TW200819446A - Maleate, tosylate, fumarate, and oxalate salts of 5-(1(s)-amino-2-hydroxyethyl)-n-[(2,4-difluorophenyl)-methyl]-2-[8-methoxy-2-(trifluoromethyl)-5-quinoline]-4-oxazolecarboxamide and preparation process therefor - Google Patents

Description

200819446 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本專利申請案大體而言係 備較蘿與^ * 酉条學上適用之鹽類及製 備酉条予上適用之鹽類的新穎方法。1 一 藥學卜、田 ”特疋§之仏關於醫 N 、用之鹽類及合成5撕胺基Μ基乙基)· (:二-鼠笨基)·曱基…8_甲氧基_2_(三氣曱基) 林]-二地胺之醫藥學上適用之鹽類的新賴方法。 Γ 【先17技術】 胺基-2_…基二氣苯基)-甲 : Ψ κ基_2_(三氣甲基啥啉噁唑甲醯胺(式】 初_116_八1(1_公開幸）中揭_月16日申巧之國際 併入本文中。 “’案)中揭該公開案係整體

OMe

分 炎 * : 9公開案中所揭示之包括式1化合物的新穎化合物係 ，員：、PDE-4抑㈣劑化合物且》治療例如c〇pD及 性病狀的適用治療劑。 而之每 如物公開W所報導，該等以化合物係由丁心 鹽ΓΓΓΓ徵,9公㈣中所述之程序產生呈結晶固體 之式I化合物。然而，由此方法分離之鹽酸鹽形 «23432.doc 200819446 式二高f及濕性’從而使其難以加工成藥物。 言’已鑑別具有治療活性之化合物須以高度純之 =:=於醫藥用途:此外，亦需要提供欲用於醫藥 式 °其呈使侍其易於處理以併入藥物中之形 二解L望呈併入藥物中之形式的化合物具有足以抵抗化 子牛㈣特性’且進而賦予該等藥物長的存放期。 目的 蓉於上文’有助於治療劑本身提供呈高度純化形式之治 療月·ί的/ 口療劑形式為所要的。在治療劑經受處理及儲存之 環境料下對降解具有穩固性之治療劑形式 【發明内容】 1 此等及其他目的有利地由本發明提供，本發明在一 :提供呈鹽形式之式1化合物’其為結晶、在周圍環境下穩 :且視情況在其中併有一或多個溶劑分子，例如結晶單ς σ物。在一些實施例中，化合物丨之鹽形式係選自 g# BS ^ -V' Ή』邱一 乂式、甲笨石黃酸鹽形式、反丁稀二酸鹽形式及草酸鹽 形式在一些貫施例中，化合物I之較佳鹽形式為 酸鹽單水合物鹽。 、抑一 受月之您樣為提供式I化合物之結晶順丁條_ 早水合物鹽形式的方法 | 123432.doc 200819446 式I 該方法包含：

(a)將式1之游離鹼化合物的等分試樣懸浮於包含至少50 體積。/。異丙醇之混合異丙醇/水溶劑中，其中所懸浮物 質與溶劑之比率為至少約1:8，重量以g計/體積以ml 計； (b) 將步驟中所製備之懸浮液加熱至至少5〇。〇 ; (c) 時間以1 〇分鐘時間使藉由將至少一當量之順丁烯二 贩冷π〜& Μ溶解其之量的混合溶劑中而製得之溶 液與步驟”b”中所製備之經加熱懸浮液混合，該混合 溶劑包含50體積％異丙醇及5〇體積％水；

OMe

(d)過濾來自步驟，，c，，之混合物以提供溶液，同時將該溶 液之溫度維持在至少約50。<3之溫度； ()令，、〇刀在里日守間，將以步驟”a，，中所用之水的體積 十卜、々1 ·25體積之水添加至來自步驟”d，，之濾液 中’冋時將混合物維持在至少約5〇。〇之溫度； (f)經3 0分鐘將决白 將末自步驟” e”之溶液冷卻至約4〇。〇，進而 形成沈澱漿料； 〜刊L之溫度下脾攻Α ώ此 下將末自步驟”f”之漿料攪拌歷泪 又T間時間，接菩 者以2小時時間，將漿料冷卻至5‘ 123432.doc 200819446 (h)視情況收隼舟平 集g中沈澱之固體且將其於含有以體 槓δ十至少66%異丙醢 、a人 ®子之化3異丙醇/水溶劑中洗滌； ⑴視情況於55°C下將趴丰挪”山 寻方、v私h中所獲得之固體於真空 火共箱中乾燥5小時。 之另一態樣為根據上述方法之5-0⑻-胺基-2-經 二土A N [(2’4_一氣苯基曱基]-2-[8_甲氧基-2-(三氟曱 土、'林M.°g。坐曱酿胺的結晶順丁歸二酸鹽單水合物鹽 (式II之順丁稀二酸鹽單水合物化合物），

該鹽係由質子NMR分析（iH NMR，4〇〇 MHz，DMs〇)表 徵’得到下列化學位移數據：1〇17 (d，1H)，9 4()(t，1队 8.30(b, 3H)，8.5(d，1H)，8.05(d，1H)，7.58(d，1H)，7.45(dd， 1H)，7.12(dd5 1H)，7.05(dd，1H)，6.02 (s，2H)，5.65(b，1H)， 5」5(t，1H)，4.60(m，2H)，4.13(s，3H)5 3.90(m，2H)，且該結 晶形式係由圖1 〇中示意性說明之紅外光譜及表！中所示之χ 射線粉末繞射圖案表徵，該圖案係以繞射角（以20計，所有 值反映±0·2之準確度）、晶格”d”間距（以埃計）及相對峰強度 (’’RI")表示：

表I 123432.doc 200819446 繞射角（2Θ，土 0.2) 6^5 7.5 21.2 27.2

RI 0. 士 (A 間 格 晶 強 強強強 極極極 .59.781928 3 -—* 11 11 3 本發明之一悲樣為提供式I化合物之結晶曱苯續酸鹽水 合物鹽形式I的方法

:式1， 該方法包含： (a)藉由以下步驟製備無水結晶曱苯磺酸鹽： (1) 將式I之游離鹼化合物之等分試樣懸浮於每公 所懸浮式I化合物至少1〇ml之乙腈中； (2) 將步驟”a，，中所製備之縣W、右4^ 衣肉 < 懸汙液加熱至至少約6〇 之溫度； (3) 將至少-當量之甲笨磺酸混合至懸浮液中； ⑷將步驟，V，中所製備之混合物加熱至至少約 °c，產生溶液； (5) 以至少約20分鐘時間日卑 間日守間，將第三丁基曱基醚 合至步驟n d ’’中所製備 1甭之熱〉谷液中，第三丁基甲 醚之量提供混合物φ〗Q。 物中13:8乙腈：第三丁基甲基 的比率；及 悉 (6) 以至少約2小時時間時 守間，將混合物冷卻至周圍. 】〇、 123432.doc 200819446 度’從而使式I化八私 丄 澱； σ物之結晶無水f苯磺醆鹽沈 (b) 收集步驟”a(6)”中戶斤制供 ^ ~ 1備之沈澱鹽的等分試樣且歷時 產生弟一固體浮渣所必需 士 丁 而之時間時間將其與一定量 水，，且合以得到每公克鹽“】水之比率； (c) 用等於1,66倍步驟” b，丨中 旦 ?，bMt ^ ^ ^ η - 用水之1的量之水將步驟 固體浮渣製成漿料； (d) 將步驟”c”中所萝 之時間時間；、水枓授拌歷時產生濕餅所必需 所產、步驟C中所添加之量之水以與步驟”d”中 (f) ^ R 风弟—水枓，且將該漿料攪拌5天； ⑴於周圍溫度下於直咖 ”-下乾燥來自步驟"e"中所產生之 水抖的固體，隹 物形a 而產生式1化合物之曱苯磺酸鹽水合 初形式I鹽形式。 口 本發明之另_ At 、 經基乙M 1樣為根據上述程序提供MUS)-胺基·2- 甲基）Λ [(2,4'二氣笨基）_甲基]邻-甲氧基氣 該結 本續酸鹽三合物化合物）， -n^cf3

晶鹽形式係由 F^Uv > 圖11中示意性說明之紅外光譜及表n i23432.d〇c 200819446 中所示之x射線粉末繞射圖案表徵，該圖案係以繞射角（以 2Θ計，所有值反映± 〇·2之準確度）、晶袼，，d ”間距（以埃計） 及相對峰強度（"RI”）表示：

