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TW200819132A - Piperidine, morpholine, and pyrrolidinyl analogs - Google Patents

Piperidine, morpholine, and pyrrolidinyl analogs Download PDF

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Publication number
TW200819132A
TW200819132A TW096126080A TW96126080A TW200819132A TW 200819132 A TW200819132 A TW 200819132A TW 096126080 A TW096126080 A TW 096126080A TW 96126080 A TW96126080 A TW 96126080A TW 200819132 A TW200819132 A TW 200819132A
Authority
TW
Taiwan
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ethyl
biphenyl
keto
dihydro
dichloro
Prior art date
Application number
TW096126080A
Other languages
English (en)
Inventor
Krista B Goodman
Michael J Neeb
Clark A Sehon
Andrew Q Viet
Gren Z Wang
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38957113&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200819132(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
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200819132 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發係有關嗎福啉及吡咯唆基類似物、包含彼等之醫藥 組成物及彼等作為血管升壓素（urotension) II拮抗劑之用 途。 【先前技術】 發明背景 心血管體内平衡之整合控制係經由直接神經元控制和 系統性神經體液活化二者之結合予以達成。雖然收縮和鬆 弛因子之合力釋放通常受到嚴厲的調節，但在此情況下之 失常可能導致心臟血流動力學上之功能障礙而有病能 果。 〜 包含此種神經體液軸系之主要的哺乳動物血管活性因 ^，亦即血管收縮素-11、内皮素及正腎上腺素，全都是 藉由一種與專一性G-蛋白質偶合受體（GpcR)之交互作用 而發揮功效。血管升壓素-II/UT受體（前者熟知為GpRi4) 系統代表此神經體液軸系之新成員。因此，此系統之抑制 劑具有於各種疾病管理上應用的潛力。 199^9 V〇^ [Ames # Nature 1999，401 , 282.286 ; Behm , 2〇〇4 , Naunyn Schmeid ’ 369 ; 274_280]，發現到其在體内及體外均為一 =:效能的血管收縮劑;具有相當耐魏 ： 嶋活性;且對心臟功能(心肌收縮幻有不利二 200819132 在由大鼠分離之主動脈中評估人類血管升壓素-π證實 其為現今所鑑定出之最有效的收縮促動劑。根據人類血管 升壓素-II之試管藥理學及在I苗[Behm等人，2004，Ww«少 iSc/zwezW. drc/z. P/zfl削aco/·，369 ; 274_280]、狼子[Ames 等人之 1999，糾7，282-286]及人體[Lim 等人，2004，C7n:w/a"c^， 109 ; 1212-1214]中之活體内血流動力學型態，其在以過度或 不正常血管收縮及心肌功能障礙為特徵之心血管疾病中扮 演一病理上的角色[Douglas等人，2004，7>⑼心尸/zarmaco/· 5W·，25 ; 76-85]。 拮抗血管升壓素-II受體之化合物可用於治療充血性心 臟哀竭、中風、缺j6l性心臟疾病（心纟父痛、心肌缺血）、心 律不整、高血壓（原發性及肺性）、COPD、纖維化（例如 肺纖維化）、血管再狹窄、動脈硬化、血脂異常、氣喘[Hay DWP，Luttmann MA，Douglas SA : 2000，Br J Pharmacol : 131 ; 10-12，Gilbert 等人 2004，Cwrr ，5 ; 276-282 及 Douglas 等人 2004，尸/zarwflco/· 5W·，25 ; 76-85]、神經 發炎及血管病變，都是具有異常血管收縮及/或心肌功能 障礙之特徵。血管升壓素拮抗劑除了降低血壓外，可提供 過敏世代之末端器官保護。 由於血管升壓素-II (U-II)係在哺乳動物CNS中表現 [Ames 等人之 1999，洲7，282 ; Chartrel 等人，2004 ; J.
Neurochem， 91 ; 110-118]，故U-II拮抗劑可用於治療藥物成 瘾、精神分裂症、認知障礙/阿滋海默症[〇&111〇11〗.？37〇11〇-pharmacology (Berl) 2001 June ; 155(4) : 426-33]、易衝動、焦 200819132 慮症、壓迫症、抑鬱、疼痛、偏頭痛、神經肌肉功能、帕 金森氏症、動作障礙、睡眠循環及誘因性動機[Clark等人 i?eseorc/z 923 (2001) 120-127] 〇 功能性U-II受體在橫紋肌肉瘤細胞系中被表現，因此 U-II拮抗劑具有腫瘤指標性[Takahashi等人，2003，胜肽， 24; 301-306; Matsushita 等人，2003,内分泌學，144; 1825_1831; Yoshimoto 等人，2004，胜肽，25 ; 1775-1781]。血管升壓素 -II亦與各種代謝疾病（諸如糖尿病）[Ames等人之Nature 1999，401，282 ; Wenyi 等人 2003，，46 ; 972-976]、 與各種胃腸障礙[Horie等人2003，#,經#湮學，45 ; 1019-1027]、骨骼、軟骨原骨及關節障礙/發炎（例如關節炎及 骨質疏鬆）；[Bottrill 等人 2000 ; 5r· J· P/zarmaci?/·，130 ; 1865-1870 ; Horie 等人 2003，#,經#湮#，45 ; 1019-1027] ; Suga 等人2004，/ 5/〇以謂_，135 ; 605-613];及泌尿生殖障礙， 包括膀胱過動症[Yano 等人 1994，，96 ; 412-419]有關聯。因此，此等化合物可用於預防（治療）胃 逆流、胃蠕動、潰瘍、關節炎、骨質疏鬆及尿失禁[Yano 等人 1994，0肌（^〇零.£>7(^(9677>2(9/.，96;412-419]及肥胖[丁&1<^_ hashi K，Endocr J. 2004 Feb ; 51(1) : 1-17]。 【發明内容】 發明概述 於一方面，本發明提供嗎福咁基及吡咯啶基類似物及包 含彼等之醫藥組成物。 於第二方面，本發明提供式⑴化合物作為血管升壓素Η 7 200819132 之拮抗劑及作為血管升壓素π之抑制劑之用途。 $ = 21，本發明提供式（1)化合物供治療及預防與血 官升壓素II失衡有關之症狀的用途。 面’本發明提供式⑴化合物供治療或預防充血 杜二哀、!V中風,血性心臟疾病（例如心絞痛、心肌 (^性^^不^、局血壓（例如原發性及肺性）、腎臟病 " 又月衰竭/末期腎臟病、尿毒症）、周邊血管疾 I-二如？生功起功能障礙、糖尿病視網膜病變、間歇性 病.)及缺血性/出血性中風、COPD、 路二關而、神經炎、偏頭痛、代謝性血管病、骨 i他二（广疾病（例如骨質疏鬆、關節炎)、關節炎、 :他=病、纖維化（例如肺纖維化)、敗血症、動脈硬 1产二基症、血脂異常、藥物成癮、精神分裂症、 礙/阿滋海默症、易衝動、焦慮症、㈣症、抑營、 帕二：氏症、動作障礙、睡眠循環、誘因性動機疼痛(例 ㈣疼痛神經肌肉功能、糖尿病、糖尿病/代 1^、進食障礙、胃逆流、胃螺動障礙，、結腸 火、>貝瘍、肥胖、膀胱過動症及泌尿生殖疾病。 4官:么素:？劑可單獨投藥或與一或多種其他治療 丫丨j如&自由内皮素受體拮抗劑、 素(ACE)抑制劑、Μ受 j S緊‘素轉交酵 利尿劑、毛地至…：體^劑、血管胜肽酶抑制劑、 广钱只素及雙重非選擇性p_腎上腺受體及α 上^體括抗劑所成組群中之藥劑，結合共同投举。 本發明之其他方面及優點進一步被描述於下列較佳具 8 200819132 體例之詳細說明中。 鳘ϋ之詳細描述 本發明提供式⑴化合物
(0 其中： R1為 Ό
•⑻、· (b) . I A 為（CH2)n; η為1或2 ; 基團（a)可為未取代或經一個、兩個或三個選自：鹵基、〇c1-3 烷基、OH、CN、C(0)0H、NR7R8、OCF3、C(O)NR9R10、 SO2CU 烷基、so2c3.6 環烷基、so2_苯基、SO2NR9R10、 cf3及no2之取代基所取代； R2 為氫、鹵基、OCi-3 烷基、NHCCCOCu 烷基、NHSC^Cw 烷基、NHS02-苯基、NHC(0)C3-6 環烷基或 NHC(O)-苯基； R為Ci-3烧基或〇3-6環烧基； R4、R5及R6獨立地為氫或CH3 ; 9 200819132 R7及R8獨立地為氫、CCCOCu烷基、C(0)C3-6環烷基、c(0)- 苯基、垸基、苯基、soWu烷基、so2c3_6環烷 基、s〇2-苯基或cCCONHCu烷基； R9及
Rl0獨立地為氫、Cw烷基、C3_6環烷基、苯基；或 R9 及 R10 一起可形成5至7員環，選擇性包含一或兩 個選自Ο、N及s之雜原子； X為0或一鍵； B為
R12 為氫、Ci-3 烷基、CH2CN、（CH2)m(0)CH3、CH2C(0)NH2 或（CH2)mOH ; R13為氫、齒基、C1-3烷基、CF3或OCw烷基； ηι為2或3 ; 200819132 R為氫、卣基、Ci-3烧基、OCu烧基、〇CF3 b C(0)NR15Rle c(〇)〇Ci 3 烧基；及 ，及R16獨立地為氣、Ci3錄、^6環烧基或苯基； 或其之醫藥上可接受之鹽。 〇> ;本文中日才，語辭"烧基"包括所有直鏈和分支異構 2其之代表性之實例包括曱基、乙基、正-丙基、異-丙 土、正-丁基、第二_丁基、異-丁基、第三_丁基、正·戊基 及正-己基。 山田用於本文中時，語辭'C3·6環烷基'指的是一種3至ό個 石f原子之飽和單環碳氫環。此等基團之實例包括環丙基、 3哀丁基、環戊基或環己基等。 當用於本文中時，語辭，_素，及，鹵基，分別包括氟、氯、 溴及碘’及氟基、氯基、溴基及碘基。 一 :於立體異構物，式⑴化合物可具有一或多個不對稱碳 子且可為消旋物、消旋性混合物及成為獨立的鏡相異構 =或非對映異構物。所有之異構物形式被包括於本發明 包括其之混合物。 丄，R9及r1g所形成之雜環的實例為：吡咯啶、嗎福唯、 氫吡啶、六氫氮雜箪、咪唑、硫嗎福啉、六氫吡古 嗎福唯及高六氫吡畊。 回 當用於本文中時，”醫藥上可接受的，，指的是該等化合 物、物質、組成物及劑型，其在合理醫學判斷内，適人: 人類及動物之組織接觸使用，而無過度毒性、刺激性二= 他問題或併發症，符合合理之利益//風險比。 5 ^ 11 200819132 熟悉此項技藝者將瞭解可製備根據式⑴化合物之醫藥 上可接受之鹽類。此等醫藥上可接受之鹽類可分別在=二 物之最後分離及純化期間於原處製備，或藉將為游離酸^ 游離鹼形式之經純化的化合物各別與一適當鹼或酸反應 以製備。 ^ 於某些具體例中，根據式⑴之化合物可包含一種酸性官 能基，因此能藉以一適當鹼處理而形成醫藥上可接受之鹼 加成鹽。此等驗之實例包括a)納、鉀、链、妈、鎂、紹及 辞之氫氧化物、碳酸鹽及碳酸氫鹽；（b)一級、二級及三級 胺類，包括脂族胺、芳香族胺、脂族二胺及羥基烷基胺， 諸如甲胺、乙胺、2-羥基乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、 乙醇胺、二乙醇胺、及環己胺。 於某些具體例中，根據式（I)之化合物可包含一種鹼性官 能基’因此能藉以一適當酸處理而形成醫藥上可接受之酸 加成鹽。適當之酸包醫藥上可接受之無機酸及有機酸。代 表ϋ之酉藥上可接受之酸包括氯化氫、溴化氫、硝酸、硫 酸、石頁酸、碌酸、乙酸、羥基乙酸、苯基乙酸、丙酸、丁 酸、戊酸、順丁烯二酸、丙烯酸、反丁烯二酸、蘋果酸、 丙二酸、酒石酸、檸檬酸、水揚酸、苯甲酸、單寧酸、曱 酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、對_曱苯碏酸、油酸、月桂 酸等。 當用於本文中時，語辭，，一種式（I)化合物，，或，，該式（I)化 &物才曰的疋根據式⑴之一或多種化合物。式（I)化合物可 以固體或液體形式存在。於固態中，其可以晶形或非晶形 12 200819132 或其之混合物存在。熟悉此項技藝者將知道醫藥上可接受 之/谷劑化物可由結晶化合物予以形成，其中溶劑分子可在 結晶期間被混入晶格中。溶劑化物可包含非水性溶劑，堵 如（但不限於）乙醇、異丙醇、DMS0、乙酸、乙醇胺或 乙酸乙醋’或彼等可包含水作為混入晶格中之溶劑。其中 水為混入晶格中之溶劑的溶劑化物通常被稱為”水合物，，。 水合物包括化學計量之水合物以及包含變動水量之組成 物。本發明包括所有此等溶劑化物。 於一具體例中： R1為經一個或兩個鹵基、〇Ci 3烷基、CN、C(〇)〇H、 NR7R8、C(〇)NR9R10、sc^Cw 炫基或 so2NRuR12 取代 之苯基； R2為氫或基； R3為甲基； R4為氫或ch3 ; R5及R6為氫； R7及R8獨立地為氫、c(0)Ci 3烷基、d-6烷基、S02Cb3 烷基或qcONHCu烷基； R9及r1g獨立地為氳、Cw烷基； 或R9及R1G —起形成吡咯啶、嗎福啉或六氫吡啶基； X為0或一鍵； B為 13 200819132
Rl2 為甲基、CH2CN、（CH2)m(0)CH3 或 CH2C(0)NH2 ;
Rl3為氫或鹵基； m為2 ;及 R為氫或鹵基。 於另一具體例中： R為經一個或兩個OCu烷基、C(0)0H或c(o)nr9r10 取代之苯基； k為氫或鹵基； ^為甲基； 反為氫或CH3 ; 及R6為氫； =及9汉10獨立地為氫、Cu烧基； 〆 及R 一起形成吨洛咬、嗎福4或六氫σ比咬基， 14 200819132 X為Ο或一鍵； Β 為
(c) 或」（Φ R12 為 f 基、CH2CN、（CH2)m(0)CH3 或 CH2C(0)NH2 ; R13為氫或鹵基； m 為2 ;及 R14為氫或鹵基。 較佳地’式（I)化合物為R鏡相異異構物。 應暸解’本發明涵蓋上述特殊基團之所有組合。 式⑴化合物包括： 聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基—二氯苯基）_ Ν'Ν2-二曱基甘胺酿胺； N-[(1S)-1-(4-聯苯基）_2-(1-吡咯啶基）乙基]_2_(5_氯_2_酮基 -1，3-苯並喝^_3(2h)d-N_甲基乙醯胺； N^-(\聯苯基）-孓(4-嗎福啩基）乙基卜2-(5_氯酮基-1，3· 本並’唾-3(2H)-基）-N·曱基乙醯胺； 以-[1-(4·聯苯基）_2_(4_嗎福唯基）乙基]-ν2_(3,4·二氯苯基 Ν，Ν -一甲基甘胺醯胺； 仏[1_(4^苯基）_2_(4_嗎福啉基）乙基]此（氰基曱基）_Ν2_ (3,4-一氯苯基）_Νι_曱基甘胺醯胺； 15 200819132 N-[l-(4-聯苯基）_2_(4_嗎福啉基）乙基]-2_(6,7-二曱基_3_酮 基-2,3-—氫_4Η-1，4_苯並σ号。井-4-基）-Ν-曱基乙酸胺； N -U-(4f-氣-4-聯笨基）_24^吡咯啶基）乙基]-Ν、(3,4-二氯 I苯基）-Ν\Ν2-二甲基甘胺醯胺； ν1-Π-(2’·氯-4-聯笨基）_2_(1_吡咯啶基）乙基]-Ν2_(3,4·二氯 苯基）-Ν\Ν2-二甲基甘胺醯胺； Ν _[1-(3’-氯-4-聯苯基）_2·(1-吡略咬基）乙基]-Ν2-(3,4_二氯 苯基）-Ν\Ν2-二甲基甘胺醯胺； Ν2_(3,4_二氣苯基）_Νι，Ν2_二甲(曱基氧基）_4_ 聯苯基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]甘胺醯胺； Ν2-(3,4-二氯苯基）-Ν^Ν2-二曱基-ΝΜΜ4，-(曱基氧基）-4_ 聯苯基吡咯啶基）乙基]甘胺醯胺； 1^-[1 - (3f，4f-一氣-4-聯苯基）_2-(ι_σ比咯 n定基）乙基]_ν2_(3,4- 二氯苯基二曱基甘胺醯胺； ：^1-[1-(2’，3’-一氯_4-聯苯基）_2_(1_吡17各咬基）乙基]_^2-(3,4- 二氯苯基）-Ν^Ν2-二曱基甘胺醯胺； ’ >11-[1-(2’，4’_二氯-4-聯苯基）-2_(1-吡洛11定基）乙基]_：^2_(3,4-二氯苯基）-Ν，Ν -一曱基甘胺醯胺； ]^1-[1-(3’，5’-一氯-4_聯苯基）_2_(1_吡咯啶基）乙基]_]^2-(3,4-二氯本基）-Ν，Ν -一甲基甘胺酿胺； &-[1-(3，-氯-4’-氣_4_聯笨基）_2-(1_吡咯啶基）乙基 (3,4-二氯苯基hN^N2-二曱基甘胺醯胺； N1-[H4-(1，3-苯並二唑_5_基）苯基]_2屮4咯啶基）乙基]_ N2-(3,4-二氯苯基）-N\N2_二甲基甘胺醯胺； 200819132 4 _[1_[[Ν-(3,4-二氯苯基）_N-甲基甘胺醯基](甲基）胺基]_2_ (1-吡咯啶基）乙基]_4_聯苯基甲酸； N -(3,4-二氯苯基羥基-4-聯苯基）-2-(1-吡咯啶 基）乙基PN^N2-二甲基甘胺醯胺； n2_(3,4-二氯苯基Xn2-二甲基甲基乙基） 2氧基]-4-聯苯基}-2-(1-吡咯啶基）乙基]甘胺醯胺； Ν _(3,4_二氯苯基）_Ν\Ν2-二甲基 _>^-[1-{3，_[(1_ 甲基乙基） 2氧基]-4-聯苯基}-2-(1-吡咯啶基）乙基]甘胺醯胺； Ν2_(3,4-二氯苯基）-!^-[1_[3’-(乙基氧基）_4_聯苯基]_2_(1_吡 咯啶基）乙基]-Ν\Ν2-二甲基甘胺醯胺； Ν -(3,4-二氯苯基 hN'N2·二曱基吡咯啶基）-1- {3_[(二氟甲基）氧基]-4-聯苯基}_乙基）甘胺酸胺； N -(3,4-二氯苯基）->^-[1-[4-(2,3-二氫-1，4-苯並二噚畊-5- 基）苯基]-2_(1_吼咯啶基）乙基]_Νι，Ν2_二曱基甘胺醯胺； N-環丙基_4’-[i_[[N-(3,4-二氯苯基）_N-曱基甘胺醯基](曱 基）胺基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]_4_聯苯基曱醯胺； 4 K[N-(3,4-二氯苯基）-N-曱基甘胺醯基](曱基）胺基]_2-(1_吼嘻唆基）乙基]曱基乙基）-4-聯苯基曱醯胺； 3_氯-4’-[1-[[>1-(3,4-二氯苯基）-1^曱基甘胺醯基](曱基）胺 基吡咯啶基）乙基]-4-聯苯基曱醯胺； 3-氯-4’-[1-[[>1-(3,4-二氯苯基）_1^曱基甘胺醯基](曱基）胺 基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]-N-甲基-4-聯苯基曱醯胺； 3-氯-4’-[1-[[]^-(3,4-二氯苯基）_：^甲基甘胺醯基](曱基）胺 基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]_n，N-二曱基_4_聯苯基曱醯胺； 17 200819132 ]^-(3,4-一氯笨基）_1^，：^-二甲基_;^1_[1-[4’_(4-嗎福咁基羰 基）-4-聯苯基]-2-(1-吡洛咬基）乙基]甘胺酸胺； N2-(3,4_:氯苯基hN^N2-二甲基-Νι_π_[4，-(1_六氫吡啶基 羰基）-4-聯苯基]-2_(1-吡咯啶基）乙基]甘胺醯胺； N2-(3,4_二氯苯基）-；^-[1-[4’_(乙基磺醯基）_‘聯苯基] 吼咯啶基）乙基]-N1，#-二甲基甘胺醯胺； (胺基磺醯基）-4-聯苯基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]_ 1^-(3,4-二氣苯基）-：^1，：^2-二曱基甘胺隨胺； N2-(3,4_二氯苯*)_Νι，Ν\二甲基_nL[卜{4，_[(甲基胺基）磺 2醯基]-4-聯苯基卜2-(1-吡咯啶基）乙基]_甘胺醯胺； N2j3,4_:氯苯基[(二甲基胺基）磺醯基卜‘聯 1苯基吡咯啶基）乙基]_Nl，N、二甲基甘胺醯胺； N _[1-(4 -氯-3-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]_n2_(3,4_二氣 苯基）_Nl，N2-二甲基甘胺醯胺； ，一一 N -(3,4-一氯苯基卜⑷…七、二甲基胺基聯苯基]_2_ 2〇-吡咯啶基）乙基]-Νι，Ν2_二甲基甘胺醯胺； N IT二氯苯基）_心2-二甲基(甲基氧基)-3_ %苯基]-2-(1-吼咯啶基）乙基]甘胺醯胺； 氯苯基）-Nl，N2_二甲基HP-(甲基氧基）_ 3_ 2½本基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]甘胺醯胺； N 氣苯基)·Ν1，Ν2_二曱基求㈣'·（甲基氧基) 3- 1%本基]二2-(1-吡咯啶基）乙基]甘胺醯胺； 7二-聯苯基）-2-(1_吼嘻唆基）乙基]_ν2-(3,4_二氯 本基）-Ν ,Ν _二甲基甘胺醯胺； 18 200819132 νΜι-ρ-聯苯基）_2_(1_吡咯啶基）乙基]_]^2_(3,4_二氯苯基） -N'N2-二甲基甘胺醯胺； Ν-[1-(3-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]_2-(6,7-二氯-3_酮基 —氫-4H-1，4-苯並。号畊-4-基）甲基乙醯胺； N -(3,4-一氯苯基）羥基_3_聯苯基）_2-(1-吡咯啶 基）乙基]-N'N2-二甲基甘胺醯胺； N -(3，4-二氯苯基羥基_3_聯苯基）-2-(1-吡咯啶 基）乙基]-N^N2-二甲基甘胺酿胺； 2- (6,7-二氯·3_酮基-2,3-二氫笨並啐畊-4-基:)-Ν-曱 基->1-{2-(4-嗎福咁基）-1-[4’-(1-哏略咬基羰基）-4-聯苯基] 乙基}乙醯胺； 3 -氣-4 -[1_[[(6,7_一 氯-3__ 基-2,3,二氫 _4H-l，4 -苯並崎 11 井 -4-基）乙醯基](甲基）胺基]-2-(4-嗎福唯基）乙基]曱基 -4-聯苯基甲醯胺； 3- 氯-4’-[1_[[(6,7-二氯_3-酮基-2,3_二氫_4士1，4-苯並噚畊 -4-基）乙醯基](曱基）胺基]·2_(4-嗎福咁基）乙基卜Ν，Ν_: 曱基-4-聯苯基甲醯胺； 2-(6,7-二氣-3-酮基-2,3-二氫-々EM，、苯並。号畊基）-Ν-曱 基-Ν_{2-(4-嗎福啉基）(三氣曱基>4_聯苯基]乙基} 乙醯胺； 2-(6,7_二氯-3_酮基_2,3-二氫-4Η_1，4_苯並σ等畊—‘基卜冰曱 基-Ν-{2-(4-嗎福咁基）-：Η；3’-(三氟甲基）-4_聯苯基]乙基} 乙醯胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-411_154_苯並呤畊·4_*)_ν_ 曱 200819132 基-N-{2-(4-嗎福咁基M_[4，_(三氟甲基）_4_聯苯基]乙基} 乙醯胺； 2_(6,7:二氯_3_酮基_2,3_二氫_4Η-1，肛苯並崎畊_心 (2’ϋ聯苯基）|(4,福咐基）乙基]善甲基乙驢胺； 2-(6,7_一氯-3-酮基-2,3-二氳_4H-l，4-苯並畤畊-4-基）-Ν_[1- (31-氟-4-聯苯基）_2_(4_嗎福啉基）乙基]曱基乙醯胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫 _4ίί-1，4-苯並崎畊-4-基） (4’-氟-4-聯苯基）-2-(4-嗎福啉基）乙基甲基乙醯胺； 2_[(2-胺基-2-酮基乙基）(3,4_二氯苯基）胺基卜Ν_曱基_Ν•[卜 [3 -(甲基氧基）-4-聯苯基卜2-(4-嗎福咁基）乙基]乙醯胺； 2_[(2-胺基-2-酮基乙基）(3,4_二氯苯基）胺基]氰基 -4-聯苯基）-2-(4-嗎福啉基）乙基曱基乙醯胺； ^[(2-胺基-2-酮基乙基）（3,4-二氣苯基）胺基](二 甲基胺基>4-聯苯基>2_(4_嗎福啉基）乙基]-Ν_曱基乙醯 胺； ^[(2-胺基-2-酮基乙基）(3,4-二氯苯基）胺基]-Ν-0(2，，3，-雙 (甲基氧基基）-4_聯苯基）-2-(4-嗎福π林基）乙基]曱基乙 醯胺； 1[1-(4-聯苯基）-2-(4-嗎福。林基）乙基]-2-(6,7-二甲基-3-酮 基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並哼畊-4-基）_N_甲基乙醯胺； ΝΊ(3’-氰基-4-聯苯基）-2·(4-嗎福咁基）乙基]-2-(6,7-二氯 酮基·2,3-二氩-4H-1，4-苯並噚畊_4_基）-N-曱基乙醯 胺； 丙基 _4’-[1_[[(6,7-二氯-3-酮基_2,3-二氳_411_1，4-苯並 20 200819132 噚畊-4-基）（曱基）胺基]-2_(4-嗎福唯基）乙基]_4-聯笨基 曱醯胺； 4 -—氮-3_ 酬基-2,3-—氮-4Η-1，4 -苯並 11寻 11 井 4-基） 乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福唯基）乙基卜ν-(1-甲基乙 基）-4-聯苯基曱醯胺； 3 -氣 _4’-[1 _[[(6,7 -二氯-3 -酮基-2,3 -二氫 _4H-1,4 -苯並 σ号口井 -4-基）乙醯基](曱基）胺基；|-2-(4-嗎福唯基）乙基]-4-聯苯 基曱醯胺； 2-(6,7-二氯 _3_ 酮基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並今 u井-4-基）曱 基-N-{2_(4-嗎福啉基）-1·[4^(1_六氫吡咬基羰基）_4_聯苯 基]乙基}乙醯胺； 2-(6,7_二氯-3-酮基-2,3-二氫-4Η-1，4-苯並噚畊-4-基）-Ν-曱 基-N-[l-[4-(4•曱基-3,4-二氫-4Η_1，4_ 苯並呤 π井-7-基）苯 基]-2_(4-嗎福咁基）乙基]乙醯胺； Ν-[1-[4’-(胺基磺醯基）-4-聯苯基]-2-(4-嗎福啉基）乙基]_2_ (6,7_二氣-3-酮基_2,3-二氫-4H-1，4-苯並呤畊|基）曱 基乙醯胺； N-[l-(3’-氰基-3-聯苯基）_2-(4_嗎福u林基）乙基]_2_(6,7-二氯 -3_酮基-2,3-二氫_4/M，4-苯並崎畊_4_基）•甲基乙醯 胺； ΝΑ#聯苯基）-2_(4_嗎福唯基）乙基]_2_(6,7_二氯_3_闕基 -2,3-二氫-4^M，4-苯並噚畊_4_基）_烚甲基乙醯胺； 2_(6,7-二氯-3-酮基-2,3_二氫_4//_154_苯並哼畊_4_基卜沁以一 {4’-[(二甲基胺基）石黃醯基]1聯苯基卜2爷嗎福吨基）乙 21 200819132 基]·Α/~甲基乙醯胺； 2-(6，,7-二氯-3，基_2,3_二氫-4好_1,4_苯並十井_4_基）善[1_ [4 -(一曱基胺基）_3_聯苯基卜2_(4_嗎福啉基）乙基]甲 基乙醯胺； 2-(6,7_二氯_3-酮基-2,3-二氫_4仏1，心苯並咩畊_4_基）_沁曱 基# {2-(4-嗎福唯基）-六氫吡啶基羰基）_3_聯苯 基]乙基}乙酿胺； 2-(6,7·二氣-3_酮基-2,3_二氫，肛苯並喝啡_4_基曱 基劣_[2-(4-嗎福啉基）_丨_(3，_硝基-3_聯笨基）乙基]乙醯 胺； Ν·[1-(4-聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙基；]_2_(6,7-二曱基_3_酮 基·2,3-二氫一/^扣苯並啐畊_4_基）_象曱基乙醯胺； Π (4 —曱基月女基）_4•聯苯基卜2-(4-嗎福η林基）乙基]_2_ (6,7 一 曱基-3-酮基-2,3-二氫-47/-1，4-苯並〇|叫：_4-基）-| 曱基乙酸胺； (’7 一氟3-酮基_2,3_ 一氫·4/ί-1，4-苯並σ号σ井_4_基）-Ν-甲 基-N-[l-{3，_[(1_f基乙基）氧基]_4_聯苯基}_2_(4_嗎福咁 基）乙基]乙酿胺； 二甲基乙基{4，-1_[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3·二氫 4//4,4-本並号0井_4_基）乙酸基](曱基）胺基]·2-(4-嗎福π林基）乙基} -4-聯苯基}胺基甲酸酯； ν_[1_(4-聯苯基咯啶基）乙基卜Ν_甲基_2_[7_甲基 甲基氧基）_3_酮基_2,3_二氫_47/-1，4_苯並啐畊_心基] 乙醯胺； 1 22 200819132 Ν·[1-(4-聯苯基）-2-(4•嗎福咁基）乙基]-N-曱基-2-[7-曱基 -6-(甲基氧基）-3-酮基-2,3-二氫-4//-1，4-苯並噚畊-4-基] 乙醯胺； N-[l-(4-聯苯基）_2-(1_吼咯啶基）乙基卜N_甲基_2<6-甲基 -5-(曱基氧基）-2-酮基-l，3-苯並噚唑-3(2H)-基]乙醯胺； N-[l-(4-聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙基]曱基-2_[6-甲基 -5-(甲基氧基）-2-酮基_1，3_苯並畤唑-3(2//)-基]乙醯胺； N-[l-(4-聯苯基曱基_2_(1_吡咯啶基）乙基]-2-(5-氯-2-酮 基-1，3-苯並口号唑-3(2H)-基）-N_曱基乙醯胺； &-[1-(4-聯苯基）-1β曱基_2_(1-吡咯啶基）乙基]_n2_(氰基甲 基）-N2-(3,4-二氯苯基）_Νΐ-甲基甘胺醯胺； N-[l_(4-聯苯基）_1_曱基_2_(1_吡咯啶基）乙基]_2_(6,7-二氯 _3_酮基-2,3-二氫-411-1,4-苯並噚畊_4_基）甲基乙醯 胺； N-[ 1-(4-聯苯基甲基_2-(ΐ-π比咯σ定基）乙基]_2-(5_氯-2-酮 基-1，3_苯並喧唑_3(211)_基）_^曱基乙醯胺； Ν_[1·(4-聯苯基）_2_(1_吡π各咬基）乙基]-N_曱基_2-[6-(曱基 氧基）ϋ同基-I，3·苯並今唾_3(2h)_基]乙酸胺； 聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]_]^2_(3,4-二氣苯基）_ ^Ν1-曱基-N2-[2-(曱基氧基）乙基]甘胺醯胺； 聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]_#2_(3,‘二氯苯基）_ #，2-二曱基丙胺醯胺； 〇S) Λ^[1-(4-聯苯基）-2-(4•嗎福咁基）乙基]_2-(6,7-二氯-3-酮 基-2,3-二氫·4/Μ，4-苯並啐啡-4-基）|曱基乙醯胺； 23 200819132 乙基4-{2-[[l-(4-聯苯基）-2_(1_吡咯咬基）乙基](曱基）胺 基]-2- g同基乙基}_3 -酮基_3,4_二氫，4-苯並呤σ井-6- 曱酸酯； 乙基4_{2-[[1_(4-聯苯基）_2-(4_嗎福啉基）乙基](曱基）胺基;| -2-酮基乙基卜3-酮基-3,4-二氫苯並π号畊-6-曱酸 酯； 4-{2-[[1-(4-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基κ曱基）胺基]_2_酮 基乙基曱基-3-酮基-3,4-二氫-2i/-l，4-苯並口号畊-6-甲 醯胺； 4-{2-[[1-(4-聯笨基）-2-(1-吡咯啶基）乙基曱基）胺基]_2-酮 基乙基二曱基-3-酮基_3,4-二氫苯並畤啡 -6-甲醯胺； 4-{2-[[1-(4-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基κ曱基）胺基]-2-酮 基乙基}省-乙基-3-酮基-3,4-二氫-2/7-1,4-苯並崎畊-6-曱 醯胺； M2-[[ 1-(4-聯苯基）-2-(1-吼咯啶基）乙基](曱基）胺基]_2-酮 基乙基}-3-酮基-3,4-二氫苯並呤畊-6-曱醯胺； 4-{2_[[1-(4-聯苯基）-2-(4-嗎福啩基）乙基κ曱基）胺基]_2_酮 基乙基}-3-酮基-3,4-二氫苯並畤畊-6-曱醯胺； 2-(6,7-二氣-3-酮基-2,3_二氫-4/M，4-苯並啐畊-4_基） (3-氟-4-聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙基]曱基乙醯胺； ’[1_(3_氯-4-聯苯基）-2-(4-嗎福唯基）乙基]_2_(6,7_二氯-3-酮基-2,3-二氫-4//-M-苯並π等畊_4_基曱基乙醯胺； #_[1-(4_聯苯基）-2-(4-嗎福4基）乙基]u基_2-{3-酮基 24 200819132 -6-[(二氟曱基）氧基；μ2,3-二氫_4孖“，‘苯並呤畊_4_基}乙 醯胺； ΑΗΗ4-聯苯基）-2-(1_吼咯啶基）乙基]善曱基_2_[7_(曱基 氧基）_3_酮基_6_(三氟甲基）_2,3-二氫-4//-154_苯並崎畊 -4-基]乙醯胺； A^[l_(4-聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙基]-2-(5,心二曱基_2_酮 基-1(2奶_喳喏咁基）省_曱基乙醯胺； N-[l-(4-聯苯基）-2-(1_吼咯啶基）乙基]_N_曱基_2_(2_酮基 -1，3-苯並喝唑_3(2Η>基）乙醯胺； N-[l-(4-聯苯基）-2-(1_吼咯啶基）乙基]_2_(5j-2_g同基]弘 苯並噚唑-3(2Η)-基），_曱基乙醯胺； ， Ν -[1_(4-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基卜Ν2_(氰基曱基）_ν2_ (3,4-二氯苯基hN1-甲基甘胺驢胺； N_[l-(4-聯苯基）-2-(1-吼咯啶基）乙基]_2-(6,7_二氯_2_酮基 -1(2H)-喳喏咁基）-N_甲基乙醯胺； N-[l-(4-聯苯基）-2-(1•吡咯啶基）乙基]_2_(5-氯_2_酮基_丨，3_ 苯並噻唑-3(2H)^)-N_曱基乙醯胺； Ν-[1-(4_聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]_2-(6,7_二氯_3_酮基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯並噚畊_4-基）-N_甲基乙醯胺； N-(l-聯苯基-4-基-2-吡咯啶-丨_基乙基>2_(6,7_二溴_3_酮基 -2,3-二氫-4H_1，4-苯並噚畊_4-基）曱基乙醯胺； N-[l-(4-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]_2_(6,7-二甲基_3_酮 基-2,3-一氫-4H-1，4-苯並呤π井_4_基）-N-甲基乙酸胺； N-[(lR)-l-(4-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基卜2_(5-氯-2_酮基 25 200819132 -1，3-苯並呤唑_3(211)_基）_N_曱基乙醯胺； 苯基>2_(4_嗎福啩基）乙基]-2-(6,7-二溴—3_酮基 -2’3_一氫^411·1，4-苯並呤畊-4-基）曱基乙醯胺； Ν-[1_卜聯苯基）_2_(4,福啉基）乙基]冬(6,7_二氯_3_酮基 -2’3-一氫_4Η·1，4-苯並。号σ井基曱基乙醯胺； N-[l-(4-聯苯基）-2-(4-嗎福啡基）乙基]_2_(5-氯_3_酮基 苯並噻唑_3(211)_基）-队甲基乙醯胺； N-[l-(4-聯苯基）_2-(4-嗎福啉基）乙基]_2_(6,7_二氯_2_酮基 ·1(2ΗΡ奎嗤啉基）_Ν_曱基乙醯胺； Ν-[卜(4-聯笨基嗎福咁基）乙基]_2-(6,7-二氯_2_酮基 -1(2Η)-唉咁基甲基乙醯胺； Ν2-(3,4-二氯苯基）-Νι，Ν2_二甲基-ν1_[1-[2，_(曱基氧基）_4_ 聯苯基]·2-(1-吡咯啶基）乙基]甘胺醯胺； Ν2-(3,4-二氯苯基羥基聯苯基吡咯啶 基）乙基]·Ν\Ν2-二甲基甘胺醯胺； -氰基-4-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]-Ν2-(3,4-二 氯苯基Χν2·二甲基甘胺醯胺； -氰基_4_聯苯基）-2·(ΐ-吡咯啶基）乙基]_>^(3,4-二 氯苯基hN1，：^2·二甲基甘胺醯胺； N2-(3,4-二氯苯基^ι^,Ν2-二甲基-：^-[1-{4，_[(甲基磺醯基） 胺基]_4_聯苯基}-2-(1_吼哈咬基）乙基]甘胺醯胺； Nl-[l-[2，3 -雙（甲基氧基）_4_聯苯基]-2-(1_σ比略σ定基）乙 基]-Ν2_(3,4-—氣苯基）-Ν1—甲基甘胺酿胺； !^-[1-[3匕（乙醯基胺基）-4-聯苯基]-2-(1•吼π各cr定基）乙基]_ 26 200819132 广仏‘二氯苯基^此二甲基甘胺醯胺； N -[^[4，-(乙酿基胺基聯苯基比口各咬基）乙基]· -(3,4-二氯苯基）_Ni，N2_:f基甘胺醯胺； N -(3,4-一 i苯基聯苯基>2_(卜比略咬 2基）乙基]-N\N2-二甲基甘胺醯胺； N -(3,4-二氯苯基(二甲基胺基聯苯基p仆 ! 口比咯啶基）乙基>Νι，Ν、二甲基甘胺醯胺； N^H2’-(乙酿基胺基）冰聯苯基>2仆吼略咬基）乙基卜 2；^-(3,4-二氯苯基）_Ni，N2_二甲基甘胺醯胺； #(3,4_二氯苯基^仆⑷仏曱基胺基）_4_聯苯基）_2_⑴ 2吡咯啶基）乙基]-N^N2-二甲基甘胺醯胺； N2-(3,4-二氯苯基）-Νι，Ν2_二甲基曱基磺醯基） 1胺基]-4-聯苯基卜2-(1-吼咯啶基）乙基]甘胺醯胺； N [1_[3，4 -雙（甲基氧基）_4_聯苯基卜2-(丨_吡咯咬基）乙基]一 广2_(3,4-二氯苯基)_Ni，N2_二曱基甘胺醯胺； N _[1 -(3 -月女基-4_聯苯基）-2-(1-吼略σ定基）乙基卜n2_(3,4_二 氣本基）-N，N2-二曱基甘胺酿胺； N-環丙基_4’_[1_[[Ν-(354-二氯苯基）_N_曱基甘胺醯基](曱 基）胺基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]_3_聯苯基曱醯胺； 4 -[1-[[Ν-(3,4-二氯苯基）甲基甘胺醯基](曱基）胺基卜2-(1-吡咯啶基）乙基]-N_(l -曱基乙基）_3_聯苯基曱醯胺； 4-[1-[[>^-(3,4_一氯苯基）-；^_曱基甘胺酿基](曱基）胺基]_2-(1-吡咯咬基）乙基]-5-氟_N_曱基_3_聯苯基曱醯胺； N2-(3,4_ 二氯苯基 ^Ν^Ν2·二曱基 _Νι_{2_(1吡咯啶基 H_ 27 200819132 2[4’-(1-°比嘻咬基羰基聯苯基]乙基}甘胺醯胺； N2-(3,4-二氯苯基）二甲基 _：^-[1-[3，-(4-嗎福啉基羰 基）-4-聯苯基]_2-(1_吡咯啶基）乙基]甘胺醯胺； N -(3,4-二氯苯基）_Νι，Ν、二甲基·nL[卜[2，_[(甲基磺醯基） 胺基]-4_聯苯基]_2_(1_吡咯啶基）乙基]甘胺醯胺； N2^3,4-二氯苯基）-Νι_[1-{2，-[(二曱基胺基）磺醯基]聯 2苯基卜2-(1-吼略啶基）乙基]-Νι，Ν2_二甲基甘胺醯胺； Ν -(3,4-二氯苯基）_Νι，Ν2_二甲基—N! 4 4-聯苯基]咯咬基）乙基]甘胺醯胺；（〃 #[1 [3,4-雙（甲基氧基）_4_聯苯基]_2_(ΐ-π比洛u定基）乙基] -2_(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氳-4/M，4_ 苯並畤畊-4-基 甲基乙醯胺； 4 -[1_[[(6,7_二氯-3_酮基-2,3_二氫_4仏1，4-苯並噚畊_4_基） 乙醯基](甲基）胺基-2-(1-吡咯啶基）乙基]_4_聯苯基甲酸； 2-(6,7_二氯-3·酮基_2,3_二氫_4开_1，4_苯並呤畊_4-基）_沁甲 基-’[1-{3，-[(1-甲基乙基）氧基]_4_聯苯基}_2_(1_吡咯啶 基）乙基]乙酿胺； 2_(6,7_二氯-3-酮基_2,3-二氳_4方-1，4_苯並咩畊_4_基）_沁甲 基-’[1-{3’-[(甲基磺醯基）胺基卜4_聯苯基}_2_(丨-吡咯啶 基）乙基]乙醯胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基_2,3_二氫-4开_1，4-苯並噚畊_4_基、，[卜 [4’-(二曱基胺基）-4-聯苯基]_2_(1_吡咯啶基）乙基]_#_甲 基乙醯胺； ，[1-[4 -(乙醯基胺基）_4_聯苯基]_2-(1_吡咯啶基）乙基]_2_ 28 200819132 (6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氩-4//-1，4-苯並崎 π井 _4-基）-#-曱 基乙醯胺； 2-(6,7 -二氯-3-酉同基 _2,3_ 二鼠-4//-1，4 -苯並 口号。井-4 -基）-#-甲 基-#-[ 1 - [3 (甲基氧基）-4-聯苯基]-2-( 1 - π比略π定基）乙基] 乙醯胺； 4’-[1_[[(6,7-二甲基-3-酮基-2,3-二氫 _4i/_l，4-苯並今，井 _4_ 基）乙酿基](甲基）胺基]-2-(1-吼咯咬基）乙基]聯苯基 曱酸； 2-(6,7_二曱基-3-酮基-2,3-二氫_4//-1，4_苯並噚畊|基）_沁 曱基-#-[1-{3’-[(1-曱基乙基）氧基]-4-聯苯基卜2-(1-吡咯 啶基）乙基]乙醯胺； 2-(6,7-二曱基-3-酮基-2,3_二氫_4//-1，4_苯並吟σ井-4_基）喜 甲基_#-[1-{3’-[(曱基磺醯基）胺基聯苯基卜2_(1_吡咯 咬基）乙基]乙酿胺； ’[1-[4’-(二曱基胺基）-4-聯苯基]-2-(1-吡咯啶基）乙美]_2 (6,7-二甲基-3-酮基 _2,3_ 二氫-4仏154_苯並啐; 甲基乙醯胺； (6,7-二曱基-3-酮基 _2,3-二氫 _4/M，4-苯並 曱基乙醯胺； ，[1-[4’-(乙醯基胺基）_心聯苯基]_2_〇•吡咯啶基）乙基 2_(6,7·二曱基-3- -本並呤畊-4-基）-N-
曱基 基]乙醯胺； -σ比咯啶基）乙基]- ，[Η3’,4’-雙（曱基氧基）_4_聯笨基]_2_(1 29 200819132 (6,7-二甲基-3_酮基·2,3_二氫-4丑-1，4-苯並噚畊_4_基)_沁 甲基乙酿胺； （氰基甲基）_沁(3,4_二氯苯基）甘胺醯基](甲基）胺 基]·2-(1-吡咯啶基）乙基>4_聯苯基甲酸； # 鼠基甲基）K3,4-二氯苯基）-ΛΓ:甲基 基乙基）氧基>4-聯苯基卜2-(1-吡咯啶基）乙基]甘胺醯 胺； 妒-(氰*基甲基）K3,4-二氯苯基）甲基·^ π_{3,_[(甲 基碩基）胺基]_4_聯苯基卜2_(1_吡咯啶基）乙基]甘胺醯 胺； # 氰基甲基）j2-(3,4-二氯苯基(二甲美胺美 广聯苯基]-2仆吼咯咬基）乙基]_，甲基甘胺醯ς; 土 # -Π-[4，-(乙醯基胺基）_4_聯苯基]_2_(1•吡咯啶基）乙 基l·#-(氰基曱基）_Λ^(3,4_二氯苯基）_岁_甲基甘胺醯 胺； 氰基甲基W_(3,4-二氯苯基^甲基基 氧基）_4_聯苯基]_2_(1_吼略咬基）乙基]甘胺醯胺； # [1_[3，4 -雙（甲基氧基）冰聯苯基]_2_(卜比咯啶基）乙基]_ (氰基T基）I-(3,4-二氯苯基甲基甘胺醯胺； 4 _[1_[[’(3,4_二氯苯基）善甲基甘胺酿基](甲基）胺基卜^ (1-吡咯咬基）乙基]-2-聯苯基曱酿胺； 4 -[1-[[Ν·(3,4-二氯苯基）_N_曱基甘胺醯基κ甲基）胺基] (1-吡咯啶基）乙基]-3-聯苯基甲醯胺； 4 _Π_[[Ν-(3,4-:氯苯基）_N曱基甘胺醯基](甲基）胺基]j 30 200819132 (1_。比洛淀基）乙基]-4-聯笨基甲醯胺三氟乙酸酯； 441-[|>1-(3,4-二氯苯基）-1^曱基甘胺醯基](曱基）胺基]-2- (1-吨咯啶基）乙基]-N-曱基_3_聯苯基曱醯胺； 4M；M[N-(3,4-二氯苯基）曱基甘胺醯基](曱基）胺基]-2-(1-吼咯啶基）乙基]-N-曱基-4-聯苯基曱醯胺； 4’-[1-[[1^-(3,4-二氯苯基）-队曱基甘胺醯基](甲基）胺基]-2-(1-咕咯啶基）乙基]-N，N-二甲基-3-聯苯基曱醯胺； 4’-[1-[|^-(3,4-二氯苯基）-队甲基甘胺醯基](甲基）胺基]-2- (1-吨咯啶基）乙基]-N，N-二曱基-4-聯苯基甲醯胺； N-1X41-氯-3-聯苯基）-2-(1_吡咯啶基）乙基]_2_(6,7_二氯-3-酮基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並畤畊_4_基）曱基乙醯胺； 2-(6,7-二氯 _3-酮基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並噚畊-4_基）-1[1- [4 -(一曱基胺基）-3-聯笨基]-2-(1-吼咯咬基）乙基]-N-甲 基乙醯胺； 2-(6,7-二氣-3-酮基-2,3_二氫·4Η-1，4-苯並啐畊-4-基）-N-甲 基-N-[l-[3’-(曱基氧基）_3_聯苯基;]_2_(1 吡咯啶基）乙基] 乙醯胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫 _4Η-1，4-苯並崎畊 _4_基）_1[1- (2^羥基-3-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]甲基乙醯 胺； 2-(6,7_一氟-3_g同基-2,3-二氫 _4H-1，4-苯並口寻口井 _4_基）_N-[1-(41-羥基-3-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]曱基乙醯 胺； N-[l-[4’_(乙醯基胺基）-3-聯苯基]-2-(1-咕咯啶基）乙基]-2- 31 200819132 (6,7-—氯_3-酉同基-2,3-二氫-411-1，4-苯並0号啡_4-基）-^_甲 基乙醯胺； 2-(6,7-一氣-3-酮基-2,3_二氫-4H-1，4-苯並 π号。井_4_基）-N·甲 基-N-[l-{4f-[(甲基磺醯基）胺基>4-聯苯基μ2兴心嗎福啉 基）乙基]乙醯胺； 2-(6,7-一鼠-3-酮基-2,3-二氫-4Η-1，4·苯並 a号畊 j —基)_ν_ 甲 基-Ν·[1 -[4’-(曱基磺醯基）_4_聯苯基]_2_(4_嗎福咁基）乙 基]乙醯胺； Ν-{1-[3’-(乙醯基胺基）聯苯基基]-2-嗎福啉_4_基乙基} -2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4Η_1，‘苯並噚畊 _4_基） -Ν-甲基乙醯胺； 2_(6,7·二氯-3-酮基-2,3-二氫-4Η-1，4-苯並噚畊_心基）-Ν-甲 基-N-[l-{2’-[(甲基磺醯基）胺基聯苯基卜2_(4_嗎福咁 基）乙基]-乙醯胺； 2-(6,7_ 二氯-3-酮基-2,3-二氫-4Η_1，4-苯並噚畊_4_ 基 [4’-(乙基磺醯基）-4-聯苯基]_2_(4-嗎福咁基）乙基]-Ν_甲 基乙醯胺； 2_(6,7_一氯-3-酮基-2,3-二氫 _4Η-1，4-苯並崎畊-4-基）-Ν-曱 基-Ν-{2-(4-嗎福咁基氫吡啶基羰基各聯苯 基]乙基}乙醯胺； 2-(6,7_二氯 _3_酮基-2,3-二氫-4H_1，4-苯並 π号畊-4-基）曱 基-N-{2-(4-嗎福咁基）_；[_[4，_(肛嗎福咁基羰基）-‘聯苯基] 乙基}乙醯胺； 2-(6,7-二氯 _3_酮基 _2,3-二氫-4H_1，4_ 苯並噚畊-4-基）曱 32 200819132 福唯基羰基）-4-聯苯基] 基_N_{2-(4-嗎福唯基）-l-[3，-(4-嗎 乙基}乙醯胺； ，1_笨並噚畊-4-基）-N-[l-嗎辐咁基）乙基]-N-甲基 2_(6,7_ 二氯-3-酮基-2,3-二氳-4H-1 [3^(乙基氧基）-4-聯苯基]-2-(4-乙醯胺； 2-(6,7-二氯_3_酮基-2,3_二氫，姑笨並十井_4—基)仰_ [5，-(乙基氧基)-2，·氣_4·聯苯基]_2私嗎福咐 基]_N_ 甲基乙醯胺； 2-(6,7-二氯_3,基·2,3-二氫_4叫4_苯並十井冰基+ [4 -(一甲基月女基）-4-聯苯基>2_(4-嗎福咁基）乙基]_Ν-曱 基乙醯胺； N-[l-[2’，3’-雙（曱基氧基）-4-聯苯基]_2爷嗎福啡基）乙基] ·2_(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫MU〆-苯並呤畊-4-基） -Ν_甲基乙醯胺； ’ 33 1 ’_[1_[[(6,7-二氯_3-酮基-2,3_二氫_41^1，4-苯並噚畊-4-基） 乙酸基](甲基）胺基]-2-(4-嗎福嘴基）乙基]_3_聯苯基曱醯 胺； 4’-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4H-1，4 -苯並 4 σ井-4-基） 乙酿基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福喷基）乙基]_ν-曱基-3-聯 苯基曱醯胺； 4’-[1-[[(6,7_二氯_3-酮基-2,3-二氫_411-1,4-苯並噚畊-4_基） 乙醯基](曱基）胺基]-2-(4•嗎福啉基）乙基]-Ν，Ν-二曱基 -3-聯苯基甲醯胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫 _4Η_1，4-苯並 口寻畊-4_基）-1 曱 200819132 基）胺基]_4-聯苯基卜2-(4 -嗎福咐 基-N-[l-{3*-[(甲基石黃酿 基）乙基]乙醯胺； 4 Π_[[(6’7-一氯-3 —酮基二氫 _4H-1，4_苯並噚畊 _4_基) 乙I基](甲基）胺基]-2_(4、嗎福口林基）乙基]_2_聯苯基甲酸 胺； 4 -Π·[[(6,7·二氯-3-酉同基-2丄二氫_4H],4苯並十井_4基） 乙基](甲基）胺基]-2_(4、嗎福σ林基）乙基]_4_聯苯基甲酸 胺； 4 -[1_[[(6,7_二氯 _3_ 酮基-2,3-二氫 _4Η-1，肛苯並噚畊 _4_基） 乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福啩基）乙基卜Ν_甲基_4_聯 苯基甲醯胺； 4匕[1_[[(6,7-二氯_3-酮基-2,3-二氫_411-1，4-苯並4畊_4-基） 〜乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福啉基）乙基]_Ν，Ν_二甲基 -4-聯苯基甲醯胺； Ν-ί展丙基-4*-[1-[[(6,7-« — 氣-3-酮基 _2,3 -二氮-4Η-1，4 -苯並 呤畊-4-基）乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福咁基）乙基]-3- 聯苯基甲醯胺； 4|-[1_[[(6,7-二氯_3-酮基-2,3-二氫_411_1，4-苯並啐畊-4-基） 乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福啉基）乙基]曱基乙 基）-3-聯苯基曱醯胺； 4’-[1_[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-411_1，4-苯並噚畊-4-基） 乙醯基](曱基）胺基]-2-(4_嗎福啉基）乙基]·5·氟-N-曱基 -3-聯苯基甲醯胺；
2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4//_1，4_苯並崎畊 _4_ 基）H 34 200819132 基_#-[1-[4’-(二曱基胺基）-4-聯苯基]-2-(1-吡咯啶基）乙 基]-乙醯胺； N-[l-[2f-(乙醯基胺基）-4-聯苯基]-2-(4-嗎福啉基）乙基]·2· (6,7-一鼠-3_酉同基-2,3-二氮-411-1，4-苯並11号呼_4_基）-1^-甲 基乙醯胺； 2-(6,7 -一氣-3-酉同基-2,3 -二氮-4Η_ 1，4 -苯並 口号。井-4 -基）-Ν-曱 基-N-[l-{4f-[(甲基胺基）磺醯基]_4_聯苯基}_2_(‘嗎福咁 基）乙基]乙醯胺； 2-(6,7-一氣_3_酮基-2,3-二氫_411-1，4-苯並吟。井-4_基）-]^-[1- {4^[(二甲基胺基）磺醯基]-4-聯苯基}-2-(4-嗎福啉基）乙 基]曱基乙醯胺； 2·(6,7-二氣-3_ 酮基 _2,3-二氫-4H-1，4-苯並啐畊 _4_基 {2^[(二甲基胺基）磺醯基]_4_聯苯基}_2-(4_嗎福咁基）乙 基]-Ν-曱基乙醯胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基 _2,3-二氫-4Η-1，4-苯並 π号畊 _4_基）曱 基-Ν-{2-(4-嗎福啡基）-1-[3’-(1_吡咯啶基羰基）_3_聯苯基] 乙基}乙醯胺； Ν-[1-[3，4 -雙（甲基氧基）-3-聯苯基卜2-(4-嗎福唯基）乙基]_ 2 (6,7-一氯-3-酮基 _2,3_二氫-4//_l，4-苯並啐啡-4-基）_^__ 曱基甘胺醯胺； 2-(6,7_一氯 _3_ 酮基 _2,3·二氫-47/-1，4-苯並噚畊-4_基）_^^曱 基-N-[l-{4，-[(曱基石黃醯基）胺基]_3_聯苯基}_2_(4_嗎福咁 基）乙基]乙醯胺； #-[1-[4·-(乙酿基胺基）_3_聯苯基]_2_(4_嗎福咁基）乙基]_2_ 35 200819132 (6,7-二氯-3_酮基-2,3-二氫-4好_1，4_苯並口寻畊-4·基）_#-甲 基乙醯胺；
