MX2009002923A - Derivados de azetidina espiro condensados utiles en el tratamiento del dolor, diabetes y trastornos del metabolismo de los lipidos. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de fórmula: (ver fórmula (I)) y compuestos de fórmula: (ver fórmula (IIA)) donde R1, R2, R3, R4, R5, u y v son como se definen aquí; estos compuestos pueden ser usados en métodos para tratar dolor (por ej., dolor inflamatorio dolor crónico y dolor neuropático), métodos de tratamiento de la diabetes, y métodos de inhibición de la absorción del colesterol.

Description

DERIVADOS DE AZETIDINA ESPIRO CONDENSADOS UTILES EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR, DIABETES Y TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS Ll PIDOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION El tratamiento del dolor crónico, en particular el dolor inflamatorio y neuropático, es un área de necesidad médica muy insatisfecha. El dolor neuropático es una lesión al nervio que produce la hiperexcitabilidad de las neuronas involucradas en la sensación de dolor. Las corrientes T están presentes en las neuronas de las vías del dolor. Los bloqueadores de canales de calcio tipo T son efectivos en los modelos pre-clínicos de dolor neuropático. La diabetes tipo II, conocida también como diabetes mellitus no insulino-dependiente, es una enfermedad progresiva caracterizada por un deterioro en el metabolismo de la glucosa que genera niveles elevados de glucosa en sangre. Los pacientes con diabetes tipo II exhiben un deterioro en la función de las células beta pancreáticas que produce la insuficiencia de las células beta pancreáticas para secretar una cantidad apropiada de insulina como respuesta a una señal hiperglucémica, y resistencia a la acción de la insulina en sus tejidos blanco (resistencia a la insulina). Los tratamientos actuales de la diabetes tipo II apuntan a revertir la resistencia a la insulina, controlar la absorción de la glucosa intestinal, normalizar la producción de glucosa hepática y mejorar la sensibilización de glucosa en las células beta y la secreción de insulina. La clase de agentes anti-hiperglucémicos orales de las sulfonilureas promueve la secreción de insulina de las células beta de los islotes del páncreas, aunque tienen el potencial de provocar hipoglucemia ya que su acción es independiente de los niveles de glucosa. Los agentes anti-hiperglucémicos incluyen: sensibilizadores de insulina que reducen la producción hepática de glucosa inhibiendo la gluconeogenesis; inhibidores de a-glucosidasa que inhiben la ruptura de carbohidratos complejos, demorando de este modo la absorción de glucosa y reduciendo los picos de insulina y glucosa postprandial; y tiazolidindionas que mejoran la acción de la insulina y reducen la resistencia a la insulina. Con el tiempo, aproximadamente la mitad de los pacientes con diabetes tipo II pierden sus respuestas a estos agentes. Debido a las desventajas de los tratamientos actuales, son altamente deseables nuevos tratamientos para la diabetes tipo II. GPR1 19 es un receptor acoplado a la proteína G constitutivamente activo expresado en forma predominante en las células beta de los islotes del páncreas. La activación de GPR1 19 por un agonista aumenta la liberación de insulina de las células beta de los islotes del páncreas de un modo dependiente de la glucosa. De este modo un agonista de GPR1 19 ofrece el potencial de normalizar los niveles de glucosa en sangre en un paciente diabético del tipo II como respuesta a la elevación de la glucosa post-prandial, pero no se esperaría que estimule la liberación de insulina en el estado pre-prandial o en ayunas.

La WO 2004/1 10375 describe tratamientos combinados para el tratamiento de la diabetes que comprenden la administración de una combinación de un agente anti-obesidad y un agente anti-diabético. El tipo Niemann-Pick C1 (NPC1 L1 ) se ha identificado como mediador crítico de la absorción del colesterol. Se ha determinado que el inhibidor de la absorción del colesterol ezetimibe localiza a NPC1 L1 . Se ha descrito el tratamiento de trastornos del metabolismo de lípidos, diabetes, afecciones vasculares, desmielinización y enfermedad de hígado graso no alcohólico con Derivados de Azetidinona Espirocíclicos. Los Derivados de Azetidinona Espirocíclicos que inhiben la absorción del colesterol en el intestino delgado son muy conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en la patente de E.U.A. RE 37,721 , patente de E.U.A. 5,631 ,356, patente de E.U.A. 5,767,1 15, patente de E.U.A. 5,846,966, patente de E.U.A. 5,698,548, patente de E.U.A. 5,633,246, patente de E.U.A. 5,656,624, patente de E.U.A. 5,624,920, patente de E.U.A. 5,688,787, patente de E.U.A. 5,756,470, Publicación de E.U.A. No. 2002/0137689, WO 02/066464, WO 95/08522 y WO96/19450. Cada una de las publicaciones mencionadas con anterioridad se incorpora como referencia. La técnica indica que estos compuestos son útiles en el tratamiento de, por ejemplo, la enfermedad coronaria ateroesclerótica, ya sea por administración de estos compuestos solos o con un segundo compuesto tal como un inhibidor de la biosíntesis del colesterol. La WO 2005/000217 describe terapias combinadas para el tratamiento de la dislipidemia que comprenden la administración de una combinación de un agente anti-obesidad y un agente anti-dislipidémico. La WO 2004/1 10375 describe terapias combinadas para el tratamiento de la diabetes que comprenden la administración de una combinación de un agente anti-obesidad y un agente anti-diabético. La patente de E.U.A. 2004/0122033 describe terapias combinadas para el tratamiento de la obesidad que comprenden la administración de una combinación de un supresor del apetito y/o potenciadores de la velocidad metabólica y/o inhibidores de la absorción de nutrientes. La patente de E.U.A. 2004/0229844 describe terapias combinadas para tratar la ateroesclerosis que comprenden la administración de una combinación de ácido nicotínico u otro agonista del receptor del ácido nicotínico y un antagonista del receptor de DP. También se conoce un método de tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico en un mamífero a través de la administración de una cantidad efectiva de una composición terapéutica que comprende por lo menos un agente reductor del colesterol y/o por lo menos un antagonista/agonista inverso del receptor H3. Una contribución bienvenida a la técnica sería la de compuestos útiles para el tratamiento del dolor, compuestos útiles para el tratamiento de la diabetes (por ej., diabetes tipo II), y compuestos útiles para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lípidos. Esta invención provee dicha contribución.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención reivindica compuestos de Fórmula I (por ej., compuestos que son bloqueadores de canales de calcio T, agonistas de GPR 1 19 o antagonistas de NPC1 L1 ): o una de sus sales, solvatos, hidratos, esteres, profármacos o estereoisómeros aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en los que: R1 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) H, (2) alquilo, (3) alquilo sustituido, (4) cicloalquilo, (5) arilo, (6) arilo sustituido, (7) arilalquilo, (8) heteroarilo, (9) heteroarilo sustituido, (10) heteroarilalquilo, (1 1 ) difenilmetilo, (12) cicloalquilalquilo, (13) alquenilo, (14) -C(0)NQB (donde QB se selecciona del grupo que consiste en arilo sustituido (por ej., fenilo sustituido)), y (15) -alquileno-C(0)N(alquilo)2; y donde: los restos alquilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más (es decir, por lo menos uno, por ej., 1 a 3) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-0-alquil)CH3) (b) -NC(0)NH2, (c) -NC(0)NH(alquilo), (d) -NC(0)N(alquil)2, (e) -S02NH2, (f) -S02NH(alquilo), (g) -S02N(alquil)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(0)alquilo, (o) -S02-alquilo, y (p) -P(0)(0-alquilo)2; los restos arilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más (es decir, por lo menos uno, por ej., 1 a 3) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-0-alquil)CH3, (b) -NC(0)NH2, (c) -NC(0)NH(alquilo), (d) -NC(0)N(alquil)2, (e) -S02NH2, (f) -S02NH(alquilo), (g) -S02N(alquil)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo y (p) -P(O)(O-alquilo)2 y (q) alquilo; y los restos heteroarilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más (es decir, por lo menos uno, por ej., 1 a 3) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O-alquil)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alquilo), (d) -NC(O)N(alquil)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(alquilo), (g) -SO2N(alquil)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo, (p) -P(O)(O-alquil)2, y (q) alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) H, (2) alquilo, (3) alquilo sustituido, (3) cicloalquilo, (4) arilo, (5) arilo sustituido, (6) arilalquilo, (7) heteroarilalquilo, (8) heterocicloalquilo, (9) heterocicloalquilalquilo, (10) R6-A-, (1 1 ) alquilo-O-C(O)-, (12) (alquil)2-N-alquileno-C(O)-, (13) (alquil)2-N-C(O)-alquileno-C(O)-, (14) CN-alquileno-C(O)-, (15) alquilo-O-alquileno-C(O)-, (16) alquilo-C(O)-alquileno-C(O)-, (17) alquilo-C(O)-NH-alquileno-C(O)-, (18) alquilo-NH-C(O)-, (19) alquilo-O-C(O)-alquileno-C(O)-, (20) alquilo-O-C(O)-cicloalquileno-alquileno-, (21 ) NH2-C(O)-NH-alquileno-C(O)-, (22) NH2-C(O)- alquileno-C(O)-, (23) alqu¡lo-C(0)-NH-alquileno-S-alqu¡leno-C(0)-, (24) alquilo-0-C(0)-alquileno-C(0)-, (25) alquilo-S-alquileno-C(O)-, (26) alquilo-C(0)-cicloalquileno-alquileno-C(0)-, (27) alquilo-S-alquileno-(-NHC(0)alquil)-C(O)-, (28) alquilo(-C(0)Oalquil)-NH-C(0)-, (29) alquilo-S-alquileno (-NHC(0)alquil)-C(0)-, (30) -C(0)NHQA donde QA se selecciona del grupo que consiste en: (a) cicloalquilo, (b) alquilo sustituido con -C(0)-0-alquilo, (c) arilo sustituido, (d) alquilo, (e) arilalquilo sustituido, (f) heterocicloalquenilo benzosustituido, y (g) heteroarilo, (31 ) -C(0)NQcQD donde Qc y QD se seleccionan, cada uno en forma independiente del grupo que consiste en: (a) H, (b) QA (donde QA es como se definió con anterioridad), (c) arilo sustituido, y (d) arilalquilo, (32) heteroarilalquilo sustituido, y en los cuales ZA se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo (por ej., alquilo Ci a C4), y QF se selecciona del grupo que consiste en: -C(0)Oalquilo (por ej., -C(0)0(alquilo Ci a C4)) y -C(0)N(XA)2 donde cada Xa se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: H y alquilo (por ej., alquilo C a C4), y donde Ejemplos del grupo (33) incluyen, por ejemplo, alquil (-C(0)Oalquil)-NH-C(0)- (tal como, por ejemplo, tal como, por ejemplo, atquto al^iioCíaC^ ? N CH -N ~C(0)— , tal como, por ejemplo, CH -N ~C(0) — H > OzzC H ? ! I N-aiquio N — (afcpiitt C, a C4} aiquio (alquto C, a C4) tal como, por ejemplo, y en el cual: los restos alquilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más (es decir, por lo menos uno, por ej., 1 a 3) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-0-alquil)CH3, (b) -NC(0)NH2, (c) -NC(0)NH(alquilo), (d) -NC(0)N(alquil)2, (e) -S02NH2, (f) -S02NH(alquilo), (g) -S02N(alquil)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alqu¡lo, (o) -SO2-alquilo, y (p) -P(O)(O-alquilo)2; los restos arilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más (es decir, por lo menos uno, por ej., 1 a 3) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O-alquil)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alquilo), (d) -NC(O)N(alquil)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(alquilo), (g) -SO2N(alquil)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo, (p) -P(O)(O-alquilo)2, y (q) alquilo; y los restos heteroarilalquilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más (es decir, por lo menos uno, por ej., 1 a 3) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O-alquil)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alquilo), (d) -NC(0)N(alquilo)2, (e) -S02NH2, (f) -S02NH(alquilo), (g) -S02N(alquilo)2l (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(0)alquilo, (o) -S02-alquilo, (p) -P(0)(0-alqu¡l)2, y (q) alquilo, y donde la porción heteroarilo está sustituida o la porción alquilo está sustituida o ambas porciones heteroarilo y alquilo están sustituidas; y R3 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) H, (2) alquilo, (3) alquilo sustituido, (4) cicloalquilo, (5) arilo, (6) arilo sustituido, (7) arilalquilo, (8) arilalquenilo, (9) arilalquinilo (10) heteroarilo, (1 1 ) heteroarilo sustituido, (12) heteroarilalquilo, (13) heteroarilalquenilo, y (14) heteroarilalquinilo; y donde: los restos alquilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más (es decir, por lo menos uno, por ej., 1 a 3) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-0-alquil)CH3, (b) -NC(0)NH2, (c) -NC(0)NH(alquilo), (d) -NC(0)N(alquil)2, (e) -S02NH2, (f) -S02NH(alquilo), (g) -S02N(alquil)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo, y (p) -P(O)(O-alquil)2; los restos arilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más (es decir, por lo menos uno, por ej., 1 a 3) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O-alquil)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alquilo), (d) -NC(O)N(alquilo)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(alquilo), (g) -SO2N(alquilo)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo, (p) -P(O)(O-alquilo)2, y (q) alquilo; y los restos heteroarilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más (es decir, por lo menos uno, por ej., 1 a 3) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-0-alquil)CH3l (b) -NC(0)NH2) (c) -NC(0)NH(alquilo), (d) -NC(0)N(alquilo)2l (e) -S02NH2, (f) -S02NH(alquilo), (g) -S02N(alquilo)2( (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo, (p) -P(O)(O-alquilo)2, y (q) alquilo; y Cada ocurrencia de R4 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(alquilo)- y -C(alquilo)2 donde cada alquilo para cada R4 se selecciona en forma independiente, y donde los ejemplos de dicho grupo alquilo incluyen, por ejemplo, alquilo Ci a C , y alquilo Ci a C2; Cada ocurrencia de R5 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(alquilo)- y -C(alquilo)2 donde cada alquilo para cada R5 se selecciona en forma independiente, y donde los ejemplos de dicho grupo alquilo incluyen, por ejemplo, alquilo Ci a C4, y alquilo Ci a C2; o R4 y R5 son como se definió con anterioridad, y un carbono del anillo de dicho R4 está unido a un carbono del anillo de dicho R5 por un grupo -CH2-CH2- (es decir, hay un puente C2 que une un carbono R4 del anillo y un carbono R5 del anillo, y aquellas personas con experiencia en la técnica apreciarán que los carbonos en el puente para R4 y R5 se seleccionan, cada uno en forma independiente del grupo que consiste en: -CH- y -C(alquil)-); u es un número entero de 0 a 3; v es un número entero de 0 a 3, tal que la suma de u y v es desde 3 hasta 5; R6 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) alquilo, (2) alquilo sustituido, (3) arilo, (4) arilo sustituido, (4) heteroarilo, (5) heteroarilo sustituido, (6) cicloalquilo, (7) cicloalquilalquilo,(8) heterocicloalquilo, (9) cicloalquenilo, (10) heterocicloalquenilo, (1 1 ) cicloalquilo benzofusionado, (12) heterocicloalquilo benzofusionado, y (13) heterocicloalquenilo benzofusionado; y donde los restos alquilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más (es decir, por lo menos uno, por ej., 1 a 3) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O-alquil)CH3, (b) -NC(0)NH2, (c) -NC(0)NH(alquilo), (d) -NC(0)N(alquil)2, (e) -SO2NH2, (f) -S02NH(alquilo), (g) -SO2N(alquil)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquik), (o) -SO2-alquilo, y (p) -P(O)(O-alquilo)2; los restos arilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más (es decir, por lo menos uno, por ej., 1 a 3) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O-alquil)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alquilo), (d) -NC(O)N(alquil)2, (e) -SO2NH2> (f) -SO2NH(alquilo), (g) -SO2N(alquil)2> (h) -CF3) (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo, (p) -P(O)(O-alquilo)2 y (q) alquilo; y los restos heteroarilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más (es decir, por lo menos uno, por ej., 1 a 3) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-0-alquil)CH3, (b) -NC(0)NH2, (c) -NC(0)NH(alquilo), (d) -NC(0)N(alquil)2> (e) -S02NH2, (f) -S02NH(alquilo), (g) -S02N(alquilo)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo, (p) -P(O)(O-alquilo)2 y (q) alquilo; A se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) -C(O)-, (2) -C(O)-alquileno-, (3) -C(O)-alquileno-O-, (4) -C(O)-(CH2)0-2-C(O)-, (5) -C(O)-CH2-NH-C(O)-, (6) -C(O)-CH2-N(alquil)-C(O)-, (7) -alquilen-, (8) -alquenilen-, (9) -C(O)-alquenilen-, (10) -O-C(O)-alquilen-C(O)-, (1 1 ) -C(O)-NH-cicloalquilen-, (12) -C(O)-NH-, (13) -C(O)-NH-alquilen-, (14) -C(O)-alquilen(-NHC(O)alquilo)-, (15) -C(0)-alquilen-NH-C(0)-alquilen-, (16) -C(0)-alquilen-NH-C(0)-, (17) -C(O)-alquilen-O-alquilen-, (18) -C(O)-alquilen(alcoxi)-, (19) -C(O)-alquilen-S-, (20) -C(O)-alquilen-(-N(alquilo)2)-, y donde los compuestos definidos por una "X" en los Cuadros 3a, 3b, 3c, y 3d, y los compuestos definidos en el Cuadro 4a se excluyen de las definiciones de los compuestos de Fórmula I. Las definiciones para los números para R2 y/o R1 en los Cuadros 3a, 3b, 3c, 3d, y 4a se dan en los Cuadros 1 y 2. De este modo, (1 ) los compuestos definidos por las fórmulas asignadas a los Cuadros 3a, 3b, 3c, 3d, que tienen las definiciones de R1 y R2 indicadas por una "X" en la casilla formada por la intersección de la columna R2 y la hilera R1 no están dentro del alcance de los compuestos de Fórmula I (los casilleros sin una "X" definen compuestos que están dentro del alcance de la invención), y (2) los compuestos definidos en el Cuadro 4a no están dentro del alcance de los compuestos de Fórmula I. Los números de la primera columna de los Cuadros 3a, 3b, 3c, y 3d representan los grupos R2 definidos en el Cuadro 2. Los números de la hilera superior de los Cuadros 3a, 3b, 3c, y 3d, como también los números en el Cuadro 4a, representan los grupos R1 definidos en el Cuadro 1 . En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I que tienen la estructura representada por la fórmula NA: en los cuales los compuestos definidos por la "X" en los Cuadros 3a, 3b, 3c, 3d, y los compuestos definidos en el Cuadro 4a se excluyen de los compuestos de Fórmula II A. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales R , R2 y R3 son los restos R1, R2 y R3 en los compuestos en cualquiera de los Cuadros 5, 6, 7, 8, y 8A, y Ejemplos 1 a 6.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula NA en los cuales R1 , R2 y R3 son los restos R1, R2 y R3 en los compuestos en cualquiera de los Cuadros 5, 6, 7 y 8, y 8A, y Ejemplos 1 a 6. En otro aspecto, la presente invención se refiere a los compuestos finales de los Ejemplos 1 a 6. En otro aspecto, la presente invención se refiere a los compuestos en los Cuadros 5, 6, 7, 8, 8A, 9, y 10. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de los compuestos de Fórmula I. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un solvato de los compuestos de Fórmula I. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I en forma pura y aislada. Los compuestos de la presente invención son bloqueadores del canal de calcio tipo T. Los compuestos bloqueadores del canal de calcio tipo T de Fórmula I son útiles en el tratamiento del dolor (tal como, por ejemplo, tal como por ejemplo, dolor inflamatorio, crónico o dolor neuropático). De este modo, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento del dolor (tal como por ejemplo, dolor inflamatorio, crónico o dolor neuropático) que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento del dolor (tal como por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor crónico o dolor neuropático) que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento del dolor crónico que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva por lo menos un (por ej., uno) compuesto de fórmula I. Más particularmente, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento del dolor inflamatorio que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un (por ej., uno) compuesto de fórmula I. Además, más particularmente, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento del dolor neuropático que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un (por ej., uno) compuesto de fórmula I. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento del dolor (tal como por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor crónico o dolor neuropático) que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un (por ej., uno) compuesto de fórmula I seleccionado del grupo que consiste en los compuestos en el Cuadro 5. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento del dolor (tal como por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor crónico o dolor neuropático) que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un (por ej., uno) compuesto de fórmula I seleccionado del grupo que consiste en los compuestos en el Cuadro 10. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento del dolor neuropático que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos uno (por ej., uno) el compuesto de fórmula I. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de bloqueo de los canales de calcio T que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un (por ej., uno) compuesto de fórmula I. Los compuestos de Fórmula I son agonistas de GPR1 19. Los compuestos de Fórmula I que son agonistas de GPR1 19 son útiles para el tratamiento de, por ejemplo, diabetes (por ej., diabetes del tipo II). De este modo, en otro aspecto, la invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad mediada por un receptor de GPR 1 19 (tal como diabetes, tal como diabetes del tipo II) que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I. En otro aspecto, la invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad mediada por un receptor de GPR 1 19 (tal como diabetes, tal como diabetes del tipo II) que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad mediada por un receptor de GPR 1 19 (tal como diabetes, tal como diabetes del tipo II) que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I seleccionado del grupo que consiste en los compuestos en el Cuadro 6. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad mediada por un receptor de GPR 1 19 (tal como diabetes, tal como diabetes del tipo II) que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I seleccionado del grupo que consiste en los compuestos en el Cuadro 9. Más particularmente, los compuestos de Fórmula I son útiles en el tratamiento de la diabetes. En otro aspecto, la invención se refiere al tratamiento de la diabetes que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un (por ej., uno) agonista de GPR1 19 de fórmula I a un paciente que necesita de dicho tratamiento. En otro aspecto, la invención se refiere al método de tratamiento del dolor que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula I y por lo menos un agente adicional para el tratamiento del dolor. En otro aspecto, la invención se refiere al método de tratamiento del dolor crónico que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula I y por lo menos un agente adicional para el tratamiento del dolor crónico. Más particularmente, en otro aspecto, la invención se refiere al método de tratamiento del dolor inflamatorio que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula I y por lo menos un agente adicional para el tratamiento del dolor inflamatorio. Más particularmente, en otro aspecto, la invención se refiere al método de tratamiento del dolor neuropático que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula I y por lo menos un agente adicional para el tratamiento del dolor neuropático. En particular, en otro aspecto, la invención se refiere al método de tratar la diabetes que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula I y por lo menos un agente adicional para el tratamiento de la diabetes.

En otro aspecto la presente invención se refiere a un método de tratamiento de un trastorno del metabolismo de lípidos que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula I. En otro aspecto la presente invención se refiere a un método de inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I. En otro aspecto la presente invención se refiere a un método de inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto antagonista de NPC1 L1 de fórmula I. En otro aspecto la presente invención se refiere a un método de inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un agente adicional útil para el tratamiento de un trastorno del metabolismo de lípidos (tal como, por lo menos un agente adicional útil en la reducción del colesterol). En otro aspecto la presente invención se refiere a un método de inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto antagonista de NPC1 L1 de fórmula I en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un agente adicional útil para el tratamiento de un trastorno del metabolismo de lípidos (tal como por lo menos un agente adicional útil en la reducción del colesterol). En otro aspecto la presente invención se refiere a la inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (por ej., estatinas, tal como, por ejemplo, simvastatina, atorvastatina de calcio, y rosuvastatina de calcio). En otro aspecto la presente invención se refiere a la inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un agonista del receptor del ácido nicotínico (por ej., ácido nicotínico). Otra modalidad de la invención se refiere a la inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un inhibidor de CETP (por ej., torcetrapib). Otra modalidad de la invención se refiere a la inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un antagonista de NPC1 L1 (tal como, por ejemplo, ezetimibe, tal como la marca Zetia® de ezetimibe). Otra modalidad de la invención se refiere a la inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (por ej., estatinas, tal como, por ejemplo, simvastatina, atorvastatina de calcio, y rosuvastatina de calcio), y en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un antagonista de NPC1 L1 (tal como, por ejemplo, ezetimibe, tal como la marca Zetia® de ezetimibe). Un ejemplo de un medicamento que ya comprende una combinación de una HMG-CoA reductasa y un antagonista de NPC1 L1 que puede usarse en esta modalidad es la marca Vytorin® de la combinación de ezetimibe y simvastatina. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un kit que comprende en un envase individual por lo menos un compuesto de fórmula I en una composición farmacéutica, y por lo menos una composición farmacéutica separada que comprende por lo menos un agente terapéutico adicional (tal como, por ejemplo, por lo menos uno de los agentes adicionales útiles en el tratamiento del dolor, o por lo menos un agente adicional útil en el tratamiento trastornos de lípidos (tal como por lo menos un agente adicional útil en la reducción del colesterol), o uno de los agentes adicionales útiles en el tratamiento de la diabetes).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Las terapias actuales para el dolor crónico proporcionan sólo el alivio parcial en pacientes sensibles y son o bien no tolerados o inefectivos en otros. El dolor crónico puede surgir como consecuencia de la inflamación de tejidos, la infección viral (VIH, Herpes zoster) traumatismo o lesión directa de tejidos, como resultado de la quimioterapia (por ej. taxol, vincristina), lesiones del sistema nervioso central (por ej., infarto, MS) o como consecuencia de la diabetes. Cuando el dolor crónico se asocia con lesión de tejido visceral o somática, los síntomas usualmente incluyen perturbaciones sensoriales severas caracterizadas por dolor espontáneo (con frecuencia descrito como puntadas, quemazón, símil shock eléctrico, pinchazos), hiperalgesia (excesiva respuesta a estímulos dolorosos) y alodinia (percepción de estímulos no nocivos como dolorosos). Los síntomas más importantes en pacientes humanos incluyen hiperalgesia fría, alodinia táctil y menos comúnmente, hiperalgesia con calor. Los síntomas pueden presentarse aislados o combinados y con frecuencia hay una variación apreciable en la sintomatología asociada con diferentes estados patológicos y normalmente entre pacientes que se presentan con la misma afección. En casos de lesión/enfermedades a tejidos viscerales o somáticas, estas percepciones sensoriales distorsionadas se han relacionado con la actividad inapropiada (hiperexitabilidad patológica) en los nervios periféricos que enervan el área afectada. La hiperexitabilidad neuronal puede surgir como resultado de una alteración en la función o actividad del canal iónico. El dolor crónico es una enfermedad real. Se cree que es el resultado, por lo menos en parte, de la plasticidad en la sinapsis de los centros de procesamiento nociceptivos, un fenómeno referido como "sensibilización central" que consiste en el aumento de la excitabilidad de las neuronas en cuerno de la médula espinal. Se considera que el mantenimiento de la sensibilización central requiere actividad neuronal periférica prolongada (hiperexitabilidad) en los nervios aferentes sensoriales y dicha actividad puede generase como resultado de focos ectópicos. Pueden encontrarse grandes corrientes de calcio tipo T en las neuronas aferetentes sensoriales de los ganglios de raíz dorsal (GRD). Los canales de calcio tipo T se han implicado como factor causal en el establecimiento de dicha hiperexitabilidad anormal, debido a su capacidad conocida de funcionar como marcapasos neuronales. La evidencia farmacológica y de oligonucleótidos anti sentido avalan una función clave para los modelos pre clínicos de los canales de calcio tipo T de los GRD del dolor crónico. Los canales de calcio del tipo T son canales cerrados con voltaje que pueden abrirse con relativamente pequeñas despolarizaciones del potencial en estado latente de células excitables. Hay tres genes distintos diseñados para las corrientes de calcio tipo T que codifican Cav3.1 , Cav3.2 y Cav3.3. Los subtipos individuales tienen patrones de distribución únicos y se expresan en las porciones periféricas y centrales de las vías del dolor. Los canales de calcio del tipo T se encuentran en las neuronas de GRD de tamaño pequeño y medio (Cav3,2) y las regiones del SNC involucradas en el procesamiento del dolor incluyendo el cuerno dorsal de la médula espinal y el tálamo (Talley et al, J Neurosci, 1999, 19:1895-191 1 ). Las corrientes de calcio tipo T han demostrado desempeñar una función importante en el estallido neuronal a través de picos de calcio de umbral bajo que permiten el rápido estallido de los potenciales de acción neuronal (Suzuki and Rogwoski, Proc Nati Acad Sci USA, 1989, 86:7228-7232; White et al., Proc Nati Acad Sci USA, 1989, 86:6802-6806). La inhibición de la función del canal de calcio tipo T in vivo a través del uso de bloqueadores farmacológicos o la ruptura mediada por oligonucleótidos anti sentido implica fuertemente los canales tipo T en el procesamiento del dolor normal y patológico. Mibefradil y/o etosuximide son selectivos para el canal de calcio tipo T y han demostrado que son efectivos en una cantidad de modelos pre clínicos de dolor incluyendo: dolor térmico y mecánico agudo, fase I y II del modelo de formalina, el modelo de ligadura de nervio espinal en rata, hiperalgesia mecánica inducida por capsaicina, extirpación de la cola de la rata, quimioneuropatía inducida por paclitaxil y vincristina (Barton et al., Eur J Pharmacol, 2005, 521 :79-8; Dogrul et al Pain, 2003, 105:159:168; Flatters and Bennett, Pain, 2004, 109:150-161 ; Todorovic et al., Brain Res, 2002, 951 :336-340). El alivio del dolor en respuesta a etosuximida podría deberse tanto a acciones centrales como periféricas. Sin embargo, la eficacia en respuesta a mibefradil puede atribuirse a efectos periféricos por dos razones.

