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JP2003518065A - ウロテンシン−ｉｉ受容体アンタゴニスト - Google Patents

ウロテンシン−ｉｉ受容体アンタゴニスト

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Publication number
JP2003518065A
JP2003518065A JP2001546650A JP2001546650A JP2003518065A JP 2003518065 A JP2003518065 A JP 2003518065A JP 2001546650 A JP2001546650 A JP 2001546650A JP 2001546650 A JP2001546650 A JP 2001546650A JP 2003518065 A JP2003518065 A JP 2003518065A
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JP
Japan
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pyrrolidin
benzamide
dichloro
ethyl
benzyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP2001546650A
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English (en)
Inventor
ダシュヤント・ダナック
スティーブン・デイビッド・ナイト
ジン・ジャン
リチャード・マックローチ・キーナン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of JP2003518065A publication Critical patent/JP2003518065A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 本発明はピロリルおよびピリジル誘導体、それらを含有する医薬組成物ならびにウロテンシンＩＩの阻害剤としてのそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、一般的には、ピロリルおよびピリジル誘導体、それらを含有する医
薬組成物、ならびにウロテンシンＩＩアンタゴニストとしてのそれらの使用に関
する。
【０００２】 発明の背景 循環器系のホメオスタシスに対する統合された制御は、直接的な神経制御およ
び全身的な神経ホルモン活性化の両方の組み合わせにより行われている。結果と
して生じる収縮因子および弛緩因子の両方の放出は、通常には、厳格な調節下に
あるが、この現状からの逸脱は病理学的に重要な心臓化学力学的機能不全を生じ
させる。 この神経ホルモン系の枢軸をなす主要な哺乳動物血管活性化因子、すなわちア
ンギオテンシン−ＩＩ、エンドセリン−Ｉ、ノルエピネフリンはすべて特異的な
Ｇ−プロテインカップルド受容体（ＧＰＣＲ）との相互作用を介して機能する。
ウロテンシン−ＩＩはこの神経ホルモン系の枢軸の新規メンバーである。
【０００３】 魚類において、このペプチドは多様な終末器官系および組織において重要な血
液力学および内分泌作用を有している： ・平滑筋収縮 胃腸管および尿生殖器管由来の平滑筋調合物を含む、起源において血管および
非血管的なもの。外来性ペプチドの全身投与による昇圧および降圧活性が記載さ
れている。 ・浸透圧調節 経上皮イオン（Ｎａ＋、Ｃｌ−）輸送のモジュレーションを含む効果。利尿効
果が記載されているが、かかる効果は直接的な腎血管性の効果（上昇したＧＦＲ
）に対して二次的であることを要求される。 ・代謝 魚類においてウロテンシン−ＩＩはプロラクチン分泌に影響し、脂質分解効果
を示す（トリアシルグリセロールリパーゼを活性化させ、非−エステル化遊離脂
肪酸の動員を引き起こす）。 （Pearson, et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 1980, 77, 5021; Conl
on, et. al. J. Exp. Zool. 1996, 275, 226.） ヒトウロテンシン−ＩＩに関する研究において以下のことが見出された： ・非常に強力かつ有効な血管収縮物質である ・ウォッシュアウトに対して非常に耐性のある持続的な収縮活性を示す ・心臓の動作（心筋収縮）に対して有害な影響を有する
【０００４】 ヒトウロテンシン−ＩＩはラットから単離された大動脈において収縮活性につ
いて評価され、現在に至るまで同定された収縮アゴニストのうち最強であること
が示された。ヒトウロテンシン−ＩＩのインビトロでの薬理学およびインビボで
の血液力学プロファイルの両方に基づけば、それは過剰あるいは異常な血管収縮
および心筋機能不全により特徴づけられる循環器疾患において病理学的役割を果
たしている（Ames et. al. Nature 1999, 401, 282）。
【０００５】 ウロテンシン−ＩＩ受容体にアンタゴナイズする化合物は、うっ血性心不全、
発作、虚血性心疾患（アンギナ、心筋虚血）、心臓不整脈、高血圧（本態性高血
圧および肺高血圧）、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息（Hay DWP, Luttmann MA, Dougla
s SA: 2000, Br J Pharmacol:印刷中）、神経原性炎症および代謝性バスキュロ
パシーの治療に有用である可能性があり、これらの疾患はすべて異常な血管収縮
および／または心筋機能不全により特徴づけられる。Ｕ−ＩＩおよびＧＰＲ１４
は両方とも哺乳動物ＣＮＳ中で発現されるので（Ames et. al. Nature 1999, 40
1, 282）、それらは薬物耽溺、分裂病、衝動、不安症、ストレス、うつ病、およ
び神経筋機能の治療においても有用である可能性がある。機能的なＵ−ＩＩ受容
体は横紋筋肉腫細胞系において発現され、それゆえ、腫瘍学的指標となりうる。
ウロテンシンは糖尿病のごとき種々の代謝疾患にも関与している可能性がある（
Ames et. al. Nature 1999, 401, 282, Nothacker et al., Nature Cell Biolog
y 1: 383-385, 1999）。
【０００６】 発明の概要 １の態様において、本発明はピロリルおよびピリジル誘導体、ならびにそれら
を含有する医薬組成物を提供する。 第２の態様において、本発明はウロテンシン−ＩＩのアンタゴニストとしての
ピロリルおよびピリジル誘導体を提供する。 もう１つの態様において、本発明は、ウロテンシン−ＩＩバランス不良に関連
した症状を治療するためのピロリルおよびピリジル誘導体の使用を提供する。 さらにもう１つの態様において、本発明は、うっ血性心不全、発作、虚血性心
疾患（アンギナ、心筋虚血）、心臓不整脈、高血圧（本態性高血圧および肺高血
圧）、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経原性炎症および代謝性バスキュロパシー、
薬物耽溺、分裂病、衝動、不安症、ストレス、うつ病、および神経筋機能、なら
びに糖尿病を治療するためのこれらのピロリルおよびピリジル誘導体の使用を提
供する。
【０００７】 ウロテンシンアンタゴニストを単独で、あるいは１またはそれ以上の他の治療
剤とともに投与してもよく、該治療剤はエンドセリン受容体アンタゴニスト、ア
ンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、利尿剤、
ジゴキシン、ならびに二重非選択的β−アドレナリン受容体およびα１−アドレ
ナリン受容体のアンタゴニストからなる群より選択される。 本発明の他の態様および利点を以下の好ましい具体例の詳細な説明においてさ
らに説明する。
【０００８】 詳細な説明 本発明の化合物は式Ｉ：
【化２】 ［式中、ｎは１または２であり； ｍは１または２であり； Ｒ１は１個または２個のハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシま
たはメチレンジオキシ基で置換されている、あるいは置換されていないベンゾフ
ラニル、ナフチルまたはフェニルであり； Ｒ２は水素、１個または２個のハロゲン、メチル、メトキシ、ニトロまたは２
，３−（１，３−ブタジエン−１，４−イル）であり； Ｒ３は３−ジメチルアミノプロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、
２−（１−モルホリノ）エチル、２−（１−ピペラジニル）エチル、（１−メチ
