氧化劑、抗高血壓劑、迴腸膽汁酸輸送（，ΊΒAT，，）抑制劑（或頂端鈉共依賴性膽汁酸輸送（”ASBTn)抑制劑、普洛布可 (probucol)或其衍生物；低密度脂蛋白（"LDL”）受體活化劑； ω 3脂肪酸類(’’3-PUFAn);天然水可溶性纖維；植物固醇與植物史坦醇（stanol)及/或植物史坦醇之脂肪酸酯類。 2005年12月20曰提出申請之美國專利臨時申請案 60/752710與2006年3月29日提出申請之美國專利臨時申請案 124312-1 -39- 200819451 60/77048，係揭示膽固醇吸收抑制劑之用途。可用於本發明方法中以治療脂質代謝病症之膽固醇降低劑種類，包括下述非限制性__ : Ncpiu抑制劑，链如也吉提麥伯㈣mibe) ; HMG_c〇A還原酶抑制劑；膽汁酸多價螯合劑；PPAR催動劑或活化劑；迴腸膽汁酸輸送驗抑制劑（或頂端鈉共依賴性膽汁酸輸送（"asbt")抑·;於鹼酸（尼克酸）及/或菸鹼酸受體催動劑；醯基c〇A:膽固醇〇-酿基轉移酶（”ACAT")抑制劑；膽固醇酯轉移蛋白質 ("CETP")抑制劑；普洛布可_此。1)或其衍生物；低密度脂蛋白（"LDL”）受體活化劑；ω3脂肪酸類（"3pufai，）；天然水可溶性纖維；植物固醇、植物史坦醇（stan〇1)及/或植物'史坦醇之脂肪酸酯類。可用於本發明方法中之適當膽固醇生物合成抑制劑之非 P艮制性實例，包括hmG_CgA還原酶之競爭性抑制劑、膽固醇生物合成中之速率限制步驟、角f烯合成酶抑制劑、°角魚烯裱氧化酶抑制劑，及其混合物。可用於本發明方法中之適當HMG-CoA還原酶抑制劑之非限制性實例包括制菌素’譬如洛伐制菌素（l〇vastatin)、普拉伐制菌素(pr_ta如）、弗伐制菌素（fluvastatin)、辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin)、些利伐制菌素（cerivastatin)、q_981、瑞蘇伐制菌素（resuvastatin)、利伐制菌素（rivastatin)與皮塔伐制菌素 (pitavastatin)、洛蘇伐制菌素（r〇suvastatin);還原酶抑制劑’例如1^659,699 ((明)-11-[3，11-(羥基-甲基）-4，—酮基_2，11_環氧丙烷基]-3,5,7R-三甲基_2,4-十一碳二烯酸）；角鯊烯合成抑制 124312-1 -40- 200819451 劑，例如角鯊稀制菌素1 ;及角鯊烯環氧化酶抑制劑，例如 NB-598 ((E)-N_ 乙基-N-(6,6-二曱基-2-庚烯-4-炔基）-3-[(3,3’-雙嘧吩 -5-基）甲氧基]苯-甲胺鹽酸鹽），及其他固醇生物合成抑制劑，譬如DMP-565。較佳HMG CoA還原酶抑制劑包括洛伐制菌素（lovastatin)、普拉伐制菌素（pravastatin)及辛伐制菌素 (simvastatin)。最佳HMG-CoA還原酶抑制劑為辛伐制菌素 (simvastatin) 〇一般而言，膽固醇生物合成抑制劑之總曰服劑量，其範圍可涵蓋從每天約0.1至約160毫克。於一項具體實施例中，劑量為約0.2至約80毫克/天，以單一劑量或以2-3個分離劑量投予。膽汁酸多價螯合劑會結合腸中之膽汁酸類，中斷膽汁酸之腸肝循環，及造成增加類固醇之糞便排泄。可用於本發明方法中之適當膽汁酸多價螯合劑之非限制性實例包括消膽胺（cholestyramine)(苯乙稀-二乙烯基苯共聚物，含有能夠結合膽汁酸類之四級銨陽離子性基團，譬如 QUESTRAN® 或 QUESTRAN LIGHT⑧消膽胺，其可得自 Bristol-Myers Squibb) 、可列斯替保（colestipol)(二乙三胺與 1-氯基 -2,3-環氧丙烷之共聚物，譬如COLESTID®片劑，其可得自 Pharmacia)、可列西威蘭（colesevelam)鹽酸鹽（譬如WelChol®片劑 (以環氧氯丙烷交聯，且以1-溴基癸烷及（6-溴基己基）-三甲基溴化銨烷基化之聚（烯丙基胺鹽酸鹽）），其可得自Sankyo)，水溶性衍生物，譬如3,3-愛爾恩（ioene)、N-(環烷基）烷基胺類及波利葛散（poliglusam)、不溶性四級化聚苯乙烯、皂角替， 124312-1 -41 · 200819451 及其混合物。適當無機膽固醇多價螯合劑包括柳酸鉍加上蒙脫土、氫氧化鋁及碳酸鈣抗酸藥。 PPAR之活化劑或催動劑係充作過氧化物酶體增生物活化受體之催動劑。PPAR之三種亞型已被確認，且其係被稱為過氧化物酶體增生物活化受體a (PPARa)、過氧化物酶體增生物活化受體r (PPAR 7〇及過氧化物酶體增生物活化受體5 (PPAR5)。應注意的是，PPAR5亦在文獻中被稱為PPAR/3 與NUC1，而各此等名稱係指相同受體。 PPARa會調節脂質之新陳代謝作用。PPARa係被纖維酸酯及多種中等與長鏈脂肪酸類活化，且其係涉及刺激脂肪酸類之/5-氧化作用。PPARr受體亞型係涉及活化脂肪細胞分化之程序，而未涉及刺激肝臟中之過氧化物酶體增生。 PPAR占已被確認為可用於增加人類中之高密度脂蛋白 (HDL)含量。參閱，例如WO 97/28149。 PPARa活化劑化合物特別可用於降低三酸甘油酯、適度地降低LDL含量及增加HDL含量。PPARa活化劑之可用實例包括纖維酸酯。可用於本發明方法中之適當纖維酸衍生物纖維酸酯π) 之非限制性實例，包括氯苯丁酯（clofibrate);傑非布洛吉 (gemfibrozil);西普纖酸自旨（ciprofibrate);苯雜纖酸 S旨（bezafibrate); 可利諾纖酸酯（clinofibrate);必尼纖酸酯（binifibrate);利纖醇 (lifibrol);非語纖酸酯（fenofibrate)及其混合物。此等化合物可以多種形式使用，包括但不限於酸形式、鹽形式、外消旋物、對掌異構物、兩性離子及互變異構物。 124312-1 -42- 200819451 可用於本發明方法中之PPARa活化劑之其他實例，包括適當氟苯基化合物，如在美國專利案號6,028，109中所揭示者，其係併於本文供參考；某些經取代之苯基丙酸化合物，如在WO 00/75103中所揭示者，其係併於本文供參考；及PPARa 活化劑化合物，如在WO 98/43081中所揭示者，其係併於本文供參考。可用於本發明方法中之適當PPARr活化劑之非限制性實例包括葛塔宗類（glitazones)或遽峻咬二_類之衍生物，譬如卓葛塔宗（troglitazone);若西葛塔宗（rosiglitazone)及皮歐葛塔宗 (pioglitazone)。其他可用噻唑啶二酮類包括西葛塔宗 (ciglitazone)、恩葛塔宗（englitazone)、達葛塔宗（darglitazone)及 BRL 49653，如在WO 98/05331中所揭示者，其係併於本文供參考；揭示於WO 00/76488中之PPARy活化劑化合物，其係併於本文供參考；及揭示於美國專利5,994,554中之PPARr活化劑化合物，其係併於本文供參考。可用於本發明方法中之其他可用PPARr活化劑化合物包括某些乙醯基酚類，如在美國專利5,859,051中所揭示者，其係併於本文供參考；某些喹啉苯基化合物，如在WO 99/20275 中所揭示者，其係併於本文供參考；芳基化合物，如由WO 99/38845所揭示者，其係併於本文供參考；某些1，4-二取代苯基化合物，如在WO 00/63161中所揭示者；某些芳基化合物，如在WO 01/00579中所揭示者，其係併於本文供參考；苯曱酸化合物，如在WO 01/12612 & WO 01/12187中所揭示者，其係併於本文供參考；及經取代之4-羥基-苯基阿康酸化合 124312-1 -43- 200819451 物，如在WO 97/31907中所揭示者，其係併於本文供參考。 PPAR (5化合物特別可用於降低三酸甘油酯含量或提升 HDL含量。可用於本發明方法中之PPAR5活化劑之非限制性實例包括適當嘧唑與嘮唑衍生物，譬如C.A.S.登入號 317318-32-4，如在WO 01/00603中所揭示者，其係併於本文供參考；某些氟基、氣基或硫代苯氧基苯基醋酸，如在WO 97/28149中所揭示者，其係併於本文供參考；適當非尽可氧化脂肪酸類似物，如在美國專利5,093,365中所揭示者，其係併於本文供參考；及PPAR6化合物，如在WO 99/04815中所揭示者，其係併於本文供參考。再者，具有多重官能性用於使PPARa、PPARr及PPAR5之各種組合活化之化合物，亦可用於本發明方法中。非限制性實例包括某些經取代之芳基化合物，如在美國專利 65248J81 ； WO 00/23416； WO 00/23415 ； WO 00/23425 ； WO 00/23445 ； WO 00/23451 ;及WO 00/63153中所揭示者，其全部均併於本文供參考，其係被描述為可用之PPARo：及/或PPARr活化劑化合物。可用PPARa及/或PPAR7活化劑化合物之其他非限制性實例包括如在WO 97/25042中所揭示之活化劑化合物，其係併於本文供參考；如在WO 00/63190中所揭示之活化劑化合物，其係併於本文供參考；如在WO 01/21181中所揭示之活化劑化合物，其係併於本文供參考；如在WO 01/16120中所揭示之聯芳基-嘮〇塞）唑化合物，其係併於本文供參考；如在WO 00/63196與WO 00/63209中所揭示之化合物，其係併於本文供參考；經取代之5-芳基-2,4-嘍唑啶二酮化合物，如 124312-1 -44- 200819451 在美國專利6,008,237中所揭示者，其係併於本文供參考；芳基噻唑啶二酮與芳基崎唑啶二酮化合物，如在WO 00/78312 與WO 00/78313G中所揭示者，其係併於本文供參考；GW2331 或（2_(4_[二氟苯基]-1-庚基脲基）乙基]苯氧基）_2·甲基丁酸化合物，如在WO 98/05331中所揭示者，其係併於本文供參考；如在美國專利6，166,049中所揭示之芳基化合物，其係併於本文供參考；如在WO 01/17994中所揭示之噚唑化合物，其係併於本文供參考；及如在WO 01/25225與WO 01/25226中所揭示之二硫伍圜化合物，其係併於本文供參考。可用於本發明方法中之其他可用PPAR活化劑化合物包括經取代之苄基嘧唑啶-2,4-二酮化合物，如在WO 01/14349、 WO 01/14350及WO /01/04351中所揭示者，其係併於本文供參考；黢基羧酸化合物，如在WO 00/50392中所揭示者，其係併於本文供參考；阿斯可吱喃酮（ascofUranone)化合物，如在 WO 00/53563中所揭示者，其係併於本文供參考；羧化合物，如在WO 99/46232中所揭示者，其係併於本文供參考；如在 WO 99/12534中所揭示之化合物，其係併於本文供參考；如在WO 99/15520中所揭示之苯化合物，其係併於本文供參考；鄰香醯胺化合物，如在WO 01/21578中所揭示者，其係併於本文供參考；及如在W0 01/40192中所揭示之PPAR活化劑化合物，其係併於本文供參考。過氧化物酶體增生物活化之受體活化劑係以治療上有效量投予，以治療特定症狀，例如在日服劑量中，較佳範圍為每天約50至約3000毫克。於一項具體實施例中，日服劑 124312-1 -45- 200819451 f為每天約50至約麵毫克，以單-劑量或以2-4個分離劑量投予。但是，確實劑量係由負責臨床師決定，且依口素而疋，譬如所投予化合物之功效，病患之年齡、體重、症狀及回應。在一項替代具體實施例中，本發明係包括利用一或多種 IBAT抑制劑或ASBT抑制劑。迅…抑制劑可抑制膽汁酸輪运，以降低LDL膽固醇含量。可用於本發明方法中之適當 (IBAT抑制劑之非限制性實例，包括苯并硫七圜烯類，譬: 包含2,3,4,5·四氫小苯并硫七圜烯U-二氧化物結構之治療化合物’譬如係揭示於pCT專利申請案w〇〇〇/38727中，其係併於本文供參考。一般而言，ffiAT抑制劑之總曰服劑量，其範圍可涵蓋從約0.01至約1〇〇〇毫克/天。於一項具體實施例中，劑量為約〇·1至約50毫克/天，以單一劑量或以2_4個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包 ( 括菸鹼酸（尼克酸）及/或菸鹼酸受體（"NAR”）催動劑，作為脂質降低劑。於本文中使用之”菸鹼酸受體催動劑”係意謂包含將對終驗酸受體充作催動劑之任何化合物。化合物包括具有峨咬 -3-叛酸酯結構或吡畊_2_羧酸酯結構者，包括酸形式、鹽' 醋、兩性離子及互變異構物，在可取得之情況下。可用於本發明方法中之菸鹼酸受體催動劑之實例，包括菸酸戊四醇酯、終驗吱喃糠及阿西皮莫克斯（acipimox)。終驗酸與NAR 催動劑會抑制VLDL及其新陳代謝產物LDL之肝產生，且增 124312-1 -46 - 200819451 加HDL與脫輔基A-l含量。適當於驗酸產物之實例為 NIASPAlSi® (尼克酸長期釋出片劑），其可得自k〇s醫藥公司 (Cranbury，NJ) 〇一般而言，終驗酸之總日服劑量，其範圍可涵蓋從約500 至約10,000毫克/天。於一項具體實施例中，劑量為約1〇〇〇至約8000毫克/天。於另一項具體實施例中，劑量為約3000 至約6000毫克/天，以單一劑量或以分離劑量投予。一般而言，NAR催動劑之總日服劑量，其範圍可涵蓋從約1至約1〇〇毫克/天。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包含一或多種AC AT抑制劑，作為脂質降低劑。AC AT抑制劑會降低LDL與VLDL含量。ACAT為一種負責酯化過量胞内膽固醇之酵素，並可降低VLDL之合成，該Vldl為膽固醇酯化作用之產物，及含脫辅基B-100脂蛋白之過度產生。可用於本發明方法中之可用ACAT抑制劑之非限制性實例，包括亞發西米貝（avasimibe)、见_〇〇4、列西米拜（以如出此) 及 CL-277082 (N-(2,4-二氟苯基）_N-[[4-(2,2_二甲基丙基）苯基]_甲土]正庚基脲）。參閱ρ· Chang等人，’’於脂血症障礙與動脈粥瘤硬化上之現行、新穎及未來治療法，，，藥物2〇〇〇汕· 6〇⑴； 55-93 ’其係併於本文供參考。一般而言，ACAT抑制劑之總曰服劑量，其範圍可涵蓋從、力〇’1至約1000耄克/天，以單一劑量或以2_4個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，使用於本發明方法中之組 124312-1 -47- 200819451 合物可進一步包含一或多種膽固醇酯轉移蛋白質（，，cetp，，) 抑制劑，共同投予或併用一或多種螺環狀氮雜環丁酮化合物。CETP係負責交換或轉移帶有hdL之膽固醇酯及中之三酸甘油酯。可用於本發明方法中之適當CETP抑制劑之非限制性實例係揭示於per專利申請案wo 00/38721與美國專利6，147,〇9〇中，其係併於本文供參考。胰膽固醇基酯水解酶（pCEH)抑制劑，譬如WAY-121898，亦可共同投予或併用上文所討論之纖維酸衍生物與固醇吸收抑制劑。一般而言，CETP抑制劑之總日服劑量，其範圍可涵蓋從約0.01至約1000毫克/天，且較佳為約0 5至約2〇毫克/公斤體重/天’以單一劑量或以2或更多個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包括普洛布可（probucol)或其衍生物（譬如Α(}Ι-1〇67及揭示於美國專利6，121，319與6，147,250中之其他衍生物），其可降低LDL 與HDL含量，作為膽固醇降低劑。一般而言，普洛布可（probuc〇1)或其衍生物之總日服劑量，其範圍可涵盍從約1〇至約2〇〇〇毫克/天。於一項具體實施例中，劑量為約500至約1500毫克/天，以單一劑量或以以個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包括一或多種低密度脂蛋白（LDL)受體活化劑，作為脂質降低劑。可用於本發明方法中之適當LDL_受體活化劑之非限制性實例，包括HOE-402，一種四氫π米a坐基·。密唆衍生物，其係 124312-1 -48 - 200819451 直接刺激LDL受體活性。參閱μ· Huettinger等人，"HOE-402之血脂肪過少活性係藉由LDL受體途徑之刺激所媒介，，

Arteriosder· Thwmb· 1993 ·，13 ·· 1005_12。一般而言，LDL受體活化劑之總日服劑量，其範圍可涵蓋從、力1至約1〇〇〇毫克/天，以單一劑量或以2_4個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包括魚油，其含有ω3脂肪酸類（3-PUFA)，其可降低VLDL與三酸甘油酯含量，作為脂質降低劑。一般而言，魚油或ω 3 脂肪酸類之總日服劑量，其範圍可涵蓋從每天約1至約3〇克’以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包括天然水可溶性纖維，譬如葉蝨蠟、瓜爾膠、燕麥及果膠，其可降低膽固醇含量。一般而言，天然水可溶性纖維之總曰服劑量，其範圍可涵蓋從每天約〇1至約1〇克，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包括植物固醇、植物史坦醇（stanol)及/或植物史坦醇之脂肪酸酯類，譬如被使用於BENEC0L®人造酪中之二氫谷甾醇酯，其可降低膽固醇含量。一般而言，植物固醇、植物史坦醇 (stanol)及/或植物史坦醇之脂肪酸酯類之總日服劑量，其範圍可涵蓋從每天約0.5至約20克，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。因此，本發明之另一方面係針對膽固醇吸收之抑制，其 124312-1 -49- 200819451 之至少一種式I化包括對需要此種治療之病患投予有效量合物。本發明之另一方面係針對膽固醇吸收需要此種治療之病患投予有效 1 /、匕對之至乂一種式IIA化合物。本發明之另-方面係針對膽固醇吸收之抑制其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少—種式ς化合物，且併用有效量之至少—種其他藥劑，以治療脂質代謝作用之病症。本發明之另-方面係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少—種式ιια化合物，且併用有效量之至少-種其他藥劑，以治療脂質代謝作用之病症。本發明之另一方面係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式〗化合物，且併用有效量之至少一種菸鹼酸受體催動劑（例如菸鹼酸）。本發明之另一方面係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式π Α化合物，且併用有效量之至少一種菸鹼酸受體催動劑（例如菸鹼酸）。本發明之另一方面係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對品要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I化合物，且併用有效量之至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑（例如制菌素，例如辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin) 鈣及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)鈣）。 124312-1 -50- 200819451 本發明之另一方面係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式IIA化合物，且併用有效量之至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑（例如制菌素’例如辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin) #5及洛I禾伐制菌素（rosuvastatin)約）。本發明之另一方面係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I化合物，且併用有效量之至少一種CETP抑制劑（例如妥西卓比 (torcetrapib)) 〇本發明之另一方面係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ΠΑ化合物，且併用有效量之至少一種CETP之抑制劑（例如妥西卓比 (torcetrapib))。本發明之另一方面係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I化合物，且併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯 (ezetimibe)，譬如 Zetia® 品牌之也吉提麥伯（ezetimibe))。本發明之另一方面係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式IIA化合物，且併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯 (ezetimibe)，譬如 Zetia® 品牌之也吉提麥伯（ezetimibe))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I 化合物（例如式I或IIA化合物），且併用有效量之至少—種 124312-1 -51- 200819451 HMG-CoA還原酶抑制劑（例如制菌素，例如辛伐制菌素 (simvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin) #弓及洛蘇伐制菌素 (rosuvastatin)辟），及併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe)，譬如Zetia®品牌之也吉提麥伯 (ezetimibe))。已包含可使用於此項具體實施例中之HMG-CoA 還原酶與NPC1L1拮抗劑之組合之藥劑，其實例為Vytorin®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe)與辛伐制菌素（simvastatin)之組合。關於式I化合物，R4與R5較佳係各為-CH2-，且u與v較佳係各為2，意即R4與R5較佳係各為-CH2-CH2-。於另一方面，本發明係關於式I化合物，其中R1係選自包括：H、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、雜芳基、經取代之雜芳基及-次烷基-C(0)N(烷基）2。於另一方面，本發明係關於式I化合物，其中R1係選自包括：Η、烷基、苯基、嘧啶基、吡啶基、_基取代之吡啶基、被S基取代之苄基，及被1或2個取代基取代之苯基，該取代基選自包括：苯基、_基取代之苯基、F、C1、 Br、CN 及-CF3。於另一方面，本發明係關於式IIA化合物，其中關於式IIA 之R1係選自包括：甲基、異-丙基、-CH2CH(CH3)2、 -CH2CH2(CH3)2、

124312-1 •52- 200819451

其中各X4係獨立選自包括·· Br、Cl、F、CN及-CF3。R1部份基團之實例：，χ4 %：係為：於另一方面，本發明係關於式1化合物，其中r2係選自包

ZA

Qf CH—N一C(〇)-c / H c 其中冗八與qf均如上文定義，且其中該qF 炫*基\ ^ Cl至〇4貌基\ CH-N-C(O)—— 0=C’ H 例包括例如 0院基例如

0=C 之實 CH-N-C(0)-^ Η 0(4-04)烷基 -53- 124312-1 200819451

例如 4至04烷基、

HN I 及烷基烷基、 CH-N-C(O)一^

0=/Η-!rc(oH NH I 叫至(：4烷基) 烷基、 C〇YCH^rc(〇)—ξ Ν一院基例如

及 fjl一 (Cl 至 c4 烷基) ((^至(:4烷基）烷基例如

例如

視情況經取代之基團，選自芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、苯并稠合之環烷基、苯并稠合之雜環烷基及苯并稠合之雜環烯基。於另一方面，本發明係關於式Ϊ化合物，其中在式z中，關於R中之R6之芳基為苯基，且關於R6之雜芳基為吡啶基。於另方面，本發明係關於式I化合物，其中關於R2中之之、、二取代务基（例如經取代之苯基與經取代之蕃基）係被 1至3個（例如丨或2個，或丨個）取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基、鹵基（例如F、C1及Br)、_CF3、CN、烷氧基、苯氧基及-C〇2烷基。於另一方面，本發明係關於式〗化合 124312-1 -54- 200819451 物’其中R2中之經取代芳基R6基團係被1至3個（例如1或2 個，或1個）取代基取代，取代基獨立選自包括：F、C1、 Br及CN。經取代苯基之實例包括：

其中各X2係獨立選自包括：烷基、鹵基（例如F、C1及Br)、 -CF3、CN、烷氧基、苯氧基及_C〇2烷基。於另一方面，各 X2係獨立選自包括·· F、Cl、Br及CN。經取代苯基R6基團之實例包括：

於另一方面，本發明係關於式I化合物，其中關於R2中之 R6之經取代雜芳基（例如經取代之吡啶基）係被1至3個（例如1或2個，或1個）取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基、鹵基（例如F、C1及Br)、-CF3、CN、烷氧基、苯氧基及 -C〇2烷基。於另一方面，本發明係關於式j化合物，其中關於R2中之R6之經取代雜芳基係被1至3個（例如1或2個，或1 個）取代基取代’取代基獨立選自包括·· F、C1、Br及CN。經取代吡啶基之實例包括：

其中X3係獨立選自包括：烷基、鹵基（例如F、C1及Br)、<&、 124312-1 -55- 200819451 X3係獨立團之實例 CN、烷氧基、笨氧基及_c〇2烷基。於另_ 、Cl、Br及CN。經取代雜芳基圮基

選自包括：F 包括： ’其中在式I中，

關於R2中之R6之環烧基係選自包括：環戊基、冑

庚基。 I 於另一方面，本發明係關於式；!化合物，其中在式！中，關於R2中之R6之環烯基為二氫哌喃。於另方面，本發明係關於式I化合物作為τ型鈣通道阻斷劑使用，其中：經取代之烷基、環烷基 R係選自包括：Η、烷基方基及經取代之芳基； R係選自包括芳基與經取代之芳基；且 R2係選自包括·· Η、芳基祕c(〇)_、烷基视_c(〇> 烧基-o_c(o)_ nac(〇)次烧基_厕_，且

zA qf pH-N—c(0)_ Η ΖΑ 其中ΖΑ與QF均如

上文定義，且其中該QF CH-N—C(O)- 之實 124312-1 -56- 200819451 CH—N—C(O)· 0=(/ Η 4至0：4烷基\ 例如 0(CrC4)烷基

烷基\ 0=C H 例包括例如 0烧基

说基\ CH-N一C(O)-〇>〆Η ΗΝ CH-N—C(O)-0=〆 Η I NH I (心至心烷基）烷基\ > 〇^CH-N-C(0)—I (^至〜烷基丨例如 (^至“烷基丨

CH-N一C(O)-- 0=C H I f|J 一 ((^至以烷基) (4至04烷基）例如及例如 ^ Η Ν一院基烷基

例如

及R中之芳基’，為視情況經取代之苯基。於另方面本發明係關於式I化合物作為τ型妈通道阻斷劑使用，其中： R1係選自包括：Η、異丙基 '甲基、苯基、4_氟苯基、 2-氯苯基及環丙基； R3係選自包括：4-氣苯基、苯基、溴苯基及1苄氧基 -苯基；且 R2係選自包括：Η、3,5-二_氯苯基-NH-C(0)_、3,4_二_氟 124312-1 -57- 200819451 苯基-NH-C(O)-、4-氯苯基-NH-C(O)-、3,5-二-氟苯基-NH-C(O)-、 4- 氟苯基-NH-C(O)-、（CH3)2C-CH2_C(CH3)2-NH-C(0)_、苯基 -NH-C(0)-、2-甲基-苯基-NH-C(O)-、4-(CH3 -O-C(O)-)苯基-NH-C(O)-、 2-氰基-苯基-NH-C(O)-、2-氣苯基-NH-C(O)-、2-氟苯基 -NH-C(O)-、t-Bu-O-C(O)-、4-異丙基-苯基-NH-C(O)-、2-CF3-苯基 _NHC(0)_、2-氯基-6-甲基-苯基-NHC(O)-、2,6-二·氯苯基 -NHC(O)-、t-Bu-苯基 _NHC(0)-、

在芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基、環烯基、苯并稠合之環烷基、苯并稠合之雜環烷基及苯并稠合之環烯基中，環系統取代基可存在。於另一方面，本發明係關於式I化合物，其中該環系統取代基係選自包括：烷基、烷氧基、-C(o)烧基、鹵基、_c(〇)〇烷基、_cf3、-0Cf3、視情況經取代之苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、六氫吡啶基、六氳吡畊基、N-甲基-六氫吡畊基、嗎福啉基、_CN、_s〇2 烷基、OH、-NHC(O)烷基、烷基 >次烷基 _CN、_C(=CH2 )CH3、 -0·次烷基·Ν(烷基h、-N(烷基）2、視情況經取代之雜芳基及雜芳烷基，其中雜芳基係選自包括吡咯基、三唑基、嘧吩基、吡啶基、吡唑基及啰唑基。視情況，關於該雜環烷基與該苯并稠合之雜環烷基，-Ch2-基團可被_C(=N)_或基團置換。視情況’關於該芳基與該雜芳基，兩個相鄰環 124312-1 -58- 200819451 厌可藉由-(CH2)3_、_(Cfj士、_〇_CH2_〇、_〇仰士〇或 _0(CH2 )3 基團接合。於另一方面，本發明係關於式j化合物，其中關於式工之 Rl為任一個實例1至6之化學式中，或表5、ό、7、8或8Α 中之任一個化學式中之任一個R1部份基團。於另方面，本發明係關於式I化合物，其中關於式j之 R2為任一個實例1至6之化學式中，或表5、6、7、8或队中之任一個化學式中之任一個R2部份基團。於另一方面，本發明係關於式j化合物，其中關於式1之 R3為任一個實例1至6之化學式中，或表5、6、7、8或认中之任一個化學式中之任一個R3部份基團。於另一方面，本發明係關於式〗化合物，其中關於式〗之 R1為任一個實例1至6之化學式中，或表5、6、7、8或从中之任-個化學式中之任一似丨部份基團，1關於式kR2 為任一個實例1至6之化學式中，或表5、6、7、8或队中之任-個化學式中之任一個r2部份基團，&關於式kR3 為任一個實例1至6之化學式中，或表5、6、7、8或队中之任一個化學式中之任一個R3部份基團。於另方面本發明係關於式I化合物，其中關於式ΠΑ 之R1為任一個實例1至6之化學式中，或表5、6、7、8或从中之任一個化學式中之任一個Ri部份基團。於另一方面，本發明係關於式j化合物，其中關於式nA 之R2為任一個實例1至6之化學式中，或表5、6、7、8或8A 中之任一個化學式中之任一個R2部份基團。 124312-1 -59- 200819451 於另方面本發明係關於式I化合物，其中關於式ΠΑ 之113為任一個實例1至6之化學式中，或表5、6、7、8或8Α 中之任一個化學式中之任一個R3部份基團。於另方面本發明係關於式I化合物，其中關於式ΠΑ 之R1為任一個實例！至6之化學式中，或表5、6、7、8或8八中之任個化予式中之任一個Rl部份基團，且關於式之 R2為任一個實例1至6之化學式中，或表5、6、7、8或从中之任-個化學式中之任—個，份基團，及關於式πα之 R3為任一個實例1至6之化學式中，或表5、6、7、8或认中之任一個化學式中之任一個圮部份基團。於另一方面，本發明係關於式j化合物（例如式1或11八化合物，可作為例如Τ-鈣通道阻斷劑使用，且可用於例如治療疼痛），其中： (A) R1係選自包括：⑴烷基（例如異-丙基、甲基、 -(CH2 )2 CH(CH3 )2)、-CH2 CH(CH3 )2)，(2)烯基（例如 _c22 CH=C^)， (3)環烷基（例如環丙基），（4)芳基（例如笨基），⑺幽基取代之苯基（例如對-F-苯基），⑹芳烷基_ (例如苄基），及⑺ -C⑼NQB，其中Qb係選自包括：經取代之笨基（例如被齒基取代之苯基（例如鄰，對-二-F-苯基））， (B) R2係選自包括： (1) -C(0)NHQA，其中QA係選自包括： ⑻環烧基（例如金剛烧基（多環狀環烷基）與環庚基）， (b)被-c(o)-o-烧基取代之烷基（例如 124312-1 -60- 200819451 -CH(C(0)0CH3 )CH(CH3 )2 、-ch(c(o)och3 )ch(ch3 )ch2 ch3 、 -CH(C(0)0t-丁基）CH(CH3)CH2CH3、-ch(c(o)och3)ch(ch3)2 及 -ch2c(o)och2ch3)， (c)經取代之芳基，例如經取代之苯基，例如鹵基取代之苯基（例如3,5-二-F-苯基、3-F-苯基、對-C1-苯基、間-C1-苯基、鄰-C1-苯基、間-Br-苯基、對-Br-苯基、間，對-二-F-苯基、對-F·苯基、鄰-F-苯基、鄰，對-二-F-苯基、鄰，間-二-F-苯基）、間-CN-笨基、對-CN-苯基、間-CF3-苯基、對-CF3-苯基、間-甲氧苯基、間_Ch3CH2〇c(0)_苯基、間_甲基苯基、間 -CH30-苯基、對-甲基苯基、鄰-曱基苯基、鄰_甲氧苯基、對曱氧苯基及間對-甲基-苯基）， ⑼烷基（例如-CH(CH3)2CH2C(CH3)3與第三-丁基）， (e) 經取代之芳烷基，例如_基取代之芳烷基，例如鹵基取代之苄基，例如間-F_苄基， (f) 經取代之雜環烯基苯并，例如酮基取代之雜壞稀基本弁’例如

(g)雜芳基，例如峨唆基，例如間-叶b咬基， (2) H， (3) 經取代之苯并雜環烷基_0(〇)_，例如 (a)鹵基取代之苯并雜環烷基-C(O)·，例如 124312-1 -61 - 200819451

(b)烷氧基取代之苯并雜環烷基七(〇)_

’例如 (4) -C(0)0-烧基，例如 _c(〇)〇t-丁基， (5) 雜環燒基（例如嗎福p林基），及 ⑹-C(〇)NQCQD，其中qC^qD係各獨立選自包括、經取代之芳基（例如經取代之笨義 .代之苯基，例如間，間-二_F_苯基）及芳烷基（例如 ’例如芊基）；而其中，在一項實例中，QC與妒 Η、QA (如上文定義）、經取代之3 例如鹵基取代之苯基，例如間，間_ 苯基烧基-，例如芸H :而甘rb . 係如下述經選擇：QC為經取代之芳基（例如經取代之苯基，例如鹵基取代之苯基，例如為間，間二_F•苯基），且妒為芳烷基（譬如苯基烷基-，例如苄基）；及 (C) R3係選自包括：

苯基），與 (2)雜芳基（例如吡啶基，例如間-吡啶基與鄰^比啶 (1)經取代之苯基，例如⑷_基取代之苯基（例如對 _C1-苯基、對-Br•苯基及對-F-苯基），（b)苯基取代之苯基（意即苯基-苯基-)’ (c)被雜芳基取代之苯基（例如吡啶基_ I其_，基）。 124312-1 -62- 200819451 於另一方面，本發明係關於式I化合物（例如式I或IIA化合物，可作為例如Τ-鈣通道阻斷劑使用，且可用於例如治療疼痛）’其中： (A) R1係選自包括：（1)烷基（例如異-丙基、甲基、 -(CH2 )2 CH(CH3 )2)、-CH2 CH(CH3 )2 )，(2)烯基（例如-CH2 CH=CH2)， (3)環烷基（例如環丙基），⑷芳基（例如苯基），（5)鹵基取代之苯基（例如對-F-苯基），⑹芳烷基-(例如苄基），及⑺ -C(0)NQB，其中QB係選自包括：經取代之苯基（例如被鹵基取代之苯基（例如鄰，對-二-F-苯基））， (B) R2係選自包括： (1) -C(0)NHQA，其中QA係選自包括： (a) 環烷基（例如金剛烷基（多環狀環烷基）與環庚基）， (b) 被-C(0)-0-烷基取代之烷基（例如 -CH(C(0)0CH3 )CH(CH3 )2 、-CH(C(0)0CH3 )CH(CH3 )CH2 ch3 、 -CH(C(0)0t-丁基）CH(CH3)CH2CH3、·0Ή((：(Ο)〇αΐ3)(：Η((：Η3)2 及 -ch2c(o)och2ch3)， (c) 經取代之芳基，例如經取代之苯基，例如鹵基取代之苯基（例如3,5-二-F-苯基、3-F-苯基、對-C1-苯基、間-C1-苯基、鄰-C1-苯基、間-Br-苯基、對-Bp苯基、間，對二-F-苯基、對-F-苯基、鄰苯基、鄰，對-二-F-苯基、鄰，間-二-F-苯基）、間-CN-苯基、對_CN-苯基、間-CF3-苯基、對-CF3-苯基、間-曱氧苯基、間-CH3CH20C(0)-苯基、間-曱基苯基、間 -CH30-苯基、對-曱基苯基、鄰-甲基苯基、鄰_甲氧苯基、對 124312-1 -63- 200819451 -甲氧苯基及間對-甲基-苯基）， ⑷烷基（例如-CH(CH3)2CH2C(CH3)3與第三·丁基）， (e)經取代之方烧基，例如_基取代之芳户基，例如鹵基取代之苄基，例如間-F_苄基，及 ⑺雜芳基，例如吡啶基，例如間^比啶基， (2)H， f (3) _c(〇)〇-烷基，例如-c(o)〇t-丁基， (4) 雜環统基（例如嗎福琳基），及 (5) -C(0)NQcQD，其中QC與qd係各獨立選自包括： Η、QA (如上文定義）、經取代之芳基（例如經取代之笨基，例如鹵基取代之苯基，例如間，間-二_F_苯基）及芳烷基（例如苯基烷基-，例如苄基而其中，在一項實例中，$與⑦ 係如下述經選擇：QC為經取代之芳基（例如經取代之苯基，例如鹵基取代之苯基，例如為間，間_二_F_苯基），且QD為芳 ( 燒基（譬如苯基烷基-，例如苄基）；及 (C)R3係選自包括： (1)經取代之苯基，例如⑻鹵基取代之苯基（例如對 -C1-苯基、對-Br_苯基及對_F_苯基），⑻苯基取代之苯基（意即苯基-苯基-)，(c)被雜、芳基取代之苯基（例如吡啶基_苯基…

及（d)亂基取代之本基（例如對 ^4312-1 •64- 200819451 (2)雜芳基（例如吡啶基，例如間-吡啶基與鄰^比啶基）。於另一方面，本發明係關於式I化合物（例如式1或11八化合物，可作為例如GPR119催動劑使用，且可用於例如治療糖尿病（例如第II型糖尿病））： (A) R1係選自包括： ⑴烷基（例如-CH2 CH(CH3 )2)， (2) 經取代之芳烧基，例如 (a) 鹵基取代之苯基烧基-，例如鄰·對_二_卩_爷基、鄰-Cl_;基及鄰，對d苄基， (b) 經取代之芳基，例如⑴烷基取代之苯基（例如對-甲基苯基），⑼烷氧基取代之苯基（例如對_甲氧苯基與間-甲氧苯基），（iii)鹵烷基取代之苯基（例如對_CF3 _苯基），及（iv)鹵基取代之苯基（例如對_F_苯基）， (3) 環烷基烷基（例如環丙基_ch2 -)，及 (4) 經取代之烷基（例如芳基取代之烷基，例如苯基取代之烷基，例如-CH(苯基）2)， (B) R2係選自包括： (1) -C(O)芳基’其中該芳基係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括：烷氧基、烷基<(〇)_及名〇2统基；且其中該經取代之-C(O)芳基部份基團之實例包括例如<(〇)(經取代之苯基），及該-C(0)(經取代之苯基）部份基團之實例包括’例如（a) -C(0)(烧氧基取代之苯基），例如鄰，間對_二_甲氧苯基-CXO)-，（b) _C(〇X烷基-C(0>苯基），例如_c(〇)_(對 124312-1 -65- 200819451 -CH3 C(O)苯基），及（c) -C(〇)(S〇2烷基取代之苯基）·，例如 -C(0)-(對-S02 ch3 -苯基）， (2)-C(O)苯并雜環烷基，例如

〇

、N v d ，及 (4)經取代之芳烷基，例如經取代之苯基_烷基·，例如烧乳基取代之苯基-烧基·，例如對_甲氧基爷灵及 (C)R3係選自包括：η、芳基（譬如苯基）、經取代之芳基（例如經取代之苯基，例如_基取代之苯基，例如對_F 苯基、對-Cl-苯基及鄰，對二_F_苯基）。表1係界定，藉由對該表1、2、3a、3b、3c、3d及4a係示於下文（使用於表3a、3b、3c、3d及4a中之Ri部份基團部份基團指定-個數字，該數字係被使用於 3d及4a中。表2係界枝用於表3a、3b、3<^3d中之r2部份基團，藉由對該部份基團指I個數字，該數字係被使用於表3a ' 3b、3c及3(1中。參考歸屬於表七、处、&及^之特定結構，其Ri與，份基團係藉㈣直行與_列之交叉點所形成方塊中之，，X"所界定之化合物，係被排除在式! (與式UA)之定義以夕卜若沒有τ在方土鬼中，則具有此種Ri 124312-1 -66- 200819451 與R2部份基團之化合物係在式I (與式IIA)之定義内。被歸屬於表4a之結構所界定，具有表4a中所界定之R1部份基團之化合物，係被排除在式I (與式ΠΑ)化合物之定義以外。表1、2、3a、3b、3c、3d及4a係界定式（IIA)化合物：

在表1中，”#”表示數字，其係為對Rl部份基團所指定之數子’且係為表3a、3b、3c、3d及4a中所引用之數字。在表2中，”#，，表示數字，其係為對R2部份基團所指定之數字，且係為表3a、3b、3c及3d中所引用之數字。在表1與2中，”Z"表示對分子其餘部份之連接點（意即， ΠΖΠ表示其中Ri與R2係連接至分子之其餘部份）。因此，例如關於式ΠΑ化合物，當R1為z_CH(CHs)2(意即表1中之組群編號50)時，式IIA化合物為：

124312-1 -67- 200819451 表1 R1部份基團之定義 R1 # R1 # R1 # 2 ΖΓΌ 13 〇々 22 3 14 23 7 15 25 8 〆〇 17 26 ζί^〇、 9 ζ"α〇, 19 27 Ζ^°Χ) 10 ζ^α〇, 20 zrxxG. 11 Z^V^i Wn 21 124312-1 68- 200819451 f

(J 表1-續 R1 # R1 # R1 # Χδ 28 zm0v 37 ζχχ 46 29 38 Cl 47 00 °κ 30 39 48 z〇〇 31 ΟγΖ OX) 40 I〆 49 λ人 32 /〇 41 Λ 50 Ζ 人 N^fOy 〇 33 42 ζί〇 51 zAn^q 34 ζσ° 43 nr 52 !〇0 〇 35 ΖΌ 44 ζίΝΌ /〇丄ο 93 YXV5 36 V 45 124312-1 -69- 200819451 表2 R2部份基團之定義 R2 # R2 # R2 # 七X) 1 z^CiCI 10 19 〇b 2 z\nn Uo 11 〇 20 ΖΓΝ\) 3 vCO 〇 12 21 。^0 4 hx Cl 13 / 22 & 〇 5 14 〇 I 〇 23 νςτ。、 6 z\ 、八 a 〇〇 15 ¢0 F F 24 zr^tx 7 16 〇 X 25 z^OO 〇 8 z^rCX 17 ° Ό 26 zNV 尸 9 〇 18 〇 ζ^γΝγ^ ◦ V 27 124312-1 -70- 200819451

表2-續 R2 # R2 # R2 # z^r°t) 28 z於〇 37 HX) 46 丫^〇 29 ζ^χχ 、〇^^c丨 38 zA〇l ^K：N 47 Z又^丫〇 30 CO 〇< 39 〇 °n 48 〇 ζΛ〇 31 z 40 σ° 49 Ζ?Ό 32 oK^O z 41 zo6. 50 33 zV), 〇 42 YX) 51 zX0Q 34 43 ZyO ^X) 52 35 〇 I ZA^N. 〇 44 z^°xr 53 ζξ° 36 π △〇 45 z'^r0、 ΝγΝ /〇 54 124312-1 -71 - 200819451 表2-續 R2 # R2 # R2 # 55 〇 64 z^O 〇 73 ύτο 56 zAr°X) 65 〇 ZA^^〇、〇 74 ζρό 57 vxv 66 〇b 75 zVr 58 67 Z^X) 76 zV) CI^N 59 68 zrxxF 77 z^rNr υ O 60 〇 69 z^XX 78 61 70 Ζγ^ο^Ο o 79 z/o 62 ΖΧΛ 71 〇VF 80 /N、 63 〇 N_〇 72 ZN^S N-N 81 124312-1 -72- 200819451 表2-續 R2 # R2 # 。和 Z 82 Vz K 133 83 X〇 1 134 z^N 〇 84 zm〇/ 135 85 86 vio 87 88 124312-1 -73 - 200819451 表2-續 R2 # R2 # R2 # 136 CI 145 ζΐ\τα Cl 154 Ay 137 t〇Np 146 ζΐ^ό 155 A人 138 ΧΡ Ffp 147 zmcl 156 Z人N〜 139 Υ;ό 148 zrxr 157 ζΛν^^ 140 F F 149 Z*CC I 158 ΥΌ^ 141 ζΑν 丄Ο 150 X〇rcl I 159 142 γ；9 151 zxN^r 160 τ/5 143 YXV 152 ζΐ;ΧΤ 161 χώ 144 Cl 153 ζ^Νχχ〇, 162 124312-1 74- 200819451 表2-續 R2 # R2 # Όό 163 172 Y；Q Cl 164 173 165 Cr^ 174 YXrF 166 175 F 167 Y19 176 168 N〇0 z^o 177 ζ)0 ΖΥΝ 169 178 Yp::: 〆〇 170 179 rx\〇 171 〇 ^ 180 124312-1 -75 - 200819451 表2-續 R2 # R2 # R2 # 181 190 〇 199 182 191 Z^N 200 183 zV 192 201 Z^O.N人 184 zi〇 193 ZL〇、 202 zV〇 185 zXq 194 203 zVc O^N 186 Cl 195 204 187 196 205 z^-O 188 〇 197 206 zV) 189 198 TO 207 124312-1 76- 200819451 表2-續 R2 # R2 # R2 # 208 ζ^Α 〇 217 ζ^> 226 〇 ZN^ N-N 209 218 227 210 〇 219 ΖΑ^〇〆 228 z^9 211 220 〇 229 zV- ΟγΝ 212 ζ〇^ 221 230 Α人 ΟγΝ 213 .ί0 222 ζ 231 Ο^Ν 1 214 "V) 223 ζ\) 232 Λα 215 ζ5η 224 〇 233 216 225 Ο ζΛό 234 124312-1 -77- 200819451 表2-續 R2 # R2 # R2 # 〇 XXX 235 244 /N-M 253 0 9 236 z^N 〇 245 zY) N 254 Ν\\Δ 〇 A 9 237 z^t> 246 Wn 255 ?丄〇义 238 247 256 、。入 zyK 239 〇 N ζΑ^-νΛ〇 248 Aa 257 z/o 240 zO 249 〇 zNrv- N-N、 258 zrp F 241 〇〇 250 〇 z^y |S|j 259 〇〇 _ 〇 ^ zXx 242 J-N 251 260 XX) 243 VOk 252 z^9 261 124312-1 78- 200819451 表2-續 R2 # R2 # R2 # 262 271 280 〇 263 272 ζχχ 281 Ζ^Λ 264 273 ζ^9 282 °ό^ζ 265 274 z^aF 283 ζ〜 266 ΖΧ3 275 284 267 ΖΧ^Ν 276 τΤ^]( 285 nr 268 ζ^Ο 277 織 286 269 οο 278 ζαο 287 270 279 288 124312-1 -79- 200819451 表2-續 R2 # R2 # R2 # ζ^ς) /〇 289 C\ 298 Z^F 〆〇 307 290 /^Ο〇 299 zpcv 308 291 CI 300 Z^F Cl 309 292 ζ^〇 301 310 CI 293 302 /〇 311 ζ^α〇, 294 zXV 〇 303 ζϋ。、 312 ζρ6 295 Ζ^°Χ) 304 313 z^F F 296 F 305 /〇 314 ζ^ςτρ 1 F 297 ζ；ΧΤ〇、 306 Z^I^N 、o"Ssi 义〇〆 315 124312-1 •80- 200819451

表2-續 R2 # R2 # R2 # 316 z^o 〇丄〇 325 ίΤ^Κ 334 317 zj〇6 326 ζαλ 335 318 7Tp 327 Ζ^Χ) 336 ZXX〇^〇 N 319 jX) 328 z^C〇 337 320 0 329 Ζ' 338 z^〇HF 321 ^ ο 330 339 :衣） 322 乙丄〇 331 340 323 。尹 ζ 332 341 324 ”Ό 333 F 342 124312-1 -81 - 200819451 表2-續 R2 # R2 # R2 # 343 352 cC〇 361 σ° 344 353 z^~v〇 362 ΖΌ0 345 I 354 0¾ 363 ζ^ςτ01 Cl 346 〇 355 364 〇 347 ςο 356 z9o 365 Ν 348 z^aN^ I 357 z^OO 366 zXl0J〇 349 358 zXO 367 W Cl 350 Z^c, Cl 359 Z^D 368 Cl ρό 351 Z^X) 360 产N 369 124312-1 82- 200819451 表2-續 R2 # R2 # R2 # 370 379 z\n、n 388 z'^Cn 371 380 ZX^N 389 zxr 372 381 NTN o 390 373 N^=/ 382 〇 ° V 391 Z^>〇 /〇 374 z?〇 383 〇 oW 392 375 384 zV^ 393 z^〇N， Ln、 376 N 385 O Wn 394 "Yf 377 386 395 zrXr / 378 0 387 〇 zjyY° 396 124312-1 83- 200819451 表2-續 R2 # R2 # R2 # z人 397 O N 406 zt>Nr 415 Z人产sAN^〇 398 407 入VO 416 ° N 399 〇 7^ζ^° 408 O 417 400 o^p 〇 409 z^^sY^n WN 418 。為 401 z^〇 N 410 419 z^y^o、 402 411 zVl。/ 420 zrx) 403 zAlfl 、人（^1 412 I 421 〇丫 N 404 413 422 N O 405 N^O Z/X) 414 ^^0 423 124312-1 -84- 200819451 表2-續 R2 # R2 # zV'N 424 〇 ζ人^〇 433 425 zV- ΟγΝ 434 426 〇△ 435 zr°x) 427 〇 ζ人广r〇〇 436 ο 428 z o 437 ζ5〇 429 “o 438 ζ/ν1〇 430 431 ΖΑ 432 124312-1 -85- 200819451 -表2-續 R2 一 # R2 # R2 # 468 Z、。Nt> 474 ζΊ ·^_ 469 N 475 〇 ζ 人 470 476 〇^__ 471 z\xxcl 531 r 534 1°γ°- ζ人 472 532 zV^xf 535 -一 473 I 533 536

表3a 表3a係針對式（ΙΙΙΑ)化合物：

(ΙΙΙΑ) R1 其中R1與R2均如表3a中之定義。在藉由R2與Ri橫列之交叉點所形成方塊中之"X"，係表示式ΙΙΙΑ化合物之R2與Ri組合，其係被排除在式〗（與式ΠΑ)化合物之定義以外。例如，式ΙΙΙΑ化合物，其中R2為部份基團 1(參閱表2 ’關於定義），且ri為部份基團2(參閱表1，關於定義），係被排除在式I (與式IIA)之定義以外（有，，χ”在藉 124312-1 -86- 200819451 由R2直行與ri橫列之若沒有"X”在方塊中交叉點所形成之方塊中）。，則該化合物係在式I (與式IIA)化合物之定義内。例如，式ΠΙΑ化合物，其中部份基團R2為2，且部份基團R1為23 (沒有"X”在藉由R2直行與Ri橫列之交又點所形成之方塊中），係在式1 (與式ΙΙΑ)化合物之定義内。 87- 124312-1 200819451

表3a R^\ri 2 3 9 10 11 14 15 23 20 1 X X X X X X X X X 2 X X X X X X X X 3 X X X X X X X X 4 X X X X X X X X X 5 X X X X 6 X X X X X X X X X 7 X X X X X X X X 8 X X X X X X X X X 9 X X X X X X X X 10 X X X X X X X X X 11 X X X X X X X X X 12 X X X X X X X X X 13 X X X X X X X X 14 X X X X X X X X X 15 X X X X X X X X X 16 X X X X X X X X X 17 X X X X X X X X X 18 X X X X X X X X X 19 X X X X X X X X X 20 X X X X X X X X 21 X X X X X X X X X 22 X X X X X X X X X 23 X X X X X X X X X 24 X X X X X X X X X 25 X X X X X X X X X 26 X X X X X X X X X 27 X X X X X X 28 X X X X X X X X X 29 X X X X X X X X X 30 X X X X X X X X X 31 X X X X X X X X 32 X X X X X X X X X 33 X X X X X X X X X 34 X X X X X X X X X 35 X X X X X X X X 36 X X X X X X X X X 37 X X X X X X X X X 38 X X X X X X X X X 39 X X X X X X X X 40 X X X X X X X X X 41 X X X X X X 42 X X X X X X X X X 43 X X X X X X X X X 124312-1 -88 - 200819451

表3a-續

R2\R1 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 1 X X X X X X X X X X X X X 2 X X X X X X X X X X X X X 3 X X X X X X X X X X X X X 4 X X X X X X X X X X X X X 5 X X X X X X X X X X X 6 X X X X X X X X X X X X X 7 X X X X X X X X X X X X X 8 X X X X X X X X X X X X X 9 X X X X X X X X X X X X 10 X X X X X X X X X X X X X 11 X X X X X X X X X X X X X 12 X X X X X X X X X X X X X 13 X X X X X X X X X X X X X 14 X X X X X X X X X X X X X 15 X X X X X X X X X X X X X 16 X X X X X X X X X X X X X 17 X X X X X X X X X X X X X 18 X X X X X X X X X X X X 19 X X X X X X X X X X 20 X X X X X X X X X X X X X 21 X X X X X X X X X X X X X 22 X X X X X X X X X X X X X 23 X X X X X X X X X X X X X 24 X X X X X X X X X X X X X 25 X X X X X X X X X X X X X 26 X X X X X X X X X X X X X 27 28 X X X X X X X X X X X X X 29 X X X X X X X X X X X X X 30 X X X X X X X X X X X X 31 X X X X X X X X X X X X X 32 X X X X X X X X X X X X 33 X X X X X X X X X X X X 34 X X X X X X X X X X X 35 X X X X X X X 36 X X X X X X X X X X X X X 37 X X X X X X X X X X X X X 38 X X X X X X X X X X X X X 39 X X X X X X X X X X X X X 40 X X X X X X X X X X X 41 X X X X X X X X X X X X X 42 X X X X X X X X X X X X 43 X X X X X X X X X X X X 124312-1 -89- 200819451

124312-1 -90- 200819451 表3a-續 2 3 9 10 11 14 15 23 20 44 X X X X X X X X 44 45 X X X X X X X X X 45 46 X X X X X 46 47 X X X X X X X X X 47 48 X X X X X X X X X 48 49 X X X X X X X X 49 50 X X X X X X X X X 50 51 X X X X X X 51 52 X X X X X X X X X 52 53 X X X X X X X X X 53 54 X X X X X X X X X 54 55 X X X X X X X X X 55 56 X X X X X X X X X 56 57 X X X X X X X X X 57 58 X X X X X X X X X 58 59 X X X X X X X X X 59 60 X X X X X X X X X 60 61 X X X X X X X X X 61 62 X X X X X X X X X 62 63 X X X X X X X X X 63 64 X X X X X X X X 64 65 X X X X X X X X X 65 66 X X X X X X X X X 66 67 X X X X X X X X X 67 68 X X X X X X X X X 68 69 X X X X X X X X X 69 70 X X X X X X X X X 70 71 X X X X X X X X 71 72 X X X X X X X X X 72 73 X X X X X X X X X 73 74 X X X X X X X X X 74 75 X X X X X X X X 75 76 X X X X X X X X X 76 77 X X X X X X X X 77 78 X X X X X X X 78 79 X X X X X X X X X 79 80 X X X X X X X X X 80 81 X X X X X X 81 82 X X X X X X X X X 82 83 X X X X X 83 84 X X X X X X 84 85 X X X X 85 86 X X 86 87 X X X 87 88 X X X 88 124312-1 -91 - 200819451

表3a-續 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 44 X X X X X X X X X X X X 45 X X X X X X X X X X X X X 46 X X X X X X X X 47 X X X X X X X X X X 48 X X X X X X X X X X X X 49 X X X X X X X X X X X X 50 X X X X X X X X X X X X X 51 X X X X X X X X X 52 X X X X X X X X X X X X X 53 X X X X X X X X X X X X X 54 X X X X X X X X X X X X X 55 X X X X X X X X X X X X X 56 X X 57 X X X X X X X X X X X 58 X X X X X X X X X X 59 X X X X X X X X X X X X 60 X X X X X X X X X X X X 61 X X X X X X X X X X 62 X X X X X X X X X X X X X 63 X X X X X X X X X X X X X 64 X X X X X X X X X X X X 65 X X X X X X X X X X X 66 X X X X X X X X X X X X 67 X X X X X X X X X X X X 68 X X X X X X X X X X X 69 X X X X X X X X X 70 X X X X X X X X X X 71 X X X X X X X X X X 72 X X X X X X X X X X X 73 X X X X X X X X X X X 74 X X X X X X X X X X X 75 X X X X X X X X X X X X 76 X X X X X X X X X X X X 77 X X X X X X X X X X X X 78 79 X X X X X X X X X X X X 80 X X X X X X X X X X X X 81 X X X X X X X X X X X X 82 X X X X X X X X X X X 83 X X X X X X 84 X X X X X X X X X X 85 X X X X X X X X 86 X X X X X X X 87 X X X X X X 88 X X X X X X X 124312-1 -92- 200819451