表II

式V 角(2Θ，土 0·2) ΚΙ 晶格間距(Α 土 0.04) 5.2 弱 16.98 12.5 中 7.08 20.0 弱 4.44 26,3 強 3.39 本發明之另- -態樣為製備5 _(1 (S)-胺基-2-經基乙 基）-”4(2,4-二氟苯基）-曱基]-2-[8- 甲氧基- 2-(三氟i曱基）_5· 喹琳]-4-噁唑甲醯胺之結晶反丁稀 二酸鹽形式（具有式V結 構之反丁稀二酸鹽化合物）的方法 5亥方法包含 (a)將具有式Ϊ結構之游離鹼化合物之等分試樣懸浮於5〇 ml乙腈中； (b) 將步驟”a"中所形成之懸浮液加熱至約6〇ι ; (c) 將至少一當量之反丁烯二酸與經加熱懸浮液混合； (d) 將步驟”c”中所製備之混合物加熱至所懸浮物質溶解 之溫度； I23432.doc 200819446 (e) 以約2小時時間時p 至周圍、”以扣’ 步驟”d"中所製備之溶液冷卻 门㈤/皿度以提供沈澱；及 (f) 收集沈澱且於約50 燥。 之丨皿度下將其於真空烘箱中乾 在一些貫施例中，勒j社 約80t。在—此實施：' 4”d"中之混合物加熱至至少 本發明之Γ較佳周圍嶋約25°C。 心樣為根據上述方法提

經基乙基）·^七24 Wt、5-(1(S)-月女基4 ，-一貺本基）_甲基]·2 甲基）-5-啥啉]·4•噁σ坐甲 甲乳土 （一鼠 ^之、、、〇日日反丁烯二酸鹽形式，該 名口日日形式係由表IΗ中所+々ν 6丄二 η / 、 之Χ射線粉末繞射圖案表徵，該 圖係以繞射角（以20計^ ^ ^ ^ ^ ^ I 1 I旦汉咣± 0 ·2之準確度）、晶格 ”d”間距（以埃計）及相對峰強度（"RI”）表示：

表III RI 強 中 中 中 晶格間距(人±〇〇4、 ΤΓ〇4 -- 4.46 3.95 3.48 繞射角（2Θ， 8^0 19,9 22.5 25.6 【實施方式】 5_(l(Sl·胺基-2-羥基乙基）|[(2,心二氟笨基）·曱 基]-2-[8-曱氧基_2-(三氟曱基卜5_喹啉卜4-噁唑曱醯胺（式I 化合物）’亦稱為5-(l(S)-胺基-2-羥基乙基）·ν·[(2,4-二氟笨 基）_曱基]-2-[8·曱氧基-2-(三氟甲基）_喹啉基]-冬噁唑甲 醯胺之鹽形式 123432.doc -13 - 200819446 OMe

具有作為PDEIV抑制劑化合物之適用 /、在至一種洛劑中之溶解性改良、化學 周圍環境下之物理料性改良及熱穩Μ改良中之 2關=加工優點。此等改良特性有益於提供有用藥物^ 此：’順丁烯二酸鹽、甲苯續酸鹽及反丁烯二酸鹽鹽類中 之母者具有—或多種結晶形式，其提供呈與化合物之立 爾相比具有下列優點之形式的式1化合物：較低雜質： 篁及更-致產物品質，亦即更一致物理特徵，包括更一致 顏色、溶解速率及處理容易#;以及當併入藥物中時之長 期穩定性。 t下文詳細描述’本文所述之幻化合物之結晶鹽形式中 的每二者可容易地藉由檢查各別鹽形式之特徵X射線繞射 圖案（參見圖1、4、7、10、12、15、18、21及24)、特徵紅 外光^ 見圖1〇及n)、特徵分析差示掃描熱量測定⑴π) 熱刀析圖（圖2、5a、5b、8、13、16、19、22及25)及特徵熱 解重量分析（TGA)熱分析圖（圖3、6、9、14、17、20、23 及26)中之一或多者來互相區分及與非晶型形式區分。 本舍明者隶先遇識到側接於上述式I化合物之嗔σ坐琳環 123432.doc -14- 200819446 左邊的第一胺官能基可單獨經質子化以提供具有所需物理 及穩定性特性之式III鹽化合物，

n%^cf3

式III 其中"A-”為陰離子部分’例如甲磺酸根、反丁烯二酸根、 順丁稀二酸根、甲苯磺酸根、硫酸根、草酸根、磷酸根及 氣離子。

、本發明I亦最先辨識到下文詳細描述之某#結晶鹽形 式’其中式I質子化化合物之各分子中含有—或多個溶劑分 子（例如水、乙醇及甲醇），因此與式J化合物相比，形成具 有所需之處理及穩定性特性之化合物結晶形式。 鹽之較佳結晶形式具有熱力學穩固性，因為當在普通環 境下處理及儲存時其並不轉化成其他形式，而具有熱穩定 性’此外並具有所需溶解性及處理特徵，因此提供呈易於 併入樂物中且在多種環境條件下穩定的鹽形式之式J化合 物0 士所已知，治療劑通常在約pH】至約7之^只值範圍内 2有小於約10 mg/ml之水溶性，展現弱吸收率。此外，當 經口投予時，治療劑在此pH值範圍内顯示小於約！ mg/ml 123432.doc -15 - 200819446 之溶解性，通常該等藥劑心― 月J出現叉 >谷解率限制之 為溶解性與吸收率在經 ]之及收性，因 4巨_ 予之樂物中為相關的。太令Μ 揭不之一些鹽盘# τ夕、、姑 本文所 性特性。因此:、Γ 計以傳遞作為治二:：良:溶解性特性對於提❹ 很重要。除此等：需=的經口… 寺所而改良之溶解性特性外 述，所選之鹽亦顯 1 下文砰細描 ”、貝不具他有利物理特性。 -般而言’該化合物鹽係由式 酸、鹽酸、麻τ α 似汉、自反丁烯二 J义順丁烯二酸、甲續酸、草酸、 苯磺酸之酸製備。除非 .规酉夂及甲 製備酸鹽： 則根據下列程序 i) 在擾拌下將Ρ #金舌+ Θ 里之游離驗懸浮於溶劑中· “）添加已量測之量之酸或酸溶液； ， 出)將混合物加熱至周圍溫 之物暂日人 X 乂上之/皿度以溶解所懸浮 吳且冷卻至周圍溫度以使鹽沈澱；及 iv)視情況，使收集之鹽再結晶。 藉由許多技術分析以此方式製備之鹽。 分析程序 式！化合物之各結晶鹽形式係由包括χ射線 法（PXRD)、差干浐 > 為曰， 木、、凡射先舌曰 之- 錄 定（獄）、熱解重量分析（TGA) 或夕種技術表徵及/或進一 定性研穿$从 ^由包括/谷解性研究及穩 疋〖生研九之物理方法表徵。 紅外光譜法 利用衰減全& / w , 反射MR)紅夕卜光譜法，使用裝備有Αν_ I23432.doc -16- 200819446

Smart Miracle衰減全反射（ATR)樣品隔室之恥⑶w儀器 NEXUS 670 FTIR來表徵樣品 利用下列參數收集光譜： cm·1 至 。藉由 DTGS KBr偵測器；KBr光束分光器；掃描範圍6〇〇 4000 cnT1 ;孔徑設定100 ;解析度2 ; 64次掃描/樣品 收集背景A譜著將參照標準物或微粒樣品（通常3叫至 5 mg之樣品）置於ATR晶體上且根據廠商推薦用儀器塵力臂 對樣品施力來進行該分析。接著利用廠商專有軟體，以背

景光譜與試樣光譜比率之形式獲得試樣（參照物或樣品 光譜。 對於-些樣品，使用Nexus 67〇印设以傳輸模式獲得傅 立葉變換紅外（Fourier Transf〇rm Infrared，Ftir)光譜。將 樣品分散於KBr基質中且利用下列參數收#光譜：dtqs KBi測器；KBr光束分光器；掃描範圍彻^至侧 ⑽·1 ;孔徑設定刚；解析度4; 32次掃描/樣品。使用廠商 提供之軟體分析數據。 X射線粉末繞射光譜法 法 使用下列程序中之一者對樣品獲得x射線粉末繞射光譜 對於使用Rigaku MinifIe4譜計對所獲得之樣品加以分 析’一制下列程序（PXRD方法υ。將由pxRD方法工分析之試 樣t h地封裝於低背景板上。使試樣暴露於具有周圍溫度 及濕度之房間環境中。Rigaku光譜計裝備有以W rpm旋轉 試樣之六板回轉肖架，&而使所研究樣品中《晶體最佳取 向取小。Rlgaku光譜計亦裝備有不利用Κα2濾波器之銅 123432.doc 200819446

=：^料亦裝備有可變發散狭縫及〜3職接收狹 ⑽自Μ至4ϋ°2θ進行。對於⑴平面使W 峰值I驗儀器校準。在掃描期間，經〇6秒之步進時間，步 長為0·02度。使用jade ρι ( (26版）刀析軟體完成數據分

