TW200819458A

TW200819458A - Metabotropic glutamate receptor modulators

Info

Publication number: TW200819458A
Application number: TW096122077A
Authority: TW
Inventors: Ivars Kalvinsh; Larisa Kaulina; Valerjans Kauss; Ronalds Zemribo; Wojciech Danysz; Markus Henrich; Christopher Graham Raphael Parsons; Tanja Weil; Elina Erdmane
Original assignee: Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Priority date: 2006-06-23
Filing date: 2007-06-20
Publication date: 2008-05-01
Also published as: WO2007148113A1; US20070299113A1; AR061615A1

Description

200819458 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明關於新穎之代謝型麩胺酸受體（mGluR)調節劑、其合成方法和經由投服這類物質來治療及/或預防不同疾病和病症（包括神經功能障礙）之方法。【先前技術】神經元刺激係透過由神經元釋出之神經遞質的交互作用由中樞神經系統（CN S )傳遞，該神經遞質對另一神經元之神經受體具特殊作用。 L-麩胺酸被視爲哺乳動物CNS中主要之興奮神經遞質，因此，其在許多生理過程中扮演著關鍵角色。麩胺酸倚賴性刺激受體係分成二種主要群體。第一類包含經配體控制之離子道，而第二類包含代謝型麩胺酸受體（mGluR )。代謝型麩胺酸受體爲與G-蛋白質偶合之受體（GPCR )的次族群。離子型及代謝型麩胺酸受體在CN S外之周邊角色（如：在慢性疼痛狀態中之角色）逐漸顯明。目前已知8種這些mGluRs之不同成員。根據構造參數（諸如序列同質性、這些受體所利用之第二傳信者系統及其對低分子量化合物之不同親和力）’此8種受體可分成三類：mGluRl及mGluR5屬於第I類，其係與磷脂酶C 偶合且其之活化可導致胞內鈣離子之代謝作用° mGluR2 及 mGluR3 屬於第 II 類，而 mGluR4、mGluR6、mGluR7 及mGluR8屬於第ΠΙ類’其係與腺苷酸環化酶偶合且其 200819458 之活化可使第二傳信者cAMP減少，因而減損神經元活性 0 第I類mGluR調節劑顯示出係經由突觸後機制來調節突觸前釋出之神經遞質麩胺酸化物的作用。再者，由於這些調節劑可爲正及/或負第I類mGluR調節劑，這類調節劑可增加或抑制這些代謝型受體之作用。由於影響 CNS之病理過程和疾病狀態被認爲與異常之麩醯胺神傳導有關且第I類mGluRs顯示出表現在數個CNS之區域中，這些受體之調節劑可在治療CNS疾病上具有治療助益。因此，第I類mGluR調節劑在急性及慢性病況中可投服第I類mGluR調節劑來提供神經保護作用，這些急性及慢性病況係，諸如：與AID S相關之痴呆、阿玆海默氏症、庫賈氏症候群、牛海綿狀腦病變（BSE )或其他與普里昂蛋白（prion )相關之感染、涉及粒線體機能障礙之疾病、涉及澱粉樣蛋白之疾病及/或Tau蛋白病（ tauopathy )(諸如唐氏症）、肝性腦病、杭汀頓氏（ Huntington’s )症、運動神經元疾病，諸如肌萎縮性側索硬化（ALS )、多發性硬化症（MS )、橄欖橋腦小腦萎縮、手術後認知不足（P 〇 C D )、狼瘡性疾病、神經蠟樣質脂褐素沈積病、神經退化性小腦共濟失調、巴金森氏症、巴金森氏痴呆症、輕微之認知不良、拳擊員痴呆、血管及額葉痴呆症、認知不良、眼睛受傷、眼睛疾病、眼睛失調、青光眼、視網膜病、黃斑點退化、頭及腦和脊柱受傷/ 外傷、低血糖症、缺氧症（如：圍產期缺氧症）、缺血症 -6 - 200819458 (如：由心臟驟停、中風、繞道手術或移植造成之缺血症 )、痙攣、癲癎、肌抽躍癲癎、癲癎性痙攣、顳葉癲癎、內耳ί貝害（如.耳鳴中之內耳損害、聲音或藥物引起之內耳損害）、耳鳴、聲音或藥物引起之耳鳴、由L-多巴引起及遲發性運動障礙、在巴金森氏症療法中由L -多巴引起之運動障礙、舞蹈症、指痙症、刻板性行爲、芭蕾舞症、抽動障礙、斜頸痙攣、眼瞼痙攣、局部及全身性肌張力障礙、眼球震顚、遺傳性小腦共濟失調、皮質基底層（ corticobasale)退化、震顫及原發性震顫。其他指徵包括對下列病況中之症候學作用：濫用及成癮（如：菸鹼、酒精、鴉片、古柯鹼、安非他命）、肥胖、焦慮及恐慌症、注意力不足過動障礙（ADHD )、注意力不足症候群、歇不住腳症候群、兒童之過動、自閉症、抽搐/癲癎、痴呆症（如：阿兹海默氏症中之痴呆、科爾蔭柯夫（Korsakoff )氏症候群中之痴呆、血管性痴呆、 HIV感染中之痴呆）、重鬱症或憂鬱症（包括由玻納病毒感染引起之憂鬱症）及兩極狂躁憂鬱症、藥物耐受性（如 :對類鴉片之藥物耐受性）、運動障礙、肌張力障礙、抽動障礙（如：由L-多巴引起之運動障礙、遲發性運動障礙或杭汀頓氏症中之運動障礙）、易脆-X症候群、杭汀頓氏舞蹈症、急躁性腸症候群（IBS )、偏頭痛、多發性硬化症、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、糖尿病性神經病變性疼痛（DNP )、癌症疼痛、與風濕性關節炎相關之疼痛、異常性疼痛 200819458 、痛覺過敏、感受傷害性疼痛、外傷後壓力症、精神症（活性、認知性及負性症狀）、痙攣狀態、妥瑞氏尿失禁及嘔吐、搔癢病況、搔癢症、睡眠障礙、排尿、下尿道之神經肌肉障礙、胃食道逆流症（GERD ) 食道括約肌（LES )症、功能性胃腸道障礙、消化不反胃、呼吸道感染、神經性貪食症、慢性咽喉炎、氣如：逆流相關之氣喘）、肺病、飮食障礙、肥胖及肥關之障礙、暴食症、空室恐懼症、全身性焦慮症、強、恐慌症、外傷後壓力症、社交恐懼症、由物質引起慮症、妄想症、精神錯亂、精神分裂症樣病症、由物起之精神病、譫妄或用於增強認知及/或保護神經。再者，第I類mGluR調節劑亦可在治療多種不症上具有治療上之利益，這些病症包括腫瘤細胞移行瘤細胞侵入、腫瘤細胞黏連、腫瘤細胞之毒性、腫瘤之生長、神經膠質瘤及其他腫瘤、癌症、口腔癌、鱗皮細胞癌（SCC) 、口腔鱗狀上皮細胞癌（SSC )、、過度增生、異常增殖、癌症、惡性腫瘤、肉瘤、口、鱗狀上皮細胞癌（SCC ) 、口腔鱗狀上皮細胞癌（ )、肺癌、肺腺癌、乳癌、攝護腺癌、胃癌、肝癌、癌、大腸直腸癌、腦瘤、神經組織腫瘤、惡性神經膠、星形膠質瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、膠狀母瘤、髓母細胞瘤、皮膚細胞癌、黑色素瘤、惡性黑色胞瘤、表皮腫瘍、淋巴瘤、骨髓瘤、何杰金氏 Burkett’s淋巴瘤、白血病及胸腺瘤。分裂症、障礙、下良、喘（胖相迫症之焦質引同病、腫細胞狀上贅瘤腔癌 SCC 大腸質瘤細胞素細症、 200819458 第I類mGluR調節劑之其他指徵包括那些其中不一定存在特殊病況’但其中一特殊生理參數可透過投服本發明化合物而改良（例如：增強認知）之指徵。正調節劑可特定用於治療精神分裂症中之活性及負性症狀及不同形式之痴呆症中的認知障礙及輕微之認知不良〇在第I類mGluR調節劑中，特別重要的爲那些對 mGluR5受體顯示出調節效果而因此可影響與mGluR5受體功能相關之病況或疾病者。除了使用mGluR5調節劑來預防及/或治療上述之病況及/或疾病外，mGluR5正調節劑或激動劑可特別用於活化mGluR5受體，以預防及/ 或治療藉由 mGluR5受體激動劑緩和之病況或疾病。 mGluR5調節劑，尤其是mGUR5正調節劑或激動劑可特別用於預防及/或治療下列疾病或用於增強認知及/或保護神經：成癮、神經病變疼痛、L-多巴引起之運動障礙及遲發性運動障礙、ALS、易脆-X症候群、巴金森氏症、焦慮症、癲癎、精神分裂症之活性或負性症狀、認知不良。再者，當與其他經由不同機制而顯示出神經學作用之物質一起投服時，mGluR調節劑可具有活性。在動物模型中，同時投服第I類mGluR調節劑及NMDA受體拮抗劑亦顯示出可提供神經保護作用（Zieminska et al. Acta Neurobiol. Exp” 2006， 66， 3 0 1 -3 09; Zieminska et al. N euro chemistry International, 2003, 43, 48 1 -492; and

Zieminska et al· Neurochemistry International，2006，48, 200819458 49 1 -497 )。再者，關於所硏究之特殊化合物，組顯示出較使用mGluR調節劑或NMDA受體拮抗劑療法更佳之神經保護效果。【發明內容】吾人已測定出某些咪唑並噻唑衍生物爲第I類調節劑。因此，這些物質在治療涉及不正常麩胺酸導或其中調節第I類niGluR受體時可產生治療利況中可能爲治療上有利的。這些物質宜以藥學組成中這些物質係與一或多種藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑一起存在）之形式投服。本發明之目的本發明的目的之一係提供新穎之藥學化合物，之藥學化合物爲第I類mGluR調節劑及其藥學組本發明的另一目的係提供用於治療、排除、減輕、改善涉及不正常之麩胺酸神經傳導之不利病症（包失調）的方法，此方法係藉由使用本發明之化合物之藥學組成物來進行。本發明另一目的係提供用於唑並噻唑衍生物之方法。本發明之另一目的係提供包含第I類mGluR 及NMDA受體拮抗劑之新穎組成物，以提供神經效果。本發明之其他目的將顯明於下文中，而本技藝合療法之單一 mGluR 神經傳益之病物（其載體或此新穎成物。緩和或括CNS 或含彼製造咪調節劑保護之之技術 -10- 200819458 熟習人士亦將清楚了解其他目的。發明總論列文字總結之因此，本發明所包含之內容可尤其以

其中 Y 代表單鍵、CR3R4、C( = 0)、NR5 C( = 0)NH、0C( = 0)、C( = 0)0、Ο、S、SO 或 R1代表芳基、雜芳基、芳基Cb6烷基基、雜芳基Cm烷基、雜芳基C2_6烯基、 C 3 - 1 2院基； R2代表Cu烷基、環C3_12烷基、Z-R 或 C^rWrVnrWr11 ; R3和R4 (其可爲相同或相異）各自獨 Cu烷基、OH、Cu烷氧基或鹵素； R5代表氫或Ci_6烷基； Z 代表 CR7R8、NR9、0、S、SO 或 S02 尺“代表氣、Ci_6院基、環C3-I2院基、、NHC( = 0)、 S02 ；、芳基C2_6烯 Ci_6烷基或環 6a、C( = 0)_R6b 立地代表氫、芳基、雜芳基 -11 . 200819458 或雜環基；尺6|?代表氫、C^6烷基、環〇12烷基或芳 R7和R8 (其可爲相同或相異）各自獨立 Ci_6院基、院氧基或鹵素； R9代表氫、Cu烷基、環c3_12烷基、芳、雑5我基或方基Ci-6院基或者 R0a和R9與其所連接之氮原子可〜起形^ 12個碳原子之飽和單-、二-、螺-或三環系，有一或二個可隨意地被〇、S、NH或N-Cu ，其中該環系隨意地被一或多個取代基所取代可爲相同或相異，獨立選自烷基、Cb6院 9

RlG代表氫、Ci_6烷基、環C3_12烷基、芳或雑ί哀基； R 1 1代表氫、C 1 _ 6院基、環C 3 . i 2烷基、芳、雜環基或芳基Ci.6烷基或者 R1G和R11與其所連接之氮原子可〜起形彳 12個碳原子之飽和單-、二·、螺-或三環系，有一或二個可隨意地被0、S、NH或N_c ，其中該環系隨意地被一或多個取代基所取代可爲相同或相異，獨立選自C丨_6烷基、c 1 ^ 1 - 6加基； :fc也代表氫、基、雜芳基突具有 3至該碳原子中烷基所取代 ’該取代基氧基及鹵素基、雜芳基基、雜芳基交具有3 g 該碳原子φ 烷基所取代 ’該取代基氧基及幽素 -12- 200819458 及其光學異構物、多晶型物和藥學上可接受之酸及鹼加成鹽、水合物和溶劑化物；其中，“Cu院基” 一詞代表直鏈型或支鏈型烷基團 ’這類基團之實例包括甲基、乙基、正一丙基、2-丙基、正一丁基、2— 丁基、異一丁基、第三—丁基、正一戊基、2〜戊基、3 -戊基、異一戊基、2 —甲基丁基、第三 —戊基、正一己基、2 —己基、3 —己基、1—甲基戊基、2 —甲基戊基、3 —甲基戊基、4 一甲基戊基、2 —二甲基丁基、3一 =甲基丁基、2—乙基丁基及3—乙基丁基；“ C2-6 Μ基” 一詞代表直鏈型或支鏈型烯基團；“環c3_12 院基〜詞代表單環形、二環形或三環形烷基團，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、二環[22.丨]庚基及金剛院基’其中該環形烷基係隨意地被一或多個取代基所取代 ’這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、Cl_6烷基、C26烯基、Ci6烷氧基、胺基、經基、硝基、氰基、氰甲基、Ci_6烷氧羰基、Ci_6烷胺基、二-Cl_6院胺基、Cl_6烷羰胺基及Cl 6伸烷二氧基；“芳基” 一詞代表苯基或萘基，其中該苯基或萘基係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、Ci6烷基、羥基Cu烷基、C2_6烯基、Ci_6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰甲基、C1_6烷氧羰基、C1_6烷羰氧基、

Cl-6院鑛氧基Cu烷基、Ci_6烷胺基、二_Ci_6烷胺基、 C 1 -6烷羰胺基、C ! _ 6烷磺胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、 -13- 200819458 嗎啉基及六氫吡畊基，或者，隨意地被c〗_6伸烷二氧基所取代；“雜芳基” 一詞代表包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的芳族5 - 6員環，或代表一種二環系統，其具有一包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的5 - 6員環，此環與一苯環或包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的5 - 6員環稠合，其中該雜芳基係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、Ci_6烷基、羥基Cm烷基、C2-6烯基、 C!-6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、（^_6烷氧羰基、 C!-6烷羰氧基、Cu烷胺基、二-Cu烷胺基、吡咯啶基、六氫毗啶基、嗎啉基、吡啶基及芳基；這類雜芳基之實例包括呋喃基、苯硫基、吡咯基、嚀唑基、異d碧唑基、噻唑基、咪唑基、嚀二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並苯硫基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並嚀唑基、苯並噻唑基、喹啉基及異喹啉基；“雜環基”一詞代表包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的飽和或不飽和非芳族3至12員環，或爲具3至12員之飽和或不飽和非芳族二環系，其包含1至6個選自氧、硫及氮之雜原子，其中該雜環或環系係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基係獨立選自鹵素、三氟甲基、烷基、C2.6烯基、Cm烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、Cm烷氧羰基、烷胺基、二-Ci.6烷胺基、吡略啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、吡啶基及芳基；這類雜環基之實例包括六氫吡啶基、嗎啉基及六氫吡畊基；“鹵素”一詞代表氟、氯、 -14- 200819458 溴及碘。一種式I化合物，其中Y代表單鍵，R 1代表芳基或雜芳基，且R2代表Cu烷基或環c3_12烷基。一種式I化合物，其中R2代表金剛烷基。一種式I化合物，其中 R2代表支鏈型Ci_6院基，包括2—丙基、2 — 丁基、異—丁基、第三—丁基、2-戊基、3 —戊基、異一戊基、 2—甲基丁基、第三一戊基、2 —己基、3 —己基、1—甲基戊基、2—甲基戊基、3—甲基戊基、4 一甲基戊基、2—二甲基丁基、3 —二甲基丁基、2—乙基丁基或3—乙基丁基一種式I化合物，其中 R2代表支鏈型Cu烷基，包括2 —丙基、2 — 丁基、異一丁基、第三—丁基、2 —戊基、3 -戊基、異一戊基、 2 —甲基丁基、第三一戊基、2 —己基、3 —己基、1—甲基戊基、2—甲基戊基、3—甲基戊基、4 一甲基戊基、2—二甲基丁基、3 —二甲基丁基、2—乙基丁基或3-乙基丁基 ;Y代表單鍵；且R1代表芳基（包括苯基），其隨意地被一或多個獨立選自下列基團之取代基所取代：c i 院基 (包括甲基）、Ci.6烷氧基（包括甲氧基）、鹵素（包括溴）'Cn-6垸氧鑛基（包括甲氧羰基）。一種式I化合物，其中Y代表單鍵，R1代李％ 1飞表芳基（包括苯基），其隨意地被一或多個選自下列之代棊所取代：Ch6烷基（包括甲基）、Cl_6烷氧基（包括又 -15- 200819458 、鹵素（包栝溴）'C^6烷氧羰基（包括甲氧羰基），且 R2代表Z'R6a，其中Z代表CR7R8且R6a代表芳基或環 C 3 - 1 2院基。一種式I化合物，其中R7和R8 (其可爲相同或相異 )各自獨立地代表Cl4烷基（包括甲基）且R0a代表隨意地被一或多個選自下列基團之取代基所取代之苯基：C1 _6 院基及歯素（包括氟），或環ChK烷基（包括環戊基及環己基）。一種式I化合物，其中Y代表單鍵，代表芳基或雜芳基’且 R2 代表 c( = 〇)R6b 或 ceWRYNRiORH。一種式I化合物，其中代表Ci_6烷基（包括第三一丁基）或環C3_12烷基（包括環己基）。一種式I化合物，其中R7和R8 (其可爲相同或相異 )各自獨地代表氫或Ci_6院基（包括甲基）；R10和 R 與其所連接之氮原子一起形成單環，包括六氧卩比D 定，其中該環可隨意地被一或多個取代基所取代，該取代基可爲相同或相異，獨立選自Ci_6烷基、（^^烷氧基及鹵素。還有，一種用於治療或預防與異常之麩胺酸神經傳導相關之病況或疾病的方法，或一種用於調節第I類mGluR 受體以取得治療利益之方法’或一種用於增強認知之方法，這類方法包含給予活體動物（包括人類）治療上有效量之選自具式I者之化合物 -16- 200819458

其中 y代表單鍵、cr3r4、c卜⑴、nr5 c( = o)NH、0C( = 0)、C( = 0)0 m〇或 R1代表芳基、雜芳基、芳基C1_6烷基基、雜芳基Cu烷基、雜芳基C2 6煉基、 C 3 - 1 2院基； R2代表Cl-6烷基、環C3.l2烷基、Z_R 或 C(R7)(R8)-NR10R"; R3和R4 (其可爲相同或相異）各自獨 Ci-6院基、OH、Ci_6院氧基或_窣· R5代表氫或Ci_6烷基； z 代表 CR7R8、NR9、0、S、so 或 s〇2 R6a代表氯、Cl-6院基、環Cm烷基、或雜環基； R代表氯、C!·6院基、環Cm烷基或 R7和R8 (其可爲相同或相異）各自獨 C 1 - 6院基、c i _ 6院氧基或鹵素； R9代表氫、Ci_6院基、環c 、雑i哀基或方基c 1 _ 6院基、NHC( = 〇)、 S02 ; 、芳基C2_6烯 Ci-6烷基或環 6a、C( = 0)_R6b 立地代表氫、芳基、雜芳基芳基；立地代表氫、烷基、芳基、雜芳基 -17- 200819458 或者 R和R9與其所連接之氮原子可〜起形成具有3至 12個碳原子之飽和單-、二_、螺_或三環系，該碳原子中有一或二個可隨意地被〇、S、NH或N_Ci 6烷基所取代，其中該環系隨意地被一或多個取代基所取代，該取代基可爲相同或相異，獨立選自Cl.“完基、Ci6烷氧基及鹵素 R1U代表氫、Cm烷基、環c：3-!2烷基 '芳基、雜芳基或雜環基； R11代表氫、C^6烷基、環Cm烷基、芳基、雜芳基、雜環基或芳基<^_6烷基或者 R1Q和R11與其所連接之氮原子可一起形成具有3至 12個碳原子之飽和單-、二-、螺-或三環系，該碳原子中有一或二個可隨意地被0、S、NH或N-Cm烷基所取代，其中該環系隨意地被一或多個取代基所取代，該取代基可爲相同或相異，獨立選自Cu烷基、Cu烷氧基及幽素及其光學異構物、多晶型物和藥學上可接受之酸及驗加成鹽、水合物和溶劑化物；其中，“ C ! _6烷基”一詞代表直鏈型或支鏈型烷基團，這類烷基團之實例包括甲基、乙基、正一丙基、2〜丙基、正—丁基、2 — 丁基、異一丁基、第三—丁基、正一戊基、2 -戊基、3 -戊基、異一戊基、2-甲基丁基、第 -18- 200819458 三一戊基、正一己基、2 —己基、3 —己基、丨一甲基戊基、2 一甲基戊基、3—甲基戊基、4 一甲基戊基、2 一二甲基丁基、3 -二甲基丁基、2 一乙基丁基及3 一乙基丁基；“ C 2 - 6儲基” 一詞代表直鏈型或支鏈型烯基團；“環c 3 2 院基”一詞代表單環形、二環形或三環形烷基團，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、二環[2H]庚基及金剛院基’其中該單環形、二環形或三環形烷基團係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、Cl_6烷基、c2_6 細基、Ci_6院氧基、胺基、經基、硝基、氰基、氰甲基、 c 1 - 6丨兀氧—基、C 1 · 6院胺基、一 -C i · 6院胺基、C i · 6院羯胺基及c i _6伸烷二氧基；“芳基”一詞代表苯基或萘基，其中該苯基或萘基係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、Cu烷基、羥基Cu烷基、c2_6烯基、Cl_6 烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰甲基、c i _ 6垸氧鑛基、Ci_6丨兀鑛氧基、Cl-6院碳氧基Ci_6院基、院胺基、一 -C 1 -6院胺基、C 1 -6院羰胺基、C i -6院磺胺基、耻咯陡基、/、氣啦d定基、嗎啉基及六氧暖；η并基，或隨意地被c j 6 伸烷二氧基所取代；“雜芳基” 一詞代表包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的芳族5 - 6員環，或代表一種二環系統’其具有一包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的5 - 6員環，此環與一苯環或包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的5- 6員環稠合，其中該雜芳基係隨意地 -19- 200819458 被一或多個取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、Cu烷基、羥基Cu烷基、 c2_6烯基、Ci.6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、Cb6 院氧幾基、c 1 _ 6垸簾氧基、C 1 - 6垸胺基、二-C 1 - 6院胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基及芳基；這類雜芳基之實例包括呋喃基、苯硫基、吡咯基、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、咪唑基、噚二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並苯硫基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並嚀唑基、苯並噻唑基、喹啉基及異喹啉基；“雜環基” 一詞代表包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的飽和或不飽和非芳族3至12員環，或爲具3至12員之飽和或不飽和非芳族二環系，其包含1至6個選自氧、硫及氮之雜原子，其中該雜環或環系係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基獨立選自鹵素、三氟甲基、CL6烷基、C2_6烯基、烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、烷氧羰基、烷胺基、二-CL6烷胺基、吡略啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、吡啶基及芳基；這類雜環基之實例包括六氫吡啶基、嗎啉基或六氫吡畊基；“鹵素”一詞代表氟、氯、溴及碘。一種方法，其中該與異常之麩胺酸神經傳導有關或其中調節mGluR受體可取得治療利益之病況係選自：與 AIDS相關之痴呆、阿玆海默氏症、庫賈氏症候群、牛海綿狀腦病變（B SE )或其他與普里昂蛋白相關之感染、涉及粒線體機能障礙之疾病、涉及/3 -澱粉樣蛋白之疾病及 -20- 200819458 /或Tau蛋白病（諸如唐氏症）、肝性腦病、杭汀頓氏症 '運動神經元疾病，諸如肌萎縮性側索硬化（ALS )、多發性硬化症（M S )、橄欖橋腦小腦萎縮、手術後認知不足（POCD )、狼瘡性疾病、神經蠟樣質脂褐素沈積病、神經退化性小腦共濟失調、巴金森氏症、巴金森氏痴呆症、輕微之認知不良、拳擊員痴呆、血管及額葉痴呆症、認知不良、眼睛受傷、眼睛疾病、眼睛失調、青光眼、視網膜病、黃斑點退化、頭及腦和脊柱受傷、頭及腦和脊柱外傷、低血糖症、缺氧症、圍產期缺氧症、缺血症、心臟驟停或中風或繞道手術或移植造成之缺血症、痙攣、癲癎、肌抽躍癲癎、癲癎性痙攣、顳葉癲癎、神經膠質瘤及其他腫瘤、癌症、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌（SCC ) 、口腔鱗狀上皮細胞癌（SSC)、贅瘤、過度增生、異常增殖、癌症、惡性腫瘤、肉瘤、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌（see ) 、口腔鱗狀上皮細胞癌（S C C )、肺癌、肺腺癌、乳癌、攝護腺癌、胃癌、肝癌、大腸癌、大腸直腸癌、腦瘤、神糸坐組織腫瘤、惡性神經膠質瘤、星形膠質瘤、神經膠質瘤 '神經母細胞瘤、膠狀母細胞瘤、髓母細胞瘤、皮膚細胞癌、黑色素瘤、惡性黑色素細胞瘤、表皮腫瘍、淋巴瘤、骨髓瘤、何杰金氏症、Burkett’s淋巴瘤、白血病、胸腺瘤 '內耳損害、耳鳴中之內耳損害、耳鳴、聲音或藥物引起之內耳損害、聲音或藥物引起之耳鳴、由L-多巴引起及遲發性運動障礙、在巴金森氏症療法中由L-多巴引起之運動障礙、舞蹈症、指痙症、刻板性行爲、芭蕾舞症、抽 -21 - 200819458 動障礙、斜頸痙攣、眼瞼痙攣、局部及全身性肌張力障礙、眼球震顫、遺傳性小腦共濟失調、皮質基底層退化、震顫、原發性震顫、濫用、成癮、菸鹼成癮、菸鹼濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉片成癮、鴉片濫用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用、安非他命成癮、安非他命濫用、肥胖成癮、焦慮及恐慌症、注意力不足過動障礙（ADHD )、注意力不足症候群（ADS )、歇不住腳症候群、兒童之過動、自閉症、痴呆症、阿兹海默氏症中之痴呆、科爾蔭柯夫氏症候群中之痴呆、血管性痴呆、HI V感染中之痴呆、重鬱症或憂鬱症、由玻納病毒感染引起之憂鬱症及兩極狂躁憂鬱症、藥物耐受性、對類鴉片之藥物耐受性、運動障礙、肌張力障礙、抽動障礙、L-多巴引起之運動障礙、遲發性運動障礙、杭汀頓氏症中之運動障礙、易脆-X症候群、杭汀頓氏舞蹈症、急躁性腸症候群（IB S )、偏頭痛、多發性硬化症、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛和急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、糖尿病性神經病變性疼痛（ DNP )、癌症疼痛、與風濕性關節炎相關之疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏、感受傷害性疼痛、外傷後壓力症、精神分裂症、精神分裂症之活性或認知性或負性症狀、痙攣狀態、妥瑞氏症、尿失禁、嘔吐、搔癢病況、搔癢症、睡眠障礙、排尿障礙、下尿道之神經肌肉障礙、胃食道逆流症 (GERD )、下食道括約肌（LES )症、功能性胃腸道障礙、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經性貪食症、慢性咽喉炎、氣喘、逆流相關之氣喘、肺病、飲食障礙、肥胖 -22- 200819458 及肥胖相關之障礙、飮食疾患、空室恐懼症、全身性焦慮症、強迫症、恐慌症、外傷後壓力症、社交恐懼症、由物質引起之焦慮症、妄想症、精神錯亂、精神分裂症樣病症、由物質引起之精神病、妄想，或者，該方法係用於增強認知及/或保護神經。一種方法，其中該化合物係以其藥學組成物之形式投服，該藥學組成物包含至少一式I之化合物與一或多種藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載體。還有，該至少一種式I化合物於製造用於預防及/或治療動物（包括人類）之病況或疾病（此病況或疾病可被第I類mGluR調節劑之調節效果影響或促進）之藥物或製造用於增強認知之藥物上的用途