表3a-續 30 44 45 47 49 50 51 52 7 8 13 44 X X X X X X X X X X X 45 X X X X 46 X X X X 47 X X X X X X X X X X X 48 X X X X X X X X X X X 49 X X X X 50 X X X X 51 X X X X 52 X X X X 53 X X X X 54 X X X X 55 X X X X X X X X X X X 56 X X X 57 X X X 58 X X X X 59 X X X X X X X X X X X 60 X X X X X X X X X X 61 X X X X 62 X X X X 63 X X X X 64 X X X X X X X X X X X 65 X X X X 66 X X X X 67 X X X X 68 X X X X X X X X X X X 69 X X X X 70 X X X X 71 X X X X 72 X X X X 73 X X X X 74 X X X X 75 X X X X 76 X X X X 77 X X X X 78 X X X 79 X X X X 80 X X X X 81 X X X X 82 X X X X 83 X X X X 84 X X X X X X X X 85 X X X X X X X X X X 86 X X X 87 X X X X 88 124312-1 -93- 200819451 表3a-績

R2\R1 2 3 9 10 11 14 15 20 22 133 X X X X X X X X 134 X X X X X X X X 135 X X X X X X X X 136 X X X X X X X X 137 X X X X X X X X 138 X X X X X X X X 139 X X X X X X 140 X X X X X X 141 X X X X X 142 X X X X X X X X 143 X X X X X X X X 144 X X X X X X X X 145 X X X X X X X 146 X X X X X X X X 147 X X X X X 148 X X X X X X X X 149 X X X X X X X X 150 X X X X X X X X 151 X X X X X X X X 152 X X X X X X X X 153 X X X X X X X 154 X X X X X X X 155 X X X X X X X X 156 X X X X X X X X 157 X X X X X X X X 158 X X X X X X X X 159 X X X X X X X X 160 X X X X X X X X 161 X X X X X X X X 162 X X X X X X X X 163 X X X X X X X X 164 X X X X X X X X 165 X X X X X X X X 166 X X X X X X X X 167 X X X X X X X X 168 X X X X X X X X 169 X X X 170 X X X 171 X X X 172 X X X X X X X 173 X X X X X 174 X X X 175 X X X X X X 176 X X X X X X X 124312-1 -94- 200819451

表3a-續 R^\R1 44 45 47 49 50 51 52 7 8 13 17 19 21 133 X X X X X X X 134 X X X X X X X X X 135 X X X X X X X X X 136 X X X X X X X X X 137 X X X X 138 X X X X X X X X X 139 X X X X X X X X X 140 X X X X X X X X 141 X X X X X X X X 142 X X X X 143 X X X X 144 X X X X X X X X X 145 X X X X 146 X X X X X X X X 147 X X X X 148 X X X X 149 X X X X 150 X X X X 151 X X X X 152 X X X X X X X X X 153 X X X 154 X X X 155 X X X X 156 X X X X 157 X X X X X X X X X 158 X X X X 159 X X X X 160 X X X 161 X X X X 162 X X X X 163 X X X X 164 X X X X 165 X X X X 166 X X X X 167 X X X X X X X X X 168 X X X X 169 X X 170 X X X 171 X X 172 X X X X 173 X X X 174 X X 175 X X X X X X X X X 176 X X X X 124312-1 -95- 200819451

表3a_續 R2\R1 2 3 9 10 11 14 15 23 180 X X X X X X 181 X X X X X X X 182 X X X X X 183 X X X X X X X 184 X X X X X X X 185 X X X X X X 186 X X X X 187 X X X X X X X 188 X X X X X X X 190 X X X X X X 191 X X X X X X 192 X X X X X X X 193 X X X X X X 194 X X X X X X X 195 X X X X X X X 196 X X X X X X X 197 X X X X X X X 199 X X X X X X X 201 X X X X X X 203 X X X X X X X 204 X X X X X X X 205 X X X X X X X 206 X X X X X X 207 X X X X X X X 208 X X X X X X X 209 X X X X X X 210 X X X X X X X 211 X X X X X X X 212 X X X X X X X 213 X X X X X X 214 X X X X X X X 215 X X X X X 216 X X X X X X X 220 X X X X X X X 221 X X X X X X X 222 X X X X X 228 X X X X X X X 229 X X X X X X X 231 X X X X X X X 232 X X X X X X X 233 X X X X X X X 234 X X X X X X X 235 X X X X X X X 124312-1 -96- 200819451

表3a-續

R2\R1 20 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 180 X X X X X X X X X X 181 X X X X X X X X X X 182 X X X X X X X X X 183 X X X X X X X X X X 184 X X X X X X X X 185 186 X X X X X X X 187 X X X X X X X X X X 188 X X X X X X X X X X 190 X X X X X X X X X X 191 X X X X X X X X X X 192 X X X X X X X X X X 193 X X X X X X X X X X 194 X X X X X X X X X X 195 X X X X X X X X X X 196 X X X X X X X X X X 197 X X X X X X X X X X 199 X X X X X X X X X X 201 X X X X X X X 203 X X X X X X X X 204 X X X X X X X X X X 205 X X X X X X X X X X 206 X X X X X X X X X X 207 X X X X X X X X X X 208 X X X X X X X X X X 209 X X X X X 210 X X X X X X X 211 X X X X X X X X X X 212 X X X X X X X X 213 X X X X X X 214 X X X X X X X X 215 216 X X X X X X X X X 220 X X X X X X X X X X 221 X X X X X X X X X X 222 X X X X X X X X X X 228 X X X X X X X X X X 229 231 X X X X X X X X X 232 X X X X X X X X X X 233 X X X X X X X X X X 234 X X X X X X X X X 235 X X X X X X X X X 124312-1 -97- 200819451

表3a-續 R2\ri 7 8 13 17 19 21 25 33 43 26 180 X X X X X X 181 X X X X X X X 182 X X X X X 183 X X X X X X X X 184 X X X X X X 185 X X 186 X 187 X X X X X X X X 188 X X X X X X X 190 X X X X X X 191 X X X X X X X X 192 X X X X X X X 193 X X X X X X X X 194 X X X X X X X X 195 X X X X X X X 196 X X X X X X 197 X X X X X X X X 199 X X X X X X X X 201 X X X X X X X X 203 X X X X X X X 204 X X X X X X X X 205 X X X X X X X 206 X X X X X X X X 207 X X X X X X X 208 X X X X X X X X 209 X X X X X X X 210 X X X X X X 211 X X X X X X X X 212 X X X X X X X X 213 X X X X X X X X 214 X X X X X X X X 215 X 216 X X X X X X X X 220 X X X X X X X 221 X X X X X X X 222 X X X X X 228 X X X X X X X X 229 X X X X X X 231 X X X X X 232 X X X X X X X 233 X X X X X X X 234 X X X X X X X 235 X X X X X X X 124312-1 -98- 200819451

表3a-續 R2\R1 2 3 9 10 11 14 15 23 237 X X X X X X X 238 X X X X X X X 239 X X X X X X X 240 X X X X X X X 241 X X X X X X X 243 X X X X X X X 244 X X X X X X X 246 X X X X X X X 247 X X X X X X X 249 X X X X X X X 250 X X X X X X X 252 X X X X X X X 253 X X X X X X X 254 X X X X X X X 255 X X X X X X X 256 X X X X X X X 257 X X X X X X X 259 X X X X X X X 261 X X X X X X X 262 X X X X X X X 124312-1 99- 200819451

表3a-續

R2\R1 20 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 237 X X X X X X X 238 X X X X X X X X 239 X X X X X X X X X 240 X X X X X X X X X 241 X X X X X X X X X X 243 X X X X X X X X X X 244 X X X X X X X X X X 246 X X X X X X X X X 247 X X X X X X X 249 X X X X X X X X X X 250 X X X X X X X X X X 252 X X X X X X X X X X 253 X X X X 254 X X X X X X X X X X 255 X X X X X X X X X X 256 X X X X X X X X X X 257 X X X X X X X X X X 259 X X X X X X X X 261 X X X X X X X X X X 262 X X X X X X X X X X

124312-1 100- 200819451

表3a-續 R2\R1 7 8 13 17 19 21 25 33 43 26 28 29 237 X X X X X X X X 238 X X X X X X X X 239 X X X X X X X 240 X X X X X X X 241 X X X X X X X X 243 X X X X X X X 244 X X X X X X X 246 X X X X X X X X 247 X X X X X X X X 249 X X X X X X X 250 X X X X X X X X 252 X X X X X X X X 253 X X X X X X X X 254 X X X X X X X X 255 X X X X X X X X 256 X X X X X X X X 257 X X X X X X X 259 X X X X X X X X 261 X X X X X X X X 262 X X X X X X X 124312-1 101 - 200819451

表3a-續 R2\R1 2 3 9 10 11 14 15 23 265 266 X X X X X X X X 267 X X X X X X X X 268 X X X X X X X X 269 X X X X X X X 270 X X X X X X X X 271 X X X X X X X 272 X X X X X X X 273 X X X X X X X 274 X 275 X X X X X X X 276 X X X X X X X 277 X X X X X X X 278 X X X X X X X X 279 X X X X X X X X 280 X X X X X X X 281 X X X X X X X 282 X X X X X X X X 283 X X X X X X X 284 X X X X X X X X 285 X X X X X X X 286 X X X X 287 X X X X X 288 X X X X X X X 289 X X X X X X 290 X X X X X X 291 X X X X X 292 X X X X X X X 293 X X X X X X X 294 X X X X X 295 X X X X X X X X 296 X X X X X X X 297 X X X X X X X X 298 X X X X X X X 299 X X X 124312-1 -102- 200819451

表3a-續 R2\R1 20 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 265 266 X X X X X X X 267 X X X X X X X X X X X X 268 X X X X X X X X X X X X 269 X X X X X X X X X X X X 270 X X X X X X X X X X X 271 X X X X X X X X X X 272 X X X X X X X X X X 273 X X X X X X X X X X X X 274 X X 275 X X X X X X X X X X X 276 X X X X X X X X X X X X 277 X X X X X X X X X X 278 X X X X X X X X X X X 279 X X X X X X X X X X X X 280 X X X X X X X X X 281 X X X X X X X X X X X X 282 X X X X X X X X X X X X 283 X X X X X X X X X X X 284 X X X X X X X X X X X X 285 X X X X X X X X X 286 X X X X X X 287 X X X X X X X X 288 X X X X X X X X X X X X 289 X X X X X X X X X X X 290 X X X X X X X X X 291 X X X X X X X X X X 292 X X X X X X X X X X X 293 X X X X X X X X X X X X 294 X X X X X X X X X X X 295 X X X X X X X X X X X 296 X X X X X X X X X X X 297 X X X X X X X X X X X X 298 X X X X X X X X X X X X 299 X X X X 124312-1 103- 200819451

表3a-續 R2\R1 7 8 13 17 19 21 25 33 43 26 28 29 30 265 266 X X X X X X 267 X X X X X X X X X X X 268 X X X X X X X X X X X 269 X X X X X X X X X 270 X X X X X X X X X X 271 X X X X X X X X X 272 X X X X X X X X X 273 X X X X X X X X X 274 X X X 275 X X X X X X X X X X 276 X X X X X X X X X 277 X X X X X X X 278 X X X X X X X X X 279 X X X X X X X X 280 X X X X X X X X X 281 X X X X X X X X 282 X X X X X X X X X X X 283 X X X X X X X X 284 X X X X X X X X 285 X X X X X X X 286 X X X X X X X X 287 X X X X 288 X X X X X X X 289 X X X X X X X X 290 X X X X X X X X 291 X X X X X X X 292 X X X X X X X X 293 X X X X X X X X 294 X X X X X X X X 295 X X X X X X X X X 296 X X X X X X X X X 297 X X X X X X X X X X 298 X X X X X X X X X X 299 X X X X X X 124312-1 104- 200819451

表3a-續 R2X^1 2 3 9 10 11 14 15 23 300 X X X X X X 301 X X X X X X X 302 X X X X 303 X X 304 X X X X X X X X 305 X X X 306 X X X X X 307 X X X X X 308 X X X 309 X X X X X 310 X X X X X X X X 311 X X X X X X 312 X X X X 313 X X X 314 X X 315 316 X X X X X X X 317 X X X X X 318 X X X X X X 319 X X X X 320 X X X X X X 321 X X X X X X X X 322 X X X X X X X X 323 X X X X X X X X 324 X X X X X 325 X X 326 X X X 327 X X X 328 330 331 332 333 334 X X X X 335 336 X X 337 X X X 338 X X X X 124312-1 -105- 200819451

表3a-續 R2\R1 20 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 300 X X X X X X X X X X X 301 X X X X X X X X X X X 302 X X X 303 X X 304 X X X X X X X X X X X X 305 X X X X X X X X X 306 X X X X X X X X X X X 307 X X X X X X X X 308 X X X X X X X X X X X X 309 X X X X X X X X X X 310 X X X X X X X X X X X X 311 X X X X X X X X 312 X X X X X X X X X 313 X X X X X X X 314 X X X X X X X 315 316 X X X X X X X X X X X X 317 X X X X X X X 318 X X X X X X 319 X X X X X X X X X X 320 X X X X X X X X X X 321 X X X X X X X X X X X 322 X X X X X X X X X X X 323 X X X X X X X X X X X 324 X 325 326 X X 327 X X 328 X X X 330 X X X X X X X X X X 331 X X X X X X X X 332 X X X X X X X 333 X X X X X X X X 334 X X X X X 335 X X X 336 X X X 337 X X X X 338 X X X X 124312-1 106- 200819451 表3a-續

R2\R1 7 8 13 17 19 21 25 33 43 26 28 29 30 300 X X X X X X X X 301 X X X X X X 302 X X X X 303 X 304 X X X X X X X X 305 X X X X X X 306 X X X X X X X X 307 X X X X 308 X X X X X X X 309 X X X X X X X X 310 X X X X X X X X X 311 X X X X X X 312 X X X X 313 X X X X X X 314 X X X 315 X 316 X X X X X X X X 317 X X X X X X X X 318 X X X X X X 319 X X X X X X 320 X X X X X X X X 321 X X X X X X X X X X X 322 X X X X X X X X X X X 323 X X X X X X X X X 324 X X X X 325 X X 326 X X X X X X 327 X X X X X X X 328 X X X 330 X 331 X X 332 X X 333 X X 334 X X 335 X 336 X 337 X 338 X 124312-1 107- 200819451

表3a-續 R2\R1 2 3 9 10 11 14 15 23 339 X X X X 340 X X X 341 X X X X 342 X X X X 343 344 X X 345 X 346 X X X 347 X X X X 348 X X X X 349 X 350 X X X 351 X X X 352 X X X 353 354 355 X X X 356 X X X X 357 X 358 X 359 X X X X 360 X X X 361 X X X 362 X X X 363 364 X 365 X X X X 366 X X 367 X X X 368 369 X X X 370 X X X 371 X X X 372 X 373 X X X 374 X 375 X X X 376 X X 377 X 124312-1 108- 200819451

表3a-續 R2\R1 20 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 339 X X X X X 340 X X X X X X 341 X X X X 342 X X X X X 343 X X X X 344 X X X X X 345 X X X X X 346 X X X X X X 347 X X X X X X 348 X X X 349 X X X X X 350 X X X X X 351 X X X X 352 X X X X X X 353 X 354 X X 355 X X X X X X 356 X X X X X X 357 X 358 X X X X 359 X X X X X X 360 X 361 X X X X X 362 X X X X 363 X X 364 365 X 366 X 367 X 368 X 369 X X X X 370 X X X X 371 X X X X 372 X X X X 373 X X X X 374 X X X X 375 X X X X 376 X X 377 X X X X 124312-1 109- 200819451 表3a-續 R2\R1 7 8 13 17 19 21 25 33 43 26 28 29 30 339 X 340 X X 341 X 342 X X 343 X 344 345 X 346 X 347 X 348 X 349 X 350 X 351 X X 352 X X 353 X 354 355 X X 356 X 357 X 358 X 359 X X 360 X 361 X X 362 X X 363 X 364 365 X X 366 367 X X 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 110- 124312-1 200819451 ί

表3a-續 R2\R1 2 3 9 10 11 14 15 23 378 X X 379 X X 380 X X 381 382 383 177 X X X X X X 178 X X X X X X X 179 X X X X X X X 264 189 X X X X X X X 198 X X X X X X X 200 X X X X 202 X X X X X X 217 X X X X X X X 218 X X X X X X X 219 X X X X X X X 223 X X X X X X X 224 X X X X X X X 225 X X X X X X X 226 X X X X X X X 227 X X X X X X X 230 X X X X X X X 242 X X X X X X X 245 X X X X X X X 248 X X X X X X X 251 X X X X X X X 258 X X X X X X X 260 X X X X X X X 329 263 236 X X X X X X X 124312-1 -111 - 200819451

表3a-續 R2\R1 20 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 378 X X X X 379 X X X X 380 X X 381 X X 382 X 383 X X X 177 X X X X X X X X X X X 178 X X X X X X X X 179 X X X X X X X 264 X X X X X X X X X X X 189 X X X X X X X X X X 198 X X X X X X X X X X 200 X X X X X X X X X X 202 X X X X X X X X X X 217 X X X X X X X X X X 218 X X X X X X X X X X 219 X X X X X X X X X X 223 X X X X X X X X X X 224 X X X X X X X X X X 225 X X X X X X X X X X 226 X X X X X X X X X X 227 X X X X X X X X X X 230 X X X X X X X X X X 242 X X X X X X X X X X 245 X X X X X X X X X X 248 X X X X X X X X X X 251 X X X X X X X X X X 258 X X X X X X X X X X 260 X X X X X X X X X X 329 X X X X X X X X X X X 263 X 236 X X X X X X X X X 124312-1 112- 200819451 表3a-續

R2\ri 30 44 45 47 49 50 51 52 378 379 380 381 382 383 177 178 179 264 X 189 X X X X 198 X X X X X X X 200 X X X X X X X 202 X X X X X X X 217 X X X X 218 X X X X 219 X X X X 223 X X X X 224 X X X X 225 X X X X X X X 226 X X X X X X X 227 X X X X X X 230 X X X X X X X 242 X X X X X X X 245 X X X X X X 248 X X X X X X X 251 X X X X X X X 258 X X X X X X X 260 X X X X X X X 329 X X X X X X X 263 X X X X X X X 236 X X X 124312-1 113 - 200819451

表3a-續 R2\R1 7 8 13 17 19 21 25 33 43 26 28 29 378 379 380 381 382 383 177 X X X X X 178 X X X X X X X X 179 X X X X X X X 264 189 X X X X X X X X 198 X X X X X X X X 200 X X 202 X X X X X X X 217 X X X X X X X 218 X X X X X X X X 219 X X X X X X 223 X X X X X X X 224 X X X X X X X X 225 X X X X X X X X 226 X X X X X X X X 227 X X X X X X X 230 X X X X X X X X 242 X X X X X X X X 245 X X X X X X X X 248 X X X X X X X X 251 X X X X X X X X 258 X X X X X X X X 260 X X X X X X X X 329 263 236 X X X X X X 124312-1 114- 200819451 ί

表3a-續 R2\R1 2 9 10 11 14 15 23 22 39 40 41 42 180 X X X X X X X X X X X 181 X X X X X X X X X X X X 182 X X X X X X X X X X 183 X X X X X X X X X X X X 184 X X X X X X X X X X X X 185 X X X X X X 186 X X X X X X X X 187 X X X X X X X X X X X X 188 X X X X X X X X X X X X 190 X X X X X X X X X X X 191 X X X X X X X X X X X 192 X X X X X X X X X X X X 193 X X X X X X X X X X X 194 X X X X X X X X X X X X 195 X X X X X X X X X X X X 196 X X X X X X X X X X X X 197 X X X X X X X X X X X X 199 X X X X X X X X X X X X 201 X X X X X X X X 203 X X X X X X X X X X 204 X X X X X X X X X X X X 205 X X X X X X X X X X X X 206 X X X X X X X X X X X 207 X X X X X X X X X X X X 208 X X X X X X X X X X X X 209 X X X X X X X X 210 X X X X X X X X X 211 X X X X X X X X X X X X 124312-1 115- 200819451

R2\R1 31 32 34 36 37 7 13 19 21 25 33 43 26 180 X X X X X X X X X X X 181 X X X X X X X X X X X X 182 X X X X X X X X X 183 X X X X X X X X X X X X X 184 X X X X X X X X X 185 X X 186 X X X X 187 X X X X X X X X X X X X X 188 X X X X X X X X X X X X 190 X X X X X X X X X X X 191 X X X X X X X X X X X X X 192 X X X X X X X X X X X X 193 X X X X X X X X X X X X X 194 X X X X X X X X X X X X X 195 X X X X X X X X X X X X 196 X X X X X X X X X X X 197 X X X X X X X X X X X X X 199 X X X X X X X X X X X X X 201 X X X X X X X X X X X X X 203 X X X X X X X X X X X X 204 X X X X X X X X X X X X X 205 X X X X X X X X X X X X 206 X X X X X X X X X X X X X 207 X X X X X X X X X X X X 208 X X X X X X X X X X X X X 209 X X X X X X X X X X 210 X X X X X X X X X X X 211 X X X X X X X X X X X X X 124312-1 116- 200819451 表3a-續

R2\R1 2 9 10 11 14 15 23 22 39 40 41 42 212 X X X X X X X X X X X X 213 X X X X X X X X 214 X X X X X X X X X X X 215 X X X X X 216 X X X X X X X X X X X X 220 X X X X X X X X X X X X 221 X X X X X X X X X X X X 222 X X X X X X X X X X 228 X X X X X X X X X X X X 229 X X X X X X X 231 X X X X X X X X X X X 232 X X X X X X X X X X X X 233 X X X X X X X X X X X X 234 X X X X X X X X X X X X 235 X X X X X X X X X X X 237 X X X X X X X X X 238 X X X X X X X X X X X X 239 X X X X X X X X X X X 240 X X X X X X X X X X X X 241 X X X X X X X X X X X X 243 X X X X X X X X X X X X 244 X X X X X X X X X X X X 246 X X X X X X X X X X X 247 X X X X X X X X X X X 249 X X X X X X X X X X X X 250 X X X X X X X X X X X X 252 X X X X X X X X X X X X 253 X X X X X X X X 254 X X X X X X X X X X X X 255 X X X X X X X X X X X X 256 X X X X X X X X X X X X 257 X X X X X X X X X X X X 259 X X X X X X X X X X 261 X X X X X X X X X X X X 262 X X X X X X X X X X X X 124312-1 117- 200819451

表3a-續 R2\R1 31 32 34 36 37 7 13 19 21 25 33 43 26 212 X X X X X X X X X X X 213 X X X X X X X X X X X X 214 X X X X X X X X X X X X 215 X 216 X X X X X X X X X X X X 220 X X X X X X X X X X X X 221 X X X X X X X X X X X X 222 X X X X X X X X X X 228 X X X X X X X X X X X X X 229 X X X X X X 231 X X X X X X X X X X 232 X X X X X X X X X X X X 233 X X X X X X X X X X X X 234 X X X X X X X X X X X 235 X X X X X X X X X X X X 237 X X X X X X X X X X X X X 238 X X X X X X X X X X X 239 X X X X X X X X X X X X 240 X X X X X X X X X X X 241 X X X X X X X X X X X X X 243 X X X X X X X X X X X X 244 X X X X X X X X X X X X 246 X X X X X X X X X X X X X 247 X X X X X X X X X X X 249 X X X X X X X X X X X X 250 X X X X X X X X X X X X X 252 X X X X X X X X X X X X X 253 X X X X X X X X X X X 254 X X X X X X X X X X X X X 255 X X X X X X X X X X X X X 256 X X X X X X X X X X X X X 257 X X X X X X X X X X X X 259 X X X X X X X X X X X X X 261 X X X X X X X X X X X X X 262 X X X X X X X X X X X X 124312-1 -118- 200819451

表3a-續 R2\R1 2 3 9 10 11 14 15 23 22 265 266 X X X X X X X X 267 X X X X X X X X X 268 X X X X X X X X X 269 X X X X X X X X 270 X X X X X X X X X 271 X X X X X X X X 272 X X X X X X X X 273 X X X X X X X X 274 X X 275 X X X X X X X X 276 X X X X X X X X 277 X X X X X X X X 278 X X X X X X X X X 279 X X X X X X X X X 280 X X X X X X X X 281 X X X X X X X X 282 X X X X X X X X X 283 X X X X X X X X 284 X X X X X X X X X 285 X X X X X X X X 286 X X X X X 287 X X X X X X 288 X X X X X X X X 289 X X X X X X X 290 X X X X X X X 291 X X X X X X 292 X X X X X X X X 293 X X X X X X X X 294 X X X X X X 295 X X X X X X X X X 296 X X X X X X X X 297 X X X X X X X X X 298 X X X X X X X X 299 X X X X 300 X X X X X X X 301 X X X X X X X X 124312-1 -119- 200819451

R2\m 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 30 265 266 X X X X X X X X 267 X X X X X X X X X X X X 268 X X X X X X X X X X X X 269 X X X X X X X X X X X X 270 X X X X X X X X X X X 271 X X X X X X X X X X 272 X X X X X X X X X X 273 X X X X X X X X X X X X 274 X X 275 X X X X X X X X X X X 276 X X X X X X X X X X X X 277 X X X X X X X X X 278 X X X X X X X X X X X 279 X X X X X X X X X X X X 280 X X X X X X X X X 281 X X X X X X X X X X X X 282 X X X X X X X X X X X X 283 X X X X X X X X X X X 284 X X X X X X X X X X X X 285 X X X X X X X X X 286 X X X X X X 287 X X X X X X X 288 X X X X X X X X X X X X 289 X X X X X X X X X X X 290 X X X X X X X X X 291 X X X X X X X X X X 292 X X X X X X X X X X X 293 X X X X X X X X X X X X 294 X X X X X X X X X X X 295 X X X X X X X X X X X 296 X X X X X X X X X X 297 X X X X X X X X X X X 298 X X X X X X X X X X X X 299 X X X 300 X X X X X X X X X X X 301 X X X X X X X X X X 124312-1 120- 200819451

表3a-續 R2XR1 7 8 13 17 19 21 25 33 43 28 29 265 266 X X X X X 267 X X X X X X X X X X 268 X X X X X X X X X X 269 X X X X X X X X 270 X X X X X X X X X 271 X X X X X X X X 272 X X X X X X X X 273 X X X X X X X X 274 X X 275 X X X X X X X X X 276 X X X X X X X X 277 X X X X X X X 278 X X X X X X X X 279 X X X X X X X 280 X X X X X X X X 281 X X X X X X X 282 X X X X X X X X X X 283 X X X X X X X 284 X X X X X X X 285 X X X X X X 286 X X X X X X X 287 X X X X 288 X X X X X X 289 X X X X X X X 290 X X X X X X X 291 X X X X X X 292 X X X X X X X 293 X X X X X X X 294 X X X X X X X 295 X X X X X X X X 296 X X X X X X X X X 297 X X X X X X X X X X 298 X X X X X X X X X 299 X X X X X X 300 X X X X X X X 301 X X X X X X 124312-1 121 - 200819451

表3a-續 R2\R1 2 3 9 10 11 14 15 23 22 302 X X X X 303 X X 304 X X X X X X X X X 305 X X X X 306 X X X X X X 307 X X X X X X 308 X X X X 309 X X X X X X 310 X X X X X X X X X 311 X X X X X X 312 X X X X 313 X X X 314 X X 315 316 X X X X X X X X 317 X X X X X 318 X X X X X X X 319 X X X X X 320 X X X X X X X 321 X X X X X X X X X 322 X X X X X X X X X 323 X X X X X X X X X 324 X X X X X 325 X X 326 X X X X 327 X X X 328 X 330 331 X 332 333 X 334 X X X X 124312-1 -122- 200819451

