TW200819438A - Salts of benzimidazolyl pyridyl ethers and formulations thereof - Google Patents

Description

200819438 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明概言之係關於苯并咪唑基吡啶基醚化合物之鹽及 該等鹽之調配物。更具體而言，本揭示内容係關於{丨_甲 基-5·[2_(5-三氟曱基-1H-咪唑-2-基）-0比啶-4-基氧基]-1Η-苯 - 并"米嗤_2-基}-(4-三氟甲基-苯基）胺之鹽及包含該等鹽及其 • 混合物之劑量調配物，且係關於製備及使用該等調配物之 方法。 f' 【先前技術】 吾人已熟知激酶與癌症之發展有關。舉例而言，已知與 腫瘤發生相關之激酶包括Raf絲胺酸/蘇胺酸激酶及受體酪 月女激每（RTKs)。兩種類型之激酶皆係最終可鱗酸化轉錄 因子之信號轉導途徑之部分。在該途徑中，Raf激酶可影 響及調節許多細胞功能（例如增殖、分化、存活、致癌性 轉化及細胞凋亡）之Ras/細胞分裂素活化蛋白激酶（MAPK) 信號傳導模組之部分。

Cj , 由於在活體外及/或活體内測試中展示抑制腫瘤細胞增 殖之效力’人們已經闡述了若干Raf激酶抑制劑（參見（例 . 如）美國專利第 6,391，636號、第 6,358,932號、第 6,037，136 號、第 5,717，100 號、第 6,458,813 號、第 6,204,467 號、及 第6,268,391號）。其他專利及專利申請案提議Raf激酶抑制 劑用於治療白血病之用途（參見（例如）美國專利第6，2 6 8，3 9 1 號、及第6,204,467號、及公開的美國專利申請案第 20020137774號；第 20020082192號；第 20010016194號； 124247.doc 200819438 及第20010006975號）、或用於治療乳腺癌之用途（參見（例 如）美國專利第6,358,932號；第5,717，100號；第6,458,813 號；第6,268,391號；及第6,204,467號、及公開的美國專利 申請案第20010014679號）。在早期臨床試驗中，亦抑制B-Raf之Raf-1激酶之抑制劑已經顯示有可能在癌症療法中作 為治療劑（Crump，Current Pharmaceutical Design 8:2243· 2248 (2002) ; Sebastien 等人，Current Pharmaceutical

Design 8: 2249-2253 (2002))。 受體酪胺酸激酶（RTK)(例如血管内皮生長因子受體 (VEGFR))係調節發育細胞生長及分化、骨再塑、及成人組 織再生之跨膜多肽。Mustonen，T·等人，J· Cell Biology 129:895-898 (1995) ; van der Geer，Ρ·等人，Ann Rev. Cell Biol. 10:251-337 (1994)。VEGF 及 VEGF亞類之成員能夠誘 導血管血管滲透性及内皮細胞遷移及增殖，以及誘導血管 生成及金管發生。Ferrara，N.等人’ Endocrinol. Rev. 18:4-25 (1997) ; Connolly，D.#A，J.Biol.Chem.264:20017-20024 (1989) ; Connolly，D.等人，J. Clin. Invest· 84:1470-1478 (1989) ; Leung，D.等人，Science 246:1306-1309 (1989) ; Plouet，J.等人，EMBO J 8:3801-3806 (1989)。 血管生成係組織中新生血管1形成所藉助之過程’並係癌 細胞生長之關鍵因素。在癌症中，當一癌細胞巢達某一大 小（直徑大致1至2毫米）時，由於擴散區不足以供應該等癌 細胞充分的氧及營養素，該等癌細胞必須發展血液供應以 便腫瘤長大。因此，期望藉由抑制金管生成（藉由抑制涉 124247.doc 200819438 及血管生成之激酶）來阻止癌細胞之生長。 一類抑制血管生成、抑制腫瘤生長、癌症治療、調介細 胞週期停滯、及/或抑制諸如Ras、Raf、突變型B-Raf、 VEGFR2 (KDR，Flk-1)、FGFR2/3、c-Kit、PDGFRP、CSF- 1R等激酶之化合物係該類稱為苯并咪唑基吡啶基醚之化合 物。各種苯并咪峻基吡啶基醚化合物之合成及使用方法已 揭示於WO 2003/082272及WO 2005/032458中，揭示於美 國臨時申請案第60/712,539號（於2005年8月30日申請）；第 60/731，591 號（於 2005 年 1〇 月 27 日申請）；第 60/774,684 號 (於2006年2月17日申請）；第60/713,108號（於2005年8月30 曰申請；及第60/832，715號（於2006年7月21曰申請）中，及 揭示於標題為"Substituted Benzimidazoles and Methods of

Their Use，’1之美國發明申請案（於2〇〇6年8月3〇申請， U.S.S.N. 1 1/5 13,959)及標題為”Substituted Benzimidazoles and Methods of Preparati〇n，”之美國發明申請案（於 2〇〇6年8 月30曰申請，u.S. S.N. 1 1/5 13,745)中，上述文獻之全部揭 不内容皆以引用的方式併入本文中，用於所有目的。儘管 苯并咪唾基吼啶基醚顯示極佳生物活性，但由於該等化合 物在生理pH值下之水溶性很低，故在此類化合物之調配過 程中仍存在難題。 【發明内容】 在一態樣中，本發明提供苯并咪唑基吼啶基醚之鹽及製 造該等鹽之方法。在一些實施例中，對本發明之鹽加以篩 選以具有實質上經改良的優於游離鹼（2倍或更多倍）之水中 124247.doc 200819438 溶解度。在另一態樣中，本發明提供苯并咪唑基Π比啶基醚 之鹽的組合物、調配物及醫藥及製造及使用該等組合物、 調配物及醫藥之方法。該等調配物包括呈膠囊及錠劑形式 以及（尤其）非經腸形式之{1_甲基_5_[2_(5_三氟甲基-1Η_咪 唑-2-基）-吼啶基氧基]_1Η_苯并咪唑_2_基卜（4_三氟曱基_ 笨基）之鹽的固體及液體調配物。該等調配物可經口投 與或藉由業内已知其他方法投與。本發明調配物與未經調 配之化5物（例如苯并咪唑基吡啶基醚化合物之游離鹼及 鹽）相比較可為苯并咪唑基吡啶基醚化合物提供改良的水 中〉谷解度、更快的溶解速率及改良的活體内接觸/藥代動 力學。 在一悲樣中’本發明提供苯并咪唑基吼啶基醚（例如（i _ 甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H_咪唑_2_基）_σ比啶_4•基氧基]· 1H_ 苯并味。坐-2-基}-(4-三氟甲基-苯基）胺之鹽。該後面化合物 具有式I之結構：

式I化合物之鹽包括乙酸鹽、甲苯石黃酸鹽、玻珀酸鹽、 乳酸鹽、蘋果酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、擰檬酸鹽、氫氯 酸鹽、鱗酸酯、乙績酸鹽、及甲石黃酸鹽。在/些實施例 124247.doc 200819438 中’對該等鹽加以篩選以具有至少〇·〇58毫克/毫升之最小 水中溶解度。 在另一態樣中，本發明提供包含苯并咪唑基η比啶基驗 (例如{1-甲基-5-[2_(5-三氟曱基·1Η-咪唑-2_基）_吡啶_4_基 氧基]-1Η-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基）胺之醫藥上 可接受之酸式鹽及表面活性劑之化合物。然而，許多醫藥 上可接受之酸在本發明之酸式鹽中可用作母源酸，該酸式 鹽之母源酸通常具有約4.7或小於4.7之pKa。舉例而言，該 酉文式鹽之母源酸可係乙酸、甲苯石黃酸、琥拍酸、乳酸、頻 果酸、硫酸、馬來酸、檸檬酸、氫氯酸、磷酸、乙磺酸及 甲磺酸。 任何適宜的表面活性劑皆可用於本發明組合物及方法 中’包括（例如）具有約8或高於8之HLB值的表面活性劑。 例示性表面活性劑包括聚氧乙烯蓖麻油化合物、聚氧乙歸 單-及二-脂肪酸酯類、q-C22脂肪酸之聚氧乙烯單·及二_酯 類與C^C：22脂肪酸之甘油基單-、二-及三-酯類之混合物、 d-α-生育酚聚乙二醇1〇〇〇琥珀酸酯、聚氧乙烯_聚氧丙烯共 聚物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙稀烷基_ 類、磺琥辛酯鈉、月桂基硫酸鈉、山梨糖醇酐脂肪酸酯、 糖脂肪酸酯類或其任何兩或更多種之混合物。 在另一態樣中，本文所述調配物可包含於膠囊或旋劑 中。在一些實施例中，包含於該膠囊或錠劑中之式〗化合 物、其醫藥上可接受之鹽、或其任何兩或更多種之混合物 之總質量係自自約〇·〇1毫克至約400毫克。在—些實施例 124247.doc -10- 200819438 用來口物或明膠對該膠囊或鍵劑實施塗覆，或將該膠 囊或旋劑包封於明膠外殼内。該膠囊可係一硬殼膠囊且可 另外具有一經帶子密封的頭節及一體節。 〜樣中提供用於製造本發明調配物之方法。 等^法可包括將{1-甲基_5.[2_(5_三氣甲基·ιη^2_^ 口比σ疋_ 4 _基氧某1 _】p ， — 本开咪唑·2_基卜（4_三氟甲基-苯基）胺 之醫樂上可接受之酸式鹽與表面活性劑合併以提供本文所 述組合物/調配物。或者，該等方法包括將化合物⑴-甲 基-、5-[2-(5-三氟甲基_1Η_味唾_2_基）“比咬-4-基氧基]-见苯 开米坐-2-基}-(4_三氣甲基_苯基）胺）、冑藥上可接受之 酉夂及表面活性劑合併以提供本文所述組合物。在一些 “中°亥式1化合物、酸、及表面活性劑係藉由將該化 合物與酸混合在-起以提供該化合物之鹽並隨後將該^ 物之鹽與该表面活性劑混合而經合併以提供本文所述会且人 物。可單獨該式工化合物與該酸混合以形成聚料或藉^ 該化合物及該酸溶解於有機溶劑中以就地形成該化合物之 鹽。 在一些實施例中亦提供—醫藥包裝容器，其包括： 一或多個膠囊或鍵片之儲存容器、-或多個包含如本文所 描述之調配物的膠囊或錠片。 斤 式！化合物之鹽及其調配物可在有其需要之受試者中於 Ϊ療癌症及/或抑制血管生成中用於/用作醫藥調配物或医: 樂。因此’在另_態樣中’提供在受試者中治療 二 成之方法’该方法包括對該受試者投與該等 124247.doc 200819438 鹽=調配物。任何本文所述鹽皆可使用，包括a 甲石黃酸鹽、乙石黃酸鹽及馬來酸鹽。在一些與癌症治療(方法 有關之實施例中，該鹽與調配物係以經一單次劑量於自 約。·1至約M。。奈克/毫升、約0.丨至㈣。奈克/毫升、= 至5〇〇奈克/宅升、約u15〇奈克/毫升、或奈克〜 之式1化合物、其醫藥上可接受之鹽、或其任何兩或二多 =之混合物後足以在該受試者之血漿中提供€_之數量投 Γ 在其：與癌症治療方法有關之實施例中，該鹽或調配物 係以經母日或每週一次、兩次、三次、四次或更多次投斑 約0.1至約M00奈克/毫升、約m，_奈克/毫升、㈣ 至500奈克/毫升、約1至150奈克/毫升或1至10奈克/毫升之 式！化合物、其醫藥上可接受之鹽、或其任何兩或更多種 之混合物後足以在該受試者之血聚令提供穩態c_之量投 與。 /其他與癌症治療方法有關之實施例中，該鹽或調配物 系乂、、工每曰或每週一次、兩次、三次、四次或更多次投與 勺.1至、、勺6,000奈克/宅升、約οαιοοο奈克/毫升、約 、示克/毫升、約1至150奈克/毫升或1至10奈克/毫升之 式I化合物、其醫藥上可接受之鹽、或其任何兩或更多種 之此合物後足以在該受試者之血漿中保持穩態之量投 與。 在該用於治療癌症之方法的其他實施例中，該調配物係 以經一單次口服劑量投與約0.01至約2,500微克*小時/毫 124247.doc -12- 200819438 升、約1至約2,500微克*小時/毫升、約i至約2,〇〇〇微克*小 時/毫升、約1至約L000微克*分鐘/毫升、約丄至約1〇〇微克 小時/笔升或約1至1 〇微克*小時/毫升之式〗化合物、其醫 藥上可接受之鹽、或其兩或更多種之混合物後足以在該受 4者之血中提供自時間-零點至時間-無窮大之AUC之數 量投與。 在該用於治療癌症之方法的其他實施例中，該調配物係 以經每日或每週投與-次、兩次、三次、或四次之約〇〇1 至約2,500微克*小時/毫升、約！至約2,5〇〇〇微克*小時/毫 升、約1至約2,000微克*小時/毫升、約工至約ιοοο微克*小 時/毫升、約1至約100微克*小時/毫升、約〇1至1〇微克*小 時/毫升或約仏丨至丨微克*小時/毫升之化合物、其醫藥 上可接又之鹽、或其兩或更多種之混合物後在給藥間隔期 間呈穩態之足以在該受試者之血漿中提供Auc之數量投 人在此等治療方法中，該調配物係每日或每週投與一 次、兩次、三次、四次、或更多次。 ^在與癌症治療方法有關之其他實施财，該鹽或調配物 係以在以約0.1至約6，_奈克/毫升、約❽丨至丨，·奈克/毫 升、約0.1至500奈克/毫升、約奈克/毫升或丨至丨❻奈 克/毫升之穩態之投藥間隔期間足以在受試者之血漿中保 持式I化Μ、其醫藥±可接受之鹽、3戈其兩或更多種之 此合物之cmin之數量投與。為容許快速達到穩態血漿濃 度，可在該鹽或調配物之每日投與前投與一劑起始劑量之 該鹽或調配物。該起始劑量之量與該日劑量之量之比例為 I24247.doc -13- 200819438 約 3-20 。 在該癌症治療方法之其他實施例中，擬治療癌症包括 (但不限於）·膀胱癌、乳房癌、腦癌、頭頸癌、肝癌、膽 管癌、癌瘤、急性及慢性淋巴細胞性白血病、急性及慢性 髓細胞性白血病、慢性髓性單核細胞白血病、結腸直腸 癌、胃癌、胃腸道間質癌、神經膠質瘤、淋巴瘤、黑素 瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生疾病、神經内分泌癌、肺 癌、小細胞肺癌、胰管癌、前列腺癌、腎臟細胞癌、肉瘤 及甲狀腺癌。 【實施方式】 本毛月知:ί、本并味唾基吼咬基_化合物之鹽及該等鹽之 凋配物名等调配物可用於抑制RAF激酶—ΜΑΡΚ途徑中 之重要的激酶酵素。舉例而t，該等調配物可用於治療患 有癌症及/或需要RAF激酶抑制劑之患者。 在本申請案中使用以下縮寫及定義： ”吸附性載劑”指用於吸附及/或吸附一〉夜體調配物之 料，通常係固體。 t API係活性醫藥成份之縮寫。如本文所用，除非另外 才曰明，API指該化合物：{1•甲基_5_[2_(5_三氟曱基-如味 =…氧基]_1H，并一}〜基: 圖合物於血裝中之濃度與時間之關係曲線 口 r萌琛下面積之縮寫。 ”纖維素”句杯p 已知可用於醫藥調配物中之多種形式之纖 124247.doc 14 200819438 維素’包括（但不限於）：乙基纖維素、乙醯纖維素、叛甲 基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維 素、經丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素（例如編號為 2208、2906、29 10者）、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸 酯、微晶纖維素、及其混合物。用於本發明調配物之適宜 形式之微晶纖維素包括（但不限於）：作為AVICEL-PH- 101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH- 5銷。之材料（可仔自fmc公司，American Viscose