其中 Y 代表單鍵、CR3r4、C( = 0) ' nr5 ' NHC( = 〇), C( = 0)NH、〇C( = 0)、C( = 〇)〇、〇、S、SO 或 S02 ; R1代表芳基、雜芳基、芳基Cl_6院基、芳基C2·6烯基、雜芳基Cu烷基、雜芳基c2·6烯基、烷基或環 C 3 - i 2烷基； R2 代表 Cu 院基、環 C3_12 烷基、Z-R6a、C( = 〇)，R6b -23- 200819458 或 cWHRVnrMr11 ; R3和R4 (其可爲相同或相異）各 Cu烷基、OH、Cu烷氧基或鹵素； R代表氣或Ci_6垸基; z 代表 CR7R8、NR9、0、s、SO 或 R6a代表氫、Cu烷基、環（：3_12院或雜環基；尺61?代表氫、Ci_6院基、環（^3_12院 R7和R8 (其可爲相同或相異）各 Cu烷基、Cu烷氧基或鹵素； R9代表氫、Cu烷基、環c3_12院、雜環基或芳基CP6烷基或者 R6a和R9與其所連接之氮原子可一 12個碳原子之飽和單-、二_、螺-或三有一或二個可隨意地被0、S、NH或 ’其中該環系隨意地被一或多個取代基可爲相同或相異，獨立選自C i _6烷基、 R 1 Q代表氫、C 1 _ 6院基、環C 3 _ i 2院或雜環基； R 1 1代表氫、C 1 - 6院基、環C 3 _ ! 2院、雜環基或芳基Ci-6院基或者自獨立地代表氫、 S〇2 ；基、芳基、雜芳基基或芳基；自獨立地代表氫、基、芳基、雜芳基 -起形成具有3至環系’該碳原子中 N - C 1 · 6院基所取代所取代，該取代基 C 1 · 6院氧基及鹵素基、芳基、雜芳基基、芳基、雜芳基 -24- 200819458 R 和R11與其所連接之氮原子可一起形成具有3 ^ 12個碳原子之飽和單-、二-、螺-或三環系，該碳原子中有一或二個可隨意地被〇、S、NH或N-Cm烷基所取代 ’其中該環系隨意地被一或多個取代基所取代，該取代_ 可爲相同或相異，獨立選自Cl_6烷基、Cl_6烷氧基及幽素及其光學異構物、多晶型物和藥學上可接受之酸及_ 加成鹽、水合物和溶劑化物；其中’ “ Cu烷基”一詞代表直鏈型或支鏈型烷基團 ’這類基團之實例包括甲基、乙基、正-丙基、2—丙基、正一丁基、2- 丁基、異一丁基、第三一丁基、正—戊基、2—戊基、3 -戊基、異一戊基、2-甲基丁基、第三 —戊基、正一己基、2 —己基、3 —己基、1 一甲基戊基、2 一甲基戊基、3 —甲基戊基、4 —甲基戊基、2—二甲基丁基、3 —二甲基丁基、2—乙基丁基及3-乙基丁基；“ C2_6烯基” 一詞代表直鏈型或支鏈型烯基團；“環c3_12 烷基”一詞代表單環形、二環形或三環形烷基團，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、二環[2.2· 1]庚基及金剛烷基，其中該環形烷基係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、Ch6烷基、C2_6烯基、（^_6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰甲基、Cb6烷氧羰基、Cm烷胺基、二- Cm 烷胺基、烷羰胺基及伸烷二氧基；“芳基”一詞代表苯基或萘基，其中該苯基或萘基係隨意地被一或多個 -25- 200819458 取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自齒素、三氟甲基、三氟甲氧基、Ci6烷基、羥基Ci6烷基、C2·6嫌基、烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰甲基、C^6院氧羯基、Ci_6垸羯氧基、d-6院鑛氧基Ci_6 院基、Cu烷胺基、二-Cl 6烷胺基、Cl_6烷羰胺基、Cl_6 火兀6貝肢基、卩比略d定基、六氫卩比[j定基、嗎啉基及六氫卩比υ并基 ’或者’隨意地被C i _6伸烷二氧基所取代；“雜芳基” 一詞代表包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的芳族5 一 6貝環’或代表一種二環系統，其具有一包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的5— 6員環，此環與一苯環或包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的5 - 6員環稠合 ’其中該雜芳基係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、Cu烷基、羥基Ci·6烷基、C2-6烯基、Cl_6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、Cm烷氧羰基、Cl_6院簾氧基、C 1 _6院胺基、二-C 1 · 6院胺基、D比咯π定基、六氫吡D定基、嗎啉基、吡啶基及芳基；這類雜芳基之實例包括呋喃基、苯硫基、吡咯基、嚯唑基、異嗜唑基、噻Π坐基、咪唑基、噚二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並苯硫基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並D碧D坐基、苯並噻唑基、喹啉基及異喹啉基；“雜環基” 一詞代表包含 1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的飽和或不飽和非芳族 3至12員環，或爲具3至12員之飽和或不飽和非芳族二環系，其包含1至6個選自氧、硫及氮之雜原子，其中該 -26- 200819458 雜環或環系係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、c 基、C2 _6烯基、c i _6院氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、 Cu院氧羯基、Cu院胺基、二-Cl_6烷胺基、吡咯啶基、六氫批D定基、嗎啉基、吡啶基及芳基；這類雜環基之實例包括六氫批陡基、嗎琳基及或六氫耻η并基；“鹵素” 一詞代表氟、氯、溴及碘。用於製造樂物之根據本發明的式I化合物已被發現爲第I類mGUR受體之調節劑。這類藥物可用於預防及/或治療下列疾病：與AIDs 相關之痴呆、阿玆海默氏症、庫賈氏症候群、牛海綿狀腦病變（B S E )或其他與普里昂蛋白相關之感染、涉及粒線體機能障礙之疾病、涉及/3-澱粉樣蛋白之疾病及/或 Tau蛋白病（諸如唐氏症）、肝性腦病、杭汀頓氏症、運動神經元疾病，諸如肌萎縮性側索硬化（ALS )、多發性硬化症（MS )、橄欖橋腦小腦萎縮、手術後認知不足（ POCD )、狼瘡性疾病、神經躐樣質脂褐素沈積病、神經退化性小腦共濟失調、巴金森氏症、巴金森氏痴呆症、輕微之認知不良、拳擊員痴呆、血管及額葉痴呆症、認知不良、眼睛受傷、眼睛疾病、眼睛失調、青光眼、視網膜病、黃斑點退化、頭及腦和脊柱受傷、頭及腦和脊柱外傷、低血糖症、缺氧症、圍產期缺氧症、缺血症、心臟驟停或中風或繞道手術或移植造成之缺血症、痙攣、癲癎、肌抽躍癲癎、癲癎性痙攣、顳葉癲癎、神經膠質瘤及其他腫瘤 -27- 200819458 、癌症、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌（see ) 、口腔鱗狀上皮細胞癌（SSC )、贅瘤、過度增生、異常增殖、癌症、惡性腫瘤、肉瘤、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌（s C C ) 、口腔鱗狀上皮細胞癌（see )、肺癌、肺腺癌、乳癌、攝護腺癌、胃癌、肝癌、大腸癌、大腸直腸癌、腦瘤、神經組織腫瘤、惡性神經膠質瘤、星形膠質瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、膠狀母細胞瘤、髓母細胞瘤、皮膚細胞癌、黑色素瘤、惡性黑色素細胞瘤、表皮腫瘍、淋巴瘤、骨髓瘤、何杰金氏症、Burkett’s淋巴瘤、白血病、胸腺瘤、內耳損害、耳鳴中之內耳損害、耳鳴、聲音或藥物引起之內耳損害、聲音或藥物引起之耳鳴、由L-多巴引起及遲發性運動障礙、在巴金森氏症療法中由L-多巴引起之運動障礙、舞蹈症、指痙症、刻板性行爲、芭蕾舞症、抽動障礙、斜頸痙攣、眼瞼痙攣、局部及全身性肌張力障礙、眼球震顫、遺傳性小腦共濟失調、皮質基底層退化、震顫、原發性震顫、濫用、成癮、菸鹼成癮、菸鹼濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉片成癮、鴉片濫用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用、安非他命成癮、安非他命濫用、肥胖成癮、焦慮及恐慌症、注意力不足過動障礙（AD H D )、注意力不足症候群（AD S )、歇不住腳症候群、兒童之過動、自閉症、痴呆症、阿茲海默氏症中之痴呆、科爾隆柯夫氏症丨故群中之痴呆、血管性痴呆、HIV感染中之痴呆、重鬱症或憂鬱症、由玻納病毒感染引起之憂鬱症及兩極狂躁憂鬱症' 藥物耐受性、對類鴉片之藥物耐受性、運動障礙 '肌張力 -28- 200819458 障礙、抽動障礙、L-多巴引起之運動障礙、遲發性運動障礙、杭汀頓氏症中之運動障礙、易脆-X症候群、杭汀頓氏舞蹈症、急躁性腸症候群（IB S )、偏頭痛、多發性硬化症、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛和急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、糖尿病性神經病變性疼痛（DNP ) 、癌症疼痛、與風濕性關節炎相關之疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏、感受傷害性疼痛、外傷後壓力症、精神分裂症、精神分裂症之活性或認知性或負性症狀、痙攣狀態、妥瑞氏症、尿失禁、嘔吐、搔癢病況、搔癢症、睡眠障礙、排尿障礙、下尿道之神經肌肉障礙、胃食道逆流症（ GERD )、下食道括約肌（LES )症、功能性胃腸道障礙、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經性貪食症、慢性咽喉炎、氣喘、逆流相關之氣喘、肺病、飲食障礙、肥胖及肥胖相關之障礙、飲食疾患、空室恐懼症、全身性焦慮症、強迫症、恐慌症、外傷後壓力症、社交恐懼症、由物質引起之焦慮症、妄想症、精神錯亂、精神分裂症樣病症、 ώ物質引起之精神病、妄想，或用於增強認知及/或保護神經。一種用於預防及/或治療下列病症之藥物：成癮、神經病變性疼痛、由L-多巴引起及遲發性運動障礙、ALS、易脆-X症候群、巴金森氏症、焦慮症、癲癎、精神分裂症之活性及/或負性症狀、認知障礙，或用於增強認知及 /或保護神經。還有’一種藥學組成物，其包含一或多種藥學上可接 -29- 200819458 受之賦形劑或載劑與至少一種式I化合物

R1^

I 其中 Y 代表單鍵、cr3r4、c^c〇、nr5 C( = 0)NH、0C( = 0)、C( = 0)〇、〇、s、s〇或 R1代表芳基、雜芳基、芳基Ci 6烷基基、雜芳基Cm烷基、雜芳基c2_6稀基、 c 3 _ 1 2院基； R2代表Cw院基、環C3_12烷基、Z-F 或 cVKRVnrMr11 ; R3和R4 (其可爲相同或相異）各自獨 Ci-6院基、〇H、Ci_6院氧基或鹵素； R5代表氫或Cu烷基； Z 代表 CR7R8、NR9、0、S、SO 或 S〇2 尺“代表氫、Ci_6烷基、環C3_12烷基、或雜環基；尺61)代表氫、Cu烷基、環CM2烷基或 R7和R8 (其可爲相同或相異）各自獨 C!-6烷基、Cu烷氧基或鹵素； R9代表氫、Cu烷基、環C3_12 k基 -3〇 - 、NHC( = 0)、 S02 ; 、芳基c2_6烯 C 1 _ 6院基或環 6a、C( = 0)_R6b 立地代表氫、芳基、雜芳基芳基；立地代表氫、芳基、雜芳基 200819458 、雜環基或芳基Cb6烷基或者 R6a和R9與其所連接之氮原子可一起形成具有3至 12個碳原子之飽和單-、二-、螺-或三環系，該碳原子中有一或二個可隨意地被0、S、NH或N-C〗·6烷基所取代，其中該環系隨意地被一或多個取代基所取代，該取代基可爲相同或相異，獨立選自烷基、Cu烷氧基及鹵素 R1()代表氫、Cm烷基、環Cm烷基、芳基、雜芳基或雜環基； R11代表氫、Cm烷基、環Cm烷基、芳基、雜芳基、雜環基或芳基（^_6烷基或者 R10和R11與其所連接之氮原子可一起形成具有3至 12個碳原子之飽和單-、二_、螺-或三環系，該碳原子中有一或一個可隨意地被〇、S、NH或N-Cm烷基所取代 ’其中該環系隨意地被一或多個取代基所取代，該取代基可爲相同或相異，獨立選自Cl_6烷基、Ci6烷氧基及鹵素及其光學異構物、多晶型物和藥學上可接受之酸及鹼加成鹽、水合物和溶劑化物；其中，C 1 ·6烷基” 一詞代表直鏈型或支鏈型烷基團，這類基團之實例包括甲基、乙基、正一丙基、2_丙基正丁基、2- 丁基、異一丁基、第三一丁基、正一戊 -31 - 200819458 基、2-戊基、3 —戊基、異—戊基、2一甲基丁基、第三一戊基、正一己基、2—己基、3一己基、1—甲基戊基、2 一甲基戊基、3 —甲基戊基、4 一甲基戊基、2 —二甲基丁基、3 —二甲基丁基、2 一乙基丁基及3 一乙基丁基；“ C2-6烯基” 一詞代表直鏈型或支鏈型烯基團；“環c3_12 院基”一詞代表單環形、二環形或三環形烷基團，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、二環[2·21]庚基及金剛院基’其中該環形烷基係隨意地被一或多個取代基所取代 ’這些取代基係獨立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、 Ci-6院基、C2_6烯基、Cl_6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰甲基、Cl_6烷氧羰基、Cl_6烷胺基、二-Ci_6烷胺基、C^6烷羰胺基及Cl_6伸烷二氧基；“芳基，，一詞代表苯基或萘基，其中該苯基或萘基係隨意地被一或多個取代基所取代’這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、Cl_6烷基、羥基Cb6烷基、C2_6烯基、Cb6 院氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰甲基、Cl_6烷氧羰基、h.6烷羰氧基、Cl_6烷羰氧基Cl_6烷基、Ci 6烷胺基、二-Cu烷胺基、Cl-6烷羰胺基、Cu烷磺胺基、吡咯啶基、八氫卩比Π定基、嗎啉基或六氣卩比Π并基，或者，隨意地被 Cl-6伸烷二氧基所取代；“雜芳基” 一詞代表包含1至4 個選自氧、硫及氮之雜原子的芳族5 - 6員環，或代表一種一環系統，其具有一包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的5— 6員環，此環與一苯環或包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的5 - 6員環稠合，其中該雜芳基係隨 -32- 200819458 意地被一或多個取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C^-6烷基、羥基Cb6烷基、C2_6烯基、Ch6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、c!_6烷氧羰基、Cm烷羰氧基、Cm烷胺基、二-CL6烷胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、吡 D定基及芳基；這類雜芳基之實例包括呋喃基、苯硫基、D比咯基、tif唑基、異D骂唑基、噻唑基、咪唑基、喝二唑基、四Π坐基、D比B定基、喃D定基、苯並呋喃基、苯並苯硫基、口引哚基、苯並咪Π坐基、苯並α萼P坐基、苯並噻哗基、嗤琳基及異喹啉基；“雜環基” 一詞代表包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的飽和或不飽和非芳族3至12員環，或爲具3至12員之飽和或不飽和非芳族二環系，其包含1至 6個選自氧、硫及氮之雜原子，其中該雜環或環系係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基獨立選自鹵素、三氟甲基、Ci·6烷基、C2_6烯基、c1-6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、Cm烷氧羰基、Cl_6烷胺基、二<16院胺基、吡略D定基、六氫吡U定基、嗎H林基、嚼B定基及芳基；這類雜環基之實例包括六氫吡啶基、嗎啉基及六氫啦D并基 ;“鹵素”一詞代表氟、氯、溴及職。還有，一種組成物，其包含選自具式I者之化合物

-33- 200819458 其中 y代表單鍵、cr3r4、^, I卜0)、NR5 C( = 0)NH、0C( = 0)、C( = 0)〇、〇、c U s、SO 或 R1代表方基、雑方基、芳其万暴C^6烷基基、雜方基Ci_6院基、雜芳某Γ 乃鸯c2_6烯基、 C 3 · 1 2院基； R2代表Cu烷基、環c3 ^卢甘

3 -1 2 知基、z - R 或 cVkrVnrWr11 ; R3和R4 (其可爲相同或相乂怕異）各自獨

Ci-6院基、OH、Ci-6院氧基或_窜· R5代表氫或Ci_6烷基； z 代表 cr7r8、NR9、0、S、so 或 s〇2 R6aR表氫、Cb6烷基、環c3_12院基、或雜環基； R6bR表氫、Cm烷基、環c3-12烷基或 R7和R8 (其可爲相同或相異）各自獨 Ci-6烷基、Ci_6烷氧基或鹵素； R9代表氫、Ch6烷基、環C3_12烷基、、雜環基或芳基Cb6烷基或者 R6a和R9與其所連接之氮原子可一起J 12個碳原子之飽和單-、二·、螺-或三環系有一或二個可隨意地被0、S、NH或N-Ci 、NHC( = 0)、 S02 ; 、芳基C2.6嫌 C i _ 6院基或環 6a、C( = 0)-R6b 立地代表氫、芳基、雜芳基芳基；立地代表氫、芳基、雜芳基多成具有3至，該碳原子中 ^烷基所取代 -34- 200819458 ’其中該環系隨意地被一或多個取代基所取代，該取代基可爲相同或相異，獨立選自Cl_6烷基、Cu烷氧基及鹵素

J R1Q代表氫、Cm烷基、環C3_12烷基、芳基、雜芳基或雑環基； R 代表氫、Ci_6院基、環C3_12垸基、芳基、雜芳基、雜環基或芳基Cu烷基或者 K1Q和R11與其所連接之氮原子可一起形成具有3至 12個碳原子之飽和單-、二-、螺-或三環系，該碳原子中有一或二個可隨意地被〇、S、NH或N-Cm烷基所取代 ’其中該環系隨意地被一或多個取代基所取代，該取代基可爲相同或相異，獨立選自（^_6烷基、Ci_6烷氧基及鹵素及其光學異構物、多晶型物和藥學上可接受之酸及鹼加成鹽、水合物和溶劑化物；其中’ “Ci_6院基” 一詞代表直鏈型或支鏈型院基團 ’這類基團之實例包括甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、正一丁基、2 — 丁基、異—丁基、第二一丁基、正一戊基、2—戊基、3 —戊基、異一戊基、2—甲基丁基、第三 —戊基、正一己基、2 —己基、3 —己基、1—甲基戊基、2 一甲基戊基、3 —甲基戊基、4 一甲基戊基、2 —二甲基丁基、3 —二甲基丁基、2 —乙基丁基及3-乙基丁基；“ C2_6烯基” 一詞代表直鏈型或支鏈型烯基團；“環c3_12 -35- 200819458 烷基”一詞代表單環形、二環形或三環形烷基團，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、二環[2.2.1]庚基及金剛烷基，其中該環形烷基係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基係獨立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、 Cu烷基、C2_6烯基、Ci_6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰甲基、Cu烷氧羰基、Cu烷胺基、二-Cu烷胺基、烷羰胺基及伸烷二氧基；“芳基”一詞代表苯基或萘基，其中該苯基或萘基係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、Cb6烷基、羥基Cm烷基、 C2_6烯基、Cw烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰甲基、Cu烷氧羰基、Cl-6烷羰氧基、Cu烷羰氧基Cu烷基、匕_6烷胺基、二_Cl.6烷胺基、Cl_6烷羰胺基、Cl_6烷磺胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基及六氫吡畊基，或隨意地被C i _6伸烷二氧基所取代；“雜芳基” 一詞代表包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的芳族5一 6員環，或代表一種二環系統，其具有一包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的5-6員環，此環與一苯環或包含i 至4個選自氧、硫及氮之雜原子的5一 6員環稠合，其中該雜芳基係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、Cl_6烷基、經基Ci_6烷基、c2_6烯基、Cu烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、Cm烷氧羰基、Cl_6烷羰氧基、Cl_6烷胺基、一 -C i _6院胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、吡 -36- 200819458 啶基及芳基；這類雜芳基之實例包括呋喃基、苯硫基、啦咯基、d碧唑基、異,d坐基、噻π坐基、咪π坐基、η碧二α坐基、四π坐基、卩比卩疋基、喻卩疋基、苯並呋喃基、苯並苯硫基、口引哚基、苯並咪唑基、苯並t!萼唑基、苯並噻唑基、喹琳基及異喹啉基；“雜環基” 一詞代表包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的飽和或不飽和非芳族3至1 2員環，或爲具3至12員之飽和或不飽和非芳族二環系，其包含1至 6個選自氧、硫及氮之雜原子，其中該雜環或環系係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基獨立選自鹵素、三氟甲基、Ci-6院基、C2-6烯基、Ci.6院氧基、胺基、經基、硝基、氰基、Cu烷氧羰基、Cu烷胺基、二_Cl_6院胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、吡啶基及芳基；這類雜環基之實例包括六氫吡啶基、嗎啉基或六氫吡Π并基 ;“鹵素”一詞代表氟、氯、溴及碘；與NMDA受體拮抗劑之組合。一種組成物，其中該NMD A受體拮抗劑係選自美金胺（memantine)和奈拉美森（neramexane)以及其藥學上可接受之鹽、多晶型物、水合物及溶劑化物。還有，一種用於提供活體動物（包括人類）神經保護作用之方法，其包含給予活體動物（包括人類）治療上有效量之組成物的步驟，該組成物包含選自具式I者之化合物 -37- 200819458

R1 其中 Y 代表單鍵、CR3R4、C( = 0)、NR5、NHC( = 0)、 C( = 0)NH、0C( = 0)、C( = 0)0、O、S、SO 或 S02 ; R1代表芳基、雜芳基、芳基Cu烷基、芳基C2_6烯基、雜芳基Cm烷基、雜芳基C2_6烯基、Cm烷基或環 C 3 · 1 2院基； R2 代表 Ch6 烷基、環 C3_12 烷基、Z-R6a、C( = 0)-R6b 或（^(rWrVnr10:^11 ; R3和R4 (其可爲相同或相異）各自獨立地代表氫、 Ci_6烷基、OH、Cu烷氧基或鹵素； R5代表氫或Cu烷基； Z 代表 CR7R8、NR9、0、S、SO 或 S02; R6aR表氫、Cb6烷基、環c3_12烷基、芳基、雜芳基或雜環基；化61)代表氫、Cm烷基、環C3_12烷基或芳基； R7和R8 (其可爲相同或相異）各自獨立地代表氫、 Ci_6烷基、Cu烷氧基或鹵素； R9代表氫、Ci_6烷基、環C3_12烷基、芳基、雜芳基、雜環基或芳基Cb6烷基 -38- 200819458 或者 R6a和R9與其所連接之氮原子 12個碳原子之飽和單_、二_、螺-或有一或二個可隨意地被〇、S、NH : ，其中該環系隨意地被一或多個取f 可爲相同或相異，獨立選自烷3 R1G代表氫、Ci_6烷基、環c3_1: 或雜環基； R11代表氫、Cu烷基、環c3_1: 、雜環基或芳基Cl_6烷基或者 R1()和R11與其所連接之氮原子 12個碳原子之飽和單-、二-、螺-或有一或二個可隨意地被〇、s、ΝΗ ϊ ’其中該環系隨意地被一或多個取代可爲相同或相異，獨立選自Cl_6烷3 &其光學異構物、多晶型物和藥加成鹽、水合物和溶劑化物；其中’ C i _ 6院基”一詞代表直 ’這類基團之實例包括甲基、乙基，、正—丁基、2 - 丁基、異一丁基、基、2 -戊基、3_戊基、異—戊基、可一起形成具有3至 :三環系，該碳原子中或N - C 1 _ 6院基所取代 :基所取代，該取代基 έ、Ci — 6院氧基及鹵素 i院基、芳基、雜芳基〖烷基、芳基、雜芳基可一起形成具有三環系，該碳原子中突N-Cm烷基所取代 :基所取代，該取代基 ;、Ci-6院氧基及鹵素丨學上可接受之酸及鹼 :鏈型或支鏈型烷基團 ‘正一丙基、2-丙基第三- 丁基、正一戊 *2—甲基丁基、第三 -39- 200819458 —戊基、正一己基、2 —己基、3 —己基、1〜甲基戊基、2 —甲基戊基、3 —甲基戊基、4 一甲基戊基、2 一二甲基丁基、3 —二甲基丁基、2—乙基丁基及3—乙基丁基；“ C 2 - 6烯基” 一詞代表直鏈型或支鏈型烯基團；“環c 3 ^ 2 烷基”一詞代表單環形、二環形或三環形烷基團，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、二環[2.2.1]庚基及金岡烷基，其中該環形烷基係隨意地被一或多個取代基所取# ，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三基、三氟甲氧基、Ci_6烷基、C2_6烯基、烷氧基、胺基、經基、硝基、氨基、氰甲基、Ci_6院氧鑛基、院胺基、二-Ci-6烷胺基、Cu烷羰胺基及CU6伸院二氧基 ;“芳基”一詞代表苯基或萘基，其中該苯基或萘基係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、CL6烷基、羥基Ci-6烷基、C2_6烯基、Ci_6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰甲基、山-6烷氧羰基、Ci-6烷羰氧基、

Cu烷羰氧基C!_6烷基、Cb6烷胺基、二-(^_6烷胺基、 Cb6烷羰胺基、CL6烷磺胺基、吡咯啶基' 六氫吡啶基、嗎啉基及六氫吡畊基’或者’隨意地被c i · 6伸烷二氧基所取代；“雜芳基” 一詞代表包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的芳族5- 6員環’或代表一種二環系統，其具有一包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的5 - 6員環，此環與一苯環或包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的5 - 6員環稠合，其中該雜芳基係隨意地被一或多個 -40- 200819458 取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、Cl-6烷基、羥基Cu烷基、C2_6烯基、 c 1 ·6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、C i -6烷氧羰基、 Ci-6烷羰氧基、Cl 6烷胺基、二-d_6烷胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、吡啶基及芳基；這類雜芳基之實例包括呋喃基、苯硫基、吡咯基、α骂唑基、異嚀唑基、噻唑基、咪唑基、Df二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並苯硫基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並噚唑基、苯並噻唑基、喹啉基及異喹啉基；“雜環基”一詞代表包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的飽和或不飽和非芳族3至12員環，或爲具3至12員之飽和或不飽和非芳族二環系，其包含丨至6個選自氧、硫及氮之雜原子，其中該雜環或環系係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基獨立選自鹵素、三氟甲基、山_6烷基、C2_6烯基、 C!-6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、Cm烷氧羰基、 Ci-6烷胺基、二-Ci-6烷胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、吡啶基及芳基；這類雜環基之實例包括六氫吡啶基、嗎啉基或六氫吡畊基；“鹵素”一詞代表氟、氯、溴及碘；及NMDA受體拮抗劑。還有，一種組成物於製造用於提供動物（包括人類）神經保護作用之藥物上的用途，該組成物包含選自具式I 者之化合物 -41 - 200819458

R1 其中 Y 代表單鍵、CR3R4、C( = 0)、NR5 C( = 0)NH、0C( = 0)、C( = 0)0、O、S、SO 或 R1代表芳基、雜芳基、芳基烷基基、雜芳基Cm烷基、雜芳基C2_6烯基、 C3_12烷基； R2代表烷基、環C3_12烷基、Z-R 或（^(rWrVnr10!^11 ; R3和R4 (其可爲相同或相異）各自獨 Cu烷基、OH、Cb6烷氧基或鹵素； R5代表氯或Ci-6院基； Z 代表 CR7R8、NR9、0、S、SO 或 S02 R6aR表氫、Ci_6烷基、環c3_12烷基、或雜環基；尺6|3代表氫、Cm烷基、環C3_12烷基或 R7和R8 (其可爲相同或相異）各自獨 Ci-6院基、Ci_6院氧基或鹵素； R9代表氣、Ci_6垸基、環C3-12院基、、雑環基或方基Ci_6院基、NHC( = 0)、 S02 ；、芳基C2_6烯 C 1 - 6院基或環 6a、C( = 0)-R6b 立地代表氫、芳基、雜芳基芳基；立地代表氫、芳基、雜芳基 -42- 200819458 或者 R6a和R9與其所連接之氮原子可一起形成具有3至 12個碳原子之飽和單_、二-、螺-或三環系，該碳原子中有一或二個可隨意地被Ο、S、NH或N-C^烷基所取代 ’其中該環系隨意地被一或多個取代基所取代，該取代基可爲相同或相異，獨立選自烷基、烷氧基及鹵素 R1G代表氫、C^6烷基、環Cm烷基、芳基、雜芳基或雜環基； R11代表氫、烷基、環Cm烷基、芳基、雜芳基、雜環基或芳基C^6烷基或者 R1G和R11與其所連接之氮原子可一起形成具有3 g 12個碳原子之飽和單_、二_、螺-或三環系，該碳原子中有一或二個可隨意地被〇、S、NH或N-Ci^烷基所取代，其中該環系隨意地被一或多個取代基所取代，該取代基可爲相同或相異，獨立選自Cl_6烷基、Cl_6烷氧基及豳素及其光學異構物、多晶型物和藥學上可接受之酸及齡加成鹽、水合物和溶劑化物；其中，“ c 1 _6烷基”一詞代表直鏈型或支鏈型烷基團，這類基團之實例包括甲基、乙基、正一丙基、丙其、正一丁基、2 一丁基、異—丁基、第三一丁基、正〜戊基、2—戊基、3 -戊基、異一戊基、2-甲基丁基、第= -43- 200819458 一戊基、正—己基、2 —己基、3 -己基、1 一甲基戊基、2 一甲基戊基、3 —甲基戊基、4 一甲基戊基、2 一二甲基丁基、3 —二甲基丁基、2—乙基丁基及3—乙基丁基；“ C2_6烯基，，一詞代表直鏈型或支鏈型烯基圑；“環烷基，，一詞代表單環形、二環形或三環形烷基團’包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、二環[2 · 2.1 ]庚基及金剛烷基，其中該環形烷基係隨意地被一或多個取代基所取代 ’這些取代基係獨立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、 C!-6烷基、C2_6烯基、Cu烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰甲基、Cl_6烷氧羰基、Cl_6烷胺基、二-Cu烷胺基、烷羰胺基及Cu伸烷二氧基；“芳基”一詞代表苯基或萘基，其中該苯基或萘基係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、Cl_6烷基、羥基Cl6烷基、 C 2 ·6燦基、C 1 · 6垸氧基、胺基、經基、硝基、氰基、氰甲基、院氧擬基、Ci-6垸鑛氧基、Ci_6院鑛氧基、匕_6烷胺基、二-Cl-6烷胺基、Cl_6烷羰胺基、Ci 6烷磺胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基及六氫卩比π并基， 2考’隨意地被C 1 _ 6伸院一·氧基所取代；“雜芳其” 一. 詞代表包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的芳族5一 6鐵環，或代表一種二環系統，其具有一包含1至*個選自氧 '硫及氮之雜原子的5- 6員環’此環與—苯環或包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的5_6員環稠合，其中該雜芳基係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取 -44- 200819458 代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、Cn 烷基、羥基Ci_6烷基、C2-6烯基、Cu烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、Cu烷氧羰基、Cl_6烷羰氧基、Cl-6烷月女基、—* - C 1 _ 6丨兀女基、卩比略D定基、六氯啦p定基、嗎琳基、吡啶基及芳基；這類雜芳基之實例包括呋喃基、苯硫基、吡咯基、嚀唑基、異嚀唑基、噻唑基、咪唑基、噚二唑基、四D坐基、卩比U疋基、喂、卩疋基、苯並咲喃基、苯並苯硫基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並D磐唑基、苯並噻唑基、喹啉基及異喳琳基；雑環基” 一*詞代表包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的飽和或不飽和非芳族3至1 2員環，或爲具3至12員之飽和或不飽和非芳族二環系，其包含 1至6個選自氧、硫及氮之雜原子，其中該雜環或環系係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基獨立選自鹵素、三氟甲基、Ci_6烷基、C2_6烯基、Cm烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、Cu烷氧羰基、Cl-6烷胺基、二· C i -6烷胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、吡啶基及芳基；這類雜環基之實例包括六氫1:1比陡基、嗎啉基或六氫吡畊基；“鹵素”一詞代表氟、氯 '溴及碘；與NMDA受體拮抗劑。於本發明之另一較佳體系中，式I之化合物可由式I，代表z - 45- 200819458