Savitzky-GoIay拋物線渡波器在】1個，點使數據平滑。 通常f’dff間距值精確至士 〇 〇4A以内。 對於-些樣品使用Bruker D8繞射計獲得χ射線粉末繞射 光=分析。Bruker繞射計裝備有利用光束聚焦鏡及裝備有 固定半徑索勒縫隙（SGnerslit)之PSD偵測器的平行光學配 置。Bruker繞射計係與Ant〇n Paar 丁TK45〇溫度台一起使 用。輻射源為銅（Κα)。將發散狹縫固定為〇 6職。 繞射計利用上皿式銅塊樣品固持器（t〇p_]〇ading卜邮bi〇ck sample holder)。PSD快速掃描係用於自4〇。至39 9。掃描。 為獲得繞射圖f ’將試樣裝載於樣品固持器上且用玻璃顯 微鏡載片使其水平。樣品室溫度設定為於環境濕度下 25C、3Gt或120。(： m氮及不於真空下進行淨化。使 用雲母標準物檢驗儀器校準。在掃描期間，經〇·5至丨〇秒之 步進時間，步長為0.013度至0.02度。使用由Bruker⑧供應、 由S0CABIM⑧編寫之EVA分析軟體7〇〇1版完成數據分 析。由該軟體在0.1至0.15處使數據平滑。 對於一些樣品使用裝備有銅Κα輻射源之shimacjzu XRD-6000 X射線繞射儀獲得χ射線粉末繞射光譜分析。經 0.6秒之步進時間，以0·02度之步長，自2〇至4〇.〇 〇2θ分析 樣品。使用由Shimadzu供應之Basic Process軟體2.6版進行 123432.doc -18 - 200819446 數據刀析。使用该軟體中之自動平滑方法使數據平滑。 旦，用於由X射線粉末繞射（，，PXRD,，）分析之樣品經受最小 里製備α p方止任何形式變化。削装品粒子輕輕地封褒於樣 口口口持為中以確保其形成光滑表面且$互相、结塊。除根據 上述程序製備之溶劑合物樣品外，不使用溶劑、乾燥或盆 他製備步驟。 ” 差示掃描熱量測定 利用來自丁A instruments之調節差示掃描量熱計⑴進 订熱量測定研究。除非另有說明，否則以和心之加妖 速^，^用具有針孔蓋之密封罐及4〇1111/_之氮淨化來執 丁 SC知“。—些分析係以2°C/min之加熱速率，使用敞開 式_，於40ml/min速率之氮流動下執行。 |^由將過量化合物置於所關注溶劑之等分試樣中，且使 =所選溫度條件(通常為周圍溫度條件)下平衡來進行 ::性測試。當溶劑為水時，用鹽酸及氯 即至所需值。當漿料混合物 或過濾(…他、容，v广千衡時’自清液層離心(水） 於之絲^ 〜固體且利用HPLC分析清液層液 溶丑劑夺分試樣定量已溶解之化合物之量。使用醫藥級 藉由將精確稱量之4 稀袋中 式1化合物之鹽形式的樣品置於聚乙 T不對所關注之鹽形式 試。將袋^ 1 Λ '之寻刀武樣進行化學穩定性測 指干、、,^ “口放入配備有金屬蓋之纖維板管中，將其於 $曰不濕度及溫度條件下儲存 含物且利用H p L c分析 Β肖〉谷解小瓶之 合貝之$來進行分析。其中應注 123432.doc 200819446 意，於已說明之條件下將等八 寻刀-式樣j諸存於有蓋护6备 而非聚乙烯袋中。 π里坭珀色小瓶 實例 如下所述製備式I化合物 貝丁烯一酸鹽（3種形式）、反 烯二酸鹽、草酸鹽及甲芏 Λ)反丁 (3種形式）。式1化合物之鹽 .., ^ ^九^曰技術中之一或多者表徵，包 括使用上述％序之X射線粉末 —劫如去 射先5W法、差不掃描熱量測 疋（DSC)、熱解重量分^ ,析（TGA)、紅外光譜法及NMR光碰 法。根據上述程序分析 九％ 竹巧k鹽形式之穩定性 他改良之物理特性。 合月牛f玍及其 用於製備下文所述各鴎 羚2005车s日 现之式I私離鹼化合物本身係根據 ；> 月1 6日申請之申請中的八M m 90Π,/η.ηηπ Λ τ明f的公開國際wo 6009 Al(’0〇9公開案）自粗 並另右彳目〜τ 夂孤I備。於指定級（除 非另有規疋’否則通常為醫 另右賴宏b 士 ）且按原樣使用（除非 另有規-)之市售溶劑中進行所有 漿程序。 日日冉…日日及製 式Ϊ化合物之順丁烯二酸鹽 無水順丁埽〔酸鹽形式1鹽形式之製備里 乙化合物之旧以2】.1 一)等分試樣懸浮於一 木旦月1懸浮液加熱至60t且將3.2 g(27 6咖〇】，131 S虿）順丁埽二酸添加至杏 一 ^卞狀T田凡成酸添加時，獲得 :且^著鹽沈激。接著將沈殿混合物上之溶液加熱至回 :物:於1大氣壓下蒸鶴來移除約一劑。濃縮該混 將其冷部至65 t且以20分鐘時間時間使用加料漏 123432.doc -20- 200819446 斗添加80…第三丁基甲基醚。經2小時將所得懸浮液冷卻 至5 t。結晶固體沈澱，藉由過濾將其收集且於5〇它下於真 空烘箱中乾燥1G小時，產生ηι g(816%)白色針狀物。藉 由X射線粉末繞射光譜法（圖丨）、差示掃描熱量測定（圖2)及 熱解重量分析（圖3)根據上述程序分析經乾燥晶體。質子 NMR分析（4 NMR，400 MHz，DMS〇)得到下列化學位移 ‘數據·· 10.17 (d，1H)，9.40(t，1H)，8.3〇(b，3H), 8 5(d，叫， 8_G5(d’ 1H)’ 7’58(d，1H)，7.45(dd，1H)，712(dd，叫， 7.05(dd，1H)，6.02 (s，2H)，5.65(b，1H)，5.15(t，1H)，4.6〇(m 2H)，4.13(S，3H)，3.90(m，2H)。 ’ 熱分析揭示其為具有19rC之熔點的無水形式（圖9、ι〇) 此對應DSC中於約191t：下之急劇吸熱。在之前未_ 到顯著重量損失。 $ 對順丁稀二酸鹽之樣品獲得\射線粉末繞射光譜（圖1)， 其展現於下列繞射角處具有表]^中所示之強度的吸收峰· 〔 表 IV · 峰位置(2-Θ) 強㊉ 5.9 ----- 1667 — 7.3 ----— i J / --- 9.1 —-------一 O J C"广 Γί — 9.8 -—________558 _____1065 —— 11.7 ____ Π〇9 14.0 ___ 1 so 14.4 一--- 1 ς〇 15.0 -----—- ι jy 16.9 ---—JO 1 ----- 6^7 18.1 ----- 1017 18.5 ------1411 19.5 ------ f；7Q 20.0 ----—_____/ y --- 21.0 ------—一 UOH L~~____2177 123432.doc -21- 200819446 22.5 942 23.0 1527 23.7 2148 24.5 526 25.4 2998 26.6 739 27.2 863 28.2 365 28.8 569 30.2 407 30.7 303 31.2 240 32.6 529 32.9 241 33.5 239 33.9 502 34.9 594 36.4 489 37.2 140 38.5 217 在圖1所示之光譜中出現的峰中，下表V列出X射線粉末 繞射光譜之12個最具特徵峰，該等峰以以度2Θ(°2 Θ)表示之 繞射角、以埃（A)表示之相應ndn間距及以下列符號表示之 信號的相對強度（nRIn)表示：S=強、M=中、W=弱；V =極且 D =擴散，如下表V中所示：