Division ’ Avicel Sales，Marcus Hook，Pa)及其混合物。 "Cmax”係指於化合物所投與之患者之血漿、組織、或血 液中該化合物之最大觀測濃度的縮寫。cu常在將化合 物投與-受試者後幾分鐘至幾小時内發生，並取決於該化 合物之固有物理化學特性及生物學特性。 ’’ C m „，’係指在介於化合物多次投與之間之時間間隔中在 受試者之血漿、組織、或▲液中該化合物之最小觀測濃度 :縮寫。Cmin通常在介於多次化合物投與之間之間隔末發 如本文所用，'穩態"指在以固定的投藥程序# #、t t 合物期間，當各投藥間隔中之C及:= 時。各投藥間隔中之c P 隨時間變化之 複r盘化人4 max及Cmin在以固定的投藥時間表重 ，、“勿之開始時可能增大。最後，經— 後，劑量間隔中之Cm^Cmin將不 ^ /仏 發生變化，從而認為其處於穩態。經以隨時間 複投與化合物後達 又未蚪間表重

心之時間取決於該化合物於W 124247.doc -15 200819438 者血液中之清除速率。 克斯卡美羅斯（Croscarmellose)鈉鹽係交聯的羧曱基纖維 素納。 克巾、准_ ( c r 〇 s ρ 〇 v i d ο n e) ’’為1 -乙稀基 2 - η比u各咬酮之水 不混溶性交聯均聚物，通常具有大於1，000,000之實驗測定 的平均分子量。 ’’環糊精”指一族包含至少6個D-(+)-吡喃型葡萄糖單元之 環狀低聚糖。 ” DMSO”係二甲基亞砜之縮寫。 ’’EtOAcn係乙酸乙酯之縮寫。 "EtOHM系乙醇之縮寫。 如本文所用，，脂肪酸”指一大組群之一元酸的任何成員， 尤其係彼等於動物及植物脂肪及油脂中發現者。在一些實 施例中’脂肪酸為直鏈或具支鏈的烧基或鏈稀基，具有6 至22個碳原子，其中羧酸位於該碳鏈之一末端。 如本文所用’’甘油酯”指在一或多種酸與甘油間形成的酯 類。在一些實施例中，該酸係脂肪酸。中鏈甘油酯係包含 自6至12個碳原子或（在某些實施例中）6至1〇個碳原子之中 鏈脂肪酸的甘油酯類。中鏈脂肪酸包括··己酸;辛酸 (Cg)、癸酸（Ci〇)及月桂酸（Ci2)。長鍵甘油酉旨係包含自12至 22個碳原子或（在一些實施例中）12至18個碳原子之長鏈脂 肪酸之甘油酯類。 ’’HDPE”係高密度聚乙烯之縮寫。 ’’HGC”硬質明膠膠囊之縮寫。 124247.doc -16- 200819438 ，，HLB”係親水親油平衡值之縮寫。其為一分子之水溶性 部分與油溶性部分之比率並根據下式進行計算： HLB=%以分子重量計之親水物/5 (Griffin WC? Classification of Surface-Active Agents by »HLB» ； Journal of the Society 〇f Cosmetic Chemists 1 (1949) 3 1 1，Griffin WC，Calculation of HLB Values of

Non-Ionic Surfactants ； Journal of the Society of Cosmetic Chemists 5 (1954) 259)。

nHPLCn係高效液相層析法之縮寫。 HPMC係經丙基甲基纖維素之縮寫。 ’’Hr”係小時之縮寫。 如本文所用’’親水的"指易於在水中溶解或溶解水之材 料。”親水溶劑，，係可溶解或分散溶質且其自身亦在水中溶 解或溶解水之溶劑。 nLAHn係氫化鐘銘之縮寫。 如本文所用”脂質"指一組不可溶於水但可溶於非極性有 機溶劑中且觸摸時有油滑感之有機化合物（包括（但不限於） 脂肪、油脂、蠟類、留醇類、及甘油三酯）之任—種。 如本文所用"親脂的”指易於在脂質中溶解或溶解脂質之 材料。”親脂溶劑"係溶解或分散溶質且其自身在脂J中溶 解或溶解脂質之溶劑。 、〆 "LCMS”係液相層析質譜分析之縮寫 nMeOH^甲醇之縮寫。 其係具有通式 "MPEG”係甲氧聚乙二醇之縮寫 124247.doc 200819438 CH3〇[CH2CH2〇]nH並具有寬範圍平均分子量之聚醚。如本 文所用且除非另外指明，MPEG可具有自約1〇〇至約2〇,〇〇〇 克/莫耳、或更高之平均分子量。 ΜTBE係甲基苐三丁基鱗之縮寫。 ”NMRn係核磁共振之縮寫。 "PEG”係％乙烯二醇之縮寫，其係具有通式 HO[CH2CH2〇]nH並具有X範圍平均分子量之乙二醇之聚麵 Ο ί) 聚合物。在本發明-些實施例中，pEG具有自Μ，咖克/ 莫耳至約2G，GGG克/莫耳之平均分子量。在其他實施例中， PEG具有自約woo克/莫耳至約1〇，_克/莫耳及（在其他實 施例中）自約1，〇〇〇至約4,000克/莫耳之平均分子量。 如本文严所用，，攝脂（phosph〇lipid)"指主要由脂肪酸、鱗酸 基、及簡單有機分子（例如甘油）組成之含鱗脂質。鱗脂 (phospholipid)亦可稱為磷脂（ph〇sphatide)。 ，冒係聚氧化乙稀之縮寫。如本文所用，且除非另外 指明’聚氧化乙稀係、具有大於2()，_克/莫耳之平均分子量 之乙二醇的聚«合物。在—些實施例中，PEO之二均= 子量係自大於20，_高達3〇〇，_克/莫耳。pE〇可呈與盆二 聚合物之共聚物之形式使用。 ’、 式^物之表觀PKa指藉由pH值特徵溶解度研究所測定 之式I化合物之表觀電離常數。因此，式“ 响係-由式工中驗性氮原子之三個重疊的離 = 的複合術語。 双、，且成 之聚合物，並 如本文所用聚維酮係丨_乙烯基_2_吡咯啶嗣 124247.doc -18- 200819438 具有寬範圍之平均分子量。在-些實施例中，該聚維綱具 有自約2,500克/莫耳至約300,000克/莫耳、或更大之平均二 子量。 二 ”RHn係相對濕度之縮寫。 ”rt”係室溫之縮寫。 SEDDS係自乳化藥物遞送系統之縮寫。 如本文所用模擬胃液指模擬胃液uSP/NF。 Ο t) ’’SMEDDS”係自微乳化藥物遞送系統之縮寫。 如本文所用”山梨醇酐”指脫水的山梨醇。 ”殿粉”指由殿粉酶及支鏈殿粉組成的複合糖。"預㈣ 殿粉"係已在水之存在下經化學及/或機械處理以破碎全部 或部分粒料並隨後經乾燥之 j蚵杲些類型之預膠凝 澱粉加以改良以賦予其可壓縮及可流動特性。 如本文所用，，糖脂肪酸"指附有糖部分之脂肪酸。 如本文所用’’表面活性判（ • ^ ( Urfactant)丨’代表11表面活性劑 (surface active agent)’’，且盆将可 八係了降低其所溶解於其中之 η貝之表面張力、及/或可隊/ 飞TIV低與其他相之介面張力、並 因此而在液體/蒸汽及/或在复 ^ 〜 你，、他，丨面處被正向吸附的物 夤。術語表面活性劑進一步包 坡栝了糟由在液體表面上自發 擴展而降低該液體之表面張力的略溶物質。 ’’TBAC1”係第三丁基氯化銨之縮寫。、 ’’TFAA’’係三氟乙酸酐之縮寫。 ’’THF”係四氫呋喃之縮寫。 nTLC”係薄層層析法之縮寫。 124247.doc -19- 200819438 π醫藥上可接受之鹽”包括與無機鹼、有機鹼、無機酸、 有機酸或鹼性或酸性胺基酸形成之鹽。無機驗之鹽包括 (例如）：鹼金屬（例如鈉或鉀）之鹽；鹼土金屬（例如約及鎮 或銘）之鹽；及銨鹽。有機驗之鹽包括（例如）下列有機驗之 鹽：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇 ^ 胺及三乙醇胺。無機酸之鹽包括（例如）氫氣酸、氫溴酸、 硝酸、硫酸及磷酸形成的鹽。有機酸之鹽包括（例如）下列 有機酸之鹽：曱酸、乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來 酸、乳酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯碏酸及 對甲基苯磺酸。鹼性胺基酸類之鹽包括（例如）精胺酸、離 胺酸及鳥胺酸形成的鹽。酸性胺基酸類包括（例如）天冬胺 酸及麵胺酸。 本文所用術語”受試者”指任一可經歷本文所描述之調配 物及方法之有益影響的動物。因此，可根據本文所提供之 治療癌症方法將式1化合物、其醫藥上可接受之鹽、或其 〇 任何兩或更多種之混合物投與任一可經歷該化合物之有益 影響之動物。該動物較佳係哺乳動物，且尤其係人類，然 本文不^殳此限制。其他適宜動物之實例包括（但不限 /於）大鼠、小鼠、猴、犬、貓、牛、馬、豬、綿羊及諸 如此類。 、 斤用/σ療”指與病症或疾病有關之症狀的緩解， =彼等症狀之進一步增進或惡化之停止或減緩、或該疾病 或病症之防止或預防。舉例而言，在與癌症有關之上下文 中成功的治療可包括症狀之緩解、或疾病增進之停止或 124247.doc •20- 200819438 腫瘤生長停止、腫瘤 或增加的存活率或臨 減緩，此可藉由腫瘤生長速率減小 大小減小、癌症之部分或完全減輕 床盈處進行量測。 如本文所用，，溶劑合物”指溶劑與化合物之締合物，呈結 晶形式。溶劑締合通常係由於在該化合物之合成、結晶、 及/或重結晶中使用了該溶劑。 如本文所用”水合物”指水與化合物之締合物，呈結晶形 式。水締合通常係由於在該化合物之合成、結晶、及/或 重結晶中使用了水，且亦可能係該化合物具有吸濕性質的 如本文所用'，約”域述數值結合指該陳述數值之±10%以 内的值。 汝本文所用，且除非另外指明，"一（a或an)”指”一或多”。 彼等業内熟練技術人員應易於理解，某些在下文中經確 §忍屬於—類別(例如表面活性劑、聚合物載劑、或塗層材 f)之材料，<盡管未作為其他類別之部分列示出來，但可 :於《夕種彼等類別。舉例而言’羥丙基纖維素在一 些實施例中係平人&# /、A 口 載背丨，及/或在其他實施例中可用作 膠囊或錠劑之塗；。1

曰/、他该專屬於一種以上類別但僅列示 於一種類別中之Μ M 出來。 材枓應可由業内熟練技術人員容易地識別 根據本發明之能纟 输Ώ 〜、樣’ k供苯并咪唑基吡啶基醚化合物之 孤及組合物乃, ,τ ., ^ ^ I的調配物。更具體而言，本發明係關於 式I化合物之鹽及包 3式1化合物之鹽的調配物，且係關於 124247.doc -21 - 200819438 製備及使用該等調配物之方法。如在此揭示内容之各處所 使用，式I指{1-甲基_5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基）_吡 啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑_2-基}-(4-三氟甲基-苯基）胺， 一具有下面結構之化合物：

F F

物皆涵蓋於式I之化合物及結構中。 亦應理解，本發明有機化合物可顯示互變異構現象。因 一化學結構每次僅能代表一種可能的互變異構形式，應瞭

解，式I化合物涵蓋所繪示結構之所有互變異構形式。舉 例而吕，式I化合物之一可能的互變異構體在下面顯示為 互變異構體la :

F F

彼等業内熟練技術人員應認識到及理解，式〗化合物及 124247.doc -22- 200819438 其互變異構體亦可呈溶劑合物及/或水合物形式存在，且 亦涵蓋於式I化合物及/或結構中。同樣，式I化合物之醫藥 上可接受之鹽亦涵蓋對應的該式I化合物醫藥上可接受之 鹽的溶劑合物及/或水合物。 鹽及鹽調配物 在一態樣中，本發明提供苯并咪唑基吡啶基醚（例如{卜 曱基_5_[2_(5-二氟甲基-1H-口米唾-2-基）-η比咬_4-基氧基]-1H_