其中 Y 代表單鍵、CR3R4、C ( =0 ) 、NR5 C( = 0)NH、0C( = 0)、C( = 0)0、Ο、S、SO 或 R1代表芳基、雜芳基、芳基山_6烷基基、雜芳基Ci_6烷基、雜芳基C2_6烯基、 C 3 - i 2烷基； R2代表Cy烷基、環C3_12烷基、Z-R 或 c^r^rVnrMr11 ; R3和R4 (其可爲相同或相異）各自獨 <^_6烷基、OH、烷氧基或鹵素； R5代表氫或C!_6烷基； Z 代表 CR7R8、NR9、0、S、SO 或 S02 尺“代表氫、Cu烷基、環c3_12烷基、或雜環基； R6b代表氫、Cm烷基、環c3_12烷基或 R7和R8 (其可爲相同或相異）各自獨 Ci_6烷基、Cm烷氧基或鹵素； R9代表氫、Cm烷基、環C3_12烷基、、NHC( = 0)、 S02 ；、芳基C2_6烯 c 1 - 6院基或環 6a、C( = 0)-R6b 立地代表氫、芳基、雜芳基芳基；立地代表氫、芳基、雜芳基 -46- 200819458 、雜環基或芳基Ci_6烷基或者 R6a和R9與其所連接之氮原子可〜起形成具有3至 12個碳原子之飽和單-、二-、螺-或三環系，該碳原子中有一或二個可隨意地被0、S、NH或N-Cl_6烷基所取代，其中該環系隨意地被一或多個取代基所取代，該取代基可爲相同或相異，獨立選自C^6烷基、Cl_6烷氧基及鹵素 9 R1G代表氫、C!·6烷基、環Cm烷基、芳基、雜芳基或雜環基； R11代表氫、Ci_6院基、環C；3-12院基、芳基、雜芳基、雜環基或芳基Ci_6烷基或者 R1Q和R11與其所連接之氮原子可一起形成具有3至 12個碳原子之飽和單-、二-、螺-或三環系，該碳原子中有一或二個可隨意地被〇、S、NH或N-Cu烷基所取代 ’其中該環系隨意地被一或多個取代基所取代，該取代基可爲相同或相異，獨立選自Cu烷基、CL6烷氧基及鹵素 > 及其光學異構物、多晶型物和藥學上可接受之酸及鹼加成鹽、水合物和溶劑化物；其中’ “ C i _6烷基，，一詞代表直鏈型或支鏈型烷基團 ’這類基團之實例包括甲基、乙基、正-丙基、2—丙基正一丁基、2- 丁基、異一丁基、第三一丁基、正一戊 -47- 200819458 基、2—戊基、3 —戊基、異—戊基、2 —甲基丁基、第三 —戊基、正一己基、2 —己基、3 —己基、1 一甲基戊基、2 一甲基戊基、3 —甲基戊基、4 一甲基戊基、2—二甲基丁基、3—一甲基丁基、2-乙基丁基及3—乙基丁基；“ C2_6烯基” 一詞代表直鏈型或支鏈型烯基團；“環C3_12 院基一詞代表單環形、二環形或三環形院基團，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、二環[2·2·1]庚基及金剛院基’其中該環形院基係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、二氟甲氧基、Cu院基、C：2·6儲基、Ci-6院氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰甲基、C1_6烷氧羰基、C16烷胺基、二-Cm院胺基' Cl_6烷羰胺基及Cl_6伸烷二氧基 ; 方基一詞代表苯基或萘基，其中該苯基或萘基係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、Ci_6烷基、經基Cu院基' Cm烯基、Cl 6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰甲基、烷氧羰基、Cl_6烷羰氧基、

Cu烷胺基、—-Cw烷胺基、Ci_6烷羰胺基、六氫吡啶基、嗎啉基及六氫吡畊基，或者，隨意地被ci_6伸烷二氧基所取代；雜芳基” 一詞代表包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的芳族5 - 6員環，或代表一種二環系統，其具有一包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的5 - 6 員環，此環與一苯環或包含丨至4個選自氧、硫及氮之雜原子的5 - 6員環稠合，其中該雜芳基係隨意地被一或多 -48- 200819458 個取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、Cu烷基、羥基cU6烷基、c2_6烯基、烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、Cl_6烷氧羰基、Cu烷羰氧基、Cu烷胺基、二-Cu烷胺基、六氫批陡基、嗎啉基、吡啶基及芳基；這類雜芳基之實例包括咲喃基、苯硫基、吡咯基、嚀唑基、異嚀唑基、噻唑基、味口坐基、嚀二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並苯硫基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並嘴I]坐基、苯並嚷 D坐基、U奎啉基及異B奎琳基；“雜環基”一詞代表包含1至 4個選自氧、硫及氮之雜原子的飽和或不飽和非芳族3至 1 2貝環’或爲具3至1 2貝之飽和或不飽和非芳族一環罕 ’其包含1至6個選自氧、硫及氮之雜原子，其中該雜環或環系係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基獨立選自鹵素、三氟甲基、Cm烷基、CM烯基、Ci_6院氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、Cl_6烷氧羰基、Ci 6烷胺基、二-C^6烷胺基、六氫吡啶基、嗎啉基、吡啶基及芳基；這類雜環基之實例包括六氫吡啶基、嗎啉基及六氯啦畊基；“鹵素”一詞代表氟、氯、溴及職。一種式I ’之化合物’其中Y代表單鍵，R 1代袠芳基或雜芳基；且R2代表環C3-12烷基。一種式Γ之化合物，其中R2代表支鏈型Ci_6烷基。一種式Γ之化合物，其中R2代表2一丙基、2〜丁基、異一丁基、第三一丁基、2 -戊基、3 一戊基、異〜戊基、2—甲基丁基、第三一戊基、2一己基、3一己基、丨—甲 -49- 200819458 基戊基、2—甲基戊基、3—甲基戊基、4一甲基戊其、2一二甲基丁基、3—二甲基丁基、2—乙基丁基或3 一乙基丁基。一種式Γ之化合物’其中R2代表支鏈型Cl_6院基， Y代表單鍵且 R1代表隨意地被一或多個取代基所取代之芳基，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自Cl_6烷基、Cl_6院氧基、鹵素及C!_6烷氧羰基。一種式Γ之化合物，其中R2代表支鏈型Cl_6烷基， Y代表單鍵且R1代表隨意地被一或多個選自下列之取代基所取代之苯基：c^6烷基、Cl_6烷氧基、鹵素及Cl_6烷氧羰基。一種式Γ之化合物，其中 R2代表支鏈型Ci_6烷基，包括2一丙基、2 — 丁基、異一丁基、第三一丁基、2 -戊基、3 一戊基、異一戊基、 2—甲基丁基、第三一戊基、2 —己基、3 一己基、1—甲基戊基、2—甲基戊基、3—甲基戊基、4 一甲基戊基、2—二甲基丁基、3 —二甲基丁基、2—乙基丁基或3-乙基丁基 9 Y代表單鍵；且 R1代表隨意地被一或多個取代基所取代之芳基（包括苯基），該取代基係獨立選自c i 6院基（包括甲基）、Ci_6院氧基（包括甲氧基）、鹵窣（包括溴）、院氧羰基（包括甲氧羰基）。 -50. 200819458 還有，一種藥學組成物，其包含與一或多種藥學上可接受之賦形劑或載劑組合之至少一種式I’之化合物

其中 Y 代表單鍵、CR3R4、c( = 0)、NR5、NHC( = 0)、 C( = 0)NH、0C( = 0)、C( = 0)0、Ο、S、SO 或 S02 ; R1代表芳基、雜芳基、芳基Cu烷基、芳基C2_6烯基、雜芳基Cm烷基、雜芳基C2_6烯基、烷基或環 R2 代表 Ch6 烷基、環 C3_12 烷基、Z-R6a、C卜〇)-R6b 或 cVkrVnW11 ; R3和R4 (其可爲相同或相異）各自獨立地代表氫、 (^_6烷基、OH、Cm烷氧基或鹵素； R5代表氫或C!_6烷基； Z 代表 CR7R8、NR9、〇、s、so 或 s〇2 ; 以63代表氫、Cm烷基、環Cm烷基、芳基、雜芳基或雜環基； R6b代表氫、Cm烷基、環C3_i2烷基或芳基； R7和R8 (其可爲相同或相異）各自獨立地代表氫、 -51 - 200819458 C!-6烷基、Cm烷氧基或鹵素； R9代表氫、Ci.6烷基、環c3.12像、雜環基或芳基山_6烷基或者 1163和R9與其所連接之氮原子可_ 12個碳原子之飽和單_、二·、螺-或三有一或二個可隨意地被〇、S、NH或 ’其中該環系隨蒽地被一或多個取代基可爲相同或相異且獨立選自（^_6烷基、 R 1 Q代表氫、C i - 6烷基、環C 3 _ i 2院或雜環基； R11代表氫、<^_6烷基、環c3_12院、雜環基或芳基Ci_6烷基或者 R1Q和R11與其所連接之氮原子可. 12個碳原子之飽和單-、二-、螺-或三有一或二個可隨意地被〇、S、NH或 ’其中該環系隨意地被一或多個取代基可爲相同或相異且獨立選自Cl_6烷基、及其光學異構物、多晶型物和藥學加成鹽、水合物和溶劑化物；其中，“ C 1 - 6烷基，，一詞代表直鏈 :基、芳基、雜芳基一起形成具有3 g 環系，該碳原子中 N - C 1 _ 6焼基所取代所取代，該取代基 Ci_6院氧基及鹵素基、芳基、雜芳基基、芳基、雜芳基一起形成具有3至環系，該碳原子中 N-Ci-6烷基所取代所取代，該取代基 Ci-6院氧基及鹵素上可接受之酸及鹼型或支鏈型烷基團 -52- 200819458 ，這類烷基團之實例包括甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、正一丁基、2-丁基、異一丁基、第三一丁基、正— 戊基、2 -戊基、3 —戊基、異一戊基、2-甲基丁基、第三一戊基、正一己基、2 -己基、3 —己基、1 一甲基戊基、2—甲基戊基、3—甲基戊基、4 —甲基戊基、2 —二甲基丁基、3 -二甲基丁基、2—乙基丁基及3-乙基丁基；“ C2_6烯基” 一詞代表直鏈型或支鏈型烯基團；“環C3_12 院基”一詞代表單環形、二環形或三環形院基團，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、二環[2.2.1]庚基及金剛烷基，其中該環形烷基係隨意地被一或多個取代基所取代 ’這些取代基係獨立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、 Ci-6烷基、C2_6烯基、CU6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰甲基、Cu烷氧羰基、Cl_6烷胺基、二-Cl_6烷胺基、烷羰胺基及伸烷二氧基；“芳基，，一詞代表苯基或萘基，其中該苯基或萘基係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基'Cm烷基、羥基Cb6院基、 Cm烯基、Cl-6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰甲基、Cl-6院氧鑛基、院鑛氧基、Cu院胺基、二_Ci_6 院fl女基、C 1 ·6院羯胺基、六氫卩比D定基、嗎B林基及六氫卩仕π并基’或者’隨思地被C 1 _ 6伸院一^氣基所取代；“雜芳其曰司代表包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的芳族 5— 6員環，或代表一種二環系統，其具有〜包含丨至4 個运自氧、硫及氣之雜原子的5 - 6員環，此環跑一-苯環 -53 - 200819458 或包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的5- 6員環稠合，其中該雜芳基係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、 Ci-6院基、經基Ci_6院基、C2_6烯基、Ci_6院氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、c】_6烷氧羰基、c】_6烷羰氧基、 c 1 - 6院胺基、二-C 1 - 6院胺基、六氫卩比Π定基、嗎啉基、口比 B定基及方基；追類雑方基之實例包括咲喃基、苯硫基、口比咯基、嚀唑基、異噚唑基、噻唑基、咪唑基、D碧二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並苯硫基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並嘌唑基、苯並噻唑基、喹啉基及異喹啉基；“雜環基” 一詞代表包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的飽和或不飽和非芳族3至1 2員環，或爲具3至12員之飽和或不飽和非芳族二環系，其包含丨至 6個選自氧、硫及氮之雜原子，其中該雜環或環系係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基獨立選自鹵素、三氟甲基、C!_6烷基、C2_6烯基、烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、Ci_6烷氧羰基、Cu烷胺基、二-Cu烷胺基、六氫吡啶基、嗎啉基、吡啶基及芳基；這類雜環基之實例包括六氫吡啶基、嗎啉基或六氫吡畊基；“鹵素” 一詞代表氟、氯、溴及碘。還有，一種用於治療或預防與異常之麩胺酸神經傳導相關之病況或疾病的方法，或一種用於調節第I類mGluR 受體以取得治療利益之方法，或一種用於增強認知之方法，這類方法包含給予活體動物（包括人類）治療上有效量 -54- 200819458 之選自具式Γ者之化合物

SO 或 S02 其中 Υ代表單鍵、CRY、c(=⑴、nr5 C( = 0)NH、0C( = 0)、C( = 〇)0、〇、s、s〇或 R1代表芳基、雜芳基、芳基Ci 6烷基基、雜芳基Cu烷基、雜芳基燒基、 C 3 - i 2烷基； R2代表Cm院基、環c3_i2烷基、z_R 或 cVkrVnW 1 ; R3和R4 (其可爲相同或相異）各自獨 Ci-6丨兀基、OH、Ci_6院氧基或鹵寧· R5代表氫或c! _ 6院基； Z 代表 CR7R8、NR9、〇、s R6aR表氫、烷基、環c3_l2院基或雜環基； R6b代表氨、Cm院基、環Cm烷基或 R7和R8 (其可爲相同或相異）各自獨

Cu烷基、Cu烷氧基或鹵素；、NHC( = 0)、 S02 ；、芳基C2_6烯 C 1 - 6院基或環 6a > C( = 0)-R6b 立地代表氫、芳基、雜芳基芳基；立地代表氫、 •55- 200819458 R9代表氫、Cb6烷基、環c3_12烷基、芳基、雜芳墓、雑環基或芳基Ci_6院基或者 1163和R9與其所連接之氮原子可一起形成具有3 g 12個碳原子之飽和單-、二-、螺-或三環系，該碳原子中有一或二個可隨意地被0、S、NH或N-Cm烷基所取代，其中該環系隨意地被一或多個取代基所取代，該取代g 可爲相同或相異旦獨立選自Ci·6院基、Ci_6院氧基及幽冑 » R1q代表氫、Cu烷基、環Cm烷基、芳基、雜芳基或雜環基； R11代表氫、Cm烷基、環Cm烷基、芳基、雜芳基、雜環基或芳基Ci_6烷基或者 R1()和R11與其所連接之氮原子可一起形成具有3 g 12個碳原子之飽和單-、二-、螺-或三環系，該碳原子中有一或二個可隨意地被0、S、NH或N-C^6烷基所取代 ’其中該環系隨意地被一或多個取代基所取代，該取代基可爲相同或相異且獨立選自C^6烷基、Cl_6烷氧基及鹵素及其光學異構物、多晶型物和藥學上可接受之酸及驗加成鹽、水合物和溶劑化物；其中，“ C 1 烷基”一詞代表直鏈型或支鏈型烷基團 ’這類基團之實例包括甲基、乙基、正一丙基、2〜丙基 -56- 200819458 正丁_、2 — 丁基、異一丁基、第三—丁基、正—戊基 1 戊基、3 —戊基、異一戊基、2_甲基丁基、第三 —戊基、'ir 此〜己基、2—己基、3 —己基、丨—甲基戊基、2 —甲基戊t 藝、3 —甲基戊基、4 —甲基戊基、2 一二甲基丁基 3 甲基丁基、2-乙基丁基及3 一乙基丁基；“ C2-6 烯基 ’，_ 烷基”〜詞代丙基、環丁基烷基，其中該，這些取代基基、三氟甲氧基、經基、硝胺基、二 ;“芳基”一意地被一或多異且係獨立選詞代表直鏈型或支鏈型烯基團；“環c3-12 表單環形、二環形或三環形烷基團，包括環、環戊基、環己基、二環[2.2.1]庚基及金剛環形烷基係隨意地被一或多個取代基所取代可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、Cm烷基、C2_6烯基、Ch6烷氧基、胺基、氣基、氰甲基、Ci-6院氧幾基、〇1_6院烷胺基、烷羰胺基及Ci-6伸烷二氧基詞代表苯基或萘基，其中該苯基或萘基係隨個取代基所取代，這些取代基可爲相同或相自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、CL6烷基、羥基CU6烷基、c2_6烯基、Cu烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰甲基、Ci-6院氧鑛基、Ci_6院鑛氧基、 C 1 - 6 ί兀月女基、—* - C 1 _ 6院胺基、c 1 · 6院簾胺基、六氨H比D定基、嗎啉基及六氫吡畊基，或者，隨意地被C ! _6伸烷二氧基所取代；“雜芳基” 一詞代表包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的芳族5 - 6員環，或代表一種二環系統，其具有一包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的5-6員環，此環與一苯環或包含1至4個選自氧、硫及氮之 -57- 200819458 雜原子的5— 6員環稠合，其中該雜多個取代基所取代，這些取代基可爲選自鹵素、三氟甲基、Cl_6烷基、羥基、烷氧基、胺基、羥基、硝基基、匕_6烷羰氧基、Cl4烷胺基、二基、六氫吡啶基、嗎啉基及芳基；這呋喃基、苯硫基、吡咯基、D碧唑基、咪唑基、嚀二唑基、四唑基、吡啶基基、苯並苯硫基、吲哚基、苯並咪唑並噻唑基、喹啉基及異喹啉基；“雜 1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的 3至12員環，或爲具3至12員之飽環系，其包含1至6個選自氧、硫及雜環或環系係隨意地被一或多個取代基獨立選自鹵素、三氟甲基、Ci_6娱烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、院胺基、二-C 1 _ 6院胺基、H比略D定基基、吡啶基及芳基；這類雜環基之實嗎啉基或六氫吡畊基；“鹵素”一詞〇一種方法，其中該與異常之麩胺中調節mGluR受體可取得治療利i AIDS相關之痴呆、阿玆海默氏症、綿狀腦病變（BSE )或其他與普里昂芳基係隨意地被一或相同或相異且係獨立基Cm烷基、C2_6烯、氰基、C 1 _ 6院氧擬 -Cw烷胺基、吡咯啶類雜芳基之實例包括異D碧唑基、噻唑基、、嚼D定基、苯並咲喃基、苯並nf唑基、苯環基” 一詞代表包含飽和或不飽和非芳族和或不飽和非芳族二氮之雜原子，其中該基所取代，這些取代 :基、C2-6 嫌基、Ci_6 Ch6烷氧羰基、Cl_6 、六氫吡啶基、嗎啉例包括六氫吡啶基、代表氟、氯、溴及碘酸神經傳導有關或其 έ之病況係選自：與庫賈氏症候群、牛海蛋白相關之感染、涉 -58- 200819458 及粒線體機能障礙之疾病、涉及/3 -殿粉樣蛋白之疾病及 /或Tau蛋白病（諸如唐氏症）、肝性腦病、杭汀頓氏症、運動神經元疾病，諸如肌萎縮性側索硬化（A L S )、多發性硬化症（MS )、橄欖橋腦小腦萎縮、手術後認知不足（POCD)、巴金森氏症、巴金森氏痴呆症、輕微之認知不良、拳擊員痴呆、血管及額葉痴呆症、認知不良、眼睛受傷或疾病、青光眼、視網膜病、黃斑點退化、頭及脊柱受傷/外傷、低血糖症、缺氧症、圍產期缺氧症、心臟驟停或中風或繞道手術或移植造成之缺血症、痙攣、神經膠質瘤及其他腫瘤、內耳損害、耳鳴中之內耳損害、聲音或藥物引起之內耳損害、由L-多巴引起及遲發性運動障礙、成癮、菸鹼成癮、酒精成癮、鴉片成癮、古柯鹼成癮、安非他命成癮、肥胖成癮、焦慮及恐慌症、注意力不足過動障礙（ADHD )、歇不住腳症候群、兒童之過動、痙攣/癲癎、自閉症、痴呆症、阿兹海默氏症中之痴呆、科爾蔭柯夫氏症候群中之痴呆、血管性痴呆、HIV感染中之痴呆、重鬱症或憂鬱症、由玻納病毒感染引起之憂鬱症及兩極狂躁憂鬱症、藥物耐受性、對類鴉片之藥物耐受性、運動障礙、肌張力障礙、抽動障礙、L-多巴引起之運動障礙、遲發性運動障礙或杭汀頓氏症中之運動障礙、易脆-X症候群、杭汀頓氏舞蹈症、急躁性腸症候群（IB S ) 、偏頭痛、多發性硬化症、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛和急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏、感受傷害性疼痛、巴金森氏症、外傷後壓力症 -59- 200819458 、精神分裂症、精神分裂症之活性或認知侣痙攣狀態、妥瑞氏症、尿失禁及嘔吐、搔邊、睡眠障礙、排尿障礙、下尿道之神經肌咳逆流症（GERD )、下食道括約肌（LES ) 腸道障礙、消化不良、反胃、呼吸道感染、、慢性咽喉炎、氣喘、逆流相關之氣喘、朗、肥胖及肥胖相關之障礙、空室恐懼症、全強迫症、恐慌症、外傷後壓力症、社交恐憎起之焦慮症、妄想症、精神錯亂、精神分藝物質引起之精神病、妄想，或者，該方法伤及/或保護神經。還有，一種式Γ之化合物，或負性症狀、病況、搔癢症障礙、胃食道症、功能性胃神經性貪食症病、飮食障礙身性焦慮症、症、由物質引症樣病症、由用於增強認知