Primero, el mibefradil administrado en forma sistémica no ingresa al cerebro. Además, la administración intratecal de mibefradil no es efectiva (Dogrul et al Pain, 2003, 105:159:168). La evidencia adicional que avala la eficacia del bloqueo de los canales tipo T periféricos viene e estudios con el oligonucleótido anti sentido dirigido contra el tipo del canal tipo T, CaV3,2. La inyección intratecal de oligonucleotidos específicos de hCaV3.2 redujo las corrientes de calcio tipo T en las neuronas de GRD y produjo efectos antinociceptivos, anti-hiperalgésicos y anti-alodínicos. En estos estudios la captación de oligonucleotidos y la ruptura mediada por anti sentido de las corrientes tipo T ocurrió en las neuronas de GRD cercanas al sitio de inyección pero no en la médula espinal (Bourinet et al., EMBO J, 2005 24:315-324). Los compuestos de Fórmula I de esta invención son bloqueadores del canal de calcio tipo T. En consecuencia, los presentes compuestos son útiles en el tratamiento o la prevención de afecciones que son susceptibles de tratarse o prevenirse a través de la administración de bloqueadores del canal de calcio tipo T. Dichas afecciones incluyen el tratamiento o la prevención del dolor neuropático. Dolor neuropático como se usa aquí se refiere a un estado anormal de la sensación de dolor, en el cual una reducción del umbral de dolor y similares son continuos, debido a anormalidades funcionales que acompañan daño o degeneración de un nervio, plexo o tejido blando perineural, producido pos heridas (por ej., laceraciones, contusiones, lesiones de avulsión nerviosa, amputación de un miembro), compresión (síndrome del túnel carpiano, neuralgia del trigémino, actividad tumoral), infección, cáncer, isquemia y similares, o trastornos metabólicos tales como diabetes mellitus y similares. El dolor neuropático incluye el dolor causado tanto por daño al nervio periférico como central. También incluye el dolor causado por mono neuropatía o poli neuropatía. En algunas modalidades, el dolor neuropático está inducido por diabetes. Otros ejemplos del dolor neuropático que puede tratarse o prevenirse por los presentes compuestos incluyen, sin carácter limitativo, alodinia (una sensación de dolor inducida por estímulo mecánico o térmico que normalmente no provoca dolor), hiperalgesia (una respuesta excesiva a un estímulo que normalmente no es doloroso), hiperestesia (una respuesta excesiva a un estímulo de contacto), poli neuropatía diabética, neuropatía por atrapamiento, dolor producido por cáncer, dolor central, dolor del parto, dolor por infarto de miocardio, dolor post-infarto, dolor pancreático, dolor cólico, dolor muscular, dolor post-quirúrgico, dolor post-infarto, dolor asociado con la enfermedad de Parkinson, dolor asociado con cuidados intensivos, dolor asociado con enfermedad periodontal (incluyendo gingivitis y periodontitis), dolor menstrual, dolor por migraña, cefaleas persistentes (por ej., cefalea de clúster o cefalea por tensión crónica), estados dolorosos persistentes (por ej., fibromialgia o dolor miofascial), neuralgia trigeminal, neuralgia post-herpética, bursitis, dolor asociado con el SIDA, dolor asociado con esclerosis múltiple, dolor producido por traumatismo de columna y/o degeneración, dolor por quemaduras, dolor referido, memoria del dolor potenciada, y mecanismos neuronales involucrados en el manejo del dolor. El dolor inflamatorio puede surgir como resultado de lesión del tejido blando incluyendo aquel que implica la musculatura (miositis) y las visceras (colitis y enfermedad de inflamación intestinal, pancreatitis, cistitis, ileítis, enfermedad de Crohn), nervios (neuritis, radiculopatías, radiculogangionitis), afecciones artríticas (por ej., enfermedad reumatoide y afecciones relacionadas tales como la espondilitis anquilosante), enfermedad articular (incluyendo osteopatía degenerativa). Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento o la prevención de la alodinia y la hiperalgesia. Los agentes adicionales para el tratamiento del dolor neuropático incluyen analgésicos no opioides, analgésicos opioides, agentes anti-migraña, inhibidores de Cox-ll, antieméticos, bloqueadores ß-adrenérgicos, anticonvulsivos, antidepresivos, otros bloqueadores del canal de Ca2+, bloqueadores del canal de sodio, agentes contra el cáncer, agentes para el tratamiento o la prevención de IU, agentes para el tratamiento de la hipertensión, agentes para el tratamiento o la prevención de angina de pecho, agentes para el tratamiento de fibrilación atrial, agentes para el tratamiento del insomnio, agentes para el tratamiento del fallo renal, agentes para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, agentes para el tratamiento de la prevención de IBD, agentes para el tratamiento de o la prevención de IBS, agentes para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo, agentes para el tratamiento de la ansiedad, agentes para el tratamiento de la epilepsia, agentes para el tratamiento de un infarto, agentes para el tratamiento de la psicosis, agentes para el tratamiento de corea de Huntington, agentes para el tratamiento de ALS, agentes para el tratamiento de los vómitos, agentes para el tratamiento de la discinesia, y agentes para el tratamiento de la depresión. Los agentes adicionales preferidos para el tratamiento del dolor neuropático incluyen aquellos seleccionados del grupo que consiste en: analgésicos no opioides y analgésicos opioides. Los agentes adicionales para el tratamiento del dolor inflamatorio incluyen corticosteroides, agentes anti-inflamatorios no esteroides, inhibidores de COX-I y COX-II, agentes útiles para el tratamiento de la enfermedad de inflamación intestinal y agentes útiles para el tratamiento de la artritis reumatoide. La diabetes mellitus, denominada comúnmente diabetes, se refiere a un proceso patológico derivado de múltiples factores causantes y caracterizado por elevados niveles de glucosa en sangre, referidos como hiperglucemia. El desarrollo prematuro de ateroesclerosis y un aumento en el índice de enfermedades cardiovasculares y vasculares periféricas son características típicas de los pacientes con diabetes. Hay dos formas principales de diabetes: Diabetes tipo I (también denominada diabetes insulino dependiente o IDDM) y Diabetes del tipo II (también denominada diabetes no insulino dependiente o NIDDM). Los compuestos de Fórmula I son útiles en el tratamiento de la diabetes del tipo II.

La diabetes del tipo I es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina. Esta deficiencia de insulina usualmente se caracteriza por la destrucción de las células ß en el páncreas, que usualmente conduce a la deficiencia absoluta de insulina. La diabetes tipo I tiene dos formas: Diabetes Mellitus Inmuno-Mediada, que surge de la destrucción celular autoinmune mediada de las células ß del páncreas; y Diabetes Mellitus Idiopática, que se refiere a las formas de la enfermedad que no tienen etiologías conocidas. La diabetes del tipo II es una enfermedad caracterizada por la resistencia a la insulina, acompañada por la deficiencia relativa, en lugar de absoluta, de insulina. La diabetes del tipo II puede variar desde resistencia a la insulina predominante con relativa deficiencia a la insulina a deficiencia a la insulina predominante con alguna resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina es la capacidad reducida de la insulina de ejercer su acción biológica en un amplio intervalo de concentraciones. En individuos resistentes a la insulina, el cuerpo secreta cantidades anormalmente altas de insulina para compensar este defecto. Cuando se encuentran presentes cantidades inadecuadas de insulina para compensar la resistencia a la insulina y adecuadamente controlar la glucosa, se desarrolla un estado de deterioro de la tolerancia a la glucosa. La secreción de la insulina puede declinar en forma adicional con el pasar del tiempo. La diabetes del tipo II puede deberse a la resistencia a los efectos reguladores estimulantes de insulina sobre el metabolismo de glucosa y lípidos en los tejidos sensibles a la insulina principales, tales como los músculos, el tejido adiposo y el hígado. Esta respuesta de resistencia a la insulina produce la activación insuficiente de insulina de captación de glucosa, oxidación y almacenamiento en el músculo y la inadecuada represión de insulina de la lipólisis en tejido adiposo y de producción de glucosa y secreción en el hígado. En la diabetes del tipo II, los niveles de ácidos grasos libres con frecuencia se elevan en los pacientes obesos y algunos no obesos y se aumenta la oxidación de lípidos. En particular, la diabetes del tipo II puede tratarse por tratamiento con un agonista de GPR1 19 de fórmula II, solo o en combinación con uno o más los agentes adicionales para tratar la diabetes. Otras terapias para el tratamiento de diabetes del tipo II que puede usarse en combinación con compuestos de Fórmula II de esta invención para tratar la diabetes del tipo II incluyen sulfonilureas, sensibilizadores de insulina, agonistas de PPAR, inhibidores de a-glucosidasa, secretagogos de insulina, compuestos reductores de la producción de glucosa hepática, e insulina. En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales: (A) R1 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, difenilmetilo, cicloalquilalquilo y -alquileno-C(O)N(alquil)2; (B) R2 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, R6-A-, alquilo-O-C(O)-, (alquil)2-N-alquileno-C(0)-, CN-alquileno-C(O)-, alquilo-O-alquileno-C(O)-, alquilo-C(0)-alquileno-C(0)-, alquilo-NH-C(O)-, alquilo-O-C(0)-alquileno-C(0)-, y en los cuales ZA y QF son como se definió con anterioridad, y donde los ejemplos de dicho incluyen por ejemplo, — C(O)- (CRC4) ' tal como, por ejemplo, alquilo^ alquilo a CH-N-C(O)- tal como, por ejemplo, CH-N— C(O) — H 0=c H I l N— alquilo — (alquilo C a C (alquilo Ci a C4) alquilo tal como, por ejemplo, C) R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilalquil-NH-, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo; (D) Cada ocurrencia de R4 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(alquil)- y -C(alquil)2 donde cada alquilo para cada R4 se selecciona en forma independiente, y donde los ejemplos de dicho grupo alquilo incluyen, por ejemplo, alquilo Ci a C4, y alquilo Ci a C2; (E) Cada ocurrencia de R5 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(alquil)- y -C(alquil)2 donde cada alquilo para cada R5 se selecciona en forma independiente, y donde los ejemplos de dicho grupo alquilo incluyen, por ejemplo, alquilo C1 a C4, y alquilo C1 a C2; o (F) R4 y R5 son como se definió con anterioridad, y un carbono del anillo de dicho R4 está unido a un carbono del anillo de dicho R5 por un grupo -CH2-CH2- (es decir, hay un puente C2 que une un carbono R4 del anillo y un carbono R5 del anillo, y aquellas personas con experiencia en la técnica apreciarán que los carbonos en el puente para R4 y R5 se seleccionan, cada uno en forma independiente del grupo que consiste en: -CH- y -C(alquil)-); (G) u es un número entero de 0 a 3; (H) v es un número entero de 0 a 3, tal que la suma de u y v es desde 3 hasta 5; (I) R6 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo benzofusionado, heterocicloalquilo benzofusionado, y heterocicloalquenilo benzofusionado; (J) A se selecciona del grupo que consiste en: -C(O)-, -C(O)-alquileno-, -C(0)-alquileno-0-, -C(O)-CH2-N(alquil)-C(0)-, -alquileno-, -alquenileno-, -C(0)-alquenileno-, -C(0)-NH-, -C(0)-NH-alquileno-, y (K) donde los compuestos definidos por una "X" en los Cuadros 3a, 3b, 3c, y 3d, y los compuestos definidos en el Cuadro 4a se excluyen de las definiciones de los compuestos de Fórmula I. En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales R1 se selecciona del grupo que consiste en los grupos R1 en el Cuadro 1 , R2 se selecciona del grupo que consiste en grupos R2 en el Cuadro 2, y donde los compuestos definidos por la "X" en los Cuadros 3a, 3b, 3c, 3d y los compuestos en el Cuadro 4a se excluyen de los compuestos de Fórmula I. En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales R3 se selecciona del grupo que consiste en: (A) fenilo, (B) fenilo sustituido (por ej., donde hay 1 a 3 sustituyentes (por ej., 1 o 2, o 1 ) seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: halo (por ej., Br, F, y Cl) y -CN, (C) heteroarilo (tal como, por ejemplo, piridilo y pirimidinilo), y (D) heteroarilo sustituido (por ej., piridilo sustituido y pirimidinilo sustituido) donde hay 1 a 3 (por ej., 1 o 2, o 1 ) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: halo (por ej., Br, F, y Cl) y -CN. En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales R3 se selecciona del grupo que consiste en: donde X1 se selecciona del grupo que consiste en: halo (por ej., Br, F, y Cl), -CF3 y -CN. En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula NA en los cuales F¡3 se selecciona del grupo que consiste en: (A) fenilo, (B) fenilo sustituido (por ej., donde hay 1 a 3 sustituyentes (por ej., 1 o 2, o 1 ) seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: halo (por ej., Br, F, y Cl) y -CN, (C) heteroarilo (tal como, por ejemplo, piridilo y pirimidinilo), y (D) heteroarilo sustituido (por ej., piridilo sustituido y pirimidinilo sustituido) donde hay 1 a 3 (por ej., 1 o 2, o 1 ) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: halo (por ej., Br, F, y Cl) y -CN. En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula NA en los cuales F¡3 se selecciona del grupo que consiste en: donde X1 se selecciona del grupo que consiste en: halo (por ej., Br, F, y Cl), -CF3 y -CN. En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales R3 se selecciona del grupo que consiste en: En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula NA en los cuales R3 se selecciona del grupo que consiste en: En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales R1 se selecciona del grupo que consiste en los grupos R1 en el Cuadro 1 , R2 se selecciona del grupo que consiste en grupos R2 en el Cuadro 2, R3 se selecciona del grupo que consiste en: y en los cuales los compuestos definidos por la "X" en los Cuadros 3a, 3b, 3c, 3d y los compuestos en el Cuadro 4a se excluyen de los compuestos de Fórmula I. En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I que tienen la estructura representada por la fórmula HA: donde R1 se selecciona del grupo que consiste en los grupos R1 en el Cuadro 1 , R2 se selecciona del grupo que consiste en grupos R2 en el Cuadro 2, R3 es como se definió para la fórmula I, y donde los compuestos definidos por la "X" en los Cuadros 3a, 3b, 3c, 3d y los compuestos en el Cuadro 4a se excluyen de los compuestos de Fórmula II A. En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I que tienen la estructura representada por la fórmula HA: donde R1 se selecciona del grupo que consiste en los grupos R1 en el Cuadro 1 , R2 se selecciona del grupo que consiste en grupos R2 en el Cuadro 2, R3 selecciona del grupo que consiste en: y en los cuales los compuestos definidos por la "X" en los Cuadros 3a, 3b, 3c, 3d y los compuestos en el Cuadro 4a se excluyen de los compuestos de Fórmula NA. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales R1 es cualquiera de los restos R1 en los compuestos en cualquiera de los Cuadros 5, 6, 7, 8 y 8A, y Ejemplos 1 a 6. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales R2 es cualquiera de los restos R2 en los compuestos en cualquiera de los Cuadros 5, 6, 7, 8 y 8A, y Ejemplos 1 a 6. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales R3 es cualquiera de los restos R3 en los compuestos en cualquiera de los Cuadros 5, 6, 7, 8 y 8A, y Ejemplos 1 a 6. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula NA en los cuales R1 es cualquiera de los restos R1 en los compuestos en cualquiera de los Cuadros 5, 6, 7, 8 y 8A, y Ejemplos 1 a 6. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula HA en los cuales R2 es cualquiera de los restos R2 en los compuestos en cualquiera de los Cuadros 5, 6, 7, 8 y 8A, y Ejemplos 1 a 6.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula NA en los cuales R3 es cualquiera de los restos R3 en los compuestos en cualquiera de los Cuadros 5, 6, 7, 8 y 8A, y Ejemplos 1 a 6. En otro aspecto, la presente invención se refiere a los compuestos en el Cuadro 5. En otro aspecto, la presente invención se refiere a los compuestos en el Cuadro 6. En otro aspecto, la presente invención se refiere a los compuestos en el Cuadro 7. En otro aspecto, la presente invención se refiere a los compuestos en el Cuadro 8. En otro aspecto, la presente invención se refiere a los compuestos en el Cuadro 8A. En otro aspecto, la presente invención se refiere a los compuestos en el Cuadro 9. En otro aspecto, la presente invención se refiere a los compuestos en el Cuadro 10. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I en forma pura. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I en forma aislada. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula NA en forma pura.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula NA en forma aislada. En otro aspecto, la invención se refiere a un método de tratamiento del dolor (tal como por ejemplo, dolor inflamatorio, crónico o dolor neuropático) que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula NA. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento del dolor (tal como por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor crónico o dolor neuropático) que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula NA. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento del dolor crónico que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva por lo menos un (por ej., uno) compuesto de fórmula NA. Más particularmente, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento del dolor inflamatorio que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un (por ej., uno) compuesto de fórmula HA. Además, más particularmente, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento del dolor neuropático que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un (por ej., uno) compuesto de fórmula HA.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento del dolor (tal como por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor crónico o dolor neuropático) que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un (por ej., uno) compuesto de fórmula IIA seleccionado del grupo que consiste en los compuestos en el Cuadro 5. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento del dolor (tal como por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor crónico o dolor neuropático) que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un (por ej., uno) compuesto de fórmula IIA seleccionado del grupo que consiste en los compuestos en el Cuadro 10. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento del dolor neuropático que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos uno (por ej., uno) compuesto de fórmula IIA. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de bloqueo de los canales de calcio T que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un (por ej., uno) compuesto de fórmula IIA. Los compuestos de Fórmula I son agonistas de GPR1 19. Los compuestos de Fórmula IIA que son agonistas de GPR1 19 son útiles para el tratamiento de, por ejemplo, diabetes (por ej., diabetes del tipo II).

De este modo, en otro aspecto, la invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad mediada por un receptor de GPR 1 19 (tal como diabetes, tal como diabetes del tipo II) que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula HA. En otro aspecto, la invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad mediada por un receptor de GPR 1 19 (tal como diabetes, tal como diabetes del tipo II) que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula NA. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad mediada por un receptor de GPR 1 19 (tal como diabetes, tal como diabetes del tipo II) que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula HA seleccionado del grupo que consiste en los compuestos en el Cuadro 6. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad mediada por un receptor de GPR 1 19 (tal como diabetes, tal como diabetes del tipo II) que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula NA seleccionado del grupo que consiste en los compuestos en el Cuadro 9. En otro aspecto, la invención se refiere a el uso de los compuestos de Fórmula HA para tratar la diabetes (por ej., diabetes del tipo II). En otro aspecto, la invención se refiere al tratamiento de la diabetes que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un (por ej., uno) agonista de GPR1 19 de fórmula NA a un paciente que necesita de dicho tratamiento. En otro aspecto, la invención se refiere al método de tratamiento del dolor que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula HA y por lo menos un agente adicional para el tratamiento del dolor. En otro aspecto, la invención se refiere al método de tratamiento del dolor crónico que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula HA y por lo menos un agente adicional para el tratamiento del dolor crónico. Más particularmente, en otro aspecto, la invención se refiere al método de tratamiento del dolor inflamatorio que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula NA y por lo menos un agente adicional para el tratamiento del dolor inflamatorio. Más particularmente, en otro aspecto, la invención se refiere al método de tratamiento del dolor neuropático que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula NA y por lo menos un agente adicional para el tratamiento del dolor neuropático. En particular, en otro aspecto, la invención se refiere al método de tratar la diabetes que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula NA y por lo menos un agente adicional para tratar la diabetes. Los compuestos de Fórmula I (por ej., por lo menos un compuesto de fórmula I o HA) de esta invención son antagonistas de NPC1 L1 y por consiguiente son útiles en el tratamiento de trastornos del metabolismo de lípidos, en particular para inhibir la absorción de colesterol. Los compuestos de esta invención son útiles para tratar trastornos del metabolismo de lípidos. Los compuestos de esta invención son antagonistas de NPC1 L1 . En una modalidad, los compuestos de esta invención y por consiguiente son útiles en el tratamiento de trastornos del metabolismo de lípidos, en particular para inhibir la absorción de colesterol. Se debe entender que cuando los compuestos de esta invención se administran para inhibición de la absorción del colesterol en un paciente, la inhibición puede ser parcial o completa. En consecuencia, en una modalidad, la absorción del colesterol en un paciente se inhibe en forma parcial. En otra modalidad, la absorción del colesterol en un paciente se inhibe completamente. Los métodos para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lípidos incluyen el tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia y síntomas ateroescleróticos; inhibir la absorción del colesterol del intestino; reducir las concentraciones plasmáticas o séricas en sangre de colesterol LDL; reducir las concentraciones de colesterol y éster de colesterol en plasma o suero sanguíneo; reducir las concentraciones plasmáticas o séricas en sangre de proteína C-reactiva (CRP); reducir las concentraciones plasmáticas o séricas en sangre de triglicéridos; reducir las concentraciones plasmáticas o séricas en sangre de apolipoproteína B; aumentar las concentraciones séricas o plasmáticas en sangre de colesterol con lipoproteína de alta densidad (HDL); aumentar la excreción fecal del colesterol; tratar una afección clínica para la cual se indica un inhibidor de absorción del colesterol; reducir la incidencia de eventos relacionados con la enfermedad; reducir la concentración plasmática o en tejidos de por lo menos un esterol no colesterol o 5a-estanol; el tratamiento o la prevención de inflamación vascular; prevención, tratamiento o alivio de los síntomas de la Enfermedad de Alzheimer; regulación de la producción o el nivel de por lo menos un péptido ß amiloide en el torrente sanguíneo y/o el cerebro de un paciente; regulación de la cantidad de isoforma 4 de ApoE en el torrente sanguíneo y/o el cerebro; prevención y/o tratamiento de la obesidad; y prevención o disminución de la incidencia de xantomas. Un método de tratamiento de un trastorno del metabolismo de lípidos comprende administrar un inhibidor de la absorción del colesterol de fórmula I (por ej., por lo menos un compuesto de fórmula I o NA).

Los agentes adicionales para el tratamiento de un trastorno del metabolismo de lípidos incluyen inhibidores de la absorción del colesterol (por ej., antagonistas de NPC1 L1 , tales como, por ejemplo, ezetimibe (tal como la marca Zetia® de ezetimibe)), inhibidores de la biosíntesis del colesterol, incluyendo, sin carácter limitativo, inhibidores de la HMG CoA reductasa (tal como estatinas, tal como, por ejemplo, simvastatina (tal como la marca Zocor® de simvastatina), atorvastatina de calcio (tal como la marca üpitor® de atorvastatina de calcio), y rosuvastatina de calcio (tal como la marca Crestor® de rosuvastatina de calcio)), inhibidores de la biosíntesis del colesterol, inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterol (CETP) (por ej., torcetrapib), secuestradores de ácido biliar, un agonista del receptor del ácido nicotínico tal como ácido nicotínico o uno de sus derivados (por ej., Niacin (ácido nicotínico), y la marca Niaspan® de los comprimidos de niacina de liberación prolongada), agonistas o activadores alfa del receptor activador del proliferador de peroxisoma (PPAR); inhibidores de acilcoenzima A: colesterol aciltransferasa (ACAT); medicaciones para el control de la obesidad, agentes hipoglucémicos, antioxidantes, agentes antihipertensivos, inhibidores del transporte de ácido biliar ¡leal ("IBAT") (o inhibidores del transporte de ácido biliar co-dependientes de sodio apical ("ASBT"), probucol o sus derivados; activadores del receptor de lipoproteína de baja densidad ("LDL"); ácidos grasos omega 3 ("3-PUFA"); fibras naturales solubles en agua; esteróles vegetales, y estañóles vegetales y/o ésteres de ácidos grasos de estañóles vegetales.

La Solicitud provisional de E.U.A. 60/752710, presentada el 20 de diciembre de 2005, y la solicitud provisional de E.U.A. 60/77048, presentada el 29 de marzo de 2006, describen el uso de inhibidores de la absorción de colesterol. Las clases de agentes reductores del colesterol útiles en los métodos de la invención para tratar trastornos del metabolismo de lípidos incluyen las siguientes clases no limitativas de agentes: inhibidores de NCP1 L1 tal como ezetimibe; inhibidores de la HMG-CoA reductasa; secuestradores de ácido biliar; agonistas o activadores de PPAR; inhibidores del transporte de ácido biliar ileal ("IBAT") (o inhibidores del transporte de ácido biliar co-dependientes de sodio apical ("ASBT"); ácido nicotínico (niacina) y/o agonistas del receptor del ácido nicotínico; inhibidores de acilCoA:colesterol O-aciltransferasa ("ACAT"); inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo ("CETP"); probucol o sus derivados; activadores del receptor de lipoproteína de baja densidad ("LDL"); ácidos grasos omega 3 ("3-PUFA"); fibras naturales solubles en agua; esteróles vegetales, estañóles vegetales y/o ésteres de ácidos grasos de estañóles vegetales. Ejemplos no limitativos de inhibidores de biosíntesis del colesterol apropiados útiles en los presentes métodos incluyen inhibidores competitivos de HMG-CoA reductasa, el paso limitador de velocidad en la biosíntesis del colesterol, inhibidores de esqualane sintasa, inhibidores de esqualane epoxidasa y sus mezclas. Ejemplos no limitativos de inhibidores apropiados de HMG-CoA reductasa útiles en los presentes métodos incluyen estatinas tal como lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, CI-981 , resuvastatina, rivastatina y pitavastatina, rosuvastatina; inhibidores de HMG-CoA reductasa, por ejemplo L-659,699 (ácido (E,E)-1 l -tS'R-íhidroxi-meti ^'-o o^'R-oxetanill-S.S.yR- rimetil^^-undecadienoico); inhibidores de la síntesis de esqualane, por ejemplo esqualestatina 1 ; y inhibidores de squalene epoxidasa, por ejemplo, NB-598 (clorhidrato de (E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-ynil)-3-[(3,3'-bitiofen-5-il)metoxi]bencen-metanamina) y otros inhibidores de la biosíntesis de esteral tales como DMP-565. Los inhibidores preferidos de HMG-CoA reductasa incluyen lovastatina, pravastatina y simvastatina. El inhibidor más preferido de HMG-CoA reductasa es simvastatina. En general, una dosis diaria total de inhibidor(es) de biosíntesis de colesterol puede oscilar desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 160 mg por día. En una modalidad, la dosificación es desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 80 mg/día, administrados en una dosis única o en 2-3 dosis divididas. Los secuestradores de ácido biliar se unen a los ácidos biliares en el intestino, interrumpiendo la circulación enterohepática de ácidos biliares y provocando un aumento en la excreción fecal de esteroides. Ejemplos no limitativos de secuestradores de ácido biliar apropiados útiles en los presentes métodos incluyen colestiramina (un copolímero de estireno-divinilbenceno que contiene grupos cationicos de amonio cuaternario capaces de unirse a los ácidos biliares, tales como QUESTRAN® o QUESTRAN LIGHT® colestiramina que se encuentran disponibles de Bristol-Myers Squibb), colestipol (un copolímero de dietilenotriamina y 1 -cloro-2,3-epoxipropano, tal como COLESTID® comprimidos, que se encuentran disponibles de Pharmacia), clorhidrato de colesevelam (tal como WelChol® Comprimidos (clorhidrato de poli(alilamina) entrecruzado con epclorohidrina alquilado con 1 -bromodecano y bromuro de (6-bromohexil)-trimetilamonio) que se encuentran disponibles de Sankyo), derivados solubles en agua tales como 3,3-ioeno, N-(cicloalquil)alquilaminas y poliglusam, poliestirenos cuaternizados no solubles, saponinas y sus mezclas. Los secuestradores de colesterol inorgánicos incluyen salicilato de bismuto más arcilla montmonlonita, hidróxido de aluminio y antácidos de carbonato de calcio. Los activadores o agonistas de PPAR actúan como agonistas para los receptores activados por el proliferador de peroxisoma. Se han identificado tres subtipos de PPAR, y estos se designan como receptor alfa activado por el proliferador de peroxisoma (PPARa), receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma (PPARv) y receptor activado por el proliferador de peroxisoma delta (PPAR5). Debe observarse que PPAR5 también se menciona en la literatura como ????ß y como NUC1 , y cada uno de estos nombres se refiere al mismo receptor. PPARa regula el metabolismo de los lípidos. PPARa se activa por los fibratos y una cantidad de ácidos grasos de cadena media y larga, y está involucrado en la estimulación de la ß-oxidación de ácidos grasos. Los subtipos del receptor PPARy están involucrados en la activación del programa de diferenciación de adipocitos y no están involucrados en la estimulación de la proliferación de peroxisoma en el hígado. PPARÓ se ha identificado por ser útil en el aumento de los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) en humanos. Ver, por ej., WO 97/28149. Los compuestos activadores de PPARa son útiles para, entre otras cosas, reducir los triglicéridos, reducir moderadamente los niveles de LDL y aumentar los niveles de HDL. Los ejemplos útiles de activadores de PPARa incluyen los fibratos. Ejemplos no limitativos de derivados apropiados del ácido fíbrico ("fibratos") útiles en los presentes métodos incluyen clofibrato; gemfibrozilo; ciprofibrato; bezafibrato; clinofibrato; binifibrato; lifibrol; fenofibrato y sus mezclas. Estos compuestos pueden usarse en una variedad de formas, incluyendo, sin carácter limitativo, la forma de ácido, la forma de sal, racematos, enantiómeros, zwitteriones, y tautómeros. Otros ejemplos activadores de PPARa útiles en los presentes métodos incluyen compuestos con estructura de fluorofenilo apropiados como se describe en la patente de E.U.A. No, 6.028.109 que se incorpora aquí a modo de referencia; ciertos compuestos fenilpropiónicos apropiados como se en la WO 00/75103 que se incorpora aquí a modo de referencia; y compuestos activadores de PPARa como se describe en la WO 98/43081 que se incorpora aquí a modo de referencia.