U 苯并咪唑-2-基卜（4·三氟甲基_苯基）胺）之鹽。式合物之 鹽包括乙酸鹽、甲苯磺酸鹽、琥珀琥珀酸鹽、乳酸鹽、蘋 果酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、摔檬酸鹽、氫氯酸鹽、磷酸 鹽及曱磺酸鹽。在一些實施例中，該等鹽選自{1曱基_5· [2-(5-三I甲基-出-蛛唑！基）“比啶|基氡基]·ιη_苯并咪 唑-2-基卜(4-二氟曱基-苯基）胺氫氣酸鹽、丨卜甲基 三氟曱基-mn2-基）“比咬_4_基氧基ΗΗ苯并味嗤_2_ 基Η4-二鼠甲基·笨基）胺乙磺酸鹽或{1_甲基三氟 甲基.味唑心基)·吡啶_4_基氧基]，_苯并味唑_2_基卜 (心二氣甲基-苯基）胺甲續酸鹽、或{ι•曱基三氣甲 基-m-㈣|基）♦定+基氧基叫苯并咪仏基卜⑷ 二氣甲基-苯基)胺馬來酸鹽。在一些實施例中，選 水溶解度為游離鹼之至少 WL A ^ 少糾口 5倍、或1〇倍或更多倍之 I化a物之鹽。舉例而言，# ° 以專里可在蒸顧水中具有至少 約0.058毫克/毫升之溶解度。 Y/、有至夕 在另一態樣中’本發明提供包含{1 基-1H-味唑-2_基）_吡 —鼠甲 土乳基]-1H-本并咪唑基卜（4· 124247.doc -23- 200819438 三氟甲基-苯基）胺之醫藥上可接受之酸式鹽及表面活性劑 之組合物或調配物。本文所述該等組合物及調配物可係固 體或液體且一般而言具有優於式I化合物之未經調配游離 鹼或鹽之改良的溶解性及溶解速率。 儘管許多醫藥上可接受之酸可用作本發明酸式鹽中之母 源酸，但具有約4.7或小於4.7之pKa的酸尤其適用。儘管不 欲受此限制，但因式I化合物之表觀pKa據認為係約4.7， 具有處於或低於此水平之pKa之酸可改良該化合物之溶解 度。因此’在本發明組合物或調配物之一些實施例中，該 酸式鹽之母源酸具有自約4.7至約-6之pKa。在其他實施例 中’該酸式鹽之母源酸具有自約4至約-6、約3至約-6、約2 至約-6、約4.7至約-5、約4.7至約-4、約4·7至約-3、約4至 約_5、約4至約-4、約4至約-3、約3至約-6、及約3至約-5、 約3至約-3、及約2.5至約-3之pKa。 本發明酸式鹽適合的母源酸包括：叛酸、碳酸、胺基酸 之酸式鹽、抗壞血酸、異抗壞血酸、胺基酸、聚胺基酸、 烧磺酸、無機酸、聚合酸、或其任何兩或更多種之混合 物。舉例而言’該酸式鹽之母源酸可係蘋果酸、擰檬酸、 酒石酸、草酸、琥珀酸、己二酸、富馬酸、乙酸、甲酸、 乳酸、馬來酸、欧酸、肌酸酐鹽酸鹽、鹽酸σ比哆辛、鹽酸 硫胺素、半胱胺酸鹽酸鹽、甘胺酸鹽酸鹽、胱胺酸二鹽酸 鹽、狀、甲苯石黃酸、甲石黃酸、乙石黃酸、填酸、膦酸、正填 k、氫氣酸、續酸、硫酸、硝酸、偏亞硫酸氫鈉、鱗酸二 氫鉀、聚磷酸、聚乙烯硫酸、聚乙烯磺酸、或其任何兩或 124247.doc -24- 200819438 更多種之混合物。在一些實施例中，該酸式鹽之母源酸選 自由乙酸、甲苯磺酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、硫酸、馬 來酸、檸檬酸、氫氯酸及甲磺酸組成之群。 本發明組合物及調配物可包括某一範圍數量之丨丨_甲基_ 5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基）-吼啶_4_基氧基]_1H•苯并 咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基）胺的醫藥上可接受之酸式 鹽。舉例而言，此鹽之數量範圍以該組合物之總重量計可 係自約0.1 wt%至約80 wt%、自約〇.5 wt%至約7〇 wt%、自 約1 wt%至約50 wt%或自約i wt%至約25 wt%。本發明組 合物及調配物中活性醫藥成份之數量可隨預期應用而變 化，且彼等業内技術人員完全能夠基於本文揭示内容而確 定針對任一特定應用之適宜數量。 在本發明組合物及調配物中可使用任何適宜的表面活性 劑。表面活性劑通常用於改善API及賦形劑之潤濕情況及 防止本發明酸式鹽（尤其式；!化合物之鹽，存於水性介質 中，與其游離鹼處於電離平衡狀態）當在水性溶液中稀釋 時魚生况;殿，但本發明不欲受此限制。因此，在一歧實施 例中，表面活性劑具有約8或高於8之HLB價。例如，表面 活性劑可具有自約8至約40或更高、自約8至約4〇、18、 16、14、12、或1(^HLB價。在其他實施例中，表面活性 劑可具有約9、1〇、U、或12至約2〇、或自約9至約18、約 9至約15、約9至約16、約1〇至約18、約ι〇至約16、或約ι〇 至約15之HLB價。 本發明組合物或調配物中可使用之表面活性劑包括··聚 124247.doc -25- 200819438 氧乙稀E麻油化合物、聚氧乙烯單-及二-脂肪酸s旨類、c8-C22脂肪酸之聚氧乙烯單_及二_醋類與脂肪酸甘油1 單 及一 ®曰類之混合物（例如由Gattefosse以商品名

Gelucnre 44/14、GelUcire 50/13、Gelucire 53/10銷售者）、 d-α-生育酚聚乙二醇1〇〇〇琥珀酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共 ?“勿、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚 類、績號辛S旨納、月桂基硫㈣、山梨糖醇酐脂肪酸醋、 糖脂肪酸S旨類、或其任何兩或更多種之混合物。在一些實 施例中，表面活性劑可係聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯⑽ 51化蓖麻/由t氧乙稀60氫化蓖麻油、聚山梨醇g旨2〇、聚 山梨醇酯40、聚山梨醇酯6〇、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯40 單硬脂酸酯、聚氧乙稀150硬脂酸酯、聚氧乙烯150二硬酯 酉文Sg d α•生育紛聚乙二醇1000號珀酸酯、泊洛沙姆 (poloxamer)124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆4〇7、山梨醇酐 單月松基知、山梨醇酐單棕櫊基酯、山梨醇酐單硬脂醯基 酯、或其任何兩或更多種之混合物。在又一實施例中，表 面活性劑可係d-α-生育酚聚乙二醇1〇〇〇琥珀酸酯、泊洛沙 姆 188、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、Gelucire 53/10 或 其任何兩或更多種之混合物。 本發明組合物及調配物可包括某一範圍數量之表面活性 劑。舉例而言，表面活性劑之數量範圍以該化合物之總重 蓋a十可係自約（) (^ wt〇/〇至約6〇 wt%、自約至約 wt%或自約1 wt%至約25 %。本發明組合物及調配物中 表面活性劑之數量可隨預期應用而變化，且彼等業内技術 124247.doc -26- 200819438 人貝完全能夠基於本文揭示内容而確定針對任一特定應用 之適宜數量。 本發明組合物及調配物之特徵在於在水性溶液中具有優 於式I化合物之游離鹼或鹽之改良的溶解度及溶解速率。 舉例而a，在一些實施例中，包含表面活性劑之組合物戒 凋配物在蒸餾水或模擬胃液中具有至少約〇 毫克/毫开 之溶解度。在其他實施例中，包含表面活性劑之組合物成 調配物在蒸餾水或模擬胃液中具有至少約〇 〇92、〇 〇96、 〇·46或G.78毫克/毫升之溶解度。在又—實施例中，該組合 物或調配物在蒸餾水或模擬胃液中具有至少約〇·9、1〇、 1·2、1·4、1·6、1.8、2.0、或2.3毫克/毫升之溶解度。在〆 些貫施例中，包含約1〇〇毫克甲基_5_[2_(5_三氟甲基_ 1Η-咪唑-2-基）-吼啶_4_基氧基]_1Η_苯并味唑_2_基}-(各三 氟甲基-苯基）胺之相等物之本發明組合物或調配物試樣之 至少90 wt%可在37 土 〇.5t：下於約9〇分鐘或小於卯分鐘之時 段内溶解於900毫升模擬胃液中。在其他實施例中，至少 90 wt%該試樣可於約60分鐘或小於6〇分鐘之時間内、或於 約30分鐘或小於3〇分鐘之時段内溶解。在其他實施例中， 至少95、98或99 wt%之該試樣可於約90、6〇或3〇分鐘内或 於小於9 0、6 0或3 0分鐘之時段内溶解。 本發明組合物及調配物可進一步包含其他賦形劑，例如 載劑’如聚合物載劑或非聚合物載劑。本發明載劑係適人 用作介質遞送藥物之聚合物或其他材料。因此，例如，載 劑可係有助於將藥物遞送至受試者的吸附性載劑、崩解 124247.doc -27- 200819438 劑、黏結劑、潤滑劑、滑動劑或稀釋劑。適宜聚合物載劑 包括：交聯聚維酮；交聯羧甲基纖維素鈉；交聯p-環糊精 聚合物；交聯葡聚糖；交聯卡波姆（earb()mer);經乙基纖 維素；羥丙基甲基纖維素；丙基纖維素；醋酸羥丙基甲 基纖維素號ί白酸酉旨；醋酸鄰苯二甲酸纖維素；α_、卜或γ_ 環糊精；$陰離子-β-環糊精、磺基丁基醚_7+環糊精； 選自丙稀㈣聚物之丙稀酸樹脂、丙烯酸衍生物之同聚 物、丙稀酸與丙烯酸衍生物之共聚物；異丁浠酸共聚物、 聚甲基丙浠酸_聚合物、聚(異丁烯酸-甲基丙稀酸甲醋）、 聚(異丁烯酸-丙烯酸乙酯）、異丁烯酸銨共聚物、聚(丙烯 酸乙S旨·異丁烯酸甲基㈣酸三甲基銨乙_氯化物）、 聚（丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸曱酯）、具有約2〇,〇〇〇至約 200,000克/莫耳之平均分子量之聚乙烯醇、聚乙烯吼略咬/ 醋酸乙烯酯、具有約2,500至約3〇〇,〇〇〇克/莫耳之平均分子 量之聚維酮、聚乙二醇；殿粉；羥基乙酸殿粉鈉；微晶纖 維素；矽酸化的微晶纖維素；聚乙二醇；或其任何兩種或 更多種之混合物。it宜的非聚合物載劑包括：乳糖；山梨 醇；甘露醇；碳酸鈣；磷酸二鈣；矽酸鎂鋁；滑石粉，$ 酸鋁；膨潤土 ·’二氧化矽；或其任何兩種或更多種之混合 物0 本發明組合物及調配物可包含在膠囊或錠劑中。在膠囊 或錠劑中，U-甲基-5-[2_(5·三氣甲基_此嗦唾_2_基)= 啶-4-基氧基]-1Η-苯并咪唑_2_基}_(4_三氟曱基·苯基)胺之 醫藥上可接受之酸式鹽之總質量可處於自約〇 〇1毫克至約 124247.doc >28- 200819438 〇毛克自約0·1至約400毫克、自約1至約4〇〇毫克、自 勺1至、、々1〇〇笔克、自約1至約5〇毫克、自約1至約25毫克、 自、力1至、、勺1 〇笔克或自i至約5毫克之範圍内。在其他實施 例中，包含於膠囊或錠劑中之式j化合物、其醫藥上可接 文之鹽、或其任何兩或更多種之混合物之總質量可處於自 、、、勺0.01笔克至約10毫克、自約〇1毫克至約1〇毫克、自約 〇·，至約5毫克、自約0·1毫克至約5毫克之範圍内。在 只Μ例中’包含於膠囊或疑劑中之式I化合物、其醫 藥上可接文之鹽、或其任何兩或更多種之混合物之總質量 可處於自約0.01毫克至約1〇〇毫克、自約毫克至約1〇〇毫 克、自約〇·01至約50毫克、自約0.1至約50毫克、自約0.01 笔克至約25耄克、或自約0·1毫克至約25毫克之範圍内。 本文所描述之組合物及調配物亦可包括醫藥上可接受之 Λ』、、加劑，例如抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑、增甜 刈或其任何兩或更多種之混合物。適合在所描述調配物中 使用之抗氧化劑包括（但不限於）：抗壞血酸、棕櫚酸抗壞 血酯、丁羥基茴香醚、丁羥甲苯、乙二胺四乙酸、乙二胺 四乙酸鹽、沒食子酸丙酯、偏亞硫酸氫鈉、維生素Ε、維 生素Ε之酯類、或其任何兩或更多種之混合物。適合在所 描述之调配物中使用之保存劑包括（但不限於）：對羥基苯 甲酸丁酯、山梨酸鈣、對羥基苯曱酸乙酯、對羥基苯曱酸 甲酉曰、單鳇基甘油、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲 酉文鈉、山梨酸鈉、山梨酸、或其任何兩或更多種之混合 物。適合在所描述調配物中使用之增甜劑包括（但不限 124247.doc -29- 200819438 於）：天冬甜素、甘草甜辛 千呵ί孤甘卓酸早銨、糖精、糖精 妈、糖精鈉、糖、瑤播丰 ★ #, 、 …、糖素、或其任何兩或更多種之混合 物。適合在所描述調配物中 r 1更用之矯味劑包括（但不限 於）：擰檬酸、薄荷醇、键共 哥n 0子溥何油、檸檬酸鈉、香草醛、乙 基香草駿、或其任何兩或 曰 A更夕種之化合物。適合在所描述 調配物中使用之著多南f七 者色d包括（但不限於）·· FD&C藍# 1、

FD&CU2、FD&C綠 #3、FD&C紅 #3、FD&C紅 #4、FD&C Ο ί) η #5、FD&C黃#6、D&c藍#4、⑽綠#、刪綠糾、 D&C橙#4、D&C撥#5、氢介种斗、廿/ 乳化鐵、或其任何兩或更多種之混 合物. 、„在^貝施例中，本揭示内容之調配物係固體溶液或懸 子物液。在一些該等實施例令，調配物包含於膠囊或錠劑 中。在一些實施例中，該膠囊係：硬殼膠囊、硬質明膠膠 囊权月膠膠囊、天然支鍵殺粉膠囊、❹丙基甲基纖維 素殼膠囊。在一此每# μ山