ルピロリジン−２（Ｓ）−イル）メチル、１−メチルピロリジン−３（±）−イ
ル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、２（Ｓ）−（アミノカルボニル）ピロ
リジン−４（Ｓ）−イル、ピロリジン−３（Ｓ）−イル、ピペリジン−４−イル
、ピロリジン−３（Ｒ）−イル、またはｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシルであ
る］に示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【０００９】 本明細書の用語「ハロゲン」および「ハロ」は、それぞれ、フッ素、塩素、臭
素およびヨウ素、ならびにフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００１０】 本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、ラ
セミ体および光学活性形態として存在してもよい。これらの化合物のすべておよ
びそれらのジアステレオマーは本発明の範囲内にあると考えられる。
【００１１】 好ましくは、Ｒ１は１個または２個のハロゲンまたはメチル基で置換されたフ
ェニルである。 好ましくは、Ｒ２は水素、ハロゲン、またはメトキシである。 好ましくは、Ｒ３は２−（１−ピペラジニル）エチル、ピロリジン−３（Ｓ）
−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３（Ｒ）−イル、１−メチルピロ
リジン−３（±）−イル、または３−ジメチルアミノプロピルである。
【００１２】 下記化合物が好ましい： ３，４−ジクロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキ
シ）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンズアミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキ
シ）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンズアミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベ
ンジル］−ピペリジン−４−ｙｌ｝−ベンズアミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−ヨード−３−（２−ピペラジン−
１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンズアミド； Ｎ−｛（Ｓ）−１−［３−ブロモ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオ
キシ）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−３，４−ジクロロ−ベンズアミ
ド； ４−ブロモ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−
ベンジル］−ピロリジン−３−ｙｌ｝−ベンズアミド； ４−ブロモ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−
ベンジル］−ピロリジン−３−ｙｌ｝−ベンズアミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［３−（３−ジメチルアミノ−プロポキ
シ）−４−ヨード−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンズアミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（１−メチル−ピロ
リジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンズアミ
ド ３，４−ジクロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（２−ピペラジン
−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンズアミド
； Ｎ−｛（Ｓ）−１−［３−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベン
ジル］−ピロリジン−３−イル｝−３，４−ジクロロ−ベンズアミド； Ｎ−｛（Ｓ）−１−［３−ブロモ−４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ
）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−３，４−ジクロロ−ベンズアミド； Ｎ−｛（Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベン
ジル］−ピロリジン−３−イル｝−３，４−ジクロロ−ベンズアミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［４−（ピペリジン−４−イルオ
キシ）−３−クロロフェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベンズア
ミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［４−（ピペリジン−４−イルオ
キシ）−３−ブロモフェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベンズア
ミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−（ピペリジン−４−イルオ
キシ）−フェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベンズアミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−（ピペリジン−４−イルオ
キシ）−４−メトキシフェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベンズ
アミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［４−（ピロリジン−３（Ｓ）−
イルオキシ）−３−ブロモフェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベ
ンズアミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ
シクロヘキシル）−４−メトキシフェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル
）−ベンズアミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［４−（ピロリジン−３（Ｒ）−
イルオキシ）−３−ブロモフェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベ
ンズアミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［４−（ピロリジン−３（Ｒ）−
イルオキシ）−３−ニトロフェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベ
ンズアミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−（ピロリジン−３（Ｒ）−
イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−
ベンズアミド；または ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［４−（ピロリジン−３（Ｒ）−
イルオキシ）−３−クロロフェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベ
ンズアミド
【００１３】 下記スキームに概略を示したようにして、式（Ｉ）の化合物を製造してもよい
：
【化３】 条件:ａ）塩化２−ニトロベンゼンスルホニル，ピリジン，ＣＨ２Ｃｌ２，０℃
ないし室温；ｂ）１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ，ＭｅＯＨ，室温；ｃ）２
，６−ジメトキシ−４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭ
ＨＢ樹脂），Ｎａ（Ｏａｃ）３ＢＨ，ジイソプロピルエチルアミン，１−メチル