其中 Y 代表單鍵、CR3R4、c( = 〇^)、N&5 C( = 0)NH、0C( = 0)、C 卜0)0、ο、s、s〇或 R1代表芳基、雜芳基、芳基Ci_6烷基基、雜芳基Cl_6烷基、雜芳基燦基、 C 3 - 1 2院基；、NHC( = 0)、 S02 ；、芳基C2_6烯 Ci-6烷基或環 -60- 200819458 R2 代表 Ci.6 烷基、環 C3_12 烷基、Z-R6a、C( = 0)-R6b 或 C(R7)(R8)-NR10R"; R3和R4 (其可爲相同或相異）各自獨立地代表氫、烷基、OH、Cu烷氧基或鹵素； R5代表氫或Ci_6垸基； Z 代表 CR7R8、NR9、Ο、S、SO 或 S02 ; R0aK表氫、Cm烷基、環c3_12烷基、芳基、雜芳基或雜環基； R6b代表氫、Cu烷基、環C3_12烷基或芳基； R7和R8 (其可爲相同或相異）各自獨立地代表氫、 Ci-6烷基、Ci-6烷氧基或鹵素； C3_12烷基、芳基、雜芳基 R9代表氫、Ci.6烷基、環、雜環基或芳基Ci_6烷基或者 R0a和R9與其所連接之氮原 4尿子可〜起形成具有3至 12個碳原子之飽和單-、二-、螺 _ _ ^ 〜-现二環系，該碳原子中有一或二個可隨意地被〇、S、Nh ，其中該環系隨意地被一或多個取^ Cl·6 k基所取代可爲相同或相異且獨立選自C丨@ Μ⑮代’該取代基 6加基、η • 烷氧基及鹵素 R1G代表氫、烷基、環c 或雜環基； R11代表氫、Cm烷基、環c 、雜環基或芳基烷基 3-12烷基、芳基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基 -61 200819458 或者 R1Q和R11與其所連接之氮原子可一起形成具有3至 12個碳原子之飽和單-、二_、螺-或三環系，該碳原子中有一或二個可隨意地被〇、S、NH或N-Cm烷基所取代 ’其中該環系隨意地被一或多個取代基所取代，該取代基可爲相同或相異，獨立選自山_6烷基、烷氧基及鹵素及其光學異構物、多晶型物和藥學上可接受之酸及鹼加成鹽、水合物和溶劑化物；其中，“ C ! _6烷基”一詞代表直鏈型或支鏈型烷基團，這類基團之實例包括甲基、乙基、正一丙基、2 一丙基、正—丁基、2 — 丁基、異一丁基、第三一丁基、正一戊基、2 —戊基、3 —戊基、異一戊基、2—甲基丁基、第二一戊基、正一己基、2 —己基、3 —己基、1—甲基戊基、2 一甲基戊基、3 —甲基戊基、4 一甲基戊基、2—二甲基丁基、3 -二甲基丁基、2—乙基丁基及3 —乙基丁基；“ C2-6烯基” 一詞代表直鏈型或支鏈型烯基團；“環C3 12 院基”一詞代表單環形、二環形或三環形烷基團，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、二環[2.2·〗]庚基及金剛火元基’其中該環形院基係隨意地被一或多個取代其所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氯甲基、二氟甲氧基、Cu院基、C：2·6嫌基、C!·6院氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰甲基、C1_6烷氧羰基、6烷月女基、一 C 1 - 6太兀月女基、C 1 - 6院鑛胺基及C u 6伸院一氧其 -62- 200819458 ;“芳基”一詞代表苯基或萘基，其中該苯基或萘基係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、（^_6烷基、羥基Cm烷基、C2-6烯基、Cm烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰甲基、烷氧羰基、烷羰氧基、 C 1 - 6丨兀fee基、一 · C i _ 6院胺基、C 1 - 6院碳胺基、卩比略u定基、六氫吡D定基、嗎啉基及六氫吡畊基，或者，隨意地被C ! _6 伸院二氧基所取代；“雜芳基，，一詞代表包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的芳族5一 6員環，或代表一種二環系統’其具有一包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的5 - 6員環，此環與〜苯環或包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的5 - 6員環稠合，其中該雜芳基係隨意地被一或多個取代基所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、三氟甲基、Ci_6烷基、羥基Ci_6烷基、 C2-6烯基、烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、Ci_6 垸氧鑛基、院羰氧基、Ci 6烷胺基、二-Ci_6烷胺基、啦咯D定基、六氫啦陡基、嗎啉基、吡啶基及芳基；這類雜方基之貫例包括呋喃基、苯硫基、吡咯基、D碧唑基、異嚀唑基、噻唑基、咪唑基、嚀二唑基、四唑基、吡啶基、嘧陡基、本並呋喃基、苯並苯硫基、吲哚基、苯並咪唑基、本並禮P坐基、苯並噻唑基、喹啉基及異喹啉基；“雜環基代表包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的飽和或不飽和非芳族3至12員環，或爲具3至12員之飽和或不飽和非芳族二環系，其包含1至6個選自氧、硫及氮之 -63- 200819458 雜原子’其中該雜環或環系係隨意地被一或多個取代基所取代’這些取代基獨立選自鹵素、三氟甲基、C16烷基、 C2_6烯基、烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、Cl_6 院氧羰基、c^6烷胺基、二-Cl_6烷胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、吡啶基及芳基；這類雜環基之實例包括六氫吡啶基、嗎啉基或六氫吡畊基；“鹵素，，一詞代表氟、氯、溴及碘，於製造用於預防及/或治療動物（包括人類）之病況或疾病（此病況或疾病可被第I類m G1 u R調節劑之調節效果影響或促進）之藥物或製造用於增強認知之藥物上的用途。一種用途，其中該與異常之麩胺酸神經傳導有關或其中調節mGluR受體可取得治療利益之病況係選自：與 AIDS相關之痴呆、阿玆海默氏症、庫賈氏症候群、牛海綿狀腦病變（B S E )或其他與普里昂蛋白相關之感染、涉及粒線體機能障礙之疾病、涉及^ -澱粉樣蛋白之疾病及 /或Tail蛋白病（諸如唐氏症）、肝性腦病、杭汀頓氏症、運動神經元疾病，諸如肌萎縮性側索硬化（AL S )、多發性硬化症（MS )、橄欖橋腦小腦萎縮、手術後認知不足（POCD )、巴金森氏症、巴金森氏痴呆症、輕微之認知不良、拳擊員痴呆、血管及額葉痴呆症、認知不良、眼睛受傷或疾病、青光眼、視網膜病、黃斑點退化、頭及脊柱受傷/外傷、低血糖症、缺氧症、圍產期缺氧症、心臟驟停或中風或繞道手術或移植造成之缺血症、痙攣、神經 -64 - 200819458 膠質瘤及其他腫瘤、內耳損害、耳鳴中之內耳損害、聲音或藥物引起之內耳損害、由L-多巴引起及遲發性運動障礙、成癮、菸鹼成癮、酒精成癮、鴉片成癮、古柯鹼成癮、安非他命成癮、肥胖成癮、焦慮及恐慌症、注意力不足過動障礙（ADHD )、歇不住腳症候群、兒童之過動、痙攣/癲癎、自閉症、痴呆症、阿兹海默氏症中之痴呆、科爾蔭柯夫氏症候群中之痴呆、血管性痴呆、HIV感染中之痴呆、重鬱症或憂鬱症、由玻納病毒感染引起之憂鬱症及兩極狂躁憂鬱症、藥物耐受性、對類鴉片之藥物耐受性、運動障礙、肌張力障礙、抽動障礙、L-多巴引起之運動障礙、遲發性運動障礙或杭汀頓氏症中之運動障礙、易脆-X 症候群、杭汀頓氏舞蹈症、急躁性腸症候群（IBS )、偏頭痛、多發性硬化症、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛和急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏、感受傷害性疼痛、巴金森氏症、外傷後壓力症、精神分裂症、精神分裂症之活性或認知性或負性症狀、痙攣狀態、妥瑞氏症、尿失禁及嘔吐、搔癢病況、搔癢症、睡眠障礙、排尿障礙、下尿道之神經肌肉障礙、胃食道逆流症（GERD )、下食道括約肌（LES )症、功能性胃腸道障礙、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經性貪食症、慢性咽喉炎、氣喘、逆流相關之氣喘、肺病、飮食障礙、肥胖及肥胖相關之障礙、飮食疾患、空室恐懼症、全身性焦慮症、強迫症、恐慌症、外傷後壓力症、社交恐懼症、由物質引起之焦慮症、妄想症、精神錯亂、精神分裂症樣病 -65- 200819458 症、由物質引起之精个甲病、女想，或者，該用途係用於增強認知及/或保護神經。本發明範圍內之特殊式I化合物包括，但不限於： 6 -金剛烷-1 -基-3-(2,5-噻唑 6-金剛烷-1-基-3- ( 2,5-二氟苯基）-咪唑並[2，l-b]噻口坐， 6 -金剛烷-1 -基-3 - ( 4 -甲苯基）-咪唑並[2，1 - b ]噻唑， 6-金剛烷-1-基-3-(2,4-二甲苯基）-咪唑並[2，1-13]噻口坐， 6-金剛烷-1-基-3- ( 2,4-二甲氧苯基）-咪唑並[2，l-b] 噻唑， 6-金剛烷-1_基-3-苯並[1，3]二嘌茂-5_基-咪唑並[2，1-b]噻唑， 6-金剛烷-1-基-3- ( 3,4-二甲氧苯基）-咪唑並[2，l-b] 噻Π坐， 6-金剛烷-1-基-3-苯並呋喃-2-基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑， 6-金剛烷-1-基-3- ( 4-氟苯基）-咪唑並t2，1·15]噻唑， 6-金剛烷-1 -基-3-噻吩-2-基-咪唑並[2，1 - b]噻唑’ 6-金剛烷-1-基-3- ( 4 -甲氧基-3-甲基-苯基）_咪唑並 [2，1 _ b ]噻唑， 6-金剛烷-1-基-3-(3-三氟甲氧苯基）-咪唑並[2，1-13] 噻唑， 6-(金剛烷-1-基）-3- ( 2,4,6-三甲苯基）-咪唑並 -66 - 200819458 [2，l-b]噻唑， 6-金剛院-1-基-3- (2 -三氟甲苯基）-咪卩坐並[2,1-b]噻口坐， 6-金剛烷-1-基-3- ( 2,5-二乙苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑， 6-環己基-3-(2,5-一氟苯基）-味卩坐並[2，1-13]噻卩坐， 3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）-5-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚， 6-金剛院-1-基-3- ( 3 -漠苯基）-味哩並[2，l-b]嚷哇， 6-金剛垸-1-基-3- (3-乙醯胺苯基）_咪卩坐並[2, Ι-b]噻口坐， 6 -金剛院-1 -基-3 - ( 3 -胺苯基）-咪哩並[2，1 - b ]噻Π坐， 3-(2,5 -二甲氧苯基）-6-(1-甲基-1-苯乙基）-咪唑並[2，l-b]噻唑， 3- ( 2,5 -二甲苯基）-6- ( 1-甲基-1-苯乙基）-咪唑並 [2，l-b]噻唑， 3-(2,5-二甲氧苯基）-6-六氫吡啶-1_基-咪唑並[2，1-b ]噻唑， 6-吖咩-1-基-3-(2,5-二甲氧苯基）-咪11坐並[2，1-1)]噻 D坐， 3-(2,4-二甲氧苯基）-6-[1-(3-氟苯基）-1-甲基-乙基]-咪唑並[2，l-b]噻唑， 3-(2,4-二甲氧苯基）-6-(1-甲基-1-苯基-乙基）-咪唑並[2，l-b]噻唑， -67- 200819458 6-金剛烷-1-基-3- ( 3-二甲胺苯基）-咪唑並[2, l-b]噻 D坐， 6-金剛烷-1-基-3- ( 1，2,5-三甲基-1H-吡咯-3-基）-咪唑並[2，1 - b ]噻唑， 6 -金剛烷-1 -基-3 - ( 1 -甲基-1 Η -吡咯-2 -基）-咪唑並 [2，l-b]噻唑， 6-金剛烷-1-基-3- ( 3-三氟甲苯基）-咪唑並[2，l-b]噻口坐， 6-金剛烷-1-基-3- ( 2,5 -二甲基噻吩-3-基）-咪唑並 [2，l-b]噻唑， 6 -環己基-3- ( 2,5-二甲氧苯基）-咪唑並[2, l-b]噻唑 6-金剛烷-1-基- 3-( 2,5-二甲苯基）-咪唑並[2, l-b]噻哇， 4- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, l-b]噻唑-3-基）-苄腈， 4- ( 6_金剛烷-1-基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）苯-1，3- 二醇， 3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, l-b]噻唑-3-基）苯基]-甲醇， 3-(2,5-二甲氧苯基）-6-[1-(4-氟苯基）1-甲基-乙基]-咪唑並[2，l-b]噻唑， 6-金剛烷-1-基-3- ( 3-甲氧苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑 3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, l-b]噻唑-3-基）苯酚， -68- 200819458 醋酸3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, l-b]噻唑-3-基）苯酯， 5- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑-3-基）-2-甲氧基-苯胺， 6- 金剛烷-1-基-3- ( 4-甲氧苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑 3- (3·溴苯基）-6-第三-丁基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑， 6-第三-丁基-3- ( 2,4-二甲苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑 6-第三-丁基- 3-(對-甲苯基）-咪唑並[2, Ι-b]噻唑， 6-第三-丁基-3- (3-甲氧苯基）-咪唑並[2,Ι-b]噻唑， 6-第三-丁基-3- ( 2,5-二甲氧苯基）-咪唑並[2，l-b]噻口坐， 6-金剛院-1-基-3- (6-胺基卩比D定-3-基）味哗並[2,1-b] 噻D坐， 6 -金剛院-1 -基-3-啦B疋-3-基-味D坐並[2，l-b]嚷卩坐’ 6-金剛院-1-基-3- ( 6 -甲氧基-卩比D疋-3-基）-味哗並 [2，l-b]噻唑， 6-金剛院-1-基_3-(2-裁-卩比11定-3-基）-味卩坐並[2，1-13] 噻唑， 6-金剛烷-卜基-3-吡啶-4-基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑， 6-金剛烷-1-基-3- ( 2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-咪唑並[2，l-b]噻唑， 8-[3-(3-甲氧苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑-6-基]-8-氮 -69- 200819458 雜-螺[4.5]癸烷， 8·[3- ( 3_甲氧苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑-6-基]-1，4-二氧雜-8-氮雜·螺[4.5]癸烷， 8-{1-[3- ( 3 -甲氧苯基）-咪唑並[2，^]噻唑-6_基卜^ 甲基-乙基}·8-氮雜-螺μ.5]癸烷， 8-{1-[3- ( 3-甲氧基-苯基）—咪唑並[n.b]噻唑-6-基 ]-1-甲基-乙基}-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷， 6-金剛烷-1-基-3- ( 3,4-二氟苯基）-咪唑並[2，l-b]噻口坐， 3- ( 6-第三-丁基-咪唑並[2,1-b]噻唑-3-基）苯甲酸甲酯，醋酸，3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑-3-基）苄酯， 2- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）苯胺， N [ 3 · ( 6 -金剛烷-1 -基-咪唑並[2，1 - b ]噻唑-3 -基）-苯基卜甲磺醯胺， 3- ( 6-金剛烷-1_基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）-苄腈，醋酸，3 -醋氧基· 4 ·( 6 -金剛院-1 -基-咪D坐並[2，1 - b ]噻口坐-3 -基）苯酯，酿酸，2 -醋氧基-4· ( 6-金剛院-1-基-味哩並[2,1-b]嚷口坐-3 -基）苯酯， 4- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）苯-1，2- 二醇，醋酸，4-醋氧基-3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2，l-b]噻 -70- 200819458 唑-3-基）苯酯， 2 - ( 6 -金剛院-1 -基-咪卩坐並[2,1 - b ]噻D坐-3 -基）苯-1，4 - 二醇， 6 -金剛烷-1-基-3-吡啶-2-基-咪唑並[2,1-b]噻唑， 6-金剛烷-1-基-3- ( 4-胺基-3-甲氧苯基）咪唑並[2,1-b ]噻唑， 6 ·金剛院-1 -基-3 · ( 3 -氯苯基）-咪D坐並[2，1 - b ]噻哩， 3 - ( 6 _金剛烷-1 -基-咪π坐並[2，1 - b ]嚷哩_ 3 -基）苯甲酸甲酯， 6-金剛烷-1-基_3_ ( 3,5 -二甲氧苯基）_咪唑並[2，i_b] 噻唑， N-[5_ ( 6-金剛院_1_基-咪d坐並[2，i_b]噻D坐-3-基）_2_ 甲氧基-苯基]-乙醯胺， 6·金剛院-1-基-2-苯基_咪卩坐並[2，i_b]噻P坐， 6-金剛烷-1-基-3_(2,5-二甲氧苯基）_咪唑並[2，；[-13] 噻唑鹽酸鹽， 6-金剛烷-1-基-3- ( 2,5·二氟苯基）_咪唑並[2，i_b]噻唑鹽酸鹽， 6-金剛院-1-基-3- ( 4 -甲苯基）_咪u坐並[2，i_b]噻D坐鹽酸鹽， 6-金剛烷-1-基-3_ ( 2,4 -二甲苯基）_咪唑並[2，l-b]噻 Π坐鹽酸鹽， 6-金剛烷-1-基-3- ( 2,4-二甲氧苯基）_咪唑並[2,1-b] 噻唑鹽酸鹽， -71 - 200819458 6-金剛院-1-基-3-苯並[l，3] —* D碧茂-5-基-味哩並[2，1-b ]噻唑鹽酸鹽， 6-金剛烷-1-基-3- ( 3,4-二甲氧苯基）-咪唑並[2，l-b] 噻唑鹽酸鹽， 6-金剛烷-1-基-3-苯並呋喃-2-基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑鹽酸鹽， 6-金剛烷-1-基-3- ( 4-氟苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽， 6-金剛烷-1-基-3-噻吩-2-基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑溴酸鹽， 6-金剛烷-1-基-3- (4-甲氧基-3-甲基-苯基）-咪唑並 [2，l-b]噻唑鹽酸鹽， 6-金剛烷-1-基-3- ( 3-三氟甲氧苯基）-咪唑並[2，l-b] 噻唑鹽酸鹽， 6-(金剛烷-1-基）-3- ( 2,4,6-三甲苯基）-咪唑並 [2，l-b]噻唑鹽酸鹽， 6-金剛烷-1-基-3- ( 2-三氟甲苯基）-咪唑並[2，l-b]噻 D坐鹽， 6-金剛烷-1-基-3- ( 2,5-二乙苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽， 6-環己基-3- ( 2,5_二氟苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽， 3- ( 6·金剛烷-1·基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑-3-基）-5-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚鹽酸鹽， -72- 200819458 6-金剛烷-1-基-3- ( 3-溴苯基）-咪唑並[2, l-b]噻唑鹽酸鹽， 6-金剛烷-1_基-3- ( 3-乙醯胺苯基）-咪唑並[2，l_b]噻唑鹽酸鹽， 6-金剛烷-1-基-3- ( 3-胺苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽， 3- (2，5-二甲氧苯基）-6-(1-甲基-1-苯乙基）-咪唑並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽， 3- ( 2,5 -二甲苯基）-6- ( 1-曱基-1-苯乙基）-咪唑並 [2，l-b]噻唑鹽酸鹽， 3- ( 2,5-二甲氧苯基）-6-六氫吡啶-1-基-咪唑並[2,1-b ]噻唑鹽酸鹽， 6-吖晔-1-基-3-(2,5-二甲氧苯基）-咪唑並[2，1-13]噻 π坐鹽酸鹽， 3- ( 2,4 - 一甲氧本基）-6-[l- ( 3 -氣苯基）-1-甲基-乙基]-咪唑並[2,Ι-b]噻唑鹽酸鹽， 3 - ( 2,4- 一甲氧本基）-6- ( 1-甲基-1-本基-乙基）-味唑並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽， 6-金剛烷-1-基-3- ( 3-二甲胺苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽， 6 -金剛烷-1 -基-3 - ( 1，2，5 -三甲基-1 Η -吡咯-3 -基）-咪唑並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽， 6 -金剛院_ 1 -基-3 - ( 1 -甲基-1 Η -卩比咯-2 -基）-味哗並 [2，l-b]噻唑鹽酸鹽， -73- 200819458 6-金剛烷-1-基-3- ( 3-三氟甲苯基）-咪唑並[2,l-b]噻 Π坐鹽酸鹽， 6-金剛院-1-基-3- ( 2,5· 一*甲基嚷吩-3 -基）-味哩並 [2，l-b]噻唑鹽酸鹽， 6-環己基- 3-( 2，5-二甲氧苯基）-咪唑並[2, l-b]噻口坐鹽酸鹽， 6-金剛院-1-基-3- ( 2,5 - 一^甲苯基）-味哇並[2,l-b]噻唑鹽酸鹽， 4- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, l-b]噻唑-3-基）-苄腈鹽酸鹽， 4- ( 6_金剛烷-1-基·咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）苯-1，3- 二醇鹽酸鹽， [3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, l-b]噻唑-3-基）苯基]- 甲醇鹽酸鹽， 3-(2,5-二甲氧苯基）-6-[1·(4-氟苯基）1-甲基-乙基]-咪唑並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽， 6-金剛烷-1-基-3- ( 3-甲氧苯基）-咪唑並[2,1-b]噻唑鹽酸鹽， 3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2,1-b]噻唑-3·基）苯酚鹽酸鹽，醋酸3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, l-b]噻唑-3-基）苯酯鹽酸鹽， 5- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, l-b]噻唑-3-基）-2-甲氧基-苯胺鹽酸鹽， -74- 200819458 6-金剛烷-1-基-3- ( 4-甲氧苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽， 3- ( 3-溴苯基）-6-第三-丁基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑鹽酸鹽， 6-第三-丁基- 3·(2,4-二甲苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽， 6-第三-丁基- 3-(對-甲苯基）-咪唑並[2, Ι-b]噻唑鹽酸鹽， 6-第三-丁基-3-(3-甲氧苯基）-咪唑並[2，1-13]噻唑鹽酸鹽， 6-第三-丁基·3- ( 2,5-二甲氧苯基）-咪唑並[2，l-b]噻口坐鹽酸鹽， 6-金剛院-1-基-3- ( 6 -胺基D比II定-3-基）味D坐並[2，l-b] 噻唑鹽酸鹽， 6-金剛烷-1-基-3-吡啶-3-基-咪唑並[2,1-b]噻唑鹽酸鹽 6-金剛烷-1-基-3- ( 6 -甲氧基-吡啶-3-基）-咪唑並 [2，l-b]噻唑鹽酸鹽， 6-金剛烷-1-基-3- ( 2-氟-吡啶-3-基）-咪唑並[2，l-b] 噻唑鹽酸鹽， 6-金剛烷-1-基-3-吡啶-4-基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑鹽酸鹽 6 -金剛烷-1 -基-3 - ( 2，4 -二甲氧基-嘧啶-5 -基）-咪唑並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽， -75- 200819458 8-[3- ( 3-甲氧苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑-6·基]-8-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽， 8-[3-(3-甲氧苯基）-咪唑並[2，1-13]噻唑-6-基]-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽， 8-{1_[3- ( 3-甲氧苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑-6-基]-1- 甲基-乙基卜8-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽， ( 3-甲氧基-苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑-6-基 ]_1_甲基-乙基}-1，4_二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷鹽酸鹽， 6-金剛烷-1-基-3-(3,4-二氟苯基）-咪唑並[2，1_13]噻唑鹽酸鹽， 3- ( 6-第三-丁基-咪唑並[2,1-b]噻唑-3·基）苯甲酸甲酯鹽酸鹽，醋酸，3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑-3-基）苄酯鹽酸鹽， 2- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）苯胺鹽酸鹽， N[3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）-苯基 ]-甲磺醯胺鹽酸鹽， 3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）-苄腈鹽酸鹽，醋酸，3-醋氧基-4- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑-3-基）苯酯鹽酸鹽，醋酸，2-醋氧基-4- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）苯酯鹽酸鹽， -76- 200819458 4- ( 6-金剛烷-1·基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）苯-1，2- 二醇鹽酸鹽，醋酸，4-醋氧基-3- ( 6-金剛烷-1_基_咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）苯酯鹽酸鹽， 2- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）苯-1，4- 二醇鹽酸鹽， 6-金剛院-1-基-3-卩比卩疋-2-基-味D坐並[2，l-b]嚷卩坐二鹽酸鹽， 6-金剛烷-1-基-3- ( 4-胺基-3-甲氧苯基）咪唑並[2,1-b]噻唑鹽酸鹽， 6-金剛烷- l-基_3_ ( 3-氯苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽， 3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）苯甲酸甲酯鹽酸鹽， 6-金剛烷-1-基-3- ( 3,5-二甲氧苯基）-咪唑並[2，：l-b] 噻唑鹽酸鹽， N-[5- ( 6-金剛院-1-基-味卩坐並[2，l-b]嚷卩坐-3-基）-2- 甲氧基-苯基]•乙醯胺鹽酸鹽， 6-金剛烷-1-基-2-苯基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑鹽酸鹽，及其光學異構物、多晶型物和藥學上可接受之酸及鹼加成鹽、水合物和溶劑化物。本發明之詳細說明在本發明之目的方面，不同之含烴部分的碳原子含量 -77- 200819458 係藉由表明該部分中之最小及最大碳原子數的字首來指示，即，字首Ch表示具整數“ i”至整數“Γ (含i與j) 之碳原子的部分。因此’例如：（c 1 ·3 )院基係指具1至 3個（含1與3)碳原子之直鏈型及支鏈型烷基（即，甲基、乙基、丙基及異丙基）。只要未在本說明書或附屬之申請專利範圍的其他部分以不同方式另外定義時，此處所使用之“ C ! _6烷基”一詞代表具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈型或支鏈型烷基團，這類烷基團之實例包括··甲基、乙基、正-丙基、2—丙基、正一丁基、2-丁基、異—丁基、第三一丁基、正—戊基、2 -戊基、3 —戊基、異一戊基、2—甲基丁基、第三一戊基、正—己基、2 —己基、3 -己基、1—甲基戊基、2—甲基戊基、3一甲基戊基、4一甲基戊基、2一二甲基丁基、3 -二甲基丁基、2—乙基丁基及3 —乙基丁基；“ C2-6烯基，，一詞代表具有2、3、4、5或6個碳原子之直鍵型或支鏈型烯基團；“環C3_12烷基，，一詞代表具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子之單環形 '二環形或三環形烷基團，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、二環[2 21]庚基及金剛烷基，其中該“環 C3-12垸基”-環係隨意地被一或多個（如：1、2、3或4 )耳S ft »所取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自歯素、二氟甲基、三氟甲氧基、Cl_6烷基、C2-6烯基、 Cu k氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰甲基、Cl 6烷氧羯基、烷胺基、二-Cl_6烷胺基、Cl_6烷羰胺基及 -78- 200819458

Ci·6伸院二氧基；“芳基，，一詞代表苯基或萘基，其中該本基或奈基係隨思地被一或多個（如：1、2、3或4)取代基所取代’這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、二氟甲基、三氟甲氧基、Ci_6烷基、羥基Cu烷基、 C2 ·6烯基、c i _ 6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、氰甲基、Ci-6院氧羰基、Cu烷羰氧基、Cl_6烷羰氧基Cl_6烷基、垸胺基、二-Cu烷胺基、Cu烷羰胺基、山_6烷石貝胺基、[[比略D定基、六氫卩比π定基、嗎啉基及六氫啦d并基，或隨意地被<^_6伸烷二氧基所取代；Cl_6伸烷二氧基一詞代表具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈型或支鏈型伸烷二氧基，這類伸烷二氧基之實例包括- 〇_CH2-〇-、 -〇-(CH2)2-〇j_〇-C(CH3)2-0-; “二芳基”一詞代表伸聯苯基，包括4,4’ -伸聯苯基 ’其中一或二個苯基環可隨意地被一或多個（如：1、2、 3或4 )獨立選自下列之取代基取代··鹵素、三氟甲基、 Ci-6烷基、C2.6烯基、烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、烷氧羰基、Cb6烷胺基、二-C^烷胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基及吡啶基；“雜芳基” 一詞代表包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的芳族5 - 6員環，或代表一種二環系統，其具有一包含1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的5 - 6員環，此環與一苯環或包含1 至4個選自氧、硫及氮之雜原子的5 - 6員環稠合，其中該雜芳基係隨意地被一或多個（如：1、2、3或4 )取代基取代，這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、 -79- 200819458 二氟甲基、Ci_6烷基、羥基Cl 6烷基、c2 6烯基、Ci 6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、C1_6烷氧羰基、C16烷鑛氧基、Cu烷胺基、二Μ烷胺基、吡咯啶基、六氫 n比陡基、嗎啉基、吡啶基及芳基；這類雜芳基之實例包括呋喃基、苯硫基、吡咯基、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、咪唑基、嚀二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、苯並呋喃基、苯並苯硫基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並嚀唑基、苯並噻唑基、喹啉基及異喹啉基；“雜環基，，一詞代表包含 1至4個選自氧、硫及氮之雜原子的飽和或不飽和非芳族 3至12員環，或爲具3至ι2員之飽和或不飽和非芳族二環系，其包含1至6個選自氧、硫及氮之雜原子，其中該雜環或環系係隨意地被一或多個（如：1、2、3或4)取代基取代’這些取代基可爲相同或相異且係獨立選自鹵素、二氟甲基、Cu烷基、C2_6烯基、Cb6烷氧基、胺基、經基 '硝基、氰基、Cl.6烷氧羰基、Cl_6烷胺基、二-Ci 6 烷胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、吡啶基及芳基 ;這類雜環基之實例包括六氫吡啶基、嗎啉基或六氫吡畊基；“鹵素”一詞代表氟、氯、溴及碘。本發明之化合物係根據IUPAC或CAS命名系統命名。可使用本技藝之一般技術人士所熟知之縮寫（如：‘‘ P h ”爲苯基之縮寫、“ Me ”爲甲基之縮寫、“ Et ”爲乙基之縮寫、“ h”爲小時之縮寫且“ rt”爲室溫之縮寫）。美金胺（亦稱爲1 一胺基一 3,5 -二甲基金剛烷）揭示於美國專利第 4,122,193; 4,273，774;及 5,061,703 號中 -80- 200819458 ，該專利之主題內容倂爲此文之參考資料。奈拉美森（亦稱爲1—胺基—1，3,3,5,5—五甲基環己烷）詳細揭示於美國專利第6，0 3 4 5 1 3 4及6,0 7 1，9 6 6號中，該專利之主題內容倂爲此文之參考資料。美金胺及奈拉美森爲對NMDA受體具中度親和力之系統活性非競爭性NMDA受體拮抗劑。其顯示出強電壓倚賴特性及快速阻斷/疏通動力學（Parsons et al·，1 999, supra; Gortelmeyer et al·， Arzneim-Forsch/Drug Res.， 1 992， 42: 904-9 1 3; Winblad et al., Int. J Geriat. Psychiatry， 1 999， 1 4: 1 3 5 - 1 46; Rogawski，Amino Acids, 2 0 0 0, 1 9: 1 3 3 -49; Danysz et al” Curr. Pharm. D e s. 5 2002, 8: 8 3 5 -4 3; Jirgensons et al., E ur. J. Med. C hem., 2000, 35: 555-565)。此處所使用之“類似物”或“衍生物” 一詞在習知藥學意義中係指構造上與參考分子（諸如咪唑並噻唑）相似，但以經瞄準且受控制之方式修改的分子，此方式係以替換之取代基取代該參考分子之一或多個特殊取代基’而藉此產生構造上類似於參考分子的分子。合成及篩選類似物 (如：使用構造及/或生化分析），以鑑定已知化合物之具有改良或偏頗特質（諸如對被特定瞄準之受體類型具較高效力及/或選擇性、較高之滲透哺乳動物血-腦屏障的能力、較少之副作用，等）之經些微修改體。另外，使用本技藝之技術熟習人士所已知之方法可創造具有改良之控制CN S疾病之療效（即’對被特定瞄準 -81 - 200819458 之受體類型具較高效力及/或選擇性、較高或較低之滲透哺乳動物血-腦屏障的能力，如，較高或較低之血-腦屏障滲透率）的本發明化合物之類似物及衍生物。與本發明組成物一起使用之“藥學上可接受” 一詞係指當投給哺乳動物（如：人類）時爲生理上耐受且通常不會產生不適當之反應的這類組成物之分子實體及其他成分。較佳地，此處所使用之“藥學上可接受” 一詞意指由聯邦或州政府之管理局核准且列於美國藥典或其他被普遍承認可用於哺乳動物（尤其是人類）之藥典中者。本發明之化合物可爲藥學上可接受之鹽的形式。 “ 藥學上可接受之鹽”係指那些擁有母化合物之生物效力及性質的鹽類且該性質並非爲生物學上或其他方面之不受歡迎之性質。該鹽或異構物之性質並無嚴格要求，惟其該性質需爲無毒性且實質上不會干擾所需之藥學活性。本技藝之技術熟習人士可感知具有對掌性中心之本發明化合物可以光學活性及外消旋形式存在及分離出。某些化合物可顯現出多晶型。需了解，本發明包含任何擁有此文所描述之有用性質的本發明化合物之外消旋形、光學活性型、多晶型、互變異構型或立體異構型，或其混合物。下列實驗計劃描述本發明式I化合物之製備方法。所有起始物質係藉由這些實驗計劃中所描述之程序、有機化學技藝中之一般技術熟習人士所熟知之程序製備或可購得。所有本發明之最終化合物係藉由這些實驗計劃中所描述之程序或其類似程序製備（該程序爲有機化學技藝中之一 -82 - 200819458 般技術熟習人士所熟知）。實驗計劃中所使用之所有可變項係如下文或申請專利範圍中所定義者。式I之一較佳體系中之化合物係經由將2 —胺基噻唑衍生物1與合適之α -溴酮2縮合來製備（實驗計劃1 )

縮合作用可方便地經由將在醇（如：乙醇、異丙醇或正一丁醇）中之反應物的溶液回流來作用。此反應係經由環-烷基化中間物3進行，其在環化及脫水時即轉化成咪唑並[2,1-b]噻唑4之溴酸鹽。以鹼（諸如碳酸鉀溶液）處理此鹽可釋出游離鹼5。根據已知程序可將此游離鹼進一步轉化成鹽酸鹽或任何其他藥學上可接受之鹽。4 -取代之2 -胺基咪唑1係根據完善記載之文獻先例，經由與硫脲縮合而自對應之α -溴酮合成。或者，（實驗計劃2)式I之化合物係經由下列程序 -83- 200819458 製得：以合適之溴酮 7將咪哩啉硫酮（imidazolinethione )衍生物6烷基化，以產生中間物8，此中間物8將自動環化，或係在多聚磷酸之存在下環化成咪唑並[2, Ι-b]噻唑衍生物5。實驗計劃2 :通式I之化合物的替換合成法

此反應可方便地經由將在乙醇中之反應物之溶液回流來進行，以產生咪唑並[2,1-b]噻唑之溴酸鹽，以鹼（諸如碳酸鉀溶液）處理此鹽可釋出游離鹼5。根據已知程序可將此游離鹼進一步轉化成鹽酸鹽或任何其他藥學上可接受之鹽。咪唑啉硫酮衍生物6係方便地藉由實驗計劃3中所槪述之2-步驟程序製備。實驗計劃3 :咪唑啉硫酮之合成方法

6 -84- 9 200819458 以酞醯亞胺鉀處理α -溴酮9以產生烷基化之酞醯亞胺衍生物1 0。將化合物1 0在回流之鹽酸水溶液中水解可產生中間物α —胺基酮，以硫代氰酸鉀原位處理之，可產生咪唑啉硫酮6。通式I之其他咪唑並[2,1-b]噻唑可根據實驗計劃4中所槪述之新穎策略製備。此方法係使用Suzuki偶合反應作爲關鍵步驟。實驗計劃4 :通式I之化合物的替換合成方法

5 R1-Y-B(OH)2 Pd[PPh3]4

Tf2o, 2,6-ditBu-吡啶

以溴醋酸將咪唑啉硫酮6烷基化，以產生硫代醋酸 1 1，以DCC處理之可將其環化成內醯胺12。在作爲鹼之 2,6—二一第三一丁基吡啶的存在下，將內醯胺12與三氟甲磺酸酐反應可將其轉化成烯醇三氟甲磺酸酯1 3。烯醇三氟甲磺酸酯1 3可與多種不同之硼酸或酯類一起用於