表V 繞射角 (02θ，士 0.2) d間距 (A，± 0·04) 相對強度 5.9 14.97 S 9.1 9.71 W 9.8 9.02 Μ 11.7 7.56 S 15.0 5.90 W 16.9 5.24 W 18.5 4.79 S 20.0 4.44 W 21.0 4.23 vs 23.7 3.75 vs 25.4 3.50 vs 27.2 3.28 Μ 在表示表V中所示之式I化合物之順丁烯二酸鹽形式I鹽的 123432.doc -22 - 200819446 特徵之1 2個峰中，8個最且驻 。，於”、心;^ 饯之扒 · 18·5、21·0、23.7 及 25·4 处之半，且4個最具特徵峰為 攸寺出現在繞射角（以。2 0計） 專於5.9、11.7、21.0及25乂處之峰。 圖2說明根據上述程序獲 于之式1化合物之順丁烯二酸鹽 形式I無水鹽形式的Dsc熱 ^ 〜u丑圖3次明该順丁烯二酸 :有:二鹽形式之熱解重量分析。此熱分析確定該建為 吸:^炼點的無水形式（對應於政中_處之急劇 :此:卜，其指出該鹽穩定至約17代’其中丁以顯示低 方；彼皿度日才無顯著重量損失。 順丁烯二酸鹽單水合物形式】鹽形式之製備 方法A : 將式^化合物之等分試樣（10.0g，l9.2mm〇i)懸浮於包含 4 0 m 1異丙醇與4 0 m 1水之混合物的溶劑中。將該懸浮液加熱 至5〇°C。以5分鐘時間，向此縣 … J门此心/予/夜中添加包含溶於包含1 0 m丨異丙醇與加熱至5〇m〇 mi水之溶劑中之2 9以"當 量）順丁稀二酸的溶液，同時將懸浮液維持於5CTC。於該溫 度下過濾混合物且再將加熱至呢之⑼如水添加至減液 中。。過濾後’在搜拌下，以30分鐘時間，將該溶液冷卻至 40 C。將溶液授拌30分鐘，使結晶針狀物沈殺。停止授拌 且以2小時時間將溶液冷卻至代’形成結晶順丁烯二酸鹽 單水合物形式旧。2/j、時後，藉由真空過濾收集沈殿，用 包含1〇 ml異丙醇與20 ml水之混合物洗滌濾餅，且於5〇。〇下 於真空烘箱中乾燥1 〇小時。 123432.doc -23 - 200819446 在一些實施例中，較佳使用50:50體積比之水：異丙醇作 為/谷劑及漿料基質。在一些實施例中’較佳使用包含約6 5 V〇1<3/°異丙醇之溶劑。在一些實施例中，較佳使用具有約5〇 體積％至約70體積％水，較佳約50體積。/。至約65體積％水， 且更佳約55體積％至約65體積％水之水含量。 方法B : 將式I化合物（游離鹼形式）之27 0 g(517 mm〇1)等分試樣 懸洋於1 20 ml正丙醇與9〇 mi水之混合物中。將該懸浮液加 熱至50°C。時間以1〇分鐘時間將8·7 g順丁烯二酸（75 〇 mmol，1.45當量）於30⑹正丙醇與3〇⑹水之混合物中之溶 液添加至經加熱懸浮液中，使得懸浮物質溶解。時間以Μ 分鐘時間使用加料漏斗再將18〇⑷水添加至溶液中，同時 將溶液維持於5(TC。接著經3〇分鐘將溶液冷卻至贼，使 單水合物鹽沈殿。於贼下將懸浮液授⑴小時，接著心 小時冷卻至代。藉由過遽收集固體且於饥下於真空供箱 中5小時，得到32.8g(96.6%)灰白色針狀物。藉由卡費滴= (KaH Fischer titration)分析經乾燥針狀物之水含量。該分 顯示水含量為頂（對於單水合物，理論值為27%)。 根據上述程序，藉由紅外本1 外先瑨法（圖10)、X射線粉末繞 光譜法（圖1 )、差示掃描埶I、、f h 、 …里測定（圖2)及熱解重量分 3)分析由方法B產生之順丁储_ ° 作一酸鹽單水合物形式I鹽 之經乾燥晶體。進行元辛分丨 二 禾刀析’ C28H25F5N4〇9(單水合铷 656.5)之分析計算值·· C，51 9ς · ττ 明 ·25，Η，3.84 ; Ν，8·53。眘於 值·· C，51.27; Η，3.59; Ν，8.54。 爲私 I23432.doc 24 200819446 對順丁烯二酸鹽單水合物形式i鹽之樣品獲得x射線粉末 繞射光譜（圖4)，其展現於下列繞射角處具有表VI中所示之 強度的吸收峰：

表VI 峰位置 強度 (2-Θ) (CPS) 6.5 1682 7.5 2385 9.1 246 10.4 886 12.3 640 12.8 531 13.5 216 14.8 1963 15.2 321 15.8 390 16.1 472 17.0 302 17.3 605 18.2 623 19.2 681 20.0 577 20.3 402 21.2 3247 21.6 223 22.2 2710 23.2 1300 23.6 260 24.6 232 24.8 426 25.6 3689 26.3 425 27.2 5114 27.9 195 28.7 232 29.6 334 30.1 480 30.9 307 31.5 852 32.3 796 32.9 142 34.2 541 34.5 581 34.9 381 123432.doc -25- 200819446 36.5 _248 37.1 ___ 1107 37,7 —_ 282 38.9 __ 692 在圖4所示之光譜中出現的峰中，下表νπ列出乂射線粉末 繞射光譜之：12個最具特徵峰，該等峰以以度20(。2㊀）表示之 繞射角、以埃（Α)表示之相應”d"間距及以下列符號表示之 信號的相對強度（"IU”）表示：卜強、中、^弱H D =擴散：

表VII (02θ ’ 士 〇·2) d間距 (A ’ 士 〇·〇4) 相對強度 6.5 13.59 S 7.5 11.78 VS 10.4 8.50 w 12.3 -Λ Λ ——-- ΊΛ9 w 12.8 6.91 14.8 ^ "Va 乂-—-- 5.98 s 19.2 Α·* ---- 4.62 w 21.2 4.19 vs 22.2 4.00 vs 23Τ^~ 3.83 M 25.6 ^ 3.48 27.2 3.28 "vs " 在表不表VII中所示之式合物之順丁烯二酸鹽單水合 物形式I鹽的特徵之峰中，8個最具特徵蜂為彼等出現在繞 射角（以。26計）等於 6.5、75、14.8、21.2、22.2、25.6、272 处之峰且4個最具特徵峰為彼等出現在繞射角（以。2 ^十）等於6.5、7.5、21.2及27.2處之峰。 圖5a,兄明根據上述程序以1〇c>c/min之加熱速率獲得之式I t合物之順丁稀：酸鹽單水合物形式1鹽形式的DSC熱分析 圖’且圖6說明根據上述程序獲得之該順丁烯二酸鹽單水合 123432.doc •26· 200819446 物形式i鹽形式的熱解重量分析。默分析指出該單水合物 :式1在100 c至140 C之範圍内為脫水形式。此TGA分析因 、1 25 C時觀祭到急劇2.7%重量損失，於高於約i 5〇。〇之溫 度下緩慢分解而證實該物質為單水合物。TGA中及丨以它時 觀察到之重量損失對應於單水合物2.7wt %之理論水含量^ 口對式I化合物之結晶順丁烯二酸鹽單水合物形式〗鹽的樣 口口以2 C加熱速率獲得圖讣中所示之DSC熱分析圖，且出現 舁圖6之TGA熱分析圖重疊。由此可見，Dsc中存在2個不 同區域，於約841處之第一個吸熱峰對應於單水合物之脫 水（此由TGA證實）且於113.5。〇處之第二個區域峰對應於結 相之刀解此確疋於南於其脫水溫度但低於其分解溫度 之溫度下加熱結晶順丁烯二酸鹽單水合物形式㈣之樣品 產生脫水結構，當冷卻及暴露於水蒸氣時，該脫水結構回 復至其初始單水合物結構。 根據ICH-光穩定性條件研究式丨化合物之結晶順丁烯二 酸鹽單水合物形式I鹽的光穩定性。暴露於ICH光穩定性條 件之一個週期的鹽樣品不顯示任何顯著降解。亦研究式“匕 合物之結晶順丁稀二酸鹽單水合物形幻鹽之樣品的化學 穩定性，結果如下展示於表VHI中。

表 VIII 條件 ^or "— λ Λ ^ i\ J 1 it. 1 » - 暴露時間 初始化合物之恢復％ *993 ~ 40 C，75%相對濕度 199^ ~ 50°C 1¾ 一 99,7 i 表VIII中之數據指出結