−２−ピロリジノン中１％酢酸，室温ｄ）Ｒ１ＣＯＯＨ，１，３−ジイソプロピ
ルカルボジイミド，１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール，１−メチル
−２−ピロリジノン，室温；ｅ）Ｋ２ＣＯ３，ＰｈＳＨ，１−メチル−２−ピロ
リジノン，室温；ｆ）（Ｒ２）（ＯＨ）ＰｈＣＨＯ，Ｎａ（Ｏａｃ）３ＢＨ，１
−メチル−２−ピロリジノン中１０％酢酸，室温；ｇ）Ｒ３ＯＨ，アゾジカルボ
ン酸ジイソプロピル，ＰＰｈ３，テトラヒドロフラン，−７８℃ないし室温；ｈ
）１，２−ジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸，室温
【００１４】 スキーム１に示すように、３（Ｓ）−（−）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−アミノ）ピロリジン、３（Ｒ）−（−）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−アミノ）ピロリジンまたは４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ピ
ロリジン（１）をアミンＨＣｌ塩（２）に変換し、これを２，６−ジメトキシ−
４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭＨＢ樹脂）と反応さ
せて樹脂−結合アミン３を得た。樹脂−結合アミン３と種々の酸との反応により
樹脂−結合アミド４を得て、次いで、これを炭酸カリウムおよびチオフェノール
で処理して第２級アミン５を得た。樹脂−結合アミン５と種々のヒドロキシベン
ズアルデヒドとの反応により樹脂−結合フェノール６を得た。次いで、トリフェ
ニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下においてフェノ
ール６を種々のアルコールと反応させて対応樹脂−結合フェノールエーテルを得
て、これを１，２−ジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸と反応させて目標
化合物７を得た。
【００１５】 スキーム２に概略を示すプロセスにより式（Ｉ）の化合物を製造してもよい。
【化４】 条件:ａ）塩化２−ニトロベンゼンスルホニル，ピリジン，ＣＨ２Ｃｌ２，０℃
ないし室温；ｂ）１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ，ＭｅＯＨ，室温；ｃ）２
，６−ジメトキシ−４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭ
ＨＢ 樹脂），Ｎａ（Ｏａｃ）３ＢＨ，ジイソプロピルエチルアミン，１−メチ
ル−２−ピロリジノン中１％酢酸，室温；ｄ）Ｒ１ＣＯＯＨ，１，３−ジイソプ
ロピルカルボジイミド，１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール，１−メ
チル−２−ピロリジノン，室温；ｅ）Ｋ２ＣＯ３，ＰｈＳＨ，１−メチル−２−
ピロリジノン，室温；ｆ）ｂｉｓ−ノシラート８，ヨウ化テトラブチルアンモン
シウム，１−メチル−２−ピロリジノン，室温ないし６５℃；ｇ）カリウムトリ
メチルシラノラート，テトラヒドロフラン，室温；ｈ）Ｒ３ＯＨ，アゾジカルボ
ン酸ジイソプロピル，ＰＰｈ３，テトラヒドロフラン，−７８℃ないし室温；ｉ
）１，２−ジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸，室温；ｊ）塩化２−ニト
ロベンゼンスルホニル，水素化ナトリウム，テトラヒドロフラン，室温；ｋ）エ
ーテル，水，０℃
【００１６】 スキーム２に示すように、３（Ｓ）−（−）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−アミノ）ピロリジン（１）をアミンＨＣｌ塩２に変換し、これを２，６−ジ
メトキシ−４−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭＨＢ樹脂
）と反応させて樹脂−結合アミン３（スキーム１）を得た。樹脂−結合アミン３
と種々の酸との反応により樹脂−結合アミド４を得て、次いで、これを炭酸カリ
ウムおよびチオフェノールで処理して第２級アミン５を得た。種々の市販または
既知ヒドロキシフェネチルアルコールからｂｉｓ−ノシラート８を合成した。ヨ
ウ化テトラブチルアンモニウム中での第２級アミン５とｂｉｓ−ノシラートとの
反応、次いで、得られたモノノシラート中間体の加水分解によりフェノール９を
得た。次いで、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル
の存在下においてフェノール９を種々のアルコールと反応させて対応樹脂−結合
フェノールエーテルを得て、これを１，２−ジクロロエタン中５０％トリフルオ
ロ酢酸で処理して目標化合物１０を得た。
【００１７】 ヒトまたは他の哺乳動物の治療に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され
る塩を使用するために、通常には、標準的な製薬慣習に従ってそれを医薬組成物
として処方する。 式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩を、対象とする疾病の治
療を行うための標準的なやり方で投与してもよく、例えば、経口、非経口、舌下
、経皮、直腸、吸入またはほほ側からの投与であってもよい。
【００１８】 経口投与された場合に活性がある式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容
される塩を、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することがで
きる。一般的にはシロップ処方は液体担体中、例えば香料または着色料を含有す
るエタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の化合物また
は塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の形態である場合には、固体処
方の調製に常套的に使用される医薬担体を使用してもよい。かかる担体の例は、
ステアリン酸マグネシウム、白陶土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラ
ビアゴム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースを包含する。
組成物がカプセルの形態である場合、例えば、硬ゼラチンカプセル殻中に上記担
体を用いるような、いずれの常套的なカプセル封入法であっても適する。組成物
が軟ゼラチン殻カプセルの形態である場合、分散物または懸濁液の調製に常套的
に使用されるいずれの医薬担体を用いてもよく、例えば、水性ゴム、セルロース
、シリカートまたは油脂があり、それらは軟ゼラチンカプセル殻中に封入される
。
【００１９】 典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油脂、例えば、ポリエチレン
グリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油を含ん
でいてもよい滅菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液
からなる。 吸入用の典型的な組成物は、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフル
オロメタンのごとき慣用的な噴射剤を用いて乾燥粉末またはエアロゾルの形態と
して投与してもよい。 典型的な坐薬処方は、結合剤および／または滑沢剤、例えば、ポリマー性グリ
コール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物ロウもしくは油脂あるいはそ
れらの合成アナログとともに、この経路で投与された場合に活性のある式（Ｉ）
の化合物または医薬上許容される塩を含む。 典型的な経皮処方は、慣用的な水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム
、軟膏、ローションまたはパスタを含み、薬用プラスター、パッチまたは膜の形
態である。
【００２０】 好ましくは、組成物は単位剤形、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エアロゾ