Suzuki偶合反應中，以提供3,6—二取代之咪唑並[2，；l-b] -85- 200819458 噻唑5。由此製得之游離鹼可根據已知程序進一步轉化成鹽酸鹽或其他藥學上可接受之鹽。鑑於Suzuki偶合反應與不同官能基之高相容性，本方法可用來製備多種不同之通式I化合物。本技藝之技術熟習人士將清楚明白所描述之合成程序僅爲代表性質而其替換之合成方法爲有機化學中之一般技術人士所已知。【實施方式】參考下列實例可更了解本發明之化合物及其製備方法，這些實例僅用於說明而非限制本發明之範圍。下文中，“ DMF”係定義爲N，N —二甲基甲醯胺，“ HC1”爲鹽酸，“DMSO”爲二甲亞砸且“ TMS”爲四甲矽烷。咪唑並[2，l-b]噻唑之合成方法一般程序1 將2-胺基噻唑（1毫莫耳）與α -溴酮（1.5毫莫耳 )之混合物在異丙醇（5毫升）中回流12小時。

方法A 將冷卻時所形成之沈澱物濾出，以異丙醇清洗之，乾燥後可產生足夠純之爲溴酸鹽形式的標題化合物。 -86- 200819458

方法B 將混合物在真空中蒸發至乾燥並將殘質分佈酯和碳酸鉀溶液之間。以水及鹽水清洗有機相，在酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。藉由閃蒸管柱色層分殘質純化，以產生爲游離鹼之標題化合物。將一部鹼（約20毫克）溶解在2毫升之二乙醚中，並以醚性鹽酸溶液處理之。將沈澱物濾出，以醚清洗後，以產生爲鹽酸鹽形式的標題化合物。實例1 6 -金剛烷—1—基—3— (2,5 —二甲苯基）一咪唑 b]噻唑鹽酸鹽醋酸乙無水硫析法將分游離過量之乾燥之並[2，1-

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4 一二甲苯基）噻唑與1 -溴乙醯基金剛烷反應來合成合物。物理特性如下：

Mp 1 5 8- 1 60〇C ； JH NMR ( DMSO-d6 ? TMS) 5 ，19.3，2.02，2.19，2.34，6.51，6.81，7.20。 (2,5 — 標題化：1.73 -87- 200819458 實例2 6 —金剛院—1 一基一 3— (2,5- 一氟苯基）—咪哗並[2,1- b ]噻唑鹽酸鹽

根據一^般程序1，方法B，將2 -胺基一 4 一（2,5 -二氟苯基）噻唑與1 -溴乙醯基金剛烷反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 75 - 1 78 〇C ； 1H NMR ( DMSO-d6 5 TMS) 5 ： 1.71 ，1.92，2.03，6.76，7.16，7.22— 7.36，7.71。實例3 4 一（6—金剛烷一 1 一基一咪唑並[2,1-b]噻唑一 3 —基）一苄腈鹽酸鹽

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4 一（ 4 一氰 200819458 苯基）噻唑與1 -溴乙醯基金剛烷反應來合成標題化合物〇物理特性如下：

Mp 1 42- 144〇C ； lH NMR ( DMSO-d6 ^ TMS) δ ： 1.7 1 ，1.92， 2.03， 6.86， 7.49， 7.65， 7.92。實例4 6 —金剛院一 1 一基—3 — （2,5 —二甲氧苯基）一咪哗並 [2，l-b]噻唑鹽酸鹽

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4 — ( 2，5 — 二甲氧苯基）噻唑與1 -溴乙醯基金剛烷反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 3 3 - 1 3 5 〇C ； NMR ( DMSO-d6 ^ TMS) 5 ： 1.71 ，1.91 ， 2.03 ， 3.75 ， 3.77 ， 7.08 ， 7.19 ， 7.57 ， 7.66 。實例5 6—金剛烷一 1 一基一 3— (4—甲苯基）一咪唑並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽 -89- 200819458

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4 一苯基）噻唑與1 -溴乙醯基金剛烷反應來合成標題物理特性如下：

Mp 244-247〇C ； 1 Η N M R ( D M S Ο - d 6，TMS) 5 ，1.92， 2.03， 2.38， 7.38， 7.54， 7.65， 7.76。實例6 6 —金剛烷_1 一基一 3— (2,4 一二甲苯基）一咪唑 b]噻唑鹽酸鹽 (4-甲化合物：1.71 並[2，1-

Mp 227-23 0°C ; iH NMR ( CDC13，TMS )(游 -90- (2,4-標題化離鹼） 200819458 5 : 1.75 ， 1·94 ， 2.03 ， 2-22 ， 2·39 ， 6·53 ， 6·83 ， 7·11 ， 7.16，7·27。實例7 6 —金剛烷一 1 一基一 3 — （3,4 一二甲氧苯基）一咪唑並 [2，l-b]噻唑鹽酸鹽

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4一（ 3,4一二甲氧苯基）噻唑與1 -溴乙醯基金剛烷反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 96- 1 97〇C ； NMR ( DMSO-d6 5 TMS) (5 ： 1.72 ，1.95，2.03，3.82，3.84，7.12，7.27，7.34，7·58， 7.85。實例8 6 —金剛院—1 一基一3 — （2,4 一 _•甲氧苯基）一味哗並 [2，l-b]噻唑鹽酸鹽 -91 - 200819458

根據一般程序1，方法B，將2—胺基一 4 一（ 2,4 一二甲氧苯基）噻唑與1 -溴乙醯基金剛烷反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 191-192〇C ； lU NMR ( DMSO-d6 J TMS) 5 ： 1.71 ，1.90，2.03，3.81，3.84，6.85，6.70，7.42，7.46， 7.49。實例9 6 -金剛烷—1 一基一 3 -苯並呋喃一 2-基一咪唑並[2,1-b] 噻唑鹽酸鹽

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4 一（苯並呋喃- 2-基）噻唑與1 一溴乙醯基金剛烷反應來合成標題 -92- 200819458 化合物。物理特性如下：

Mp 310-313〇C ； lH NMR ( DMSO-d6 5 TMS) ： 1.74 ，1.98 ， 2.05 ， 6.85 ， 6.70 ， 7.41 ， 7.73 ， 7.87 ， 8.08 。實例l 〇鹽酸 6 -金剛烷一 1—基一 3 — （4 一氟苯基）一咪唑並 [2，l-b]噻唑鹽酸鹽

根據一般程序1，方法B，將2 —胺基一 4 一（ 4 一氟苯基）噻唑與1 -溴乙醯基金剛烷反應來合成標題化合物物理特性如下：

Mp 1 5 0- 1 5 3 〇C ； lU NMR ( DMSO-d6 J TMS) 5 ： 1.72 ，1.93，2.03，6.84，7.37— 7.46，7.64，7.79—7.86。實例1 1 6 —金剛烷—1 一基一 3 —苯並[1，3]二d碧茂—5 —基一咪唑並 [2,1-b]噻唑鹽酸鹽 -93 - 200819458

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4 一（苯並 [1，3 ]二噚茂一 5 -基）噻唑與1 一溴乙醯基金剛烷反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 172_175°C ; 4 NMR (游離鹼，CDC13，TMS) 5 :1.77，1.99，2.07，6.06，6.61，6·93，7·07，7·11， 7·25。實例1 2 · 6-金剛烷一 1 一基一 3 -噻吩一 2-基一咪唑並[2,1-b]噻唑溴酸鹽

根據一般程序1，方法A，將2 -胺基一 4一（噻吩一 2 -基）噻唑與1 -溴乙醯基金剛烷反應來合成標題化合物。 -94- 200819458 物理特性如下：

Mp> 135°C (分解）；iH NMR ( DMSO-d6，TMS ) δ :1.72， 1.93， 2.03， 7.28， 7.67， 7.78， 7.80，及 7.92。實例13 6—金剛院一 1—基—3— (4 —甲氧基—3 —甲基一苯基）一咪唑並[2,1-b]噻唑鹽酸鹽

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4 一（ 4 一甲氧基一 3 -甲基苯基）噻唑與1 -溴乙醯基金剛烷反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 79-1 8 1 °C ； lU NMR ( DMSO-d6 5 TMS) 5 : 1.72 ，1.95 ， 2.04 ， 2.23 ， 3.86 ， 7.11 ， 7.52 ， 7.58 ，及 7.81 。實例1 4 6-金剛烷一 1 一基一 3 —（4 一甲氧苯基）一咪唑並[2，l-b] 噻唑鹽酸鹽 -95- 200819458

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4 一（4 一甲氧苯基）噻唑與1 -溴乙醯基金剛烷反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 310-313〇C ； ιϋ NMR ( DMSO-d6 ? TMS) δ : 1.74 ，1.95， 2.05， 3.85， 7.14， 7.51， 7.72， 7.78。實例1 5 6—金剛院一 1 一基一 3 - （3 -二氣甲氧苯基）—味哇並 [2，l-b]噻唑鹽酸鹽

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4 一（3-三氟甲氧苯基）噻唑與1 -溴乙醯基金剛烷反應來合成標題化合物。 -96- 200819458 物理特性如下：

Mp 1 8 9 - 2 0 1 °C ； ]H NMR ( CDC13 ^ TMS ) 5 ·· 1.80， 2.07，2·12，7.34，7.43，7.46，7.56— 7.70。實例16 6—金剛院一 1 一基一 3 - （2,5 -二甲基噻吩—3 —基）— 咪唑並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4— ( 2,5 -二甲基噻吩- 3 —基）噻唑與1 -溴乙醯基金剛烷反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 206-209°C ; 4 NMR (游離鹼，CDC13，TMS ) 5 :1.76， 1.97， 2.06， 2.43， 2.47， 6.47， 6.78， 7·04。實例17 6—金剛烷—1 一基一 3 -（3—三氟甲苯基）一咪唑並[2,1-b]噻唑鹽酸鹽 -97- 200819458

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4 一（ 3 —三氟甲苯基）噻唑與1 -溴乙醯基金剛烷反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 21 1-2 1 3 〇C ; 4 NMR ( CDC13，TMS ) 5 : 1 .79， 2.07，2.12，7.22，7.43，7.76— 7.83，7.87。實例18 6—(金剛院一 1 一基）一 3— (2，4,6—二甲苯基）一味口坐並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽

根據一般程序1，方法B，將2 —胺基一 4— ( 2,4,6-三甲苯基）噻唑與1 -溴乙醯基金剛烷反應來合成標題化合物。物理特性如下： -98- 200819458

Mp 163-164 〇C ; lH NMR(CDC13，TMS) δ : 1.74， 1·92 ， 2·03 ， 2.09 ， 2.35 ， 6.47 ， 6.64 ， 6.98 。實例1 9 6-金剛烷一 1—基—3— (2—三氟甲苯基）一咪唑並[2,1-b]噻唑鹽酸鹽

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4 一（ 2 -三氟甲苯基）噻唑與1 一溴乙醯基金剛烷反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 75 - 1 76 〇C ； lU NMR ( DMSO-d6) δ ： 1.71 ^ 1.92 ，2.02，7.53，7.66，7.80，7.85— 7.95，8.02。實例20 6—金剛烷一 1—基一 3 —（2,5—二乙苯基）一咪唑並[2,1-b]噻唑鹽酸鹽 -99- 200819458

根據一^般程序1 ’方法B，將2 -胺基一 4 一（2,5-二乙苯基）噻唑與1 -溴乙醯基金剛烷反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 03 - 1 06 °C ； ]H NMR ( DMSO-d6 ? TMS) 5 ： 1.02 ，1.17，1.68，1.89，1.99，2.44，2.62，7.24，7.35， 7.37，7.53。實例2 1 6 —金剛院—1—基一3 — ( 1—甲基—1H —啦咯一2-基）一咪唑並[2, Ι-b]噻唑鹽酸鹽

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4— (1—甲基一 1 Η -吡咯一 2 -基）噻唑與1 一溴乙醯基金剛烷反應來合成標題化合物。物理特性如下： 100- 200819458

Mp 2 0 7 - 2 1 0 °C ； lH NMR ( DMSO-d6 J TMS ) 5 ： 1.72 ，1.94， 2.03， 3.69， 6.22， 6.64， 7.08， 7.53， 7.64。實例22 6—金剛烷一1—基一3—(1，2,5—三甲基一111—吡咯—3 一基）一咪唑並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽

根據一般程序1，方法B，將2 —胺基一 4 一（ 1,2，3 -三甲基一 1 Η -吡咯一 3 -基）噻唑與 1 一溴乙醯基金剛烷反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 69- 1 72°C ; NMR (游離鹼，CDC13，TMS ) 5 :1.77， 1.99， 2.04， 2.28， 3.47， 6.08， 6.32， 7.17。實例23 6—環己基一 3 — （2,5 —二甲氧苯基）一咪唑並[2, Ι-b]噻唑鹽酸鹽 -101 - 200819458

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4— ( 2,5 -二甲苯基）噻唑與1 一溴乙醯基環己烷反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 5 8 - 1 60 °C ; iH NMR (游離鹼，CDC13，TMS) 5 :1.27，1·68— 1.81，2·04- 2·09，2.65，3.78，3.81， 6·74 ， 6.96 ， 7·03 ， 7.05 。實例24 6 —環己基一 3 - （2,5 —二氟苯基）一咪唑並[2,1-b]噻唑鹽酸鹽

根據一般程序1，方法8，將2-胺基一4一（2,5-二氟苯基）噻唑與1-溴乙醯基環己烷反應來合成標題化合物。 -102- 200819458 物理特性如下：

Mp 1 4 3 - 1 4 5 °C ; 1 Η NMR (游離鹼，C D C 13，TM S ) δ :1.3 6 — 1.47，1.70— 1.81，2·05— 2·10，2.65，6·89， 7.12 - 7·23，7·31。實例25 3— (6—金剛烷—1 一基一咪唑並[2，l-b]噻唑一 3—基）一 5—甲氧基一 1，2—二甲基一 1H—吲哚鹽酸鹽

根據一般程序1，方法B，將3 -（ 2 -胺基噻唑一 4 —基）一 5—甲氧基一 1，2—二甲基一1H—吲哚與1 一溴乙醯基金剛烷反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 72- 1 75 °C ; iH NMR (游離鹼，CDC13，TMS) ά :1·75，1.95，2.03，2·44，3.77，3.73，6·49，6.83， 6.90 ， 6·97 ， 7.24 。實例2 6 6-金剛烷—1 一基一 3— (3-溴苯基）一咪唑並[2,1-b]噻唑 -103- 200819458

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4 一（ 3 -溴苯基）噻唑與1 -溴乙醯基金剛烷反應來合成標題化合物實例27 6 -金剛烷—1 一基一 3— (3 -乙醯胺基苯基）一咪唑並 [2,1-b]噻唑

將Ν,Ν’ 一二甲基乙二胺（0.12毫莫耳）一滴滴地加入在1毫升二嚀烷中之碘化銅（I ) ( 0 · 1毫莫耳）的漿液中。將所產生之透明溶液經由導管轉移入在3毫升二嚀烷中之6-金剛烷一 1 —基一 3 -（ 3溴苯基）—咪唑並[2,卜 b]噻唑（1毫莫耳）、乙醯胺（1.5毫莫耳）及磷酸鉀（2 毫莫耳）的溶液中。將混合物在1 1 〇 °C加熱1 2小時，冷卻之，再將其分佈在醋酸乙酯及水之間。以水、鹽水清洗有 -104- 200819458 機相，在無水硫酸鈉上乾燥之並在真空中濃縮。藉由問蒸管柱色層分析法將殘質純化，以產生爲無色結晶固體之才票題化合物。物理特性如下：

Mp 98-100 °C ； 1H NMR(CDC13^ TMS) δ ： 1.74, 1·96，2.03，2·21，6.67，7.33，7.31，7·41，7·54，7·92 ，8.22。實例28 6-金剛烷—1 一基一 3 —（3—胺苯基）一咪唑並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽

將 6 -金剛院一 1 一基一 3— (3 -乙釀胺基本基）-味唑並[2, Ι-b]噻唑（0.5毫莫耳）懸浮在濃縮之鹽酸中。將混合物在6 0 °C加熱2 4小時，冷卻之，以碳酸氫鈉溶液中和後，以醋酸乙酯萃取之。以水、鹽水清洗有機相，在無水硫酸鈉上乾燥之並在真空中濃縮。藉由閃蒸管柱色層分析法將殘質純化，以產生爲游離鹼之標題化合物。將一部分（約20毫克）游離鹼溶解在2毫升二乙醚中並以過量之醚性氯化氫溶液處理之。過濾沈澱物，以醚清洗後’乾 -105- 200819458 燥之，以產生爲鹽酸鹽形式之標題化合物。物理特性如下：

Mp > 1 8(TC (分解）；h NMR (游離鹼，CDC13， TMS ) 5 ： 1.77，1 .98，2.06，6.64，6·76，6.90，6.99， 7.27，7.29。實例2 9 3— (2,5 —二甲氧苯基）一6— (1 —甲基一 1—苯乙基）一咪唑並[2，l-b]噻唑

根據一般程序1製備標題化合物。實例30 3— (2,5 —二甲苯基）一6— (1 —甲基一1—苯乙基）一咪唑並[2,1-b]噻唑

-106- 200819458 根據一般程序1製備標題化合物。實例31 3— (2,5—二甲氧苯基）一 6—六氫吡啶一 1—基一咪唑並 [2，l-b]噻唑

根據一般程序1製備標題化合物。實例32 6 —吖晔—1—基一 3 —（2,5—二甲氧苯基）一咪唑並[2,1-b]噻唑

根據一般程序1製備標題化合物。實例33 3— (2,5 —二甲氧苯基）—6—[1— (4 —氟苯基）—1 一 -107- 200819458 甲基一乙基]一咪唑並[2, l-b]噻唑鹽酸鹽

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4 一（ 2，5 -二甲氧苯基）噻唑與1 一溴一 3 — （4 一氟苯基）一 3 —甲基-丁 - 2 -酮反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 5 5 - 1 5 7 °C ； 1H NMR (游離鹼，CDC13，TMS) δ :1.89，3.75，3.81，6·80，6·95— 7.10，7·28，7.36-7.42。實例3 4 3 — （2,4 —二甲氧苯基）一 6— [1— (3 — 氟苯基）一1 一甲基一乙基]一咪唑並[2, l-b]噻唑鹽酸鹽

根據一'般程序1，方法B，將2 -胺基一 4 一（2，4 一二甲氧苯基）噻唑與1 一溴一 3 — （3 —氟苯基）一 3 —甲 -108- 200819458 基-丁一 2 -酮反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 2 2 - 1 2 6 °C ; 1H NMR (游離鹼，CDC13，TMS) 5 ：1 .70，3·80，3·87，6·56，6.58，6.6 4，6 · 8 4，6 · 9 5， 7·05，7.10— 7.28，7·36。實例35 3— (2,4 —二甲氧苯基）一6— (1—甲基一1—苯基一乙基]一咪唑並[2, Ι-b]噻唑鹽酸鹽

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4 一（ 2,4一二甲氧苯基）噻唑與 1 一溴一 3 —苯基一 3 —甲基一丁一 2 -酮反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 5 0- 1 5 2 °C ; iH NMR (游離鹼，CDC13，TMS) 5 :1.72，3·79，3·86，6·56，6.58，6·64，6·95，7.10 — 7.40。實例36 6 -第三一丁基一 3 — （2,4 —二甲苯基）一咪唑並[2,1-b] 噻π坐鹽酸鹽 -109- 200819458

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4 一（ 2,4 一二甲苯基）噻唑與 1 一溴一 3,3 —二甲基一丁一 2 —酮反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 8 2 - 1 8 5 °C ; 1 Η N M R ( D M S Ο - d 6，TMS ) 5 : 1.3 1 ，2.22，2·37，7.20，7.28，7·38，7.48，7.52。實例37 6 —第三一丁基一 3—（對一甲苯基）一咪唑並[2,1-b]噻唑鹽酸鹽

根據一般程序1’方法B，將2 —胺基—4 一（4 一甲苯基）噻唑與1 一溴一 3,3 -二甲基一丁一 2-酮反應來合成標題化合物。物理特性如下： 110- 200819458

Mp 1 90- 1 92〇C ； lH NMR ( DMSO-d6 ^ TMS) δ ： 1.34 ，2·39 ， 7·40 ， 7.60 ， 7.67 ， 7.85 。實例3 8 6 —第三一丁基一 3 — （3 —甲氧苯基）一咪唑並[2,1-b]噻 11坐鹽酸鹽

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4 一（ 3 -甲氧苯基）噻唑與1 一溴一 3,3 —二甲基一丁一 2—酮反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 62- 1 6 5 〇C ; 1 Η N M R ( D M S Ο d 6，T M S ) 5 ： 1.34 ，3.84， 7.13， 7·28— 7.35， 7.51， 7.67， 7.87。實例39 6—第三—丁基一 3— (2,5 -二甲氧苯基）一咪唑並[2，1- b]噻唑鹽酸鹽

-111 - 200819458 根據一般程序1，方法B，將2 —胺基—4 一（ 2,5 -二甲氧苯基）噻唑與1 一溴一 3,3 —二甲基一丁一 2—酮反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 169-171〇C ； lH NMR ( DMSO-d6 J TMS) 5 ： 1.33 ，3.77，3.79，7.01，7.10— 7.24，7.53，7.60。實例40 3— (3 —溴苯基）一 6-第三一丁基一咪唑並[2,1-b]噻唑鹽酸鹽

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4 一（ 3 -溴苯基）噻唑與1 一溴一 3,3 -二甲基一丁一 2-酮反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 8 8- 1 90。。； lU NMR ( CDC13，TMS ) δ : 1.35, 6.73，7.29，7.39 ^ 7.56-7.63，7.77° 實例41 8 — [3— (3 —甲氧苯基）一咪唑並[2,1-b]噻唑一 6—基]一 -112- 200819458

根據一般程序1，方法B，將2 —胺基一 4 一（ 3 —甲氧苯基）噻唑與 1 一 1 一（8-氮雜一螺[4.5]癸一 8-基） - 2 -氯-乙酮反應來合成標題化合物。實例42 8 - [3 - ( 3 —甲氧苯基）一咪唑並[2，l_b]噻唑一 6-基]一 1，4 一二氧雜一 8-氮雜一螺[4.5]癸烷鹽酸鹽

根據一般程序1，方法B，將2 —胺基一 4 一（ 3 —甲氧苯基）噻D坐與2-氯一 1 一（1，4 一二氧雑一 8-氮雜一螺 [4.5]癸一 8-基）一乙酮反應來合成標題化合物。實例43 8 - {1— [3— (3 —甲氧苯基）—咪唑並[2, Ι-b]噻唑一 6 — 基]一 1 一甲基一乙基}一 8-氮雜一螺[4.5]癸烷鹽酸鹽 -113- 200819458

根據一*般程序1’方法B，將2 -胺基一 4一（3-甲氧苯基）噻唑與3— (8 -氮雜一螺[4.5]癸一 8—基）一 1 一溴一 3-甲基一丁一 2 -酮反應來合成標題化合物。實例44 8 - { 1 - [3 - (3 —甲氧基一苯基）一咪唑並[2，l-b]噻唑一 6 —基]—1—甲基一乙基} — 1，4 —二氧雜一8 —氮雜一螺 [4.5 ]癸院鹽酸鹽

根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4一（3-甲氧苯基）噻唑與1 一氯一 3 -（1，4 一二氧雜一 8-氮雜一螺 [4.5]癸一 8-基）一 3 -甲基一丁一 2-酮反應來合成標題化合物。製備方法1 -114- 200819458 6-金剛烷一 1—基一咪唑並[2,1-b]噻唑一 3 -酮之合成方法

將溴醋酸（0.62克，4.50毫莫耳）加入在1〇毫升乙醇中之4 —金剛烷一 1 一基—1，3 —二氫一咪唑一 2-硫酮（ 1克，4.27毫莫耳）的溶液中。將混合物在回流加熱4小時，再冷卻至室溫。過濾沈澱物，以冷乙醇清洗後，乾燥之，以產生1.14克爲白色粉末之（4 一金剛烷一 1—基一 1 Η —咪唑—2 —基硫烷基）—醋酸。將此物質懸浮在4 0 毫升二氯甲烷中，再加入DCC(0.96克，4.60毫莫耳）。將混合物在室溫攪拌24小時，再以水性碳酸鈉溶液稀釋之。將有機相分開，在無水硫酸鈉上乾燥之並在真空中蒸發。藉由閃蒸管柱色層分析法將殘質純化’以產生爲結晶固體之標題化合物。物理特性如下：

Mp 130_132〇C ; 士 NMR ( CDC13，TMS ) ά : 1·72， 1 .86，2.01，4.24，6·98。製備方法2 三氟甲磺酸6 —金剛烷一 1 一基一咪唑並[H-M噻唑一 3〜基酯之合成方法 -115- 200819458

TfO

將三氟甲磺酸酐（158微升，0.94毫莫耳）一滴滴地加入-7 8 °C之6 -金剛烷—1 一基一咪唑並[2,1-b]噻唑一 3 -酮（129毫克，0.47毫莫耳）及2,6 —二一第三—丁基吡啶（28 6微升，1.27毫莫耳）的溶液中。將混合物在該溫度下攪拌1小時，冷卻至室溫，再將其分佈在水性碳酸鈉及醋酸乙酯之間。將有機相分開，在無水硫酸鈉上乾燥之並在真空中蒸發。藉由閃蒸管柱色層分析法將殘質純化，以產生爲無色油之標題化合物。物理特性如下： JH NMR ( CDC13 5 TMS ) (5 : 1 .73，1 .93，2.03， 6.59 ， 7.08 。一般程序2-三氟甲磺酸6 —金剛烷一 1 一基一咪唑並[2,1-b]噻唑—3—基酯之Suzuki偶合反應將在2毫升THF中之0.45毫莫耳硼酸或酯、0.03毫莫耳Pd[PPh3]4及0.25毫莫耳二氟甲磺酸6—金剛院一 1 —基—咪唑並[2，l-b]噻唑—3 -基酯與2毫升之2M K2C03 水溶液合倂。將異質混合物在微波爐中於1 20 °C加熱20 分鐘，再將其分佈在水性碳酸鈉溶液及醋酸乙酯之間。將有機相分開，在無水硫酸鈉上乾燥之並在真空中蒸發。藉由閃蒸管柱色層分析法將殘質純化，以產生爲游離鹼形式 -116- 200819458 之偶合產物。將一部分（約2 0毫克）游離驗溶解在二乙醚彳2毫升）中並以過量之酸性氯化氨溶液處理之。過滅沈殿物，以醚清洗後’乾燥之’以產生爲鹽酸鹽形式之標題化合物。實例4 5 6 —金剛烷一 1 一基一 3 -（ 6 -胺基吡啶一 3 -基）咪唑並 [2,1-b]噻唑鹽酸鹽

根據一般程序2，將三氟甲磺酸6 -金剛烷一 1 一基一咪唑並[2，l-b]噻唑—3—基酯與 5— (4,4,5,5 —四甲基一 [1，3,2]二氧雜環戊硼烷一 2—基）一吡啶一 2—基胺反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 226°C (分解）；4 NMR (游離鹼，CDC13，TMS )5 : 1.75 ， 1.96 ， 2.04 ， 6.57 ， 6.60 ， 7.19 ， 7.64 ， 8.31 實例46 6 -金剛院一 1 一基一 3 —卩比Π定一 3 —基一咪Π坐並[2,1 - b ]噻Π坐 -117- 200819458 鹽酸鹽

根據一般程序2，將三氟甲磺酸6 -金剛烷-咪唑並[2, Ι-b]噻唑一 3 -基酯與 3— (4,4,5，5 - [1,3,2]二氧雜環戊硼烷一 2-基）一吡啶反應來化合物。物理特性如下：

Mp 2 5 0-25 3 °C ; iH NMR (游離鹼，CDC13， :1.78，1.98，2.07，6.81，7.27，7.46，7·95 8.91。實例47 6 —金剛烷一 1 一基一 3 — ( 6 —甲氧基—吡啶一 3 咪唑並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽 -1 —基― 四甲基一合成標題 TMS ) δ ，8.71 ，一基）一

根據一般程序2，將三氟甲磺酸6 -金剛烷咪唑並[2, Ι-b]噻唑一 3 —基酯與 2—甲氧基一 5 — -1 —基― 吡啶硼酸 -118- 200819458 反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 45 - 1 4 8 °C ; iH NMR (游離鹼，CDC13，TMS) δ :1·77 ， 1·97 ， 2.04 ， 4·01 ， 6.66 ， 6.89 ， 7.22 ， 7.81 ， 8.45。實例48 6 -金剛院一 1 一基一 3— (2-氯一卩比D定—3 —基）—味口坐並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽

根據一'般程序2，將二氟甲礦酸6 -金剛院一 1 一基一咪唑並[2,1-b]噻唑一 3 —基酯與2 -氟一 3 —吡啶硼酸反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 半固體；1H NMR (游離鹼，CDC13，TMS) 5 : 1.77， 1.98， 2.08， 6.97， 7.15， 7.38， 8.07， 8.34。實例49 6 —金剛院—1 一基—3 —卩定—4 —基—味D坐並[2，l-b]嚷口坐鹽酸鹽 -119- 200819458

根據一般程序2，將三氟甲磺酸6 -金剛烷一 1 一基一咪唑並[2, Ι-b]噻唑一 3 -基酯與4 一吡啶硼酸反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 213-215。。； ]H NMR ( DMSO-d6 5 TMS ) δ ： 1.73 ，1.97，2.05，8·06，8·12，8.24，8.90。實例50 6 —金剛烷一1 一基一 3 — （2,4 —二甲氧基一嘧啶—5 —基 )一咪唑並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽

根據一般程序2，將二氟甲擴酸6 -金剛院一 1 一基一咪唑並[2，l-b]噻唑一 3 —基酯與 2,4 一二甲氧基—5 - （ 4，4,5,5 —四甲基一 [1，3,2]二氧雜環戊硼烷一 2 -基）一嘧啶反應來合成標題化合物。物理特性如下： -120- 200819458

Mp 20 1 -204°C ; iH NMR (游離鹼，CDC13，TMS) 5 ·· 1.76，1.95，2.05，4.06，4.07，6.78，6.99，8.45。實例5 1 6-金剛院一 1 一基一 3— (3 - 一^甲胺苯基）一味哗並[2,1-b]噻唑鹽酸鹽