表3a-續 R2\R1 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 30 302 X X X 303 X X 304 X X X X X X X X X X X X 305 X X X X X X X X X 306 X X X X X X X X X X X 307 X X X X X X X 308 X X X X X X X X X X X X 309 X X X X X X X X X X 310 X X X X X X X X X X X X 311 X X X X X X X X X 312 X X X X X X X X X X 313 X X X X X X X X 314 X X X X X X X X 315 316 X X X X X X X X X X X X 317 X X X X X X X X 318 X X X X X X 319 X X X X X X X X X X 320 X X X X X X X X X X 321 X X X X X X X X X X X 322 X X X X X X X X X X X 323 X X X X X X X X X X X 324 X 325 326 X X 327 X X X 328 X X X 330 X X X X X X X X X X X 331 X X X X X X X 332 X X X X X X X 333 X X X X X X X 334 X X X X X X 124312-1 123 - 200819451

表3a-續 R2\R1 7 8 13 17 19 21 25 33 43 28 29 302 X X X X 303 X 304 X X X X X X X 305 X X X X X 306 X X X X X X X 307 X X X X 308 X X X X X X 309 X X X X X X X 310 X X X X X X X X 311 X X X X X 312 X X X 313 X X X X X 314 X X 315 X 316 X X X X X X X 317 X X X X X X X 318 X X X X X 319 X X X X X 320 X X X X X X X 321 X X X X X X X X X X 322 X X X X X X X X X X 323 X X X X X X X X 324 X X X X 325 X X 326 X X X X X 327 X X X X X X 328 X X 330 331 X X 332 X X 333 X X 334 X 124312-1 -124- 200819451 表3a-續

R2X^1 9 10 11 14 39 335 X 336 X X 337 X X X X 338 X X X X X 339 X X X X X 340 X X X X 341 X X X X X 342 X X X X X 343 344 X X X 345 X X 346 X X X X 347 X X X X X 348 X X X X X 349 X X 350 X X X X 351 X X X X 352 X X X X 353 354 355 X X X X 356 X X X X X 357 X 358 X X c 124312-1 -125- 200819451

表3a-續 R2XR1 40 42 31 34 35 30 29 335 X X X 336 X X X X 337 X X X X 338 X X X X 339 X X X X X 340 X X X X X X X 341 X X X X 342 X X X X X X 343 X X X X X 344 X X X X 345 X X X X X 346 X X X X X X 347 X X X X X X 348 X X X 349 X X X X X 350 X X X X X 351 X X X X X 352 X X X X X X X 353 X X 354 X X 355 X X X X X X X 356 X X X X X X 357 X X 358 X X X X 124312-1 -126- 200819451 表3a-續 R2\R1 9 10 11 14 39 359 X X X X X 360 X X X 361 X X X X 362 X X X X 363 X 364 X 365 X X X X 366 X X 367 X X X 368 369 X X X X 370 X X X X 371 X X X X 372 X X 373 X X X X 374 X X 375 X X X X 376 X X X 377 X X 378 X X X 379 X X X 380 X X 381 382 383 124312-1 -127- 200819451

表3a-續 R2\R1 40 42 31 34 35 30 29 359 X X X X X X X 360 X X 361 X X X X X X 362 X X X X X 363 X X 364 365 X X X 366 X 367 X X X 368 X 369 X X X 370 X X X 371 X X X 372 X X X 373 X X X 374 X X X 375 X X X 376 X 377 X X X 378 X X X 379 X X X 380 X X 381 X X 382 X 383 X X X 124312-1 128- 200819451 表3a-續

R2\R1 2 9 10 11 14 15 23 20 177 X X X X X X X 178 X X X X X X X X 179 X X X X X X X X 264 189 X X X X X X X 198 X X X X X X X 200 X X X X 202 X X X X X X 217 X X X X X X X 218 X X X X X X X 219 X X X X X X X 223 X X X X X X X 224 X X X X X X X 225 X X X X X X X 226 X X X X X X X 227 X X X X X X X 230 X X X X X X X 242 X X X X X X X 245 X X X X X X X 248 X X X X X X X 251 X X X X X X X 258 X X X X X X X 260 X X X X X X X 329 263 236 X X X X X X X

124312-1 -129- 200819451

表3a-續 R2\R1 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 30 177 X X X X X X X X X X 178 X X X X X X X 179 X X X X X X 264 X X X X X X X X X X X X 189 X X X X X X X X X X 198 X X X X X X X X X X 200 X X X X X X X X X X 202 X X X X X X X X X X 217 X X X X X X X X X X 218 X X X X X X X X X X 219 X X X X X X X X X X 223 X X X X X X X X X X 224 X X X X X X X X X X 225 X X X X X X X X X X 226 X X X X X X X X X X 227 X X X X X X X X X X 230 X X X X X X X X X X 242 X X X X X X X X X X 245 X X X X X X X X X X 248 X X X X X X X X X X 251 X X X X X X X X X X 258 X X X X X X X X X X 260 X X X X X X X X X X 329 X X X X X X X X X X X X 263 X 236 X X X X X X X X X 124312-1 130- 200819451

表3a-續

R2\R1 44 45 47 49 50 51 52 7 13 19 21 25 33 43 26 177 X X X X X 178 X X X X X X X X 179 X X X X X X X 264 189 X X X X X X X X X X X X 198 X X X X X X X X X X X X X X X 200 X X X X X X X X X 202 X X X X X X X X X X X X X X 217 X X X X X X X X X X X 218 X X X X X X X X X X X X 219 X X X X X X X X X X 223 X X X X X X X X X X X 224 X X X X X X X X X X X X 225 X X X X X X X X X X X X X X X 226 X X X X X X X X X X X X X X X 227 X X X X X X X X X X X X X 230 X X X X X X X X X X X X X X X 242 X X X X X X X X X X X X X X X 245 X X X X X X X X X X X X X X 248 X X X X X X X X X X X X X X X 251 X X X X X X X X X X X X X X X 258 X X X X X X X X X X X X X X X 260 X X X X X X X X X X X X X X X 329 X X X X X X 263 X X X X X X X 236 X X X X X X X X X

124312-1 131 - 200819451

表3a-續 R2\R1 22 44 45 47 49 50 51 52 384 X X X X X X X 385 X X X X X X X 386 X X X X X X X 387 X X X X X X X 388 X X X X X X X 389 X X X X X X X 390 X X X X X X X 391 X X X X X X X 392 X X X X X X X 393 X X X X X X X 394 X X X X X X 395 X X X X X X X 396 X X X X X X X 397 X X X X X X X 398 X X X X X X X 399 X X X X X X X 400 X X X X X X X 401 X X X X X X X 402 X X X X X X X 403 X X X X X X X 404 X X X X X X X 405 X X X X X X X 406 X X X X X X X 407 X X X X X X X 408 X X X X X X X 409 X X X X X X X 410 X X X X X X X 411 X X X X X X X 412 X X X X X X X 413 X X X X X X X 414 X X X X X X X 415 X X X X X X X 416 X X X X X X X 417 X X X X X X X 418 X X X X X 419 X X X X X X X 420 X X X X X X 421 X X X X X X X 422 X X X X X X X 423 X X X X X X X 124312-1 132- 200819451 表3b係針對式（ΙΠΒ)化合物：其中R與R2均如表3b中之定義。

表3a-績 R2\R1 22 44 45 47 49 50 51 52 424 X X X X X X X 425 X X X X X X X 426 X X X X X X X 427 X X X X X X X 428 X X X X X X X 429 X X X X X X X 430 X X X X X X X 431 X X X X X X X 432 X X X X X X X 434 X X X X X X 437 X X X X X X 433 X X X 435 X X X 436 X X X 438 X X X 表3b

在藉由R2與R1橫列之交叉點所形成方塊中之”χ”，係表示式ΙΙΙΒ化合物之”與]^組合，其係被排除在式丨（與式ΙΙΑ)化合物之定義以外。例如，式ΠΙΒ化合物，其中R2為部份基團 3 (參閱表2 ’關於定義），且R1為部份基團45 (參閱表1，關於定義）’係被排除在式！（與式ΙΙΑ)之定義以外（有，，χ，，在藉由R2直行與R1橫列之交叉點所形成之方塊中）。若沒有，’Χ”在方塊中，則該化合物係在式I (與式ΙΙΑ)化合物之定義内。例如，式ΙΠΒ化合物，其中部份基團R2為3，且部份基團Rl為44 (沒有，，X"在藉由R2直行與R1橫列之交又 124312-1 -133- 200819451 點所形成之方塊中），係在式I (與式IIA)化合物之定義内。表3b

R2\R1 45 46 47 48 49 50 51 52 44 3 X X X X X X X X 5 X X X X X X X X 16 X X X X X X X 20 X X X X X X X X 22 X X X X X X X X 30 X X X X X X X X 35 X X X X X X X 44 X X X X X X X 47 X X X X X X X X 48 X X X X X X X X 55 X X X X X X X X 59 X X X X X X X X 60 X X X X X X X X 64 X X X X X X X X 68 X X X X X X X X 83 X X X X X X X 84 X X X X X X X X 85 X X X X X X X X 133 X X X 134 X X X X X X X X 135 X X X X X X X X 136 X X X X X X X X 138 X X X X X X X X 139 X X X X X X X X 140 X X X X X X X X 141 X X X X X X X 144 X X X X X X X X 146 X X X X X X X X 152 X X X X X X X X 157 X X X X X X X 167 X X X X X X X X 175 X X X X X X X X 189 X X X X X X X X 198 X X X X X X X X 200 X X X X X X X X 202 X X X X X X X X 217 X X X X X X X X 218 X X X X X X X X 124312-1 134- 200819451

表3b-續 R2^^R1 45 46 47 48 49 50 51 52 44 219 X X X X X X X 223 X X X X X X X X 224 X X X X X X X X 225 X X X X X X X X 226 X X X X X X X X 227 X X X X X X X X 230 X X X X X X X X 236 X X X X X X X 242 X X X X X X X X 245 X X X X X X X 248 X X X X X X X 251 X X X X X X X X 258 X X X X X X X X 260 X X X X X X X X 263 X X X X X X X X 329 X X X X X X X X 384 X X X X X X X X 385 X X X X X X X X 386 X X X X X X X X 387 X X X X X X X 388 X X X X X X X X 389 X X X X X X X 390 X X X X X X X X 391 X X X X X X X X 392 X X X X X X X X 393 X X X X X X X X 394 X X X X X X X 395 X X X X X X X X 396 X X X X X X X X 397 X X X X X X X X 398 X X X X X X X X 399 X X X X X X X X 400 X X X X X X X X 401 X X X X X X X X 402 X X X X X X X X 403 X X X X X X X 404 X X X X X X X X 405 X X X X X X X X 406 X X X X X X X 407 X X X X X X X X 124312-1 135- 200819451

表3b-續

R2\m 45 46 47 48 49 50 51 52 44 408 X X X X X X X X 409 X X X X X X X X 410 X X X X X X X X 411 X X X X X X X X 412 X X X X X X X X 413 X X X X X X X X 414 X X X X X X X X 415 X X X X X X X X 416 X X X X X X X X 417 X X X X X X X X 418 X X X X X X X X 419 X X X X X X X X 420 X X X X X X X 421 X X X X X X X X 422 X X X X X X X X 423 X X X X X X X X 424 X X X X X X X X 425 X X X X X X X 426 X X X X X X X X 427 X X X X X X X X 428 X X X X X X X X 429 X X X X X X X X 430 X X X X X X X X 431 X X X X X X X X 432 X X X X X X X 433 X X X X X X 434 X X X X X X X X 435 X X X X X X X 436 X X X X X 437 X X X X X X X 438 X X X X X 469 X X X X X X X X 470 X X X X X X X X 471 X X X X X X X X 472 X X X X X X X 473 X X X X X X X 474 X X X X X X X X 475 X X X X X 476 X X X X X X X X 124312-1 136- 200819451

表3b-續 R^\R1 45 46 47 48 49 50 51 52 44 477 X X X X X X X X 478 X X X X X X X X 479 X X X X X X X X 480 X X X X X X X X 481 X X X X X X X X 482 X X X X X X X X 483 X X X X X X X X 484 X X X X X X X X 485 X X X X X X X 486 X X X X X X X X 487 X X X X X X X X 488 X X X 489 X X X X X X X X 490 X X X X X X X X 491 X X X X X X X X 492 X X X X X X X X 493 X X X X X X 494 X X X X X X X X 495 X X X X X X X 496 X X X X X X X 497 X X X X X X X X 498 X X X X X X 500 X X X X X X X X 501 X X X X X X X X 502 X X X X X X X X 503 X X X X X X X X 504 X X X X X X X X 505 X X X X X X 506 X X X X X X X X 507 X X X X X X X X 508 X X X X X X X X 509 X X X X X X X X 510 X X X X X X X X 511 X X X X X X X 512 X X X X X X X X 513 X X X X X X X X 514 X X X X X X X X 515 X X X X X X X X 516 X X X X X X X X 517 X X X X X X X X 124312-1 137- 200819451 表3b-續

45 46 47 48 49 50 51 52 44 518 X X X X X X X 519 X X X X X X X X 520 X X X X X X X X 521 X X X X X X 522 X X X X X 523 X X X X X 524 X X X X X X X 525 X X X X X X X X 526 X X X X X X X X 527 X X X X X X X X 528 X X X X X X X X 529 X X X X X X X 530 X X X X X X X X 531 X X X X X X X 532 X X X X X X X 533 X X X X X X X 534 X X X X X X X 535 X X X X X X 536 X X X X X X 表3c 表3c係針對式（me)化合物：

其中R1與R2均如表3c中之定義。在藉由R2與R1橫列之交叉點所形成方塊中之，，x”，係表示式me化合物之r2與Ri組合，其係被排除在式〗（與式ΠΑ)化合物之定義以外。例如，式][IIC化合物，其中R2為部份基團 3 (參閱表2，關於定義），且Ri為部份基團44 (參閱表1，關於定義）’係被排除在式丨（與式ΠΑ)之定義以外（有，，χ”在藉由R直行與R1橫列之交叉點所形成之方塊中）。若沒有”Χ”在方塊中，則該化合物係在式I (與式ΙΙΑ)化合 124312-1 -138- 200819451 物之定義内。例如，式me化合物，其中部份基團R2為3，且部份基團R1為50 (沒有ΠΧΠ在藉由R2直行與R1橫列之交叉點所形成之方塊中），係在式I (與式ΙΙΑ)化合物之定義内。 124312-1 139- 200819451 表3c

R2\R1 44 46 47 51 50 ^\R1 44 46 47 51 50 3 X X X X 224 X X X X X 5 X X X X …… 一 225 X X X X 16 X X X X 226 X X X X 20 X X X X 227 X X X X 22 X X X X 230 X X X X 30 X X X X 236 X X X X X 35 X X X X 242 X X X X 44 X X X X 245 X X X 47 X X X X 248 X X X X 48 X X X X 251 X X X X 55 X X X X 258 X X X X 59 X X X X 260 X X X X 60 X X X X 263 X X X X 64 X X X X 329 X X X X 68 X X X X 384 X X X X 83 X X 385 X X X X 84 X X X X 386 X X X X 85 X X X 387 X X X X 133 X X 388 X X X X 134 X X X X 389 X X X X 135 X X X X 390 X X X X 136 X X X X 391 X X X X 138 X X X X 392 X X X X 139 X X X X 393 X X X X 140 X X X X 394 X X X 141 X X X X 395 X X X X 144 X X X X 396 X X X X 146 X X X X 397 X X X X 152 X X X X 398 X X X X 157 X X X X 399 X X X X 167 X X X X 400 X X X X 175 X X X X 401 X X X X 189 X X X X X 402 X X X X 198 X X X X 403 X X X X 200 X X X X 404 X X X X 202 X X X X 405 X X X X 217 X X X X X 406 X X X X 218 X X X X X 407 X X X X 219 X X X X X 408 X X X X 223 X X X X X 124312-1 140- 200819451 表3c-續

44 46 47 51 50 409 X X X X 410 X X X X 411 X X X X 412 X X X X 413 X X X X 414 X X X 415 X X X X 416 X X X X 417 X X X X 418 X X 419 X X X X 420 X X X X 421 X X X X 422 X X X X 423 X X X X 424 X X X X 425 X X X X 426 X X X X 427 X X X X 428 X X X X 429 X X X X 430 X X X X 431 X X X X 432 X X X X 433 X X 434 X X X X 435 X X 436 X X 437 X X X X 438 X X 469 X X X 470 X X X X 471 X X X X 472 X X X X 473 X X X X 474 X X X X 475 X X X X 476 X X X 477 X X X X

44 46 47 51 50 478 X X X X 479 X X X X 480 X X X X 481 X X X 482 X X X X 483 X X X X 484 X X X X 485 X X X X 486 X X X X 487 X 488 X 489 X X X X 490 X X X X 491 X X X X 492 X X X X 493 X X X X 494 X X X X 495 X X X X 496 X X X 497 X X X 498 X X X 500 X X X X X 501 X X X X X 502 X X X X X 503 X X X X X 504 X X X X X 505 X X X X X 506 X X X X X 507 X X X X X 508 X X X X X 509 X X X X X 510 X X X X X 511 X X X X X 512 X X X X X 513 X X X X X 514 X X X X X 515 X X X X X 516 X X X X X 517 X X X X X 518 X X X X X 124312-1 141 - 200819451 表3c-續

44 46 47 51 50 _519 X X X X X 520 X X X X X 521 X X X X X 522 X X X X X 523 X X X X X -_524 X X X X X 525 X X X X X 526 X X X X X 527 X X X X X 528 X X X X X 529 X X X X X 530 X X X X 531 X X X X 532 X X X 533 X X X X 534 X X X X X 535 X X X X 536 X X X X 表3d

表3d係針對式（ιπε>)化合物

(HID) 其中R1與R2均如表3d中之定義在藉由R2與R1橫列之交叉點所形成方塊中之”χ”，係表示式IIID化合物之R2與Rl組合，其係被排除在式〗（與式ΙΙΑ)化合物之定義以外。例如，式IIID化合物，其中R2為部份基團 3(參閱表2，關於定義），且Ri為部份基團46(參閱表1，關於定義），係被排除在式I (式IIA)之定義以外（有，，X”在藉由 R2直行與R1橫列之交叉點所形成之方塊中）。若沒有”ΧΠ在方塊中，則該化合物係在式I (與式IIA)化合 124312-1 -142- 200819451 物之定義内。例如，式IIID化合物，其中部份基團R2為83，且部份基團R1為46 (沒有"X"在藉由R2直行與R1橫列之交叉點所形成之方塊中），係在式I (與式IIA)化合物之定義内。 124312-1 -143 - 200819451 表3d

R2\R1 46 48 3 X X 5 X X 16 X X 20 X X 22 X X 30 X X 35 X X 44 X X 47 X X 48 X X 55 X X 59 X X 60 X X 64 X X 68 X X 83 X 84 X X 85 X 133 X 134 X X 135 X X 136 X X 138 X X 139 X X 140 X X 141 X X 144 X X 146 X X 152 X X 157 X X 167 X X 175 X X 189 X X 198 X X 200 X X 202 X X 217 X X 218 X X 219 X X 223 X X

R2\^1 46 48 224 X X 225 X X 226 X X 227 X X 230 X X 236 X X 242 X X 245 X 248 X X 251 X X 258 X X 260 X X 263 X X 329 X X 384 X X 385 X X 386 X X 387 X X 388 X X 389 X X 390 X X 391 X X 392 X X 393 X X 394 X X 395 X X 396 X X 397 X X 398 X X 399 X X 400 X X 401 X X 402 X X 403 X X 404 X X 405 X X 406 X X 407 X X 408 X X 124312-1 -144- 200819451 表3d-續

R2\R1 46 48 409 X X 410 X X 411 X X 412 X X 413 X X 414 X X 415 X X 416 X X 417 X X 418 X X 419 X X 420 X X 421 X 422 X X 423 X X 424 X X 425 X X 426 X X 427 X X 428 X X 429 X X 430 X X 431 X X 432 X X 433 X 434 X X 435 X 436 X 437 X X 438 X 469 X X 470 X X 471 X X 472 X X 473 X 474 X X 475 X 476 X X 477 X X

R2\R1 46 48 478 X X 479 X X 480 X X 481 X X 482 X X 483 X X 484 X X 485 X X 486 X X 487 X 489 X X 490 X X 491 X X 492 X X 493 X X 494 X 495 X X 496 X X 497 X 498 X 500 X X 501 X X 502 X X 503 X X 504 X X 505 X X 506 X X 507 X X 508 X X 509 X X 510 X X 511 X X 512 X X 513 X X 514 X X 515 X X 516 X X 517 X X 518 X X 124312. •145· 200819451 表3d-續

rSx^ri 46 48 519 X X 520 X X 521 X X 522 X X 523 X X 524 X X 525 X X 526 X X 527 X X 528 X X 529 X X 530 X X 531 X X 532 X X 533 X X 534 X X 535 X 536 X 表4a 表4a係針對式（IVA)化合物：

(IVA) 其中R1係如表4a中之定義。被表4a所界定之化合物係被排除在式I (與式IIA)化合物之定義以外。 124312-1 146- 200819451 表4a R1 R1 19 67 21 68 22 69 25 70 29 71 31 72 34 73 35 74 43 75 53 76 54 77 55 78 56 79 57 80 58 81 59 82 60 83 61 84 62 85 63 86 64 87 65 88 66 89 67 90 91 93

本發明之代表性化合物係包括例如表5中之化合物。在表5中之化合物具有Cav 3.2 (Ionworks) IC50在24至33000 nM之範圍内。 124312-1 147- 200819451 表5 異構物化合物 A (1) 。 A ⑵ jN .Cl ° ClP V A (3) qJ^J y^a c^P A ⑷ A A (5) 124312-2 -148- 200819451

124312-2 -149- 200819451

124312-2

-150- 200819451

124312-2

-151 - 200819451

C: 124312-2

-152- 200819451 124312-2

-153 - 200819451

(31) 。人 B (32) x ^ A (33) uc^P (34) F (35) 〇ic^F 124312-2 -154- 200819451

124312-2

-155- 200819451

124312-2 -156- 200819451 124312-2

-157- 200819451

124312-2 -158- 200819451 124312-2

-159- 200819451

(61) (62) F 0 λ (63) I〆 A (64) XrF 〇rrjya (65) 0 qP V 124312-2 -160- 200819451

124312-2 -161 - 200819451

124312-2 162- 200819451 124312-2

-163- 200819451 124312-2

-164- 200819451

124312-2 -165- 200819451 124312-2

-166 - 200819451 (99) F 〇^Nn (100) /〇知 (101) 0 l • (102) f 0 Ctf0 Ln、 (103) 124312-2 -167- 200819451

本發明之代表性化合物係包括例如表6中之化合物。在表6中之化合物具有GPR 119 cAMP IC50在882至13600 nM之範圍内。 124312-2 -168- 200819451 124312-2 (108) 表6 化合物

(109)

(110)

(111)

•169- 200819451

124312-2 -170- 200819451

124312-2 -171 - 200819451

124312-2 -172- 200819451 (127)

(129)

q, ln a (130)

\ 0 I 〇

(131)

當於上文及在整個本揭示内容中使用時，下列術語，除 124312-2 -173- 200819451 非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義：，，至少一種”式Π匕合物係意謂！、2、3或4種不同幻化人物，但較佳為一種式Z化合物，係被使用於所請求之方法中同樣地，當”至少一種”係伴隨著組合令所使用之其他藥劑使用¥ ’ 1、2、3或4種其他藥劑係意欲被涵蓋在内，但較佳係使用一或兩種，更佳為一種其他藥劑。

在R2與R2a之定義中之"A，，鏈結係從左至右讀取，意即左側係連接至經連接至氮雜環了㈣之螺環狀環之氮，而右側係連接至Μ。例如’ #Α巧((^丽_時’部份結構係表示為

V R6~NH-C-N；病患包括人類與動物兩者。，，病患"為人類或非人類哺礼動物。於-項具體實施例中，病患為人類。於另一項具 -實她例巾病患為非人類哺乳動物，包括但不限於猴子、狗、狒狒、恒河猴、老鼠、大白鼠、馬、描或兔子。於另、/、體貝％例中，病患為伴侣動物，包括但不限於狗、麵、兔子、馬或雪貂。於一項具體實施例中，，病患為狗。於另-項具體實施例中，病患為貓。 nPG”係意謂保護基。 f礼動物”係意謂人類及其他哺乳動物。烷基係思謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，且在此鏈中包3約1至約20個碳原子。較佳烧基係在此鏈中含有約。至4 12個石反原子。更佳烷基係在此鏈中含有約1至約6個火原子刀枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如曱基 '乙 124312-2 •174- 200819451 基或丙基，被連接至線性烷基鏈。”低碳烷基”係意謂在此鏈中具有約1至約6個碳原子之基團，其可為直鏈或分枝狀。適當烷基之非限制性實例，包括甲基、乙基、正_丙基、異丙基及第三-丁基。 π烯基”係意謂含有至少一個碳-碳雙鍵之脂族烴基，且其可為直鏈或分枝狀，並在此鏈中包含約2至約15個碳原子。較“烯基係在此鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳為約 2至約6個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烯基鏈。，，低碳烯基π係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或分枝狀。適當烯基之非限制性實例，包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁 -2-烯基、正-戊稀基、辛烯基及癸烯基。 π次烧基’’係意謂藉由從上文所定義之烷基移除一個氳原子所獲得之雙官能性基團。次烷基之非限制性實例，包括亞甲基、次乙基及次丙基。 π次烯基’’係意謂藉由從上文所定義之烯基移除一個氫所獲得之雙官能性基團。次烯基之非限制性實例，包括 -CH=CH_、-C(CH3)=CH-及-CH=CHCH2-。快基係思明含有至少一個碳··碳參鍵之脂族煙基，且其可為直鏈或分枝狀，並在此鏈中包含約2至約15個碳原子。較佳炔基係在此鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳為約 2至約4個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈。”低碳快基係思谓約2至約6個碳原子在此鍵中，其可為直鍵或 124312-2 -175- 200819451 包括乙块基、丙快基、分枝狀。適當炔基之非限制性實例， 2-丁炔基及3_甲基丁炔基。 "芳基”係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，其包含約6 至約14個碳原子，較佳為約6至約1()個碳原子。芳基可視情況被-或多個"環系統取代基"取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。適當芳基之非限制性實例，包括苯基與莕基。 Γ ’’雜芳基，，係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，t包含約 5至約14個環原子，較佳為約5至約1〇個環原子，其中一或多個環原子為碳以外之元素，例如氮、氧或硫，單獨或併用。較佳雜芳基含有約5至約6個環原子。”雜芳基,，可視情況被一或多個”環系統取代基”取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。雜芳基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜芳基之一個氮原子可視情況被氧化成其相應之N•氧化物。" 1 雜芳基’’亦可包括經稠合至如上文定義芳基之如上文定義雜芳基。適當雜芳基之非限制性實例，包括吡啶基、吡畊基、呋喃基、嘧吩基、嘧啶基、吡啶酮（包括取代之吡啶 _)、異嘮唑基、異嘧唑基、嘮唑基、嘧唑基、吡唑基、呋咕基、吡咯基、吡唑基、三唑基、塞二唑基、吡畊基、 % P井基、4喏啦基、吹畊基、崎吲嗓基、咪σ坐并[1»比咬基、味峻并[2，l-b]違唑基、苯并呋咕基、吲哚基、氮啕哚基、本并味σ坐基、苯并P塞吩基、0奎P林基、味哇基、p塞吩并说咬基、喹唑啉基、嘍吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并外匕 124312-2 -176- 200819451 啶基、異喹啉基、苯并嘧二唑基、苯并氮啕哚基、丨，2，冬三畊基、苯并噻唑基等。”雜芳基”一詞亦指部份飽和雜芳基部份基團，例如四氫異4琳基、四氫p奎琳基等。 n芳烷基11或”芳基烷基”係意謂芳基_烷基-基團，其中芳基與烷基係如前文所述。較佳芳烷基係包含低碳烷基。適當芳烷基之非限制性實例，包括苄基、孓苯乙基及莕基甲基。對母體部份基團之鍵結係經過烧基。