Ejemplos no limitativos de activadores de PPARy apropiados útiles en los presentes métodos incluyen derivados de glitazonas o tiazolidindionas, tal como, troglitazona; rosiglitazona y pioglitazona. Otras tiazolidindionas útiles incluyen ciglitazona, englitazona, darglitazona y BRL 49653 como se describe en la WO 98/05331 que se incorpora aquí a modo de referencia; compuestos activadores de PPARy descritos en la WO 00/76488 que se incorpora aquí a modo de referencia; y compuestos activadores de PPARy descritos en la patente de E.U.A. No. 5,994,554 que se incorpora aquí a modo de referencia. Otros compuestos activadores de PPARy útiles en los presentes métodos incluyen ciertos acetilfenoles como se describen en la patente de E.U.A. No. 5,859,051 que se incorpora aquí a modo de referencia; ciertos compuestos fenil quinolina como se describe en la WO 99/20275 que se incorpora aquí a modo de referencia; compuestos con estructura arilo según se describe por WO 99/38845 que se incorpora aquí a modo de referencia; ciertos compuestos fenilo 1 ,4-disustituidos como se describe en la WO 00/63161 ; ciertos compuestos con estructura arilo como se describe en la WO 01/00579 que se incorpora aquí a modo de referencia; compuestos con estructura de ácido benzoico como se describe en la WO 01/12612 & WO 01/12187 que se incorporan aquí a modo de referencia; y compuestos con estructura de ácido 4-hidroxi-fenilalcónico sustituido como se describe en la WO 97/31907 que se incorpora aquí a modo de referencia. Los compuestos PPAR6 son útiles para, entre otras cosas, reducir los niveles de triglicéridos o aumentar los niveles de HDL. Ejemplos no limitativos de activadores de PPAR6 útiles en los presentes métodos incluyen derivados apropiados de tiazol y oxazol, tales como el No. de Registro en C.A.S. 317318-32-4, como se describe en la WO 01/00603 que se incorpora aquí a modo de referencia); ciertos ácidos fluoro, cloro o tio fenoxi fenilacéticos como se describe en la WO 97/28149 que se incorpora aquí a modo de referencia; análogos apropiados del ácido graso no ß oxidable como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,093,365 que se incorpora aquí a modo de referencia; y compuestos PPAR6 como se pen la WO 99/04815 que se incorpora aquí a modo de referencia. Más aún, los compuestos que tienen múltiple funcionalidad para activar varias combinaciones de PPARa, PPARy y PPAR5 también son útiles en los presentes métodos. Los ejemplos no limitativos incluyen ciertos compuestos con estructura de arilo sustituido como se describe en la patente de E.U.A. No. 6,248,781 ; WO 00/23416; WO 00/23415; WO 00/23425; WO 00/23445; WO 00/23451 ; y WO 00/63153, la totalidad de las cuales se incorporan aquí a modo de referencia, se describen como compuestos activadores de PPARa y/o PPARy. Otros ejemplos no limitativos de compuestos activadores de PPARa y/o PPARy útiles incluyen compuestos activadores como se describe en la WO 97/25042 que se incorpora aquí a modo de referencia; compuestos activadores como se describe en la WO 00/63190 que se incorpora aquí a modo de referencia; compuestos activadores como se describe en la WO 01/21 181 que se incorpora aquí a modo de referencia; compuestos biaril-oxa(tia)zol como se describe en la WO 01/16120 que se incorpora aquí a modo de referencia; compuestos como se describe en la WO 00/63196 y WO 00/63209 que se incorporan aquí a modo de referencia; compuestos con estructura de 5-aril-2,4-tiazolidindionas sustituidas como se describe en la patente de E.U.A. No. 6,008,237 que se incorpora aquí a modo de referencia; compuestos con estructura de ariltiazolidindiona y ariloxazolidindiona como se describe en la WO 00/78312 y WO 00/78313G que se incorporan aquí a modo de referencia; GW2331 o compuestos (2-(4-[difluorofenil]-1 heptilureido)etil]fenoxi)-2-metilbutíncos como se describe en la WO 98/05331 que se incorpora aquí a modo de referencia; compuestos con estructura arilo como se describe en la patente de E.U.A. No. 6,166,049 que se incorpora aquí a modo de referencia; compuestos oxazol como se describe en la WO 01/17994 que se incorpora aquí a modo de referencia; y compuestos con estructura de ditiolano como se describe en la WO 01/25225 y WO 01/25226 que se incorporan aquí a modo de referencia. Otros compuestos activadores de PPAR útiles en los presentes métodos incluyen compuestos benciltiazolidin-2,4-diona sustituida como se describe en la WO 01/14349, WO 01/14350 y WO/01/04351 que se incorporan aquí a modo de referencia; compuestos mercaptocarboxílicos como se describe en la WO 00/50392 que se incorpora aquí a modo de referencia; compuestos ascofuranona como se describe en la WO 00/53563 que se incorpora aquí a modo de referencia; compuestos carboxílicos como se describe en la WO 99/46232 que se incorpora aquí a modo de referencia; compuestos como se describe en la WO 99/12534 que se incorpora aquí a modo de referencia; compuestos con estructura benceno como se describe en la WO 99/15520 que se incorpora aquí a modo de referencia; compuestos o-anisamida como se describe en la WO 01/21578 que se incorpora aquí a modo de referencia; y compuestos activadores de PPAR como se describe en la WO 01/40192 que se incorpora aquí a modo de referencia. Los receptores activados por el activador del proliferador de peroxisoma se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar la afección especificada, por ejemplo en una dosis diaria con preferencia en un intervalo desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 3000 mg por día. En una modalidad, la dosis diaria es desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 2000 mg por día, administrados en una dosis única o en 2-4 dosis divididas. La dosis exacta, sin embargo, la determina el clínico a cargo y depende de factores tales como la potencia del compuesto administrado, la edad, el peso, la afección y la respuesta del paciente. En una modalidad alternativa, la presente invención incluye el uso de uno o más inhibidores de IBAT o inhibidores de ASBT. Los inhibidores de IBAT pueden inhibir el transporte de ácido biliar para reducir los niveles de colesterol LDL. Ejemplos no limitativos de inhibidores de IBAT útiles en los presentes métodos incluyen benzotiepinas tales como los compuestos terapéuticos que comprenden una estructura de 1 ,1 -dióxido de 2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzotiepina tal como se describen en la solicitud de patente por PCT WO 00/38727 que se incorpora aquí a modo de referencia.

En general, una dosificación diaria total de inhibidor(es) de IBAT puede oscilar desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 1000 mg/día. En una modalidad, la dosificación es desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 50 mg/día, administrados en una dosis única o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad alternativa, los métodos de la presente invención pueden comprender además ácido nicotínico (niacina) y/o agonistas del receptor del ácido nicotínico ("NAR") como agentes reductores de lípidos. Como se usa aquí, "agonista del receptor del ácido nicotínico" se refiere a cualquier compuesto que comprende que actuará como agonista para el receptor del ácido nicotínico. Los compuestos incluyen aquellos que tienen una estructura de piridin-3-carboxilato o una estructura de pirazin-2-carboxilato, incluyendo las formas de ácido, sales, ésteres, zwitteriones y tautómeros, cuando están disponibles. Ejemplos de agonista del receptor del ácido nicotínicos útiles en los presentes métodos incluyen niceritrol, nicofuranose y acipimox. El ácido nicotínico y los agonistas de NAR inhiben la producción hepática de VLDL y su metabolito LDL y aumenta los niveles de HDL y apo A-1 . Un ejemplo de un producto apropiado de ácido nicotínico es NIASPAN® (comprimidos de niacina de liberación prolongada) que se encuentran disponibles de Kos Pharmaceuticals, Inc. (Cranbury, NJ). En general, una dosis diaria total de ácido nicotínico puede oscilar desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 10,000 mg/día. En una modalidad, la dosificación es desde aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 8000 mg/día. En otra modalidad, la dosificación es desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 6000 mg/día, administrados en una dosis única o en dosis divididas. En general, la dosificación diaria total de un agonista de NAR puede oscilar desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg/día. En otra modalidad alternativa, los métodos de la presente invención pueden comprender además uno o más inhibidores de ACAT como agentes reductores de lípidos. Los inhibidores de ACAT reducen los niveles de LDL y VLDL. ACAT es una enzima responsable de la esterificación del exceso de colesterol intracelular y puede reducir la síntesis de VLDL, que es un producto de la esterificación de colesterol, y la sobreproducción de lipoproteínas que contienen apo B-100. Ejemplos no limitativos de inhibidores de ACAT útiles, que tienen utilidad en los presentes métodos incluyen avasimibe, HL-004, lecimibide y CL-277082 (/V-(2,4-difluorofenil)-/V-[[4-(2,2-dimetilpropil)fenil]-metil]-/\/-heptilurea). Ver P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul;60(1 ); 55-93, que se incorpora aquí a modo de referencia. En general, una dosis diaria total de inhibidor(es) de ACAT puede oscilar desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1000 mg/día, administrados en una dosis única o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad alternativa, las composiciones usadas en los métodos de la presente invención pueden comprender además uno o más Inhibidores de Proteína de Transferencia de Colesteril Ester ("CETP") coadministrado con o en combinación con uno o más Compuestos Espirocíclicos de Azetidinona. CETP es responsable del intercambio o la transferencia del colesteril éster que transporta HDL y triglicéridos en VLDL. Ejemplos no limitativos de inhibidores de CETP apropiados útiles en los presentes métodos se describen en la solicitud de patente por PCT No. WO 00/38721 y patente de E.U.A. No. 6,147,090, que se incorporan aquí a modo de referencia. Los inhibidores de hidrolasa del colesteril éster pancreático (pCEH) tales como WAY-121898 también pueden co-administrarse con o en combinación con los derivados del ácido fíbrico y inhibidor(es) de absorción de esterol discutidos anteriormente. En general, una dosis diaria total de inhibidor(es) de CETP puede oscilar desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 1000 mg/día, y con preferencia aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal/día, administrados en una dosis única o en 2 o más dosis divididas. En otra modalidad alternativa, los métodos de la presente invención pueden comprender además probucol o sus derivados (tal como AGI-1067 y otros derivados descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 6,121 ,319 y 6,147,250), que pueden reducir los niveles de LDL y HDL, como agentes reductores del colesterol. En general, una dosis diaria total de probucol o sus derivados puede oscilar desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 2000 mg/día. En una modalidad, la dosificación es desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 1500 mg/día, administrados en una dosis única o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad alternativa, los métodos de la presente invención pueden comprender además uno o más activadores del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDL), como agentes reductores de lípidos. Ejemplos no limitativos de activadores apropiados del receptor de LDL útiles en los presentes métodos incluyen HOE-402, un derivado de imidazolidinil-pirimidina que estimula directamente la actividad del receptor de LDL. Ver M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation de the LDL Receptor Pathway", Arteríoscler. Thromb. 1993; 13:1005-12. En general, una dosis diaria total de activador(es) del receptor de LDL puede oscilar desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000 mg/día, administrados en una dosis única o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad alternativa, los métodos de la presente invención pueden comprender además aceite de pescado, que contiene ácidos grasos Omega 3 (3-PUFA), que puede reducir los niveles de VLDL y triglicéridos, como agente reductor de lípidos. En general, una dosis diaria total de aceite de pescado u ácidos grasos Omega 3 puede oscilar desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 30 gramos por día, administrados en una dosis única o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad alternativa, los métodos de la presente invención pueden comprender además fibras naturales solubles en agua, tales como psyllium, guar, cebada y pectina, que pueden reducir los niveles de colesterol. En general, una dosis diaria total de fibras naturales solubles en agua puede oscilar desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 gramos por día, administrados en una dosis única o en 2-4 dosis divididas. En otra modalidad alternativa, los métodos de la presente invención pueden comprender, además, esteróles vegetales, estañóles vegetales y/o ásteres de ácidos grasos de estañóles vegetales, tales como el éster de sitoestanol usado en BENECOL®, margarina, que puede reducir los niveles de colesterol. En general, una dosis diaria total de esteróles vegetales, estañóles vegetales y/o ásteres de ácidos grasos de estañóles vegetales puede oscilar desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 20 gramos por día, administrados en una dosis única o en 2-4 dosis divididas. De este modo, otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I. Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula HA. Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un agente adicional para el tratamiento de un trastorno del metabolismo de lípidos. Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula IIA en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un agente adicional para el tratamiento de un trastorno del metabolismo de lípidos. Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un agonista del receptor del ácido nicotínico (por ej., ácido nicotínico). Otra modalidad de la invención se refiere a la inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula IIA en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un agonista del receptor del ácido nicotínico (por ej., ácido nicotínico). Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (por ej., estatinas, tal como, por ejemplo, simvastatina, atorvastatina de calcio, y rosuvastatina de calcio). Otra modalidad de la invención se refiere a la inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula IIA en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (por ej., estatinas, tal como, por ejemplo, simvastatina, atorvastatina de calcio, y rosuvastatina de calcio). Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un inhibidor de CETP (por ej., torcetrapib). Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula IIA en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un inhibidor de CETP (por ej., torcetrapib). Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un antagonista de NPC1 L1 (tal como, por ejemplo, ezetimibe, tal como la marca Zetia® de ezetimibe). Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula IIA en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un antagonista de NPC1 L1 (tal como, por ejemplo, ezetimibe, tal como la marca Zetia® de ezetimibe). Otra modalidad de la invención se refiere a la inhibición de la absorción del colesterol que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I (por ej., un compuesto de fórmula I o HA) en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (por ej., estatinas, tal como, por ejemplo, simvastatina, atorvastatina de calcio, y rosuvastatina de calcio), y en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un antagonista de NPC1 L1 (tal como, por ejemplo, ezetimibe, tal como la marca Zetia® de ezetimibe). Un ejemplo de un medicamento que ya comprende una combinación de una HMG-CoA reductasa y un antagonista de NPC1 L1 que puede usarse en esta modalidad es la marca Vytorin® de la combinación de ezetimibe y simvastatina. Para los compuestos de Fórmula I, R4 y R5 son con preferencia cadauno -CH2- y u y v son con preferencia cada uno 2, es decir, R4 y R5 son con preferencia cada uno -CH2-CH2-.

En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales R se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -alquileno-C(0)N(alquil)2. En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales R1 se selecciona del grupo que consiste en: H, C1 -C4 alquilo, fenilo, pirimidilo, piridilo, piridilo halo sustituido, bencilo sustituido por halo, y fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en: fenilo, fenilo halo sustituido, F, Cl, Br, CN y -CF3. En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula IIA en los cuales R1 para la fórmula IIA se selecciona del grupo que consiste en: metilo, i-propilo, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2(CH3)2, donde cada X4 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: Br, Cl, F, CN y -CF3. Un ejemplo del resto F¡1 : En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales R2 se selecciona del grupo que consiste en: en los cuales ZA y QF son como se definió con anterioridad, y donde los ejemplos de dicho incluyen por ejemplo, tal como, por ejemplo, alquil^ alquilo CT a — N— C(O) — s , tal como, por ejemplo, CH -N— C(O)- H 0=C' H I NH NH alquilo (alquilo C-| tal como, por ejemplo, tal como, por ejemplo, y R6-A- donde A es -C(0)-NH-, -C(O)- o -C(0)-alquileno- y R6 es un grupo sustituido en forma opcional seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo benzofusionado, heterocicloalquilo benzofusionado, y heterocicloalquenilo benzofusionado. En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales dichos grupos arilo para R6 en R2 en la Fórmula I son fenilo, y dichos grupos heteroarilo para R6 son piridilo. En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales dichos grupos arilo sustituido (por ej., fenilo sustituido y naftilo sustituido) para R6 en R2 están sustituidos con 1 a 3 (por ej., 1 o 2, o 1 ) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, halo (por ej., F, Cl, y Br), -CF3, CN, alcoxi, fenoxi y -C02alquilo. En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales dichos grupos arilo sustituido R6 en R2 están sustituidos con 1 a 3 (por ej., 1 o 2, o 1 ) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: F, Cl, Br y CN. Ejemplos de fenilo sustituido incluyen: donde cada X2 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, halo (por ej., F, Cl, y Br), -CF3, CN, alcoxi, fenoxi y -C02alquilo. En otro aspecto, cada X2 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: F, Cl, Br y CN. Ejemplos de grupos fenilo sustituido R6 incluyen: En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales dichos grupos heteroarilo sustituido (por ej., piridilos sustituidos) para R6 en R2 están sustituidos con 1 a 3 (por ej., 1 o 2, o 1 ) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, halo (por ej., F, Cl, y Br), -CF3, CN, alcoxi, fenoxi y -C02alquilo. En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales dichos grupos heteroarilo sustituido para R6 en R2 están sustituidos con 1 a 3 (por ej., 1 o 2, o 1 ) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: F, Cl, Br y CN. Ejemplos de piridilos sustituidos incluyen: donde X3 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, halo (por ej., F, Cl, y Br), -CF3, CN, alcoxi, fenoxi y -C02alquilo. En otro aspecto, X3 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: F, Cl, Br y CN. Ejemplos de grupos heteroarilo sustituido R6 incluyen: En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales dicho grupos cicloalquilo para R6 in R2 en la Fórmula I se seleccionan del grupo que consiste en: ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales dichos grupos cicloalquenilo para R6 en R2 en la fórmula I es dihidropirano. En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I para usar como bloqueadores del canal de calcio tipo T en los cuales: R1 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, y arilo sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en arilo y arilo sustituido; y R2 se selecciona del grupo que consiste en: H, aril-NH-C(O)-, alquilo-NH-C(O)-, alquilo-O-C(O)-, alquilo-0-C(0)-alquileno-NH-C(0)-, y en los cuales ZA y QF son como se definió con anterioridad, y donde los ejemplos de dicho incluyen por ejemplo, - alquik^ alquilo C-| a ¿ CH-N-C(O)- tal como, por ejemplo, CH-N— C(O) — c o=c H N— alqu \ilo N — (alquilo C-| a alquilo (alquilo C-i a C4) tal como, por ejemplo, En otro aspecto esta Invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales dicho "Arilo" en R1, R2 y R3 es en forma opcional fenilo sustituido. En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I para usar como bloqueadores del canal de calcio tipo T en los cuales: R se selecciona del grupo que consiste en: H, isopropilo, metilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo y ciclopropilo; R se selecciona del grupo que consiste en: 4-clorofenilo, fenilo, 4-bromofen¡lo, y 4-benc¡lox¡-fenilo; y R2 se selecciona del grupo que consiste en: H, 3,5-di-cloro-fenilo-NH-C(O)-, 3,4-di-fluoro-fenilo-NH-C(0)-, 4-cloro-fenilo-NH-C(0)-, 3,5-di-fluoro-fenilo-NH-C(O)-, 4-fluoro-fenilo-NH-C(0)-, (CH3)2C-CH2-C(CH3)2-NH-C(O)-, fenilo-NH-C(O)-, 2-metil-fenilo-NH-C(0)-, 4-(CH3-O-C(O)-)fenilo-NH-C(O)-, 2-ciano-fenilo-NH-C(0)-, 2-cloro-fenilo-NH-C(0)-, 2-fluoro-fenilo-NH-C(O)-, t-Bu-O-C(O)-, 4-isopropil-fenilo-NH-C(0)-, 2-CF3-fenilo-NHC(0)-, 2-cloro-6-metil-fenilo-NHC(O)-, 2,6-di-cloro-fenilo-NHC(0)-, t-Bu-fenilo-NHC(O)-, En los grupos grupo arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo benzofusionado, heterocicloalquilo benzofusionado y cicloalquenilos benzofusionados pueden encontrarse sustituyentes del sistema anular. En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales dicho sustituyentes del sistema anular se seleccionan del grupo que consiste en: alquilo, alcoxi, -C(0)alquilo, halo, -C(0)Oalquilo, -CF3, -OCF3, en forma opcional fenilo sustituido, fenoxi, bencilo, benciloxi, piperidinilo, piperazinilo, N-metil-piperazinilo, morfolinilo, -CN, -S02alqu¡lo, OH, -NHC(O)alquilo, -N(alquil)-alquileno-CN, -C(=CH2)CH3, -O-alquileno-N(alquil)2, -N(alquil)2, en forma opcional heteroarilo sustituido, y heteroarilalquilo, donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, triazolilo, tienilo, piridilo, pirazolilo, y oxazolilo. En forma opcional, para dicho grupo heterocicloalquilo y dicho grupo heterocicloalquilo benzofusionado, a -CH2- puede reemplazarse por un grupo -C(=N)- o -C(O)-. En forma opcional, para dicho grupo arilo y para dicho grupo heteroarilo, dos carbonos anulares adyacentes pueden unirse por un grupo -(CH2)3-, -(CH2)4-, -0-CH2-0-, -0(CH2)2-0-, o -0(CH2)3-0. En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales R1 para la fórmula I es cualquiera de los restos R1 en las fórmulas en cualquiera de los Ejemplos 1 a 6, o en cualquiera de las fórmulas en los Cuadros 5, 6, 7, 8, o 8A. En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales R2 para la fórmula I es cualquiera de los restos R2 en las fórmulas en cualquiera de los Ejemplos 1 a 6, o en cualquiera de las fórmulas en los Cuadros 5, 6, 7, 8 o 8A. En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales R3 para la fórmula I es cualquiera de los restos R3 en las fórmulas en cualquiera de los Ejemplos 1 a 6, o en cualquiera de las fórmulas en los Cuadros 5, 6, 7, 8 o 8A. En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales R1 para la fórmula I es cualquiera de los restos R1 en las fórmulas en cualquiera de los Ejemplos 1 a 6, o en cualquiera de las fórmulas en los Cuadros 5, 6, 7, 8 o 8A, y R2 para la fórmula I es cualquiera de los restos R2 en las fórmulas en cualquiera de los Ejemplos 1 a 6, o en cualquiera de las fórmulas en los Cuadros 5, 6, 7, 8 o 8A, y R3 para la fórmula I es cualquiera de los restos R3 en las fórmulas en cualquiera de los Ejemplos 1 a 6, o en cualquiera de las fórmulas en los Cuadros 5, 6, 7, 8 o 8A. En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales R1 para la fórmula HA es cualquiera de los restos R1 en las fórmulas en cualquiera de los Ejemplos 1 a 6, o en cualquiera de las fórmulas en los Cuadros 5, 6, 7, 8 o 8A. En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales R2 para la fórmula NA es cualquiera de los restos R2 en las fórmulas en cualquiera de los Ejemplos 1 a 6, o en cualquiera de las fórmulas en los Cuadros 5, 6, 7, 8 o 8A. En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales R3 para la fórmula NA es cualquiera de los restos R3 en las fórmulas en cualquiera de los Ejemplos 1 a 6, o en cualquiera de las fórmulas en los Cuadros 5, 6, 7, 8 o 8A. En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I en los cuales R1 para la fórmula NA es cualquiera de los restos R1 en las fórmulas en cualquiera de los Ejemplos 1 a 6, o en cualquiera de las fórmulas en los Cuadros 5, 6, 7, 8 o 8A, y R2 para la fórmula NA es cualquiera de los restos R2 en las fórmulas en cualquiera de los Ejemplos 1 a 6, o en cualquiera de las fórmulas en los Cuadros 5, 6, 7, 8 o 8A, y R3 para la fórmula NA es cualquiera de los restos R3 en las fórmulas en cualquiera de los Ejemplos 1 a 6, o en cualquiera de las fórmulas en los Cuadros 5, 6, 7, 8 o 8A.