二貝施例中，包含於膠囊或錠劑中之式I 化合物之醫藥上可接受的酿 古 ^ 钱又的®文式鹽係處於自約1毫克至約400 &克之粑圍内。在_些實施例中’膠囊或鍵劑係經聚合物 或明膠包覆包被於明膠外殼内。該膠囊可係硬外殼膠 囊且可進一步且右一締俄工 /、有、、、工V子畨封的頭節及一體節。膠囊或 錠劑可包被於明膠外妒φ — ^外Λ又中且该明膠外殼可進一步包括醫 条上可接受之著色判、辦糾添丨 巴d私甜劑、遮光劑、或其任何兩或更 ^ 視h況膠囊或錠劑可經增甜劑、纖維素 聚口物g甲基丙烯酸酯聚合物、聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯 曰月膠或任何兩或更多種之混合物包覆。在其中用纖 124247.doc -30- 200819438 維素聚合物來包覆膠囊或錠劑之實施例中，纖維素聚合物 可選自：甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖 維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、 酷酸鄰苯二甲酸纖維素、或其任何兩或更多種之混合物。 在其中用聚甲基丙烯酸酯聚合物來包覆膠囊或錠劑之實施 例中，聚甲基丙稀酸酯聚合物可選自：異丁浠酸共聚物、 異丁細酸-異丁烯酸甲g旨）、聚（異丁烯酸-丙烯酸乙酯）、 異丁稀酸銨共聚物、聚（丙烯酸乙酯-異丁烯酸甲酯_甲基丙 稀酿氧乙基三甲基氯化銨）、聚（丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲 酯）、或其任何兩或更多種之混合物。 方法 在另一態樣中，提供製造本文所述組合物及調配物之方 法。因此，在一些實施例中，該等方法包括將丨丨_甲基_5_ [2-(5-二氟甲基-1H-咪唑_2·基）比啶_4-基氧基]· 1H_苯并咪 嗤-2-基}-(4-二氟甲基-苯基）胺之醫藥上可接受之酸式鹽與 表面活性劑組合以提供本文所述組合物或調配物。在其他 貫施例中，該等方法包括將一化合物（{丨_曱基_5_[2_(5_三 氟甲基-1H-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑_2· 基}-(4-三氟〒基-苯基）胺）、醫藥上可接受之酸、及表面活 性劑組合以提供本文所述本發明組合物及調配物。舉例而 言，可藉由將該化合物與酸混合在一起以提供該化合物之 鹽，並隨後將該化合物之鹽與該表面活性劑混合而將該化 合物、酸及表面活性劑組合起來以提供本文所述組合物或 调配物。该鹽可呈漿料形式，在與該表面活性劑混合前訏 124247.doc -31 - 200819438 對其實施乾燥及/或實施進一步處理。 體磨碎以形成粒料而去除 法所形成之粒料具有小於 或者，可藉由將該化合物與該酸溶解於配製助劑（例如 有機溶劑）中而將該化合物與該酸混合以形成該化合物之 ^ 藉由（例如）沉殿或經由蒸發或在減壓下去除有機溶 劑’或藉由彼等業内熟練的技術人員所瞭解之任何適宜技 術（包括兩或更多此等技術之組合）可將該鹽自有機溶劑中 分離出來。適合用作配製助劑之有機溶劑包括··酮類、醇 類、喊類、S旨類、或其任何兩或更多種之混合物。例示性 有機溶劑包括：丙酮、四氫呋喃、曱醇、乙醇、異丙醇、 及任何兩或更多種之混合物。在一些實施例中，該配製助 蜊係藉由喷務乾爍、及/或將該調配物喷霧塗佈至醫藥上 可接叉之載劑上以形成固態分散體、及/或將該固態分散 余。在一些實施例中，藉由此該方 於2 5 0微米之大小。在一些實施例 中，對粒料實施_選（即穿過篩子）以便當用該等粒料填充 膠^時可提供均—大小之分配。在其中製備键劑而非膠囊 之貝施例中’該等粒料係與下文所述賦形劑混合以形成第 二混合物，隨後將其壓至該錠劑中。 在本發明方法之某些實施例中， 基-1H-咪唑-2-基）_吡啶某 U-甲基-5-[2-(5-三氟甲

wt%之範圍内。 124247.doc •32- 200819438 所有製備本發明組合物及調配物之方 將聚合物载劑或非聚合物載劑與該酸式步包括 合併。任何該等方法皆可進一步包：二亥表面活性劑 j刺、调味劑、防腐劑、增甜劑、或其任 夕種之混合物與該酸式鹽及該表面活性二 酸、表面活性劑、聚合物載劑 ：。適5的 劑、基&十丨 升來口物载劑、抗氧化

色蜊、％糊精、矯味劑、保存劑 賦形劑係如本揭示内容之各處所闊述。在本發;方::; 些貫施例中’表面活性劑之數量以該組合物之總重量計處 於自約0.01 wt%至約60 wt%、自約〇a wt%至約5〇多 或：約1 Wt%至約25 wt%之範圍内。在一些實施例中，該 抗氧化劑以該調配物之總重量計係以至多約丨…以之量存 在。在其他實施例中，該增甜劑以該調配物之總重量計係 ，至多約2 wt%之量存在。在其他實施例巾，調味劑二該 調配物之總重量計係以至多約2 wt%之量存在。 在一些實施例中，該等方法進一步包括利用該調配物形 成至少一膠囊或錠劑。在該等膠囊或錠劑中，式j化合物 醫藥上可接受之酸式鹽之總質量處於自約〇 〇1毫克至約 400毫克、自約0.1至約400毫克、自約1至約400毫克、自 約1至約100毫克、自約1至約50毫克、自約1至約25毫克、 自約1至約1 0宅克、或自1至約5毫克之範圍内。在其他實 施例中，包含於該膠囊或錠劑中之式I化合物、其醫藥上 可接受之鹽、或其任何兩或更多種之混合物之總質量可處 於自約0.01毫克至約10毫克、自約0.1毫克至約10毫克、自 124247.doc -33- 200819438 約0.01毫克至約5毫克、自約 自、力〇· 1 *克至約5毫克之範圍内。 在又一實施例中》向合於兮_ |丄 ^ a於5亥膠囊或錠劑中之式I化合物、 其醫藥上可接受之赜、赤甘 ^ 1 次其任何兩或更多種之混合物之總 質量可處於自約Ο.ίΗ毫克至…⑼毫克、自約^毫克至約 1〇0毫克、自約〇.01至約50毫克、自約(Μ至約50毫克、自 約〇·01毫克至約25毫克、或自約〇·1毫克至約25毫克之範圍 在，、中形成膠展之某些此等方法中，該膠囊可係（但 不限於）彼等上文所述滕囊。 膠囊之密封可藉由彼等業内熟練技術人員所瞭解之許多 方法達成。在一些實施例中’密封方法包括：將酒精或水 溶液之細霧喷塗至該頭節之一内側舌上以使該硬殼膠囊形 成黏性凝膠，將該頭節置於躍過體節之位置以形成該膠 囊’使該膠囊暴露於自約饥至約饥之高温下，並使黏 性凝膠凝固。在其他實施例中，該等膠囊係經帶子密封 的0 在一些實施例中，藉由所揭示方法形成之錠劑係使用具 有一對反向旋轉之經冷卻塑形輥子之習用模壓機或壓片機 制成因此’製備固體調配物之方法包括（但不限於）：如 在上文及下文實例中所闡述之熱熔體法及如上文及下文實 例中所闡述之溶劑溶解/蒸發法。 包裝 W為包衣係在工業中到處普遍存在者且最佳係適用於所 揭示調配物者。本發明調配物之醫藥包裝及/或容器可包 括用於本文所描繪調配物之一或多個膠囊、錠劑、扁囊 124247.doc -34- 200819438 劑、或糖錠之儲存容器。 由許多醫藥上可相容之之實施例包括彼等 密m、庶、少乂之“物、玻璃及金屬（例如包括高 勺壯 壬一種製成者。所揭示醫藥包裝包括泡罩 :衣’具有本文所揭示調配物之至少一膠囊、錠劑、藥 或糖錠。此外，此等儲存容器可包括棉花或人造纖維 戈熱感應式密封劑。適宜包裝為彼等業内熟練技術 人貝所廣泛瞭解且並非對本揭示内容之更廣態樣之限制。 治療方法

在另-態樣中，提供在受試者中治療癌症、抑制血管生 成、及/或抑制RAF激酶之方法。在—些實施例中，該方法 包括對需治療癌症之受試者投與本文所述組合物或調配 物：在一些實施例中，該方法包括對需要血管生成抑制劑 之又4者投與本文所描述之調配物。在其他實施例中，方 法包括對需要RAF激酶抑制劑之受試者投與本文所描述之 調配物。該等調配物通常係以足以在該受試者之血漿中提 供一約0.1至約5,000奈克/毫升、自約〇1至1，〇〇〇奈克/毫 升、約〇·1至500奈克/毫升、或約1至150奈克/毫井 % 1 ^ ^max 及/或一約0.01至約5,000微克*分鐘/毫升、約i至約5,〇〇〇微 克*分鐘/毫升、約1至約2,000微克*分鐘/毫升、或約1至約 1，000微克*分鐘/毫升之AUCG_之式I化合物、其醫藥上可 接受之鹽、或其任何兩或更多種之混合物之量投與。然 而’儘管在對照研究中使用了例示性劑量率，但在受試者 中所投與API之劑量範圍係自約0.01毫克至約50毫克/公斤 受試者體重，包括自約〇·〇1毫克/公斤至約25毫克/公斤、 124247.doc -35- 200819438 自約〇,〇1毫克/公斤至約10毫克/公斤、或自約〇〇i毫克/公 斤至約1、2、3、4或5毫克/公斤。 提供用式I化合物、其醫藥上可接受之鹽、或其任何兩 或更多種之混合物治療受試者之治療方案及治療方法。在 -些貫施例中，在受試者中治療癌症及/或抑制血管生成 之方法包括每日一次、兩次、二； ⑺人一夂、四次、或更多次投與 U化合物、_上可接受之鹽、或其任何兩或更多種 之混合物之調配物。在一些實施例中，該等調配物之投盥 包括首先7天、U天、21天或28天每日投與此等調配物缺 後7天或14天不投與該調配物之治療週期。在其他實施例 中’該治療週期包括首先7日每日投與該調配物‘然後7日不 投與該化合物。在一些實施例中，該治療週期重 次。

U 如上文所述’式1化合物之醫藥上可接受之鹽可用於在 受試者中治療多種癌症。在某些實施例中，擬治療癌症包 括(但不限於)：膀胱癌、乳房癌、腦癌、頭頸癌、肝癌、 膽管癌、癌瘤、急性及慢性淋巴細胞性白血病、急性及， 性趙細胞性白血病、慢性髓性單核細胞白血病、結腸直： 癌、胃癌、胃腸道間質癌、神經膠質瘤、淋巴瘤、里素 瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生疾病、神經内分泌癌、肺 癌、胰管癌、前列腺癌、腎臟細胞癌、肉瘤及甲狀腺癌。 在任何本發明調配物、方法、或包裝中當考慮如此提供 膠囊時，亦可提供錠劑，且當如此提供錠劑時，亦可提供 膠囊w如此提供錠劑及/或膠囊時，亦可提供扁囊劑及/ 124247.doc -36- 200819438 或糖錠。 =内熟練的技術人員應認識到’所有 必須亦w述針對所有目的之其巾所 I可且 及上三分之一等 子範圍亦形成本發明之組成部分。任何所列示二；等 :成本—:範二::

ϋ 此說明書中引用的所有出版物、專利中請案 '頒佈 ㈣、及其他文件皆以引用的方式併入本文中，如同明確 且早獨地聲明將各單獨出版物、專利申請案、頒佈的專利 案、或其他文件以引用的方式全部併入本文中一樣。將以 引用方式併入之文本中所包含的定義排斥至其與本揭示内 容中之定義相矛盾之程度。 藉助參照以下實例，將可更容易地理解如此概括闡述之 本發明實施例，該等實例係藉助插圖進行提供而非欲對本 發明加以限制。 實驗 該等化合物之命名係使用下列軟體提供：Acd Name 5·〇7版軟體（2001 年 Π 月 14 日），得自 Advanced Chemistry Development 公司；Chemlnnovation NamExpert + NomenclatorTM商標的軟體，得自 Cheminnovation

Software 么司’及AutoNom 2.2版’可自得自CambridgeSoft公司 (Cambridge，ΜΑ)之 ChemOffice® Ultra 軟體包 7.0 版中獲 124247.doc -37- 200819438 得 名 某一 σ物及起始材料係使用標準iupac命名法命 各種起始材料皆可自商業來源 術人員所瞭解之方法製得。 獲得且可藉由業内熟練技 實例1 : {1-甲基_5仆(5-三氟甲基-1Η_味唑_2_基比啶_4-基氧基Ml·苯并味嗤_2-基}普三氟甲基噙 胺（式Ϊ)之合成 步驟1

為500笔升二頸燒瓶裝配一機械攪拌器並向其中充入 ΚΑ〇3(4·15克，30毫莫耳）。對該容器實施密封、抽真空、 及火焰乾燥。使該等裝置冷卻至室溫並用氬氣實施淨化。 向該反應燒瓶中添加4_胺基_3_硝基苯*la(3〇8克，2〇毫莫 耳）、4-氯吡啶-2-甲酸第三丁基酯lb(52克，24毫莫耳）及 乾燥的DMSO(30毫升）。對所得混合物實施劇烈攪拌並加 熱至100 C保持約14小時。將反應倒至冰冷的磷酸鹽緩衝 液（pH值=7)上，並用MTBE及水對反應燒瓶實施徹底沖 洗。牙過石夕藻土（>2公分墊）對合併的雙相性混合物實施過 溏。對該等層實施分配及分離，並用MTBE(3 xl 00毫升）對 水相實施萃取。合併的有機層用水（5xl〇〇毫升）洗滌，並 實施乾燥（MgS〇4)及蒸發。將粗製殘餘物吸附至si〇2上， 並藉由急驟層析法（4:1、2:1、1:1己烷/EtOAc)實施純化， 124247.doc -38- 200819438 &供4.92克（14.9¾莫耳’ 74 %產率）之ic，為黃褐色固體。 H NMR (300 MHz，CDCI3) δ 8.58 (d，J = 5·8 Hz，1 H)，7·9〇 (d，J = 2·8 Hz，1 H)，7.56 (d，J = 2.5 Hz，1 H)，7·17 (dd，J = 2.8, 8.8 Hz，1 H)，6.94 (dd，J = 2.8, 5.8, Hz，1 H)，6.91 (d，J =9.1 Hz，1 H)，6.15 (br s，2 H), 1.62 (s，9 H); 13C NMR (75 MHz，CDC13) δ 165.8，164.0，151.8，151.5，143.4，143.2, 131.5，129.8，121.0，118.0，114.2，113_1，83.0, 28_4; mp 163-166〇C。 步驟2

在〇°C下向lc(5.62克，17毫莫耳）溶於ch2C12(85毫升）之 溶液中添加TF Α Α(2· 4毫升，3.6克，17毫莫耳）。然後去除 冷卻浴並將該反應物在室溫下保持2小時。將反應物冷卻 至 〇°C，添加 TBAC1(2.5 克，8.5 毫莫耳）、Me2s〇4(3.2 毫 升，4.3克，34毫莫耳）、及1〇〇/0 NaOH(34毫升）。在室溫下 對所得混合物實施4小時劇烈攪拌。用水對反應物實施稀 釋，並對所得層實施分配及分離。用Ch2C12(3x100毫升） 對水相實施萃取’合併的有機層用鹽水洗務（2 x 毫 升），並經乾燥（MgS〇4)及蒸發。將該粗製殘餘物吸附至矽 膠上’並猎由急驟層析法（4:1、2:1 ' 1:1、1:2己烧/ EtOAc)實施純化，得到4·5克（13.〇毫莫耳，76%)Η，為橙 124247.doc -39- 200819438 黃色固體。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.54 (d，J = 5·5 Hz，1H)，8_04 (br d，J = 4.7 Hz，1 H)，7·93 (d，J = 2.8 Hz，1 H)，7.53 (d，J = 2.5 Hz，1 H)，7.25 (app dd，J = 2.8, 9.1 Hz， 1 H)，6·91 (m，2 H)，3.04 (d，J = 4.9 Hz，3 H)，1·59 (s，9 H); 13C NMR (75 MHz，CDC13) δ 165.9，164.1，151.5，144.7, 142.1，130.4，118.8，115.5，114.1，112.9，82.9，30.4, 28.5; mp 1 87-1 89〇C 0