2_(6,7_二氯-3-酮基-2,3-二氫-4/Μ，4-苯並崎畊-4-基）H 基-A^[l-[4f-(甲基磺醯基）_3-聯苯基]-2-(4-嗎福啉基）乙 基]乙醯胺； N-[l-[3’-(乙醯基胺基）-3-聯苯基]-2-(4-嗎福啉基）乙基]-2-(6,7-二氣-3-酮基-2,3-二氳-4H-1，4-苯並 4 畊-4-基）-N-甲 基乙醯胺； 3’_[1-[[(6,7-二氣_3_酮基_2,3-二氫-411_1，4-苯並噚畊-4_基） 乙醯基](甲基）胺基]-2-(4-嗎福啉基）乙基]-3-聯苯基甲醯 胺； #-[l_[2f-(乙醯基胺基）-3-聯苯基]-2-(4-嗎福咁基）乙基]-2- (6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4//-1，4-苯並哼畊-4_基）-，甲 基乙醯胺； #-[1-(4’-氰基-3-聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙基]-2-(6,7-二氯 -3-酮基-2,3-二氫-4//-l，4-苯並π等畊_4_基）甲基乙醯 胺； 2_(6,7_ 一氣-3-嗣基- 2,3-二氫，4 -苯並崎 11 井-4-基）-Λ^-曱 基-Λ/41-ΡΚ曱基磺醯基）胺基]-3 —聯苯基}-2-(4-嗎福啉 基）乙基]乙醯胺； 3’_[1_[[(6,7_二氯 _3_ 酮基-2,3·二氫-4丹_1，4_ 苯並啤畊-4-基） 乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福啉基）乙基]-2-聯苯基曱醯 胺； 氰基-3·聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙基]-2-(6,7-二氯 36 200819132 _3-酮基-2,3-二氮-4//-1，4-笨並11号0井_4-基）_，曱基乙酿 胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4ϋΜ，4-苯並畤畊 _4_基）-AK1-[4，-(乙基磺醯基）-3-聯苯基]-2-(4-嗎福咁基）乙基]曱 基乙醯胺； 3’-[1_[[(6,7 -二氣-3-酮基-2,3 -二氫 1，4_ 苯並崎 u井-4 -基） 乙醯基](曱基）胺基]-2-(4_嗎福唯基）乙基曱基-4-聯 苯基曱醯胺； 3，-[1_[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4/m，4_ 苯並哼畊 _4_基） 乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福π林基）乙基卜见，二曱基 -4-聯苯基甲醯胺； 2-(6,7-二氣-3-酮基-2,3-二氫-4/Μ，4_苯並噚畊-4-基）曱 基_#-[1-{2’·[(曱基石頁&&基）胺基]-3-聯苯基}_2_(4_嗎福口林 基）乙基]乙醯胺； ，[1-[4’-(胺基磺醯基）-3-聯苯基]_2-(4-嗎福啉基）乙基]-2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-411_1，4-苯並。等口井-4-基）-#-甲 基乙醯胺； 3’-[1-[[(6,7_ 二氯-3-自同基 _2,3_二氫 1，4 -苯並 σ等 _ _4_基） 乙醯基](甲基）胺基]-2-(4-嗎福唯基）乙基]聯苯基曱醯 胺； 3’-[1-[[(6,7 -二氯 _3_ 酮基-2,3·二氫 1，4 -苯並 4 σ井-4 -基） 乙醯基](曱基）胺基]-2-(4_嗎福啉基）乙基]_w_二甲基 -3-聯苯基甲醯胺； 3’-[1-[[(6,7_二氯-3-酮基-2,3_二氫 _4//_ 1，4 -苯並吟 _ -4-基） 37 200819132 乙Sa基](曱基）胺基]_2_(4_嗎福啡基）乙基]善甲基l聯 苯基曱醯胺； 2-(6,7-^-^-3-Ι^-2,3.^Α.4^ΐ,4-^ϋ 基善{2_(4-嗎副木基）_W4，n各唆基幾基）冬聯苯基] 乙基}乙醯胺； 2-(6,7-二氯-3_酉同基-2,3-二氫_4/M，4_苯並口号〇井_4_基）善曱 基善{2_(4_嗎福啡基）小[4，_(心嗎^林基幾基）冬聯苯基] 乙基}乙醯胺； 2-(6,7-二氯-3,基_2,3·二氫他1，4_苯並十井_4基）善卜 [3 -(-曱基fe：基）-3-聯苯基]·2_(4-嗎福咐基）乙基]善曱 基乙醯胺； 2_(6,7_二氯冬酉同基_2mM_苯並十井冰基）善士 {2’-[(二曱基胺基）石黃酿基]_3_聯苯基卜2_(4_嗎福σ林基）乙 基]-TV-甲基乙酿胺； 2_(6,7·二氯_3_酉同基·2,3_二氫苯並十井_4_基）善曱 基善{2·(4_嗎福咐&Η·[3，·(卜比〇各咬基魏基）冬聯苯基] 乙基}乙醯胺； 2-(6,7_二氯-3-酉同基_2,3_m，4-笨並十井_4_基）善甲 基善{2_(4_嗎福啡基）小[4,_(1_六氣吼咬基幾-聯苯 基]乙基}乙醯胺； 2- (6,7-二氯_3_酮基-2,3-二氫-4/M，4_苯並十井_4_基）善曱 基善[叩’-(曱基磺酿基）冬聯苯基]_2_(4_嗎福咐 基]乙醯胺； 3- 氯-3i-[l-[[(6,7-二氯 _3_ 酮基 _2,3_二氫·购，4_ 苯並 $ 畊 38 200819132 -4-基）乙醯基](曱基）胺基]_2_(4-嗎福咁基）乙基]-4-聯苯 基曱醯胺； 環丙基-3’-[1-[[(6,7-^ — 氣嗣基 _2,3 -二氮-47/_ 1，4 -苯並 呤畊-4-基）乙驢基](甲基）胺基]-2-(4•嗎福咐基）乙基]-4-聯苯基曱醯胺； 3’-[1_[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3_ 一 虱-4H-1，4_ 苯並 17 等口井-4-基） 乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福唯基）乙基甲基乙 基）-3-聯苯基曱醯胺； 3’-[1-[[(6,7-二氯-3_酮基-2,3_二氳-411-1，4-苯並噚。井-4-基） 乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福唯基）乙基]_4_聯苯基曱 酸； 2-(6,7-二曱基-3-酮基 _2,3_二氳-4H-1，4-苯並 口等。井 _4_基）-N-曱基-N_[l - {3f-[(l -曱基乙基）氧基卜4-聯苯基}-2_(4-嗎福 啉基）乙基]乙醯胺； 2-(6,7-一甲基-3-酮基·2,3_ 二氫- -苯並崎 口井-4-基）-N- 曱基-N-[l-{3’-[(曱基磺醯基）胺基]-4-聯苯基卜2-(4-嗎福 啩基）乙基]乙醯胺； N-[1-[3’，4l雙（甲基氧基）-4-聯苯基]-2_(4-嗎福咁基）乙基] -2-(6,7-二甲基 _3_酮基 _2,3-二氳-4//-1,4-苯並啐畊-4-基）- N-甲基乙醯胺； 2-(6,7·二氯-3-酮基-2,3-二氫-4H-M-苯並噚畊-4-基）-N-甲 基_N_[1_[3’_[(曱基氧基聯苯基]_2-(4_嗎福唯基）乙基] 乙醯胺； N-[l-[3f，4*-雙（甲基氧基聯苯基]_2_(4-嗎福啩基）乙基] 39 200819132 _2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4汉-1，4_苯並噚畊_4-基）-N-曱基乙醯胺； 4’-[l-[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫 苯並噚啡-4_基） 乙醯基](甲基）胺基]_2-(4_嗎福啉基）乙基]_4_聯苯基甲 酸； N-[l-[4’-(乙醯基胺基）-4-聯苯基]_2-(4-嗎福啉基）乙基]_2_ (6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並崎。井 _4_基）-N-曱 基乙醯胺； N-[l-(4f-胺基-4-聯苯基）-2-(4-嗎福η林基）乙基]_2_(6,7_二氯 -3-酮基-2,3-二氫-4Η-Μ-苯並π号畊_4-基）^_曱基乙醯 胺； #-{4’-[1_[[(6,7_二氯-3-酮基-2,3-二氫_4好-1，4-苯並噚畊-4- 基）乙醯基](甲基）胺基]-2-(4-嗎福啉基）乙基]_4_聯苯基} 丙醯胺； 2-(6,7-二氯-3-_基-2,3-二氫_4//-1，4-苯並今_-4-基）_#_[1-{4*_[(乙基續酿基）胺基]-4-聯苯基}_2_(4_嗎福唯基）乙基] 曱基乙酸胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫苯並崎。井-4-基）-Α/^Ι- β-ίΙΧ 乙基 胺基）幾基]胺基 }-4-聯苯基）-2-(4-嗎福 啉基） 乙基曱基乙醯胺； ’[1-(4-聯苯基）-2-(卜吡咯啶基）乙基]曱基_2_[7_(曱基 氧基）-3-酮基-2,3-二氫-4//_1，4-苯並畤0井-4-基]乙酸胺； ⑻#_[1-(4-聯苯基）_2-(4_嗎福唯基）乙基]_2_(6,7_二氯_3· 酮基_2,3-二氫_4//-1，4-苯並噚畊-4-基）-，曱基乙醯胺； 200819132 tV-[1-(4-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]-ΛΓ_曱基-2-[6-(曱基 氧基）-3-酮基-2,3-二氫-47/-l，4-苯並畤畊-4-基]乙醯胺； ’[1-(4-聯苯基）-2_(1_吡咯啶基）乙基]甲基_2-{3-酮基 -6_[(三氟甲基）氧基]_2,3·二氫-4/M，4-苯並口号啡-4-基}乙 醯胺； ’[1-(4-聯苯基）_2-(1-吡咯啶基）乙基]^_甲基_2-[5-(甲基 氧基）-2-酮基-1，3-苯並崎唑-3(2/7)-基]乙醯胺； iV-[ 1-(4-聯苯基）-2-(1•吡咯啶基）乙基]曱基-2-[2-酮基 -5-[(三氟甲基）氧基]-u —苯並呤唑_3(2丑基]乙醯胺； #•[1-(4-聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙基]-2-(5,6-二氯-2-酮基 -1(2//)-喳咁基甲基乙醯胺； ’[1-(4-聯苯基»(4-嗎福咁基）乙基]_2_(6,7_二曱基-2-酮 基-1(27/)-口奎咁基）-N_曱基乙醯胺；及 聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙基]-2·(6,7-二甲基-2-酮 基喳喏啉基）-Ν-曱基乙醯胺； 及其之醫藥上可接受之鹽類。 其他化合物包括： 4’-[1(11)-1_[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-411-1，4-苯並噚畊 -4-基）乙醯基](甲基）胺基]-2-(4-嗎福啉基）乙基]-4-聯苯 基曱酸； 4Ι-Π(及)-1-[[(6,7_ 二氯·3·酮基-2,3_ 二氫苯並噚畊 -4-基）乙醯基](曱基）胺基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]-3-聯苯 基甲醯胺；及 4’-[l(R)-l_[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氩-4H-1，4_ 苯並。号畊 41 ,200819132 -4-基）乙醯基](曱基）胺基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]-4-聯苯 基曱醯胺； 及其之醫藥上可接受之鹽類。 其他化合物包括： 4’-[1(R)_H[(6,7_二氯-3-酮基-2,3_二氫-4H-1，4-苯並崎畊 -4-基）乙醯基](甲基）胺基]-2-(4-嗎福咁基）乙基]-4-聯苯 基曱酸HC1鹽； 4’-[1(尺)-1_[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-411-1，4-苯並崎畊 -4-基）乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福啩基）乙基]-4-聯苯 基曱酸TFA鹽； 4’-[1(11)-1-[[(6,7_二氯_3-酮基-2,3-二氫-411-1，4-苯並畤啡 -4_基）乙醯基](曱基）胺基]_2_(1_吡咯啶基）乙基>3_聯苯 基曱醯胺TFA鹽；及 4 _[1(11)-1-[[(6,7_二氯-3-酮基-2,3-二氫-411-1，4-苯並崎畊 -4-基）乙醯基](曱基）胺基]_2_(n^a定基）乙基]_4_聯苯 基曱醯胺TFA鹽。 及其之醫藥上可接受之鹽類。 /式（I)化合物及其之醫藥上可接受之衍生物及鹽類可藉 後文所述之方法予以製備，該方法構成本發明之另一方 面於以下，兒明中，除非另有指明，否則基 於式（I)化合物所定義者。 J又關 當R1為苯基時，目標分子可由溴甲酮予以製 ^。>臭基被嗎福咐基或料錢置換，其接著 = 胺化’獲得节基胺。酿化提供期望之化合物。u 42 200819132
條件：a)嗎福咁或吡咯啶，醚；b) MeNH2、、 HOAc、MeOH ; c) BOP 藥劑，NEt3，DMF。 當R為經取代之苯基時，目標分子可由2_溴丨_(溴苯基） 乙酮予以製備（流程2)。溴基被嗎福唯基或吡咯啶基置 換，其接著進行退原性胺化，獲得苄基胺。醯化提供醯胺， 且把催化之交叉耦合之反應提供目標分子。 流程2
條件：a)嗎福啉或吡咯啶，醚；b) MeNH2，NaCNBH3， HOAc，MeOH ; c) Pd 來源，ArB(OH)2，K2C03，微波或傳 統加熱；d) BOP 藥劑，NEt3，DMF 〇 43 200819132 虽，為除了氫以外者，化合物係以經取代之苯甲酸起始 予以衣備（流们）。轉變成嗎福喷醯胺之後，進行盘漠化 甲基鎮之反應，提供苯乙酮。填化提供漠㈣伊分 隨後於流程2中完成。 曰铋刀子 流程3
Br
OH
Br Ο
條件：a)嗎福啉，EDC，CH2Cl2; b) MeMgBr，thf CHC13。 ； 2 當R4為甲基時，化合物係以(溴苯基乙胺）起始予以製 ，（流程4)。起先Boc保護，之後藉鈀催化之交叉耦合^ 提供聯苯基化合物。第二次B0C保護提供雙B0C化人物， ，著進行驗促進之重排，提供第三丁酯。BGe去保護伴隨 2三丁g旨水解，接著立即在酸性f醇中再g旨化。兩階段 吕月b基彳工制提供經Boc保護之胺基酸。酸胺形成接著進行 還原，提供二胺，隨後進行醯胺化完成目標分子。 由溴甲酮予以製備（流程丨）。溴基被嗎福啉基或吡咯啶 基置換，其接著進行還原性胺化，獲得苄基胺。乙醯化 供期望之化合物。 44 200819132 流程4
條件：a) (Boc)2〇，CH2C12，b) Pd 來源 ArB(OH)2、K2C03， l〇〇°C ; c) (Boc)2〇，80°C (熔體）；d) n-BuLi，t-BuOK， (i_Pr)2NH，THF，-78°C ; e) HC卜二口咢烷，p遺後是 MeOH， HC1 ; f) (b〇c)2〇，CHC13 ; g) LiOH，THF ; h) BOP 藥劑， 胺 ’ NEt3，DMF ; i) LAH，THF，加熱；j) BOP 藥劑，酸 性 NEt3，DMF。 對應於基團B之羧酸以各種方式予以製備。2_苯胺酸係 以適當之苯胺起始並以2-溴酯烷基化予以製備（流程5)。 第二次烷基化提供第三苯胺。水解完成期望之酸。
條件：a)鹼，BrC(R5R6)C02Et ; b)鹼， ; c) LiOH，THF。 二甲基硫酸鹽或 替選之B基團及彼等對應之羧酸，當 户1自市場取得 45 200819132 時，可由胺基酚，藉與溴乙醯溴之人 藉溴乙酸烷酯之烷基化，接著進行"以衣備（流程6) 丁火解，幵> 成期望之酸。 流程6
條件：a) NaHC〇3，演乙醯漠，CHci3 ; b)玢叫⑶⑽，
NaH，DMF ; c) Li0H，THF (R = Me，叫，或酸（r = t训。 雜環基亦可以縣狀氟基硝基苯起始予以製備（流程 7)。乙醛酸乙酯之親核性加成提供芳基醚。硝 胺藉苯噚畊酮之環閉合予以完成。 1原成本
no2
條件：a)乙醛酸乙酯，NaF，二 口号烷；b) SnCl2.2H2〇，Eton 85〇C 〇 其他B-基叛酸係以伸苯基二胺起始予以製備（流程$ ) 藉溴乙酸烷酯之烷基化，接著進行水解，形成期望之酸（ 46 200819132
么卞件.a) HC〇C〇2Et，to卜 EtOH ; b) BrCH2COOR ’ NaH ’ DMF ’ c) LiOH ’ THF (R = Me，Et)，或酸（R = t-Bu)。 藉由適度之控制，包括使用替選之氮保護基’可藉類似 於上述及貫驗一節中所述之方法完成其餘式（I)化合物之 ，非對映異構物或順式及反式異構物之分離可藉傳統技 ，予以達成’例如部分結晶’藥劑之立體異構混合物之層 析或H.P.L.C.亦可由對應之光學純中間體予以製備，或^ 解^諸如使用適當之手性支撐體之對應消旋物之Hp^ 或藉非對映異構物鹽（係由對應消旋 酸或驗（若適當）之反應所形成）之部分結活性 為使用式（I)化合物或其之醫藥上可接受之鹽來 乳動物’其通常根據標準醫藥程序被調配成為 療方及：等之醫藥上可接受之鹽可依處理須治 療疾病的才示率方式予以投藥’例如口服、非口服給藥、壬 下二經皮、經腸、經由吸入或經頰投藥。 /、 當口服給藥時為活性之式⑴化合物及其之醫藥上可接 47 200819132 义之鹽可被調配成糖裝、片南丨、现Α η 福赍总山儿人仏4 月^务囊及錠劑。糖漿調配物 Ϊ在液體載劑（例如乙醇、花生油、撖 赤’ 中之懸洋液或溶液與香料或著色劑所組 ί任Γίί:為片劑形式’則可使用製備固體調配物慣用 ;:何面樂載劑。此等載劑之實例包括硬脂酸鎮、石膏粉、 :及岸：·：年采膠、果膠、刺槐膠、硬脂酸、殿粉、乳 2Γ: 物為膠囊形式，則任何慣用之囊封為適 :軟載劑於硬質明膠膠囊殼中。若組成物 用之::”，則可考慮供製備分散液或懸浮液慣 載劑，例如水性膠、纖維素、石夕酸鹽或油丨貝 且可被此入軟質明膠膠囊殼中。 非口服組成物係由化合物或詩—滅菌或非水 選擇地包含非口服Γ可接受1:之;= 月曰、化生油或芝麻油。 夕牛 乾=組成物為溶液、懸浮液或乳液形式，其可以 木叔末或為使用傳統推進劑（諸如二 氟甲院）之氣溶膠形式被投予。 &甲说或二乳 受調配物包含式(1)化合物或其之醫藥上可接 ;=其'以此方式被投予時為活性的）和黏著劑及/ := 例如聚合性二醇、明膠、可可脂或其他= 植物蠟或脂或彼等之合成類似物。 低以 液典:二皮調〖配物包含一種傳統之水性或非水性媒 礼相、礼貧、乳液或糊膏，或為藥用膏藥、貼布 48 200819132 或膜形式。 較佳地，組成物為單位劑量形式，例如片劑、膠囊或計 量氣溶膠劑量，使病患可以單一劑量自行投藥。 口服給藥之各劑量單位適當地包含0.1毫克至500毫克 /公斤，較佳1毫克至200毫克/公斤，非口服給藥之各 劑量單位適當地包含〇·1毫克至2〇〇毫克之式⑴化合物或 其之醫藥上可接受之鹽（以游離酸或鹼計算經鼻給藥之 各劑量單位適當地包含每人L400毫克，較佳10至2〇〇毫 克。局部調配物適當地包含〇〇1至10%之式⑴化合物。 口服給藥之每日劑量療程適當地為0·01亳克/公斤至 笔克/公斤之式⑴化合物或其之醫藥上可接受之鹽（以 游離t叶异）。非口服給藥之每日劑量療程適當地為約 =1笔克/公斤i 1〇〇毫克/公斤之式⑴化合物或其之 Γ樂上可接受之鹽（以游離酸計算）。經鼻給藥及口吸入之 =劑量療料當地為約1G至約毫克/人。活性成分 μ :彳又予1至6次，即足以表現期望之活性。 高血;^ r 贓疾病（例如心絞痛、心肌缺血）、心律不整、 蝎/:¾二二發性及肺高壓)、腎臟病（急性及慢性腎衰 功能毒症)、周邊血管疾峨如男㈣^ 病）及缺血病變'間歇性跛行/下肢缺也疾 神經炎、偏頭二風、C0PD、血管再狹窄、氣喘、 (例如骨質ρ η生血管病、骨骼/軟骨/關節疾病 巩松、關郎炎）、關節炎、其他發炎疾病、纖維 49 200819132 維化）、敗血症、動脈硬化、血栓性栓塞症、 月曰異吊、樂物成癮、精神分裂症、認知障礙/阿茲 =、易衝動、焦慮症、M迫症、抑t、帕金森氏症、動作 =礙、睡眠循㈣因性動機疼痛（例如發炎及内臟疼痛）、 =經肌肉功能、糖尿病、糖尿病/代謝症候群、進食障礙、 胃逆流、胃蝶動障礙、IBS、結腸炎、潰瘍、肥胖、膀耽 過動症及泌尿生殖疾病。 —血管升壓素拮抗劑可單獨投藥或與一或多種其他治 :劑、:合共同投藥，該藥劑選自由内皮素受體拮抗劑、血 官緊縮素轉變酵素（ACE)抑㈣、Α_π受體拮抗劑、血管 胜肽酶抑制劑、利尿劑、毛地黃素及雙重非選擇性卜腎上 腺受體及（XI-腎上腺受體拮抗劑所成組群中。 式⑴化合物之生物活性可藉下列試驗予以證實。實施例 之化合物在人類橫紋肌肉瘤細胞系中具有〇 ι_3〇 ηΜ Ki。 在天然細胞中對υτ拮抗劑的Ki測定 根據供應商之特殊建議培養人類橫紋肌肉瘤細胞系 (SJRH；30)(由美國菌種培養中心（ATCC ; Man繼s， 獲得）。 [125I]hU-II結合i ·Η3。係利用全細胞結合檢驗法予 以測量。將細胞均分於6井培養皿中並在3rc下培養48 小時。將生長基質抽出’並以結合緩衝劑DPBS+(Dulbecco 氏鱗酸鹽 '缓衝之食鹽水’含i 〇 mM MgC12、〇 7 mM CaCi2、 1.4 mM葡萄糖及0.2%牛血清白蛋白）清洗細胞。 50 200819132 [125I]hU-II結合至SJRH30係在37t：下於1毫升DPBS + 中進行30分鐘。在ΙμΜ未標幟hU-II之存在下限定非專 一性結合。檢驗進行兩次。競爭性結合係利用200 pM [1251] hU-II及不同濃度之競爭配位子來進行。藥物（〇·1 nM至 10 μΜ)在DMSO中被製成50-倍過量濃度。 於保溫培養後，以冷DPBS+ (4 X 1毫升）清洗細胞，然 後以1毫升1 M NaOH溶解，並轉移至12 X 75毫米之玻璃 管中。然後在一 Packard伽碼計數器（> 85%效率）中測 量輻射活性。實驗重覆至少三次。 由競爭性結合實驗而得之親和性常數（KiS)係利用 GRAPHARD Prism (聖地牙哥，CA )之交互式非線性曲線 擬合程式予以計算。
Ca2+-固定化： 本發明之化合物進一步在一功能性檢驗中予以表徵，係 利用FLIPR技術測定彼等抑制因血管升壓素II所誘導之細 胞内鈣增加。具穩定表現人類血管升壓素受體（GPR14)之 HEK293細胞系被用於此研究中。將20K細胞/井接種於 覆蓋有聚-D-離胺酸於培養基中之384井Greiner Bio_one 培養ϋϋ中並於C02,37°C下保溫培養。於抽出培養基之後， 將細胞充滿4μΜ之於50微升/井EMEM中之胞質鈣指示 劑Fluor-3染料（分子設備公司），在37°C下之C02中保溫 培養60分鐘。於保溫培養之後，將染料抽出，並以50微 升/井檢驗缓衝劑（l〇X Kreb氏Henseleit Ringer溶液， 含 15 mM Hepes，ImM MgCl2 及 ImM CaCl2)清洗細胞 1 51 200819132 次。將50微升/井檢驗緩衝劑添加至細胞中，然後將包含 不同濃度之化合物之2 5微升/井檢驗緩衝劑添加至細 胞，在37°C保溫培養又30分鐘。最後，將包含0.1%BAS 之檢驗緩衝劑中之25微升/井jk管升壓素-II添加至細胞 中並在FLIPR系統上讀取螢光訊號。各化合物之IC5〇值係 藉11 -點3X-稀釋抑制曲線予以測定。拮抗劑之效能（fpKj 值或pKB值）係由pIC5〇，藉Cheng-Prusoff方程式予以計 算或由Schild氏分析法予以計算。 在大鼠分離之胸部大動脈中對UT受體拮抗劑之pA2 以吸入性異氟醚（isoflurane) ( 5 %於02中）將雄性史— 道二氏大鼠（sprague-Dawley rat) ( 350-500克）麻醉並藉頸 椎脫位術殺死。分離胸部大動脈、清除附著之組織並切成 3毫米之小環。在藉以細鑷子磨擦裸露之後，將各小環懸 浮於10毫升之包含以下組成（mM)之克氏（Kreb’s)溶液之器 官浸劑中：NaC卜 112.0 ; KC卜 4.7 ; KH2P〇4，1·2 ; MgS04， 1.2 ; CaCl2，2·5 ; NaHC03，25.0 ;葡萄糖，11.0 ;因朵沙 美辛（indomethacin)，0·01。將克氏溶液維持在37±1 °C並以 95% 02 : 5% C02 (pH 7.4)充氣。等距力（isometric force)之 變化係在1.0克最適試驗張力下，利用力能轉換器（force-displacement transducer) ( MLT0201/D ; Letica 科學 儀器公 司）予以等距測量並利用Chart 5.0軟體（ADInstruments) 記錄。在60分鐘之平衡期間之後，以標準濃度之KC1 (60 mM)及脫羥腎上腺素（1 μΜ)處理動脈，以使後續之促動劑-誘導之反應正常化。一旦對脫羥腎上腺素之收縮反應達到 52 200819132 咼原期時，添加碳酸膽驗（10 μΜ)至血管上以評估内皮之完 整性。在以媒液（DMSO)或拮抗劑（300、1〇〇〇或3000 ηΜ ) 30-分鐘預處理之後，藉以半-對數增額之方式添加痙攣素 原至組織浸劑中，獲得各血管對hU-II ( Ο.ΙηΜ-ΙΟμΜ)之 累積濃度-反應曲線。在添加後續之拮抗劑濃度之前，使各 反應至高原期。
以吸入性異氟醚（5%於〇2中）將雄性史—道二氏大鼠 ( 350-500克）麻醉並藉頸椎脫位術殺死。分離胸部大動 脈、清除附著之組織並切成3毫米之小環。在藉以細鑷子 磨擦裸露之後’將各小環懸浮於1 〇毫升之包含以下組成 (mM)之克氏溶液之器官浸劑中：NaC卜112.0 ; KC1，4.7 ; ΚΗ2Ρ04，1.2 ; MgS04，1.2 ; CaCl2，2.5 ; NaHC03，25.0 ; 葡萄糖，11.0 ;因朵沙美辛，〇01。將克氏溶液維持在37±1 C並以95% 〇2 : 5% C02 ( pH 7.4 )充氣。等距力之變化係 在1.0克最適試驗張力下，利用力能轉換器（MLT0201/D ; Letlca科學儀器公司）予以等距測量並利用Chart 5·0軟體 記錄。在60分鐘之平衡期間之後，以標準濃度之κα(6〇 mM)及脫羥腎上腺素（1μΜ)處理動脈，以使後續之促動劑_ 誘導之反應正常化。一旦對脫羥腎上腺素之收縮反應達到 高原期時，添加碳醯膽鹼（10μΜ)至血管上以評估内皮之完 整性。在以媒液（DMSO)或拮抗劑（通常為1或10 μΜ[， 視化合物結合親和性而定）之3〇—分鐘預處理之後，藉以 半-對數增額之方式添加痙攣素原至組織浸劑中，獲得各血 53 200819132 管對hU-II (0·1ηΜ-10μΜ)之累積濃度_反應曲線。在添加 後續之拮抗劑濃度之前，使各反應至高原期。 在貓分離之股動脈及胸部大動脈中對UT辱1拮抗劑之Kb 測定 在過量給予戊巴比妥納之後，由成年雄性|苗（3-5公斤； Liberty Research Inc·，Waverly，NY)分離胸部大動脈及 左股動脈。清除血管之附著組織並切成3毫米之小環及藉 以細鑷子磨擦裸露内皮。將各小環懸浮於1〇毫升之包含以 下組成（mM)之克氏溶液之器官浸劑中：NaC卜112.0 ; KC1， 4·7 ; KH2P04 ’ 1·2 ; MgS04，1.2 ; CaCl2，2.5 ; NaHC03， 25.0，葡萄糖’ π·0 ;因朵沙美辛，〇·〇ι。將克氏溶液維持 在 37士 1°C 並以 95%〇2 : 5%C02 (ΡΗ 7·4)充氣。等距力 之化係在1 · 0克最適試驗張力下，利用力能轉換器 (MLT0201/D ; Letica科學儀器公司）予以等距測量並利 用Chart 5.0軟體記錄。在60分鐘之平衡期間之後，以標 準濃度之KC1 (60 mM)及脫羥腎上腺素（ΐμΜ)處理動脈，以 使後續之促動劑-誘導之反應正常化。一旦對脫羥腎上腺素 之收縮反應達到高原期時，添加碳醯膽鹼〇〇 μΜ)至血管上 以評估内皮之完整性。在以媒液（DMS〇)或拮抗劑（通常為 1或10 μΜ ，視化合物結合親和性而定）之3〇_分鐘預處 理之後’藉以半-對數增額之方式添加痙攣素原至組織浸劑 中’獲得各血管對hU-II (〇·〇1ηΜ_10μΜ)之累積濃度-反 應曲線。在添加後續之拮抗劑濃度之前，使各反應至高原 期0 54 200819132 詳細說明以下之實施例，但非限制本發明之具體例。 於實施例中： 4 NMR光譜被記錄於Bruker Avance 400兆赫之NMR 光度計上。化學位移以每百萬份予以表示（ppm，單位）。 耦合常數為以赫（Hz)為單位。分裂圖形描述明顯的多重 性，且被標明為s (單線）、d (雙重線）、t (三重線）、q (四 重線）、dd (二雙重線）、dt (二三重線）、m (多重線）、br (寬）。 MS及液相層析MS被記錄於MDS Sciex液相層析/譜 系統上。所有之質譜係在電子喷霧離子化（ESI)、化學離子 化（CI)、電子衝擊（EI)或藉快速原子轟擊（FAB)法下進行。 HPLC數據被記錄於Agilent 1100系列HPLC系統上， 其具有 C-18 逆相管柱（Eclipse XDB-C18，4·6 X 250 毫米， 5 微米），以 l-99%MeCN/H20 ( +0.1%TFA)梯度跑 12 分 鐘。 所有之反應藉薄層層析予以監視，係於0.25毫米之E. Merck矽膠板（60F-254)上，以UV光、5%乙醇性磷鉬酸、 對曱氧苯曱醛溶液、含水高錳酸鉀或碘化鉀/氯化鉑水中 溶液顯現。 快速管柱層析係在石夕膠上進行。 所使用之命名程式為ACD Name Pro 6.02。 二胺係由苯乙酮或其他藉溴化之進一步中間體及形成 之溴化物以胺置換，獲得胺基酮予以製備。 【實施方式】 實施例1 55 200819132 iV-(3,4-二氣笨基）-N-甲某甘胺酸，鐘鹽
Cf C! -Λ OH丨 a)乙基N-(3,4-二氯笨基）甘胺酸酯 ^OEti ：» 將3,4-二氯苯胺（100克，0·617莫耳）、溴乙酸乙酯（68.4 耄升’0.617莫耳）及二異丙基乙胺（129.0毫升，0.740莫耳） 混合於300毫升乾燥ΝΜΡ中並在室溫下攪拌i 8小時。於 室溫下18小時後進行之HPLC (Eclipse XDB-C18，（6 x 250毫米，5微米，u^C^CN/HW含0·1%三氟乙酸^ 顯示大多數之起始物質（Rt=5.2分鐘）被消耗掉且已形成新 的波峰（Rt=7·9分鐘）。將反應加熱至90°C達1小時，此時， HPLC顯示轉變已完全。使反應冷卻至室溫，然後倒在2 $ 公=之冰、1.5公升水和24〇 $ NaHC〇3上。立即形成標褐 色’儿贏物，劇烈攪拌懸浮液10分鐘，然後通過燒結玻璃漏 斗予以過濾。在一結晶盤上風乾棕褐色固體20小時，然後 =其移入一公升之燒瓶中並藉旋轉蒸發乾燥，以去除大部 ^之剩餘水。棕褐色固體進—步在高真空下乾燥，獲得⑷ (97%)之標題化合物。LC/MS (APCI) m/e 248 [M+H]+。 基苯基W-甲基甘脸酸酷 OEt 將由步驟a)而得之產物（20 1，80.6 i莫耳）溶解於2〇 56 200819132 毫升N-甲基吡咯啶酮中並以二曱基硫酸鹽（15·3毫升，161 毫莫耳）及碳酸氳鈉（13.5克，161毫莫耳）處理。在室溫下 攪拌反應 68 小時，之後 HPLC (Eclipse XDB-C18,4.6 X 250 毫米，5微米，1-99%CH3CN/H20含0·1%三氟乙酸）顯示 反應混合物係由約三分之二之產物（Rt=8.4分鐘）及三分之 一起始物質（Rt=7.8分鐘）所組成。將反應加熱至100°C並定 期藉HPLC監視。視需要，添加額外之二曱基硫酸鹽及碳 酸氫鈉。於本例中，在24小時期間，添加額外之3當量（23 毫升，242毫莫耳）之二曱基硫酸鹽及0.5當量（3.5克，40.3 毫莫耳）碳酸氫鈉，同時維持溫度在l〇〇°C，其使反應接近 90%完全。使反應冷卻至室溫，並倒入500毫升之水上。 以醚（3 X 250毫升）萃取水相。合併之有機層以水（3 X 250 毫升）及飽和NaCl (1 X 300毫升）清洗，通過硫酸鎂乾燥， 予以過濾及濃縮成褐色油，將其藉矽膠層析（330克矽膠 60，以10%乙酸乙酯/90%己烷等位溶提75分鐘）純化， 獲得呈無色油狀之乙基#-(3,4-二氯苯基）曱基甘胺酸酯 (9.18 克，35.0 毫莫耳，43%)。LC/MS (APCI) m/e 262 [M+H]+。 c) N-(3,4-二氣笨基）甲基甘胺酸，鋰鹽 〇ϋ: i 將由步驟b)而得之產物（9.18克，35.0毫莫耳）溶解於50 毫升THF中，並以溶解於5毫升水中之LiOH (0·838克， 35.0毫莫耳）處理。於2小時之後，HPLC (Eclipse XDB- 57 200819132 C18 ’ 4·6 X 250 亳米，5 微米，1-99%CH3CN/H20 含 0.1% 二貌乙酸）顯示所有之起始物質（Rt=8 4分鐘）已被轉變成期 望產物（Rt=6.7分鐘）。於減壓下去除揮發物，然後放置於 南真空下24小時，提供白色固體之N-(3,4-二氯苯基）-N- 曱基甘胺酸之鋰鹽（8.4克，定量產率）。1^/]\48(八？(：1)1114 234 [M+H]+。 實施例2 £11〆-二氯苯「（順式V3_茉基_2_fl_吡咯啶某 王基）+六氫唯L重1乙基}胺某、λ時
CI CI λΛ ^^基#-(氰基二氣苯甚）甘胺酸酯
Xr 0 OEt
將乙基#兴3,4-二氯苯基）甘胺酸酯（4·0克，16.1毫莫 ^)、二異丙基乙胺（3·37毫升，19.3毫莫耳）、溴乙腈（ΐ·23 笔升，17·7耄莫耳）及碘化鈉（2·41克，161毫莫耳）溶解於 25耄升乾燥ΝΜΡ中並加熱至12〇〇c。於2〇小時後，HpLC (Eclipse XDB-C18，4·6 X 250 毫米，5 微米，1-99% CH3CN/ H2〇含0.1%二氟乙酸）顯示約半數之起始物質（RtU分鐘） 被消耗掉且已形成新的波峰（Rt=7 6分鐘）。定期藉HPLC 監視反應及視需要添加額外之溴乙腈以達到完全轉變。於 本例中，添加額外之15當量（1·68毫升，241毫莫耳）之 溴乙腈，並加熱反應又小時，之後，HPlc顯示反應已 58 200819132 完全。將反應混合物倒入400毫升50%飽和氯化銨上並以 500毫升乙酸乙酯萃取。分離諸層並以5〇%飽和碳酸氳鈉 (400毫升）、水（400毫升）及飽和NaC1 (4〇〇毫升）清洗有機 層。將有機萃取物通過硫酸鎂乾燥，予以過濾及濃縮成黑 色油，其被吸附於約15克矽膠上。藉管柱層析（300克矽 膠40微米，梯度溶析30-70-100% EtOAc/己烷歷時40分 鐘）純化粗殘餘物，獲得呈黃色固體之標題化合物（2.59 克，9.02 毫莫耳，56%)。LC/MS (APCI) m/e 260 [M-CN]+。 b) AK氰基甲基）-’(Id-二氯茉基）甘胺酸
將乙基AK氰基甲基二氯苯基）甘胺酸酯（1·00 克，3·48毫莫耳）溶解於1〇毫升THF中並以溶解於2毫升 水中之UOH (83·4亳克，3.48毫莫耳）處理。於2小時之 後，HPLC (Eclipse XDB-C18，4.6 X 250 毫米，5 微米，1-99 %CH3CN/H2〇含〇·ι%三氟乙酸）顯示所有之起始物質（Rt =7·6分鐘）消失，已形成單一新的波峰（Rt=：62分鐘）。以 4.0M HC1於二啐烷中之溶液（174毫升，6.96毫莫耳）處理 反應混合物’然後藉旋轉蒸發，接著高真空去除溶劑，獲 得870毫克（3.36毫莫耳，96%)之呈白色固體之#-(氰基曱 基）-#-(3,4-一氣苯基）甘胺酸，其在無進一步純化下被用於 後續化學中。LC/MS (APCI) m/e 232 [M-CN]+。 實施例3 59 200819132 〔6,7_二氣-3-酮基-2,3_二氳_4H-1,4-苯並吟咕-4-基）乙酸
Ck a)__C>基「(4,5·二氯-2-石肖基苯基）氣1乙酸酯 .no2 cr 、ο^γ〇ν ο
將1，2-二氯-4-氟_5-硝基苯（5〇克，〇·238莫耳）、乙醇酸 乙酯（90·1毫升，0.952莫耳）及氟化鉀（76.1克，le31莫耳） 添加至包含200毫升無水二噚烷之1公升圓底燒瓶中。磁 性攪拌混合物並於油浴中加熱至l〇〇°C。於2小時後，HpLC (Eclipse XDB-C18 ’4·6χ250 毫米，5 微米，1-99%〇：Η3€Ν/ Η2〇含0.1%三氟乙酸）顯示所有之起始物質（Rt=7.5分鐘） 消失且已形成一主要波峰（Rt=78分鐘）。將反應混合物倒 入4公升水中，其導致產物之沉澱。過濾掉固體並於真空 =乾燥，獲得呈棕褐色固體之乙基[(4,5_二氯_2_硝基苯基) 氧]乙酸酯（67·4 克，0.229 莫耳，96%)。MS (ES) m/e 294 [M+H]+ 〇 b) 酮
將乙基[(4,5-二氯硝基笨基）氧]乙酸酯（36()克，〇·122 冥耳溶解於400臺斗7龄a、， ^ 毛升乙知中亚以SnCl2.2H20 (138.0克， '耳）處理磁性授拌混合物並於油浴中加熱至§ 5 200819132 f。，於 20 小時之後，HPLC (Eclipse XDB-C18，4.6 x 250 笔米，5微米，含〇.1%三氟乙酸）顯示 $有之起始物質（Rt=7.8分鐘）消失，且已形成兩個新的化 =，：期望產物（Rt=6.2分鐘）及期望產物之羥肟酸（心=5 9 =鐘)j添加額外138 〇克之SnCl2.2H2〇(〇 6i2莫耳）及卯 毫升濃縮之HC1並在85。(：下㈣7小時，之後，HPLC顯 示僅餘召期望之產物。將反應混合物倒入5. $公升$ %含 水HC1中並攪拌2〇分鐘，導致產物之沉澱。過濾掉固體 並於真空通道上風乾丨小時’將固體移人丨公升圓底燒瓶 中亚懸洋於5GG毫升絕對乙醇中。藉旋轉蒸發去除溶劑， ^共沸^最後微量的水，將形成之白色固體於高真空下乾 ^ 獲得 6,7-二氯 ^211-1，4-苯並 σ 号畊-3(4H)-酮（22.2 克， ㈣2莫耳’ 83%)，呈細白色粉末。MS(ES)m/e218[M+ Η]。 乙酸酯： IW° 以氬氣沖洗1公升圓底燒瓶，並裝載氫化鈉（6 94克之 ^aH於礦物油中之6〇%分散液，〇174莫耳）及6〇毫升之 热水DMF。磁性攪拌懸浮液並於冰浴中冷卻至〇它，然後 以 6,7-二氯苯並噚畊-3(4H)-酮（22.2 克，0.102 莫 耳）於140毫升無水DMF中之懸浮液予以緩慢處理。維持 200819132 反應混合物在代川、時，然後緩慢以溴乙酸 4 毫升，0.265莫耳）處理，歷時5_1〇八妒 ^ ? 、 · 了 J 分鐘。將此反應混合物 維持在〇°C下30分鐘，使回溫至室 至，皿，然後維持在室溫30 分鐘。HPLC (Eclipse XDB-C18，4 6 y -， 斗·x 250耄米，5微米， 卜㈣⑶仰卿含0.1%三氟乙酸）顯示所有之起始物質 (Rt=6.2分鐘）消失，且已形成一個新的化合物^75分 鐘）。將反應混合物倒入5 · 5公井s 0/人卜ττ 开 X 3水HC1中，立即沉 澱之產物為黃色固體。攪拌懸淳汸1Λ八从 卞〜，予及10分鐘，過濾掉固體， 毫升）、;月洗固體，然後於高真空下乾燥，獲得乙 -3-酮基-2,3_二氫_4//-1，4-笨並啐畊 乳 ι可开基）乙酸酯（26.0克， 〇·〇85莫耳，84%)，呈白色粉末。M V 兄 不 Mb (ES) m/e 304 [M+H]。 基）乙醅 d) 二氣-3-酮某-2.4 Λ
將乙基（6,7-二氯-3-嗣基_23--_/1,,1 ，一虱_4/M，4-苯並噚畊-4- 基）乙酉夂醋（22.0克，〇·〇72莫耳、縣… 、斗）邊汙於400毫升THF中並 於室溫下以溶解於80毫升水中 τι [、老讲 丄 V八？之Ll〇H(3.46克，0.144莫 耳）處理。以磁性攪拌反庫；^雜& 现讦汉愿亚維持在室溫 以30毫升之濃縮HC1淬冷 ^…、後 rFpl. ντ^ ^ 卞v夂應，亚攪拌20分鐘。ΗΡΐχ (Eclipse XDB-C18 ’ 4·6 X 250 奎半 ς 心▼ FT η 人 η ί。/ 一 〆 毛水，5 微米，l-99%CtI3CN/ H2〇含〇·1%三氟乙酸）顯示 洁生口 π 士 口口 . 坏有之起始物質（Rt=7.5分鐘） y早產物（Rt：=：6·0分鐘）。藉旋轉墓發去除溶 劑，獲得灰白色固體，將其進一牛 料^、么去除/合 ^ 步在咼真空下乾燥，獲得 62 200819132 24·5克標題化合物（以質量計77%)和LiCl (以質量計23%) 之混合物，其在無進一步純化下被用於後續反應中。實際 產率為 18·9 克(0.068 莫耳，95%)。MS (ES) m/e 276 [M+ H]+。 實施例4 二_邊-3_酮基-2,3_二氫笨並碍畊-4-基）乙酸
遵照實施例3c及3d之程序，但以6,7-二溴-2H-1，4-苯並 口等畊_3(4H)_酮替換6,7-二氯-2H-1，4_苯並畤畊-3(4H)，， 製備標題化合物。 實施例5 酮基 _2,3•二 茉並畤畊-4_基）己^
a)策技碍畊_3(4奶-酮
將4,5-二甲基-2-胺基苯酚（ι·73克，12.6毫莫耳）於氯仿 (5〇毫升）中之溶液添加至快速攪拌之碳酸氫鈉飽和溶液 中。逐滴添加溴乙醯溴（Μ毫升，2.54克，12.6毫莫耳） 63 200819132 ，氯仿(;5毫升）中之溶液至快速㈣之混合物中。授拌持 、，、貝2小日守添加EtOAc。分離諸層並以Η:。（1χ)、食鹽水 (1Χ)π洗EtOAe洛液’予以乾燥（MgS〇4)及濃縮，獲得褐 色固體，將其溶解於DMF (85亳升）中。添加WO以41 克，12.6笔莫耳）’並將混合物加熱至8〇。〇達上小時，然 後倒^於冰水（200毫升）。收集結晶產物，以水清洗並乾 烯，獲知棕褐色固體（1.78 克，8〇%)。MS (ES) m/e 178 [M+ H]+。 b) 二.甲基_3_酮基並崎畊-4-某）己 酸
遵照實施例3c及3d之程序，但以6,7-二甲基-2H_1，4- 苯並崎__3(4H)_酮替換6,7_二氯-2H_1，4-苯並噚σ井_3(4H)- 酮，製備標題化合物。 實施例6 Γ6.7-二氣-2_酮基_U2H)-喳咩咁
a) 6.7-二氮-2(111)^奎碍咁酮
64 200819132 將4,5-二氯伸苯二胺（26·0克，147毫莫耳）和於曱苯（32 毫升，161毫莫耳）中50%乙醇酸乙酯於乙醇（250毫升）中 迴流18小時。冷卻反應並藉過濾收集結晶之褐色產物，然 後以乙醇（50毫升）清洗。所獲得之產物（25.5克，81%)藉 由 LC/MS 為 96% 純度。MS (ES) m/e 215 [M+H]+。 b) ( 6，7 -二鼠_ 2 -嗣基-1 (2 Η) p奎喝口林基）乙酸
遵照實施例3c及3d之程序，但以（6，7-二氯-2(1 H)-喳口夸 啉酮替換6,7-二氯苯並呤畊-3(4H)-酮，製備標題 化合物。 實施例7 茉並碭^_3(2HV某）乙醅
苯並畤唑-3Γ2Ην基）乙酸酯
A \ 00=。| 於室溫下將1，3-苯並呤唑-2(3H)-酮（676毫克，5.0毫莫 耳）於（5毫升）中之溶液添加至NaH (220毫克，5.5毫莫耳） =DMF (5毫升）中之懸浮液中，並攪拌形成之溶液i小 寸添加溴乙酸乙酯（〇·55毫升，5.0毫莫耳）至反應混合物 65 200819132 中並持續2小時。以水（10毫升）停止反應，並以Et〇Ac P X 20晕升）萃取。合併有機萃取物並以水、食鹽水清洗 及乾燥（NaJO4)。在減壓下去除溶劑，獲得標題化合物（ι ΐ4 克，>ι〇〇%)，呈褐色固體。Ms (ES) m/e 222 [M+H]+。 b) Ο經羞-1,3-笨並哼唑_3〔2仍_其、a够
將由步驟a)而得之產物（94毫克，〇·43毫莫耳）溶解於 THF (4毫升）中並添加U〇H.H2〇 (20毫克，〇·47毫莫耳） 於THF (1耄升）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物3 小時，以2N HC1予以酸化至pHq，並以Et〇Ac (2 χ 1〇 毫升）萃取。合併有機萃取物並以水、食鹽水清洗及乾燥 (NajCM)。在減壓下去除溶劑，獲得標題化合物（81毫克， 98%)，呈褐色固體。MS (ES) m/e 194 [M+H]+。 實施例8及9 遵照實施例G之程序，但以^氯—丨，弘苯並噻唑_2(3//)_ 酮或5-氯-1，3-苯並噚唑_2(3丹)_酮替換丨，3_苯並噻唑-2 (3//) -酮，製備下列之化合物。 實施 例# 結構 名稱 8 χ\ ε，Ναίι (5-氯-2-酮基-1,3-苯 並噻唑-3(2/ί)-基）乙 酸 66 200819132
(5 -氣-2 -嗣基-1，3 -苯 並呤唑-3(2//)-基）乙 酸 0，7-二氣-2-酮基-1(2/D“杏咁某）乙酸（AV 4(2//)-唼咁基）乙酸（Β)
a) 二氣笨基）-3 -苯基-2-丙嫌酿胺
將3,4-二氯苯胺（5.41克，33.6毫莫耳）及三乙胺（丨.5亳 升）溶解於160毫升之THF中並在室溫下伴隨劇烈攪拌地 以反式-肉桂醯氯（6.71克，40.3毫莫耳）處理2小時。然後 以10毫升水淬冷。以EtOAc (3 X 1〇〇毫升）萃取反應混合 物。NazCO3之飽和溶液、食鹽水清洗合併之有機物，以 MgS〇4乾燥並於真空中濃縮，產生標題化合物，呈白色結 晶固體（6.2 克，63%)。MS (ES) m/e 293 [M+H]+。 b) 6,7-二氯-2Π/Π-口奎啉酮（A)，5,6•二蠢酮
B 67 200819132
將（2五)->1_3,4-二氯苯基）-3-苯基-2-丙烯醯胺（4.〇克，137 毫莫耳）和AICI3 (9.1克，68.5毫莫耳）之混合物緩慢加熱 直到混合物變液化為止，然後接著凝結形成固態餅。緩慢 添加冰以崩解硬化之物質。劇烈攪拌混合物2小時。收集 沉澱物並以2NHC1溶液、水及乙醚清洗，獲得上述產物A 及 B 之白色混合物（2.8 克，96%)，MS (ES) m/e 215 [M+H]+。 c)，基（6，7 -二氣-2-_基-1 (27/)-咹口抹某）己酸酷（a)，甲甚— 二氣-2-酮基奎口林基）乙酸酯
將NaH (1.20克，29.9毫莫耳）於礦物油中之懸浮液（6〇 %)添加至 6,7-二氯-2(17/)-喳啉酮（A)和 5,6-二氯-2(1//)-喳 啉酮（B)於THF中之混合物（3.2克，14·9毫莫耳）中。攪拌 混合物0·5小時，並添加溴乙酸曱酯（2·74克，17.9毫莫耳） 之混合物。持績擾摔反應混合物3小時，以水泮冷，然後 於真空中濃縮。殘餘物以EtOAc (2 X 1〇〇毫升）萃取，以 Na2C03之飽和溶液、食鹽水清洗，以MgS04乾燥並於真 空中濃縮，產生標題化合物，呈白色結晶固體（3.5克，82 %)。MS (ES) m/e 287 [M+H]、 d) (6,7-二氯-2-酮某奎咁基）乙酸（A)，（5,6-二氣 _2-酮基喳咁基）乙酸（B) 68 200819132
添加LiOH.H2〇 (1·5克，61毫莫耳）至（6,7-二氯-2-酮基 -1(2丑)-喳咁基）乙酸（八)和（5,6_二氯-2_酮基-1(2/〇-喳咁基） 乙酸（B) (3.5克，12毫莫耳）於MeOH中之溶液中。將形成 之反應混合物於迴流下加熱2小時，然後於真空中濃縮。 殘餘物以水清洗數次並藉製備性HPLC (YMC Combi Prep ODS-A ’ 50 x 20毫米，20毫升/分鐘，a :乙腈B :水，A : 10至90%歷時1〇分鐘，在214 nm下UV偵測）純化，獲 知標題化合物 A (0.8 克，24%)，B (0.3 克，9%)，MS (ES) m/e 272 [M+H]+ 〇 實施例11 聯苯基）-2-(1-吼喝^基）乙某仁-一 y y乎） N^N2-二曱基甘胺醯胺
將[1-(4-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]曱胺（5()毫
69 200819132 "j、、加+4毛升Na2C〇3之飽和溶液，然後以乙酸乙酯（2 χ 3毫 取將合併之有機層於真空中濃縮，獲得褐色固體， 真二=利用 Glls〇n 製備性 HPLC 系統（Phenomenex 75x30 iT/t/柱’ 40晕升/分鐘流速，A : 〇.1%TFA於乙腈中B : 〇· 1 % TFA 於水中，Δ · Ί Λ ” · 至100%歷時15分鐘，在215 nm m/e49lVM+Hr^ (ES) 實施例12-19
以類似於實施例U N-(3 4 -衰H、\ 方式進仃，但以適當之羧酸替換 物。二:甲基甘胺酸，製備表1中所列之化合 切如热悉此項技蓺I Μ Α ^ i 及合成程序中之變:。瞭解者，此等類似之實施例係涉 實施 結構 表1 —----- 名稱 ------ MS -—^一 ——-——-_ [M+H]^ Π 1 Ν·[1-(4-聯苯基）-2- 12 〇 Λ (1-吡咯啶基）乙基] ~^_ -N-曱基-2-(2-氧 -1，3 -笨並$。坐_3 基）乙醯胺_ 455 ———_ 0 nK4-聯苯基）-2- --—-—— 13 ftc，Λ (1-吡咯啶基）乙基] ——--- 。⑽〇 _2-(5•氯-2-酮基-1， 3-苯並呤唑_3(211)- 曱基乙醯胺 490 ---—-— 70 200819132 14 οΛ/ 1 1^-[1-(4-聯苯基）-2-(1 - ϋ比嘻σ定基）乙基]_ Ν2-(氰基甲基）-Ν2-(3，4 -二氣苯基）-Ν1 _ 甲基甘胺醯胺 521 15 Cl N-[l-(4-聯苯基）-2-( 1 - 吼 嘻 ϋ定基） 乙基] -2-(6,7 -二氣-2·嗣基 -1(2Η)-喳喏咁基）-Ν-甲基乙醯胺 535 16 N-[l-(4-聯苯基）-2-(1-吨咯啶基）乙基] -2-(5-氯-2-酮基 -1,3 -苯並嗔嗤 -3(2H)-基）-N-甲基 乙酿胺 506 17 篆。 Cl N_[l-(4-聯苯基）-2-( 1 - °比 洛 σ定基） 乙基] -2-(6,7 -二氣- 3-1同基 -2,3-二氫-4Η-1，4-苯 並啐畊-4-基）-Ν-甲 基乙醯胺 538 18 ^Χι^ο Br N-(l-聯苯基-4-基 -2 -17比洛ϋ定-1 -基乙 基）-2-(6,7-二>臭-3_ 酮基-2,3-二氫-4Η-1，4-苯並啐畊-4-基） -Ν-甲基乙醯胺 627 19 N-[l-(4-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基] -2-(6,7-二甲基-3-酮 基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並哼畊-4-基） -N-甲基乙驢胺 498 71 200819132 實施例20及21 苯基）-2-(1 二^比咯啶某、乙基μ2-Γ5-氣-2-酮基 基）-士曱基乙醯胺及 N_IYlSVl_r4_聯 啶基）乙基J-2彳5-氢-2-酮基_ 1,3-茉並。咢唑 甲某乙醯脍
一藉使用手性 HPLC，於 chiralpak® AD-H 管柱（250 X 4.6 宅米）上，具移動相庚烷/異丙醇/三乙胺-50/50/0.1，流速 8·〇毫升/分鐘，在25它下於254 nm下偵測，將128毫克 消方疋性N-[l-(4-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]-2-(5-氯_2_ _基-1，3_苯並噚唑_3(2Η)·基>Ν_曱基乙醯胺分離成n_[(ir) 4-(4-聯苯基）-2_(l-吡咯啶基）乙基]-2-(5_氯-2_酮基_丨，3_苯 並啐唑_3(2H)-基）-N_甲基乙醯胺和聯笨基） 4-(1-吡咯啶基）乙基]_2_(5-氯-2_酮基^，弘苯並喝唑_3(2只） -基）曱基乙醯胺鏡相異構物。獲得36毫克之各別異構 物。MS (ES) m/e 490 [M+H]+。 實施例22 (iLLi二(4-聯苯基二德二 二氫4玫-1，4_苯並号^：^)_]^_曱基乙醯胺 72 200819132
a) 福 口抹某
在0^下，將於無水乙_(2〇毫升）中之嗎福吨（ι·67克， 19.1毫莫=)逐滴添加至一丨_(‘聯苯基）_2_漠乙綱（⑽ 克，9.56耄莫耳）和三乙胺（ΊΈΑ) (2·9〇克，28·68毫莫 於無水乙醚（5G毫升）中之溶液中，歷時3()分鐘。然後加溫 反應混合物至室溫。於攪拌2小時後，添加水（80亳升）: 以乙酸乙酯（2 X 60毫升）萃取水層。將合併之有機層以 MgSCU乾燥並濃縮，產生標題化合物，呈淺黃色固體（2·兄 克，93%)，其在無進一步純化下被使用。MS (Es) [M+H]+ 〇 b) U4_聯苯基福π抹某>|乙基[甲胺
將於THF (18毫升，36〇毫莫耳）中之2〇M甲胺溶液添 加至ι-(4-聯苯基）_2_(4_嗎福σ林基）乙酮（2.52克，8 93毫莫 耳）於無水THF (20宅升）中之溶液中。在室溫下擾拌反應 73 200819132 ::物1 J日$，然後添加氛基删氣化，6 古 J耳=酸(1亳升)。在室溫下_形成之混合物72二 日守’直到起始物質完全隸為止。此時，添加飽和之^ 升）卒取。將合併之有機層WNa2S〇4乾燥並予以:農 、、但。猎於鄉上之管柱層析（㈣職心，i:ig)分離形成 1餘物，獲得灰白色固體[叫聯苯基)_2_(4_嗎福咐= 乙基]甲胺（1.40 克，53%)，MS(ES)m/e 296 [M+H]+。土 c)區 ζήΕζΙΛζ^Ά 二1A1-N-甲基乙醯脍
?αχ〇 一根據實施例u中所述之程序製備標題化合物，但以（6,7_ 臭基-2,3-二氩_41^_1，4_苯並噚畊_4_基）乙酸替換N_ 秩’ 4 一氯苯基）-N-曱基甘胺酸，及以由步驟b)而得之產物 :換[1-(4-聯苯基）_2_(1_吡咯啶基）乙基]曱胺，獲得標題化 口物（52 耄克，58%)。MS (ES) m/e 643 [M+H]+。 實施例23_30 以頒似於實施例22之方式進行，但以適當之羧酸替換 2’7·—填·3_酮基_2,3_二氫-4札1，4_苯並崎畊_4_基）-乙酸， 衣，表2中所列之化合物。如熟悉此項技藝者所暸解者， 此等類似之實施例係涉及合成程序中之變化。 74 200819132 表2 實施 例# 結構 名稱 MS [M+H】 + 23 N-[l-(4-聯苯基）-2-(4-嗎福ϋ林基）乙基]-2-(5 -氣 -2-酮基-1，3-苯並噻唑-3 (2H)-基）-N-曱基乙醯胺 506 24 ιχ7ια^°| Ni-[l-(4-聯苯基）-2-(4_ 嗎福σ林基）乙基]-N2-(3，4_ 二氯苯基）-N^N2-二曱基 甘胺醯胺 512 25 C* #-[1_(4-聯苯基）-2-(4-嗎 福。林基）乙基]-2-(6，7 -二 氯-3-酮基-2,3-二氫-4// -1，4-苯並哼畊-4-基）-#-甲基乙醯胺 554 26 聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙基]-N2-(氰 基甲基）-N2-(3,4-二氯苯 基）-N1-甲基甘胺醯胺 537 27 N-[l-(4-聯苯基）-2-(4-嗎 福σ林基）乙基]-2-(5 -氯- 2-酮基-1，3-苯並噚唑-3 (2H)-基）-N-曱基乙醯胺 522 28 篆ο Cl N-[l-(4-聯苯基）-2-(4-嗎 福σ林基）乙基]-2-(6，7 -二 氯_2_酮基-1(2H)-喳畤咁 基）-N-甲基乙酿胺 551 75 200819132 ~~~ —-—- 29 Ν-[ 1-(4-聯苯基）-2_(4-嗎 福啉基）乙基]-2-(6,7-二 甲基-3-_基-2,3·二氫 -4H -1，4-苯並啐畊-4-基）-N-甲基乙酿胺 514 ^~--—^_ 30 妒签〇 CI J N-[l-(4-聯苯基）-2-(4-嗎 福咐基）乙基]-2-(6，7 -二 氣-2-嗣基-1(2H)- u奎σ林 基）-Ν-甲基乙醯胺 550 實施例31 1-(4_漠苯夢》了-甲，甘，^ ^ ^--吼吸咬基）乙胺 B「、 i
a) u4 各啶篡）乙酮
鳥:Μ::#.溴苯基）乙酮(5·〇克，18毫莫耳)溶解於1〇 中並逐滴添加至吼Ή(3·θ亳升，36毫莫耳） Η八V合中冷部至代之2〇毫升二乙峻中之溶液中，歷時 刀！、。使形成之溶液加溫至室溫並維持丨小時。在減壓 了去除溶劑。將殘餘物溶解於1〇〇毫升EtOAc中並以碳酸 氫鈉（100毫升），然後是食鹽水（1〇〇毫升）清洗。將有機層 以NasSCU乾燥、過濾及於減壓下濃縮，獲得4·6克（96%) 標題化合物，呈黃/橘色固體。MS(ES) m/e 268/270 [Μ+Η]、 76 200819132 咯啶某）乙胗 將1-(4->臭苯基)_2-(ι_σ比洛咬基）乙剩（4 45克，16 6毫莫 耳）於曱^ (33毫升，66.4毫莫耳於THF中之2m溶液）溶 解於75 $升THF中並維持在室溫下15分鐘。添加漏％ CN (3.13克’49.8⑧莫耳）並以i毫升乙酸處理反應混合物 亚在至溫下授拌4天。在減壓下去除溶劑。將殘餘物溶解 於1〇〇毫升EtOAc中並以碳酸氫鈉（1〇〇毫升），然後是食 鹽水（1〇〇耄升）清洗。將有機層以Na2S〇4乾燥、過濾並於 減壓下濃縮，獲得4.7克（99%)標題化合物，呈黃色油。、 MS (ES) m/e 284 [M+H]+。 實施例32 a) 溴茉篡H(l-吡咯啶某、λ某l-Λ^-Πϋ氯茉 二甲某甘胺醯胺
將1-(4-溴苯基曱基-2-(1-吡咯啶基）乙胺（4.7克，17 笔莫耳）溶解於15〇毫升二氣曱烷中並以#-(3,4-二氯笨基）_ N-甲基甘胺酸（4.02克，16.6毫莫耳）、EDC (3·5克，18毫 莫耳）、HOBt (2.47克，18.2毫莫耳）及三乙胺（2·55毫升， 77 200819132 18.3耄莫耳）處理。在室溫下攪拌反應混合物18小時。添 加二氯甲烷（50毫升）並以碳酸氫鈉（1〇〇毫升），然後是食鹽 水（10=毫升）清洗。將有機層以Na2S〇4乾燥、過濾並於減 壓下濃縮。將殘餘物溶解於15毫升DMS〇中並藉製備性 HPLC(Phenomenex 75x30毫米管柱，15注入量，4〇毫升/ 分鐘流速，A : 0.1%TFA於乙腈中B : oj^tfa於水中， Α: 1〇至1〇〇%歷時15分鐘，在215 nm下uv偵測）純化， 獲得4.01克（48%)標題化合物，呈淺黃色固體。MS (Es) m/e 500 [M+H]+ 〇 實施例33 b) m4—:乳_4_聯苯基）_2-(ι _口比咯咬基）乙基1_#2_门4_二 1苯基）11二曱基甘腙酼栌
將#_[1-(4-溴苯基）_2-(1•吡咯啶基）乙基]^2_(3,4_二氯 苯基二曱基甘胺醯胺（50毫克，〇1〇〇毫莫耳）溶解 於500微升1，4-二呤烷中並在玻璃反應管（〇·5_2〇毫升史密 斯法小瓶，其配設有磁性攪拌子）中與（4_氣苯基）硼酸（23 毫克，0.150毫莫耳）、Pd(dppf)2Cl2 (2毫克，〇·〇03毫莫耳） 及300微升於水中之1M Na2C〇3混合。將管裝上橡膠隔膜 並以捲曲金屬箔之密封物予以密封。使用一種Pers〇nal 78 200819132
Chemistry Emrys Optimizer微波單元’磁性授拌反應作匕合 物，並以經動態調整電力之微波能量予以輻射，以維持185 °C之溫度360秒。添加乙酸乙酯（2毫升）及食鹽水（2毫升） 並過濾反應混合物。分離有機層，並於減壓下去除溶劑。