根據一般程序2，將三氟甲磺酸6 —金剛烷一 1 一基一咪唑並[2，l-b]噻唑一 3 —基酯與 3— (4,4,5,5 —四甲基一 [1,3,2]二氧雜環戊硼烷—2 —基）一Ν,Ν —二甲基苯胺反應來合成標題化合物。物理特性如下： Μρ 1 36- 1 40 °C (分解）；iH NMR ( DMSO-d6，TMS )(游離鹼）5 : 1.70，1·96，2.03，3.02，7·27— 7.53， 7·49 ， 7·76 ， 7.91 。實例52 4 一（ 6-金剛烷一 1 一基一咪唑並[2,1-b]噻唑一 3 -基）苯一 1，3 -二醇鹽酸鹽 -121 - 200819458

根據一般程序2，將三氟甲磺酸6 -金剛烷一 1 一基一咪唑並[2,1-b]噻唑—3 —基酯與 4 一（4,4,5,5 —四甲基一 [1，3，2]二氧雜環戊硼烷—2 —基）一苯一 1,3 —二醇反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 2 4 8 - 2 5 0 °C ； 1H NMR ( DMSO-d6，TMS )(游離鹼）δ : 1 · 7 2， 1 . 9 2，2 · 0 4，6.3 9，6 · 5 0，7 · 2 3，7.3 8， 7.49。實例53 [3 -（6-金剛烷一 1 一基一咪唑並[2,1-b]噻唑一 3 -基）苯基]一甲醇

根據一般程序 2，將二氟甲擴酸6 —金剛院一 1 一基一 -122- 200819458 咪唑並[2，l-b]噻唑—3 —基酯與 3 — （4,4,5,5 —四甲基― [1,3,2]二氧雜環戊硼烷一 2-基）—苄醇反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 165°C (分解）；iH NMR ( CDC13，TMS ) 5 : 1.7， 1.95， 2·04， 4.79， 6.68， 7.27， 7.44— 7.55， 7·63。實例54 6—金剛烷一 1 一基一 3— (3—甲氧苯基）一咪唑並[2，l-b] 噻唑鹽酸鹽

根據一般程序2，將二氟甲磺酸6 -金剛垸一 1 一基一咪唑並[2,Ι-b]噻唑一 3 -基酯與3 -甲氧基苯硼酸反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 5 9 -1 6 1 °C ； NMR ( DMSO-d6 5 TMS)(游離鹼）5 : 1 · 7 3，1 · 9 6，2 · 0 5，3 · 8 5，7 · 1 5，7 · 2 7，7.3 3， 7·5 1 ，7·68，7.83。實例55 -123- 200819458 3— (6 -金剛烷—1 一基一咪唑並[2, l-b]噻唑一 3 -基）苯酉分鹽酸鹽

根據一般程序2，將三氟甲磺酸6 -金剛烷一 1 一基一咪唑並[2, l-b]噻唑—3 —基酯與 3— (4,4,5,5 —四甲基一 [1，3,2]二氧雜環戊硼烷一 2-基）一苯酚反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 188-190 °C ； NMR(DMSO-d6，TMS )(游離鹼）5 : 1 · 7 2， 1 . 9 0，2 · 0 1 ，6 · 8 9，7 · 1 1 ，7 · 1 6，7 · 3 1 ， 7.35 ， 7.48 。實例56 6—金剛烷—1—基一 3 -（3,4—二氟苯基）一咪唑並[2，1-b]噻唑鹽酸鹽

- 124- 200819458 根據一般程序2，將二氟甲磺酸6 -金剛院一 1 一基一咪唑並[2, Ι-b]噻唑一 3 —基酯與3，4 一二氟苯硼酸反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 70- 1 72 〇C ； NMR ( DMSO-d6 ? TMS)(游離鹼）5 : 1.74， 1.98，2.07，7.62 — 7.70，7·76，7.88 — 7.98。實例57 醋酸 3 - （ 6 -金剛烷一 1 —基一咪唑並[2,1-b]噻唑一 3 - 基）苯酯

根據一般程序2，將二氟甲磺酸6 —金剛院一 1 一基一咪唑並[2, Ι-b]噻唑一 3 —基酯與醋酸 3 — （4,4,5，5 —四甲基一 [1，3,2]二氧雜環戊硼烷一 2-基）一苯酚酯反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 99-20 1 〇C ; 1H NMR ( DMSO-d6，TMS ) 5 : 1.74 ，1.96，2.05，2.32，6.34，7.57，7.60— 7.70，7.81。 -125- 200819458 實例58 3—基） 5 -（6—金剛烷一 1 一基咪唑並[2，l-b]噻唑一 2 —甲氧基一苯胺鹽酸鹽

根據一般程序2，將三氟甲磺酸6 —金剛烷-咪唑並[2, Ι-b]噻唑一 3 —基酯與2-甲氧基一 5 -一四甲基一 [1，3,2]二氧雜環戊硼烷一 2—基）一來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 204°C (分解）；iH NMR ( DMSO-d6， :1.72，1.97，2.05，3·91，7_20，7·42，7·50 7.87。實例59 3 - （6—第三—丁基一咪唑並[2,1-b]噻唑一 3- 酸甲酯鹽酸鹽 -1 —基― (4,4,5,5 苯胺反應 TMS ) 5 ，7.59 ，基）苯甲 -126- 200819458

根據一般程序2，將二氟甲擴酸6-第二一丁基一咪唑並[2, Ι-b]噻唑- 3 -基酯與3 -甲氧羰基苯硼酸反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 135°C (分解）；1H NMR ( CDC13，TMS )(游離鹼）5 : 1.35，3·96，6·77，7.31，7·59，7.82，8.11， 8.29。實例60 醋酸，3 - （6-金剛烷一 1 一基一咪唑並[2,1-b]噻唑一 3 - 基）苄酯鹽酸鹽

以在啦D定中之醋酸酐將[3 -（ 6 -金剛院一 1 一基一咪唑並[2, Ι-b]噻唑一 3 —基）苯基]一甲醇（實例53 )乙醯基化來合成標題化合物。 -127- 200819458 物理特性如下：

Mp 135°C (分解）；1H NMR ( CDC13，TMS ) (5 ： 1.80，2.07，2.14，5.20，7.19，7.5 7 — 7.63。實例61 2— (6-金剛烷一 1—基一咪唑並[2, l_b]噻唑一 3 —基）苯

根據一般程序2，將三氟甲磺酸6 —金剛烷一 1 一基一咪唑並[2，l-b]噻唑—3 —基酯與 2— (4,4,5,5 —四甲基一 [1，3,2]二氧雜環戊硼烷一 2-基）一苯胺反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 60- 1 62 °C ； lR NMR ( CDC13 » TMS ) δ : 1.76’ 1.95，2.04，3.87，6.72，6.79 — 6.88，7.03，7.23 — 7·31 實例62 Ν - [3-（6 -金剛烷—1—基—咪唑並[2，l-b]噻唑—3-基 )一苯基]一甲磺醯胺 -128- 200819458

根據一般程序2，將二氟甲磺酸6 -金剛院一 1 一基一咪唑並[2，l-b]噻唑一 3 —基酯與N— [3 — （4,4,5,5 —四甲基一 [1，3，2]二氧雜環戊硼烷一 2-基）一苯基]一甲磺醯胺反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 65 °C (分解）；1H NMR ( CDC13，TMS ) δ : 1·77 ， 1·98 ， 2·04 ， 3.09 ， 6.67 ， 7·26— 7·33 ， 7·46— 7.50 ，7.56。實例63 3 -（6-金剛烷一 1 一基一咪唑並[2，l-b]噻唑一 3-基）— 苄腈鹽酸鹽

根據一般程序2，將二氟曱磺酸6 -金剛院一 1 一基一咪唑並[2, Ι-b]噻唑一 3 —基酯與 3 — （4,4,5，5 -四甲基一 -129- 200819458 [1，3,2]二氧雜環戊硼烷一 2-基）一苄腈反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 5 0- 1 5 3 °C ; 1H NMR ( CDC13，TMS )，（游離鹼 )δ : 1.78，1.98，2.08，6.82，7.61—7.79，7.87 - 7.92 實例64 醋酸，3 -醋氧基一 4 一（ 6-金剛烷一 1 —基一咪唑並[2,1-b]噻唑一 3 —基）苯酯鹽酸鹽

以在吡啶中之醋酸酐將4 一（ 6 -金剛烷一 1 一基—咪唑並[2，l-b]噻唑—3 —基）苯—1，3 —二醇（實例52 )乙醯基化來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 2 0 3 - 2 0 5 °C ; 1 Η N M R ( D M S Ο - d 6，TMS ) 5 : 1.72 ，1.93，2.04，2.11，2.32，7.26 — 7.34，7.55— 7·57， 7.78。實例6 5 -130- 200819458 醋酸，2-醋氧基一 4 一（ 6-金剛烷一 1 一基一咪唑並[2,1-b]噻唑一 3—基）苯酯鹽酸鹽

以在吡啶中之醋酸酐將4 一（ 6 —金剛烷一 1 一基一咪唑並[2，l-b]噻唑一 3—基）苯一 1，2—二醇（實例66)乙醯基化來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 8 5 - 1 8 7 〇C ； NMR ( CDC13 5 TMS)(游離鹼），5 : 1.77，1.97，2·06，2·32，2.34，6·71，7·24— 7.35 ，7.48 — 7.54 〇實例66 4— ( 6-金剛烷一 1 一基一咪唑並[2,1-b]噻唑一 3-基）苯一 1，2 -二醇鹽酸鹽

HO 0H

以在一氯甲院中之二漠化砸將6 -金剛院一 1 一基一 3 -131 - 200819458 一（3,4-二甲氧苯基）一咪唑並[2,1-b]噻唑（實例7)去甲基化來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 3 03 -3 05 °C ; 4 NMR ( DMSO-d6，TMS )(游離鹼）5 : 1·71，1.89，2.00，6.86，7·00，7.08，7.09， 7·43。實例67 醋酸，4 一醋氧基—3 —（ 6-金剛院一 1 一基一咪卩坐並[2,1-b]噻唑一 3 -基）苯酯鹽酸鹽

以在吡啶中之醋酸酐將2 -（ 6 -金剛烷一 1 一基一咪唑並[2，l-b]噻唑一 3 —基）苯一 1，4一二醇（實例68 )乙醯基化來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 153-155 °C ; 4 NMR(CDC13，TMS)(游離鹼） δ : 1.76，1.95，2.08，2.33，6.74，7.06，7.25— 7.35。實例68 2-（6 —金剛垸一 1 一基一咪Ρ坐並[2,Ι-b]噻〇坐—3-基）苯 1，4 一二醇鹽酸鹽 -132- 200819458

OH

以在二氯甲烷中之三溴化硼將6 -金剛烷一 1 一基一 3 —(2,5 —二甲氧苯基）一咪唑並[2, Ι-b]噻唑（實例4)去甲基化來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 290-293。。； 1 Η N M R ( D M S 0 - d 6，TMS ) 5 : 1 .72 ，1.93， 2.05， 6.80— 6.90， 7.50， 7.57。實例69 6 -金剛烷一 1 一基一 3 —吡啶一 2 —基一咪唑並[2,1-b]噻唑

根據一般程序2，將三氟甲磺酸6 -金剛烷一 1 一基一咪唑並[2，l-b]噻唑一 3 —基酯與 2 -三丁基錫烷基（ stannanyl) — D比D定反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 2 1 8-220〇C ； 1 Η N M R ( D M S Ο - d 6，TMS ) δ ： 1.72 -133- 200819458 ，1.97，2·04，8.06，8·18— 8.29，8 = 90。實例7 0 6—金剛烷一 1 一基一 3 — （4 一胺基一 3 —甲氧苯基）咪唑並[2,1-b]噻唑鹽酸鹽

根據一般程序2，將二氟甲磺酸6 -金剛院一 1 一基一咪唑並[2，l-b]噻唑一3 —基酯與 2—甲氧基一 4 一（4,4,5,5 一四甲基一 [1，3，2]二氧雜環戊硼烷一 2-基）一苯胺反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 160°C (分解）；iH NMR ( CDC13，TMS )(游離鹼）5 : 1·77， 1.98，2·04，3.91 ，4.04，6.52，6.78， 6·99 ， 7.07 〇實例71 6-金剛烷一 1 一基—3 -（3 -氯苯基）一咪唑並[2，l-b]噻唑鹽酸鹽

200819458 根據一般程序2，將三氟甲磺酸6 -金剛院一 1 一基— 咪唑並[2, Ι-b]噻唑- 3 —基酯與3 -氯苯硼酸反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 179-181 °C (分解）；iH NMR(DMSO-d6，TMS )5 : 1·72 ， 1·96 ， 2.04 ， 7.59- 7.63 ， 7·34 ， 7·81 ， 7·82 ，7·93 。實例72 3— (6-金剛烷一 1 一基一咪唑並[2,1-b]噻唑—3-基）苯甲酸甲酯鹽酸鹽

根據一般程序2，將三氟甲磺酸6 -金剛烷一 1 一基一咪唑並[2,1-13]噻唑一3—基酯與3—（4,4,5,5—四甲基一 [1，3,2] 一^氧雑ί哀戊砸院一 2 一基）一本甲酸甲醋反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 155°C (分解）；iH NMR ( CDC13，TMS )(游離鹼）5 : 1.78， 1.99， 2.07， 3.97， 6.79， 7.29， 7.60, 7.83 ， 8·12 ， 8.31 。 -135- 200819458 實例73 6 —金剛烷一 1 一基一 3— (3,5 —二甲氧苯基）一咪唑並 [2，l-b]噻唑鹽酸鹽

根據一般程序1，方法B，將2 —胺基一 4 一（ 3，5 -二甲氧苯基）噻唑與1 -溴乙醯基金剛烷反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 65 - 1 6 7 〇C ； 1H NMR ( CDC13 5 TMS)(游離鹼） ά : 1.79， 2.07， 2.11， 3_87， 6.63， 6.68， 7.13， 7.30。實例74 N — [5— (6-金剛烷一 1 一基一咪唑並[2,1-b]噻唑一 3-基 )一 2—甲氧基一苯基]一乙醯胺鹽酸鹽

以在吡啶中之醋酸酐將5 —（ 6 -金剛烷一 1 一基一咪 -136- 200819458 口坐並[2, l-b]噻U坐—3 -基）—2 -甲氧基一苯胺（實例58 )乙醯基化來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 5 3 - 1 5 5 〇C ； lU NMR ( CDC13 ^ TMS)(游離鹼） δ : 1 . 7 6，2.0 0，2 · 0 3，2 · 2 4，3 · 9 5，6 · 6 5，6 · 9 7，7 · 3 1， 7·37 ， 7.81 ， 8.71 。實例75 6-金剛院一 1 一基一 2-苯基一咪Π坐並[2, l-b]噻哩鹽酸鹽

S 根據一般程序1，方法B，將2 -胺基一 4 一苯基噻唑與1 -溴乙醯基金剛垸反應來合成標題化合物。物理特性如下：

Mp 1 95 - 1 96 〇C ; 1H NMR ( D M S Ο - d6，TM S ) 5 ： 1.73 ，1.94，2.05，7.50，7.71，7.81，8.61。本發明化合物及中間物之純立體異構型可藉由應用本技藝已知之程序取得。非立體異構物可藉由物理分離法（諸如選擇性結晶化及色層分析技術，如：利用對掌性固定相之液態色層分析法）分開。鏡像體可經由以光學活性酉爱將其非立體異構型之鹽類選擇性結晶化而彼此分開。或者，鏡像體可藉由利用對掌性固定相之色層分析技術來分_ -137- 200819458 。該純立體異構型可自對應之合適起始物質之純立體異構型衍生，惟其該反應係以立體選擇方式發生。式I之立體異構型顯然係欲包含在本發明之範圍內。加成鹽在治療用途方面，式I化合物之鹽類爲那些其中該抗衡離子爲藥學上可接受者。然而，爲非藥學上可接受之酸及鹼之鹽亦可在，如：製備及純化藥學上可接受之化合物時找到用途。所有鹽類（不論是藥學上可接受者或不可接受者）均包括在本發明之範圍內。如上述之藥學上可接受之鹽類係意欲包含治療上活性之非毒性鹽型（式I化合物可形成此類鹽型）。後者可方便地經由以合適之酸處理鹼來取得，這類酸係，諸如：無機酸，如：鹽酸、氫溴酸，等；硫酸；硝酸；磷酸，等；或有機酸，諸如醋酸、丙酸、羥基醋酸、2 -羥基丙酸、合氧基丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順一丁烯二酸、反一丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、2 -羥基一 1，2,3 -丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4 一甲苯磺酸、環己磺酸、2 —羥基苯甲酸、4 一胺基 - 2 -羥基苯甲酸，等酸類。相反地，該鹽型可經由以鹼處理來轉化成游離鹼型。藥學組成物本發明之第I類mGUR調節劑的活性成分與一或多種習知佐劑、載體或稀釋劑可製成藥學組成物及其單位劑 -138- 200819458 量形式，且其可以下列形式使用：供塗覆或未經塗覆之錠劑或經充塡之膠液、懸浮液、乳劑、弛劑或塡入彼等爍劑量；供直腸投服之栓劑或膠囊形包括靜脈內或皮下途徑）投服之無菌藥學組成物及其單位劑型可包含爲習或新成分，加上或不加上額外之活性單位劑型可包含任何適用於所欲使用二合適有效量的本發明第I類mGluR | 因此，每錠劑中含有1至100毫克（p 5〇〇毫克）活性成分之錠劑爲適當之代應用在本發明藥學組成物之“載體明之第I類mGluR調節劑一起投服之載劑。這類藥學載體可爲無菌液體，諸溶液、水性右旋糖溶液、水性甘油溶液動物、蔬菜或合成來源者，諸如花生油、之麻油，等。A. R. Gennaro, 20th suitable pharmaceutical carriers in Science and Practice of Pharmacy”。治療方法由於具有高度活性及低毒性，加上指數’本發明之活性物質可與一或多種形劑、載體或稀釋劑以（尤其是且宜爲 ]服之固體（諸如經 I )、液體（諸如溶 :膠囊）或薄膜/閃 :或供非經腸胃道（ :射溶液形式。這類 I或特殊比例之習知 :合物或成分且這類 .每日劑量範圍內之丨節劑的活性成分。 ^更廣範圍之0.5至表性單位劑型。 ”一詞係指與本發 ,稀釋劑、賦形劑或如水、生理食鹽水及油，包括石油、、大豆油、礦物油 Edition， describes “Remington: The 呈現最有利之治療藥學上可接受之賦 )其藥學組成物之 -139- 200819458 形式經由口服、直腸途徑或腸胃道外途徑（包括靜脈皮下），或在某些病例中係經由局部途徑，以有效量或一起投給有此需要之個體，如：活體動物（包括人體，以治療、減輕或改善、緩和或排除易受其影響之或病況，或本申請案中他處所列出之代表性指徵或病如同平常，根據確實之投服模式、投服形式、給藥所之指徵、所牽涉之個體、所牽涉之個體的體重及負責師或獸醫的偏好及經驗，合適之劑量範圍爲每日1 - 毫克，宜爲每日10— 500毫克，尤其是每曰50— 500 〇此文所使用之“治療”一詞係指減輕或緩和個體少一種疾病之症狀。在本發明之意義中，“治療”一指遏制、延遲病狀開始（即，臨床表現出疾病之前的 )及/或減少疾病發展或惡化之風險。此文所使用之“組合物”一詞係用來定義一種單學組成物（調和物），其包含在本技藝已知之調和物本發明第I類mGluR調節劑及NMDA受體拮抗劑，種欲共同投服之分開的藥學組成物（調和物），其中成物包含依上述配製之本發明第I類mGUR調節劑一組成物包含在本技藝已知之調和物中之NMDA受抗劑。本發明之意義中，“共同投服”一詞係指在一種物中同時投服本發明第I類mGluR調節劑及NMDA 拮抗劑，或以不同組成物同時或依序投服之。然而，內及同時類）指徵況。針對之醫 1000 毫克中至詞亦時期一藥中之或二一組，另體拮組成受體在被 -140- 200819458 視爲“共同投服”之依序投服方面，本發明第I類mGluR 調節劑與NMDA受體拮抗劑必須間隔一段仍允許在哺乳動物體內產生有利效果之期間分別投服。例如：本發明第 I類mGluR調節劑與NMDA受體拮抗劑必須在同一曰內投服（如：每曰各投服一次或二次），宜爲彼此在一小時內，最宜爲同時投服。應用在劑量或量之“治療上有效”一詞係指在投給需要彼之活體動物體時足夠產生所需活性之化合物或藥學組成物的量。本發明之第I類mGluR調節劑可以含有習知之非毒性藥學上可接受之載體的劑量單位調和物形式經由口服、局部、腸胃道外或黏膜（如：口腔、吸入或直腸）途徑投服。通常宜使用口服途徑。本發明之第I類mGluR調節劑可以膠囊、錠劑，等形式經口投服（見，Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition ) 〇口服藥物可以時間-控制釋出載劑（包括：擴散-控制系統、滲透裝置、分解-控制基質及可腐蝕/降解基質）之形式投服。在以錠劑或膠囊形式投服方面，可將第I類mGluR 調節劑活性成分與非毒性之藥學上可接受之賦形劑組合，這些藥學上可接受之賦形劑係諸如結合劑（如：預先膠化之玉米粉、聚乙烯吡略啶酮或羥丙基甲基纖維素）；充塡劑（如：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇及其他還原和非還原糖、微晶型纖維素、硫酸鈣或磷酸氫鈣）； -141 - 200819458 潤滑劑（如：硬脂酸鎂、滑石粉或矽土、硬脂酸、反- 丁烯二酸鈉、山蓊酸甘油酯、硬脂酸鈣，等）劑（如：馬鈴薯澱粉或甘醇酸澱粉鈉）；或濕潤劑月桂基硫酸鈉）、著色劑及香料、明膠、甜味劑、合成之膠（諸如金合歡膠、西黃蓍膠或藻酸）、緩羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟，等。在以液體形式面，可將第I類mGluR調節劑活性成分與非毒性上可接受之惰性載體（如··乙醇、甘油、水）、懸如：山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化之可食性、乳化劑（如：卵磷脂或金合歡膠）、非水性載體杏仁油、油性酯類、乙醇或經分餾之蔬菜油）、防如：對-羥基苯甲酸甲酯或對一羥基苯甲酸丙酯或 )，等。亦可加入安定劑，諸如抗氧化劑（Β Η A、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸）來穩定劑型錠劑可藉由本技藝所熟知之方法塗覆。亦可將之第I類mGUR調節劑引入小珠、微粒或微膠囊自聚甘醇酸/乳酸（PGLA )製造者）中。用於口態製劑可以，例如：溶液、糖漿、乳劑或懸浮液形，或者，其可以在使用前以水或其他合適之載劑重乾燥產品形式呈現。用於口服之製劑適合經過配製制或延後活性化合物之釋出。本發明第I類mGluR調節劑亦可以脂質體遞之形式投服，諸如小單層囊泡、大單層囊泡及多層脂質體可自多種磷脂質（諸如爲人熟知之膽固醇、硬脂醯 ;崩散 (如：天然及衝鹽、口服方之藥學浮劑（脂肪） (如：腐劑（山梨酸 BHT、〇本發明 (如：服之液式服用構成的，以控送系統囊泡。硬脂胺 -142- 200819458 或磷脂醯膽鹼）形成。本發明之第I類mGluR調節劑亦可利用單株抗體作爲與化合物分子偶合之個別載體來遞送。第I類mGluR 調節劑亦可與作爲可瞄準之藥物載體的可溶性聚合物偶合。這類聚合物包括聚乙烯-吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥基-丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥基一乙基-天門冬醯胺-苯酚或以棕櫚醯殘質取代之聚氧乙烯一聚賴胺酸。再者，第I類mGluR調節劑可與用於控制藥物釋出之可生物降解之聚合物類偶合，例如：聚乳酸、聚甘醇酸、聚乳酸及聚甘醇酸之共聚物、聚ε -己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚氫化吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩親嵌段聚合物。在經由吸入投服方面，本發明之第I類mGluR調節劑可方便地以霧狀滴噴霧形式遞送，該霧狀滴噴霧係從利用合適之推進劑（如：二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適之氣體）之經加壓的包裝或噴霧器中送出。在加壓之霧狀滴的情況中，該劑量單位可經由提供遞送計量之閥來測定。例如：用於吸入器或吹入器之明膠的膠囊及筒匣可配製成含有化合物與合適之粉末基質（諸如乳糖或澱粉）的粉末混合物° 含有本發明第I類mGluR調節劑的調和物可經由腸胃道外途徑遞送，即，經由靜脈內（i.v.)、腦室內（ i.c.v.)、皮下（s_c·)、腹膜內（i.p.)、肌肉內（i.m·) 、真皮（s · d ·)或皮內（i · d ·)途徑，藉直接注射（如：經 -143- 200819458 由大九劑注射或連續注入）投服。用於注射之調和物可以單位劑型呈現（如：在添加防腐劑之安瓿或複數劑量容器中）。該組成物可爲在油性或水性載劑中之賦形劑、懸浮液、溶液或乳劑之形式且可含有調配劑，諸如懸浮劑、安定劑及/或分散劑。或者，本發明第I類mGluR調節劑之活性成分可爲在使用前以合適載劑（如：無菌之不含病原的水）重構成之粉末形式。本發明第I類mGluR調節劑亦可配製成用於直腸投服，如：爲栓劑或持留灌腸劑形式（如：含有習知之栓劑基質，諸如可可脂或其他甘油酯）。若需要時，包含本發明第I類mGluR調節劑之組成物可以存於包裝或分配器裝置中，該裝置可含有一或多種含有該活性成分之單位劑型及/或可含有不同之劑量水準，以幫助劑量滴定。該包裝可，例如，包含金屬或塑膠膜 (諸如膜泡包裝）。該包裝或分配器裝置可伴隨投服指示。在相容之藥學載體中配製之本發明第I類mGluR調節劑亦可製備成置於合適之容器中並標示其所治療之指定病況。如此文所揭示者，本發明組成物中之成分的劑量爲可確保連續或間歇投服之劑量不會超過該考量在測試動物中之結果及患者之狀況後所決定之量。特定劑量根據給藥程序、患者或實驗動物之個別狀況（諸如年齡、體重、性別、敏感度、進食、給藥期間、組合使用之藥物、疾病之嚴重性）而自然有所不同。在某些狀況中之合適劑量及給藥 -144- 200819458 時間可藉由根據上述指標之試驗來測定之判斷及各患者之環境（年齡、一般狀、性別，等）而依標準臨床技術來修正本發明組成物之毒性及療效可在實藥學程序決定，如：經由測定ld5G ( ί 劑量）及ED5G (在50%族群中產生療。介於治療與毒性效果間之劑量比爲 LD5〇/ED50比表示。顯示出大治療指數代表性藥學組成物之實例借助常用之溶劑、佐劑及載體可將、經塗覆之錠劑、膠囊、滴注溶液、栓劑，等，且可經由口服、直腸、腸胃道治療用途。下列爲代表性藥學組成物。 (a )含有活性成分之適合口服之錠技術製備。 (b )在栓劑方面，可使用任何可成分倂入其中的常用栓劑基質（諸如在，但在或約在體溫下會溶解之聚乙二醇 (c )在經腸胃道外（包括靜脈內之無菌溶液方面係根據習知程序（諸如無菌塡入安瓿或IV滴注瓶及高壓滅菌常用量之習知成分，諸如氯化鈉及足量，但可根據執行者況、症狀之嚴重性和做最後之決定。驗動物中藉由標準包5 0 %族群致命之效之劑量）來決定治療指數且其係以之組成物爲較佳者反應產物製成錠劑劑、注射及注入製外及其他途徑用於錠劑可藉習知之製藉一般程序將活性正常室溫下爲固體 )製備。及皮下）途徑投服用於滅菌之過濾、 )使用活性成分與之二次蒸餾水來製 -145- 200819458 備。本技藝之技術熟習人士可很快地明白其他合適之藥學組成物。調和物實例下列實例僅用於說明而非用於限制實例1 錠劑調和物用於含有1 〇毫克活性成分之錠劑的合適調和物如下毫克活性成分 10 乳糖 6 1 微晶型纖維素 25 滑石 2 硬脂酸鎂 1 膠狀二氧化矽 1 實例2 錠劑調和物用於含有1 00毫克活性成分之錠劑的另一合適調和物如下： -146- 200819458 毫克活性成分 100 聚乙烯吡咯啶酮，交聯的 10 馬鈴薯澱粉 20 聚乙烯吡咯啶酮 19 硬脂酸鎂 1 微晶型纖維素 50 包覆膜且著色的。膜塗覆物質包含：羥丙甲纖維素 10 微晶型纖維素 5 滑石 5 聚乙二醇 2 色素 5 實例3 膠囊調和物用於含有50毫克活性成分之膠囊的合適調和物如下毫克活性成分 50 玉米粉 26 磷酸氫鈣 50 滑石 2 膠狀二氧化矽 2 塡入膠囊中。實例4 -147- 200819458 注射液用於注射液之合適調和活性成分氯化鈉注射用水 τ ：毫克毫克毫升 10 足量加至1 .0 實例5 液態口服調和物在1毫升混合物中包含2毫克活性成分之1升口服溶液的合適調和物如下活性成分蔗糖葡萄糖山梨糖醇橘子香料著色劑純水毫克 2 250 300 150 10 足量加1 〇〇 0毫升實例6 液態口服調和物在1毫升混合物中包含20毫克活性成分之1升液態混合物的另一合適調和物如下： -148- 200819458 G 活性成分 20.00 黃蓍膠 7.00 甘油 50.00 蔗糖 400.00 對羥基苯甲酸甲酯 0.50 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 黑加崙香料 10.00 可溶性紅色素 0.02 純水加1000毫升實例7 液態口服調和物在1毫升混合物中包含2毫克活性成分之1升液態混合物的另一合適調和物如下： G 活性成分 2 蔗糖 400 苦柑橘皮氣味 20 甜柑橘皮氣味 15 純水加1000毫升實例8 霧狀滴調和物 1 8 0克霧狀滴溶液包含： -149- 200819458 G 活性成分 ^> 1 0 油酸 5 乙醇 81 純水 9 四氟乙烷 _ 75 將1 5毫升溶液塡入鋁製霧狀滴罐中，以，給藥閥加蓋，排出壓力爲3 · 0巴。實例9 TDS調和物 1 〇〇克溶液包含：____