步驟3

u 向一用N2淨化的經火焰乾燥之5 〇〇毫升三頸圓底燒瓶中 充入LAH(3.0克，75毫莫耳）及乾燥的THF(240毫升）。將所 得懸浮液冷卻至0°C，並緩慢添加ld(20.7克，60毫莫耳）， 同時保持内部反應溫度低於5°C。在0°C下對反應混合物實 施2小時攪拌，隨後在室溫下實施攪拌過夜。添加 NaBH4(2.27克，60毫莫耳），並在室溫下對反應混合物實 施再1小時攪拌。當判斷該反應已經結束後，藉由連續逐 滴添加水（3毫升）、15% NaOH(3毫升）、及水（9毫升）對反 應混合物實施處理。穿過矽藻土對所得混合物實施過濾， 並用EtOAc及MeOH對剩餘固體實施洗滌。對合併的有機 部分貫施蒸發’並將所得粗製殘餘物吸附至Si〇2上，藉由 急驟層析法（97:3 CH2Cl2/MeOH)實施純化，獲得7_63克 124247.doc -40- 200819438 (27.7 宅莫耳，46%)紅橙色固體 le。iH nMR (300 MHz， CDC13) δ 8·40 (d，J = 5·5 Hz，1 H)，8.05 (br s，1H)，7.96 (d， J = 2.75 Hz，1 H)，7.29 (d，J = 2.75 Hz，1 H)，6·92 (d，J = 9.35 Hz，1 H)，6·75 (m，2 H)，4.68 (s，2 H)，3.07 (d，J = 5.23 Hz, 3 H). 步驟4 〇

le

H If 向一 100毫升圓底燒瓶内充入le(138克，5·〇毫莫耳）、 Μη〇2(6·52克，75毫莫耳）及CHC13(2〇毫升）。在室溫下對所 得懸浮液實施2天攪拌。穿過矽藻土對反應混合物實施過 濾’並相繼用CHCI3及EtOH對剩餘固體實施洗滌。對合併 的有機部分實施蒸發，將其吸附至矽膠上，並藉由急驟層 析法（98:2 Ci^Cb/MeOH)實施純化，得到790毫克（2.89毫 莫耳，58%)橙色固體 If。屯 NMR (300 MHz，CDC13) δ 10.01 (s5 1 Η), 8.64 (d? J = 5.5 Hz5 1 H), 8.09 (br s5 1 H), 7.96 (d，J = 2.75 Hz，1 H)，7.37 (d，J = 2.48 Hz，1 H)，7.29 (d，J — 2.75 Hz，1 H)，7.08 (dd，J = 2.47，5.5 Hz，1 H)，6.94 (d，J = 9.35 Hz，1 H)，3.08 (d，J = 5.23 Hz，3 H). 步驟5 124247.doc -41 - 200819438

將酮lg(Lancaster，25.75毫升，136.5毫莫耳）添加至乙 酸鈉（NaOAc)(22.4克，273毫莫耳）溶於H2O(60毫升）之溶液 f 中，並將所得溶液加熱至l〇(TC操持10分鐘。冷卻至室溫 後，將lh之溶液添加至lf(25克，91毫莫耳）溶於 NH4OH(150毫升）及MeOH(450毫升）之溶液中。在室溫下對 所得混合物實施攪拌過夜。TLC (95:5 CH2Cl2/MeOH)顯示 If已經完全消耗。將粗產物濃縮至水性漿液中，並用飽和 的Na2C03及CH2C12實施分配。用CH2C12對水相實施三次萃 取，合併的有機部分用鹽水洗滌，經MgS04乾燥並經濃縮 後得到31.6克1丨(83毫莫耳），為橙色固體（91%產率）。無需 I; 進一步提純。 步驟6

用N2對li(45.76克，120毫莫耳）存於MeOH(220毫升）及 EtOAc(200毫升）中之漿液實施20分鐘鼓泡，並隨後充入一 124247.doc -42- 200819438 10% Pd/C(12.77克，120毫莫耳）存於MeOH(60毫升）中之懸 浮液。用Η:對反應物實施淨化，並在h2氣氛下保持2天。 穿過矽藻土墊對反應物實施過濾，並相繼用MeOH及 EtOAc對所收集固體實施洗滌。對合併的有機濾液實施蒸 發，用CHzCh對所得固體實施共沸並實施乾燥過夜（於真 空中）’得到40.17克（115毫莫耳）lj，為棕褐色粉末（96%產 率）。LCMS m/z 336.1 (MH+)，tR = 1.81 分鐘。 步驟7

在室溫下將4-(三氟甲基）苯基異硫氰酸酯（23.37克，115 毫莫耳）添加至經攪拌的lj(4〇· 17克，115毫莫耳）溶於 MeOH(460毫升）之溶液中。將反應物在室溫下保持16小 時。當判斷該反應已經結束後，向該反應物中添加一 FeCl3(20.52克’ 126.5毫莫耳）溶於MeOH(50毫升）之溶液， 並在至溫下對所得混合物實施擾拌過夜。將該粗反應混合 物添加至一含有EtOAc(75〇毫升）及水（75〇毫升）之3升分液 漏斗中。對該等層實施分離，並用丑⑴心對水相實施萃取 (保存了水相）。將有機層合併，用飽和Na2c〇3水溶液、 水、及鹽水實施洗滌，然後實施乾燥（MgS〇4)及濃縮。藉 由添加飽和Na2C〇3水溶液使保存的水相呈驗性（pH值== 1〇) ’並將所得漿液添加至含有EtOAc(5 00毫升）之3升分液 124247.doc -43- 200819438 漏斗中。對混合物實施攪動，並穿過濾紙對所得乳液實施 過濾，隨後將該等層分離，並用Et0Ac(2 X 500毫升）對水 相實施萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，然後實施乾燥 (MgSCU)，添加至先前經萃取材料中並實施濃縮。用〃 CH2C12(500毫升）對合併的產物實施研磨，將其吸附至si〇2 上並藉由急驟層析法純化之。用CH2C12對材料進行最後研 磨’產生了式I化合物，為純淨白色固體。LCMS m/z 519.1 (MH+); ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.44 (d, J = 5.5

Hz，1 H)，7.75 (d，J = 8.8 Hz，2H)，7.61 (dd，J = 2.2，8,5 Hz，1 H)，7.59 (d，J = 8.8 Hz，2 H)，7.56 (d，J = 2.5 Hz，1 H)，7.38 (app d，J = 8.5 Hz，1 H)，7.23 (d，J = 1.9 Hz，1 H)， 6.96 (dd，J = 2.2, 8.5 Hz，1 H)，ό·93 (dd，J = 2.5, 5·5 Hz，1 H)，3·76 (s，3 H); LCMS m/z = 519.0, tR = 2.57分鐘（MH+); C24H16F6N60 之分析計算值：c 55.6, Η 3·11，N 16.21;觀測 值：C 55·81，H 3.43, N 16,42; mp: 217 - 220。。（dec·)· 實例2 : API之水溶解度 式1化合物之水溶解度係作為pH值之函數進行評價。式j 化合物之溶解度係利用搖瓶法進行測定。製備以下氫氯酸 (HC1)水溶液：100、33.3、11.1、3.7、1.2、0.4、及 0 mM。製備以下氫氧化鈉（Na〇H)水溶液：12及〇 4 。利 用氯化鉀將各該等溶液之離子強度調節至0.15。將過量式工 化合物添加至存於1·5毫升聚丙烯試管中之1毫升等分量的 各上述溶液中。在室溫下對該等試管實施5天攪拌，然後 實施分析。在分析當天，在22 °C下利用微量離心機以 124247.doc -44- 200819438 15,000轉每分鐘（rpm)對該等試管實施2〇分鐘離心。式“匕 合物於上清液中之濃度係藉由HPLC量測。利用在使用前 經校準的Orion pH值計對上清液之pH值進行量測。 將該化合物在多種pH值下之水溶解度列示於下表丨中。 如所示，{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-1H_咪唑基）·吡啶 基氧基]-1Η-苯并咪唑-2·基卜(4-三氟甲基_苯基）胺係幾乎 不溶於水。 表1 :作為pH值之函數的API水溶解度 pH值 溶解度(毫克/毫升） 1.36 0.7094 2.19 0.1253 3.75 0.0019 5.78 0.0004 10.13 0.0003 11.00 0.0003 實例3 :式I化合物之製備

式I化合物係按實例1中所闡述進行製備。氫氯酸 (HC1)、氫氧化鈉（NaOH)、乙酸、乳酸、琥珀酸、蘋果 酸、檸檬酸、乙磺酸、馬來酸、甲磺酸、甲苯磺酸、磷 酸、及硫酸皆係美國藥典-國家藥方集（USP-NF)級或ACS 級。 式I化合物向各種鹽形式之轉換可在有機液體介質中經 由酸鹼反應並隨後藉由緩慢蒸發該有機溶劑而實現，但甲 磺酸鹽、乙磺酸鹽、及馬來酸鹽例外，其係按下文實例6 中所闡述進行製備。將經精確稱量之數量的式I化合物 124247.doc -45- 200819438 (443.4毫克）溶解於總計8·39毫升之由7·39毫升丙g同及}毫升 甲醇組成的溶劑混合物中。將0.567毫升可分量之此、、容、夜 置於1.5毫升聚丙烯試管中，經乾燥後產生3〇毫克固體式$ 化合物。將包含式I化合物之試管置於化學通風櫥中過夜 至風乾。將等莫耳量之各種母源酸加入至來自該等酸毫 升57.86 mM酸溶液）之乙腈（ACN)溶液的小瓶中。在室溫下 對所得經轉換之鹽懸浮液實施攪拌。第二天，藉由添加 〇.5毫升曱醇使該等鹽懸浮液溶解，實施1小時攪動，並使 其在化學通風櫥中風乾。乾燥後，對該等固體鹽材料實施 顯微鏡檢查及水溶解度檢測。利用偏振光顯微鏡實施顯微 鏡檢查以評價該等材料之結晶性質。藉由在室溫下將過量 固體鹽材料添加至存於丨.5毫升聚丙烯試管中之丨毫升去離 子水中並實施48小時攪拌而實施鹽溶解度研究。然後在22 c下於微置離心機中以15,000 rpm對該等試管實施分鐘 離心。藉由HPLC對各種鹽在上清液中之濃度實施量測， 並對每種鹽之pH值實施量測及記錄。然後將上清液拋棄， 將顆粒狀物重新懸浮於去離子水中用於另一溶解度測定。 利用裝備有Waters 2996二極體陣列探測器（Di〇de Array Detector)之Waters A出anceTM 2695分離模組（以叫州⑽ Module)實施HPLC分析。在35。〇之溫度下利用4·6 χ i5〇毫 米Synergi Hydro-RP C 18反相HPLC管柱實施分離。移動 相條件包括存於水（溶劑A)中之〇1%三氟乙酸（TFA)及存於 ACN(洛劑B)中之〇.i〇/o TFA。利用表2中所示線性梯度洗脫 將流率保持於1毫升/分鐘。 124247.doc •46- 200819438 表2 ·· HPLC溶劑梯度

利用外標準曲線在254奈米處對式I化合物實施定量分 析0

Ο 在〜強式I化合物之水溶解度及溶解速率之嘗試中，最 初對10種酸關於其與式I化合物游離鹼形成鹽之能力進 行篩選。该等酸包括相當弱的酸，例如乙酸及乳酸。其亦 匕括強fee，例如硫酸、氫氯酸、曱苯石黃酸、及甲石黃酸（如 表3中所示）。 利用偏振光顯微鏡於顯微鏡下對各所收集鹽之結晶性質 進仃。平知。如表3中所示，所收集鹽之顯微鏡檢查顯示， 一些鹽係晶體而另-些鹽係、晶體與非晶相之混合物。當評 估。亥等孤之平衡水浴解度時，其展示低溶解度及飽和溶液 低pH值II於式！化合物之極弱驗性，據推測，該等鹽 在水性介質中發生解離且在平衡過程期間大部分轉化回游 離驗及各自的游離酸抗衡離子。因此，將該等水性懸浮液 中之殘餘固體收集起來，並於斩、禾 — I%辦添加的去離子水中分析水 溶解度。如表3中所示，所獲得溶艇 又付，奋解度與游離鹼之溶解度 一致，證實了該等鹽與水接觸後轉 J仪化回了游離鹼。鑒於該 化合物之弱鹼性及固有之低水滚 水，夺解度，所觀察到的式I化 合物鹽之行為並非意外行為。對声 對表1中式I化合物之pH-溶 124247.doc -47- 200819438 解度曲線之更詳盡檢查揭示，該化合物即使在所測試之最 低pH值（即pH值1.36)下亦未達到最大溶解度。此顯示，式 I鹽之飽和溶液的pH值低於1.36。據瞭解，需要低pH值才 可達成飽和溶液之鹽當與水性介質接觸時係不穩定的且會 轉化回游離驗（Serajuddin Α·Τ· Μ·及 Pudipeddi Μ.之 Salt Selection Strategies，弓| 自 Handbook of Pharmaceutical . Salts Properties, Selection, and Use. Stahl P.H.及 Wernauth C.G.(編輯）· 2002, Wiley-VCH)。 ( 表3 ··式I化合物之鹽 鹽 結晶度1 溶解度2 (毫克/毫升） pH值3 殘餘固體之溶解度4 (毫克/毫升） 游離鹼 結晶體 0.004 5.235 0.009 乙酸鹽 結晶體 0.006 3.892 0.002 甲苯磺酸鹽 混合物 0.011 2.91 0.006 琥珀酸鹽 結晶體 0.018 2.552 0.003 乳酸鹽 結晶體 0.058 2.668 0.004 蘋果酸鹽 混合物 0.092 2.918 0.001 硫酸鹽 混合物 0.096 2.517 0.021 馬來酸鹽 結晶體 0.096 2.415 0.017 檸檬酸鹽 混合物 0.155 2.405 0.006 氫氯酸鹽 結晶體 0.457 2.079 0.010 甲磺釀鹽 結晶體 0.774 1.992 0.004 124247.doc -48- 1 藉由偏振光顯微鏡對結晶度進行評價。 2 自有機溶劑收集之鹽的水溶解度 3 飽和水性溶液之pH值 4 自飽和水性溶液收集之殘餘固體的水溶解度 200819438 實例4 :膠囊固體劑量調配物 API(弱鹼）隨該介質之pH值降低而展示增大的水溶解 度。因此，API之水溶解度可經由其向酸性鹽形式之轉化 而得到改良。選擇兩種酸（即氫氯酸及甲石黃酸）作為原型酸 將API游離鹼轉化成其鹽形式。 式I化合物係按實例1中所闡述進行製備。選擇d-a-生育 盼聚乙二醇 1000 琥 ί白酸酯（TPGS; Eastman Chemicals)、 Gelucire 44/14 (Gattefosse)、泊洛沙姆 188 (Pluronic F-68· Sigma chemicals)、及聚氧乙烯40硬脂酸酯（Myrj 524,