En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I (por ej., compuestos de Fórmula I o HA, útiles, por ejemplo, como bloqueadores del canal de calcio, y útiles, por ejemplo, para el tratamiento del dolor) en los cuales: (A) R1 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) alquilo (tal como, por ejemplo, i-propilo, metilo, -(CH2)2CH(CH3)2), -CH2CH(CH3)2), (2) alquenilo (tal como, por ejemplo, -CH2CH=CH2), (3) cicloalquilo (tal como, por ejemplo, ciclopropilo), (4) arilo (tal como, por ejemplo, fenilo), (5) fenilo halo sustituido (tal como, por ejemplo, p-F-fenilo), (6) arilalquil- (tal como, por ejemplo, bencilo), y (7) -C(0)NQB donde QB se selecciona del grupo que consiste en: fenilo sustituido (tal como, por ejemplo, fenilo sustituido con halo (tal como, por ejemplo, o,p-di-F-fenil)) (B) R2 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) -C(0)NHQA donde QA se selecciona del grupo que consiste en: (a) cicloalquilo (tal como, por ejemplo, adamantilo (un cicloalquilo multicíclico) y cicloheptilo), (b) alquilo sustituido con -C(0)-0-alquilo (tal como, por ejemplo, -CH(C(0)OCH3)CH(CH3)2, -CH(C(0)OCH3)CH(CH3)CH2CH3) -CH(C(0)Ot-butil)CH(CH3)CH2CH3, -CH(C(0)OCH3)CH(CH3)2, y (c) arilo sustituido, por ej., fenilo sustituido, tal como, por ejemplo, fenilo halo sustituido (tal como, por ejemplo 3,5-di-F-fenilo, 3-F-fenilo, p-CI-fenilo, m-CI-fenilo, o-CI-fenilo, m-Br-fenilo, p-Br-fenilo, m,p-di-F-fenilo, p-F-fenilo, o-F-fenilo, o,p-di-F-fenilo, o,m-di-F-fenilo), m-CN-fenilo, p-CN-fenilo, m-CF3-fenilo, p-CF3-fenilo, m-metoxifenilo, m-CH3CH2OC(0)-fenilo, m-metilfenilo, m-CH30-fenilo, p-metilfenilo, o-metilfenilo, o-metoxifenilo, p-metoxifenilo, y m-F-p-metil-fenilo), (d) alquilo (tal como, por ejemplo, -CH(CH3)2CH2C(CH3)3) y t-butilo), (e) arilalquilo sustituido, tal como, por ejemplo, a halo arilalquilo sustituido, tal como, por ejemplo, a bencilo halo sustituido, tal como, por ejemplo, m-F-bencilo, (f) heterocicloalquenilo benzosustituido, tal como, por ejemplo, oxo heterocicloalquenilo benzosustituido, tal como, por ejemplo, (g) heteroarilo, tal como, por ejemplo, piridilo, tal como, por ejemplo, m-piridilo (2) H, (3) heterocicloalquil-C(O)- benzosustituido, tal como, por ejemplo, (a) benzoheterocicloalquilo-C(O)- halo sustituido, tal como, por ejemplo, (b) benzoheterocicloalquilo-C(O)- alcoxi sustituido tal como, por ejemplo, (4) -C(0)0-alquilo, tal como, por ejemplo, -C(0)Ot-butilo, (5) heterocicloalquilo (tal como, por ejemplo, morfolinilo), y (6) -C(0)NQcQD donde Qc y QD se seleccionan, cada uno en forma independiente del grupo que consiste en: H, QA (como se definió con anterioridad), arilo sustituido (tal como, por ejemplo, fenilo sustituido, tal como, por ejemplo, fenilo halo sustituido, tal como, por ejemplo, tal como, por ejemplo, m,m-di-F-fenilo), y arilalquilo (tal como, por ejemplo, fenilalquilo- tal como, por ejemplo, bencilo); y donde, en un ejemplo, Qc y QD se seleccionan como sigue: Qc es arilo sustituido (tal como, por ejemplo, fenilo sustituido, tal como, por ejemplo, fenilo halo sustituido, tal como, por ejemplo, como m,m-d¡-F-fenilo), y QD es arilalquilo (tal como fenilalquilo-, tal como, por ejemplo, bencilo); y (C) R3 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) fenilo sustituido, tal como, por ejemplo, (a) fenilo halo sustituido, (tal como, por ejemplo, p-CI-fenilo, p-Br-fenilo, y p-F-fenilo), (b) fenilo sustituido (es decir, fenilo-fenilo-), (c) fenilo sustituido con heteroarilo (tal como, por ejemplo, piridil-fenilo-, tal como, por ejemplo, (d) ciano fenilo sustituido (tal como, por ejemplo, p-CN-fenilo), y (2) heteroarilo (tal como, por ejemplo, piridilo tal como, por ejemplo, m-piridilo y o-piridilo). En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I (por ej., compuestos de Fórmula I o NA, útiles, por ejemplo, como bloqueadores del canal de calcio, y útiles, por ejemplo, para el tratamiento del dolor) en los cuales: (A) R1 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) alquilo (tal como, por ejemplo, i-propilo, metilo, -(CH2)2CH(CH3)2), -CH2CH(CH3)2), (2) alquenilo (tal como, por ejemplo, -CH2CH=CH2), (3) cicloalquilo (tal como, por ejemplo, ciclopropilo), (4) arilo (tal como, por ejemplo, fenilo), (5) fenilo halo sustituido (tal como, por ejemplo, p-F-fenilo), (6) arilalquil- (tal como, por ejemplo, bencilo), y (7) -C(0)NQB donde QB se selecciona del grupo que consiste en: fenilo sustituido (tal como, por ejemplo, fenilo sustituido con halo (tal como, por ejemplo, o,p-di-F-fenil)) (B) R2 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) -C(O)NHQA donde QA se selecciona del grupo que consiste en: (a) cicloalquilo (tal como, por ejemplo, adamantilo (un cicloalquilo multicíclico) y cicloheptilo), (b) alquilo sustituido con -C(0)-0-alquilo (tal como, por ejemplo, -CH(C(0)OCH3)CH(CH3)2, -CH(C(0)OCH3)CH(CH3)CH2CH3, -CH(C(0)Ot-but¡l)CH(CH3)CH2CH3, -CH(C(0)OCH3)CH(CH3)2, y (c) arilo sustituido, por ej., fenilo sustituido, tal como, por ejemplo, fenilo halo sustituido (tal como, por ejemplo 3,5-di-F-fenilo, 3-F-fenilo, p-CI-fenilo, m-CI-fenilo, o-CI-fenilo, m-Br-fenilo, p-Br-fenilo, m,p-di-F-fenilo, p-F-fenilo, o-F-fenilo, ?,?-di-F-fenilo, o,m-di-F-fenilo), m-CN-fenilo, p-CN-fenilo, m-CF3-fenilo, p-CF3-fenilo, m-metoxifenilo, m-CH3CH2OC(0)-fenilo, m-metilfenilo, m-CH30-fenilo, p-metilfenilo, o-metilfenilo, o-metoxifenilo, p-metoxifenilo, y m-F-p-metil-fenilo), (d) alquilo (tal como, por ejemplo, -CH(CH3)2CH2C(CH3)3, y t-butilo), (e) arilalquilo sustituido, tal como, por ejemplo, a halo arilalquilo sustituido, tal como, por ejemplo, a bencilo halo sustituido, tal como, por ejemplo, m-F-bencilo, y (f) heteroarilo, tal como, por ejemplo, piridilo, tal como, por ejemplo, m-piridilo (2) H, (3) -C(O)O-alquil0, tal como, por ejemplo, -C(0)Ot-butilo, (4) heterocicloalquilo (tal como, por ejemplo, morfolinilo), y (5) -C(0)NQcQD donde Qc y QD se seleccionan, cada uno en forma independiente del grupo que consiste en: H, QA (como se definió con anterioridad), arilo sustituido (tal como, por ejemplo, fenilo sustituido, tal como, por ejemplo, fenilo halo sustituido, tal como, por ejemplo, tal como, por ejemplo, m,m-di-F-fenilo), y arilalquilo (tal como, por ejemplo, fenilalquilo- tal como, por ejemplo, bencilo); y donde, en un ejemplo, Qc y QD se seleccionan como sigue: Qc es arilo sustituido (tal como, por ejemplo, fenilo sustituido, tal como, por ejemplo, fenilo halo sustituido, tal como, por ejemplo, as m,m-di-F-fenilo), y QD es arilalquilo (tal como fenilalquilo-, tal como, por ejemplo, bencilo); y (C) R3 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) fenilo sustituido, tal como, por ejemplo, (a) fenilo halo sustituido, (tal como, por ejemplo, p-CI-fenilo, p-Br-fenilo, y p-F-fenilo), (b) fenilo fenilo sustituido (es decir, fenilo-fenilo-), (c) fenilo sustituido con heteroarilo (tal como, por ejemplo, piridil-fenilo-, tal como, por ejemplo, (d) ciano fenilo sustituido (tal como, por ejemplo, p-CN-fenilo), y (2) heteroarilo (tal como, por ejemplo, piridilo tal como, por ejemplo, m-piridilo y o-piridilo). En otro aspecto esta invención se refiere a compuestos de Fórmula I (por ej., compuestos de Fórmula I o NA, útiles, por ejemplo, como agonistas de GPR1 19, y útiles, por ejemplo, para el tratamiento de la diabetes (por ej., diabetes del tipo II)): (A) R1 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) alquilo (tal como, por ejemplo, -CH2CH(CH3)2), (2) arilalquilo sustituido, tal como, por ejemplo, (a) fenilalquilo halo sustituido-, tal como, por ejemplo, o,p-di-F-bencilo, o-CI-bencilo, y o,p-di-F-bencilo, (b) arilo sustituido, tal como, por ejemplo, (i) alquilo fenilo sustituido (tal como, por ejemplo, p-metilfenilo), (¡i) fenilo alcoxi sustituido (tal como, por ejemplo, p-metoxifenilo, y m-metoxifenilo), (iii) fenilo haloalquilo sustituido (tal como, por ejemplo, p-CF3-fenilo), y (iv) fenilo halo sustituido (tal como, por ejemplo, p-F-fenilo), (3) cicloalquilalquilo (tal como, por ejemplo, ciclopropil-CH2-), y (4) alquilo sustituido (tal como, por ejemplo, arilo alquilo sustituido, tal como, por ejemplo, fenilo alquilo sustituido, tal como, por ejemplo, -CH(fenil)2) (B) R2 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) -C(0)arilo donde dicho arilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: alcoxi, alquilo-C(O)-, y -S02alquilo; y donde los ejemplos de dicho resto -C(0)arilo sustituido incluye, por ejemplo, -C(0)(fenilo sustituido), y Ejemplos de dicho resto -C(0)(fenilo sustituido) incluyen, por ejemplo, (a) -C(0)(alcoxi fenilo sustituido), tal como, por ejemplo, o,m,p-tri-metoxifenilo-C(0)-, (b)-C(0)(alquilo-C(0)-fenilo), tal como, por ejemplo, -C(0)-(p-CH3C(0)fenilo), y (c) -C(0)(S02fenilo alquil sustituido)-, tal como, por ejemplo, -C(0)-(p-S02CH3-fenilo), (2) -C(0)benzoheterocicloalquilo, tal como, por ejemplo, (3) heterocicloalquilo sustituido, tal como, por ejemplo, (4) arilalquilo sustituido, tal como, por ejemplo, sustituido fenilo-alquilo- tal como, por ejemplo, fenilo alcoxi sustituido-alquilo-, tal como, por ejemplo, p-metoxibencilo; y (C) R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, arilo (tal como fenilo), arilo sustituido (tal como, por ejemplo, fenilo sustituido, tal como, por ejemplo, fenilo halo sustituido, tal como, por ejemplo, p-F-fenilo, p-CI-fenilo, y ?,?-di-F-fenil) A continuación se presentan los Cuadros 1 , 2, 3a, 3b, 3c, 3d, y 4a. El Cuadro 1 define los restos R1 usados en los Cuadros 3a, 3b, 3c, 3d y 4a asignando un número a los restos cuyo número se usa en los Cuadros 3a, 3b, 3c, 3d y 4a. El Cuadro 2 define los restos R2 usados en los Cuadros 3a, 3b, 3c, y 3d asignando un número a los restos cuyo número se usa en los Cuadros 3a, 3b, 3c, y 3d. Con referencia a la estructura particular asignada a los Cuadros 3a, 3b, 3c, y 3d, los compuestos cuyos restos R1 y R2 se definen por una "X" en el casillero formado por la intersección de la columna R2 y la hilera R1 se excluyen de las definiciones de la fórmula I (y la fórmula HA). Si no hay una "X" en el casillero, los compuestos que tienen dichos restos R1 y R2 se encuentran dentro de la definición de fórmula I (y la fórmula NA). Los compuestos definidos por la estructura asignada a el Cuadro 4a que tienen los restos R1 definidos en el Cuadro 4a se excluyen de las definiciones de los compuestos de Fórmula I (y la fórmula NA). Los Cuadros 1 , 2, 3a, 3b, 3c, 3d, y 4a definen compuestos de fórmula (HA): En el Cuadro 1 "#" representa el número, que es el número asignado al resto R1 , y es el número al que se hace referencia en los Cuadros 3a, 3b, 3c, 3d, y 4a. En el Cuadro 2 "#" representa el número, que es el número asignado al resto R2, y es el número al que se hace referencia en los Cuadros 3a, 3b, 3c, y 3d.

En los Cuadros 1 y 2 "Z" representa el punto de unión al resto de la molécula (es decir, "Z" representa los casos en los cuales R y R2 están unidos al resto de la molécula). De este modo, por ejemplo, para los compuestos de Fórmula NA, cuando R1 es Z-CH(CH3)2 (es decir, grupo numérico 50 en el Cuadro 1 ), el compuesto de fórmula NA es: CUADRO 1 Definición de los Restos R1 CUADRO 1 - Continuación CUADRO 2 Definición de los Restos R2 CUADRO 2 - Continuación CUADRO 2 - Continuación CUADRO 2 - Continuación CUADRO 2 - Continuación CUADRO 2 - Continuación CUADRO 2 - Continuación CUADRO 2 - Continuación CUADRO 2 - Continuación CUADRO 2 - Continuación R2 # R2 # R2 # 262 271 280 F 263 272 281 o 264 273 282 265 274 z^ F 283 266 275 284 F 267 276 285 268 277 286 269 278 287 270 279 288 CUADRO 2 - Continuación CUADRO 2 - Continuación CUADRO 2 - Continuación CUADRO 2 - Continuación CUADRO 2 - Continuación CUADRO 2 - Continuación CUADRO 2 - Continuación CUADRO 3A El Cuadro 3a se refiere a compuestos de fórmula (Illa): donde R1 y R2 son como se definen en Cuadro 3a. Una "X" en la celda formada por la intersección de la hilera R2 y R1 representa una combinación de R2 y R1 de un compuesto de fórmula IIIA que se excluye de la definición de los compuestos de Fórmula I (y la fórmula HA). Por ejemplo, compuestos de Fórmula MIA donde R2 es el resto 1 (ver Cuadro 2 para obtener la definición) y R1 es el resto 2 (ver Cuadro 1 para obtener la definición) se excluyen de las definiciones de la fórmula I (y la fórmula NA) (hay una "X" en la celda formada por la intersección de la columna R2 y la hilera R1). Si no hay "X" en la celda, entonces ese compuesto está dentro de la definición de los compuestos de Fórmula I (y la fórmula NA). Por ejemplo, los compuestos de Fórmula MIA donde el resto R2 es 2 y el resto R1 es 23 (no hay "X" en la celda formada por la intersección de la columna R2 y la hilera R1) se encuentran dentro de la definición de los compuestos de Fórmula I (y la fórmula NA).

CUADRO 3a 2 3 9 10 1 1 14 15 23 20 1 X X X X X X X X X 2 X X X X X X X X 3 X X X X X X X X 4 X X X X X X X X X 5 X X X X 6 X X X X X X X X X 7 X X X X X X X X 8 X X X X X X X X X 9 X X X X X X X X 10 X X X X X X X X X 1 1 X X X X X X X X X 12 X X X X X X X X X 13 X X X X X X X X 14 X X X X X X X X X 10 15 X X X X X X X X X 16 X X X X X X X X X 17 X X X X X X X X X 18 X X X X X X X X X 19 X X X X X X X X X 20 X X X X X X X X 21 X X X X X X X X X 22 X X X X X X X X X 23 X X X X X X X X X 24 X X X X X X X X X 25 X X X X X X X X X 15 26 X X X X X X X X X 27 X X X X X X 28 X X X X X X X X X 29 X X X X X X X X X 30 X X X X X X X X X 31 X X X X X X X X 32 X X X X X X X X X 33 X X X X X X X X X 34 X X X X X X X X X 35 X X X X X X X X 36 X X X X X X X X X 37 X X X X X X X X X 38 X X X X X X X X X 39 X X X X X X X X 40 X X X X X X X X X 41 X X X X X X 42 X X X X X X X X X 43 X X X X X X X X X CUADRO 3a - Continuación 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 1 X X X X X X X X X X X X X 2 X X X X X X X X X X X X X 3 X X X X X X X X X X X X X 4 X X X X X X X X X X X X X 5 X X X X X X X X X X X 6 X X X X X X X X X X X X X 7 X X X X X X X X X X X X X 8 X X X X X X X X X X X X X 9 X X X X X X X X X X X X 10 X X X X X X X X X X X X X 1 1 X X X X X X X X X X X X X 12 X X X X X X X X X X X X X 13 X X X X X X X X X X X X X 14 X X X X X X X X X X X X X 15 X X X X X X X X X X X X X 16 X X X X X X X X X X X X X 17 X X X X X X X X X X X X X 18 X X X X X X X X X X X X 19 X X X X X X X X X X 20 X X X X X X X X X X X X X 21 X X X X X X X X X X X X X 22 X X X X X X X X X X X X X 23 X X X X X X X X X X X X X 24 X X X X X X X X X X X X X 25 X X X X X X X X X X X X X 26 X X X X X X X X X X X X X 27 28 X X X X X X X X X X X X X 29 X X X X X X X X X X X X X 30 X X X X X X X X X X X X 31 X X X X X X X X X X X X X 32 X X X X X X X X X X X X 33 X X X X X X X X X X X X 34 X X X X X X X X X X X 35 X X X X X X X 36 X X X X X X X X X X X X X 37 X X X X X X X X X X X X X 38 X X X X X X X X X X X X X 39 X X X X X X X X X X X X X 40 X X X X X X X X X X X 41 X X X X X X X X X X X X X 42 X X X X X X X X X X X X 43 X X X X X X X X X X X X CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 44 X X X X X X X X X X X X 45 X X X X X X X X X X X X X 46 X X X X X X X X 47 X X X X X X X X X X 48 X X X X X X X X X X X X 49 X X X X X X X X X X X X 50 X X X X X X X X X X X X X 51 X X X X X X X X X 52 X X X X X X X X X X X X X 53 X X X X X X X X X X X X X 54 X X X X X X X X X X X X X 55 X X X X X X X X X X X X X 56 X X 57 X X X X X X X X X X X 58 X X X X X X X X X X 59 X X X X X X X X X X X X 60 X X X X X X X X X X X X 61 X X X X X X X X X X 62 X X X X X X X X X X X X X 63 X X X X X X X X X X X X X 64 X X X X X X X X X X X X 65 X X X X X X X X X X X 66 X X X X X X X X X X X X 67 X X X X X X X X X X X X 68 X X X X X X X X X X X 69 X X X X X X X X X 15 70 X X X X X X X X X X 71 X X X X X X X X X X 72 X X X X X X X X X X X 73 X X X X X X X X X X X 74 X X X X X X X X X X X 75 X X X X X X X X X X X X 76 X X X X X X X X X X X X 77 X X X X X X X X X X X X 78 79 X X X X X X X X X X X X 80 X X X X X X X X X X X X 81 X X X X X X X X X X X X 20 82 X X X X X X X X X X X 83 X X X X X X 84 X X X X X X X X X X 85 X X X X X X X X 86 X X X X X X X 87 X X X X X X 88 X X X X X X X CUADRO 3a - Continuación 30 44 45 47 49 50 51 52 7 8 13 44 X X X X X X X X X X X 45 X X X X 46 X X X X 47 X X X X X X X X X X X 48 X X X X X X X X X X X 49 X X X X 50 X X X X 51 X X X X 52 X X X X 53 X X X X 54 X X X X 55 X X X X X X X X X X X 56 X X X 57 X X X 58 X X X X 59 X X X X X X X X X X X 60 X X X X X X X X X X 61 X X X X 62 X X X X 63 X X X X 64 X X X X X X X X X X X 65 X X X X 66 X X X X 67 X X X X 68 X X X X X X X X X X X 69 X X X X 70 X X X X 71 X X X X 72 X X X X 73 X X X X 74 X X X X 75 X X X X 76 X X X X 77 X X X X 78 X X X 79 X X X X 80 X X X X 81 X X X X 82 X X X X 83 X X X X 84 X X X X X X X X 85 X X X X X X X X X X 86 X X X 87 X X X X 88 CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación R2\R1 44 45 47 49 50 51 52 7 8 13 17 19 21 133 X X X X X X X 134 X X X X X X X X X 135 X X X X X X X X X 136 X X X X X X X X X 137 X X X X 138 X X X X X X X X X 139 X X X X X X X X X 140 X X X X X X X X 141 X X X X X X X X 42 X X X X 143 X X X X 144 X X X X X X X X X 145 X X X X 146 X X X X X X X X 147 X X X X 148 X X X X 149 X X X X 150 X X X X 151 X X X X 152 X X X X X X X X X 153 X X X 154 X X X 155 X X X X 156 X X X X 157 X X X X X X X X X 158 X X X X 159 X X X X 160 X X X 161 X X X X 162 X X X X 163 X X X X 164 X X X X 165 X X X X 166 X X X X 167 X X X X X X X X X 68 X X X X 169 X X 70 X X X 171 X X 172 X X X X 173 X X X 174 X X 175 X X X X X X X X X 176 X X X X CUADRO 3a - Continuación 2 3 9 10 1 1 14 15 23 180 X X X X X X 181 X X X X X X X 182 X X X X X 183 X X X X X X X 184 X X X X X X X 185 X X X X X X 186 X X X X 187 X X X X X X X 188 X X X X X X X 190 X X X X X X 191 X X X X X X 192 X X X X X X X 193 X X X X X X 194 X X X X X X X 195 X X X X X X X 196 X X X X X X X 197 X X X X X X X 199 X X X X X X X 201 X X X X X X 203 X X X X X X X 204 X X X X X X X 205 X X X X X X X 206 X X X X X X 207 X X X X X X X 208 X X X X X X X 209 X X X X X X 210 X X X X X X X 21 1 X X X X X X X 212 X X X X X X X 213 X X X X X X 214 X X X X X X X 215 X X X X X 216 X X X X X X X 220 X X X X X X X 221 X X X X X X X 222 X X X X X 228 X X X X X X X 229 X X X X X X X 231 X X X X X X X 232 X X X X X X X 233 X X X X X X X 234 X X X X X X X 235 X X X X X X X CUADRO 3a - Continuación SS R1 20 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 180 X X X X X X X X X X 181 X X X X X X X X X X 182 X X X X X X X X X 183 X X X X X X X X X X 184 X X X X X X X X 185 186 X X X X X X X 187 X X X X X X X X X X 188 X X X X X X X X X X 190 X X X X X X X X X X 191 X X X X X X X X X X 192 X X X X X X X X X X 193 X X X X X X X X X X 194 X X X X X X X X X X 195 X X X X X X X X X X 196 X X X X X X X X X X 197 X X X X X X X X X X 199 X X X X X X X X X X 201 X X X X X X X 203 X X X X X X X X 204 X X X X X X X X X X 205 X X X X X X X X X X 206 X X X X X X X X X X 207 X X X X X X X X X X 208 X X X X X X X X X X 209 X X X X X 210 X X X X X X X 21 1 X X X X X X X X X X 212 X X X X X X X X 213 X X X X X X 214 X X X X X X X X 215 216 X X X X X X X X X 220 X X X X X X X X X X 221 X X X X X X X X X X 222 X X X X X X X X X X 228 X X X X X X X X X X 229 231 X X X X X X X X X 232 X X X X X X X X X X 233 X X X X X X X X X X 234 X X X X X X X X X 235 X X X X X X X X X CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación s R1 20 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 339 X X X X X 340 X X X X X X 341 X X X X 342 X X X X X 343 X X X X 344 X X X X X 345 X X X X X 346 X X X X X X 347 X X X X X X 348 X X X 349 X X X X X 350 X X X X X 351 X X X X 352 X X X X X X 353 X 354 X X 355 X X X X X X 356 X X X X X X 357 X 358 X X X X 359 X X X X X X 360 X 361 X X X X X 362 X X X X 363 X X 364 365 X 366 X 367 X 368 X 369 X X X X 370 X X X X 371 X X X X 372 X X X X 373 X X X X 374 X X X X 375 X X X X 376 X X 377 X X X X CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación 0 22 27 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación R2\R1 2 9 10 1 1 14 15 23 22 39 40 41 42 180 X X X X X X X X X X X 181 X X X X X X X X X X X X 182 X X X X X X X X X X 183 X X X X X X X X X X X X 184 X X X X X X X X X X X X 185 X X X X X X 186 X X X X X X X X 187 X X X X X X X X X X X X 188 X X X X X X X X X X X X 190 X X X X X X X X X X X 191 X X X X X X X X X X X 192 X X X X X X X X X X X X 193 X X X X X X X X X X X 194 X X X X X X X X X X X X 195 X X X X X X X X X X X X 96 X X X X X X X X X X X X 197 X X X X X X X X X X X X 199 X X X X X X X X X X X X 201 X X X X X X X X 203 X X X X X X X X X X 204 X X X X X X X X X X X X 205 X X X X X X X X X X X X 206 X X X X X X X X X X X 207 X X X X X X X X X X X X 208 X X X X X X X X X X X X 209 X X X X X X X X 210 X X X X X X X X X 21 1 X X X X X X X X X X X X CUADRO 3a - Continuación R2\R1 31 32 34 36 37 7 13 19 21 25 33 43 26 180 X X X X X X X X X X X 181 X X X X X X X X X X X X 182 X X X X X X X X X 183 X X X X X X X X X X X X X 184 X X X X X X X X X 185 X X 186 X X X X 187 X X X X X X X X X X X X X 188 X X X X X X X X X X X X 190 X X X X X X X X X X X 191 X X X X X X X X X X X X X 192 X X X X X X X X X X X X 193 X X X X X X X X X X X X X 194 X X X X X X X X X X X X X 195 X X X X X X X X X X X X 196 X X X X X X X X X X X 97 X X X X X X X X X X X X X 199 X X X X X X X X X X X X X 201 X X X X X X X X X X X X X 203 X X X X X X X X X X X X 204 X X X X X X X X X X X X X 205 X X X X X X X X X X X X 206 X X X X X X X X X X X X X 207 X X X X X X X X X X X X 208 X X X X X X X X X X X X X 209 X X X X X X X X X X 210 X X X X X X X X X X X 21 1 X X X X X X X X X X X X X CUADRO 3a - Continuación R2\R1 2 9 10 1 1 14 15 23 22 39 40 41 42 212 X X X X X X X X X X X X 213 X X X X X X X X 214 X X X X X X X X X X X 215 X X X X X 216 X X X X X X X X X X X X 220 X X X X X X X X X X X X 221 X X X X X X X X X X X X 222 X X X X X X X X X X 228 X X X X X X X X X X X X 229 X X X X X X X 231 X X X X X X X X X X X 232 X X X X X X X X X X X X 233 X X X X X X X X X X X X 234 X X X X X X X X X X X X 235 X X X X X X X X X X X 237 X X X X X X X X X 238 X X X X X X X X X X X X 239 X X X X X X X X X X X 240 X X X X X X X X X X X X 241 X X X X X X X X X X X X 243 X X X X X X X X X X X X 244 X X X X X X X X X X X X 246 X X X X X X X X X X X 247 X X X X X X X X X X X 249 X X X X X X X X X X X X 250 X X X X X X X X X X X X 252 X X X X X X X X X X X X 253 X X X X X X X X 254 X X X X X X X X X X X X 255 X X X X X X X X X X X X 256 X X X X X X X X X X X X 257 X X X X X X X X X X X X 259 X X X X X X X X X X 261 X X X X X X X X X X X X 262 X X X X X X X X X X X X CUADRO 3a - Continuación R2\R1 31 32 34 36 37 7 13 19 21 25 33 43 26 212 X X X X X X X X X X X 213 X X X X X X X X X X X X 214 X X X X X X X X X X X X 215 X 216 X X X X X X X X X X X X 220 X X X X X X X X X X X X 221 X X X X X X X X X X X X 222 X X X X X X X X X X 228 X X X X X X X X X X X X X 229 X X X X X X 231 X X X X X X X X X X 232 X X X X X X X X X X X X 233 X X X X X X X X X X X X 234 X X X X X X X X X X X 235 X X X X X X X X X X X X 237 X X X X X X X X X X X X X 238 X X X X X X X X X X X 239 X X X X X X X X X X X X 240 X X X X X X X X X X X 241 X X X X X X X X X X X X X 243 X X X X X X X X X X X X 244 X X X X X X X X X X X X 246 X X X X X X X X X X X X X 247 X X X X X X X X X X X 249 X X X X X X X X X X X X 250 X X X X X X X X X X X X X 252 X X X X X X X X X X X X X 253 X X X X X X X X X X X 254 X X X X X X X X X X X X X 255 X X X X X X X X X X X X X 256 X X X X X X X X X X X X X 257 X X X X X X X X X X X X 259 X X X X X X X X X X X X X 261 X X X X X X X X X X X X X 262 X X X X X X X X X X X X CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación R2\R1 38 39 40 41 42 31 32 34 35 36 37 30 265 266 X X X X X X X X 267 X X X X X X X X X X X X 268 X X X X X X X X X X X X 269 X X X X X X X X X X X X 270 X X X X X X X X X X X 271 X X X X X X X X X X 272 X X X X X X X X X X 273 X X X X X X X X X X X X 274 X X 275 X X X X X X X X X X X 276 X X X X X X X X X X X X 277 X X X X X X X X X 278 X X X X X X X X X X X 279 X X X X X X X X X X X X 280 X X X X X X X X X 281 X X X X X X X X X X X X 282 X X X X X X X X X X X X 283 X X X X X X X X X X X 284 X X X X X X X X X X X X 285 X X X X X X X X X 286 X X X X X X 287 X X X X X X X 288 X X X X X X X X X X X X 289 X X X X X X X X X X X 290 X X X X X X X X X 291 X X X X X X X X X X 292 X X X X X X X X X X X 293 X X X X X X X X X X X X 294 X X X X X X X X X X X 295 X X X X X X X X X X X 296 X X X X X X X X X X 297 X X X X X X X X X X X 298 X X X X X X X X X X X X 299 X X X 300 X X X X X X X X X X X 301 X X X X X X X X X X CUADRO 3a - Continuación R2\R1 7 8 13 17 19 21 25 33 43 28 29 265 266 X X X X X 267 X X X X X X X X X X 268 X X X X X X X X X X 269 X X X X X X X X 270 X X X X X X X X X 271 X X X X X X X X 272 X X X X X X X X 273 X X X X X X X X 274 X X 275 X X X X X X X X X 276 X X X X X X X X 277 X X X X X X X 278 X X X X X X X X 279 X X X X X X X 280 X X X X X X X X 281 X X X X X X X 282 X X X X X X X X X X 283 X X X X X X X 284 X X X X X X X 285 X X X X X X 286 X X X X X X X 287 X X X X 288 X X X X X X 289 X X X X X X X 290 X X X X X X X 291 X X X X X X 292 X X X X X X X 293 X X X X X X X 294 X X X X X X X 295 X X X X X X X X 296 X X X X X X X X X 297 X X X X X X X X X X 298 X X X X X X X X X 299 X X X X X X 300 X X X X X X X 301 X X X X X X CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación R2\R1 7 8 13 17 19 21 25 33 43 28 29 302 X X X X 303 X 304 X X X X X X X 305 X X X X X 306 X X X X X X X 307 X X X X 308 X X X X X X 309 X X X X X X X 310 X X X X X X X X 31 1 X X X X X 312 X X X 313 X X X X X 314 X X 315 X 316 X X X X X X X 317 X X X X X X X 318 X X X X X 319 X X X X X 320 X X X X X X X 321 X X X X X X X X X X 322 X X X X X X X X X X 323 X X X X X X X X 324 X X X X 325 X X 326 X X X X X 327 X X X X X X 328 X X 330 331 X X 332 X X 333 X X 334 X CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3a - Continuación R2\R1 22 44 45 47 49 50 51 52 384 X X X X X X X 385 X X X X X X X 386 X X X X X X X 387 X X X X X X X 388 X X X X X X X 389 X X X X X X X 390 X X X X X X X 391 X X X X X X X 392 X X X X X X X 393 X X X X X X X 394 X X X X X X 395 X X X X X X X 396 X X X X X X X 397 X X X X X X X 398 X X X X X X X 399 X X X X X X X 400 X X X X X X X 401 X X X X X X X 402 X X X X X X X 403 X X X X X X X 404 X X X X X X X 405 X X X X X X X 406 X X X X X X X 407 X X X X X X X 408 X X X X X X X 409 X X X X X X X 410 X X X X X X X 41 X X X X X X X 412 X X X X X X X 413 X X X X X X X 414 X X X X X X X 415 X X X X X X X 416 X X X X X X X 417 X X X X X X X 418 X X X X X 419 X X X X X X X 420 X X X X X X 421 X X X X X X X 422 X X X X X X X 423 X X X X X X X CUADRO 3a - Continuación CUADRO 3b El Cuadro 3b se refiere a compuestos de fórmula (IIIB): donde R y R2 son como se definen en Cuadro 3b. Una "X" en la celda formada por la intersección de la hilera R2 y R1 representa una combinación de R2 y R de un compuesto de fórmula IIIB que se excluye de la definición de los compuestos de Fórmula I (y la fórmula HA). Por ejemplo, compuestos de Fórmula IIIB donde R2 es el resto 3 (ver Cuadro 2 para obtener la definición) y R1 es el resto 45 (ver CUADRO 1 para obtener la definición) se excluyen de las definiciones de la fórmula I (y la fórmula NA) (hay una "X" en la celda formada por la intersección de la columna R2 y la hilera R1). Si no hay "X" en la celda, entonces ese compuesto está dentro de la definición de los compuestos de Fórmula I (y la fórmula HA). Por ejemplo, compuestos de Fórmula IIIB donde el resto R2 es 3 y el resto R1 es 44 (no hay "X" en la celda formada por la intersección de la columna R2 y la hilera R1) se encuentran dentro de la definición de los compuestos de Fórmula I (y la fórmula NA).