ルであり、その結果、患者は自分で１回分の投与を行うことができる。 経口投与用の各用量単位は、適当には、０．１ｍｇないし５００ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは、１ｍｇないし１００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬
上許容される塩（遊離酸として計算）を含み、非経口投与用の各用量単位は、適
当には、０．１ｍｇないし１００ｍｇの化合物またはその医薬上許容される塩（
遊離酸として計算）を含む。鼻腔内投与用の各用量単位は、１人あたり、適当に
は１〜４００ｍｇ、好ましくは１０ないし２００ｍｇを含有する。局所処方は、
適当には０．０１ないし１．０％の式（Ｉ）の化合物を含有する。
【００２１】 経口投与の場合の１日の投与規則は、適当には、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし
４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸とし
て計算）である。非経口投与の場合の１日の投与規則は、適当には、約０．００
１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩（遊離酸として計算）である。鼻腔内投与および経口吸入の場合の１日の
投与規則は、適当には、約１０ないし５００ｍｇ／人である。活性成分を１日１
ないし６回、所望活性を示すように投与してもよい。
【００２２】 これらのピロリジンアナログを、うっ血性心不全、発作、虚血性心疾患（アン
ギナ、心筋虚血）、心臓不整脈、高血圧（本態性高血圧および肺高血圧）、ＣＯ
ＰＤ、再狭窄、喘息、神経原性炎症および代謝性バスキュロパシー、薬物耽溺、
分裂病、衝動、不安症、ストレス、うつ病、および神経筋機能、ならびに糖尿病
の治療に使用してもよい。
【００２３】 ウロテンシンアンタゴニストを単独で、あるいは１またはそれ以上の他の治療
剤とともに投与してもよく、該治療剤はエンドセリン受容体アンタゴニスト、ア
ンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、利尿剤、
ジゴキシン、ならびに二重非選択的β−アドレナリン受容体およびα１−アドレ
ナリン受容体のアンタゴニストからなる群より選択される。 本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的効果は
予想されない。 式（Ｉ）の化合物の生物学的活性は下記の試験により示される：
【００２４】 放射性リガンド結合： 恒常的にクローン化されたヒトおよびラットのＧＰＲ−１４（２０μｇ／アッ
セイ）を含有するＨＥＫ−２９３細胞膜を、ＤＭＳＯ中の試験化合物（０．１ｎ
Ｍから１０μＭまで濃度を増加させていく）の存在下において、最終インキュベ
ーション体積２００μｌ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，５ｍＭ ＭｇＣｌ２）中
で、２００ｐＭの［１２５Ｉ］ｈ−Ｕ−ＩＩ（２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）とともに
インキュベーションした。室温で３０分間インキュベーションを行い、ついで、
Brandelセルハーベスターを装備したＧＦ／Ｂフィルターにより濾過した。ガン
マカウンティングにより１２５Ｉ標識Ｕ−ＩＩ結合を定量した。非特異的結合を
、１００ｎＭの未標識ヒトＵ−ＩＩ存在下での１２５Ｉ Ｕ−ＩＩ結合により定
義した。非線型最小二乗法によりデータの分析を行った。
【００２５】 Ｃａ２＋−動員： マイクロタイタープレートによるＣａ２＋−動員ＦＬＩＰＲアッセイ（Molecu
lar Devices, Sunnyvale, CA）を用いて、（恒常的に）組み換えＧＰＲ−１４を
発現するＨＥＫ‐２９３細胞を活性化させるリガンドの機能の同定を行った。ト
ランスフェクションの翌日に、細胞をポリ−Ｄ−リジン被覆９６ウェル黒色／透
明プレートに撒いた。１８〜２４時間後、培地を吸引し、Fluo 3AMを負荷された
細胞を種々の濃度（１０ｎＭないし３０μＭ）の試験化合物、次いでｈ−Ｕ−Ｉ
Ｉに曝露した。アッセイ開始後、１分間にわたり毎秒ごとに蛍光を読み、次いで
，次の１分間では３秒ごとに読んだ。種々の試験化合物について５０％阻害濃度
（ＩＣ５０）を計算した。
【００２６】 イノシトールリン酸アッセイ： Ｔ１５０フラスコ中のＨＥＫ‐２９３−ＧＰＲ１４細胞を、Dulbeccoの修飾Ea
gle培地１ｍｌあたり１μＣｉのミオ−［３Ｈ］イノシトールで一晩プレ標識し
た。標識後、細胞をDulbeccoのホスフェート緩衝化セイライン（ＤＰＢＳ）で２
回洗浄し、次いで、１０ｍＭ ＬｉＣｌ含有ＤＰＢＳ中、３７℃で１０分間イン
キュベーションした。３つの異なる濃度（０．３、１および１０μＭ）の試験化
合物の不存在下または存在下においてｈ−Ｕ−ＩＩ（１ｐＭから１μＭまで濃度
を増加させていく）を添加することにより実験を開始し、さらに３７℃で５分間
インキュベーションを継続し、その後、１０％（最終濃度）のトリクロロ酢酸を
添加することにより反応を停止させ、次いで、遠心分離した。上清を１００μｌ
の１Ｍ Ｔｒｉｚｍａ塩基で中和し、ギ酸相中のＡＧ １−Ｘ８カラム（０．８ｍ
ｌを充填、１００−２００メッシュ）でイノシトールリン酸を分離した。イノシ
トール一リン酸は８ｍｌの２００ｍＭギ酸アンモニウムとともに溶出した。イノ
シトールニリン酸および三リン酸は一緒になって、４ｍｌの１Ｍギ酸アンモニウ
ム／０．１Ｍギ酸とともに溶出された。溶出フラクションをベータシンチレーシ
ョンカウンターでカウントした。対照曲線からのシフトに基づいてＫＢを計算し
た。 本発明の化合物に関する活性範囲は（放射性リガンド結合アッセイ）：Ｋｉ＝
１ｎＭ〜１００００ｎＭ（実施例１３はＫｉ＝３６０ｎＭ）であった。
【００２７】実施例１ ３（Ｓ）−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−１−［４−（３−ジメチル アミノプロポキシ）ベンジル］ピロリジンの調製 ａ）３（Ｓ）−アミノ−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）ピロリジン塩酸
塩 ０℃において２５０ｍＬの無水塩化メチレン中の３（Ｓ）−（−）−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ピロリジン（２０．１２ｇ，１０８ｍｍｏｌ
）の溶液に、１３．１ｍＬ（１６２ｍｍｏｌ）の無水ピリジンを添加し、次いで
、２５．２ｇ（１１３．４ｍｍｏｌ）の塩化２−ニトロベンゼンスルホニルをゆ
っくりと添加した。１時間かけて混合物を室温まで温め、室温で１６時間撹拌し
た。混合物を３００ｍＬの１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。得られた混合
物を室温で３０分撹拌した後、有機層を分離し、５００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ水溶
液で２回洗浄した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残
さをさらに精製せずに次工程に使用した。 １４０ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の上記残さの混合物に、１３６ｍＬの１，４−ジ
オキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５４４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を室温で１
６時間撹拌し、減圧濃縮し、さらに減圧オーブン中３５℃で２４時間乾燥させて
３（Ｓ）−アミノ−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）ピロリジン塩酸塩を
黄色固体として得た（３０．５ｇ，２工程で９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６３（ｓ，３Ｈ），８．０８−７．９８（ｍ，２
Ｈ），７．９６−７．８３（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．７７（ｍ，１Ｈ），３
．６６−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２８−
２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ）。
【００２８】 ｂ）３（Ｓ）−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−１−［４−（３−ジメ