____G 10.0 57.5 7.5 5.0 0.4 19.6 活性成分乙醇丙二醇二甲亞颯羥乙基纖維素純水將1 · 8毫升溶液置於以黏性襯底箔襯覆蓋之毛狀物上。以保護襯裡密閉此系統，使用前移除此襯裡。實例10 奈米微粒調和物 10克聚氰基丙烯酸丁酯奈米微粒包含： -150- 200819458 G 活性成分 1.00 泊洛沙姆（Poloxamer) 0.10 氰基丙烯酸丁酯 8.75 甘露醇 0.10 氯化鈉____ 0.05 聚氰基丙烯酸丁酯奈米微粒係在作爲聚合化介質之水 /0. IN HC1/乙醇混合物中經由乳劑聚合法來製備。最後’ 將在懸浮液中之奈米微粒在真空下進行冷凍乾燥。藥理學本發明之活性物貨及其藥學組成物和使用彼之治療方法的特徵爲其獨特且有利之性質，此令如此處所申請專利之“整體標的物”無法一目瞭然。在標準之可接受的可靠測試程序中，該化合物及其藥學組成物顯示出下列珍貴之性質及特徵：方法用於決定mGluR5拮抗劑性質之特徵的結合分析將[3 Η ] Μ P E P ( 2 —甲基一6 —(苯乙炔基）吡啶）結合至皮質膜中mGlnR5受體之跨膜別構調節部位大鼠皮質膜之製備方法：將雄Sprague-Dawley大鼠（ 200 — 250克）斬首並丨央 -151 - 200819458 速移出其大腦。解剖皮質部並利用玻璃-鐵弗龍（Teflon )均化器將其在2 0倍體積之冰冷的〇 . 3 2M蔗糖中均化。將均質液在〇xg離心10分鐘。丟棄沈澱小九並將上清液在20,0 00xg離心20分鐘。將所產生之沈澱小九重新懸浮在20倍體積之蒸餾水中並在8000xg離心20分鐘。然後，將上清液及灰層在50mM Tris-HCl，ρΗ8·0的存在下，在48，000xg離心20分鐘。將沈澱小九重新懸浮，再於 50mM Tris-HCl，ρΗ8·0 的存在下在 48,000xg 再離心 20 分鐘，並重複二至三次。所有離心步驟均在4°C進行。重新懸浮在5倍體積之50mM Tris-HCl，pH 8.0中後，將膜懸浮液快速冷凍在-8 0 °C。分析當天，將膜解凍後，經由重新懸浮在 50mM Tris-HCl，ρΗ8·0中並在4 8,000xg離心20分鐘來清洗4 次，最後，再重新懸浮在 50mM Tris-HCl，ρΗ7·4中。根據 Lowry 之方法（Lowry Ο. Η· et al.，1951，J. Biol. Chem·，1 993，256-275 )測定在最終膜製劑中之蛋白質量 (250 — 500微克/毫升）。 [3H]MPEP之分析在含有1 25 — 25 0微克蛋白質（總體積0.5毫升）及不同濃度試劑之小玻璃瓶中加入（3H ) -MPEP ( 50.2 Ci/ 毫莫耳，5nM，Tocris )，以展開培育。在室溫持續培育 60分鐘（在所使用之條件下達到平衡）。非特異性結合係藉由加入未標示之 MPEP ( 10 # Μ )來界定。利用 -152- 200819458 M i 11 i ρ o r e濾器系統終止培育。在持續之真空下，以4毫升冰冷之分析緩衝液在玻璃纖維濾器（Schleicher & Schuell )上將樣本清洗二次。分離及清洗後，將濾器置入閃爍液體（5毫升Ultima Gold )中，以習知之液態閃爍計數器（Hewlett Packard, Liquid Scintillation Analyser)測定保留在濾器上之放射性。特性說明特異性結合非常高，即，通常>85 %且大體上與緩衝液（丁1^或1^?£3 5〇111^4)及|)11(6.8-8.9)無關。其顯示出清楚之可飽和蛋白質倚賴性且所選擇之用於後續分析之蛋白質濃度（25 0 — 5 00微克/毫升）係在此倚賴性之線性部分。使用冷MPEP取代熱配體，IC 5G爲1 8.8 ±4.1 nM。經由 Scatchard 分析測定 13·6ηΜ 之（3H ) -MPEP 的 Kd，並根據Cheng Prixssoff關係計算該替代物之親和力作爲 Kd 値（冷 MPEP 之 IC5〇等於 13.7nM 之 Ki ) 。Bmax 爲〇-56pm/毫克蛋白質。 MGLUR5受體之功會g分析材料及方法星形細胞之培養依 Booher 及 S ensenbr enner ( 1972，Neurobiology 2 (3) : 97_105)之描述自新生大鼠之皮質製備初級星形細胞培養。簡單地說，將雄Sprague-Dawley幼鼠（2— 4天 -153- 200819458 大）斬首並切出新生皮質，以尼龍濾器（孔洞尺寸8 0微米）將其瓦解並小心硏磨。將細胞懸浮液平皿接種在預先以多聚-D-賴胺酸塗覆之培養盒（Costar )中並在37°C，5 % C02/95 %空氣之增濕大氣下，培養在補充以1〇%經加熱去活化之胎牛血清（FCS,，Sigma ) 、4mM麩醯胺（

Biochrom)及 50微克/毫升正大黴素（Biochrom)的 Dulbecco 氏修正之 Eagle 氏介質（DMEM，InVitrogen) 中7天，並於第2天更換一次介質。在7 DIV後，將細胞在250 rpm下搖動一整晚，以移出少突膠質細胞及小膠質細胞。第二天，以CMF-PBS清洗星形細胞二次，以胰蛋白酶處理之再以40,000 - 45,000 細胞/槽之密度分殖在預先以多聚賴胺酸塗覆之96_槽盤（Becton Dickinson #6516 或 #6640)中。建立二級培養後24小時，以PBS++清洗星形細胞並以星形細胞-界定介質（ADM )餵養之，此介質係由含有lx G5-補充品（ InVitrogen) 、0.5微克/毫升硫酸肝素（Sigma)及1·5微克 / 毫升纖黏蛋白（Sigma) (Miller et al·，（1993) Brain Res. 618 (1) : 175-8)之DMEM所組成。3天後，更換介質並將細胞再培育2 - 3天，因此，在實驗時，細胞爲14 —1 5 DIV。免疫細胞化學進行免疫染色以確認存在典型之星形細胞標記（諸如 GFAP )及mGluR5受體之表現。 -154- 200819458 [3H]-磷酸肌醇之累積將星形細胞培養1 2天後移出ADM，並加入 [H]-肌醇（0.5 pCi /槽；perkin Elmer)及 ADM 化不含肌醇的 DMEM ( MP Biomedicals) 。48 小時 100微升Locke氏緩衝液（加上20mM Li+，ρΗ7·4 該介質，並在37°C下培育15分鐘，再以在Locke 液中之激動劑/拮抗劑取代之。以含有1 〇〇微升 H C1之L 〇 c k e氏溶液取代（在冰上1 〇分鐘）可終 (在3 7 °C下4 5分鐘）。此階段可將該9 6槽盤冷凍 _20°C，直到進一步分析。使用自製之樹脂交換 AG1-X8 Biorad 5 1 40- 14444 )，以 1 毫升之 1M /0 · 1 Μ甲酸作爲洗提液，將經標示之磷酸肌醇分入維視盤（visiplates) (Perkin Elmer)中。加入閃 (UltimaFlow AF，Perkin Elmer)，將培養盤密封混合之，再藉由習知之液態閃爍計數（Microbeta， Elmer)測定放射性作爲每分鐘衰變數（DPM)。或者，在分析當天先以1毫升之0.1M甲酸，毫升蒸餾水清洗管柱。然後，將各分析槽之內容物管柱上，先以1毫升蒸餾水，再以1毫升5mM四 /6 OmM甲酸鈉清洗管柱。然後，以2x1毫升之1M /(K1M甲酸作爲洗提液，將保留之放射性磷酸肌醇^ 槽維視盤中。加入閃爍液體（UltimaFlow AF， Elmer )，將培養盤密封並震盪混合之，再藉由習補充以學物之後，以 )取代氏緩衝 ^ 0.1M 止培育在管柱（甲酸銨 24槽爍液體並震盪 Perkin 再以1 加至一硼酸鈉甲酸銨今入24 Perkin 知之液 -155- 200819458 態閃爍計數（M i c r o b e t a，P e r k i η E1 m e r )測定放射性作爲每分鐘衰變數（DPM)。鈣FLIPR之硏究藉由免疫染色顯示出培養之星形細胞表現mGUR5受體。利用螢光成像閱讀儀（FLIPR )及Ca-套組（二種分子裝置，加州）測量以mGluR5激動劑DHPG或L-使君子胺酸（L-quisqualate )刺激後增加之胞內鈣。在加入激動劑或拮抗劑前吸掉介質並在室溫下將1 5 0微升之載入緩衝液（loading buffer )於2小時內塡入細胞中，此載入緩衝液係由在氯化鈉（123mM )、氯化鉀（5.4mM )、氯化鎂 (0.8mM )、氯化鈣（1.8mM) 、D-葡萄糖（15mM)及 HEPES ( 20mM ) ，ρΗ7·3中重構成之鈣敏感性染料（ MD#R803 3 )所組成。接著，將培養盤轉移至FLIPR以偵測隨著加入DHPG ( 3 00μΜ)或L-使君子胺酸（ΙΟΟηΜ) 而增加之鈣，此增加之鈣爲相對之螢光單位（RFU )的測量値。若測試拮抗劑，則在加入對應之激動劑前先將這些化合物預先在室溫（RT )培育1 0分鐘。在正調節劑方面，在存有及不存有1 〇 // Μ調節劑下製作使君子胺酸之濃度-反應曲線，以決定增強程度/增加之激動劑效力。然後，在顯示出最大增強度（通常爲 10- 3 OtiM)之固定濃度使君子胺酸的存在下製作正調節劑之濃度-反應曲線。 -156- 200819458 數據分析加入激動劑後增加之螢光訊號反映增加之胞內用FLIPR軟體之空間均勻性校準法將每槽內不一胞量正常化。計算複製之時態數據的平均値（n = 5 用於繪圖表示。在藥理學之評估方面，利用最大減 MaxMin )計算法決定在回應不同濃度之激動劑或時所造成之鈣的變化。所有反應（DPM-或RFU-値）係以控制百分W ΙΟΟηΜ使君子胺酸下之最大反應）來決定。利用 GraFit5.0(Erithacus Software)，根據提（logistic )方程式計算EC5G及IC50。化學物質除非另外指出，所有化學物質係購自Sigma公小腦顆粒細胞中mGliiRl受體之功能分析-IP3水準放射性分析小腦顆粒細胞之製備方法自P 8出生後S p r a g u e D a w 1 e y鼠取得小腦皮質械方式利用鑷子將其瓦解成小塊，再轉移至在冰上 Ca2 +及Mg2 +的Hank氏緩衝鹽溶液（HBSS-CMF) HBSS-CMF中清洗3次後，在0.25%胰蛋白酶/ 0· 氧核糖核酸水解酶之存在下，將組織片在3 7 °C培育鈣。使致之細 )，並最小（拮抗劑 :(=在羅吉斯司 ° 變化之，以機之不含中。在 05%去 8分鐘 -157- 200819458 。以0 · 0 1 6 %去氧核糖核酸水解酶/ 0 · 1 %卵類黏蛋白終止酶性反應，再在 800 rpm離心5分鐘。以NaHC03/ HEPES-緩衝之基礎Eagle介質（BME )加20mM KC1取代上清液二次。在2毫升Β Μ E中，以連續減小尖端直徑之三個P a s t e u r移液管硏磨細胞，再通過4 8 // Μ紗布濾器來將細胞機械性瓦解。以50微升中1 5 0,000個細胞之密度將細胞接種在預先以多聚-L-賴胺酸塗覆之96-槽盤（ Falcon)的各槽中。以補充以10%胎牛血清、2mM麩醯胺（Biochrom) 、20mM KC1 及正大黴素（Biochrom)的 BEM供給細胞營養並將其在36°C，5% C02，95%增濕大氣下培養。24小時後，將胞嘧啶-β-D-阿拉伯呋喃糖苷 (AraC，1 0// Μ )力口入介質中。以[3Η]肌醇進行之ΙΡ3分析在6 DIV後，以含最終濃度爲0.5 // Ci/100微升/槽之 [3H]肌醇（Perkin Elmer )的不含肌醇的DMEM ( ICN )完全取代培養介質，再另外培育 4 8小時。以 1 0 0微升 Locke氏緩衝液（含有（以mM計）NaCl ( 156) 、KC1 ( 5.6) 、NaHC03 ( 3·6) 、MgCl2 ( 1·0) 、CaCl2 ( 1.3)、葡萄糖（5.6) 、HEPES(l〇)及額外之 20mM Li，ρΗ7·4 )取代各槽中之介質，並在37t下培育15分鐘。以在 L〇cke氏緩衝液中之激動劑/激動劑/推論之mGURl配體取代Locke氏緩衝液，並培育45分鐘。然後，以100 微升0.1 M HC1取代各槽中之這些溶液並在冰上再培育10 -158- 200819458 分鐘。將此階段之96槽盤冷凍在-20 °C ’直到進一步分析〇使用自製之樹脂交換管柱將經標示之磷酸肌醇分開。例如：其可依下述方法製備。以濾紙將空B i 0 - S p i η色層分析管柱（Biorad)塞住，再塡入懸浮在〇·1Μ甲酸中之 1.1— 1.2 毫升樹脂（AG1-X8 Biorad，140-14444)(每 50 毫升酸中含24克樹脂）。讓甲酸通過後再將針筒尖端密封，然後塡入200 — 300微升之〇·1Μ甲酸，再貯存在4 °C 。在分析當天，先以1毫升之〇·1Μ甲酸’再以1毫升蒸餾水清洗管柱。將各分析槽之內含物加至一管柱內，先以 1毫升之蒸餾水，再以1毫升之5mM四硼酸鈉/60mM甲酸鈉清洗之。以2*1毫升之1M甲酸銨/0.1M甲酸作爲洗提液將保留之放射性磷酸肌醇洗提至24-槽維視盤。在各槽中加入閃爍液體（1.2毫升 UltimaFlow AF )，再將培養盤密封並震盪混合之，藉由習知之液態閃爍計數（ M i c r 〇 b e t a，P e r k i η E1 m e r )測定放射性。除非另外指出，所有化學物質係購自Sigma公司。本發明化合物之效力（EC 5〇或B-1C 5〇，分別地）係在約0.5 nM至約1 〇 0 // Μ之範圍內。結論總結，從前述內容中可清楚知道本發明提供本發明化合物（其包含根據本發明之活性物質）及其新穎之藥學組成物之新穎、有價値且出乎意料之應用和用途，以及製備 -159- 200819458 彼之方法和使用彼治療病症之方法，其均具備前述具體列舉之特徵和利處。由記錄之測試報告證實，本發明化合物之活性劑及其組成物之高度活性指出其在人類及較低等動物中具有植基於其珍貴活性之用途。然而，在人體中進行之臨床評估至今尙未完成。需了解，散佈及販售任何本發明範圍內之化合物及組成物而用於人體中之行爲理所當然地需先得到專責及被授權判斷這類問題之政府機構（諸如美國聯邦食品藥物管理局）的核准。本發明之咪唑並噻唑衍生物代表新穎之第I類mGluR 調節劑。鑑於其效力，其可爲多種病症（包括CN S病症，其涉及由過量麩胺酸化物引起之興奮）之有用治療劑。因此，這些化合物可應用在治療活體動物體（尤其是人類）之下列病症上：與AIDS相關之痴呆、阿玆海默氏症、庫賈氏症候群、牛海綿狀腦病變（B S E )或其他與普里昂蛋白相關之感染、涉及粒線體機能障礙之疾病、涉及冷-澱粉樣蛋白之疾病及/或Tau蛋白病（諸如唐氏症）、肝性腦病、杭汀頓氏症、運動神經元疾病，諸如肌萎縮性側索硬化（AL S )、多發性硬化症（M S )、橄欖橋腦小腦萎縮、手術後認知不足（POCD )、狼瘡性疾病、神經蠟樣質脂褐素沈積病、神經退化性小腦共濟失調、巴金森氏症、巴金森氏痴呆症、輕微之認知不良、拳擊員痴呆、血管及額葉痴呆症、認知不良、眼睛受傷、眼睛疾病、眼睛失調、青光眼、視網膜病、黃斑點退化、頭及腦和脊柱 -160- 200819458 受傷/外傷、低血糖症、缺氧症（如··圍產期缺氧症）、缺血症（如：心臟驟停或中風或繞道手術或移植造成之缺血症）、座攣、癲滴、肌抽躍癲癎、癲癎性痙攣、顳葉癲癎、神經膠質瘤及其他腫瘤、癌症、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌（SCC ) 、口腔鱗狀上皮細胞癌（SSC )、贅瘤、過度增生、異常增殖、癌症、惡性腫瘤、肉瘤、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌（SCC) 、口腔鱗狀上皮細胞癌（scc )、肺癌、肺腺癌、乳癌、攝護腺癌、胃癌、肝癌、大腸癌、大腸直腸癌、腦瘤、神經組織腫瘤、惡性神經膠質瘤、星形膠質瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、膠狀母細胞瘤、髓母細胞瘤、皮膚細胞癌、黑色素瘤、惡性黑色素細胞瘤、表皮腫瘍、淋巴瘤、骨髓瘤、何杰金氏症、Burkett，s淋巴瘤、白血病、胸腺瘤、內耳損害（如··耳鳴中之內耳損害、聲音或藥物引起之內耳損害）、耳鳴、聲音或藥物引起之耳鳴、由L-多巴引起及遲發性運動障礙、在巴金森氏症療法中由L -多巴引起之運動障礙、舞蹈症、指痙症、刻板性行爲、芭蕾舞症、抽動障礙、斜頸痙攣、眼瞼痙攣、局部及全身性肌張力障礙、眼球震顫、遺傳性小腦共濟失調、皮質基底層退化、震顫及原發性震顫。這些化合物亦可應用在治療活體動物體（尤其是人類 )之下列病症上：濫用及成癮（如：菸鹼、酒精、鴉片、古柯鹼、安非他命）、肥胖、肌萎縮性側索硬化（AL S ) 、焦慮及恐慌症、注意力不足過動障礙（ADHD )、注意力不足症候群（AD S )、歇不住腳症候群、兒童之過動、 • 161 - 200819458 自閉症、痴呆症（如：阿兹海默氏症中之痴呆、科爾蔭柯夫氏症候群中之痴呆、血管性痴呆、HIV感染中之痴呆）、重鬱症或憂鬱症（包括由玻納病毒感染引起之憂鬱症）及兩極狂躁憂鬱症、藥物耐受性（如：對類鴉片之藥物耐受性）、運動障礙、肌張力障礙、運動障礙（如：L-多巴引起之運動障礙、遲發性運動障礙、杭汀頓氏症中之運動障礙）、易脆-X症候群、杭汀頓氏舞蹈症、急躁性腸症候群（IB S )、偏頭痛、多發性硬化症、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、糖尿病性神經病變性疼痛（DNP )、癌症疼痛、與風濕性關節炎相關之疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏、感受傷害性疼痛、外傷後壓力症、精神分裂症（活性、認知性及負性症狀）、痙攣狀態、妥瑞氏症、尿失禁、嘔吐、搔癢病況 (如：搔癢症）、睡眠障礙、排尿障礙、下尿道之神經肌肉障礙、胃食道逆流症（GERD )、下食道括約肌（LES )症、功能性胃腸道障礙、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經性貪食症、慢性咽喉炎、氣喘（如：逆流相關之氣喘）、肺病、飲食障礙、肥胖及肥胖相關之障礙、暴食症、空室恐懼症、全身性焦慮症、強迫症、恐慌症、外傷後壓力症、社交恐懼症、由物質引起之焦慮症、妄想症、精神錯亂、精神分裂症樣病症、由物質引起之精神病、妄想，或用於增強認知及/或保護神經。這些化合物亦可應用在治療活體動物體（尤其是人類 )之下述指徵上：其中不一定存在特殊狀況，但其中一特 -162- 200819458 殊生理參數可透過投服本發明化合物而改良（包括增強認知）。以本發明化合物治療活體動物體以抑制其中擇定之病痛的進展或減輕該病痛的方法係如前述般經由任何一般接受之藥學途徑，使用可有效減輕欲減輕之特殊病痛的選擇劑量來進行。使用本發明化合物來製造用於治療活體動物之藥物’ 以抑制擇定之病痛或狀況的進展或減輕該病痛或狀況（尤其是那些對以第I類mGluR調節劑進行之治療敏感者）係以常用方式進行，其包含將有效量之本發明化合物與藥學上可接受之稀釋劑、載體或賦形劑混合之步驟。經由將活性成分與合適之藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載體混合所製造之代表性藥學組成物包括錠劑、膠囊、注射液、液態口服調和物、霧狀滴調和物、TD S調和物及奈米顆粒調和物’如此可製造用於口服、注射或皮膚用，以及如前述用途之藥物。本發明並不限於此文所描述之特殊較佳體系。事實上，本技藝之技術熟習人士從前述內容可清楚了解除了此文所描述者外之多種不同修改體。此文所列之所有專利、申請案、刊物、測試方法、文獻及其他資料倂爲此文之參考資料。 -163-