曰日順丁烯二酸鹽單水合物鹽形式J 123432.doc •27- 200819446 亦於周圍條件下於5 %至 於測试條件下不顯示任何分解 一、…“ ，π 一吸鹽單水合物 形式I鹽形式，得到下列結果：⑷5%RH，未量測到水分吸 收；（b)3 5% RH，吸收 〇·_; (c)55% RH，吸收 〇m ⑷⑽ 形式於普通周圍條件下顯示優良水分穩定性。 順丁烯二酸鹽單水合物形式2鹽形式之製備 RH ’吸收0.18% ’·及⑷95% RH，吸收〇.2〇%。因此，該鹽 取5.0 g(9.57 mmol)式I化合物（游離鹼形式）試樣懸浮於⑺ mi乙腈與25 _三了基曱基趟（丁腿幻之混合物中二將該懸 浮液加熱至5(TC且添加丨.4 g順丁烯二酸（13當量），使得懸 浮物質溶解。經30分鐘日夺間將溶〉夜冷卻至周目溫度（約 25°C) ’產生白色沈澱。藉由過濾獲得固體（4·6 基於起 始游離鹼計算產率為76%。 根據上述程序，藉由X射線粉末繞射光譜法（圖乃、差示 掃描熱量測定法（圖8)及熱解重量分析法（圖9)分析順丁稀 二酸鹽單水合物形式2鹽之經乾燥晶體。 圖7中呈現對順丁稀二酸鹽單水合物形式2鹽之樣品獲得 的X射線粉末繞射光譜，其於下列繞射角4具有表ιχ中所示 之強度的吸收峰： 峰位置(2-Θ) 強度(CPS) — 2615 5.8 _ 113 8.7 101 9.3 675 13.5 393 13.9 364 123432.doc -28- 200819446 14.5 98 15.3 69 15.7 120 16.4 141 18.1 389 18.5 661 19.4 848 19.9 167 20.6 369 21.5 125 21.9 396 22.4 97 23.0 477 23.6 186 24.2 193 25.0 239 25.5 259 26.3 228 27.2 360 27.9 284 28.3 426 29.2 107 29.5 138 30.2 83 31.0 506 31.4 113 32.0 90 32.6 165 33.0 193 34.2 135 35.0 140 35.5 88 36,4 91 38.4 67

在圖7所示之光譜中出現的峰中，下表X列出X射線粉末 繞射光譜之12個最具特徵峰，該等峰以以度2Θ(°2 Θ)表示之 繞射角、以埃（Α)表示之相應nd’’間距及以下列符號表示之 信號的相對強度（’’RI”）表示：S=強、中、W=弱；V =極且 D =擴散： 123432.doc 29- 200819446 表χ (A，土 〇·〇4) 相對強 18.78 VS — 9.50 M ' 6.55 M '^ 6.37 "M ^' TT1— 5.40 "W ^' —4.90 l M 4.79 M ^^ ZIJ9A — 4.57 S ^' —piri： 4.31 M 4.05 M ^ 3.86 M 2.88 "m ' 射 20.6 甲所示之式I化合物之順丁烯二酸鹽單水合物 形’ 2鹽的特徵之峰中，8個最具特徵峰為彼等 角（m計）等於 及23.0處之峰，且4個最具特徵峰為彼等出現在繞射角（以。2 Θ什）等於4.7、9 ·3、18.5及19.4處之峰。 圖8說日月根據上述程序獲得之式！化合物之順丁稀二酸鹽 形單水合物式2鹽形式的DSC熱分析圖，且圖9說明該順丁 烯一酸鹽單水合物形式2鹽形式之熱解重量分析。D § c分析 指出該單水合物形式2在40T：至85t之範圍内為脫水形 式。在此溫度範圍内，TGA分析指示約2.7%之重量損失， 其與一當虿水/鹽分子之損失一致’從而證實該結構為單水 合物。熱解重量分析進一步指示於高於約1 5 〇 °C之溫度下緩 慢分解。 式I化合物之反丁烯二酸鹽形式之製備 將式I化合物之6·0 g(n.5 mmol)等分試樣懸浮於5〇…乙 123432.doc -30- 200819446 腈中。將該懸浮液加熱至60t且添加14g(i2.inim〇i，ι 〇5 當量)反丁烯二酸。將混合物加熱至8〇t，得到溶液。經2 小時時間將該溶液冷卻至室溫(約25t)，使固體沈澱。藉由 真空過濾'收集固體且於5(rc下於真空供箱中乾燥2小時，產 生&8g結晶針狀物（基於起始游離驗計算產率㈣篇）。 根據上述程序，藉由χ射線粉末繞射光譜法（圖⑺、差示 掃描熱量測定（㈣）及熱解重量分析（圖14)分析由此製備 之式I化合物之反丁烯二酸鹽形式的經乾燥晶體。 圖1 2中王現之對上文製備之結晶反丁烯二酸鹽形式之樣 品獲得的X射線粉末繞射光譜展現於下列繞射角處具有表 XIX中所示之強度的吸收峰：

表XIX 峰位置(2-Θ) 強度CPS) 3.8 12Γ 4.0 493 7.69 157 7.8 452 8.0 1470 11.5 13.9 225 15.1 303 15.9 343 16.4 162 17.2 142 17.9 __217 18.0 512 19.2 322 19.6 167 19.9 608 21.0 112 22.5 552 22.7 252 23.0 — 23.7 190 24.2 ^3Γ 24.8 118 123432.doc -31 - 200819446 25.3 338 25Τ 543 25.6 567 28.1 140 28.2 113 29.6 125 29.7 148 30.8 122 社團12所示之光譜中出現的峰中，下表χι列出a個於 表XI中所示之繞射角及相對強度下的最具特徵吸收峰/ $ XI亦列出自圖12中之X射線數據測定之計瞀表 |®的晶袼間 f 距。在表XI中，繞射角係以度2θ(〇2 θ)表示，相應，,d”間距 以埃（A)表示，且信號之相對強度（”RI")以下列符號表示： s=強、中、冒=弱；v=極且D=擴散：

表XI

繞射角 (〇20，士 0·2) d間距 (A，± 〇·〇4) 相對強度 4.0 22.07 Μ 7.8 11.32 8.0 11.04 "s 11.5 7.69 w 15.9 5.57 "w 18.0 4.92 M 19.2 4.62 19.9 4.46 "m 22.5 3.95 Ivi' 25.3 3.52 w 25.5 3.49 "m 25.6 3.48 —一 —>1 M 在表示表ΧΠ中所示之式Hb合物之反丁烯二酸鹽形式的

特徵之峰中，8個最具特徵峰為彼等出現在繞射角（以。2 0 計）等於 4.0、7.8、8.〇、18〇、199、22 5、25 5及 25 6處之 峰’且4個最具特徵峰為彼等出現在繞射角（以。"計）等於 8·〇、19.9 ' 22.5及 25.6處之峰。 123432.doc -32- 200819446 圖13說明根據上述程序獲得之式1化合物之反丁烯二酸 鹽的DSC熱分析圖，且圖14說明該反丁烯二酸鹽之熱解重 ϊ分析。DSC分析指出反丁烯二酸鹽在乃艺至二⑽它之範圍 内為％定的，其於約2 1 5。〇處於具有明確熔點。TG a分析證 實該物質並非溶劑合物，其顯示在由DSC指示之熔點之前 無顯著重量損失。 於周圍條件下於5%至95。/。之相對濕度下研究上文製備之 結晶反丁烯二酸鹽形式，得到下列結果··（a)5% rh，無可 量測之水分吸收’·（b)35% RH，0.21 %吸收；（c)55% RH，〇·4〇% 吸收；（d)75%RH，0.64% 吸收；且（e)95%RH，〇·8〇%吸收。 口此ϋ亥鹽形式於普通周圍條件下顯示優良水分穩定性。 式I化合物之無水甲苯磺酸鹽形鹽形式之製備 將式I化合物之：π·0 g(2;L1 mm〇l)等分試樣懸浮於13〇 mi 乙腈中。將該懸浮液加熱至6(TC且添加45 g(23 7 , 9當量）甲苯磺酸。將混合物再加熱至7〇它且使用加料漏 斗經20分鐘添加80 -第三丁基曱基醚。經2小時時間將所 得溶液冷卻至周圍溫度（約25。〇,使白色針狀物沈澱。藉由 過濾收集固體（13.7 g)。基於起始游離鹼計算產率為93.7%。 根據上述程序，藉由X射線粉末繞射光譜法（圖15)、差示 掃描熱量測定（圖16)及熱解重量分析（圖17)分析無水甲苯 石黃酸鹽形式I鹽之經乾燥晶體。 圖15中呈現之對式丨化合物之甲苯磺酸鹽無水形式丨鹽形 式之樣品獲得的X射線粉末繞射光譜展現於下列繞射角處 具有表XII中所示之強度的吸收峰： 123432.doc •33 - 200819446

表XII f 峰位置(2-Θ) 強度CPS) 5.5 340 6.2 441 6.6 1557 9.5 139 10.3 190 12.1 214 12.9 418 14.1 89 15.0 97 16.2 641 16.8 862 17.3 342 18.0 678 18.7 243 19.3 478 20.5 2675 21.2 170 22.6 645 23.9 1059 25.2 919 26.5 637 27.3 395 28.0 248 28.5 812 29.5 158 32.5 633 33.6 114 37.98 96 在圖15所示之光譜中出現的峰中，下表XIII列出X射線粉 末繞射光譜之12個最具特徵峰，其中繞射角以度2Θ(°2 Θ)表 示，相應ndn間距以埃（Α)表示，且信號之相對強度（"RI")以 下列符號表示：S=強、M=中、W=弱；V=極且D =擴散：

