TW200817427A - Amino derivatives of B-homoandrostanes and B-heteroandrostanes - Google Patents

Description

200817427 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關經取代B-升雄甾烷類與B-雜雄甾院冑 在3 -位置的新穎胺基烷氧基亞胺基衍生物、其製備方法、 以及含有該等化合物而用於治療心血管疾病如心臟衰竭與 高血壓之藥學組成物。 【先前技術】 心血管疾病仍然是西方世界罹病率與死亡率的首要原 因，其中又以局血壓和心臟衰竭是最常見疾病中的兩種。 高血壓是最重要的心血管風險因素之一，而且有超過三分 之一的6 0歲以上人口患有此疾病。充血性心臟衰竭影響 該人口的1-2%，甚至是高齡者的10%，而此比例預期會 上升{ Sharpe N·等 k, The Lancet，19 9 8, 352, ( suppl. 1 ) ,3 - i 7 )。此外，高血壓可能是老年人心臟衰竭的最重要原 浪之一（Eur· Heart J·，2001，22，1527-1560 )。雖然已有 一些有效的藥物可用來治療高血壓與心臟衰竭，但還有更 進一步的硏究在進行，以期能夠找到更有效而安全的化合 物。有數種藥物被合倂用來治療心臟衰竭，而在增加肌收 縮力之藥劑（positive inotropic agents)當中，地高辛（ digoxin )是最常被開立處方的毛地黃強心苷（digitalis cardiac glycoside )，能夠改善心肌的性能。毛地黃藥物 廣爲人知的缺點是其致心律失常的副作用。毛地黃毒性的 跡象出現在比治療劑量高兩到三倍的血清濃度，其跡象如 -5- 200817427 傳導的擾亂與心律不整，乃毛地黃毒性的特徵（ B. F·; Bigger, J. Τ·，Digitalis and Allied Cardiac Glycosides. In The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed.; Goodman Gilman, A.; Niesy A. S.; Rail, T. W.; Taylor, P., Eds.; Pergamon Press, New York, 1990, pp 814-839 ) 天然毛地黃化合物提高心肌收縮力的能力與其在1 4-羥基-5β，14β-雄甾烷骨幹上具有17β-內酯的強心類固醇（ cardenolide)結構之間有緊密的關聯。 在5α，14α-雄留烷衍生物的範圍中，有幾組化合物據 報導是具有增加肌收縮力之性質（positive inotropic properties )的。 GB 1,175，219 與 US 3,580,905 揭示了 3-(胺基烷氧 基羰基伸烷基）類固醇衍生物，其具有類似毛地黃的活性 「產生毒性症狀（心律不整的開始）的劑量與有效劑量之 間的比例相當於針對標準強心苷所測得的比例」。比例最 高的化合物相較於毛地黃苷類除了並無明顯優點之外，所 增加的收縮力最低。 EP 0 825 1 97 B1揭示了 6-羥基雄甾烷衍生物與6-酮 基雄甾烷衍生物，係作爲Na +，K + -ATP酶（Na +，K + -ATPase )之配體與抑制劑以及增加肌收縮力之藥劑，其毒性若根 據對於老鼠的急性毒性來評估，則比地高辛低。& De Munari ^ Λ ίΕ J· Med. Chem· 2003, 46 ( 1 7 ), 3644-3654 中也報導了相同的化合物。 局量內生桂巴因（endogenous ouabain (EO)，係與 -6- 200817427 哇巴因密切相關的異構物）與人類高血壓和心臟肥大與衰 竭有關的證據刺激了針對開發具有作爲桂巴因拮抗劑活性 之新穎抗高血壓劑的藥理硏究。提高的EO量影響心血管 系統所透過之發病機制涉及Na-K ATP酶的調節，該Na-K ATP酶是負責腎小管鈉再吸收以及將與生長相關之基因轉 錄有關聯之訊號轉導途徑加以活化的關鍵酶。透過硏究高 血壓的遺傳大鼠模型和實驗大鼠模型，並與人類相比較， 結果顯示，提高的循環 EO量以及細胞支架蛋白質內收 蛋白的基因多型性係與高血壓和腎 Na-K幫浦高活性有 關。哇巴因本身會引發高血壓且在以低劑量慢性輸注到大 鼠（OS)體內時會向上調節（up-regulate)腎Na-K幫浦 。在以奈莫耳（nanomolar )濃度哇巴因溫育數天或以高 血壓內收蛋白遺傳變體轉染的腎培養細胞中，Na-K幫浦 結果增強。再者，EO和內收蛋白多型性兩者都會影響與 高血壓有關之心臟方面的倂發症，而前者是透過訊號轉導 途徑的活化來影響。因此，能夠與由EO或突變內收蛋白 所維持之細胞變化和分子變化相互作用的化合物，可以代 表對於透過這些機制在體內作用之患者的適當治療方案（ Ferrandi M e t al., C ur r P harm D e s . 2 0 0 5 ; 1 1 ( 25 ) :3 3 0 1 -5 )° 如以上所述，增加肌收縮力之藥劑其極重要點在於區 別引發提高心肌收縮力的效力以及開始心律不整兩者的能 力。 目前仍持續需要有較佳治療比例及/或作用期間較長 -7- 200817427 的藥物，這兩項都是病患依從性的重要因素。較佳的是， 這類藥物應適於口服。 據報導，B環放大及/或一個碳原子被雜原子替代的 不同類固醇具有不同的藥理活性且對Na +，K + -ATP酶具有 某些件用，或者作爲利尿劑。 3 -羥基B -升雄甾烷衍生物與3 -酮基B -升雄甾烷衍生 物在JP 45023 140中被揭示作爲合成代謝類固醇與抗雄 激素類固酉子（anabolic and antiandrogenic steroids)，而 在 US 3 05 90 1 9 與 i/. J. 之 c/zem· Soc., i960，（52，中則被揭示作爲合成代謝化合物和抗 促性腺激素化合物（anabolic and antigonadotrophic compounds ) 〇 天然或合成的油菜素內酯（brassinolides) (2,3 -二 經基-6 -酮基-7 - α碧-7 a -升型衍生物）據報導係爲植物生長調 節劑（C S 2 7 4 5 3 0 )，其中有的是N a+，K+ - A T P酶的抑制劑 或刺激劑（Z·心 等人，7997， 21-25 )。 6-吖雌甾烷類在US 3,3 28,408中係被請求作爲利尿 劑和降血糖劑，因此可用於治療充血性心臟衰竭。 結構上類似於B環中有氧原子之類固醇結構的化合物 在 R. K· Razdan 等乂之 J. Med. Chem.，1 97 6，1 9，71 9-7 2 1 中有相關報導，其於高血壓大鼠體內係無活性（inactive )或幾乎無活性之藥劑，即使其劑量相當高（1 0 mg/kg ) 200817427 【發明內容】 現已發現’經取代B-升雄甾烷類與B-雜雄甾烷類的 3 -3安基ί完氧基亞胺基衍生物對於提供藥物更好的治療比例 及/或更長的作用時間這些方面能夠符合需求。 【實施方式】 本發明化合物具有以下通式（I ):

其中： Α 爲選自 wCH2CH2CH2 你、^ CH ( OR3 ) CH2CH2 ^、 wCH2CH ( OR3) ( =X) 、 ^ CH2C ( =X ) CH2 M、 wBCH2CH2 w^ CH2BCH2 ^ ' mBCH2w、 wBC(=X) CH2m、^ C ( =X ) BCH2w、及 wBC ( =X) w之二價基，其中w符號意指將A基連接到雄 甾烷骨幹5位置或8位置的α或β單鍵； Β爲氧或NR4 ; R3爲Η或CrG烷基； X爲氧、硫、或NOR5 ; R4爲 Η、Ci-C6烷基，或當 A 爲wBCH2CH2你、 、或撕BCH2…，而其中B爲NR4時，R4爲甲 -9 - 200817427 醯基； R5爲Η或C^-Ce烷基； 當雄甾烷骨幹17位置中的=鍵爲單鍵時，Ri爲η、Cl-C6 烷基、或C2-C6醯基；或者 當17位置中的=鍵爲雙鍵時，R1不存在； R2爲DNR6R7或如下式之基

其中D或Z係連接到氧原子； D爲C 2 - C 6線性或分支伸院基或c3 - C $伸環院基，宜選擇 性含有苯基環； R6與R7係相同或相異，且爲Η、C^C：6烷基、苯基- Ci-C4 烷基；或者 R6與R7之其中一者爲C( =NR9) NHR1G而另一者爲H ; 或者 R6與R7連同與其相接之氮原子形成未經取代或經取代之 飽和或不飽和的單一雜環狀4-、5-、或6_員環，其選擇 性含有另一選自氧、硫、或氮之雜原子；R6與r7係選擇 性被一或多個羥基、甲氧基、乙氧基所取代； R8爲 C 1 - C 6線性或分支院基 可選擇性被一或多個羥 基、甲氧基、乙氧基、或C( =NR9) NHR1G所取代； R9與R1。係相同或相異’且爲H、Cl_C6線性或分支烷基 ;或者 -10- 200817427 R9與R1 G連同氮原子和胍之碳原子形成未經取代或_ $ 、 之飽和或不飽和單一雜環狀5-或6-員環，其可選擇g _ 另一個選自氧、硫、或氮之雜原子； Z爲Cph線性或分支伸烷基或爲單鍵； Y爲CH2、氧、硫、或NR11 ; R11 爲 Η、CrCe 烷基； η 爲 0、1、2、或 3 ; m 爲 0、1、2、或 3 ; 1 7位置之符號係獨立爲單鍵或雙鍵，且當其爲1 7位置 之環外單鍵時，其爲α或β單鍵。 式（Ο化合物可呈互變異構形態，該通式意欲涵蓋 所有互變異構物；本發明在其範圍內包含式（I )化合物 的所有可能的立體異構物、Ζ與Ε異構物、光學異構物（ R與S )及其混合物、代謝物、及代謝前驅物。 藥學可接受鹽也包含在本發明範圍內。藥學可接受鹽 是保留了該鹼的生物活性且由諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸 、磷酸、硝酸、反丁烯二酸、丁二酸、草酸、蘋果酸、酒 石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、甲烷磺酸、或苯甲酸、及其 他此技術領域中常用的酸等已知藥理可接受酸所衍生而得 的鹽類。 c i - C 6烷基可爲分支或線性鏈或環狀基，如甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、環戊基、或環 己基。 c 2 - C 6伸烷基可爲分支或線性鏈，如伸乙基、三亞甲 -11 - 200817427 基、伸丙基、四亞甲基、甲基伸丙基、二甲基伸乙基。 c3-c6伸環烷基可爲伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基 、伸環己基。 c2-c6醯基可爲分支、線性、或環狀鏈，較佳爲乙醯 基、丙醯基、丁醯基、三甲基乙醯基、環戊烷羰基。 較佳者，A 係選自 wCH2CH2CH2-、-BCH2CH2w、 wBC(=X) CH2w、及 wC(=X) 較佳者，R6與R7爲相同或相異，係選自H及Ci-Cs 烷基。 本發明文中，代謝物與代謝前驅物意指活性的代謝物 與代謝前驅物，亦即已因代謝反應而轉變、但實質上維持 或增加藥理活性的式（I )化合物。 代謝物或代謝前驅物的例子爲式（I )化合物的羥基 化、羧基化、磺酸化、醣基化（glycosylated )、醣醛酸 化（glycuronated )、甲基化或脫甲基化、氧化或還原的 衍生物。 有些式（I )化合物也可爲活性形式的前藥。 本發明具體式（I )化合物的較佳例子爲： (E，Z ) 3_ ( 2_胺基乙氧基亞胺基）-6-吖_7a_升雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽； (E，Z)3-(3-N-甲基胺基丙氧基亞胺基）-6-吖-7a-升雄 甾烷-7,17-二酮反丁烯二酸鹽； (E，Z) 3-〔 3- ( R)-吡咯啶基〕氧基亞胺基-6-吖- 7a-升雄 甾烷-7,17-二酮反丁烯二酸鹽； -12- 200817427 (E，Z ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖-7a-升-7-硫酮基 雄留烷-17-酮鹽酸鹽； (E，Z ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖-7a-升雄甾烷-17- 酮二鹽酸鹽； (E，Z) 3-〔 3- ( R)-卩比略卩定基〕氧基亞胺基-6-卩丫 - 7a-升雄 甾烷-17-酮二鹽酸鹽； (E，Z) 3- (2-胺基乙氧基亞胺基）-6 -卩丫 - 6-甲釀基- 7a-升 雄甾烷-17-酮鹽酸鹽； (E，Z) 3-〔3-(R) -D比略B定基〕氧基亞胺基）-6-D丫 - 6-甲 醯基-7a-升雄甾烷-17-酮鹽酸鹽； 3-(E，Z) - ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖-7a-升-7- ( Z )- 羥基亞胺基雄甾烷-17-酮鹽酸鹽； 3-(E，Z) -(3-N-甲基胺基丙氧基亞胺基）-6-吖-7a-升-7- (Z)-羥基亞胺基-雄甾烷-17-酮鹽酸鹽； 3- ( E，Z ) -〔 3- ( R )-吡咯啶基〕氧基亞胺基）-6-吖-7&-升-7- ( Z)-羥基亞胺基-雄甾烷-17-酮鹽酸鹽； (Ε,Ζ ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖- 7a-升-7- ( Z )-甲氧基亞胺基-雄甾烷-17-酮鹽酸鹽； 3-(E，Z) -〔3-(R)-卩比咯D定基〕氧基亞胺基）-6 -卩丫-7压-升-7- ( Z)-甲氧基亞胺基-雄甾烷-17-酮鹽酸鹽； (E，Z ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-7a-吖-7a-升雄甾烷-7，1 7 -二酮鹽酸鹽； (E，Z ) 3- ( 3-N-甲基胺基丙氧基亞胺基）-7a-吖- 7a-升雄 甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽； - 13- 200817427 (E，Z ) 3-〔 3- ( R )-吡咯啶基〕氧基亞胺基- 7a-吖- 7a-升 雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽； (E，Z ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-7a-吖-7a-升雄甾烷-17-酮二反丁烯二酸鹽； (E，Z ) 3- ( 3-N-甲基胺基丙氧基亞胺基）-7a-吖- 7a-升雄 甾烷-17-酮二反丁烯二酸鹽； (E，Z ) 3-〔 3- ( R )-吡咯啶基〕氧基亞胺基- 7a-吖- 7a-升 雄甾烷-17-酮二反丁烯二酸鹽； (E，Z ) 3-〔 3- ( R)-吡咯啶基〕氧基亞胺基- 7a-吖-7a-甲 醯基-7a-升雄甾烷-17-酮鹽酸鹽； (E，Z ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-6-嘌-7a-升雄甾烷-7，17-二酮反丁烯二酸鹽； (E，Z ) 3- ( 2_胺基乙氧基亞胺基）嚀Ja-升雄甾烷-6，1 7 -二酮鹽酸鹽； (E，Z ) _3_ ( 3-N-甲基胺基丙氧基亞胺基）-7-nf-7a-升雄 甾烷-6，17-二酮鹽酸鹽； (E，Z) 3-〔 3- ( R)-吡咯啶基〕氧基亞胺基-7-禮-7a-升雄 甾烷-6，17-二酮鹽酸鹽； (E，Z ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）碧-7a-升雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽； (E，Z) 3-(3-N-甲基胺基丙氧基亞胺基）-7a-〇i-7a-升雄 甾烷-7，1 7 -二酮鹽酸鹽； (£，2)3-〔3-(11)-1]比略11疋基〕氧基亞胺基-73-唁-73-升 雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽； -14- 200817427 (E，Z ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-7a-嚀-7a-升雄甾烷-1 7 -酮鹽酸鹽； (E，Z ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-7a-升雄甾烷-17-酮鹽 酸鹽； (E，Z)3-〔3-(R)-吡咯啶基〕氧基亞胺基-7a-升雄甾 烷-17-酮鹽酸鹽； (£，2)3-(2-胺基乙氧基亞胺基）-6-嚀_5 0-雄甾烷-7，17- 二酮鹽酸鹽； (E，Z ) 3-〔 3- ( R)-吡咯啶基〕氧基亞胺基-6-吖雄甾烷-7，1 7 -二酮鹽酸鹽； (E，Z) 3-(2-胺基乙氧基亞胺基）-B-升雄甾烷-17-酮鹽 酸鹽； (E，Z ) -3-〔 3- ( R )-吡咯啶基〕氧基亞胺基-B-升雄甾 烷-1 7 -酮鹽酸鹽； (E，Z ) -3-〔 3- ( R )-吡咯啶基〕氧基亞胺基-B-升雄甾 烷-1 7 -酮鹽酸鹽； (E，Z ) -3- ( 3-N-甲基胺基丙氧基亞胺基）-6-〇i-7a-升雄 甾烷-7，17-二酮反丁烯二酸鹽； (E，Z)3-〔3-(R)-吡咯啶基〕氧基亞胺基-6-D碧-7a-升雄 甾烷-7，1 7 -二酮反丁烯二酸鹽； (E，Z)-3-(2-胺基乙氧基亞胺基）-6-D·i-7a-升雄甾院-17- 酮鹽酸鹽； (E，Z) -3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-7a-€-7a-升雄留院_ 1 7 -酮鹽酸鹽； -15- 200817427 (E，Z ) 3 - ( 2 -胺基乙氧基亞胺基）-6 -吖雄甾烷-7，1 7 -二酮 鹽酸鹽； (E，Z) 3-〔 3- ( R)-吡咯啶基〕氧基亞胺基-6_吖雄留烷-7，17-二酮反丁烯二酸鹽； 及上述EZ混合物的對應純E異構物與純Z異構物，和上 述R非鏡像異構物的S非鏡像異構物與RS混合物。 特別是以下之純E、Z異構物已製備： (E ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖- 7a-升雄甾烷-7,17-二酮反丁烯二酸鹽； (Z) 3-(2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖-7a-升雄甾烷-7，17- 二酮反丁烯二酸鹽； (Z ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-6_吖-6-甲基-7a-升雄甾 烷-7，1 7 -二酮 鹽酸鹽； 以及 (E) 3-(2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖-6-甲基-7a-升雄甾 烷-7，1 7 -二酮鹽酸鹽。 ' 式（I )化合物可從易於取得的起始物質利用以下一 般方法和步驟製得。將可理解的是’有提供典型或較佳實 驗條件（即反應溫度、時間、試劑的莫耳數、溶劑等）之 處，除非另有指明，否則也可使用其他實驗條件。最適（ optimum )反應條件可能隨著所用的特定反應物或溶劑而 易，但這類條件爲熟習此項技術者透過例行的最適化步驟 (optimisation procedures)所能夠判定。 本發明進一步提供一種從通式（11 )化合物製備通式 -16- 200817427

(其中符號A、R1、及一具有以上所述之定義） 此方法係令該通式（II )化合物與通式（III )化合物（呈 自由鹼或鹽類如二鹽酸鹽） R2ONH2 ( III ) (其中R2具有以上所述之定義）於非極性溶劑如二D萼卩di、 四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基 甲醯胺、吡啶、水、或其混合物中，在〇 °C至迴流溫度的 溫度範圍內反應。此反應可在有鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀 、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或在有酸如氫 氯酸、氫溴酸、乙酸，或在有鹽類如乙酸鈉或乙酸鉀、磷 酸鈉或磷酸鉀、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉或 磷酸二氫鉀的情況下進行。 通式（I )化合物中符號A、R1及=具有以上所述定 義、而R2爲DNR6R7或以下所示之基