’’環烷基"係意謂非芳族單_或多環狀環系統，其包含約3 至約10個碳原子，較佳為約5至約1〇個碳原子。較佳環烷基環含有約5至約7個環原子。環烷基可視情況被一或多個，，環系統取代基”取代，其可為相同或不同，且均如上文定義。適當單％狀環烷基之非限制性實例，包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等。適當多環狀環烷基之非限制性實例，包括1-十氫莕基、正葙基、金鋼烷基等。 %烷基烷基’’係意謂如上文定義之環烷基部份基團，經由烷基部份基團（上文所定義）連結至母體核心。適當環烷基烧基之非限制性實例包括環己基甲基、金㈣基甲基等。 ”環烯基”係意謂非芳族單或多環狀環系統，其包含約3 至約10個碳原子，較佳為約5至約10個碳原子，其含有至少一個碳-碳雙鍵。較佳環烯基環含有約5至約7個環原子。環烯基可視情況被一或多個"環系統取代基，，取代，其可為相同或不g，且均如上文定義。適#單環狀環烯基:非限制性實例，包括環戊烯基、環己稀基、環庚♦二烯基等。適當多環狀環烯基之非限制性實例為正孩稀基。 124312-2 -177- 200819451 ’’環烯基烷基’’係意謂如上文定義之環烯基部份基團，經由烷基部份基團（上文所定義）連結至母體核心。適當環烯基烷基之非限制性實例，包括環戊烯基甲基、環己烯基甲基等。 ”苯并稠合環烷基π、”苯并稠合環烯基π、’’苯并稠合雜環烷基’’及’’苯并稠合雜環烯基’’係意謂環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基環，經稠合至非芳族環之兩個相鄰碳原子上之苯環，例如：

該環係藉由對非芳族環之鍵結，接合至分子之其餘部份。 ”鹵素π係意謂氟、氯、溴或碘。較佳為氟、氯及溴。 ”環系統取代基’’係意謂連接至芳族或非芳族環系統之取代基，其例如係置換環系統上之可取用氫。環系統取代基可為相同或不同，各獨立選自包括烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烧基、烧基芳基、雜芳烧基、雜芳基稀基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、鹵基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺酷基、雜芳基績醯基、烧硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環烷基、雜環基、-〇-c(o)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(=N-CN)-NH2、 -C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基）、YiY2N-、YiYsN-烷基-、 Yi Y2NC(0)-、Yi Y2NS02 -及-S02NYi Y2，其中 Yi 與 Y2 可為相同 124312-2 -178- 200819451 -0-CH2-0- 或不,!V广獨立選自包括氫、烷基、芳基、環烷基及芳烷基。"環系統取代基"亦可意謂單—部份基團，其同時在環系、’先之兩個相鄰敌原子上，置換兩個可取用氫（在每一個碳上之一㈣）。此種部份基ffl之實例為偶)3•、-(CH2)4-、

〇(CH2)2-〇 > -〇(CH2)3-0 ^ -NH-NH-NH 以下部份基團獅-丽·或舰祕c(〇)-等，其係形成例如

〇,

0 及

田R、R及/或R3為芳基或雜芳基環時，此環系統取代基亦可為糖、多it醇、葡萄糖:y：酸或糖胺基甲酸醋。雜芳烷基”係意謂如上文定義之雜芳基部份基團，經由烷基α卩伤基團（上文所定義）連結至母體核心。適當雜芳基之非限制性實例包括2^比咬基甲基、4 ρ林基甲基等。

雜％基”或"雜環烷基”係意謂非芳族飽和單環狀或多環狀環系統，其包含約3至約1〇個環原子，較佳為約5至約 10個環原子，#中在此環系統中之一或多個原子為碳以外之元素，例如氮、氧或硫，單獨或併用。於此環系統中沒有相鄰氧及/或硫原子存在。較佳雜環基含有約5至約6個環原子。在雜環基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜環基環中之任何-ΝΗ可以被保護成例如-n(Boc)、-N(CBz)、-N(T〇s)基團等而存在；此種保護亦被視為本發明之一部份。雜環基可視情況被一或多個"環系統取代基”取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。雜環基之氮或硫原子可視情況被 124312-2 •179- 200819451 氧化成其相應之Ν_氧化物、S-氧化物或s，S-二氧化物。適當單環狀雜環基環之非限制性實例，包括六氫吡啶基、四氫外匕洛基、六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、嘍唑咬基、1，4_二氧陸圜基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、内醯胺、内醋等。”雜環基，，或”雜環烷基”亦可被部份基團取代，該基團同時置換環系統（例如羰基）之相同碳原子上之兩個可取用氫。此種部份基團之實例為： Η 〇

〇〇 ’’雜環基烷基”或”雜環烷基烷基”係意謂如上文定義之雜環基部份基團，經由烷基部份基團（上文所定義）連結至母體核心。適當雜環基烧基之非限制性實例，包括六氫吡 °定基曱基、六氫峨叫:基甲基等。

"雜環稀基"或"雜環狀稀基"係意謂非芳族單環狀或多環狀環系統，其包含約3至約1〇個環原子’較佳為約 10個環原子，丨中在此料統中之—或多個原子為碳以外之π素，例如氮、氧或硫料’單獨或併用，且其含有至少-個碳碳雙鍵或碳.氮雙m㈣統中沒有相鄰氧及/或硫原子存在。較佳雜環烯基環含有約5至約6個環原子。在雜環烯基字根名稱前之字首氮、氧或硫、少—㈣、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜視情況被-或多個環系統取代基取代，其中”環取土可’ 係如上文定義。雜環嫌其 ^ 、’、、、、代基" …席基之氮或硫原子可視情況被氧化成 124312-2 200819451 其相應之N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當雜環烯基之非限制性實例，包括1，2,3,4-四氫吡咬基、1，2-二氫吡啶基、I，4-二氫吡啶基、1，2,3,6_四氫吡啶基、1，4,5,6_四氳嘧啶基、 2-二氫吡略基、3-二氫吡咯基、2_二氫咪唑基、2-二氫吡唑基、一氣σ米吐基、二氫吟唾基、二氫$二。坐基、二氫p塞吐基、3,4-一氫-2H-喊喃基、二氫吱喃基、氟基二氫唉鳴基、 7-氧雙環并[2.2.1]庚烯基、二氫硫苯基、二氫硫代哌喃基等。 π雜環烯基”亦可被部份基團取代，該基團同時置換環系統 (例如幾基）之相同碳原子上之兩個可取用氫。此種部份基團之實例為：

‘本發明含有雜原；*适& ,上· Ρ二?- + I里么 Α上 , ••新團，應

近另一個雜盾；+ 一個雜原子之碳上。基在

。因此，例如，

叫如，在以下環中： /又有-OH直接連接至經標示為2與亦應注意的是，互變異構形式，

5之碳。 ’例如以下部份基團： 124312-2 200819451 在本發明之某些具體實施例中，被認為是相等的。 π雜芳烧基”或”雜芳基烷基”係意謂雜芳基-烷基-，其中雜芳基與烷基均如前文所述。較佳雜芳烷基係含有低碳烷基。適當芳烷基之非限制性實例，包括吡啶基甲基與喹啉 -3-基甲基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 π羥烷基"係意謂HO-烷基_，其中烷基係如前文定義。較佳·烧基係含有低碳烧基。適當羥烧基之非限制性實例，包括羥甲基與2-羥乙基。醯基"係意謂H-C(0)_、烷基-C(O)或環烷基-C(〇)·基團，其中各種基團係如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。較佳醯基係含有低碳烷基。適當醯基之非限制性實例，包括甲醯基、乙醯基及丙醯基。 ”芳醯基，，係意謂芳基_C(0>基團，其中芳基係如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。適當基團之非限制性實例，包括苯甲醯基與丨_莕曱醯基。烷氧基係意謂烷基基團，其中烷基係如前文所述。適當烷氧基之非限制性實例，包括甲氧基、乙氧基、正、丙氧基、異丙氧基及正-丁氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 "芳氧基"係意謂芳基_〇_基團，其中芳基係如前文所述。適當芳氧基之非限制性實例，包括苯氧基與茶氧基。對母體部份基團之鍵結係經過鱗氧。 "方烧氧基"係意謂芳烧基基團，其中芳烧基係如前文所述。適當R氧基之非限制性實例，包衫氧基與i-或 124312-2 -182- 200819451 2-莕甲氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 π烷硫基”係意謂烷基-S-基團，其中烷基係如前文所述。適當烷硫基之非限制性實例，包括甲硫基與乙硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 ”芳基硫基’’係意謂芳基-S-基團，其中芳基係如前文所述。適當芳基硫基之非限制性實例，包括苯硫基與莕基硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 f’芳烷硫基”係意謂芳烷基-S-基團，其中芳烷基係如前文所述。適當芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 ’’烷氧羰基’’係意謂烷基-ο-co-基團。適當烷氧羰基之非限制性實例，包括曱氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。 π芳氧基羰基’’係意謂芳基-o-c(o)-基團。適當芳氧基羰基之非限制性實例，包括苯氧基羰基與莕氧基羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。 π芳烷氧基羰基’’係意謂芳烷基-o-c(o)-基團。適當芳烷氧基羰基之非限制性實例為苄氧羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。 ’’烷基磺醯基π係意謂烷基-s(o2)-基團。較佳基團為其中烷基為低碳烷基者。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。 ”芳基磺醯基n係意謂芳基_s(o2)_基團。對母體部份基團之鍵結係經過績醯基。 ’’多元醇’’係意謂具有多個-OH基團之化合物或殘基；特 124312-2 • 183 - 200819451 定言之，多元醇為其中多個C_H鍵結被c_〇H鍵結置換之烷基。典型多TL醇包括甘油、赤絲藻醇、花楸醇、木糖醇^ 甘露醇及肌醇。線性多元醇殘基一般具有實驗式七 = m y A2 y+ ] Uy , 而裱狀夕it醇殘基一般具有式.Cyll2yl(v。其中、4、 5或6之多元醇為較佳。環狀多元醇亦包括經還原糖類，譬如葡萄糖醇。 β ”糖”係意謂包含一或兩個蔗糖基團之碳水化合物。單醣 (類之糖，亦稱為簡單糖類，係由2·7個碳原子之鍵所組成，其中碳之-帶有㈣或酉同性t，其可以祕或縮酉同形式合併。其餘碳通常具有氫原子與羥基，或羥基之保護基，嬖如醋酸酯。於本發明中被視為”糖類，，之典型單醣為阿拉伯糖、核糖、木糖、木酮糖、脫氧核糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、花楸糖、褡格糖、海藻糖、異鼠李糖、鼠李糖、甘露-庚酮糖及景天庚酮糖。典型雙醣為蔗糖、乳糖、麥芽糖及纖維二糖。除非特別地修正，否則"糖，，一詞係指 ()D省類與L-糖類兩者。糖可經保護。糖可經過氧或碳連接。經還原之C-連接糖類或C-糖基化合物亦被本發明所涵蓋。經還原之糖類（例如葡萄糖醇）可被分類為無論是多元醇類或糖類，且亦被稱為酸醇類。醛醇類為具有通式 HOCH2[CH(OH)]xCH2OH之多元醇。 f’葡萄糖甞酸”係意謂醛糖酸之糖答。 ”糖胺基甲酸S旨”係意謂單-、二-或募酶，其中一或多個 Μ基係被衍化成胺基曱酸醋類’特別是胺基甲酸苯醋類或經取代之胺基甲酸苯酯類。 124312-2 -184- 200819451 ，，經取代"-詞係意謂在所指定原子上之—或多個氫係被選自所指示之基團取代，其條件是，不會超過所指定原子於存在情況下之正常價鍵，且此取代會造成安定^合物。取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物下才可允許。所謂"安定化合物"或"安定結構"，=意: 化合物足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度，及調配成有效治療劑。 ”視情況經取代"一詞係意謂以特定基團、原子團或部份基團之選用取代。關於化合物之"經純化"、"呈純化形式"或"呈單離與純化形式"術語，係指該化合物在自合成方法(例如自反應混合物)或天然來源或其组合單離後之物理狀態。因此，關於化合物之"經純化"、"呈純化形式"或”呈單離與純化形式" :f’係指該化合物在得自純化方法或本文中所述或熟練

At 丹、、、口日日作用專）後之物理狀 :係呈充分純度，可藉由本文中所述或熟練技師所習知之標準分析技術特徵蓉定。亦應注意的是，在本文之内 y 7 N文圖式、實例及表格中，任何具有未滿足價鍵之碳以雜原子，係被假定為具有足夠數目之虱原子’以滿足該價鍵。伟=!中Γ能基被稱為"經保護”時，這意謂該基團形式’以在化合物接α應時，排除該經保護位置處之不想要副反應。 # ^ v R.. 田保護基將由具有此項技藝一般技術者以及參考標準教科書而明瞭，例如T.W.Gr_等 124312-2 -185« 200819451 人’有譏合成之保護差（1991), Wiley，New York。、當任何變數（例如芳基、雜環、r2等）在任何組成或式工或1IA中出現超過一次時，其在各存在處之定義係與其在每一個其他存在處之定義無關。於本文中使用之”組合物”一詞，係意欲涵蓋一種以特定里包含特定成份之產物，以及直接或間接由特定成份以特定量組合所形成之任何產物。本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於此處。體藥物之討論係提供於Τ·扭职咖與v SteUa，厣邀痹勿作4新籍漭#肩·絲（1987) A.cs•論集系列之14，及在燊场設希尹之至#f逆歲漱，（1987)EdwardB· R〇che編著，美國醫藥協會與Pergamon出版社。”前體藥物，，一詞係意謂會在活體内轉變而產生式（I)或（ΠΑ)化合物或此化合物之藥學上可接文鹽、水合物或溶劑合物之化合物（例如藥物先質）。此轉變可藉由各種機制（例如藉由代謝或化學過程）發生，例如在血液中經過水解作用。前體藥物用途之討論，係由τ. Higuchi與W· Stella，·，前體藥物作為新穎傳輸系統”，A C S•論集系列之第14卷，及在藥物設計中之生物可逆載劑，EdwardI Roche編著，美國醫藥協會與pergamoI1出版社，1987中提供。例如，若式I或IIA化合物或此化合物之藥學上可接受趨、水合物或溶劑合物含有魏酸官能基，則前體藥物可包括經由以一種基團置換該酸基之氫原子所形成之酯，該基團例如（Ci-C：8)焼基、（CVC!2)烧醢氧基甲基、具有4至9個碳原子之1_(烧醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之丨_曱基小(烧醯 124312-2 -186 - 200819451 氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基曱基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之 N-(烧氧幾基）-胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之烷氧幾基）胺基）乙基、3·酞基、4_巴豆内酯基、7_丁内酯冰基、二 -Ν,Ν-Α -C2)烧胺基（C：2 -C3)烧基（譬如尽二甲胺基乙基）、胺甲醯基瓜-C：2 )烧基、N，N_二（q -C2)烧基胺甲醯基_(C1_C2)烧基，及六氫吡啶并-、四氫吡咯并-或嗎福啉并（c2 _c3)烷基等。同樣地，若式I或IIA化合物含有醇官能基，則前體藥物可經由以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團例如（C〆6)烧醯氧基甲基、l-aq-C6)烧醯氧基）乙基、^甲基 •1-((CVC6)烧醯氧基）乙基、（q-C6)烧氧羰基氧基甲基、 N_(Ci -Q)烷氧羰基胺基甲基、琥轴醯基、（Cl _c6)烷醯基、α_ 胺基（CrC4)烧基、芳基醯基及胺醯基或义胺醯基胺醯基’其中各α·胺醯基係獨立選自天然生成之L_胺基酸類、 Ρ(0)(0Η)2、{(0)(0((：〗_C6)烧基h或糖基（由於移除碳水化合物半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。若式I或ΙΙΑ化合物併入胺官能基，則前體藥物可經由以一種基團置換該胺基中之氫原子而形成，該基團例如R_M 基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R與R，各獨立為（Ci_Ci〇)烷基、 (CVC7)環烷基、爷基，或R-魏基為天然胺醯基或天然α_ 胺醯基、-C(OH)C(0)OYi，其中Υι為η、（Cl _c6)烷基或苄基， -c(oy2)y3，其中Y2為（eve：4)烧基，且γ3為（Ci_C6戚基、羧基 (Ci -C6)烧基、lie 基（C! -C4)烧基或早-N·或二-N，N-(Ci -Cg)烧胺基 124312-2 -187- 200819451 烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4為Η或甲基，且Y5為單-N-或二 -N，N-(Ci -C6)烧胺基嗎福琳基、六氫批咬-1_基或四氫p比咯-1-基等。一或多種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式存在，具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。’’溶劑合物π係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理締合作用。此物理締合作用係涉及不同程度之離子性與共價鍵結，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例如，當一或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。’’ 溶劑合物"係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。適當溶劑合物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。’’水合物” 為溶劑合物，其中溶劑分子為Η20。一或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶劑合物之製備係為一般已知。因此，例如Μ. Caira等人，』 *SW·，93(3)，601-611 (2004)係描述抗真菌劑氟康唾 (fluconazole)在醋酸乙S旨中以及來自水之溶劑合物之製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備，係由E .C. van Tonder 等人，jlPiS 5(1)，論文 12 (2004);與 A· L.

Bingham 等人，CTzem. Commit·，603-604 (2001)描述。—種典型非限制方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下溶於所要量之所要溶劑（有機或水或其混合物）中，並使溶液在足以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離。分析技術，例如I.R·光譜學，顯示溶劑（或水）存在於結晶中，作為 124312-2 -188- 200819451 溶劑合物（或水合物）。 ••有效量"或"治療上有效量"係意欲描述本發明化合物或組合物有效抑制上文所指疾病之量，且因此產生所要之治療、改善、抑制或預防作用。式I或ΠΑ化合物可形成鹽，其亦在本發明之範圍内。於本文中指稱式I或IIA化合物，應明瞭係包括指稱其鹽，除非另有指出。當於本文中採用時，"鹽"_詞係表示以無機及/或有機酸類形成之酸性鹽，以及以無機及/或有機驗類形成之驗性鹽。此外’當式IstIIA化合物包含驗性部份基團，譬如但不限於P比咬或嗦唾，與酸性部份基團，譬如但不限於賴兩者時’可形成兩性料（"_”），且係被包含在如本文中使用之，，鹽，，一詞内，上可接受(意即益毒性、生理學上可接受）之鹽為較佳，惟其他鹽亦可使用。式 1或IIA化合物之鹽可以下述方式形成，例如使式UiUIA化合物與-數量之酸或鹼反應’譬如等量，在媒質巾，譬如鹽會沉澱於其中者’或在水性媒質中’接著為冷柬乾燥。舉例之酸加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸趟、苯續酸鹽、酸性硫酸鹽、爛酸鹽、丁酸鹽、捧檬酸鹽Γ樟腦酸鹽、樟腦續酸鹽、反丁婦二酸鹽、鹽酸鹽、氫漠酸蜂、氫填酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲燒績酸鹽、蒸績酸鹽、确酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥拍酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、访备 1 &虱酸鹽、甲苯碏酸鹽 __ulfonate)(亦稱為甲苯磺酸鹽（tosylate))等。此外”，一般認為適用於自驗性醫藥化合物形成藥學上可使用鹽之酸 124312-2 -189 - 200819451 類，係例如由R Stahl等人，Camille G·(編著）##鹽f . 沒 #、選# 及居途·（2002) Zurich : Wiley-VCH ; S. Berge 等人，醫藥科學期刊（19ΊΊ) 66(1) \-\9 ·，？· Goult國際製藥學期刊{19祕、 33 201-217 ; Anderson等人，醫痹/fc學紫務（1996)，大學出版社， New Y〇rk，及在游及蒙（食品藥物管理局，Washington，D.C.在其網站上）所討論者。此等揭示内容係併於本文供參考。舉例之鹼性鹽，包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及卸鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，具有有機鹼之鹽（例如有機胺類）’譬如二環己基胺類、第三_丁基胺類及與胺基酸之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團可以作用劑四級化，譬如低碳烷基鹵化物（例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例如二甲基、一乙基及一丁基硫酸鹽）、長鏈_化物（例如癸基、月私基及硬脂基氯化物、溴化物及蛾化物）、芳烧基_化物（例如芊基與苯乙基溴化物）及其他。所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上可接受鹽，且對本發明之目的而t，所有酸與驗鹽係被認為相當於相應化合物之自由態形式。本發明化合物之藥學上可接受酯類包括下列組群：⑴藉由羥基之酯化作用所獲得之羧酸酯類，其中酯基團群之羧酸部份之非裁基部份基團係選自直鏈或分枝鍵烧基（例如乙酿基 '正-丙基、第三.丁基或正.丁基）、貌氧烧基（例如甲氧基甲基）、芳烧基（例如爷基）、芳氧基烧基（例如苯氧基甲基）、芳基（例如’苯基，視情況被例如齒素 124312-2 -190- 200819451 基或Q -4燒氧基或胺基取代）；（2)石黃酸醋類，譬如燒基-或芳烷基磺醯基（例如甲烷磺醯基）；（3)胺基酸酯類（例如L-異纈草胺醯基或L_異白胺醯基）；⑷膦酸酯類，及（5)單_、二-或三磷酸酯類。磷酸酯類可進一步被例如醇或其反應性衍生物’或被2,3-二（C6_24)醯基甘油酯化。式Ϊ或IIA化合物，以及其鹽、溶劑合物、酯及前體藥物，可以其互變異構形式存在（例如作為醯胺或亞胺基醚）。所有此種互k異構形式係意欲被涵蓋在本文中，作為本發明之一部份。式I或IIA化合物可含有不對稱或對掌中心，因此以不同立體異構形式存在。所意欲的是，式Σ或ΠΑ化合物之所有立體異構形式以及其混合物，包括外消旋混合物，係構成本發明之一部份。此外，本發明係包含所有幾何與位置異構物例如，若式I或ΠΑ化合物併入雙鍵或稠合環，則順式·與反式_形式兩者，以及混合物，係被包含在本發明之範圍内。非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎’藉由熟 5曰此藝者所習知之方法，例如藉層析及/或分級結晶，被分離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構犯。物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是與適當光學活性化合物(例如對掌性輔助齊，譬如對掌性醇或 Mosher氏氯化醯）反應'，分離非對映異構物，及使個別非對映異構物轉化(例如水解)成其相應之純對掌異構物一些式I化σ物亦可為非向性異構物（例如經取代之聯芳基 124312-2 -191 - 200819451 類），且被認為是本發明之一部份。對掌性HPLC管柱分離。 /、亦可利用對本發明之化合物(包括此等化合物之鹽、溶前體藥物以及前體藥物之鹽、溶劑合物及酿) 、醋及構物(例如幾何異構物、光學異構物等)，立體異取代基上之不對稱碳所致而存在者，包括對於不同甚至可於不對稱碳不存在下存在）、旋轉里構妒、形式（其 Ο 異構物及非對映異構形式，本明…非向性 m w Sit , 力盖在本發明之範圍内，置”構物（例如4_,比咬基與3__基）亦然（例如， ΠΑ化合物併入雙鍵或稠合環，則盥，其以及混合物，係被包含在、工〃形式兩者，已3在本發明之範圍内。例如，仆入％之=日酮基-稀醇與亞胺婦胺形式亦被包含在本發明内口）。異構之:!:體異構物可例如實質上不含其他 Α他登3歹如經混合成為外消旋物，或與所有A他或〜擇之立體異構物混合。本發明之對堂中 — " 建4所疋義之…組態。"鹽"、"溶劑合物"、酉曰别體樂物”等術注之佶田及立發明化合物之對掌同樣地適用於本變異構物、位置：構：體異構物、旋轉異構物、互〃冓物、外消旋物或前體藥物之鹽、溶劑口物知及珂體藥物。本發明亦肖I m y + 盘本文所u δ *素方式標識之本發明化合物，其係 1個且有二同，惟以下事實除外，一或多個原子係被 /、有原子質量或暂旦原子質量或質旦赵同於通常在天然上所發現之一、里之原子所置換。可被併入本發明化合物 124312-2 -192- 200819451 、氧、石粦、 15N，18〇, 17 氟及氯之 0, 3lp，32 中之同位幸，甘^ , I 其實例包括氫、碳、氮同位素，譬如個別為2H，3H，13c，14c， 35S，18F 及 36C1。某些以同位素方式標識之式I或IIA化合物（ 14C所样埤去、^ 初（例如以3H與下s日者）可使用於化合物及/或受質中。妳&儿/立貝 '、且織分佈檢測 α吼化（忍即3H)與碳_14 (意即"c)同位素係為特佳，因其易於製備與可偵測性。再者，以較重質同位素知

即H)取代，可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益（例如，增加活體内半生期或降低劑量需要量）^ 且因此在-些情況中可能較佳。關位素方式：識：式ι 或Π A化合物一般可按照類似下文圖式及/或實例中所揭示之程序製成，其方式是以適當同位素方式標識之試劑取代未以同位素方式標識之試劑。