CUADRO 3b 45 46 47 48 49 50 51 52 44 3 X X X X X X X X 5 X X X X X X X X 16 X X X X X X X 20 X X X X X X X X 22 X X X X X X X X 30 X X X X X X X X 35 X X X X X X X 44 X X X X X X X 47 X X X X X X X X 48 X X X X X X X X 55 X X X X X X X X 59 X X X X X X X X 60 X X X X X X X X 64 X X X X X X X X 68 X X X X X X X X 83 X X X X X X X 84 X X X X X X X X 85 X X X X X X X X 33 X X X 34 X X X X X X X X 35 X X X X X X X X 36 X X X X X X X X 38 X X X X X X X X 39 X X X X X X X X 40 X X X X X X X X 41 X X X X X X X 44 X X X X X X X X 46 X X X X X X X X 52 X X X X X X X X 57 X X X X X X X 67 X X X X X X X X 75 X X X X X X X X 89 X X X X X X X X 98 X X X X X X X X 00 X X X X X X X X 02 X X X X X X X X 17 X X X X X X X X 18 X X X X X X X X CUADRO 3b - Continuación 45 46 47 48 49 50 51 52 44 219 X X X X X X X 223 X X X X X X X X 224 X X X X X X X X 225 X X X X X X X X 226 X X X X X X X X 227 X X X X X X X X 230 X X X X X X X X 236 X X X X X X X 242 X X X X X X X X 245 X X X X X X X 248 X X X X X X X 251 X X X X X X X X 258 X X X X X X X X 260 X X X X X X X X 263 X X X X X X X X 329 X X X X X X X X 384 X X X X X X X X 385 X X X X X X X X 386 X X X X X X X X 387 X X X X X X X 388 X X X X X X X X 389 X X X X X X X 390 X X X X X X X X 391 X X X X X X X X 392 X X X X X X X X 393 X X X X X X X X 394 X X X X X X X 395 X X X X X X X X 396 X X X X X X X X 397 X X X X X X X X 398 X X X X X X X X 399 X X X X X X X X 400 X X X X X X X X 401 X X X X X X X X 402 X X X X X X X X 403 X X X X X X X 404 X X X X X X X X 405 X X X X X X X X 406 X X X X X X X 407 X X X X X X X X CUADRO 3b - Continuación CUADRO 3b - Continuación CUADRO 3b - Continuación CUADRO 3C El Cuadro 3c se refiere a compuestos de fórmula (IIIC): donde R1 y R2 son como se definen en Cuadro 3c. Una "X" en la celda formada por la intersección de la hilera R2 y R1 representa una combinación de R2 y R de un compuesto de fórmula IIIC que se excluye de la definición de los compuestos de Fórmula I (y la fórmula IIA). Por ejemplo, compuestos de Fórmula MIC donde R2 es el resto 3 (ver Cuadro 2 para obtener la definición) y R es el resto 44 (ver Cuadro 1 para obtener la definición) se excluyen de las definiciones de la fórmula I (y la fórmula IIA) (hay una "X" en la celda formada por la intersección de la columna R2 y la hilera R1). Si no hay "X" en la celda, entonces ese compuesto está dentro de la definición de los compuestos de Fórmula I (y la fórmula IIA). Por ejemplo, compuestos de Fórmula INC donde el resto R2 es 3 y el resto R1 es 50 (no hay "X" en la celda formada por la intersección de la columna R2 y la hilera R1) se encuentran dentro de la definición de los compuestos de Fórmula I (y la fórmula IIA).

CUADRO 3c CUADRO 3c - Continuación CUADRO 3c - Continuación CUADRO 3D El Cuadro 3d se refiere a compuestos de fórmula (IIID): donde R1 y R2 son como se definen en Cuadro 3d. Una "X" en la celda formada por la intersección de la hilera R2 y R1 representa una combinación de R2 y R1 de un compuesto de fórmula IIID que se excluye de la definición de los compuestos de Fórmula I (y la fórmula HA). Por ejemplo, compuestos de Fórmula IIID donde R2 es el resto 3 (ver Cuadro 2 para obtener la definición) y R1 es el resto 46 (ver Cuadro 1 para obtener la definición) se excluyen de las definiciones de la fórmula I (formula II A) (hay una "X" en la celda formada por la intersección de la columna R2 y la hilera R1). Si no hay "X" en la celda, entonces ese compuesto está dentro de la definición de los compuestos de Fórmula I (y la fórmula HA). Por ejemplo, compuestos de Fórmula IIID donde el resto R2 es 83 y el resto R1 es 46 (no hay "X" en la celda formada por la intersección de la columna R2 y la hilera R1) se encuentran dentro de la definición de los compuestos de Fórmula I (y la fórmula NA).

CUADRO 3d CUADRO 3d - Continuación CUADRO 3d - Continuación CUADRO 4A El Cuadro 4a se refiere a compuestos de fórmula (IVA): donde R1 es como se definió en el Cuadro 4a. Los compuestos definidos por el Cuadro 4a se excluyen de las definiciones de los compuestos de Fórmula I (y la fórmula HA).

CUADRO 4a Los compuestos representativos de la invención incluyen, por ejemplo, los compuestos en el Cuadro 5. Los compuestos en el Cuadro 5 tenían IC5o de Cav 3.2 (lonworks) dentro del intervalo de 24 hasta 33000 nM.

CUADRO 5 1 1 2 (53) 5 (54) 10 (55) 15 (56) A 20 V (61) (62) (63) (64) A (93) (94) (95) (96) F V (105) V (106) Los compuestos representativos de la invención incluyen, por ejemplo, los compuestos en el Cuadro 6. Los compuestos en el Cuadro 6 tenían un IC50 de GPR 1 19 AMPc en el intervalo de 882 a 13600 nM.

CUADRO 6 Tal como se usó con anterioridad, y en todo el texto de esta descripción, los siguientes términos, salvo que se indique de otro modo, tendrán los siguientes significados: "Por lo menos un" compuesto de fórmula I se refiere a 1 , 2, 3 o 4 compuestos diferentes, pero con preferencia se usa un compuesto de fórmula I en los métodos reivindicados. En forma similar, cuando se usa "por lo menos uno" en conexión con los agentes adicionales usados en las combinaciones, se contemplan 1 , 2, 3 o 4 agentes adicionales, pero con preferencia, se usa uno o dos, con mayor preferencia un agente adicional. La ligadura "A" en la definición de R2 y R2a se lee de izquierda a derecha, es decir, el lado izquierdo está conectado al nitrógeno del anillo espirocíclico unido a la azetidinona, y el lado derecho está conectado al R6. Por ejemplo cuando A es -C(0)-NH-, la estructura parcial está representada por Paciente" incluye tanto humanos como animales. Un "paciente1 es un mamífero humano o no humano. En una modalidad, un paciente es un humano. En otra modalidad, un paciente es un mamífero no humano, incluyendo, sin carácter limitativo, un mono, perro, mandril, rhesus, ratón, rata, caballo, gato o conejo. En otra modalidad, un paciente es un animal de compañía, incluyendo, sin carácter limitativo, un perro, gato, conejo, caballo, o hurón. En una modalidad, un paciente es un perro. En otra modalidad, un paciente es un gato. PG" significa grupo protector.

"Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser recto o ramificado y comprende aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo apropiados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo apropiados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquileno" significa un grupo difuncional obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que se definió con anterioridad. Ejemplos no limitativos de alquileno incluyen metileno, etileno y propíleno. "Alquenileno" significa un grupo difuncional obtenido por la eliminación de un hidrógeno de un grupo alquenilo que se definió con anterioridad. Ejemplos no limitativos de alquenileno incluyen -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, y -CH=CHCH2-. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser recta o ramificada y que comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, están unidos a la cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo apropiados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo.

"Arilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente 6 hasta aproximadamente 0 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido en forma opcional con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes y son como se define aquí. Ejemplos no limitativos de grupos arilo apropiados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos en el anillo, con preferencia aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, en los cuales uno o más de los átomos del anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar sustituido en forma opcional por uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes y son como se define aquí. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar oxidado en forma opcional al correspondiente N-óxido. "Heteroarilo" puede incluir además un heteroarilo como se definió con anterioridad fusionado a un arilo como se definió con anterioridad. Ejemplos no limitativos de heteroarilos apropiados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1 -b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzotiadiazolilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a restos heteroarílicos parcialmente saturados tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo- en el cual el arilo y alquilo son como se los describió con anterioridad. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo preferidos incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al resto progenitor es a través del alquilo. "Cicloalquilo" significa un sistema anular mono- o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar sustituido en forma opcional con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definió con anterioridad. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos apropiados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de alquilos multicíclicos apropiados incluyen 1 -decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. "Cicloalquilalquilo" significa un resto cicloalquilo como se definió con anterioridad unido a través de un resto alquilo (definido con anterioridad) a un núcleo progenitor. Ejemplos no limitativos de cicloalquilalquilos apropiados incluyen ciclohexilmetilo, adamantilmetilo y similares. "Cicloalquenilo" significa un sistema anular mono o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquenilo puede estar sustituido en forma opcional con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definió con anterioridad. Ejemplos no limitativos de cicloalquenilos monocíclicos apropiados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohepta-1 ,3-dienilo, y similares. Un ejemplo no limitativo de un cicloalquenilo multicíclico apropiado es norbornilenilo. "Cicloalquenilalquilo" significa un resto cicloalquenilo como se definió con anterioridad unido a través de un resto alquilo (definido con anterioridad) a un núcleo progenitor. Ejemplos no limitativos de cicloalquenilalquilos apropiados incluyen ciclopentenilmetilo, ciciohexenilmetilo y similares. "Cicloalquilo benzofusionado", "cicloalquenilo benzofusionado", "heterocicloalquilo benzofusionado", y "heterocicloalquenilo benzofusionado" significan anillos cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo fusionados a un anillo de benceno en dos átomos de carbono adyacentes de los anillos no aromáticos, por ejemplo: Los anillos están unidos al resto de la molécula por un enlace al anillo no aromático. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren el fúor, cloro y bromo. "Sustituyente del sistema anular" significa un sustituyente unido a un sistema anular aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema anular. Los sustituyentes del sistema anular pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilosulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -0-C(0)-alquilo, -0-C(O)-arilo, -0-C(0)-cicloalquilo, -C(=N-CN)-NH2> -C(=NH)-NH2> -C(=NH)-NH(alquilo), YiY2N-, YiY2N-alquilo-, Y1Y2NC(0)-> YiY2NS02- y -S02NY1Y2, donde Y1 y Y2 pueden ser ¡guales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente del sistema anular" puede significar además un resto simple que reemplaza en forma simultánea dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema anular. Ejemplos de dichos restos son -(CH2)3-, -(CH2)4-, -0-CH2-0-, -0(CH2)2-0, -0(CH2)3-0, -NH-NH-NH-, -NH-S-NH-, -NH-O-NH-, o -NH-NH-C(O)-, y similares que forman restos tales como, por ejemplo: Cuando R , R2 y/o R3 es un anillo arilo o heteroarilo, el sustituyente del sistema anular puede ser un azúcar, un poliol, una glucuronida o un carbamato de azúcar. "Heteroarilalquilo" significa un resto heteroarilo como se definió con anterioridad unido a través de un resto alquilo (definido con anterioridad) a un núcleo progenitor. Ejemplos no limitativos de heteroarilos apropiados incluyen 2-piridinilmetilo, quinolinilmetilo y similares. "Heterociclilo" o "heterocicloalquilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, con preferencia aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema anular. Los heterociclilos preferidos contienen 5 o 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo del anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichas protecciones también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede estar sustituido en forma opcional por uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes y son como se define aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede oxidarse en forma opcional al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos apropiados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona, y similares. "Heterociclilo" o "heterocicloalquilo" pueden estar sustituidos además por un resto que reemplaza en forma simultánea dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema anular (por ej., carbonilo). Un ejemplo de dicho resto es: H "Heterociclilalquilo" o "heterocicloalquilalquilo" significa un resto heterociclilo como se definió con anterioridad unido a través de un resto alquilo (definido con anterioridad) a un núcleo progenitor. Ejemplos no limitativos de heterociclilalquilos apropiados incluyen piperidinilmetilo, piperazinilmetilo y similares. "Heterociclenilo" o "heterocicloalquenilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, con preferencia aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento distinto de carbono, por ejemplo átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono o enlace doble carbono-nitrógeno. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema anular. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen 5 a 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclenilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo del anillo. El heterociclenilo puede estar sustituido en forma opcional por uno o más sustituyentes del sistema anular, donde el "sustituyente del sistema anular" es como se definió con anterioridad. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede oxidarse en forma opcional al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de grupos heterociclenilo apropiados incluyen 1 ,2,3,4- tetrahidropiridinilo, 1 ,2- dihidropiridinilo, 1 ,4-dihidropiridinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1 ,4,5,6- tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4- dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, 7- oxabiciclo[2,2,1 ]heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares. "Heterociclenilo" pueden estar sustituidos además por un resto que reemplaza en forma simultánea dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema anular (por ej., carbonilo). Un ejemplo de dicho resto es: "Heterociclenilalquilo" significa un resto heterociclenilo como se definió con anterioridad unido a través de un resto alquilo (definido con anterioridad) a un núcleo progenitor. Debe observarse que en los sistemas anulares que contienen heteroátomos de esta invención, no hay grupos hidroxilo en los átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, como tampoco hay grupos N o S en el carbono adyacente a otro heteroátomo. De este modo, por ejemplo, en el no hay -OH unido directamente a los carbonos marcados 2 y 5. También debe observarse que las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, los restos: se consideran equivalentes en ciertas modalidades de esta invención. Heteroaralquilo" o heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en el cual el heteroarilo y alquilo son como se los describió con anterioridad. Los heteroalquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo preferidos incluyen piridilmetilo, y quinolin-3-ilmetilo. El enlace al resto progenitor es a través del alquilo. Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el cual alquilo es como se definió con anterioridad. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo apropiados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)- o cicloalquilo- C(O)-, en el cual los varios grupos son como se los describió con anterioridad. El enlace al resto progenitor es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo apropiados incluyen formilo, acetilo y propanoilo. Aroilo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se describió con anterioridad. El enlace al resto progenitor es a través del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos apropiados incluyen benzoilo y 1 - naftoilo. "Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió con anterioridad. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi apropiados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace al resto progenitor es a través del oxígeno del éter. "Ariloxi" significa un grupo arilo-O- en el cual el grupo arilo es como se describió con anterioridad. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi apropiados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto progenitor es a través del oxígeno del éter. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquilo-O- en el cual el grupo aralquilo es como se describió con anterioridad. Ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi apropiados incluyen benciloxi y 1 - o 2-naftalenmetoxi. El enlace al resto progenitor es a través del oxígeno del éter. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es como se describió con anterioridad. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio apropiados incluyen metiltio y etiltio. El enlace al resto progenitor es a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es como se describió con anterioridad. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio apropiados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al resto progenitor es a través del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es como se describió con anterioridad. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio apropiado es benciltio. El enlace al resto progenitor es a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo apropiados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al resto progenitor es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo apropiados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al resto progenitor es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquilo-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo apropiados es benciloxicarbonilo. El enlace al resto progenitor es a través del carbonilo. "Alquilosulfonilo" significa un grupo alquilo-S(02)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al resto progenitor es a través del sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(02)-. El enlace al resto progenitor es a través del sulfonilo. "Poliol" significa un compuesto o residuo que tiene una pluralidad de grupos -OH; en particular, los polioles son grupos alquilo en los cuales una pluralidad de enlaces C-H están reemplazados por enlaces C-OH. Los polioles típicos incluyen glicerol, eritritol, sorbitol, xilitol, manitol, e inositol. Los residuos de poliol lineal en general tienen la fórmula empírica -CyH2y+iOyi y residuos de poliol cíclicos en general tienen la fórmula -CyH2y-iOy-. Se prefieren los polioles en los cuales y es 3, 4, 5 o 6. Los polioles cíclicos también incluyen azúcares reducidos tales como glicitol. "Azúcar" significa un carbohidrato formado por un o dos grupos de sacarosa. Los azúcares de monosacáridos, también conocidos como azúcares simples, están formados por cadenas de 2-7 átomos de carbono, donde uno de los carbonos transporta el oxígeno aldehídico o cetónico, que puede combinarse en formas de acetal o cetal. Los carbonos restantes usualmente tienen átomos de hidrógeno y grupos hidroxilo, o grupos protectores para hidroxilo, tales como acetato. Los monosacáridos típicos considerados "azúcares" en la presente invención son arabinosa, ribosa, xilosa, xilulosa, deoxiribosa, galactosa, glucosa, mañosa, fructosa, sorbosa, tagatosa, fucosa, quinovosa, ramnosa, mano-heptulosa y sedohepulosa. Los disacáridos típicos son sacarosa, lactosa, maltosa y celobiosa. Salvo que se modifique en forma específica, el término "azúcar" se refiere tanto a azúcares D como azúcares L. El azúcar puede estar protegida. El azúcar puede estar unido a través de un oxígeno o un carbono. Los azúcares unidos a C o compuestos C-glucosilo también están abarcados por la invención. Los azúcares reducidos (por ej., glucitol) pueden clasificarse tanto como polioles o azúcares, y también se los conoce como alditoles. Los alditoles son polioles que tienen la fórmula general HOCH2[CH(OH)]xCH2OH. "Glucuronida" significa un glucósido del ácido glucurónico. "Carbamato de azúcar" significa un mono-, di- u oligosacárido en o más grupos hidroxilo se derivan como carbamatos, particularmente como fenil carbamatos o carbamatos fenilo sustituido. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal el átomo designado en las circunstancias existentes no se exceda, y que la sustitución produzca un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten sólo si dichas combinaciones producen compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento hasta un grado de pureza útil de una mezcla de reacción, y la formación en un agente terapéutico eficaz. El término "sustituido en forma opcional" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados. El término "purificado", "en forma purificada" o "en forma purificada y aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto luego de aislarse a partir de un proceso de síntesis (por ej. a partir de una mezcla de reacción), o una fuente natural o una combinación de éstas. De este modo, el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma purificada y aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto luego de ser obtenido a partir de un proceso de purificación o los procesos descritos aquí o conocidos por los expertos (por ej., cromatografía, recristalización y similares), en pureza suficiente para ser caracterizable por técnicas analíticas estándar descritas aquí o conocidas por los expertos en la técnica. Debe observarse también que se supone que cualquier carbono, como también heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, los esquemas, ejemplos y Cuadros de esta invención tienen el número suficiente de átomo(s) de carbono para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se llama "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para evitar las reacciones colaterales no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a reacción. Los grupos protectores apropiados se reconocerán por aquellos con experiencia normal en la técnica como también con referencia a libros de texto estándares tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York. Cuando cualquier variable (por ej., arilo, heterociclo, R2, etc.) ocurre más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula I o IIA, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los principios específicos en las cantidades específicas, como también cualquier producto que se genere, directa o indirectamente, de la combinación de los principios específicos en las cantidades específicas. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan aquí. Se brinda una discusión de profármacos en T.

Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 4 de the A. C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (por ej., un precursor farmacológico) que se transforma in vivo para producir un compuesto de fórmula (I) o (HA) o una sal, hidrato o solvato aceptable desde el punto de vista farmacéutico, del compuesto. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos (por ej., por procesos metabólicos o químicos), tales como, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. Una discusión sobre el uso de profármacos se proporciona en T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de the A. C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de fórmula I o HA o una sal, hidrato o solvato aceptable desde el punto de vista farmacéutico, del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo (Ci-Cs), alcanoiloximetilo (C2-C12), 1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene desde 4 hasta 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene desde 5 hasta 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene desde 4 hasta 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene desde 5 hasta 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbon¡l)-aminomet¡lo que tiene desde 3 hasta 9 átomos de carbono, 1 -(N-(alcox¡carbonil)amino)etilo que tiene desde 4 hasta 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-?,?-alquilamino (CrC2) alquilo (C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C C2), N,N-di alquilocarbamoil (Ci-C2)-alquilo (CrC2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo (C2-C3), y similares. De manera similar, si un compuesto de fórmula I o NA contiene un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo (C C6), 1 -(alcanoilox¡ (C C6))etilo, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi (d-C6))etilo, alcoxicarboniloximetilo (d-Ce), N-alcoxicarbonilaminometilo (Ci-C6), succinoilo, alcanoilo (d-Ce), a-aminoalcanilo (CrC4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona en forma independiente los L- aminoácidos naturales, P(0)(OH)2, -P(0)(0(d-C6)alquil)2 o glicosilo (el radical resultante de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma semiacetal de un carbohidrato), y similares. Si un compuesto de fórmula I o NA incorpora un grupo funcional amino, un profármaco puede formarse por el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno en forma independiente alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo o un a-aminoacilo natural, — C(OH)C(0)OY1 donde Y1 es H, alquilo (C C6) o bencilo, — C(OY2)Y3 donde Y2 es alquilo (C C4) y Y3 es alquilo (Ci-C6), carboxi alquilo (CrC6), aminoalquilo (CrC4) o mono-N— or di-?,?-alquilo (C C6)aminoalqu¡lo, — C(Y4)Y5 donde Y4 es H o metilo y Y5 es mono-N — o di-N,N-alquilo (d-C6)amino morfolino, piperidin-1 -ilo o pirrolidin-1 -ilo, y similares. Uno o más compuestos de la invención pueden existir en forma no solvatada como también formas solvatadas con solventes aceptables desde el punto de vista farmacéutico tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que abarque tanto las formas solvatadas como no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en el retículo de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto los solvatos de fase en solución como susceptibles de aislamiento. Ejemplos no limitativos de solvatos apropiados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de solvente es H20. Uno o más compuestos de la invención pueden convertirse en forma opcional en un solvato. La preparación de solvatos se conoce en general. De este modo, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601 -61 1 (2004) describe la preparación de los solvatos del antimicotico fluconazol en acetato de etilo, como también a partir de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidraztos y similares se describen en el texto de E.C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5Q), article 12 (2004); y A. L. Bingham er /, Chem. Commun., 603-604 (2001 ). Un proceso típico, no limitativo, implica la disolución del compuesto de la invención en las cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o sus mezclas a una temperatura más alta que la temperatura ambiente, y enfriar la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que luego se aislan por métodos estándar. Las técnicas de análisis tales como, por ejemplo, espectroscopia por I. R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato). "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" pretende describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva para inhibir las enfermedades mencionadas con anterioridad y de este modo produce el efecto terapéutico, de alivio, inhibidor o preventivo deseado. Los compuestos de Fórmula I o NA pueden formar sales que también se encuentran dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de fórmula I o NA aquí se entiende que incluye referencia a sus sales, salvo que se indique de otro modo. El término "sal(es)", como se emplea aquí, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, como también sales alcalinas formadas con bases orgánicas y/o inorgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I o NA contiene tanto un resto alcalino, tal como, sin carácter limitativo una piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, sin carácter limitativo, un ácido carboxílico, los zwitteriones ("sales internas" pueden formarse y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa aquí. Se prefieren las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de fórmula I o NA pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I o NA con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente en un medio tal como aquel en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización. Las sales de adición con ácido ejemplificativas incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos,) y similares. En forma adicional, ácidos que en general se consideran apropiados para la formación de sales útiles desde el punto de vista farmacéutico de compuestos farmacéuticos se describen, por ejemplo, en el texto de P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook de Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal de Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1 -19; P. Gould, International J. de Pharmaceutics (1986) 33 201 -217; anderson et al, The Practice de Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio en internet). Estas descripciones se incorporan aquí a modo de referencia con ellas. Las sales alcalinas ejemplificativas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sodio, litio y potasio, sales de metal alcalino térreo tales como calcio y sales de magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos alcalinos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ej. cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), dialquil sulfatos (por ej. dimetil, dietil, y dibutil sulfatos), haluros de cadena extensa (por ej. cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, y estearilo), haluros de aralquilo (por ej., bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas dichas sales ácidas y sales alcalinas pretenden ser sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico dentro del alcance de la invención y todas Isa sales ácidas y alcalinas se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos para los fines de la invención. Los ásteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1 ) ésteres de ácido carboxílico obtenidos por esterificación de los grupos hidroxi, en los que el resto no carbonilo de la porción ácido carboxílico del grupo éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n- propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo sustituido en forma opcional con, por ejemplo, halógeno, alquilo Ci- , o alcoxi C - o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil-o aralquiisulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo); (3) ésteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden esterificarse además por, por ejemplo, un alcohol C1-20 o uno de sus derivados reactivos, o por un 2,3-d¡ acil (C6-24) glicerol. Los compuestos de Fórmula I o IIA, y sus sales, solvatos, ésteres y profármacos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como amida o éter de ¡mino). Todas dichas formas tautoméricas se contemplan aquí como parte de la presente invención. Los compuestos de Fórmula I o IIA pueden contener centros asimétricos o quirales, y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de Fórmula I o IIA como también sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto de fórmula I o IIA incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, tanto las formas cis como trans, como también sus mezclas, se abarcan dentro del alcance de la invención. Las mezclas diasteroméricas pueden separarse en sus diasteromeros individuales en base a sus diferencias físico-químicas por métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, tal como, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccional. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diasteromérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ej., auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro ácido de Mosher), separando los diasteromeros y convirtiendo (por ej., hidrolizando) los diasteromeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Además, algunos de los compuestos de Fórmula I pueden ser atropisómeros (por ej., biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invención. Los enantiómeros también pueden separarse por el uso de columna de HPLC quiral. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, los solvatos, los ésteres y los profármacos de los compuestos, como también las sales, los solvatos y los ésteres de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y diasteroméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención, ya que son isómeros de posición (tal como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de fórmula I o NA incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, tanto las formas cis como trans, como también sus mezclas, se abarcan dentro del alcance de la invención. Además, por ejemplo, todas las formas ceto-enólicas e imina-enamina de los compuestos, se incluyen en la invención.). Los estereoisómeros de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, sustancialmente no contener otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros, u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define en las IUPAC 1974 Recommendations. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, pretende aplicarse igualmente a la sal, el solvato, el éster y el profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. La presente invención también abarca los compuestos isotópicamente rotulados de la presente invención que son idénticos a los mencionados aquí, pero por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31 P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Ciertos compuestos rotulados isotópicamente de Fórmula I o II A (por ej., aquellos rotulados con 3H y 4C) son útiles en ensayos de distribución en compuesto y/o tejido sustrato. Los isótopos triturados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 4C) se prefieren en particular por su capacidad de detección y facilidad de preparación. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (por ej., aumento de la vida media in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación) y por consiguiente pueden preferirse en determinadas circunstancias. Los compuestos rotulados en forma isotópica de Fórmula I o HA pueden en general prepararse siguiendo procedimientos análogos a aquellos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que siguen a continuación, sustituyendo un reactivo isotópicamente rotulado apropiado en lugar de un reactivo no rotulado isotópicamente. Las formas polimórficas de los compuestos de Fórmula I o NA, y de las sales, los solvatos, los ésteres y los profármacos de los compuestos de Fórmula lor HA, pretenden incluirse en la presente invención. Aquellas personas con experiencia en la técnica apreciarán que para algunos de los compuestos de Fórmula I, un isómero mostrará mayor actividad farmacológica que otros isómeros. De uno a tres compuestos de Fórmula I o HA pueden administrarse en los métodos de la invención, con preferencia uno. Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos para usar en los métodos de esta invención, los vehículos inertes, aceptables desde el punto de vista farmacéutico pueden ser tanto sólidos como líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, cachés y supositorios. Los polvos y los comprimidos pueden estar compuestos por desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 70 por ciento de principio activo. Los vehículos sólidos apropiados se conocen en la técnica, por ej., carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Los comprimidos, polvos, cachés y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólida apropiada para administración oral. Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos ácidos o manteca de cacao, y se dispersa el principio activo en forma homogénea allí por ejemplo por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y por consiguiente solidificar. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden mencionarse las soluciones en agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral. Las preparaciones de forma líquida pueden incluir además soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden combinarse con un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como un gas comprimido inerte.