ΛΟ-NR8 Wm -17- 200817427 (其中R7或R8爲C ( =NR9 ) NHR1G，R9與R1G具有以上 所述之定義）者可由R6與R8爲氫的對應式（I )化合物藉 與通式（IV) TC ( =NR9 ) NHR10 ( IV ) (其中R9與RU具有以上所述之定義，T爲離去基，如甲 基硫基或1-吡唑基）之化合物反應而製得。此反應可在溶 劑（如二嚀卩山、四氫呋喃、1，2_二甲氧基乙烷、甲醇、乙 醇、N，N-二甲基甲醯胺、水、或其混合物）中，在〇°C至 迴流溫度的溫度下，並選擇性有鹼（如氫氧化鈉或氫氧化 鉀、三乙胺、二乙基異丙基胺）的情況下進行。 以上所定義的通式（II )化合物可依以下所列一般步 驟，從在不同位置上具有適當官能基的已知化合物、從可 購得的化合物（如3β，17β-二羥基雄甾-5-烯-7-酮及3β-羥 基雄甾-5-烯-7,17-二酮）、或從文獻中所報導的化合物（ 如 3，3 :17,17-雙（伸乙二氧基）雄甾烷-6-酮、6α-羥基雄 甾烷-3，17-二酮〔兩者均載於8.!^“111^1^等人所發表的 J· C/zd5 2 0 0 3，46 ( 17)，3 644〕，或 3,3:17，17-雙 (伸乙二氧基）雄甾-5-烯-7-酮〔載於Pui-Kai Li與R· W· Birueggemeier 所發表的丄 Ϊ 990, 33, 101-105 〕製得。以上所列化合物只是所記載式（11 )化合物製備 方法所用化合物的例子’並不限制本發明的範圍。 -18- 200817427 通式（II )化合物中 A爲w c ( =x ) CH2CH2 W或 wCH2C(=X) CH2w，而X爲氧者可藉八爲^(：0(：112^的 對應化合物轉變成對應的氰醇（cyanohydrin)，然後還原 成胺基醇，最後將後者重氮化而製得。 氰醇可藉由足夠的起始酮與氰化鈉或氰化鉀，在有酸 (如硫酸或乙酸）的情況下，於溶劑（如乙醇、二噚卩山、 二甲亞颯、水、或其混合物之一）中，在0 °C至室溫的溫 度下反應而獲得；或者藉由在有鹼（如氫氧化鈉或氫氧化 鉀）的情況下，於溶劑（如乙醇、二嚀卩山、二甲亞楓、水 、或其混合物之一）中或於該氰醇本身作爲溶劑之中，在 〇°C至室溫的溫度下，以另一種氰醇（如丙酮氰醇）處理 該酮而獲得。該氰醇也可藉著在有Lewis酸或鹼的情況下 以氰基三甲基矽烷處理，然後將矽烷基醚水解而獲得。 該氰醇還原成對應胺基醇的反應可在使用氫氣或於氫 轉移條件下，在有金屬觸媒（如Pd/C、Pt02、Pt、Pt/C、 或Raney鎳）的情況下，藉催化性氫化反應來進行。可利 用甲酸錢、次亞磷酸鈉（sodium hypophosphite)、或環 己二烯作爲氫轉移試劑。此反應可在溶劑（如乙醇、甲醇 、乙酸乙酯、二噚卩山、四氫呋喃、乙酸、N，N-二甲基甲醯 胺、水、或其混合物）中，在〇 °C至迴流溫度的溫度及大 氣壓至1 0 atm的壓力下進行。該氰醇的還原反應也可使 用還原劑（如鋁氫化鋰）在惰性溶劑（如二乙基醚、四氫 呋喃、或二嚀卩山）中，於〇。(：至迴流溫度的溫度下進行。 胺基醇轉化成A爲wC ( =X) CH2CH2 w或 -19- 200817427 -CH2C ( =X) CH2 -jin x爲氧之所要通5 重氮化反應，可在使用亞硝酸鈉或亞硝酸 硫酸、氫氯酸、或乙酸）之下，於溶劑< 、二甲亞颯、水、或其混合物之一）中， 溫度下進行。 通式（Π)化合物中取代基A爲WC 或w CH2C ( =X ) CH2 ^而 X爲氧者 ，COCH2 -的化合物，在有Lewis酸（如 溶劑（如二乙基醚、四氫呋喃、或二氯甲 至迴流溫度的溫度下，藉重氮甲烷或三甲 烷的處理而獲得。 通式（II )化合物中 A爲^ C (= wCH2C ( =X) CH2 w而X爲硫者，可從A wC ( =X) CH2CH2w 或〜ch2c ( =x) ch2 合物，於溶劑（如甲苯或乙腈）中、在 溫度下，藉與Lawesson試劑或P2s5的反, 通式（II)化合物中取代基A爲wC 或 wCH2C ( =X) CH2w 而 X 爲 NOR5 者， 如二d萼卩山、四氫呋喃、I，2-二甲氧基乙烷 N，N-二甲基甲醯胺、吡啶、水、或其混名 至迴流溫度的溫度下，以通式H2NOR5化 如以上所定義者）的自由鹼形式或鹽類形 處理 A 爲'或'^CH^COCHz 合物而獲得。此反應可在有鹼（如氫氧化 尤（Π)化合物的 :鉀，並有酸（如 〔如乙醇、二D萼口山 在〇°C至室溫之 (=X ) CH2CH2 ^ ，也可從 A爲 BF3 Et2〇 )、於 烷）中、在-7 0 °C 1基矽烷基重氮甲 =x ) CH2CH2 -或 爲 w而X爲氧之化 〇°c至迴流溫度的 應而獲得。 (=X ) CH2CH2 ^ 可藉著於溶劑（ 、甲醇、乙醇、 ί物）中，在〇 °c 合物（其中R5係 i式（如鹽酸鹽） w的通式（11 )化 鈉或氫氧化鉀、 -20- 200817427 碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀）、酸（如氫氯酸 、氫溴酸、乙酸）、或鹽類（如乙酸鈉或乙酸鉀、磷酸鈉 或磷酸鉀、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉或磷酸 二氫鉀）的情況下進行。 通式（II )化合物中取代基A爲wCH2CH2CH2 w者， 可藉著從A爲^C( NNHRW ) CH2CH2 w或 -CH2C ( NNHRW) CH2 -之化合物（其中 Rw 爲 Η、C6H5 、甲苯磺醯基），在〇°C至迴流溫度的溫度下，透過溶劑 (如乙醇、丁醇、戊醇、1，2-乙二醇）裡的鹼（如氫氧化 鈉或氫氧化鉀、乙氧化鈉或乙氧化鉀）的處理而獲得，或 透過醇裡的鈉、DMSO裡的三級丁氧化鉀的處理而獲得。 此相同反應可在〇 °C至迴流溫度的溫度下，使用還原劑來 進行，該還原劑的例子如鋁氫化鋰（於四氫呋喃中）、氰 硼氫化鈉（於甲醇或乙醇中），並選擇性有Lewis酸如氯 化鋅，或硼氫化鈉（於甲醇或乙醇中）。A爲 …C(NNHRW) CH2CH2w 或 wCI^CCNNHRW) CH2w 且其 中 Rw爲 Η、C6H5、甲苯磺醯基的化合物可藉著以通式 H2NNRW化合物爲溶齊[1或於溶劑（如乙醇、二喝P山、二甲 亞颯、水或其混合物之一）中，在0 °C至迴流溫度的溫度 下，使通式 H2NNRW化合物與 A爲w COCH2CH2 w或 wCH2COCH2 w的通式（II)化合物反應而獲得。 通式（II )化合物中取代基A爲wCH2CH2CH2 W者， 可從八爲 〔 s ( CH2) 2_3S〕CH2CH2 …或 wCH2C〔 S ( CH2 ) 2-3S〕CH2 w的化合物與 Raney 鎳在溶 -21 - 200817427 劑（如乙醇、水、二嚀卩山、或其混合物）中，於0它至迴 流溫度的溫度下，藉催化性氫化反應而獲得。A爲 〔 S ( CH2) 2 3s〕CH2CH2M 或 -ch2c C S ( ch2 ) 2-3S〕CH2 w的化合物可透過 A爲 …COCH2CH2^^wCH2COCH2w的通式（II)化合物與 HS ( CH2 ) 2_3SH 及 Lewis 酸（如 BF3Et20)，在溶劑（ 如二乙基醚、四氫呋喃、或二η碧卩山）中，於〇 °C至迴流溫度 的溫度下反應而獲得。 式（II)化合物中取代基A爲wCH(OR3) CH2CH2w 、-CH2CH ( OR3 ) CH2撕，而 R3爲氫者，可從 A爲 wCOCH2CH2…或wCH2COCH2w的通式（II)化合物，利 用金屬氫化物如硼氫化鈉或鋁氫化鋰，在相容性溶劑（針 對前一試劑如甲醇、乙醇、水，針對後一試劑則如二乙基 醚或四氫呋喃）中，鈉於醇（如乙醇或丙醇）中，進行還 原反應而獲得；或於溶劑（如乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二 嚀P山、四氫呋喃、乙酸、N，N-二甲基甲醯胺、水、或其混 合物）中，在有觸媒（如 Pd/C、Pt02、Pt、Pt/C、或 Raney鎳）下透過催化性氫化反應而獲得。所有該等反應 均可在〇 °C至迴流溫度之溫度、及大氣壓至1 0 atm的壓力 下進行。 通式（Π)化合物中取代基A爲 ^CH(OR3) CH2CH2w、^ CH2CH ( OR3 ) CH2〜，而 R3 爲 Ci-C^ 烷基者，可從 A 爲 w CH ( OR3 ) CH2CH2 w、 -CH2CH ( OR3) CH2 -而R3爲氫的通式（II)化合物與通 -22- 200817427 式RT LG之化合物（其中LG爲離去基，如氯、溴、碘、 甲烷磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基）獲 得。此反應可在溶劑（如二乙基醚、二嚀卩山、四氫呋喃、 1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞礪、甲苯 、或其混合物）中，於0 °C至迴流溫度的溫度，並在選擇 性有鹼（如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸 氫鈉或碳酸氫紳、氫化鈉或氫化鉀、甲氧化鈉或甲氧化鉀 、三級丁氧化鈉或三級丁氧化鉀）且選擇性有鹽類（如碘 化鈉或碘化鉀）的情況下進行。此反應也可在有機溶劑（ 如二氯甲烷、氯苯、甲苯、己烷）和水的混合物中，於氫 氧化鈉或氫氧化鉀以及四級銨鹽（如四丁基銨之氯鹽、溴 鹽、碘鹽、或硫酸氫鹽）存在下，在o°c至該混合物之迴 流溫度的溫度下進行。 通式（II)化合物中取代基A爲^BC(=X) CH2w或 〜C(=X) BCH2w、而B與X爲氧者，可藉過氧化物（如 過氧化氫）或過氧酸（如間氯過苯甲酸、過氧三氟乙酸或 過氧乙酸）處理對應的( =X ) CH2 ^衍生物而獲得。此 反應可於溶劑（如二氯甲烷、氯仿、甲苯、或其混合物） 中、在〇°C至迴流溫度的溫度下，選擇性有緩衝劑如磷酸 氫二鈉的情況下進行。通式（11 )化合物中取代基A爲 〜BC(=X) 0：112^而B與X爲氧者，也可藉由對5_酮基-6 -酸B斷雄甾烷衍生物以硼氫化鈉加以處理，再經酸處 理而得。5-酮基-6-酸B斷雄甾烷衍生物可藉臭氧或過錳 酸鉀或過碘酸鈉處理5 -雄甾烯衍生物而得。 -23- 200817427 通式（II)化合物中取代基A爲^BC(=X) CH2w或 wC(=X)BCH2w、B爲NR4、R4爲氫、X爲氧者，可藉‘ 由對6 -或7 -羥基亞胺基雄甾烷衍生物，以例如s 〇 c 12、 2,4,6-三氯-1，3,5-三Π并、甲苯磺醯氯、p2〇5、p〇ci3、 Ha S 〇4，於溶劑（如甲苯、二氯甲烷、吡啶，視所用試劑 性質而定）中，或以該試劑爲溶劑，在〇。(：至迴流溫度的 溫度下處理；其後選擇性以鹼（如氫氧化鈉或氫氧化鉀、 碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶） ’於溶劑（如甲醇、乙醇、或水、或該等溶劑的混合物） 中，在室溫至迴流溫度的溫度下續行處理而得。 通式（II)化合物中取代基A爲^BC(=X) CH2w或 〜C(=X) BCH2w、B 爲 NR4、R4 爲 CrCs 烷基、而 X 爲 氧者，可藉由對取代基A爲〜BC(=X) CH2w或 ^C(=X) BCH2w、B爲NR4、R4爲氫、X爲氧的對應通 式（II)化合物以通式LG之化合物處理而獲得，其中 LG爲離去基，如氯、溴，碘、甲烷磺醯氧基、對甲苯磺 醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基。此反應可在溶劑（如二乙基 醚、二嗜卩山、四氫呋喃、1，2 -二甲氧基乙院、N，N -二甲基 甲醯胺、二甲亞楓、甲苯、或其混合物）中，在〇°C至迴 流溫度的溫度下，並選擇性在有鹼（如氫氧化鈉或氫氧化 鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、氫化鈉或氫 化鉀、甲氧化鈉或甲氧化鉀、三級丁氧化鈉或三級丁氧化 鉀）及選擇性在有鹽類（如碘化鈉或碘化鉀）的情況下進 行。此反應也可以在有機溶劑（如二氯甲烷、氯苯、甲苯 -24- 200817427 、己院）和水的混合物中，在有氫氧化鈉或氫氧化鉀與gg 級銨鹽（如四丁基銨之氯鹽、溴鹽、碘鹽、或硫酸氫鹽） 下，在〇°C至該混合物之迴流溫度的溫度下進行。 通式（II )化合物中取代基 A爲^ BCH2CH2 ^或 -CH2BCH2 -而B爲氧者，可從取代基A爲 -BC ( =X ) CH2 - ' 〜C(=X) BCH2w，而 B 與 X 爲氧的 通式（II )化合物在溶劑（如二乙基醚、四氫呋喃、或：：： 嚀卩山）中且有Lewis酸（如 BF3 Et20)，於0 °C至迴流溫 度的溫度下以混合的氫化物（如硼氫化鈉或鋁氫化鋰）力口 以還原而獲得；或於醇中，在〇°C至迴流溫度的溫度下， 利用Pd/C進行催化性氫化反應而獲得。 通式（II )化合物中取代基 A爲-λ BCH2CH2 ^或 wCH2BCH2 w、B爲Ο者可藉以下方式獲得：從取代基a 爲 ^BC(=X) CH2w、-C ( =X ) BCH2-而 B 與 X 爲氧的 通式（II )化合物透過混合氫化物的還原得到對應的二元 醇，此二元醇可利用甲苯磺醯氯或亞硫醯氯，在〇°C至迴 流溫度的溫度下，於溶劑（如二乙基醚、甲苯、二氯甲烷 、吡啶）中、且有鹼（如吡啶、三乙胺、4-二甲基胺基吡 啶）之情況下加以處理而轉化爲所要的醚類。 通式 （II ) 化合物中 A 爲^ BCH2CH2 ^或 wCH2BCH2w而B爲NR4且R4爲氫或CrCs烷基者，可從 A 爲 ^BC ( =X ) CH2 ^或 WC ( =X ) BCH2 w 而 B 爲 NR4， X爲氧，且R4爲氫或烷基之通式（II)化合物，利 用混合氫化物（如鋁氫化鋰）在溶劑（如二乙基醚、四氫 -25- 200817427 呋喃、二嚀卩山）中，於〇°C至迴流溫度的溫度下加以還原而 獲得。 通式（II)化合物中A爲〜BC(=X) CH2w或 wC(=X)BCH2w而B爲氧或NR4，R4爲氫或C1-C6烷基 ’ X爲NOR5者’可從A爲v^BC(=X) (^^撕或 ^C(=X)BCH2w，B爲氧或NR4，R4爲氫或CrQ烷基 ，X爲硫的通式（II)化合物藉與呈自由鹼或鹽類（如鹽 酸鹽）的H2N OR5 (其中R5係如以上所定義者）在溶劑（ 如二嚀卩山、四氫呋喃、l，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、 N，N-二甲基甲醯胺、吡啶、水、或其混合物）中，於〇°C 至迴流溫度的溫度下反應而獲得。該反應可在有鹼（如氫 氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫 鉀）、或酸（如氫氯酸、氫溴酸、乙酸）、或鹽類（如乙 酸鈉或乙酸鉀、磷酸鈉或磷酸鉀、磷酸氫二鈉或磷酸氫二 鉀、磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀）的情況下進行。 通式（II)化合物中A爲〜BC(=X) ^而B與X爲 氧者，可從A爲w = CHC ( =0 ) ^的對應化合物藉以下方 式獲得。令該對應化合物與ΚΜη04或NaI04在三級丁醇 中並選擇性有水和鹼（如碳酸氫鈉、乙酸鈉、或磷酸鈉） 的情況下反應，或令該對應化合物與RuC13或RU〇2及 NaI04或NaBr03，在溶劑（如乙酸乙酯、四氯化碳、乙腈 、及水，或該等溶劑之混合物）中反應，反應係於0 °C至 迴流溫度之溫度下進行；以溫和的還原性氫化物（如硼氫 化鈉）將中間物酮酸還原，然後在選擇性使用催化量之酸 -26- 200817427 (如氫氯酸、乙酸、或對甲苯磺酸）的情況下將中間物環 化。 通式（II)化合物中A爲^BC(=X) w而B爲NR4， R4爲氫或烷基，X爲氧者，可從A爲 - = CHC ( =〇 ) w之通式（II )化合物藉以下方式獲得。令 該A爲w^chcc^o) w之通式（11)化合物與

NalCU在三級丁醇中並選擇性有水及鹼（如碳酸氫鈉、乙 酸鈉、或磷酸鈉）的情況下反應，或令該A爲 - = CHC ( =〇) w之通式（II)化合物與RuC13或Ru02及 NaI04或NaBr03，在溶劑（如乙酸乙酯、四氯化碳、乙腈 、及水’或該等溶劑之混合物）中反應，反應係於0 °C至 迴流溫度之溫度下進行；接著與氨、銨鹽（如乙酸銨或甲 酸銨）、或通式H2NR4之胺反應而得到一種甲醇醯胺（ carbinol amide )。用脫水劑（如亞硫醯氯、磷醯氯、對 甲苯磺酸）將該甲醇醯胺脫水，再使烯醯胺（enamide ) 進行催化性氫化反應而得到 A爲^ B C ( =X ) w而 B爲 NR4，R4爲氫或C^-CU烷基，X爲氧的通式（II)化合物 〇