將殘餘物溶解於1.0毫升DMSO中，並藉製備性HPLC (Phenomenex 75x30毫米管柱，40毫升/分鐘流速，A : 〇·1 %丁卩八於乙腈中3:0.1%丁？八於水中，八：10至100%歷 時15分鐘，在215 nm下UV偵測）純化，獲得25毫克（47 %)標題化合物，呈棕褐色固體。MS (ES) m/e 530/532 [M+ H]+。 實施例34-84 以類似於實施例33之方式進行，但以適當之硼酸或酯 替換（4-氣笨基）硼酸，製備表3中所列之化合物。如熟悉 此項技藝者所暸解者，此等類似之實施例係涉及合成程序 中之變化。 表3 實施 例# 結構 名稱 MS [M+H] + 34 1 氣-4-聯苯 基）-2-(1-吼咯啶基） 乙基]-N2-(3,4-二氯 苯基^N'N2-二曱基 甘胺醯胺 530/532 79 200819132 35 C，O 'χο :：〇r “。, ί 1 >^-[1-(3’_氯-4-聯苯 基）-2-(1-咐咯啶基） 乙基]-N2-(3,4-二氯 苯基hN^N2-二曱基 甘胺醯胺 530/532 36 ；；Χ7Ν^° N2-(3，4-二氯苯基）_ Ν^Ν2-二曱基-N1-[l_[3f-(甲基氧基）_ 4-聯苯基]-2-(1-吡 咯啶基）乙基]甘胺 醯胺 526/528 37 1 i、人" :17以。 N2-(3,4-二氯苯基） -N^N2-二曱基-N1-[1-[3’_(曱基氧基） -4 -聯苯基]-2 - (1 - 口比 略啶基）乙基]甘胺 醯胺 526/528 38 i ί N2-(3,4-二氯苯 基）-N^N2-二曱基 甲基氧 基）-4 -聯苯基]-2 - (1 _ 吡咯啶基）乙基]甘 胺醯胺 526/528 200819132 39 C，O • ,i〇l Ν^-Π-Ρ·〆’-二氯-4-聯苯基）-2 - (1 -17比 σ定基）乙基]-N2-(3,4_ 二氯苯基hN^N2-二 甲基甘胺醯胺 566 40 OC t么 :;o^。 >^-[1-(2’，3’-二氯-4-聯苯基）-2-(1-吡咯 啶基）乙基]-N2-(3,4-二氯苯基）-N'N2-二 甲基甘胺醯胺 566 41 丨\人心 #-[1-(2’，4’-二氯-4-聯苯基）-2-(1-吡咯 σ定基）乙基]-N2-(3,4_ 二氯苯基）-N^N2-二 甲基甘胺醯胺 566 42 i、人*〇 >^-[1-(3’，5’-二氯-4-聯苯基）-2_(1-吡咯 啶基）乙基]-N2-(3,4-二氯苯基）-Ν^Ν2-二 甲基甘胺醯胺 566 81 200819132 43 ?: i、N 人^ v Ν2-(3,4- 二 氯 苯）羥基 -4-聯苯基）-2-(1-口比 咯啶基）乙基1-N1， N2-二甲基甘胺醯胺 512/514 44 X >^-[1-(3’-氰基-4-聯 苯基）-2 - (1 - π比嘻ϋ定 基）乙基]-Ν2-(3,4-二 氣苯基VN^N2-二甲 基甘胺醯胺 521/523 45 i 氰基-4_ 聯 苯基）-2 - (1 -。比嘻。定 基）乙基]-Ν -(3,4 -二 氣苯基hN^N2-二甲 基甘胺醯胺 521/523 46 ::χ^Λ。 氯-4’-氟 •4-聯苯基）-2-(1-口比 洛ϋ定基）乙基]-N _ (3,4-二氯苯基）-Ν1， Ν2-二甲基甘胺醯胺 548/550 82 200819132 47 1 ]^-[1-[4-(1，3-苯並 二唑-5-基）苯基]-2-(1-批咯啶基）乙基]-N2-(3,4-二氣苯 基）-Ν^Ν2-二甲基甘 胺醯胺 540/542 48 X ,1 ；；Χ7Ν^° Ν2-(3,4-二氯苯 基）-Ν'Ν2-二曱基 -β-Π-Η’-Κ甲基磺 醯基）胺基]-4-聯苯 基} - 2 - (1 - °比洛ϋ定基） 乙基]甘胺醯胺 589/591 49 90 ::：〇τ认 1 ί i 1^-[1-[4-(1，3-苯並 二唑-5-基）苯 基]-2 - (1 -11比洛ϋ定基） 乙基]-Ν2-(3,4-二氯 苯基hN'N2-二甲基 甘胺醯胺 556/558 50 〇rY ,Ιο ! 1 >^-[1-[3’-(乙醯基胺 基）-4-聯苯基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]-N2-(3,4-二氯苯基）-N^N2-二曱基甘胺 醯胺 553/555 83 200819132 51 Λ :灯认 >^-[1-[4·-(乙醯基胺 基）-4-聯苯基]-2-(1-σ比洛σ定基）乙基]_ Ν2-(3，4-二氯苯基）-Ν1，#-二曱基甘胺 醯胺 553/555 52 ,i〇 :：〇r 认 4f-[l-[[N，(3,4-二氯 苯基）-Ν-甲基甘胺 醯基](甲基）胺基]-2-(1-吡咯啶基）乙 基]-4 -聯苯基甲酸 540/542 53 ；；X7^° N2-(3,4-二氯苯基） 羥基-4-聯苯基）-2-(1-吡咯 啶基）乙基hN^N2-二曱基甘胺醯胺 512/514 54 ；；I7N^0 N2-(3,4-二氯苯基） 羥基-4-聯苯基）-2-(1-吡咯 啶基）乙基l-N^N2-二甲基甘胺醯胺苯 基 512/514 84 200819132 55 ?： 丨、 1 N2-(3,4-二氯苯 基）(曱基 胺基）-4-聯苯基）-2_ (1 -ϋ比嘻ϋ定基）乙基]_ Ν^Ν2-二甲基甘胺 醯胺 539/541 56 to ；：X7N^° (乙酿基胺 基）-4 -聯苯基）-2 - (1 _ 吡咯啶基）乙基]-Ν2-(3,4-二氯苯基）-Ν1， Ν2-二甲基甘胺醯胺 553/555 57 ,1〇 :Χτ “。 Ν2-(3，4 -二氯苯基）_ ]^-[1-(4’-(二甲基胺 基）-4-聯苯基）-2-(1-σ比洛σ定基）乙基]·~ Ν\Ν2-二甲基甘胺 醯胺 539/541 58 丨、人，^ Ν2-(3,4-二氯苯基）-Ν'Ν2-二甲基-Ν1-[1-{2’-[(1-甲基乙 基）氧基]-4-聯苯基} -2-(1-吡咯啶基）乙 基]甘胺醯胺 554/556 85 200819132 59 丨、入mV N2-(3,4-二氯苯基）-N^N2-二甲基-Ν^Π -{3’-[(1-甲基乙基） 氧基]-4 -聯苯基}-2_ (1_吡咯啶基）乙基] 甘胺醯胺 554/556 60 ?: Ν2-(3,4-二氯苯基）-&-[1-[3’-(乙基氧 基）-4 -聯笨基]-2 - (1 _ 吡咯啶基）乙基]-Ν^Ν2-二曱基甘胺 酉藍胺 540/542 61 〇r°V ,Χ〇 〇,aJ Ν2-(3,4-二氯苯基） -Ν'Ν2-二甲基-Ν1-(2-(1-吡咯啶基）-1-{3’-[(三氟甲基）氧 基]-4 -聯苯基}乙基） 甘胺醯胺 580/582 62 丨、入々 :)〇r 认 N2-(3,4-二氯苯基）->^-[1-[4-(2,3-二氫 -1，4-苯並二噚畊-5-基）苯基]比咯 啶基）乙基ΡΝ^Ν2-二曱基甘胺醯胺 554/542 86 200819132 63 ,Χ〇 ；；X7N^° ! Ν2-(3,4-二氯苯基） -Ν'Ν2-二甲基-Ν1-1-{3*-[(曱基磺醯基） 胺基]-4 -聯苯基} - 2 _ (1-吡咯啶基）乙基） 甘胺醯胺 589/591 64 ,Χ〇 :)〇^。 雙（曱基 乳基）-4 -聯苯基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]-N2-(3 ，4-二 氯苯基 ）-Ν^Ν2-二甲基甘胺 醯胺 556/558 65 ί 胺基-4-聯 苯基）-2 - (1 - °比洛11 定 基）乙基]-Ν -(3,4-二 氯苯基^Ν1，]^2-二甲 基甘胺醯胺 511/513 66 ,i〇 :)σ认 Ν-環丙基-4’-[1-[[Ν -(3,4-二氯苯基）-!^-曱基甘胺醯基](曱 基）胺基]-2-(1-1:7比嘻 11定基）乙基]-3 -聯苯 基甲醯胺 579/581 87 200819132 67 °τΝν ,i〇 ：X7N^° N-環丙基-4f-[l-[[N -(3,4-二氯苯基）-N-甲基甘胺醯基](甲 基）胺基]-2 - (1 -ϋ比洛 σ定基）乙基]-4 -聯苯 基甲醯胺 579/581 68 δ 丨、入 IX7N^° 4’-[1-[[Ν-(3,4·二氯 苯基）-Ν-曱基甘胺 醯基](曱基）胺基] -2 - (1 - °比洛ϋ定基）乙 基]-N-(l-曱基乙基） -3-聯苯基甲醯胺 581/583 69 〇丫丫 I ::)〇ΛΛ。 4'-[1-[[Ν-(3,4-二氯 苯基）-Ν-曱基甘胺 醯基](曱基）胺基] -2_(1-吡咯啶基）乙 基]-甲基乙基） -4-聯苯基甲醯胺 581/583 70 °γΝ |、人^ 3-氯-4^[1-[[Ν-(3,4-二氣苯基）-N-甲基 甘胺醯基](曱基）胺 基]-2-(1-咐咯啶基） 乙基]-4 -聯苯基曱 醯胺 573/575 88 200819132 71 Νγ〇 I !、人 〇，Ύ^ΤΝ"^° 3-氯-4，-[l-[[N-(3,4 -二氣苯基）-N-曱基 甘胺醯基](甲基）胺 基]-2 - (1 -吼嘻σ定基） 乙基]-Ν-曱基-4-聯 苯基甲醯胺 587/589 72 J 丫。 i \NA/心 Ι)σΝ^0 3-氯-4’-[1-[[Ν-(3,4-二氯苯基）-Ν-曱基 甘胺醯基](曱基）胺 基]-2-(1-咕咯啶基） 乙基]-N，N-二甲基 _ 4 -聯苯基甲酿胺 601/603 73 ,、上*〇 117^° 4，-[1-[[Ν-(3,4-二氯 苯基）-N-曱基甘胺 醯基](甲基）胺基] -2 - (1 -ϋ比洛σ定基）乙 基]-5-氟-Ν-曱基-3-聯苯基曱醯胺 571/573 74 〇 丫 Ο i Ν2-(3,4-二氯苯基） -Ν^Ν2-二甲基-Ν1-{2-(1-吡咯啶基）-1-[4’-(1-吡咯啶基羰 基)_ 4 -聯苯基]乙基} 甘胺醯胺 593/595 89 200819132 75 :)0^。 N2-(3,4-二氯苯基） -N^N2-二甲基-N1-[l-[3’-(4-嗎福咁基 罗炭基）-4-聯苯基]-2_ (1-吡咯啶基）乙基] 甘胺醯胺 609/611 76 〇τ〇 ,i〇 Ν2·(3,4-二氯苯基） -Ν^Ν2-二甲基-N1-[1-[4’-(4 -嗎福σ林基 歹炭基）-4-聯苯基]-2-(1-吡咯啶基）乙基] 甘胺醯胺 609/611 77 丫0 i :)0^。 N2-(3,4-二氯苯基） -Ν1，!^2-二甲基-N1-[l-[4f-(l-六氫吡啶 基域基）-4-聯苯基]_ 2-(1-吡咯啶基）乙 基]甘胺醯胺 607/609 78 ,X〇 ；；rrN^ N2-(3，4-二氯苯基）-Ν^Ν2-二甲基-N1-[1-{2’_[(曱基磺醯 基）胺基]-4 -聯苯 基} - 2 - (1 - °比σ定基） 乙基]甘胺醯胺 589/591 200819132 79 ,io N2-(3，4 -二氯苯基） ->^-[1_[4’-(乙基磺 醯基）-4-聯苯基]-2-(1-咐咯啶基）乙基]-N^N2-二甲基甘胺 醯胺 588/590 80 ( :)σ“ 1 N2-(3,4-二氯苯基）-以-[1-{2’-[(二甲基 胺基）續酿基]-4 -聯 苯基}-2-(1-吡咯啶 基）乙基]-N^N2-二 甲基甘胺醯胺 603/605 81 ：r ,1 ΙΧ7Ν^° >^-[1-[4’-(胺基磺醯 基）-4-聯苯基]-2-(1_ 吡咯啶基）乙基]-N2-(3,4-二氯苯基）_ N^N2-二甲基甘胺 醯胺 575/577 82 〇、、J i ;；)σ^0 N2-(3,4-二氯苯基） -N^N2-二曱基-N1-[1-{4’_[(甲基胺基） 磺醯基]-4-聯苯基} -2 - (1 -比洛σ定基）乙 基]甘胺醯胺 689/591 91 200819132 N2-(3,4-二氯苯基） °Λ •n1-[1_{4’_[(二甲基 83 ,Χο :奸“。 胺基）磺醯基]-4-聯 本基}-2-(1·ΰ比哈咬 基）乙基]-Ν^Ν2-二 胺醯胺___ 603/605 〇V n2_(3,4-二氯苯基）_ ό Nl，N2-二甲基-N1- 84 ,y ο :xr^。 [^[4^(甲基磺醯基） -4-聯苯基]-2-(1-吡 咯啶基）乙基]甘胺 醯胺 574/576 實施例85 #-『1-『3^-雙（甲_基氧基）-4-聪笨基1-2-(卜啮咯啶基）乙基1-2-(6,7 -二氮-3-酮基-2,3 -二氤-4//-1,4 -茉拍 口聲 17井-4-基 W-曱 基乙醯胺_
a) N-「l-(4-漠笨基）-2-(1-吼恭难某）乙基1-2-Γ6.7-二氣-3-酮 基_2,3_二氮二4//-1,4-苯並咩畊-4-1V沁曱某Α醢脸 92 200819132
17·3毫莫耳添加至[1·(4-演苯基>2_(卜比。各咬基）乙基]甲胺 (1.61克，5·68宅莫耳）和（67_二氯_2_酮基_3,4_二氮^ 喳啉基）乙酸（1.73克，6·25毫莫耳）於DMF (2〇毫升）中之 溶液中。在室溫下攪拌形成之混合物16小時。於減壓下濃 縮混合物。將殘餘物以乙酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋並以碳 酸氫鈉（100毫升）及食鹽水（1〇〇毫升）萃取。將有機層乾燥 (MgS〇4)及濃縮。將殘餘物藉矽膠層析（12〇克redisep管 柱’矽膠40微米，60A，85毫升/分鐘，A : MeOH , B : CH2C12，A : 1% 20分鐘）純化，獲得0·76克（25%)標題化 合物’呈黃色固體。MS (ES) m/e 545·4 [Μ+Η]+。 b) U-『3’，4L雙（甲基氳篡）-4-聯茉某吡略啶基）乙 基 1_2·(6,7_ 二氣-3-酮基-2·3-二氫 _4//·1·4-苯技崎口井-4- 基）-Λ/·甲基乙酿胺
將 Pd(dppf)Cl2 (5·3 毫克，0.0065 毫莫耳）添加至 #-[1-(4- 93 .200819132 漠本基）-2-(1-吼略咬基）乙基]-2-(6,7-二氯-3-_基-2,3_二 氫-4/]Μ，4·苯並呤啡-4-基）甲基乙醯胺（70毫克，〇·13毫 莫耳）和3,4-二曱氧基苯基硼酸（26毫克，〇.14毫莫耳）於 DMF (1毫升）中之溶液中，接著添加2M Na2c〇3水溶液 (0·26毫升，0·52毫莫耳）。在80°C下攪拌形成之混合物16 小時。將混合物通過0.45微米之聚丙烯過濾器予以過濾並 藉 Gilson 製備性 HPLC (Xterra Prep RP，19 X 150 毫米， 18耄升/分鐘’ pH 10含NH4OH，A ··乙腈B :水，A : 40 至99%歷時15分鐘，在214 nm下UV偵測）純化，獲得 30·1耄克（39%)標題化合物，呈灰白色固體。MS (ES) m/e 598.1 [M+H]+。 實施例86-105 以類似於實施例85之方式進行，但以適當之硼酸替換 3,4-二甲氧基苯基硼酸及以適當之乙酸替換（6,7-二氯_2_酮 基-3,4-二氫-1(27/)-喳咁基）乙酸；製備表4中所列之化合 物。如熟悉此項技藝者所瞭解者，此等類似之實施例係涉 及合成程序中之變化。 表4 實施 例# 結構 名稱 MS [M+H] + 94 200819132 86 ΟγΟΗ i Λ :XCr。 4，-[1·[[(6,7-二氯-3-酮基- 2,3 -二氫- 4/ί-1，4 -苯並ϋ亏1:1井-4-基） 乙醯基](甲基）胺基 -2-(1-吡咯啶基）乙 基]-4 -聯苯基曱酸 582.1 87 ?Ι Λ ΙΧΧ：Τ° ! 1 2-(6,7 -二氣-3-嗣基 -2,3-二氫-4//-1,4-苯 並σ号ϋ井-4-基）-AT-甲 基-7V-[l-{3’-[(l-曱基 乙基）氧基]-4 -聯苯 基} - 2 - (1 -1:7比略σ定基） 乙基]乙醯胺 596.2 88 Λ ; 双y i 2-(6，7 -二氣-3 -酬基 -2,3-二氫-4//-1，4-苯 並哼畊-4-基）-7V-甲 基-iV-[l-{3H；(曱基 石黃酿基）胺基]-4 -聯 苯基} - 2 - (1 - °比洛σ定 基）乙基]乙醯胺 631.1 89 Ί Λ Ι»：τ° 2-(6,7 -二氣-3-嗣基 -2,3_二氳·4//-1，4-苯 並噚畊-4-基）-，[1-[4f-(二甲基胺基）-4-聯苯基]-2-(1-口比咯啶 基）乙基]曱基乙 醯胺 580.0 95 200819132 90 Λ i〇 Λ° IOc：r #-[1-[伞-(乙醯基胺 基）-4 -聯苯基]-2 - (1 _ 1:7比嘻ϋ定基）乙基]-2 _ (6，7 -二氯-3-S同基 -2,3-二氫-4丑-1，4·苯 並畤畊-4-基）-7V-曱 基乙醯胺 595.1 91 ί Λ :w° 2 - (6，7 -二氣-3 -自同基 •2,3-二氫-4//-l，4-苯 並崎σ井-4-基）-7V-曱 基曱基氧 基）-4 -聯苯基]-2 - (1 _ 吡咯啶基）乙基]乙醯 胺 568.1 92 ΟγΟΗ i Xt：T° 4，-[1-[[(6,7-二曱基 -3 -嗣基· 2，3 -二鼠 -4//-1，4-苯並啐畊-4-基）乙醯基](甲基）胺 基]-2-(1-吼咯啶基） 乙基]-4-聯苯基曱酸 542.2 93 ?: Χϊί 2-(6,7-二曱基-3-酮 基-2,3-二氫-4//-l，4-苯並崎畊-4-基）-7V-曱基-#-[1-{3’-[(1-曱 基乙基）氧基]-4-聯 本基} - 2 - (1 - 口比咯π定 基）乙基]乙醯胺 556.3 96 200819132 94 〇r7° X〇 Λ XiC：T° 2-(6,7·二曱基-3-酮 基-2,3-二氫-4//-1，4-苯並ρ亏。井-4 -基）-A^_ 甲基[(甲 基石黃驢基）胺基]-4-聯苯基} - 2 - (1 -ϋ比洛 啶基）乙基]乙醯胺 591.2 95 Y Λ xr：r° #-[1-[4·-(二甲基胺 基）-4 -聯苯基]-2 - (1 -吡咯啶基）乙基]-2-(6,7-二曱基-3-酮基 -2,3-二氫-4//-1，4-苯 並畤畊_4_基）甲 基乙驢胺 540.0 96 ηΛ Λ #-[1-[伞-(乙醯基胺 基）-4-聯苯基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]-2-(6，7 -二曱基-3 -闕基 -2,3-二氫-4//-l，4-苯 並噚呼-4-基）-N-曱 基乙醯胺 555.3 97 200819132 97 〇r" X〇 r"° OC：T° 2-(6,7-二曱基-3-酮 基-2,3-二氳-4β-1，4-苯並ϋ亏11井-4 -基）-7V-甲基-烙[1-[3’-(甲基 乳基）-4 -聯苯基]-2-(1 -π比洛11定基）乙基] 乙醯胺 528.3 98 Λ 琢 #-[1-[3’，4’-雙（甲基 氧基）-4 -聯苯基]-2-(1 -111比洛σ定基）乙基]_ (6,7-二曱基-3-酮基 -2,3-二氫-4//-1,4-苯 並呤畊-4-基）-，曱 基乙醯胺 558.3 99 O^/OH i r^° ixn N i ν-[ι-[[#-(氰基曱基） _，(3,4-二氯苯基） 甘胺醯基](曱基）胺 基]-2-(1-吡咯啶基） 乙基]-4-聯苯基甲酸 565.1 100 δ： 、n^h^nV Λ ：ΧΤΊ, Η 妒-(氰基甲基）-妒-(3,4-二氯苯基）-7V、 曱基-TV7-[l-{3’-[(l-甲基乙基）氧基]-4-聯本基} - 2 - (1 - ϋ比ϋ各 啶基）乙基]甘胺醯胺 579.1 98 200819132 101 ?： Λ ::ΌΟι Ν Μ-(氰基甲基）-#_ (3,4-二氯苯基 曱基[(甲 基續酸基）胺基]-4 _ 聯苯基}-2-(1•吡咯 啶基）乙基]甘胺醯胺 614.1 102 Ιο Λ ::χη Ν 岁-(氰基甲基）-妒-(3,4-二氣苯基）Ύ、 [1-[4’_(二曱基胺基） -4-聯苯基]-2-(1-吡咯啶基）乙基] 曱基甘胺醯胺 564.1 103 Ux V °》、 V #Μι-[4、（乙醯基胺 基）-4-聯苯基]-2-(1-吡咯啶基）乙基] (氰基甲基）-妒-(3,4-二氣苯基）-#7-曱基 甘胺醯胺 578.1 104 σ°- Λ° :χη Ν (氰基曱基）-f-(3,4-二氯苯基）-iV7-曱基-Λ^-[1-[3^(曱基 氧基）-4-聯苯基]-2-(1-口比咯啶基）乙基] 甘胺醯胺 551.1 99 200819132 105
#、[1-[3’，4|-雙（甲基 氧基）-4-聯苯基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]-#2-(氰基曱基）-#2-(3,4-二氯苯基）-曱基甘胺醯胺
實施例106 甘脸醯某u甲基）胺基卜l
#將溴苯基）_2-(1_吡咯啶基）乙基]省2_(3,4_二氯 苯基）-#，7V2-二曱基甘胺醯胺（1〇〇毫克，〇·2〇〇毫莫耳）溶解 於1·5晕升DMF中並與[2-(胺基羰基）苯基]硼酸（4〇毫克， 0.240 宅莫耳）、Pd(dppf)2ci2 (8 毫克，〇.〇1 毫莫耳）及 4〇〇 锨升2M Na/O3(於水中）混合。在8(rc下加熱反應混合物 亚攪拌18小時。添加乙酸乙酯（4毫升）及食鹽水（4毫升） 並過濾反應混合物。分離有機層並於減壓下去除溶劑。將 殘餘物溶解於1.0毫升DMSO中並藉製備性HPLC (Pheno-
menex 75x30耄米管柱，40毫升/分鐘流速，a ·· 0.1%TFA 於乙腈中B : 0.1%TFA於水中，a : 10至100%歷時15 100 200819132 分鐘，在215 nm下UV偵測）純化，獲得51毫克（47%)標 題化合物，呈黃色固體。MS (ES) m/e 539/541 [M+H]+。 實施例107-112 以類似於實施例106之方式進行，但以適當之硼酸或酯 替換[2-(胺基羰基）苯基]硼酸，製備表5中所列之化合物。 如热悉此項技藝者所瞭解者，此等類似之實施例係涉及合 成程序中之變化。 表5 實施 例# 結構 名稱 MS [M+H] + 107 :)〇r 以。 ^•[^[[Ν-ρ，^二氯苯 基）-N-甲基甘胺醯基] (曱基）胺基]比 咯啶基）乙基]-3-聯苯 基甲醯胺 539/541 108 〇丫 N ,I 4，-[1-[[Ν-(3,4-二氯苯 基）-N-甲基甘胺醯 基](曱基）胺基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]-4-聯 苯基甲醯胺 539/541 109 4·-[1-[[Ν-(3,4-二氣苯 基）-Ν-曱基甘胺醯基] (曱基）胺基]-2-(1-吡 咯啶基）乙基]-Ν-曱基 -3-聯苯基甲醯胺 553/555 101 200819132 110 〇丫、 i ；；I7N^0 4’-[1-[[Ν-(3,4-二氯苯 基）-Ν-曱基甘胺醯基] (甲基）胺基口比 洛ϋ定基）乙基]-Ν -曱基 -4-聯苯基甲醯胺 553/555 111 Or1'^ ::xrA。 4'-[1-[[Ν-(3,4-二氯苯 基:)-Ν-曱基甘胺醯基] (甲基）胺基]-2-(1-口比 咯啶基）乙基]-N，N-二 甲基-3-聯苯基曱醯胺 567/569 112 ,ίο ΙΙ7Ν^0 4，-[1-[[Ν-(3,4-二氯苯 基）-N-甲基甘胺醯基] (曱基）胺基]-2-(1-吡 咯啶基）乙基]-N，N-二 曱基-4-聯苯基曱醯胺 567/569 實施例113 N 氣-3_耳葬笨基)_2-(1 _口比略口定基）乙基1 -N2_(3，4-二氣 笨基VN^N2-二甲基甘胺醯胺
a) M3-溴笨基）-2-(1-吡咯啶基）乙酮 102 200819132 £〇 在〇°C下，將於無水乙轉（50毫升）中之2-淳_ 乙酮（4〇克’ 14.39毫莫耳）逐滴添加至。比略' 土，） 反應，口物至至溫。於攪拌2小時後，添加 酮，呈淺黃色油（3.6克’ 94%)，其在未進—步純化下被使 用。MS (ES) m/e 268 [M+H]+。
以乙酸乙醋(2X 8〇毫升)萃取水層。將合併之有機層以 MgS〇4乾燥並濃縮，產生吩漠苯基）_2_(1+各^基曰^ 在至溫下將於THF (55毫升，11G.()毫莫耳）中之2〇 M :胺溶液添加至M3_漠苯基）_2仆対咬基）乙嗣（74〇 克’27.62耄莫耳）於無水THF(3〇亳升）中之溶液中。攪拌 ，應混合物1小時，然後添加氰基硼氫化鈉（5.21克，82.86 ^莫耳）和乙酸（3毫升）。在室溫下持續擾拌形成之反應混 口勿96小日^，直到起始物質完全消耗為止。添加飽和之 ICO3溶^液（100毫升）且於攪拌15分鐘之後，以乙酸乙酯 Ο ^ 80笔升）卒取溶液^合併有機層，以Na2S〇4乾燥並予 f濃縮。藉於矽膠上之管柱層析（Me〇H/EtOAc，η 10)分 離形成之殘餘物，獲得標題化合物，為黃色油（3乃克，48 %) ’ MS (ES) m/e 283 [Μ+Η]+。 103 i 200819132
古將[1_(3-溴笨基>2_(1-口比咯咬基）乙基]甲胺（〇 65克，2·3〇 么莫?七添力口至Ν_(3,4-二氯苯基)_Ν-曱基甘胺酸(〇·65克， 2:30毫莫耳)、(苯並三唑]基氧基)三(二甲基胺基)_鱗六氟 %酉夂鹽（Β^) (1.52克，3.4G毫莫耳）和三乙胺（ΤΕΑ) (〇·7〇 克三6·90宅莫耳）於Ν，Ν_二甲基甲醯胺（dmf) (ι〇毫升）中 之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物12小時。然後添加水 (10宅升/，沉澱粗製化合物，將其過濾及由乙醚和己烷中 結晶，獲得標題化合物，為灰白色固體（〇·62克，54%)。 MS (ES) m/e 499 [Μ+Η]+ 〇
根據實施例33中所述之程序製備標題化合物，但使用 4-氯苯基棚酸及以由上述步驟c)而得之中間體。ms (ES) m/e 532 [M+H]+ ° 實施例114 104 200819132 Ν-ΓΜ3-溴茉某吡洛咬_基）乙基1-2-〔6·7-二溴-3-酮基 -2,3-二氤-411-1.4_茉並畤畊-4_-基）_1^甲篡乙
根據於上述步驟111 c)中所述之程序製備標題化合物， 但以（6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4H_1，4-苯並呤。井基）乙 酸替換N-(3,4-二氯苯基）_N_甲基甘胺酸。ms (ES) m/e 541 [M+H]+ 〇 似於例113e之方式進行，但以適當之删酸替換 4_虱本基硼酸及/或以N_[H3_ ⑶ -2-(6,7-二氯-3-酮基_2,3 :匕谷疋基)乙基] 曱基乙醯胺替換（>^-[1_(3_溴1 土）n_ N2-(3,4-二氯苯基）_Ni，N2_二甲土）…（1“比咯啶基）乙基]- 列之化合物。如熟悉此項:甘胺醯胺，製備表6中所 施例係涉及合成程序中之缴""所瞭解者，此等類似之實 表6 名稱 MS ^ ~·--- --- [Μ+ΗΓ 105 200819132 115 Ν2-(3,4-二氯苯基）-以-[1-[4’-(二甲基胺 基）-3 -聯苯基]-2 - (1 _ 吡咯啶基）乙基]-Ν1， Ν2-二甲基甘胺醯胺 539 116 ?。、| Χλ,^ΓΟ Ν -(3,4-二鼠苯基）~ Ν\Ν2-二曱基-Ν1-[1-[3’_(甲基氧基）-3 -聯苯基]-2 - (1 -ϋ比洛 啶基）乙基]甘胺醯胺 526 117 免。/ | ：xxN^r〇 1 ° I Ν -(3,4-二鼠苯基）_ Ν^Ν2-二甲基->^-[1-[2’-(曱基氧基）-3-聯 苯基]-2-(1-吡咯啶 基）乙基]甘胺醯胺 526 118 11 IOl^TO 1 ο N2-(3,4-二氯苯基）_ Ν^Ν2-二曱基-Ν^Π-[4’-(甲基氧基）-3-聯 苯基]-2-(1-吡咯啶 基）乙基]甘胺醯胺 526 119 α XXN^C〇 I ο Ν -[1-(2’-氣-3 -聯苯 基）-2 - (1 - 匕洛10定基） 乙基]-N 2 · (3，4 -二氣 苯基hN^N2-二甲基 甘胺醯胺 530 106 200819132 120 CI XaJ N-[l-(4f-氯-3-聯苯 基）-2-(1-吡咯啶基） 乙基]-2-(6,7 -二氣-3_ 酮基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並哼畊-4-基） -N-甲基乙醯胺 572 121 y ο 2-(6,7 -二氣-3-嗣基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並哼畊-4-基）-N-[l-[4’-(二甲基胺基）-3-聯苯基]-2 - (1 -17比洛17定 基）乙基]-N-曱基乙 醯胺 581 122 ?。、 a^c〇 2 - (6，7 -二氣-3 - S同基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並口号畊-4-基）-N-曱 基-Ν·[1-[3’-(甲基氧 基）-3-聯苯基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]乙醯 胺 568 123 9 Xx^CO 聯苯基）-2-(1-吼咯啶基）乙基]-N2-(3,4-二氯苯基） -N^N2-二曱基甘胺 醯胺 498 107 200819132 124 αχΛ ^r〇 Ν-[1-(3-聯苯基）-2-(1-咐咯啶基）乙基]-2-(6，7-二氣-3 -i同基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並噚畊-4-基）-N-曱 基乙醯胺 538 125 α. 2-(6,7-二氯-3-0同基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並噚畊-4-基）-N-[l-(2’-經基-3-聯苯基） -2 - (1 -π比洛σ定基）乙 基]-Ν-曱基乙醯胺 554 126 °认。。 2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4Η-1，4-苯 並畤畊-4-基）-Ν-[1-(4’-經基-3-聯苯基） -2-(1-吡咯啶基）乙 基]-N-甲基乙醯胺 554 127 ηΛ 〇认〇 〇 Ν-[1-[4^(乙醯基胺 基）-3-聯苯基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]-2-(6,7 -二氯-3-嗣基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並畤畊-4-基）-N-曱 基乙醯胺 595 108 200819132 128 α. Xi^co N2-(3,4-二氯苯基）_ 匕經基-3-聯 苯基）-2-(1-吡咯啶 基）乙基ΡΝ^Ν2-二甲 基甘胺醯胺 512 129 ixx?|c〇 [ Ν2-(3,4-二氯苯基）-經基-3-聯 苯基）-2-(1-吡咯啶 基）乙基hN^N2-二甲 基甘胺醯胺 512 實施例130 二氯二二 fi _4H_14_^並咩唆^4_基）_冰甲 基）胺基1_4_聯苯基卜嗎福咁基） 1乙酿月安
〇 a) h.(4-溴苯基）_2二林基）乙酮 έ〇Ι 標題化合物係根據於實施例113所述之程序予以製備， 但以2务1_(4_溴苯基)乙酮替換2-溴-Η3_溴苯基)：酮及 以嗎福咁基替換吡咯啶基。Ms (ES) m/e 284 [μ+η]+。 109 200819132 福㈣乙 、〜ο 期望之化合物係抱讲w1 于很據於實施例113所述 備，但以1-(4-溴笨其彳〇 ^ 一 L 之％序予以製 其、？门卜卩欠〜甘土 >2气4_嗎福啉基）乙酮替換1_(3_溴笨 .+ 基）（比咯口疋基）乙_。MS(ES)m/e 299 [M+H]、
C) j^3-一氫咩 ‘4-基)善甲
ςοΧο 期望之化合物係根據於實施例113所述之程序予以製 備，但以1-(4-溴苯基）-2-(4-嗎福啡基）乙基]曱胺替換丨_(3_ 溴苯基）-2-(1•吡咯啶基）乙基]甲胺。MS (ES) m/e 557 H]+。 d) K6,7-，亂-3-酮基- 2,3-二氫-4H_l，4_l # 口寻 口井_4_某）_]^- 甲某碏醯羞）胺基1-4-踯苯其卜'(^嗎福啤 基）乙某1乙酿胺
110 200819132
標題化合物係根據實施例33予以製傷，但使用由步驟 c)而得之中間體及{4-[(甲基磺醯基）胺基]_苯基}硼酸。MS (ES) m/e 647 [M+H]+。 以類似於實施例130之方式進行，但以沁（氰基甲基）_沁 (=-二氯苯基）甘胺酸或（6,八二氯I酮基43_二氫 ;_^，4-苯ΐ十井基）_乙酸替換（6,7·二氯-3 —酮基-2,3-二 [% Α石*ϋ亚〜畊_4·基）乙酸及/或以適當之蝴酸替換{4-Γ。主ft)胺基]_苯基_，製備表7中所列之化合 交又耦合係葬光护+ —虱本基）甘胺酸， 所瞭解者，二等,胺予以完成。如熟悉此項技藝者 、犬、似之實施例係涉及合成程序中之變化。
2-(6,7-二氯-3-|同基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並17号畊-4-基）-N-甲 基·Ν-Π-Η’-ΐχ 甲基 石黃酸基）-4 -聯苯基]一 2-(4-嗎福啉基）乙 [M+H] + 實施 例#
632
基}乙醯胺 111 200819132 132 〇rV Cl N-{l-[3’-(乙酸基胺 基）聯苯基-4 -基]-2 _ 嗎福ΰ林-4 -基乙基} -2-(6，7 -二氯-3-S同基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並啐畊-4-基）-N-曱 基乙醯胺 611 133 αν I H 0 c» 2 - (6，7 _ 二氣-3 - S同基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並畤畊-4-基）-N-甲 基-Ν-[1-{2*·[(甲基 石黃酸基）胺基]-4 -聯 苯基} - 2 - (4 -嗎福口林 基）乙基]-乙醯胺 647 134 o=s=o ^ΛΧΟ| Cl 2-(6,7 -二氣-3-銅基 -2,3-二氳-4Η-1，4-苯 並哼畊-4-基）-Ν-Π-Ε 41 - ( 乙基績 酿基 ） - 4 -聯苯基]-2 - (4 -嗎福。林 基）乙基]-Ν-甲基乙 醯胺 646 112 200819132 135 〇n 丫。 Cl 2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4//-1,4-苯 並哼啡-4-基）-iV-甲 基-TV- { 2 - (4 -嗎福11林 基）-1_[4·-(1-π比咯啶 基羰基）-4-聯苯基] 乙基}乙醯胺 651 136 0 Cl 2-(6,7 -二氣-3-綱基 -2,3-二氫-4//-l，4-苯 並畤畊-4-基）-，曱 基-，{2-(4-嗎福啉 基）-l-[3f-(l -六鼠 1:7 比 啶基羰基）-4-聯苯 基]乙基}乙醯胺 665 137 〇S '^ΛΧΟ Cl 2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4//-1,4-苯 並哼畊-4-基）-7V-甲 基-，{2-(4-嗎福咁 基）-1 - [ 4 ’ - ( 4 -嗎福口林 基羰基）-4-聯苯基] 乙基}乙醯胺 667 113 200819132 138 』丫。 〇rc， Cl 3·氣-4丨-[1-[[(6,7，二 氯-3-綱基-2,3-二氣 -4H-1，4-苯並哼畊-4-基）乙醯基](甲基）胺 基]-2 - (4 -嗎福咐基） 乙基]-N-甲基-4-聯 苯基甲醯胺 645 139 J 丫。 〇rc， Cl 3-氯-4，-[l-[[(6,7-二 氯-3 -嗣基-2,3 -二氮 -4H-1，4-苯並畤啡-4-基）乙醯基](曱基）胺 基]-2-(4-嗎福n林基） 乙基]-N，N-二甲基 -4-聯苯基甲醯胺 659 140 .9 Cl 2-(6,7-二氣 _3_ 嗣基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並哼畊-4-基）-N-甲 基-N-{2-(4-嗎福啉 基）-1-[3’-(4-嗎福口林 667 141 r ^ΛΧΟ Cl 2-(6,7-二氯 _3-酮基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並啐畊-4-基）-N-[l-[3f-(乙基氧基）-4-聯 苯基]-2-(4-嗎福ρ林 598 114 200819132 142 Cl 2 - (6，7 -二氣-3 - S同基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並畤畊-4-基）-N-[l-[5f-(乙基氧基）-2’-氟 -4 -聯苯基^ ] - 2 - (4 -嗎 福啉基）乙基]-N-甲 基乙醯胺 616 143 Cl 2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並哼畊-4-基）甲 基-N -{2-(4 -嗎福0林 基）-1-[2’-(三氟曱 基）-4 -聯苯基]乙基} 乙醯胺 622 144 〇r^F ^ΛΧΟ Cl 2-(6,7-二氣-3-1同基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並崎畊-4-基）-N-甲 基-N-{2-(4-嗎福咁 基）-1-[3*-(三氟甲基） -4 -聯苯基]乙基}乙 醯胺 622 115 200819132 145 ^ΧΛΧΟ Cl 2-(6，7 -二鼠-3-嗣基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並哼畊-4-基）-N-甲 基-N-{2-(4-嗎福咁 基）-1-[4’-(三氟甲基） -4 -聯苯基]乙基}乙 醯胺 622 146 Cl 2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並啐畊-4-基）-N-[l-[(2^氟-4-聯苯基）-2_ (4 -嗎福ϋ林基）乙基]_ Ν-曱基乙醯胺 572 147 妒篆Ο Cl 2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4Η-1，4-苯 並畤畊-4-基）-N-[l_ (3^亂-4-聯苯基）-2_ (4-嗎福咁基）乙基] -N-甲基乙醯胺 572 148 。，^α 篆oj Cf 2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並啐畊-4-基）-N-[l_ (4’-氣-4-聯苯基）-2_ (4-嗎福咁基）乙基]-N-曱基乙醯胺 572 116 200819132 149 〇r" λΧ〇 2 - [(2 -胺基-2 - i同基乙 基）(3,4-二氯苯基）胺 基]-N-曱基-N-[l-[3f -(甲基氧基）-4 -聯苯 基]-2-(4-嗎福咁基） 乙基]乙醯胺 585/587 150 9" Λ Χ〇 :xr^。 2 - [( 2 -胺基-2 -銅基乙 基）(3,4-二氯苯基）胺 基]-N-[l-(3’-氰基-4-聯苯基）-2 - (4 -嗎福σ林 基）乙基]-Ν-甲基乙 醯胺 580/582 151 Λ皇。 2 - [(2 -胺基-2 - S同基乙 基）(3,4-二氯苯基）胺 基]-N-[l-[4'-(二甲基 胺基）-4-聯苯基]-2-(4-嗎福口林基）乙基]-N-甲基乙醯胺 598/600 152 Λ、交0 2 - [( 2 -胺基-2 -嗣基乙 基）(3,4-二氯苯基）胺 基]-1[1-(2’，3’-雙 (曱基氧基基）-4 -聯 苯基）-2-(4-嗎福啉 基）乙基]-N-甲基乙 酸胺 615/617 117 200819132 153 Xl：T〇 ( N-[l-(4-聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙基]-2-(6,7-二曱基-3-酮 基-2,3_ 二氫-4H-1，4-苯並噚畊-4-基）-N-甲基乙醯胺 514 154 IOC：T° N-[l-(3’-氰基-4-聯 苯基）-2 - (4 -嗎福咐 基）乙基]-2-(6，7 -二 氯-3-嗣基-2,3 -二鼠 -4H-1，4-苯並崎畊-4-基:)-Ν-甲基乙醯胺 579/581 155 i IXX：T° 2-(6,7-二鼠-3-8同基 -2,3-二氫-4Η-1，4-苯 並噚畊-4-基）-N-[l-[4^(二甲基胺基）-4-聯苯基]-2 - ( 4 -嗎福p林 基）乙基]曱基乙 臨胺 597/599 156 9〇 Λ ：：xr：r N-[l-[2’，3’-雙（甲基 乳基）-4 -聯苯基]-2-(4-嗎福咁基）乙基]-2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並畤畊-4-基）-N-甲 基乙醯胺 614/616 118 200819132 157 χο Λ ：：xr：T° 4，-[l-[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並°亏11井-4-基） 乙醯基](曱基）胺基]-2 - (4 -嗎福。林基）乙基] -3-聯苯基曱醯胺 597/599 158 Χο IOC：T° 4，-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4Η-1，4-苯並啐畊-4-基） 乙醯基](甲基）胺基] -2-(4-嗎福ρ林基）乙 基]-Ν-曱基-3-聯苯 基曱醯胺 611/613 159 (prV Λ° IW° 4丨，[1-[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4Η-1，4-苯並畤_ -4-基） 乙醯基](甲基）胺基] -2-(4-嗎福1:1林基）乙 基]-N，N-二曱基-3-聯苯基甲醯胺 625/627 119 200819132 160 〇rX Xo Λ° ：：xx：r° 2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並噚畊-4-基）-N-甲 基-N-[l-{3’_[(甲基 磺醯基）胺基]-4-聯 苯基}-2-(4 -嗎福ϋ林 基）乙基]乙醯胺 647/649 161 2tn Xo Λ° ：OC：T° 4^[1-[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氯-4Η-1，4-苯並0亏11井-4 -基） 乙醯基](曱基）胺基] -2-(4-嗎福ϋ林基）乙 基]-2 -聯苯基甲酿胺 597/599 162 io Λ3 ；：xx：r° 4丨_[1_[[(6,7-二氯-3-嗣基-2，3 -二氮-4 Η -1，4-苯並畤。井-4-基） 乙醯基](曱基）胺基] -2-(4-嗎福σ林基）乙 基]-4 -聯苯基曱酸胺 597/599 120 200819132 163 Ιο Λ° ΙΧΤ：Τ° 1 4!-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並今_ -4-基） 乙醯基](曱基）胺基] -2 - ( 4 -嗎福ϋ林基）乙 基]-Ν-甲基-4-聯苯 基甲醯胺 611/613 164 Ιο Λ° ：Χϊ：τ〇 丨 4，-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氳-4Η-1,4-苯並畤畊-4-基） 乙醯基](甲基）胺基] -2 - ( 4 -嗎福1:7林基）乙 基]-Ν，Ν-二甲基-4-聯苯基甲醯胺 625/627 165 ；：xi：r Ν-環丙基-4'-[1-[[(6,7-二氣-3-酮基 -2,3-二氫-4Η-1，4-苯 並今π井-4-基）乙酉t 基](甲基）胺基]-2-(4 -嗎福17林基）乙基]_ 3-聯苯基甲醯胺 637/639 121 200819132 166 i Λ ：；χχτ° N-壞丙基-4’-[l_ [[(6,7 -二氯-3-顚I 基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並哼畊-4-基）（曱基） 胺基]-2 - ( 4 -嗎福咐 基）乙基]-4-聯苯基 甲醯胺 637/639 167 立ο ：：xx：r 4丨-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4H-1，4 -苯並^亏°井-4 -基） 乙醯基](曱基）胺基] -2-(4-嗎福11林基）乙 基]-N-(l -曱基乙基） -3 -聯苯基甲驢胺 639/641 168 sr Xo ：；xi：r 4、[1-[[(6,7- 二氯-3_ 酮基-2,3-二氫-4H -1,4 -苯並σ亏。井-4 -基） 乙醯基](曱基）胺基] -2 - (4 -嗎福ΰ林基）乙 基]-N-(l -曱基乙基） -4 -聯苯基甲酸胺 639/641 122 200819132 169 °γΝ 〇rc， y〇 Λ° ：：ΧΧ：τ° 3-氯-4，-[1-[[(6,7-二 氯-3 -嗣基-2,3 -二鼠 -4Η-1，4-苯並啐啡-4-基）乙醯基](甲基）胺 基]-2-(4-嗎福咐基） 乙基]-4-聯苯基甲醯 胺 63 1/633 170 y〇 Λ ：ΧΧ：τ° 4’-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4H-1，4 -苯並ϋ亏ϋ井-4 -基） 乙醯基](甲基）胺基] -2-(4-嗎福ϋ林基）乙 基]-5-氟-Ν-甲基-3-聯苯基甲醯胺 629/631 171 Χο Λ° ；；ΧΧ：τ° 2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4//-1，4-苯 並崎畊-4-基）-iV-曱 基-#-{2-(4-嗎福啉 基）-1-[3·-(1- 17比洛咬 基幾基）-4-聯苯基] 乙基}乙醯胺 65 1/653 123 200819132 172 。丫 ·0 i Λ »：τ° 2 - (6，7 -二氣· 3 -嗣基 -2,3-二氫-4//-1，4-苯 並呤畊-4-基）-Ν-曱 基{ 2 - ( 4 -嗎福11林 基比洛σ定 基羰基）-4-聯苯基] 乙基}乙醯胺 665/667 173 ά° χο IOc：r 2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4i/-l，4-苯 並啐畊-4-基）-N-曱 基-#-[1-[4-(4-曱基 -3,4-二氫-2H-1，4-苯 並。亏。井-7 -基）苯基]_ 2-(4-嗎福啉基）乙基] 乙醯胺 625/627 174 αχ Χο Λ° ιχχ：τ° 1 N-[1-[2L(乙醯基胺 基）-4-聯苯基]-2-(4-嗎福σ林基）乙基]-2 _ (6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫 _4Η-1，4-苯 並噚畊-4-基）-Ν-曱 基乙醯胺 611/613 124 200819132 175 |〇 Λ° »：τ° Ν-[1-[4’-(胺基磺醯 基）-4 -聯苯基]-2 - ( 4 _ 嗎福1:1林基）乙基]-2 _ (6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並畤畊-4-基）-N-甲 基乙醯胺 633/635 176 今Ν\ i Λ° ΐη：τ° 2 - (6，7 -二氣-3 - 3同基 -2,3·二氫-4H-1，4-苯 並口号。井-4-基）-N-甲 基-N-[l-{4’-[(曱基 胺基）績酿基]_ 4 -聯 本基} - 2 - ( 4 -嗎福口林 基）乙基]乙醯胺 647/649 177 Ο、 Ιο, Λ° ：ΧΧ：Τ° 2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並畤畊-4-基）-N-[l-κ-κ二曱基胺基）磺 醯基]-4-聯苯基}-2-(4-嗎福咁基）乙基] -N-甲基乙醯胺 661/663 125 200819132
178
2-(6,7 -二氯-3-i同基-9 基.N-{2-(4二嗎—福 基}乙醯胺 2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氯-4//-1，4-苯 並噚畊-4-基）-#-[1-{2’-[(二甲基胺基）磺 &&基]-3-聯苯基}-2-(4 -嗎福u林基）乙基]_ f甲基乙醯胺 661/663 實施例179 _4H_1，4_笑祐碭畊-4_基）-N-甲 i咯啶基羱基V3-聯笨基"I乙
a) 1 二(3_溴苯基林基）乙酮 2:〇| 將於乙醚（100毫升）和二氯甲烧（1〇〇毫升）之混合物中之 2:溴-1-(3-溴笨基)乙酮(7 53克，27〇毫莫耳)逐滴添加至在 〇°c下冷，之嗎福咁（4 72毫升，54〇毫莫耳）於乙醚（4〇毫 升）中之溶液中。然後加溫反應混合物至室溫，於室溫下攪 拌1小時，並於減壓下濃縮，獲得白色固體。將白色固體 溶解於二氯曱烷（200毫升）中並以5%NaHC〇3 (200毫升） 126 200819132 ^良孤水（200 $升）清洗。乾燥（MgS〇4)有機層並予以濃 ，，產生1-(3-溴苯基）_2_(4_嗎福咁基）乙酮7·8克（1〇〇%)， 王白色固體’其在未進—步純化下被使用。 油脱〕 [M+H]+ 〇 b) 林基）乙某l甲胺
(Yr I X〇i 將曱胺（100毫升，200毫莫耳，於THF中之2 Μ溶液) 添加至1-(3-溴苯基）_2-(4_嗎福咁基）乙酮（7·8克，27 〇毫莫 耳）於THF (50 $升）中之溶液中。於室溫下擾拌15分鐘之 t，添加氰基硼氫化鈉（3·4〇克，54毫莫耳），接著添加乙 酸=毫升）。在室溫下攪拌形成之混合物5天。在減壓下濃 縮混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（2〇〇毫升）中並以 NaHC〇3 (200毫升）及食鹽水（2〇〇毫升）清洗。乾燥（MgS〇4) 有機層亚予以濃縮，產生黃色油狀之1-(3_溴苯基）_2_(心嗎 褐咁基）乙基]曱胺（8·10克，1〇〇%)，其在室溫下靜置之後 固化。MS (ESI) : 299.6 [Μ+Η]+。 c)，[1-(3-溴苯基）_2_(4_嗎福咁基）乙基]_2_(6,7_二氯_3_酮 基_2,3_二氫_4Η_1，4-苯並噚畊-4-基）_，曱基乙醯胺
127 200819132 將[1-(3-溴苯基）-2-(4-嗎福啉基;)乙基]甲胺（3 〇6克，1〇·2 晕莫耳）和（6,7-二氯-2,3-二氫·4Η-1，4-苯並崎畊_4_基）乙酸 (2.82克，ΐ〇·2耄莫耳）之混合物溶解於二氯甲烷和DMF (1 · 1 ’ 100宅升）之混合物中。添加Bop藥劑（716克，16.6 毫莫耳），接著添加三乙胺（4.36克，43.2毫莫耳）。在室溫 下攪拌形成之混合物16小時。於減壓下濃縮混合物。將殘 餘物溶解於乙酸乙酯（150毫升），並以5%NaHc〇3(i5〇毫 升）及食鹽水⑽毫升）清洗。將有機層通過MgS〇4乾燥並 =濃縮。將殘餘物於乙财再結晶，藉過濾收集晶體， ^付白色固體之標題化合物（317克，56%)。 556·2 [Μ+Η] 〇 乙基丨乙醯胗 > -^
於演苯基>2_(4_嗎福 酮基 _2,3-二氫 _4丑 i 4 焚廿 σα 土） 土]，2_(6,7_ 二氣 _3_ 毫克，耳， 毫克，0 15亳笪且、 比咯啶基羰基）苯基]硼酸（35.0 毛兄 毛莫耳)於DMF π S古必、丄> w (响⑽2 毫克，0.0067 耳讀^^液中添加Μ 水溶液（0.26毫升，〇 52毫莫\莫、耳）’接者添力口 2MNa2C〇3 52毛莫耳)。在8〇ΐ下攪拌形成之混 128 200819132 合物16小時。將混合物通過0.45微米之過濾器予以過濾 並利用 Gilson 製備性 HPLC (Xterra Prep RP，30 X 1〇〇 毫 米，45毫升/分鐘，A :乙腈B :水，A : 30至70%歷時 10分鐘，pH 10含NH4OH，在214 nm下UV偵測）純化， 獲得65 ·4毫克（76%)之標題化合物，呈灰白色固體。ms (ES) m/e 665.3 [M+H]+ 〇 I 她例 180-225 以六員似於貝把例179d之方式進行，但以適當之硼酸替 換[3 (1吡咯，疋基羰基）苯基]硼酸及/或以,[ι_(仁溴苯基 2-(4-嗎福啡基）乙美彳 尊1 4笑r i ](，二曱基基_2,3·二氳 -Μ-苯並噚畊_4 λ (，7_—虱I酮基-2,3-二氫_4孖 -2-(心嗎福咐基）基H 7乙酿，替換_(3_溴'苯基） -1，4-苯並啐畊其二 ，_一氯_3-酮基-2,3-二氫_4分 合物。如熟悉心拮蓺：基乙醯胺’製備表8中所列之化 涉及合成程序中之變=所瞭解者’此等類似之實施例係
129 200819132 180 Λ . ：'Oc〇r N-fl-G1-氰基-3-聯 苯基）-2 - (4 -嗎福^林 基）乙基]-2-(6，7 -二 氯- 3-¾ 基-2,3 -二氮 -477-1，4-苯並畤畊 -4-基）-矿曱基乙醯 胺 579.2 181 Χχ夕 #-[1-[3’，4^雙（甲基 乳基）-3 -聯苯基]-2-(4-嗎福咁基）乙基]-2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫·4//-1，4-苯 並噚畊-4-基）-，甲 基甘胺醯胺 614.2 182 xo Λ xx：r 2-(6,7-二氣-3-3同基 -2,3-二氫-47f-l，4-苯 並畤畊-4-基）-#-甲 基-Ν-Π-Μ’-ΙΧ 甲基 石黃酸基）胺基]-3 -聯 苯基} - 2 - ( 4 -嗎福^林 基）乙基]乙醯胺 647.2 130 200819132 183 ςΛΥ Χο Λ ::W° ι (乙醯基胺 基）-3-聯苯基]-2-(4_ 嗎福σ林基）乙基]-2 _ (6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4//-1，4-苯 並啐啡-4-基）-7V-甲 基乙醯胺 611.2 184 ixx：r N-[l-(3-聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙基] -2-(6，7 -二氣-3-嗣基 -2,3-二氫-4//-l，4-苯 並畤畊-4-基）-，曱 基乙醯胺 554.2 185 、忒 Λ ixx：r 2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4孖-1，4-苯 並啐畊-4-基）-#-曱 基-7V-[l-[4’-(曱基石黃 醯基）_3_聯苯基]-2-(4 -嗎福ϋ林基）乙基] 乙醯胺 632.2 186 Λ :w° N-[l-[3’-(乙醯基胺 基）-3 -聯苯基]-2 - ( 4 _ 嗎福σ林基）乙基]-2_ (6，7 -二氯-3 -鋼基 -2,3-二氫-4Η-1，4-苯 並噚啡-4-基）-Ν-曱 基乙醯胺 611.2 131 200819132 187 nr^VH2 X〇° Λ ：：xx：r° 1 1 3丨-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基 _2,3_ 二氫-4H-1，4-苯並啐畊-4-基） 乙醯基](甲基）胺基] -2-(4-嗎福17林基）乙 基]-3-聯苯基曱醯胺 597.4 188 V χο Λ IW° (乙醯基胺 基）-3 -聯苯基]-2 - ( 4 _ 嗎福。林基）乙基]-2 _ (6，7-二氯-3- S同基 -2,3-二氫-4//-l，4-苯 並啐啡-4-基）-7V-甲 基乙醯胺 611.2 189 Λ ΙΧΧ：Τ° 7V-[1-(4’_ 篆基 _3_聯 苯基）-2-(4-嗎福咁 基）乙基]-2_(6,7·二 氯-3-嗣基-2,3 -二鼠 -4//-1,4-苯並哼畊 -4-基）-iV-甲基乙醯 胺 579.2 190 ：；xx：r 2-(6,7 -二氣-3-S同基 -2,3-二氫-4//-l，4-苯 並畤畊-4-基）-7V-曱 基-iV-[l_{3*-[(曱基 石黃酿基）胺基]-3 -聯 本基} - 2 - (4 -嗎福口林 基）乙基]乙醯胺 647.2 132 200819132 191 Xo Λ ιχχ：τ° 1 3，-[1-[[(6,7-二氯 _3· 嗣基-2,3 -二氮-4//-1，4 -笨並°亏ϋ井-4 -基） 乙醯基](甲基）胺基] -2-(4-嗎福σ林基）乙 基]-2-聯苯基甲醯胺 597.2 192 Λ ：：XX：r N-[l-(2’-氰基-3-聯 苯基）-2-(4-嗎福咁 基）乙基]_2_(6,7_ 二 氣-3 -嗣基-2,3 -二鼠 -4H-1，4-苯並哼畊 4-基）-N-甲基乙酿 胺 579.2 193 、戎 r^° :xx:r 2-(6,7 -二氣-3-嗣基 -2,3-二氫-4//-l，4-苯 並1^ ϋ井-4 -基）-iV- [ 1 _ [4’-(乙基磺醯基）-3-聯苯基]-2 - ( 4 -嗎福 ϋ林基）乙基]"Ύ-曱基 乙醯胺 646.2 194 ：：xx：r 3，-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4孖-1，4-苯並°亏11井-4-基） 乙醯基](曱基）胺基] -2 - ( 4 -嗎福σ林基）乙 基]善曱基-4-聯苯 基甲醯胺 611.2 133 200819132 195 八％人 ：；xx：r 2-(6，7 -二氣-3 -嗣基 -2,3-二氫-4//-l，4-苯 並口号畊-4-基） {4’-[(二曱基胺基） 績基]-3 -聯苯基} -2-(4-嗎福ϋ林基）乙 基]甲基乙醯胺 661.2 196 ixxr 3，-[1_[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4丑-1，4-苯並畤畊-4-基） 乙醯基](曱基）胺基] -2-(4-嗎福11林基）乙 基二甲基-4-聯苯基曱醯胺 625.2 197 0=1=0 、适 Λ :;w° 2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4i/-l，4-苯 並噚畊-4-基）-，甲 基-，[1-{2’-[(甲基 磺醯基）胺基]-3-聯 苯基} - 2 - (4 -嗎福咐 基）乙基]乙醯胺 647.2 134 200819132 198 Λ #-[l-[4’-[(胺基磺醯 基）-3-聯苯基]-2-(4-嗎福17林基）乙基]-2 _ (6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-47f-l，4-苯 並噚畊-4-基甲 基乙醯胺 633.4 199 rr^i Xo r^。 ：；xr〇T 3，-[1-[[(6,7-二氯-3-嗣基-2，3 -二鼠-4//_ 1，4 -苯並5 17井-4 -基） 乙醯基](甲基）胺基] •2-(4-嗎福π林基）乙 基]-4-聯苯基甲醯胺 597.4 200 X〇° Λ ：W° 3’-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4//-1，4 -苯並。亏17井-4 -基） 乙醯基](甲基）胺基] -2-(4-嗎福°林基）乙 基]-W-二甲基-3-聯苯基曱醯胺 625.4 201 xo° Λ ;w° 3丨-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-477-1，4 -苯並％併-4 -基） 乙醯基](甲基）胺 基]-2 - (4 -嗎福ϋ林基） 乙基]-iV-甲基-3 -聯 苯基曱醯胺 611.4 135 200819132 202 Λ° ΙΧϊ：τ〇 2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4 孖-1，4-苯 並噚畊-4-基）-Ν-甲 基-TV- {2 - (4 -嗎福11林 基）-1-[4’-(1-吡咯啶 基毅基）-3 -聯苯基] 乙基}乙醯胺 651.6 203 、N?S Λ »〇τ 2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4//-1,4-苯 並啐畊-4-基）-#-甲 基-7V-{2-(4-嗎福咁 基）_1_[4’-(4-嗎福咁 基羰基）-3-聯苯基] 乙基}乙醯胺 667.4 204 、份 Λ W。 2 - (6，7 -二氣-3 - S同基 -2,3-二氫-4i/-l，4-苯 並口号畊-4-基）-，[1-[34二甲基胺基）-3-聯苯基]-2 - ( 4 -嗎福 11林基）乙基]甲基 乙醯胺 597.4 136 200819132 205 Xp & Λ IX3C：T° 2-(6，7 -二氯 _3 -嗣基 -2,3-二氫-4//-1,4-苯 並 4 畊-4-基）-7V-[l-{2’-[(二甲基胺基） 石黃酿基]-3 -聯苯 基} - 2 - ( 4 -嗎福ϋ林基） 乙基]-7V-甲基乙酿 胺 661.2 206 Λ :w° 2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4//-1，4_苯 並哼畊-4-基）-7V-[l-[4’-(二曱基胺基）-3-聯苯基]-2 - (4 -嗎福 咁基）乙基]省-甲基 乙醯胺 597.1 207 X〇° ：：xx：r 2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氳-4//-l，4-苯 並啐畊-4-基）曱 基-7V-{2-(4-嗎福咁 基）-1-[3’-(六鼠^比。定 基魏基）-3 -聯苯基] 乙基]-iV-曱基乙酿 胺 665.3 137 200819132 208 x〇° ：：xx：r 1 2-(6，7 -二氯-3-S同基 -2,3-二氫-4//-l，4-苯 並噚畊-4-基）-#-甲 基-7V_{2-(4-嗎福咁 基）-l-[3，-(l-吡咯啶 基羰基）-3-聯苯基] 乙基}乙醯胺 651.3 209 Λ ：：xx：t° 1 2-(6,7-二氯-3-綱基 -2,3-二氫-4J7-1，4-苯 並呤畊-4-基）-，甲 基-，{2-(4-嗎福咁 基）-1-[4’-(1-六氮口比 咬基祿基）-3 -聯苯 基]乙基}乙醯胺 665.3 210 调 r^° , :w。 2 - (6，7 -二氣-3 - S同基 -2,3-二氫-4/ί-1，4-苯 並哼畊-4-基）-7V_甲 基_TV-[l-[3’-(甲基磺 醯基）-3-聯苯基]-2-(4 -嗎福σ林基）乙基] 乙醯胺 632.3 138 200819132 211 ；：xx：r i 3-氯-3，-[l-[[(6,7-二 氯-3-明基-2，3 -二氮 -4//-1，4-苯並畤畊 -4·基）乙醯基](甲 基）胺基]-2 - ( 4 -嗎福 17林基）乙基]-4 -聯苯 基曱醯胺 631.4 212 Λ iw° 1 環丙基-341-[[(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4i/-l，4-苯 並啐畊-4-基）乙醯 基](曱基）胺基]-2-(4 -嗎福σ林基）乙基]_ 4-聯苯基曱醯胺 637.3 213 丫 Xo° Λ ：：xx：r 3，-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4Η-1，4-苯並崎畊-4-基） 乙醯基](曱基）胺基] -2-(4-嗎福ϋ林基）乙 基]-Ν-( 1 -甲基乙基） -3-聯苯基甲醯胺 641.2 214 9^i。 »? 2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4 孖-1，4-苯 並啐畊-4-基）-7V-甲 基-#-[2-(4-嗎福咁 基）-1-(3^梢基-3-聯 苯基）乙基]乙醯胺 600.1 139 200819132 215 Λ ：：ΧΧ：τ° 3’-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4Η -1，4-苯並崎η井-4-基） 乙醯基](甲基）胺基] -2-(4-嗎福ϋ林基）乙 基]-4-聯苯基甲酸 598.1 216 Ιο )〇c：r 1 N-[l-(4-聯苯基）-2-(4 -嗎福ϋ林基）乙基]_ 2-(6,7-二甲基-3-酮 基-2,3-二氫-4Η-1，4-苯並nf畊-4-基）-Ν-甲基乙醯胺 514 217 〇r°r Χο Χϊ：τ〇0 2-(6,7_ 二氣-3 -嗣基 -2,3-二氫-4//-l，4-苯 並哼畊-4-基）-N-曱 基-Ν-[1-{3’-[(1-曱 基乙基）氧基]-4-聯 苯基}-2-(4-嗎福咁 基）乙基]-乙醯胺 572 218 Χο xx：r 2 -（ 6，7 -二氣-3 - 3同基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯 並崎u井-4-基）-N-曱 基-Ν-Π-Ρ’-Κ曱基 石黃酿基）胺基]-4 -聯 苯基}-2-(4-嗎福咁 基）乙基]乙醯胺 607 140 200819132 219 χο Λ° χχ：τ° Ν-[1·[3’，4’-雙（甲基 氧基）-4 -聯苯基]2_ (4 -嗎福σ林基）乙基] -2 - ( 6，7 -二氣-3 - S同基 -2,3-二氫-4好-1，4-苯 並π号啡-4-基）-Ν-甲 基乙醯胺 574 220 Ιο Λ° xx:r N-n-v-C二甲基胺 基）-4-聯苯基]-2-(4-嗎福ϋ林基）乙基]-2 _ (6,7-二甲基-3-酮基 -2,3-二氫-4/ί-1，4-苯 並噚畊-4-基：曱 基乙醯胺 557 221 σ" Χο Λ° ::χχ〇τ 2-(6,7-二曱基-3-酮 基-2,3-二氫-4//-1，4-苯並啐畊-4-基）-， 曱基-N-[l-[3f-(甲基 氧基）-4-聯苯基]-2 _(4_嗎福啉基）乙基] 乙醯胺 584/586 141 200819132 222 〇r°r άο ::xx:r 2-(6,7-二曱基-3-酮 基-2,3-二氫-4/Μ，4-苯並崎啡-4-基） 曱基-Ν-[1-{3’-[(1-曱基乙基）氧基]-4-聯苯基} - 2 - ( 4 -嗎福 咁基）乙基]乙醯胺 612/614 223 立ο Λ ：xx：r N-[l-[3’，4’-雙（曱基 氧基）-4 -聯苯基]-2-( 4 - 嗎 福 σ林基） 乙基] -2-(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4丑-1，4·苯 並啐畊-4-基）-Ν-曱 基乙醯胺 614/616 224 〇丫0 i Λ° IOC：T° 4，-[1-[[(6,7-二氣-3-酉同基-2,3 -二氮-4Η-1，4-苯並噚u井-4-基） 乙醯基](曱基）胺基] -2-(4-嗎福ϋ林基）乙 基]-4-聯苯基曱酸 598/600 225 Λ Λ° ；：Χϊ：τ0 N-[l-4f-(乙醯基胺 基）-4-聯苯基]-2-(4 -嗎福σ林基）乙基]-2 _ (6,7-二甲基-3-酮基 -2,3-二氫-4//-1，4-苯 並哼畊-4-基）-，曱 基乙醯胺 611/613 142 200819132 實施例226 [{4’_|"1-「『（6,7_二氯-3-酮基_2,3-二翁_4/7-1,4-茉並1?署17并-4-基）乙醯基1(甲基）胺基>2-(4-嗎福啡某、Λ某1-4-聯笨基}丙 醯胺