式I或IIA化合物之多晶形式，與式1或11八化合物之鹽、溶

劑合物、酯及前體藥物之多晶形式，係欲被包含於本發明中。 X 热諳此藝者將明瞭的是，關於一些式J化合物，一種異構物將比其他異構物顯示較大藥理學活性。一至三種式I或IIA化合物可以本發明之方法投予，較佳為' 種。關於自所述之化合物製備供使用於本發明方法中之醫藥組合物，惰性、藥學上可接受之載劑可為無論是固體Z液體。固體形式製劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。粉末與片劑可包含約5至約7〇百分比活性成 124312-2 -193- 200819451 份。適當固體載劑係為此項技藝中 π仪农r匕知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎮、滑石、糖、乳糖。片劑、粉、 ^ 物不扁囊劑及膠囊可作為適於口服投藥之固體劑型使用。為製備栓劑，係首先使低熔點蠟譬如脂肪酸甘油酯或可可丑脂之混合物熔解，並使活性成份均勻地分散於其中，譬如經由攪拌。然後，將熔融態均勻混合物倒入合宜大小模具中，使其冷卻及藉以固化。液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為實例，可指出水或水-丙二醇溶液，供非經腸注射用，或添加增甜劑與遮光劑，供口服溶液、懸浮液及乳化液用。液體开> 式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固體，其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體。亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久被轉化成液體形式製劑，無論是供口服或非經腸投藥。此種液體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。用於本發明中之化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，並可被包含在基質或儲器型之經皮貼藥中，如此項技藝中所習用於此項目的之方式。式I或IIA化合物較佳係以口服方式投藥。此醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中，製劑係被再分成含有適當量活性成份之適當大小單位劑量，例如達成所要目的之有效量。 124312-2 -194- 200819451 式I或IIA活性化合物在單位劑量製劑中之量可以改變或調整，從約0.1毫克至約1000毫克，更佳為約i毫克至獅毫克’根據特定應用而定。所採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴重性而改變。對於特定狀況之適#劑量決定，係在此項技藝之技術範圍β。一般而言’治療係以較少劑量起始，其係低於此化合物之最適宜劑量。然後，藉由小增量，增加此劑量’直到在此等狀況下達到最適宜效果為止。為二更起見’可將總日服劑量區分，並在一天期間内分次投予，按需要而定。式I或ΠΑ化合物之投藥量與頻率，係根據負責臨床師之判斷作調整，考慮到—些因f，譬如病患之年齡、症狀及大小，以及被治療病徵之嚴重性。關於式1或11八化合物之典型建議劑量服用法，係為10毫克至約2〇〇〇毫克/天之口服投藥，較佳為10毫克至1000毫克/天，在二至四份分離劑量中，以提供減輕上文列示之疾病或症狀。使用於/口療上文列示疾病或症狀中之其他藥劑之劑量與劑量服用法，係由負責臨床師決定，鑒於包裝說明書中之經許可劑量與劑量服用法，考慮病患之年齡、性別及症狀，及疾病之嚴重性。當合併投藥時，用於治療上文列示之疾病或症狀之式I或π A化合物與其他藥劑可同時或相繼地投藥。此係特別可用於當組合之成份較佳係在不同服用進度下給予時，例如一種成份係每日一次，而另一種每六小時投予，或當較佳醫藥組合物為不同時，例如一種較佳為片 124312-2 -195- 200819451 劑，而一種為膠囊。包含個別劑型之套件係因此為有利。可用於治療疼痛之其他藥劑包括非類阿片（亦稱為非類固醇消炎劑）止痛劑，譬如乙醯柳酸、膽鹼三柳酸鎂、乙醯胺吩（acetaminophen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、菲諾丙吩 (fenoprofen)、二氣新言若（diflusinal)及那丙新（naproxen);類阿片止痛劑，譬如嗎啡、氫莫風(hydromorphone)、美沙酮（methadone)、經甲左嗎南（levorphanol)、芬太尼（fentanyl)、經基二氫待因酮 (oxycodone)及氧基莫風（oxymorphone);類固醇，譬如氫化潑尼松、福路替卡松（fluticasone)、氟羥脫氫皮質留醇、貝可美塞松（beclomethasone)、莫美塔松（mometasone)、布地沙胺 (budisamide)、/3-美塞松、地塞米松、潑尼松、氟尼梭來及可體松；COX-I抑制劑，譬如阿斯匹靈與p比氧胺（piroxicam); COX-II抑制劑，譬如羅費庫西比（rofecoxib)、塞拉庫西比 (celecoxib)、維德庫西比（valdecoxib)及依托庫西比（etoricoxib); 可用於治療炎性腸疾病之藥劑，譬如IL-10、類固醇及柳氮磺胺吡啶；及可用於治療風濕性關節炎之藥劑，譬如胺曱喋呤、硝基脒唑硫嘌呤、環磷醯胺、類固醇及分枝酚酸莫非替（mycophenolate mofetil)。用於治療神經病原性疼痛之尤佳藥劑為類阿片與非類阿片止痛劑，包括乙醯柳酸、膽鹼三柳酸鎂、乙醯胺吩 (acetaminophen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、菲諾丙吩（fenoprofen)、二氟新諾（diflusinal)、那丙新（naproxen)、嗎啡、氫莫風 (hydromorphone)、美沙酮（methadone)、經甲左嗎南（levorphanol)、芬太尼（fentanyl)、經基二氫待因酮（oxycodone)及氧基莫風 124312-2 -196- 200819451 (oxymorphone)。用於治療炎性疼痛之尤佳藥劑為類固醇與非類阿片止痛劑。與式I或IIA化合物合併使用以治療第II型糖尿病之藥物之實例，包括磺醯基脲類、胰島素敏化劑（譬如PPAR激動劑、DPPIV抑制劑、PTP-1B抑制劑及葡萄糖激酶活化劑）、α -葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素促分泌素、降低肝葡萄糖輸出之化合物及胰島素。 PPAR之活化劑或催動劑係描述於上文。磺醯脲藥物之非限制性實例包括葛利皮再得（glipizide)、甲苯磺丁脲、葛來布賴得（glyburide)、葛利美皮利得 (glimepiride)、氣確丙脲、醋石黃環己脲、葛利米來得（gliamilide)、葛利可拉再（gliclazide)、優降糖（glibenclamide)及甲磺氮萆脲。胰島素敏化劑係包括詳細描述於上文中之PPAR-r激動劑，較佳為卓葛塔宗（troglitazone)、若西葛塔宗（rosiglitazone)、皮歐葛塔宗（pioglitazone)及恩葛塔宗（englitazone);雙脈類，譬如二甲雙脈（metformin)與苯乙雙脈（phenformin) ; DPPIV抑制劑，譬如西塔葛菌素（sitagliptin)、沙克沙葛菌素（saxagliptin)、登那葛菌素（denagliptin)及威達葛菌素（vildagliptin); PTP-1B抑制劑；及葡萄糖激酶活化劑。可用於治療第II型糖尿病之α-葡萄糠苷酶抑制劑包括米葛利妥（miglitol)、阿卡糖（acarbose)及沃葛利糖（voglibose)。降低肝葡萄糖輸出之藥物包括Glucophage與 Glucophage XR。胰島素促分泌素包括磺醯脲與非磺醯脲藥物，譬如GLP-1、乙先素（exendin)、GIP、分泌活素、葛利皮再得（glipizide)、氣磺丙脲、拿貼葛奈（nateglinide)、美革里汀 124312-2 -197- 200819451 奈（meglitinide)、優降糖（glibenclamide)、瑞巴葛奈（repaglinide)及葛利美皮利得（glimepiride)。胰島素包括所有胰島素之配方，包括胰島素之長效與短效形式。本發明化合物可與用於治療糖尿病之抗-肥胖劑合併投藥。抗肥胖劑之實例包括CB1拮抗劑或逆激動劑，譬如利夢那班（rimonabant)、神經肽Y拮抗劑、MCR4激動劑、MCH 受體拮抗劑、組織胺H3受體拮抗劑或逆激動劑、勒帕茄驗，食慾抑制劑，譬如希布拉胺（sibutramine)，與脂肪酶抑制劑，譬如真尼卡（xenical)。對於治療糖尿病而言，本發明化合物亦可與抗高血壓劑合併投藥，例如床阻斷劑與鈣通道阻斷劑（例如迪耳替阿簡 (diltiazem)、異博停（verapamil)、硝苯卩比咬（nifedipine)、安洛比定（amlopidine)及麥貝弗拉迪（mybefradil))、ACE抑制劑（例如卡普脫普利（captopril)、利辛諾普利（lisinopril)、安那拉普利 (enalapril)、史峨拉普利（spirapril) ' 謝拉謹普利（ceranopril)、吉吩普利（zefenopril)、弗新諾普利（fosinopril)、西拉坐普利 (cilazopril)及奎那普利（quinapril))、AT-1受體拮抗劑（例如若沙坦（losartan)、愛貝沙坦（irbesartan)及法沙坦（valsartan))、腎浩素抑制劑及内皮肽受體拮抗劑（例如西塔仙坦（sitaxsentan))。某些美革里汀奈（meglitinide)藥物係藉由刺激胰島素自胰臟之釋出，降低血糖含量。此作用係依使0細胞在胰小島中發揮功能而定。胰島素釋出係為葡萄糖依賴性，並在低葡萄糖濃度下減少。美革里汀奈(meglitinide)藥物係藉由在可表現特徵之位置上結合，關閉/3細胞膜中之ATP依賴性鉀 124312-2 -198 - 200819451 通道。此鉀通道阻抑會使点細胞去極化，其會導致鈣通道之打開。所形成之增加鈣流入量會引致胰島素分泌。適當美革里汀奈（meglitinide)藥物之非限制性實例包括瑞巴葛奈 (repaglinide)與拿貼葛奈（nateglinide)。會使身體對已存在之胰島素敏化之適當抗糖尿病藥物之非限制性實例，包括某些雙縮胍類與某些葛塔宗類 (glitazones)或嘧唑啶二酮類。某些適當雙縮胍類會降低血糖，其方式是降低肝葡萄糠生產，減少葡萄糖之腸吸收，及改善胰島素敏感性（增加末梢葡萄糖吸收與利用）。適當雙縮脈之非限制性實例為二甲雙脈（metformin)。二甲雙脈 (metformin)之非限制性實例包括二甲雙脈（metformin)鹽酸鹽 (N，N-二甲基醯亞胺基二碳亞胺酸二醯胺鹽酸鹽，譬如 GLUCOPHAGE® 片劑，得自 Bristol-Myers Squibb);具有葛來布賴得（glyburide)之二曱雙脈（metformin)鹽酸鹽，譬如 GLUCOVANCETM 片劑，得自 Bristol-Myers Squibb) ; 丁二胍 (buformin) ° 會減緩或阻斷澱粉與某些糖類分解且適用於本發明組合物中之抗糖尿病藥物之非限制性實例，包括α-葡萄糖甞酶抑制劑，及用於增加胰島素生產之某些肽。〇：-葡萄糖苷酶抑制劑係幫助身體降低血糖，其方式是延遲所攝取碳水化合物之消化，於是造成三餐後血糖濃度上之較少上升。適當α-葡萄糖嘗酶抑制劑之非限制性實例包括阿卡糖 (acarbose);米葛利妥（miglitol);卡蜜葛利糖（camiglibose);某些多胺類，如在WO 01/47528中所揭示者（併於本文供參考）；沃 124312-2 -199- 200819451 葛利糖（voglibose)。增加胰島素生產之適當肽之非限制性實例包括安林太得（amlintide)(CAS登入號122384-88-7，得自 Amylin)、普拉林太（pramlintide)、乙先素（exendin)，某些具有似胰高血糖素肽-1 (GLP-1)激動劑活性之化合物，如在WO 00/07617中所揭示者（併於本文供參考）。其他抗糖尿病藥物之非限制性實例包括可以口服投藥之胰島素。適當可以口服方式投藥之胰島素或含有胰島素之組合物，其非限制性實例包括AL-401，得自Autoimmune，與如揭示於美國專利案號4,579,730 ; 4,849,405 ; 4,963,526 ; 5,642,868 ; 5,763,396 ; 5,824,638 ; 5,843,866 ; 6，153,632 ; 6，191，105 ; 及WO 85/05029中之某些組合物（其每一件均併於本文供參考）。抗糖尿病藥物係以治療上有效量投予，以治療特定症狀，例如在日服劑量中，其較佳範圍為每天約1至約3000毫克，而更佳為每天約50至約2000毫克，以單一劑量或2-4個分離劑量給予。但是，確實劑量係由負責臨床師決定，且依一些因素而定，譬如所投予化合物之功效，病患之年齡、體重、症狀及回應。【實施方式】一般方法除非另有述及，否則在下文實例中，係使用此段落中所述之一般方法。所有溶劑與試劑均以接收時之情況使用。質子NMR光譜係使用Varian XL-400 (400 MHz)儀器獲得，並以距Me4 Si低磁場之每百萬份之份數（ppm)報告。LCMS分析係 124312-2 -200- 200819451 使用應用生物系統（Applied Biosystems) API-100質譜儀進行，其裝有 Shimadzu SCL-10ALC 管柱：Altech 鉑 C18，3 微米，33 毫米 X 7毫米内徑；梯度液流量·· 〇分鐘，10% ch3 CN ; 5分鐘， 95% CH3CN; 7 分鐘，95% CH3CN; 7.5 分鐘，10% CH3CN; 9

分鐘’停止。急驟式管柱層析係使用Selecto Scientiic急驟式石夕膠，32-63網目進行。分析與預備之TLC係使用人^知此矽膠GF板進行。對掌性HPLC係使用裝有Chimlpak OD管柱之 Varian PrepStar系統（對掌性技術）進行。在下文圖式與實例中，係使用下列縮寫：Ac (乙醯基）；

Me (甲基）；Et (乙基）；Ph (苯基）；Bn (爷基）；—（第三_丁氧％基），DCE (二氣乙烷）；DMS〇二甲亞砜）；DIpEA (二異丙基乙胺）；二氧陸圜（1，4_二氧陸圜）；Et〇Ac (醋酸乙酯）； EtOH(乙醇）；醚（乙醚）；Η〇ΒΤ(1-羥基苯并三唑水合物）；ιρΑ (異丙醇）；LCMS (液相層析法質量光譜法）；lda (鋰二異丙基胺）；LHMSD (鐘雙（三甲基矽烷基）胺）；Me〇H (甲醇(室溫，約25。〇; Si02(供急驟式層析用之石夕膠）；μ (三氣醋酸）；TLC (薄層層析法）；THF (四氫呋喃）。本發明化合物可根據下文所述之方法製成。本發明化合物亦在下文實例中舉例，該實例不應被解釋為限制揭示内 =範'在本發明範圍内之#代機制途徑與類似結構，對热諳此藝者可為顯而易見。 124312-2 200819451

方法A

步驟5 R2 — X2 A7

r3 A8

Ri

或在溶劑譬如甲苯或異丙醇中之式A1化合物可以式A2化合物處理，以提供式A3化合物。式A4化合物（其中XI為鹵素或烷氧基’譬如OEt)可以鹼，譬如LDA或LHMDS，在-78 °C下，接著為式A3化合物，於室溫下處理，以提供式A5化 C 合物。式A5化合物可被轉化成式A6化合物，其方式是以試劑’譬如LiAlH4/AlC13、二硼烧或二苯基石夕烧與氫化羰基參 (三苯膦）錄之混合物處理，以還原内醯胺羰基。自A6移除保護基（例如其中PG = Boc，經由以HC1-二氧陸圜處理），係提供A8，其係經由以式A7化合物（其中例如，R2-X2可為羧酸，烧基或方基鹵化物）或異氣酸g旨，於適當驗，或偶合劑譬如碳化二亞胺存在下處理，按需要而定，轉化成式A9化合物。 124312-2 -202- 200819451

方式B

B8 B9 BIO 〇步驟1 ifR3 pg*n^ R,H + Li-N(TMS)2 -► tms,n T 〇 -► B1 B2 B3 B4 步驟2 式B1化合物可以式B2化合物處理，以提供式B3化合物。式B4化合物可以鹼，譬如LDA或LHMDS，在-78°C下處理，接著以式B3化合物，於室溫下處理，以提供式B5化合物。式B6化合物（其中X3為脫離基，譬如鹵素或三氟甲烷磺酸鹽），可經由以式B5化合物與驗譬如NaH處理，而被轉化成式B7化合物。然後，使化合物B7以試劑，譬如LiAlH、 UAH4/A1C13、二硼烷或二苯基矽烷與氫化羰基參（三苯膦）铑之混合物還原，以提供化合物B8，其係按照方法A中之步驟4與步驟5之程序，而被精巧地製成B9與B10。熟諳此藝者將明瞭的是，經由以不同大小之環置換起始物質A4或B4，將提供獲得化合物之通路，譬如：

124312-2 -203 - 200819451

實例1 1-(4-氣苯基）-N-環庚基-2-異丙基-2,7-二氮螺[3.5】壬烷-7-羧醯胺，鹽酸鹽之製備

步驟A : 1·酮基-3-(4-氣苯基）-2,7-二氮螺[3.5】壬烷-7-羧酸1，1-二甲基乙酯⑺之製備於乾燥250毫升3頸燒瓶中，添加4-氯苯甲醛（6·51克）與無水THF (20毫升），並冷卻至·30°(：。逐滴添加THF中之1Μ鋰雙（三甲基矽烷基）胺（47毫升），保持溫度在〜30°C下。然後，使反應混合物溫熱至〇°C，歷經30分鐘（溶液A)。 124312-2 -204- 200819451 於乾燥250毫升燒瓶中，在氮大氣下，会添加二異丙基胺（6.1

之溶液，保持溫度於-65至55。(：下，歷經90分鐘（溶液B)。將溶液八逐滴添加，歷經2·5小時。溫熱逐滴以飽和NH4C1 (50 至溶液B中，保持溫度在-55至下至室溫，並攪拌過夜。於25-30。(：下，毫升）使反應淬滅。以Et0Ac分配。使已脫水乾燥（MgS〇4)之 EtOAc溶液在真空中濃縮，而得琥珀色泡沫物（丨^克）。在〜55°C下，使琥珀色泡沫物溶於段〇八(：（15毫升）中。添加己烷 (3 X 10毫升），並使其靜置過夜。收集結晶，在真空烘箱中乾燥，而得標題化合物，為黃色固體（7·67克）。步称Β · 1_酮基-3-(4-氣苯基）_2_異丙基-2,7-二氮螺[3·5]壬烷-7-羧酸1，1-二曱基乙酯⑺之製備於乾燥100毫升3頸燒瓶中，添加1-酮基-3-(4-氣苯基）-2,7-二氮螺[3.5]壬烷尽羧酸1，1-二甲基乙酯（7.0克）與無水DMF (50 毫升），並冷卻至〜2°C。分次添加60%油分散液中之氫化鈉 (1·1〇克），保持溫度在2-5°C下。5分鐘後，分次添加2-溴丙烧（2·6毫升），保持溫度為3至8°C。使混合物溫熱至50°C。 4.5小時後，冷卻至〜2〇。〇，並添加冰水（400毫升）。以EtOAc (2 X 499毫升）萃取。以鹽水（50毫升）萃取EtOAc。使已脫水乾燥（MgS04)之EtOAc在真空中濃縮，而得標題化合物，為琥珀色油（8.80克）。添加EtOAc ··己烷（1 : 2，20毫升），並於室 124312-2 -205 - 200819451 溫下保持過夜，而得標題化合物，為黃色固體（5.75克）。步驟C : 1-(4_氣苯基）-2_異丙基-2,7-二氮螺[3.5】壬烷_7_羧酸1，1-二曱基乙酯⑷之製備於氮大氣下，在乾燥500毫升3頸燒瓶中，添加LiAlH4 (0.87 克）與THF (於分子篩上脫水乾燥）（96毫升），並冷卻至1〇。〇 (冰浴）。分次添加A1C13 (3·33克），保持溫度在〜10°C下。加熱至50-60°C，歷經30分鐘。然後冷卻至-40到-50°C。添加無水 THF (150毫升）中之1-酮基-3_(4·氯苯基）_2_異丙基·2,7_二氮螺 [3.5]壬烧-7-羧酸1，1-二甲基乙酯（5·75克）。使反應混合物溫熱至-20°C ’並在15分鐘間隔下監測，直到使起始物質消失（〜6〇分鐘）為止。在-30°C下，以10% NaOH於〜-30°C下使反應混合物淬滅，接著溫熱至室溫。以乙醚（2 X 3〇〇毫升）萃取。以鹽水萃取乙醚。使已脫水乾燥（MgS〇4)之與〇在真空中濃縮，而得標題化合物，為黏稠油（9_79克）。添加EtOAc (5毫升）與己烧（25毫升），並使其在室溫下靜置，而得標題化合物，為白色固體（.031克）。在EtOAc (30毫升）與己烷（3〇毫升）中之渡液（4.47克）’獲得另外之化合物（3·56克），將其放置在 Analogix系統：矽膠管柱（115克）上，並以己烷脱〇&溶離，收集20毫升溶離份。濃縮溶離份54_145，獲得標題化合物 (2.94克），為白色固體。步驟D . 1-(4-氣苯基)-2-異丙基_2,7_二氮螺[3 5】壬烷⑺之製備於氮大氣下，將H4-氯苯基>2_異丙基_2,7_二氮螺[3·5]壬烷 -7-羧酸1，1-二曱基乙酯（2.74克）在無水CH2cl2(1〇毫升）中，以三氣醋酸(2 X 5毫升)在室溫下處理45分鐘。於真空中濃縮 124312-2 -206- 200819451 反應混合物。添加CH2 (¾ (10¾升）’且在真空中濃縮（三次），而得黏稠無色油（5.76克）。將此油於CH2 C12與in NaOH之間分配。使已脫水乾燥（MgS〇4)之(:¾¾溶液在真空中濃縮，而得標題化合物（1.37克），為黏稠油。步驟E : 1-(4-氣苯基)-2-異丙基_2,7_二氮螺[3·5]壬燒(5)異構物a 與（5)異構物B之分離

對掌性

HPLC

--►異構物A +異構物B 使N_[[l-(4-氣苯基）_2_異丙基-2,7-二氮螺[3.5]壬烷之外消旋混合物（0·50克）溶於異丙醇（1毫升）與己烧（3毫升）中，於 Chiralpak OD管柱上藉HPLC分離，使用己烷/異丙醇90/10中之 1%二乙胺（75毫升/分鐘），獲得異構物a (16.8分鐘）與異構物實例編號結構 °°°~ ....... . 丄 MW 1.1 hC% 278.8 Η 異構物A 1.2 278.8 Η 異構物Β 124312-2 -207- 200819451 步驟F : 1-(4-氣苯基)N-環庚基·2-異丙基-2,7-二氮螺[3.5]壬烷·7-羧醯胺鹽酸鹽⑹之製備將1-(4-氣苯基）-2-異丙基-2,7-二氮螺[3.5]壬烷，異構物A (0_015克）在Cia^CI^Cl (1毫升）與乙腈（1毫升）中，以異氰酸環庚酯（18微升）處理，並將所形成之混合物於室溫下攪拌

424小時。添加P-S緩血酸胺（Argoonaut，4.64毫莫耳/克）（120 克）與C1CH2 CH2 C1 (2耄升），且使所形成之混合物振盈20小時。過濾反應混合物，將樹脂以CH2C12(2毫升）洗滌。使所形成之濾液於真空中濃縮，然後放置在矽膠板（1〇〇〇 u)上，並以CH2C12 ·· MeOH (95 : 5)溶離，獲得1·(4_氯苯基）-2-異丙基 _2,7-—氮螺[3·5]壬烧-7-竣醯胺，白色殘留物（0.0208克）。添加 MeOH (0.5毫升）與MeOH中之0.1Ν HC1 (1毫升），及在真空中濃縮，而得標題化合物，為白色固體（0.0222克）。實例2 1-(4-氣苯基)：環丙基-2,7-二氮螺[3.5】壬烷-7·羧酸1，1-二甲基乙酯（川）之製備步称A · 1-嗣基-3-(4_氣苯基）-2_環丙基·2,7·二氣螺[3.5]壬烧_7_ 羧酸1，1-二甲基乙酯（9)之製備 /s^CHO + H2N—

於氮大氣下，使4-氯苯甲醛（14·0克）與環丙基胺（5.7克）在 124312-2 -208- 200819451 無水甲苯（50毫升）中，於分子篩存在下反應48小時。過濾反應混合物，並在6〇°C下，於真空中濃縮濾液，而得‘氯苯亞甲基環丙基胺⑻，為結晶性固體（15·98克）。使二異丙基胺（6.0毫升）在THF (10毫升）中之溶液冷卻至〇到-10 C ’並逐滴添加正«丁基經（2·5Μ，16.6毫升）。1小時後，使反應混合物冷卻至_78°C。逐滴添加1-第三-丁氧羰基六氫外匕啶-4-羧酸乙酯（2) (1〇克）在無水THF (20毫升）中之溶液，並將所形成之溶液於-78°C下攪拌1.5小時。添加THF (40毫升）中之4-氯苯亞甲基環丙基胺⑻（6·69克），及攪拌1小時。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。以飽和氯化銨溶液使反應混合物淬滅，且以EtOAc萃取。將EtOAc溶液以1Ν HQ，接著以鹽溶液分配。在真空中濃縮已脫水乾燥（MgS04)

之EtOAc溶液，而得琥珀色油（13.83克）。使琥珀色油（12.8克）吸附於Purasil 60A 230-400網目（〜30毫升）上，放置在注射器藥筒中，並於Redi Sep正相用後即棄之管柱（330克，ISCO)上溶離，在65毫升/分鐘下，以己烷（一份管柱體積），然後以己烷/EtOAc梯度液（0%至55% EtOAc)溶離，收集標題化合物’ 並在真空中濃縮溶離份，而得標題化合物⑺（3.49克）。步驟B : 1-(4_氣苯基）-2-環丙基·2,7-二氮螺[3.5]壬烷-7-羧酸U_ 二甲基乙酯（J0)之製備 Υ

Y

Rh(CO)(PPh3)3 Ph2SiH2 THF

124312-2 -209- 200819451 於氮大氣下，將1-綱基-3-(4-氯本基）-2-環丙基_2,7·二氮螺 [3.5]壬烷-7-羧酸1，1-二甲基乙酯⑼（0.76克）在無水THF (2毫升）中，以RhH(CO)(PPH3)3(18毫克），接著以二苯基矽烷（9.1 毫升）處理。使所形成之混合物在室溫下振盪2小時。將反應混合物放置於矽膠板（12，1000 u)上，並以己烷/EtQAc 85/15 溶離，而得無色殘留物（0.700克）。將此物質放置於矽膠板 (12 ’ 1000 u)上，且以己烷/EtOAc 85/15溶離，而得標題化合物（川），為無色泡沫物（〇·58克）。實例2a 2_{[1_(4_氣苯基）_2·環丙基_2,7_二氮·螺[3·5】壬烧-7-幾基】-胺基}-3-甲基-戊酸甲醋

、厂一一土丞戊酸，甲酯處理，而得標題化合物，其係藉LCMS作特徵鑒定（MWT 448)。實例3

三-丁酯之製備二氮-螺[3.5]壬烷_7_羧酸第 124312-2 •210- 200819451

F

2·(2,4·二氟·爷基)-1-(4-氟苯基)_3·酮基_2,7_二氮_螺[3.5]壬烧酸第三-丁酯步驟1 : ( 按照實例1步驟1之程序，使用對-氟基苯甲醛替代對-氯_ 苯甲酸。於氮大氣下，使此產物（1.0克，2.8毫莫耳）溶於DMF (10毫升）中，添加氫化鈉（在油中之60%分散液）（〇」3克，3.4 毫莫耳）。攪拌10分鐘，並添加α-溴基-2,4-二氟甲笨（〇.58克， 2.84毫莫耳）。在室溫下攪拌過夜。濃縮，且將反應混合物藉預備之TLC純化，使用己烷中之30% EtOAc，以獲得標題化合物，為白色固體（1.20克）。

F

2-(2,4_二氟芊基）小(4_氟苯基）·2,7-二氮螺[3·5]壬烷_7_綾酸第三-丁酯步驟2 : 於THF (5毫升）中之步驟1產物（〇·96克，2·13毫莫耳）内，在氮大氣下，添加二苯基矽烷（0_98毫升，5.3毫莫耳），並添 124312-2 -211 - 200819451 加氫化羰基參（三苯膦）姥①（014克，014毫莫耳）。攪拌時。將反應混合物藉預備之TLC純化，使用己烷中之 EtOAc ’以獲得標題化合物，為白色固體（〇·83克）。實例4 1·(4-氣苯基）-2-對_曱·苯基_2,7-二氮-螺[3·5]壬烷_7_羧酸第三_ CI 曰於密封管中之實例1步驟i之產物（0·60克，171毫莫耳）内，添加1，4-二氧陸圜（4毫升），添加4_破基苯甲酸甲酯⑺54 克，2.1耄莫耳），添加碘化銅①⑴·17克，〇〇9〇毫莫耳），添加Ν，Ν，_二甲基乙二胺（〇〇18毫升，〇17毫莫耳），及添加 Κ3Ρ〇4(0.55克，2.6毫莫耳）。將管件密封，並加熱至6〇t，且攪拌24小時。使其冷卻，經過矽藻土墊過濾，及濃縮。藉預備之TLC，使用己烧中之2()%齡心純化成白色固體 (〇·82克）。根據實例2步驟B之程序，將其以契一苯基石找處理’而得標題化合物，其係藉π·作特徵鑒定（MWT 426)。實例5 2 (2氣-下基)-3-(2,4_一氣-苯基甲氧基-苄基二氮-螺 [3.5]壬-1-酮之製備 124312-2 -212- 200819451

使用實例2之程序，以2,4-二氟苯甲醛與2_氣苄基胺，自步驟A與B獲得產物。根據實例1中步驟d之程序，以TFA移除 Boc保護基，並將所形成產物（0.525克，1·39毫莫耳）在Et〇H (12耄升）中’以4-曱氧基氣化爷（0.207毫升，ι·53毫莫耳）與碳酸鉀（0.231克，0.L67毫莫耳）處理。攪拌14小時。經過石夕藻土墊過濾’及濃縮。使反應混合物藉預備之TLC純化，使用CH2C12中之3% CHsOH，以獲得標題化合物，為黃褐色固體（0.400克）。實例6 2-異丁基小苯基-7-(3^4,5-三甲氧基·爷基)_2,7_二氮，[3·5]壬烷

使用基本上如實例2中之相同程序，使用苯甲醛、 LiHMDS、異丁基溴及3,4,5-三甲氧基-氯化苄，製備標題化合物，藉LCMS作特徵鑒定（MWT 438.6)。使用方法A或方法B，伴隨著上文實例中所述之程序，使用適當醛（A1或B1)、胺（A2或B2)、鹵化物（B6)及異氰酸酯試 124312-2 •213 - 200819451 劑，製備表7中之化合物’並藉lcms蓉定（除非另有指明否則當R1為芳基時，使用方法A，而當R1為烷基或經取代之炫基時’使用方法B)。

124312-2 -214- 200819451

A 412.0 、kH °^f UNX 405.5 A V 432.4 A d,〇 ^ N H〇P V 476.8 A n^Qn^° clP V 423.0 。又 475.7 A r〇N』〆 V 428.0 十。h rfF 匕N、 447.6 A 、vQ』y 0 N 0/5 V 470.0 A F 。乂 q^r 417.5 A J V 470.0 fA 389.4 :xx 417.5 令 P Ln^Y 467.7 124312-2 -215- 200819451