通式（II)化合物中 A爲wBC(=X) w而b爲氧或 NR4’ R4爲氫或院基，X爲NOR5者，可從A爲 wBC(=X) B爲氧或NR4，R4爲氫或Ci-Cs烷基，X 爲硫的通式（II)化合物藉由與呈自由鹼或鹽類（如鹽酸 鹽）的HUN OR5 (其中R5係如以上所定義者）在溶劑（如 二n碧卩山、四氫呋喃、丨，2 _二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、 -27- 200817427 N，N-二甲基甲醯胺、吡啶、水、或其混合物）中，於〇°C 至迴流溫度的溫度下反應而獲得。該反應可在有鹼（如氫 氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫 鉀）、或酸（如氫氯酸、氫溴酸、乙酸）、或鹽類（如乙 酸鈉或乙酸鉀、磷酸鈉或磷酸鉀、磷酸氫二鈉或磷酸氫二 鉀、磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀）的情況下進行。 通式（II )化合物中取代基A爲wBCH2 ^而B爲氧者 ，可從取代基A爲〜BC (=X) w，而B與X爲氧的通式 (II )化合物以混合的氫化物（如硼氫化鈉或鋁氫化鋰） ，在有Lewis酸（如BF3 Et20 )的情況下，於溶劑（如二 乙基醚、四氫呋喃、或二嚀卩山）中在〇 °c至迴流溫度的溫 度下加以還原而得，或於醇中在0 °C至迴流溫度的溫度下 利用Pd/C進行催化性氫化反應而獲得。 通式（II)化合物中取代基A爲^BCH2w而B爲Ο 者也可從取代基A爲〜BC(=X) 而B與X爲氧的通 式（II )化合物藉以下方式獲得：以混合的氫化物使取代 基八爲^：8(3(=\) 而B與X爲氧的通式（II)化合 物還原成對應的二元醇；該二元醇可在有鹼（如吡啶、三 乙胺、4-二甲基胺基吡啶）的情況下，於溶劑（如二乙基 醚、甲苯、二氯甲烷、吡啶）中，在0°C至迴流溫度的溫 度下，以甲苯磺醯氯或亞硫醯氯加以處理而轉化成所要的 醚類。 通式（II)化合物中A爲^BCH2w而B爲NR4，R4爲 氫或CrCe烷基者，可從A爲〜BC(=X) w，B爲NR4， -28- 200817427 R4爲氫或CrQ烷基，X爲氧的通式（Π)化合物，利用 混合的氫化物（如含鋁氫化鋰），在溶劑（如二乙基醚、 四氫呋喃、二嚀卩山）中，於0 °c至迴流溫度的溫度下加以還 原而獲得。 通式（II )化合物中A爲wBC ( =x ) CH2 w、 ^C(=X)BCH2w、或 ^BC(=X) w，B 爲氧或 NR4，R4 爲氫或Ci-Cs烷基，X爲硫者，可從A爲 ^BC ( =X ) CH2 一 ( =X ) BCH2w、或〜BC(=X) ^ ，B爲氧或NR4，R4爲氫或Crh烷基，X爲O的對應式 (II )化合物藉與Lawesson試劑或P2S5在溶劑（如甲苯 或乙腈）中，於〇 °C至迴流溫度的溫度下反應而獲得。 通式（II)化合物中 A 爲^8(：112^、^BCH2CH2w、 或wCH2BCH2 w，B爲NR4，R4爲甲醯基者，可從A爲 ^BCH2m、〜BCH2CH2 Μ、或 ^CH2BCH2 …B 爲 NR4，R4 爲氫的通式（ι〇化合物藉甲醯化反應而獲得，例如使用 甲酸（於乙酸酐中），或使用甲酸，在有縮合劑（如 Ν，Ν，-羰基二咪唑），選擇性有鹼（如三乙胺、二乙基異 丙基胺、4-二甲基胺基吡啶、吡啶）的情況下，於溶劑（ 如二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氫呋喃、二嚀卩山、Ν，Ν’-二甲 基甲醯胺）中進行。 在所有上述轉變反應中，可將任何會干擾的反應性基 加以保護，然後再依有機化學中已妥爲建立的步驟（參考 例如：T. W. Greene 與 P. G. M. Wuts 的 “Protective Groups in Organic Synthesis’’，J. Wiley & Sons，Inc. 5 3 rd -29- 200817427

Ed.，1 999 )以及熟習此項技術者已知的步驟去除保護基。 所有該等轉變反應均僅爲有機化學中妥爲建立之步驟 (參考例如：J· March 之 “Advanced Organic Chemistry”， J· Wiley & Sons，Inc·，4th Ed.，1 992 )以及熟習此項技術 者已知之步驟的例子。 通式（III )化合物與通式（IV )化合物可由購買取 得或者可藉標準步驟從可購買取得的化合物製得。 本發明一方面也提供一種用於治療哺乳動物心血管病 症之方法，此方法包括投與治療有效量之如以上所述的式 (I )化合物。文中所用「治療有效量」一詞是指爲治療 、改善標的疾病或病況，或顯現出可偵測之治療效果所需 要的治療劑之量。就任一化合物而言，治療有效之劑量可 初步在細胞培養分析或在動物模型（通常爲老鼠、大鼠、 天竺鼠、兔子、犬、或豬）中進行初步評估。 動物模型也可用於判定合適的濃度範圍與投藥途徑， 然後利用這些資訊以判斷用於人類時的可用劑量與投藥途 徑。 用於人類受試者時的精確有效劑量將視下列事項而定 :疾病狀態的嚴重度，受試者的一般建康情形，受試者的 年齢、體重、與性別，飮食情形，投藥時間與頻率，合倂 用藥情形，反應敏感度（reaction sensitivities)、以及對 於治療的耐受性/反應。此用量可藉例行實驗決定，且係 爲醫師所能判斷。一般而言，有效劑量爲0.0 1 m g / k g至 100 mg/kg，較佳爲0.05 mg/kg至50 mg/kg。組成物可個 -30- 200817427 別投與給患者，或與其他藥劑、藥物、或荷爾蒙合倂投與 〇 該醫藥也可含有藥學上可接受之載體，以供治療劑之 投與。此載體包括抗體與其他多肽、基因與其他治療劑如 脂質體，但此載體本身不會引發產生對接受此組成物之個 體有害的抗體，且其可被投與而無不當的毒性。 合適的載體可爲大型而代謝緩慢的巨分子，如蛋白質 、多醣、聚乳酸（polylactic acids)、聚乙醇酸（ ρ ο 1 y g 1 y c ο 1 i c a c i d s )、聚合性胺基酸、胺基酸共聚物、以 及無活性的病毒顆粒。

Remington's Pharmaceutical Sciences ( Mack Pub. Co. 5 N. J. 1991)對於藥學上可接受之載體有詳盡的討論。 治療組成物中的藥學上可接受載體可還含有液體，如 水、生理鹽水（saline )、甘油、及乙醇。此外，此種組 成物中可含有輔助物質，如濕潤劑或乳化劑、pH緩衝物 質、及類似物。這些載體使藥學組成物能被調製成錠劑、 九劑（pills)、糖衣九（dragees)、膠囊、液體、凝膠、 糖發、懸獎（slurries )、懸浮液（suspensions )、及類 似物，以供患者攝取。 本發明組成物在調製後可直接對受試者投與，待治療 的受試者可爲動物，尤其是人類。 本發明之醫藥可以任何途徑投藥，包括（但不限於） 口服、靜脈內、肌內、動脈內、骨髓內、鞘內、室內、經 皮（transdermal 或 transcutaneous)施用、皮下、腹膜內 -31 - 200817427 、鼻內、腸內、局部、舌下、陰道內、經直腸、或在手術 後局部施於患處組織。 劑量治療可爲單劑計劃（sin§le dose schedule)或多 劑計劃（multiple dose schedule)。 本發明再一目的爲該通式（I )化合物於製備一種可 用於治療心血管疾病如心臟衰竭與高血壓之醫藥的用途。 由於本發明化合物能夠拮抗由奈莫耳（nanomolar ) 哇巴因濃度所引起對Na-KATP酶所造成的分子效應’這 些化合物將可有效治療由內生哇巴因的高血壓效應所造成 的疾病。 根據本發明的一較佳實施體系，由內生哇巴因的高血 壓效應所造成的疾病包括：自體顯性多囊性腎疾病（ autosomal dominant polycystic renal disease，ADPKD)的 腎衰竭加劇、妊娠高血壓、以及有內收蛋白多型性之患者 的蛋白尿與腎衰竭加劇。 在自體顯性多囊性腎疾病（ADPKD )之中，囊腫的形 成與變大是因爲細胞增生以及流體的跨上皮分泌，導致加 劇損害腎功能與腎臟衰竭。在1 000個受試者中有1個受 到ADPKD (代表腎衰竭的第一種遺傳原因）影響。腎Na-KATP酶是ADPKD細胞中離子與流體傳輸所必須，其錯 置（mislo cation )與功能上的改變在此病理學中已有敘述 (Wilson PD 等人之 Am J Pathol 2000; 1 56:253 -268 )。

哇巴因是Na-KATP酶的抑制劑，它在微莫耳濃度下會抑 制 ADPKD囊腫裡的流體分泌（Grantham JJ 等人之 I -32- 200817427

Clin. Invest. 1 995; 95:1 95-202 )，相反的，在奈莫耳濃度 下，其類似於循環的內生哇巴因者，哇巴因刺激 ADPKD 細胞增生，但不影響正常人類腎臟細胞生長（Nguyen AN 等人，2007; 18:46-57 )。業已證實的是，哇巴因藉著高親 和性結合Na-KATP酶並啓動MEK-ERK路徑的活化而刺激 ADPKD 的增生（Nguyen AN 等人，2007; 18:46-57)。 妊娠毒血症是懷孕時的一種潛在傷害性的高血壓病症 ，目前仍缺乏有效的治療方式。據報導，在妊娠毒血症患 者與該疾病的大鼠模型中有提高循環量的強心類固醇（ cardenolides )和蟾蜍二烯類酯（bufodienolides )( Lopatin DA 等人之 J. Hypertens. 1 999;1 7:1 1 79- 1 1 87; Graves SV 等人之 Am J Hypertens. 1 9 9 5; 8:5-11; Adair CD 等人之 Am J Nephrol. 1 996; 1 6:529-5 3 1 )。數據顯示，在 妊娠毒血症患者體內，提高的Na-KATP酶抑制劑血漿濃 度會導致血管收縮與惡性高血壓（Vu HV等人之 Am J Nephrol. 20 05; 25:520-5 28 )。近來，對地高辛具專一性 的Fab ( Digibind )已被證明會使妊娠毒血症患者的血壓 降低並增加鈉利尿的情形（Pullen MA al.JPET 2004; 310:319-325) ° 與腎絲球硬化（glomerulosclerosis)有關的蛋白尿是 因腎絲球中足細胞突起（ρ 〇 d 〇 c y t e f ο 〇 t - p r 〇 c e s s e s )所形成 的裂孔（slit-pore )結構受損所導致。具體而言，裂孔隔 膜蛋白質（slit diaphragm proteins)如 nephrin、ZOl、 podocyn、synaptopodin等等，除了其結構性的功能之外 -33- 200817427 ，還參與一般由Src家族激酶的酪胺酸激酶Fyn所調節的 訊號途徑（BenzingT·JAmSocNephrol 2004;15··1382-1 3 9 1 )。近來，裂孔結構中的關鍵角色已被歸因於々內收 蛋白，它是一種在Fyn控制下的細胞支架蛋白質（Gotoh H BBRC 2006; 3 46:600-605; Shima T 等人，JBC 200 1; 276: 42233-42240)。內收蛋白多型性連結ACE者已被發 現與歐洲人和中國人腎功能受損有關（Wang JG等人，J Mol Med 2004; 8 2 : 7 1 5 - 7 2 2 ; Wang J G 等人，Am J Kidne y Dis. 2001; 38: 1158-1168)。有人提到 rostafuroxin 與同 系物作爲內生哇巴因拮抗劑能夠拮抗內收蛋白多型性對於 酪胺酸激酶訊號的分子效應（Ferrandi M.等人，JBC，2004; 279:3 3 3 06- 1 4; Ferrari 等人，Am J Physiol Regul 2006; 290:R529_ 5 3 5; Ferrari P.等人，Med Hypothes· 2007; 68:1307-1314) ° 本發明再一目的爲藥學組成物，其含有一或多種先前 所述之式（I )化合物合倂賦形劑及/或藥理上可接受的 稀釋劑。 此藥學組成物除了式（I )化合物之外，還可含有已 知的活性成分。 本發明再一實施體系爲製備藥學組成物的方法，其特 徵在於將一或多種式（I )化合物與適當的賦形劑、安定 劑、及/或藥學上可接受的稀釋劑加以混合。 本發明將透過以下非限制性之實施例作更詳細的說明 -34- 200817427 實施例 下列實施例說明一些式（I )化合物之合成，而製備 例則說明有用中間物之合成。 實施例 1 (E，Z ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-6 -吖-7a-升雄甾烷_ 7,1 7-二酮鹽酸鹽（I-aa ) 在由6-吖_7a-升雄甾烷-3,7，17-三酮（ΙΙ-a，製備例1， 1.028 g)於THF ( 58 mL)中所形成的攪拌溶液裡，把由 2-胺基乙氧基胺二鹽酸鹽（ 0.482 g)與Na2HP0412 H20 (2.32 g )在H20 ( 14 mL )中所形成的溶液逐滴快速加入 。於4h之後，添加NaCl ( 0.5 g)，並將混合物攪拌1〇 min。分相後，水相以THF/tBuOH 1/1萃取（三次），再 用tBuOH萃取（三次）。合倂的有機萃取液以 Na2S04力口 以乾燥，經過濾並蒸乾。粗產物以Et0Ac選擇性溶解處理 (triturate ) 4h，沈澱物經過濾後得到標題化合物I-aa， 呈白色固體（1 ·247 g，93% ) ° Α-ΝΜΙΙ ( 3 00 MHz， DMSO-d6，相對於 TMS 之 PPm) : δ 7·97 ( bd，3Η )，7.26 (d，0·5Η)，7·22 ( d，〇·5Η)，4·09 ( m，2Η)，3.52 ( m5 1Η)，3.15 (m，〇·5Η)，3.02(m，2Η)，2·93 (m，0.5Η)， 2.45-1.00(m，18H)，0.84(s，3H)，0.79(s，3H)。 實施例 2 -35- 200817427 (E，Z ) 3- ( 2-N-甲基胺基乙氧基亞胺基）-6-吖-7a-升雄 甾烷-7，17-二酮反丁烯二酸鹽（I-ab) 從6-吖-7a-升雄甾烷-3,7，17-三酮（ΙΙ-a，製備例1， 70 mg )及2-N-甲基胺基乙氧基胺二鹽酸鹽（ΙΙΙ-a，製 備例15，3 6 mg)依實施例1所述方式製備，產率爲51% 。粗產物以快速層析法（Si02，CH2Cl2/MeOH/26% NH4〇H 8 5/15/1.5 )純化。在濃縮的部分裡，添加化學計量的反丁 烯二酸（於MeOH中）。在添加Et0Ac/Et20之1/1混合 物之後，將沈澱物加以過濾而得到標題化合物I-ab，呈白 色固體。1H-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm ) : δ 8.00 ( bd，3H )，7 · 2 5 ( d，0 · 5 Η ) , 7.22 ( d? 0.5H )，6.40(s，2H)，4.09(m，2H)，3.49(m，lH)，3·11( m，0.5H)，3.01 (m，2H)，2.91 (m，0.5H)，2·47 (s，3H )，2.30-1.00(m，18H)，0.83(s，3H)，0.79(s，3H)。 實施例 3 (E，Z ) 3- ( 3-N-甲基胺基丙氧基亞胺基）-6-吖-7a-升雄 甾烷-7，17-二酮反丁烯二酸鹽（I-ac) 從6-吖-7a-升-雄甾烷-3,7，17-三酮（II_a，製備例1， 3 82 mg )及3-N-甲基胺基丙氧基胺二鹽酸鹽（ΙΙΙ-b，製 備例1 6，2 1 3 mg )依實施例1所述方式製備，產率爲7 6 % 。粗產物以快速層析法（Si02，CH2Cl2/MeOH/26% NH4〇H 8 5 /1 5 / 1 · 5 )純化。在濃縮的部分裡，添加化學計量的反丁 烯二酸（於MeOH中）。在添力Π EtOAc/Et20之1/1混合 -36- 200817427 物之後，將沈澱物加以過濾而得到標題化合物1-^。1^!-NMR ( 300 MHz, DMSO-d6?相對於 TMS 之 ppm ) : δ 8 · 00 (bd，3Η)，7.21(d，0.5H)，7.19(d，0.5H)， 6.42 ( s，2H)，3.97 ( m，2H)，3.50 ( m5 1H)，3.10-2.80 ( m， 3H )，2.47 ( s，3H )， 2 · 3 0 -1 · 0 0 ( m，2 0 H )，0 · 8 3 ( s， 3H ) ，0.79 ( s，3H )。 實施例 4 (E，Z ) 3-〔 3- ( R)-吡咯啶基〕氧基亞胺基-6-吖- 7a-升雄 甾烷-7，17-二酮反丁烯二酸鹽（I-ad) 從6-吖-7a-升雄甾烷-3,7，17-三酮（ΙΙ-a，製備例1， 3 3 4 mg )及3- ( R)-吡咯啶基氧基胺二鹽酸鹽（III-c， 製備例17，171 mg)依施例1所述方式製備，產率爲88% 。粗產物以快速層析法（Si02, CHCl3/MeOH/26% NH40H 85/15/1.5 )純化。在濃縮的部分裡，添加化學計量的反丁 烯二酸（於MeOH中）。在添加EtOAc/Et20之1/1混合 物之後，將沈澱物加以過濾而得到標題化合物1^(1。111-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm ) : δ 10.00 ( bd，3Η)，7·22 ( d，1Η)，6·42 ( s，2Η)，4·74 ( m， 1H)， 3.51 (m5 1H)，3.35-3.00 (m，4.5H)，2.86(m， 0·5Η)，2.50 - 0.97 (m，20H)，0.83 (s，3H)，0.79 (s，3H 實施例 5 -37- 200817427 (E，Z) 3-(2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖-6-甲基-7a-升雄 甾烷-7,17-二酮鹽酸鹽（l-ae) 從6-吖-6-甲基-7a-升雄甾烷-3,7，17-三酮（II_b，製 備例2，90 mg )及2-胺基乙氧基胺二鹽酸鹽（40 mg )依 實施例1所述方式製備，產率爲40%。分相後，水相以 THF萃取（三次）。合倂的有機萃取液以Na2S〇4加以乾 燥，經過濾並蒸乾。粗產物以Et20選擇性溶解處理（ triturate)，沈澱物經過濾後得到標題化合物I-ae呈白色 固體。iH-NMRCSOO MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm ):δ 7·85 ( bd，3H)，4.10 ( m，2H)，4.03 ( m，1H)， 3.06(m，3H)，2.80(m，1.5H)，2.77(m，1.5H)，2.80-1.09(m，18H)，0.82(s，1.5H)，0.79(s，1.5H)，0.78 (s, 1.5H)，0.74 ( s，1.5H)。 實施例 6 (E ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖-6-甲基-7 a-升雄甾 烷-7，17-二酮反丁烯二酸鹽（I-af) 在由3-(E)-〔2-(9H-莽-9-基甲基羰基）胺基乙氧 基亞胺基〕-6-吖-6-甲基-7a-升雄甾烷-7,17-二酮（II-c， 製備例3，200 mg )於乾燥THF ( 0.96 mL )中所形成的攪 拌溶液裡，添加 1M氟化四丁基銨之THF ( 0.3 90 mL ) 溶液。於室溫下攪拌2h之後，把溶液濃縮成少量體積， 並以快速層析法（Si02， CH2Cl2/MeOH/26% NH4〇H 90/10/1 )純化。在濃縮的部分裡，添加化學計量的反丁烯 -38- 200817427 二酸（於Me OH中）並蒸乾。粗產物以Et20選擇性溶解 處理（triturate )，沈澱物經過濾後得到標題化合物I-af 呈白色固體（112 mg，88%) 。iH-NMR ( 300 MHz，DMSO- d6?相對於 TMS 之 ppm) :δ 8.00(m，4H)，6.40(s, 2H )，4.06(m，2H)，4.01 (m，1H)，2.97(m，3H)，2.77 (s，3H)，2.80-1.09 (m，18H)，0.78 (s，3H)，0.73 (s5 3H )。 實施例 7 (Z) 3-(2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖-6-甲基-7a-升雄甾 烷-7,17-二酮鹽酸鹽（I-ag) 從3-(冗）-〔2-(911-蒔-9-基甲基羰基）胺基乙氧基 亞胺基〕-6-吖-6_甲基-7a-升雄甾烷-7，17-二酮（ΙΙ-d，製 備例3，160 mg)及 1M氟化四丁基銨之THF(0.314 mL )溶液依施例1所述方式製備，產率爲9 4 %。粗產物以 EhO選擇性溶解處理（triturate )，沈澱物經過濾後溶於 水，再經冷凍乾燥而得到標題化合物I_ag。j-NMR ( 300 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm ) : δ 6·40 ( s，2H )， 4.07(t，2Η)，4.02(m，1Η)，3.02(m，1Η)，2.99(s， 2H)，2.80 ( s，3H)，2.70 ( m，1H)，2.57 ( m，1H)， 2·42 (m，1H)，2.29-1.07 (tn，15H)，0.84 (s，3H)，0.80 (s，3H )。 實施例8 39- 200817427 (E，Z ) 3- ( 3-N-甲基胺基丙氧基亞胺基）-6-吖-6-甲基-7a-升雄甾烷_7，17-二酮鹽酸鹽（I-ah) 從6-吖-6-甲基-7a-升雄甾烷-3,7，17-三酮（II_b，製 備例2，90 mg)及3-N-甲基胺基丙氧基胺二鹽酸鹽（ ΙΙΙ-b，製備例16，40 mg)依實施例1所述方式製備，產 率爲40%。分相後，水相以THF萃取（三次）。合倂的有 機萃取液以N a2 S Ο 4加以乾燥，經過濾並蒸乾。粗產物以 Et20選擇性溶解處理（triturate )，沈澱物經過濾後得到 標題化合物 I-ah，呈白色固體。j-NMR ( 3 00 MHz， DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 8·50 (bd，2H)，4.10-3.95 ( m，3H ) , 2·94 ( bd，2H )，2.80 ( m? 3H )，2.76-2.61 (m，2H )，2.56 (s，3H )，2.46- 1.80 ( m5 8H ) 5 1.78- 1.10(m，11H)，0.83 (s，1.5H)，0.79(s，1.5H)，0.78 (s，1 ·5Η ) , 0·73 ( s，1 .5H )。 實施例 9 (E，Z) 3-〔 3- ( R)-吡咯啶基〕氧基亞胺基-6-吖-6-甲基-7a-升雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽（I-ai) 從6-吖-6-甲基-7a-升-雄甾烷-3,7，17-三酮（ΙΙ-b，製 備例2, 80 mg )及3- ( R)-吡咯啶基氧基胺二鹽酸鹽（ III-c，製備例17，42 mg)依施例1所述方式製備，產率 爲40%。合倂的有機萃取液以Na2S04加以乾燥，經過濾 並蒸乾。將粗產物溶於水，經冷凍乾燥而得到標題化合物 I-ai，呈白色固體。iH-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對 -40- 200817427 於 TMS 之 ppm) : δ 9·42 ( bd，2Η )，4.77 ( m，1H )，4.12 (m，0.5H)，4·04 ( m，0.5H) ，3.3 0-3.06 ( m，4.5H)， 2.98 ( m，0.5H ) ，2.80 ( s，1 _5H ) ，2.77 ( s，1.5H)， 2.82-1.10(m 3 2 0H) ? 0.83(s? 1.5H) ? 0.79(s? 1.5H) ? 0.78 ( s，1 ·5Η )，0.73 ( s，1 ·5Η )。 實施例 1 〇 (E，Z) 3-( 2-胺基乙氧基亞胺基）-6 -卩丫 - 7a-升-7-硫醒基 雄甾烷-17-酮鹽酸鹽（I-aj ) 從6-吖-7a-升-7-硫酮基雄甾烷-3，17-二酮（ΙΙ-e，製 備例4, 75 mg )及2-胺基乙氧基胺二鹽酸鹽（33 mg)依 施例1所述方式製備，產率爲76%。分相後，水相以THF 萃取（三次）。合倂的有機萃取液以Na2S04加以乾燥， 經過濾並蒸乾。粗產物以Et20選擇性溶解處理（triturate )，沈澱物經過濾後得到標題化合物I-aj，呈白色固體。 iH-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 T M S 之 p p m ) : δ 9.76 ( d5 0·5Η) ，9.72(d，0.5H) 5 7.91 (bd5 3H) ，4·09 (m，2H)，3.85(m，1H)，3.23(m，0·5Η)，3.04(m， 2H)，2.93 (m，0.5H) 5 2.85-1.04 (m，18H) 5 0.85 (s， 3H ) 5 0.80 ( s，3H )。 實施例 11 (E，Z ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖-7a-升雄甾烷-17-酮二鹽酸鹽（I-ak ) -41 - 200817427 在由6-吖-7a-升雄甾烷-3,17-二酮（ΙΙ-f，製備例5, 7 5 mg )於二嚀卩山（1 mL )中所形成的攪拌溶液裡，把由 2-胺基乙氧基胺二鹽酸鹽（33 mg )於水（1 mL )中所形 成的溶液逐滴快速加入。3h之後，將混合物冷凍乾燥，殘 餘物以EhO選擇性溶解處理（triturate) 5 h，再將沈殿 物過濾。把粗產物溶於水並冷凍乾燥而得到標題化合物Ϊ _ ak，呈白色固體（89 mg，83% ) 。iH-NMR ( 3 00 MHz， DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm ) : δ 9·87 ( bd5 0·5Η )， 9·54 ( bd，0.5Η ) ，8·40 ( bd，1Η ) ，8.15 ( bd，1.5Η)， 8.06(bd，1.5H)，4.13(m，2H)，3.56(m，0.5H)，3.30-2·94 ( m，5Η)，2·85 ( m，0.5Η)，2.73 - 1.03 ( m5 18Η)， 1.10(s，1.5H)，1.08(s，1.5H)，0.79(s，3H)。 實施例12 (E，Z) 3-(3-N-甲基胺基丙氧基亞胺基）·6-吖-7a-升雄 甾烷-17-酮二反丁烯二酸鹽（I-al)