チルアミノプロポキシ）ベンジル］ピロリジン ３２６ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中１％酢酸中の１５ｇ（２１
．６ｍｍｏｌ，１．４４ｍｍｏｌ／ｇ）の２，６−ジメトキシ−４−ポリスチレ
ンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭＨＢ樹脂）の混合物に、２０．０ｇ
（６５．１ｍｍｏｌ）の実施例１ａの生成物および１８．９ｍＬ（１０８．５ｍ
ｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、次いで、２３．０ｇ（１０８
．５ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加した。得られた
混合物を室温で７２時間振盪した後、ＤＭＦ（３ｘ５００ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２ ／ＭｅＯＨ（１：１，３ｘ５００ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（３ｘ５００ｍＬ）で
樹脂を洗浄した。得られた樹脂を減圧オーブン中３５℃で２４時間乾燥させた。
元素分析 Ｎ：４．１６，Ｓ：３．１２。 １６４ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中の１０．０ｇ（１０．７５
ｍｍｏｌ，１．０７５ｍｍｏｌ／ｇ）の上記樹脂の混合物に、９．４２ｇ（４９
．３ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロ安息香酸および１．３４ｇ（９．８６ｍｍｏ
ｌ）の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを添加し、次いで、９．２
６ｍＬ（５９．２ｍｍｏｌ）の１，３−ジイソプロピルカルボジイミドを添加し
た。得られた混合物を室温で２４時間振盪した後、ＤＭＦ（３ｘ２５０ｍＬ）、
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１，３ｘ２５０ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（３ｘ２
５０ｍＬ）で樹脂を洗浄した。得られた樹脂を減圧オーブン中３５℃で２４時間
乾燥させた。ジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で分析量の樹脂を室温で
２時間開裂させた。得られた溶液を減圧濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）４４４［Ｍ＋
Ｈ］＋。 ３２９ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン中の上記乾燥樹脂（１０．７５ｍ
ｍｏｌ）の混合物に、１３．７ｇ（９８．６ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および５．
０６ｍＬ（４９．３ｍｍｏｌ）のＰｈＳＨを添加した。得られた樹脂を室温で４
時間振盪した後、ＤＭＦ（３ｘ５００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｘ５００ｍＬ）、ＣＨ ２ Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１，３ｘ５００ｍＬ）次いでＭｅＯＨ（３ｘ５００ｍ
Ｌ）で樹脂を洗浄した。得られた樹脂を減圧オーブン中３５℃で２４時間乾燥さ
せた。ジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で分析量の樹脂を室温で２時間
開裂させた。得られた溶液を減圧濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）５１７［２Ｍ＋Ｈ］ ＋ ，２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。 １０．７ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中１０％ ＨＯＡｃ溶液中
の上記樹脂３００ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ，１．０６６ｍｍｏｌ／ｇ）の混合
物に、３９０ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよ
び６７９ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを
添加した。得られた混合物を室温で７２時間振盪した後、ＤＭＦ（３ｘ１５ｍＬ
）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１，３ｘ１５ｍＬ）次いでＭｅＯＨ（３ｘ１
５ｍＬ）で樹脂を洗浄した。得られた樹脂を減圧オーブン中３５℃で２４時間乾
燥させた。ジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で分析量の樹脂を室温で２
時間開裂させた。得られた樹脂を減圧濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）３６５［Ｍ＋Ｈ
］＋。 １７．７ｍＬの無水ＴＨＦ中の上記乾燥樹脂（０．３２０ｍｍｏｌ）の混合物
に、３７９μＬ（３．２０ｍｍｏｌ）の３−ジメチルアミノプロパノールおよび
８３９ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを添加した。混合物
を−７８℃まで冷却した後、６３０μＬ（３．２０ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン
酸ジイソプロピルを冷混合物に添加した。得られた混合物を振盪しながら−７０
℃に３０分保持した。次いで、混合物を１時間放置して０℃まで温め、次いで、
室温で１６時間振盪した。ＤＭＦ（３ｘ２５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（
１：１，３ｘ２５ｍＬ）次いでＭｅＯＨ（３ｘ２５ｍＬ）で樹脂を洗浄した。得
られた樹脂を減圧オーブン中３５℃で２４時間乾燥させた。乾燥樹脂を４ｍＬの
ジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で室温において２時間処理した。開裂
後、溶液を集め、さらに４ｍＬのジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で室
温において１０分間処理した。一緒にした開裂溶液を減圧濃縮した。ＹＭＣ Ｏ
ＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラム（内寸 ５０ｍｍ ｘ ２０ｍｍ）を装備したGilson
の半調製用ＨＰＬＣシステムを用いて残さを精製し、溶出は３．２分で１０％Ｂ
から９０％Ｂまで、ホールド１分とし、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸
）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸）とし、ポンプで２５ｍＬ／分
の流速とし、その結果、３（Ｓ）−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−１
−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジル］ピロリジンをｂｉｓ−ト
リフルオロ酢酸塩として得た（透明油状物質、１５０ｍｇ、５工程で６９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００２９】 スキーム１から得られた化合物：
【表１】
【００３０】
【表２】
【００３１】
【表３】
【００３２】
【表４】
【００３３】
【表５】
【００３４】 スキーム１から得られた化合物：
【表６】
【００３５】実施例６２ ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３ −イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベンズアミ ドの調製 ａ）３（Ｓ）−アミノ−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）ピロリジン塩酸
塩 ０℃において２５０ｍＬの無水塩化メチレン中の３（Ｓ）−（−）−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ピロリジン（２０．１２ｇ，１０８ｍｍｏｌ