表 XIII

繞射角 (°2Θ，± 0.2) d間距 (A，士 0·04) 相對強度 5.5 16.05 W 6.6 13.38 S 10.3 8.58 W 12.9 6.86 W 123432.doc -34- 200819446

在表示表咖中所示之式他合物之 ί鹽形式的特徵之峰中，8捕旧曰 夂農無水形式

Mm etme 5 5 6 6 m徵料㈣出現在繞射 及心 2·9、16·8、2°·5、23.9、25·2 =二之峰，且4個最具特徵峰為彼等出現在繞射角(以。2 Θ计）寺衣6,6、】6·8、20.5及23 9處之峰。 圖】6說明根據上述程序獲得之式I化合物Μ苯綠酸鹽 …水形式1鹽形式的DSC熱分析圖，且圖m兒明該曱苯福酸 瓜然水形幻鹽之熱解重量分析。此熱分析與呈非溶劑合物 鹽形式且具有nrc之炼點的甲苯續酸鹽無水形式！鹽一 致0 式I化合物之甲苯磺酸鹽水合物形式Γ鹽形式之製備 將上文製備之式】化合物之甲苯石黃酸鹽無水形式i鹽形式 的等分試樣(1.5 g ’ 2.2 mmol)與9·0 ml水於密封容器中組合 歷時3天，產生浮潰狀物質。將該浮渣狀物質收集，分裂開， 且再與15 ml水組合，產生漿料。於25它及35〇 RpM下將該 漿料震盪6天，產生濕餅。再將45 ml水添加至該濕餅中， 產生漿料’於25。(：及350 RPM下將其震盡5天。震盪時間結 束後，藉由真空過濾收集所得固體且於室溫下真空乾燥隔 夜，得到式I化合物之曱苯磺酸鹽水合物形式1鹽形式。 根據上述程序，藉由X射線粉末繞射光譜法（圖i 8)、差示 123432.doc -35 - 200819446 掃描熱量測定（圖19)及熱解重量分析（圖20)分析曱苯磺酸 鹽水合物形式I鹽之經乾燥晶體。 圖1 8中呈現之對式I化合物之甲苯磺酸鹽水合物形式1鹽 形式之樣品獲得的X射線粉末繞射光譜展現於下列繞射角 處具有表XIV中所示之強度的吸收峰：

表XIV 峰位置(2-Θ) 強度(CPS) 5.2 368 6.9 269 8.8 79 10.1 237 12.5 997 13.5 219 14.1 117 14.8 801 15.4 820 16.2 447 17.7 194 18.0 514 19.4 119 20.0 913 21.0 155 21,6 386 22.2 305 23.2 290 24.0 188 24.7 308 26.3 1615 27.1 860 27.5 890 28.2 175 29.9 280 30.4 409 31.2 156 32.0 83 32.8 255 33.1 169 33.9 219 34.6 203 36.4 242 38.2 116 39.6 81 123432.doc -36- 200819446 在圖18所示之光譜中出現的 末繞射光譜之12個最具特徵峰下表射線粉 之繞射角、以埃⑷表示之相應，42θ=)表示 之信號的相對強度(”RI”)表示：⑮及以下列付唬表示 極且D=擴散： 、.’、M=中、W，；V=

表XV

在表示表XV中所示之式J化合 式I鹽形式的特徵之峰中，8個 甲本％酸鹽水合物形 ,,. 個取具特徵峰為彼等出現在繞 射角（以。2 Θ計）等於5·2、6.9 2.5 15.4、20.0、26.3、27.1 θ+,處之峰，且4個最具特徵峰為彼等出現在繞射角（以。2 十）寺於5·2、12·5、20.0及26.3處之峰。 圖1 9.兒明根據上述程序獲得之式丨化合物之甲苯續酸鹽 水合物形式！鹽形式的Dsc熱分析圖，且圖2〇說明該甲苯痛 M水合物形式1鹽之熱解重量分析。DSC分析顯示甲苯石黃 西夂鹽水合物形式1鹽產生50至12(TC之寬吸熱，其中峰在約 105 C處’其對應力甲苯石黃酸鹽水合物形式1鹽之脫水。在 J23432.doc -37- 200819446 TGA中於相同溫度範圍下觀察到約8%之重量損失，其對應 於約3個水分子/鹽分子。 式I化合物之甲苯磺酸鹽水合物形式2鹽形式之製備 將式I化合物之曱苯磺酸鹽無水形式1鹽形式之等分試樣 (1.5 g，2.2 mmol)溶於4·5 ml甲醇中。3天後藉由真空蒸餾 將溶液濃縮至乾燥。將固體於4.5 ml 2_丙醇中製成漿料， 於25°C及3 50 RPM下將其震盪6天，產生沈澱。藉由真空過 濾收集固體且於室溫下經丨2小時時間真空乾燥。根據上述 程序，藉由X-射線結晶學（圖21)、DSC(圖22)及TGA(圖23) 分析所得式I化合物之結晶曱笨磺酸鹽水合物形式2鹽形 式。 圖2 1中呈現之對上文製備之結晶反丁烯二酸鹽形式之樣

品獲得的X射線粉末繞射光譜展現於下列繞射角處具有表 XX中所示之強度的吸收峰： 表XX 強度(CPS) 150 — 302 1037 110 — 442 — 175 __13.1 140 ____14.9 363 — 632 — 177 —__17.3 545 —_12.9 465 237 105 __20.5 130 315

123432.doc -38 - 200819446 -^ 188 22.1 127 ___212 405 _ 24,1 103 25^1 —167 25.3 322 26.7 108 在圖2!所示之幻化合物之甲苯績酸鹽水合物形式2鹽形 式光谱中出現的峰中，下表χνι列出_於下表训中所示 之繞射角及相對強度下的最具特徵吸收峰。表χνι亦列出自

圖21中之X射線數據測定之計算出的晶格間距。在表Μ! 中’繞射角係以度20(〇2 本-,^ M 1 一 又（2 θ)表不，相應，fd”間距以埃（A)表示， 月》k 5虎之相對強庚^" p 了 ”、 奵強度（RI )以下列符號表示：s=強、、 W=弱；V==極且^擴散：

表XVI 繞射角 (°2Θ，± 〇·2) Ί-----— d間距 (A，± 〇·〇4) 相對強度 5.7 15.49 "M ~~' ^_5.9 14.97 VS " _____ 9.2 9.60 Ίνϊ 11.9 7.43 "w — __ 14.9 5.94 "μ ' ——15.3 5.79 |S ' —17.3 5.12 1 ^ — 17.9 4.95 M ~一 __ 18.4 4.82 W ^' —20.8 4.27 MB ~~ ___23.2 3.83 ~M ' 25.3 3.52 MB ^

式听不之式1化合物之曱苯項酸鹽水合物形 /式的特徵之峰中，8個最具特徵峰為 射角（以。？ ^ 及寺出現在繞 ~“十）等於 5.9、9·2、H.9、14.9、174、？“ 〇 及 1 5.3處之咸 20·8、23·2 、之峰，且4個最具特徵峰為彼等出 Θ計）等於s 〇 兄在繞射角（以〇2 、·9、9.2、1 1.9及 14.9處之峄。 123432.doc -39- 200819446 Η 2 2說明根據上述程序#得 、 于又付之式1化合物之甲笨磺酸鹽 水合物形式2鹽形式的r #八γ~~» 4式的DSC熱分析圖，且圖23說明該曱苯石黃 酸鹽水合物形式2鹽之熱解重量分析。DSC分析與為水合物 而非溶劑合物之樣品-致，該樣品具有㈣代之單一明確 溶點。TGA顯示在低於化合物之炫點下無顯著重量損失， 在該熔點後分解’此與非溶劑合物結晶鹽形式一致。 式I化合物之草酸鹽形式丨鹽形式之製備 將式I化合物之等分試樣（游離驗形式，11〇 m — 懸浮於3 00 ml乙醇中。將該懸浮液加熱至阶。將草酸。2 ^25·4·。1，1·2當量）添加至懸浮液中且在攪拌下將混合 物加熱至7 5 C ’且伴拉於7 $。厂nr 1 1 〇士 且保待於75 c下1小時，得到溶液。唑丨小 時時間將該溶液冷卻至抓之溫度，❹體沈殺。藉由真 空過渡收集固體，用乙醇洗務且於剛。C下於真空供箱中乾 燥5小時，產生9.0 g(69 6%)白色針狀物。 根據上述程序，藉由χ射線粉末繞射光譜法（圖Μ)、差示 掃描熱量測定（圖25)及熱解重量分析（圖％分析由此製備 之式I化合物之草酸鹽形式丨鹽形式的經乾燥晶體。 對草酸鹽形式⑼之樣品獲得的χ射線粉末繞射光譜（圖 叫展現於下列繞射角處具有表χν„中所示之強度的吸收 峰：