從6-吖-7a-升雄甾烷-3，17-二酮（ΙΙ-f，製備例5，74 mg)及3-N-甲基胺基丙氧基胺二鹽酸鹽（ΙΙΙ-b，製備例 16，3 9 mg )依施例1所述方式製備，產率爲70%。粗產物 以快速層析法（Si〇2， CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 8 5 / 1 5 / 1 . 5 )純化。在濃縮的部分裡，添加化學計量的反丁 烯二酸（於MeOH中），在添加EhO之後，沈澱物經過 濾後得到標題化合物I-al，呈白色固體。iH-NMR ( 300 MHz? DMSO-d6?相對於 TMS 之 ppm) :δ 9.00(bd，6H)， -42 - 200817427 6·46 ( s，4H)，3·96 ( m，2H)，3.20-2.70 ( m，6H)，2.50 (s，3H )，2.50-0.82 ( m，20H )，0.94 ( s，3H )，0·78 ( s， 3H )。 實施例 13 (E，Z ) 3-〔 3 - ( R )-吡咯啶基〕氧基亞胺基-6-吖- 7a-升雄 甾烷-17-酮二鹽酸鹽（I-am) 從6_吖_7a·升-雄甾烷_3,7，17_三酮（II_f，製備例5, 7 6 mg )及 3- ( R )-吡咯啶基氧基胺二鹽酸鹽（III-c， Prep· 17，39 mg)依施例1所述方式製備，產率爲90%。 iH-NMR ( 3 00 MHz，DMSO - d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 9.77 ( bd? 1 Η )，9.33(bd，2H )，8.27 ( bd? 1H )，4.79 ( m，1H)，3.64-1.00 (m，28H)，1.09 (s，1.5H)，1.08(s， 1 ·5Η )，0·79 ( s，3H )。 實施例 14 (E，Z) 3-(2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖-6-甲醯基-7a-升 雄甾烷-17-酮鹽酸鹽（I-an) 從6-吖-6-甲醯基-7a-升雄甾烷-3,17-二酮（ΙΙ-g，製 備例6，8 0 mg )及2-胺基乙氧基胺二鹽酸鹽（38 mg )依 施例1所述方式製備，產率爲90%。粗產物以 Et20選擇 性溶解處理（triturate )，沈澱物經過濾後得到標題化合 物 I-an，呈白色固體。iH-NMRCSOO MHz，DMSO-d6，相 對於 TMS 之 ppm) : δ 8.40-7.40 ( m，4H )，4.09 ( m，2H) - 43- 200817427 ，3.95-0.72 (m，24H)，0.93 (s，1·5Η)，0.88 (s，1·5Η)， 0·75 ( s，3Η )。 實施例 15 (E，Z) 3-(3-N-甲基胺基丙氧基亞胺基）-6-吖-6-甲醯基-7a-升雄甾烷-17-酮鹽酸鹽（I-ao)

從6-吖-6-甲醯基-7a-升雄甾烷-3，17-二酮（ΙΙ-g，製 備例6，80 mg)及3-N-甲基胺基丙氧基胺二鹽酸鹽（ ΙΙΙ-b，製備例16，42 mg)依施例1所述方式製備，產率 爲50%。粗產物以Et20選擇性溶解處理（triturate )，沈 澱物經過濾後得到標題化合物I-ao，呈白色固體。iH-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 8.37 (s，0.5Η)，8.34(bd，2Η)，8.32(s，0·5Η)，3.99(t， 2H)，3.80 (m，1H)，3.55 (m，1H)，3.05-2.82(m，4H )，2.72 ( t，1H )，2.52 ( s，3H )，2.46-0.98 ( m，19H)， 0.92 ( s，1 ·5Η )，0.87 ( s，1 ·5Η )，0.74 ( s，3H )。 實施例 16 (E，Z ) 3-〔 3- ( R)-吡咯啶基〕氧基亞胺基-6-吖-6_甲釀 基-7a-升雄甾烷-17-酮鹽酸鹽（I-ap) 從6-吖-6-甲醯基-7a-升雄甾烷-3，17-二酮（U_g，製 備例6，100 mg)及3- ( R)-吡咯啶基氧基胺二鹽酸鹽（ Πΐ-c，製備例17，53 mg)依施例1所述方式製備，產宠 爲78%。粗產物以 Et20選擇性溶解處理（triturate ), -44- 200817427 沈澱物經過濾後得到標題化合物I-ap，呈白色固體。1!!-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 2ppm):5 9.00-8.00 ( m，3H)，4.75 ( m，1H)，3.95 -0.70 ( m，28H)， 0.92 ( s，1.5H)，0.87 ( s，1.5H)，0.75 ( s，3H)。 實施例 17 3- (E，Z) -(2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖- 7 a-升-7- (Z)-羥基亞胺基雄甾烷-17-酮鹽酸鹽（I-aq) 從6-吖-7a-升-7-(Z)-羥基亞胺基雄甾烷-3，17-二酮 (II-h，製備例7，100 mg)及2-胺基乙氧基胺二鹽酸鹽 (44 mg )依施例1所述方式製備，產率爲40%。粗產物 以Et20選擇性溶解處理（triturate )，沈澱物經過濾後得 到標題化合物I-aq，呈白色固體。iH-NMR ( 3 00 MHz， DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) :δ 9.11(bd，1H)，7·97 (bd，3H )，5.45 (bd，1H)， 4.09(m，2H)，3.43(m， 1H)，3.24(m，0.5H)，3.04(m，2H)，2.94(m，0.5H)， 2.52-0.94 (m，18H)，0.83(s，1.5H)，0.82 (s，1.5H)， 0.78 ( s，3H )。 實施例 18 3- ( E，Z ) - ( 3-N-甲基胺基丙氧基亞胺基）-6-吖- 7a-升- 7-(Z)-羥基亞胺基-雄甾烷-17-酮鹽酸鹽（I-ar) 從6-吖-7a-升-7-(Z)-羥基亞胺基雄甾烷-3，17-二酮 (ΙΙ-h，製備例7，148 mg)及3-N-甲基胺基丙氧基胺二 -45 - 200817427

鹽酸鹽（ΙΙΙ-b，製備例16，79 mg)依施例1所述方式製 備，產率爲 60%。粗產物以 Et20選擇性溶解處理（ triturate )，沈澱物經過濾後得到標題化合物I - a r，呈白 色固體。1H-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm ) : δ 8.90 ( bd，1H )，8·66 ( bd，2H )，5.22 ( bd, 1H )，3.98(m，2H)，3.4 0 (m，lH)，3.10(m，0.5H)，2.91 (m，2H)，2.85(m，0.5H)，2.52(s，3H)，2.47-0.94( m，18H) ，0.82 ( s，1.5H)，0.81 ( s，1.5H)，0.78 ( s，3H 實施例 19 3- ( E，Z ) -〔 3- ( R )-吡略啶基〕氧基亞胺基）-6-吖-7&- 升-7- ( Z)-羥基亞胺基-雄甾烷-17-酮鹽酸鹽（I-as)

從6-吖-7a-升-7-(Z)-羥基亞胺基雄甾烷-3，17-二酮 (ΙΙ-h，製備例7，179 mg )及3- ( R)-吡咯啶基氧基胺 二鹽酸鹽（III_c，製備例17，94 mg)依施例1所述方式 製備，產率爲60%。粗產物以 Et20選擇性溶解處理（ triturate )，沈澱物經過濾後得到標題化合物I - a s，呈白 色固體。1H-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm ) : δ 9.27 ( bd? 2H )，8.93 ( bd? 1H )，5.26 ( bd，1H