a) 1^1，二甲基乙基Μ’-『1-『1ϊ6,7_二氣_3_酮基-2,3-二氣 zj./M，4 -苯並。号畊-4-基）乙醯基甲某）胺基ι_2_(4-嗎福咁 基基1- 4-聯笨基}胺基甲酸酯
於#_[1-(4-溴苯基）_2-(4-嗎福啉基）乙基卜2_(6,7_二氯·3_ 酮基-2,3_二氫_4/M，4-苯並噚畊_4_基曱基乙醯胺（1.64 克，2.9毫莫耳）和[4-({[(l，L·二曱基乙基）氧基]羰基丨胺基) 苯基]硼酸（0.77克，3.2毫莫耳）於DMF (1〇毫升）中之溶液 中添加 Pd(dPPf)Cl2 ((M2 克，〇·15 毫莫耳）及 2M Na2C〇3 143 200819132 水溶液（0·26毫升，〇·52毫莫耳）。在肋它下攪拌形成之混 合物16小時。將混合物通過〇·45微米之過濾器過濾並於 減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙醋（1⑼毫升）中，並以 5%NaHC〇3(l〇0毫升）及食鹽水（100毫升）清洗。將有機層 以MgS〇4乾燥並予以濃縮。將殘餘物於甲醇中再結晶，獲 得〇·77克（40%)白色固體。濃縮母液並利用Giison製備性 HPLC (Phenomenex 100 X 50 毫米，1〇 微米，9〇 毫升/分鐘， A :乙腈B :水，A : 10至90%歷時15分鐘，在214 nm 下UV偵測）予以純化，獲得0·10克（5%)標題化合物，呈 百色油。總產率 45%。MS (ES) m/e 669·4 [Μ+Η]+。 b) 胺基_4_聯茉某）-2-(4-嗎福咁基）乙某 二氫苯^噚畊·4-基甲篡λ酼
添加三氟乙酸（4毫升）至1，1-二曱基乙基{4，-[l-[[(6,7-二 氣-3-酮基_2,3-二氫苯並噚畊_4_基）乙醯基](曱基） 胺基]嗎福啉基）乙基]-4-聯苯基}曱醯胺（0·64克，〇·96 耄莫耳）於二氯曱烷（4毫升）之溶液中。在室溫下攪拌形成 之混合物。在減壓下濃縮混合物，獲得〇·55克（100%)之 標題化合物，為棕褐色固體。MS (ES) m/e 569.4 [Μ+Η]+。 144 200819132 -4-基）乙㉟签 丙酿胺 基)月女11-2-(4-¾猫紐苴λ乙基1-4-聯茉基}
聯：力:『Γ:(15.6毫克，〇.17毫莫耳)至叫，胺基_4· 嗎林基）乙基]_2·(6,7_二氯冬酮基妙二 莫耳)於並、σ井亡基甲基乙酸胺(85毫克，〇·15毫 克，〇 3H甲烷（2笔升）中之溶液中。添加三乙胺（30毫 減芦下、广莫耳)，在室溫下攪拌形成之混合物1小時。於 R1痛混合物並藉㈤_製備性隨 = ’^Π)0毫米’ 45毫升/分鐘，Α:乙骑含01%TFA， 下 ιΓΛ %TFA ’ A: 25 至 55%歷時 10 分鐘，在 214 =測）純化殘餘物，獲得15.7毫克（17%)之標題化合 壬火白色固體。MS (ES) m/e 625·1 [M+H]+。 酮某-2 — 磺醯基 盘胺 二基、乙苺 Ί · 145 200819132
添加乙炫石黃酿氯（18·5晕克，0.14毫莫耳）至肌[1_(4，_胺 基_4_聯苯基）-2-(4-嗎福啩基）乙基]-2-(6,7-二氯_3_ g同基 _2,3_二氫-4/M，4-苯並4。井_4_基）-#_曱基乙醯胺（68 ^ 克，0.12毫莫耳）於二氯曱烷（2毫升）中之溶液中。添加三 乙胺（24毫克，0.24毫莫耳）’在室溫下攪拌形成之混合物 2小時。於減壓下濃縮混合物並藉Gilson製備性HpLC (Xterra Prep RP，30 X 1〇〇 毫米，45 毫升/分鐘，A :乙赌 含 0.1%TFA，B ··水含 〇.l%TFA，A : 25 至 55% 歷時 15 分鐘，在214 nm下UV偵測）純化殘餘物，獲得18.3毫克 (23%)之標題化合物，呈灰白色固體。MS (ES) m/e 661.1 [M+H]+ 〇 實施例228 2·_(_θ，7-二氣-3-酮基_2,3_二氫_4//-1.4_茉並喵口井 _4-某 (4·]『（乙基胺基）幾基1胺羞]-4-聯笨某卜2_(4_嗎福啡基）乙 基1-7V-甲基乙醢胗 146 200819132 -Λ,
〇·51 耄莫耳）至 ‘基]_2-(6,7-二氯 _3_ 酮基 添加異氣酸基乙烧（3 6·5毫克， 胺基-4，應贫A、〇 / / ^ k · · ·…
-2，3- 克，0· 乙胺（3 18小時。於減壓下濃縮混合物並藉Gils〇n製備性HpLc (Xterra prep RP，30 χ 1〇〇 毫米，45 毫升/分鐘，a :乙腈 含 0.1%TFA，B :水含 〇.1%TFA，a : 2〇 至 5〇% 歷時 15 分鐘，在214nm下UV偵測）純化殘餘物，獲得53·5毫克 (70%)之標題化合物，呈灰白色固體。ms (ES) m/e 640.2 [M+H]+ 〇 實施例229 LN__「l-(4-聯苯基）-2-(丄_吡咯啶基）乙某1_Ν_甲某_2-「7-甲基 士（甲基氧.基）-3_酮1-2,3_二氫-4Η-1·4-苯並碍口并_4_基1乙 酿胺 147 200819132
將2-曱基-1，4-雙（曱基氧基）苯（612克，4〇毫莫耳）溶解 於乙酸（20毫升）中並在40°C下加熱。將硝酸（4.32克）於乙 酸（10毫升）中之溶液逐滴添加至上述溶液中，歷時5分 鐘。在40°C下攪拌反應混合物30分鐘（形成黃色沉澱物）， 然後在室溫下30分鐘，隨後以水（3〇〇毫升）稀釋。藉過濾 收集沉澱物，以水清洗，風乾16小時，獲得標題化合物（7.56 克，96%)，呈黃色固體。MS (ES) m/e 198 [M+HJ+。 b) 甲基- 4-(甲基氣基）-2-硝某絡
將1-曱基-2,5-雙（甲基氧基）-4-硝基苯（3.96克，20毫莫 耳）溶解於CKbCh (20毫升）中並冷卻至_2(rc。逐滴添加 BC13 (1·〇Μ)於CH2C12 (20毫升）中之溶液至上述溶液中'， 歷時5分鐘。獲得紫色溶液。緩慢加溫反應混合物至室溫 並攪拌20小。然後以飽和NasCO3淬冷混合物並攪拌5 148 200819132 分鐘，然後以EtOAc (3 χ 100毫升）萃取。合併有機萃取物， 以水、食鹽水清洗並乾燥（NajO4)。藉旋轉蒸發去除溶劑， 獲得標題化合物（3.65克，99%)，呈黃色固體。MS (ES)m/e 184 [M+H]+ 〇 c) L胺基甲基甲某氧n苹科
將5-曱基-4-(曱基氧基）_2_硝基酚（3·65克，2〇毫莫耳) 溶解於EtOAc(100毫升）中並添加2〇〇毫克5%pd/c。排空 反應容器並充滿n2。重覆此過程2次，然後充滿i大氣壓 之Η?並攪拌16小時。通過矽藻土墊過濾混合物，以 清洗，藉旋轉蒸發去除溶劑，獲得標題化合物（3〇克，％ %)，呈白色固體。MS (ES) m/e 154 [M+H]+。 旬2^基-6-(甲基氢^^_1，4_苯蓋_!1〇井_3“/^_醐 依f添加飽和NaHC〇3 (60毫升）及溴乙醯溴（5 78克， 281毫莫耳）至2_胺基_5_甲基_4_(甲基氧基）苯齡（3.0克， B愛莫耳）於CHC13 (1〇0毫升）中之溶液中。在室溫下劇烈 授拌反應混合物2小時。以Et0Ae (鳩毫升）稀釋，並以 鹽水清洗及錢（Na2叫。藉由旋轉蒸發去除溶 別，狻付褐色固體。將褐色固體溶解於DMF (2〇〇毫升）中， J力Cs2C03 (6.19克’ 19毫莫耳）’並將反應混合物在8〇 149 200819132 °C下加熱3小時。然後將其倒入冰水（300毫升）並以EtOAc (3 X 250毫升）萃取。合併有機萃取物，以水、食鹽水清洗 並乾燥（MgS04)。藉由旋轉蒸發去除溶劑，於矽膠上使用 50%EtOAc-己烷純化殘餘物，獲得褐色固體之標題化合物 (2.13 克，58%)。MS (ES) m/e 194 [M+H]+。 e)「7-甲基-6-(甲基氧基）-3-酮基_2,3_二氫-4//-1,4-笨並咩 畊-4-基1乙酸
分兩部分將NaH (528毫克，13.2毫莫耳）添加至7-曱基 -6-(曱基氧基）-2//_1，4_苯並啐畊-3(4//)•酮（2.13克，11毫莫 耳）於DMF (20毫升）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合 物30分鐘，並添加溴乙酸乙酯（1.22毫升，11毫莫耳）。攪 拌反應混合物3小時直到消耗所有之起始物質為止，然後 倒入冰水（200毫升）中。藉過濾收集沉澱物，以水清洗及風 乾，獲得灰白t固體。將此固體溶解於THF (22毫升）中並 添加NaOH (2.0 Μ，5.5毫升），在室溫下攪拌反應混合物2 小時，將其倒入冰水（100毫升）中並以EtOAc (2 X 100毫升） 萃取。以HC1 (6N)酸化水層至pH〜1，以EtOAc (3 X 100 毫升）萃取。合併有機萃取物，以食鹽水清洗，及乾燥 (Na2S04)。藉由旋轉蒸發去除溶劑，獲得灰白色固體之標 題化合物（2.35 克，85%)。MS (ES) m/e 252 [M+H]+。 150 200819132 f) [Ν-Κ4-聯苯棊上甲篡_2_Γ7_ 甲 基甲I氧基V3lMA^^A^L4-笨並抓4·甚 乙醯胺
將：甲基6 (甲基氧基；)_3’基_2,3_二氫_纽 並 口井_4_基]乙酸（63毫克，〇·25毫莫耳）和β〇 〇:3〇毫料）溶料CH2Cl2(1毫物，並添加：異丙基乙 胺(32毛克〇·25笔莫耳)。在室溫下攪拌形成之混合物$ 分鐘。然後添力口 H4 一聯苯基甲基士（1 “比咯唆基）乙胺 (70毫克，、0·25毫莫耳）。持續攪拌16小時，然後濃縮混 合物。將殘餘物溶解於CH3〇H中並藉製備性HPLC (YMC CombiPrep 〇DS_A，50 x 50 毫米，5〇 毫升/分鐘，a :乙腈 B·水含NHUOH，pH=l〇, A: 20至70%在12分鐘期間内， 在214nm下UV偵測）純化，獲得ι〇1毫克（79%)標題化合 物，呈白色固體。MS (ES) m/e 514 [M+H]+。 實施例230
a) N-U-(4-聯嗎福 ϋ、乙某 1-N-甲基-247-甲 I _-6-(·.·甲—盖氧基同基_2·3-二氤_4H_l4-茉並碍畊-4-某1 Λ 醯胺 151 200819132
將7甲基_6·(甲基氧基）_3_g同基_2,3_二氫_4則，苯並今 畊-4-基]乙酸（63毫克，〇 25毫莫耳）和b〇 ㈣毫莫耳)溶解於啊12(1毫升)中，並添加：異= ^2笔克，〇.25毫莫耳）。在室溫下攪拌形成之混合物5 分鐘:然後添加聯苯基）_N_甲基_2_(4_嗎福咁基）乙胺 (74耄克，0.25毫莫耳）。持續攪拌16小時，然 合物。將殘餘物溶解於CH3〇h中，並藉製備性hpix(ymc C〇mbiPrepODS_A ’ 5〇χ5〇 毫米，5〇 毫升/分鐘，a :乙腈 B:水含NH4〇H，ΡΗ=1〇’ A: 20至70%在12分鐘期間内， 在214 nm下UV偵測）純化，獲得57毫克（43 % )標題化合 物’呈白色固體。MS (ES) m/e 530 [M+H]+。 實施例231 聯笨基V2-H_吡咯啶暮）乙基ι_Ν-甲某-2-Γ6·甲其 基V2-酮基_1·3_茉並喵基1乙醯胺
152 200819132
將石反化二咪唑（1.94克，12毫莫耳）添加至2_胺基_5_甲基 4_(甲基氧基）苯酚（ι·54克，1〇毫莫耳）於THF (6〇毫升) 中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物3小時，予以濃縮， 以m(^AC (1〇〇毫升）稀釋，以1N Hc卜h2〇、食鹽水清洗 及乾秌（NajO4)。藉由旋轉蒸發去除溶劑，獲得白色固體 之枯題化合物（1.76 克，98%)。MS (ES) m/e 180 [M+H]+。 b) 基·5_(甲 酮基咩唑 乙酸 ? W〇
OH 分兩部分將NaH(470毫克，n.8毫莫耳）添加至6·甲基 -5-(甲基氧基）-1，3-苯並十坐_2(3的_酮（1.76克，9.8毫莫 於DMF (20毫升）中之溶液中。在室溫下授摔反應混合物 30分鐘，並添加溴乙酸乙酯（1.〇9毫升，9 8毫莫耳）。攪 拌反應混合物3小時直到消耗所有之起始物質為止，缺‘ 倒入冷水（100毫升）中。藉㈣㈣所形成之沉殿物，以水 清洗，及風乾，獲得灰白色固體。將此固體溶解於τ 毫升）中並添加祕!1(2.請，4.9料），在室溫下授摔反 應混合物2小時，將其倒人冰水（⑽亳升）中並以⑽ X 1〇〇毫升 >萃取。以HC1 (叫酸化水層至阳小以⑽上 153 200819132 ( 〇 〇笔升）卒取。合併有機萃取物，以食鹽水清洗，及 乾^(Na2S〇4)。藉由旋轉蒸發去除溶劑，獲得灰白色固體 之標題化合物（2.16 克，93%)。MS (ES) m/e 238 [M+H]+。 C) 吡咯咭某）乙篡~|_N_ 甲某-2_「6_甲_ 基Z5-(甲基氧盖上^：：迴玉_1，3_茉技咩唑犯出—基]乙醯胺
將[6-曱基-5-(甲基氧基>2-酮基-i，3-苯並畤唑_3(211)-基] 乙酸（59晕克，〇·25毫莫耳）和BOP藥劑（133毫克，0.30 毫莫耳）>谷解於CH^Cl2 (1毫升）中，並添加二異丙基乙胺（32 毫克’ 0.25毫莫耳）。在室溫下攪拌形成之混合物5分鐘， 然後添加1-(4-聯苯基）-N-曱基-2-(1-吡咯啶基）乙胺（70毫 克，0.25毫莫耳）。持續攪拌16小時，然後濃縮混合物。 將殘餘物溶解於CH3OH中並藉製備性111>1^(丫]^(：(：〇1111^
Prep ODS-A，50 X 50 毫米，50 毫升/分鐘，a :乙腈 B ·· 水含NH4OH，pH=10，A : 20%至70%在12分鐘期間内， 在214 nm下UV偵測）純化，獲得92毫克（74%)標題化合 物，呈白色固體。MS (ES) m/e 500 [M+H]+。 實施例232 154 200819132 基）乙基 酮基_1,3二夸唑_3(2扔_某]乙醢脸
將[6-甲基-5-(甲基氧基）-2_酮基4，3-苯並噚唑_ ^酸（59毫克，〇·25毫莫耳）和B0P藥劑（133毫克，〇 = 〇 笔莫耳）溶解於chwI2 (1毫升）中，並添加二異丙基乙胺（32 笔克，0·25晕莫耳）。在室溫下攪拌形成之混合物5分鐘， 然後添加1-(4-聯苯基）-Ν-甲基-2-(4-嗎福咁基）乙胺（74毫 克，〇·25晕莫耳）。持續攪拌工6小時，然後濃縮混合物。 將殘餘物溶解於CH3OH中並藉
Prep ODS-A，50 X 50毫米，50毫升/分鐘，a :乙腈B : 水含NH4OH，pH=10，A : 20%至70%在12分鐘期間内， 在214 nm下UV偵測）純化，獲得32毫克（25%)標題化合 物’呈白色固體。MS (ES) m/e 516 [M+H]+。 實施例233 聯苯基）小甲基_2_(1_吼略咬篡、6基氣-2_ 迴..基_1，3_笨並口夸唾3(2HV基）_N-曱某λ酼释 155 200819132
a) 乙基l胺篡甲鹼;^
將一-弟二-丁基二破酸酯（10·9克，50毫莫耳）於CH2C12 (50晕升）中之溶液逐滴添加至4 -漠·α-甲基节胺（1〇克，5〇 毫莫耳）於CHei2 (50毫升）中之冰冷溶液中。在室溫下攪 摔;^合物3 0分鐘之後’於減壓下去除溶劑，留下白色固 體。將此物質、苯基硼酸（7.32克，60毫莫耳）及碳酸鉀（27 6 克，200毫莫耳）於二崎烷（300毫升）及水（12〇毫升）中之混 合物脫氧，然後添加Pd(dppf)Cl2(4.08克，5毫莫耳）。在 氬氣下迴流加熱形成之混合物18小時。藉過濾、去除催化 劑’並濃縮濾物’將殘餘物放入EtOAc中並以食鹽水清洗， 予以乾燥（MgS〇4)及濃縮。此物質藉石夕膠層析（33〇克redi-sep管柱，矽膠，40微米，6〇A，100毫升/分鐘，a :己炫， B·乙酸乙醋’Β·2%達2分鐘’8%達30分鐘，在254 nm 下偵測）純化，獲得7.09克（48%)標題化合物，呈白色固 體。MS (ES) m/e (M-C4H8+) = 242.0 b)譬Π，1 -二甲基乙基）『1 -(4-聯茉基）乙基Ί亞li胺某二石炭酉l 156 200819132
將1，卜一曱基乙基[1-(4-溴苯基）乙基]胺基甲酸酯（7.〇9 克，23.9毫莫耳）、二-第三—丁基二碳酸醋（7 ·82克，35.9 宅莫耳）和DMAP (1·〇克）之混合物在8〇。〇下擾拌2·5小 時。藉石夕膠層析（330克Redisep管柱，石夕膠，40微米，60A， 100毫升/分鐘，A ··己烷，B :乙酸乙酯，B : 10%達1分 鐘，50%達30分鐘，在214 nm下偵測）分離產物，獲得 1·29 克（13.6%)，呈透明油狀。4 NMR(CDC13) : δ 7.36-7.62 (m，9Η，arom)，5·59 (q，J = 6·88 Ηζ，1Η)，1·76 (d，J = 7.05 Ηζ，3Η)， 1·41 (s，18Η)。 c) 1，1-_二曱基乙基2-(4-聯茉基）U[{i，i_二甲某乙基）氣基1 羰基丨丙胺醢酯
在-78°C下，將n-BuLi(4.09毫升，6.5毫莫耳，ι·6Μ於 己烧中）添至t-BuOK (735宅克’ 6.55毫莫耳）和二異丙胺 (926微升，6.55毫莫耳）於THF (20毫升）中之懸浮液中。 157 200819132 在-78°C下攪拌混合物15分鐘，之後逐滴添加雙（i，i_二曱 基乙基）[1-(4 -聯苯基）乙基]亞酸胺基二碳酸酯（2·〇8克， 5·24耄莫耳）於THF (20毫升）中之溶液，並在_78°C下持續 攪拌30分鐘。以HC1 (2M，50毫升）稀釋反應混合物並以 乙醚（3 X 30毫升）萃取產物。濃縮乙醚萃取物，然後藉石夕 膠層析（120克Redisep管柱，矽膠，40微米，60人，85毫 升/分鐘，A :己烷，B :乙酸乙酯，B : 4%達2分鐘，1〇 %達30分鐘，在214 nm下偵測）純化，獲得115克（55%)， 王透明油狀。H NMR (CDC13) : δ 7·38_7·63 (m，9H，arom)，5.95 (1Η)，2·01 (3H)，1·41 (S，18H)。 (1)王_基2-(4-聯茉某）丙胺醅酯 在〇°C下於氬氣中，將HC1 (7·2毫升，4M於二噚烷中） 逐滴添加至1，1-二甲基乙基2-(4-聯苯基卜二甲基乙 基）氧基]羰基}丙胺酸酯（1.14克，2.87毫莫耳）於ch2C12 (10 毫升）中之溶液中。在室溫下攪拌形成之混合物16小時。 濃縮反應混合物’留下白色固體，在曱醇性HC1 (3〇毫升） 中迴流16小a夺。濃縮反應混合物，將殘餘物置入他/〇3(1〇 %，1〇〇毫升）並藉Et〇Ac (3 x 20毫升）萃取產物。藉水， 然後是食鹽水清洗合併之萃取物，^以乾燥及濃縮，留下 830 毫克之透明油。MS (ES) m/e 256 2 [μ+η]+。 158 200819132 )甲基2必聯甲基乙基）氳某樓基}丙胺
將二-第三-丁基二碳酸酯（78〇毫克，3·58毫莫耳）添加至 一包含曱基2-(4-聯苯基）丙胺酸酯（83〇毫克，3·25毫莫耳） 和Et3N (682微升’（88毫莫耳）於CH2C12 (20毫升）中之 浴液中。在室溫下攪拌混合物16小時。濃縮反應，獲得 |二29克粗產物，將其藉管柱層析（51克矽膠6〇，⑼ ^目，於己烷中之5%EtOAc作為溶提液）純化，獲得533 耄克（46%)，呈白色固體。MS (ES) m/e 356 4 [m+h广。 f) 基）氣某请篡以脸醢
丙胺酸酯（482毫克，i·；^毫莫耳 中。在室溫下攪拌形成之混合物 將UOH (1.63毫升，1Μ)添加至曱基善B〇c_2_(4_聯苯基) 1·36毫莫耳）於THF(3毫升）中之溶液 剜，並將殘餘物收集於水中並以Et〇Ac清洗 酸化水層5 nW〜9na a _ … I化水層至pH〜2,藉EtOAc(3xl〇毫 併之萃取物以水及食鹽水清洗， >成之混合物16小時。於減壓下去除溶 》於水中並以EtOAc清洗。以HC1 (1M) 藉EtOAc (3χ 1〇毫升）萃取產物。將合 ^鹽水清洗，予以乾燥及濃縮，留下47〇 159 200819132 毫克（90%) ’ 呈白色固體。Ms (ES) m/e 342 4 [M+H]+。 g) h·1-—甲基乙基聯茉篡）_ι_甲某酮某吡咯 基）乙基1胺基^甲酸酷
將BOP (880晕克，2.0毫莫耳）添加至一包含吡咯啶（142 笔克’ 2.0笔莫耳）、Et3N (279微升，2.0毫莫耳）和#_b〇c-2-苯基丙胺酸（570毫克，h67毫莫耳）於dmf(1〇毫升）中之 混合物中，在室溫下攪拌形成之混合物16小時。於減壓下 去除溶劑，並將殘餘物收集於Et0Ac中並以食鹽水清洗， 予以乾燥及/辰縮。將粗產物藉管柱層析（48克石夕膠6〇，23〇_ 4〇〇篩目，於己烷中之20%Et〇Ac作為溶提液）純化，獲得 581笔克（75%)之標題化合物，呈白色固體。Ms (Es) 395.6 [M+H]+ 〇
h) 在〇°C，於氬氣下，將LAH (447毫克，1]L8毫莫耳）添 加至1，1- 一曱基乙基[1-(4-聯苯基）-1-甲基-2-酮基-2-(1-σ比 咯啶基）乙基]胺基曱酸酯（58〇毫克，147毫莫耳）於thf 160 200819132 (笔升）中之洛液中。然後將形成之混合物迴流2.5小時。 之後將反應混合物冷卻及冰浴並以甲苯（2G毫升）稀釋。添 力^水（847微升’ 47毫莫耳）’接著添加髮（Μ克，Μ」 毛莫耳）並在〇 c下授拌混合物3Q分鐘，予g過濾並以thf 清洗過濾墊。將合併之濾物濃縮，獲得A〗？毫克（96%)， 呈淺褐色油。MS (ES) m/e 295.4 [M+H]+。 0 咯啶基）乙基卜 U.，3-苯 乙醯胺
α#Γ 將ΒΟΡ(133毫克，〇·3〇毫莫耳）添加至一包含（5-氯-2氧 -1，3-苯並π等唑-3(2Η)_基）乙酸（68毫克，〇.3〇毫莫耳）、2-(4-聯笨基甲基-1-(1_吡咯啶基）-2_丙胺（74毫克，〇·25毫莫 耳）和Et3N (0.042毫升，〇·30毫莫耳）於dmF (3毫升）中之 混合物中，在室溫下攪拌形成之混合物16小時。將粗製反 應混合物藉製備性HPLC (Xterra PrepRP，30 X 1〇〇毫米， 45毫升/分鐘，A :乙腈B :水，pH 10，A : 50至90%歷 時12分鐘，在214 nm下UV偵測）純化，獲得17.5毫克（I3·9 %)，呈白色固體。MS (ES) m/e 504·4 [M+H]+。 實施例234-236 161 200819132 以類似於實施例233i之方式進行，但以適當之奶残 氣-2-酮基-1，3-苯並噚唑-3(2//)基）乙酸，製；表$替換（5_ 之化合物。如熟悉此項技藝者所瞭解者，此等* 中所列 t頌似之會念 例係涉及合成程序中之變化。 表9 ~—-~~~~--- 名稱 實施 例# 234 235 236 結構
n1_[1-(4-聯苯基）_κ 曱基-2-(1-σ比略。定基） 乙基]-N2-(氰基甲 基）-Ν2-(3,二氯苯基） -Ν1-甲基甘胺酿胺
MsIMiH] 535.2
N-[l-(4-聯苯基 曱基-2-(1-吼嘻咬基） 乙基]-2-(6,7-二氯 -3-酮基- 2,3-二氫-4H -1，4-苯並噚啡-4-基） -N-甲基乙醯胺 552.4
N-[l-(4-聯苯基）_!_ 曱基-2-(1-吼略咬基） 乙基]-2-(5-氯-2-酉同 基-1，3-苯並π塞u坐 -3(2H)-基）-N-甲基 乙醯胺 520.2 162 200819132 實施例237 _(4_崩 1-蒸基）-2-(1 -。比π各唆基）乙某ι_ν_甲某_2-「6-(曱某 1—基）-2-酮基-1,3-笨並喝口坐-3(2Η)_某1乙硫_
a)4基丨6-(甲基乳基酮基·υ_茉祐喝唾基1乙酸
士在至/凰下，將6-曱氧基_2_苯並0号唑咁酮（〇 78克，4 72 毫莫耳）溶解於5毫升無水THF巾之溶液添加至氣化納 (-〇二於礦物油中之分散液，5.2毫莫耳)於10 :=(:，：浮液中並授拌⑽ =乙酉曰(0.629笔升’5.67毫莫耳)，並在室 日守。ΗΡΙΧ ⑽ipse XDB_C18，4 6 χ 2 二 %ch cn/h2〇^ %^ ^^； ；_9 4.36分鐘）消失，3 p粝士、 , A 〜口物貝（Rt - 2毫升Λ於？二—二的f=6.G_。以 史之阳净冷反應’藉旋轉蒸發 163 200819132 去除/合劑’並將殘餘物吸附於約ίο克矽膠上並藉管柱層析 (仆克1膠40微米，梯度溶提由100%二氯甲烷至35%曱 醇/65%二氯曱烷，歷時4〇分鐘），獲得乙基[6_(甲基氧基）_ 2-酮基_。1，3_苯並噚唑_3(211)_基]乙酸酯（〇·96克，3·84莫 耳 ’ 壬白色結晶固體。MS (ES) m/e 252 [Μ+Η]+。 b) 苯並喵唑 _3(2ΕΠ-篡 1Λ 醯，鋰 Κ . + Ο ϋ Λ
Sr 將乙基[6_(甲基氧基）_2_酮基-1，3-苯並啐唑-3(2Η)·基]乙 酸酯(^96克，3.84莫耳）溶解於10毫升THF中並以溶解 於1晕升水中之LiOH (0.0919克，3.84莫耳）處理。在室 ，里下劇烈攪拌反應，於1小時後，HPLC (Eclipse XD^^18 ’ 4.6 x 250 毫米，5 微米，卜99%CH3CN/H20 含 0·1%二氟乙酸）顯示所有之起始物質(Rt=6.0分鐘）消失，且 已形成單一新穎產物（4·4分鐘）。藉旋轉蒸發去除溶劑，將 殘，物懸浮於20毫升無水二畤烷中。然後藉旋轉蒸發去除 了圬烷，以驅除任何微量之水，及將殘餘物在高真空下乾 煉，形成6-(甲基氧基）_孓酮基苯並啐唑_3(2η)_基]乙 酸，鐘鹽（0.870克，3·80毫莫耳，99%)，呈淺白色固體。
Ms (ES) m/e 224 [Μ+Η]+。 C)座丄^茆苯基）-2-1吡咯啶某）乙基甲其甲 164 200819132 基乳基）-2-酮基-1，3_茉並喝唾_3(211)_基1乙酿脸
將6-(甲基氧基）-2-酮基-l，3-苯並噚ϋ坐-3(2H)-基]乙酸， 鋰鹽（100毫克，0.44毫莫耳）、[1-(4-聯苯基）_2_(1_吡咯啶 基）乙基]甲胺（122毫克，〇·44毫莫耳）、三乙胺（91微升， 0.66晕莫耳）及（ιη_1，2,3_苯並三嗤-1-基氧基）[三（二曱基胺 基）-鱗六氟磷酸鹽（ΒΟΡ藥劑，232毫克，0.524毫莫耳）依 該順序添加至包含i毫升無水DMF之4毫升螺旋蓋小瓶 中。在室溫下攪拌反應混合物20小時，之後HPLC (Eclipse XDB_ C18，4·6 X 250 毫米，5 微米，1-99% CH3CN/H20 含
〇· 1 /二氟乙酸）顯示所有反應已完全。於真空下去除溶 Μ 將殘餘物溶解於2毫升DMSO中，通過〇·2微米PTFE
Acrodisk 過濾，並藉逆相 HPLC (Phenomenex C-18,50 X 100 晕米’ 80毫升/分鐘，a:乙腈（〇」％TFA) B :水（0.1%TFA)， A · 15至98%歷時20分鐘，在214 nm下UV偵測）純化， 獲得標題化合物（1〇7毫克，〇·220毫莫耳，51%)，呈TFA 鹽’為灰白色固體形式。MS (ES) m/e 486 [Μ+Η]+。 實施例238 吡咯啶某）乙基Ί_Ν_甲基-2-「7-(甲某 165 200819132 乙醯胺_ y
Ο ο 酮 a) 7二（甲基里笨並喵 __3(4Η> 0" 於一 500晕升圓底燒瓶中，將2_胺基_5_曱氧基苯酚氯化 氫（4.0克’ 22.8毫莫耳）溶解於1〇〇毫升氯仿中並以8〇毫 升飽和碳酸氫納處理。快速攪拌此混合物並於冰浴中冷卻 至0 C。緩慢添加溴乙醯溴（2·98毫升，34.2毫莫耳）於20 笔升氯仿中之溶液。於2小 C18 ’ 4·6 X 250 毫米，5 微米，1-99%cH3CN/H20 含 0.1% 二氟乙酸）顯示所有之起始物質（Rt=2.4分鐘）被消耗掉，且 已形成一個主要的產物波峰（Rt=4.5分鐘）。以200毫升氯 仿和200毫升水稀釋。分離諸層，以氯仿（3 χ 15〇毫升）萃 取水層。將合併之有機相通過硫酸鎂乾燥，予以過濾及濃 縮成紅-褐色固體。將此固體溶解於200毫升無水DMF中， 以石反酸_(3·2克’ 22.8晕莫耳）處理並加熱至85。〇。於2 小時後，HPLC顯示所有之物質已轉變成新穎產物（R产4.4 分鐘），使反應混合物冷卻至室溫，並倒入700毫升水中。 以乙酸乙酯（3 X 200毫升）萃取水相及將合併之有機層以水 166 200819132 (3 x 500毫升）及飽和NaCl (1 x 200毫升）清洗，通過硫酸 鎂乾燥，予以過濾及濃縮，獲得7-(甲基氧基）-2//-1，4-苯並 噚畊-3(4//)-酮（1.42克’ 7.9毫莫耳，34%)，呈紅-橘色固 體。MS (ES) m/e 180 [M+H]+。 b)乙基[7-1甲基氧基>3-g同基^氫_ι4•茉祐喵畊_4_某1 乙酸酯
在室溫下，將7-(曱基氧基）_2沒-15肛苯並噚畊_3(4//)_酮 (1.42克，7.9毫莫耳）溶解於5毫升無水THF中之溶液添 加至氫化納（0.349克之60%於礦物油中之分散液，8·7毫 莫耳）於10毫升無水THF中之懸浮液中並擾拌1 〇分鐘。 然後添加溴乙酸乙酯（1·06毫升，9·52毫莫耳）並在室溫下 擾拌 2 小時。HPLC (EClipse XDB_C18，4 6 χ 25〇 毫米，5 微米，含〇」％三氟乙酸）顯示所有起始 物質（R产4.4分鐘）消失，且已形成一個新的波峰（r^65分 鐘）。以5毫升4.0M之於二料中之肥泮冷反應，藉旋 轉蒸發去除溶劑，並將殘餘物吸附於約1〇克矽膠上並藉管 柱層析（120克矽膠40微米，梯度溶提由1〇〇%二氯甲烷至 10%曱醇/90%二氯甲烷’歷時4〇分鐘），獲得乙基甲 基氧基）-3-酮基-2,3-二氫-认苯並十井冰基]乙酸醋（135 克，5.1毫莫耳，64%)’呈白色結晶固體。MS(ES)m/e266 ΓΜ+Η1+ 〇 167 200819132 c) U甲基氧基iih酮基-2,3_二氡-1，4_苯並咩畊_4_某1 7— 酸，鐘鹽
將乙基[7兴甲基氧基）-3-酮基-2,3-二氫-1，4-苯並啤畊_4_ 基]乙酸酯（1.35克，5.1毫莫耳）溶解於1〇毫升THF中並以 溶解於1毫升水中之Li0H (0122克，51毫莫耳）處理。 在室溫下劇烈攪拌反應，於2〇小時後，HpLC (Eclipse χ〇Β_ =，4·6χ 250 毫米，5 微米，1-99%CH3CN/H20 含 0.1% 三氟&乙酸）顯示所有起始物質（Rt=65分鐘）消失，已形成單 :新穎產>物（4.6分鐘）。藉旋轉蒸發去除溶劑，將殘餘物懸 ^ 毛升…、水一 0号烷中。然後藉旋轉蒸發去除二噚烷， 以驅除任何微量之水，及將餘物在高真 ^㈣氧基Η,基办二氳#苯並⑹乙=成 鋰鹽（1.0克’4.1毫莫耳，81%)，？白& 238 _]+。其耳8U)壬白色固體。MS㈣m/e d) 基_2_「7_(甲 乙醯胺
168 200819132 將17-(甲基氧基）-3-酮基-2,3-二氫-1，4-苯並畤畊_4_基]乙 酸，鋰鹽（106毫克，0.44毫莫耳）、[1-(4_聯苯基）_2_(1-吡 咯啶基）乙基]T胺（122毫克，〇·44毫莫耳）、三乙胺（91微 升，0·66毫莫耳）及苯並三唑_1基氧基）[三（二; 基胺基）-鱗六氟磷酸鹽（BOP藥劑，232毫克，〇·524毫莫耳） 依該順序添加至包含1毫升無水DMF之4毫升螺旋蓋小 瓶中。在室溫下攪拌反應混合物2〇小時，之後hplc (Eclipse XDB-C18，4·6 X 250 毫米，5 微米，1_99%CH3CN/H20 含 0.1%三氟乙酸）顯示所有反應已完全。於真空下去除溶 劑’將殘餘物溶解於2毫升DMSO中，通過0·2微米PTFE Acrodisk 過濾，並藉逆相 HPLC (Phenomenex 018，50 X 100 晕米’ 80毫升/分鐘，A:乙腈（〇1%TFA) B :水（0.1%TFA)， A · 15至98%歷時20分鐘，在214 nm下UV偵測）純化， 獲得標題化合物（123毫克，0.246毫莫耳，56%)，呈TFA 鹽，為灰白色固體形式。MS (ES)m/e 501 [Μ+ΗΓ。 實施例239 笨基口比咯啶基）乙某1-Ν2-ί3,4-二氮茉 (甲基氣基）乙基;]甘胺醯胗
二氮茉基）甘胺酸酯 169 200819132
宅升’0.617莫耳）及二異丙基乙胺（129 ·〇毫升，οκό莫耳） 混合於300毫升乾燥N-曱基吡咯啶酮中並在室溫下攪拌 18 小時。於室溫下！ M、時後，hplc (Eclipse XDB-C18，4 6 x250毫米，5微米，含〇·1%三氟乙酸） 顯不大多數之起始物質（Rt=5.2分鐘）消失且已形成新的波 峰（Rt=7.9分鐘）。將反應加熱至9〇°c以促使其完全，其於 90 C下1小時後達成（依據HPLC顯示）。使反應冷卻至室 溫’然後倒在2.5公升之冰、1.5公升水和240克NaHC03 上。立即形成棕褐色沉澱物，劇烈攪拌此懸浮液1 〇分鐘， 然後通過燒結玻璃漏斗過濾。在一結晶盤上風乾棕褐色固 體20小時，然後將其移入一公升之燒瓶中並藉旋轉蒸發乾 燥，以去除大部分之剩餘水。棕褐色固體進一步在高真空 下乾燥，獲得147.8克（0.596莫耳，97%)之乙基N-(3,4_ 二氯苯基）甘胺酸酯。LC/MS (APCI) m/e 248 [M+H]+。 b)^基氯苯基甲基氧基）己某1甘胺酸酯
將乙基N_(3,4-二氯苯基）甘胺酸酯（3.0克，12·1毫莫耳) 懸浮於2-溴乙基甲醚（9.09毫升，96.7毫莫耳）中並以碘化 170 200819132
鈉（1·Μ克’ 12·1亳莫耳）及碳酸氮納（1〇2克，121毫莫耳） 及1 〇毛升DMF處理。在室溫下攪拌反應小時，但HPLC =chpseXDB-C18’4.6x250 毫米，5 微米， ^ 0.1%二氟乙酸）顯示僅起始物質（]^=8〇分鐘）存在，且 無反應發生。加熱反應至125它達24小時，此時，HPLC 顯不所有之起始物質消失，且已形成新的產物波峰(Rf8 7 分鐘）。紅應混合物倒入毫升乙酸乙酯、100毫升乙 ，及=0芜升水上並劇烈振盪。分離諸層並以水（1 X 宅升）清洗有機層，通過硫酸鎂乾燥，予以㈣及濃縮成黑 色油。此油被吸附㈣50切膠上並藉管柱層析（3〇〇克 矽膠40彳放米’梯度溶提由1〇%乙酸乙酯/ go%己烷至 /6乙S文歷時110分鐘）純化，獲得呈褐色油狀之乙基 N-(3,4-—乳苯基）_斗[2_(曱基氧基）乙基]甘胺酸酯（〇·乃 克 2·39 笔莫耳，20%)。MS (ES) m/e 306 [M+H]+。
t將乙基义(3,4-二氯苯基）_Ν·[2-(曱基氧基）乙基]甘胺酸 酉曰（〇.73克，2.39毫莫耳）溶解於10毫升THF中並以溶解 於=升水中之Li()H㈣572克，2 39毫莫耳）溶液處理。 在室μ下劇烈攪拌反應，於2〇小時之後，(^Ηρπ XDB-C18，4.6x25〇 毫米，5 微米，出〇 含 171 200819132 0.1%二氟乙酸）顯示大多數之起始物質（Rp § · 7分鐘）已被 轉變成新穎產物波峰（Rt=6.9分鐘）。將額外16毫克（0.28 菖里）之LiOH添加至反應，嘴試促使水解完全，但於2〇 小時後’所餘留之反應混合物未改變，以5 〇毫升4 · 〇 μ於 一 11等烧中之HC1淬冷反應並藉旋轉蒸發濃縮至乾。在高真 空下乾燥褐色粉末’獲得混合有LiCl (〇·74克產物和LiCl 之總質量）之N-(3,4-二氯苯基）-N-[2-(甲基氧基）乙基]甘胺 酸，鐘鹽，其在未進一步純化下被用於下一步驟。Ms (ES) m/e 278 [M+H]+。 d) 聯苯基吡洛啶某）乙基二氧苯 基）_Ν _甲基-Ν2-『2-(曱基氧基）乙基1甘胺酿脸
'! 將Ν-(3,4-二氯苯基）-Ν-[2-(甲基氧基）乙基]甘胺酸，鋰鹽 (100毫克，0.35毫莫耳）、[1-(4-聯苯基）_2_(1_吡咯啶基 基]曱胺（98毫克，0·35毫莫耳）、三乙胺（73微升，〇·53毫 莫耳）及（1Η-1，2,3-苯並三唑-1-基氧基）[三（二甲基胺基）_鱗 六氟磷酸鹽（BOP藥劑，186毫克，〇·42毫莫耳）依該順序 添加至包含1毫升無水DMF之4毫升螺旋蓋小瓶中。'在 至酿下授拌反應混合物20小時 C18 ’ 4·6 X 250 毫米，5 微米，1-99%CH3CN/H20 含 0.1% 172 200819132 三氟乙酸）顯示所有反應已完全。於真空下去除溶劑，將殘 餘物溶解於2毫升DMSO中，通過0.2微米ptfe Acrodisk 過濾，並藉逆相 HPLC (Phenomenex C-18，30 X 150 毫米， 35毫升/分鐘，A ··乙腈B :水（以NH4〇H調整至pH 10)， A : 35至99%歷時14分鐘，在214 nm下UV偵測）純化， 狻得標題化合物（117毫克，0·216毫莫耳，61%)，為白色 固體。MS (ES) m/e 540 [M+H]+。 實施例240 过聯笔ϋ^2_π-吡略噔某）乙某^ 基）_Ν，2-一 1基丙脸硫释
173 200819132 =有磁性擾掉子之密封管中，並以乙基2_溴異丁酸酯（16 耄升’ 11笔，耳）、二異丙基乙胺（1.9毫升，11·〇毫莫耳） 及Nal (824笔克’ 〇·6〇〇毫莫耳）處理。於使反應混合物冷 部至至溫之後’以THF稀釋反應並過濾掉固體。收集濾物 並於真空下濃縮。粗製油藉矽膠層析（35克Redisep管柱， 石夕膠 40 微米，35 毫升/分鐘，A ·· CH2Cl2，B ·· Me0H，B ·· 〇%達20分鐘，5%達5分鐘，1〇%達5分鐘；在214 nm 下偵測）純化，獲得1·71克（55%)之乙基N_(3,4_二氯苯基）_ 2_甲基丙胺酸酯，呈褐色油。Ms (ES) m/e 276 。 b) 一乳苯基）_2_甲某丙胺醅裡鹽
將乙基#-(3,4-二氯苯基）-2-甲基丙胺酸酯（79〇毫克，2·9 毫莫耳）裝入一 50_毫升配設有磁性攪拌子之圓底燒瓶中並 溶解於3毫升THF中。添加溶解於1〇毫升水中之u〇H (132毫克，5.8毫莫耳）溶液並在室溫下攪拌24小時。於 減壓下去除溶劑。總計846毫克（90%)之呈黃色固體之沁 (3,4-二氯苯基）-2-甲基丙胺酸酯以鋰鹽被回收，於真空下 乾燥 24 小時。MS (ES) m/e 248 [M+H]+。 c) 聯苯基）-_Μ·ΐ-吡略二氣茉 基)-炉，2-二甲基丙胺醯胺 ^ 174 200819132
將Ν·(3,4_:氯苯基>2_甲基丙胺酸，㈣ J莫耳W古Η4,苯基)-2仆料唆基)乙基]甲J 。0二：莫耳）、=乙胺(246微升，L77 «莫耳)及 ，，本亚二唑-1_基氧基）[三（二甲基胺基）_鱗六氟磷 酸鹽C藥劑，215毫克，〇·486毫莫耳）依該順序添加至 包含2笔升無水DMF之4毫升螺旋蓋小瓶中。在室溫下 擾掉反應此合物20小時，然後通過〇·45微米pTFE Acr〇- disk 過濾、’並藉逆相 HpLC (Xterra prep Rp c i8，％ χ 笔米，50耄升/分鐘，A :乙腈B :水，pH 1〇含NH4〇h， A · 20至99%歷時9分鐘，在214 nm下UV偵測）純化， 獲得標題化合物，為白色固體。Ms (ES) m/e 510 [M+H]+。 實施例241及242 αγ-「ι-(^聯茉某V2_(4_嗎福咁某、乙基1_2_(6/7_二 idzj同基·2,3_:£_4汉丄4_笨並咩畊_4_基）_沁甲某己醯胺
175 200819132 a) hi4""聯苯基
cXO 在〇 C下，將1-(4-聯苯基）_2_漠乙酮（9 47克，34 4毫莫 耳）於乙趟（10〇毫升）和二氯甲烷（1〇〇毫升）之混合物中之 溶液逐滴添加至嗎福啉（5.99克，68 7毫莫耳）於乙醚（2〇 毫升）中之冰冷（0°C)溶液中。於添加結束後，使反應混合 物回溫至室溫並於室溫下攪# i小時。於減壓了濃縮混合 物。將殘餘物溶解於二氯曱烷（15〇毫升）中並以5%NaHC〇3 (150笔升）及食鹽水（1〇〇亳升）萃取。將有機層乾燥（MgS〇4) 並予以濃縮，獲得9.70克（100%)之標題化合物，呈白色 固體。MS (ES) m/e 281·2 [M+H]+。
將曱胺（於THF中之2·0 Μ溶液，1〇〇毫升，2〇〇毫莫耳） 添加至1-(4-聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙酮（9·70克，34·4毫 莫耳）於THF (100毫升）中之溶液中。在室溫下攪拌混合物 15勿麵，然後添加氰基氫化納（gw克，133毫莫耳）和 乙酸（2.0毫升）。在室溫下攪拌形成之混合物48小時。以 乙酸乙酯（200毫升）稀釋混合物並以5%NaHC〇3 (2〇〇毫升） 和水（200毫升）清洗。將有機層乾燥（MgS〇4)並予以濃縮， 176 200819132 獲得、1〇·59 1 _%)之標題化合物，呈黃色油狀，其當 於至/皿下猙置時固化。Ms (Es) Μ? 6 [μ+η]+。 C) 矣基）_2=H^j| 咁基）乙基l-2_(6,7-二氣-3-酮 畊 _4m-甲某 Λ 醯脍
將BOP藥劑（8·23克，18·6毫莫耳）和三乙胺（η6克， 37·2耄莫耳）添加至[丨气仁溴苯基）_2_(4_嗎福啉基）乙基]乙 基曱胺（3·67克，12.4毫莫耳）和（6,7<_二氯_2,3二氳-.Μ- 苯並π号畊_4_基）乙酸（3·42克 升）中之溶液中。在室溫下押 減壓下濃縮混合物，以Α祕 既卩.42克，12·4毫莫耳）於DMF (50毫 在室溫下攪拌形成之混合物16小時。於 減壓下濃縮混合物，以乙酸乙酯（15〇毫升）稀釋並以5%碳 酸氫鈉（100毫升）及食鹽水（1〇〇毫升）萃取。將有機層乾燥 (Mgs〇4)及濃縮。殘餘物藉矽膠層析（330克redisep管柱， 石夕膠 40 微米，60A，100 毫升/分鐘，A: Me〇H，B: Cii2Cl2， A · 1%達30分鐘）予以純化，獲得4 〇8克（59%)標題化合 物，呈白色固體。MS (ES) m/e 554.4 [M+H]+。 d) [ΙίΙ·4_聯苯棊Jb_2_(4-嗎福π抹某π基·|_2_ί6·7_二顏_3_西同 基-13_二氫-4从"1，4-笨並咩°井_4_某^-甲基乙醯胺 177 200819132
鏡像異構物之分離：
Prep官柱：Varian Rampak填充41毫米I.D·管柱，包含
Whelk 0 2 (Regis科技公司），在14〇〇 psi動態軸向組成下 被填充於IPA中之250克料漿。在50毫升/分鐘下轉變至 〇· 1 Et3N/EtOH之期望移動相，在285 nm下UV。 將在CHCI3 (10毫升）中之消旋物（2〇克）通過〇·45微米之 聚丙烯過濾器予以過濾並注入管柱。鏡像異構物1 (〇·85 克，99%e.e.，旋光度㈠183)，自17.1分鐘至20.2分鐘被 溶提；鏡像異構物2 (0·79克，99%e.e.，旋光度（+) 171)， 自2 0 · 2分鐘至2 7分鐘被溶提。 實施例243 i基4_{^「「1-(4-聯笨基啶基）乙基ι(甲基）胺基1 i酮基4基丨-3-酮基-3,4-二氫茉並碍畊_6_甲醢 11 ：
178 200819132
分鐘之後，在室 ’ 26.0莫耳）溶解於 將3-胺基-4-羥基笨甲酸（4 〇克，26〇 飽和碳酸氫鈉，劇烈攪掉此 产以冷卻至0°c。逐滴添加 )，於溶液自冰浴中移開i 5 、時。HPLC (Eclipse XDB-1-99%CH3CN/H20 含 毫升之氯仿中。添加09主么> Μ < ^ ^ 溴乙醯溴(3.42亳升，39毫莫耳），於溶液 分鐘之後，在室溫下維持48小時。Hp]L C18 ’ 4·6 X 250耄米，5微米， 三貌乙酸）層析顯示所有之起始物質消失且已形成新的波 峰（R严3.7分鐘）。利用濃縮鹽酸淬冷反應混合物直到溶液 達到pH 2為止。分離有機層並以1〇〇毫升氣仿萃取水相。 將合併之有機層以75毫升1〇%之氫氯酸溶液處理並予以 再次分離。將有機相通過Nad%乾燥，予以過濾及濃縮， 獲仔3_酮基-3,4-一虱_2//_1，4_苯並号〇井_6_曱酸（4.8克，24·7 耄莫耳，95%)，為灰白色非定形固體。]^斤8)111化194[]\/1+ Η]+。 b)k基3-酮基-3,4·^氫_2/Μ·4-茉並口号畊_6_甲酸酯：
將3-酮基-3,4-二氫_27/-1，4_苯並噚啡-6-曱酸（1.63克，8·4 毫莫耳）、1-(3-二曱基胺基丙基）-3 -乙基碳化二酿亞胺氯化 鼠（1·49克’ 7.8毫莫耳）、1-經基苯並三。坐水合物（1·〇5克’ 7.8耄莫耳）及4-二曱基胺基α比咬（0.43克，3.5毫莫耳）於氬 179 200819132 ::: = :40毫升無水二氯甲烷中。藉由注射針添加三乙 ί心9〗毫莫耳)至室溫下混合物中。然後將絕對 了：，14·2毫莫耳)傳送至溶液中，將其維持在 至 /皿下 1 8 小日守。HPLC (Eclipse XDB_C1 8，4 6 χ 25〇 真 二，3CN/H20含。.1 %三氟乙酸)層析顯毛示所 有之起t物貝(Rt=3.7分鐘)消失且已形成單-新的產物(Rt _5.5分鐘）。藉旋轉蒸發去除溶劑，並將殘餘物溶解於200 μ乙酸乙酉旨中。以水（3x5G毫升）、㈣氫氯酸溶液（3x 50晕升)及50%碳酸氫鈉溶液（3 χ5〇毫升）清洗有機層。將 有機層通過Na2SQ4乾燥、過遽及濃縮，獲得乙基3_嗣基 -3,4-二氫-2仏1，4_苯並呤畊_6_甲酸酯（1·6克，72亳莫耳， 86%) ’ 為黃色固體。Ms (Es) m/e 221 [μ+η]+。 酮某己篡酮某 4-一乳笨並咩U并_6_〒醯啼
將數小批乙基3-酮基-3,4_二氫-2/M，4-苯並哼啡-6-甲酸 酯合併。將乙基3-酮基_3,4-二氫^/^，‘苯並崎畊_6_甲酸 酉旨溶解於30毫升無水四氫呋喃中之溶液於氬氣下逐滴添 加至氫化鈉（60重量％於礦物油中，〇·8克，2〇毫莫耳）懸 浮於60毫升無水四氫呋喃中之混合物中。使混合物在室溫 下攪拌10分鐘，之後添加第三-丁基溴乙酸酯（3.4毫 升’ 23耄莫耳）至混合物中並劇烈攪拌2小時。HPLC (Eclipse 180 200819132 XDB- C18，4·6 x 250 毫米，5 微米，l-99%CH3CN/H2〇 含 0.1%三氟乙酸）層析顯示所有之起始物質（Rt=5 5分鐘）被 消耗且已形成僅有的單一新產物（Rt=7e7分鐘）。藉添加8 毫升之氫氯酸於一崎烧中之2M溶液淬冷反應。於擾拌混 合物1小時後，藉旋轉蒸發去除所有之揮發物，獲得乙基 4-{2-[(1，1-二甲基乙基）氧基]-2-酮基乙基}-3-酮基-3,4-二 氫-2丑-1，4-苯並哼畊-6-甲酸酯（6.14克，18.0毫莫耳，96 %)。MS (ES) m/e 280 [M-第三-丁基 c4H9]+。 d) (6-『（乙氧基）羰基1-3_酮某-2,3-二氤-4丑-1.4-苯祐α号口井 -4-基丨乙酸
將乙基4-{2-[(1，1-一甲基乙基）氧基]_2-g同基乙基卜3-酮 基-3，4-二氫_2/7-1，4_苯並口号口井-6-曱酸醋（6.14克，18.0毫 莫耳）溶解於60晕升之二氯甲烧和三氟乙酸之i:i溶液 中。使混合物在室溫下攪拌3小時，之後其經HPLC (Eclipse XDB- C18，4.6x250 毫米，5 微米，1-99% CH3CN/H20 含 0 · 1 %二氟乙酸）測定為完全。層析顯示所有之起始物質 分鐘）被消耗且轉變成期望之產物（Rt=5.3分鐘）。藉 旋轉蒸發去除揮發物，並將形成之殘餘物收集於小量之二 氣曱烧中並以氫氯酸於乙醚中之2M溶液處理。於擾拌混 合物數分鐘之後，再次藉旋轉蒸發濃縮混合物，產生 {6_ [(乙基氧基）幾基]-3-酮基-2,3-二氳-4/ί-Ι，4-苯並σ号σ井_4_ 181 200819132 基}乙酸（5·28克，17·9毫莫耳，99%)，為褐色非定形固體。 MS (ES) m/e 280 [Μ+Η]+。 _^基4-{2-丨|"1-(4-聯苯基）-2_(1-咐^各咬某>)乙基1(甲基）胺基1 一2 _嗣基乙基- 3 -酉同基-3，4 _.一風_27/-1,4 -苯拍崎ρ井-6 _曱酸酉旨
將[1-(4-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]曱胺（〇·5克，18 毫莫耳）和{6-[(乙基氧基）羰基]_3_酮基_2,3_二氫好_丨，各苯 並％畊-4-基}乙酸（〇·63克，2.0毫莫耳）溶解於1〇毫升二 氯甲烷中將三乙胺（1.〇毫克，毫莫耳）傳送至室溫混 二物中，並攪拌此溶液數分鐘，之後在室溫下將m-l，2,3-，並一唑-1-基氧基-三（二甲基胺基）_鱗六氟磷酸鹽（BOP ^ ^ 0.89克，2.0耄莫耳）溶解於4毫升二氯曱烧中之分 離溶，添加至混合物中。將反應維持於該溫度72小時，之 後其猎LCMS (兩個Aquasil C18，2〇 χ i毫米管柱依序行 ，一在^0.1笔升/分鐘下4分鐘，含〇 〇18
二二氣測定為S全。Rt=2·7分鐘及m/e 542 [M+ 藉旋軺瘵發去除溶劑並將粗殘餘物藉製備性HPLC
⑽5〇 X 100耄米，84毫升/分鐘，A ··乙腈B ··水（pH m^NH4〇H)，A ·· 1〇至歷時15分鐘，在214腿下 偵測）純化，獲得標題化合物（〇·75克，L4毫莫耳，77 182 200819132 %)。MS (ES) m/e 542 [M+H]+。 實施例244 4-{2-『丨1二(.._4-聯苯基）_2-(1-吡咯啶基）乙基1(甲某）胺基1-2-酮 基乙基丨-3-酮基-3,4•二氫笨並喵叫甲醅
將乙基4-{2-[[1-(4-聯笨基）-2-(1_吡咯啶基）乙基](曱基） 胺基]-2-酮基乙基}_3_酮基-3,4-二氫-2/M，4-苯並呤畊-6-甲酸酯（0.75克，1.4毫莫耳）溶解於7毫升四氫呋喃中。在 75°C下迴流混合物，之後將u〇H (〇 〇34克，14毫莫耳）
溶解於〇·7晕升水中之分離溶液添加至混合物中。將反應 m 小呀，之後其藉 HPLC (Eclipse XDB ci8，4 6 X 且已轉變成一種期望產物（Rt=：5.8 打開所形成產物（Rt=5.6分鐘）之 轉蒸發去除溶劑，並將粗殘餘物 50 X 100毫米，84 *弁/厶總· 毫米，5微米，l_99%CH3CN/H2〇含〇.1%三氟乙酸）測定 為完全。層析顯示所有之起始物f (Rt=69分鐘）被消耗掉 主座物分鐘）和由苯並畤畊酮環 产5·6分鐘）之二酸形式之混合物。藉旋 並將粗殘餘物藉製備性HPLC (Waters， NH4〇H)，A : 1( 偵測）純化。將分 液處理，以封閉 •只，84耄升/分鐘，A :乙腈B :水（pH=1〇，
• 1〇至99%歷時15分鐘，在214 nm下UV 二畤烷中之4M溶 將分離之混合物以氫氯酸於二畤烷中之溶 封閉—I成为成為期望之產物。藉旋轉蒸發去 183 200819132 除溶劑，然後放置於高真空下，獲得呈灰白色非定形固體 形式之標題化合物之HC1鹽（0.3克，〇5毫莫耳，37%)。 MS (ES) m/e 514 [M+H]+。 實施例245 -(4-聯苯基林基）乙某κ甲基）胺 基上二.ι^Μ_ 菜祐碟诽 _6_ 甲 酸酉旨
將^(4_聯苯基）_烙曱基_2_(‘嗎福咁基）乙胺㈧·68克， ，莫耳）和{6_[(乙基氧基）幾基卜3__基_2,3_二氫_4//_ ，^並号井_4-基}乙酸（〇·8克，2.5毫莫耳）溶解於12毫 升一氯甲烧中。將二乙胺（13毫升，9·2毫莫耳）傳送至室 /皿此口j勿中，並攪拌此溶液數分鐘，之後在室溫下將ιη_ :丈3:”三唑+基氧基-三(二曱基胺基鱗☆氟磷酸鹽 八Jlf、’、1·11克，2·5毫莫耳）溶解於5毫升二氯甲烧中 之=’合液添加至混合物中。將反應維持於該溫度下j 8 小牯，之後其藉LCMS (兩個Aquasil C18，2〇 X丨毫米管 LI -在〇1笔升/分鐘下4分鐘，U^CHsCN/H20 5^8 ΓΜ+^+三Λ乙，酸，/S)測定為完全。Rt=2·7分鐘及m/e 。藉旋轉瘵發去除溶劑並將粗殘餘物藉製備性 184 200819132 HPLC (Waters，50 x 100 毫米，84 毫升/分鐘，A :乙腈 B : 水（pH=10, NH4OH)，A: 10 至 99% 歷時 15 分鐘，在 214 nm 下UV偵測）純化，獲得標題化合物（〇·58克，1.0毫莫耳， 43%)，呈灰白色非定形固體。MS (ES) m/e 558 [Μ+Η]+。 實施例246 4—-{2-丨Π-(4_聯苯基）-2-(4-嗎福啡某）乙基U甲基）胺基1-2-酮 基乙基丨-3-酮基-3,4-二氫-277-1.4-茉並咩畊-6-甲酸