表 XVII 峰位置(2-Θ) 強度(CPS) 6.8 2302 7.6 660 — 9.3 1094 11.3 107 123432.doc -40- 200819446 13.7 153 14.9 1397 15.7 263 16.1 224 17.6 184 18.6 3801 19.4 214 19.9 130 21.5 262 22.3 300 22.7 454 24.7 150 25.4 111 26.0 216 26.7 742 27.7 354 28.5 161 29.8 140 33.6 195 34.2 376 37.5 215 37.8 184

在圖24所示之光譜中出現的峰中，下表XVIII列出X射線 粉末繞射光譜之12個最具特徵峰，該等峰以以度2Θ(°2 Θ)表 示之繞射角、以埃（Α)表示之相應’’dn間距及以下列符號表 示之信號的相對強度（nRIn)表示：S =強、M=中、W=弱；V= 極且D =擴散：

表 XVIII

繞射角 (02θ，士 0.2) d間距 (A，± 0.04) 相對強度 6.8 12.99 VS 7.6 11.62 Μ 9.3 9.50 S 11.3 7.82 W 14.9 5.94 S 17.6 5.03 W 18.6 4.69 vs 19.4 4.57 w 19.9 4.46 w 22.7 3.91 WD 26.7 3.34 M 34.2 2.62 W 123432.doc -41 - 200819446 在表示表Xvm中所示之式1化合物之草酸鹽形式ϊ鹽的特 徵之缘中，δ個最具特徵峰為彼^現在繞㈣（以。2剛 專於 6.8、7.6、9.3、149、18 Q、” 1 。 w 、22.7、26.7及 34.2處之峰， 且4個最具特徵峰為彼等出 哥現在繞射角（以。2 Θ計）等於6.8、 9·3、14.9及 18.6處之峰。 圖25說明根據上述程序择楫

厅U付之式1化合物之草酸鹽形式I 鹽形式的獄熱分析圖，且圖26說明該草酸鹽無水形式㈢ Ο

之熱解重量分析。DSC分析指出草酸鹽無水形式】鹽在抑 至8 5 C之範圍内脫溶劑化。τ g a八k θε -丄 iCjA/刀析顯不該物質在此溫度 範圍内經歷5%重量損失’其對應於以存在於晶體中之幻 化合物之量計約1當量的曱醇溶劑合物。 根據IC Η -光穩定性條件研究上文製備之式！化合物之結 晶草酸鹽形式的光穩定性。暴露於ICH光穩定性條件之—個 週期的鹽樣品不顯示任何顯著降解。 【圖式簡單說明】 二酸鹽形式之特徵 ’計數（平方根））； 圖1呈現式I化合物之結晶無水順丁稀 X射線粉末繞射圖案[垂直軸：強度CPs 水平軸：2Θ(度）]。 圃2呈現式I化合物 一 "π 一叹进ι符程文 差示掃描熱量測定(DSC)熱分析目，[垂直軸：熱流，以 cal/sec/g計；水平軸：溫度，以攝氏度計]。 圖3呈現式I化合物之結晶無 熱解重量分析（TGA)，[水平軸 之重量損失百分比]。 水順丁烯二酸鹽形式之特徵 •溫度，。C ;垂直轴：樣品 123432.doc -42- 200819446 圖4呈現式I化合物之結晶順丁烯二酸單水合物形式^^鹽 形式之特彳政X射線粉末繞射圖案[垂直軸··強度cps，計數（平 方根））；水平軸：2Θ(度）]。 圖5a呈現式：[化合物之結晶順丁烯二酸單水合物形式工鹽 形式之特徵差示掃描熱量測定（DSC)熱分析圖，[垂直軸： 熱流，以cal/sec/g計；水平軸：溫度，以攝氏度計]。 圖5b呈現以2它/分鐘之加熱速率獲得的式〗化合物之結 曰曰順丁烯一酸單水合物形式丨鹽形式之特徵差示掃描熱量 測定（峨）熱分析圖，[垂直軸：熱流，以計；水平 軸：溫度，以攝氏度計]。 圖6呈現式I化合物之結晶順丁烯二酸單水合物形式I鹽 形式之特徵熱解重量分析（TGA)，[水平軸··溫度，。c ;垂 直轴：樣品之重量損失百分比]。 圖7呈現式I化合物之結晶順丁烯二酸鹽單水合物形式2 鹽形式之特徵X射線粉末繞射圖案[垂直軸：強度cps，計 數（平方根））；水平軸：2Θ(度）]。 圖8呈現式I化合物之結晶順丁烯二酸單水合物形式2鹽 形j之特徵差示掃描熱量測定（DSC)熱分析圖，[垂直軸： 熱流，以Cal/sec/g計；水平軸：溫度，以攝氏度計]。 /圖9呈現式I化合物之結晶順丁烯二酸單水合物形式2鹽 形式之特徵熱解重量分析（TGA)，[水平軸：溫度，。c ;垂 直軸：樣品之重量損失百分比]。 圖Μ呈現式I化合物之結晶順丁烯二酸鹽單水合物形式t 鹽形式之特徵紅外光譜圖案[垂直軸：透射率％ ;水平軸： 123432.doc -43 - 200819446 波數，以cm·1計]。 圖山至lie呈現式I化合物之結晶甲苯績酸鹽水合物形 式!鹽形式之特徵紅外光譜圖案，其中圖ua含有2〇〇〇⑽·, 至1000 cm*"1之區域内的井含並，同τl人匕 旧尤口曰圖llb含有在1600 cm·1至900 cm之區域内展開的光譜，且闯彳 ^ 70曰且圖1U含有在900 cm-i至200 cm·1之區域内展開的光譜[垂直表 曰L 土且釉·透射率％ ;水平軸：波數，以cm·1計]。 圖12呈現式I化合物之結晶反丁稀 線粉末繞射圖案[垂直轴：強度C p s 軸：2Θ(度）]。 二酸鹽形式之特徵X射 ’計數（平方根））；水平 圖13呈現式II化合物之結 日日反丁烯二酸鹽形式之特徵差 示掃描熱量測定（DSC)熱分析圖，[垂直軸：熱流 計；水平軸：溫度，以攝氏度計]。 以 cal/sec/g

圖14呈現式I化合物之結晶 解重量分析（TGA)，[水平軸： 重量損失百分比]。 反丁烯二酸鹽形式之特徵熱 溫度，。C ;垂直軸：樣品之 圖15呈現式I化合物之結晶甲苯磺酸鹽形式1鹽形式之特 徵X射線粉末繞射圖案[垂直軸··強度CPS，計數（平方根））'· 水平軸：2Θ(度）]。 ’ 圖16呈現式I化合物之結晶甲苯石黃酸鹽形式I鹽形式之 徵差示掃描熱量測定（DSC)熱分析圖，[垂直軸：熱漭，、' cal/sec/g計；水平軸：溫度，以攝氏度計]。 圖17呈現式I化合物之結晶曱苯磺酸鹽形式1鹽形式之 徵熱解重量分析（TGA)，[水平軸：溫度，。c ; 、 ’主罝釉：樣 123432.doc -44- 200819446 品之重量損失百分比]。 圖18呈現式I化合物之結晶曱苯石黃酸鹽水合物形式$鴎开> 式之特徵X射線粉末繞射圖案[垂直軸：強度CPS，計數（平 方根））；水平軸：2Θ(度）]。 圖19呈現式I化合物之結晶甲苯石黃酸鹽水合物形式^ _带 式之特徵差示掃描熱量測定（DSC)熱分析圖，[垂直軸：熱 流，以cal/sec/g計；水平軸：溫度，以攝氏度計]。 圖20呈現式I化合物之結晶甲苯磺酸鹽水合物形式！鹽形 式之特徵熱解重量分析（TGA)，[水平軸··溫度，。c ;垂直 軸：樣品之重量損失百分比]。 圖21呈現式I化合物之結晶曱苯磺酸鹽水合物形式η践來 式之特徵X射線粉末繞射圖案[垂直軸··強度CPS，叶數（平 方根））；水平軸：2Θ(度）]。 圖22呈現式II化合物之結晶曱苯磺酸鹽水合物形式η赜 形式之特徵差示掃描熱量測定（DSC)熱分析圖，[垂直轴： 熱流，以cal/sec/g計；水平軸：溫度，以攝氏度計]。 圖23呈現式I化合物之結晶曱苯磺酸鹽水合物形式η鹽形 式之特徵熱解重量分析（TGA)，[水平軸：溫度，。〇 ·垂直 軸：樣品之重量損失百分比]。 圖24呈現式I化合物之結晶草酸鹽形式j鹽形式之特徵X 射線粉末繞射圖案[垂直軸··強度CPS，計數（平方相））·火 平軸：2Θ(度）]。 圖25呈現式II化合物之結晶草酸鹽形式丨鹽形式之特徵差 示掃描熱量測定（D S C)熱分析圖，[垂直細：勒、、☆ •…、，以 cal/sec/g 123432.doc -45 - 200819446 計；水平軸：溫度，以攝氏度計]。 圖26呈現式I化合物之結晶草酸鹽形式I鹽形式之特徵熱 解重量分析（TGA)，[水平軸：溫度，°C ;垂直轴：樣品之 重量損失百分比]。 123432.doc -46-