)，4.76 (bd，1H)，3.43 (m，1H) 5 3.0 6 - 3.3 0 (m，4.5H )，2 · 8 7 ( m，0 · 5 H )，2.4 5 ( m，0 · 5 H )，2 · 3 9 ( m 5 1 H )， 2.26 (m，0.5H)，1.90-2.17 (m，8.5H)，1.82-0.93 (m， 10H)，0.83(s，1.5H)，0.82(s，1.5H)，0.78(s，3H) -46 - 200817427 實施例 20 (E，Z) 3- (2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖-7 a-升- 7-( Z)-甲氧基亞胺基-雄甾烷-17-酮鹽酸鹽（I-at) 從6-吖-7a-升-7-(Z)-甲氧基亞胺基雄甾烷-3,17-二 酮（ΙΙ-i，製備例8，65 mg )及2-胺基乙氧基胺二鹽酸 鹽（28 mg)依施例1所述方式製備，產率爲6〇%。粗產 物以Et20選擇性溶解處理（triturate )，沈澱物經過濾後 得到標題化合物I-at，呈白色固體。h-NMR ( 3 00 MHz， DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 7.87(bd，3H)，5.31 (bd，0·5Η)，5.28 (bd，0·5Η)，4·08 (m，2H)，3.57 (s5 3H)，3·21 (m，0.5H)，3.02(m，2H)，2.92(m，0·5Η)， 2.50-0.75 (m? 18H) ? 0.82(s, 1.5H) 5 0.81 (s? 1.5H) 5 0·78 ( s，3H )。 實施例 21 3- ( E，Z) -〔 3- ( R)-吡咯啶基〕氧基亞胺基-6-吖- 7 a-升-7- ( Z)-甲氧基亞胺基-雄甾烷-17-酮鹽酸鹽（I-au) 從6-吖-7a-升-7-(Z)-甲氧基亞胺基雄甾烷-3，17-二 酮（ΙΙ-i，製備例8，61 mg)及3-(R)-吡略啶基氧基胺 二鹽酸鹽（ΙΠ-c，製備例I7，31 mg)依施例1所述方式 製備，產率爲70%。粗產物以 Et20選擇性溶解處理（ triturate )，沈澱物經過濾後得到標題化合物I - a u，呈白 -47- 200817427 色固體。1H-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對识 ppm ) : δ 8.72 ( bd5 2H )，5.3 1 (bd，1H )，4.75 ，3.58 (s，3H )，3.5 0-0.90 ( m? 26H ),0.82(: 0.81 ( s，1.5H)，0.78 ( s，3H)。 實施例 22 (E，Z) 3-(2-胺基乙氧基亞胺基）-7a-吖-7a-: 7，17-二酮鹽酸鹽（1-冱¥) 從7a_吖_7a_升雄甾烷_3,7，17-三酮（H-j， 96 mg)及2-胺基乙氧基胺二鹽酸鹽（47 mg) 所述方式製備，產率爲65%。粗產物以 Et20 1 處理（triturate )，沈澱物經過濾後得到標題化 ，呈白色固體。1H-NMR ( 3 00 MHz, DMSO-de TMS 之 ppm) : δ 7.97 ( bd，3H )，6·99 ( bd，1Η m，2H)，3.58(m，1H)，3.10-l_75(m，3H)， (m，18H)，1.05(s，1·5Η)，1.04(s，1.5H) 3H )。 實施例 23 (E，Z) 3-(3-N-甲基胺基丙氧基亞胺基）-7a-D 甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽（I-aw) 從7a-吖-7a-升雄甾烷-3,7，17-三酮 58 mg)及3-N-甲基胺基丙氧基胺二鹽酸鹽（ 備例16，32 mg)依施例1所述方式製備，產_ TMS之 (m，1H) ，1·5Η)， 汗雄甾烷- 製備例9, 依施例1 〖擇性溶解 合物 I - a ν ,，相對於 )，4.08 ( 2.50-1.00 ，0 · 7 8 ( s， i -7a-升雄 製備例9, ΙΙΙ-b，製 爲 7 0 %。 -48 - 200817427 粗產物以 Et20選擇性溶解處理（triturate )，沈澱物經 過濾後得到標題化合物I-aw，呈白色固體。Α-ΝΜΙΙΟΟΟ MHz, DMSO-d6?相對於 TMS 之 Ppm) : δ 8·50 ( bd，2H)， 6.98 ( bd5 1Η)，3·97 ( m，2Η)，3·59 ( m5 1Η)，2·88 ( m5 3H)，2.52 ( s，1.5H)，2·51 ( s，1.5H)，2.5 0-0.95 ( m， 20H)，1.05 (s，1.5H)，1.04 (s，1_5H)，0.78 (s，3H) 實施例 24 (E，Z) 3-〔3-(R)-卩比略D定基〕氧基亞胺基_7&_吖_7^升 雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽（I-ax) 從7a -卩丫 - 7a-升雄留院-3，7,17 -三酮（Η·〗，製備例9, 95 mg)及3- (R)-吡咯啶基氧基胺二鹽酸鹽（in-e， 製備例17，3 2 m g )依施例1所述方式製備，產率爲7 5 % 。粗產物以 E t2 Ο运擇性丨谷解處理（t r i t u r a t e )，沈M物 經過濾後得到標題化合物I-ax，呈白色固體。1；H_NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6?相對於 TMS 之 ppm) : δ 904(bd 2H)，6·99 ( bd，1H)，4.74 ( bd，1H)，3.5 8 ( bd，1H)， 3.07-3.28 ( m，3H)，2.88 ( m，2H)，2·46-1·3ΐ ( m ，1.09(m5 2H)，1.05(s，1.5H)，l.〇4(s, 15H) 〇78 (s，3H) 〇 實施例 25 (E，Z ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）雄 <畜火完 -49- 200817427 17-酮二反丁烯二酸鹽（） 從7a -卩丫 - 7a-升雄留院-3,17 -二酮（ΙΙ-k，製備例10, 44 mg)及2 -胺基乙氧基胺二鹽酸鹽（21 mg)依施例1 所述方式製備，產率爲7 1 %。於1 . 5h之後，將混合物冷 凍乾燥，殘餘物以快速層析法（Si02，CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 90/10/1)純化。在濃縮的部分裡，添力口化學計量 的反丁烯二酸（於MeOH中），在添加Et20之後，沈澱 物經過濾後得到標題化合物I-ay，呈白色固體。iH-NMR (300 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 6.45(s， 4H)，4.07(t，2H)，3.00(m，2H)，2.92(m，lH)，2.78 (bd，2H)，2.70 (t，1H)，2.41 (m5 1H)，2.28-1.20 (m， 10H)，0.94 (m，2H)，0.93 (s，1.5H)，1.04(s，1.5H)， 0.78 ( s，3H )。 實施例 26 (E，Z ) 3- ( 3-N-甲基胺基丙氧基亞胺基）-7a-吖- 7a-升雄 甾烷-17-酮二反丁烯二酸鹽（I-az) 從7a_吖-7a_升雄甾烷-3，17-二酮（ΙΙ-k，製備例10, 63 mg)及3-N-甲基胺基丙氧基胺二鹽酸鹽（ΙΙΙ-b，製 備例16，37 mg)依施例1所述方式製備，產率爲60%。 於1 · 5 h之後，將混合物冷凍乾燥’殘餘物以快速層析法 (Si〇2，CH2Cl2/MeOH/26% NH4〇H 85/15/1.5)純化。在 濃縮的部分裡，添加化學計量的反丁烯二酸（於Me0H中 )，在添加Et20之後，沈澱物經過濾後得到標題化合物 - 50- 200817427 I_az，呈白色固體。1H-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d65 相對 於 TMS 之 ppm) : δ 8.49 ( bd，1H )，8.39 ( bd，2H) ? 6.61 (s，4H )，3.96 ( t? 2H )，3.47 ( bd3 1H )，3.11 (bd，2H )，2.92 ( bd? 2H )，2.89 ( bd? 1H )，2.55 ( s? 3H ) , 2.34 (bd，1H )，2.23 - 1.30 ( m，18H)，0.96 (s，1.5H) 5 0.95 (s，1.5H)，0.81 ( s，3H)。 實施例 27 (E，Z ) 3-〔 3- ( R )-吡咯啶基〕氧基亞胺基- 7a-吖- 7a-升 雄甾烷-17-酮二反丁烯二酸鹽（I-ba) 從 7a-吖-7a-升雄甾烷-3，17-二酮（ΙΙ-k，製備例 10, 9 3 mg )及 3- ( R )-吡咯啶基氧基胺二鹽酸鹽（III_c， Prep.17，53 mg)依施例1所述方式製備，產率爲82%。 於2h之後，將混合物冷凍乾燥，殘餘物以快速層析法（ Si02，CH2Cl2/MeOH/26% NH4〇H 83/17/1.7)純化。在濃 縮的部分裡，添加化學計量的反丁烯二酸（於MeOH中） ，在添加Et20之後，沈澱物經過濾後得到標題化合物 ba，呈白色固體。W-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6,相對於 TMS 之 ppm) ： δ 6.45 ( s，4Η ) ， 4.72 ( bd， 1H ) ， 3.25 ( m，3H)，3.11 (m，1H)，2.87(m，3H)，2.44(m，1H)， 2·30-0·99 ( m，20H)，0.94 ( s，3H)，0.79 ( s，3H) 〇 實施例 28 (E，Z) 3-(2-胺基乙氧基亞胺基）-7a-吖-7a-甲醯基-7a- -51 - 200817427 升雄甾烷-17-酮鹽酸鹽（I-bb) 從7a-吖-7a-甲醯基-7a-升雄甾烷-3，17-二酮（11-1，製 備例11，50 mg )及2-胺基乙氧基胺二鹽酸鹽（23 mg ) 依施例1所述方式製備，產率爲75%。粗產物以Et20選 擇性溶解處理（triturate )，沈澱物經過濾後得到標題化 合物 I-bb，呈白色固體。iH-NMRCSOO MHz，DMSO-d6, 相對於 TMS 之 ppm) : δ 8.12(s，1H)，7.86(bd，3H)， 4.11(t，1H)，4.06(t，2H)，3.46(bd，1H)，3.18(t5 1H)，3.03 (m，0.5H)，3.02(t，2H)，2.91 (m，0.5H)， 2.35 (m，1H)，2.72-1.12 (m，17H)，0.90 (s，3H)，0.78 (s? 3H )。 實施例 29 (Ε,Ζ ) 3- ( 3-N -甲基胺基丙氧基亞胺基）-7a-吖- 7a-甲醯 基-7a-升雄甾烷-17-酮鹽酸鹽（I-bc) 從7a-吖-7a-甲醯基-7a-升雄甾烷-3，17-二酮（11-1，製 備例11，66 mg)及3-N-甲基胺基丙氧基胺二鹽酸鹽（ ΙΙΙ-b，製備例16，35 mg)依施例1所述方式製備，產率 爲63%。粗產物以Et20選擇性溶解處理（triturate )，沈 澱物經過濾後得到標題化合物Ι-bc，呈白色固體。1^!-NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6,相對於 TM S 之 ppm ) : δ 8 · 5 4 (bd，2H)，8.12(s，lH)，4.11(t，lH)，3.95(t，2H)， 3.46(m，lH)，3.17(t，lH)，2.95(bd，0.5H)，2.88(t， 2H) ，2.81 (bd，0.5H) ，2.51 (s，3H) ，2.35(m，1H)， -52- 200817427 2.20-1.05 (m，20H)，0·89 (s，3H)，0.78 (s5 3H)。 實施例 30 (E，Z ) 3-〔 3- ( R )-吡咯啶基〕氧基亞胺基- 7a_吖- 7a-甲 醯基-7a-升雄甾烷-17-酮鹽酸鹽（I-bd) 從7a-吖-7a-甲醯基-7a-升雄甾烷-3,17-二酮（ΙΙ·1，製 備例11，64 mg )及3- ( R)-吡咯啶基氧基胺二鹽酸鹽（ III-c，製備例17，34 mg)依施例1所述方式製備，產率 爲65%。粗產物以Et20選擇性溶解處理（triturate )，沈 澱物經過濾後得到標題化合物I-bd，呈白色固體。1^!-NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6?相對於 TM S 之 ppm ) : δ 8 · 9 6 (bd，2Η)，8.12(s，1Η)，4.73(m，1Η)，4.11 (m，1Η )，3.50-3.05(m，6H) , 2.97(m，0.5H)，2.83(m，0.5H )，2.40- 1.05 ( m，20H)，0.89 ( s，3H )，0.78 ( s，3H )。 實施例 31 (E，Z ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-7-噚-7a-升雄甾烷-6，17-二酮鹽酸鹽（I-be) 從7-嘌-7a-升雄甾烷-3,6，17-三酮（ΙΙ-m，製備例12, 88 mg)及2-胺基乙氧基胺二鹽酸鹽（41 mg)依施例1 所述方式製備，產率爲66%。粗產物以Et20選擇性溶解 處理（triturate )，沈澱物經過濾後得到標題化合物I-b e ，呈白色固體。1H-NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 7.78 ( bd， 3H ) ， 4.29 (t, 1H ) ， 4.13- -53- 200817427 3.69(m，3H)，3.28-3.18(m，lH)，3. (m，0·5Η) 2.75-2.24 (m，2.5H)，2·2 0·87 ( s，3H )，0·8 1 ( s，3H )。 實施例 32 (E，Z) -3-(3-N-甲基胺基丙氧基亞胺 甾烷-6，17-二酮鹽酸鹽（I-bf) 從7-嚀-7a_升雄甾烷-3,6，17_三酮（ 130 mg)及3-N-甲基胺基丙氧基胺二 備例16，72 mg)依施例1所述方式製 粗產物以Et20選擇性溶解處理（tritur 濾後得到標題化合物I-bf，呈白色固 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm): 4.32 (m，1H)，4.09-3.94 (m，3H)，3. 2.91 ( m，2H)，2.86 ( m，0_5H) ，2. ,2.53 (s5 3H) 2.46-2.24 (m，8.5H)， )，0.86 ( s，3H ) ，0.8 1 ( s，3H )。 實施例 33 (E，Z) 3-〔 3- ( R)-吡咯啶基〕氧基S 甾烷-6，17-二酮鹽酸鹽（I-bg) 從7 - - 7 a -升雄留院-3，6，1 7 -三酮（ 8 7 mg )及3 - ( R )-吡咯啶基氧基胺 製備例17，48 mg)依施例1所述方式 04 ( m，2H ) ? 2.97 1-1.06 ( m，14H )，

基）-7 -㈣- 7a -升雄 ΙΙ-m，製備例12, 鹽酸鹽（ΙΙΙ-b，製 備，產率爲74%。 ate)，沈澱物經過 體。iH-NMR ( 300 δ 8.53 ( bd，3H )， 29-3.19 ( m? 1H) ? 6 8 -2.57 ( m，1H ) 2.19-1.05 ( m, 15H 胺基-7-4- 7a -升雄 II-m，製備例12, 二鹽酸鹽（III-c， 製備，產率爲5 5 % - 54- 200817427 。粗產物以Et20選擇性溶解處理（triturate )，沈澱物經 過濾後得到標題化合物I-bg，呈白色固體。h-NMR ( 300 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm ) : δ 9·20 ( bd，1H )， 9·12 ( bd，1H) 4.76 ( bd5 1H)，4.43-4.21 ( m，1H)， 4.13-3.97 ( m，1H)，3.28 ( m，4H)，3·20 ( bd5 0.5H) 2.69-2.23 (m，3H)，2.20-1.08 (m，16H)，0.87 ( s5 3H) ，0.81 ( s，3H)。 實施例 34 (E，Z ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）升雄甾烷- 7，17-二酮反丁烯二酸鹽（I-bh) 從6_噚-7a_升雄甾烷-3,7，17-三酮（ΙΙ·η，製備例12, 60 mg)及2-胺基乙氧基胺二鹽酸鹽（28 mg)依施例1 所述方式製備，產率爲5 6%。於20h之後，粗產物以快速 層析法（Si02，CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 93/7/0.7 )純化

。在濃縮的部分裡，添加化學計量的反丁烯二酸（於 MeOH中），在添加 Et20之後，沈澱物經過濾後得到標 題化合物I-bh，呈白色固體。W-NMROOO MHz，DMSO-d6 ?相對於 TMS 之 ppm) :δ 6.42(s，2H)，4.59(m，1H )，4.06(t5 2H)，3.39(m，0.5H)，2.98(t，2H)，2.92 (bd，0.5H) 5 2.41 (m，2H)，2.31 (bd，1H)，2.22-1.03 (m，15H)，0.93 (s，1.5H) 0.91 (s，1.5H)，0.80 (s，3H -55- 200817427 實施例 3 5 (E，Z)3-(2-胺基乙氧基亞胺基）-7a-噂-7a-升雄甾烷- 7，17-二酮鹽酸鹽（1-1)1) 從7a-D碧-7a-升雄甾烷-3,7，17-三酮（ΙΙ·ο，製備例13, 80 mg)及2-胺基乙氧基胺二鹽酸鹽（37 mg)依施例1 所述方式製備，產率爲58%。粗產物以 Et20選擇性溶解 處理（triturate )，沈澱物經過濾後得到標題化合物I -b i ，呈白色固體。1H-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 7.66 ( bd? 3H )，4.72(t，1H )，4.06(t， 2H)，3.14(m，1H)，3.02(m，2H)，2.99(m，0·5Η)， 2.42(m5 0·5Η)，2.30-1.12(m，17H)，1.06(s，1·5Η) 1.05 ( s5 1 ·5Η )，0·79 ( s，3H )。 實施例 36 (E，Z ) 3_ ( 3-N-甲基胺基丙氧基亞胺基）-7a-嚀Ja-升雄 甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽（I-bj ) 從7a_D碧-7a_升雄甾烷_3,7，17_三酮（H-o，製備例13, 75 mg)及3-N-甲基胺基丙氧基胺二鹽酸鹽（ΙΙΙ-b，製 備例16，41 mg)依施例1所述方式製備，產率爲71%。 粗產物以Et20選擇性溶解處理（triturate )，沈澱物經過 濾後得到標題化合物I-bj，呈白色固體。iH-NMR ( 300 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm ) : δ 4·70 ( m5 1H )， 3.97(t，2H)，3.13 (m，1H)，2.98-2.84(m，3H)，2.54 (s，3H) ? 2.44 ( m? 1H ) , 2.2 8- 1.09 ( m? 1 8H ) ，1.06(s， -56- 200817427 1.5H) 1.05(s，1.5H)，0.78(s，3H)。 實施例 3 7 (E，Z ) 3-〔 3- ( R )-吡咯啶基〕氧基亞胺基-7a-〇l-7a-升 雄甾烷-7,17·二酮鹽酸鹽（I-bk) 從7-d碧-7a-升雄甾烷-3,7，17-三酮（11-〇，製備例13, 9 5 mg )及3- ( R )-吡咯啶基氧基胺二鹽酸鹽（III-c， 製備例17，58 mg)依施例1所述方式製備，產率爲69% 。粗產物以Et2〇選擇性溶解處理（triturate )，沈Μ物經 過濾後得到標題化合物I-bk，呈白色固體。W-NMR ( 300 MHz? DMSO-d6,相對於 TMS 之 ppm) : δ 8 · 8 9 ( b d，2 Η )， 4·71 (m，2H)，3.41-3.05 (m5 5H)，2.93 (m，1H)，2·43 (m，1H ) ? 2.3 0- 1 .09 ( m? 18H)，1.06 ( s? 1.5H) 1.05( s5 1 ·5Η ) ，0.78 ( s，3H )。 實施例 38 (E，Z) 3- (2-胺基乙氧基亞胺基）-6-噚-5 β-雄甾烷-7,17- 二酮鹽酸鹽（I-bl ) 從 6_^-5β-雄留烷-3,7，17-三酮（II-p，製備例 I4, 360 mg)及2 -胺基乙氧基胺二鹽酸鹽（176 mg)依施例 1所述方式製備，產率爲30%。粗產物以Et20選擇性溶解 處理（triturate )，沈澱物經過濾後得到標題化合物I-bl. ，呈白色固體。1H-NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) :δ 7.88(bd，3H)，4·41 (bd，1H ) ,4.11( -57- 200817427 m，2H)，3.16(m，0·5Η)，3.05(m，2H)，2.76(m，1H )，2.70 (m，0.5H)，2.6 卜 1.93 (m，5H)，1.74-1.08 (m， 10H)，1.02(s，3H)，0.82(s，3H) 〇 實施例 3 9 (E) 3-(2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖-7a-升雄甾烷-7，17-二酮反丁烯二酸鹽（I-bm) 將由 3 ( E ) -〔 2- ( 9H-蕗-9-基甲基羰基）胺基乙氧 基亞胺基〕-6-吖-7a-升-雄甾烷-7，17-二酮（ΙΙ-q，製備例 18，720 mg)與1M氟化四丁基銨於THF ( 1.49 mL )中所 形成的混合物在室溫下攪拌2h。把溶液濃縮成少量體積， 再以快速層析法（Si02， CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 8 6/14/1.4 )純化。在濃縮的部分裡，添加化學計量的反丁 烯二酸（於Me OH中）然後蒸乾。粗產物以Et20選擇性 溶解處理（triturate )，沈丨殿物經過濾後得到標題化合物 I-bm，呈白色固體（ 3 40 mg，57%) 。h-NMROOO MHz， D20，相對於 TMS 之 ppm) : δ 7.37(bd，lH)，6.66(s， 2H)，4.25 ( m，2H)，3.76 ( m，1H)，3.30 ( m，2H)， 3·01 (m，1H)，2·69-1·1〇 (m，18H) 5 0.97 (s，3H)，0.92 (s，3H)。 實施例40 (Z) 3-(2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖-7a-升雄甾烷-7,17- 二酮反丁烯二酸鹽（I-bn) -58- 200817427