將乙基4-{2-[[1-(4-聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙基](曱基） 胺基]-2-酮基乙基卜3-酮基-3,4-二氫-2//-l，4-苯並啐畊_6_ 曱酸酯（0.58克，1·〇毫莫耳）溶解於1〇毫升四氫呋喃中。 在75°C下迴流混合物，之後將U〇H (〇 〇75克，14毫莫 耳）懸浮於2.0毫升水中之分離溶液添加至混合物中。^反 應迴流2小時，之後其藉HPLC (EClipse XDB_C18，4'6 χ 250—毫米，5微米，l_99%CH3CN/H2〇含〇·1%三氟乙酸^ 測定為完全。層析顯示所有之起始物質（Rt=67分鐘 耗且轉變成一種期望產物（Rt=5.6分鐘）和由苯並噚畊产 打開所形成之產物(Rt=5.4分鐘)的二酸形式之混合物： 混合物藉製備性HPLC (Waters，50 χ 1〇〇毫米，討毫升/ 185 200819132 1 在里 ’ A ·乙腈 B ··水（pH=l〇，NH4OH)，A ·· 10 至 99% 歷 W分鐘’在214 nm下UV彳貞測）純化。將分離之混合物 以氮^酸於二噚烷中之4M溶液處理，以封閉二酸成分成 為J =之產物。藉旋轉蒸發去除溶劑，然後放置於高真空 下，^隻彳于王灰白色非定形固體形式之標題化合物（〇·3克， 0·5 笔莫耳，50% )。Ms (ES) m/e 53〇 [Μ+Η]+。 實施例247 啶基）乙 甲某、胺某i-2-g同一 策並 口咢畊-6-甲醯 星
將 、I，丨卞么^令哫基）乙基](曱基）胺基] Η。/二。二·3广基A4:二氫々仏1，4-苯並十井冬曱酸， 古· ，〇·14毫莫耳）和甲胺鹽酸（0·01克，〇·15 零莫耳）一起溶解於i毫升—甲其 真斗一社 毛开一甲基甲醯胺中。將三乙胺（0.08 毛升’ 0 · 1 5毫莫耳）僂择5堂、、w、日人， 鐘，之徭#宮、@ )f tb合物中，攪拌此溶液數分 參里’之後在至溫下將ΙΗ-彳2 埜、，_ 美脸其、4来；^ ，， 亚二唾-1·基氧基-三（二甲 基恥基)如、㈣酸鹽⑽p藥劑，α 溶解於0.5毫升二甲基甲醯胺 兄0.15也莫耳） 中。將反瘅维拄胺中之分離溶液添加至混合物 ^將反應維持於該溫度下18小時， 、 之後其猎LCMS (兩 186 200819132 個Aquasil C18，20 x 1毫米管柱依序行進，在〇」毫升/ 分鐘下4分鐘，1_99%CH3CN/H20含0·018%三氣乙酸， ES)測定為完全。Rt=2.16分鐘及m/e 528 [M+l]+。將反應 混合物通過0·45微米之PTFE Acrodisk並將粗殘餘物藉製 備性HPLC (Waters，50x100毫米，84毫升/分鐘，A:乙 腈 B :水（pH=10，NH4OH)，A : 10 至 99% 歷時 15 分鐘， 在214 nm下UV偵測）純化，獲得標題化合物（〇·〇25克， 〇·〇5毫莫耳，34%)，呈灰白色非定形固體。MS (ES) m/e 528 [M+H]+。 實施例248-250 表10中之化合物係藉類似製備4-{2-[[l-(4-聯苯基）-2-(卜吡咯啶基）乙基](曱基）胺基]-2-酮基乙基}-沁曱基-3-酮 基- 3,4-二氫-2i/-l，4-苯並$ u井-6-甲醯胺（實施例247)所述 之方法，利用胺鹽酸、乙胺鹽酸及氨取代曱胺鹽酸予以製 備。如熟悉此項技藝者所瞭解者，此等類似之實施例係涉 及合成程序中之變化。 187 200819132 表ίο 實施 例# 結構 名稱 MS [M+H】 + 248 0 (^0 4-{2-[[1-(4-聯苯基） -2-(1-吡咯啶基）乙基] (曱基）胺基]-2 -酿I基乙 基}-恳#-二甲基-3-酮 基-3,4-二氫-2丑-1，4-苯並崎畊-6-曱醯胺 541 249 1 4-{2-[[1-(4-聯苯基） -2-(1-吡咯啶基）乙基] (曱基）胺基]-2-嗣基乙 基乙基-3-嗣基 -3,4-二氩-2//-l，4-苯 並哼畊-6-甲醯胺 541 250 1 Λ ΗίΝ\χτ° 4-{2-[[1-(4-聯苯基） -2 - (1 - ^比洛11定基）乙基] (曱基）胺基]-2-酮基乙 基} - 3 -嗣基-3，4 -二鼠 -2/M，4-苯並畤畊-6-曱醯胺 513 實施例251 4-{2-『「W4-聯笨基）-2-(4-嗎福咁基）乙基1(甲基）胺基1-2-酮 基乙基V3-酮基-3,4-二氫-2iM，4-笨並咩畊-6-甲醯胺 188 200819132
2 IV P苯基)-2·(4-嗎福咐基)乙基](甲基)胺基] -2,基乙基}-3_酮基_3,4_二氫_2况，4_苯並十井_6_甲酸， HC1鹽（0.08克，0.14毫莫耳）伴隨過量氨氣（於溶液中起泡 2〇分鐘卜祕解於〗㈣二？基？醯胺巾。祕此溶液 數分鐘’之後在室溫下將瓜^苯並三^卜基氧基-三 (一甲基胺基）_鱗六氟石粦酸鹽（BOP藥劑，0 066克，〇·15毫 莫耳）洛解於〇·5晕升二甲基曱醯胺中之分離溶液添加至混 δ物中。將反應維持於該溫度下丨8小時，之後其藉 (兩個AquasilCIS，20x 1毫米管柱依序行進，在〇1毫升 /分鐘下4分鐘，l_99%CH3CN/H2〇含0.018%三氟乙酸， ES)測定為完全。Rt：=2· 1分鐘及m/e 529 [M+l]+。將反應混 合物通過0.45微米之PTFE Acrodisk並將粗殘餘物藉製備 性HPLC (Waters，50 X 100毫米，84毫升/分鐘，A :乙腈 B ··水（pH=10，NH40H)，A : 10 至 99% 歷時 15 分鐘，在 214 nm下UV偵測）純化，獲得標題化合物（〇·〇ΐ7克，0.03 毫莫耳，21%)，呈灰白色非定形固體。MS (ES) m/e 529 [M+H]+ 〇 實施例252 亙溴-W4-溴-2-氟苯基）乙酮 189 200819132
a).基.某·|嗎福啡
將4-溴-2-氟苯曱酸（5·00克，22·8毫莫耳，1〇〇當量） 及EDC (5.23克，27·4毫莫耳，1.20當量）溶解於二氯甲烷 (1〇〇毫升）中。添加嗎福咁（4·77毫升，54.8毫莫耳，2·4〇 當量）並將溶液維持在室溫19小時。於真空中濃縮反應混 合物並以EtOAc及IN HC1稀釋。分離諸相並依序以水、 飽和NaHC〇3及飽和NaC1清洗有機相。最後將有機相以
NadCU乾燥，予以過濾及濃縮，獲得5〇6克（81%)之無色 油，其在未進一步純化下被用於下一步驟。Ms (Es) m/e 289 [M+H]+。 b) 氟苯某、Λ西同
將4_[(4-溴-2-氟苯基）羰基]嗎福咁（5〇6克，17·6亳 注針添加甲基溴化鎂（17·6毫升，3〇M於 耄莫耳，3.00當量），歷時5分鐘。維持反 耳’。1.00!量）溶解150毫升THF中並將形成之溶液。 至〇 C °藉由注射針添力甲其值於雜η 7 ，添加額外之曱基溴化鎂（丨〇毫升，
Et20中，52.7毫莫耳， 應kb合物3 0分鐘，添力 毫莫耳，1.70當量）並加溫反應混合物至室溫。於再^ 時之後，將反應混合物倒入飽和NH/丨中。以Et〇Ac稀釋 190 .200819132 混合物並分離諸相。以IN HCU、飽和NaHC03及飽和NaCl 清洗有機相，然後以NajCU乾燥，經過濾及於真空中濃 縮。藉管柱層析（40克Si02，〇—10%Et〇Ac/己烷）純化形 成之殘餘物，獲得2·59克（68%)無色油。1η NMR (CDC13): δ 7.79 (t,J= 8.2 Hz? 1H)5 7.42-7.36 (m5 2H)? 2.66 (d? J= 5.0 Hz, 3H)。 c) ^溴-1 -(4_>臭-2-氟笨基）乙西同
將1-(4-溴-2-氟苯基）乙酮（2·59克，11.9毫莫耳，1·〇〇 §量）溶解氯仿（5毫升）中並冷卻至5°C。藉由注射針逐滴 =加溴（0.613毫升，1L9毫莫耳，loo當量）。於添加完成 日守’去除浸劑並加溫反應至室溫。於2小時之後，將反應 倒在冰上並以EtOAc稀釋。依序以飽和NaHC〇3及飽和 NaCl清洗混合物，以Na2S〇4乾燥有機相，予以過濾及濃 鲕，獲得 3.14 克（89%)白色固體。iH NMR (CDCl3): δ 7.92_ 7·83 (m，1Η)，7.51-40 (m，2Η)，4.50 (s，2Η)。 實施例253 氯_3_酮^基·笨並喵畊_4_某彳善口 聯苯基咁基）乙基甲基乙醯胺 191 200819132
Ο 遵照實施例22中之程序，但以實施例252之產物替換 1-(4-聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙酮並使用適當羧酸，製備標 題化合物。MS (ES) m/e 572 [M+H]+。 實施例254 氯_4_聯苯基）-2-(4-嗎福p抹某）乙基二氧-3-I同某-2.3-二氫-4//-1,4-苯並啐畊-4_基甲某乙酼脍
遵照實施例252及253中之程序，但以4-溴-2-氯苯曱酸 取代4-溴-2-氟苯曱酸，製備標題化合物。MS (ES) m/e 590 [M+H]+。 實施例255 1 - (4 -聯笨基）-2-(1 -17比17各咬基）乙基W-甲基-2_f6_(甲基 氧基3-•酮基-2,3-二氫- 4//· 1，4 -苯並鳴ρ井-4-基"I乙醯胺 192 200819132
Η ΝΥ^Βγ Ο 基)茉基1乙醯 胺
OH
真:4_，甲乳基_2_胺基苯紛（3〇克，ΐ7ι莫耳）溶解於ι〇〇 氣仿中添加62晕升飽和石炭酸氫納溶液，劇列撥拌 此新的雙相混合物，並使用冰浴予以冷卻i 〇。〇。娜 臭（3.42 *升，39毫莫耳）。15分鐘之後，將溶液 6合中移開’並在室溫下維持15小時。HpLc (以1_ ’ 4·6 χ 250 毫米，5 微米，1-99%CH3CN/H20 含 ο·1%二氟乙酸）顯示所有之起始物質消失且已形成新的波 峰=广4.9分鐘）。分離有機層並以1〇〇毫升氯仿萃取水相。 將合併之有機相以NkSO4乾燥，予以過濾及濃縮，獲得 j /臭-^[2"·羥基_5_(曱基氧基）苯基]乙醯胺（3.42克，13.1毫 ’ 77%)，為褐色非定形固體。MS (ES) m/e 260 [M+
193 200819132 於氬氣下，將2-溴-#-[2-羥基-5-(曱基氧基）苯基]乙醯胺 (3.42克，13.1毫莫耳）溶解於12〇毫升之無水二曱基曱醯 胺中。添加碳酸鉀並於室溫下懸浮於溶液中。加溫混合物 至85°C並迴流1小時，之後其藉LCMS (兩個AquasilC18, 20 X 1毫米管柱依序行進，在〇」毫升/分鐘下4分鐘，丨—99 %0113€>^20含〇.〇18%三氟乙酸，;^)測定為完全。1^1.1 分鐘及m/e 180 [M+l]+。將混合物冷卻至室溫，之後以600 耄升乙酸乙酯稀釋，以水（2 x 15〇毫升）及食鹽水（2 X 150 笔升）清洗。將有機相以Na2S04乾燥，予以過濾及濃縮， 獲得6-(甲基氧基）_2//-1，4-苯並啐畊_3(4丹)-酮（2.08克，11.6 笔莫耳’ 88%)，呈褐色非定形固體。ms (ES) m/e 180 [M+ H]+。 酮 l_2,3-二氤茉並碍畊-4- 基1乙酸酷
於氬氣下，將6-(曱基氧基）_2/M，4-苯並啐畊_3(4丑)_酮 (# 克耄莫耳）溶解於12.5毫升無水四氫吱喃中之 八夜滴/小加至氣化鈉（6〇重量％於礦物油中，m克之， j毛莫耳）懸浮於25晕升無水四氫呋喃中之混合物中。 ，室溫下攪拌混合物1〇分鐘，然後添加溴乙酸乙酯（1.54 笔升’ 13.9毫莫耳）至混合物中，劇烈攪拌15小時，之後 194 200819132 其藉L^MS (兩個AqUasilcl8,2〇xl毫米管柱依序行進， 在〇.1毫升/分鐘下4分鐘，含〇 018% ^乙酸’ ES)測定為完全。Rt=1,5分鐘及_加[m叫+。 猎添加5毫升於二噚烷中之4M氫氯酸溶液淬冷反應。於 擾拌混合物1小時後，藉旋轉蒸發去除所有之揮發物並將 粗殘餘物藉矽膠層析（120*Redisep管柱，矽膠，4〇微米， ⑽’ 50毫升/分鐘，A:二氯甲烧，B:甲醇，b:i〇%達 5分鐘，80%達30分鐘；在214nm下偵測）純化，獲得乙 基[6-(甲基氧基）-3-鲷基-2,3-二氫-.1,4-苯並噚畊_4_基] 乙酸醋（1.82克，6.9毫莫耳，6〇%)。Ms _加 [M+H]+ 〇 d)技^甲基氧基酮基氫_4汉·1-4-茉#咩畊-4-某1 乙酸，鋰鹽
將乙基[6-(甲基氧基）-3-酮基_2,3_二氫-4H-1，4-苯並呤畊 -4-基]乙酸酯（1·82克，6·9毫莫耳）溶解於25毫升四氫呋喃 中並以UOH (0.0919克，3.84毫莫耳）溶解於i毫升水中 之溶液處理。在室溫下劇烈攪拌反應丨小時，之後其藉 LCMS (兩個Aquasil C18，20 X 1毫米管柱依序行進，在 〇·1宅升/分鐘下4分鐘，i_99%CH3CN/H20含0.018%三 氣乙酸’ ES)測定為完全。Rt==1〇分鐘及m/e 238 [M+1]+。 藉旋轉条發去除溶劑並將殘餘物懸浮於毫升無水二崎 195 200819132 烷中。然後藉旋轉蒸發去除二噚烷，以驅除任何微量之水， 及將，餘，於高真空下乾燥，形成[6_(甲基氧基>3_酮基 -〇2,3-=亚π亏畊_4_基]乙酸，為鋰鹽（ι·6克，毫莫耳，％ %)，壬淺白色固體形式。MS (ES) m/e 238 [Μ+Η]+。 e) 咯啶基）乙基 m 某 甲 基氧基）笨並啐畊-4-基1乙醯胺
將[^(4_聯苯基）_2_(1_吼咯啶基）乙基]甲胺（〇1〇7克， 〇:^耄莫耳〕和[6气曱基氧基}-弘酮基_2,3_二氫_4开_M_苯 亚哼啡-4-基]乙酸，鋰鹽（〇1克，〇.42毫莫耳）溶解於工毫 升曱基甲私:中。將二乙胺（0.16毫升，1·ΐ毫莫耳）傳送 至室溫J昆合物，攪拌此溶液數分鐘，之後在室溫下將m_ 1’2’3 ^並二唑基氧基_三（二甲基胺基）_鱗六氟磷酸鹽 (B〇P藥劑，〇·186克，〇·42毫莫耳）溶解於i毫升二甲基曱 酸胺中之分離溶液添加至混合物中。冑反應維持在該溫度 下I2小時，之後其藉LCMS (兩個AqUasilCi8，2〇χ1毫 米管柱依序行進，在毫升/分鐘下4分鐘，卜的％ CH3CN/H20含0·018%三氟乙酸，ES)測定為完全。仏引9 分鐘及m/e 500 [M+l] +。將反應混合物通過〇·45微米pTFE 196 200819132
Acrodisk 過濾，並藉製備性 HPLC (Phen〇menex，75 x 30 毫米，40毫升/分鐘，A:乙腈（0.1%TFA)B:水（〇.i%TFA” A ·· 10至99%歷時15分鐘，在214 nm下UV偵測）純化粗 殘餘物。將期望產物之丁FA鹽形式溶解於最小量甲醇中並 以4M之氫氯酸於二畤烷中之溶液酸化。藉旋轉蒸發濃縮 此合物，然後將其放置在高真空下，獲得標題化合物，為 HC1鹽（0.065克，0.13毫莫耳，31%)，為淺紫色非定形固 體形式。MS (ES) m/e 500 [M+H]+。 實施例256
溶…笔开氯仿中 攪拌此新的雙相混合物 克，15.5毫莫耳) 添加54毫升飽和碳酸氫鈉，劇烈 並使用冰浴予以冷卻至〇。〇。逐 197 200819132 滴添加漠乙醯溴（2.1毫升，23·3毫莫耳）。15分鐘之後， 將溶液自冰浴中移開並維持在室溫下2小時，之後其藉 LCMS (兩個Aquasil C18，20 X 1毫米管柱依序行進，在 0·1笔升/分鐘下4分鐘，1_99%CH3CN/H20含0.018%三 氣乙酸’ ES)測定為完全。Rt=1.77分鐘及m/e 314 [M+l]+。 分離有機層並以100毫升氯仿萃取水相。將合併之有機相 以NajCU乾燥，予以過濾及濃縮，獲得2_溴善[2_羥基_5_ (三氟甲基）氧基]苯基]乙醯胺（4·23克，13.5毫莫耳，87 %) ’為褐色非定形固體。MS (ES) m/e 314 [Μ+Η]+。 b) LILiA-g-A)氣基 1-2//-1·4-苯；Ij 咩畊-3(4奶-酮
於氬氣下，將2-溴-#-{2-羥基-5-[(三氟曱基）氧基]苯基} 乙酿胺（4.23克，13.5毫莫耳）溶解於140毫升無水二甲基 曱醯胺中。添加碳酸鉀並於室溫下懸浮於溶液中。加溫混 合物至 85°C 並迴流 1 小時。HPLC (Eclipse XDB_C18,4.6x 250毫米’ 5微米，含0.1%三氟乙酸) 顯示所有之起始物質（Rt=6.5分鐘）消失且已形成新的單一 波峰（Rt-6.2分鐘）。將混合物冷卻至室溫，之後以6〇〇毫 升乙酸乙酯稀釋，及以水（2 X 150毫升）及食鹽水（2 X 150 毫升）清洗。將有機相以Na2S04乾燥，予以過濾及濃縮， 獲付6_[(二氟甲基）氧基]1，4_苯並今口井-3 (4/7)-酉同（2 · 86 克，12.3毫莫耳，91%)，呈褐色非定形固體。MS (ES) m/e 233 [M+H]+。 198 200819132 並 i,·口井-4-基丄 Λ- CF^0^T^Ny° 於氬氣下，將6-[(三氟甲基）氧基Jjpjj，‘苯並噚啡· ’上2.86克，12·3毫莫耳)溶解於13毫升無水四氫咬喃中 之溶液逐滴添加至氫化鈉(60重量％於礦物油中，〇·54克， 13 j毫莫耳）懸浮於26毫升無水四氫呋喃中之混合物中。 ，至皿下攪拌混合物1〇分鐘，然後添加溴乙酸乙酯（us 笔升丄14.7笔莫耳）至混合物中，並劇烈攪拌15小時，之 後其藉LCMS (兩個Aquasil C18，20 X 1毫米管柱依序行 進’一在〇·1毫升/分鐘下4分鐘，1-99%CH3CN/H20含〇.〇18 %+二氣乙酸，ES；)測定為完全。Rt=2.77分鐘及m/e 32〇 _+ 1]。藉添加5毫升於二噚烷中之4M氫氯酸溶液淬冷反 應。於攪拌混合物1小時後，藉旋轉蒸發去除所有之揮笋 物並將粗殘餘物藉矽膠層析（12〇克Redisep管柱，矽膠: 40微米，60A，50毫升/分鐘，A:二氯曱烷，B:曱醇，b : 〇%至35%歷時30分鐘；在214 nm下偵測）純化，獲得乙 基{3-酮基-6-[(三氟甲基）氧基]_2,3_二氫4//-1,4-苯並噚畊 _4-基}乙酸酯（2.85克，8.9毫莫耳，73%)，為橘色油。Ms (ES) m/e 320 [M+l]+。 d) 三氟 氧基H3-二氫-4丑_1,4_1 託 d』 199 200819132
,將乙基{3-酮基_6_[(三氟曱基）氧基p2,3_二氫_4H、n〜 亚污畊-4_基}乙酸酯（2·85克，9.0毫莫耳）溶解於3〇 四氫呋喃中並以UOH (0.283克，9·8毫莫耳）溶解於 升水中之溶液處理。在室溫下劇烈攪拌反應丨小時，之^ 其藉LCMS (兩個AquasilC18,20xl毫米管柱依序行進\ 在0·1毫升/分鐘下4分鐘，1-99%CH3CN/H20含0·018% 二氟乙酸）測定為完全。層析顯示所有之起始物質被消耗^ 轉變成一種期望產物（Rf5.92分鐘）和由苯並噚畔酮環打 開所形成之產物（Rt=5.65分鐘）的二酸形式之混合物。藉旋 轉蒸發去除溶劑，之後將殘餘物溶解於25〇毫升乙酸乙酯 中。以10%氫氯酸溶液（3 X 75毫升）清洗有機相，然後^ 有機相以NaJO4乾燥，予以過濾及濃縮，獲得{3_酮基冬 [(三氟甲基）氧基]_2,3_二氫_4Η-Μ•苯並呤畊_4_基}乙酸 (2.23 克 ’ 7.7 毫莫耳，85%)，呈褐色固體。MS (ES) m/e 292 [M+H]+ 〇 e) H(4-聯苯基吡咯啶基）乙某m基Κ3-酮某 liill三氟曱基）氣基1-2·3-二氤-4//_1，4-茉#碟呼-4_某}乙醯 1 200 200819132
將[H4-聯苯基）-2-(1_吼洛咬基）乙基]甲胺（〇〇87克， 0.31毫莫耳）和{3·酉同基_6_[(三氟甲基）氧基]_2,3_二氣他 -Μ·苯並十井-4-基}乙酸(〇1克’ 〇34毫莫耳）溶解於【毫 升之二甲基甲醯胺中。將三乙胺(〇.13毫升，〇93毫 傳送至室溫混合物，攪拌此溶液數分鐘，之後在室溫下將 1H-1，2,3-苯亚二峻-1，基氧基_三（二甲基胺基鱗六㈣酸 鹽（BOP藥劑，0.150克’〇.34毫莫耳）溶解於】毫升二甲基 曱醯胺中之分離溶液添加至混合物中。將反應維持在該溫
度下18小時’之後其藉LCMS (兩個Aquasil C18，20 X 1 笔米管柱依序行進，在0.1毫升/分鐘下4分鐘，卜99% CH3CN/H20含0.018%三氟乙酸，ES)測定為完全。Rt=2.〇 分鐘及m/e 554 [M+l] +。將反應混合物通過0.45微米PTFE
Acrodisk 過濾，並藉製備性 HPLC (waters，50 X 100 毫米， 84 毫升/分鐘，a :乙腈 B ··水（pH=l〇，NH4OH)，A : 10 至99%歷時15分鐘，在214 nm下UV偵測）純化粗殘餘 物，獲得標題化合物（〇·〇87克，0.16毫莫耳，46%)，為灰 白色非定形固體形式。MS (ES)m/e 554 [Μ+Η]+。 實施例257 义丄1-(4_聯苯基V2-(4-嗎福樣基）乙某1-#-甲某酮某 201 200819132 Μ
CRT
= [^(4-聯苯基）_2_(4_嗎福；基）乙基]甲 3耳）和{3-酮基_Η(三氟甲基）氧基]_2,3_二氫= 亚=_4_基}乙酸（〇.⑽克，G37毫莫耳）溶解於1毫升之 一甲基曱醯胺中。將三乙胺(0.13毫升，0.93毫莫耳)傳送 至室溫混合物，攪拌此溶液數分鐘，之後在室溫下將 ，，^並一坐丨―基氧基-二（二甲基胺基）-鱗六氟鱗酸鹽 (BOP藥劑’ 〇·164克，〇.37毫莫耳）溶解於工毫升二曱基曱 ik胺中之分離溶液添加至混合物中。將反應維持在該溫度 下18小日守’之後其藉[CMS (兩個Aquasil C18，20 X 1毫 米笞柱依序行進，在0·1毫升/分鐘下4分鐘，1-99% CH3CN 爪2〇含〇.018%三氟乙酸，eS)測定為完全。Rt=2 52分鐘 及m/e 57〇 [m+1]+。將反應混合物通過〇·45微米PTFE Acrodisk 過濾，並藉製備性 HPLC (Waters，50 X 100 毫米， 84 毫升/分鐘，A :乙腈 B ··水（pH=10，NH4OH)，A : 10 至99%歷時15分鐘，在214 nm下UV偵測）純化粗殘餘 物’獲得標題化合物（〇·〇89克，0.16毫莫耳，42%)，為灰 白色非定形固體形式。MS (ES) m/e 570 [M+H]+。 202 200819132 實施例258 基卜3-胤基二^基）_2·3_二氤-4//-M-苯並咩 乙醯胺
基-4_(三氟甲基）茉基1氣基丄1酸
II
0 了0V cf3 於氬氣下，將5-(甲基氧基）_2_硝基_4_(三氟曱基）苯酚 (0.5克，2.1莫耳）溶解於丨毫升二曱基甲醯胺中。添加碳 酸鉀^於乙酸乙酯（2.3毫升，21〇毫莫耳）缓慢被傳送至燒 瓶之釣撥拌/tb合物5分鐘。加溫混合物至8 〇 °c並維持在該 >皿度下1】、日守。反應错LCMS (兩個Aquasn C18，20 X 1 毫米管柱依序行進，在0.1毫升/分鐘下4分鐘，1-99% CH3CN/H2〇含0.018%三氟乙酸，Es)測定為完全。Rt=2」 士鐘及m/e 324 [Μ+ιΓ。將混合物冷卻至室溫，之後以％ 毫升乙酸乙酯稀釋。以水（3 x 20亳升）及食鹽水（3 χ 2〇毫 升）π洗有機層。將有機相以NajO4乾燥，予以過濾及濃 203 200819132 縮，獲得乙基{[5_甲基氧基]-2_石肖基_4·(三氣甲基）苯 基）乙酸S旨（G.71 1，2.2毫莫耳’ 95%)’呈褐色非定形固 體。MS (ES) m/e 324 [M+H]+。 甲某氧篡(二 •2HAA- H4H)
將乙基{[5-甲基氧基]_2_硝基三氟甲基）苯基}氧基} 乙酸酯（0.71克，2·2莫耳）溶解於20毫升乙醇中。添加氯 化錫二水合物（2·97 1，12·5 «莫耳）至溶液並攪拌混合物 及維持在室溫 18 小時。HPLC (Eclipse XDB-C18，4.6 X 250 晕米，5微米，l-99%CH3CN/H2〇含〇·1%三氟乙酸）顯示所 有之起始物質（Rt=7.65分鐘）被消耗掉且已形成新的單峰 (Rt=5.9分鐘）。在所有之揮發物藉旋轉蒸發移除前使混合 物冷卻至室溫。將粗殘餘物溶解於1〇〇毫升乙酸乙酯中並 以10%氫氯酸溶液（3x30毫升）清洗。將有機層以Na2S〇4 乾燥，予以過濾及濃縮。粗物質藉矽膠層析（4()克Redisep 管柱，矽膠，40微米，60A，35毫升/分鐘，a:己烷，B ·· 乙酸乙酯，B: 0%至85%歷時40分鐘；在214 nm下偵測） 純化，獲得7-(甲基氧基）-6_(三氟甲基）_27/-1，4-苯並噚畊 -3(4奶-酮（0.39克，1.6毫莫耳，73%)，為灰白色非定形固 體。MS (ES) m/e 248 [M+H]+ 〇 c)i.基 f基氧基）-3-酮某-6-Γ三攀.ψ 基）-2,3-二氫 204 200819132 基]乙酸酯 :»:了。 下，將7-(甲基氧基）·6_(三氣甲基>2况，心苯並吟 )’（〇·39克，U毫莫耳）溶解於！毫升無水四氫吱 味中之溶液逐滴添加至氫化納(6〇重量％於礦物油中， 克，1·7毫莫耳）懸浮於2毫升無水四氫吱喃中之混合 。，至溫下攪拌混合物10分鐘，然後添加溴乙酸乙酯 (0·21毛^升，I·9晕莫耳）至混合物中，劇烈攪拌18小時， 夯後其藉LCMS (兩個Aquasil Cl8，2〇 X 1毫米管柱依序 仃進，在〇·1毫升/分鐘下4分鐘，含 0.018/^ —氟乙酸，Es)測定為完全。Rd〇分鐘及 [M+1]。藉添加5毫升於二崎烷中之斗皿氫氯酸溶液淬冷 反應、。，於攪拌混合物1小時後，藉旋轉蒸發去除所有之揮 發物並將粗殘餘物藉矽膠層析（40克Redisep管柱，矽膠， 40微米，60A，35亳升/分鐘，A:二氯甲烷，B:甲醇，B: 〇%至10%歷時30分鐘；在214 nm下偵測）純化，獲得乙 基[7_(甲基氧基）_3_酮基-6-(三氟曱基）-2,3-二氫-4仏1，4_笨 亚噚畊-4-基]乙酸酯（0·36克，1;1毫莫耳，69%)，為灰白 色非定形固體。MS (ES) m/e 334 [M+l]+。 d) 〒基氣AliU^-6-Γ三氟甲基）-2,3-二 = 等畊_4_某 205 200819132
_6_(三氟甲基）_2,3_二氫 36克，1.1毫莫耳）溶解於 28克，1.2宅莫耳）溶解於 將乙基[7_(甲基氧基）-3•酮基-6-(三 苯並噚畊-4_基]乙酸酯（〇·36克， 4笔升四氫呋喃中並以LiOH (0·〇28克， 〇士5笔升水中之溶液處理。反應在室溫下劇烈攪拌μ小 日守’之後其藉LCMS (兩個Aquasil C18，20 X 1毫米管柱 依序行進，在〇·1毫升/分鐘下4分鐘，uwch/n/ha 含〇·〇18%三氟乙酸，ES)測定為完全。Rt=1.62分鐘及m/e 30ό [M+1]。藉旋轉蒸發去除溶劑，之後將殘餘物溶解於 50毫升乙酸乙酯中。以1〇%氫氯酸溶液（3 X 1〇毫升）清洗 有機層，然後將有機相以Na2S04乾燥，予以過濾及濃縮， 獲得[7-(曱基氧基）-3-酮基_6-(三氟曱基）-2,3-二氫-4//-1,4-苯並啐畊_4_基]乙酸（0·31克，1·〇毫莫耳，91%)，呈灰白 色非定形固體。MS (ES) m/e 306 [Μ+Η]+。 e)聯茉某V2_(l-吡咯啶某、△篡甲基 基氣基V3-酮基-6彳三氟曱基V2.3-二笨1啐免 -4-基1乙酿月安
206 200819132 將[^(4_聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]曱胺㈧·克， 0.30毫莫耳）和[7_(甲基氧基酮基-6_(三氟甲基）_2,3_二 氫-4仏1，4-苯並畤畊基]乙酸（〇1克，〇·33毫莫耳）溶解於 1毫升之二曱基甲醯胺中。將三乙胺（013毫升，〇·9毫莫 耳）傳送至室溫混合物，攪拌此溶液數分鐘，之後在室溫下 將1Η-1，2,3-苯並三唑-1-基氧基_三（二甲基胺基）_鱗六氟磷 酸鹽（ΒΟΡ藥劑，0146克，〇·33毫莫耳）溶解於1毫升二甲 基曱醯胺中之分離溶液添加至混合物中。將反應維持在該 溫度下18小時，之後其藉LCMS (兩個AqUasilci8，20Χ 1毫米管柱依序行進，在0.1毫升/分鐘下4分鐘，1-99% 〇1130^/1120含〇.〇18%三氟乙酸，£8)測定為完全。1^2.1 分鐘及m/e 568 [M+l] +。將反應混合物通過〇 45微米PTFE Acrodisk 過濾，並藉製備性 HPLC (Waters’ 50 X 100 毫米， 84 毫升/分鐘，a :乙腈 B :水(pH=10，NH4OH)，A : 10 至99%歷時15分鐘，在214 nm下UV偵測）純化粗殘餘 物，獲得標題化合物（0.070克，〇· 12毫莫耳，41%)，為灰 白色非定形固體形式。MS (ES) m/e 568 [M+H]+。 實施例259 聯苯基吡咯啶某）乙篡1-趴甲某甲某 A.基）_2_酮基-I，3-苯並咩唑-3(2//)-基1乙醯胺
207 200819132 a) L胺基-4-(甲基氳某、笨酴，HCl鷗
OH φ-ΝΗ2 於氬氣下，將一 1公升配設有磁性攪拌子之圓底3-頸燒 瓶裝載4,甲氧基-2-硝基苯酚（10#0克，59〇毫莫耳）和1〇 %Pd/C (1克，1〇重量％)。然後於氬氣下極緩慢地添加乙 酸=酯（2 0 0耄升）至混合物中。在室溫下劇烈攪拌混合物數 分釦，之後添加1·8毫升濃縮之鹽酸。於減壓下排空燒瓶 中之氬氣，然後將燒瓶裝載丨大氣壓之氫氣並於室溫下攪 拌 18 小時，之後藉 HpLC (Eclipse XDB C18，4 6 χ 毫 米，5微米，含〇」％三氟乙酸）檢查其 之進展。層析顯示所有之起始物質(Rt=5 9分鐘)被消耗且 已开!成-新的單一波峰(Rt=2.3分鐘)。將反應通過1〇克之 石夕澡土栓塞過濾、。㈣純轉蒸發濃縮有機過滤物， 獲得呈HC1鹽之2-胺基甲基氧基）苯紛（6·62克，％毫 莫，64/)，為褐色非疋形固體形式。⑽⑽）14〇 [Μ+ 。访。 於氬氣下將2-胺基-4-(甲基氧基）苯盼，肥鹽（1〇克 U毫莫耳）溶解於20毫升無水四氣吹喃中。加熱混合物至 然後小部分地緩慢添力叫，ι，省基二咪嗤（ι·2 4 *莫耳），歷時1小時。於添加完成之後，反應持 208 200819132 續迴流又2·5小時，之後藉LCMS (兩個Aquasil C18，20 χ 1毫米管柱依序行進，在〇·1毫升/分鐘下4分鐘，1-99% CH3CN/H2〇含0.018%三氟乙酸，ES)測定為完全。Rt==1〇 分鐘及m/e 166 [M+l]+。使混合物冷卻至室溫，之後藉旋 轉蒸發去除所有之揮發物，將粗殘餘物溶解於1 〇〇毫升乙 醚中並以水（3 χ 30毫升）及食鹽水（3 χ 30毫升）清洗。將有 機層以NaJO4乾燥，予以過濾及濃縮，獲得5_(甲基氧基 1，3_苯並崎唑_2(3//)_酮（0.78克，4·7毫莫耳，82%)，呈橘 色非定形固體。MS (ES) m/e 166 [Μ+Η]+。 C)X>基「5-(甲基氧基）-2-酮基-1,3-装並口寻嗤-3(2//)-基1乙鹼 0 一 xx^。f 於氬氣下，將5-(曱基氧基）-i，3-苯並噚唑_2(3//)-酮（0.78 克，4·7晕莫耳）溶解於5毫升無水四氫呋喃中之溶液逐滴 添加至氫化鈉（60重量％於礦物油中，〇·21克，5·2毫莫耳） 懸浮於10毫升無水四氳呋喃中之混合物中。在室溫下攪拌 混合物ίο分鐘，然後添加溴乙酸乙酯（〇·63毫升，5·7毫莫 耳）至混合物中並劇烈攪拌18小時，之後其藉LCMs(兩個
AqUasilC18，20x !毫米管柱依序行進，在〇丨毫升/分鐘 下—4分鐘，含〇 〇18%三氟乙酸，es) 測定為，全。Rt=1.5分鐘及m/e 252 [M+1]+。藉添加5毫 升於二咩烷中之4M氫氯酸溶液淬冷反應。於攪拌混合物 209 200819132 】，寸後藉疑轉瘵發去除所有之揮發物並將粗殘餘物藉 =膠層析（40克Redisep管柱，石夕膠，4〇微米，6从，^ 毛7刀1里，A · 一氯甲烷，B ··甲醇，B : 〇%至1〇%歷時 30分鐘，在214 nm下偵測）純化，獲得乙基[5_(甲基氧基 酮基-1，3-苯並啤唑_3(2句_基]乙酸酯（〇·%克，μ毫莫耳， 83%)，為粉紅色油。Ms (ES)m/e 252 [Μ+ι疒。 、 d)J^-(甲基氧基上茉並喵吔-3r2m_^ 1乙醅
OH
將乙基[5-(甲基氧基）_2_酮基β1，3-苯並畤唑_3(2//)_基]乙 酸酯（0.98克，3·9毫莫耳）溶解於12·5毫升四氫呋喃中並 以LiOH (0.094克，3.9毫莫耳）溶解於！ .25毫升水中之溶 液處理。反應在室溫下劇烈攪拌18小時，之後其藉LCMS (兩個Aquasil C18, 20x1毫米管柱依序行進，在〇1毫升 /分鐘下4分鐘，1_99%(：1130^/1120含0.018%三氟乙酸， ES)測定為完全。Rt=l5分鐘及m/e 224 [M+1]+。藉旋轉蒸 發去除溶劑’之後將殘餘物溶解於100毫升乙酸乙g旨中。 以10%氫氯酸溶液（3 X 30毫升）清洗有機層，然後將有機 相以NajCU乾燥，予以過濾及濃縮，獲得[5-(曱基氧基）_2_ 酮基-1，3-苯並噚唑_3(2jy>基]乙酸（〇·64克，2.8毫莫耳，73 %)，呈褐色非定形固體。MS (ES) m/e 224 [Μ+Η]+。 C) 略嘧D乙基1_沁甲某 I氧基）_2-酮蓽-丄笨並喝4_3f2丑、_某1乙醯胺 210 200819132
Ο
古f [1-(4_聯苯基)-2-(1.11比嘻咬基）乙基]甲胺(0.12克，0.41 毛、耳）# [5-(甲基氧基）_2_酮基_丨，3_苯並噚唑(紐)_基] 乙二（·1>克0.43耄莫耳）溶解於J毫升二曱基曱醯胺中。 將一乙胺（0.17耄升，12毫莫耳）傳送至室溫混合物，攪拌 此溶液數分鐘，之後在室溫下將1H-1，2,3-苯並三唑-1-基氧 基"二（二甲基胺基）·鱗六氟磷酸鹽（BOP藥劑，0.199克， 0.45笔莫耳）溶解於丨毫升二曱基曱醯胺中之分離溶液添 加至混合物中。將反應維持在該溫度下1 8小時，之後藉 LCMS (兩個Aquasil C18，2〇 χ !毫米管柱依序行進，在 0·1毫升/分鐘下4分鐘，1_99%CH3CN/H20含0.018%三 II乙酸’ ES)測定為完全。Rt=L8分鐘及m/e 468 [M+l]+。 將反應混合物通過〇·45微米PTFEAcrodisk過濾，並藉製 備性 HPLC (Phenomenex，30 X 75 毫米，40 毫升/分鐘，a : 乙腈（〇.l%TFA) B :水（0.1%TFA)，A : 10 至 99% 歷時 15 分鐘，在214 nm下UV偵測）純化粗殘餘物，獲得標題化 合物，為TFA鹽（0.076克，0.16毫莫耳，36%)，為褐色 非定形固體形式。MS (ES) m/e 486 [M+H]+。 實施例260 iV·「1-(4·聯笨基）_2-(1 -0比洛0定基）乙基W-甲基-2-丨2二酮幕 211 200819132
a) U(二乳甲基）氣基1-1，3-苯並哮。坐-3("2W西同
於氬氣下將2-胺基-4-(三氟甲基氧基）苯酚（ι·〇克，5.2 毫莫耳）溶解於25毫升無水四氫呋喃中。加熱混合物至迴 流（70°C )，然後小部分地緩慢添加ij，—羰基二咪唑（1;1 克，6.7毫莫耳），歷時1小時。於添加完成之後，反應持 縯迴流又2.5小時’之後藉LCMS (兩個Aquasil C18，20 X 1毫米管柱依序行進，在0·1毫升/分鐘下4分鐘，1-99% CH3CN/H20含0.018%三氟乙酸，ES)測定為完全。Rt=2.3 分鐘及m/e 220 [M+l]+。使混合物冷卻至室溫，之後藉旋 轉蒸發去除所有之揮發物，將粗殘餘物溶解於1〇〇毫升乙 醚中並以水（3 X 30毫升）及食鹽水（3 X 30毫升）清洗。將有 機層以Na2S〇4乾燥，予以過濾及濃縮，獲得5-[(三氟曱基） 氧基]-1，3-苯並$嗤-3(2//)-酮（1·12克，5·1毫莫耳，98%)， 呈褐色非定形固體。MS (ES) m/e 220 [Μ+Η]+。 b)乙基「2-酮某- 5-|Ύ三氟甲-基)氧基1-1 ·3 -茉並吟唾某1 乙酸酯 212 200819132
;虱札下，將5_[(三氟甲基）氧基]_i，3-苯並噚唑_ 酮（.12克，5」冑莫耳）溶解於6毫升無水四氮咬喃中之溶 ，逐滴添加至氫化鈉（60重量％於礦物油巾，〇.22克， 毫莫耳)懸浮於U毫升無水四氳呋喃中之混合物中室 温下攪拌混合物10分鐘，然後添加溴乙酸乙酯(0.68毫 =，6.1毫莫耳）至混合物中，並劇烈攪拌18小時，之後其 藉LCMS (兩個Aquasil C18，20 X 1毫米管柱依序行進了 在f.1毫升/分鐘下4分鐘，1-99%CH3CN/H20含〇.018% 二氟乙酸，ES)測定為完全eRt=2.8分鐘及m/e 3〇6 [M+1]+。 藉添加5毫升於二畤烷中之4M氫氯酸溶液淬冷反應。於 授拌混合物1小時後，藉旋轉蒸發去除所有之揮發物並將 粗殘餘物藉石夕膠層析（40克Redisep管柱，石夕膠，40微米， 60A，35毫升/分鐘，A:二氣曱烷，B:甲醇，b:0%至 35%歷時30分鐘；在214 nm下偵測）純化，獲得乙基[2_ 酮基_5_[(三氟曱基）氧基]_ι，3·苯並噚唑_3(2i/)_基]乙酸酯 (0.96 克，3.0 毫莫耳，62%)，為粉紅色油。MS (ES) m/e 306 [M+l]+。 c) 酮基-5_「（三氟甲某）氣基Μ,3二笨並喵唑-3Γ2//)-基1乙 酸 213
I 200819132 將乙基|；2-酮基-5-[(三氟甲基）氧基]-；[，3-苯並啐唑_3(2尺) -基]乙酸酯（0·96克，3·0毫莫耳）溶解於1〇毫升四氫呋喃 中並以UOH (0.083克，3·5毫莫耳）溶解於10毫升水中之
溶液處理。在室溫下劇烈攪拌反應18小時，之後其藉lCMS (兩個Aquasil C18, 20x1毫米管柱依序行進，在〇1毫升 /分鐘下4分鐘，含〇〇18%三氟乙酸， ES)測定為完全。Rt=2·3分鐘及m/e 278 [M+1]+。藉旋轉蒸 發去除溶劑，之後將殘餘物溶解於1〇〇毫升乙酸乙酯中。 以10%氫氯酸溶液（3 x 3〇毫升）清洗有機層，然後將有機 ，以Na2S04乾無，予以過濾及濃縮，獲得[2_酉同基_5七三 氟甲基)氧基]_1，3-苯並σ号唑，叫基]乙酸(〇·39克，14毫 莫，47%) ’主灰白色非定形固體。ms (es)278 [Μ+ Η]。 U咯啶某）乙篡m某_2_「2-酮某 H @ f jj 咩唑-3d 篡 1Λ 醯胺 Ο CF Λ
ί〇^0->° I 將[1 (4_%苯基）-2-(Κ°比略咬基）乙基]曱胺（0.09克，0.32 214 200819132 毛莫耳）和[2-酮基-5-[(二氟甲基）氧基]β1，3_苯並畤唑_3(2好) -基]乙酸（0.097克’ 0.35毫莫耳）溶解於1亳升二曱基曱醯 胺中。將三乙胺（〇·13毫升，ο·%毫莫耳）傳送至室溫混合 物中，攪拌此溶液數分鐘，之後在室溫下將ιη_1，2,3_苯並 一唑-1-基氧基-二（二曱基胺基）_鱗六氟磷酸鹽（BO?藥 劑，0.155克，〇·32毫莫耳）溶解於丨毫升二甲基曱醯胺中 之分離溶液添加至混合物中。將反應維持在該溫度下1 8 小日守，之後藉LCMS (兩個Aquasil C18，20 X 1毫米管柱 依序行進，在〇·1耄升/分鐘下4分鐘，i_99%CH3CN/H20 含〇·〇18%+三氟乙酸，Es)測定為完全。心=2 〇分鐘及m/e 541 [M+l]+。將反應混合物通過〇 45微米PTFE Acr〇disk 過濾、，並藉製備性HPLC(Waters，3〇χ75毫米，84毫升/ 分鐘，A :乙腈 B :水（pH =10，NH4OH)，A : 10 至 99% 歷日守15分鐘，在214 nm下UV偵測）純化粗殘餘物，獲得 標題化合物（〇·011克，〇·〇2毫莫耳，6%)，為灰白色非定 形固體形式。MS (ES) m/e 541 [Μ+Η]+。 實施例261 嗎福咁基）乙基 1-2-(5,6-二氣 _2_1同基 基甲某△醯胺
將[1_(4-聯苯基）-2-(4-嗎福啉基）曱胺（80毫克，0.26毫莫 215 200819132
耳）添加至（6,7-二氯-2-酮基-l(2/〇-喳咁基）乙酸（50毫克， 0.22 :¾莫耳）、（苯並三唾基氧基）三（二甲基胺基）_鱗六氟 磷酸鹽（BOP)藥劑（11〇毫克，0.26毫莫耳）和二異丙基乙胺 (140毫克，1.1毫莫耳）於二曱基甲醯胺（Dmf) (5毫升）中 之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物3小時，予以過濾並 以DMF清洗固體。將殘餘混合物藉製備性HPLC (YMC
CombiPrep ODS-A，50 X 20 毫米，20 毫升/分鐘，A ··乙腈 B :水，A : 10至90%歷時10分鐘，在214 nm下UV偵 測）純化，獲得標題化合物（22毫克，17%)，MS (ES) m/e 510 [M+H]+ 〇 實施例262Α及262Β 泣，7_二甲基-2-酮某-1(2//)-略咁基）乙酸（AV，（5,6-二甲基-2-避基-1(2奶-口奋啡篡）乙酸
a) ^^吞)善3,4_一甲基I基）」_笨基-2-而焊硫脸 xS〇； Η ! 將3,4_二甲基苯胺（5.20克，42.9毫莫耳）溶解於150毫 升THF中並在室溫下伴隨劇烈攪拌地以反式_肉桂醯氯 (7.5克，45毫莫耳）處理。於2小時後，以丨〇毫升水淬冷 216 200819132 混合物並以EtOAc (3 x 100毫升）萃取。以Na2C03之飽和 溶液、食鹽水清洗合併之有機物，以MgS04乾燥並於真空 中濃縮，產生標題化合物，呈白色結晶固體（6.2克，67%)。 MS (ES) m/e 252 [M+H]、 b) 啩酮（a)，5·6-二氦唼咁酮
將（2五)_13,4-二甲基苯基）-3_苯基-2-丙烯醯胺（5·86克， 23·3毫莫耳）和A1C13 (15.6克，116.57毫莫耳）之混合物緩 十叉加熱直到混合物變液化為止，然後接著凝結形成固態 餅。緩慢添加冰以崩解硬化之物質。劇烈攪拌混合物2小 時。收集沉澱物並以2N HC1溶液、水及醚清洗，獲得上 述產物A及B之白色混合物（3·8克，94%)，MS (ES)m/e 176 [M+H]+ 〇 酮基-1(27/)-口奎咁某、L SWA、， 基-U2//V唼呲某醅
〇將NaH (ΐ·75克，43·9毫莫耳）於礦物油中之懸浮液（6〇 )"】、、加至6,7-二曱基-2(1/〇-喳咁g同（Α)和5,6·二曱基-2 217 200819132 (1//)-喳咁酮（B)於THF中之混合物（3·8克，21·9毫莫耳） 中。攪拌混合物0.5小時，並添加溴乙酸甲酯（4·36克，28.5 毫莫耳）之溶液。持續攪拌反應混合物3小時，以水淬冷， 然後於真空中濃縮。殘餘物以EtOAc (2 X 100毫升）萃取， 以Na2C03之飽和溶液、食鹽水清洗，以MgS04乾燥並於 真空中濃縮，產生標題化合物，呈白色結晶固體（4·1克， 76%) 〇 MS (ES) m/e 246 [Μ+Η]+。 d)也7_二甲基·2-酮基喳咁基）乙酸（Α)，Γ5,6-二甲其 酮基-1(2//)-唼咁基）乙醢（Β)
添加Li0H.H20 (1.7克，41毫莫耳）至（6,7-二氯-2_酮基 -1(2//)-喳啉基）乙酸（A)和（5,6-二氯-2_酮基-1(2//)-4 π林基） 乙酸（B) (2.0克，8.2毫莫耳）於MeOH中之溶液中。將形 成之反應混合物於迴流下加熱2小時，然後於真空中濃 縮。殘餘物以水清洗數次並藉製備性1^1^(：(丫]^(：(：()1111^ PREP ODS-A ’ 50 X 20毫米，20毫升/分鐘，A :乙腈b :水， A : 10至90%歷時10分鐘，在214 nm下UV偵測）純化， 獲得標題化合物A (0.5克，25%)，Β (0·4克，21%)，MS (ES) m/e 232 [M+H]+ 〇 實施例263 [『1-(4_聯本基）-2-(4:嗎_為1?抹基）乙基1_2_(6,7_二甲基-2-酉同 218 200819132 基-1 口奎 口林基 W-甲
j^fCO *將[1_(4_聯苯基）_2_(4_嗎福咐基）甲胺（1S0毫克，〇·52毫 ，耳）添加至（6,7-二甲基-2，基_1(2开)口奎咐基）乙酸（1〇〇 晕克，0.43晕莫耳）、（苯並三唑_丨_基氧基）三（二甲基胺基 鱗六敦磷酸鹽（Β0Ρ)藥劑（230毫克，〇·52毫莫耳）和二異丙 基乙胺（280宅克，2.15耄莫耳）於二曱基曱醯胺（DMF) (5 笔升）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物3小時，予以
過濾並以DMF清洗。將粗製物藉製備性HpLc (YMC
CombiPrep 〇DS_A，5〇 x 20 毫米，2〇 毫升/分鐘，A :乙腈 B ·水’ A : 1〇至90%歷時1〇分鐘，在214 nm下UV偵 測）純化’獲得標題化合物（43毫克，16%)，MS (ES) m/e 510 [M+H]+ 〇 實施例264 H(4·聯笔羞)-2-(4_—嗎福唯某）乙某ι_2_〇二甲基_2-酮 基-1(2/〇-哞啐咐基甲基乙醯脸
219 200819132
將[1-(4-聯苯基）-2-(4-嗎福π林基）乙基]曱胺（8〇毫克，q.26 宅莫耳）添加至（6,7-二甲基-2_酮基-1 (2//)- u奎嘴基）乙酸（5〇 耄克，0.22毫莫耳）、（苯並三唑-1-基氧基）三（二曱基胺基）_ 鱗六氟磷酸鹽（BOP)藥劑（11〇毫克，〇·26毫莫耳）和二異丙 基乙胺（140毫克，1·1毫莫耳）於二曱基曱醯胺（Dmf) (5毫 升）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物3小時，予以過 濾並以DMF清洗。將粗製物藉製備性HPLC (YMC
CombiPrepODS-A，50 x 20 毫米，20 毫升/分鐘，Α:乙腈 B ··水，A : 10至90%歷時1〇分鐘，在214 nm下UV偵 測）純化，獲得標題化合物（22毫克，17%)，MS (ES) m/e 510 [M+H]+ 〇 實施例265
Ul-(4_聯笨基V2-(4•嗎福呲基）乙基ΐ-2-(6·7-二甲基-2-酮 基_=1(277)•哆。等啉基甲篡Λ醯容
將[1-(4-聯苯基）-2-(4·嗎福咁基）乙基]甲胺（180毫克， 〇·62毫莫耳）添加至（6,7_二曱基酮基_丨（2//)_喳哼啉基） 乙酸（120毫克，〇·52毫莫耳）、（苯並三唑基氧基）三（二 甲基胺基）-鱗六氟磷酸鹽（B〇P)藥劑（27〇毫克，〇·62毫莫耳） 和二異丙基乙胺（340毫克，2.6毫莫耳）於二曱基甲醯胺 220 200819132 (DMF) (5毫升）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物3 小時，予以過濾並以DMF清洗。將殘餘混合物藉製備性 HPLC (YMC CombiPrep ODS-A，50x20 毫米，20 毫升/分 鐘，A :乙腈B :水，A ·· 10至90%，歷時10分鐘，在 214 nm下UV偵測）純化，獲得標題化合物（43毫克，14%)， MS (ES) m/e 511 [M+H]+。 實施例266 a) (2R)-2-(4-溴笨基）環氣乙烷
於〇°C下，在配設有磁性攪拌之開放燒瓶中，將（R，RH-) -N，Nf-雙（3，5-二-弟二丁基-水楊二稀-1，2-環己烧-二胺基銘 (II) (9.7克，0.016莫耳）溶解在100毫升曱苯中並添加乙 酸（9.2毫升，0.16莫耳）。去除浸劑，然後伴隨劇烈攪拌地 將混合物維持在該溫度下1小時。於真空中濃縮混合物至 一褐色固體，然後將殘餘物放置於高真空下過夜。將褐色 殘餘物溶解於100毫升THF中，並添加溶解於THF (300 毫升）中之2-(4-溴苯基）環氧乙烷（400克，2莫耳）至形成之 溶液中。將反應混合物冷卻至0°C並緩慢添加蒸餾水（19.8 克，1.1莫耳）至混合物中。將形成之混合物於磁性攪拌中 維持在該溫度16小時，予以濃縮並將1公升5% EtOAc/ 己烧添加至殘餘物中。將形成之混合物伴隨劇烈磁性擾拌 地維持在該溫度1小時。將不可溶之固體物質過濾掉（依據 HPLC為100%二醇）。濃縮濾物並予以溶解於1公升己烷 221 200819132 中。將形成之混合物於劇烈磁性攪拌中維持在該溫度1小 時。過滤掉不可溶之固體。將濾物濃縮並放在高真空下2 小時，產生褐色油（250克，一種期望產物、微量二醇及Co Salen催化劑之混合物）。 b) 蓋嗎福咁某）乙醢
在〇 C下伴隨磁性攪拌地將气‘溴苯基）環氧乙烷 粗製物（250克）添加至於1〇〇毫升CH2C12中之嗎福啉（8毫 升’ 1莫耳）中。分批地將蒙脫石黏土 K10 (2〇克）添加至褐 色混合物中並將形成之暗褐色混合物於磁性攪拌中維持在 室溫下之氮氣中60小時。過濾掉黏土並將濾物濃縮成褐色 油。將油裝載於3吋矽膠栓塞中。使用12公升30%-40% EtOAc/己烷溶離掉較不極性之不純物，然後使用含1%氨 水之40公升Et0Ac/己烧溶離期望之產物。將 餾分合併、濃縮，然後由Et2〇結晶出來。過濾、白色結晶並 予以i燥，產生標題化合物（109克，41.6%)°MS(ES)m/e 287 [M+H]+。手性 HPLC 分析（Chiralpak AD-RH，5 微米， 150 X 4 6毫米，移動相：5〇%CH3CN/5〇%含水棚酸鹽缓 衝液（pH 9 (TWO毫升/分鐘，UV22〇腿’ 5微升注射量 於MeOH中)確認產物為單-鏡相異構物(>99%㈣。 -2- #.乙基Ί嗎福啡 222 200819132
在室溫下伴隨磁性攪拌地將（1R)-1-(4-溴苯基）-2-(4-嗎 福啉基）乙醇（48.5克，0·17莫耳）溶解於200毫升CH2C12 中並添加三乙胺（52毫升，0.37莫耳，2.2當量）。將形成 之溶液冷卻至〇°C並經由添加漏斗以曱烷磺醯氯（16毫 升，0.20莫耳，1.2當量）予以處理。於添加後，於磁性攪 拌中將反應混合物維持在40°C下達48小時。濃縮反應混 合物並將殘餘物區分於EtOAc和飽和含水NaHC03中。以 食鹽水清洗有機層，以MgS04乾燥，予以過濾及濃縮。將 粗製褐色油藉矽膠層析（800克矽膠60，230-400篩目，5 %EtOAc/CH2Cl2作為溶提液）純化。將純餾分濃縮，產生 標題化合物，為黃色油（34.5克，67%)。MS (ES) m/e 304 [M+H]+。 d)臭笨基）-2-(4 -嗎福口林基）乙基1曱月安
在室溫下於磁性攪拌中將粗製4-[(2R)-2-(4-溴苯基）-2-氣乙基]嗎福啉（34.5克）溶解於200毫升EtOH中。於氮氣 中將形成之溶液冷卻至〇°C並以MeNH2 (71毫升，33重量 %於EtOH中）處理。以橡皮隔膜將反應燒瓶加蓋並將反應 混合物維持在室溫下48小時。然後濃縮混合物並將殘餘物 區分於EtOAc和飽和含水NaHC〇3中。以食鹽水清洗有機 223 200819132 層，以MgSCU乾燥並予以過濾。將濾物濃縮，產生標題化 合物，為黃色固體（32 克，93%)。MS (ES) m/e 300 [Μ+Η]+。 e) （曱基氣基聯苯基1_2彳4-嗎福咁某） 乙胺
OMe h3c^A^i〇 j 液（140毫升，5:2體積比）中。將形成之溶液以3_甲氧基苯 爛酸（1.76克’ 12.9毫莫耳）處理，接著以k2C〇3 (4.85克， 3.51 毫莫耳）和 Pdcl2(dPPf)2.CH2Cl2(0.48 克，0.59 毫莫耳) 處理。在loot:下維持反應5小時。將反應混合物冷卻至 室溫，然後通過矽藻土過濾。將濾物濃縮，然後區分於 在室溫下於磁性攪拌^將[(1 R)-1-(4-溴苯基）-2-(4-嗎福 啉基）乙基]曱胺（3.5克，11.7毫莫耳）溶解於二0等烷/H2〇溶
EtOAc和食鹽水之間。將有機層以MgS〇4乾燥並予以過 濾。將濾物濃縮並將殘餘物藉矽膠層析（12〇克Redisep管 柱’石夕膠，40微米，6〇A，8〇毫升/分鐘，a : Me〇H (含 10%NEt3) ’ B : CH2C12 ’ A : 2% 達 20 分鐘，5% 達 20 分 鐘，10%達10分鐘；在254 nm下偵測）純化，獲得標題化 合物’為黃色油（3.3 克，85%)。MS (ES) m/e 327 [M+H]+。 f) 二氫-4Η-1*4-茉並崎畊_4-篡 VNF- 基氧基）-4-聯笑其 1-ΙΓ4 -嗎福口林基） 乙基1乙酿胺 224 200819132 hC'N 人^ Λ — 〇Xxy° j 在至/皿下於磁性攪拌 n_ -4-聯笨基1 ? μ V ) Ί 土 A _(甲基氧基） 卜2_(4-嗎福唯基）乙胺（3·3克，1〇亳 1〇〇毫升Divm占 毛吴耳）溶解於 二 。將形成之溶液以（6,7_二氯-3-酮基_2,3_ 2一3:旦,本並十井冰基）乙酸（4.3克，U毫莫耳，含 重里〆之LlC1)處理，接著以三乙胺（2.8毫升，2〇毫莫 :H〇p(5·3克’12〶莫耳）處理。在室溫下維持反應混 二物16小時。過濾反應混合物，並於劇烈攪拌中將濾物緩 ^添=至水（300毫升）中。藉過濾收集所形成之沉澱物並進 步藉矽膠層析（120克Redisep管柱，矽膠，4〇微米，60人， 8〇 毫升/分鐘，A : MeOH (含 10%NEt3)，B : CH2C12，A : ^達20分鐘，2%達20分鐘，5%達1〇分鐘；在254 nm 下偵測）純化。濃縮合併之部分並將形成之殘餘物以Me〇H 研製。藉過濾收集白色固體，獲得標題化合物（2 7克，46 %) 0 MS (ES) m/e 585 [M+H]+。 實施例267 1^1〇|〇_1-「吖6,7_二氯-3-暇盖_^3_二氫_4仏1.4_笼並峄畊 基）乙醯基K甲基）胺基嗎福啡甚）Λ篡聯笨基 225 200819132
遵照實施例266之一般程序，但以步驟e)中之曱氧基 苯石朋酸取代4-胺基羰基苯基硼酸，製備標題化合物。ms (ES) m/e 597 [M+H]+。 實施例268 (A) 4 -[(丛)-1_[[£^7_: 一氯-3-酮基二氤-4FM,4_ 1 祐口号口井 基丄乙酉&基甲基）胺基1-2-(4-嗎^福π抹某）a果ι_4_聯苯某 甲酸，HC1鷗
226 200819132 >將[(1R)-H4-溴苯基）2-(4_嗎福咐基）甲胺（23·95克，8〇 毫莫耳）和（6,7-二氯-3,基_2,3_二氯苯並十井| 基）乙酸（31.57克，88毫莫耳，77重量％純度）溶解於〇娜 (200毫升）、（苯並三唾+基氧基）三（二甲基胺朴鱗六氣 磷酸鹽（ΒΟΡ) (42·46克，96毫莫耳）之混合物，接著添加三 乙胺（24.24克，240毫莫耳）。在室溫下攪拌混合物過夜， 然後於真空中濃縮。將殘餘物區分於乙酸乙酯和5%碳酸 鈉溶液之間，其間形成白色固體沉澱物。過濾固體，以二 乙醚清洗，並於真空中乾燥，獲得4〇·53克（73%)標題化 合物（依據 LC/MS，80% 純度 hMS (ES)m/e 556,558 [Μ+Η]+。 b) ^1〇1^)-1-『|"(6,7-二^-3-酮某-2.3-二氫_411-174_1祐口寻 1-·4·基）乙酿基1(甲基）胺基1_2_(4_嗎福咁基）乙某μ4•聯苹 基甲酸，HC1鹽
在室溫下於磁性攪拌中將#-[(1Τ?)-1-(4·溴苯基）-2-(4-嗎 福咁基）乙基]-2·(6,7-二氯-3-酮基_2,3-二氫-4i/-l，4_苯並口号 畊-4-基曱基乙醯胺（13.28克，80.0毫莫耳）溶解於二畤 烷/水溶液（7〇〇毫升，5:2體積比）中。添加碳酸鉀（30.17克， 218毫莫耳）和pd(dppf)Cl2 (2.97克，3·64耄莫耳）處理。在 227 200819132 過^1H掉二合物5小時。將混合物冷卻至室溫’然後通 =二墊過濾、。將遽餅以水清洗，然後將溶離液逐滴添 力口至HC1水溶液中，同時維持pH在約2。於添加之後， =溫下擾拌混合物過夜，其間已形成實質的固體。收集 1體，以水清洗’並再溶解於？醇巾。將甲轉液通過燒 、：玻璃過濾並予以濃縮成固體，將其以水清洗並予以乾 秌將固體再浴解於1.5公升四氫吱喃中。將THF溶液加 熱至迴流。過濾掉不可溶之物質並將混合物冷卻至室溫。 以乙醚清洗過濾之固體，並於真空中乾燥，產生15 〇克（35 %)標題化合物（依據LC/MS，純度97.2%)。 將母液於真空中濃縮並再溶解於最小量之四氫呋喃 中。藉過濾收集固體，以二乙醚清洗，並再溶解於最小量 之二噚烷中。逐滴添加水至二噚烷溶液中。在室溫下攪拌 混合物過夜，其間形成一種固體。藉過濾收集固體，並於 真工中乾燥，產生13.0克（30%)標題化合物，為黃色固體， 依據LC/MS，純度95%)。 將由諸批合併之標題化合物（15·〇克及13·〇克）混合並於 真空烘箱中在70°C下進一步乾燥，產生27·79克標題化合 物。MS (ES) m/e 598·8 [Μ+Η]+。 實施例268(B) 「Π 二氯二3-_迴基-1，3_ 二新· 二4-基）乙醯基甲某）胺—基上·2-(4-嗎福啩某）λ基1-4-聯_复^ 曱酸，HC1驂之另一種> 成方法_ 228 200819132
c) 土氣乙烷