También se incluyen las preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, inmediatamente antes de usar, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos para usar en la presente invención pueden administrarse además por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo de matriz o reservorio que son convencionales en la técnica para este fin. Con preferencia el compuesto de fórmula I o NA se administra por vía oral. Con preferencia, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se sub-divide en dosis individuales que contienen las cantidades apropiadas del principio activo, por ej., una cantidad efectiva para lograr el fin deseado. La cantidad del compuesto activo de fórmula I o HA en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse desde aproximadamente 0.1 mg hasta 1000 mg, con mayor preferencia desde aproximadamente 1 mg hasta 300 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosificación real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la afección tratada. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular se encuentra dentro de la habilidad de la técnica. En general, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Luego, la dosificación se aumenta en pequeños incrementos hasta alcanzar el efecto óptimo en tales circunstancias. Para conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse durante el día si se desea. La cantidad y la frecuencia de administración de los compuestos de Fórmula I o IIA se regulará de acuerdo con el criterio del clínico a cargo considerando factores tales como la edad, la afección y el tamaño del paciente como también la severidad de los síntomas tratados. Un régimen de dosificación típica recomendada para los compuestos de Fórmula I o IIA es la administración oral de desde 10 mg hasta 2000 mg/día con preferencia 10 hasta 1000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas para brindar alivio de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente. Las dosis y el régimen de dosificación de los otros agentes usados en el tratamiento de enfermedades o afecciones enumeradas anteriormente los determinará el médico a cargo en vista de las dosis aprobadas y el régimen de dosificación en el prospecto del envase, teniendo en cuenta la edad, el sexo, y la afección del paciente y la severidad de la enfermedad. Cuando se administren combinados, el(los) compuesto(s) de fórmula I o IIA y el(los) otro(s) agente(s) para tratar enfermedades o afecciones enumeradas anteriormente pueden administrarse en forma simultánea o consecutiva. Esto es particularmente útil cuando los componentes de la combinación se dan con preferencia en diferentes cronogramas de dosificación, por ej., un componente se administra una vez por día y otro cada seis horas, o cuando las composiciones farmacéuticas preferidas son diferentes, por ej., uno es con preferencia un comprimido y uno es una cápsula. Un kit que comprende las formas de dosificación separadas por consiguiente es ventajoso. Los agentes adicionales útiles para el tratamiento del dolor incluyen analgésicos no opioides (también conocidos como anti-inflamatorios no esteroides) tales como ácido acetilsalicílico, trisalicilato magnésico de colina, paracetamol, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal y naproxeno; analgésicos opioides tales como morfina, hidromorfona, metadona, levorfano, fentanilo, oxicodona y oximorfona; esteroides tales como prednisolona, fluticasona, triamcinolona, beclometasona, mometasona, budisamida, betametasona, dexametasona, prednisona, flunisolida y cortisona; inhibidores de COX-I tales como aspirina y piroxicam; inhibidores de COX-II tales como rofecoxib, celecoxib, valdecoxib y etoricoxib; agentes útiles para el tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal tales como IL-10, esteroides y azulfidina; y agentes útiles para el tratamiento de artritis reumatoide tales como metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, esteroides, y micofenolato mofetilo. Los agentes especialmente preferidos para el tratamiento del dolor neuropático son los analgésicos opioides y no opioides, incluyendo ácido acetilsalicílico, trisalicilato magnésico de colina, parcetamol, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, naproxeno, morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fenantilo, oxicodona y oximorfona. Los agentes especialmente preferidos para el tratamiento del dolor inflamatorio son los esferoides y agentes analgésicos no opioides. Ejemplos de los fármacos para usar en combinación con compuestos de Fórmula I o NA para tratar la diabetes del tipo II incluyen sulfonilureas, sensibilizadores de insulina (tales como agonistas de PPAR, inhibidores de DPPIV, inhibidores de PTP-1 B y activadores de glucoquinasa), inhibidores de a-glucosidasa, secretagogos de insulina, compuestos que reducen la producción de glucosa hepática, e insulina. Los activadores o agonistas de PPAR se discutieron con anterioridad. Ejemplos no limitativos de fármacos que contienen sulfonilureas incluyen glipizida, tolbutamida, gliburida, glimepirida, clorpropamida, acetohexamida, gliamilida, gliclazida, glibenclamida y tolazamida. Los sensibilizadores de insulina incluyen los agonistas de PPARy descritos anteriormente en detalle, con preferencia incluyen troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona y englitazona; biguanidinas tales como metformina y fenformina; inhibidores de DDPIV tales como sitagliptina, saxagliptina, denagliptina y vildagliptina; inhibidores de PTP-1 B; y activadores de glucoquinasa. Los inhibidores de a-glucosidasa que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes del tipo II incluyen miglitol, acarbosa, y voglibosa. Los fármacos reductores de la producción de glucosa hepática incluyen Glucophage y Glucophage XR. Los secretagogos de insulina incluyen sulfonilurea y fármacos que no contienen sulfonilureas tale como GLP-1 , exendina, GIP, secretina, glipizida, clorpropamida, nateglinida, meglitinida, glibenclamida, repaglinida y glimepirida. La insulina incluye todas las formulaciones de la insulina, incluyendo las formas de acción prolongada o de acción inmediata de insulina. Los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con agentes contra la obesidad para el tratamiento de la diabetes. Ejemplos de agentes contra la obesidad incluyen antagonistas de CB1 o agonistas inversos tales como rimonabant, antagonistas del neuropéptido Y, agonistas de MCR4, antagonistas del receptor de MCH, antagonistas del receptor de histamina H3 o agonistas inversos, leptina, supresores del apetito tales como sibutramina, e inhibidores de la lipasa tales como xenical. Para tratar la diabetes, los compuestos de la invención pueden, además, administrarse en combinación con agentes anti-hipertensivos, por ejemplo bloqueadores ß y bloqueadores del canal de calcio (por ejemplo diltiazem, verapamil, nifedipina, amlopidina, y mibefradilo), inhibidores de ACE (por ejemplo captopril, lisinopril, enalapril, spirapril, ceranopril, zefenopril, fosinopril, cilazopril, y quinapril), antagonistas del receptor de AT-1 (por ejemplo losarían, irbesartan, y valsarían), inhibidores de renina y antagonistas del receptor de endotelina (por ejemplo sitaxsentan). Ciertos fármacos con meglitinida reducen los niveles de glucosa en sangre estimulando la liberación de insulina del páncreas. Esta acción depende de las células ß en funcionamiento en los islotes pancreáticos. La liberación de insulina depende de la glucosa y disminuye a bajas concentraciones de glucosa. Los fármacos con meglitinida cierran los canales de potasio dependientes de ATP en la membrana de células ß por unión en sitios caracterizables. Este bloqueo del canal de potasio despolariza la célula ß, lo que conduce a una apertura de los canales de calcio. El aumento resultante de influjo de calcio induce la secreción de insulina. Ejemplos no limitativos de fármacos con meglitinida apropiados incluyen repaglinida y nateglinida. Ejemplos no limitativos de medicaciones antidiabéticas apropiadas que sensibilizan el cuerpo a la insulina que ya se encuentra presente incluyen ciertas biguanidas y ciertas glitazonas o tiazolidindionas. Ciertas biguanidas apropiadas reducen el azúcar en sangre al reducir la producción de glucosa hepática, reduciendo la absorción intestinal de glucosa y mejorando la sensibilidad a la insulina (aumentando la captación y utilización de glucosa periférica). Un ejemplo no limitativo de una biguanida apropiada es la metformina. Ejemplos no limitativos de metformina incluyen clorhidrato de metformina (clorhidrato de ?,?-dimetilimidodicarbonimidic diamida, tal como GLUCOPHAGE® Comprimidos de Bristol-Myers Squibb); clorhidrato de metformina con gliburida, tal como GLUCOVANCE™ Comprimidos de Bristol-Myers Squibb); buformina. Ejemplos no limitativos de medicaciones antidiabéticas que reducen o bloquean la separación de almidones y ciertos azúcares y son apropiadas para usar en las composiciones de la presente invención incluyen inhibidores de alfa-glucosidasa y ciertos péptidos para aumentar la producción de insulina. Los inhibidores de alfa-glucosidasa ayudan al cuerpo a reducir el azúcar en sangre demorando la digestión de carbohidratos ingeridos, produciendo de este modo un aumento más pequeño en la concentración de glucosa en sangre después de las comidas. Ejemplos no limitativos de inhibidores apropiados de alfa-glucosidasa incluyen acarbosa; miglitol; camiglibosa; ciertas poliaminas como se describe en la WO 01/47528 (incorporada aquí como referencia); voglibose. Ejemplos no limitativos de péptidos apropiados para aumentar la producción de insulina incluyen amlintida (No. de Reg. en CAS 122384-88-7 de Amylin; pramlintida, exendina, ciertos compuestos que tienen actividad agonista del péptido-1 símil Glucagon (GLP-1 ) como se describe en la WO 00/07617 (incorporada aquí como referencia). Ejemplos no limitativos de medicaciones antidiabéticas adicionales incluyen insulina administrable por vía oral. Ejemplos no limitativos de insulina administrable por vía oral apropiada o composiciones que contienen insulina incluyen AL-401 de Autolmmune, y ciertas composiciones como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 4,579,730; 4,849,405; 4,963,526; 5,642,868; 5,763,396; 5,824,638; 5,843,866; 6,153,632; 6,191 ,105; y WO 85/05029 (cada una de las cuales se incorpora aquí a modo de referencia). Las medicaciones antidiabéticas se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar la afección especificada, por ejemplo en una dosis diaria con preferencia en un intervalo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3000 mg por día, y con mayor preferencia aproximadamente 50 hasta aproximadamente 2000 mg por día, administrados en una dosis individual o en 2-4 dosis divididas. La dosis exacta, sin embargo, la determina el clínico a cargo y depende de factores tales como la potencia del compuesto administrado, la edad, el peso, la afección y la respuesta del paciente.

Métodos generales Los métodos generales descritos en este párrafo se usaron salvo que se indique de otro modo en los ejemplos que siguen. Todos los solventes y reactivos se usaron como se recibieron. Los espectros de RMN protónicos se obtuvieron usando un instrumento Varían XL-400 (400 MHz) y se informaron como partes por millón (ppm) hacia abajo desde Me4Si. El análisis de CLEM se realizó usando un espectrómetro de masa Applied Biosystems API-100 equipado con una columna Shimadzu SCL-10A LC: Altech platinum C18. 3 um,33 mm X 7 mm ID; flujo de gradiente: 0 min, 10% CH3CN; 5 min, 95% CH3CN; 7 min, 95% CH3CN; 7,5 min, 10% CH3CN; 9 min, detención. Se realizó cromatografía flash usando gel de sílice flash Selecte Scientific, malla 32-63. Se realizó TLC analítica y preparativa usando placas de gel de Sílice GF Analtech. Se realizó HPLC quiral usando un sistema Varían PrepStar equipado con una columna Chiralpak OD (Chiral Technologies). En los Esquemas y Ejemplos que siguen, se usaron las siguientes abreviaturas: Ac (acetilo); Me (metilo); Et (etilo); Ph (fenilo); Bn (bencilo); Boc (ter-butoxicarbonilo); DCE (dicloroetano); DMSO (cfe-dimetilsulfóxido); DI PEA (diisopropiletilamina); Dioxano (1 ,4-dioxano); EtOAc (acetato de etilo); EtOH (etanol); Eter (dietil éter); HOBT (hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol); IPA (alcohol isopropílico); CLEM (cromatografía líquida espectrometría de masa); LDA (diisopropilamida de litio); LHMSD (lithium bis(trimetilsilil)amida); MeOH (metanol); RT (Temperatura ambiente, aproximadamente 25°C); SiO2 (gel de sílice para cromatografía flash); TFA (ácido trifluoroacético); TLC (cromatografía de fase delgada); THF (tetrahidrofurano). Los compuestos de la invención pueden realizarse de acuerdo con los procesos descritos a continuación. Los compuestos de esta invención también se ejemplifican en los compuestos que siguen, cuyos ejemplos no deben construirse como límite de la descripción. Las vías mecánicas alternativas y estructuras análogas dentro del alcance de la invención pueden ser obvios para los expertos en la técnica.

ESQUEMA I Método A Los compuestos de Fórmula A1 en un solvente tal como tolueno o isopropanol pueden tratarse con un compuesto de fórmula A2 para brindar un compuesto de fórmula A3. Un compuesto de fórmula A4 (donde X1 es un grupo halógeno o alcoxi tal como OEt) puede tratarse con una base tal como LDA o LHMDS a -78°C seguido del compuesto de fórmula A3 a temperatura ambiente para brindar el compuesto de fórmula A5. Un compuesto de fórmula A5 puede convertirse en el compuesto de fórmula A6 por tratamiento con reactivos tales como LJAIH4/AICI3, diborano o una mezcla de difenilsilano e hidrocarboniltris(trifenilfosf¡n)rodio para reducir el carbonilo de la lactama. La eliminación del grupo protector de A6 (por ejemplo donde PG = Boc, por tratamiento con HCI-dioxano) provee A8. El cual por tratamiento con el compuesto de fórmula A7 (donde por ejemplo, R2-X2 puede ser un ácido carboxílico, un haluro de alquilo o arilo) o un isocianato en presencia de una base o agente de acoplamiento apropiado tal como una carbodimida según se necesita se convierte en compuestos de Fórmula A9.

ESQUEMA II Método B Bl B2 B3 B4 PASO 2 B10 B8 B9 El compuesto de fórmula B1 puede tratarse con un compuesto de fórmula B2 para brindar el compuesto de fórmula B3. El compuesto de fórmula B4 puede tratarse con una base tal como LDA o LHMDS a -78° C seguido de tratamiento con un compuesto de fórmula B3 a temperatura ambiente para brindar el compuesto de fórmula B5. El compuesto de fórmula B6 (donde X3 es un grupo saliente tal como halógeno o triflato, por ejemplo) puede convertirse en un compuesto de fórmula B7 por tratamiento con un compuesto de fórmula B5 y a base tal como NaH. El compuesto B7 luego se reduce con reactivos tal como LiAIH, UAH4/AICI3, diborano o una mezcla de difenilsilano e hidrocarboniltris(trifenilfosfin)rodio para brindar compuesto B8, que se elabora en B9 y B10 siguiendo los procedimientos del Paso 4 y paso 5 en el Método A. Una persona con experiencia en la técnica apreciará que reemplazando los materiales de partida A4, o B4 con anillos de diferentes tamaños proveerá acceso a compuestos tales como : EJEMPLO 1 Preparación de 1-(4-Clorofenil)-N-cicloheptil-2-isopropil-2,7- diazaspiror3.51nonano-7-carboxamida, Clorhidrato 6 Paso A Preparación de 1 -oxo-3-(4-clorofenil)-217-diazaspiro[3.51nonano- 7-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (2) En un matraz de 3 bocas, seco, de 250 mi, agregar 4- clorobenzaldehído (6.51 g) y THF anhidro (20 mi) y enfriar hasta -30° C.

Agregar bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (47 mi) gota a gota manteniendo la temperatura a ~ 30° C. Luego, entibiar la mezcla de reacción hasta 0° C durante 30 min. (Solución A) En un matraz seco de 250 mi, bajo atmósfera de nitrógeno, agregar diisopropilamina (6.1 mi) y THF anhidro (10 mi) y enfriar hasta 0o C. Agregar n-butil litio 2.5 M en hexano (17.4 mi, 43.5 mmole) gota a gota y dejar agitar a -60° C durante 25 min. Luego, agregar una solución de 1 -ter-butoxicarbonilpiperidin-4-carboxilato de etilo ( 7) (9.3 g) en THF anhidro (10 mi) gota a gota manteniendo la temperatura a -65° C hasta -55 0 C durante 90 min. (Solución B) Agregar solución A a solución B gota a gota manteniendo la temperatura a -55 hasta -65°C durante 2.5 h. Entibiar hasta RT y agitar hasta la mañana siguiente. Desactivar con NH4CI sat. (50 mi) gota a gota a 25° C -30° C. Repartir con EtOAc. Concentrar la solución de EtOAc (MgSO4) anhidra al vacío para dar una espuma ámbar (14.72 g). Disolver la espuma ámbar en EtOAc (15 mi) a -55 °C. Agregar hexano (3 x 10 mi) y dejar reposar hasta la mañana siguiente. Recolectar los cristales y secar en un horno de vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (7.67 g).

Paso B Preparación de 1 -oxo-3-(4-clorofenil)-2-isopropíl-2,7-diazaspiro[3.51nonano-7-carboxiiato de 1 ,1 -dimetiletilo (3) En un matraz de 3 bocas, de 100 mi, seco, agregar 1 ,1 -dimetiletilo 1 -oxo-3-(4-clorofenil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato (7.0 g) y DMF anhidra (50 mi) y enfriar hasta ~2°C. Agregar en porciones hidruro de sodio en dispersión al 60% en aceite (1 .10 g) manteniendo la temperatura a 2o C -5°C. Luego de 5 min., agregar en porciones 2-bromopropano (2.6 mi) manteniendo la temperatura 3 hasta 8o C. Entibiar la mezcla hasta 50° C. Luego de 4.5 h, enfriar hasta -20 °C y agregar agua helada (400 mi). Extraer con EtOAc (2 x 499 mi). Extraer EtOAc con salmuera (50 mi). Concentrar el EtOAc anhidro (MgS04) al vacío para dar el compuesto del título como un aceite ámbar (8.80 g). Agregar EtOAc : hexano (1 :2, 20 mi) y mantener hasta la mañana siguiente a RT para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (5.75 g).

Paso C Preparación de 1 -(4-clorofenil)-2-isopropil-2,7-diazaspiro[3.51nonano-7-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (4) Bajo atmósfera de nitrógeno, en un matraz seco de 500 mi, de 3 bocas, agregar LiAIH4 (0.87 g) y THF (secado sobre tamices Mol) (96 mi) y enfriar hasta 10° C (baño de hielo). Agregar AICI3 (3.33 g) en porciones manteniendo la temperatura a -10° C. Calentar hasta 50 °C - 60° C durante 30 min., luego enfriar hasta -40° C a -50° C. Agregar 1 -oxo-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (5.75 g en THF anhidro (150 mi). Entibiar la mezcla de reacción hasta -20 °C y monitorear en intervalos de 15 min hasta que todo el material de partida ha desaparecido (~ 60 min.). A -30° C, desactivar la mezcla de reacción a ~ -30° C con 10% NaOH, luego entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente. Extraer con dietil éter (2 x 300 mi). Extraer el dietil éter con salmuera. Concentrar el Et20 anhidro (MgS04) al vacío para dar el compuesto del título como un aceite viscoso (9.79 g). Agregar EtOAc (5 mi) y hexano (25 mi) y dejar reposar a RT para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.031 g). Filtrar (4.47 g) en EtOAc (30 mi) y hexano (30 mi) dio compuesto adicional (3.56 g) que se colocó en un sistema Analogix: Columna de gel de sílice (1 15 g) y se eluyó con hexano / EtOAc, se recolectaron fracciones de 20 mi. La concentración de la fracción 54-145 dio el compuesto del título (2.94 g) como un sólido blanco.

Paso D Preparación de 1 -(4-Clorofenil)-2-isopropil-2,7- diazaspiro[3.51nonano (5) Bajo atmósfera de nitrógeno, tratar el 1 -(4-clorofenil)-2-isopropil-2,7- diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (2.74 g) en CH2CI2 anhidro (10 mi) con ácido trifluoroacético (2 x 5 mi) a RT durante 45 min.

Concentrar la mezcla de reacción al vacío. Agregar CH2CI2 (10 mi) y concentrar al vacío (tres veces) para dar un aceite incoloro viscoso (5.76 g).

La separación de este aceite entre CH2CI2 y NaOH 1 N. Concentrar la solución anhidra de CH2CI2 (MgS04) al vacío para dar el compuesto del título (1 .37 g) como un aceite viscoso.

Paso E Separación de 1 -(4-Clorofenil)-2-isopropil-2.7- diazaspirof3.51nonano (5) Isómero A y (5) Isómero B HPLCquiral Isómero A + Isómero B Una mezcla racémica de N-[[1 -(4-clorofenil)-2-isopropil-2,7- diazaspiro[3.5]nonano (0.50 g) se disolvió en isopropanol (1 mi) hexano (3 mi) se separó por HPLC en una columna Chiralpak OD con 1 % dietilamina en hexano / ¡sopropanol 90 / 10 (75 ml/min) para dar Isómero A (16.8 min.) e isómero B (45.1 min.) que luego de la evaporación del solvente dio un sólido blanco (0.22 gramos de cada uno).

Paso F Preparación de 1 -(4-Clorofenil) N-cicloheptil-2-isopropil-2,7-diazaspiro[3.51nonano-7-carboxamida, Clorhidrato (6) Tratar 1 -(4-Clorofenil)-2-isopropil-2,7-diazaspiro[3.5]nonano, Isómero A (0.015 g) en CICH2CH2CI (1 mi) y acetonitrilo (1 mi) con isocianato de ciclopentilo (18 ul), y la mezcla resultante se agitó a RT durante 424 h. Se agregaron P-S Trisamina (Argoonaut, 4.64 mmol/g) (120 g) y CICH2CH2CI (2 mi) y la mezcla resultante se agitó hasta 20 h. La mezcla de reacción se filtró, la resina se lavó con CH2CI2 (2 mi). El filtrado resultante se concentró al vacío y luego se colocó sobre una placa de gel de Sílice (1000 u) y se eluyó con CH2CI2: MeOH (95:5) para dar de 1 -(4-clorofenil)-2-isopropil-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxamida, residuo blanco (0.0208 g). Agregar MeOH (0.5 mi) y HCI 0.1 N en MeOH (1 mi), y concentrar al vacío para dar el compuesto del título, como un sólido blanco (0.0222 g).

EJEMPLO 2 Preparación de 1 -(4-clorofenil)-2-ciclopropil-2J-diazaspiror3.51nonano-7- carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo ( 70) Paso A Preparación de 1 -oxo-3-(4-clorofenil)-2-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3.51nonano-7-carboxilato de ,1 -dimetiletilo (9) Bajo atmósfera de nitrógeno, hacer reaccionar 4-clorobenzaldehído (14.0 g) y ciclopropilamina (5.7 g) en tolueno anhidro (50 mi) en presencia de tamices moleculares durante 48 h. Filtrar la mezcla de reacción y concentrar el filtrado al vacío a 60° C para dar 4-clorobenciliden ciclopropilamina (8) como un sólido cristalino (15.98 g). Enfriar hasta 0 a -10 C, una solución de diisopropilamina (6.0 mi) en THF (10 mi) y agregar n-butil litio (2.5 M, 16.6 mi) gota a gota. Luego de 1 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta -78° C. Agregar una solución de -ter- butoxicarbonilpiperidin-4-carboxilato de etilo ( 7) (10 g) en THF anhidro (20 mi) gota a gota, y agitar la solución resultante a -78° C durante 1 .5 h. Agregar 4-clorobenciliden ciclopropilamina (8) (6.69 g) en THF (40 mi) y agitar durante 1 h. Entibiar la mezcla de reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente y agitar hasta la mañana siguiente. Desactivar la mezcla de reacción con solución saturada de cloruro de amonio y extraer con EtOAc. Separar la solución de EtOAc con HCI 1 N, luego solución salina. Concentrar la solución de EtOAc (MgSO4) anhidra al vacío para dar un aceite ámbar (13.83 g). Absorber el aceite ámbar (12.8 g) en Purasil 60A malla 230-400 (-30 mi), colocar en un cartucho de jeringa, y eluir sobre una Columna Redi Sep Normal Phase Disposable (330 g, ISCO). Eluir con hexano (un volumen de columna) luego gradiente hexano / EtOAc (0% a 55% EtOAc) a 65 mi / min. Recolectar el compuesto del título y concentrar las fracciones al vacío para dar el compuesto del título (9) (3.49 g).

Paso B Preparación de 1 -(4-clorofenil)-2-cicloprop¡l-2,7-d¡azaspiroí3.51nonano-7-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo ( 10) Bajo atmósfera de nitrógeno, tratar 1 -oxo-3-(4-clorofenil)-2-ciclopropil-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (9) (0.76 g) en THF anhidro (2 mi) con RhH(CO)(PPH3)3 (18 mg) y luego, difenilsilano (9.1 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Colocar la mezcla de reacción sobre placas de gel de sílice (12, 1000 u) y eluir con hexano / EtOAc 85 / 15 para dar un residuo incoloro (0.700 g). Colocar este material sobre placas de gel de sílice (12, 1000 u) y eluir con hexano / EtOAc 85 / 15 para dar el compuesto del título ( 10) una espuma incolora (0.58 g)- EJEMPLO 2a Metil éster del ácido 2-{[1 -(4-Cloro-fen¡l)-2-ciclopropil-2,7-diaza- spiror3.51nonano-7-carbonin-amino)-3-metil-pentanoico Tratar el compuesto del Ejemplo 2 con TFA de acuerdo con el procedimiento del Paso D en el Ejemplo 1 y tratar el producto resultante de esta reacción con metil éster del ácido (2S,3S)-2-isocianato-3-metilvalérico, de acuerdo con el procedimiento Ejemplo 1 paso E para dar el compuesto del título que se caracterizó por CLEM. (PM 448).

EJEMPLO 3 Preparación de ter-butil éster del ácido 2-(2,4-Difluoro-bencil)-1-(4-fluoro- fenil)-2,7-diaza-espiror3.51nonano-7-carboxíMco. ter-butil éster del ácido 2-(2,4-Difluoro-bencil)-1 -(4-fluoro-fenil)-3-oxo-2, 7-diaza-espiro[3.51nonano-7-carboxílico.