將由3 ( Z) -〔 2- ( 9H-莽-9-基甲基羰基）胺基乙氧 基亞胺基〕-6-吖-7a-升-雄甾烷-7，17-二酮（ΙΙ-r，製備例 18，688 mg)與1M氟化四丁基銨於THF ( 1 .5 mL )中所 形成的混合物在室溫下攪拌2h。把溶液濃縮成少量體積， 再以快速層析法（Si02， CH2Cl2/MeOH/26% NH40H 8 6/14/1.4)純化。在濃縮的部分裡，添加化學計量的反丁 烯二酸（於MeOH中）然後蒸乾。粗產物以 Et20選擇 性溶解處理（triturate )，沈澱物經過濾後得到標題化合 物 I_bn，呈白色固體（320 mg5 56% ) 。iH-NMR ( 300 MHz，D205 相對於 TMS 之 ppm) : δ 7·38 ( bd，lH)，6·56 (s，2H)，4.26(m，2H)，3.75(m，lH)，3.32(m，3H) ，2.66-1.16(m，18H)，0.97(s，3H)，0.92(s，3H) 〇 實施例 41 (E，Z) 3- (2 -胺基乙氧基亞胺基）-B -升雄留院-17 -醒鹽 酸鹽（I-bo ) 從B-升雄留烷-3，17-二酮（50 mg，孖.丄丄 Jm. Chm·仏c· /960，P67)及2-胺基乙氧基胺二鹽酸鹽 (2 5 m g )依施例1所述方式製備。合倂的有機萃取液以 Na2S04力口以乾燥，經過濾並蒸乾。粗產物以Et〇Ac選擇 性溶解處理（triturate )，沈澱物經過濾後得到標題化合 物 I-bo，呈白色固體（57 mg，87% ) 。ifi-NMR ( 300 MHz, DMSO-d6,相對於 TMS 之 ppm) : δ 7.40( s 2H) 4.06 (m，2H)，3.04 (m，2H)，2.88 (m，〇·5Η) 2 81( -59- 200817427 m，0·5Η)，2.44-0.80 ( m，23H)，0·90 ( s5 3H)，0.77 ( s， 3H )。 實施例 42 (E，Z ) -3-〔 3- ( R )-吡咯啶基〕氧基亞胺基-Β·升雄甾 烷-17-酮鹽酸鹽（I-bp ) 從 B-升雄甾烷-3，17-二酮（50 mg，//. J· 人 jm. C/zem. kc· 9(Π)及 3-(R)-吡咯啶基氧基胺 二鹽酸鹽（III-c，製備例17，58 mg)依施例1所述方式 製備。合倂的有機萃取液以Na2S04加以乾燥，經過濾並 蒸乾。粗產物以Et20選擇性溶解處理（triturate )，沈澱 物經過濾後得到標題化合物I-bp，呈白色固體（96 mg， 6 9%) 。1H-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) ·· δ 9·02 ( bd，2H )，4.71 ( m，12Η )，3 · 4 0 - 3 · 0 5 ( m， 4H)，2.81 ( m，0·5Η)，2·75 ( m，0.5H)，2.45-0.82 ( m，25)，0·91 ( s，3H)，0.78 ( s5 3H)。 實施例 43 (E，Z) -3-(3_N-甲基胺基丙氧基亞胺基）-6-嚀-7a-升雄 甾烷-7，17-二酮反丁烯二酸鹽（I-bq) 從6-〇f-7a-升雄甾烷-3,7，17-三酮（Il_n，製備例12, 210 mg)及3-N-甲基胺基丙氧基胺二鹽酸鹽（III-b5 117 m g )依施例1所述方式製備，產率爲4 9 %。於 2 0 h之 後，粗產物以快速層析法（Si02，CH2Cl2/MeOH/26% -60- 200817427 NH4〇H 90/1 0/0· 1 )純化。在濃縮的部分裡，添加化學計 量的反丁烯二酸（於MeOH中）。在添加Et20後，沈澱 物經過濾而得到標題化合物I-bq，呈白色固體。iH-NMR (3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 T M S 之 p p m ) : δ 6 · 4 2 ( s， 2H)，4.58(m，1H)，3.98(m，2H)，3.23(m，0·5Η)， 2.89-1.0 ( m，22.5H)，2.47 ( s5 3H)，0.92 ( 1.5H)， 0.91 ( s，1.5H) ，0.79 ( s，3H)。 實施例 44 (E，Z) 3-〔 3- ( R)-吡咯啶基〕氧基亞胺基-6-嘌-7a-升雄 甾烷-7，17-二酮反丁烯二酸鹽（I-br) 從6-nf-7a-升雄甾烷-3,7，17-三酮（ΙΙ-η，製備例12, 210 mg )及3 ( R )-吡咯啶基氧基胺二鹽酸鹽（III-c， 1 17 mg )依施例1所述方式製備，產率爲51%。於 2 h 之後，粗產物以快速層析法（Si02，CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 90/10/0.1 )純化。在濃縮的部分裡，添加化學計 量的反丁烯二酸（於MeOH中）。在添加Et20後，沈澱 物經過濾而得到標題化合物I-br，呈白色固體。iH-NMR (3 0 0 MHz，DMSO-d6，相對於 T M S 之 p p m ) : δ 6 · 4 4 ( s， 2H)，4·74 ( m5 1H)，4·62 ( dd，0·5Η)，4·54 ( dd5 0·5Η )，3.40-1.00 (m，25H)，0.92 (s，1·5Η) 0.91 (s，1.5H) ，〇·79 ( s，3Η )。 實施例 45 -61 - 200817427 (E，Z) -3-(2-胺基乙氧基亞胺基）-6-nf-7a-升雄甾烷-17- 酮鹽酸鹽（I-bs ) 從6-嚀-7a-升雄留烷-3，17-二酮（II-s，製備例19，35 mg)及2 -胺基乙氧基胺二鹽酸鹽（17 mg)依施例1所 述方式製備。合倂的有機萃取液以Na2S04加以乾燥，經 過濾並蒸乾。粗產物以EtOAc選擇性溶解處理（triturate )，沈澱物經過濾後得到標題化合物I-bs，呈白色固體（ 4 3 mg? 94% ) 。1H-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 7·87 ( bd，3Η )，4·08 ( m，2Η )，3.78-3.40(m，3Η)，3.18(m，0·5Η)，3.04(m，2Η)，2.94( dd，0.5H)，2.50-1.75 (m，18H)，0.90(s，1.5H)，0.90 (s，1.5H)，0.79 ( s，3H)。 實施例 46 (E，Z)-3-(2-胺基乙氧基亞胺基）-7a-D碧-7a-升雄甾烷-17-酮鹽酸鹽（I-bt ) 從7a-嚀-7a-升雄甾烷-3，17-二酮（ΙΙ-t，製備例20, 85 mg)及2-胺基乙氧基胺二鹽酸鹽（41 mg)依施例1 所述方式製備。合倂的有機萃取液以Na2S04加以乾燥， 經過濾並蒸乾。粗產物以 EtOAc選擇性溶解處理（ triturate )，沈澱物經過濾後得到標題化合物I - b t，呈白 色固體（80 mg，72%) 。iH-NMRCSOO MHz，DMSO-d6, 相對於 TMS 之 ppm) : δ 7.83 (bd，3H)，4.07(m，2H)， 3.65-3.35 (m，3H) ，3·02 (m，2H)，2.46-1.01 (m，18H) - 62- 200817427 ，〇·95 ( s，1·5Η)，〇·94 ( s，1·5Η)，0·79 ( s，3H)。 實施例 47 (Ε，Ζ ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖雄甾烷-7,17-二酮 鹽酸鹽（I-bu) 從6-吖雄甾烷-3，7,17-三酮（II-u，製備例21，147 mg )及2-胺基乙氧基胺二鹽酸鹽（72 mg)依施例1所述 方式製備。合倂的有機萃取液以Na2S04加以乾燥，經過 濾並蒸乾。粗產物以EtO Ac選擇性溶解處理（triturate ) ，沈澱物經過濾後得到標題化合物I-bu，呈白色固體（ 141 mg，73%) 。iH-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 7.88 ( bd，3H )，7 · 4 6 ( s，0 · 5 Η ) 3 7.3 7 ( s，0.5H) ，4.09 ( m，3H)，3·17 ( m，0.5H) ，3.04 ( m， 3·5Η)，2.40- 1.00 ( m，16H)，0.90 ( s，3H)，0.82 ( s，3H 實施例 48 (E，Z) 3-〔 3- ( R)-吡咯啶基〕氧基亞胺基_6-吖雄甾烷_ 7,17-二酮反丁烯二酸鹽（i_bv) 從6-吖雄甾烷-3,7，17-三酮（II-u，製備例21，55 mg )及3 ( R)-吡咯啶基氧基胺二鹽酸鹽（UI_C，32 mg) 依施例1所述方式製備，產率爲58%。於2h之後，添加 2M NaOH，水相以CH2C12萃取（三次）。合倂的有機萃 取液用鹽水（brine )洗過，以Nad 〇4加以乾燥並蒸乾。 -63 - 200817427 將殘餘物溶於MeOH裡，添加化學計量的反丁烯二酸（於 MeOH中）。在添加EtOAc後，沈澱物經過濾而得到標題 化合物 I-bv，呈白色固體。iH-NMROOO MHz，DMSO-d6, 相對於 TMS 之 ppm) :δ 7.46(s，0·5Η)，7·33 (s，，0.5H) ，6·42 ( s，2Η)，4·72 ( m，1Η)，3.30-2.95 ( m，6Η)， 2.40-1.00 (m，18H)，0.89 (s，3H)，0·81 (s，3H)。 製備例1 6-吖-7a-升-雄甾烷-3,7，17-三酮（Π-a) 在由3,3·17，17-雙（伸乙一氧基）雄留院-6-醒（4.5 g )於THF ( 92 mL )中所形成的攪拌溶液裡，將由羥基胺 鹽酸鹽（2 ·4 g ) 、Na2HP 04· 1 2 H2〇 ( 1 2 · 3 3 g )於 H20 ( 44.5 mL)中所形成的溶液逐滴快速加入。於24h之後， 混合物以EtOAc萃取（三次）。合倂的有機萃取液用鹽水 (brine )洗過，以Na2S04加以乾燥，並經過濾、蒸乾而 得到3，3 : 1 7 5 1 7 -雙（伸乙二氧基）-6 ( E )-羥基亞胺基雄 甾烷（4.65 g，1 00% ) 。iH-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相 對於 TMS 之 ppm) : δ 10.37 ( s，1H) 5 3.92-3.6 7 ( m，8H )，3.15(bd，1H)，2.16(m，1H)，1.95-1.07(m，17H) ，0.94 ( s，1H )，0.74 ( s，3H )，0.64 ( s，3H )。 在〇°C下之由3,3:17,17-雙（伸乙二氧基）-6(E)-羥 基亞胺基雄甾烷（7 · 2 g )於吡啶（1 1 5 mL )中所形成的攪 拌溶液裡添加甲苯磺醯氯（10.15 g)。在室溫下24h之後 ，以 4 0 °C加熱該溶液 4 8 h。於室溫下冷卻後，加水（ -64- 200817427 5.5ml) 。4 8 h後，以5 % N a H C Ο 3水溶液將該溶液中止反 應到pH 8。將溶液蒸發、加水（丨80 mL )、而水相以 CH2C12萃取（3x80 mL )。合倂的有機萃取液用鹽水（ brine)洗過，以Na2S04加以乾燥，並蒸乾。粗產物以快 速層析法（Si02，己烷/Et20 90/1 0 )純化而得到 3,3:17，17-雙（伸乙二氧基）-6-吖-7a-升雄甾烷-7-酮（ 6.56 g 5 91%) 。i-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm ) : δ 7·03 ( bd，1 Η )，3 · 9 3 - 3 · 6 9 ( m，8 Η ) 5 3.47-3.37 (m，1Η)，2·32 (m，1Η)，1.98-1.10 (m，17Η) ，0.76 ( s，3Η )，0.72 ( s，3Η )。 令由3,3:17，17-雙（伸乙二氧基）-6-吖-7a-升雄甾烷-7-酮（2.42 g)及 pTSA · H20 ( 5.67 g)於丙酮（190 mL )和水（1 9 mL )中所形成的溶液在迴流狀態下攪拌2h。 藉添加5% NaHC03水溶液以中和該溶液，並蒸發丙酮。 水相以 CH2C12萃取（3x50 mL )，合倂的有機萃取液用 鹽水（brine )洗過，以Na2S04加以乾燥，並蒸乾。殘餘 物以Et0Ac/Et20 40/60混合物選擇性溶解處理（triturate )，沈澱物經過濾後得到標題化合物ΙΙ-a，呈白色固體（ 1.50 g，95%) 。W-NMR ( 3 0 0 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm ) : δ 7.23 ( bd，1 Η )，3 · 8 6 - 3.7 3 ( m，1H)， 2.64-1.04(m，19H)，0.92(s，3H)，0.80(s，3H)。 製備例2 6-吖-6-甲基- 7a-升雄甾烷- 3,7，17-三酮（Π-b ) -65- 200817427 在由 3,3:17，17-雙（伸乙二氧基）-6-吖-7a-升雄留 烷-7-酮（製備例1，1·〇〇 g)於N2下之THF ( 40 mL)中 所形成的攪拌溶液裡，添加NaH (濃度爲60%的礦油分散 液，490 mg) °lh 後，添力口 MeI(l.〇64mL)。在室溫下 攪拌1.5h之後，力U H20 ( 30 mL)使該混合物中止反應。 水相以EtOAc萃取（3次），合倂的有機萃取液用鹽水（ brine )洗過，以 N a2 S Ο 4加以乾燥，並蒸乾而得到 3,3:17517-雙（伸乙二氧基）-6-吖-6-甲基-7a-升雄甾烷-7-酮（1.00 g，97%) 。h-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對 於 TMS 之 ppm) : δ 3.95-3.70 (m，9H)，2.76 (s，3H)， 2·50 (m，1H)，2.14-2.00 (m，2H)，1.94-1.08 (m，15H) ，1.04-0.92(m，lH)，0.79(s，3H)，0.75(s，3H) 〇 依上述用於製備6-吖-7a-升-雄甾烷-3,7，17-三酮（製 備例1)之步驟，從3,3:17，17-雙（伸乙二氧基）-6-吖-6-甲基- 7a-升雄甾烷-7-酮製備 6-吖-6-甲基- 7a-升-雄甾烷-3，7,17-三酮（II-b )，產率爲85%。合倂的有機萃取液用 H20洗過，以Na2S04力Q以乾燥，並蒸乾而得到標題化合 物 ΙΙ-b。iH-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6,相對於 TMS 之 ppm) : δ 4.32 ( m? 1H) ? 3.04-2.93 (m? 1H) , 2.76 (m5 1H)，2.73(s，3H)，2.46-1.05(m，17H) 5 〇.83(s5 3H )，0.79 ( s，3H )。 製備例3 3(E) -〔2-(9H-莽-9-基甲基羰基）胺基乙氧基亞胺基 -66 - 200817427 〕-6 -Π丫 - 6-甲基- 7a -升-雄留院-7,17 -二酮（II-c)以及 3(Z) -〔2-(9H-莽-9_基甲基羰基）-胺基乙氧基亞胺基 )-6-吖-6-甲基-7a-升雄甾烷-7,17-二酮（II-d) 在〇°C、N2下之由（E，Z ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基 . )-6-吖-6-甲基-7a-升雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽（I-ae )( 430 mg，3 5/6 5 比例）與 Et3N(301 μ!〇 在 CH2C12(35 mL )中所形成的攪拌溶液裡加入9-莽基曱氧基羰基氯（ r 301 mg)。於室溫下攪拌一夜後，加水，再以CH2C12對 混合物進行萃取。有機相用5% NaHC03洗過，經Na2S04 乾燥後蒸乾。殘餘物以快速層析法（Si〇2;正己烷 /EtOAc70/3 0 )純化而得到 3 ( E ) -〔 2- ( 9H-莽-9-基甲基 羰基）胺基乙氧基亞胺基〕-6-吖-6-甲基-7a-升雄甾烷_ 7，17-二酮（11<，2 0 5 1112，33%)及3(2)-〔2-(911-莽-9-基甲基羰基）胺基乙氧基亞胺基〕-6-吖-6-甲基-7a-升雄 甾烷-7，17-二酮（II-d，168 mg5 27%) 。II-c : W-NMR ( : 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 7.87 (bd， 2H)，7.67 (bd，2H)，7.45 -7.26 (m5 5H)，4.31-4.15( m5 3H) ? 4.02-3.80 (m? 3H) ? 3.27-3.16 (m5 2H) ? 2.75 * ( s，3H )，2.72-2.52 ( m，2H )，2.46- 1 .78 ( m，7H )， 1.68-0.98 (m5 12H)，0.74(s, 3H) 5 0.66(s，3H) 〇 II-d ：^-NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6?相對於 TMS 之 ppm ) : δ 7·88 ( bd，2H )，7.66 ( bd，2H )，7.4 5 - 7 · 2 7 ( m，5 H ), 4.34-4.15 ( m，3H)，4.02-3.78 ( m，3H)，3·21 ( m，2H)， 2.92 ( m，1H) ，2.75 ( s，3H) ，2·76_2··35 ( m，3H)， -67- 200817427 2·82·1.00(ηι，17Η)，0.78( s，3H)，0.77(s，3H) 〇 製備例4 6-吖-7a-升-7-硫酮基雄甾烷-3,17-二酮（II-e) 在由6-吖-7a-升雄甾烷-3,7，17-三酮（ΙΙ-a，製備例1， 52 mg )於甲苯（2 mL )中所形成的攪拌溶液裡添加 Lawesson試劑（40 mg)，並在室溫下攪拌3h。添加Si〇2 ，將混合物蒸乾。殘餘物以快速層析法（己烷/丙酮65/3 5 )純化而得到標題化合物II_e ( 48 mg，88% ) 。j-NMIl (3 00 MHz, DMSO-d6?相對於 TMS 之 ppm ) : δ 9.72 ( bd? 1H)，4.13 (m，1H)，2.91-2.70 (m，3H)，2.46-2.30 (m， 2H)，2.22 (m，1H)，2.13-1.89 (m，4H)，1.80-1.08 (m， 9H )，0.93 ( s，3H )，0.8 1 ( s，3H )。 製備例5 6_ 吖 _7a-升雄甾烷-3，17-二酮（II-f) 於室溫下且在5分鐘的時間內，將LiA1H4 ( 0.60 7 mg )分數次加入由3,3 :17,17-雙（伸乙二氧基）-6-吖-7a-升 雄甾烷-7-酮（1.175 g )於處於N2下之THF ( 35 mL )中 所形成的攪拌溶液裡’並在迴流狀態下將此混合物攪拌1 h。懸浮液以冰浴冷卻，然後小心添加Η 2 Ο ( 0 · 6 m L )和 4N NaOH(0.6 mL)以中止反應。透過Celite墊過濾混合 物，濾餅以THF ( 3x10 mL)洗過，濾液用鹽水（brine) 洗過，再經Na2S04乾燥並蒸乾。殘餘物以快速層析法（ -68- 200817427

Si02，CH2Cl2/MeOH/26% NH4〇H 92/8/0.8)純化而得到 3,3:17，17-雙（伸乙二氧基）_6-13丫-7&-升雄留焼（88〇11^， 77%) 。iH-NMRCSOO MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 3.8 7-3.07 ( m5 8H) ? 2.84 (m5 1H) 5 2.64-2.5 1 (m，2H)，1.91-0.99 ( m，19H)，0·76 ( s，3H)，0.75 ( s， 3H )，0.67 ( m，1H )。 依上述用於製備 6-吖-7a-升雄甾烷-3，7,17-三酮（製 備例 1 )之步驟，從 3,3: 17,17-雙（伸乙二氧基）-6-吖-7a-升雄甾烷製備6-吖-7a_升雄甾烷-3，17_二酮，產率爲 95%。合倂的有機萃取液用 h20洗過，以Na2S04加以乾 燥，並蒸乾而得到標題化合物ΙΙ-f。W-NMR ( 3 00 MHz， DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 2.94-2.76 ( m，2H)， 2.63 (m，1H)，2.46-2.21 (m，3H)，2.14-1.89 (m，5H)， 1.82-1.02(m，llH)，0.97(s，3H)，0.84(m，lH)，0·79 (s，3H )。 製備例6 6一吖-6-甲醯基- 7a-升雄甾烷-3,17-二酮（II-g) 於〇°C下，將1 Μ甲酸之 CHC13 ( 3.9 mL)溶液逐滴 加入DCC ( 40 3 mg )之CHC13溶液裡，把混合物再攪拌5 min，然後將它加入以冰冷卻、由6-吖-7a-升雄甾烷-3，17-二酮（Π-f，製備例5，3 00 mg )於吡啶（2.9 mL )中所形 成的溶液裡，接著令混合物於冰浴中攪拌1 h。把溶劑蒸發 後，添加EtOAe，得到的沈澱物以過濾方式移出，再用 -69- 200817427