124312-2 -216- 200819451 r

124312-2 -217- 200819451 A N qp V 466.0 Λ wN 424.5 ΡΛ^Ν p 465.5 491.7 492.1 533.8 449.5 °c . °c^ nqf 460.0 A 十^ 0 o/^ 492.1 \p。 488.0 A n 一 a 0 NqP V 456.1 °\xP 476.6 475.6 124312-2 -218- 200819451 使用方法A或方法B，伴隨著上文實例中所述之紅序’使用適當醛(A1或B1)、胺(A2或B2)、鹵化物(B6)及羧酸類或氯化醯試劑，製備下列表8之化合物，並藉LCMS鑒定（除非另有指明’否則當Rl為芳基時，使用方法A，而當Ri為燒基或經取代之烷基時，使用方法B)。土

124312-2 -219- 200819451 CO^q^o a 498.6 、WF 1 468.6 Λ 420.6 / 0 0 π xy、 537.1* 0「0_ 414.5* 445.0 c〇Vnpa 523.5 〇〇\ 426.9 9〇^〇^o Λ 433.6 χτ °ΓαΡα ^ίγ 418.9 °^np 475.0 χτ °Χ|^α 418.9 -° /° 486.6 0fO^Q_^〇 440.6 *藉由方法B製成之化合物 **藉由方法B，使用實例4之產物所製成之化合物 124312-2 -220- 200819451 按照類似上文所述之程序，如表8A中所指示，製備表8A 中之化合物。〆 \ 表8A 化合物程序 M+1 時間 (132) π 實例2 方法A 479 3.17 (133) 實例2 方法A 463 3.16 (134) ^va V 實例1 方法B 423 2.80,2.97 (135) FjX^xnpa 實例1 方法B 458 3.16 (136) 實例1 方法B 416 2.87 124312-2 -221 - 200819451 f

(137) xy° 實例2 方法A 479 3.27 (138) fJ〇^Q^N of 實例2 方法A 463 3.16 (139) fJ〇^Q^n o 實例2 方法A 445 3.04 (140) Fb 實例2 方法A 541.3 5.5 (141)異構物B 占 0 Cl 、。育關於表8 中之化合物之方法 526.3 5.14 124312-2 -222- 200819451 (141)異構物A / 0、 0 Q Λ 關於表8 中之化合物之方法 526.3 5.15 (142) 〇Vq^a 實例2 方法A 541.3 5.49 (143)異構物A 實例1 步驟E 332 2.16 (143)異構物B 實例1 步驟E 332 2.17 (144)異構物B F 實例2 方法A 487 3.68 124312-2 -223 - 200819451

(144)異構物A F 實例2 方法A 487 3.58 (145)異構物A 尸人0 實例2 方法A 503 3.46 (145)異構物Β Λ 〆〇0 實例2 方法A 503 3.46 (146)異構物A pA NH p ◦乂 q^r Ln—γ 實例1 方法Β 446 3.55 124312-2 -224- 200819451

(146)異構物B f^nh f 。乂 Ln^Y 實例1 方法B 446 3.51 (147)異構物A 實例1 步驟E 291 1.9850.78 (147)異構物B 實例1 步驟E 291 1.90,0.75 (148)異構物A 、。承實例1 方法B 462 3.39 124312-2 -225 - 200819451 (148)異構物b 實例1 462 3.4 方法B 檢測評估對離子通道之功能性作用之方法使用電壓選通離子通道之功能性評估，以測定專利化合物之功效及/或單一濃度功效。使用兩種不同操作法以度量離子電流：Ion Works HT (Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，利用 96-井化合物板之中等通過量電壓夾持篩檢平台，與習用全細胞貼片夾持，供較低通過量、較高逼真性測定用。細胞系將HEK細胞暫時地轉染，然後經選擇，供吾人感興趣之不同通道蛋白質之安定異種表現。鈣通道細胞系係表現電壓選通鈣通道之靜止鉀電流，人類Kir2J，與形成孔隙之仏亞單位。在Cav2.1細胞之情況中，輔助亞單位岛&亦被表現。在此文件中用以產生數據之鈣通道系會表現無論是人類 Cav3.2、大白鼠Cav3.2或人類Cav2J。人類心臟鈉通道欣〜匕係安定地被表現於CHO細胞中。此等細胞係經許可來自 Pennsylvania 大學。使細胞系在37°C下，於潮濕培養器中生長，以95%空氣/5% C〇2達成平衡。使CHO細胞在Ham氏F-12培養基中生+ 使 124312-2 -226- 200819451 HEK細胞在DMEM中生長。所有培養基均被補充10%熱失活牛胎兒血清、青黴素、鏈黴素及適當選擇抗生素（吉歐黴素 (zeocin)、基因素及/或潮黴素）。當80%匯合或較少時，使細胞傳代。對 hCaV3.2 之 IonWorks 篩檢

供使用此儀器之實驗用之胞外緩衝劑係含有下列（mM) (NaCl 125，HEPES 10，KC1 5.4，CaCl21.8，MgCl21.8，0·2 BaCl2pH 7.35)。Ion Works係使用兩性黴素，以獲得至細胞内部之電入口。内部溶液係含有（mM濃度）：130 K-葡萄糖酸鹽，20 KC1，5 HEPES-KOH (pH 7.25)，2 CaCl2, 1 MgCl2。當存在時，兩性黴素係在5毫克下，於65毫升中添加（在650微升DMSO中）。關於此實驗之所有内部與外部溶液均含有1% DMSO。使細胞自 T-75燒瓶劇烈地胰蛋白酶化，並在2X105個細胞/毫升之密度下，再懸浮於胞外緩衝劑中。實驗係在室溫下進行。在進行電壓擬案之前，跨膜電位係在-100 mV下保持5秒。於此段期間内，滲漏電流係在至 •110 mV (200毫秒）之階層期間度量。使T型鈣電流以250毫秒階層活化至-20 mV。使此去極化階層以1秒之脈衝間間隔重複總共10次脈衝。若未符合下列接受標準，則將數據排除：化合物前掃描之總電阻>65 ΜΩ，化合物前電流>250 pA，化合物後總電阻>50 ΜΩ。 T型電流係以尖峰向内電流減去在達-20 mV之250毫秒階層結束時之電流進行度量。於再編碼型態經建立後，有電流振幅之化合物前度量。化合物係以含有1% DMSO之3X溶 124312-2 -227- 200819451 液添加。與化合物一起培養10分鐘後，再一次度量電流。將化合物添加後之電流振幅除以脈衝10之化合物前電流，以測定化合物添加後殘留電流之分率。對各化合物，8-點濃度-作用關係，係以1/2對數連續稀釋液度量。然後，將此等數據轉移至GraphPad Prism (v4)中，並使用非線性回歸分析以估計各試驗化合物之IC5 0。習用全細胞貼片夾持將細胞於適當生長培養基中覆蓋至9毫米直徑圓形蓋玻片上，並置於37°C培養器中，直到使用為止。全細胞貼片夾持研究係在室溫下使用習用方法進行。使用PCLAMP軟體 (v8或9)，搭配可相容之A/D D/A板，Pentium III個人電腦，並使用無論是Multiclamp 700或AxoPatch 1D放大器，以產生電壓夾持擬案，獲取數據，且度量電流。於研究時，係將具有黏附細胞之一片蓋玻片轉移至倒置顯微鏡平臺上之記錄室，並建立貼片夾持之全細胞型態。記錄室係在大約3毫升/分鐘之流率下以胞外溶液重力灌注。當以吸量管溶液充填時，貼片電極係具有電阻為2-3 ΜΩ。胞外溶液為HEPES-緩衝之鹽水（149 NaCl，10 HEPES-NaOH (pH 7.4)，10 葡萄糖，5 CsCl，2 MgCl2, 5 CaCl2 ;濃度以 mM 表示）。吸量管溶液係含有（mM 濃度）（115 CsCl，10 HEPES-CsOH (pH 7·3)， 4 MgATP，10 EGTA ;以蔗糖使體積滲莫濃度至310 mM)。所有溶液均含有0.1% DMSO。對所有擬案，保持電位為-100 mV。脈衝間間隔為15秒。 hCav3.2或rCav3.2電流之時間過程係以至-35 mV之200毫秒試 124312-2 -228- 200819451 驗脈衝檢驗。於電壓逐步至-35 mV後，Cav3.2電流係以峰電流10-30毫秒度量。使用P/N4滲漏扣除。將放大器低通濾波器設定為10 kHz，並在10 kHz下將數據取樣。使數據以 Gaussian濾波器，使用280 Hz之-3 dB截止頻過濾脫線。關於 hCaV2.1電流之電壓擬案，僅在對於去極化試驗電位以電壓為觀點上有差異。對於hCav2.1，電流係以200毫秒階層活化至〇 mV。hCav 2.1電流係在達〇 mv之階層後，以190與200毫秒間之平均電流，度量自滲漏扣除執跡。關於鈉電流之電 C 1 壓擬案係包括至-140 mV之150毫秒過極化脈衝，以使通道有效性達最佳化，接著為20毫秒試驗脈衝至_2〇 mv。鈉電流係以尖峰短暫向内電流度量自滲漏扣除軌跡。於達成穩定狀態作用後，度量所有藥物作用。濃度-作用關係係經由使各細胞曝露至待測物件之僅單一濃度衍化而付。關於非線性回歸分析，對於各細胞，係使化合物後電流振幅正規化至化合物前電流振幅。若特定電流係在丨 1 ； M或較低之濃度下被抑制達>5〇%，則將關於化合物與相應媒劑及時間對照細胞之多個濃度之數據輸入Graphpadprism (v4)中，供非線性回歸分析，以測定IC5 〇。式I^UIA化合物對於治療或預防疼痛之作用，可藉由各種動物模式評估，例如藉由下述試驗：福馬林試驗：使老鼠溫和地受到約束，並將3〇微升福馬林溶液(1.5%，在鹽水中)以皮下方式注射至老鼠右後足掌之足底表面中，使用具有27號針頭之微型注射器。於福馬林注射後，將老鼠立即放回耐熱有機玻璃觀察室(Ha 124312-2 -229- 200819451 公分）中，並觀察動物對福馬林注射之感受傷害回應，歷經 60分鐘期間。記錄經注射足掌之舐與畏縮之延續時間，且每5分鐘進行定量，歷經全部觀察期間。早期階段（第一階段）之記錄係立即開始，並持續5分鐘。晚期階段（第二階段）係於福馬林注射後約10-15分鐘開始。坐骨神經之L5與L6脊髄神經結紮（神經病原性疼痛模式）：末梢神經病係經由將右邊坐骨神經之L5與L6脊髓神經結紮而產生，以先前Kim與Chung (1992)之方法為基礎。簡言之，將大白鼠以水合氣醛（4〇〇毫克/公斤腹膜腔内）麻醉，放置在傾斜位置，並將右邊脊髓旁肌肉在L4-S2層次處自棘突分離。使用小骨钳小心地移除L5橫突，以確認L4-L5脊趙神經。將右邊L5與L6脊鰱神經單離，並以7/〇絲線緊密地於紮。確認完全止血，並縫合傷口。坐骨神經之慢性抉縮損傷（CCI)(神經病原性疼痛模式）：手術係根據由Bennett & Xie (1987)所述之方法進行。將大白鼠以水合氯醛（400毫克/公斤腹膜腔内）麻醉，並於中大腿層次處使共同坐骨神經外露。以近端方式，在距神經三分枝約1公分處’將間隔1毫米之四條鬆散結紮線(4/〇絲）環繞神經打結。此結紮線係延遲，但並未制止經過表面上附於椎骨神經弓之血管分佈之循環。在第二組動物中進行相同程序，惟結紮線安置（假裝手術）除外。角叉菜膠（炎性疼痛模式）：將每隻動物之右後足掌在足底下層次處，以0·1毫升角叉菜膠(25 GA針頭）注射。預試驗係在角叉菜膠或藥物投藥之前測定。在後處理擬案中，大 124312-2 -230- 200819451 白鼠係於肖叉额3小_試，以建立錢過敏之存在，然後在藥物投藥後之不同時間下測試。在預處理擬案中，於藥物投藥後一小時，將大白鼠以角又菜膠處理，並將其自3小時後開始測試。

/咖二氏佐劑所引致之關節炎模式（炎性疼痛模式）：動物二又單人足纟下/主射之100毫升500 ί克劑量之經熱殺死亚乾燥之結核分枝桿菌（H37 Ra，職〇實驗室，加蛾風脱) 在石蠟油與乳化劑單油酸甘露糖醋之混合物（完全加―氏月!)中將董子恥動物以〇]毫升礦油(不完全加―氏佐劑) 注射。觸覺感覺異常（行為試驗）之度量：行為試驗係由對於此

、:療盲目之觀察者，在亮循環期間進行，以避免廿四小時即奏波動。觸覺敏感性係使用彎曲力範圍為〇 25至Μ克之一系列經杈準之Semmes_Weinstdn (St〇elting，叫⑽^价巧纖絲評估。將大白鼠置於擁有金屬網地板之透明塑膠箱中，並在、驗I始之$，使其習慣此環境。Fra纖絲係垂直地施加至同側後；i掌之中^底表面，並藉由連續地增加與降低刺激強度，測定機械感覺異常（纖絲呈現之”上下"範例）。據係以Dixon非參數試驗分析（ο^ρΐ^等人。於刺激後，足掌拍擊或激烈搖動係被視為疼痛狀回應。熱痛覺過敏（行為試驗广對輕射熱之熱痛覺過敏係藉由度量縮回潛伏期作為熱感受傷害之指標進行評估(Hargreaves 等人，1998)。選擇足底試驗(Basile, C〇merio, Italy)，因其對痛覺 k敏之敏感性。簡言之，此試驗包括可移動紅外線來源， 124312-2 -231 - 200819451 置於玻璃平面下士 , ^ , 、方’大白鼠係被放置於其上。三個個別透明塑膠相允許同時測4 ^隹少 ^ f、“式二又大白鼠。紅外線來源係放置在

I 、莩之足底表面正下方，且足掌縮回潛伏期（PWL)係被定義為大白鼠自熱源移除其後足掌所花費之時間。對各大白鼠之兩個後足掌取得三次酿，謂各足掌之平均值表示鼠之熱疼痛閥值。調整輕射熱來源，以造成秒之土 Λ /曰伏j儀器截止點係固定在21秒，以預防組織傷害。 ^重量忍受（行為試驗）：採用無能力測試器，以測定後足莩重1刀佈將大白鼠放置在經定位之有角度有機玻璃室中，以致使各後足掌靜止在個別壓板上。重量忍受試驗係代表關節炎大白鼠之病理學症狀之直接度量，未施加任何壓力或刺激，因此，此試驗係度量動物之自發性疼痛行為。 GPR119篩選檢測：試劑製備：刺激緩衝劑：100 毫升 HBSS (GIBCO# 14025-092)

+ 100毫克BSA (MP生物醫學中心V，# 103703) =0.1% + 500 微升 1M HEPES (Cellgro #25-060-Cl) = 5mM + 75 微升 RO-20 (Sigma B8279; DMS0 中之 20 mM 儲備液’以液份儲存於-20°C下）=15 uM (每曰新製成） B84 (Ν·[4-(甲磺醯基）苯基]-5-硝基_6-[4-(苯硫基）小六氫吡啶基]冰嘧啶胺，參閱WO 2004/065380):製備待測化合物在DMSO 中之10 mM儲備溶液，分成數液份，並儲存於-20°c下。對 124312-2 -232- 200819451 全部-以1 : 33.3稀釋於DMSO中，然後以1 : 50在刺激緩衝劑中=6uM在2% DMSO中（=3uM B84與1% DMSO最後）。對劑量回應曲線-3微升儲備液+ 7微升DMSO + 490微升刺激缓衝劑 =60uM 在 2% DMSO 中（=30uM B84 與 1% DMSO 最後）(每日新製成）。細胞系：人類無性繁殖系3 : HEK 293細胞係以人類-SP9215 (GPR119)/ pcDNA3.1安定轉染，且亦對pCRELuc，Stratagene為安定。使細胞保持在含有 10% FBS (Invitrogen#02-4006Dk，批號 #1272302，熱失活）、1 X MEM、1 X青黴素/鏈黴素、0.1毫克/毫升潮黴素B及0.5毫克/毫升G418之DMEM中。細胞係每週兩次經分裂1 ·· 8。 cAMP 套件·· LANCEtmcAMP 384 套件，Perkin Elmer #AD0263 化合物稀釋液：將DMSO添加至含有化合物之小玻瓶中，產生1毫克/毫升溶液。 1. 將化合物在刺激緩衝劑中稀釋至60 //M。使用epMotion 機器人，製作1/2對數稀釋液於含有2% DMSO之刺激緩衝劑中。10點劑量回應曲線InM至30uM。 2. 化合物係以一式四份進行操作，對每一個為2份個別稀釋液，組合1與la。檢測程序： 1. 於檢測前之下午，將人類無性繁殖系3細胞之燒瓶中之培養基以Optimem (Gibco # 11058-021)置換。註··細胞應 124312-2 -233 - 200819451 在培養物中6-8天。 2· 隔天早上’將細胞以吸量管溫和地吸離燒瓶，使用HBSS (RT) 〇 3·使細胞形成丸粒（1300rpm，7分鐘，RT)，並於2.5xl0e6/ 毫升（=5-8,000個細胞/6微升）下再懸浮於刺激缓衝劑中。將AlexaFlu〇r 647-抗CAMP抗體（提供於套件中）之1: 100稀釋液直接添加至細胞懸浮液中。 f 4·於白色384·井板（Matrix)中添加6微升2x B84、化合物或刺激緩衝劑供nsb用。其全部含有2% DMSO (=1% DMSO 最後）。 5· 將6微升細胞懸浮液添加至井中。在室溫下培養3〇分鐘。 6·.關於標準曲線，係添加6微升CAMP標準溶液，其係根據套件指示，在刺激緩衝劑+ 2% DMSO中稀釋（1〇〇〇_ 3nM)。將刺激緩衝劑中之6微升1 : 1〇〇抗_camp稀釋液添加至標準井中。 7· 根據套件說明書製造偵測混合物，並於室溫下培養15 分鐘。 8· 將12微升偵測混合物添加至全部井中。藉由放液溫和地混合’並於室溫下培養2-3小時。 9.於 Envision 上’在擬案 ’’Lance/Delphia cAMP"下讀取。 10·關於各試樣之數值（nM)係藉由從標準曲線之外推法測得。％對照組、倍數及EC50(對照組=3uMB84)係對各化合物測定，將組合1與la平均。 124312-2 -234- 200819451 使用上文檢測，表5中之化合物，與表8A中之化合物 (132)-(139)及化合物（143)-(148)之異構物A與B，具有Cav 3.2 (Ionworks) IC5 〇在24至33000 nM之範圍内。表6中之化合物具有 GPR 119 cAMP IC50在 882 至 13600 ηΜ 之範圍内。表9係提供關於本發明化合物之GPR 119 cAMP IC5〇數據，以ηΜ表示。

表9 化合物 GPR 119 cAMP IC50 nM 、。^>^〇^〇 A 882 、。^ F 1200 、:; bra 1260 F 1300 124312-2 -235 - 200819451

表10係提供關於本發明化合物以nM之Cav3.2 IC50數據。

表10 異構物化合物 IW hCav3.2 IC50 nM A Br 。。αΡ 24 82 + A 38 A Λ . 。人0^7 44 A 49 124312-2 -236- 200819451

124312-2 -237- 200819451

124312-2 -238 - 200819451 為度量NPC1L1，係使用下述結合檢測·· 可將表現人類NPC1L1之HEK-293細胞覆蓋至384_井黑色/ 透明板（BD生物科技，Bedford MA)中，供隔天之結合實驗用。可將細胞生長培養基（DMEM，10%牛胎兒血清，丨毫克/毫升基因素，100單位/毫升青黴素）吸出。含有250爾BODIPY-標識之葡萄糖芬酸化也吉提麥伯（ezetimibe)之細胞生長培養基 (20毫升）可被添加至各井中。然後，可將含有所指示化合物濃度之細胞生長培養基（2〇毫升）添加至井中。未標識之葡萄糖芬酸化也吉提麥伯（ezetimibe) (1〇〇 ηιΜ)可用以測定非專一性結合。可使結合反應在3rt下進行4小時。接著，可將細胞生長培養基吸出，且細胞可以PBS洗滌一次。經結合至細胞之其餘經螢光標識葡萄糖甞酸化也吉提麥伯可使用 FlexStation 板讀取器（Molecular Devices，Sunnyvale，CA)進行定里，以度量螢光強度。Ki值可使用prism與Activity Base軟體測定自競爭結合曲線（對於各點，n=4)。為度量膽固醇吸收之抑制，係使用下述活體内檢測：可使雄性大白鼠藉由口腔灌食法服用〇 25毫升玉米油或在玉米油中之化合物；〇·5小時後，可以經口方式給予各大白鼠具有2 /zCi14C-膽固醇、ι·〇毫克冷膽固醇之〇25毫升玉米油。 2小時後，可將大白鼠以1〇〇毫克/公斤腹膜腔内之因克汀 (Inactin)麻醉，並可自腹主動脈收集1〇毫升血液試樣。可將小腸移除，分成3個區段，且各以15毫升冷鹽水沖洗。可將冲洗液匯集。可將肝臟移除，稱重，並可將三個〜35〇毫克 124312-2 -239- 200819451 液份移除。可將5亳升IN NaOH添加至各腸碎片中，1毫升至各肝臟液份中，以在40。下溶解過夜。可使2χ1毫升液份之SI消化液與肝臟消化液以〇·25毫升4ΝΗα中和，並計數。 ^ ^ m if μ - 雖然本發明已搭配上文描、+、 Υ 徒出之特殊具體實施例加以描述’但許多其替代方式、修正 ^ ^/τ ΒΒ a*, 艾^，將為一般熟諳此項技*者所明瞭。所有此種替

在本發明之精神與範圍内。心修正及變異係意欲落 124312-2 240-

Claims

200819451 十、申請專利範圍： 1. 一種下式化合物： r2\ N——(R4)v I /R3 /d5\ . ......— 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前體藥物或立體異構物，其中： R1係選自包括：（1) Η，⑺烷基，（3)經取代之烷基，（4) 環烷基，（5)芳基，⑹經取代之芳基，⑺芳烷基，（8)雜芳基，（9)經取代之雜芳基，（10)雜芳烷基，（11)二苯甲基，（12) 環烷基烷基，（13)烯基，（14) -C(0)NQB (其中QB係選自包括經取代之芳基），及（15)-次烷基_C(0)N(烷基）2 ;且其中：經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(C=N_0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h) -CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0烷基，⑻-S(O) 烷基，（〇) -so2 -烷基，及（p) -ρ(ο)(α烷基）2 ; 經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(C=N-0-烷基）CH3，（b) •NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h) -CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1) _烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O) 烷基，（o)-S02-烷基，（p)-P(0)(0-烷基）2，及（q)烷基；且 124312-2 200819451 經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d)-NC(0)N(烷基)2，（e)-S02NH2，（f)-S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基）2，⑻-CF3，（i) -OH，（j) -i 基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) _C(0)0-烷基，㈤-S(O)烷基，⑹-S02 -烷基，（p) -P(0)(0-烧基）2，及⑷烧基； R2係選自包括：（1) Η，（2)烷基，（3)經取代之烷基，（3) 環烷基，（4)芳基，（5)經取代之芳基，⑹芳烷基，⑺雜芳烷基，⑻雜環烷基，⑼雜環烷基烷基，（10) R6-A-，（11)烷基-〇-C(0)-，（12)(烷基）2-N-次烷基-C(O)-，（13)(烷基)2-N-C(0)-次烷基-C(O)-，（14) CN-次烷基-C(O)-，（15)烷基-Ο-次烷基 -C(O)-，（16)烷基-C(O)-次烷基-C(O)-，（17)烷基-C(0)_NH-次烷基 _C(0)_，（18)烷基-NH-C(O)-，（19)烷基-O-C(O)-次烷基-C(0)_， (20)烷基-O-C(O)-次環烷基-次烷基-，（21) NH2 -C(0)-NH-次烷基 -C(O)-，（22) NH2-C(0)-次烷基-C(O)-，（23)烷基-C(0)-NH-次烷基-S-次烷基-C(O)-，（24)烷基-O-C(O)-次烷基-C(O)-，（25)烷基 -S-次烷基-C(O)-，（26)烷基-C(O)-次環烷基-次烷基-C(O)-，（27) 烷基-S_ 次烷基-(-NHC(O)烷基）-C(O)-，（28)烷基（-C(O)O 烷基）-NH-C(O)-，（29)烷基-S-次烷基（-NHC(O)烷基）-C(O)-，（30) -C(0)NHQA，其中QA係選自包括：（a)環烷基，（b)被-C(0)-0-烷基取代之烷基，（c)經取代之芳基，⑷烷基，（e)經取代之芳烷基，（f)經取代之雜環烯基苯并，及（g)雜芳基，（31) -C(0)NQcQD，其中Qc與QD係各獨立選自包括··（a) Η，（b) 124312-2 200819451 QA (其中QA係如前文定義），（c)經取代之芳基，及（d)芳烷基，（32)經取代之雜芳烷基，且

其中ZA係選自包括：Η與烷基，且QF係選自包括：-C(0)0 烷基與-C(0)N(XA)2，其中各XA係獨立選自包括：Η與烷基，及其中：經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基）2，⑻-CF3，（i) -OH，⑴-鹵基，（k) _CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O) 烷基，（o)-S02-烷基，及（p)-P(0)(0-烷基）2 ;且經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括··（a) -(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) _S02N(烷基）2，（h) -CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(0) 烷基，（o)-S02-烷基，（p)-P(0)(0-烷基）2，及（q)烷基；且經取代之雜芳烷基部份基團係各獨立被一或多個 (意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：⑻-(ON-O-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d)-NC(0)N(烷基)2，（e)-S02NH2，（f)-S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基）2，（h) -CF3，（i) -OH，①-鹵基，（k) -CN，（1)-烷 124312-2 200819451 氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（〇) -S02-烷基，（p) -P(0)(0- 烧基）2，及⑷烧基；且 R3係選自包括：（1) Η，⑺烷基，（3)經取代之烷基，（4) 環烷基，（5)芳基，（6)經取代之芳基，⑺芳烷基，（8)芳烯基，（9)芳基炔基，（10)雜芳基，（11)經取代之雜芳基，（12) 雜芳烷基，（13)雜芳基烯基，及（14)雜芳基炔基；且其中：經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a)-(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基）， (d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h)-CF3，（i)-OH，（j)-鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，（n) -S(O)烷基，（o) -S02-烷基，及（p) -P(0)(0-烷基)2 ; 經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a)-(C=N_0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基）， (d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) _S02N(烷基)2，（h)-CF3，（i)-OH，〇)-鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，（n) -S(O)烷基，（o) -S02-烷基，（p) -P(0)(0-烷基)2，及（q)烷基；且經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：⑷-(ΟΝ-O-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d)-NC(0)N(烷基)2，（e)-S02NH2，（f)-S02NH(烷基），（g) 124312-2 -4- 200819451 -so2n(烧基）2，⑻ _CF3，（i)-0H，①-鹵基，（k) _CN，①噍氧基，（m) -c(o)a烷基，（n) _s(〇)烷基，（〇卜s〇2 •烷基，（ρ) _ρ(〇)(α 烷基）2，及（q)烷基；且 R4之各存在處係獨立選自包括：_Ch2_、_CH(烷基）_及 -C(烷基）2，其中關於各R4之各烷基係獨立經選擇； R5之各存在處係獨立選自包括：_CH2_、_CH(烷基）-及 -C(烷基)2 ’其中關於各R5之各烷基係獨立經選擇；或 R4與R5均如上文定義，且該R4之環碳係藉由-CH2-CH2-基團結合至該R5之環碳； u為整數0至3 ; v為整數0至3 ’以致u與v之總和為3至5 ; R6係選自包括：（1)烷基，（2)經取代之烷基，⑶芳基， (4)經取代之芳基，⑷雜芳基，⑶經取代之雜芳基，⑹環烧基’⑺環烧基烧基，⑻雜環烷基，⑼環烯基，（1〇)雜環烯基’（11)苯并稠合之環烷基，（12)苯并稠合之雜環烷基，及（13)本并稠合之雜環晞基；且其中經取代之烧基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：⑷·ΡΝ-Ο-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基）， (d) -NC(0)N(烧基)2，（e) _s〇2NH2，（f) _s〇2NH(烷基），（g) _s〇2N(烷基)2 ’⑻-CF3，（i) _〇H，①基，（k) -CN，①_烧氧基，㈣ _C(0)0-烷基，（n) -s(0)烷基，（〇) _s〇2 •烷基，及（p) -P(〇)(〇-烷基）2 ; 故取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個（意即 124312-2 200819451 至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a)-(ON-O-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基）， (d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h)-CF3，（i)-OH，（j)·鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，（n) -S(O)烷基，（o) -S02-烷基，（p) -P(0)(0-烷基)2，及⑷烧基；且經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(C=N-0-烷基）CH3，（b) _NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d)-NC(0)N(烷基)2，（e)-S02NH2，（f)-S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基）2，⑻-CF3，（i) -OH，（j) -i 基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o) -S02 -烷基，（p) -P(0)(0-烷基）2，及（q)烷基； A 係選自包括··（1) -C(O)-，（2) -C(O)-次烷基-，（3) -C(O)-次烷基-〇，（4)_C(0)-(CH2)〇-2-C(0)-，（5)-C(0)-CH2-NH-C(0)-， (6)-C(0)-CH2-N(烷基）-C(0)-，（7)-次烷基-，（8)-次烯基-，（9) -C(O)-次烯基-，（lO)-O-C(O)-次烷基-C(O)-，（11)_C(0)_NH_次環烷基-，（12) -C(0)-NH-，（13) -C(0)-NH_次烷基-，（14) -C(O)-次烷基（-NHC(O)烷基）-，（15) -C(O)-次烷基-NH-C(O)-次烷基-，（16) -C(O)-次烷基-NH-C(O)-，（17) -C(O)-次烷基-O-次烷基-，（18) -C(O)-次烷基（烷氧基）-，（19) -C(O)-次烷基-S-，（20) -C(O)-次烷