在配=有磁性攪拌之開放燒瓶中，將（&，厌)_(_)_队^_雙 (3,5 一第一丁基_水揚二烯―1，2·環己烷-二胺基鈷（II) (9.7 0.016莫耳）溶解在1〇〇毫升甲苯中並添加乙酸毫 升:〇·16莫耳）。伴隨磁性攪拌地將混合物維持在室溫下1 ί時、。縮混合物成褐色固體，然後將殘餘物放置於高真 空下過夜。將褐色殘餘物溶解於1〇〇毫升THF中，並將形 成之溶液添加至2-(4-溴苯基）環氧乙烷（4〇〇克，2莫耳）於 300笔升THF溶液中。將反應混合物冷卻至。緩慢添 加瘵餾水（19·8克，1·ι莫耳）至混合物中。將形成之混合物 於磁性攪拌中維持在室溫下過夜。濃縮反應混合物並將j 公升5%EtOAc/己烷添加至殘餘物中。將不可溶之固體過 濾掉（依據HPLC為100%二醇）。將濾物濃縮並放在高真空 下2小時，產生褐色油（250克，一種期望產物、微量二醇 及Co Salen催化劑之混合物），其在未進一步純化下進行 至下一步驟。 d) 溴苯基）_2-(4_1福咁基）乙醇 229 200819132 Β^°Ι 在〇°C下伴隨磁性攪拌地將（2R)-2-(4-溴苯基）環氧乙烷 粗製物（200克）添加至88毫升嗎福咁（1莫耳）於100毫升 CH2C12溶液中，然後分批地將20克蒙脫石黏土 K10添力口 至褐色混合物中。將形成之暗褐色混合物於磁性攪拌中維 持在室溫下之氬氣中60小時。過濾掉黏土並將濾物濃縮成 褐色油。將油裝載於3吋矽膠栓塞中。使用12公升30% EtOAc/己烧溶離掉較不極性之不純物。使用含1 %氨水之 40公升30%-40% EtOAc/己烷溶離期望之產物。將餾分合 併、濃縮，然後由Et20結晶出來，獲得61克黃-白色固體。 濃縮母液並將殘餘物由Et20再結晶，第二次獲得48.5克 固體。合併兩次獲得物，產生109克標題化合物（41.6%)。 MS (ES) m/e 286，288 [M+H]+。手性 HPLC 分析（Chiralpak AD-RH，5 微米，150 X 4.6 毫米，移動相：50%CH3CN/50 %含水硼酸鹽缓衝液（pH 9.0)，0.50毫升/分鐘，UV 220 nm，5微升注射量於MeOH中）確認產物為單一鏡相異構物 (>99% ee) 〇 e) 4 -r(2R)-2-(4_>臭笨基）-2_氣乙基1嗎福口林
於（lR)-l-(4_>臭苯基）_2-(4 -嗎福口林基）乙醉（48.5克’ 0.17 莫耳）於200毫升CH2C12中之經攪拌0°C溶液中添加52毫 升三乙胺（0.37莫耳，2.2當量）。在添加三乙胺之後，將 230 200819132 15.8毫升之曱烷磺醯氯（0.2莫耳，1.2當量）經由添加漏斗 添加至反應混合物中。於添加後，在室溫下攪拌反應混合 物過夜。HPLC分析顯示起始物質對產物為5:1之比例， 並添加額外之6.58毫升之曱烷磺醯氯（0.085莫耳）及11.8 毫升之三乙胺（0.085莫耳）。於在周圍溫度下攪拌過夜之 後，將反應加熱至40°C並攪拌48小時。濃縮反應混合物 並將殘餘物區分於EtOAc和飽和含水NaHC03中。以食鹽 水清洗有機層，以MgS〇4乾燥，予以過濾及濃縮。將粗製 褐色油藉矽膠層析（800克矽膠60，230-400篩目，20-50 %EtOAc/CH2Cl2作為溶提液）純化。濃縮純餾分，產生標 題化合物，為黃色油（34.5克，67%)。MS (ES) m/e 304， 306 [M+H]+。 f)「（1R)-1-（4 ->臭笨基）-2-(4 -嗎福口林基）乙基1曱月安
在室溫下於磁性攪拌中將粗製4-[(2R)-2-(4-溴苯基）-2-氯乙基]嗎福咁（34.5克）溶解於200毫升EtOH中。於氮氣 中將形成之溶液冷卻至〇°C並以71毫升MeNH2 (33重量％ 於EtOH中）處理。以橡皮隔膜將反應燒瓶加蓋並將反應混 合物維持在室溫下48小時。濃縮反應混合物並將殘餘物區 分於EtOAc和飽和NaHC〇3(含水）中。以食鹽水清洗有機 層，以MgS04乾燥並予以過濾。將濾物濃縮，產生標題化 合物，為黃色固體（31.6 克，93%)。MS (ES) m/e 300，301 [M+H]+。 231 200819132
g)乙基4·- 基曱酸酉旨
牌溴苯基）_2_(4_嗎福 66·9亳莫耳）溶解於EtOH (500 在室溫下於磁性攪拌中將[(1RW 啉基）乙基]曱胺（2〇·〇克，66.9毫草 毛升）中。將形成之溶液以{4-[(乙基氧基）羰基]苯基丨硼酸 (14.5克，73.6毫莫耳）處理，接著以K2C〇3 (27·7克，wo·? 毫莫耳）和 PdCl2(dPPf)2.CH2Cl2 (2.73 克，3·34 毫莫耳）處 理。維持反應在80°C下過夜。將反應混合物冷卻至室溫， 然後通過矽藻土過濾。將濾物濃縮，然後區分於EtOAc和 食鹽水之間。將有機層以MgS04乾燥並予以過濾。將濾物 濃縮，獲得標題化合物，為褐色油（26·5克，80%純度）。 MS (ES) m/e 369 [Μ+Η]+。 1〇1^-1：-「（110-1-「176-7-二氯-3-酮基^2,3-二氤-4化114-节 某、λ醢其μ甲某）胺基l-2-d嗎福咁基）乙篡〗_4_ 避苯基
232 200819132 在室溫下於磁性攪拌中將乙基4，-[(lR)-l-(甲基胺基）-2_ (4-嗎福π林基）乙基]|聯苯基甲酸酯（粗製物，％·5克）溶解 於^〇〇毫升DMF中。將形成之溶液以（6,7_二氯_3_酮基_2,3_ 二氫-4Η_1，4-苯並噚畊-4-基）乙酸（28·8克，80.4毫莫耳， 各23重1 %之LiCl)處理，並冷卻至〇。〇。於此溶液中添 加二乙胺（2〇·5毫升，H7.4毫莫耳）和BOP (35.5克，80·4 毫莫耳）。維持反應混合物於室溫下過夜。過濾反應混合 物。於劇烈攪拌中將濾物緩慢添加至25〇〇毫升水中。藉過 濾、收集所形成之沉澱物並區分於300毫升食鹽水溶液和 1000毫升DCM之間。將有機層以MgS04乾燥，予以過濾 及濃縮。褐色殘餘物藉管柱層析（250克矽膠60，230-400 篩目，2%Me〇H和〇.5%NEt3於CH2C12中，作為溶提液） 純化’獲得標題化合物，為褐色固體（31 ·3克，75%產率）。 MS (ES) m/e 626 [Μ+Η]+。 〇 二氦-3·酮基 _2,3_ 二氤·4Η_1.4-策並口咢 洗ilzA)乙酿基基）胺基1-2-(4-嗎福π抹基）匕基ι_4-聯笨 AXJ复，HC1 鹽
在室溫下於磁性攪拌中將乙基，厂二氯-3-酉同基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並哼畊-4-基）乙醯基](甲基）胺基] 233 200819132 -2-(4-嗎福啉基）乙基]-4-聯苯基曱酸酯（30·1克，48·2毫莫 耳）溶解於500毫升THF中。將LiOH單水合物（4.45克， 106.1毫莫耳）溶解於60毫升水中。在室溫下將LiOH水溶 液添加至於THF溶液中之曱酸乙酯中。將形成之溶液伴隨 磁性攪拌地維持在60°C下過夜，冷卻至室溫，然後緩慢地 以16.9毫升之濃縮HC1溶液處理。將反應混合物伴隨磁性 攪拌地維持在室溫下3小時。於劇烈攪拌中緩慢地將反應 混合物添加至1000毫升水中。藉過濾收集沉澱物並以300 毫升MeOH清洗。將淺黃色固體藉過濾收集，以1000毫 升熱丙酮清洗並乾燥。然後將丙酮混合物濃縮成為其之原 始體積的三分之一並予以冷卻至室溫。將淺黃色固體藉過 濾收集，然後於真空烘箱中乾燥16小時，獲得標題化合物 (15.5 克，51% 產率"MS (ES) m/e 598 [M+H] +。iHNMRGOO MHz，d6-DMSO): δ 2.74 (s，d6-DMSO 殘餘物)，2.96 (s，3H)，3.21 (m， 2H)? 3.52 12 Hz? 1H)? 3.64 (d,J= 12 Hz? 1H)? 3.74 (d,J= 12
Hz，1H)，4·03 (m，3H)，4.26 (m，2H)，4.80 (m，3H) ; 5.13 (d，20 Hz，1H)，6.26 (d，8 Hz，1H)，7.38 (m，3H)，7.84 (d，J= 8 Hz，4H)， 7.97 (s，1H)，8.03 (d，8 Hz，2H)，11·21 (s，1H)。 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ 29.26, 43.68, 49.04, 50·36, 53.04, 54.30, 62.55, 62.82, 66.87, 110.76, 113.63, 116.50, 117.50, 117.96, 119.37，124.72，126.80，127.38，128.03，129.71，129.80，129.94, 135.55, 138.93, 143.34, 143.93, 164.35, 167.04, 167.74。 實施例268 (C) 4’_「（11〇_1-「「（6,7-二氣_3-酮基-2,3-二氫_411-1,4-茉並碍畊 234 200819132 -4-基）乙醯其_ 甲酸，三氟 林基）乙基1-4. h3c、 ：；xx：r 基）乙基1 - 2-(6 1"基W-甲基乙 a) 笨基）_2_α 麗基-2,3_·^1^4/Μ·4-苯 b) 二氫·4Η·1_4_ 茉並崤 ^-4-基）乙基）胺基ι_2_(4_嗎福咁某）广基1_4_聯苯 基曱酸，三氟m
ClC|， H3C、n、'、、 Λ ,G° 遵照實施例85a)之程序，但取代268a)之產物為]_(4- 235 200819132 溴苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]-2-(6,7-二氯-3-酮基_2,3-二 氳-47/-1，4-苯並畤畊-4-基）曱基乙醯胺及取代4_甲酸苯 基硼酸為3,4-二甲氧基苯基硼酸，並利用改良之純化條件 (製備性 HPLC (Waters Sunfire RP 管柱，30 X 150 毫卡，25 毫升/分鐘，A :(乙腈含〇·ι%三氟乙酸）b ··(水含〇1%三 氟乙酸）’梯度由1〇%-85%之Α於Β中，行進20分鐘）， 製備標題化合物。於熟悉此項技藝者所暸解者，此類似之 實施例涉及合成程序中之變化。Ms (Es；) m/e 598 [M+H]+。 貝 氫-纽]4_ 笔」^ 峄畊 基）乙酿基κ甲基丄墜I卜2_(4_嗎福咁某篡卜土^聯笨基 甲酸 藉將HC1鹽於溶劑中形成料漿，接著在氯氧化納中成聚 以產生游離鹼。使用一當量之氫氧化鈉，因為過量之鹼已 知可水解醯胺並打開環。 將乙如（25.6笔升）添加至GSK1440115之結晶HC1鹽 (5.11克，8·05愛莫耳）中，將形成之混合物加埶至咒它。 ?加：水之：Μ氫氧化鈉(1.〇當量；8〇5毫升)。當添加鹼 日守:口物艾彳于非常黏稠，添加額外之乙腈（15毫升）及水 (,40毫升）。將混合物冷卻至室溫，並㈣產物及於直空供 相二伴隨緩慢之氮氣饋入，★抓下乾燥過夜。產率為 • 〇(6.58宅莫耳；3.94克）之結晶游離鹼。 實施例269 236 200819132 二甲基二唼咩咁基）乙酸 h3c h3c
遵照實施例6中之程序，但以4,5-二甲基苯二胺取代4,5-二氯苯二胺，製備標題化合物MS (ES) m/e 175 [M+H]+。 b) (_6,7-二 咁基）乙酸
遵照實施例3c及3d中之程序，但以6,7-二甲基-2(1F)_ 喳啐唯酮取代6,7_二氣-2(1//)-喳崎咁酮，製備標題化合物 MS (ES) m/e 233 [M+H]+。 實施例270_391 以類似於實施例130之方式進行，但以適當酸取代（6 7_ 二氯-3-酮基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並呤畊-4-基）乙酸及/或以 適當硼酸取代{4[(曱基磺醯基）胺基]-苯基}硼酸，製備表n 中所列之化合物。注意關於沁（氰基曱基）_沁(3,4_二氯苯基） 甘胺酸，交叉耦合伴隨水解成為一級醯胺。如熟悉此項技 蟄者所瞭解者，此類似之實施例涉及合成程序中之變化。 237 200819132 表11 實施 例# 結構 名稱 MS [M+H]+ 270 1360594 4’-[1-[[(6,7-二甲基 -2-酮基-1(2//)-喳噚 啉基）乙醯基](甲基） 胺基]-2-(4-嗎福13林 基）乙基]-4 -聯苯基 甲醯胺 541 271 1360590| 4’_[1-[[(6,7- 二甲基 -2-酮基-1(2//)-喳口等 啉基）乙醯基](曱基） 胺基]-2 - ( 4 -嗎福0林 基）乙基]-N-甲基-3-聯苯基甲醯胺 541 272 1360588 Ν-[1-[3^(乙醯基胺 基）-4 -聯苯基]-2 - ( 4 _ 嗎福11林基）乙基]-2 _ (6,7-二甲基-2-酮基 -1(2H)-喳哼咁基）-N-甲基乙醯胺 513 273 。0 1360592 2-(6,7-二甲基-2-酮 基-1(2H)-喳崎啉基）-N-曱基-N-{2-(4-嗎 福咁基）-1-[3’-(1-吡 洛唆基魏基）-4 -聯苯 基]乙基}乙醯胺 608 238 200819132 274 1360591 N-[l-[2*-(乙醯基胺 基）-4 -聯苯基]-2 - ( 4 -嗎福ϋ林基）乙基]-2 _ (6,7-二甲基-2-酮基 -1(2Η)-喳啐啉基）-Ν-甲基乙醯胺 568 275 ο 1360582 2 - (6，7 -二甲基-2 -嗣 基-1(2Η)-喳哼咁基）-Ν-甲基-Ν-[1-{3’-[(甲基磺醯基）胺基] -4-聯苯基}-2-(4-嗎 福咁基）乙基]乙醯胺 604 276 。Ρ 1360595 | 1 4’-[1-[[(6,7-二甲基 -2-酮基-1(2月> 喳口号 咁基）乙醯基](甲基） 胺基]-2 - ( 4 -嗎福咐 基）乙基]-Ν，Ν-二甲 基-4-聯苯基甲醯胺 582 277 〜。。p 1360593 4f-[l-[[(6,7-二甲基 -2-酮基-1(2//)-喳。号 咁基）乙醯基](曱基） 胺基]-2-(4-嗎福咁 基）乙基]-N，N-二甲 基-3-聯笨基曱醯胺 582 239 200819132 278 1360589 4’-[l-[[(6,7-二甲基 -2 -嗣基-1 ( 2 7/)-啥口亏 啉基）乙醯基](甲基） 胺基]-2 - ( 4 -嗎福ϋ林 基）乙基]-3 -聯苯基 甲醯胺 554 279 4’-[1-[[(6,7-二甲基 -2-酮基-1(2孖)-喳口寻 啉基）乙醯基](甲基） 胺基]-2 - ( 4 -嗎福σ林 基）乙基]-2-聯苯基 甲醯胺 554 280 ,〇 rO . 1370464 乙酷基胺 基）-4-聯苯基]-2-(4-嗎福ϋ林基）乙基]-N 2 -(3,4-二氯苯基）-Ν1， Ν2-二曱基甘胺醯胺 568 281 。ο 1370460 4，-[1-[[Ν-(3,4-二氯 苯基-Ν-曱基甘胺醯 基）（甲基）胺基]-2-(4·嗎福啉基）乙基] -2 -聯苯基甲酸胺 554 282 。(〇 χ/Ν 上 c々C 产 1370468 4，-[1-[[Ν-(3,4-二氯 苯基）-Ν-甲基甘胺醯 基](甲基）胺基]-2-(4 -嗎福π林基）乙基]_ Ν，Ν-二甲基-4-聯苯 基甲醯胺 583 240 200819132 283 ο 137045S 1 J N2-(3,4-二氯苯基）-N^N2-二曱基-N1-[1-{3’_(甲基磺醯基） 胺基}-4-聯苯基]-2_ (4-嗎福ϋ林基）乙基] 甘胺醯胺 604 284 Ο 1370466 4，-[1-[[Ν-(3,4_ 二氯 苯基）-Ν-甲基甘胺醯 基](甲基）胺基]-2-(4 -嗎福11林基）乙基]_ Ν，Ν-二甲基-3-聯苯 基甲醯胺 583 285 ^α«χα〇χΝ 1370462 4，-[1-[[Ν-(3,4-二氣 苯基）-Ν-曱基甘胺醯 基](甲基）胺基]-2-(4 -嗎福σ林基）乙基]_ -3-聯苯基甲醯胺 554 286 。ρ Cl 1370461 Ν-[1-[3^(乙醯基胺 基）-4 -聯苯基]-2 - (4 _ 嗎福咁基）乙基]-N2-(3,4-二氯苯基）-N1， N2-二甲基甘胺醯胺 569 287 c^AlaaA Cl 1370457 Ν-[1-[4^(乙醯基胺 基）-4-聯苯基]-2-(4-嗎福u林基）乙基]-N _ (3,4-二氯苯基）-N1， N2-乂甲基甘胺醯胺 569 241 200819132 288 °ιί^αγ v A1 ον 1370465 N2-(3,4-二氯苯基）- N^N2-二甲基 (4-嗎福咁基）-l-[3’- (1-吡咯啶基羰基）-4- 聯苯基]乙基}甘胺醯 胺 609 289 1370463 4，-[1·[[Ν-(3,4-二氯 苯基）-Ν-曱基甘胺醯 基](甲基）胺基]-2-(4-嗎福咁基）乙基]-Ν-甲基-3-聯苯基甲 酿胺 569 290 ,。r〇。 1370459 #-(3,4-二氯笨基）-Ν^Ν2-二甲基-Ν1-[1-{2’_[(曱基磺醯 基）胺基]-4 -聯苯基} -2-(4-嗎福ϋ林基）乙 基]甘胺醯胺 604 291 c,^rVr〇^AN 。Q 1370467 4，-[l-[[N-(3,4-二氯 苯基）-Ν-甲基甘胺醯 基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福啉基）乙基]-4-聯苯基曱醯胺 554 292 Cl 137504： ί N-[l-[3’-(乙醯基胺 基）-4 -聯苯基]-2 - ( 4 _ 嗎福咁基）乙基]-Ν2-(氰基甲基）-Ν2-(3,4-二氯苯基）-Ν1-甲基 甘胺醯胺 594 242 200819132 293 Cl 137503: 1 N-[l-[4’-(乙醯基胺 基）-4 -聯苯基]-2 - ( 4 _ 嗎福°林基）乙基]-N2_ (氰基甲基）-N2-(3,4-二氣苯基）-N1-甲基 甘胺醯胺 594 294 α^\τν°^ "N Q 137503^1 N2-(氰基甲基）-N2-(3,4-二氯苯基）-N1-甲基[(甲 基續SS基）胺基]-4_ 聯苯基} - 2 - ( 4 -嗎福 咁基）乙基]甘胺醯胺 630 295 1375038 Ν2-(鼠基甲基）-Ν2_ (3,4-二氯苯基）-Ν1-甲基[(甲 基績酷基）胺基]-4-聯苯基} - 2 - ( 4 -嗎福 咁基）乙基]甘胺醯胺 630 296 Θ r〇 1375041 4’-[1-[[Ν-(氰基曱基） -Ν-(3,4-二氣苯基）甘 胺醯基](曱基）胺基] -2-(4-嗎福σ林基）乙 基]-2 -聯苯基酿胺 580 297 c)^r^xac^〇! Cl 1375054 Ν2-(氰基甲基）-Ν2-(3,4-二氯苯基 hN1-曱基-以-{2-(4•嗎福 口林基11 比嘻 咬基魏基）-4-聯苯 基]乙基}甘胺醯胺 634 243 200819132 298 Cl 1375052 4*-[l-[[N-(氰基甲基） -N-(3,4-二氯苯基）甘 胺醯基](甲基）胺基] -2 - ( 4 -嗎福σ林基）乙 基]-Ν -甲基-3 -聯苯 基曱醯胺 594 299 c, Λ 0 \ 1375055 4^[1-[[Ν-(氰基甲基） -N-(3,4-二氣苯基）甘 胺醯基](甲基）胺基] -2-(4-嗎福ϋ林基）乙 基]-Ν，Ν-二甲基-3-聯苯基甲醯胺 608 300 〇ΪΝ^ VN 1375051 4·-[1-[[Ν-(氰基甲基） -Ν-(3,4-二氣苯基）甘 胺醯基](甲基）胺基] -2-(4-嗎福ρ林基）乙 基]-3-聯苯基甲醯胺 580 301 1375053 #-[1-[2’-(乙醯基胺 基）-4 -聯苯基]-2 - (4 _ 嗎福咁基）乙基]-N2-(氰基曱基）-N2-(3,4-二氯苯基）-N1-甲基 甘胺醯胺 594 302 /Λ Cl 1375057 4’-[1-[[Ν-(氰基曱基） -N-(3,4-二氯苯基）甘 胺醯基](甲基）胺基] -2-(4-嗎福°林基）乙 基]-N，N-二甲基-4-聯苯基曱醯胺 608 244 200819132 303 Cl N 1375056 V-[1-[[N-(氰基曱基） -N-(3,4-二氯苯基）甘 胺醯基](甲基）胺基] -2-(4-嗎福σ林基）乙 基]-4 -聯苯基甲酸胺 580 304 c.V o Cl 13750791 2-[{2-[[1-[2’-(乙醯 基胺基）-4-聯苯基]_ 2 - ( 4 -嗎福σ林基）乙基] (甲基）胺基]-2-酮基 乙基}(3,4-二氯苯 基）胺基]乙醯胺 612 305 1375075 4’-[1-[{[(2-胺基-2_ 酮基乙基）（3,4-二氯 苯基）胺基]乙醯基} (曱基）胺基]-2-(4 -嗎 福1:7林基）乙基]-2 -聯 苯基甲醯胺 598 306 。兮 0> 1375083 i 4，-[1-[{[(2_ 胺基-2-嗣基乙基）（3,4 -二氯 苯基）胺基]乙醯基} (甲基）胺基]-2-(4-嗎 福咁基）乙基]-N，N-二曱基-4-聯苯基甲 醯胺 626 245 200819132 307 Λ 1375080 2 - [ ( 2 -胺基-2 -闕基乙 基）(3,4-二氯苯基）胺 基]-N-甲基-N-{2-(4-嗎福咁基）-l-[3’-(l-11比咯0定基幾基）-4 -聯 苯基]乙基}乙醯胺 652 308 Λ 。•矿 Cl 1375073 2-[(2-胺基-2-酮基乙 基）(3,4-二氯苯基）胺 基]-Ν-甲基-N-[l-{3’-[(甲基磺醯基）胺 基]-4-聯苯基}-2-(4-嗎福咁基）乙基]乙醯 胺 648 309 〇〇N 〇 1375078 4f-[l-[{[(2-胺基-2-酮基乙基）（3,4-二氯 苯基）胺基]乙醯基} (甲基）胺基]-2-(4-嗎 福17林基）乙基]-N-甲 基-3-聯苯基甲醯胺 612 310 CL 〇 / Ό。 1375081 1 4’-[1-[{[(2-胺基-2-酮基乙基）（3,4-二氯 苯基）胺基]乙醯基} (曱基）胺基]-2-(4-嗎 福咁基）乙基]-N，N-二曱基-3-聯苯基甲 醯胺 626 246 200819132 311 α^ΛΧ^Γ 丨 1375074 2 - [ ( 2 -胺基-2 - S同基乙 基）(3,4-二氯苯基）胺 基]·Ν-甲基-N-l-{2，-[(甲基石黃酸基）胺基] -4 -聯苯基-2 - ( 4 -嗎福 啉基）乙基}乙醯胺 648 312 L r〇 N 1375082 4’-[1-[{[(2_ 胺基-2_ 酮基乙基）（3,4-二氯 苯基）胺基]乙醯基} (曱基）胺基]-2-(4 -嗎 福σ林基）乙基]-4 -聯 苯基曱醯胺 598 313 1375077 4’_[1-[{[(2-胺基-2-酮基乙基）（3,4-二氯 苯基）胺基]乙醯基} (甲基）胺基]-2-(4-嗎 福σ林基）乙基]-3 -聯 苯基甲醯胺 598 314 O 。 1375076 2-[{2-[[1-[3，-(乙醯 基胺基）-4-聯苯基] -2-(4-嗎福σ林基）乙 基]-(曱基）胺基]-2-酉同基乙基}( 3，4 -二氣 苯基）胺基]乙醯胺 612 247 200819132 315 N'1^iXVNi?a α ° 1375072j 2-[{2-[[1-[4’-(乙醯 基胺基）-4-聯苯基] -2-(4-嗎福17林基）乙 基]-(甲基）胺基]-2-闕基乙基}(3,4 -二氣 苯基）胺基]乙醯胺 612 316 0 M 1383287 N-[l-[4’-(乙醯基胺 基）-4-聯苯基]-2-(4-嗎福咁基）乙基]-2_ (6,7-二甲基-2-酮基 -1(2H)-喳畤啉基）N-曱基乙醯胺 568 317 O。。 1521972 4’-[1-[[(5-氯-2-酮基 -1，3-苯並噚唑-3 (2H)-基）乙醯基](甲 基）胺基]-2-(4-嗎福 咁基）乙基]-Ν-甲基 -3 -聯苯基曱酿胺 562 318 ο 1521975 4’-[1-[[(5-氯-2-酮基 -1，3-苯並畤唑-3 (2Η)-基）乙醯基](甲 基）胺基]-2 - (4 -嗎福 ϋ林基）乙基]-4-聯苯 基甲醯胺 548 248 200819132 319 ο 1521967 N-[l-[4’-(乙醯基胺 基）-4-聯苯基]-2-(4-嗎福咁基）乙基]-2-(5 -氣-2 -S同基-1，3-苯 並啐唑_3(2H)_基）-N-甲基乙醯胺 562 320 ο 1521971 4’-[1-[[(5 -氣-2-嗣基 -1，3-苯並崎唑-3 (2H)-基）乙醯基](甲 基）胺基]-2-(4-嗎福 σ林基）乙基]-3 -聯苯 基曱醯胺 548 321 o^OyV^ 〇0 1521973 1 N-[l-[2’-(乙醯基胺 基）-4 -聯苯基]-2 - (4 _ 嗎福ΰ林基）乙基]-2 _ (5 -氣-2 -顚1基-1，3 _苯 並畤唑-3(2Η)-基）-Ν-曱基乙醯胺 562 322 。心f〇 Cl 152196J 2 - ( 5 -氣-2 -嗣基-1，3 -苯並崎唑-3(2Η)-基） -Ν-甲基-N-[l_{3*-[(甲基磺醯基）胺基] -4-聯苯基}-2-(4-嗎 福咁基）乙基]乙醯胺 598 249 ,200819132 323 Cl 1521974 2-(5 -氣-2 - S同基-1，3_ 苯並噚唑-3(2H)·基） -N-曱基-N-{2-(4-嗎 福啉基）-l-[3f-(l-吡 咯啶基羰基）-4-聯苯 基]乙基}乙醯胺 602 324 Ο 1521966 N-[l-[4’-(乙醯基胺 基）-4 -聯苯基]-2 - ( 4 _ 嗎福咁基）乙基]-N2-(5 -氣-2-經基苯基）_ N1-甲基甘胺醯胺 536 325 1521969 1 2-(5 -氣-2-嗣基-1，3_ 苯並呤唑-3(2H)-基） -N-曱基-N-[l-{2，-[(曱基磺酸基）胺基] -4-聯苯基}-2-(4-嗎 福咁基）乙基]乙醯胺 598 326 1521970 氯-2-酮基 -1，3-苯並畤唑-3 (2H)-基）乙醯基](曱 基）胺基]-2-(4-嗎福 π林基）乙基]-2 -聯苯 基甲醯胺 548 327 夂 〇0 〇 1522843 N-[l-[3’-(乙醯基胺 基）-4-聯苯基]-2-(4-嗎福咁基）乙基]-2-(5 -氣-2 -S同基-1，3 -苯 並畤唑-3(2H)-基）-N -甲基乙醯胺 563 250 w200819132 328 0 1522845 2-(5 -氣-2 -嗣基-1，3_ 苯並噚唑-3(2H)-基） -N-甲基-N-{2-(4-嗎 福咁基）-1-[3’-(4-嗎 福ϋ林基援基）-4 -聯苯 基]乙基}乙醯胺 619 329 Cl 1522844 f-I>[[(5-氯-2-酮基 -1，3-苯並4唑_3 (2H)-基）乙醯基](甲 基）胺基]-2-(4-嗎福 咁基）乙基]-Ν，Ν-二 甲基-3-聯苯基甲醯 胺 577 330 p Cl 1522846 4’-[1-[[(5 -氯-2_ 嗣基 -1，3-苯並啐唑-3 (2Η)-基）乙醯基](甲 基）胺基]-2-(4 -嗎福 σ林基）乙基]-4-聯苯 基甲酸 550 331 Cl 1522842 i [ 4’-[1-[[(5 -氯-2 - S同基 -1，3-苯並哼唑-3 (2Η)-基）乙醯基](甲 基）胺基]-2-(4 -嗎福 咁基）乙基]-Ν，Ν-二 曱基-4-聯苯基甲醯 胺 577 251 200819132 332 Cl 1522848 N-[l-[3f，4’-雙（甲基 氧基）-4-聯苯基]-2-(4-嗎福咁基）乙基] -2-(5•氣-2-S同基-1，3-苯並噚唑-3(2H)-基）-N-甲基乙醯胺 566 333 on 1522849 2-(5-氯-2-酮基-1，3-苯並畤唑-3(2H)-基） -N-甲基-N-[l-[3’-(甲基氧基）-4-聯苯 基]-2-(4-嗎福咁基） 乙基]乙醯胺 536 334 o 1522973 N-[l-[4’-(乙醯基胺 基）-4-聯苯基]-2-(4-嗎福σ林基）乙基]-2 _ (5 -氣-2-銅基-1，3 -苯 並噻唑-3(2Η)-基）-Ν-甲基乙醯胺 579 335 .,0° 1522976 4f-[l_[[(5-氯-2-酮基 -1，3-苯並噻唑-3 (2H)-基）乙醯基](甲 基）胺基]-2-(4-嗎福 咁基）乙基]-2-聯苯 基甲醯胺 565 252 200819132 336 Ο 1 1522981 I 4’-[l_[[(5-氯-2-酮基 -1，3-苯並噻唑-3 (2H)-基）乙醯基](甲 基）胺基]-2 - ( 4 -嗎福 σ林基）乙基]-4-聯苯 基曱醯胺 565 337 1522979 N-[l-[2’-(乙醯基胺 基）-4 -聯苯基]-2 - (4 _ 嗎福σ林基）乙基]-2-(5-氯-2-酮基-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基） -N-曱基乙醯胺 579 338 ,o ro Cl 1522974 2-(5-氯-2-酮基-1，3-苯並噻唑-3(2H)-基） -N-曱基-N-[l_{3，-[(曱基磺醯基）胺基] -4-聯苯基}-2-(4-嗎 福啉基）乙基]乙醯胺 615 339 /nV^〇yV^ o’ 1522978 4’-[1-[[(5-氯-2-酮基 _1，3_苯並噻唑-3 (2H)-基）乙醯基](曱 基）胺基]-2-(4-嗎福 林基）乙基]-N-甲基 -3 -聯苯基曱酿胺 579 253 .200819132 340 1522975 2-(5-氯-2-酮基-1，3-苯並噻唑-3(2Η)-基） -Ν-甲基-Ν-Π-Ρ1-[(甲基磺醯基）胺基] -4-聯苯基}-2-(4-嗎 福啉基）乙基]乙醯胺 615 341 。Ρ α 1522980 2-(5 -氣-2 -嗣基-1，3_ 苯並噻唑-3(2H)-基） -N-曱基-N-{2-(4-嗎 福啉基）-1-[3’-(1-吡 洛σ定基被基）-4 -聯苯 基]乙基}乙醯胺 619 342 οΟ 〇〇 S 1522977 4’-[1-[[(5-氯-2-酮基 -1，3-苯並噻唑-3 (2Η)-基）乙醯基](甲 基）胺基]-2-(4-嗎福 π林基）乙基]-3 -聯苯 基甲醯胺 565 343 Cl 1523067 441-1^(5-氯-2-酮基 -1，3-苯並噻唑-3 (2H)-基）乙醯基](甲 基）胺基]-2-(4-嗎福 咁基）乙基]-Ν，Ν-二 甲基-4-聯苯基甲醯 胺 592 254 200819132 344 1523072 2-(5 -氣-2-嗣基-1，3_ 苯並噻唑-3(2Η)-基） -Ν-甲基-Ν-{2-(4-嗎 福啉基）-1-[3’-(4-嗎 福啉吡羰基）-4-聯苯 基]乙基}乙醯胺 634 345 Ο 1523069 I ί N-[l-[3’-(乙醯基胺 基）-4-聯苯基]-2-(4-嗎福σ林基）乙基]-2 _ (5-氯-2-酮基-1，3-苯 並噻唑-3(2Η)-基）-Ν -甲基乙醯胺 578 346 CI 1523079 441-1^(5-氯-2-酮基 -1，3-苯並噻唑-3 (2H)-基）乙醯基](曱 基）胺基]-2-(4 -嗎福 咁基）乙基]-Ν，Ν-二 曱基-3-聯苯基曱醯 胺 592 347 、。^ 。〇 。 1523078 2 - ( 5 _ 氣-2 -綱基-1，3 _ 苯並噻唑-3(2Η)-基） -Ν·曱基-N-[l-[3，-(曱基氧基）-4-聯苯 基]-2-(4 -嗎福σ林基） 乙基]乙醯胺 552 255 200819132 348 p Cl 1523075 4’_[1-[[(5 -氯-2 - S同基 -1，3-苯並噻唑-3 (2H)-基）乙醯基](甲 基）胺基]-2 - (4 -嗎福 σ林基）乙基]-4-聯苯 基甲酸 566 349 。P Cl 1523077 Ν-[1-[3’，4’-雙（甲基 氧基）-4-聯苯基]_ 2-(4-嗎福咁基）乙基] -2-(5 -氣 _2_ 嗣基-1，3_ 苯並噻唑-3(2H)-基） -N-甲基乙醯胺 582 350 、'呈Ο :υΝ^° 1325996 >^-[1-4-聯苯基]-2-(4-嗎福咁基）乙基]-N2-(3,4-二氯笨基）-N1-甲基-N2-[2-(甲基 氧基）乙基]甘胺醯胺 556.3, 558.4 351 〇丫0 ：Χ7Ν^° 1343179 4，-[1-[{Ν-(3,4·二氯 苯基）-Ν-[2-(曱基氧 基）乙基]甘胺醯基} (曱基）胺基]-2-(4-嗎 福σ林基）乙基]-4 -聯 苯基甲酸 600.3, 602.3 256 200819132 352 α1' ' y〇 ：；xyN^° 1347001 ) 4’-[1-[{Ν-(3,4-二氯 苯基）-N-[2-(甲基氧 基）乙基]甘胺醯基} (甲基）胺基]-2-(4 -嗎 福ϋ林基）乙基]-N-曱 基-3-聯苯基甲酸 613.4, 615.4 353 〇rN/ 1346996 Ν2-(3,4-二氯苯基）_ Ν1-甲基-Ν2-[2-(曱基 氧基）乙基 {3’-[(甲基磺醯基）胺 基]-4-聯苯基}-2-(4-嗎福咁基）乙基]甘胺 醯胺 651.5 354 、'、i〇 :)0^。 1347005 4，-[1-[{Ν-(3,4-二氯 苯基）_Ν-[2-(甲基氧 基）乙基]甘胺醯基} (甲基）胺基]-2-(4-嗎 福咁基）乙基]-N，N-二甲基-4-聯苯基甲 酸胺 627.4， 629.4 355 o^ol '知 1347003 N2-(3,4-二氯苯基）-N1-甲基-N2-[2-(甲基 氧基）乙基]-以-{2-(4-嗎福啉基）-1-[3*-(1 -。比洛咬基魏基）-4 _ 聯苯基]乙基甘胺醯 胺 653.4， 655.4 257 200819132 356 Λ λ i ::公以。 1346995 > N -[1-[4L(乙酿基胺 基）_4_聯苯基]-2-(4-嗎福°林基）乙基]-N2-(3,4-二氯苯基）-Ν1-曱基-Ν2-[2-(甲基氧 基）乙基]甘胺醯胺 613.4， 615.4 357 〇丫 ν ' Χ〇 :)0^。 1347004 4，-[1-[{Ν-(3,4-二氯 苯基）-Ν-[2-(甲基氧 基）乙基]甘胺醯基} (甲基）胺基]-2-(4-嗎 福σ林基）乙基]-4 -聯 苯基甲醯胺 599.3， 601.4 358 Or1^ Λ Χ〇| ::灯以。 1347007 4，-[1-[{Ν-(3,4-二氯 苯基）-Ν-[2-(甲基氧 基）乙基]甘胺醯基} (甲基）胺基]-2-(4-嗎 福咁基）乙基]-N，N-二甲基-3-聯苯基甲 醯胺 627.4， 629.5 359 νέο ctX> 1346998 4’-[1-[{Ν-(3,4_ 二氯 苯基）-N-[2-(甲基氧 基）乙基]甘胺醯基} (甲基）胺基]-2-(4-嗎 福咁基）乙基]-2-聯 苯基甲醯胺 599.3, 601.4 258 200819132 360 '、知 1346997 N2-(3,4-二氯苯基）-N1-甲基-N2_[2-(甲基 氧基）乙基 {2’-[(曱基石黃醯基）胺 基]-4-聯苯基卜2-(4-嗎福13林基）乙基]甘胺 醯胺 649.5, 651.3 361 〇rY "sXo ::xr^。 1347006 (乙醯基胺 基）-4-聯苯基]-2-(4-嗎福ϋ林基）乙基]-N2· (3,4-二氯苯基）-Ν1-甲基-Ν2-[2-(甲基氧 基）乙基]甘胺醯胺 613.3， 615.4 362 αχ 1347002 (乙醯基胺 基）-4-聯苯基]-2-(4_ 嗎福咁基）乙基]-N2-(3,4-二氣苯基）-N1· 甲基-N2-[2-(曱基氧 基）乙基]甘胺醯胺 613.3， 615.4 363 a1^ ' y〇 DaN^° 1346999 1 4，-[1-[{Ν-(3,4-二氯 苯基）-N-[2-(甲基氧 基）乙基]甘胺醯基} (甲基）胺基]-2-(4 -嗎 福ϋ林基）乙基]-3 -聯 苯基甲醯胺 599.3， 601.4 259 200819132 364 ^—Ό 1441124 > 1^_[1-[4’-(乙醯基胺 基）-4 -聯苯基]-2 - ( 4 _ 嗎福σ林基）乙基]-2 _ (6,7-二甲基-3-酮基 -2,3-二氫 _4Η-1，4-苯 並σ亏命-4-基）-Ν-甲 基乙醯胺 571.5 365 0 Ν / ^-Ν Ο °η y 1441138 、 1^-[1-[2’-(乙醯基胺 基）-4 -聯苯基]-2 - ( 4 _ 嗎福ϋ林基）乙基]-2 _ (6,7-二甲基-3-酮基 -2,3-二氫-4Η-1，4-苯 並噚畊-4-基）-Ν-甲 基乙醯胺 571.5 366 1441141 4’-[1-[[(6,7-二甲基 -3-酮基-2,3-二氫 -4Η-1，4-苯並噚畊-4-基）乙醯基](甲基）胺 基]-2 - ( 4 -嗎福咐基） 乙基]-Ν，Ν-二曱基 -4-聯苯基甲醯胺 585.5 367 Η Q 1441145 4’-[1-[[(6,7-二甲基 -3-酮基-2,3-二氫-4Η -1，4 -苯並0亏命-4 -基） 乙醯基](曱基）胺基] -2-(4-嗎福ϋ林基）乙 基]-4-聯苯基甲酸 558.2 260 200819132 368 ％ 1 1441134 2-(6,7-二甲基-3-酮 基-2,3-二氫-4Η-1，4-苯並噚畊-4-基）-Ν-甲基-N-[l-{2*-[(甲 基續酿基）胺基]-4-聯笨基} - 2 - ( 4 -嗎福 咁基）乙基乙醯胺 607.4 369 Ά也 ο r 1441143 4’-[1-[[(6,7-二甲基 -3 -嗣基-2，3 - 鼠-4 Η -1，4 -苯並11亏啡-4 -基） 乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福咁基）乙基] -N，N-二曱基-3-聯苯 基曱醯胺 585.5 370 A Η Ο 1441140 ) 4f-[l-[[(6,7-二甲基 -3 - S同基-2，3 -二鼠 -4H-1，4-苯並啤畊-4-基）乙醯基](曱基）胺 基]-2-(4 -嗎福啡基） 乙基]-4 -聯苯基曱酿 胺 557.2 371 1441136 4’-[1-[[(6,7-二甲基 -3 -嗣基-2，3 -二氮 -4H-1，4-苯並畤畊-4-基）乙醯基](曱基）胺 基]-2 - ( 4 -嗎福吨基） 乙基]-3-聯苯基曱醯 胺 557.2 261 200819132 372 y 1441144 2-(6,7-二甲基-3-酮 基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並畤畊-4-基）-N-甲基-N-2-(4-嗎福咁 基）-l-[3’-(4-嗎福口林 基）羰基]-4-聯苯基] 乙基}乙醯胺 627.5 373 1441139 \ 2-(6,7-二甲基-3-酮 基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並4 π井-4-基）-N-甲基-N-{2-(4-嗎福 咁基）-1-[3’-(1-吡咯 唆基幾基）-4-聯苯 基]乙基}乙醯胺 611.5 374 H o 1441135 4’-[1-[[(6,7-二甲基 -3 -綱基-2，3 -二鼠 -4H-1，4-苯並啐畊-4-基）乙醯基](曱基）胺 基]-2 - (4 -嗎福咐基） 乙基]-2 -聯苯基甲酿 胺 557.2 375 〇 厂 p 0 1441142 (乙醯基胺 基）-4 -聯苯基]-2 - ( 4 _ 嗎福咁基）乙基]-2-(6,7-二曱基-3-酮 基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並4 σ井-4-基）-N-甲基乙醯胺 571.5 262 200819132 376 0 V7 0 1441137 f 4’-[l-[[(6,7-二曱基 -3-嗣基-2,3-二鼠 -4H-1，4-苯並 4 啡-4-基）乙醯基](曱基）胺 基]-2 - ( 4 -嗎福1:1林基） 乙基]-N-甲基-2-聯 苯基曱醯胺 571.5 377 〇rN/ Xo r^° ：xx：r 1441169 — 2-(6,7-二氣-2-S同基 -1(2H)-喳哼咐基）-N-曱基-N-[l_{3* -[(甲基磺醯基）胺基] -4-聯苯基}-2-(4-嗎 福咁基）乙基乙醯胺 644.1 378 Λ 1 l Λ° ：χχχ° 1/1/11 1 /:〇 以-[1-[4’-(乙醯基胺 基）-4-聯苯基]-2-(4-嗎福ϋ林基）乙基]_ 2 _ (6，7-二氯-2- S同基 -1(2Η)-喳畤咁基）-Ν-曱基乙醯胺 608.4 263 200819132 °γΝ • fj 4’-[l-[[(6,7-二氯-2- 379 i 酮基-1(2H)-喳噚啉 基）乙醯基](甲基）胺 基]-2-(4-嗎福咁基） 594.4 乙基]-4 -聯苯基甲酿 c,XX/ 胺 1441182 o ΓΤ^Ν 4’-[1-[[(6,7-二氯-2- 380 酮基-1(2H)-喳哼咁 基）乙醯基](甲基）胺 基]-2 - (4 -嗎福π林基） 594.1 Λ Cl、 /N、/0 乙基]-3-聯苯基曱醯 CIXX/ 胺 1441174 • 2-(6,7_ 二氣-2-酮基 - 1(2Η)-喳呤啉基）- 381 1 Ν-曱基-Ν-{2-(4-嗎 福咁基）-1-[3’-(4-嗎 664.4 r^〇 福σ林基魏基）-4 -聯苯 c,XX/ 基]乙基}乙醯胺 1441186 264 200819132 382 αΝτ 'Χο Λ° :χχ/ 1441184 1 i Ν-[1-[3’-(乙醯基胺 基）-4 -聯苯基]-2 - ( 4 _ 嗎福σ林基）乙基]-2 · (6，7-二氣-2- S同基 -1(2Η)-喳啐咁基）-Ν-曱基乙醯胺 608.1 383 Χο λ ιχχ/ 1441188 2-(6,7-二氯-2-酮基 -1(2Η)-喳崎咁基）-Ν-甲基-N-[l-[3’-(甲 基氧基）-4-聯苯基]-2-(4-嗎福咁基）乙基] 乙酷胺 581.4 384 Χο Λ° 算 1441179 1 N-[l-[2f-(乙醯基胺 基）-4-聯苯基]-2-(4-嗎福ϋ林基）乙基]_ 2-(6,7-二氯-2-酮基 -1(2Η)-喳畤咁基）-Ν-曱基乙醯胺 608.1 265 200819132 385 α1' Χ〇 Λ 〇,χχ/ 1441177 ί ί 1 4’-[1-[[(6,7_ 二氯-2-酮基-1(2Η)-喳畤咁 基）乙醯基](甲基）胺 基]-2-(4-嗎福咐基） 乙基]-N-甲基-3·聯 苯基甲醯胺 608.4 386 °γ° Ιο :xcr 1441187 I 4’-[1-[[(6,7-二氯-2-酮基-1(2H)-喳崎咁 基）乙醯基](甲基）胺 基]-2 - (4 -嗎福咐基） 乙基]-4-聯苯基甲醯 胺 551.2 [M-C OOH] 387 。工 1 |〇Ι in：/ 1441181 4，-[1-[[(6,7-二氯-2-酮基-1(2H)-喳啐咁 基）乙醯基](甲基）胺 基]-2-(4-嗎福咁基） 乙基]-N，N-二甲基 -4-聯苯基甲醯胺 622.4 388 立0 Λ IW° 1441170 2-(6,7-二氣-2-嗣基 -1(2H)-喳啐咁基）-N-甲基-N-[l-{2，-[(甲基磺醯基）胺基] -4-聯苯基}-2-(4-嗎 福咁基）乙基]乙醯胺 644.3 266 200819132 389 C^O Xo Λ° :XC， 1441181 2-(6，7-二氯-2_ 鋼基 -1(2H)-喳啐啉基）-N-曱基-N-{2-(4-嗎 福啉基）-l-[3’-(l-吡 洛咬基魏基）-4 -聯苯 基]乙基}乙醯胺 648.4 390 Xo Λ° IXXIX° 1441172 | 4丨-[1-[[(6,7-二氯-2-酮基-1(2H)-喳噚咁 基）乙醯基](甲基）胺 基]-2 - ( 4 -嗎福°林基） 乙基]-2-聯苯基甲醯 胺 594.4 391 yV Xo r^〇 ::xxr 1441185 1 4’-[1-[[(6,7-二氯-2· 酮基-1(2H)-喳噚咁 基）乙醯基](曱基）胺 基]-2-(4-嗎福π林基） 乙基]-Ν，Ν-二甲基-3-聯苯基甲醯胺 622.4 實施例392 以41-「4’-(乙醯基胺基）-4-聯笨基1-2-Π-吡洛啶基）乙基1 -Ν2_(3,4_二氣笨基VN、曱基-N2-f2-(曱基氧基）乙基1甘月安酿 胺 267 200819132
a)义山二^a.苯基定基）乙基y -f 基 1甘胺醯胺
1-(4-溴苯基）-Ν-甲基-2-(1-吡咯啶基）乙胺（5〇 %純 度，6.0克，10·5毫莫耳）溶解於3〇毫升無水DMF中並以 N-(3,4-二氯苯基）_N_[2_(甲基氧基）乙基]甘胺酸，鋰鹽（3〇 克，1〇·5耄莫耳）、三乙胺（2·9毫升，21〇毫莫耳）及（1H_ 1，2,3-，並三唑_丨_基氧基）[三（二甲基胺基>鱗六氟磷酸鹽 (BOP藥劑，5·6克，12·6毫莫耳）處理。在室溫下攪拌反應 混合物 2 小時，之後 HPLC (Eclipse XDB-C18，* 6 χ 25〇 毫米，5微米，含〇」％三氟乙酸）顯示 反應已完全。將反應混合物以50毫升5〇%飽和碳酸氫鈉 水溶液處理並攪拌30分鐘。將混合物倒入1〇〇毫升水和 1:1乙醚/乙酸乙酯混合物。分離諸層並以5〇%飽和碳酸氫 納水溶液（2 X 300毫升）、1M HC1 (1 x 300毫升）、50%飽 和碳酸氫鈉水溶液（1 x30〇毫升）、飽和NaC1(l χ2〇〇毫升） 清洗，以硫酸鎂乾燥，予以過濾及濃縮成橘色泡沫。將化 268 200819132 合物吸附於約3〇克矽膠上並藉管柱層析（300克矽膠40微 米’以乙酸乙酯沖洗20分鐘，接著梯度溶析 =CH2C12 至 30% MeOH/7〇% CH2Cl2 歷時 9〇 分鐘）純化，獲 得#/1-(4-溴苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]_#2气3，‘二氯苯 基）-#-甲基_7V2_[2_(甲基氧基）乙基]甘胺醯胺（3·85克， 毫莫耳，67%)，為黃色玻璃。Ms (ES) m/e 542，544 [Μ+ H]+。 醯基胺基vj：:歷笨基Ί_2_Γ〗_吡吹说芊）r芊] 甘胺醯 霞
將# -[1_(4_溴苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]_#2_(3,4_二氯 苯基）^1-甲基-妒_[2-(甲基氧基）乙基]甘胺醯胺（15〇毫 克，〇·276毫莫耳）溶解於i毫升M，二㈣中並在玻璃反 應官(0·5_2·0⑨升史密斯法小瓶，其配設有磁性攪拌子)中 與[4-(乙醯基胺基）苯基]硼酸（74毫克，〇·413毫莫耳）、別 (dppf)2Cl2 (6·8晕克，〇·008毫莫耳）及825微升之水中工μ Na/O3混合。將管裝上橡膠隔膜並以捲曲金屬箔之密封物 予以密封。使用一種 Personal Chemistry Emrys 〇ρ^ζα 269 200819132 微波單元，磁性攪拌反應混合物並以動態調整電力之微波 能量予以輻射，以維持160°C之溫度360秒。以2毫升DMSO 稀釋反應混合物並通過0.2微米PTFE過濾器過濾，藉製 備性 HPLC (Waters C18RP Xterra 5 微米，50 X 100 毫米管 柱，45毫升/分鐘流速，A : 0.1 % TFA於乙腈中B : 0.1% TFA於水中，A : 10至95%歷時20分鐘，在215 nm下 UV偵測）予以純化，獲得47.7毫克（19%)標題化合物，呈 褐色固體。MS (ES) m/e 598，600 [M+H]+。 實施例393-454 以類似於實施例392之方式進行，但以適當之硼酸取代 N-(3,4-二氯苯基）_Ν-[2-(·曱基氧基）乙基]甘胺酸，鋰鹽及/ 或以適當之硼酸取代[4-(乙醯基胺基）苯基]硼酸，製備表 12中所列之化合物。注意關於#-(氰基曱基）-沁(3,4-二氯 苯基）甘胺酸，交叉耦合伴隨水解成為一級醯胺。如熟悉此 項技藝者所瞭解者，此類似之實施例涉及合成程序中之變 化0 表12 實施 結構 名稱 MS 例# [M+H]+ 270 200819132 393 GnX〇 IXX7 2-(6,7-二氯 _3-酮基 _2,3-二氫-4H-1，4-苯並啐畊 -4-基）-N-甲基-Ν-{2-(1-吡咯啶基）-l-[3’-(l-吡咯 11定基幾基）-4 -聯苯基]乙 基}乙醯胺 635 394 i〇 Λ° IXX：T° 1339128 4f-[l-[[(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯並 口号畊-4-基）乙醯基](甲 基）胺基]-2-(1-吡咯啶 基）乙基]-2-聯苯基甲醯 胺 581 395 11 Λ° IXX：T° 1339126 4^[1-[[(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯並 口等畊-4-基）乙醯基](甲 基）胺基]-2-(1-吡咯啶 基）乙基]-N，N-二甲基-4-聯苯基甲醯胺 609 396 Λ° IXX：T° 1339131 1 4’-[1-[[(6,7-二氯 酮基 -2,3-二氫-4H -1，4-苯並 畤畊-4-基）乙醯基](甲 基）胺基]-2 - (1 -。比洛°定 基）乙基]曱基-3 -聯苯 基曱醯胺 595 271 200819132 397 A艺-Ί 、Χ^Ν〇 Λ ：：ΧΧ：τ° 1339127 2-(6,7 -二氣 _3-嗣基-2,3_ 二氫-4Η -1，4-苯並哼畊 -4-基）-Ν-甲基-[1-{2’_ [(曱基磺醯基）胺基]-4-聯苯基} - 2 - (1 -咐略σ定基） 乙基]乙醯胺 631 398 丫亏 Χ〇 ；：Χϊ：τ0 1339129 - κ --------- Ν-[1-[3’-(乙醯基胺基） -4-聯苯基]-2-(1-吡咯啶 基）乙基]-2-(6，7 -二氯- 3-酮基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並17亏17井-4 -基）-N-甲基 乙醯胺 595 399 1 .Λ° ：ΧΧ：Τ° 1339130 4’-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4H-1，4-苯並 啐畊-4-基）乙醯基](曱 基）胺基]-2 - (1 -。比洛咬 基）乙基]-3-聯苯基曱醯 胺 581 400 °γΝ Ιο Λ° ΙΧΧ：Τ° 1339125 4’-[1-[[(6,7-二甲基-3-酮 基-2,3-二氫-4H -1，4-苯 並呤畊-4-基）乙醯基](曱 基）胺基]-2-(1-吡咯啶 基）乙基]-4-聯苯基甲醯 胺 581 272 200819132 401 X〇 Λ° ΙΧί：τ° 1339134 4’-[1-[[(6,7-二曱基-3-酮 基-2,3-二鼠-4H -1，4-苯 並畤畊-4-基）乙醯基](曱 基）胺基]-2-(1-吡咯啶 基）乙基]- N，N -二甲基·3_ 聯苯基曱醯胺 609 402 人々 io Λ° ：；ΧΧ：τ° —1339132 N-[l-[2’-(乙醯基胺基）-4 -聯苯基]-2 - (1 -。比洛。定 基）乙基]-2-(6，7 -二氯-3-嗣基-2,3-二氮-4H-1，4-苯並。亏σ井-4-基）-N-甲基 乙醯胺 595 403 Λ° C1jg：x Cl 1339143 4’-[1-[{[(2-胺基-2-酮基 乙基）(3,4-二氯苯基）胺 基]乙醯基}(甲基）胺基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]-2- 聯苯基甲醯胺 582 404 1 \nA^nV Λ Cl — 1339144 一 4’_[1-[{[(2-胺基-2-酮基 乙基）(3,4-二氯苯基）胺 基]乙醯基}(曱基）胺基l· 2 - ( 1 · σ比洛 σ定基） 乙基] - 3 - 聯苯基曱醯胺 582 273 200819132 405 0n10 I \nX^n〇 Λ° Cl 1339145 2-[(2-胺基-2-闕基乙 基）(3,4-二氯苯基）胺基]-N-甲基-Ν-{2-(1-吡咯啶 基）-1-[3’-(1-吡咯啶基羰 基）-4 -聯苯基]乙基}乙酿 胺 636 406 i〇 Λ Cl 1339142 4’-[1-[{[(2 -胺基-2-嗣基 乙基）(3,4-二氯苯基）胺 基]乙醯基}(甲基）胺基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]-N， N -二曱基-4 -聯苯基甲酉& 胺 610 407 〇丫 N i〇 r"° Cl 1339141 4’-[1-[{[(2 -胺基-2-晒基 乙基）(3,4-二氯苯基）胺 基]乙醯基}(甲基）胺基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]-4- 聯苯基曱醯胺 582 274 200819132 、Λ ( 4*-[1-[[Ν-(氰基甲基）-Ν_ 1.0 (3,4-二氯苯基）甘胺醯 408 Λ〇 基](曱基）胺基]-2-(1-ϋ比 578 咯啶基）乙基]-Ν-甲基-3- 0.^71 Cl 1 聯苯基甲醯胺 1339160 v 4’-[1-[[Ν-(氰基曱基）_Ν· \Ν (3,4-二氯苯基）甘胺醯 409 基](甲基）胺基]-2-(1-口比 564 j〇rN] 咯啶基）乙基>2-聯苯基 1 1 甲酸胺 1339157 0 I ►丫 ι $ 4*-[1-[[Ν-(氰基甲基）-N- 1 (3,4-二氯苯基）甘胺醯 410 \丨 基](甲基）胺基]-2-(1-口比 592 r^° 咯啶基）乙基]-N，N-二甲 Cl ϊ 基-4-聯苯基甲醯胺 1339155 1 275 200819132 丫 Ί P Ν1-[1·"[3’-(乙驢基胺基）_ Xo 4-聯苯基]-2-(1-吡咯啶 411 Λ 基）乙基]-N2-(氰基曱基） 578 jPT、 -N2-(3,4-二氯苯基）-N1- -V ι Cl i 甲基甘胺醯胺 1339158 οΛ D r X N2-(氰基甲基）-N2-(3,4- [ T ΓΛ 二氯苯基甲基-N1- 412 A {2 - (1 -吼洛 σ定基）-1 - [ 3 * _ 618 广0 (1 - °比嘻σ定基纟炭基）-4 -聯 ί 苯基]乙基}甘胺醯胺 Wl 1339162 人J 9 .1 ΦγΛ (乙醯基胺基）- 4-聯苯基]-2-(1-吡咯啶 413 Λ 基）乙基]-N2-(氛基曱基） 578 -N2-(3,4-二氯苯基）-N1- c,"t 1 Cl 1 甲基甘胺醯胺 1339161 276 200819132 414
1339154 4’-[1-[[Ν-(氰基曱基）-N-(3,4-二氯苯基）甘胺醯 基](曱基）胺基]-2-(1-口比 洛σ定基）乙基]-4 -聯苯基 甲醯胺 564 415
1339163 t-[l-[[N-(氰基甲基）-Ν-(3,4-二氣苯基）甘胺酸 基](甲基）胺基]-2-(1-口比 咯啶基）乙基]-N，N-二曱 基-3 -聯苯基甲酸胺 592 416