Claims (1)

1. 200819446 十、申請專利範圍： 1. 一種化合物I之結晶鹽形式，其係選自結晶順丁烯二酸鹽 單水合物鹽形式I、結晶曱苯磺酸鹽水合物鹽形式I、結晶 反丁烯二酸鹽形式及結晶草酸鹽形式。 〇Me

   2. 如請求項1之結晶鹽形式，其中該鹽形式為結晶順丁烯二 酸鹽單水合物鹽形式I。 3. 一種製備式I化合物之結晶順丁烯二酸鹽單水合物鹽形式 的方法， 〇Me

   該方法包含： (a) 將式I之游離鹼化合物的等分試樣懸浮於包含至少 5 0體積％異丙醇之混合異丙醇/水溶劑中，其中所懸 浮物質與溶劑之比率為至少約1:8，重量以g計/體積 以m 1計； (b) 將步驟”an中所製備之懸浮液加熱至至少50°C ; 123432.doc -1- 200819446 (c) 以1 0分鐘時卩 使藉由將至少一當量之順丁嫌-溶解於足以 、丁烯一酸 角午其之量的混合溶劑中而製得 液與步驟”13”Φ Μ制 ， r忖之冷 斤I備之經加熱懸浮液相混合，兮、曰 合溶劑向八α @ & s 5〇體積％異丙醇及50體積0/〇水； (d) 過濾來自步驟" Λ 之混合物以提供溶液，同時將兮、、六 液之溫度％拄少Ε^ ^ ^ 、、耳得在至少約50°C之溫度； (0時間以10分锫 刀在里時間，再將依步驟”a，，中所用 之約1 25妒接t ^ δΤ .肢積水添加至來自步驟，，d”之濾液中， 將該混合物维&少 。 、 刃、准持在至少約50 C之溫度； (f) 以3 0分鐘睹pq 、曰，將來自步驟”e，’之該溶液冷卻至約4〇 C，進而形成沈澱漿料； (g) 於約40°Γ夕、、w由 一 α ± '皿度下將來自步驟”f”之該漿料攪拌第 :段時間時間，接著以2小時時間時間， 冷卻至5°C ; ㈨視情況收集步驟，，g”中沈澱之固體且將其於含有以 體積計至少66%異丙醇之混合異丙醇/水溶劑中洗 滌； ⑴視情況於5 5。〇下將牛职？，，μ，，* c 卜將步驟h中獲得之該等固體於真 空烘箱中乾燥5小時。 4. I種5-U(S)·胺基_2_經基乙基）_N_[(2n苯基）_甲 土 ]-叫甲氧基-2-(三氣甲基）_5_啥琳惡唾曱醯胺之 順丁烯二酸鹽的結晶順丁烯二酸鹽單水合物趟形式I，i 特徵在於圖！0之紅外光镨，且進_步特徵在於表t中所: 之X射線粉末繞射圖案，該圖案係以繞射角(以⑼計，所 I23432.doc 200819446 有值反映土 0.2之準確度）、晶格”d”間距（以埃計）及相對峰 強度（nRl，，）表示： 表I .2) RI

   〇 5.2.2 Ό.7.2127 II強強強 ?極極極 I 土 (A 間I 格 晶 .59.781928 3 1 1 1 3 5·=製備式I化合物之結晶甲苯續酸鹽水合物鹽形式“ OMe

   該方法包含： S I (M藉由以下步驟製備紝 、 衣侑、、、口日日之無水甲苯磺酸鹽·· 將式i之游離驗化合物之等分試樣懸浮今 中，每公克式I化合物懸浮於至少〗〇 乙 (2)將步驟丨，a〃申所制 A 吓表備之愈/予液加熱至至少、会 之溫度； 〜 (3) 將至少_各旦—^ ^ ^ 夕田里之甲苯磺酸混合至該懸浮液， (4) 將步驟”C，丨中所P 曰人 。 T 777衣備之此合物加熱至至少 C ’產生溶液； (5)以至少約2〇分 膝筮一 ^ 刀里日守，將弟二丁基曱基醚混< I23432.doc 200819446 步驟’’d”中所製備之熱溶液中，該第三丁基甲基 醚之量提供混合物中1 3 8 ^ p · 一 ms乙腈·弟二丁基甲基醚 之比率；及 (6)以至少約2小時時門 ^ ^ _ . 曰1，將4化合物冷卻至周、、拉 度，使式I化合物之姓曰盔欢甲#兰 概 、〇日日，，，、Jc甲本石頁酸鹽沈殿； (b) 收集步驟” a(6)”中所製備之該沈殿鹽的等分試樣且 料產生第一固體浮渣所必需之時間時間將豆盥 一定量之水組合以得到每公克鹽6 ml水之比率； (c) 用等於Ι·66倍步驟 r所用水之置的量之水將步 “ b中所產生之該固體浮渣製成漿料； (d) 將步驟”c"中所制 、肴之該漿料攪拌歷時產生濕餅所 必需之時間時間； ⑷再添幻倍步驟,，e”中所添加之量之水，以與m m:產生:亥濕餅形成第二漿料，且將該漿料攪拌5天； /周圍溫度下在真空下乾燥來自步驟”e',中產生之 δ亥毅料的固轉， I進而產生式1化合物之甲苯磺酸鹽水 合物形式I鹽形式。 6 · 一種根據如請求 〜17妓、 、之方法製侍之式IV之5-(l(S)-胺基-2- 羥基乙基;4 一 ，-二氟笨基）-甲基]-2-[8-曱氧基-2-(三氟 曱基）-5-喹啉^ 合物鹽形式J，甲酿胺化合物的結晶曱苯績酸鹽水 123432.doc 200819446 〇Me

   f曰格間距(Α 士 0.04) ~~Γό^98 7.08 4.44 3.39 該結晶曱苯磺酸鹽水合物鹽形式！特徵在於圖n中圖示 之紅外光譜及表所示之X射線粉末繞射圖#，該圖案 係以繞射角（以2Θ計，所有值反映± 〇 2之準確度）、晶格”d” 間距（以埃計）及相對峰強度（"RI”）表示： 表II ’士 〇·2) RI 5·2 ~¥ 12.5 中 20·0 弱 26.3 強 一種製備5-(l(S)-胺基-2-羥基乙基）-Ν-[(2,4-二氟笨基） 甲基]-2-[8-曱氧基-2-(三氟曱基）_5-喹啉]·4_噁唑甲醯胺 之結晶反丁烯二酸鹽形式（具有式V結構之反丁烯二 JU ^ A-L· \ •义 ® OMe

   該方法包含： 123432.doc 200819446 (a) 將具有式！結構之游離鹼化合物之等分試樣懸 5〇 ml乙腈中； 、 (b) 將步驟，，a”中所形成之懸浮液加熱至約⑼它； (C)將至少一當量之反丁烯二酸與該經加熱懸浮液混 ()將步知C中所製備之該混合物加熱至可溶解所懸 浮物質之溫度； (e) 以約2小時之時間，將步驟”d，，中所製備之溶液冷卻 至周圍溫度以形成沈澱；及 (f) 收集該沈澱且於約50。(：之溫度下將其於真空烘箱 中乾燥。 8 ·如明求項7之方法，其中在該加熱步驟，，d，f中將該混合物加 …至至少約8 0 C之溫度且在冷卻步驟” e，’中周圍溫度為約 25V。 9· 一種根據上述方法製備之式V之5-(1(s卜胺基羥基乙 基）-N-[(2,4-二氣笨基 > 曱基曱氧基·2、三氟曱 基）-5-啥。林]-4-。惡唾甲醯胺的結晶反丁烯二酸鹽形式，該 結晶反丁稀二酸鹽形式特徵在於表m中所示之X射線粉 末繞射圖案’該圖案係以繞射角（以20計，所有值反映± 0.2之準確度）、晶袼，，d”間距（以埃計）及相對峰強度（"RIt，） 表示： I23432.doc 200819446 表III 繞射角（2Θ，土 0·2) RI 晶格間距(Α 士 0.04) 9 5 6 .09.2.5. 8 12 2 強中中中 4 3 0 6 5 8 1-494 1 0.如請求項4之結晶順丁烯二酸鹽單水合物鹽形式I，其中該 鹽形式係由以如請求項3之方法製備之式II順丁烯二酸鹽 化合物製成。 OMe

   123432.doc