Paso 1 Seguir el procedimiento de Ejemplo 1 Paso 1 usando p-fluorobenzaldehído en lugar de p-cloro-benzaldehído. Tomar este producto (1 .0g, 2.8mmol) en DMF (10ml) bajo atmósfera de nitrógeno, agregar hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite) (0.13g, 3.4mmol). Agitar durante 10 min y agregar a-bromo-2,4-difluorotolueno (0.58g, 2.84mmol). Agitar a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. Concentrar y purificar la mezcla de reacción por TLC prep. usando 30% EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (1 .20g).

Ter-butil éster del ácido 2-(2,4-Difluoro-bencil)-1 -(4-fluoro-fenil)- 2,7-diaza-spiro[3.51nonano-7-carboxílico.

Paso 2 Al producto del Paso 1 (0.96 g, 2.13 mmol) en THF (5ml) bajo atmósfera de nitrógeno, agregar difenilsilano (0.98ml, 5.3mmol) y agregar hidridocarboniltris(trifenilfosfin) rodio (I) (0.14g, 0.14mmol). Agitar durante 1 h. Purificar la mezcla de reacción por TLC prep. usando 30% EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0.83g).

EJEMPLO 4 ter-butil éster del ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-p-tolil-2,7-diaza- espirof3.51nonano-7-carboxílico Al producto de Ejemplo 1 paso 1 (0.60g, 1 .71 mmol) en un tubo sellado, agregar 1 ,4-dioxano (4ml), agregar 4-yodobenzoato de metilo (0.54g, 2.1 mmol), agregar yoduro de cobre (I) (0.17 g, 0.090 mmol), agregar ?,?'-dimetiletilendiamina (0.018ml, 0.17mmol) y agregar KsP04 (0.55g, 2.6mmol). Sellar el tubo y calentar hasta 60° C y agitar 24h. Dejar enfriar, filtrar a través de un taco de Celite y concentrar. Purificar por TLC prep., usando 20% EtOAc en hexanos hasta obtener un sólido blanco (0.82g). Tratar esto con RhH(CO)(PPH3)3 y difenilsilano de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 2 Paso B para dar el compuesto del título el cual se caracterizó por CLEM. (PM 426) EJEMPLO 5 Preparación de 2-(2-Cloro-bencil)-3-(2,4-difluoro-fenil)-7-(4-metox¡- bencil)-2,7-d¡aza-espiror3.51nonan-1-ona Usando el procedimiento de Ejemplo 2 con 2,4-difluorobenzlaldehído, y 2-clorobenzilamina para obtener el producto del Pasos A y B. Eliminar el grupo protector Boc con TFA de acuerdo con el procedimiento del Paso D en el Ejemplo 1 y tratar el producto resultante (0.525 g, 1 .39 mmol) en EtOH (12 ml), con cloruro de 4-metoxibenc¡lo (0.207 ml, 1 .53 mmol) y carbonato de potasio (0.231 g, 0.167mmol). Agitar durante 14h. Filtrar a través de un taco de celite y concentrar. Purificar la mezcla de reacción por TLF prep usando 3% CH3OH en CH2CI2 para obtener el compuesto del título como un sólido tostado (0.400g).

EJEMPLO 6 2-lsobutil-1-fenilo-7-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-2J-diaza-espiror3.51nonato Usando esencialmente el mismo proceso que en el Ejemplo 2, usando benzaldehído, LiHMDS, isobutilbromida y 3,4,5-trimetoxi-bencicloruro el compuesto del título se prepara y se caracteriza por CLEM (PM 438.6). Usando Método A o Método B junto con el procedimientos descritos en los ejemplos anteriores con el aldehido apropiado (A1 o B1 ), amina (A2 o B2), el haluro (B6) y los reactivos de isocianato los compuestos en el Cuadro 7 se preparan y se identifican por CLEM. (Salvo que se indique de otro modo el Método A se usa cuando R es arilo y Método B se usa cuando R1 es alquilo o alquilo sustituido) Cuadro 7 Usando el Método A o Método B junto con los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores con el aldehido apropiado (A1 o B1 ), amina (A2 o B2), haluro (B6) y ácidos carboxílicos o reactivos del ácido carboxilico los siguientes compuestos de el Cuadro 8 se preparan y se identifican por CLEM. (Salvo que se indique de otro modo el Método A se usa cuando R1 es arilo y Método B se usa cuando R es alquilo o alquilo sustituido) CUADRO 8 Estructura PM Estructura PM 452.6 448.6 F 540.6 537.1 5 521.1 450.6 10 1 F F F 15 522.6 575.0 20 5 10 20 537.1 420.6 * 414.5 445.0 * 523.5 426.9 10 15 433.6 418.9 20 475.0 41 8.9 486.6 440.6 * compuesto preparado por e Método B ** compuesto preparado por < ?? Método B usando el producto del Ejemplo 4 Siguiendo procedimientos similares a los descritos anteriormente, como dica en el Cuadro 8A, se prepararon los compuestos en el Cuadro 8A.

Cuadro 8A (135) Ej.1 458 3.16 ! Método B ? (136) Ej.1 416 2.87 Método B I I , (137) Ej.2 479 3.27 Método A Nx a (144) Isómero A Ej. 2 487 3.58 Método A F (145) Isómero A Ej. 2 503 3.46 Método A (145) Isómero B Ej. 2 503 3.46 Método A o o (147) Isómero B Ej. 1 291 1 .90, Paso E 0.75 (148) Isómero A Ej. 1 462 3.39 Método B (148) Isómero B Ej. 1 462 3.4 Método B ENSAYOS Métodos para evaluar los efectos funcionales sobre los canales iónicos La evaluación funcional de canales iónicos dependientes del voltaje se usó para determinar la potencia y/o eficacia de concentración única de compuestos de la invención. Se usaron dos metodologías diferentes para medir las corrientes iónicas: lonWorks HT (Molecular Devices, Sunnyvale, CA), una plataforma de selección de clamp de voltaje con rendimiento moderado que utiliza placas de compuestos de 96 pocilios y clamp con parche de células completas convencional para determinaciones de menor rendimiento y mayor fidelidad.

Líneas celulares Se transfectaron transitoriamente células HEK y luego se seleccionaron para determinar la expresión heteróloga de diferentes proteínas canales de interés. Las líneas celulares de canales de calcio expresaban una corriente de potasio en reposo, Kir2.1 humanas, y la subunidad a formadora de poros de los canales de calcio dependientes del voltaje. En el caso de las células Cav2.1 , también se expresó la subunidad auxiliar, p2a. Las líneas de canales de calcio que se usaron para generar los datos en este documento expresaron o bien Cav3.2 humanas, o Cav3.2 de rata o Cav3.2 humanas. El canal de sodio de corazón humano, hNavI .5, se expresó en forma estable en células CHO. Estas células tienen autorización de la Universidad de Pennsylvania. Se cultivaron las líneas celulares a 37° C en incubadoras humidificadas, equilibradas con 95% aire/5% CO2. Se cultivaron células CHO en medio F-12 de Ham. Se cultivaron células HEK en DMEM. Todos los medios se suplementaron con 10% de suero fetal bovino inactivado por calor, penicilina, estreptomicina y antibióticos de selección apropiados (zeocina, geneticina y/o higromicina). Las células se sometieron a pasaje cuando tenían una confluencia del 80% o menor.

Selección lonWorks para hCaV3.2 El buffer extracelular para los experimentos que utilizaron este instrumento contenían lo siguiente (mM): (NaCI 125, HEPES 10, KCI 5.4, CaCI2 1 .8, MgCI2 1 .8, BaCI2 0,2, pH 7.35). El lonWorks usa amfotericina para ganar acceso eléctrico al interior de la célula. La solución interna contenía (concentraciones mM): 130 K-gluconato, 20 KCI, 5 HEPES-KOH (pH 7.25), 2 CaC12, 1 MgCI2. Se agregó anfotericina a razón de 5 mg en 65 mi cuando estuvo presente (en 650 µ? de DMSO). Todas las soluciones internas y externas para este experimento contienen 1 % de DMSO. Las células se tripsinizaron intensamente a partir de un matraz T-75 y se suspendieron nuevamente en buffer extracelular a una densidad de 2X105 células/ml. Se realizaron los experimentos a temperatura ambiente. El potencial de transmembrana se mantuvo a -100 mV durante 5 segundos antes de correr el protocolo de voltaje. Durante este tiempo se midieron las corrientes de filtración durante un paso a -1 10 mV (200 milisegundos). Las corrientes de calcio tipo T se activaron con un paso de 250 milisegundos a -20 mV. Este paso de despolarización se repitió por un total de 10 pulsos con un intervalo entre pulsos de 1 segundo. Los datos se excluyeron si no se cumplían los siguientes criterios de aceptación: resistencia total para el barrido antes de la administración del compuesto >65 ?O, corriente antes de la administración del compuesto >250 pA, resistencia total después de la administración del compuesto >50 ?O. Las corrientes tipo T se midieron como corriente interna máxima menos la corriente al final del paso de 250 mseg a -20 mV. Luego de establecer la configuración de registro hubo una medición antes de la administración del compuesto de amplitud de corriente. Se agregó compuesto como solución 3X que contenía 1 % de DMSO. Luego de la incubación con compuesto durante 10 minutos, las corrientes se midieron nuevamente. La amplitud de corriente después de la incorporación del compuesto se dividió por la corriente antes de la administración del compuesto para el pulso 10 para determinar la fracción de corriente remanente después del agregado del compuesto. Para cada compuesto, se midieron relaciones de concentración-efecto de 8 puntos con diluciones seriales 1/2 log. Luego se transfirieron estos datos a GraphPad Prism (v 4) y se usó análisis de regresión no lineal para estimar la IC5o para cada compuesto de ensayo.

Clamp con parche de células completas convencional Se colocaron en placas células en tapa de vidrio circular de 9 mm de diámetro en el medio de crecimiento apropiado y se colocaron en una incubadora a 37° C hasta su uso. Se realizaron estudios de clamp con parche de células totales a temperatura ambiente usando métodos convencionales. Se usó un software PCLAMP (v8 o 9) en conjunción con un tablero A/D D/A compatible, una computadora personal Pentium III y un amplificador o bien Multiclam 700 o bien AxoPatch 1 D para generar los protocolos de clamp de voltaje, adquirir datos y medir las corrientes. En el momento del estudio, se transfirió una parte del vidrio con las células adheridas a una cámara de registro sobre la fase de un microscopio invertido y se estableció la configuración de células completas del clamp de parche. La cámara de registro se perfusiono por gravedad con solución extracelular a un caudal de flujo de aproximadamente 3 ml/min. Los electrodos del parche tenían resistencias de 2-3 ?O cuando se llenó con solución en pipeta. La solución extracelular fue solución salina bufferizada con HEPES (149 NaCI, 10 HEPES-NaOH (pH 7.4), 10 glucosa, 5 CsCI, 2 MgCI2, 5 CaCI2; concentraciones en mM). La solución de pipeta contenía (concentraciones mM): 1 15 CsCI, 10 HEPES-CsOH (pH 7.3), 4 MgATP, 10 EGTA; osmolaridad a 310 mM con sacarosa). Todas las soluciones contenían 0.1 % de DMSO. El potencial de retención fue de -100 mV para todos los protocolos, el intervalo entre pulsos fue de 15 segundos. El transcurso de tiempo de la corriente hCav3.2 o rCav3.2 se examinó con un pulso de prueba de 200 milisegundos a -35 mV. Las corrientes de Cav3.2 se midieron como la corriente máxima 10-30 milisegundos después de que el voltaje se elevó hasta -35 mV. Se utilizó sustracción de filtración P/N 4. El filtro de baja pasada del amplificador se fijó en 10 kHz y los datos se muestrearon a 10 kHz. Los datos se filtraron sin conexión con un filtro Gaussian con un corte a -3 dB de 280 Hz. El protocolo de voltaje para las corrientes hCav2.1 difirió sólo en lo que respecta al voltaje del potencial de prueba de despolarización. Para hCav2.1 las corrientes se activaron con un paso de 200 milisegundos a 0 mV. Las corrientes de hCav2.1 se midieron a partir de los gráficos con filtración deducida como corriente promedio entre 190 y 200 milisegundos después del paso a 0 mV. El protocolo de voltaje para las corrientes de sodio incluyó un pulso hiperpolarizante de 150 milisegundos a -140 mV para optimizar la disponibilidad de los canales, seguido de un pulso de prueba de 20 milisegundos a -20 mV. Las corrientes de sodio se midieron a partir de los gráficos con filtración deducida como corriente transitoria máxima de ingreso. Todos los efectos de los fármacos se midieron luego de alcanzar un efecto en estado estacionario. Las relaciones concentración-efecto se derivaron por exposición de cada célula a sólo una concentración única de artículo de prueba. Para el análisis de regresión no lineal, la amplitud de corriente después de la administración del compuesto se normalizó con la amplitud de corriente antes de la administración del compuesto para cada célula. Si se inhibía una corriente dada en más de un 50% a una concentración de 10 µ? o menor, los datos para múltiples concentraciones de compuesto y el correspondiente vehículo y células de control de tiempo se ingresaban en un GraphPad Prism (v 4) para análisis de regresión no lineal para determinar la IC5o- Las acciones de los compuestos de Fórmula I para el tratamiento o la prevención del dolor pueden evaluarse por varios modelos animales, por ejemplo, con el uso de las siguientes pruebas: Prueba de formalina: Se sostienen suavemente los ratones y se inyectan 30 µ? de solución de formalina (1 .5% en solución salina) por vía subcutánea en la superficie plantar de la pata trasera derecha del ratón, usando una micro jeringa con aguja calibre 27. Luego de la inyección de formalina, el ratón se regresa inmediatamente a la cámara de observación de Plexiglás (30 x 20 x 20 cm) y se observa la respuesta nociceptiva del animal a la inyección de formalina durante un período de 60 min. La duración de la lamida y doblez de la pata inyectada se registra y se cuantifica cada 5 min. durante todo el período de observación. El registro de la etapa temprana (primera etapa) comienza inmediatamente y dura 5 min. La etapa tardía (segunda fase) comienza aproximadamente 10-15 min después de la inyección de formalina.

Ligación del nervio espinal L5 y L6 del nervio ciático (modelo de dolor neuropático): La neuropatía periférica se produce ligando los nervios espinales L5 y L6 del nervio ciático derecho, en base al método anteriormente descrito de Kim y Chung (1992). En síntesis, se anestesian las ratas con hidrato de doral (400 mg/kg, i.p.), se colocan en posición boca abajo y se separan los músculos paraespinales derechos de las protuberancias espinosas en los niveles de L4-S2. La protuberancia transversal L5 se retira cuidadosamente con una pinza Rongeur pequeña para identificar los nervios espinales L4-L5. Los nervios espinales derechos L5 y L6 se aislan y se ligan fuertemente con hilo de seda 7/0. Se confirma una hemóstasis completa y se sutura la herida.

Lesión de constricción crónica (LCC) del nervio ciático (modelo de dolor neuropático): Se realiza la cirugía de acuerdo con el método descrito por Bennett & Xie (1987). Se anestesian las ratas con hidrato de doral (400 mg/kg, i.p.) y se expone el nervio ciático común al nivel del muslo medio. En forma proximal, aproximadamente a 1 cm de la trifurcación del nervio, se atan cuatro ligaduras flojas (seda 4/0) separadas a 1 mm alrededor del nervio. La ligadura demora, aunque no detiene, la circulación a través de la vasculatura epineural superficial. El mismo procedimiento se realiza, excepto por la colocación de la ligadura (cirugía simulada) en un segundo grupo de animales.

Carragenano (modelo de dolor inflamatorio): Se inyecta la pata trasera derecha de cada animal a nivel sub-plantar con 0.1 mi de carragenano (aguja calibre 25). Se determinan los valores previos a la prueba antes de la administración de carragenano y fármaco. En el protocolo POST-TRATAMIENTO, se evalúan las ratas 3 horas después del tratamiento con carragenano para establecer la presencia de hiperalgesla y luego en diferentes momentos después de la administración de fármaco. En el protocolo PRE-TRATAMIENTO, una hora después de la administración del fármaco, se tratan las ratas con carragenano y se evalúan comenzando a partir de 3 horas después.

Modelo artrítico inducido por adyuvante de Freund (modelo de dolor inflamatorio): Los animales reciben una inyección sub-plantar única de 100 µ? de una dosis de 500 mg de Mycobacterium de tuberculosis seco y muerto por calor (H37 Ra, Difco Laboratories, Detroit, MI, USA) en una mezcla de aceite de parafina y un aceite emulsionante, monooleato de manida (adyuvante completo de Freund). Los animales de control reciben una inyección de 0.1 mi de aceite mineral (adyuvante incompleto de Freund).

Medición de la alodínia táctil (prueba de comportamiento): Las pruebas de comportamiento son realizadas por un observador ciego al tratamiento durante el ciclo de luz para evitar fluctuación del ritmo circadiano. La sensibilidad al tacto se evalúa usando una serie de filamentos de von Frey calibrados de Semmes-Weinstein (Stoelting, IL), con una fuerza de torsión en el intervalo de 0.25 hasta 15 g. Se colocan las ratas en una caja de plástico transparente con un piso de malla metálica y se habitúan a este ambiente antes del inicio del experimento. Los filamentos de von Frey se aplican en forma perpendicular a la superficie plantar media de las patas traseras ipsilaterales y se determina la alodinia mecánica por aumento y reducción sucesivos de la fuerza del estímulo (paradigma "ascendente-descendente" de la presentación de filamentos). Los datos se analizan con una prueba de Dixon no paramétrica (Chaplan et al. 1994). El lamido de la pata y la agitación vigorosa luego de la estimulación se consideran respuestas similares al dolor.

Hiperalgesia térmica (prueba de comportamiento): La hiperalgesia térmica se evalúa midiendo la latencia de retiro como índice de nocicepción térmica (Hargreaves et al., 1998). La prueba plantar (Basile, Comerio, Italia) se elige debido a su sensibilidad a la hiperalgesia. En síntesis, la prueba consiste en una fuente infrarroja móvil colocada sobre el plano de vidrio sobre el cual se coloca la rata. Tres cajas perspex individuales permiten que se evalúen tres ratas en forma simultánea. La fuente infrarroja se coloca directamente sobre la superficie plantar de la pata trasera y la latencia del retiro de la pata (LRP) se define como el tiempo que toma a la rata quitar su pata trasera de la fuente de calor. Se toman LRP tres veces para ambas patas traseras de cada rata y el valor promedio para cada pata representó el umbral de dolor al calor de la rata. La fuente de calor radiante se ajusta para producir latencias básales de 10-12 seg. El corte del instrumento se fija a los 21 segundos para prevenir el daño a tejidos. Transporte de peso (prueba de comportamiento): Se emplea un téster de incapacitancia para determinación de la distribución del peso de la pata trasera. Se colocan las ratas en una cámara de plexiglás con ángulo ubicada de tal manera que cada pata trasera descanse en una placa de fuerza separada. La prueba de transporte de peso representa una medida directa del estado patológico de ratas artríticas sin aplicar ninguna fuerza o estímulo, de este modo esta prueba mide un comportamiento de dolor espontáneo de los animales.

Ensayo de Screening de GPR1 19.

Preparación del Reactivo: Buffer para Estimulación: 100 mi de HBSS (GIBCO # 14025- 092) + 100 mg de BSA (MP Biomedicals fracción V, #103703) = 0.1 % + 500 ul de HEPES 1 M (Cellgro #25-060-CI) = 5mM + 75 ul de RO-20 (Sigma B8279; patrón 20 mM en DMSO conservados en alícuotas a -20°C) = 15 uM (preparado fresco todos los días) B84 (N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-nitro-6-[4-(feniltio)-1 -piperidinil]-4-pirimidinamina, ver WO 2004/065380): Se preparó una solución patrón 10 mM de compuesto de prueba en DMSO, se separó en alícuotas y se conservó a -20° C. Para los Totales - Diluir 1 :33.3 en DMSO luego 1 :50 en Buffer para Estimulación = 6 uM en DMSO 2% (= 3 uM en B84 y 1 % en DMSO final). Para la Curva de Dosis Respuesta - 3 ul de patrón + 7ul de DMSO + 490 ul de Buffer Stim = 60 uM en DMSO 2% (= 30 uM en B84 y 1 % en DMSO final), (preparado fresco todos los días).

Línea celular: Clon humano 3: células HEK 293 estables transfectadas con SP9215(GPR1 19)/pcDNA3.1 humano y también estables para pCRELuc, Stratagene. Se mantienen las células en DMEM que contiene 10% de FBS (Invitrogen #02-4006Dk, lote #1272302, inactivado con calor), 1 x MEM, 1 x Pen/Strep, 0.1 mg/ml de Higromicina B, y 0.5 mg/ml de G418. Se dividen las células 1 :8 dos veces por semana. Kit de AMPc: kit de AMPc 384 LANCE™, Perkin Elmer #AD0263 Diluciones de Compuesto: Agregar DMSO a los viales que contienen compuestos para producir una solución de 1 mg/ml. 1 . Diluir los compuestos hasta 60 µ? en Buffer para Estimulación. Hacer diluciones 1/2 log en Buffer para Estimulación que contiene 2% de DMSO usando el robot epMotion. Curva de dosis-respuesta de 10 puntos desde 1 nM hasta 30 uM. 2. Los compuestos se corren por cuadruplicado, 2 diluciones separadas para cada uno, configuraciones 1 y 1 a.

Procedimiento de ensayo: 1 . La tarde antes del ensayo, reemplazar los medios en el matraz de células de clon 3 humano con Optimem. (Gibco # 1 1058-021 ) NOTA: las células deben permanecer en cultivo 6-8 días. 2. La mañana siguiente, extraer con pipeta las células suavemente del matraz usando HBSS (TA). 3. Producir pellas de células (1300 rpm, 7 min, TA) y volver a suspender en Buffer para Estimulación a 2,5x106/ml (=5-8,000 células/6 ul). Agregar dilución 1 :100 de anticuerpo anti AMPc Alexa Fluor 647 (provisto en el kit) directamente a la suspensión celular. 4. En placas blancas de 384 pocilios (Matrix) agregar 6 ul de 2 x B84, compuestos, o Buffer para Estimulación para nsb. Todos contienen 2% de DMSO (= 1 % de DMSO final). 5. Agregar 6 ul de suspensión celular a los pocilios. Incubar 30 minutos a TA. 6. Para la curva estándar agregar 6 ul de solución estándar de AMPc en Buffer para Estimulación + 2% de DMSO de acuerdo con las instrucciones del kit (1000-3 nM). Agregar 6 ul de dilución 1 :100 de anti- AMPc en Buffer para Estimulación a pocilios estándar. 7. Hacer la Mezcla de Detección de acuerdo con las instrucciones del kit e incubar 15 min. a TA. 8. Agregar 12 ul de Mezcla de Detección a todos los pocilios. Mezclar suavemente golpeando e incubar 2-3 hrs a TA. 9. Leer sobre el Envision según el protocolo "Lance/Delphia AMPc" 10. Los valores (nM) para cada muestra se determinan por extrapolación de la curva estándar. Se determinan el % de Control, el factor de aumento y EC50 (Control = B84 3 uM) para cada compuesto, promediando los conjuntos 1 y 1 a. Usando los ensayos anteriores, los compuestos de el Cuadro 5 y los compuestos (132)-(139) y los Isómeros A y B de los compuestos (143)-(148) de el Cuadro 8A, tuvieron una IC50 de Cav 3.2 (lonworks) dentro del intervalo de 24 hasta 33000 nM. Los compuestos de el Cuadro 6 tuvieron una IC50 de GPR 1 19 AMPc en el intervalo de 882 a 13600 nM. El Cuadro 9 provee datos de IC5o de GPR 1 19 AMPc en nM para los compuestos de esta invención.

CUADRO 9 El Cuadro 10 provee datos de IC5o de Cav3.2 en nM para los compuestos de esta invención CUADRO 10 Para medir NPC1 L1 se usarían los siguientes ensayos de unión Pueden colocarse células HEK-293 que expresan NPC1 L1 humano en placas de 384 pocilios negras/transparentes (BD Biosciences, Bedford MA) para los experimentos de unión al día siguiente. El medio de cultivo celular (DMEM, 10% de suero fetal de ternero, 1 mg/ml de geneticina, 100 Unidades/ml de penicilina) puede aspirarse. A cada pocilio puede agregarse medio de cultivo celular (20 mi) que contiene ezetimibe glucuronidado 250 nM marcado con BODIPY. Luego puede agregarse a los pocilios medio de crecimiento celular (20 mi) que contiene la concentración indicada de compuesto. Puede usarse ezetimibe glucuronidado no marcado (100 mM) para determinar la unión no específica. La reacción de unión puede dejarse proceder durante 4 h a 37° C. Posteriormente, puede aspirarse el medio de crecimiento celular y las células pueden lavarse una vez con PBS. El resto de ezetimibe glucuronidado marcado con fluorescencia unido a las células puede cuantificarse usando una lectora de placas FlexStation (Molecular Devices, Sunnyvale CA) para medir la intensidad de la fluorescencia. Los valores de Ki pueden determinarse a partir de curvas de unión por competencia (n= 4 para cada punto) usando software Prism y Activity Base.