1339159 f-[l-[[N-(氰基曱基）-N-(3，4-二氯苯基）甘胺醯 基](曱基）胺基]-2-(1-吡 嘻ϋ定基）乙基]-3 -聯苯基 甲醯胺 564 277 200819132 417 Λ Cl 1339156 Ν2-(氰基甲基）-Ν2-(3,4-二氯苯基）-Ν1-甲基 -^-[1-{2’-[(曱基磺醯 基）胺基]-4-聯苯基}-2_ (1-吡咯啶基）乙基]甘胺 醯胺 614 418 十 1 Λ° XC：J° 1344040 2 - (6，7 -二甲基-2 -酉同基 -1(2Η)-喳畤咁基）-Ν-甲 基-Ν-Π-Ρ1-[(甲基磺醯 基）胺基]-4-聯苯基}-2_ (1-吡咯啶基）乙基]乙醯 胺 588 419 \νΑ^ν^/ Λ xcr 1344044 4’-[1-[[(6,7-二甲基-2-酮 基-1(2Η)-喳哼咁基）乙 驢基](甲基）胺基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]-3-聯苯 基甲醯胺 538 420 Λ° xcr 2 - ( 6，7 -二曱基-2 -酉同基 -1(2H)-喳崎咁基）-N-曱 基-N-甲基-N-[l-{2’-[(曱 基續酿基）胺基]-4 -聯苯 基} - 2 - (1 - 17比略ϋ定基）乙 基]乙醯胺 588 1344041 278 200819132 421 ! Λ i Λ xx：r N-n-C^-C乙醯基胺基）-4-聯苯基]-2-(1-吡咯啶 基）乙基]-2-(6，7-二甲基 -2-酮基-1(2H)-喳畤咁 基）-N-甲基乙酷胺 552 422 i〇 r^° XX：J° 1344042 i 4’-[1·[[(6,7-二甲基-2-酮 基-1(2Η)-喳噚啉基）乙醯 基](甲基）胺基]-2-(1-口比 洛σ定基）乙基]-2 -聯苯基 曱醯胺 538 423 Λ° w° 1344037 4f-[l-[[(6,7-二甲基-2-酮 基-1(2H)-喳哼咁基）乙醯 基](曱基）胺基]-2-(1-口比 咯啶基）乙基]-N，N-二曱 基-4-聯苯基甲醯胺 566 424 丫兮 i〇 Λ XXU°_ 1344043 ^-[1-[3’_(乙醯基胺基）-4-聯苯基]-2-(1-吡咯啶 基）乙基]-2-(6，7-二甲基 •2-酮基-1(2H)-喳畤咁 基）-N-甲基乙醯胺 552 279 200819132 425 Λ° χχ/ 1344045 4，-[1-[[(6,7-二甲基-2-酮 基-1(2Η)-喳哼咁基）乙醯 基](曱基）胺基]-2-(1-吼 咯啶基）乙基]-Ν-甲基-3- 聯苯基甲醯胺 552 426 χ〇 Λ cli?X Cl 1344036 4’-[1-[{[(2-胺基-2-酮基 乙基）(3,4-二氯苯基）胺 基]乙醯基}(甲基）胺基]-2-(1-吡咯啶基）乙 基]-4_N-曱基-3-聯苯基 曱醯胺 596 427 0¾ r^° xi：r 1344047 2-(6,7-二甲基-2-酮基 -1(2H)-喳崎咁基）-N-甲 基-N-曱基_Ν-{2-(1-吡咯 σ定基）-1-[31- (1-σ比洛ϋ定基 夢炭基-聯苯基]乙基}乙 醯胺 592 428 Λ1 Λ° xcr 1344046 Ν-[1-[2^(乙醯基胺基）-4 ·聯苯基]-2 - (1 - ϋ比洛。定 基）乙基]-2·(6,7-二甲基 -2-酮基-1(2Η)_喳崎咁 基）-Ν-曱基乙醯胺 552 280 200819132 429 1 Λ XX：/ 1344048 4’-[1-[[(6,7-二甲基-2-酮 基-1(2Η)-喳呤咁基）乙醯 基](甲基）胺基]-2-(1-口比 咯啶基）乙基]-Ν，Ν-二甲 基-3-聯苯基曱醯胺 566 430 〇γ^ Ιο χχχ 1370321 4匕[1-[[(6,7_二氯-2-酮基 -1(2Η)-喳哼啉基）乙醯 基](甲基）胺基]-2-(1-°比 咯啶基）乙基]-N，N-二甲 基-4-聯苯基曱醯胺 609 431 Ιο °^Ί Χα: 1370332 1 N-[l-[4’-(乙醯基胺基）-4 -聯苯基]-2 - (1 -。比洛σ定 基）乙基]-2-(6,7-二氯-2-酮基-1(2Η)-喳啐咁基）-Ν-甲基乙醯胺 592 281 200819132 432 立Ο Λ α：/° 1370336 甲基-4*-[1-{曱基[(2-酮基-1(2//)-喳哼啉基（乙 驢基）胺基）-2 - (1 -1:1比洛唆 基）乙基]-3-聯苯基甲醯 胺 524 433 αν 立ο Ί °χ»1 1370334 2-(6,7-二氯-2-酮基 -1(2H)-喳嘮咁基）-N-甲 基-N_ 甲基-Ν_[1-{2·-[(甲 基磺醯基）胺基]-4-聯苯 基}-2-(1-吡咯啶基）乙 基]乙醯胺 631 434 — 9^— Χ〇 °^] χχχ: 1370335 1 I N-[l-[3’-(乙醯基胺基）-4-聯苯基]-2-(1-吡咯啶 基）乙基]-2-(6，7 -二氣-2-酮基-1(2H)-喳畤啉基）-N-甲基乙醯胺 595 435 9^/ °^Ί Χα: 1370337 4’一[1-[[(6,7-二氯-2-酮基 -1(2H)-喳崎咁基）乙醯 基](曱基）胺基]-2-(1-σ比 咯啶基）乙基]-Ν，Ν-二甲 基-3 -聯苯基甲酿胺 609 282 200819132 436 〇r>- X〇 °^Ί XOC: 1370333 2-(6,7-二氯-2-酮基 -1(2H)-喳噚啉基）-N-甲 基-N-甲基-Ν-[1-{3·-[(甲 基續酸基）胺基]-4 -聯苯 基π比洛σ定基）乙 基]乙醯胺 631 437 1 Λ xx：r 1387445 4’-[1-[[(6,7-二甲基-2-酮 基-1(2Η)-喳畤啉基）乙醯 基](甲基）胺基]-2-(1-吡 洛σ定基）乙基]-4 -聯苯基 甲醯胺 538 438 αχ :系0 XXXI 1394291 Ν-[1-[2^(乙醯基胺基）-4-聯苯基]-2-(1-吡咯啶 基）乙基]-2-(6,7-二氯-2-酮基-1(2H)-喳畤咁基）-N-甲基乙醯胺 592 439 I XXXI 1394289 4’-[1-[[(6,7-二氯-2-酮基 -1(2H)-喳呤啉基）乙醯 基](曱基）胺基]-2-(1-。比 咯啶基）乙基]-2-聯苯基 甲醯胺 578 283 200819132 440 S丨 X〇 Λ °X«： 1394288 4’-[l-[[(6,7-二氯-2-酮基 -1(2H)-喳噚啉基）乙醯 基](甲基）胺基]-2-(1-口比 咯啶基）乙基]-4-聯苯基 甲醯胺 578 441 °x»I 1394292 2-(6,7-二氯-2-酮基 -1(2Η)-喳畤啉基）-Ν-甲 基-Ν-甲基-Ν-{2-(1-吡咯 啶基）-1-[3’-[1-吼咯啶基 羰基]-4-聯苯基]乙基}乙 醯胺 632 442 ll °Λ °x»I 1394290 4’-[1_[[(6,7-二氯-2-酮基 _1(2Η)_喳噚啉基）乙醯 基](曱基）胺基]-2-(1-口比 咯啶基）乙基]-3-聯苯基 甲醯胺 578 443 S •'么 1343178 4’-[1-[{Ν-(3,4-二氯苯 基）-Ν-[2-(曱基氧基）乙 基]甘胺醯基}(甲基）胺 基]-2 - (1 - ϋ比嘻°定基）乙 基]-4-聯苯基曱酸 584.3, 586.4 284 200819132 444 、、i〇 DaN^° 1343191 4’-[1-[{Ν-(3,4-二氯苯 基）_Ν_[2-(甲基氧基）乙 基]甘胺醯基}(曱基）胺 基]-2-(1-吡咯啶基）乙 基]-N，N-二甲基-3-聯苯 基甲醯胺 611.4， 613.4 445 °γΝ \ Χ〇 ：；)σΝ^0 1343188 4’-[1-[{Ν-(3,4-二氯苯 基）-N-[2-(甲基氧基）乙 基]甘胺醯基}(甲基）胺 基]-2-(1-吼咯啶基）乙 基]-4-聯苯基甲醯胺 583.6, 585.4 446 Ο1； Λ Χ〇 ：)σΝ^0 1343184 4，-[1-[{Ν-(3,4-二氯苯 基）-N-[2-(曱基氧基）乙 基]甘胺醯基}(曱基）胺 基]-2·(1- ^比洛σ定基）乙 基]-3-聯苯基甲酸 583.4, 585.4 αν Ν2-(3,4-二氯苯基）-Ν1- 、ό 曱基-Ν2-[2-(曱基氧基） ΛΑΊ s Χ〇 乙基]->^-[1-{2’-[(曱基 633.4, ：Ι7Ν^0 石黃酿基）胺基]-4 -聯苯基} 635.6 -2-(1-17比嘻°定基）乙基]甘 1343182 胺醯胺 285 200819132 448 \ Χ〇 :灯以。 1343190 Ν-[1-[3*-(乙蕴基胺基）_ 4 -聯苯基]-2 - (1 - ^比洛。定 基）乙基]·Ν2-(3,4-二氯苯 基）-Ν1-甲基-Ν2-[2-(甲基 氧基）乙基]甘胺醯胺 597.5, 599.4 449 αχ '立〇 :χτ入 1343186 Ν-[1-[2^(乙醯基胺基）-4-聯苯基]-2-(1-吡咯啶 基）乙基]-N2-(3,4-二氯苯 基）-N1-甲基-N2-[2-(甲基 氧基）乙基]甘胺醯胺 597.5， 599.4 450 \ Χ〇 ：)σΝ^0 1343185 1 4’-[1-[{Ν-(3,4-二氯苯 基）-N-[2-(甲基氧基）乙 基]甘胺醯基}(甲基）胺 基]-2 - (1 - π比洛ϋ定基）乙 基]-Ν-曱基-3-聯苯基甲 酸胺 597.5， 599.4 451 〇τ^； 、Ά〇 ::：〇Γ^Λ。 1343181 Ν2-(3,4-二氯苯基）-Ν1-甲基-Ν2-[2-(甲基氧基） 乙基]-^-[1-{3’-[(甲基 磺醯基）胺基]-4-聯苯基} -2-(1-吼洛°定基）乙基]甘 胺醯胺 633.4 286 200819132 452 0 丫上、 'ί :灯认 1343189 4，-[l-[{N-(3,4-二氯苯 基）-N-[2-(曱基氧基）乙 基]甘胺醯基}(甲基）胺 基]-2-(1 - σ比π各π定基）乙 基]-Ν，Ν-二甲基-4-聯苯 基曱酸 611.4, 613.4 453 \ Χ〇 ；；Χ7Ν^ 1343187 Ν2-(3,4-二氣苯基）-Ν1-甲基-Ν2_[2-(甲基氧基） 乙基卜吡咯啶 基）-1-[3'-(1-吡咯啶基羰 基）-4-聯苯基]乙基}甘胺 醯胺 637.4 454 ΡγΝ \ Χ〇 - 1343183 4’_[1-[{Ν-(3,4-二氯苯 基）-N-[2-(甲基氧基）乙 基]甘胺醯基}(甲基）胺 基]-2-(1 - σ比17各ϋ定基）乙 基]-2-聯苯基甲醯胺 583.3， 585.3 實施例455-458 以類似於實施例392之方式進行，但以（1R)-1 -(4-溴苯基） -N_曱基-2-(1-吡咯啶基）乙胺取代1-(4-溴苯基）-N-曱基 -2-(1-吡咯啶基）乙胺及/或以適當之酸取代N-(3,4-二氯苯 基）-N-[2-(甲基氧基）乙基]甘胺酸，鋰鹽及/或以適當之棚酸 取代[4-(乙醯基胺基）苯基]硼酸，製備表π中所列之化合 物。如熟悉此項技藝者所瞭解者，此等類似之實施例涉及 合成程序中之變化。 287 200819132 表13 實施 例# 結構 名稱 MS [M+H]+ 455 "X 夕丨 1562590 4’-[(lR)-l-[[(6,7-二氯 -3-酮基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並啐畊-4_基）乙醯 基](甲基）胺基]-2-(1-口比 咯啶基）乙基]-3-聯苯基 甲醯胺 581 456 Μ1? Λ° ΙΧΤΊ, N 1562591 4，-[(lR)-l-[[N-(氰基曱 基）-N-(3,4-二氯苯基）甘 胺醯基](甲基）胺基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]-3-聯 苯基甲醯胺 564 457 0丫 N Ιο (A) ：：χχ：τ° 1562589 4，-[(lR)-l-[[(6,7-二氯 -3 -嗣基-2，3 -二鼠-4 Η _ 1，4 -苯並ϋ亏哎-4 -基）乙酿 基](曱基）胺基]-2-(1-口比 洛ϋ定基）乙基]-4 -聯苯基 曱醯胺 581 288 200819132 6
乙基]甘胺醯基}(甲基）5 84 胺基]-2-(1-吼u各咬基）乙 基]-4-聯苯基甲酸 實施例459 N -『（1R)-1-「4 _(乙fe基胺基）-4 -聯笨基〗比咯g定基 基1-N2-(氰基曱基）-N2-(3,4_二氣笨基）-N1·甲基甘胺酿胺 Λ
以類似於實施例85之方式進行，但以（1R)-1_(4-溴苯基） -N-曱基-2-(1-吡咯啶基）乙胺取代1_(4_溴苯基）_N-曱基-2-(1-吡咯啶基）乙胺及以步驟a)中之7V-(氰基曱基）-#-(3,4-二 氯苯基）甘胺酸取代（6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4//-1,4-苯 並呤畊-4-基）乙酸及以步驟b)中之[4-(乙醯基胺基）苯基]硼 酸取代3,4-二曱氧基苯基硼酸，製備標題化合物。MS (ES) m/e 578 [M+H]+。 實施例460 289 200819132 曱酸
Ο 以類似於實施例85之方式進行，但以步驟 -Η4-演苯基）善甲基-2-(1l定基）乙胺取代 & ) 基)_N-甲基_2仆，比略咬基）乙胺及以步驟b)中之 = 職基）笨曱酸取卩3,4-二曱氧基苯基刪酸，製備標題心 物。]MS (ES) m/e 582 [M+H]+ 〇 實施例461-462 以類似於實施例130之方式進行，但以溴苯基） -N-曱基-2-(4-嗎福ϋ林基）乙胺取代1-(4-漠苯基曱基-2-(4-嗎福啉基）乙胺及以適當硼酸取代{4[(甲基磺醯基）胺基] -本基} 酸，製備表14中所列之化合物。如熟悉此項技藝 者所瞭解者’此類似之貫施例涉及合成程序中之變化。 _ 表14 實施 例# 結構 名稱 MS [M+H]+ 290 200819132 461 C^x IXX7 2_(6,7-二氣-3_ 酮基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並哼畊 -4-基）-N-曱基-N-[(1R) -l-{2’-[(甲基磺醯基）胺 基]~ 4 -聯苯基} - 2 - ( 4 -嗎福 啡基）乙基]乙醯胺 647 462 ---^ --- 1 r"° N-[(lR)_l-[3f，4·-雙（甲基 氧基）-4-聯苯基-2-(4-嗎 福啉基）乙基]-2-(6,7-二 氣-3-嗣基-2,3-二氮 -4H-1，4-苯並噚畊-4-基） 乙醯基]-N-甲基乙醯胺 614 實施例463-466 以類似於實施例85之方式進行，但以（ir)_i-(4-溴苯基） 甲基·2_(4_嗎福咁基）乙胺取代ι_(4_溴苯基）_N_曱基-2_ (1_=咯啶基）乙胺及/或以適當硼酸取代3,4-二曱氧基苯基 = 製備表15中所列之化合物。如熟悉此項技藝者所瞭 此類似之實施例涉及合成程序中之變化。
291 200819132 463 λχ〇 2-(6,7-二氯·3-酮基 _2,3-二氫-4Η-1，4-苯並噚畊 -4-基）-Ν-甲基-N-{(1R) -2 - (4 -嗎福。林基）-1 - [ 31 _ (4-嗎福咁基羰基）-4-聯 苯基]乙基}乙醯胺 668 464 / αχ y〇 Λ ixr：r N-[(lR)-l-[2^(乙醯基胺 基）-4 -聯苯基]-2 - ( 4 -嗎福 σ林基）乙基]-2-(6，7 -二氯 -3-綱基-2,3-二氮-4H-1，4_苯並啐畊-4-基）-N-甲基乙醯胺 612 465 Χο Λ 4*-[(lR)-l-[[(6,7-二氣-3 -酉同基-2，3-二氮-4H-1，4-苯並π号u井_4_基）乙酸基] (曱基）胺基]-2-(4-嗎福 啉基）乙基]-N-甲基-4-聯 苯基甲醯胺 612 466 Or^r Χο ixx：r 4，-[(lR)-l-[[(6,7-二氯-3 酮基·2,3-二氫-4H-1，4-苯並$ π井_4_基）乙醯基] (曱基）胺基]-2-(4-嗎福 啉基）乙基]-Ν，Ν-二甲基 -3_聯苯基甲醯胺 627 實施例467 292 200819132 _^基4-|~(1只)-1-『『(6,7-一乳_3-酮棊_:：2^_二氤_4只_】4_茉並 邊啡-4-基>.1 醯基1(甲基）胺基1-2-(4二^福咁某）乙某Ί_4-聯 苯基甲酸酯 COOEt
a)i基4 -f(lR)_l-(甲基胺基）-2-(4-¾^林基）乙篡ι_4_聯苯 基甲酸酷
COOEt I
在室溫下於磁性攪拌中將溴苯基）_2_(4_嗎福 唯基）乙基]甲胺（100毫克，〇.29毫莫耳）溶解於Et〇H(5毫 升）中。將形成之溶液以{4-[(乙基氧基）羰基]苯基}硼酸 (62.9毫克，〇.32毫莫耳）處理，接著以K2c〇3 (122 3毫克， 〇.88 耄莫耳）和 Pdcl2(dppf)2.CH2Cl2 (12.0 毫克，0.015 毫莫 耳理。維持反應在8(rCT 16小時。將反應混合物冷卻 至室溫，然後通過矽藻土過濾。將濾物濃縮，然後區分於 EtOAc和食鹽水之間。將有機層以乾燥，予以過遽， 293 200819132 將殘餘物藉矽膠層析（40克Redisep管柱，矽 ’ 6〇A’ 40 毫升/分鐘，A: MeOH (含 10%NEt3)， 然後濃縮。將殘鸯 膠，40微米，60入， B · CH2C12 ’ A : 2% 達 2〇 分鐘，5% 達 20 分鐘，在 254 nm 下偵測）純化，獲得標題化合物，為黃色油（59 7毫克，48 % 產率）。MS (ES) m/e 369 [M+H]+。 4 二氯-3-酮某-2,3-二 i.-4H-1.4_ 茉
聯表基甲酸酷
在室溫下於磁性攪拌中將乙基(甲基胺基）_2_ (4-嗎福啉基）乙基]_4·聯苯基甲酸酯（59 7毫克，〇16毫莫 耳）溶解於10毫升DMF中。將形成之溶液以（6,7_二氣-3_ ，基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並噚畊-4-基）乙酸（63.8毫克，0.18 ，莫耳，含23重量％之LiCl)處理，接著以三乙胺（324 亳克，0.32毫莫耳）和BOP(78.7毫克，〇18毫莫耳）處理， 然後維持反應混合物於室溫下16小時。濃縮反應混合物並 將殘餘物區分於Et0Ac和飽和NaHC〇3水溶液之間。將有 機層以食鹽水清洗，以M g S 〇4乾燥，予以過濾，然後濃縮。 將殘餘物溶解於2毫升DMS0中並藉製備性HpLC (xterra 294 200819132
Prep RP，30x100毫米，25毫升/分鐘，a:乙腈含〇ι% TFA，B:水含 0.1%TFA，A: 15% 至 90% 在 20 分鐘期間， 在214 nm下UV偵測）純化，獲得44毫克（37%產率）之標 題化合物，呈黃色固體。MS (ES) m/e 626 [M+H]+。 實施例468 二虱-3-酮基-2vv二氫-477Ί茉並吟座_4 基丄心醯基基）胺基l-m：·嗎福咁基）乙篡卜4_辦y壬丄二 曱基丙醯胺
依類似於實施例226 基丙醯氯取代丙醯氯， [M+H]+ 〇 之方式進行，但以步驟c)中之2•甲 W備標題化合物。MS (ES) m/e 039 啉基）- ^s^ 聯茉； 200819132
，類似於實施例227之方式進行，但以苯磺醯氯取代乙 烷〜醯氯，製備標題化合物。MS (ES) m/e 709 [M+H]+。 實施例470 基·2,3·二氳-4^1,4-笨並。咢畊 _4_ 某 甲 基」^甲基乙基）農基1羰基}胺某V4-聯茉基1-琳基）乙基1乙醯胺
ΛΛ 、依類似於實施例228之方式進行’但以2_異氰基丙烷取 代異氰基乙烧，製備標題化合物。MS (ES) m/e 654 [Μ+Η]+。 實施例471 氯_3_酮基-H^氫-4Η_1·4_苯並喵口共-4-基VN-甲 甲基歷基"I胺某1-4-聯装某V2_(4•嗎福 iAic基1乙醯胺 296 200819132
依類似於實施例228之方式進行，但以異氰基曱烷取代 異氰基乙烷，製備標題化合物。MS (ES) m/e 626 [M+H]+。 實施例472 [Ι1^3Τ-胺基-4—-聯茉某）_2_Γ4-噍福啡D乙基1-2-Γ6·7·二氩 111|^基_2,3-二氪-4//-1,4_茉並喵口井-4-&>)-，曱基乙醯胺
a) 1，1-二甲基乙基（4’-「1-『「（6,7-二氣-3-酮12,3-二氫-4// iLlr笨並畤畊-4-某）乙醯基U曱基）胺基l-2-ij^馬福4基）乙 基1^3-聯笨基丨胺某甲醢酯
297 200819132
將 Pd(dppf)Cl2 (0·24 克，〇·29 毫莫耳）和 Na2C03 之 2N 溶液（11·6毫升，23·2毫莫耳）添加至溴苯基）-2_(4-嗎福啉基）乙基]-2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3_二氫-4/M，4-苯並 崎畊-4-基）-#-曱基乙醯胺（3.28克，5.8毫莫耳）和[3-({[(1，1-二曱基乙基）氧基]羰基}胺基）苯基]硼酸（2〇〇克，8·4毫莫 耳）於DMF (15毫升）中之溶液中。將形成之混合物在8(rc 下攪拌16小日守。將混合物通過石夕藻土墊過濾並於減壓下濃 縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（1〇〇毫升）中，並以 NaHC〇3 (100耄升）及食鹽水（1⑼毫升）清洗。將有機層以 MgSCU乾爍並予以濃縮。將殘餘物溶解於曱醇中並添加水 以沉澱褐色固體。藉過濾收集固體並風乾，獲得155克（4〇 %)標題化合物，為褐色固體QMS(ES)m/e 669 [M+H]+。
二曱基乙基{4，_[1-[[(6,7- 將三氟乙酸（8亳升）添加至u_二曱基乙基彳 二氯-3-酮基-2,3-二氫、仏丨，‘苯並噚畊_4•基 基）胺基]_2_(4_嗎福啩基）乙基聯苯基丨胺基 克，2.3毫莫耳）於二惫田、々„、丄 •二氫苯並，号畊基）乙醯基](曱 克，2.3毫莫耳）於二 曰咻基）乙基]-3-聯苯基}胺基甲酸酯（丨·55 二氯曱烷（8毫升）中之溶液中。在室溫下〖2小時。在溘懕π、:曾处π人，, μ、、.. 毫莫耳）於二氯曱烷（8毫升）中之溶液中 攪拌形成之混合物2小時。 、時。在減壓下濃縮混合物。將殘餘 298 200819132 物藉 Gilson 製備性 HPLC (Phenomenex，100 χ 50 毫米， 10微米，90毫升/分鐘，A :乙腈，（U%TFA，B :水，〇 j /6 TFA，Α· 10至90%歷時15分鐘，在214 nm下UV偵 測）純化’獲付0.66克（50% )標題化合物，呈棕褐色固體: MS (ES) m/e 569.1 [Μ+Η]+。 實施例473 [ϋ^Π·『ΙΪ6,7-二氯-3-酮基_2·3-二氫-4开-Μ-裟並喵 基）乙醯棊1(甲基）胺基1Κ4-嗎福咁基）乙某1_3_聯茉卷丄& 醯胺
將丙醯氯（11.5毫克，0.12毫莫耳）添加至[卜(3，_胺基 _4_聯苯基）-2-(4-嗎福啉基）乙基]_2_(6,7_二氯_3_酮基_2,3_ 二氫-4H-1，4-苯並呤畊-4-基）-，曱基乙醯胺（7〇·8毫克， 0.12毫莫耳）於二氣曱烷（1毫升）中之溶液中。添加三乙胺 (5〇+毫克，0.50毫莫耳）並在室溫下攪拌形成之混合物16 小日守。在減壓下濃縮混合物並將殘餘物藉Gils〇n製備性 HPLC (Simfire prep C18，30 x 15〇 毫米，5〇 毫升/分鐘，a : 乙腈含 0.1%TFA，B :水含 〇.i%TFA，A : 3〇 至 6〇% 歷時 12分隹里，在214 nm下UV偵測）純化，獲得42.4毫克（56 %)之標題化合物，呈灰白色固體。MS (ES) m/e 625 2 [M+H]+。 299 200819132 實施例474 1{4’-『1-『「（6,7-二氯-3-酮基-2,3-二|||_4丑_1，4_笨並喵14-4-基）乙醯基1(曱基）胺基1-2-(企嗎福咁某、乙基1-3•聯菜某卜2- 曱基丙醯胺
依類似於貫施例473之方式進行，但以2-曱基丙醯氯取 代丙醯氯，製備標題化合物。MS (ES) m/e 639 [M+H]+。 實施例475 111111.基磺醯基）霞基上土^笨基丨_2_Γ4_嗎裎咐旱 甲基乙醯胺 ~ ~~
將乙烧續酿氯(32毫克’ 〇·24毫莫耳）添加至 4_聯，基）_2_(4_嗎福啡基）乙基]-2_(6,7_二氯相基 -，-一1:.1，4_苯並口 ？0井_4_基）善曱基乙酉藍胺⑺.夏二 克’ 0.12毫莫耳）於二氯甲帥毫升）中之溶液中。添加^ 300 200819132 乙胺（50毫克，0·50毫莫耳）並在室溫下攪拌形成之混合物 16小時。在減壓下濃縮混合物並將殘餘物藉Gils〇n製備性 HPLC (Sunfire Prep C18，30 X 150 毫米，50 毫升/分鐘，A : 乙腈含 0.1%TFA，B ··水含 0.1%TFA，A : 30 至 60% 歷時 12分鐘，在214 nm下UV偵測）純化，獲得26·4毫克（33 %)之標題化合物，呈灰白色固體。MS (ES) m/e 661J [；Μ+ H]+。 實施例476 1:.(6,7-一乳-31同基-2,3-二氫-477-1,4-茉#0寻口井_4-基）-；\^甲 基」甲基乙基）胺基1羰基}^u_4_聯芏篡 〔4 -嗎福咁基）乙某1 λ si脍
將異丙基異氰酸酯（36.5毫克，0.51毫莫耳）添加至沁 (31-胺基-4-聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙基]_2_(6,7_二氯_3_酮 基-2,3-二氫-4fl，4-苯並噚畊-4-基）善甲基乙醯胺（52毫 克，0.6毫莫耳）於二氯甲烷（1毫升）中之溶液中。添加三乙 胺（60毫克，0.60毫莫耳）並在室溫下攪拌形成之混合物18 小時。在減壓下濃縮混合物並將殘餘物藉Gils〇n製備性 HPLC (SimfirePrep C18’ 30 x 150 毫米，5〇 亳升/分鐘，a : 乙腈含 0.1%TFA，B :水含 0.1%TFA，A·· 30 至 60% 歷時 301 200819132 12分鐘，在214 nm下UV偵測）純化，獲得40·8毫克（52 %)之標題化合物，呈灰白色固體。MS (ES) m/e 654.3 [Μ+ H]+。 實施例477 二氯-3-酮基二 茉並咩畊-4-基 曱 (甲基胺羞）羰基1胺某卜4-聯茉基）-2-(4-嗎福 瘦A)乙基1乙醯胺
依類似於實施例476之方式進行，但以異氰酸酯基曱烷 取代異丙基異氰酸酯，製備標題化合物。MS (ES) m/e 626 [Μ+Η]+ ο 實施例478 胺基二氯茉某）胺基·μΛ^甲某 f3 f 4一_ 聯茉某 l - 2 - π -吡咯咭某、乙 醯胺： 302 200819132
克：ι[:.7)毫y: f:本基!-2_(ι“比洛咬基）乙基]甲胺(3.03 (2 77 $，in'山^ 氰基甲基）士-(3,4-二氣苯基）甘胺酸 將三ΐ莫耳）溶解於1〇0毫升二甲基甲醯胺中。 拌升’ 32J毫莫耳）傳送至室溫混合物，擾 /合液數'刀鐘，之後在室溫下將1Η·1，2,3-苯並三唾-1-基氧基-二（一甲基胺基）_鱗六氟磷酸 ρ 藉 LCMS (Eclipse XDB Ci8 (4.6 χ 25〇 毫米）；三氟乙酸： 1-99% Β達10分鐘，ES)測定為完全。Rt=8 4分鐘及m/e 克，^毫莫耳)溶解於10毫升二甲基甲酿胺；之分離溶 液添加至混合物中。將反應維持於該溫度2小時，之後其 303 200819132 525 [M+l]。將反應混合物以loo毫升之5〇%水和飽 和碳酸氫鈉溶液處理並於室溫下攪拌1小時。於轉移混合 物至1么升分液漏斗之後，以200毫升分批之乙酸乙酯 卒取水層3次。合併有機層並以1〇〇毫升水清洗丨次及以 1〇〇 t升食鹽水清洗一次。將有機層以MgS〇4乾燥，予以 過濾及利用旋轉蒸發濃縮，然後放置於高真空下，獲得6· 1 克# -[(li?)-1-(4-溴苯基）-2-(1-吼嘻唆基）乙基]氰基曱 基）-#-(3,4-一氯苯基）_#1-甲基甘胺醯胺，其以粗製物質形 式進行下一步驟。MS (ES) m/e 525 [M+H]+。 k) 2:Hg-駿羞酮基乙基）（3,4-二氪芏某）胺某i-AMYi们小 (4-漠.笔基)二2-(ι-吡咯啶基）乙基m某乙醯胺:
將A^-[(li〇-1-(4-溴苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]氰基 甲基）-7V2-(3,4-二氯苯基）-#-甲基甘胺醯胺（6el克，粗製物） 溶解於25毫升四氫呋喃中，並以懸浮於10.8毫升水中之 UOH (3.14克，74.9毫莫耳）之溶液處理。劇烈攪拌反應並 使其在77°C下迴流24小時，之後其藉lCMS (EclipseXDB C18 (4·6 X 250毫米）；三氟乙酸·· ^99% B達10分鐘， ES)測定為完全。分鐘及m/e 543 [M+l]+。藉旋轉蒸 發去除溶劑，將粗殘餘物藉矽膠層析（330克Redisep管 304 200819132 柱’矽膠’ 40微米，6〇A，90毫升/分鐘，a :二氯甲烧， B :甲醇，B : 〇%達5分鐘，1〇%達6〇分鐘；在214 nm 下偵測）純化，獲得2-[(2_胺基-2-酮基乙基）(3,4-二氯苯基） 胺基]1-(4-溴苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]甲基 乙酸胺（2.82 克 ’ 5·2 毫莫耳）。MS (ES) m/e 543 [M+H]+。 c) 2-KU安―基-2二|^^)(3，4_二氯笨基）胺某甲基-沁 f(l及）-1：ι[_3·:(4-^福咁基羱某）_4_聯茉基m吡叹咬某）乙 基1乙醯胺：
Cl 將2-[(2-胺基_2_酮基乙基）(3,4_二氯苯基）胺基]—沁[(1及)_ 1-(4-溴苯基)-2-(1-吡咯啶基）乙基]_沁曱基乙醯胺（138毫 克丄0.254毫^耳）溶解於！毫升M二，烧中並在玻璃反 應β(0·5-2·0笔升史密斯法小瓶，其配設有磁性擾拌子）中 與[3-(4-嗎福啉羰基）苯基]硼酸（89·8毫克，〇·382毫莫耳）、 Pd(dppf)2Cl2 (6.23 毫克，〇 〇〇76 毫莫耳）及 4〇〇 微升之 2μ 水中NaWO3組合。將管裝上橡膠隔膜並以捲曲金屬箔之 在封物予以益封。使用一種pers〇nal Chemistry E咖γ
Optimizer微波單元，，生搜拌反應混合物並以動態調整電 力之微波能量予以輻射，以維持16(rc之溫度36〇秒。於 305 200819132 使混合物冷卻至室溫之後，將其以1.0毫升之DMSO稀 釋，以三氟乙酸酸化及通過0.45微米之PTFE Acrodisk過 濾。將粗製殘餘物藉製備性HPLC (Phenomenex 75 X 30毫 米管柱，40毫升/分鐘流速，A : 0.1 % TFA於乙腈中B: 0.1 %TFA於水中，A : 10至100%歷時15分鐘，在215 nm 下UV偵測）純化，獲得96毫克（0.15毫莫耳）之標題化合 物，呈灰白色非定形固體。MS (ES) m/e 651 [M+H]+。 實施例479-496 依類似於實施例478之方式進行，但以適當硼酸取代步 驟c)中之[3-(4-嗎福咁基羰基）苯基]硼酸，製備表16中所 列之標題化合物。如熟悉此項技藝者所瞭解者，此類似之 實施例涉及合成程序中之變化。 表16 實施 例# 結構 名稱 MS [M+H]+ 479 o U t0 , 亡0 Cl GSK1606611 N 2-[{2-[[(lR)-l-[4’-(乙醯 基胺基）-4-聯苯基]-2-(l_ 吡咯啶基）乙基](甲基）胺 基]-2-酮基乙基}(3,4-二 氯苯基）胺基]乙醯胺 596 306 200819132 480 > αΝ 、NW 。崎α Cl GSK1606612 2-[(2-胺基-2-酮基乙基） (3,4-二氯苯基）胺基]-N-甲基-N-[(lR)-l-{3’-[(甲 基磺醯基）胺基]-4-聯苯 基}-2-(1-吡咯啶基）乙 基]乙醯胺 632 481 §fi 。吟‘ Cl GSK1606613 2 - [( 2 -胺基-2 - S同基乙基） (3,4-二氯苯基）胺基]-N-甲基-N-[(lR)-l-{3’-[(甲 基磺醯基）胺基]-4-聯苯 基} - 2 - (1 -咐洛17定基）乙 基]乙醯胺 632 5^。 4’-[(1R)-1-[{[(2 -月安基-2- Φ〇 酮基乙基）(3,4-二氯苯 482 、n〜nV 基）胺基]乙醯基}(甲基） 582 Ci 胺基]-2 - (1 - ntb洛σ定基）乙 GSK1606614 基]-2-聯苯基曱醯胺 4，-[(lR)-l-[{[(2-胺基-2- ΦΝ〇 酮基乙基）(3,4-二氯苯 483 、ν〜ν" ，f。 基）胺基]乙醯基}(甲基） 582 人N々c· Cl 胺基]-2-(1-吡咯啶基）乙 GSK1606615 基]-3 -聯苯基曱酿胺 Nz 4’-[(lR)-l_[{[(2-胺基-2- 酮基乙基）(3,4-二氯苯 0 r\ ^ · w / 基）胺基]乙醯基}(甲基） 484 、n〜n" ，Λ〇 人 胺基]-2 - (1 - °比洛σ定基）乙 596 Cl 基]-Ν-甲基-3 -聯苯基甲 GSK1606616 醯胺 307 200819132 2-[{2-[[(lR)-l_[2’·（乙醯 基胺基）-4 -聯苯基]-2-(1- 485 吡咯啶基）乙基](甲基）胺 596 基]_2_嗣基乙基} (3，4 -二 Cl GSK1606617 氯苯基）胺基]乙醯胺 2-[(2 -胺基-2-0¾基乙基） (3,4-二氯苯基）胺基]·^- 486 0 r\ 、n、nV 冷· Cl 甲基-N-{(lR)-2-(l-吡咯 啶基）-1-[3*-(1-口比咯啶基 羰基）-4-聯苯基]乙基}乙 636 GSK1606618 醯胺 Η,ΝγΟ 4*-[(lR)-l-[{[(2-胺基-2-酮基乙基）(3,4-二氣苯 487 基）胺基]乙醯基}(甲基） 582 冷， 胺基]-2 - (1 -11比洛ϋ定基）乙 Cl GSK1606622 基]-4 -聯苯基甲驢胺 ? 4，-[(lR)-l-[{[(2-胺基-2-酮基乙基）(3,4-二氣苯 488 、N$〇 p r4。 。〇认· Cl 基）胺基]乙醯基}(曱基） 胺基]-2 - (1 - ΰ比略σ定基）乙 基]-Ν，Ν-二曱基-4-聯苯 610 GSKl 606623 基甲醯胺 CrN 6〇 π Λ〇 2-[{2-[[(lR)_l-[3，-(乙醯 基胺基）-4 -聯苯基]-2 - (1 _ 489 吡咯啶基）乙基](曱基）胺 基]-2-嗣基乙基} (3，4-二 596 Cl GSKl 606624 氯苯基）胺基]乙醯胺 308 200819132 、N〆 1 4’-[(lR)-l-[{[(2-胺基-2- 旷！ 酮基乙基）(3,4-二氯苯 490 0 rs 、八 Cl 基）胺基]乙醯基}(甲基） 胺基]-2-(1-吡咯啶基）乙 基]-N，N-二曱基-3-聯苯 610 GSK1606625 基曱醯胺 H〇^〇 i 、八 % 一〇 人 N1>C, 4’-[(1R)-1_[{[(2_ 月安基-2-酮基乙基）(3,4-二氯苯 491 基）胺基]乙醯基}(曱基） 胺基]-2-(1-吡咯啶基）乙 583 Cl GSKl 606630 基]-4-聯苯基曱酸 S： 、n\nV 峰， 2 - [( 2 -胺基-2 - S同基乙基） (3,4_二氯苯基）胺基]-N- 492 曱基-N-[(lR)-l-{3，-(曱 基氧基）-4 -聯苯基}-2-(1_ 607 Cl GSKl 606631 吡咯啶基）乙基]乙醯胺 ?. 2 - [(2 -胺基-2 -自同基乙基） (3,4-二氯苯基）胺基]-N- 493 、入N〇 曱基-N-{(lR)-2-(l-吡咯 啶基）-1-[4’-(三氟曱基）- 607 Cl GSKl 606632 4-聯苯基]乙基}乙醯胺 、八NV 2 - [( 2 -胺基-2 -晒基乙基） (3,4-二氯苯基）胺基]-1^- 494 曱基-N-[(lR)-l-(4’-氯-4 -聯苯基）-2 - (1 -啦洛σ定 573 Cl GSKl 606633 基）乙基]曱基乙酿胺 309 200819132 t 1 、八心 2-[(2-胺基-2-酮基乙基） (3,4-二氯苯基）胺基]-N- 495 曱基-N-[(lR)-l-[4-(2-奈 589 π Λ〇 基）苯基]-2_(1-咕咯啶 Cl GSK1606634 基）乙基]乙醯胺 Cl ^c_ 2 - [(2 -胺基-2 -嗣基乙基） (3，4-二氯苯基）胺基]-N_ 496 、〜 。吟e, Cl [(lR)-l-(2’，4’_ 二氯-4-聯 苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙 609 GSK1606635 基]-N-甲基乙醯胺 實施例497 Λ^-『1 - (4 ->臭-3-氣笨基）·2·(4·嗎福口林基）乙基1-2-(6,7 -二氣- 3-酉同基_2，3 -二亂_ 4//-1,4 -笨並口亏口井_4 基）甲基乙酿月安
a) 4 -「(4 - >臭-3 -氣笨基）纟炭基1嗎福叫木
將 1.67 克 DMAP (13.7 毫莫耳）、11.3 克 EDCI (59.2 毫 莫耳）和5.11毫升嗎福啉（59.4毫莫耳）添加至一包含10克 310 200819132 4-溴-3-氟苯曱酸（45.7毫莫耳）於228毫升二氣曱烷中之室 溫溶液中。於在周圍溫度下攪拌18小時之後，添加2〇毫 升水至反應混合物中。分離諸層並以水（3 χ 2〇毫升）清洗 有j層。以MgSCU乾燥並通過燒結玻璃過濾。將形成之溶 液濃縮成淺黃色油，將其藉矽膠層析（12〇克redisep管柱， 石夕膝40微米’ 60人，85毫升/分鐘，a : EtOAc，B :己烧， A: 50%達5分鐘，然後50_7〇%達8分鐘）純化，獲得862 克（66%)之標題化合物，呈黃色油狀。ms (ES) m/e 288 [M+l]+ 〇 b)丄二(4-溴_3-氤茉某）乙酮
將15毫升曱基溴化鎂（45毫莫耳，於Et20中之3M溶液） 添加至一包含8.62克4-[(4-溴-3-氟苯基）羰基]嗎福啉（30 毫莫耳）於150毫升THF中之〇°c溶液中。使反應混合物緩 慢加溫至室溫。於18小時之後，以20毫升飽和NH4C1水 溶液淬冷反應混合物。分離諸層並將有機層以MgS04乾燥 並，經由燒結玻璃過濾及濃縮。將粗製產物藉矽膠層析（12〇 克redisep管柱，石夕膠40微米，6〇A，85毫升/分鐘，A : EtOAc，B :己烧，A : 8%達14分鐘）純化，獲得2.40克 (37%)之標題化合物’呈黃色油狀。 c) 2_溴_ 1 -(4-、;臭-3 -氟笨基）乙酉同 311 200819132 F Ύ Ο 逐滴添加0·57毫升之溴（11·1毫莫耳）至一包含2·4克^ (4-溴-3-氟苯基）乙酮（11.1毫莫耳）於56毫升CHCl3中之〇 C /合液中。在g c下授拌反應3小時，然後緩慢使其加溫 至周圍溫度。以1〇毫升飽和含水Ν4ΐ〇3淬冷反應混合 物。分離諸層並將有機物以MgS〇4乾燥，經由燒結玻璃予 以過濾並濃縮成黃色固體，其在未進一步純化下予以使用。
將0.32毫升嗎福4(3.72毫莫耳）添加至一包含克 2_>臭-1- (4-漠-3-氟苯基）乙酮（1.86毫莫耳）於9毫升thf中 之〇°C溶液中。於18小時之後，以100毫升二氣曱烷稀釋 反應混合物及以水（1 X 10耄升）及飽和食鹽水溶液（1 X 毫升）予以清洗。將有機層以MgS〇4乾燥，經由燒結玻璃 過濾並予以濃縮成黃色-橘色油，其在無進一步純化下被使 用。MS (ES) m/e 302, 303 [M+H]+。 e) 1—*"(4_溴、·3-氟笨基-甲基-2-(4-嗎福p林基）△脸
312 200819132 將10· 1毫升]V[eNH2 (2〇·2毫莫耳，於THF中之2M溶液） 添加至一包含1-(4-溴-3-氟苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙酮（5.04 毫莫耳）於25毫升THF之室溫溶液中。於攪拌15分鐘之 後，添加0·66毫升乙酸和1.27克NaCNBH3 (20.2毫莫耳） 至反應混合物中。然後將反應混合物加溫至4〇°C並攪拌24 小時。以10%含水NasCOs (10毫升）淬冷反應混合物。以 100毫升EtOAc稀釋反應，並分離諸層。以含水Na2C〇3 (1 X 10毫升）及飽和含食鹽水溶液（1 X 1〇毫升）清洗有機 層。然後以MgS〇4乾燥有機物，並通過燒結玻璃過濾及濃 縮。分離粗製標題產物，為褐色固體（1·6克，〜丨〇〇%)，且 在未進一步純化下予以使用。MS (ES) m/e 3 Π [M+ H]+。 f) 漠氳苯基）-2_(4_嗎福唯莘乙某·!_2_(6·7_二氣
=)=基之Γ嗎福，基)乙胺⑽毫莫耳)於 -酮基-2,3-二氫-4Η-1，4-苯並喝畊-4-基） 2·66克Β0Ρ藥劑（6 〇2毫莫耳）及1 4 莫耳）添加至一包含159克溴-3--嗎福唯基）乙胺（5·〇2毫莫耳）於I?毫
毫升飽和含水NaHC03。收集形 將 2 克（6,7-二氯-3-酮基_2,3-二 乙酸（7.25毫莫耳）、2.66克Β0Ρ 毫升三乙胺（1〇·〇4毫莫耳）添加至 於24小時之後，司 313 200819132 成之沉澱物，以水清洗及於真空中乾燥，獲得灰白色固體。 MS (ES) m/e 574, 576 [M+H]+。 實施例498 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4//_1.4_1沛咩畊-4-基^-氟-4’-「（甲基磺醯基）胺基1-4-聯苯某丨-2-(4-嗎福啉基） 乙基1 _7V-甲基乙酉篮月安
於氮氣下，將{4-[(曱基磺醯基）胺基]苯基}硼酸（0.41 8毫 莫耳）、0·014 克（dppf)PdCl2(0.017 毫莫耳）及 〇·70 毫升 Na2C03溶液（2Μ於水中）添加至一包含〇·20克；V-[l-(4-溴 -3 -氟本基）-2-(4 -嗎福咐基）乙基]-2-(6，7 -二氯-3 -嗣基-2,3_ 二氫1，4_苯並。号ϋ井-4-基）_7V_曱基乙醯胺（0.348毫莫耳） 於3.5毫升乾燥DMF中之室溫溶液中。加熱反應混合物至 80°C。於18小時之後，冷卻反應至室溫並通過〇.278m針 筒過濾器予以過濾。藉製備性HPLC (Phenomenex 50 X 100 毫米管柱，90毫升/分鐘流速，A : 0.1%TFA於乙腈中B : 0.1% TFA於水中，A : 10至100%歷時15分鐘，在215 nm 下UV偵測）純化形成之DMF溶液，獲得0.022克（9%)標 題化合物，呈淺褐色固體。MS (ES) m/e 666, 667 [M+H]+。 314 200819132 實施例499-503 依類似於實施例498之方式進行，但以適當硼酸取代 [(曱磺醯基）胺基]苯基}硼酸，製備表17中所列之標題化合 物如热悉此項技藝者所瞭解者，此類似之實施例涉及合 成程序中之變化。 表17 實施 例# 結構 名稱 MS [M+H]+ 499 conh2 Cl 4*-[l-[[(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4//-l，4-笨並 噚畊-4-基）乙醯基](曱 基）胺基]-2-(4-嗎福°林 基）乙基]-2’-氟基-4-聯苯 基甲醯胺 615 500 Cl 4’-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基 _2,3-二氫-4/7-1，4-苯並 噚畊-4-基）乙醯基](甲 基）胺基]-2-(4-嗎福0林 基）乙基]-2’-氟基二 曱基-3-聯苯基曱醯胺 644 501 Cl 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4//-l，4-苯並哼畊 -4-基）_尽[1_{2’_ 氟基-3*-[(甲基石黃酷基）胺基]-4-聯苯基}-2-(4-嗎福啉基） 乙基]-TV-曱基乙酿胺 666 315 200819132 502 Ο1: ^〇Χ〇 a 4f-[l-[[(6,7-二氯-3-酮基 -2,3-二氫-4//-1,4-苯並 畤畊-4-基）乙醯基](甲 基）胺基]-2-(4-嗎福咁 基）乙基]-2*-氣基甲 基-3-聯苯基甲醯胺 629 503 ηΛ ^αΧΟ Cl #-[1-[4’-(乙醯基胺基）-2-氣基-4-聯苯基]-2-(4-嗎福咁基）乙基]-2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫 _47/-1，4_苯並崎畊-4-基） U基乙醯胺 629 實施例504 4’-|~(1及）-1-「「(6,7-二氮-3-酮基-2,3-二氫-4开-114_策並口寻畊 -4-基）乙酸基）（曱基）胺基1-2-(1-吼0各咬基）乙基ι_3_聯笨基 曱醯胺： —
在一開放燒瓶中，將乙酸（4·6毫升，80.0莫耳）添加至（及 316 200819132 及)+)->^’-雙（3,5-二-第三丁基-水楊二烯]，；2-環己烷-二 胺基鈷（II) (4.88克，8·09莫耳）於曱苯（5〇毫升）中之磁性 攪拌溶液中。攪拌混合物1小時。然後將混合物濃縮，獲 得一褐色固體，將其放在高真空中過夜。將褐色殘餘物收 集於THF (50耄升）中，並將形成之溶液添加至於THF (15〇 毫升）中之2-(溴苯基）環氧乙烷（199·62克，1·〇莫耳）中。 將反應混合物冷卻至Ot：並逐滴添加蒸餾水（1〇〇毫升，556 笔莫耳）至混合物中，歷時5分鐘。將形成之混合物加溫至 至溫，並攪拌1 8小時。將反應混合物濃縮，然後將5%之 EtO Ac/己烧（500耄升）添加至殘餘物中。將不可溶之固體 物貝過濾掉。濃縮濾物並將形成之褐色油以己烷（5〇〇毫升） 稀釋二藉過濾去除不可溶之固體並將濾物濃縮，產生褐色 油藉在90 c下真空蒸餾純化粗製物質，獲得（2R)_2-(4-溴苯基）環氧乙烷，為一種透明油（72·7克，365毫莫耳， 82%) ’其當冷卻時固化成白色固體。 H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 7.5 (d? 2Η)? 7.2 (d5 2Η)? 3.8 (m5 1Η)? 3·2 (d，1Η)，2·8 (d，1Η)。 b) 略啶基）λ 醇 下伴隨磁㈣拌地將叫2_(4_溴苯基）環氧乙烧 • ，250·8耄莫耳）添加至於CH2C12 (150毫升）溶液 之比咯疋（35笔升，421·2毫莫耳）中。添加整份蒙脫黏 317 200819132 土 K10 (5·87克）。將形成之混合物於室溫下攪拌16小時。 然後通過矽深土墊過濾混合物，並將濾物濃縮成白色固 體。將粗製物質由EhO再結晶出來，獲得（1幻_卜(4_溴苯 基）-2-(1-吡咯啶基）乙醇，為透明晶體（29·43克，1〇9毫莫 耳 ’ 43% 產率）。MS (ES) m/e 272，270 [Μ+Η]+。 c) 〇及）臭本基）_N_甲比略咬某）λ脸 丨
在〇C下將三乙胺（55毫升，394毫莫耳）添加至 溴苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙醇（29·43克，1〇9毫莫耳）於 CI^Cl2 (300毫升）中之磁性攪拌溶液中。然後逐滴添加甲 烷磺醯氯（30毫升，388毫莫耳）。將反應混合物加溫至室 溫並攪拌5小時，然後藉添加水（2〇〇毫升）予以淬冷。分離 諸層並以飽和含水NaHC〇3及食鹽水清洗有機相，以 MgSCU乾燥，予以過濾及在減壓下濃縮，獲得橘色油。將 粗製物收集於CHzCl2 (300毫升）中並在室溫下添加甲胺 (33重量％於Et0H中，135毫升，1〇8莫耳）。在室溫下 攪拌形成之混合物過夜。於減壓下濃縮混合物並再溶解於 CHWh中。飽和含水NaHC〇3及食鹽水清洗粗製混合物， 以MgS〇4乾燥’予以過濾、及於減壓下濃縮，獲得（丨及)小(4_ 溴苯基）-N-曱基-2-(1-吡咯啶基）乙胺，為黏稠紅色/橘色油 (25.4克，90毫莫耳，82%產率）。 ^ 麵R (4〇〇 MHz，CDC13) : δ 7.5 (d，2H)，7.3 (d, 2H)，3.5 (d，1H)， 2·8 (t，1H)，2.6 (m，2H)，2·5 (m，2H)，2.3-2.2 (s 和 m，重疊，4H)，1.8 318 200819132 (bs，4H)。 d)L基氯-2·-硝基笨某）氧其1 Λ醅_
°^r0^
將1，2-二氯-4-氟-5-硝基苯（50克，0.238莫耳）、乙醇酸 乙酯（90·1毫升，0.952莫耳）及氟化鉀（76·ι克，ι.31莫耳） 添加至包含200毫升無水二噚烷之丨公升圓底燒瓶中。磁 性攪拌混合物並於油浴中加熱至1 〇〇°C。於2小時後，HPLC (Eclipse XDB-C18，4·6 X 250 毫米，5 微米，1-99%CH3CN/ H2〇含0.1%二氟乙酸）顯示所有之起始物質（Rt=7 5分鐘） 消失且已形成一主要的波峰（Rt=7 8分鐘）。將反應混合物 倒入4公升水中，其導致產物之沉澱。過濾掉固體並於真 空下乾燥’獲得呈棕褐色固體之乙基[(4,5-二氯-2-硝基苯 基）氧基]乙酸酯（67.4 克，〇·229 莫耳，96%)。MS (ES) m/e 294 [M+H]+ 〇 e) 畊_3ί4Ην_
將乙基[(4,5·二氯_2_硝基苯基）氧]乙酸酯（36 〇克，〇122 莫耳溶解於400毫升乙醇中並以Snci2.2H20 (138·0克， 〇·612莫耳）處理。磁性擾拌混合物並於油浴中加熱至μ C。於攪拌過夜之後，HPLC (Eclipse XDB-C18，4.6 X 250 毫米，5微米，1_99%CH3CN/H20含0.1%三氟乙酸）顯示 319 200819132 :有之起始物質（Rt=78分鐘）消失，且已形成兩個新的化 二^ ·期望產物（Rt=6·2分鐘）及期望產物之羥胺酸（Rt=5.9 t鐘添加額外138·0克之SnCl2.2H2〇(0·612莫耳）及90 笔升濃縮之HC1並在85°C下攪拌7小時，該時間之後， HPLC顯示僅餘留期望之產物。將反應混合物倒入$·$公 升5%含水HC1中並攪拌所形成之懸浮液2〇分鐘，其導致 ^色沉殺物。過濾掉白色固體並於真空通道上風乾1小 守將白色固體轉移入1公升圓底燒瓶中並懸浮於5〇〇毫 升絕對乙醇中。藉旋轉蒸發去除溶劑，以共沸掉最後微量 的水。再次重覆懸浮固體於絕對乙醇中及藉旋轉蒸發去除 溶劑。將形成之白色固體於高真空下乾燥過夜，獲得6,7_ 二氣 _2H -1，4-苯並啐畊_3(411)_ 酮（22·2 克，〇1〇2 莫耳，83 %) ’ 呈細白色粉末。]VfS (ES) m/e 218 [Μ+Η]+。 氯-3-酮基-2,3-二氫-477-1·4-苯並咩畊 _4_ 其j 乙酸酯：
以氬氣沖洗1公升圓底燒瓶，並裝載氫化鈉（6·94克之 NaH於礦物油中之60%分散液，0.174莫耳）及6〇毫升之 無水DMF。磁性攪拌懸浮液並於冰浴中冷卻至，然後 以 6,7_ 二氯-2H-1，4-苯並啐畊-3(4H)-酮（22·2 克，（U02 莫 耳）於140毫升無水DMF中之懸浮液予以緩慢處理。維持 反應混合物在〇°C下1小時，然後缓慢以溴乙酸乙g旨（29.4 320 200819132 毫升’ 0.265莫耳）處ί里，歷時5_1〇分鐘。將此反應混合物 維持在0°C下30分鐘，使回溫至室溫，然後維持在室溫％ 分鐘。肌C (Eclipse XDB-C18，4.6 χ 25〇 毫米，5 微米， 1-99% CHgCN/^O含0.1%三氟乙酸）顯示所有之起始物質 (Rt=6.2分鐘）消失，且已形成一個新的化合物（Rt=75分 鐘）。將反應混合物倒入5.5公升5%含水HC1中，立即沉 澱之產物為黃色固體。攪拌懸浮液1〇分鐘，過濾掉固體， 獲得黃色滤餅。以冰冷乙醇（3 x 2〇〇毫升）及己烧(3 χ 2〇〇 笔升）清洗固體，然後於鬲真空下乾燥，獲得基 —3,基W，4_苯並㈣基)乙酸酯(2(6·，。疒 0.085 莫耳，84%)，呈白色粉末。Ms(ES)m/e3〇4[M+H]+。 g) (6,7_二氯-3-酮基
將乙基（6,7-二氯_3_嗣基_2,3_二氫-极心，4苯並〇号畊-4_ 基）乙S文g曰（22.0克，0.072莫耳）懸浮於4⑽毫升中並 於室溫下以溶解於80毫升水中之u〇H(3 46克，〇 144莫 耳）處理。以磁性攪拌反應並維持在室溫下18小時。缺後 以30毫升之濃縮HC1淬冷反應，並授拌2〇分鐘。Ηριχ (ECllpseXDB-C18,4.6x25〇 亳米，5 微米， h2o含0.1%三氟乙酸）顯示所有之起始物質队=75分鐘） ，消失，形成單—產物（Rt=6Q分鐘）。藉旋轉蒸發去除溶 劑’獲得灰白色固冑’其進-步在高真空下乾燥，獲得Μ 321 200819132
克6,7_二氯_3-酮基-2,3-二氩-4H-1，4-苯並咩畊_4_基）乙酸 (以質量計77%)和UC1 (以質量計23%)之混合物，其在^ 進一步純化下被用於後續反應。實際產物產率為18.9 I (0·068 莫耳，95%)。MS (ES) m/e 276 [M+H]+。 另外 ’（6,7-^一 氟-3-酉同基- 2,3-二氫-4H-1，4 -苯並 σ号 ^ -4-^^ 乙酸之產物可根據下列程序予以分離掉Lici : 將乙基（6,7-二氯_3_酮基-2,3-二氳-4/M，4_苯並η号畊-4_ 基）乙酸酯（52.6 克，〇·173 莫耳）和 Li〇H (8·31 克，〇·347_ 莫耳）組合於750毫升THF和150毫升水中並在室溫下攪 拌18小日守。之後，HPLC顯示失去所有之起始物質。添加 8〇笔升濃縮之HC1並攪拌混合物1小時，然後蒸發至乾。 將殘餘物溶解於EtOAc中並添加水。分離諸層並以水（2χ) 清洗有機層。將有機層以硫酸鎂乾燥並予以濃縮，獲得45·5 1(0.1.65 莫耳，95%)之 6,7-二氯I嗣基-2,3·二氫-你1，4-笨並口号口井-4-基）乙酸。ms (ES) m/e 278 [Μ+Η]+。 1基）-2-(1-吡咯啶某）乙某 i_3__ y I 甲
在至/亚下於氨氣中將（1及)-丨-(4-溴苯基）_N-甲基-2_(Ί-口 if
322 200819132 中。將形成之溶液磁性攪拌並以[3气胺基羰基）苯基]硼酸 (1·7克10.3¾莫耳）處理，接著以15毫升Na2c〇3之188m =液（28.2 毫莫耳）和 pdcl2(dppf)2.CH2Cl2 (4〇8 毫克，〇 5 耄莫耳）處理，都是在室溫下。將燒瓶放置在預熱l〇(TC之 油浴中並維持在100。〇下約18小時，之後其藉lcms測定 為完全。添加額外之pdcl2(dppf)2.CH2Cl2(4〇8毫克， ^5耄莫耳）並使反應在1〇5t：下持續進行約6小時。反應 藉 LCMS (EcliPse XDB-C18，4·6 X 250 毫米管柱，1.5 毫 米/分鐘’ 10分鐘，梯度由1-99%(：Η3ΟΝ(0·1%三氟乙酸）/ Η2Ο(0·1%三氟乙酸），ES)測定為完全。Rt=4.46分鐘及m/e 324 [M+l]+)。將反應混合物冷卻至室溫，並通過矽藻土過 濾。將濾物於真空下藉旋轉蒸發濃縮，並藉矽膠層析（12〇 克Redisep矽膠管柱，40微米，6〇A，5〇毫升/分鐘，a : (CH2C12)B :(甲醇含 1%Nh4〇h)，梯度 之 b 於 a 中，行進60分鐘；在254 nm下偵測）純化，獲得4，-[(lR)_l-(甲基胺基）-2_(l-吡咯啶基）乙基]聯苯基曱醯胺（2 〇 克），為褐色油： LCMS (Eclipse XDB C18’ 4·6 X 250 毫米管柱，1.5 毫米 / 分鐘，10分鐘，梯度由1-99%CH3CN (0·1%三氟乙酸）/ H20 (0·1% 三氟乙酸），ES) Rt=4.46 分鐘及 m/e 324 [M+l]+ ; 分析性 HPLC (Eclipse XDB-C18,4.6 x 250 毫米管柱，5 微米， 2·5毫米/分鐘，10分鐘，梯度由(0.1%三氟 乙酸）/Η2Ο(0·1%三氟乙酸），Rt=2.88分鐘，純度>70% ; 323 200819132 H 1VMR (400 MHz，d6-DMSO) : δ 8·2 (s，1Η)，8·1 (s，1Η)，7·8 (m
i) υπ及輕盖-2,3二氪-4H-K4-茉並喵
il-基）乙酸基1(甲基）胺基1:_^^_吡咯啶某）乙篡卜％苯I _里醯胺，三氟乙酸鹽：
在室溫下於氬氣中將44(1RH•(曱基胺基）_2_(1_吡咯啶 基）乙基>3-聯苯基曱醯胺（粗製物，2〇克，估計6·2毫莫 耳）溶解於50毫升DMF中。磁性攪拌形成之溶液並於室溫 下以（6,7-二氯-3-酮基-2,3·二氫-4/Μ，4-苯並噚畊-4-基）乙 酉夂（1·66克，6·0耄莫耳）和三乙胺（2·6毫升，18·6毫莫耳） 處理。攪拌此溶液數分鐘，之後在室溫下將苯並 一坐-1-基氧基-二（二甲基胺基）_鱗六氟磷酸鹽（B〇p藥 背J 2.74克，6.2晕莫耳）溶解於毫升DMF之分離溶液 添加f混合物中。將反應混合物維持在室溫90分鐘，此時 反應藉 LCMS (Eclipse XDBC18, 4.6 x 250 毫米管柱，1.5 毫 米/分鐘，10分鐘，梯度由卜99%CH3CN(〇1%5氟乙酸）/ 324 200819132 H2O (0.1%二氟乙酸）’ ES)測定為完全。Rt=7.5分鐘及m/e 581 [M+ 1]+。藉添加60毫升之飽和碳酸氫鈉和水之1:1 浴液淬冷反應。稅摔混合物1小時，之後以2 〇 〇毫升乙酸 乙酯萃取。以飽和碳酸氫鈉和水之1:1溶液（2 X 60毫升） 及飽和NaCl水溶液（2 X 60毫升）清洗有機層。將有機層以 無水MgSCU乾燥，予以過濾及於真空下濃縮，獲得褐色 油’將其藉製備性HPLC (Phenomenex Luna 10微米prep Cl 8，50 x 100毫米，10微米，90毫升/分鐘，A :(乙腈含 0.1%二氟乙酸）B ·(水0.1%三氟乙酸），梯度由2〇%_85 %之A於B中，行進10分鐘；在214 nm下偵測）純化， 獲得4’-[(1及)-1_[[(6,7-二氣_3__基-2,3-二氫-4//-1，4_苯並 畤ϋ井-4-基）乙醯基](曱基）胺基]比嘻咬基）乙基]_3_聯 苯基曱醯胺之三氟乙酸鹽（1.92克，2.76毫莫耳），為灰白 色非定形固體。 LCMS (Eclipse XDB C18，4·6 X 250 毫米管柱，1·5 毫米/ 分鐘，10分鐘，梯度由1_99% CH3CN (0.1%三氟乙酸）/Η20 (0.1%三氟乙酸），ES) Rt=7.5 分鐘及 m/e 581 [M+l]+ ; 分析性 HPLC (Eclipse XDB-C18，4·6 χ 250 毫米，5 微米， 2·5毫米/分鐘，1〇分鐘，梯度由i_99%CH3CN (0.1%三氟 乙酸）/Η2Ο(0·1%三氟乙酸），Rt=6.4分鐘，純度=98% ; 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO): δ 9.6 (寬 s，1H)，8.2 (s，1Η)，8·1 (s， 1Η)，7.9 (m，2Η)，7·8 (d，2Η)，7·6 (t，1Η)，7·45 (s，1Η)，7·4-7·2 (m， 4H)，6.2 (d，1H)，5·1 (d，1H)，4·85-4·7 (m，3H)，4·3 (t，1H)，3.75 (m， 325 200819132 2H)，3·5 (寬 s，1Η)，3·2 (m，2H)，2.9 (s，3H)，2.1{8 (寬 m，4H)。 手性 HPLC (Chiralpak IB 管柱，4·6 x 250 毫米，！ 〇 毫升/ 分鐘，60%乙醇/40%己烷等位溶提，行進15分鐘）\二9 〇 分鐘，96% ee ;消旋性標準品顯示兩個波峰，尺产？ 8分鐘 及9.1分鐘。 實施例505 1^_『（17?)-1-『『（6,7-二氯-3-酮基-2,3-^4^11-1,4-1祐口寻口井 土-基）乙醯基1(甲基）胺棊卜2-(1-吡嘻乙基·]_3_旒苯篡 甲醯胺，氮化氫鹽：
將4’-[(17?)-1_[[(6,7_二氯-3-酮基-2,3-二氳-411-1，4-苯並 畤畊-4-基）乙醯基](曱基）胺基μ2-(ι_吡咯啶基）乙基卜3-聯 苯基甲醯胺，三氟乙酸鹽（94毫克，0.135毫莫耳）溶解於 20毫升乙酸乙酯中。分開製備飽和碳酸氫鈉和水之1..丨混 合物，將此溶液20毫升傳送至包含4，-[(li?)-l-[[(6,7-二氯 -3-酮基_2,3_二氫-4H-1，4-苯並噚畊_4-基）乙醯基](曱基）胺 基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]_3_聯苯基曱醯胺，三氟乙酸之燒 瓶中。於室溫下磁性授拌此混合物1小時，然後以4〇毫升 之乙酸乙酯稀釋。將有機相與水相分離，以硫酸鎂乾燥， 326 200819132 予以過濾及於真空下濃縮。將形成之游離鹼物質收集於j 毫升二σ亏烷_，然後缓慢添加2毫升之4M iiCl/二呤烷溶 液。自洛液沉澱出白色固體，然後將包含混合物之燒瓶轉 移至a波展盪裔並予以音波震盪2〇分鐘。將混合物轉移至 小瓶中並於真空下乾燥，獲得4，_[(1幻」-[[(6,7_二氯-3-酮 基-2,3-二氫·4Η-1，4-苯並噚畊-4-基）乙醯基](甲基）胺基;| -2-(1-吡咯啶基）乙基]-3-聯苯基甲醯胺，氯化氳鹽（59·3毫 克，0.096毫莫耳，71%)，為灰白色固體。MS (ES) m/e 583 [M+H]+。 4^J_(1R)· W『(6,7-二乳-3-_ 茱，2,3·二 ft, -4Η·1 ·4·茉並口号口井
依類似於 4’_[(li〇-l-[[(6,7-二氯 _3_ 酮基 _2,3-二氫 _4仏 1，4-苯並崎畊-4-基）乙醯基](甲基）胺基]_2_(丨_吡咯咬基）乙 基]-3-聯苯基曱醯胺之製備方式，但以[4_(胺基魏基）笨其] 硼酸取代[3[-(胺基幾基）苯基]爛酸，製備4，-[(ι幻小[[(6 7 二氯-3-酮基-2,3-二氫-4//_1，4_苯並咩畊-4-基）乙醯基](甲 基）胺基]-2-(I-。比咯咬基）乙基]-4-聯苯基曱隨胺。如熟悉此 327 200819132 程序中之變 項技藝者所瞭解者，此類似之實施例涉及合成 化0 LCMS (Eclipse XDB C18，4·6 X 250 毫米管柱，i 5 真米 / 分鐘，10分鐘，梯度由1-99% CH3CN (0.1%三氟乙酸）^H2〇 (0.1% 二氣乙酸）’ ES) Rt=7.33 分鐘及 m/e 581 [M+l]+ ; 分析性 HPLC (Eclipse XDB-C18，4·6 x 250 毫米，5 微米， 2·5毫米/分鐘，10分鐘，梯度由i_99%CH3CN (0.1%三氟 乙酸）/H2〇 (0.1%三氟乙酸），r产5.83分鐘及純度=96% ; 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO): δ 9.7 (寬 s，1H)，8.1 (s，1H)，8.0 (d， 7.9-7.7 (m? 4H)? 7.5-7.3 (m? 5H)? 6.2 (d? 1H)? 5.1 (d? 1H)? 4.9- 4.7 (m，3H)，4.3 (t，1H)，3.8 (m，2H)，3·4 (1H於 H2〇 波峰下)，3·2 (m， 2H)，2.9 (s，3H)及 2.1-1.9(寬 m，4H)。 328