其中藉由表3a、3b、3c及3d中之”ΧΠ所界定之化合物， 124312-2 200819451 及表4a中所界定之化合物，係被排除在式I化合物之定義以外。 2·如請求項1之化合物，其中： (A) R1係選自包括：Η、烷基、經取代之烷基、環烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基、二苯甲基、環烷基烷基及_次烷基_C(〇)N(烷基)2 ; (B) R2係選自包括：Η、烷基、經取代之烷基、環烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、雜芳烷基、經取代之雜芳烧基、雜環院基、雜環烧基烧基、;R6 、烧基-〇C(0>、（烧基）2_N-次烷基-C(O)-、CN·次烷基-C(〇)-、烷基-〇-次烷基 -C(O)-、烷基-C(o)-次烷基-c(0)-、烷基-NH-C(O)-、烷基-O-C(o)· 次烷基-c(o)-、

經取代之烷基、環烷基、芳烯基、芳基炔基'芳烷經取代之雜芳基、雜芳烷 (C) R3係選自包括：Η、烷基、經取代之芳基、經取代之芳基、芳烧基、芳稀基、基-ΝΗ-、芳基烷氧基、雜芳基、經取代之基、雜芳基烯基及雜芳基炔基； (D) R4之各存在處係獨立選自包括：及-C(烷基）2，其中關於各R4之各烷基係獨 (E) R5之各存在處係獨立選自包括· 及-C(烷基）2,其中關於各R5之各烷基係獨 :-CH2_、_CH(烷基 > 条獨立經選擇； (F) R4之各存在處係獨立選自包括： :-CH2_、-CH(烷基）_ 系獨立經選擇；或 :-CH2-、_CH(烷基 124312-2 200819451 及-c(烧基)2，其中關於各R4之各燒基係獨立經選擇；^之各存在處係獨立選自包括：、rw P I、匕叫 _CH(烷基）-及-C(院基)2_，其中關於各R5之各燒基係獨立經選擇，·且其中該r4 之環碳係藉由偶偶·基團結合至該以之環碳； (G) u為整數〇至3 ; (H) v為整數〇至3 ’以致11與^之總和為3至5; (I) R6係選自包括：烷基、芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、苯并稠合之環烷基、苯并稠合之雜環烷基及苯并稠合之雜環烯基； ^ ⑺Α係選自包括：_c(〇)_、_c(〇)_次烷基_、七(〇)_次烷基 -〇·、-c(o)-ch2-n(烷基）_c⑼-、_次烷基… -次烯基- '((〇)- 次烯基-、-c⑼-NH-、-C(0)-NH-次烷基及〇 ;及 (κ)其中藉由表3a、3b、3c及3d中之’’X’’所界定之化合物’及表4a中所界定之化合物，係被排除在式I化合物之定義以外。 3·如請求項1之化合物，其具有式IIA:

V 其中藉由表3a、3b、3c、3d中之，，ΧΠ所界定之化合物，及表4a中之化合物，係被排除在式ΙΙΑ化合物以外。 4·如請求項1之化合物，其中R3係選自包括：（A)苯基，⑻ 124312-2 200819451 經取代之苯基，（C)雜芳基，及(D)經取代之雜芳基，有1至3個取代基’獨立選自包括：鹵基與-CN。 5·如請求们之化合物，其中R3係選自包括：⑷苯基經取代之苯基，其中有1至3個取代基，獨立選自包括：

α及_CN ’（C)雜芳基，選自包括K基與。密σ定 (D)、、二取代之雜芳基，選自包括經取代之吡啶基與經取代之嘧啶基，其中有丨至3個取代基，獨立選自包括： Br、F 及 C1 及-CN。 6·如^青求項！之化合物，其中R3係選自包括： X1

其中χ係選自包括：Br、F及C1及CN。

如請求項1之化合物，其中r3係選自包括及

Ό/χχ •如明求項3之化合物，其中R3係選自包括：（A)苯基，⑻ 、、&取代之笨基’（〇雜芳基，及（D)經取代之雜芳基，其中有1至3個取代基，獨立選自包括··鹵基與-CN。 9·如明求項3之化合物，其中R3係選自包括：（A)苯基，（B) 、、二取代之苯基’其中有1至3個取代基，獨立選自包括： 124312-2 200819451 Br、F、Cl及-CN，（〇雜芳基，選自包括··吡啶基與嘧啶基，及（D)經取代之雜芳基，選自包括經取代之吡啶基與經取代之嘧啶基，其中有1至3個取代基，獨立選自包括： Br、F 及 C1 及-CN。

10·如請求項3之化合物，其中R3係選自包括：

X1 ，

其中X1係選自包括：Br、F及C1及-CN。 11·如請求項3之化合物，其中R3係選自包括：

12·如請求項3之化合物，其中Ri係選自包括：曱基、異_丙基、 -ch2ch(ch3)2、-CH2CH2(CH3)2，

124312-2 -10- 200819451

X4 及

其中各X4係獨立選自包括：Br、C1、CN&_CF3。 13·如請求们之化合物，其中r2係選自包括：烧基燒基)柳C(0)_與R6如其中Α係選自包括··（(〇)、_c⑼· 或c(0)〜人烷基_，且R6為視情況經取代之基團，選自包括：芳基 '雜芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環烯基、雜裒稀基、笨并稠合之環烧基、苯并稠合之雜環烧基及苯并稠合之雜環烯基。 14·如請求項13之化合物，其中r6係選自包括··苯基、萘基、外匕咬基、經取代之苯基及經取代之萘基，其中該經取代之基團係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括：燒基、F、a、Br、-CF3、CN、烷氧基、苯氧基及_c〇2烷基。 15.如請求項14之化合物，其中該取代基係獨立選自包括：燒基、F、Cl、Br、CN。 16·如睛求項14之化合物，其中該經取代之苯基係選自包括·

其中各X2係獨立選自包括：烷基、F、C1及Br、_CF3、、 124312-2 -11 - 200819451 烧氧基、苯氧基及_c〇2烷基。 17.如請求項14之化合物，其中該經取代之苯基係選自包括·· X2

其中各X2係獨立選自包括：F、ci、Br及CN。 18.如請求項17之化合物，其中該經取代之苯基係選自包括：

19·如請求項13之化合物，其中該R6雜芳基為被1至3個取代基取代之經取代雜芳基，該取代基獨立選自包括：烷基、鹵基F、ci、Br、_CF3、CN、烷氧基、苯氧基及_c〇2烷基。 20·如請求項19之化合物，其中該取代基係獨立選自包括·· F、 Cl、Br 及 CN。

21·如請求項19之化合物，其中該經取代之雜芳基為其中X3係獨立選自包括：烷基、F、Cl、Br、^ ^Γ3、CN 焼*氧基 '苯氧基及_co2烷基。 22. 如請求項21之化合物，其中X3係獨立選自包括：ρ、α Br 及 CN。 23. 如請求項13之化合物，其中該環烷基係選自包括·产基、環己基及環庚基。 124312-2 -12- 200819451 24. 如請求項13之化合物，其中該環烯基為二氫哌喃。 25. 如請求項13之化合物，其中R2係選自包括：说基\ 烷基\ ^ CH—N一C(O)-< 0=C〆 H 1 I O烷基 ΡΗ1_· 及 ΡΗ - f{一， ΗΝ 4基 N—统基 4基 26. 如請求項3之化合物，其中R2係選自包括：烷基（-C(O)O烷基）-NH-C(O)•與 R6_A-，其中 A 係選自包括：-C(0)-NH-、-C(O)-或-C(0)_次烷基-，且R6為視情況經取代之基團，選自包括：芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、苯并稠合之環烷基、苯并稠合之雜環烷基及苯并稠合之雜環烯基。 27. 如請求項26之化合物，其中R6係選自包括：苯基、苯基、吡啶基、經取代之苯基及經取代之莕基，其中該經取代之基團係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基、F、a、Br、-CF3、CN、烷氧基、苯氧基及-C02烷基。 28. 如請求項27之化合物，其中該取代基係獨立選自包括：烷基、F、Cl、Br、CN。 29. 如請求項27之化合物，其中該經取代之苯基係選自包括：

X2

其中各X2係獨立選自包括：烷基，F、C1及Br，-CF3、CN、烷氧基、苯氧基及-C02烷基。 30.如請求項27之化合物，其中該經取代之苯基係選自包括： 124312-2 -13- 200819451 X2

其中各X2係獨立選自包括·· F、Cl、Br及CN。 31.如請求項30之化合物，其中該經取代之苯基係選自包括：

f 32.如請求項26之化合物，其中該R6雜芳基為被1至3個取代基取代之經取代雜芳基，該取代基獨立選自包括：烷基、齒基、F、C1、Br、_CFs、CN、烷氧基、苯氧基及烷基。 33.如清求項32之化合物，其中該取代基係獨立選自包括·· F、 Cl、Br 及 CN。 34.如请求項32之化合物，其3中該經取代之雜芳基為

其中Χ3係獨立選自包括：烷基、F、Cl ' Br、_CFs、CN、院氧基、苯氧基及_C〇2烷基。 35·如請求項34之化合物，其中$係獨立選自包括：Η、。、 Br 及 CN。 36. 如請求項26之化合物，其中該環院基係選自包括：環戊基、環己基及環庚基。 37. 如請求項26之化合物，其中該環稀基為二氫喊喃。 38. 如請求項26之化合物，其中R2為· 124312-2 -14- 200819451 院基\ CH-N—C(O) Ο 二 C〆 Η

〇烷基 39. 如請求項1之化合物，其中： R1係選自包括：Η、烷基、經取代之烷基、環烷基、芳基及經取代之芳基； R3係選自包括：芳基與經取代之芳基；且 R2係選自包括：Η、芳基-NH-C(O)-、烷基-NH-C(O)-、烷基-O-C(O)-、烷基-O-C(O)-次烷基-NH-C(O)-及烷基（-C(O)O 烷基）-NH-C(O)-。 40. 如請求項3之化合物，其中： R1係選自包括：Η、烷基、經取代之烷基環烷基、芳基及經取代之芳基； R3係選自包括：芳基與經取代之芳基；且 R2係選自包括·· Η、芳基-NH-C(O)-、烷基-NH-C(O)-、烷基-O-C(O)-、烷基-0_C(0)-次烷基-NH-C(O)-及烷基（-C(O)O 烷基）-NH-C(O)-。 41. 如請求項1之化合物，其中： R1係選自包括：Η、異丙基、甲基、苯基、4-氟苯基、 2-氯苯基及環丙基； R3係選自包括：4-氣苯基、苯基、4-漠苯基及4-爷氧基-苯基；且 R2係選自包括·· Η、3,5-二-氯苯基-NH-C(O)-、3,4-二-氟苯基-NH-C(O)-、4-氯苯基-NH-C(O)-、3,5-二-氟苯基-NH-C(O)-、 4-氟苯基-NH-C(O)-、（CH3)2OCH2-C(CH3)2-NH-C(0)-、苯基 124312-2 •15- 200819451 -顺-以0)-、2_ 甲基 _ 苯基-NH-C(0)_、4-(CH3 -O-C(O)-)苯基 -NH-QO)-、2-氰基-苯基_腿_€(〇)…2·氣苯基·_c(〇)_、2•氟苯基-NH-C(O)·、t-Bu_〇_c(〇)_、異丙基苯基 _丽{(0)_、2-CF3> 苯基權C(0)_、氯基各甲基·苯基-NHC(O)-、2,6-二-氯苯基 -NHC(O)·、t-Buj 基 _NpjC(〇)_，

42.如請求項3之化合物，其中： Rl係選自包括：H、異丙基、甲基、苯基、4-氟苯基、 2-氯苯基及環丙基； R3係選自包括：‘氯苯基、苯基、4-溴苯基及4-苄氧基-苯基；且 R2係選自包括：Η、3,5-二_氣苯基、3,4_二_氟苯基-NH-C(O)·、4-氣苯基-nh-CXO)-、3,5_二-氟苯基-NH-C(O)-、 4·氟苯基-NH-C(O)-、（CH3 )2 C-CH2 -C(CH3 )2 -NH-C(0)_、苯基 -NH-C(O)-、2-甲基-苯基-NH_C(0)·、4-(CH3 -O-C(O)-)苯基 -NH-C(O)-、2-氰基-苯基-NH-C(O)-、2-氯苯基-NH-C(O)-、2-氟苯基-NH-C(O)-、t-Bu-O-C(O)-、4·異丙基-苯基-NH-C(O)-、2-CFg _ 苯基_NHC(0)_、2-氯基-6-甲基-苯基-NHC(0)_、2,6-二-氯苯基 -NHC(O)-、t-Bu_ 苯基-NHC(0)_， 124312-2 -16- 200819451

43·如請求項3之化合物，其中： (A) R1係選自包括：（1)烷基，⑺烯基，（3)環烷基，⑷ 芳基，（5)鹵基取代之苯基，（6)芳烷基-，及⑺-C(0)NQB，其中QB係選自包括：經取代之苯基； (B) R2係選自包括： (1) -c(o)nhqa，其中QA係選自包括： (a)環烷基， ⑼被-C(0>0-烷基取代之烷基， (c) 經取代之芳基， (d) 烷基， (e) 經取代之芳烷基， (f) 經取代之雜環烯基苯并， (g) 雜芳基， (2) H， (3) 經取代之苯并雜環烷基<(〇)_， (4) -C(0)〇-烷基， (5) 雜環烷基，及 A⑹_C(〇)NQcQD，其中Qc與QD係各獨立選自包括：H、 QA(如在(B)⑴中所定義）、經取代之芳基及芳烧基；及 (c) R3係選自包括： 124312-2 -17- 200819451 (1)經取代之苯基， ⑺雜芳基。 44·如請求項3之化合物，其中： (A) R1係選自包括：異-丙基、甲基、-(CH2)2CH(CH3)2)、 CH2CH(CH3)2)、-CH2CH=CH2、環丙基、苯基、對-F-苯基、苄基及-C(0)NQB，其中QB為被鹵基取代之苯基； (B) R2係選自包括： (1) -C(0)NHQA，其中QA係選自包括：金剛烷基與環庚基、-ch(c(o)och3)ch(ch3)2、-ch(c(o)och3)ch(ch3)ch2ch3、 -CH(C(0)0t-丁基）CH(CH3)CH2CH3、-ch(c(o)och3)ch(ch3)2 與 -CH2C(0)0CH2CH3、3,5-二-F-苯基、3-F-苯基、對-Cl-苯基、間 -Cl-苯基、鄰-Cl-苯基、間_Br-苯基、對-Br-苯基、間，對·二-F-苯基、對-F·苯基、鄰-F-苯基、鄰，對-二-F-苯基、鄰，間·二-F-苯基）、間-CN-苯基、對-CN-苯基、間-CF3-苯基、對-CF3-苯基、間-甲氧苯基、間-CH3CH20C(0)-苯基、間-甲基苯基、間-CH30-苯基 '對-甲基苯基、鄰-甲基苯基、鄰_甲氧苯基、對-甲氧苯基及間-F-對·曱基·苯基）、_CH(CH3)2CH2C(CH3)3、第三-丁基、鹵基取代之芊基、吡啶基，與

(2) H， (3) 124312-2 - 18- 200819451

(5) -C(0)0t-丁基， (6) 嗎福啉基，及 ⑺-C(0)NQCQd，其中q% QD係各獨立選自包括：η、 QA、鹵基取代之苯基及苄基；及 (C) R3係選自包括·對_C1-苯基、對-Br-苯基及對苯基、苯基-苯基-、吡啶基-苯基-、對-CN-苯基及吡啶基。 45.如請求項3之化合物，其中·· (A) R1係選自包括： (1) 烷基， (2) 經取代之芳烷基， (3) 環烷基烷基，及 (4) 經取代之烷基； ⑻R2係選自包括： (1) -C(O)芳基，其中該芳基係被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括··烷氧基、烷基-C(O)-及-S02烷基， (2) _C(0)苯并雜環烷基， (3) 經取代之雜環烷基，及 (4) 經取代之芳烷基；及 124312-2 -19- 200819451 (C) R3係選自包括：η、芳基及經取代之芳基。 46·如請求項3之化合物，其中： (A)R1係選自包括·· 、鄰，對-二咎苄基、鄰 •Cl··苄基及鄰，對-二_F_芊基、對_甲基苯基、對-甲氧苯基、間-甲氧苯基、對-CFr苯基及對-Ff·苯基）、環丙基<吒_及 -CH(苯基)2 ; (B) R2係選自包括··鄰，間，對_三_甲氧苯基_c(〇)_、<(〇>(對 -ch3c(〇)苯基）、-c(〇H對-so2ch3-苯基）、

h3c ，及對-曱氧基苄基；及〇 (c) R3係選自包括：Η、苯基、對-F-苯基、對_α_苯基及鄰，對-二苯基。 47·種化合物’其係選自包括化合物1至。 48· 一種化合物，其係選自包括表5、6、7、8、8Α、9及10 中之化合物。 49.如印求項48之化合物，其中該化合物係選自包括表9之化合物。 50·如δ月求項48之化合物，其中該化合物係選自包括表⑺之化合物。 124312-2 -20- 200819451 51.如請求項1之化合物，其係呈純與單離形式。 52· -種醫藥組合物，其包含至少 / 及藥學上可接受之載劑。 -求们之化合物， 53.-種醫藥組合物’其包含 u-r^ , ^ 種如㈣求項3之化合物，汉糸予上可接受之載劑。 54· —種如請求項1之至一種化a物於藥劑萝止伞該藥劑係用於治療疼痛。上之用途’ 55.—種如請求項！之化合物 fi用於治療_。上之用途’該藥劑係 56· —種如請求項3之用於治療疼痛。造上之用途’該藥劑係 57·如請求項55之用途 58. 如請求項56之用途 59. 如請求項55之用途 60. 如請求項56之用途 61·如請求項55之用途 62·如請求項56之用途其中該疼痛為炎性疼痛。其中該疼痛為炎性疼痛。其中該疼痛為慢性疼痛。其中該疼痛為慢性疼痛。 / 〇上· 明^項55夕田、a ^ l 用迷’八中該疼痛為神經病原性疼痛。其中該疼痛為神經病原性疼痛。種如明求項1之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療疼痛，該藥劑係併用至少一種用於他藥劑。、厢之其 64·種:請求項3之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療疼痛’該藥劑係併用至少一種用於治療疼盆他藥劑。八 65.如請求項63 $ <用逆，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選 124312-2 -21- 200819451 自包括：非類阿片止痛劑、類阿片止痛劑、類固醇、COX-I 抑制劑、COX-II抑制劑、可用於治療炎性腸疾病之藥劑及可用於治療風濕性關節炎之藥劑。 66·如請求項64之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選自包括：非類阿片止痛劑、類阿片止痛劑、類固醇、COX-I 抑制劑、COX-II抑制劑、可用於治療炎性腸疾病之藥劑及可用於治療風濕性關節炎之藥劑。 67·如請求項63之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選非類阿片止痛劑，選自包括··乙酷柳酸、膽驗三柳酸鎮、乙醯胺吩（acetaminophen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、菲諾丙吩（fenoprofen)、二氟新語（diflusinal)及那丙新（naproxen); 類阿片止痛劑，選自包括：嗎啡、氫莫風（hydromorphone)、美沙調（methadone)、羥甲左嗎南（levorphanol)、芬太尼（fentanyl)、羥基二氳待因酮（oxycodone)及氧基莫風（OXym〇rphone); 類固醇，選自包括：氫化潑尼松、福路替卡松 (fluticasone)、氟羥脫氫皮質甾醇、貝可美塞松（bedomethasone)、莫美塔松(mometasone)、布地沙胺(budisamide)、/3-美塞松、地塞米松、潑尼松、氟尼梭來及可體松； COX-I抑制劑’選自包括：阿斯匹靈與p比氧胺&iroxicam); COX_II抑制劑’選自包括：羅費庫西比（rofecoxib)、塞拉庫西比（celecoxib)、維德庫西比（valdecoxib)及依托庫西比 (etoricoxib)；可用於治療炎性腸疾病之藥劑，選自包括：譬如IL-10、 124312-2 -22- 200819451 類固醇及柳氮磺胺外i：咬；及可用於治療風濕性關節炎之藥劑，選自包括：胺甲嗓呤、硝基脒唑硫嘌呤、環磷醯胺、類固醇及分枝酚酸莫非替（mycophenolate mofetil) 〇 68·如請求項64之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選自包括：非類阿片止痛劑，選自包括：乙醯柳酸、膽驗三柳酸鎮、乙酿胺吩（acetaminophen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、菲諾丙吩（fenoprofen)、二氟新諾（diflusinal)及那丙新（naproxen); 類阿片止痛劑，選自包括：嗎啡、氳莫風(hydromorphone)、美沙酮（methadone)、經甲左嗎南（levorphanol)、芬太尼（fentanyl)、經基二氫待因酮（oxycodone)及氧基莫風（oxymorphone); 類固醇，選自包括：氳化潑尼松、福路替卡松 (fluticasone)、氟經脫氫皮質甾醇、貝可美塞松（beclomethasone)、莫美塔松(mometasone)、布地沙胺（budisamide)、分美塞松、地塞米松、潑尼松、氟尼梭來及可體松； COX-I抑制劑，選自包括：p可斯匹靈與吡氧胺(piroxicam); COX-II抑制劑，選自包括：羅費庫西比(rofecox^)、塞拉庫西比（celecoxib)、維德庫西比（valdecoxib)及依托庫西比 (etoricoxib)；可用於治療炎性腸疾病之藥劑，選自包栝：譬如υ〇、類固醇及柳氮磺胺吡啶；及可用於治療風濕性關節炎之藥劑，選自包括：胺曱喋呤、硝基脒唑硫嘌呤、環磷醯胺、類固醇及分枝酚酸莫非 124312-2 -23- 200819451 替（mycophenolate mofetil) 〇 69.如請求項63之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選自包括：乙醯柳酸、膽鹼三柳酸鎂、乙醯胺吩 (acetaminophen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、菲諾丙吩（fenoprofen)、二氟新諾（diflusinal)、那丙新（naproxen)、嗎啡、氫莫風 (hydromorphone)、美沙酮（methadone)、經甲左嗎南（levorphanol)、芬太尼（fentanyl)、經基二氫待因酮（oxycodone)及氧基莫風 (oxymorphone) 〇 70. 如請求項63之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選自包括：類固醇與非類阿片止痛劑。 71. 如請求項64之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選自包括：乙醯柳酸、膽鹼三柳酸鎂、乙醯胺吩 (acetaminophen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、菲諾丙吩（fenoprofen)、二It新諾（diflusinal)、那丙新（naproxen)、嗎啡、氫莫風 (hydromorphone)、美沙酮（methadone)、經甲左嗎南（levorphanol)、芬太尼（fentanyl)、經基二氫待因I同（oxycodone)及氧基莫風 (oxymorphone) ° 72. 如請求項64之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選自包括：類固醇與非類阿片止痛劑。 73. —種如請求項1之至少一種化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療糖尿病。 74. —種如請求項3之至少一種化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療糖尿病。 75. —種如請求項1之至少一種化合物於藥劑製造上之用途， 124312-2 -24- 200819451 該藥劑係用於治療糖尿病，療糖尿病之其他藥物。該藥劑係併用至少一種用於治 76· —種如請求項3之至少一咕从… 種化S物於藥劑製造上之用途，該樂劑係用於治恭隸尿病併用至少—種用於治療糖尿病之其他藥物。月求員75之用途，其中該用於治療糖尿病之其他藥物係 &包括·石黃醯基脲類、胰島素敏化劑、仏葡萄糖菩酶抑

制劑、胰島素促分泌素、肝葡萄糖輸出降低化合物及胰島素0 月求員76之用途’其中該用於治療糖尿病之其他藥物係選:包括：石黃酸基脲類、胰島素敏化劑、①葡萄糖嘗酶抑制劑、胰島素促分泌素、肝葡萄糖輸出降低化合物及素。 9如明求項77之用途，其中該胰島素敏化劑係選自包括： PPAR催動劑、Dppiv抑制劑、ρτρ_1Β抑制劑及葡萄糖激酶活化劑。 80·如請求項78之用途，其中該胰島素敏化劑係選自包括： PPAR催動劑、〇]?1^抑制劑、ρΉΜΒ抑制劑及葡萄糠激酶活化劑。 81· —種套件，其係在單一包裝中包含至少一種如請求項1之化合物在醫藥組合物中，與至少一種個別醫藥組合物，其包含至少一種用於治療疼痛之其他藥劑。 82· 一種套件，其係在單一包裝中包含至少一種如請求項3之化合物在醫藥組合物中，與至少一種個別醫藥組合物，其 124312-2 -25- 200819451 包含至少—滁田μ、/ 肖於〜療疼痛之其他藥劑。，其係在單一包裝中包含化合物在醫藥組合物中，…、…種如凊未们之包含至少—絲一夕一種個別醫藥組合物，a %-種套件，㈣在„尿病之其他樂物。化合物… 包裝中包含至少-種如請求们之化口物在醫樂組合物中，盥一 ^ 包含至w、一 ^種個別醫藥組合物，其 ^ 種用於治療糖尿病之其他藥物。 ί： 85. —種如請灰^ …一種化合物於藥劑製造上之用途， ™梁^係用於抑制膽固醇之吸收。 86. 一種如請求項1之至少一種化合物於藥劑製造上之用途，该樂劑係用於抑制膽固醇之吸收’該藥劑係併用至少一種用於治療脂質代謝病症之其他藥劑。 87. -種如請求項1之至少一種化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制膽固醇之吸收’該藥劑係併用至少一種菸鹼酸受體催動劑。 88.—種如請求項丄之至少一種化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制膽固醇之吸收，該藥劑係併用至少一種 HMG-CoA還原酶抑制劑。 89. —種如請求項1之至少一種化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制膽固醇之吸收，該藥劑係併用至少一種 CETP抑制劑。 90· —^種如请求項1之至少一種化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制膽固醇之吸收，該藥劑係併用至少一種 NPC1L1拮抗劑。 124312-2 -26- 200819451 91· 一種如凊求項丨之至種化&物於藥劑製造上之用途，。亥#剤係用於抑制膽固 r Α= 及收该樂劑係併用至少一種 HMG-CoA還原酶抑制齊 ^ 忻用有效i之至少一種NPC1L1 拮抗劑。 92.=套件，其係在單一包裳中包含至少一種如請求項1之化合物在醫藥組合物中，與至少一種個別醫藥組合物，其包έ至少一種用於抑制膽固醇吸收之其他藥物。

124312-2 27- 200819451 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

>—(R4)v (r5)u- > 1 -N .R3 Ο) 、R1

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