Para medir la inhibición de la absorción del colesterol, se usaría el siguiente ensayo in vivo Pueden administrarse a ratas macho por cebadura oral 0.25 mi de aceite de maíz o compuesto en aceite de maíz; 0.5 h después, puede darse a cada rata 0.25 mi de aceite de maíz por vía oral con 2 pCi de 14C-colesterol, 1 .0 mg de colesterol frío. 2 horas después, se pueden anestesiar las ratas con 100 mg/kg IP de Inactina, y puede recogerse una muestra de sangre de 10 mi de la aorta abdominal. Puede extirparse el intestino delgado, dividirse en 3 secciones y cada una enjuagarse con 15 mi de solución salina fría. Los enjuagues pueden combinarse. Puede extirparse el hígado, pesarse, y retirarse tres alícuotas de ~ 350 mg de csn. Pueden agregarse 5 mi de NaOH 1 N a cada trozo de intestino, 1 mi a cada alícuota de hígado para disolver a 40° C hasta la mañana siguiente. Pueden neutralizarse 2 alícuotas X 1 mi de digestión del ID y los digeridos de hígado con 0.25 mi de HCI 4N y realizar el recuento. Puede realizarse el recuento de 2 alícuotas x 1 mi de plasma y enjuagues intestinales. Aunque la presente invención se ha descrito en conjunción con las modalidades específicas expuestas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma resultarán obvias para aquellos con experiencia normal en la técnica. Todas dichas alternativas, modificaciones y variaciones deben caer dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un compuesto de fórmula: o una de sus sales, solvatos, profármacos o estereoisómeros aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en el cual:_R1 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) H, (2) alquilo, (3) alquilo sustituido, (4) cicloalquilo, (5) arilo, (6) arilo sustituido, (7) arilalquilo, (8) heteroarilo, (9) heteroarilo sustituido, (10) heteroarilalquilo, (1 1 ) difenilmetilo, (12) cicloalquilalquilo, (13) alquenilo, (14) -C(0)NQB (donde QB se selecciona del grupo que consiste en arilo sustituido), y (15) -alquilen-C(0)N(alquilo)2; y donde: los restos alquilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-0-alquil)CH3l (b) -NC(0)NH2, (c) -NC(0)NH(alquilo), (d) -NC(0)N(alquilo)2, (e) -S02NH2, (f) -S02NH(alquilo), (g) -S02N(alquilo)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo y (p) -P(O)(O-alquilo)2; los restos arilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-0-alquil)CH3, (b) -NC(0)NH2, (c) -NC(0)NH(alquilo), (d) -NC(0)N(alquilo)2, (e) -S02NH2, (f) -S02NH(alquilo), (g) -S02N(alqu¡lo)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo, (p) -P(O)(O-alquilo)2 y (q) alquilo; y los restos heteroarilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más (es decir, por lo menos uno, por ej., 1 a 3) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O-alquil)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alquilo), (d) -NC(O)N(alquilo)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(alquilo), (g) -S02N(alquilo)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo, (p) -P(O)(O-alquilo)2 y (q) alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) H, (2) alquilo, (3) alquilo sustituido, (3) cicloalquilo, (4) arilo, (5) arilo sustituido, (6) arilalquilo, (7) heteroarilalquilo, (8) heterocicloalquilo, (9) heterocicloalquilalquilo, (10) R6-A-, (1 1 ) alquil-O-C(O)-, (12) (alquil)2-N-alquilen-C(O)-, (13) (alquil)2-N-C(O)-alquilen-C(O)-, (14) CN-alquilen-C(O)-, (15) alquil-O-alquilen-C(O)-, (16) alquil-C(O)-alquilen-C(O)-, (17) alquil-C(O)-NH-alquilen-C(O)-, (18) alquil-NH-C(O)-, (19) alquil-O-C(O)-alquilen-C(O)-, (20) alquil-O-C(O)-cicloalquilen-alquileno-, (21 ) NH2-C(O)-NH-alquilen-C(O)-, (22) NH2-C(O)-alquilen-C(O)-, (23) alquil-C(O)-NH-alquilen-S-alquilen-C(O)-, (24) alquil-O-C(O)-alquilen-C(O)-, (25) alquil-S-alquilen-C(O)-, (26) alquil-C(O)-cicloalquilen-alquilen-C(O)-, (27) alquil-S-alquilen-(-NHC(O)alquil)-C(O)-, (28) alquil(-C(O)Oalquil)-NH-C(O)-, (29) alquil-S-alquilen(-NHC(0)alquil)-C(0)-, (30) -C(O)NHQA, donde QA se selecciona del grupo que consiste en: (a) cicloalquilo, (b) alquilo sustituido con -C(0)-0-alquilo, (c) arilo sustituido, (d) alquilo, (e) arilalquilo sustituido, (f) heterocicloalquenilo benzo sustituido y (g) heteroarilo, (31 ) -C(O)NQcQD, donde Qc y QD se seleccionan, cada uno en forma independiente, del grupo que consiste en: (a) H, (b) QA (donde QA es como se definió con anterioridad), (c) arilo sustituido, y (d) arilalquilo, (32) heteroarilalquilo sustituido, y donde ZA se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo, y QF se selecciona del grupo que consiste en: -C(0)Oalquilo y -C(O)N(XA)2 donde cada Xa se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: H y alquilo, y donde: los restos alquilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-0-alquil)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(0)NH(alquilo), (d) -NC(0)N(alquilo)2> (e) -S02NH2, (f) -S02NH(alquilo), (g) -S02N(alquilo)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo y (p) -P(O)(O-alquilo)2; y los restos arilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O-alquil)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alquilo), (d) -NC(O)N(alquilo)2, (e) -S02NH2, (f) -SO2NH(alquilo), (g) -SO2N(alquilo)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alqutlo, (n) -S(0)alquilo, (o) -SO2-alquilo, (p) -P(O)(O-alquilo)2 y (q) alquilo; y los restos heteroarilalquilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más (es decir, por lo menos uno, por ej., 1 a 3) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a)-(C=N-0-alquil)CH3, (b)-NC(0)NH2, (c) -NC(0)NH(alquilo), (d) -NC(O)N(alquil)2, (e)-S02NH2, (f)-S02NH(alquilo), (g) -S02N(alquil)2, (h) -CF3l (i) -OH, (j) -halo, (k)-CN, (l)-alcoxi, (m)-C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo, (p) -P(O)(O-alquilo)2 y (q) alquilo; y R3 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) H, (2) alquilo, (3) alquilo sustituido, (4) cicloalquilo, (5) arilo, (6) arilo sustituido, (7) arilalquilo, (8) arilalquenilo, (9) arilalquinilo (10) heteroarilo, (1 1 ) heteroarilo sustituido, (12) heteroarilalquilo, (13) heteroarilalquenilo, y (14) heteroarilalquinilo; y donde: los restos alquilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más (es decir, por lo menos uno, por ej., 1 a 3) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O-alquil)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alquilo), (d) -NC(O)N(alquilo)2> (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(alquilo), (g) -SO2N(alquilo)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo y (p) -P(O)(O-alquilo)2; los restos arilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más (es decir, por lo menos uno, por ej., 1 a 3) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O-alquil)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alquilo), (d) -NC(O)N(alquilo)2, (e) -SO2NH2, (f) -S02NH(alquilo), (g) -S02N(alquilo)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)0-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -S02-alqu¡lo, (p) -P(0)(0-alqu¡lo)2 y (q) alquilo; y los restos heteroarilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más (es decir, por lo menos uno, por ej., 1 a 3) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-0-alquil)CH3, (b) -NC(0)NH2, (c) -NC(0)NH(alquilo), (d) -NC(0)N(alquilo)2, (e) -S02NH2) (f) -S02NH(alqu¡lo), (g) -S02N(alquilo)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo, (p) -P(O)(O-alquilo)2 y (q) alquilo; y cada aparición de R4 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(alquil)- y -C(alquilo)2 donde cada alquilo para cada R4 se selecciona en forma independiente; cada aparición de R5 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(alquil)- y -C(alquilo)2 donde cada alquilo para cada R5 se selecciona en forma independiente; o R4 y R5 son como se definieron con anterioridad, y un carbono del anillo de dicho R4 está unido a un carbono del anillo de dicho R5 por un grupo -CH2-CH2-; u es un número entero de 0 a 3; v es un número entero de 0 a 3, tal que la suma de u y v es desde 3 hasta 5; R6 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) alquilo, (2) alquilo sustituido, (3) arilo, (4) arilo sustituido, (4) heteroarilo, (5) heteroarilo sustituido, (6) cicloalquilo, (7) cicloalquilalquilo, (8) heterocicloalquilo, (9) cicloalquenilo, (10) heterocicloalquenilo, (1 1 ) cicloalquilo benzofusionado, (12) heterocicloalquilo benzofusionado y (13) heterocicloalquenilo benzofusionado; y donde los restos alquilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más (es decir, por lo menos uno, por ej., 1 a 3) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O-alquil)CH3, (b) -NC(0)NH2, (c) -NC(0)NH(alquilo), (d) -NC(0)N(alquilo)2, (e) -S02NH2, (f) -S02NH(alquilo), (g) -S02N(alquilo)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo y (p) -P(O)(O-alquilo)2; los restos arilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más (es decir, por lo menos uno, por ej., 1 a 3) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O-alquil)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alquilo), (d) -NC(0)N(alquilo)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(alquilo), (g) -SO2N(alquilo)2, (h) -CF3> (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo, (p) -P(O)(O-alquil)2, y (q) alquilo; y los restos heteroarilo sustituidos están cada uno sustituido en forma independiente con uno o más (es decir, por lo menos uno, por ej., 1 a 3) sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O-alquil)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) NC(O)NH(alquilo), (d) -NC(O)N(alquilo)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(alquilo), (g) -SO2N(alquilo)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (I) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo, (p) -P(O)(O-alquilo)2 y (q) alquilo; A se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) -C(O)-, (2) -C(O)-alquilen-, (3) -C(O)-alquilen-O-, (4) -C(O)-(CH2)0-2-C(O)-, (5) -C(O)-CH2-NH-C(O)-, (6) -C(O)-CH2-N(alquil)-C(O)-, (7) -alquilen-, (8) -alquenilen-, (9) -C(O)-alquenilen-, (10) - 0-C(0)-alquilen-C(0)-, (1 1 ) -C(0)-NH-c¡cloalqu¡len-, (12) -C(O)-NH-, (13) -C(O)-NH-alquilen-, (14) -C(0)-alqu¡len(-NHC(0)alqu¡l)-, (15) -C(0)-alquilen-NH-C(0)-alqu¡len-, (16) -C(O)-alqu¡len-NH-C(0)-, (17) -C(0)-alquilen-0-alquilen-, (18) -C(0)-alquilen(alcox¡)-,(19) -C(0)-alquilen-S-, (20) -C(O)-alquilen(-N(alquil)2)-, y donde los compuestos definidos por una "X" en los Cuadros 3a, 3b, 3c y 3d, y los compuestos definidos en el Cuadro 4a se excluyen de las definiciones de los compuestos de Fórmula I. compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque en el cual: (A) R1 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, difenilmetilo, cicloalquilalquilo y -alquilen-C(0)N(alquilo)2; (B) R2 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, R6-A-, alquil-O-C(O)-, (alquil)2-N-alquilen-C(O)-, CN-alquilen-C(O)-, alquil-O-alquilen-C(O)-, alquil-C(0)-alquilen-C(O)-, alquil-NH-C(O)-, alquil-0-C(0)-alquilen-C(O)-, (C) R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquenílo, arilalquinilo, arilalquil-NH-, arilalcoxi, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y heteroarilalquinilo; (D) cada aparición de R4 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(alquil)- y -C(alquilo)2, donde cada alquilo para cada R4 se selecciona en forma independiente; (E) cada aparición de R5 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(alquil)- y -C(alquilo)2, donde cada alquilo para cada R5 se selecciona en forma independiente; o (F) cada aparición de R4 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(alquil)- y -C(alquilo)2, donde cada alquilo para cada R4 se selecciona en forma independiente; cada aparición de R5 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(alquil)- y -C(alquil)2- donde cada alquilo para cada R5 se selecciona en forma independiente; y donde un carbono del anillo de dicho R4 está unido a un carbono del anillo de dicho R5 por un grupo -CH2-CH2-; (G) u es un número entero de 0 a 3; (H) v es un número entero de 0 a 3, tal que la suma de u y v es desde 3 hasta 5; (I) R6 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo benzofusionado, heterocicloalquilo benzofusionado, y heterocicloalquenilo benzofusionado; (J) A se selecciona del grupo que consiste en: -C(O)-, -C(O)-alquilen-, -C(0)-alquilen-0-, -C(0)-CH2-N(alqu¡l)-C(0)-, -alquilen-, -alquenilen-, -C(0)-alquenilen-, -C(O)-NH-, -C(0)-NH-alquilen- y (K) donde los compuestos definidos por una "X" en los Cuadros 3a, 3b, 3c, y 3d y los compuestos definidos en el Cuadro 4a se excluyen de las definiciones de los compuestos de Fórmula I. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula NA: donde los compuestos definidos por una "X" en los Cuadros 3a, 3b, 3c, 3d y los compuestos en el Cuadro 4a se excluyen de los compuestos de Fórmula HA. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste en: (A) fenilo, (B) fenilo sustituido, (C) heteroarilo, y (D) heteroarilo sustituido donde hay 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: halo y -CN. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste en: (A) fenilo, (B) fenilo sustituido donde hay 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: Br, F, Cl y -CN, (C) heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en: piridilo y pirimidinilo, y (D) heteroarilo sustituido seleccionado del grupo que consiste en piridilo sustituido y pirimidinilo sustituido donde hay 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: Br, F y Cl y -CN. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste en: donde X1 se selecciona del grupo que consiste en: Br, F y Cl y -CN. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste en: 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste en: (A) fenilo, (B) fenilo sustituido, (C) heteroarilo, y (D) heteroarilo sustituido donde hay 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: halo y -CN. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste en: (A) fenilo, (B) fenilo sustituido donde hay 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: Br, F, Cl y -CN, (C) heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en: piridilo y pirimidinilo, y (D) heteroarilo sustituido seleccionado del grupo que consiste en piridilo sustituido y pirimidinilo sustituido donde hay 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: Br, F y Cl y -CN. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste en: donde X1 se selecciona del grupo que consiste en: Br, F y Cl y -CN. 1 1 .- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste en: 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en: metilo, i-propilo, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2(CH3)2, donde cada X4 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: Br, Cl, CN y -CF3. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste en: alquil(-C(0)Oalquil)-NH-C(0)- y R6-A-, donde A se selecciona del grupo que consiste en: -C(0)-NH-, -C(O)- o -C(O)-alquilen-, y R6 es un grupo sustituido en forma opcional seleccionado del grupo que consiste en: arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo benzofusionado, heterocicloalquilo benzofusionado, y heterocicloalquenilo benzofusionado. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, naftilo, piridilo, fenilo sustituido y naftilo sustituido, donde dichos grupos sustituidos están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, F, Cl, Br, -CF3, CN, alcoxi, fenoxi y -CO2alquilo. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dichos sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, F, Cl, Br, CN. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicho fenilo sustituido se selecciona del grupo que consiste en: donde cada X2 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, F, Cl, y Br, -CF3, CN, alcoxi, fenoxi y -C02alquilo. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, x2 caracterizado además porque dicho fenilo sustituido se selecciona del grupo que consiste en: donde cada X2 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: F, Cl, Br y CN. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dichos fenilos sustituidos se seleccionan del grupo que consiste en: 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicho heteroarilo R6 es un heteroarilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, halo F, Cl, Br, -CF3, CN, alcoxi, fenoxi y -CO2alquilo. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque dichos sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en: F, Cl, Br y CN. 21 .- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque dicho heteroarilo sustituido es donde X3 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, F, Cl, Br, -CF3, CN, alcoxi, fenoxi y -C02alquilo. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque X3 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: F, Cl, Br y CN. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicho cicloaiquilo se selecciona del grupo que consiste en: ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicho cicloalquenilo es dihidropirano. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste en: 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste en: alquil(-C(O)Oalquil)-NH-C(0)- y R6-A-, donde A se selecciona del grupo que consiste en: -C(0)-NH-, -C(O)- o -C(O)-alquilen-, y R6 es un grupo sustituido en forma opcional seleccionado del grupo que consiste en: arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo benzofusionado, heterocicloalquilo benzofusionado, y heterocicloalquenilo benzofusionado. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, naftilo, piridilo, fenilo sustituido, y naftilo sustituido, donde dichos grupos sustituidos están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, F, Cl, Br, -CF3, CN, alcoxi, fenoxi y -C02alquilo. 28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque dichos sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, F, Cl, Br, CN. 29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque dicho fenilo sustituido se selecciona del grupo que consiste en: donde cada X2 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, F, Cl y Br, -CF3, CN, alcoxi, fenoxi y -C02alquilo. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque dicho fenilo sustituido se selecciona del grupo que consiste en: donde cada X2 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: F, Cl, Br y CN. 31 .- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque dichos fenilos sustituidos se seleccionan del grupo que consiste en: 32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque dicho heteroarilo R6 es un heteroarilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, halo F, Cl, Br, -CF3, CN, alcoxi, fenoxi y -CO2alquilo. 33. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque dichos sustituyentes se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en: F, Cl, Br y CN. 34. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque dicho heteroarilo sustituido es donde X3 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, F, Cl, Br, -CF3, CN, alcoxi, fenoxi y -CO2alquilo. 35. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque X3 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: F, Cl, Br y CN. 36. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque dicho cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en: ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. 37. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque dicho cicloalquenilo es dihidropirano. 38. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque R2 es: alquilo^ 39. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo y arilo sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en: arilo y arilo sustituido; y R2 se selecciona del grupo que consiste en: H, aril-NH-C(O)-, alquil-NH-C(O)-, alquil-O-C(O)-, alquil-O- C(0)-alquilen-NH-C(0)- y alquil(-C(0)Oalquil)-NH-C(0)-. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque :R1 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, alquilo sustituido cicloalquilo, arilo y arilo sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en: arilo y arilo sustituido; y R2 se selecciona del grupo que consiste en: H, aril-NH-C(O)-, alquil-NH-C(O)-, alquil-O-C(O)-, alquil-O-C(0)-alquilen-NH-C(0)- y alquil(-C(0)Oalquil)-NH-C(0)-. 41 .- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque :R se selecciona del grupo que consiste en: H, isopropilo, metilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo y ciclopropilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en: 4-clorofenilo, fenilo, 4-bromofenilo y 4-benciloxi-fenilo; y R2 se selecciona del grupo que consiste en: H, 3,5-di-cloro-fenil-NH-C(O)-, 3,4-di-fluoro-fenil-NH-C(0)-, 4-cloro-fenil-NH-C(O)-( 3,5-di-fluoro-fenil-NH-C(O)-, 4-fluoro-fenil-NH-C(O)-, (CH3)2C-CH2-C(CH3)2-Nr-I-C(0)-, fenil-NH-C(O)-, 2-metil-fenil-NH-C(O)-, 4-(CH3-0-C(0)-)fenil-NH-C(O)-, 2-ciano-fenil-NH-C(O)-, 2-cloro-fenil-NH-C(O)-, 2-fluoro-fenil-NH-C(O)-, t-Bu-O-C(O)-, 4-isopropil-fenil-NH-C(0)-, 2-CF3-fenil-NHC(0)-, 2-cloro-6-metil-fenil-NHC(O)-, 2,6-di-cloro-fenil-NHC(0)-, t-Bu-fenil-NHC(O)-, compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque :R1 se selecciona del grupo que consiste en: H, isopropilo, metilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo y ciclopropilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en: 4-clorofenilo, fenilo, 4-bromofenilo, y 4-benciloxi-fenilo; y R2 se selecciona del grupo que consiste en: H, 3,5-di-cloro-fenil-NH-C(O)-, 3,4-di-fluoro-fenil-NH-C(0)-, 4-cloro-fenil-NH-C(0)-, 3,5-di-fluoro-fenil-NH-C(O)-, 4-fluoro-fenil-NH-C(O)-, (CH3)2C-CH2-C(CH3)2-NH-C(0)-, fenil-NH-C(O)-, 2-metil-fenil-NH-C(O)-, 4-(CH3-O-C(O)-)fenil-NH-C(0)-, 2-ciano-fenil-NH-C(O)-, 2-cloro-fenil-NH-C(0)-, 2-fluoro-fenil-NH-C(O)-, t-Bu-O-C(O)-, 4-isopropil-fenil-NH-C(0)-, 2-CF3-fenil-NHC(O)-, 2-cloro-6-metil-fenil-NHC(O)-, 2,6-di-cloro-fenil-NHC(0)-, t-Bu-fenil-NHC(O)-, compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque :(A) R1 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) alquilo, (2) alquenilo, (3) cicloalquilo, (4) arilo, (5) fenilo halo sustituido, (6) arilalquil-, y (7) -C(O)NQB donde QB se selecciona del grupo que consiste en: fenilo sustituido;(B) R2 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) -C(0)NHQA donde QA se selecciona del grupo que consiste en: (a) cicloalquilo, (b) alquilo sustituido con -C(O)-O-alquilo, (c) arilo sustituido, (d) alquilo, (e) arilaiquilo sustituido, (f) heterocicloalquenilo benzo sustituido, (g) heteroarilo, (2) H, (3) heterocicloalquil-C(O)- benzo sustituido, (4) -C(0)0- alquilo, (5) heterocicloalquilo y (6) -C(O)NQcQD donde Qc y QD se seleccionan, cada uno en forma independiente, del grupo que consiste en: H, QA (como se define en (B)(1 )), arilo sustituido y arilalquilo; y (C) R3 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) fenilo sustituido, (2) heteroarilo. 44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque :(A) R1 se selecciona del grupo que consiste en: i-propilo, metilo, -(CH2)2CH(CH3)2), -CH2CH(CH3)2), -CH2CH=CH2, ciclopropilo, fenilo, p-F-fenilo, bencilo, y -C(0)NQB donde QB es fenilo sustituido con halo; (B) R2 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) -C(O)NHQA donde QA se selecciona del grupo que consiste en: adamantilo y cicloheptilo, -CH(C(0)OCH3)CH(CH3)2, -CH(C(0)OCH3)CH(CH3)CH2CH3, -CH(C(0)Ot-butil)CH(CH3)CH2CH3, -CH(C(0)OCH3)CH(CH3)2, y-CH2C(0)OCH2CH3, 3,5-di-F-fenilo, 3-F-fenilo, p-CI-fenilo, m-CI-fenilo, o-CI-fenilo, m-Br-fenilo, p-Br-fenilo, m,p-di-F-fenilo, p-F-fenilo, o-F-fenilo, o,p-di-F-fenilo, o,m-di-F-fenilo), m-CN-fenilo, p-CN-fenilo, m-CF3-fenilo, p-CF3-fenilo, m-metoxifenilo, m-CH3CH2OC(O)-fenilo, m-metilfenilo, m-CH30-fenilo, p-metilfenilo, o-metilfenilo, o-metoxifenilo, p-metoxifenilo, y m-F-p-metil-fenilo), -CH(CH3)2CH2C(CH3)3, t-butilo, bencilo halo sustituido, piridilo y (2) H, (3) (5) -C(0)Ot-butilo, (6) morfolinilo, y (7) -C(0)NQcQD donde Qc y QD se seleccionan, cada uno en forma independiente, del grupo que consiste en: H, QA, fenilo halo sustituido, y bencilo); y (C) R3 se selecciona del grupo que consiste en: p-CI-fenilo, p-Br-fenilo, y p-F-fenilo, fenil-fenilo-, piridil-fenüo-, p-CN-fenilo, y piridilo. 45. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque: (A) R se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) alquilo, (2) arilalquilo sustituido, (3) cicloalquilalquilo, y (4) alquilo sustituido; (B) R2 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) -C(0)arilo donde dicho arilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: alcoxi, alquil-C(O)-, y -S02alquilo, (2) -C(0)benzoheterocicloalquilo, (3) heterocicloaiquilo sustituido y(4) arilalquilo sustituido; y (C) R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, arilo, y arilo sustituido. 46. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque:(A) R1 se selecciona del grupo que consiste en: -CH2CH(CH3)2), o,p-di-F-bencilo, o-CI-bencilo y o,p-di-F-bencilo, p-metilfenilo, p-metoxifenilo, m-metoxifenilo, p-CF3-fenilo,y p-F-fenilo), ciclopropil-CH2-, y -CH(fenilo)2; (B) R2 se selecciona del grupo que consiste en: o,m,p-tri-metoxiíenil-C(O)-, -C(0)-(p-CH3C(0)fenilo), -C(0)-(p-S02CH3-íenilo), y p-metoxibencilo; y (C) R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, fenilo, p-F-íenilo, p-CI-fenilo, y o,p-di-F-fenilo. 47. - Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos 1 a 148. 48. - Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de los Cuadros 5, 6, 7, 8, 8A, 9 y 10. 49. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos del Cuadro 9. 50. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos del Cuadro 10. 51 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está en forma pura y aislada. 52. - Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. 53. - Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 3 y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. 54. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor. 55. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor. 56. - El uso de un compuesto de la reivindicación 3, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor. 57.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 55, en donde dicho dolor es dolor inflamatorio. 58. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 56, en donde dicho dolor es dolor inflamatorio. 59. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 55, en donde dicho dolor es dolor crónico. 60. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 56, en donde dicho dolor es dolor crónico. 61 . - El uso como el que se reclama en la reivindicación 55, en donde dicho dolor es dolor neuropático. 62. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 56, en donde dicho dolor es dolor neuropático. 63. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, donde dicho medicamento se usa en combinación con por lo menos un agente adicional para el tratamiento del dolor. 64. - El uso de un compuesto de la reivindicación 3, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, donde dicho medicamento se usa en combinación con por lo menos un agente adicional para el tratamiento del dolor. 65. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 63, en donde dicho agente adicional para el tratamiento del dolor se selecciona del grupo que consiste en: analgésicos no opioides, analgésicos opioides, esteroides, inhibidores de COX-I, inhibidores de COX-II, agentes útiles para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria, y agentes útiles para el tratamiento de la artritis reumatoide. 66. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 64, en donde dicho agente adicional para el tratamiento de! dolor se selecciona del grupo que consiste en: analgésicos no opioides, analgésicos opioides, esteroides, inhibidores de COX-I, inhibidores de COX-II, agentes útiles para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria, y agentes útiles para el tratamiento de la artritis reumatoide. 67. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 63, en donde dicho agente adicional para el tratamiento del dolor se selecciona del grupo que consiste en: analgésicos no opioides del grupo que consiste en: ácido acetilsalicílico, trisalicilato de magnesio y colina, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal y naproxeno; analgésicos opioides seleccionados del grupo que consiste en: morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona y oximorfona; esferoides seleccionados del grupo que consiste en: prednisolona, fluticasona, triamcinolona, beclometasona, mometasona, budisamida, betametasona, dexametasona, prednisona, flunisolida y cortisona; inhibidores de COX-I seleccionados del grupo que consiste en: aspirina y piroxicam; Inhibidores de COX-II seleccionados del grupo que consiste en: rofecoxib, celecoxib, valdecoxib y etoricoxib; agentes útiles para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria seleccionados del grupo que consiste en: as IL-10, esferoides y azulfidina; y agentes útiles para el tratamiento de la artritis reumatoide seleccionados del grupo que consiste en: metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, esferoides y micofenolato mofetilo. 68. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 64, en donde dicho agente adicional para el tratamiento del dolor se selecciona del grupo que consiste en: analgésicos no opioides del grupo que consiste en: ácido acetilsalicílico, trisalicilato de magnesio y colina, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal y naproxeno; analgésicos opioides seleccionados del grupo que consiste en: morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona y oximorfona; esteroides seleccionados del grupo que consiste en: prednisolona, fluticasona, triamcinolona, beclometasona, mometasona, budisamida, betametasona, dexametasona, prednisona, flunisolida y cortisona; inhibidores de COX-I seleccionados del grupo que consiste en: aspirina y piroxicam; Inhibidores de COX-II seleccionados del grupo que consiste en: rofecoxib, celecoxib, valdecoxib y etoricoxib; agentes útiles para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria seleccionados del grupo que consiste en: as IL-10, esteroides y azulfidina; y agentes útiles para el tratamiento de la artritis reumatoide seleccionados del grupo que consiste en: metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, esteroides y micofenolato mofetilo. 69. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 63, en donde dicho agente adicional para el tratamiento del dolor se selecciona del grupo que consiste en: ácido acetilsalicílico, trisalicilato de magnesio y colina, acetaminofeno, ¡buprofeno, fenoprofeno, diflusinal, naproxeno, morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona y oximorfona. 70. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 63, en donde dicho agente adicional para el tratamiento del dolor se selecciona del grupo que consiste en: agentes analgésicos esteroides y no opioides. 71 .- El uso como el que se reclama en la reivindicación 64, en donde dicho agente adicional para el tratamiento del dolor se selecciona del grupo que consiste en: ácido acetilsalicílico, trisalicilato de magnesio y colina, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, naproxeno, morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona y oximorfona. 72.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 64, en donde dicho agente adicional para el tratamiento del dolor se selecciona del grupo que consiste en: agentes analgésicos esteroides y no opioides. 73.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes. 74. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 3, para la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes. 75. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes, donde dicho medicamento se usa en combinación con por lo menos otro fármaco para tratar la diabetes. 76. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 3, para la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes, donde dicho medicamento se usa en combinación con por lo menos otro fármaco para tratar la diabetes. 77. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 75, en donde dicho otro fármaco para tratar la diabetes se selecciona del grupo que consiste en: sulfonilureas, sensibilizadores de la insulina, inhibidores de a-glucosidasa, secretagogos de insulina, compuestos que reducen la producción de glucosa hepática, e insulina. 78. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 76, en donde dicho otro fármaco para tratar la diabetes se selecciona del grupo que consiste en: sulfonilureas, sensibilizadores de la insulina, inhibidores de a-glucosidasa, secretagogos de insulina, compuestos que reducen la producción de glucosa hepática, e insulina. 79. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 77, en donde dichos sensibilizadores de la insulina se seleccionan del grupo que consiste en: agonistas de PPAR, inhibidores de DPPIV, inhibidores de PTP-1 B y activadores de glucoquinasa. 80. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 78, en donde dichos sensibilizadores de la insulina se seleccionan del grupo que consiste en: agonistas de PPAR, inhibidores de DPPIV, inhibidores de PTP-1 B y activadores de glucoquinasa. 81 . - Un kit que comprende en un envase único por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en una composición farmacéutica, y por lo menos una composición farmacéutica separada que comprende por lo menos un agente adicional para el tratamiento del dolor. 82. - Un kit que comprende en un envase único por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 3 en una composición farmacéutica, y por lo menos una composición farmacéutica separada que comprende por lo menos un agente adicional para el tratamiento del dolor. 83.- Un kit que comprende en un envase único por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en una composición farmacéutica, y por lo menos una composición farmacéutica separada que comprende por lo menos un fármaco adicional para tratar la diabetes. 84.- Un kit que comprende en un envase único por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 3 en una composición farmacéutica, y por lo menos una composición farmacéutica separada que comprende por lo menos un fármaco adicional para tratar la diabetes. 85.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para inhibir la absorción del colesterol. 86. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para inhibir la absorción del colesterol, donde dicho medicamento se usa en combinación con por lo menos un agente adicional para el tratamiento de un trastorno del metabolismo de lípidos. 87. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para inhibir la absorción del colesterol, donde dicho medicamento se usa en combinación con por lo menos un agonista del receptor del ácido nicotínico. 88.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para inhibir la absorción del colesterol, donde dicho medicamento se usa en combinación con por lo menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. 89. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para inhibir la absorción del colesterol, donde dicho medicamento se usa en combinación con por lo menos un inhibidor de CETP. 90. - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para inhibir la absorción del colesterol, donde dicho medicamento se usa en combinación con por lo menos un antagonista de NPC1 L1 . 91 . - El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para inhibir la absorción del colesterol, donde dicho medicamento se usa en combinación con por lo menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, y en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un antagonista de NPC1 L1 . 92. - Un kit que comprende en un envase único por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en una composición farmacéutica, y por lo menos una composición farmacéutica separada que comprende por lo menos un fármaco adicional para inhibir la absorción del colesterol.