Claims (1)

  1. 200819132 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物：
    〇
    A 為（CH2)n ; η為1或2 ;
    (b) II \ A 〇 基團（a)可為未取代或經一個、兩個或三個選自：鹵基、 OCw 烷基、〇H、CN、C(C〇〇H、NR7R8、〇CF3、 c(o)nr9r1g、so2c1-3 烷基、s〇2c3 6 環烷基、s〇2_苯基、 S^)2NR9R1G、cf3及N〇2之取代基所取代； R2 為氫、_ 基、〇C1-3 烷基、NHC(0)Ci 3 烷基、nhs〇2ci 3 烧基、NHS02-苯基、nhc(〇)c3 6環烷基或nhc(〇)_ 苯基； 化3為C!_3烷基或c3-6環烷基； R4、R5及R6獨立地為氩或CH3 ; R7及R8獨立地為氫、c(0)Ci-3烧基、C(0)C3 6環烷基、 C(O)-苯基、CV6烷基、苯基、sC^Cu烷基、S02C3_6 329 200819132 環烧基、S02_苯基或（^(C^NHCu烧基； R9及R1G獨立地為氫、Cl·3烷基、CM環烷基、苯基； 或R9及R10—起可形成5至7員環，選擇性包含一或兩 個選自Ο、N及S之雜原子； X為Ο或一鍵； B為：
    (Φ (e)
    12 R 為氳、Ci-3 烷基、CH2CN、（CH2)m(0)CH3、CH2C(0)NH2 或（CH2)mOH ; R13為氫、鹵基、Cu烷基、cf3或ocu烷基； m為2或3 ; Rl4為氫、鹵基、C卜3烷基、OC^烷基、OCF3、CF3、 C(〇)NR15R16* qcOOCu 烷基；及 及R獨立地為鼠、Cl 炫基、C3-6環炫基或苯基； 或其之醫藥上可接受之鹽。 330 200819132 2. 5據申請專利範圍第1項之化合物，其中： 為了 8個或兩個鹵基、0Ci-3烷基、CN、C(0)0H、 NRR、C(〇)nr9r1〇、s〇2Ci_3 烷基或 s〇2Nr11r12 取 代之苯基； R2為氫或鹵基； R3為甲基； R4為氫或（^3; R5及R6為氫； R7及R8獨立地為氫、C(0)Cl 3烷基、c卜6烷基、SC^Cu 炫》基或c(o)nhc1-3烧基； R9及R1G獨立地為氫、Cl_3烷基； 或R9及R1G —起形成吡咯啶、嗎福4戒六氫吡啶基； X 為Ο或一鍵； B 為：
    331 200819132 Rn 為曱基、CH2CN、（CH2)m(〇)CH3 或 CH2C(0)NH2 ; R為氫或鹵基； m為2 ;及 R14為氫或鹵基； 或其之醫藥上可接受之鹽。 3據申請專利範圍第1及2項之化合物，其中： 〜、、二一個或兩個OCu烷基、C(0)0H或c(o)nr9r 2取代之苯基； R為氫或li基； ^為甲基； R為氣或CH3 ; ^及V為氫； 1及獨立地為氫、Cl-3烷基； ^ R9 » P 10 , ^ 、久1< 一起形成吡咯啶、嗎福啉或六氫吡啶基； 為〇或一鍵； B為：
    马曱基、CH2CN、（CH2)m(0)CH3 或 CH2C(0)NH2 ; R為氣或自基； m為2;及 332 200819132 R為氫或鹵基； 或其之醫藥上可接受之鹽。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，選自： N_[l_(4-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]曱基·2_(2-酮 基-1，3-苯並噚唑-3(2Η)-基）乙醯胺； N_[l-(4-聯苯基）-2-(1-吼咯啶基）乙基]-2-(5-氯-2-酮基 -1，3-苯並喝唑-3(2H)-基）-N-曱基乙醯胺； Nl-[l-(4-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]-N2-(氰基曱基） -N2_(3,4-二氯苯基）-N1-甲基甘胺醯胺； N_[l-(4-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]-2-(6,7-二氯-2-酮 基-1(2H)-喳喏啉基-N-甲基乙醯胺； N_[ 1-(4-聯苯基）-2-(1 -吡咯啶基）乙基]-2-(5-氯-2-酮基 _1，3_苯並噻唑_3(211)-基）_N_甲基乙醯胺； N_[l-(4-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]-2-(6,7-二氯-3-酮 基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並噚畊-4-基）-N-甲基乙醯胺； N-(l -聯苯基-4 -基-2 -ϋ比洛咬-1-基乙基）-2-(6，7 -—漠一3-酉同基-2,3-二氳-4H-1，4-苯並今〇井-4-基;)-Ν-曱基乙醯 胺； ν_[1-(4-聯苯基）_2-(1-吡咯啶基）乙基]-2-(6,7-二甲基-3-酮基_2,3_二氫_4H_1，4-苯並π号哨基）-N-甲基乙醯 胺； N-[(lR)-l-(4-聯苯基）-2-(1-吼咯啶基）乙基]-2-(5-氯-2- 酸1基-1,3-苯並畤唑-3(2H)-基）_N-甲基乙醯胺； (Ν·[ΐ-(4-聯苯基）-2-(4-嗎福 π林基）乙基]-2-(6,7-二漠 一3- 333 200819132 嗣基·2,3-二氫-4H-1，4_苯並噚畊-4-基）-N-甲基乙醯 胺； N-[l-(4-聯苯基）_2_(‘嗎福咁基）乙基]-2_(6,7_二氯_3_酮 基_2,3_二氫-4H-1，4-苯並噚畊-4-基）-N-曱基乙醯胺； N-[l-(4-聯笨基）_2_(‘嗎福啉基）乙基]_2_(5-氯-3_酮基 -1，3·苯並嘍唑-3(2H)-基）-N-甲基乙醯胺； Ν-[1·(4-聯苯基）_2_(4_嗎福咁基）乙基]-2_(6,7-二氯_2_酮 基-1(2Η)-唉喏啩基）_冰甲基乙醯胺； N-[l_(4-聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙基]-2-(6,7-二氯-2-酮 基-1(2H)-唉啉基曱基乙醯胺； N2-(3,4-二氯笨基）_Ni，n2_二曱基-Νι_[1-[2，_(曱基氧基） -4-聯苯基]-2-(1_吡咯啶基）乙基]甘胺醯胺； N2-(3,4-二氯笨基）-Νΐ-[1-(3，_羥基聯苯基）_2_(1-吡咯 唆基）乙基二曱基甘胺醯胺； 氰基_4_聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]-N2-(3,4-二氯苯基）-N^N2-二曱基甘胺醯胺； 氰基-4-聯苯基）-2-(1•吡咯啶基）乙基]_n2-(3,4-二氯苯基）-N^N2-二曱基甘胺醯胺； N2-(3,4-二氯苯基）-Ν\Ν2_二甲基-：^-[1-{4，_[(甲基磺醯 基）胺基]-4-聯苯基}-2-(1-吡咯啶基）乙基]甘胺醯胺； Ν1-[1_[2’，3’-雙（曱基氧基）-4_聯苯基]_2_(1-吡咯啶基）乙 基]_Ν2_(3,4·二氯苯基）-Ν1，Ν2_二甲基甘胺醯胺； Nl-[l-[3f-(乙醯基胺基）-4-聯苯基]·2-(ι-吼咯啶基）乙基] -Ν2-(3,4-二氯苯基）-Ν^Ν2-二曱基甘胺醯胺； 334 200819132 (乙醯基胺基）-4_聯苯基>2_(1_吡咯啶基）乙基] -N2-(3,4-二氯苯基）-Νι，Ν2_二甲基甘胺醯胺； N -(3,4-二氯苯基）H>(2，-經基-4-聯苯基）-2-(1-吼咯 唆基）乙基J-N^N2-二曱基甘胺醯胺； N -(3,4-二氯苯基）-；^-[1_(3，·（二曱基胺基）_4_聯苯基） -2-(1-吡咯啶基）乙基ρΝι，Ν、二曱基甘胺醯胺； 以-[1-(2’-(乙醯基胺基）-4-聯苯基吡咯啶基）乙基] :N2-(3,4-二氯苯基）-Νι，Ν2_二甲基甘胺醯胺； N -(3,4-二氯苯基）-：^-[1-(4，·（二甲基胺基>4_聯苯基） -2-(1-吡咯啶基）乙基；|_ni，n、二曱基甘胺醯胺； N2_(3,4-二氯苯基）-Νι，Ν2_二甲基 _nL[1_{3，_[(甲基磺醯 基）胺基]-4-聯苯基}-2_(1_吡咯啶基）乙基]甘胺醯胺； “-[1-[3’，4’_雙（甲基氧基）_4_聯苯基卜2_(1_吡咯啶基）乙 基]-N -(3,4-二氯苯基）_Ni，n2_二曱基甘胺醯胺； N -[1-(3 -胺基_4_聯苯基）_2_(1_吡嘻π定基）乙基卜n2_(3,4_ 二氯苯基）-N^N2-二曱基甘胺醯胺； N_環丙基-4’-[1-[[Ν_(3,4_二氯苯基）_N_曱基甘胺醯基] (曱基）胺基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]_3_聯苯基甲醯胺； 4 -[1-[[Ν-(3,4-二氯苯基）—N-曱基甘胺醯基](甲基）胺基] -2-(1-吡咯啶基）乙*]-Ν_(1-甲基乙基）_3_聯苯基曱醯 胺； 4-[1-[[^[-(3,4-二氯苯基）_;^-曱基甘胺醯基](曱基）胺基] -2-(1-吡咯啶基）乙基]_5_氟_；^_曱基聯苯基曱醯胺； N2-(3,4-二氣苯基）_Νι，Ν2_二曱基-ν1_{2-(1“λ咯啶基） 335 200819132 • 1 - [4^(1 -ϋ比咯咬基叛基)-4-聯苯基]乙基}甘胺酿胺； !^-(3,4-二氯苯基）-1^，1^2_二甲基-^1-[1_[3*-(4-嗎福11林基 幾基）-4-聯苯基]-2-(1-吼咯唆基）乙基]甘胺酿胺； N2_(3,4-二氯苯基）-N'N2-二曱基-ΝΜΐ-[2’_[(曱基磺醯 基）胺基]-4-聯苯基]-2_(1-批咯咬基）乙基]甘胺醯胺； Ν2-(3,4-二氣苯基）_以_[1-{2’-[(二甲基胺基）磺醯基]_4一 聯苯基}-2-(1-吼嘻咬基）乙基]-Ν^Ν2·二甲基甘胺醯 胺； Ν -(3,4-,一氣本基）-Ν，Ν2 -二甲基-Ν1 - [1_[4’_(甲基石黃酿 基）_4_聯苯基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]甘胺醯胺； iV-[l - [3，4 -雙（甲基氧基）-4 -聯苯基]-2-(1•吼嘻cr定基）乙 基]-2-(6,7-二氯_3-酮基-2,3-二氫_4//-1，4-苯並呤。井_4- 基甲基乙醯胺； 4*-[1_[[(6,7_二氯-3-酮基-2,3-二氫-4仏1，4_苯並啐啡-4- 基）乙醯基](甲基）胺基-2-(1-吡咯啶基）乙基]_4_聯苯基 曱酸； 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫 _4好-1，4-苯並崎畊-4-基）-#- 曱基-Λ/41_{3’_[(1-曱基乙基）氧基聯苯基}-2-(1_吡 咯啶基）乙基]乙醯胺； 2-(6,7-二氣-3-酮基-2,3·二氫-4/Μ，4_ 苯並畤畊-4-基）-#- 甲基甲基磺醯基）胺基]-4-聯苯基}-2-(1-吡 咯啶基）乙基]乙醯胺； 2-(6,7_二氯-3-酮基-2,3-二氫-47/_1，4-苯並畤畊_4-基）- # [1 [4 -( 一甲基胺基）-4-聯苯基]-2_(1- σ比嘻σ定基）乙 336 200819132 基]甲基乙蕴胺； iV-[ 1 -[4’-(乙酸基胺基）-4-聯苯基]π比p各咬基）乙基] _2-(6,7-二氯-3_§同基-2,3-二氫-4/^-1，4_苯並崎哨：_4-基） 曱基乙醯胺； 2-(6,7_一 氣 _3__ 基-2,3-二氳 _4i/_ 1，4 -苯並 u号 口井-4-基）-tV- 曱基1-[1-[3’-(甲基氧基）-4-聯苯基]·2-(ΐ_吡咯啶基） 乙基]乙酿胺； 4’-[1-[[(6,7_二甲基-3-酮基 _2,3_ 二氫-4/ί_1，4_ 苯並，号口井 -4-基）乙酸基](曱基）胺基]-2-(1•吼洛咬基）乙基卜4·聯 苯基曱酸； 2-(6,7-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-4/7-1，4_苯並噚畊_4_基） -V-甲基-A^[l-{3f-[(l-甲基乙基）氧基]聯苯基}_2_(卜 吡咯啶基）乙基]乙醯胺； 2-(6,7-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-4/M，4-苯並噚啡-4-基） 善基專Π-Ο’-ΙΧ曱基磺醯基）胺基]-4_聯苯基卜2-(1-吡咯啶基）乙基]乙醯胺； #-[1_[4-(一曱基胺基）_4-聯苯基]-2-(1-吼洛咬基）乙基] -2-(6,7- 一 曱基-3_酮基-2,3-二氫-4//-l，4 -苯並 π号 ο井 _4_ 基曱基乙酿胺； #-[1-[4’-(乙醯基胺基）-4-聯苯基]-2-(1•吡咯啶基）乙基] _2-(6,7-一曱基-3·酮基-2,3_二氫 _4//-1，4_ 苯並 口寻。井-4- 基）-Ν-曱基乙醯胺； 2_(6,7-二曱基-3-酮基-2,3_二氫 _4//-1，4_ 苯並 π号畊-4-基） 曱基-1[1-[3’-(甲基氧基）_4_聯苯基^、（卜吡咯啶 337 200819132 基）乙基]乙醯胺； Α^[1-[3^-雙（甲基氧基）·4-聯苯基]_2-(1-吡咯咬基）乙 基]-(6,7-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-47/_1，4-苯並。号口井__4- 基）曱基乙酿胺； 41_[1_[[’（氰基甲基）善(3,4_二氣苯基）甘胺醯基](曱基) 胺基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]-4-聯苯基曱酸； (氰基甲基）-岁_(3,4_二氯苯基）_#_曱基— [(1-曱基乙基）氧基]·4-聯苯基}-2-(1-吼略咬基）乙基] 甘胺醯胺； #2-(氰基曱基）省2-(3,4_二氯苯基）^ _甲基 [(甲基石頁酿基）胺基]-4-聯苯基} -2-( 1 -吼嘻tr定基）乙基] 甘胺醯胺； #2-(氰基曱基）-#-(3,4-二氯苯基）-#_[1ββ[4，_(二甲基胺 基）-4-聯苯基]-2-(1-吡咯啶基）乙基甲基甘胺醯 胺； " # [1-[4 -(乙酸基胺基）-4-聯苯基]-2-(1-σ比洛咬基）乙基] (氰基甲基）-7V-(3,4-二氣苯基曱基甘胺醯胺； 氰基甲基）-7\^-(3,4_二氯苯基曱基^^[^[^(甲 7基氧基）-4-聯苯基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]甘胺醯胺； # [1{3,4_雙（曱基氧基）_4_聯苯基卜2-(ι_π比洛σ定基）乙 基]士2_(氰基甲基）_妒-(3,4·二氯苯基）_#_甲基甘 胺； 4 -Π-[[Α^(3,4-二氯苯基）甲基甘胺醯基](甲基）胺基] _2-(1_吡咯啶基）乙基]_2-聯苯基甲醯胺； 土 338 200819132 4’-[W[n-(3,4_:氯苯基）善甲基甘胺醯基](曱基）胺基] -2-(1-吡咯啶基）乙基]_3_聯苯基甲醯胺； 4’-[1-[[义(3,4-二氯苯基叫甲基甘胺醯基](曱基）胺基] -2-(1-吡咯啶基）乙基]-4-聯苯基甲醯胺三氟乙酸酯； 4’-[1-[[Ν-(3,4-二氯苯基）-N-甲基甘胺醯基κ曱基）胺基] -2-(1-吡咯啶基）乙基]甲基_3_聯苯基曱醯胺； 4|-[1-[[>1-(3,4-二氯苯基）-义甲基甘胺醯基](甲基）胺基] -2-（1_吡咯啶基）乙基]-N-曱基-4-聯苯基曱醯胺； 4f-[l-[[N-(3,4-二氯苯基）秦甲基甘胺酿基](曱基）胺基] -2-(1-吡咯啶基）乙基]-队：^二甲基_3-聯苯基甲醯胺； 4^[1-[[Ν-(3,4-二氯苯基）-N-甲基甘胺醯基](甲基）胺基] _2_(1_。比咯啶基）乙基]-Ν，Ν_二曱基|聯苯基甲醯胺； N-[l-(4’-氯-3-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基卜2-(6,7-二 氣_3_酮基-2,3·二氫_4H-1，4_苯並u号σ井_4_基）曱基乙 醯胺； 2-(6,7· 一氟-3- g同基·2,3 -二氫-4H-1，4_ 苯並 g u井-4-基） -N-[l-[4 -(二曱基胺基）-3-聯苯基]π比洛咬基）乙 基]-N-曱基乙醯胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基 _2,3_二氫-4H-1，4_苯並噚畊-4-基）-N-曱基-Ν-[1-[3·-(曱基氧基）-3-聯苯基]_2_(1_吡咯啶基） 乙基]乙醯胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3·二氫-4H-1，4-苯並噚畊-4-基） -Ν-Π-Ρ1·羥基-3·聯苯基）-2_(1-吡咯啶基）乙基]_n-曱 基乙醯胺； 339 200819132 2_(6,7_二氯-3-酮基-2,3-二氫-4H-M-苯並今畊_4_美 -N-[l-(4’-羥基-3·聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]_Ν_ι甲 基乙醯胺； N-[l-[4’-(乙醯基胺基）-3-聯苯基]-2_(1-吡咯σ定基）乙其 _2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫 _4Η_1，4-苯並畤畊 美） -Ν_甲基乙醯胺； 土） 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氳-4Η_1，4_苯並十井 _4-其）Ν 曱基-N-[l-{4’-[(甲基磺醯基）胺基]_4_聯苯基卜2 _ 福啩基）乙基]乙醯胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-411-1，4-苯並0号11井_4_其） 甲基-N-[l-[4f-(曱基磺醯基）_‘聯苯基卜2-(4_二^ 乙基]乙醯胺； ·、、、祸嘴基） N-{H3’-(乙醯基胺基）聯苯基_4_基>2-嗎福啩美 -2-(6,7-二氯-3-酮基 _2,3_ 二氫·4Η_1，4-苯並 π 号^土 -Ν—甲基乙醯胺； 井_4-基） 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫_4Η-1，4-苯並啐畊峭_美 甲基-Ν-[1·{2'-[(曱基磺醯基）胺基]_4_聯苯基卜^ 福0林基）乙基]-乙隨胺； 2 (6,7- 一氯 _3_ 酮基-2,3 -二氫-4Η_1，4-苯並噚畊 _4_美） _ν_[η4，-(乙基續酸基Μ_聯苯基]_2_(4_嗎福唯基土乙 基]_Ν-甲基乙醯胺； 1 J 2-(6,7-—氣·3-酮基2,3-二氫-4!1-1，4-苯並十井{基）喜 甲基·Ν-{2-(4-嗎福咐基Η-[3，_(1_六氣吼 聯苯基]乙基}乙醯胺； 厌丞）4 340 200819132 2 3 ，基""2’3_二氫想1’4-苯並十井-4-基)專 芏二_i嗎福啡基)小[4，-(4_嗎福啉基羰基聯 本基]乙基}乙醯胺； 2 (6，:—氯3·酮基-2,3-二氫·4Η·1，4-苯並崎口井冬幻善 =·Ν·{2·(4·嗎則基η_[3，_(4_嗎福♦基幾基)_4_聯 本基]乙基}乙醯胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3_二氫-4Η_Μ_苯並十井·4_α)_ν -[1-[3’-(乙基氧基）-4-聯苯基]_2_(4_嗎福咁基）乙基]_ N_甲基乙醯胺； 2-(6,7-一氯-3 -酮基-2,3-二氫-4H_1，4-苯並呤 σ井-4-基）- Ν·Π-[5’-(乙基氧基）_2，_氟_4_聯苯基]_2_(4_嗎福啉基） 乙基]-Ν-甲基乙酸胺； 2-(6,7_ 一氯 _3 -酮基-2,3-二氫 _4Η_1，4-苯並畤 σ井-4-基） -N-[l-[4’-(二曱基胺基）-4-聯苯基]_2_(4_嗎福啩基）乙 基]-Ν-甲基乙醯胺； N-[l-[2、3’-雙（甲基氧基）-4-聯苯基卜2-(4-嗎福咁基）乙 基]_2-(6,7_ 二氯-3-酮基-2,3-二氫-4H-1，4_ 苯並今啡_4_ 基）-Ν-曱基乙醯胺； ' 4’-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基_2,3-二氫_4^1，4_苯並1_-4· 基）乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福唯基）乙基卜3_聯笨 基曱醯胺； 4’-[1_[[(6,7-二氯-3-酮基_2,3_二氫_411-154-苯並噚畊-4- 基）乙酿基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福π林基）乙基曱基 -3 -聯苯基曱酿胺， 341 200819132 4’-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基_2,3-二氣_4^1，4-苯並噚_-4-基）乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福啩基）乙基]-N，N-二 甲基-3-聯苯基曱醯胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-411、154_苯並啐畊 _4_ 基）_N- 曱基·Ν-[1-{3’-[(曱基磺醯基）胺基]_4_聯苯基卜2-(4-嗎 福咁基）乙基]乙醯胺； 4’-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫_41^1，4_苯並崎口井-4_ 基）乙醯基](曱基）胺基]-2_(4-嗎福咁基）乙基卜2-聯苯 基曱醯胺； 4’-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫_41^1，4-苯並畤畊-4_ 基）乙醯基](曱基）胺基]-2·(4-嗎福啉基）乙基]_4_聯苯 基曱醯胺； 4’-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基_2,3-二氫_411_1，4-苯並啤畊-4_ 基）乙酸基](曱基）胺基]_2-(4-嗎福咁基）乙基]_Ν-曱基 -4-聯苯基曱醯胺； 4’-[1-[[(6,7-二氣-3-酮基-2,3_二氳-411-1，4_苯並噚。井-4- 基）乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福u林基）乙基]_ν，Ν-二 曱基-4-聯苯基甲醯胺； N-壤丙基-4*-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3_二氳-4Η-1，4 -苯 並噚畊_4_基）乙醯基](甲基）胺基]-2-(4-嗎福啉基）乙基] -3-聯苯基甲醯胺； 4’-[1_[[(6,7_二氯-3-酮基 _2,3-二氫·4Η-ΐ，4-苯並 4 u井-4- 基）乙醯基](曱基）胺基]-2-(4、嗎福唯基）乙基]曱 基乙基）-3-聯苯基曱醯胺； 342 200819132 4’-[1-[[(6,7_二氯-3-酮基-2,3-二氫-411-1，4-苯並噚畊-4-基）乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福啉基）乙基]-5-氟-N-曱基-3-聯苯基曱醯胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3·二氳-4/ί-1，4 -苯並 σ寻。井-4-基）-#_ 曱基-#-[1-[4’-(二曱基胺基）-4-聯苯基]-2-(1比略唆基） 乙基]乙釀胺， N-[l-[2 -(乙fc基胺基）_4_聯苯基]-2-(4-嗎福π林基）乙基] -2-(6?7-.一 氣-3-酮基-2,3-二氫-4H-1，4 -苯並 σ 号 u井 _4_ 基） -N-甲基乙醯胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並畤畊_4_ 基）_N_ 曱基-Ν-[1-{4·-[(甲基胺基）磺醯基]_4_聯苯基}_2^(4_嗎 福咐基）乙基]乙酿胺； … 2_(6,7_二氯·3·酮基-2,3-二氫-4Ή-1，4-苯並畤畊冰基）_Ν_ Π-{4·-[(二甲基胺基）磺醯基]_4_聯苯基}·2_(4_嗎福咁 基）乙基]-Ν-甲基乙醯胺；
    2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3_二氫 _4Η_Μ·苯並畤畊 _4_基 [1-{2'-[(二甲基胺基）磺醯基]_4_聯苯基嗎福啉 基）乙基]-Ν_甲基乙醯胺； 2-(6,7-二氯-3_酮基 _2,3_二氫 _411_1，4_苯並呤畊 _心基）_Ν_ 甲基_N]2-(4-嗎福啉基）小[3，_(1_σ比咯啶基羰基 苯基]乙基}乙醯胺； Ν [1-[3，4 -雙（甲基氧基>3_聯苯基]_2_(4_嗎福唯基）乙 基]-2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫_4^Μ，4-笨並噚啡·4- 基）-Ν_甲基甘胺酸胺； 343 200819132 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫苯並噚畊 _4 其 甲基-甲基磺醯基）胺基]_3_聯苯基卜嗎 福唯基）乙基]乙酿胺； ^ ΑΓ_[Η4，_(乙酿基胺基）冬聯苯基以⑷嗎福咁基）乙基] -2-(6,7_二氯 _3_酮基-2,3-二氳 _4//-1，4_ 笨並 σ等畊 _4•基） 曱基乙醯胺； & 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3_二氫_4/M，4-苯並号 0井_4_美） 曱基（曱基磺醯基）_夂聯苯基]_2_(4_嗎福啉基） 乙基]乙醯胺； N-[l - [3’-(乙醯基胺基）-3-聯苯基]-2-(4-嗎福π林基）乙基] -2-(6,7-二氯-3_酮基-2,3-二氫-411_1，4-笨並412井_4-基） -N-甲基乙醯胺； 3’-[1_[[(6,7_二氯 _3_ 酮基-2,3-二氫 _4H-1，4 -苯並今 σ井 _4_ 基）乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福啉基）乙基]_3_聯苯 基曱醯胺； #-[1 - [2f-(乙酿基胺基）-3-聯苯基]-2-(4-嗎福口林基）乙基] -2-(6,7-二氯-3_酮基_2,3-二氳-4/iM，4-苯並畤畊-4_基） 曱基乙醯胺； A^[l-(4f-氰基_3_聯苯基）_2-(4-嗎福啉基）乙基]-2_(6,7-二 氯·3-酮基-2,3-二氫-4丑-1，4-苯並噚畊-4-基）_#_曱基乙 醯胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3_二氫·4/Μ，4_苯並 4 畊-4-基）-#-曱基-A^[i-{3f-[(曱基磺醯基）胺基]-3-聯苯基}-2·(4-嗎 福啉基）乙基]乙醯胺； 344 200819132 3’-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫_47/_1，4-苯並畤畊-4- 基）乙醯基](甲基）胺基]-2-(4-嗎福唯基）乙基]-2-聯苯 基曱醯胺； #-[1-(2’-氰基-3-聯苯基）-2-(4-嗎福啉基）乙基卜2-(6,7-二 氯-3-酮基-2,3-二氫苯並噚啡基）曱基乙 醯胺； 2-(6,7-二氯_3_酮基_2,3_二氫-4丑-1，4-苯並崎畊-4·基） -#-[1-[4’-(乙基石黃醯基）-3•聯苯基]-2-(4-嗎福啉基）乙 基]曱基乙醯胺； 3匕[1-[[(6,7_二氯-3_酮基_2,3-二氫-4好-1，4-苯並噚畊-4-基）乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福啉基）乙基]曱基 -4-聯苯基曱醯胺； 3、[1-[[(6,7_二氯-3-酮基-2,3-二氫_4//-1，4-苯並1[1号。井-4-基）乙醯基](甲基）胺基]-2-(4-嗎福咁基）乙基]二 曱基_4_聯苯基曱醯胺； 2·(6,7-二氣- 3-S同基 _2,3_二氮- 47/- 1，4-苯並0号 σ井 _4_基）-#-甲基- JV-[1 - {2^[(曱基石黃臨基）胺基]-3-聯苯基}-2_(4-嗎 福咁基）乙基]乙醯胺； 胺基石黃酸基）-3-聯苯基]-2-(4 -嗎福啡基）乙基] -2-(6,7_二氣-3-酮基-2,3-二氫-4H-1，4_ 苯並畤畊-4-基） 曱基乙醯胺； 3^[1-[[(6,7_二氯-3-酮基-2,3_二氫-47/-1，4_苯並号0井-4-基）乙醯基](甲基）胺基]-2-(4-嗎福啉基）乙基]_4_聯苯 基曱醯胺； 345 200819132 3’-[W[(6,7_ 二氯-3-酮基 _2,3_ 二氫 _4扒1，4_苯並畤畊| 基）乙酿基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福喷基）乙基]二 甲基-3-聯苯基甲醯胺； 基）乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福唯基）乙基]_，曱基 -3-聯苯基甲醯胺； 2-(6,7-二氣 _3_ 酮基-2,3_二氫 _4//_1，4_苯並今畊 _4j)_N· 甲基-iV-{2-(4-嗎福σ林基）-1-[4Ίσ比略咬基羰基）_3-聯 苯基]乙基}乙醯胺； 2-(6,7-二氣_3_酮基-2,3-二氫-4仏1，4-苯並u寻畊-4-基）-， 曱基_#-{2-(4-嗎福咐基）-1-[4^(4-嗎福咐基獄基）_3_聯 苯基]乙基}乙醯胺； 2-(6,7-二氯-3 -酮基-2,3-二氫 _4i/-l，4-苯並喝畊-4-基） -#_[1-[3’-(二甲基胺基）小聯苯基]_2_(4-嗎福咁基）乙 基l·#-曱基乙醯胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫苯並呤畊-4-基）-，[1-{2’-[(二甲基胺基）磺醯基]-3-聯苯基}-2-(4-嗎福 唯基）乙基]-沁甲基乙醯胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4//-1,4-苯並噚畊-4-基）-， 甲基_#-{2-(4_嗎福啉基）-1_[3，-(卜吡咯啶基羰基）-3-聯 苯基]乙基}乙醯胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-47/-l，4-苯並噚畊-4-基）-#-甲基-7V-{2-(4-嗎福啉基）-レ[4，-(卜六氫吡啶基羰基）-3-聯苯基]乙基}乙醯胺；. 346 200819132 2-(6，7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4i/-1，4 -苯並 π号 σ井-4-基）-iV-曱基-7V-[l-[3’-(甲基石黃醯基）-3-聯苯基]_2-(4-嗎福咐基） 乙基]乙醯胺； 3_氯_3’_[1-[[(6,7-二氯-3-酮基_2,3-二氫_4丑_1，4_苯並今 啡-4-基）乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福咁基）乙基]_4- 聯苯基曱醯胺； ’環丙基- 3’-[l_[[(6,7 -二氯-3-@同基 _2,3 -二氫 1，4-苯 並哼畊-4-基）乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福啉基）乙基] -4-聯苯基曱醯胺； 3 -[1-[[(6,7 -二氯-3 -酮基-2,3 -二氩-4H_1，4 -苯並 1 η井 _4_ 基）乙醯基](甲基）胺基]-2-(4-嗎福。林基）乙基]_Ν-(ι_曱 基乙基）-3-聯苯基甲醯胺； 3’_[1_[[(6,7_二氯 _3_酮基-2,3-二氩-4H-M-苯並今 π井-4- 基）乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福咁基）乙基]_4_聯苯 基甲酸； 2_(6,7-二曱基 _3_ 酮基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並 σ寻 α井-4-基） -Ν-曱基_Ν_[1-{3’-[(1-曱基乙基）氧基]_4_聯苯基卜2-(4-嗎福啉基）乙基]乙醯胺； 2-(6,7-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-4Η-1，4-苯並畤畊-4-基）-Ν-甲基-N_[l-{3f-[(曱基磺醯基）胺基]_4_聯苯基卜2_(4_ 嗎福咁基）乙基]乙酸胺； N-[l-[3f，4f-雙（曱基氧基>4-聯苯基]-2-(4-嗎福咁基）乙 基]-2-(6,7-二甲基-3-酮基-2,3-二氳苯並口等畊 -4-基）-N_甲基乙酿胺； 347 200819132 2-(6,7_二氣_3_酮基二氫_4Η-Κ苯並今畊冬基）_N_ 甲基-N-[1-[3L[(甲基氧基）-4-聯笨基]_2_(4_嗎福啩基） 乙基]乙醯胺； N-[H3’，4’-雙（甲基氧基）-4-聯苯基]_2·(4_嗎福唯基）乙 基]-2-(6,7-二氯-3-酮基 _2,3_二氫-4/ί-ΐ，4-苯並噚畊-4- 基）-Ν-曱基乙醯胺； 4’-[1-[[(6,7-二氯_3_酮基_2,3-二氫_411-1，4_苯並。寻。井-4- 基）乙醯基](甲基）胺基]-2-(4-嗎福π林基）乙基]聯苯 基甲酸； N-[1-[4匕（乙醯基胺基）-4-聯苯基]-2-(4-嗎福咁基）乙基]-2-(6,7-二氯_3-酮基-2,3-二氫-411_1，4-苯並口寻口井-4-基） -N-曱基乙醯胺； 义[1-(4^胺基-4_聯苯基）-2-(4_嗎福咐基）乙基卜2_(6,7-二氣-3_酮基- 2,3-二氫-4H-1，4_苯並0号°井-4-基）-N-曱基 乙醯胺； #-{4 -[1-[[(6,7-二氣 _3_嗣基-2,3-二氮,4 -苯並 σ寻 口井 -4-基）乙醯基](甲基）胺基]-2-(4-嗎福咁基）乙基]-4-聯 苯基}丙醯胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫苯並噚畊-4-基） [(乙基磺醯基）胺基]-4-聯苯基}-2-(4-嗎福啉 基）乙基]甲基乙醯胺； 2_(6,7-^一 氣-3 -晒基-2,3 -二氮-4//-1，4-苯並 ^等 11 井 _4_ 基） _1[1-(4^{[(乙基胺基）羰基]胺基卜4-聯苯基）-2-(4-嗎 福咁基）乙基]甲基乙醯胺； 348 200819132 H(4-聯苯基）-2-(1-吡洛唆基）乙基]曱基_2-[7-(甲 基氧基）-3-酮基-2,3-二氫-4/7-1，4-苯並4 π井-4-基]乙醯 胺； ⑻#-[1-(4-聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙基；|-2-(6,7-二氯-3 "酮基-2,3-二氫_4ϋΜ，4_苯並ϋ号0井_4_基）#-甲基乙酿 胺； ’[1-(4_聯苯基）-2-(1-吡洛咬基）乙基]，曱基_2-[6-(甲 基氧基）_3_酮基-2,3-二氫_4//_ι，4-苯並呤畊-4-基]乙醯 胺； H(4-聯苯基）-2-(1_吼咯啶基）乙基]善曱基_2_{3-酮 基-6-[(二氟曱基）氧基卜2,3_二氫-4//-1，4 -苯並。寻ϋ井-4-基}乙醯胺； #-[1-(4-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]-7V_曱基甲 基氧基）-2-酮基-l，3-苯並呤唑基]乙醯胺； ’ 聯苯基）_2_(1_吡咯啶基）乙基]_沁曱基_2_[2_酮 基-5-[(二氟甲基）氧基]_丨，3_苯並啐唑_3(2//)_基]乙醯 胺； ΛΜΗ4-聯苯基）-2-(4-嗎福σ林基）乙基卜2_(5,6二氣綱 基-1(2//)-4咐基)-Ν·甲基乙酿胺； 叫♦聯苯基）々♦嗎福口林基）乙基]·2-(6,7·二曱基-2· g同基-1(2//)_。奎π林基）_Ν-甲基乙酿胺·，及 ，[1普聯苯基）〜4,福口林基）乙基]-2·(6,7-二曱基-2-酉同基-1(2//)’,若嘴基）暴甲基乙酿胺； 或其之w藥上可接受之鹽類。 349 200819132 5.J據申請專利範圍第1項之化合物，選自： 聯苯基）_2_(1_吡咯啶基）乙基]_Ν2_(3,4_二氯苯 Ν 土）’ -，Ν2-二甲基甘胺醯胺； 聯苯基）_2_(1_吡咯啶基）乙基]-2-(5_氯-2_酮 N 苯並噚唑_3(2H>基曱基乙醯胺； 聯本基）_2-(4•嗎福咐基）乙基]-2-(5-氯-2-綱基 笨並吟^_3(2Η)_*)-Ν_甲基乙醯胺； 聯苯基）_2_(4·嗎福啉基）乙基]_Ν2_(3,4_二氯苯 二甲基甘胺醯胺； 聯苯基）_2_(4_嗎福咁基）乙基]_ν2_(氰基甲基） N r 二氯苯基）-N1-曱基甘胺醯胺； ^4-聯苯基）_2_(4_嗎福啩基）乙基]_2_(6,7_二曱基·弘 Q 同 /% ^ … —氫苯並啐。井-4-基）-N-曱基乙醯 妝； [1」4 -虱_4_聯苯基）_2_〇_吡咯啶基）乙基]_炉_(3,4_二 本基)^Nl，N2_二曱基甘胺酿胺； (2 -氯-4-聯苯基）_2_〇_吡咯啶基）乙基>n2_(3,4_: ni；^ 氯贫货氯聯苯基咯啶基）乙基]_N2-(3,4-二 乳本基N2 - ro «· K[2^ '-一甲基甘胺醯胺； 4, 苯基)·Ν1，Ν、二曱基求[1-[3'_(曱基氧基)- Ν、(34本广二(1_"比°各"定基〉乙基]甘胺酿胺； 笨基）_Ν1，Ν2-二曱基-NMl-K-(曱基氧基） 本土 ]-2-(1_吡咯啶基）乙基]甘胺醯胺； 350 200819132 1^-[1-(3’，4’-二氯-4-聯苯基）_2-(ι_ 吼咯啶基）乙基;|_N2_ (3,4-二氯苯基hN^N2-二甲基甘胺醯胺； >^_[1-(2’，3’-二氯-4_聯苯基^-(^吡咯啶基）乙基]_N2 -(3,4-二氣苯基）-N\N2-二甲基甘胺醯胺； 1^1_[1-(2’，4’-二氯_4-聯苯基）_2_(1-吡咯啶基）乙基]_：^2-(3,4-一氯笨基hN^N2-二甲基甘胺醯胺； 1^-[1-(3’，5’_二氯_4_聯苯基）_2_(1-吡咯啶基）乙基]-Ν2β (3,4-二氯笨基hN^N2-二甲基甘胺蕴胺； &[1-(3’-氯-4’-氛-4-聯苯基）n π比咯啶基）乙基]_N2_ (3,4_二氯本基）-N^N2-二甲基甘胺酿胺； 1^-[1-[4-(1，3-苯並二唑-5-基）苯基]_2_(1-吡咯啶基）乙基] -N2-(3,4-二氯苯基^Ν^Ν2-二甲基甘胺醯胺； 4’-[1_[[义(3,4_二氯苯基）七_甲基甘胺醯基](甲基）胺基] -2-(1-吡咯啶基）乙基]-4-聯苯基曱酸； Ν2·(3,4-二氯苯基羥基-4-聯苯基）-2-(1-吡咯 啶基）乙基]-N^N2-二甲基甘胺醯胺； N -(3,4-二氯苯基）-N!，N2_二甲基_NL[卜{[[(卜甲基乙 基）氧基聯苯基}-2-(1_吡咯啶基）乙基]甘胺醯胺； N -(3,4-二氯苯基）-N^N2-二甲基[卜曱基乙 基）氧基]_4_聯苯基卜2…^比咯啶基）乙基]甘胺醯胺； Ν2·(3,4-二氯苯基（乙基氧基）_4_聯苯基於⑴ 吡咯啶基）乙基]-Νι，Ν、二甲基甘胺醯胺； n2-(3,4=氯苯基 χΝ2_二 咯咬基 r {3,-[(三氣甲基）氧基]_4_聯苯基}•乙基）甘胺酿胺； 351 200819132 N2_(3,4_ 二氯苯基）-1^_[1-[4-(2,3-二氫-1，4-苯並二呤畊 -5-基）苯基]-2-(1•吡咯啶基）乙基]-Νι，Ν2_二甲基甘胺 醯胺； N-環丙基-4’_[1_[[N_(3,4-二氯苯基）_N_甲基甘胺醯基] (甲基）胺基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]_4_聯苯基甲醯胺； 4 -[1 -[[N-(3,4-一氯苯基）甲基甘胺醯基](甲基）胺基] -2-(1-π比咯啶基）乙基基乙基）_4_聯苯基甲醯 胺； 3-氯-4’-[1-[[]^(3,4-二氯苯基）-1^甲基甘胺醯基](甲基） 胺基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]_4_聯苯基甲醯胺； 3-氯_4f_[l-[[N-(3,4-二氯苯基）_N_甲基甘胺醯基](甲基） 胺基吡咯啶基）乙基]_N_甲基聯苯基曱醯胺； 3-氯-4 -[1-[|>1-(3,4_二氯苯基）-N_甲基甘胺醯基](甲基） 胺基]-2-(1-吡咯啶基）乙基]_N，N-二曱基_4_聯苯基甲 醯胺； N2-(3,4_二氯苯基）-N^N2·二甲基嗎福咁基 羰基）-4-聯苯基]-2_(1-吡咯啶基）乙基]甘胺醯胺； >12_(3,4_二氯苯基二甲基氫吡啶 基幾基）_4_聯苯基]_2_(1“比咯咬基）乙基]甘胺胺； Ν2_(3,4·二氯苯基）_ni_[W4，_(乙基磺醯基）_4_聯笨基卜 2·(1-吡咯啶基）乙基]_Ni，N、二曱基甘胺醯胺； 以-[1-[4’-(胺基磺醯基>4_聯苯基>2_(1_吡咯啶基）乙基 N2-(3,4-二氯苯基）-Νι，Ν2_二曱基甘胺醯胺； N2-(3,4-二氯苯基)-Νι，Ν、二曱基，[導[(曱基胺基) 352 200819132 石黃醯基]-4-聯苯基}-2-(1-批略12定基）乙基]-甘胺驢胺； N2-(3,4-二氯苯基）二甲基胺基）磺醯基]_心 聯苯基}-2-(l- u比嘻唆基）乙基]二曱基甘胺醯 胺； 氣-3-聯苯基）-2-(卜吡咯啶基）乙基]_Ν2-(3,心二 氯苯基hN^N2-二曱基甘胺醯胺； N2-(3,4-二氯苯基(二甲基胺基）-3-聯苯基]_2_ (1-吡咯啶基）乙基]-N^N2-二曱基甘胺醯胺； #-(3,4-二氯苯基）-1^1，：^2-二曱基-：^1-[1_[3’-(甲基氧基）-3-聯苯基]比洛咬基）乙基]甘胺酿胺； ：^2-(3,4_二氯苯基）->115>12-二曱基-1\[1-[1-[2’-(甲基氧基）- 3-聯苯基]-2-(1-吡嘻咬基）乙基]甘胺酿胺； >^2-(3,4-二氯苯基）-]^1以2-二曱基_]^1-[1-[4’-(曱基氧基）-3-聯苯基]-2-(1-吼嘻咬基）乙基]甘胺酿胺； 1^-[1_(2’·氯-3-聯苯基）-2-(1-口比嘻 ϋ定基）乙基]_n2_(3,4-二 氯苯基hN'N2-二甲基甘胺醯胺； N1-!； 1-(3-聯苯基）-2-(l-π比略σ定基）乙基]_n、(3,4_二氯苯 基）-N^N2-二甲基甘胺醯胺； N-[l-(3_聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]-2_(6,7•二氯酮 基_2,3_二氫-4H-1，4_苯並π号畊4-基）-N-甲基乙醯胺； ]^2_(3,4-二氯苯基）-^[1-[1-(2，-羥基-3-聯苯基）-2-(1-吡咯 σ疋基）乙基]-N，N - 一曱基甘胺酿胺； N2-(3,4-二氯苯基）-：^-[1-(4，-羥基-3-聯苯基）-2-(1-吡咯 17疋基）乙基]-N，N - 一曱基甘胺酸胺； 353 200819132 2-(6,7-一 氯-3 -酮基-2,3-二氫-4H-1，4 -苯並 σ夸 π井 _4_基）-N-甲基-N-{2-(4-嗎福喷基）-1-[4’-(l-吡嘻咬基幾基）_4_聯 苯基]乙基}乙醯胺； 3 -氯 _4’_[1-[[(6,7_ 二氯-3_ 酮基-2,3-二氫 _4H-1，4-苯並畤 啡-4-基）乙酸基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福。林基）乙基]-N· 甲基-4-聯苯基甲醯胺； 3 -氯 _4’_[1-[[(6,7_ 二氯 _3_ _ 基-2,3 -二氫-4Η-1，4-苯並口等 畊-4-基）乙酿基](曱基）胺基；]_2_⑷嗎福咁基）乙基] -Ν，Ν-二甲基-4-聯苯基甲醯胺； 2-(6,7-二氣-3-酮基-2,3-二氫-4Η-1，4-苯並哼畊-4-基）-Ν_ 曱基-Ν-{2-(4-嗎福唯基(三氟曱基）_肛聯苯基] 乙基}乙醯胺； 2-(6,7·二氯-3-酮基-2,3_ 二氫-4H-1，4-苯並畤畊-4-基）-N- 曱基-N-{2-(4-嗎福咁基）-；[_[3，-(三氟曱基）_4-聯苯基] 乙基}乙醯胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基 _2,3-二氫-4H-1，4_ 苯並畤啩 _4_基）_N- 曱基-Ν-{2-(4·嗎福啉基）_；μ[4，_(三氟曱基）_4_聯苯基] 乙基}乙醯胺； 2-(6,7-二氯_3_酮基-2,3-二氫MEM〆·苯並哼畊-4-基）_Ν_ [1-(2’_氟-4-聯苯基）-2-(4-嗎福啉基）乙基]_Ν_曱基乙醯 胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫苯並呤畊-4_基）_队 Π-(3’-氟-4-聯苯基）-2-(4-嗎福唯基）乙基]_N_曱基乙醯 胺； 354 200819132 2·(6,7-二氯_3_酮基_2,3-二氳μη」，仁苯並畤畊_4-基）_N_ [1-(4’_氟-4-聯苯基）_2_(4-嗎福啉基）乙基]_N_甲基乙醯 胺； • 2-[(2-胺基酮基乙基）(3,4-二氣苯基）胺基]曱基_N_ [1_[3’_(曱基氧基X聯苯基]-2_(4-嗎福咁基）乙基]乙 醯胺； 2-[(2-胺基-2-酮基乙基）(3,扣二氯苯基）胺基卜Ν_[1β(3，_氰 基-4-聯苯基）-2-(4-嗎福唯基）乙基甲基乙醯胺； 2-[(2_胺基-2-酮基乙基）(3,‘二氯苯基）胺基]-Ν-[1_[4，_ (二曱基胺基）-4•聯苯基]-2-(4-嗎福。林基）乙基]-N-曱基 乙驢胺； 2_[(2-胺基-2-酮基乙基）(3,4-二氯苯基）胺基]-N-[l-(2’，3，- 雙（甲基氧基基）-4-聯苯基）-2-(4-嗎福咐基）乙基]-N-曱 基乙醯胺； N_[ 1-(4-聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙基]-2_(6,7-二曱基-3-、酮基-2,3-二氫-4H-1，4-苯並噚畊-4-基）-N-甲基乙醯 胺； N_[l_(3’-氰基-4-聯苯基）-2-(4-嗎福啉基）乙基]-2-(6,7-二 氯-3-酉同基-2,3-二氫-4H_1，4-苯並噚。井_4_基甲基乙 醯胺； N-環丙基 _4，-[1-[[(6,7-二氯 _3_ 酮基 _2,3-二氫-4H-M-苯 並0号°井_4_基）（曱基）胺基]-2_(4-嗎福σ林基）乙基]-4-聯 苯基甲醯胺； 4’-[1-[[(6,7 -二氣-3-酮基-2,3_ 二氫-4Η_1，4 -苯並 4 17井-4- 355 200819132 基）乙醯基](甲基）胺基]-2-(4-嗎福唯基）乙基pN-(卜甲 基乙基）-4-聯苯基甲醯胺； 3-氯 _4’-[1-[[(6,7-二氯-3-酮基 d，3-二氫 _4Η-1，4_ 苯並碍 畊-4-基）乙醯基](甲基）胺基]-2_(4-嗎福咁基）乙基]-4- 聯苯基甲醯胺； 2-(6,7-^一 氣-3-晒基- 2,3 -二氮-4Η-1，4_ 苯並 υ寻 υ井-4_基）-1^-甲基{2-(4-嗎福咐基）-1 -[4’-(1 -六氫π比咬基羰基）-4-聯苯基]乙基}乙醯胺； 2-(6,7_二氣-3-3同基-2,3_二氮-4H-1，4_ 苯並今啡 _4-基）-N-曱基-N-[ 1 -[4-(4 -曱基-3,4-二氫-4H-1，4 -苯並 口 号 σ井-7-基) 本基]-2-(4 -嗎福σ林基）乙基]乙酸胺； Ν-[1-[4’-(胺基石黃酸基）-4-聯苯基]-2-(4-嗎福咐基）乙基] -2-(6,7_二氯-3-_基-2,3-二氫-411- 1，4-苯並。号。井-4-基）- N-甲基乙醯胺； N_[H3f_氰基_3_聯苯基）-2·(4-嗎福啉基）乙基]-2_(6,7-二 氣-3·酮基-2,3-二氫-4丑-1，4_苯並。号畊-4-基）甲基乙 醯胺； N-[l_(3-聯苯基）-2-(4•嗎福啉基）乙基]-2-(6,7-二氣-3-酮 基-2,3-二氳_47f_l，4-苯並噚畊-4-基）-沁曱基乙醯胺； 2-(6,7-二氯 _3_酮基-2,3-二氫-4好-1，4-苯並畤畊-4-基）-#-[1-{4 -[(二曱基胺基）石黃酸基]聯苯基}-2-(4-嗎福口林 基）乙基]曱基乙醯胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4i/-l，4-苯並啐畊 _4-基）-， 〇[4^(二f基胺基聯苯基]-2-(4_嗎福啉基）乙基] 356 200819132 甲基乙醯胺； 2-(6,7-二氯-3·酮基_2,3_二氫-4从·1，4-苯並哼畊-4_基）-趴 甲基I-{2-(4-嗎福啩基>卜六氫吡啶基羰基）_3_ 聯苯基]乙基}乙醯胺； 2-(6,7_二氯-3·酮基_2,3_二氫苯並呤呼-4_基）-沁 曱基-7V-[2-(4-嗎福咁基）硝基聯苯基）乙基]乙 醯胺； N-[l-(4-聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙基]_2_(6,7_二曱基一 酉同基-2,3-二氳-4//·1，4-苯並，号畊_4_基）-#-曱基乙醯 胺； Ν-[1-(4’-二甲基胺基）_4_聯苯基]-2_(心嗎福啉基）乙基卜 2-(6,7-二甲基-3-酮基_2,3_二氳苯並呤畊-4-基） 曱基乙醯胺； 2-(6,7-二氯 _3_酮基-2,3-二氫-4//_1，4-苯並噚畊-4-基）-Ν-曱基-Ν-[1-{3’-[(1-曱基乙基）氧基;1-4-聯苯基}-2-(4-嗎 福咁基）乙基]乙醯胺； I1-二曱基乙基{4’_1_[[(6,7_ 二氯-3_ 酮基-2,3-二氫 -4/Μ，4_苯並畤畊-4-基）乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎 福唯基）乙基} -4-聯苯基}胺基曱酸酯； N_l>(4-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基]曱基-2-[7-曱基 _6-(曱基氧基）-3-酮基-2,3-二氫-4/ί-1，4-苯並崎畊-4-基] 乙酸胺； ν_[1-(4-聯苯基）_2 — (4_嗎福啉基）乙基]-Ν-曱基-2-[7-曱基 -6-(曱基氧基）-3-酮基-2,3-二氫-4//-1，4-苯並π号畊-4-基] 357 200819132 乙醢胺； >^-[1-(4-聯苯基）_2-(1-吼哈咬基）乙基]-]^-甲基-2-[6_曱基 ""5"·(甲基氧基）-2 -嗣基-1，3 -苯並σ寻。坐-3(2H)_基]乙驢 胺； N-[l-(4-聯苯基）-2-(4-嗎福啉基）乙基]甲基-2-[6-甲基 -5-(甲基氧基）-2-酮基-1,3-苯並畤唑-3(2//)-基]乙醯 胺； N_[l-(4-聯本基）-1_曱基- 2-(1-吼嘻σ定基）乙基]-2-(5 -氣-2_ 酮基-1，3-苯並哼唑-3(2H)-基）_N-甲基乙醯胺； 聯苯基甲基-2-(1-吡咯啶基）乙基]-N2-(氰基 曱基）-N2-(3,4-二氯苯基）-N1-曱基甘胺醯胺； Ν·[1-(4-聯苯基）-1_甲基-2-(1-吡咯啶基）乙基]-2-(6,7-二 氯-3-酮基-2,3-二氳-4H-M-苯並噚畊-4-基）-N-甲基乙 醯胺； N-[l-(4-聯苯基）-1_甲基-2-(1-。比略咬基）乙基]-2-(5-氯-2-酮基-1，3_苯並喧峻_3(2H)-基）-N_曱基乙醢胺； N-[l_(4-聯苯基）-2-(1_咕咯唆基）乙基]_N_甲基_2_[6_(曱 基氧基）-2-酮基-1，3-苯並噚唑(2H)·基]乙醯胺； 聯苯基）-2-(1•吡咯啶基）乙基]_n2_(3,4_二氯苯 基VN1-曱基-N2-[2-(曱基氧基）乙基]甘胺醯胺； #-[1_(4-聯苯基）-2-(1-批咯啶基）乙基]_#_(3,4_二氯苯 基）-7V7,2-二曱基丙胺醯胺； (幻聯苯基）-2_(4_嗎福啉基）乙基卜2_(6,7_二氯_3_ 酮基-2,3-二氫-4//-l，4-苯並π号啩-4_基）•曱基乙醯 358 200819132 胺； 乙基4-{2-[[ 1-(4-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基](曱基）胺 基]-2-1同基乙基}-3-嗣基-3,4-二氮-2/7-1，4 -苯並吟口井 -6-甲酸酯； 乙基4-{2-[[1-(4-聯苯基）-2-(4-嗎福u林基）乙基](曱基）胺 基]-2-酮基乙基}-3 -酮基-3,4 -二氫_2i/-l，4-苯並。夸口井 -6-甲酸g旨； 4_{2-[[1-(4-聯苯基）-2-(1-吨咯啶基）乙基](甲基）胺基]_2-_基乙基}-iV-曱基-3-酮基-3,4_二氫_2//-1，4-苯並崎啡 -6-曱醯胺； 4-{2-[[1-(4-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基](曱基）胺基]-2-酮基乙基卜见，二曱基-3-酮基-3,4-二氫-2i/-l，4_苯並 啐畊_6_曱醯胺； 4-{2-[[ 1-(4-聯苯基）-2-(1-吡咯啶基）乙基](甲基）胺基]_2_ 酮基乙基卜乙基-3-酮基-3,4-二氫-2i/-l，4-苯並畤畊 •6-甲酸胺； 4_{2-[[1-(4-聯苯基）-2-(1-咄咯啶基）乙基κ曱基）胺基 酮基乙基}-3_酮基_3,4_二氫_2//]，4-苯並呤畊_6_甲醯 胺； 4-{2-[[1-(4-聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙基](甲基）胺基卜2_ _基乙基卜3-酮基-3,4-二氫苯並畤畊-6_曱醯 胺； 2-(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫_4/M，仁苯並畤畊_心基） -，[1-(3-氟-4-聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙基]曱基乙 359 200819132 醯胺； 氯-4-聯苯基）_2_(4·嗎福啉基）乙基卜2_(6,7-二氯 -3-酮基-2,3-二氫_4/Μ，4-苯並啐畊-4_基）-JV-曱基乙醯 胺； "-[1-(4-聯苯基）-2-(4-嗎福啉基）乙基甲基_2-{3-酮基 -6-[(三氟甲基）氧基]_2,3-二氫-47/_14_苯並十井_4基} 乙酸胺； 聯苯基）-2-(1_吡咯啶基）乙基]甲基_2-[7-(曱 基氧基）-3-酮基-6-(三氟曱基）-2,3-二氫-4//-1,4-苯並 嘮畊_4_基]乙醯胺； ’[1-(4-聯苯基）-2-(4-嗎福咁基）乙基]-2-(5,6-二甲基-2-酮基-1(2//)-。奎咁基曱基乙醯胺； 或其之醫藥上可接受之鹽類。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，選自·· 4’-[1(尺)-1-[[(6,7-二氯-3_酮基-2,3-二氫-411-1，4-苯並口等 畊-4-基）乙醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福咁基）乙基]-4-聯苯基甲酸； 4’-[1(及)·1_[[(6,7_ 二氯-3_ 酮基-2,3 -二氫-4丑_1，4 -苯並口考 畊-4-基）乙醯基](曱基）胺基]-2-(1-吡咯啶基）乙基>3-聯苯基甲醯胺；及 4，-[1(尺)_1-[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4!1_1，4-苯並口寻 畊-4-基）乙醯基](曱基）胺基]-2-(1 ·吡咯啶基）乙基l·4一 聯苯基曱醯胺； 或其之醫藥上可接受之鹽類。 360 200819132 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為 [[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4H-1,4-苯並 4。井 _4·基）乙 醯基](曱基）胺基]-2-(4-嗎福啉基）乙基]_4_聯苯基甲酸 HC1 鹽。 8.根據申請專利範圍第1項之化合物，其為4’_[(1R)-1-[[(6,7-二氯-3-酮基-2,3-二氫-4H_1，4-苯並呤畊-4-基）乙 醯基](曱基）胺基]4-(4-嗎福咁基）乙基]-4-聯苯基曱酸三 氟乙酸鹽。 9·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為4’-[(lR)-L· [[(6,7-二氯_3_酮基_2,3_二氫_4H-1，4-苯並噚畊-4-基）乙 醯基](甲基）胺基]-2<1-吡咯啶基）乙基]-3-聯苯基曱醯胺 三氟乙酸鹽。 10·—種醫藥組成物，包含根據申請專利範圍第1至9項之 式（I)化合物及一種醫藥上可接受之載劑或賊形劑。 11. 一種治療充血性心臟衰竭、中風、缺血性心臟疾病、心 絞痛、心肌缺血、膀胱過動症或心律不整之醫藥组成物， 包含-種根據申請專利範圍第i至10項之式J、化 。 12. —種治療高血壓之醫藥組成物，包含一 ° 範圍第UiG項之式α合物。 根據中味料 361 200819132 七、指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式：
    4
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