Uniqema)作為表面活性劑來協助作為API游離鹼之濕潤劑 及水中溶解度增強劑。之所以選擇該等表面活性劑係因其 具有較高HLB值且在環境溫度下為固體。選擇克洛帕維酮 (BASF)、羥基乙酸澱粉鈉、及澱. 1500(c〇i〇rc〇n)作為潛 在的崩解劑。將微晶粉末纖維素PH 101 (FMC)、聚維_ K30 (BASF)、及發煙二氧化石夕（Degussa Corporation)分別 用作膨脹劑、黏結劑、及滑動劑。原樣使用PEG 8000、油 酸、甲磺酸、氫氣酸、及丙酮。 調配物製法 利用下面三種途徑製備該等調配物：（丨）藉由直接採用 所收穫的化學式之鹽形式，（2)利用溶解度增強劑外加就地 鹽形成，及（2)僅利用溶解度增強劑。分別在表4及表5中對 利用該等途徑製備的調配物進行總結。 1 ·使用收穫物及就地鹽形成來製備各種調配物 124247.doc -49. 200819438 表4:利用多種鹽形成過程之調配物 成份 組合物，％，w/w #1 #2 #3 #4 #5 API(游離鹼） 27.15 27.14 23.48 22.99 23.89 丙酮1 250 250 0 0 0 HC1 37% 9.10 0 0 24.45 5.43 甲續酸 0 9.05 23.53 0 0 PEG 8000 0 0 0 0 41.27 AVICEL PHI01 21.67 21.80 18.35 18.18 0 泊洛沙姆188 36.09 36.14 30.62 30.56 18.19 TPGS 4.60 4.54 4.01 3.82 9.41 發煙二氧化矽 1.39 1.32 0 0 1.81 總計 100 100 100 100 100 膠囊裝填重量，毫克 368 368 425 435 419 目標API劑量，毫克 100 100 100 100 100 製藥助劑，製備後去除

按照下述製備表4中之調配物#1及(其採用所收穫的 β/7預龙分雜的」I形4、··將3克API溶解於25克丙酮中，並 與1克37% HC1或1克甲磺酸（約兩倍的與Αρι之等莫耳比值） 混合。將如此形成之澄清黃色溶液不加以干擾地放置數小 %直至API之鹽形式自該溶液中完全沉澱出來。藉由過濾 收集沉澱物，並實施乾燥。將鹽形式與其餘賦形劑（除^ 煙二氧化料）摻合，並於粉碎機中用約15毫升水對其實 她濕法…粒’然後在室溫下於一層流通風櫥中對顆粒實施 超過24小h H在粉碎機巾將經乾燥顆粒與發煙 石夕播合。將所得顆粒儲存於10毫升閃煉玻璃小瓶中ΐ至進 124247.doc -50- 200819438 一步應用需要時。將約368毫克顆粒（即等於1〇〇毫克API游 離鹼劑量）填充至00規格之硬明膠膠囊中。 按下述製備表4中之調配物社3及妹4(其係就地製備的鹽形 4 j ·使用刮勺將3克API與約3克37〇/〇 HC1或約3克甲磺酸 (約，、倍與API之等莫耳比值）充分混合以形成同質漿料。 將該浆料放置過夜。將該漿料與其他賦形劑混合，並於粉 碎機中用約1.5毫升水對其實施製粒。對所得顆粒實施乾 知，亚將其儲存於丨〇毫升閃煉玻璃小瓶中直至進一步應用 而要柃。將約435毫克顆粒（即等於100毫克API游離鹼劑 量）填充至00規格之硬明膠膠囊中。 按下述利用就地氫氯酸鹽製備表4中調配物#5 '表約 C下將API與PEG 8000混合以形成漿料。將該漿料與37% =C1溶液混合。將泊洛沙姆丨以及”仍加入熱熔體中並實 也充刀’吧a直至幵> 成同質溶融體。將該溶融體呈薄片狀鋪 展至鋁箔上並使其冷卻。將該等片結構切下，於粉碎機中 麻碎，並與發煙二氧化矽混合以形成顆粒。將約42〇毫克 粒料（即相當於100毫克API游離㈣量）填充至〇〇規格的硬 明膠膠囊中。 2·比較實例：用表面活性劑作溶解度增強劑之濕法製粒 124247.doc -51 - 200819438 表5 :使用溶解度增強劑之調配物 成份 組合物，％，w/w #6 #7 #8 API游離鹼 11.4 12.8 20 PEG 8000 38.6 49.4 0 Gelucire 44/14 0 0 39.7 聚氧乙烯40單硬脂酸酯 30.6 0 0 TPGS 0 9.9 0 羥基乙酸澱粉鈉 0 20 0 克洛帕維酮 15.5 0 40.3 油酸 0 7.9 0 PVP K30 3.9 0 0 總計 100 100 100 膠囊裝填重量，毫克 877 781 500 目標API劑量，毫克 100 100 100 按下述製備表5中調配物原型#6、#7、及#8 ··終各調配 物原型之所有指定成份摻合，並於粉碎機中用2-2.5毫升水 實施製粒。對顆粒實施乾燥，並將其填充至00大小之硬明 ί， 膠膠囊中，以使每個膠囊包含100毫克API游離鹼。 溶解操作法 在3 7士0.5°C中，利用USP 2型溶解裝置於900毫升模擬胃 ' 液（SGF)中實施溶散試驗。以100 rpm攪拌槳轉速實施該溶 % 散試驗。使用墜子防止膠囊漂浮。以15、30、45、60、90 及120分鐘間隔經由粗在線過濾器收回約2.5毫升試樣。經 由0.45微米盤式過濾器對該等試樣進一步實施過濾，並利 HPLC操作實施分析。表6中對利用該等三種途徑所製備該 124247.doc 52· 200819438 等調配物之溶解曲線進行總結。 表6 ··於SGF介質中取自膠囊調配物之API的溶解曲線

利用办解度增強劑及就地鹽形成途徑製備調配物^ 僅利用溶解度增強劑途徑製備調配物恥_8。 在一結合了溶解度增強劑與就地鹽形成途徑之方法中， 鹽形成係藉由下述達成：將兩API及-酸溶解於適合的溶 劑（例如丙嗣或炫化的PEG _(例如#1、#2及#5))中並收 集自溶液中沉澱出來 木I用於進一步加工，或藉由直接在 口亥酉夂中將兩種组份、、曰入+ . 此5在一起並利用製粒液體（例如#3及 ϋ )對該摻合物實施濕法製粒。社 、、、°果頒不，该溶解曲線未 又所採用酸之類型及等莫 製備|> 旲斗比值（虱虱酸與甲磺酸）或在為 ;、枓而生成該就地鹽期 沉殿與在一酸存…4 用之方法或過程(溶劑 -極快、、容解g 彡製粒）的影響。所得膠囊提供了

Cw夺解，即，在<3〇 中釋出。相比之下w 内有>9〇% API自踢囊 配物（編6、Μ #8)提僅/了解自^狀觸備的調 解。 彳了自该等膠囊之未達最佳溶 實例S:鍵劑及膠囊固體劑型調配物 124247.doc • 53 - 200819438 方法1 ··濕法製粒 在濕法製粒方法中，於混合機中在使用或不使用去離子 水之情況下將ΑΡΙ與酸以1:1至1:6之莫耳比混合，以形成製 ::、j k後利用製粒液體對其他非活性成份實施濕法製 赤對所H合物實施乾燥並將其碾碎以得到均-顆 7曰可將其他賦形劑添加給粒料，以提供最終摻和物。將 最:4和物填充至雙片式明膠或抑㈣膠囊巾。可視情 =將取、、4和物壓製成錠劑。可對該等㈣或膠囊進一步 貝施土设以便調整其釋放曲線、改良其外觀/味道、及/或 保護該產品使其不受儲存環境的影響。 調配物9 y nternational KG5製粒機中對羥基乙酸殺粉 鈉Ί "姆188、及微晶纖維素實施幹 杯中將納溶解於5%氨氯酸中並轉移至咖中作為^ ί ::以·卿葉輪轉速及2，_ rpm之切液器轉速對顆粒 貫她1分鐘混合。於一烘箱中在40。〇下對所得粒料實施乾 耜直至顆粒含水量小於1〇%。然後穿義〇網筛對粒料實 施筛分。在—V搜拌機中對經篩分粒料與其他微晶纖維素 及蛵基乙酸澱粉鈉實施5分鐘混合。向該摻和物中添加二 ，化石夕及硬脂酸並實施再3分鐘混合。自該V攪拌機中排^ 最終摻和物，並利用帶有1/2英忖圓形標準凹面屋花工且之 Carver壓機將其壓製成錠片。 /、 124247.doc -54- 200819438 微粒調配物 成份 % w/w API 12.5 氫氣酸 4.75 羥基乙酸澱粉鈉 20.0 泊洛沙姆188 10.0 微晶纖維素 52.75 合計 100 錠劑調配物 成份 每錠片之量，毫克 微粒調配物 400毫克(相當於50毫克API) 微晶纖維素 158毫克 羥基乙酸澱粉鈉 20毫克 二氧化矽 10毫克 硬脂酸 12毫克 總錠片重量 600毫克 方法2 :濕法製粒 在高速剪切混合器或行星混合器中對API及載劑進行混 合。然後將一酸溶液添加至乾燥摻和物中作為製粒液體。 隨後對所得濕混合物實施進一步乾燥及碾磨以得到均一粒 料。可將其他賦形劑添加給粒料，以提供最終摻和物。然 後將最終摻和物填充至雙片式明膠或HPMC膠囊中。或者 可將最終摻和物壓製成錠劑。可對錠劑或膠囊進一步實施 塗覆以調節其釋放曲線，改良其外觀/味道、或保護該產 品使不受儲存環境的影響。 調配物10 124247.doc -55- 200819438 在PMS高速製粒機中對API、克洛帕維酮、泊洛沙姆 1 88、及微晶纖維素實施幹摻合。向該乾燥的摻和物中添 加稀釋的甲磺酸以形成濕粒料。在GPCG流化床乾燥器中 對所得濕粒料實施乾燥，並藉由Comill實施碾磨以達成期 望粒徑範圍。在V攪拌機中對經碾磨粒料與羥基乙酸澱粉 鈉實施5分鐘混合向該摻和物中添加二氧化矽及硬脂酸鎂 並實施再3分鐘混合。自V攪拌機中排出最終摻和物並利用 MG2膠囊製造機將其裝填至00規格之硬明膠膠囊中。 微粒調配物 成份 % w/w API 12.5 甲石黃酸 9.5 克洛帕維酮 20.0 泊洛沙姆188 10.0 微晶纖維素 48 合計 100 膠囊調配物 成份 每膠囊之量，毫克 微粒調配物 400毫克(相當於50毫克API) 羥基乙酸澱粉鈉 20毫克 二氧化矽 10毫克 硬脂酸鎂 10毫克 總膠囊裝填重量 440毫克 方法3 :濕法製粒 將API及表面活性劑溶解於揮發性有機溶劑中以形成溶 液。將該溶液中添加酸以形成製粒液體。然後利用製粒液 124247.doc -56· 200819438 體對酉藥載劑及其他非活性成份實施濕法製粒。對所得粒 β實％乾¥及碾磨以得到均一大小之粒料。可向粒料中添 加其他賦形劑以產生最終摻和物。可將最終摻和物裝填至 雙片式明膠或HPMC膠冑中。，亦可將最終摻和物壓製成錠 ^可對4等錠劑或膠囊進一步實施塗覆以便調整其釋放 曲線、改良其外觀/味道、及/或保護該產品使其不受儲存 環境的影響。 調配物11 將API及泊洛沙姆188溶解於丙酮中，並添加硫酸以形成 製粒液體。在LB Bohle—罐式處理器中對克洛帕維酮及微 晶纖維素實施幹摻合，並隨後利用製粒液體實施濕法製 粒。利用真空裝置及加熱在該一罐式處理器中對顆粒實施 乾燥。利用Comill對所得粒料實施碾磨以達到期望粒徑範 圍。然後在V攪拌機中對經碾磨粒料與克斯卡美羅斯鈉鹽 實施5分鐘混合。向該摻和物中添加二氧化矽及硬脂酸鎮 並實施再3分鐘混合。最終掺和物自v攪拌機卸出，使用 MG2膠囊製造機填入規格〇〇硬明膠膠囊中。 微粒調配物 成份 % w/w API 12.5 硫酸 7.23 克洛帕維酮 20.0 泊洛沙姆188 10.0 微晶纖維素 50.27 合計 100 124247.doc -57- 200819438 膠囊調配物