）の溶液に、１３．１ｍＬ（１６２ｍｍｏｌ）の無水ピリジンを添加し、次いで
、２５．２ｇ（１１３．４ｍｍｏｌ）の塩化２−ニトロベンゼンスルホニルを添
加した。混合物を１時間かけて室温まで温め、室温で１６時間撹拌した。混合物
を３００ｍＬの１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。得られた混合物を室温で
３０分撹拌した後、有機層を分離し、５００ｍＬのＨＣｌ水溶液で２回洗浄した
。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残さをさらに精製せ
ずに次工程に使用した。 １４０ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の上記樹脂の混合物に、１，４−ジオキサン中４
Ｍ ＨＣｌ溶液１３６ｍＬ（５４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で混合物を１６
時間撹拌し、減圧濃縮し、さらに減圧オーブン中３５℃で２４時間乾燥させて3(
S)-アミノ-N-(2-ニトロベンゼンスルホニル)ピロリジン塩酸塩を黄色固体として
得た（３０．５ｇ，２工程で９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−Ｄ
ＭＳＯ）δ８．６３（ｓ，３Ｈ），８．０８−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９６
−７．８３（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５
６（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，
１Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ）。
【００３６】 ｂ）２−ニトロベンゼンスルホン酸２−［４−（２−ニトロベンゼンスルホニル
オキシ）−フェニル］−エチルエステル 室温において７０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の２．７６ｇ（２０ｍｍｏ
ｌ）の４−ヒドロキシフェネチルアルコールの混合物に、４．８ｇ（２００ｍｍ
ｏｌ）の水素化ナトリウム（９５％、乾燥粉末）を添加した。室温で１０分間撹
拌後、１８．５ｇ（８０ｍｍｏｌ）の塩化２−ニトロベンゼンスルホニルを添加
した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、２５０ｍＬのエーテルを添
加した。混合物を０℃まで冷却し、混合物に水をゆっくりと添加して過剰の水素
化ナトリウムを不活性化させた。不活性化プロセスが完了した後、さらに３００
ｍＬの水を添加した。生じた沈殿を濾過により集め、水洗し、減圧乾燥して2-ニ
トロベンゼンスルホン酸２−［４−（２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ)-フ
ェニル]-エチルエステルを白色粉末として得た（９．１３ｇ，９０％）。ＭＳ（
ＥＳＩ）５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３７】 ｃ）３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［４−（（Ｓ）−ピロリジン
−３−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベンズ
アミド ３２６ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中１％酢酸中の１５．０ｇ（
２１．６ｍｍｏｌ，１．４４ｍｍｏｌ／ｇ）の２，６−ジメトキシ−４−ポリス
チレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（ＤＭＨＢ樹脂）の混合物に、２０．
０ｇ（６５．１ｍｍｏｌ）の実施例１ａの生成物および１８．９ｍＬ（１０８．
５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、次いで、２３．０ｇ（１
０８．５ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加した。得ら
れた混合物を室温で７２時間振盪した後、ＤＭＦ（３ｘ５００ｍＬ）、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（１：１，３ｘ５００ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（３ｘ５００ｍＬ）で樹脂を
洗浄した。得られた樹脂を減圧オーブン中３５℃で２４時間乾燥させた。元素分
析 Ｎ：４．１６，Ｓ：３．１２。 １６４ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン中の１０．０ｇ（１０．７５
ｍｍｏｌ，１．０７５ｍｍｏｌ／ｇ）の上記樹脂の混合物に、９．４２ｇ（４９
．３ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロ安息香酸および１．３４ｇ（９．８６ｍｍｏ
ｌ）の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを添加し、次いで、９．２
６ｍＬ（５９．２ｍｍｏｌ）の１，３−ジイソプロピルカルボジイミドを添加し
た。得られた混合物を室温で２４時間振盪した後、ＤＭＦ（３ｘ２５０ｍＬ）、
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１，３ｘ２５０ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（３ｘ２
５０ｍＬ）で樹脂を洗浄した。得られた樹脂を減圧オーブン中３５℃で２４時間
乾燥させた。ジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で分析量の樹脂を室温で
２時間開裂させた。得られた溶液を減圧濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）４４４［Ｍ＋
Ｈ］＋。 ３２９ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン中の上記乾燥樹脂（１０．７５ｍ
ｍｏｌ）の混合物に、１３．７ｇ（９８．６ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３および５．
０６ｍＬ（４９．３ｍｍｏｌ）のＰｈＳＨを添加した。得られた樹脂を室温で４
時間振盪した後、ＤＭＦ（３ｘ５００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｘ５００ｍＬ）、ＣＨ ２ Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１，３ｘ５００ｍＬ）次いでＭｅＯＨ（３ｘ５００ｍ
Ｌ）で樹脂を洗浄した。得られた樹脂を減圧オーブン中３５℃で２４時間乾燥さ
せた。ジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で分析量の樹脂を室温で２時間
開裂させた。得られた溶液を減圧濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）５１７［２Ｍ＋Ｈ］ ＋ ，２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。 ７．１ｍＬの無水１−メチル−２−ピロリジノン溶液中の上記樹脂２００ｍｇ
（０．２１３２ｍｍｏｌ，１．０６６ｍｍｏｌ／ｇ）の混合物に、５４３ｍｇ（
１．０６６ｍｍｏｌ）の２−ニトロベンゼンスルホン酸２−［４−（２−ニトロ
ベンゼンスルホニルオキシ）−フェニル］−エチルエステルおよび７８８ｍｇ（
２．１３２ｍｍｏｌ）のヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加した。得られた
混合物を室温で８日間振盪し、次いで、６５℃で２０時間振盪した後、ＤＭＦ（
３ｘ１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１，３ｘ１０ｍＬ）次いでＴＨ
Ｆ（３ｘ１０ｍＬ）で樹脂を洗浄した。得られた樹脂を減圧オーブン中３５℃で
２４時間乾燥させた。ジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で分析量の樹脂