Claims

200819458 十、申請專利範圍選自具有式I者，

1 . 一種化合物其中 Y 代表單鍵、CR R4、c( = 0)、NR5、NHC( = 0)、 C 卜 0)ΝΗ、〇C( = 0)、C( = 0)〇、〇、s s〇或 s〇2 ; R1代表芳基、雜芳基、芳基Ci6垸基、芳基C26^ 基、雑方基Cu烷基、雜芳基C2_6烯基、烷基或環 C3-12烷基； R代表C 1 _ 6院基、環或 qRWRVNW1 ; C3-12 烷基、Z-R6a、C( = 0)-R6b 各自獨立地代表氫、 R3和R4 (其可爲相同或相異） Ci-6院基、OH、Cu烷氧基或鹵素； R5代表氫或c i. 6院基； Z 代表 CR7R8、NR9、〇 R6a代表氫、Cm烷基、或雜環基； S、so 或 s〇2 ; 環C3-12烷基、芳基、雜芳基 R6b代表氫、Cw院基、環CL12院基或芳基； R7和R8 (其可爲相同或相異）各自獨立地代表氨 Cu烷基、Cu烷氧基或鹵素； C3-12院基、芳基、雜芳基 R9代表氫、Cu烷基、環 -164. 200819458 、雜環基或芳基<^-6烷基或者尺“和R9與其所連接之氮原子可一起形成具有3至12 個碳原子之飽和單-、二-、螺-或三環系，該碳原子中有一或二個可隨意地被〇、s、NH或N-Cu烷基所取代，其中該環系隨意地被一或多個取代基所取代，該取代基可爲相同或相異，獨立選自Ci_6烷基、Cu烷氧基及鹵素； R 代表氣、Ci-6丨兀基、h C3-12院基、芳基、雜芳其或雜環基； R11代表氫、Cm烷基、環Cm烷基、芳基、雜芳基、雑Ϊ哀基或方基Ci_6院基或者 R1()和R11與其所連接之氮原子可一起形成具有3至 12個碳原子之飽和單-、二-、螺-或三環系，該碳原子中有一或—個可隨意地被〇、S、NH或N- C!_6烷基所取代，其中該環系隨意地被一或多個取代基所取代，該取代基可爲相同或相異’獨立選自Cl_6烷基、hi烷氧基及_素及其光學異構物、多晶型物和藥學上可接受之、次驗加成鹽、水合物和溶劑化物。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中： Y代表單鍵； R1代表芳基或雜芳基；且 R2代表環c3_12烷基。 -165- 200819458 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R2代表金剛基。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2代表支鏈型烷基。 5.如申請專利範圍第4項之化合物，其中R2代表2 —丙基、2— 丁基、異一丁基、第三一丁基、2 一戊基、3 一戊基、異一戊基、2一甲基丁基、第三一戊基、2一己基、3 —己基、1 一甲基戊基、2一甲基戊基、3_甲基戊基、 4 一甲基戊基、2—二甲基丁基、3一二甲基丁基、2 一乙基丁基或3-乙基丁基。 6 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其中R2代表第三一丁基。 7 ·如申請專利範圍第4至6項中任一項之化合物，其中： Y代表單鍵；且 R1代表隨意地被一或多個取代基所取代之芳基，該取代基可爲相同或相異，獨立選自烷基、山_6烷氧基、鹵素及Cb6烷氧羰基。 8 ·如申請專利範圍第意地被一或多個選自下列之基、Ci-6院氧基、鹵素及c 9 ·如申請專利範圍第 7項之化合物，其中R1代表隨 W代基所取代的苯基：Ci_6烷烷氧羰基。 1項之化合物，其中： Y代表單鍵； R1代表芳基；且 -166 - 200819458 R2代表Z-R0a，其中Z代表CR7R8且R6a代表芳基或環C 3 - 1 2院基。 10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R1代表隨意地被一或多個選自下列之取代基所取代之苯基：C i _6 院基、C ! _ 6院氧基、鹵素及c i _ 6院氧鑛基。 11. 如申請專利範圍第9項或第1 0項之化合物，其中R7及R8 (其可爲相同或相異）各自獨立地代表C^6烷基且R0a代表隨意地被一或多個選自下列之取代基所取代的苯基：山_6烷基及鹵素，或環c3_12烷基。 12. 如申請專利範圍第！！項之化合物，其中R7及R8 各自代表甲基。 13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： Y代表單鍵； R1代表芳基或雜芳基；且 R2 代表（：（=〇)1^或（^r^kr^-nrMr11。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中R0b代表Ci·6烷基或環c3_12烷基。 1 5 ·如申請專利範圔第1 3項之化合物，其中R7及R8 (其可爲相同或相異）各自獨立地代表氫或C!_6烷基且 R1()和Rl1與其所連接之氮原子一起形成單環，其中該環 B胃纟也《 - ^多個取代基所取代，該取代基可爲相同或相異’獨立選自Cl_6烷基、Ci-6烷氧基及鹵素。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中R7及R8 (其可爲相同或相異）各自獨立地代表氫或甲基且rIO和 -167- 200819458 Rl與其所連接之氮原子与… 形成六氫啦卩定環，宜中該六氣吡啶環隨意地被一或多個取# # ^ u取代基所取代，該取代基可爲相同或相異，獨立選自匕·6烷基、〇16烷氧基及鹵素。 17.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 6-金剛院-1-基-3- ( 2,5_—甲氧本基）_咪坐並[2，l-b] _ 口坐， 6-金剛垸_1-基-3-(2,5-一諷本基）_咪！1坐並[2，1-13]噻口坐， 6-金剛烷-1-基-3-(4-甲苯基）-咪哩並[2，1-13]噻哗’ 6-金剛烷-1-基-3- ( 2,4_二甲苯基）-咪哩並[2，l-b]噻唑， 6-金剛烷-1-基-3- ( 2,4-二甲氧苯基）-味哗並[2，l-b] 嚷ti坐， 6-金剛院-1-基-3-苯並Π，3]二噚茂·5_基-咪唑並[2，U] 嚷口坐， 6-金剛烷-1-基-3-(3,4-二甲氧苯基）_味卩坐並[2，1-13] 嚷口坐， 6-金剛烷_卜基_3_苯並呋喃-2-基-咪唑並[2，1·15]噻唑， 6-金剛烷-i-基_3_ (4_赢苯基）·咪唑並[^-b]噻唑， 6_金剛烷_丨_基-3-噻吩-2-基-咪唑並[2，l-b]噻唑， 6-金剛院_丨-基-3- (4-甲氧基_3_甲基-苯基）_咪哩並 f2，1 - b ]噻哩， 6-金剛院-i-基-3-(3-三氣甲氧苯基）·味哩並[2，1~ 嚷口坐， -168- 200819458 6-(金剛烷-1-基）-3- ( 2，4,6 -三甲苯基）-咪唑並 [2，l-b]噻唑， 6·金剛烷-1-基-3- ( 2-三氟甲苯基）·咪唑並[2,1-b]噻 p坐， 6-金剛烷-1-基-3- ( 2,5-二乙苯基）-咪唑並[2，l-b]噻 D坐， 6-環己基-3- (2,5-二氟苯基）-咪唑並[2, Ι-b]噻唑， 3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑-3-基）-5-甲氧基-1,2-二甲基-1H_吲哚， 6-金剛烷-1-基-3- ( 3-溴苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑， 6-金剛烷-1-基-3- ( 3-乙醯胺苯基）-咪唑並[2，l-b]噻口坐， 6-金剛烷-1-基-3-(3-胺苯基）-咪唑並[2，1-13]噻唑， 3- (2,5-二甲氧苯基）-6-(1-甲基-1-苯乙基）-咪唑並[2，l-b]噻唑， 3- (2,5-二甲苯基）-6-(1-甲基-1-苯乙基）-咪唑並 [2，l-b]噻唑， 3- ( 2,5_二甲氧苯基）-6·六氫吡啶-1-基-咪唑並[2,1-b ]噻唑， 6-吖晔-1-基-3-(2,5-二甲氧苯基）-咪唑並[2，1-13]噻口坐， 3- ( 2,4-二甲氧苯基）-6-[l - ( 3-氟苯基）-1-甲基-乙基]-咪唑並[2，l-b]噻唑， 3 - ( 2,4- _*甲氧苯基）-6-( 1-甲基-1-本基-乙基）-味 -169- 200819458 唑並[2，l-b]噻唑， 6-金剛烷-1·基-3- ( 3-二甲胺苯基）-咪唑並[2，l-b]噻口坐， 6-金剛烷-1-基-3- ( 1，2,5-三甲基-1H-吡咯-3-基）-咪唑並[2，l-b]噻唑， 6-金剛烷-1-基-3- ( 1-甲基-1H-吡咯-2-基）-咪唑並 [2，1 - b ]噻唑， 6-金剛烷-1-基-3- ( 3-三氟甲苯基）-咪唑並[2，l-b]噻口坐， 6 -金剛烷-1 -基-3 - ( 2，5 -二甲基噻吩-3 -基）-咪唑並 [2,1 - b ]噻唑， 6-環己基-3- (2,5-二甲氧苯基）-咪唑並[2,Ι-b]噻唑， 6-金剛烷-1-基-3-(2,5-二甲苯基）-咪唑並[2，1-1)]噻口坐， 4- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）-苄腈， 4- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2,1-b]噻唑-3-基）苯-1，3- 二醇， [3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑-3-基）苯基]-甲醇， 3-(2,5-二甲氧苯基）-6-[l-(4-氟苯基）1-甲基-乙基]-咪唑並[2，l-b]噻唑， 6·金剛烷-1-基-3- ( 3-甲氧苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑 3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑-3-基）苯酚， -170- 200819458 醋酸3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, l-b]噻唑-3-基）苯酯， 5- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, l-b]噻唑-3-基）-2-甲氧基-苯胺， 6- 金剛烷-1-基-3- ( 4-甲氧苯基）-咪唑並[2, l-b]噻唑 3- (3-溴苯基）-6-第三-丁基-咪唑並[2, l-b]噻唑， 6-第三-丁基-3- ( 2,4-二甲苯基）-咪唑並[2, l-b]噻唑 6-第三-丁基- 3-(對-甲苯基）-咪唑並[2, l-b]噻唑， 6-第三-丁基-3- (3-甲氧苯基）-咪唑並[2, l-b]噻唑， 6-第三-丁基-3- (2,5-二甲氧苯基）-咪唑並[2,l-b]噻口坐， 6-金剛院-1-基-3- ( 6-胺基啦卩疋-3-基）味Π坐並[2，l-b] 噻口坐， 6-金剛烷-1-基-3-吡啶-3-基-咪唑並[2, l-b]噻唑， 6-金剛院-1-基-3- ( 6 -甲氧基-D比D疋-3 -基)-味哗並 [2,1 - b ]噻唑， 6 -金剛院-1-基-3- ( 2 -氣-D比Π疋-3-基）-味哩並[2，l-b] 噻唑， 6-金剛烷-1-基-3-吡啶-4-基-咪唑並[2, l-b]噻唑， 6 -金剛烷-1 -基-3 - ( 2，4 -二甲氧基-嘧啶-5 -基）-咪唑並 [2，1 - b ]噻唑， 8-[3-(3-甲氧苯基）-咪唑並[2，1-13]噻唑-6-基]-8-氮 -171 - 200819458 雜-螺[4.5]癸烷， 8-[3- ( 3-甲氧苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑-6-基]-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷， 8-{1-[3- ( 3-甲氧苯基）-咪唑並[2,1-b]噻唑-6-基]-1-甲基-乙基}-8-氮雜-螺[4.5]癸烷， 8_{1_[3-(3-甲氧基-苯基）-咪唑並[2，1-1)]噻唑-6-基]- 1-甲基-乙基}-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷， 6-金剛烷-1-基-3- ( 3,4-二氟苯基）-咪唑並[2，l-b]噻口坐， 3- ( 6-第三-丁基-咪唑並[2, l_b]噻唑-3-基）苯甲酸甲酯，醋酸，3- ( 6-金剛烷-1-基·咪唑並[2, Ι-b]噻唑-3-基）苄酯， 2- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）苯胺， N[3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）-苯基卜甲磺醯胺， 3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）-苄腈，醋酸，3-醋氧基-4- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）苯酯，醋酸，2-醋氧基-4- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑-3-基）苯酯， 4- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑-3-基）苯-1，2- 二醇，醋酸，4-醋氧基-3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, Ι-b]噻 -172- 200819458 唑-3-基）苯酯， 2 - ( 6 -金剛烷-1 -基-咪唑並[2，1 _ b ]噻唑-3 -基）苯-1，4 - 二醇， 6-金剛院-1·基-3-卩比D疋-2-基-味D坐並[2，l-b]曝哗， 6-金剛烷-1-基-3- ( 4-胺基-3-甲氧苯基）咪唑並[2,1-b ]噻唑， 6 -金剛烷· 1 -基-3 - ( 3 -氯苯基）-咪唑並[2，1 - b ]噻唑， 3 - ( 6 -金剛院-1 -基-咪唑並[2，1 - b ]噻唑-3 -基）苯甲酸甲酯， 6-金剛烷-1-基-3- ( 3,5-二甲氧苯基）-咪唑並[2，l_b] 噻ϋ坐， Ν - [ 5 - ( 6 -金剛烷-；[-基-咪唑並[2，1 - b ]噻唑-3 -基）-2 - 甲氧基-苯基]-乙醯胺， 6 -金剛院-1 _基-2 -苯基-咪哩並[2,1 · b ]噻哇，及其光學異構物、多晶型物和藥學上可接受之酸及鹼加成鹽、水合物和溶劑化物。 1 8 · —種藥學組成物，其包含至少一種申請專利範圍第1項之化合物作爲活性成分與一或多種藥學上可接受之賦形劑或載劑。 1 9· 一種用於治療或預防與異常之麩胺酸神經傳導相關之病況或疾病、或用於調節第〗類mGluR受體以取得治療利益 '或用於增強活體動物（包括人類）之認知的藥學組成物’其包含治療上有效量之申請專利範圍第1項之化合物與一或多種藥學上可接受之賦形劑或載劑。 -173- 200819458 20. —種至少一種申請專利範圍第1項之化合物於製造用於預防及/或治療動物（包括人類）之病況或疾病（其可被第I類niGluR調節劑之調節效果影響或促進）之藥物或製造用於增強認知之藥物上的用途。 2 1 ·如申請專利範圍第1 9項之藥學組成物或如申請專利範圍第20項之用途，其中該與異常之麩胺酸神經傳導相關之病況，或其中調節mGluR受體可產生治療利益之病況係選自：與AIDS相關之痴呆、阿玆海默氏症、庫賈氏症候群、牛海綿狀腦病變（B S E )或其他與普里昂蛋白（prion )相關之感染、涉及粒線體機能障礙之疾病、涉及 β-澱粉樣蛋白之疾病及/或 Tau蛋白病（tauopathy) (諸如唐氏症）、肝性腦病、杭汀頓氏（Huntington's ) 症、運動神經元疾病，諸如肌萎縮性側索硬化（AL S )、多發性硬化症（MS )、橄欖橋腦小腦萎縮、手術後認知不足（PO CD )、狼瘡性疾病、神經蠟樣質脂褐素沈積病、神經退化性小腦共濟失調、巴金森氏症、巴金森氏痴呆症、輕微之認知不良、拳擊員痴呆、血管及額葉痴呆症、認知不良、眼睛受傷、眼睛疾病、眼睛失調、青光眼、視網膜病、黃斑點退化、頭及腦和脊柱受傷、頭及腦和脊柱外傷、低血糖症、缺氧症、圍產期缺氧症、缺血症、心臟驟停或中風或繞道手術或移植造成之缺血症、痙攣、癲癎、肌抽躍癲癎、癲癎性痙攣、顳葉癲癎、神經膠質瘤及其他腫瘤、癌症、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌（SCC ) 、口腔鱗狀上皮細胞癌（SSC)、贅瘤、過度增生、異常增殖、 -174- 200819458 癌症、惡性腫瘤、肉瘤、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌（scc )、口腔鱗狀上皮細胞癌（S C C )、肺癌、肺腺癌、乳癌、攝護腺癌、胃癌、肝癌、大腸癌、大腸直腸癌、腦瘤、神經組織腫瘤、惡性神經膠質瘤、星形膠質瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、膠狀母細胞瘤、髓母細胞瘤、皮膚細胞癌、黑色素瘤、惡性黑色素細胞瘤、表皮腫瘍、淋巴瘤、骨髓瘤、何杰金氏症、Burkett’s淋巴瘤、白血病、胸腺瘤、內耳損害、耳鳴中之內耳損害、耳鳴、聲音或藥物引起之內耳損害、聲音或藥物引起之耳鳴、由L-多巴引起及遲發性運動障礙、在巴金森氏症療法中由L -多巴引起之運動障礙、舞蹈症、指痙症、刻板性行爲、芭蕾舞症、抽動障礙、斜頸痙攣、眼瞼痙攣、局部及全身性肌張力障礙、眼球震顫、遺傳性小腦共濟失調、皮質基底層（ corticobasale)退化、震顫、原發性震顫、濫用、成癮、菸鹼成癮、菸鹼濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉片成癮、鴉片濫用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用、安非他命成瘾、安非他命濫用、肥胖成癮、焦慮及恐慌症、注意力不足過動障礙（ADHD )、注意力不足症候群（ADS )、歇不住腳症候群、兒童之過動、自閉症、痴呆症、阿兹海默氏症中之痴呆、科爾蔭柯夫（Korsakoff)氏症候群中之痴呆、血管性痴呆、HIV感染中之痴呆、重鬱症或憂鬱症、由玻納病毒感染引起之憂鬱症及兩極狂躁憂鬱症、藥物耐受性、對類鴉片之藥物耐受性、運動障礙、肌張力障礙、抽動障礙、L-多巴引起之運動障礙、遲發性運動障礙、杭汀頓氏 -175- 200819458 症中之運動障礙、易脆-X症候群、杭汀頓氏舞蹈症、急躁性腸症候群（IB S )、偏頭痛、多發性硬化症、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛和急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、糖尿病性神經病變性疼痛（DNP )、癌症疼痛、與風濕性關節炎相關之疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏、感受傷害性疼痛、外傷後壓力症、精神分裂症、精神分裂症之活性或認知性或負性症狀、痙攣狀態、妥瑞氏症、尿失禁、嘔吐、搔癢病況、搔癢症、睡眠障礙、排尿障礙、下尿道之神經肌肉障礙、胃食道逆流症（GERD )、下食道括約肌（LES )症、功能性胃腸道障礙、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經性貪食症、慢性咽喉炎、氣喘、逆流相關之氣喘、肺病、飮食障礙、肥胖及肥胖相關之障礙、飲食疾患、空室恐懼症、全身性焦慮症、強迫症、恐慌症、外傷後壓力症、社交恐懼症、由物質引起之焦慮症、妄想症、精神錯亂、精神分裂症樣病症、由物質引起之精神病、妄想，或用於增強認知及/或保護神經。 22· —種用於提供活體動物（包括人類）神經保護作用之組成物’其包含治療上有效量之申請專利範圍第1項之化合物與NMDA受體拮抗劑之組合。 2 3.如申請專利範圍第22項之組成物，其中該 NMDA受體拮抗劑係選自美金胺（memantine )和奈拉美森（ne ram ex ane )以及其藥學上可接受之鹽、多晶型物、水合物及溶劑化物。 24· —種申請專利範圍第22項或23項之組成物於製 -176- 200819458 造用於提供動物（包括人類）神經保護作用之藥物上的用途。 -177- 200819458 七、指定代表圖： (一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：式（I)

200819458 十、申請專利範圍附件 2A:第96 1 22077號專利申請案中文申請專利範圍替換本修正民國9 1 . 一種化合物，選自具有式I者，

其中 Y 代表單鍵、CR3R4、C( = 0)、NR5、NHC( = 0)、 C( = 0)NH、OC( = 0)、C( = 0)0、Ο、S、SO 或 S02 ; R1代表芳基、雜芳基、芳基Cu烷基、芳基C2_6烯基、雜芳基Cb6烷基、雜芳基C2_6烯基、Cu烷基或環 C 3 · 1 2院基； R2 代表 Cb6 烷基、環 C3.12 烷基、Z-R6a、C( = 0)-R6b 或 cWkrVnrMr11 ; R3和R4 (其可爲相同或相異）各自獨立地代表氫、 Ci-6院基、OH、Ci-6院氧基或鹵素； R5代表氫或Cb6烷基； Z 代表 CR7R8、NR9、0、S、SO 或 S02; R0a代表氫、山_6烷基、環C3_12烷基、芳基、雜芳基或雜環基； R6b代表氫、Cb6烷基、環C3_12烷基或芳基； 200819458 R7和R8 (其可爲相同或相異）各自獨立地代表氫、山-6烷基、Cm烷氧基或鹵素； R9代表氫、Cu院基、環c3_12院基、芳基、雜芳基、雜環基或芳基Cb6烷基以“和R9與其所連接之氮原子可一起形成具有3至12 個碳原子之飽和單-、二-、螺-或三環系，該碳原子中有一或二個可隨意地被0、S、NH或N-Ci — 6烷基所取代，其中該環系隨意地被一或多個取代基所取代，該取代基可爲相同或相異’獨立選自Cu烷基、Cl6烷氧基及鹵素； R1G代表氫、Cm烷基、環Cm烷基、芳基、雜芳基或雜環基； c 3 · 12烷基、芳基、雜芳基 R11代表氫、Ci_6烷基、環、雑環基或方基Ci_6院基

可爲相同或相異，獨立選自C C 1 - 6院基、 -C 1 _ 6垸基所取代所取代，該取代基 Cl_6院氧基及鹵素

及其光學異構物、項之化合物，其中：加成鹽、水合物和溶劑化物。 2 ·如申請專利範圍第1 -2- 200819458 γ代表單鍵； Rl代表芳基或雜芳基；且 R2代表環c3.12烷基。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中R2代表金剛基。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2代表支鏈型烷基。 5 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其中R2代表2 一丙基、2- 丁基、異一丁基、第三一丁基、2 -戊基、3 一戊基、異一戊基、2—甲基丁基、第三一戊基、2-己基、3 —己基、1—甲基戊基、2—甲基戊基、3 —甲基戊基、 4 一甲基戊基、2 —二甲基丁基、3 —二甲基丁基、2—乙基丁基或3—乙基丁基。 6 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其中R2代表第三一丁基。 7. 如申請專利範圍第4至6項中任一項之化合物，其中： Y代表單鍵；且 R1代表隨意地被一或多個取代基所取代之芳基，該取代基可爲相同或相異，獨立選自Ci-6烷基、Cu烷氧基、鹵素及Cu烷氧羰基。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中R1代表隨意地被一或多個選自下列之取代基所取代的苯基：C 1 ·6烷基、Ci_6院氧基、鹵素及Ci-6院氧鑛基。 -3- 200819458 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中： Y代表單鍵； R1代表芳基；且 R2代表Z-R6a，其中Z代表CR7R8且R6a代表芳基或環C 3 - i 2院基。 1 0 ·如申請專利範圍第9項之化合物，其中R1代表隨意地被一或多個選自下列之取代基所取代之苯基：C i _6 烷基、Ci_6烷氧基、鹵素及Cl_6烷氧羰基。 1 1 ·如申請專利範圍第9項或第1 0項之化合物，其中R7及R8 (其可爲相同或相異）各自獨立地代表Cl_6烷基且R6a代表隨意地被一或多個選自下列之取代基所取代的苯基：烷基及鹵素，或環C3_12烷基。 1 2.如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中R7及R8 各自代表甲基。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中： Y代表單鍵； R1代表芳基或雜芳基；且 R2 代表（：（=〇)尺61)或（^(R^KRy-NRMR11。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中R6 b代表Ci_6院基或環C3-I2院基。 1 5 ·如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中R7及R8 (其可爲相同或相異）各自獨立地代表氫或d_6烷基且 R1()和R11與其所連接之氮原子一起形成單環，其中該環隨意地被一或多個取代基所取代，該取代基可爲相同或相 -4- 200819458 異，獨立選自c^6烷基、c^6烷氧基及鹵素。 1δ·如申請專利範圍第15項之化合物，其中。及R8 (其可爲相同或相異）各自獨立地代表氫或甲基且r14 R11與其所連接之氮原子一起形# i ^ r 超形成六氫吡啶環，其中該六氫吡啶環隨意地被一或多個肋处甘^ u取代基所取代，該取代基可爲相同或相異，獨立選自c 卢 u知基、Cu烷氧基及鹵素。 17.如申請專利範園第/丨人 _菊1項之化合物，其係選自： 6·金剛院-1-基-3-( 2 <5 一 vz，5· 一甲氧本基）-咪唑並[2，l_b] 噻唑，唑 6-金剛烷-卜基-3- ( 2,5 二氟苯基）-咪唑並[2，l-b]噻 6_金剛院小基_3· ( 4-甲苯基）-咪哩並[2’i-b]噻哗， 6-金剛垸-1-基-3- ( 2,4_ 二甲苯基）-咪唑並[2,1-b]噻唑 6-金剛烷-1-基-3- ( 2,4_ 噻唑金剛院小基小苯並Π，3]二嚀茂-5-基-咪唑並[2，l-b] 噻唑 y 6·金剛k _卜基_3- ( 3,4-二甲氧苯基）_咪唑並[2,卜b] 噻唑 6-金剛k_l-基本並呋喃_2_基·咪唑噻唑， 6_金剛k-卜基3 (扒氟苯基）_咪唑並口，卜b]噻唑， 6-金剛烷-1-基3 -嚷吩基-咪唑並[2,卜b]噻唑， 6-金剛烷_卜基_3-(4_甲氧基_3_甲基·苯基）_咪唑並 200819458 [2，1 - b ]噻唑， 6-金剛烷-1-基-3- ( 3-三氟甲氧苯基）-咪唑並[2,1-b] 噻唑， 6-(金剛烷-1-基）-3- ( 2,4,6-三甲苯基）-咪唑並 [2，1 - b ]噻唑， 6-金剛烷-1-基-3- ( 2-三氟甲苯基）-咪唑並[2，l-b]噻口坐， 6-金剛烷-1-基-3-(2,5-二乙苯基）-咪唑並[2,1-1)]噻 D坐， 6-環己基-3- (2,5-二氟苯基）-咪唑並[2, Ι-b]噻唑， 3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）-5-甲氧基-1，2 - _^甲基-1H-D引U朵’ 6-金剛烷-1-基-3- ( 3-溴苯基）-咪唑並[2,1-b]噻唑， 6·金剛烷-1-基-3- ( 3-乙醯胺苯基）-咪唑並[2，l-b]噻口坐， 6 -金剛烷-1-基-3- ( 3-胺苯基）-咪唑並[2,1-b]噻唑， 3- (2,5 -二甲氧苯基）-6-(1-甲基-1-苯乙基）-咪唑並[2，l-b]噻唑， 3- (2,5 -二甲苯基）-6-(1-甲基-1-苯乙基）-咪唑並 [2，l-b]噻唑， 3- (2,5-二甲氧苯基）-6-六氫吡啶-1-基-咪唑並[2,1-b ]噻唑， 6-吖咩-1-基-3- ( 2,5-二甲氧苯基）-咪唑並[2，l-b]噻 D坐， -6 - 200819458 3- ( 2,4-二甲氧苯基）-6-[l- ( 3-氟苯基）-1-甲基-乙基]-咪唑並[2，l-b]噻唑， 3- ( 2,4-二甲氧苯基）-6- ( 1-甲基-卜苯基-乙基）·咪唑並[2，l-b]噻唑， 6-金剛烷-1-基-3- ( 3-二甲胺苯基）—咪唑並[n-b]噻 D坐， 6-金剛烷-1-基-3-(1，2,5-三甲基-11吡咯-3-基）-咪唑並[2，1 - b ]噻唑， 6 -金剛烷-1 -基· 3 - ( ：1 -甲基-1 Η -吡咯-2 -基）-咪唑並 [2，l-b]噻唑， 6-金剛烷-1-基-3- ( 3 -三氟甲苯基）—咪唑並[2，l-b]噻口坐， 6-金剛院-1-基-3- ( 2,5 -二甲基噻吩-3-基）-咪Π坐並 [2，l-b]噻唑， 6-環己基-3- (2,5·二甲氧苯基）-咪唑並[2, i-b]噻唑， 6-金剛烷-1-基-3_(2,5-二甲苯基）_咪唑並[2，1-13]噻 D坐， 4 - ( 6 -金剛烷-1 _基-咪唑並[2，1 - b ]噻唑-3 -基）-苄腈， 4- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑-3-基）苯-1,3- 二醇， [3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑-3-基）苯基]-甲醇， 3- ( 2,5-二甲氧苯基）-6-[l- ( 4-氟苯基）1-甲基-乙基]-味嗤並[2, Ι-b]嚷哗， 200819458 6-金剛烷-1-基-3- ( 3-甲氧苯基）-咪唑並[2,1-b]噻唑 3- ( 6-金剛烷-1_基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）苯酚，醋酸3-(6-金剛烷-1-基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）苯酯， 5- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2,1-b]噻唑-3-基）-2-甲氧基-苯胺， 6- 金剛烷-1-基-3- ( 4-甲氧苯基）-咪唑並[2,1-b]噻唑 3- (3-溴苯基）-6-第三-丁基-咪唑並[2,Ι-b]噻唑， 6-第三-丁基- 3-( 2，4-二甲苯基）-咪唑並[2, Ι-b]噻唑 6-第三-丁基- 3-(對-甲苯基）-咪唑並[2, Ι-b]噻唑， 6-第三·丁基-3- (3-甲氧苯基）-咪唑並[2,1-b]噻唑， 6-第三-丁基-3- (2,5-二甲氧苯基）-咪唑並[2, Ι-b]噻口坐， 6-金剛烷-1-基-3- ( 6-胺基毗啶-3_基）咪唑並[2，l-b] 噻唑， 6-金剛烷-1-基-3-吡啶-3-基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑， 6-金剛院-1-基-3- ( 6 -甲氧基-D比D定-3 -基）-味哗並 [2,1 -b]噻唑， 6-金剛烷-1-基-3- ( 2-氟-吡啶-3-基）-咪唑並[2,1-b] 噻唑， 6-金剛烷-1-基-3-吡啶-4-基-咪唑並[2，l-b]噻唑， 200819458 6 -金剛烷-1 -基_ 3 - ( 2，4 -二甲氧基-嘧啶· 5 -基）-咪唑並 [2，1 - b ]噻唑， 8-[3- ( 3 -甲氧苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑-6-基]-8-氮雜-螺[4.5]癸烷， 8-[3- ( 3-甲氧苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑-6-基]-1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷， 8·{1_[3- ( 3-甲氧苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑-6-基]-1-甲基-乙基}-8-氮雜-螺[4.5]癸烷， ( 3-甲氧基-苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑-6-基]· 1-甲基-乙基}-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷， 6-金剛烷-1-基-3-(3,4-二氟苯基）-咪唑並[2,1-1)]噻口坐， 3- (6-第三-丁基·咪唑並[2, Ι-b]噻唑-3-基）苯甲酸甲酯，醋酸，3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2,1-b]噻唑-3-基）苄酯， 2- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）苯胺， N[3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2，l_b]噻唑-3-基）-苯基 ]-甲磺醯胺， 3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）-苄腈，醋酸，3-醋氧基-4- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑-3-基）苯酯，醋酸，2-醋氧基-4- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑-3-基）苯酯， -9- 200819458 4- ( 6-金剛烷基-咪唑並[n-b]噻唑-3_基）苯-二醇，醋酸，4-醋氧基-3- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2, Ι-b]噻唑-3-基）苯酯， 2_ ( 6-金剛烷基-咪唑並[25l_b]噻唑-3-基）苯-丨，4_ 二醇， 6-金剛烷基-3-吡啶-2-基-咪唑並[2，1-b]噻唑， 6-金剛烷_1-基_3- ( 4_胺基-3-甲氧苯基）咪唑並[2，^ b ]噻唑， 6-金剛烷-1-基-3- ( 3-氯苯基）-咪唑並[2，l-b]噻唑， 3- ( 6-金剛烷基-咪唑並[Abb]噻唑-3 _基）苯甲酸甲酯，金剛烷-1-基-3- ( 3,5-二甲氧苯基）-咪唑並[2，l-b] _ P坐， N_[5- ( 6-金剛烷-1-基-咪唑並[2，l-b]噻唑-3-基）-2- 甲氧基-苯基]-乙醯胺， 6-金剛烷-i_基-八苯基-咪唑並[2，1-b]噻唑，及其光學異構物、多晶型物和藥學上可接受之酸及鹼加成鹽、水合物和溶劑化物。 1 8 · 一種用於治療或預防與異常之麩胺酸神經傳導相關之病況或疾病、或用於調節第！類mGUR受體以取得治療利益、或用於增強活體動物（包括人類）之認知的藥學組成物，其包含治療上有效量之申請專利範圍第1項之化合物與一或多種藥學上可接受之賦形劑或載劑。 -10- 200819458 1 9 · 一種至少一種申請專利範圍第1項之化合物於製造用於預防及/或治療動物（包括人類）之病況或疾病（其可被第I類mGUR調節劑之調節效果影響或促進）之藥物或製造用於增強認知之藥物上的用途。 20.如申請專利範圍第1 8項之藥學組成物或如申請專利範圍第1 9項之用途，其中該與異常之麩胺酸神經傳導相關之病況，或其中調節mGliiR受體可產生治療利益之病況係選自：與AIDS相關之痴呆、阿玆海默氏症、庫賈氏症候群、牛海綿狀腦病變（BSE )或其他與普里昂蛋白（prion )相關之感染、涉及粒線體機能障礙之疾病、涉及β-澱粉樣蛋白之疾病及/或Tau蛋白病（tauopathy) (諸如唐氏症）、肝性腦病、杭汀頓氏（Huntington’s) 症、運動神經元疾病，諸如肌萎縮性側索硬化（ALS )、多發性硬化症（MS )、橄欖橋腦小腦萎縮、手術後認知不足（POCD )、狼瘡性疾病、神經蠘樣質脂褐素沈積病、神經退化性小腦共濟失調、巴金森氏症、巴金森氏痴呆症、輕微之認知不良、拳擊員痴呆、血管及額葉痴呆症、 S忍知不良、眼睛受傷、眼睛疾病、眼睛失g周、青光眼、視網膜病、黃斑點退化、頭及腦和脊柱受傷、頭及腦和脊柱外傷、低血糖症、缺氧症、圍產期缺氧症、缺血症、心臟驟停或中風或繞道手術或移植造成之缺血症、痙攣、癲癎、肌抽躍癲癎、癲癎性痙攣、顳葉癲癎、神經膠質瘤及其他腫瘤、癌症、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌（see) 、口腔鱗狀上皮細胞癌（S S C )、贅瘤、過度增生、異常增殖、 11 - 200819458 癌症、惡性腫瘤、肉瘤、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌（s c c )、口腔鱗狀上皮細胞癌（s c c )、肺癌、肺腺癌、乳癌、攝護腺癌、胃癌、肝癌、大腸癌、大腸直腸癌、腦瘤、神經組織腫瘤、惡性神經膠質瘤、星形膠質瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、膠狀母細胞瘤、髓母細胞瘤、皮膚細胞癌、黑色素瘤、惡性黑色素細胞瘤、表皮腫瘍、淋巴瘤、骨髓瘤、何杰金氏症、Burkett’s淋巴瘤、白血病、胸腺瘤、內耳損害、耳鳴中之內耳損害、耳鳴、聲音或藥物引起之內耳損害、聲音或藥物引起之耳鳴、由L-多巴引起及遲發性運動障礙、在巴金森氏症療法中由L-多巴引起之運動障礙、舞蹈症、指痙症、刻板性行爲、芭蕾舞症、抽動障礙、斜頸痙攣、眼瞼痙攣、局部及全身性肌張力障礙、眼球震顫、遺傳性小腦共濟失調、皮質基底層（ corticobasale)退化、震顫、原發性震顫、濫用、成癮、菸鹼成癮、菸鹼濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉片成癮、鴉片濫用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用、安非他命成癮、安非他命濫用、肥胖成癮、焦慮及恐慌症、注意力不足過動障礙（ADHD )、注意力不足症候群（ADS )、歇不住腳症候群、兒童之過動、自閉症、痴呆症、阿兹海默氏症中之痴呆、科爾蔭柯夫（Korsakoff)氏症候群中之痴呆、血管性痴呆、HI V感染中之痴呆、重鬱症或憂鬱症、由玻納病毒感染引起之憂鬱症及兩極狂躁憂鬱症、藥物耐受性、對類鴉片之藥物耐受性、運動障礙、肌張力障礙、抽動障礙、L-多巴引起之運動障礙、遲發性運動障礙、杭汀頓氏 -12- 200819458 症中之運動障礙、易脆-χ症候群、杭汀頓氏舞蹈症、急躁性腸症候群（IB S )、偏頭痛、多發性硬化症、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛和急性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、糖尿病性神經病變性疼痛（DNP )、癌症疼痛、與風濕性關節炎相關之疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏、感受傷害性疼痛、外傷後壓力症、精神分裂症、精神分裂症之活性或認知性或負性症狀、痙攣狀態、妥瑞氏症、尿失禁、暱吐、搔癢病況、搔癢症、睡眠障礙、排尿障礙、下尿道之神經肌肉障礙、胃食道逆流症（GERD )、下食道括約肌（LES )症、功能性胃腸道障礙、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經性貪食症、慢性咽喉炎、氣喘、逆流相關之氣喘、肺病、飮食障礙、肥胖及肥胖相關之障礙、飮食疾患、空室恐懼症、全身性焦慮症、強迫症、恐慌症、外傷後壓力症、社交恐懼症、由物質引起之焦慮症、妄想症、精神錯亂、精神分裂症樣病症、由物質引起之精神病、妄想，或用於增強認知及/或保護神經。 2 1· —種用於提供活體動物（包括人類）神經保護作用之組成物，其包含治療上有效量之申請專利範圍第1項之化合物與NMDA受體拮抗劑之組合。 22·如申請專利範圍第 21項之組成物，其中該 NMD A受體拮抗劑係選自美金胺（memantine )和奈拉美森（neramexane )以及其藥學上可接受之鹽、多晶型物、水合物及溶劑化物。 2 3 · —種申請專利範圍第2 1項或2 2項之組成物於製 -13- 200819458 造用於提供動物（包括人類）神經保護作用之藥物上的用途。