調配物12 、孚==維，及微晶纖維素以形成懸浮液。向該懸 子液中加入硫酸並用Niro喷霧乾燥器對所得混 理。在V攪拌機中對所得喷 ° Λ处 納”施5一入 無的粒料與克斯卡美羅斯 納鹽η靶5分鐘混合。向該摻和 爯3八浐、曰人 中加入硬脂酸鎂並實施 再3刀名里混合。自ν攪拌機 製造機將_填至⑽… 、摻和物並利用_囊 ”表填至00規格的硬明膠膠囊中。 124247.doc -58- 200819438 喷霧乾燥的調配物 成份 % w/w API 12.5 硫酸 7.23 克洛帕維酮 30.0 泊洛沙姆188 10.0 微晶纖維素 40.27 合計 100 膠囊調配物 成份 每膠囊之量，毫克 微粒調配物 400毫克(相當於50毫克API) 克斯卡美羅斯納鹽 20毫克 硬脂酸鎂 10毫克 總膠囊裝填重量 430毫克 方法5 :協同沉澱 在協同沉澱方法中，將API及表面活性劑溶解於適宜的 揮發性有機溶劑中。然後向該溶液中加入不可溶固體載劑 及酸，以誘導就地API鹽與表面活性劑及載劑之協同沉 澱。然後藉由蒸發或藉由其他適宜方法將溶劑去除。可對 所得共沉澱物進行收集並實施乾燥。對如此獲得之顆粒實 施碾磨、篩分，並將其裝填至雙片式硬膠囊中。或者，可 藉助研磨、篩分、與其他賦形劑混合、及壓製成錠片劑型 調配物對該等調配物實施進一步處理。 調配物13 將API及泊洛沙姆188溶解於丙酮中。向該溶液中加入克 洛帕維酮及二氧化矽以形成懸浮液。向該懸浮液中加入鹽 124247.doc -59- 200819438 酸半胱胺酸，並用真空蒸發器對所得混合物實施處理，以 去除溶劑。然後對所得固體微粒實施碾磨，並在v攪拌機 中將其與克斯卡美羅斯鈉鹽實施5分鐘混合。向該摻和物 中加入硬脂酸鎂並實施再3分鐘混合。自V攪拌機中排出最 終掺和物，用Torpac™ Proflll膠囊裝填系統將其裝填至 HPMC膠囊中。 協同沉澱調配物 成份 % w/w API 12.5 鹽酸半胱胺酸 13.0 克洛帕維酮 30.0 泊洛沙姆188 10.0 二氧化矽 34.5 合計 100 膠囊調配物 成份 每膠囊之量，毫克 微粒調配物 400毫克(相當於50毫克API) 克斯卡美羅斯鈉鹽 20毫克 硬脂酸鎂 10毫克 總膠囊裝填重量 430毫克 在醫藥調配物之製備中，許多適宜裝置中之任一種皆可 用於協助摻和、擠壓、分選、封裝、加封、填充、壓製、 及其他過程。多種類型之雙片式硬膠囊包括（但不限於）： 雙片式HGC、HPMC膠囊、及天然支鏈澱粉膠囊。所有該 等膠囊殼皆可包含遮光劑（例如滑石粉及鈦白）及著色劑。 本文列示了在該等試驗過程中所使用的許多裝置，但不欲 124247.doc -60- 200819438 以任何方式具有限制性，此乃因在工業環境中存在多種不 同的構造、模型、及製造商。舉例而言，摻和裝置可包括 ΡΚ V·混合器、錐翻轉混合器、來自Glatt Air Techniques 及Niro Pharma System之流化床選粒器、及帶狀混合器。 熱熔體擠壓裝置可包括：ZSE 18 HP ; ZSE 27 HP ; ZSE 40 HP ； Micro 18 ;及可自 American Leistritz Extruder Corporation獲得之Micro 27同旋轉及反旋轉雙螺杆擠出 機；可自 Brabender Measurement & Control Systems獲得之 單螺杆19/20 DN、及雙螺杆DSE 25 & DSE 35同旋轉及反 旋轉雙螺杆擠出機；及可自Caleva Process Solutions有限 公司獲得之 Cal eva Extruders Models20、40、及 100。分選 裝置可包括可自Quadro獲得之Comil分選器；可自 Fitzpatrick獲得之Hammermi 11分選器；可自許多供貨商獲 得之Oscillator分選器。用於裝填熔融體之硬膠囊裝填機器 例如 QUALICAPS F-40-LIQFILsuper40、QUALICAPSF-80_LIQFILsuper80、QUALICAPS F-120-LIQFILsuperl20、 QUALICAPS F-150_LIQFILsuperl50、及 Capsugel CFS 1000膠囊裝填及封口機。硬膠囊封口機例如QUALICAPS S-40 HICAPSEAL及 QUALICAPS S-100 HICAPSEAL。用於 裝填固體粉劑之硬膠囊裝填機包括得自MG2之MG、得自 Bosch之GKF、及得自IMA之Zanasi。壓片裝置可自 Manesty、Fette、及Courtoy獲得。片劑包衣裝置可得自： Niro Pharma Systems ，例如 SIROCCO® ; MULTI-PROCESSOR⑧；MP-MICRO® ; STREA-1® ;及 MP-1 124247.doc _ 61 _ 200819438 mulTI_processor⑧及Glatt，例如其流化床選粒器/乾燥 器/塗佈器。 錠劑劑量調配物之其他變型 亦可對錠劑劑型實施塗覆以改良外觀、美觀性、及/或 口味。在某些情況下’該錠劑係經糖、纖維素聚合物、及/ j聚甲基丙烯酸s旨聚合物塗覆。某些可購得之塗層材料之 貝 J 的商0口名為 OPADRY® 、 SURELEASE® 、 AQUACOAT®、及EUDRAGIT@。該塗料可另外包含醫藥 上可接受之著色劑及/或醫藥上可接受之遮光劑，包括(但 不限於）諸如鈦白或滑石粉等遮光劑。或者、該鍵劑調配 物可經明膠塗覆或包被於明膠外殼中。該明膠外殼材料可 =包含醫藥上可接受之著色劑及/或醫藥上可接受之遮 實例6:鹽穩定性、黎定及形態學研究 在：上文實例3中所閣述之彼等不同的條件下， 種酸貫施其與API形成赜之、 、冰成-之㈤力的篩選。對API之三種鹽實 施進一步研究以測定其穩定性、 、 熊學特矜·田i々 化予及生理化學特性及形 〜、…石頁酉夂鹽、乙磺酸鹽及來

與鹼之比係·甲石至舻臨忒荨鹽中酸 j.j . i文|乙磺酸鹽為2:ι，馬來酸_ A 按下述製備用於該等研究之鹽。 ^“ 甲續酸鹽·在室溫下將兩當量之甲續 2。…㈣之3克Αρι中1所得懸浮液實於 衡然後精由過遽收集固體。在抓下於 ^均 施乾燥。 "、二中對固體實 124247.doc -62- 200819438 乙磺酸鹽：在室溫下將兩當量乙磺酸緩添加至存於2〇毫 升THF中之3克API中。對所得懸浮液實施兩小時均衡，然 後藉由過濾收集固體。在5〇t下於真空中對固體實施乾 燥。 馬來酸鹽：在室溫下將1當量馬來酸緩慢添加至存於2〇 毫升THF中之3克趟中。對所得懸浮液實施兩小時均衡， 然後藉由過濾收集固體。在5〇。〇下於真空中對固體實施乾 燥。 該等研究中所用儀器及操作法如下。 溶解度測定 在25 C 土 0·1下於各溶劑中對過量固體實施超過24小時之 均衡。藉由UV及肌C對水性上清液巾之濃度進行量測並 藉由重量分析法對有機溶劑中之濃度進行量測。 溶解 使用0.5公分VanKel合模及1噸之糰粒壓實施固有溶解 速率量測。使用Cary 50分光光度計以2〇〇 rpm之攪拌速率 對溶散度進行量測。將溶液介質保持在37t：下並在276奈 米處進行量測。 吸濕性 利用V丁1蒸汽吸收裝置（DVS-1)對吸收/解吸收等溫線進 行量測。測量係在25°C下實施。 多態現象 裝備6宅克藥品存於3 00微升溶劑中之懸浮液。在22。〇 士2 C下對試樣實施224小時攪動。收集固體並研究其變 124247.doc -63- 200819438 化。 HPLC 法 管柱： Symmetry C18 (Waters)，3.5微米，3 X 150 毫米 移動相 八=0.1%存於水中之丁？八；3=乙腈 梯度： 在10分鐘内自20%至100% B 流率 0.6毫升/分鐘 柱溫度： 40°C 注入量： 約1微克API 檢測· UV 254奈米 在多種條件下於顏色及分解產物方面對該等三種鹽之穩 定性進行評價。結果示於下面表7中。對該等三種鹽之化 學及生理化學特性進行量測並示於表8中。形態學研究結 果示於下表9中。 表7 : API鹽之分解產物（DP)(或分析）及外觀（顏色，CL) 條件 API鹽形式 測試條件 游離鹼 甲磺酸鹽 乙磺酸鹽 馬來酸鹽

DP [%] CL DP f%l CL DP ί%1 CL DP [%] CL 未施壓的 0.6 0.5 0.5 0.3 0.1%之溶液或懸浮液， 1 1週 80°C(#或50°C ' ，或對於不穩定物質而言係更低） pH 1 1.4 A X X X pH 3 0,9 A丄 X X X pH 5 0.6 A山 X X X pH 7 0.9 A小 X X X pH 9 27.0 A小 X X X pH 11 >99 Al X X X 水 0.6 A丄 0.5 Α 丄 0.4 0.3 甲醇 0.6 A 2.7 A 2.5 A 0.4 A 124247.doc -64- 200819438

條件 測試條件 固態，1週8(TC，氣密容器 體積(HPLC) 1-2週50°C，氣密容器 1%於混合物1中 1%於混合物2中 固態，1週 80°C/75%r.h 體積(HPLC) 1-2週 50°C/75%r.h.

C 1%於混合物1中 1%於混合物2中 氤光(約 1200 kLuxh) 體積(HPLC) 整體腐蝕性

A 2天80r.h·，_用鋼製試塊 懸浮液 無變化 經壓力測試後之澄清溶液 無顏色變化 B 輕微變色 C 中度變色 D 強變色 X 未測試 DP係藉由HPLC進行分析（方法參見附錄2)。將其計算為面積_%產物或與外標以 照。 、、 DSC :純度：100%-(副產物及降解產物數）

賦形劑混合物之組合物(質量-%) 混合物1 :乳糖200目/改良的玉米澱粉1500 LM/矽膠200/硬脂酸鎂78.5:20:0 5,1 (m/m/m/m) 混合物2 :甘露醇/Avicel PH 102/ CutinaHR (57:38:5Xm/m/m) 表8 : API鹽之化學及物理化學特性 參數 鹽形式 元素分析 游離鹼 計算值 觀測值 甲磺酸鹽 計算值觀測值 乙磺酸鹽 計算值觀測值 馬來酸鹽 計算值觀漁丨福 %c 55.6 53.86 43.95 42.82 45.54 44.0 53.00 52.84 % Η 3.11 3.33 3.4 3.08 3.82 3.63 13,25 2.92 %Ν 16.21 15.82 11.83 11.43 11.38 10.78 13.25 13.22 124247.doc -65- 200819438

參數 鹽形式 游離鹼 甲磺酸鹽 乙磺酸鹽 馬來酸鹽 %0 3.09 15.76 15.16 16.17 %F 21.99 20.68 16.04 14.85 15.43 13.85 17.97 16.89 %S 9.02 9.18 8.68 8.77 化學計算比 NMR(酸:鹼） NA 2:1 2:1 1:1 DSC-純度 加熱速率2°C/分鐘 不適用 不適用 不適用 不適用 (%) HPLC-純度(例如面 0.6 0.5 0.5 0.3 積-%) 熔點(DTA) 162.1〇C 177TC 238.2〇C 175.5V 熔融焓(J/g) 不適用 分解 分解 分解 1 %溶液或懸浮液之pH值 於水中 5.5 2.0 2.2 2.7 溶解度(約在25°C下， 毫克/毫升XHPLC) 0.1NHC1 0.20 5.7 3.7 2.3 量測的pH值 1.3 1.4 1.4 pH 3 0.00006 0.0005 0.0023 0.00015 量測的pH值 3.6 3.4 pH 4.5 0.00009 0.0001 0.0037 0.00003 水 0.024 0.07 0.06 0.01 固體 無變化 無變化 無變化 無變化 甲醇 11.4 >50 >50 >50 乙腈 5.2 4.0 2.1 4.7 熱重量分析(體重減輕％) 加熱速率20K/分鐘 3.3 1.3 2.1 0.11 (%) 固有溶解速率(毫克分鐘_1公分’ HC10.1N 0 0,056 0.06 0.03 水 0 0.0024 0.0036 0.0076 124247.doc -66- 200819438 表9 : API鹽之形態學特性 參數 API鹽形式 游離鹼 甲磺酸鹽 乙磺酸鹽 馬來酸鹽 熱性質 照原樣 -DSC 162.TC 177.7〇C 250〇C 175TC -XRPD(結晶度） 結晶體 結晶體 結晶體 結晶體 加熱及冷卻後- -DSC 未量測的 分解 分解 分解 -XRPD 未量測的 未量測的 未量測的 未量測的 吸濕性 照原樣 - 乾燥減重(LOD)， 3.3 1.3 2.1 0.11 藉助TG(%) 在95%r.h.下經1天後 0.1 13.0 14.9 1.1 - 乾燥減重(LOD)， 未量測的 未量測的 未量測的 未量測的 藉助TG(%) -DSC/XRPD 無變化 無變化 無變化 無變化 在80% r.h.下經95天後 0 4.0 5.3 0.8 -DSC/XRPD，TG 未量測的 未量測的 未量測的 未量測的 (%)_ 經24小時均衡後之結晶改質