EtOAc洗過。把合倂的有機萃取液蒸乾，殘餘物以快速層 析法（Si〇h己烷/丙酮1/1 )純化而得到標題化合物n_g (250 mg，76%) 。1 Η - NM R ( 3 0 0 M Hz，D M S Ο - d 6 5 相對於 TMS 之 ppm ) ·· δ 8.29 ( s，1H )，3.81-3.72 ( m，2H )， 3.29 (m，1H)，2·93 (m，1H)，2.47-0.97 (m，18H)，0.97 (s，3H )，0.76 ( s，3H )。 製備例7 6-吖-7a-升-7- ( Z)-羥基亞胺基雄留烷-3,17-二酮（II-h) 依上述用於製備6-吖- 7a-升-7-硫酮基雄甾烷-3,17-二 酮（製備例4)之步驟，從3,3:17，17-雙（伸乙二氧基）-6-吖-7a-升雄甾烷（製備例5，567 mg)製備3,3:17，17-雙 (伸乙二氧基）-6-吖- 7a-升-7-硫酮基雄甾烷，產率爲62% 。粗產物以快速層析法（Si02，己烷/EtOAc40/60 )純化 。1H-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm ) : δ 9.55 (bd，1Η )，3.92-3.65 (m，9H)，2.80-2.58 (m，2H) ，1.99-0.98(m，17H)，0.77(s，3H)，0.73(s，3H)。 在由3, 3:17,17-雙（伸乙二氧基）-6 -吖- 7a-升-7-硫酮 基雄甾烷（600 mg )於吡啶（30 mL )中所形成的攪拌溶 液裡，添加羥基胺鹽酸鹽（789 mg)。在6〇°C下48h之 後，將該溶液冷卻，並以5% NaHC〇3水溶液中止反應至 pH 8。將溶液蒸發後，加水（1 80 mL )，水相以CH2C12 萃取（3 x80 mL )。合倂的有機萃取液用鹽水（brine )洗 過，經Na2S04乾燥並蒸乾。粗產物以快速層析法（Si〇2, -70- 200817427 CH2C12/異丙醇/MeOH 94/3/3)純化而得到 3,3:17，17-雙（ 伸乙二氧基）-6-吖-7a-升-7- ( Z )-羥基亞胺基雄甾烷（ 510 mg，85%) 。h-NMRCSOO MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 8.70 ( s，1Η )，4.90 ( bd, 1Η )，3.94- 3·68 ( m5 8H)，2.12-1.07 ( m，19H)，0.86 ( bd5 1H)， 0.75 ( s，3H )，0.70 ( s，3H )。 依上述用於製備6-吖-7a-升-雄甾烷-3，7,17-三酮（製 備例1)之步驟，從3,3:17，17-雙（伸乙二氧基）-6-吖-7a-升-7-(2)-羥基亞胺基雄甾烷（461 mg)製備6-吖-7a-升-7- ( Z)-羥基亞胺基雄甾烷-3,17-二酮，產率爲95% 。粗產物以快速層析法（Si02，CH2Cl2/iPrOH 95/5 )純化 而得到標題化合物 II_h ( 3 69 mg ) 。W-NMR ( 3 00 MHz， DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 8.83 ( s，1H)，5·14 ( bd，1H)，3.67(m，1H)，2.70(m，1H)，2.48- 1.90 (m， 9H)，1.81-l.〇2(m，9H)，0.91 (s，3H)，0.73 (s，3H) 製備例8 6-吖-7a-升-7-(Z)-甲氧基亞胺基雄甾烷-3，17-二酮（II-i ) 在由3,3:17，17-雙（伸乙二氧基）-6-吖-7a-升-7-硫酮 基雄甾烷（製備例6 ) ( 240 mg)於吡啶（6.5 mL·)中所 形成的攪拌溶液裡，添加甲氧基胺鹽酸鹽（3 8 0 mg )。 於密封彈中在60°C下48h之後，將溶液冷卻，並以5% -71 - 200817427

NaHC03水溶液中止反應至pH 8。將溶液蒸發後，加水（ 180 mL)，水相以CH2C12萃取（3x80 mL)。合倂的有機 萃取液用鹽水（brine )洗過，經Na2S04乾燥並蒸乾。粗 產物以快速層析法（Si02，丙酮/己烷5 0/50 )純化而得到 3,3_:17，17-雙（伸乙二氧基）-6-吖-7&-升-7-(2)-甲氧基 亞胺基雄甾烷（210 mg5 85% ) 。W-NMR ( 3 00 MHz， DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) ·· δ 4.90 ( bd，1Η) , 3.96-3·65 ( m，8H)，3·57 ( s，3H)，2.12-1.10 ( m，19H)， 0.94-0.80(m，lH)，0.75(s，3H)，0.70(s，3H)。 依上述用於製備6-吖-7a-升-雄甾烷-3,7，17-三酮（製 備例1)之步驟，從3,3:17，17-雙（伸乙二氧基）-6-吖-7 a-升-7- ( Z )-甲氧基亞胺基雄甾烷（210 mg)製備6-吖-7a-升-7- ( Z )-甲氧基亞胺基雄甾烷-3, 17-二酮，產率爲 95%。粗產物以快速層析法（Si02，己烷/EtOAc5/95 )純 化而得到標題化合物 ΙΙ-i ( 176 mg ) 。h-NNlR ( 300 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm ) : δ 5·32 ( bd，1H )， 3.69(m，1H)，3.57(s，3H)，2.73 (m，1H)，2.47-1.90 (m，8H)，1.81-0.99(m，10H)，0.90(s，3H)，0.79(s， 3H)。 、 製備例9 7a_吖_7a·升雄甾烷-3,7,17-三酮（IH) 將由3,3:17,17-雙（伸乙二氧基）雄甾-5-烯-7-酮（ 5.99 g)和 10% Pd/C (0.599 g)在二噚卩山（1 86 mL )中所 -72- 200817427

形成的混合物在大氣壓H2下攪拌7h。混合物透過Celite 過濾後，把濾液蒸乾。粗產物以快速層析法（Si02，己烷 /EtOAc75/25 )純化。產物以己烷/Et20 1/1選擇性溶解處 理（triturate)，沈澱物經過濾後即得到3,3 : 17,1 7-雙（伸 乙二氧基）雄甾烷-7-酮（4.06 g，67%) 。iH-NMRCSOO MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 3.94-3.74 (m， 8H)，2·47 ( m，1H)，2.40 ( m，1H)，2.20 ( m，1H)， 1·94-1·02 (m，17H)，1.13 (s，3H)，0.82 (s5 3H)。 依上述用於製備3,3:17,17-雙（伸乙二氧基）-6(E )-羥基亞胺基雄甾烷（製備例1 )之步驟，從3,3 :1 7,17-雙（伸乙二氧基）雄甾烷-7-酮（2.20 g)製備3,3:17，17-雙（伸乙二氧基）-7 ( E )-羥基亞胺基雄甾烷，得到全量 產率。iH-NMRCSOO MHz, DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm ):δ 10.17(s，1H)，3.88-3.71 (m，8H)，2.89(bd，1H )，2.23 -2.05 ( m，2H )，1 · 8 9 - 0 · 9 7 ( m，1 6 H )，0 · 9 0 ( s， 3H)，0.80(m，lH)，0.77(s，3H)。 依上述用於製備6-吖-7a-升雄甾烷-3,7，17-三酮（製 備例l)之步驟，從3,3:17，17-雙（伸乙二氧基）-7(E)-羥基亞胺基雄甾烷（1 · 1 g )製備7 ( E )-羥基亞胺基雄甾 烷-3, 17-二酮，產率爲59%。粗產物以快速層析法（Si02, CH2C12/丙酮/己烷 20/20/60 )純化而得到 7(E) _羥基亞 胺基雄甾烷-3，17-二酮（ 5 08 mg) 。h-NMRCSOO MHz， DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 10.37 ( s，1H)，3·00 (bd，1H) ，2.5 7-2.3 0 ( m，5H) 5 2.15-1.88 ( m5 4H)， -73- 200817427 1.74-0.89(m，10H)，1.13(s，3H)，0.82(s，3H)。 依上述用於製備3,3:17，17-雙（伸乙二氧基）-6-吖-7a-升雄甾烷-7-酮（製備例1)之步驟，從7 ( E)-羥基亞 胺基雄甾烷-3，17-二酮（ 490 mg)製備7a-吖-7a-升雄甾 烷 _3,7，17_三酮’產率爲 79%。h-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 7.00(bd，1H)，3.62(bd， 1H)，2.95-2.82 ( m，1H)，2.54-2.24 ( m，2H)，2.27-1.30 (m，14H)，1.15(s，3H)，1.11 (m，2H) 5 0.79(s，3H 製備例l〇 7a-吖-7a-升雄留烷-3，17-二酮（Il-k) 依上述用於製備3,3:17，17-雙（伸乙二氧基）-6-吖-7a-升雄甾烷（製備例1 )之步驟，從3,3 :17,17-雙（伸乙 二氧基）-7 ( E)-羥基亞胺基雄甾烷（製備例9, 640 mg) 製備3,3:17，17-雙（伸乙二氧基）-7&-吖-7&-升雄甾烷-7-酮，產率爲91%。粗產物以己烷/Et20 9/1選擇性溶解處理 (triturate )，得到 3，3 : 1 7，1 7 -雙（伸乙二氧基）_ 7 a-吖-7a-升雄甾烷-7-酮（5 8 3 mg ) 。W-NMR ( 3 00 MHz， DMSO-d6,相對於 TMS 2ppm):36.74(bd，lH)，3.88- 3·71 ( m，8H)，3.30 ( m，1H)，2.75 -2.65 ( m，1H)， 1.99-1.10 (m5 17H)，0.96 (m，1H)，0.92 (s，3H) , 0.75 (s，3H)。 依上述用於製備3,3:17，17-雙（伸乙二氧基）-6-吖- -74- 200817427 7a-升雄甾烷（製備例5 )之步驟，從3,3 :1 7，1 7-雙（伸乙 二氧基）-7a-吖-7a-升雄甾烷-7-酮（296 mg )製備 3,3: 17,17-雙（伸乙二氧基）-7a-吖- 7a-升雄甾烷，產率爲 44%。粗產物以快速層析法純化而得到 3，3: 17,17-雙（伸 乙二氧基）-7a-吖-7a-升雄甾烷（125 mg) 。h-NMRC 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 3.90-3.60 ( m，8H)，2·74-2·57(πχ，2H)，2.25( m，1H)，1.93-1.08 (m，19H)，0.85(m，1H)，0.80(s，3H)，0.75(s，3H )° 依上述用於製備6 -吖- 7a-升雄甾烷-3，1 7-二酮（製備 例5)之步驟，從3,3:17，17-雙（伸乙二氧基）-7a-吖-7a-升雄甾烷（ 3 95 mg)製備7a-吖-7a-升雄甾烷-3，17-二酮， 產率爲 42% 。粗產物以快速層析法 （Si02, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 93/7/0.7)純化而得到標題化合 物 ΙΙ-k ( 128 mg) 。1H-NMR ( 3 00 MHz，DMS 0-d6，相對 於 TMS 之 ppm) : δ 2.80-2.60 (m，2H) ，2.45-2.24 (m， 3H)，2.15-1.16 (m，“Η)，1.15-0.93 (m，2H)，1.05( s，3H)，0.79(s，3H) 〇 製備例11 7a_吖_7a_甲醯基-7^升雄甾烷- 3，17_二酮（n-1 ) 依上述用於製備6-吖-6-甲醯基- 7a-升雄甾烷-3,17-二 酮（製備例6 )之步驟，從7a-吖- 7a-升雄甾烷-3, 17-二酮 (ΙΙ-k，表備例1〇，55 mg)製備7a -P丫 - 7a -甲釀基- 7a -升雄 -75- 200817427 甾烷-3,17-二酮，得到全量產率。粗產物以快速層析法（ Si02，己烷/丙酮 60/40 )純化而得到標題化合物11-1(60 mg) 。iH-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm ):38.13(s，lH)，4.15(m，lH)，3.52-3.39(m，lH)， 3.18 ( m5 1H)，2.47-1.08 (m，19H)，0.91 (s，3H) 5 0.89 (s5 3H)。 £ 製備例12 7-d萼_7a_升雄甾烷_3,6，17-三酮（n_m)及 6-d碧-7a-升雄留烷-3,7，17-三酮（ΙΙ-η) 在〇°C之由6α-羥基雄甾烷-3，17-二酮（4.90 g)於吡 啶（10 mL )中所形成的攪拌溶液裡，添加DMAP ( 94 mg )與Ac20 ( 4.5 5 mL)。於室溫下攪拌一夜後，將溶液蒸 發。殘餘物用水加以處理，並用EtO Ac萃取（二次）。合 倂的有機萃取液用鹽水（brine )洗過，經Na2S04乾燥， I 然後過濾、蒸乾而得到6α-乙醯氧基雄甾烷-3, 17-二酮（ 5.57 g，100%) 。iH-NMR ( 3 00 MHz，DMS0-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 4.66 ( m， 1H) ， 2.47-2.33 ( m， 2H)， 2.30-2.01 (m，4H)，2.00 (s，3H)，1.98-1.08 (m，12H) ，1.05(s，3H)，l.〇〇(m，ih)，0.84(m，1H)，0.80.(s， 3H )。 在〇°C及N2下，將NaBH4(615 mg)分數次在15分 鐘期間內加入由6α-乙醯氧基雄甾烷-3，i7-二酮（5.57 g) 於MeOH ( 188 mL )中所形成的攪拌溶液裡。於室溫下攪 - 76- 200817427 拌1.5h之後，小心加水（200mL)使混合物中止反應。將 Me OH蒸發，濃縮溶液以Et0 Ac萃取。合倂的有機萃取液 用鹽水（brine )洗過，經Na2S04乾燥，然後蒸乾。混合 物以快速層析法（Si02，環己烷/Et20/丙酮60/20/2〇)純 • 化而得到6α-乙醯氧基雄甾烷_3β，17β-二醇及6α_乙醯氧基

雄甾烷-3α，17β-二醇（90/10 混合物，5.30§，95%)。111-NMR ( 3 0 0 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm ) : δ 4· 5 5 / (m，1H)，4.49(bd，1H)，4.43(bd，1H)，3.41(m，1H

)，3.28 ( m，1H)，1.97(s，3H)， 1.8 8-0.82 ( m? 19H )，〇.79(s，3H)，〇.64(m，lH)， 0.61(s，3H)。 在〇°C之由6〇1_乙醯氧基雄甾烷-3β，17β_二醇和6α-乙 醯氧基雄甾烷-3α，17β-二醇（90/10混合物，5.30 g)在 DMF ( 120 mL )中所形成的攪拌溶液裡，添加咪唑（4.53 g )和三級丁基二甲基氯矽烷（5 · 02 g )。於室溫下攪拌一 夜後，力卩H20 ( 1 50 mL )使混合物中止反應。將DMF蒸 ( 發，而濃縮的溶液以Et20萃取。合倂的有機萃取液用鹽 水（brine )洗過，經Na2S04乾燥，然後蒸乾。混合物以 t 快速層析法（Si02，環己烷/Et20 95/5 )純化而得到 ' 3β，17β-二（二甲基三級丁基矽烷基氧基）-6α-乙醯氧基雄