を室温で２時間開裂させた。得られた樹脂を減圧濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）５６
４［Ｍ＋Ｈ］＋。 ５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の上記乾燥樹脂（０．２１３２ｍｍｏｌ）
の混合物に、２７４ｍｇ（２．１３２ｍｍｏｌ）のカリウムトリメチルシラノラ
ート（９０％）を添加した。混合物を室温で１６時間振盪した後、樹脂をＴＨＦ
（３ｘ１０ｍＬ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１，６ｘ１０ｍＬ）で
樹脂を洗浄した。得られた樹脂を減圧オーブン中３５℃で２４時間乾燥させた。
分析量の樹脂を４ｍＬのジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で室温におい
て２時間処理した。得られた溶液を減圧濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）３７９［Ｍ＋
Ｈ］＋。 １０．７ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の上記乾燥樹脂（０．２１３２ｍｍ
ｏｌ）の混合物に、３９９ｍｇ（２．３１２ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−３−ヒドロキ
シ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Kucznierz, et al
. J. Med. Chem. 1998, 41, 4983-4994）および５５９ｍｇ（２．１３２ｍｍｏ
ｌ）のトリフェニルホスフィンを添加した。混合物を−７８℃まで冷却した後、
４２０μＬ（２．１３２ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルを冷混合
物に添加した。得られた混合物を振盪しながら−７０℃に３０分保持した。次い
で、混合物を１時間放置して０℃まで温め、次いで、室温で１６時間振盪した。
ＤＭＦ（３ｘ１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１，３ｘ１０ｍＬ）次
いでＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で樹脂を洗浄した。得られた樹脂を減圧オーブン
中３５℃で２４時間乾燥させた。乾燥樹脂を４ｍＬのジクロロエタン中５０％ト
リフルオロ酢酸で室温において２時間処理した。開裂後、溶液を集め、さらに４
ｍＬのジクロロエタン中５０％トリフルオロ酢酸で室温において１０分間処理し
た。一緒にした開裂溶液を減圧濃縮した。ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ（Ｃ−１８）カラ
ム（内寸 ５０ｍｍ ｘ ２０ｍｍ）を装備したGilsonの半調製用ＨＰＬＣシステ
ムを用いて残さを精製し、溶出は３．２分で１０％Ｂから９０％Ｂまで、ホール
ド１分とし、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（０．
１％トリフルオロ酢酸）とし、ポンプで２５ｍＬ／分の流速とし、その結果、３
，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−
イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベンズアミド
をｂｉｓ−トリフルオロ酢酸塩として得た（透明油状物質、２１ｍｇ、６工程で
２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３８】 スキーム２から得られた化合物：
【表７】
【００３９】
【表８】
【００４０】
【表９】
【００４１】実施例８９ 本発明の化合物を含有する医薬用途の処方を、多くの賦形剤を用いて種々の形
態として調製することができる。かかる処方の例を下に示す：錠剤／成分 １錠あたり １．活性成分 ４０ｍｇ （式Ｉの化合物） ２．コーンスターチ ２０ｍｇ ３．アルギン酸 ２０ｍｇ ４．アルギン酸ナトリウム ２０ｍｇ ５．ステアリン酸Ｍｇ １．３ｍｇ ２．３ｍｇ
【００４２】錠剤調製方法： 工程１ 成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダーで混和する。 工程２ 工程１で得られた混和物に十分な水を少しずつ添加し、そのつど注意深
く混合する。混合物の濃度が湿顆粒に変換可能なものとなるまでかかる水の添加
および混合を行う。 工程３ ８番メッシュ（２．３８ｍｍ）のふるいを用いてオシレーティンググラ
ニュレーターにより湿混合物を顆粒に変換する。 工程４ 次いで、オーブン中１４０°Ｆで湿顆粒を乾燥させる。 工程５ 乾顆粒を成分５で滑沢化させる。 工程６ 滑沢化した顆粒を適当な錠剤プレスで打錠する。
【００４３】吸入処方 計量式吸入器から式Ｉの化合物（１ｍｇないし１００ｍｇ）をエアロゾル化さ
せて１回あたりの所要量の薬剤をデリバリーする。
【００４４】非経口処方 適当量の式Ｉの化合物をポリエチレングリコールに加熱しながら溶解すること
により非経口投与用医薬組成物を調製する。次いで、この溶液を欧州薬局方注射
用水で希釈する（１００ｍｌとする）。次いで、溶液を０．２２ミクロンのメン
ブランフィルターで濾過することにより滅菌し、滅菌容器中に密封する。
【００４５】 上記明細書および実施例は、いかにして本発明の化合物を製造し、使用するの
かを十分に開示するものである。しかしながら、本発明は上記の特定の具体例に
限定されるのではなく、請求の範囲内にある本発明のすべての修飾を包含する。
本明細書に引用された雑誌、特許および他の刊行物の種々の参照は技術の現状を
示すものであり、参照によりそれらが本明細書に十分に記載されているものとみ
なされる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/04 9/04 9/06 9/06 9/08 9/08 9/10 9/10 9/12 9/12 11/06 11/06 25/00 25/00 25/10 25/10 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 211/58 211/58 401/12 401/12 (72)発明者 スティーブン・デイビッド・ナイト アメリカ合衆国19380ペンシルベニア州ウ エスト・チェスター、クロムウェル・レイ ン115番 (72)発明者 ジン・ジャン アメリカ合衆国19380ペンシルベニア州ウ エスト・チェスター、サセックス・ロード 107番 (72)発明者 リチャード・マックローチ・キーナン アメリカ合衆国19355ペンシルベニア州マ ルバーン、ヒッコリー・レイン30番 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF28 4C063 AA01 BB08 CC10 DD03 EE01 4C069 AA12 AA16 BB02 BB22 BB34 BC28 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC21 BC50 BC73 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA05 ZA12 ZA15 ZA18 ZA37 ZA38 ZA39 ZA40 ZA42 ZA59 ZC35 ZC39

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、ｎは１または２であり； ｍは１または２であり； Ｒ１は１個または２個のハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシま
    たはメチレンジオキシ基で置換されている、あるいは置換されていないベンゾフ
    ラニル、ナフチルまたはフェニルであり； Ｒ２は水素、１個または２個のハロゲン、メチル、メトキシ、ニトロまたは２
    ，３−（１，３−ブタジエン−１，４−イル）であり； Ｒ３は３−ジメチルアミノプロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、
    ２−（１−モルホリノ）エチル、２−（１−ピペラジニル）エチル、（１−メチ
    ルピロリジン−２（Ｓ）−イル）メチル、１−メチルピロリジン−３（±）−イ
    ル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、２（Ｓ）−（アミノカルボニル）ピロ
    リジン−４（Ｓ）−イル、ピロリジン−３（Ｓ）−イル、ピペリジン−４−イル