DSC/XRPD/TG DSC/XRPD/TG DSC/XRPD/TG DSC/XRPD/TG i； 水 變化 變化 無變化 無變化 乙醇 無變化 無變化 無變化 無變化 2-丙醇 無變化 無變化 無變化 無變化 乙酸乙酯 無變化 無變化 無變化 變化 « 丙酮 無變化 無變化 無變化 變化 PEG400 無變化 無變化 無變化 變化 - 乙腈 變化 無變化 無變化 變化 曱醇 無變化 無變化 無變化 變化 粒徑 顯微鏡檢查法(微米） 10-20微米 <10微米 <10微米 <10微米 形態學 針狀物 針狀物 針狀物 針狀物 研磨之影響 無變化 無變化 無變化 無變化 124247.doc -67- 200819438 鹽構成物。該趟在大多數有機溶劑中具有低溶解度。 丙酮及四氫咳喃可促成鹽結晶之最佳結果。利用乙確酸及 甲磧酸之鹽構成物可引起快速沉殺，導致溶液㈣，從而 導致難於整理。利用馬來酸之鹽構成物提供了對鹽結晶法 之較佳調控。 水溶解度。APm離㈣乎不溶於7卜對於w酸鹽及 ^黃酸鹽而言’鹽構成物可顯著改良所有pH值水平下的水 溶解度。馬來酸鹽之水溶解度在低pH值下顯示較高而在中 陡條件下（>pH 3)顯示較低。固有溶解數據顯*，在pH值 為1時的溶解速率順序為：乙績酸鹽=甲伽鹽 >馬來酸鹽 >游離鹼。在水中，該順序變為：馬來酸鹽 > 乙磺酸鹽=甲 磺酸鹽 >>游離鹼。 穩定性。水中穩定性之最適PH值為5。在較低pH值下， 分解產物具有少量增加，而在較高1)11值（9及u)下則AH會 刀解。在甲醇中，游離鹼及馬來酸鹽係穩定的，而乙磺酸 鹽及甲磺酸鹽顯示2.7%的雜質。〇〇〇1 孤特性及形態學。與該游離鹼之良好形成的晶體不同， 所有二種鹽之晶體皆往往未經良好形成（參見圖ia_d)。該 游離鹼及馬來酸鹽之熱重分析數據（圖2人及5八）顯示，前者 為水合物而後者不含殘留溶劑（1^〇]〇 〇1%)。該馬來酸鹽之 不差熱分析（DTA)圖樣平坦至其熔融，熔融吸熱線顯示強 均勻轉變（圖5B)。相比之下，曱磺酸鹽及甲磺酸鹽在乾燥 時具有相對較高損失（圖3 A及4A)，顯示該等試樣具有殘餘 a劑或揮發性雜質。另外，其DTA圖樣顯示指示伴隨加熱 124247.doc -68- 200819438 之相變的多重轉變。濕氣吸收曲線顯示，該游離驗係非吸 :、、的孩馬來g夂鹽係輕度吸濕的，而該甲磺酸鹽及乙磺酸 鹽係吸濕的。該吸濕曲線之重疊示於圖6中。 實例7 ·纟犬中對API及Αρι鹽之生物利用度的研究 在犬中對API之游離驗、馬來酸鹽及甲磺酸鹽之生物利 用度進行研究。為進行比較，亦對該游離驗之微乳劑進行 研九利用每，、9] 5公斤的4只犬實施該研究。使用一具 有至少1週之清除期的交又給藥設計。為該等犬提供一 ι〇〇 毛克象式化a物之單口服劑量，纟禁食條件下投與。投藥 後對用於，則定API血漿濃度之血樣實施長達48小時之採 木"。藉由HPLC-質譜分析血漿試樣的Αρι濃度。用得自先 别對犬進行研究的數據來確定該游離鹼、馬來酸鹽、及甲 磺酸鹽相對於該游離鹼之微乳劑的生物利用度。 、研究結果示於圖7中。如自圖7中可觀察到，呈游離鹼形 式之API展示了低且慢的口服吸收。甲石黃酸鹽及馬來酸鹽 具有經大大改良的口服吸收，具有較游離鹼更高的“η。 表10包$對研究期間所測得藥代動力學參數之總結。 I24247.doc 69· 200819438 表10 :在犬中經投與單100毫克口服劑量後API之藥代動力 學參數 調配物 Tiag h Tmax h Cmax 奈克/ 毫升 AUC〇.〇〇 奈克·小時/ 毫升 τ1/2 h 絕對Fb 相對Fe 游離驗 1.0 16.0 62.9土 5310±4514 nd 2.32 土 11.4 土 (0.5-2.0) (2.0-24.0) 74.4 1.97 9.7 馬來酸鹽 0.12 4.0 1218土 29646±5916 18.8±7.7 12.9土 63.9土 (0-0.25) (2.0-24.0) 320 2.6 12.7 甲磺酸鹽 0.13 5.0 1573 土 54364±14184 21.4±13.0 23.7 土 117±31 (0-0.5) (2.0-24.0) 530 (n=3) (n=3) 6.2 微乳液(標準化 至10毫克/公斤） 6 3070 46416 10.8 20.3 a Tlag& Tmax之中值（範圍）及其他參數之平均值及sd b相對於1.25毫克/公斤之靜脈内劑量 c相對於微乳液 【圖式簡單說明】 圖1A :呈游離鹼形式之式以匕合物之SEM顯微照片。 圖1B:呈甲磺酸鹽形式之式I化合物之SEM顯微照片。 圖1C ••呈乙磺酸鹽形式之式I化合物之SEM顯微照片。 圖1D:呈馬來酸鹽形式之式I化合物之SEM顯微照片。 圖2 A :呈游離鹼形式之式j化合物之吸收結果。 圖2B :呈游離鹼形式之式^匕合物之TG/DTA結果。 圖3 A :呈甲磺酸鹽形式之式I化合物之吸收結果。 圖3B :呈甲磺酸鹽形式之式I化合物之TG/DTA結果。 圖4 A ·呈乙磺酸鹽形式之式j化合物之吸收結果。 圖4B ·呈乙確酸鹽形式之式丨化合物之tg/Dta結果。 124247.doc • 70- 200819438 圖5 A :呈馬來酸鹽形式之式I化合物之吸收結果。 圖5B :呈馬來酸鹽形式之式I化合物之TG/DTA結果。 圖6 :式I化合物之游離驗及鹽之吸收結果之疊加圖：-♦-，游離鹼；-·-，馬來酸鹽；--，乙磺酸鹽；-X-，甲磺 酸鹽。 圖7 :投與單100毫克口服劑量後式I化合物之游離鹼、 甲磺酸鹽及乙磺酸鹽之血漿濃度。

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Claims (1)

1. 200819438 十、申請專利範圍： ^ 三氣甲基-1H+坐-2.基p比κ基 氧基]’-苯并咪唑-2 —基H4_三氟甲基_苯基)胺之鹽，其 係選自由乙酸鹽、甲苯賴鹽、琥#酸鹽、乳酸鹽、韻 果酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、檸檬醆鹽、鹽酸鹽、磷酸 鹽、乙磺酸鹽、及甲磺酸鹽組成之群中。 2.如請求項！之鹽，其選自{1_甲基_5你（5_三氟甲基- f ( 米坐2·基）-«比啶-心基氧基]_出_笨并咪唑丄基卜(心三氟 曱基-苯基）胺甲磺酸鹽、{1_甲基_5_[2_(5_三氟曱基_旧_ 米坐2-基）_吼啶_4_基氧基]-1Η-苯并咪唑_2•基}_(4_三氟 曱基·苯基）胺乙磺酸鹽、或U-甲基_5_[2_(5_三氟甲基_ 1H-咪唑·2·基）·吼啶·4·基氧基]-1H_笨并咪唑_2_基卜（‘三 氟甲基·苯基）胺馬來酸鹽。 3. 種組合物，其包含{丨-甲基-5-[2-(5-三氟甲基_1H•咪唑_ 2-基）^比啶_4·基氧基]_1Η•苯并咪唑_2•基}_(4_三氟甲基_ 苯基）胺之醫藥上可接受之酸式鹽及表面活性劑。 4. 如請求項3之組合物，其中該酸式鹽之母源酸具有約47 或小於4·7之pKa。 5 ·如凊求項3之組合物，其中該酸式鹽之母源酸具有自約4 至約_6之pKa。 6 ·如凊求項3之組合物，其中該酸式鹽之母源酸係羧酸、 石反fee、胺基酸之酸式鹽、抗壞血酸、異抗壞血酸、胺基 酸、聚胺基酸、烷磺酸、無機酸、聚合酸、或其任何兩 或更多種之混合物。 124247.doc 200819438 如請求項3之組合物，其中該酸式鹽之母源酸為蘋果 酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、己二酸、富馬 酸、乙酸、甲酸、乳酸、馬來酸、酜酸、肌酸酐鹽酸 鹽、鹽酸吡哆辛、鹽酸硫胺素、半胱胺酸鹽酸鹽、甘胺 酸鹽酸鹽、胱胺酸二鹽酸鹽、肽、甲苯磺酸、曱磺酸、 乙石頁酸、構酸、膦酸、正碟酸、氫氯酸、績酸、硫酸、 硝酸、偏亞硫酸氫鈉、磷酸二氫鉀、聚磷酸、聚乙烯硫 Γ 8. 9. 10 U 11. 酸、聚乙烯磺酸、或其任何兩或更多種之混合物。 如明求項3之組合物，其中該酸式鹽之母源酸選自由乙 酸、甲苯磺酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、硫酸、馬來 酸、檸檬酸、氫氯酸、乙磺酸、及甲磺酸組成之群。 如請求項3之組合物，其中該{^曱基_5_[2_(5_三氟甲基- 1H-咪唑-2-基）-比啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基卜（4-三 氟甲基-笨基）胺之醫藥上可接受之酸式鹽之量以該組合 物之總重量計係自約0 0025 wt%至約80 wt%。 ，如請求項3之組合物，其中該表面活性劑具有約8或高於 8之HLB值。 如請求項3之組合物，其中該表面活性劑選自：聚氧乙 烯I麻油化合物、聚氧乙烯單_及二_脂肪酸 ^8*^22 1旨肪酸之聚氧乙稀單及二-醋與c8_C22脂肪酸之甘油基 單-、二-及三-醋之混合物、α_生育紛聚乙二醇1〇〇〇號= 酸醋、聚氧乙晞-聚氧丙稀共聚物、聚氧乙婦山梨糖醇酐 脂肪酸酿、聚氧乙烯烷基醚、磺基琥額二辛醋鈉 (sochum d10ctyl sulf_ccinate)、月桂基硫酸鈉、山梨糖 124247.doc 200819438 醇酐脂肪酸醋、糖脂肪酸醋、或其任何兩或更多種之混 合物。 12,如請求項3之組合物’其中該表面活性劑為：聚氧乙烯 萬麻油、聚氧乙烯40氫化萬麻油、聚氧乙烯6〇氮化菌 麻油、聚山梨㈣20、聚山梨醇_4〇、聚山梨醇醋6〇、 =梨醇㈣、聚氧乙烯40硬脂酸自旨、聚氧乙婦15〇硬 月曰S“曰、聚氧乙稀150二硬酯酸酯、“_生育酚聚乙二醇 100〇琥辑酸醋、泊洛沙姆（poloxamer)124、泊洛沙姆 I88、泊洛沙姆407、山梨醇肝單月桂基_、山梨醇昕單 知櫚基略、山梨醇酐單硬脂基_、或其任 之混合物。 4尺夕裡 如凊求項3之組合物’丨中該表面活性劑為“·生育酚聚 ::，號峨、泊洛沙姆188、或其任何兩或更 夕種之混合物。 14:m之組合物’其中該表面活性劑之量以該組合 ’重量計係自約0·01 wt%至約60 wt%。 用长項3]4中任一項之組合物，其於蒸餾 少約0.058毫克/毫升之溶解度。 中“至 其於模擬胃液中具有 其中包含約100毫克 16.如請求項3-14中任一項之化合物 至少約0.058毫克/毫升之溶解度。 17·如請求項3]4中任-項之組合物 U -甲其< Μ ，一口〜1川宅見 土…[2_(5-三氟曱基-1Η-咪唑-2-基）_吡啶_ J本开咪唑_2_基Η4_三氟甲基_苯基）胺之 该組合物古式择夕$ , a #物之 勿4樣之至少90 wt%可在37±〇5。〇下於約％分鐘 124247.doc 200819438 或小於90分鐘之時段内溶解於goo毫升模擬胃液中。 18·如睛求項3-14中任一項之組合物，其中該組合物為固 19·如請求項3_14中任一項之組合物，其進一步包含载劑。 汝明求項3 -14中任一項之組合物，其進一步包含抗氧化 劑、著色劑、環糊精、調味劑、防腐劑、增甜劑、或其 任何兩或更多種之混合物。 /、 a 士明求項3-14中任一項之組合物，其中該組合物包含於 膠囊或鍵劑中。 22·如凊求項21之組合物，其中該〇·甲基_5_[2_(5_三氟甲基_ 呢味唾！基）-°比啶-4 —基氧基]-1Η-苯并味唑-2·基卜(心三 氟甲基-苯基）胺之醫藥上可接受之酸式鹽的總質量係在 約0.01毫克至約400毫克之範圍内。 23· 一種包括將{1·甲基-5例5-三氟甲基]基卜比 口定冰基氧基苯并口米嗤I基}_(4_三氣甲基_笨基）胺 之醫藥上可接受之酸式鹽與表面活性劑合 求項3之組合物之方法。 、女， 2 4 ·如請求項2 3之方法，1、* . 其進一步包括將載劑與該酸式蜂及 该表面活性劑合併。 、现及 25·如請求項23之方法，苴推 丰A ^ 八進一步包括將抗氧化劑、英* 刮、環糊精、調味劑、卩^ 著色 争夕絲人 ^防腐劑、增甜劑、或其任何兩赤 更夕種之合物與該酸式赜 兩或 %· —種包括將化合物、 ^口併。 請梁上可接党之酸、 合併以提供如請求項3之：面活性劑 之方法，其中該化合物 124247.doc 200819438 為甲基_5-[2-(5_三氟甲基_1H-咪唑·2_基）_。比啶_4-基氧 基]]仏苯并咪唾士基}-(4-三獻甲基-苯基）胺。 —月求項26之方法，其中該化合物、酸、及表面活性劑 藉由以下方法合併··將該化合物與酸混合在一起以提供 &物之鹽，及隨後將該化合物之鹽與該表面活性劑 作匕口以提供如請求項3之組合物。

   月東員27之方法，其中該化合物與該酸係藉由將該化 合物與該酸溶解於有機溶财而混合，以形成該化合物 2 9 ·如鮰求項2 8之方法，兮古 4方法進一步包括自該有機溶劑中 分離該鹽。 3 0 ·如請求項2 9之方、、:t 4+ , '/、中该鹽係藉由沉殿法自該有機溶 劑中分離出來。 31·如請求項28之方法，1中 /、T忒有栈 >谷劑為酮、醇、醚、 或其任何兩或更多種之混合物。 32.如請求項28之方法，i 一 T e亥有機〉谷劑為丙酮、四 喃、甲醇、乙醇、里兩^ a# L天 ^ 異丙醇、或其任何兩或更多種之混合 物。 w 3 3 ·如請求項2 6之方沐丄 m… 中該醫藥上可接受之酸為羧酸、 碳酸、胺基酸之酸式鹽 丈夂 酸、聚胺基酸、烷碏 义胺基 "" …、故I、聚合酸、咬A >[壬行； 或更多種之混合物。 ^ 任何兩 3 4 ·如請求項2 6 - 3 3中任_工音 該酸式鹽及該表面活性:::。，其進—步包括將載劑與 124247.doc 200819438 35.如請求項26-33中任—項之方法，其進一步包括將抗氧化 劑、著色劑、環糊精、調味劑、防腐劑、增甜劑、或复 任何兩或更多種之混合物與該酸式鹽及該表面活性齊^ 其進一步包括利用該調 3 6·如請求項23-33中任一項之方法 配物形成至少一膠囊或錠劑。 37.如請求項23-33中任一項之方法，其中{1•曱基_5_[2♦三

   亂甲基-1H-味唾-2-基）基氧基]]Η_苯并味唾_2· 基}_(4_二氟甲基-苯基）胺之醫藥上可接受之酸式鹽之量 以該組合物之總重量計係自約〇:〇〇25 wt%至約8〇。 38·如請求項23-33中任一項之方法，其中該表面活性劑之量 以該組合物之總重量計係自約〇 〇1 wt%至約6〇 wt%。 39·如請求項23-33中任一項之方法，其中{1_甲基_5_[2_(5_三 氟曱基-1H-咪唑-2-基）^比啶-4-基氧基[ih_苯并咪唑_2_ 基}-(4-二氟甲基-苯基）胺之醫藥上可接受之酸式鹽的總 質量在約0.01毫克至約400毫克之範圍内。 40· —種治療癌症及/或抑制血管生成之方法，該方法包括對 有其需要之受試者投與請求項1或2之鹽或請求項3_22中 之任一項之組合物。 41 ·如請求項40之方法，其中該擬治療癌症為一或多種選自 由下列組成之群之癌症·膀脱癌、乳房癌、腦癌、頭頸 癌、肝癌、膽管癌、癌瘤、急性及慢性淋巴細胞性白血 病、急性及慢性髓細胞性白血病、慢性髓性單核細胞白 血病、結腸直腸癌、胃癌、胃腸道間質癌、神經膠質 124247.doc 200819438 瘤、淋巴瘤、黑素瘤、多發性 瘤、哥卷鲁掩斗 神經内分泌癌、肺癌、胰管病 觀曰生疾病、 癌、肉瘤及甲狀腺癌。 引歹】腺癌、腎臟細胞 42·如請求項40及41之方法，其中 、有其需要之受試老戶斤；^ 與如請求項1或2之鹽或如請求 要又。式者所奴 y 貝3 -22中任一項之組合物 係呈單—起始劑量投與，並隨後每日投與一次、兩次、 二次、或四次’其中起始劑量與曰劑量之比例為3·2〇。 124247.doc