    、ピロリジン−３（Ｒ）−イル、またはｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシルであ
    る］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１が１個または２個のハロゲンまたはメチル基で置換され
    たフェニルであり；Ｒ２が水素、ハロゲン、またはメトキシであり；Ｒ３が２−
    （１−ピペラジニル）エチル、ピロリジン−３（Ｓ）−イル、ピペリジン−４−
    イル、ピロリジン−３（Ｒ）−イル、１−メチルピロリジン−３（±）−イル、
    または３−ジメチルアミノプロピルである請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 ３，４−ジクロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３−ジメチ
    ルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンズアミド
    ； ３，４−ジクロロ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキ
    シ）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンズアミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベ
    ンジル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−ヨード−３−（２−ピペラジン−
    １−イル−エトキシ）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンズアミド；
    Ｎ−｛（Ｓ）−１−［３−ブロモ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオ
    キシ）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−３，４−ジクロロ−ベンズアミ
    ド； ４−ブロモ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−
    ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンズアミド； ４−ブロモ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−
    ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンズアミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［３−（３−ジメチルアミノ−プロポキ
    シ）−４−ヨード−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンズアミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（１−メチル−ピロ
    リジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンズアミ
    ド ３，４−ジクロロ−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（２−ピペラジン
    −１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンズアミド
    ； Ｎ−｛（Ｓ）−１−［３−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベン
    ジル］−ピロリジン−３−イル｝−３，４−ジクロロ−ベンズアミド； Ｎ−｛（Ｓ）−１−［３−ブロモ−４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ
    ）−ベンジル］−ピロリジン−３−イル｝−３，４−ジクロロ−ベンズアミド；
    Ｎ−｛（Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベン
    ジル］−ピロリジン−３−イル｝−３，４−ジクロロ−ベンズアミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［４−（ピペリジン−４−イルオ
    キシ）−３−クロロフェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベンズア
    ミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［４−（ピペリジン−４−イルオ
    キシ）−３−ブロモフェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベンズア
    ミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−（ピペリジン−４−イルオ
    キシ）−フェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベンズアミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−（ピペリジン−４−イルオ
    キシ）−４−メトキシフェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベンズ
    アミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［４−（ピロリジン−３（Ｓ）−
    イルオキシ）−３−ブロモフェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベ
    ンズアミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ
    シクロヘキシル）−４−メトキシフェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル
    ）−ベンズアミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［４−（ピロリジン−３（Ｒ）−
    イルオキシ）−３−ブロモフェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベ
    ンズアミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［４−（ピロリジン−３（Ｒ）−
    イルオキシ）−３−ニトロフェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベ
    ンズアミド； ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［３−（ピロリジン−３（Ｒ）−
    イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−
    ベンズアミド； または ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛２−［４−（ピロリジン−３（Ｒ）−
    イルオキシ）−３−クロロフェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベ
    ンズアミド から選択される請求項１の化合物。
  4. 【請求項４】 ウロテンシン−ＩＩ受容体にアンタゴナイズすることにより
    ウロテンシン−ＩＩバランス不良に関連した症状を治療する方法であって、治療
    を要する患者に請求項１記載の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする方法。
  5. 【請求項５】 疾病がうっ血性心不全、発作、虚血性心疾患、アンギナ、心
    筋虚血、心臓不整脈、本態性高血圧、肺性高血圧、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神
    経原性炎症および代謝性バスキュロパシー、薬物耽溺、分裂病、衝動、不安症、
    ストレス、うつ病、および神経筋機能、または糖尿病である請求項４記載の方法
    。
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