甾烷以及3α.17β-二（二甲基三級丁基矽烷基氧基）-6α-乙 醯氧基雄甾烷（90/10混合物，7.58 g 5 8 7 %) 。i-NMRC

3 00 MHz，DMSO-d6/丙酮-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 4.60(m，1Η)，3.59(m，1Η)，3.55(m，1Η)，1.95(s， 3H ) ，1 .93-0.88 ( m，20H ) ，0.85 ( m，20H ) ，0.68 ( s，3H -77- 200817427 )5 0.68 (m5 1H) 5 0.03-0.00 (m? i2H)。 在由3β，17β-二（二甲基三級丁基矽烷基氧基）-6α-乙 醯氧基雄甾烷和3α，17β-二（二甲基三級丁基矽烷基氧基 )-6α-乙醯氧基雄甾烷（90/10混合物，7.58 g)於MeOH/ 二嚀卩山1M ( 100 mL )中所形成的攪拌溶液裡，添加 K2C〇3 ( 8 9 6 mg )。於40°C下攪拌72h之後，力〇 H20使混 合物中止反應。蒸發有機溶劑，而濃縮溶液以EtOAc萃取 。合倂的有機萃取液用鹽水（brine )洗過，經Na2S04乾 燥，然後蒸乾而得到3 β 51 7 β -二（二甲基三級丁基矽烷基 氧基）雄留烷- 6α-醇及3 α，17 β-二（二甲基三級丁基矽烷基 氧基）雄甾烷-6(χ-醇（90/10 混合物，6.30§，85%)。1!!-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 T M S 之 p p m ) : δ 4 · 3 0 (bd，1H )，3.55 ( bd? 1H )，3.47 ( m，1H )，2.05 ( bd， 1H)，1.92-1.73 (m，2H)，1.68-0.87 (m，17H)，0.84 ( s5 18H)，0.72(s，3H)，〇.62(s，3H)， 0.56 ( m, 1H ) ，0.02 ( s，3H )，0.01 ( s，6H )，0.01 ( s，3H )。 在一 處於N 2中而由 3β，17β-二（： 二甲_ ^三級丁 基 矽 院 基 氧基） 雄甾烷-6α-醇及 3α，17β-二（： 二甲a ^三級丁 基 矽 院 基 氧基） 雄甾烷-6α-醇 (9 0 /1 0 混 合物 ，6.30 g ) 於 CH2C12 ( 60 mL )中所形, 成的溶液裡， 添加 ΝΜΝΟ ( 4. 07 g) 、TPAP ( 0.412 g )及 4Α分子篩（ 3.50 g )。混 合 物 經 過 2h的 攪拌之後，添力[ 1 Si02。混合物以 快速層 析 法 ( Si〇2，正 己烷/Et20 5 0/5 0 )純化而得 到 3 β 51 7 β -二 ( 一 甲 基 三級丁 基砍院基氧基） -雄甾烷-6-酮 以及 3α，1 7β- 一 ( -78- 200817427 甲基三級丁基矽烷基氧基）雄甾烷-6-酮（90/10混合物， 6.30 g5 100%) 。1H-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 3.68( m，1H)，3.67-3.57 (m，1H)， 2.38-2.30 (m，1H)，2.20-2.12 (m, 1H)，1.99-1.05 (m， 18H)，0.90 ( s，9H)，0.88 ( s，9H)，0.75 ( s，3H)， 0.74 ( s，3H )，0.07-0.03 ( s5 12H )。 於〇°C下，將3-氯過苯甲酸（〜70%，1.20 g)在 15 min的期間內分數次加入由3β，17β-二（二甲基三級丁基矽 烷基氧基）雄甾烷-6-酮及3α，17β~=(二甲基三級丁基矽 烷基氧基）雄甾烷-6 -酮（混合物 90/10，660 mg )於 CH2C12 (10 rnL )中所形成的攪拌溶液裡。在室溫下攪拌 7 2h之後，小心添加5% K2C03水溶液（200 mL )使混合 物中止反應。有機層以Na2S03溶液及鹽水（brine)洗過 ，經Na2S〇4乾燥後蒸乾。混合物以快速層析法（Si02, 環己烷/EtOAcl3/l)純化而得到 3β，17β-二（二甲基三級 丁基矽烷基氧基）-7-嚀-7a-升雄甾烷-6-酮以及3α，17β-二 (二甲基三級丁基矽烷基氧基）-7-嘌-7a-升雄甾烷-6-酮（ 90/10 混合物，101 mg，14°/。），W-NMR^SOO MHz，丙酮-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 4.21_4.09(m，1H)，3.93( m5 1H)，3.69-3.57 (m，1H)，3,64(m，1H)，3，10(m， 1H)，2.02- 1.02 ( m5 17H)，0.89 ( s，9H)，0.88 ( s，9H )，0.86 ( s5 3H) 5 0.7 7 ( s，3H)，0.06 ( s，6H)，0.04 ( s，3H) 5 0.03 (s，3H)和 3β，17β-二（二甲基三級 丁基矽 烷基氧基）-6-嘌-7a-升雄甾烷-7-酮與 3α，17β-二（二甲基 -79- 200817427 二級丁基砂院基氧基）-6 -ϋ萼- 7a-升雄留院-7-酮（90/10混 合物，203 mg，28%) ，iH-NMRCSOO MHz，丙酮-d6，相 對於 TMS 之 ppm) : δ 4.48 ( m，1H)，3.72-3.60 ( m，1H )，3,65 ( m，1H)，2.64-2.53 ( m5 1H)，2.34-2.25 ( m， 1H)，2.602-1.00(m，17H)，0.90(s，3H)，0.89(s，9H )，0.88 ( s，9H)，0.76 ( s，3H)，0.07 ( s，6H) 5 0.04 ( s，3H )，0.03 ( s，3H )。 在由3β，17β-二（二甲基三級丁基矽烷基氧基）-7-〇i-7a-升雄甾烷-6-酮以及3α,17β-二（二甲基三級丁基矽烷基 氧基）-7-嚀-7a-升雄甾烷-6-酮（90/10混合物，6 80 mg) 於THF ( 15 mL )中所形成的攪拌浴液裡，添加1 M TBAF 的THF ( 7.40 mL )溶液。於48h之後，混合物以5% Na2HP04水溶液使其中止反應，並以CH2C12萃取。合倂 的有機萃取液用H20洗過，經Na2S04乾燥後蒸乾。殘餘 物以快速層析法（Si02，CH2C12/丙酮 8 0/20 )純化而得到 30，170-二羥基-7^碧-7&-升雄甾烷-6-酮以及3〇1，173-二羥基-7-嚀-7a-升雄甾烷-6-酮（90/10混合物，3 90 mg，98%)。 W-NMRCSOO MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 4.56 ( bd? 1H )，4.52 ( bd? 1H )，4.14 ( m? 1H )，3.83 ( bd，1H)，3.46-3.36(m，1H)，3.31 (m，1H)，3.03 (m5 1H)，1 .93 -0.8 7 ( m，1 7H )，0.74 ( s，3H )，0.63 ( s5 3H )° 依上述用於製備3β，17β-二（二甲基三級丁基矽烷基 氧基）-雄甾烷-6-酮與3α，17β-二（二甲基三級丁基矽烷基 -80- 200817427 氧基）-雄甾烷-6-酮（90/10混合物，製備例12)之步驟 ，從3β，17β-二羥基-7-〇f-7a-升雄甾烷-6-酮與3α，17β-二羥 基-7-η碧- 7a-升雄留院-6 -嗣（90/10混合物，390 mg)製備 7-嘌-7a-升雄甾烷-3,6，17-三酮，產率爲84%。粗產物以快 速層析法（Si02，己烷/丙酮8〇/2〇)純化而得到 7_嚀-7a-升雄甾烷-3,6，17-三酮（II-m，3 3 0 mg) 。h-NMRCSOO MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm):S4.31(bd，lH)， 4.05 ( bd，1H )，3·60 ( m，1H )，2.84 ( bd, 1H )，2.47-1.10 (m，16H)，0.94 (s，3H )，0.82 (s，3H)。 依上述用於製備3β，17β-二羥基-7-嘌-7a-升雄甾烷-6-酮與3β，17β-二羥基-7-嚀-7a-升雄甾烷-6-酮（90/10混合物 ，製備例12)之步驟，從3β，17β-二（二甲基三級丁基矽 烷基氧基）-6-嚀-7a-升雄甾烷-7-酮與3β，17β-二（二甲基 三級丁基矽烷基氧基）-6-嚀-7a-升雄甾烷-7-酮（90/10混 合物，1.32 g)製備3β，17β-二羥基-6-噚-7a-升雄甾烷-7-酮 和3α，17β-二羥基-6-嚀-7a-升雄甾烷-7-酮（90/10混合物） ，產率爲96%。粗產物以快速層析法（Si02，己烷/丙酮 60/40 )純化而得到3β.ΐ7β-二羥基-6-嚀-7a-升雄甾烷-7-酮 與3β，17β-二羥基-6-〇f-7a-升雄甾烷-7-酮（90/10混合物， 740 mg) 。iH-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 4.72 ( bd? 1H )，4.51(bd，lH)，4.43(m，lH) ，3.46-3.3 6 ( m，1H)，3.32 ( m，1H)，2.16 ( m，1H)， 2.13 (m，1H)，1.96-0.81 (m，17H)，0.76 (s5 3H)，0·62 (s5 3H )。 -81 _ 200817427 依上述用於製備3β，17β -二（二甲基三級丁基矽烷基 氧基）雄甾烷-6-酮以及3α.17β-二（二甲基三級丁基矽烷 基氧基）雄甾烷-6-酮（90/10混合物，製備例12 )之步驟 ，從3β，17β-二羥基-6-嗶-7a-升雄甾烷-7-酮以及3β，17β-二 羥基-6-嚀-7a-升雄甾烷-7-酮（90/10混合物，620 mg )製 備6_d碧-7a_升雄甾烷-3,7，17-三酮，產率爲70%。粗產物以 快速層析法（Si02，己烷/丙酮/CH2C12 5 0/25/25 )純化而 得到標題化合物 II-n( 440 mg) aiH-NMRCSOOMHz，丙 酮- d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 4·81 (m，1H)，2·87-2·67 (m，2Η)，2.57-2.40 ( m，4Η)，2.3 3 -2.22 ( m，1Η)， 2.17-1.21 (m，12H)，01.15 (s，3H) ，0.92 (s，3H)。 製備例13 7^_-7&-升雄甾烷-3,7,17-三酮（11-〇) 依上述用於製備3,3:17，17-雙（伸乙二氧基）雄甾烷-7-酮（製備例9 )之步驟，從3β，17β-二羥基雄甾-5-烯- 7-酮（ 700 mg)製備 3β.17β-二羥基雄甾烷-7-酮，產率爲 96%。粗產物以快速層析法（Si02，己烷/丙酮/CH2C12 10/10/10)純化而得到 3β，17β-二羥基雄甾烷-7-酮（670 mg) 。iH-NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm ):δ 4·53 ( bd，1H )，4.44 ( bd，1H )，3.4 7 - 3 · 2 7 ( m，2 H )? 2.45-2.3 1 ( m? 2H ) 5 2.0 5 - 1.9 1 ( m? 1H )，1.8 9-0.78 ( m，17H)，0.99 ( s，3H)，0.59 ( s，3H)。 依上述用於製備3β，17β-二（二甲基三級丁基矽烷基 -82- 200817427 氧基）-7-嚀-7a-升雄甾烷-6-酮以及3α，17β-二（二甲基 三級丁基矽烷基氧基）-7-嗜-7a-升雄甾烷-6-酮（90/10混 合物，製備例12)之步驟，從3β，17β-二羥基雄甾烷-7-酮 ( 73 0 mg)製備 3β，17β-二羥基-7a-〇f-7a-升雄甾烷-7-酮， 產率爲 86%。粗產物以快速層析法（Si02，己烷/丙酮 /CH2C12 40/3 0/3 0 )純化而得到 3β，17β-二羥基-7a-n碧-7a-升 雄甾烷-7-酮（660 mg) 。iH-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6, 相對於 TMS 之 ppm) : δ 4.55 (bd，2H)，4.40(bd，1H )， 3.54-3.43 ( m，1H)，3.32 ( m，1H)，2.99 ( m，1H)， 1.93-0.94(m，18H)，0.91(s，3H)，0.61(s，3H)。 依上述用於製備3β，17β-二（二甲基三級丁基矽烷基 氧基）雄甾烷-6-酮以及3α，17β-二（二甲基三級丁基矽烷 基氧基）雄甾烷-6-酮（90/10混合物，製備例12)之步驟 ，從3β，17β-二羥基-7a-嚀-7a-升雄甾烷-7-酮（ 3 00 mg)製 備7a-嚀-7a-升雄甾烷-3,7，17-三酮，產率爲81%。粗產物 以快速層析法（Si〇2，己烷/丙酮/CH2C12 5 0/25/2 5 )純化 而得到標題化合物 ( 240 mg ) 。iH-NMR ( 3 00 MHz， DMS〇-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 4.73 (m，1H)，3.16 (m，lH)，2.47-2.27 (m，3H)，2.13(m，lH)，2.08-l 33(m，13H)，1.22(m，1H)，1.16(s，3H)，0.80(s， 3H )。 製備例1 4 6-嚀-5β-雄留烷-3,7，17-三酮（ΙΙ-ρ) -83- 200817427 在由30-羥基雄甾-5-烯-7，17-二酮於1*^11〇11( 3 8 5 1111^ )與0·25 M K2C03水溶液（97·5 mL )中所形成之處於 6〇°C下劇烈攪拌中的攪拌溶液裡，添加0.37 M NaI04水溶 液（63.4mL)與 0·05 ΜΚΜη04 水溶液（7·3 mL)。於 15 分鐘之後，添加〇·〇5 Μ ΚΜη04水溶液（5 mL )，然後在 0.5h的時間內把0.37 M NaI04水溶液（25 3·6 mL)逐滴加 入。5分鐘之後，添加0·05 Μ ΚΜη04水溶液（3 mL)。 於 60°C下1.5h之後，以冰浴冷卻懸浮液，然後小心添加 10% NaHS03水溶液將其中止反應。在濃縮水溶液中添加 NaCl ( 100 g)，然後以CH2C12萃取。合倂的有機萃取液 以H20洗過，經Na2S04乾燥並蒸乾，而得到3β-羥基-5，17-二酮基-5,7-斷-Β-降雄甾-7-羧酸（4.16 g，78%)。 ^-NMR ( 3 00 MHz? DMSO-d6,相對於 TM S 之 ppm ) ·· δ 12.17 ( bd5 1H )，4.65(bd，lH)，4.17(bd，lH) ? 3.05 ( bd，1H ) ， 2.44-2.13 (m，3H)，2.13-1.18 (m，10H)，0·90 (s，3H)，0.7 6(s，3H)。 在由3β-羥基-5，17-二酮基-5,7-斷-B-降雄甾-7-羧酸（ 200 mg)於甲苯（2.9 mL)和MeOH(4 mL)中所形成的 攪拌溶液中，把〇 °C之2 Μ (三甲基矽烷基）重氮甲烷的 己烷類（〇 · 41 2 mL )溶液逐滴加入。於2h之後，添加 Si02，混合物以快速層析法（Si02，CH2C12 /MeOH 90/10 )純化而得到3β-羥基-5，17-二酮基-5,7-斷-B-降雄甾-7-羧 酸甲酯（180 mg，88%) 。iH-NMRCSOO MHz，DMSO-d6, 相對於 TMS 之 ppm) : δ 4.66 ( bd5 1H) ,4.19( bd3 1H) ? -84- 200817427 3.43(s，3H)，2.98(m，lH)，2.43-2.24 (m，3H)，2.11-1.95 (m，2H)，1·91_1·19 (m，11H)，0.87 (s，3H) 5 0.77 (s5 3H) 〇 在由3β -經基-5,17 - _*醒基- 5,7 -斷-B-降雄留-7-竣酸甲 酯（900 mg )於THF ( 9 mL )中所形成的溶液裡，於0°C 、N2下，將NaBH4(306 mg)於15 min時間內分數次加 入。在室溫下攪拌1.5h之後，該混合物藉由小心添加1N HC1至呈酸性pH而中止反應，再以 CH2Cl2/tBuOH 9/1 萃取。合倂的有機萃取液以Na2S04乾燥、並蒸乾，而得 到 3β，17β-二羥基-6-^-5β-雄甾烷-7-酮（ 800 g，94%)。 W-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TM S 之 pp m ) ·· δ 4.61 (bd，1H ) ，4.49 ( bd5 1H )，4.24 ( bd? 1H ) 5 3.5 7 ( b d， 1H)， 3 . 45 (m， 1H)， 2.42 ( m ? 1H ) , 2.08-1.11 ( m, 14H) 9 1 .04 (m， 1H); ,0.97-0.85 (m，1H)，0.93(s5 3H ) ，0.64 ( s3 3H ) 〇 在由 NaBr03 ( 6 64 mg )於H20 ( 9 mL )中所形成的 攪拌溶液裡，添加Ru〇2二水合物（24 mg)和EtOAc(18 mL) 。10分鐘之後，再添加3β，17β-二羥基-6-嚯-5β-雄甾 烷-7-酮（45 0 mg )。於室溫下攪拌 15分鐘後，小心添 加i-PrOH使該混合物中止反應，再以EtOAc萃取。合倂 的有機萃取液以Na2S04乾燥、並蒸乾。粗產物以己烷 /Et20 1/1選擇性溶解處理（triturate)，沈澱物經過濾後 得到標題化合物 II-p ( 3 60 mg, 80% ) 。W-NMR ( 300 MHz，丙酮- d6，相對於 TMS 之 ppm) ·· δ 4.61(bd，1H)， -85- 200817427 2.98-2.87 ( m，1H )，2.83-2.73 ( m，2H )， 2.64-2.1 8 ( m，5H)，1.94-1.46 (m，8H) , 1.32-1.18 (m，1H)，1.25 ( s，3H ) ，0.92 ( s，3H )。 製備例15 3-N-甲基胺基乙氧基胺二鹽酸鹽（In_a) 在由氫氧化鉀（19.7 g)於DMSO(200 mL)中所形 成的懸浮液裡，於劇烈攪拌下，將二苯基酮肟（20.2 g ) 加入。逐滴添加由N-甲基-2-氯乙基胺鹽酸鹽（5.2 g) 於DMSO ( 40 mL )中所形成的溶液。在室溫下2.5小時後 ，把反應混合物倒入冰/水（400 mL)中，用37% HC1酸 化至pH 2.5，然後用Et20洗過。水層用粉狀KOH處理到 pH 1 0，再以Et20萃取三次。合倂的有機層用水、鹽水（ brine)洗過，經Na2S04乾燥，把溶劑蒸乾。以快速層析 法（Si02，CHCl3:MeOH:AcOH 從 9:1 :0·1 到 7:3:0.3)純 化而得到二苯基酮 Ο- ( 2-N-甲基胺基乙基）肟（4.65 g， 62% )，呈黏稠油狀物。1H-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6, 相對於 TMS 之 ppm) ·· δ 7.51-7.25 ( 10H，m)，4·13 (2H， t)，2.72(2H，t)，2.26(3H，s)，1.60(lH，bd)。 將二苯基酮〇- ( 2-N-甲基胺基乙基）肟（4.65 g)懸 浮在6N HC1 ( 24 mL )中，並將混合物迴流2 hrs。反應 混合物冷卻後，以Et20萃取。將水層蒸乾而得到標題化 合物III-a ( 1 ·7 8 g，8 0% )，爲吸濕性白色固體。1 Η-NMR (3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 10_5( -86 - 200817427 5H，bd)，4.26 ( 2H，t)，3.22 ( 2H，t)，2.55 ( 3H，s)。 製備例16 3-N-甲基胺基丙氧基胺二鹽酸鹽（III-b) 依上述用於製備二苯基酮〇- ( 2-N-甲基胺基乙基）肟 (製備例15)之步驟，從二苯基酮肟及 N-甲基-3-氯丙基 胺鹽酸鹽製備二苯基酮0- ( 3-N-甲基胺基丙基）肟， 產率爲 62%。W-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) :5 9.20 ( 2H? bd )，7·37 ( 10H，m)，4.14 ( 2H，t )，2.70 ( 2H3 t )，2.36( 3H5 s )，1·87(2Η，m )，1.83( 3H， s) 〇 依上述用於製備2-N-甲基胺基乙氧基胺二鹽酸鹽（ ΙΙΙ-a，製備例15 )之步驟，從二苯基酮Ο- ( 3-N-甲基胺 基丙基）肟製備標題化合物III-b，產率爲80%。W-NMR (3 00 MHz, DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 11.08 ( 3H，bd) ,9.10( 2H? bd)，4.10(2H，t) ,2.91( 2H? m )， 2.50(3H，s)，1.96(2H，m)。 製備例17 3 ( R )-吡咯啶基氧基胺二鹽酸鹽（ΙΠ-c ) 在〇°C下之由（S ) -3-羥基吡咯啶鹽酸鹽（15.0 g) 與三乙胺（37.3 mL)在 MeOH(150 mL)中所形成的溶 液裡，添力Π二碳酸二-二級丁酯 （di-tert-butyl dicarbonate，29.2 g)。於室溫下攪拌3h之後，將溶劑蒸 -87- 200817427 發。殘餘物以CH2C12稀釋，用水洗過，再將有機相蒸乾 ’得到N -二級丁氧基鑛基-(S )-卩比略u定醇（2 1 · 4 g，產率 95% )，其於未經純化下用於下一個步驟。iH-NMR ( 300 MHz，DMSO-d6，相封於 TMS 之 ppm) : δ 4.87 ( 1H，d)， 4·19 ( 1H，m)，3·30·3·00(4Η，m)，1·90-1·60 (2H，m)， 1.37( 9H? s )。 在〇 °C下之由N-三級丁氧基羰基-(s )-吡咯啶醇（ 1〇·〇 g)與三乙胺（8.2 mL)在 CH2C12(150 mL)中所形 成的溶液裡，添加甲烷磺醯氯（4 · 3 4 mL )。於室溫下攪 拌3h之後，把反應混合物倒入冰/水裡，以 CH2C12萃取 。有機相以5% NaHC03水溶液、水、鹽水（brine )洗過 ，乾燥後蒸乾，而得到油狀物。此油狀物於冰箱中靜置一 夜而固化。該固體以Et20選擇性溶解處理（triturate )而 得到N -三級丁氧基羰基-(S ) - 3 -吡咯啶基甲烷磺酸酯（ 13.0 g，92% )，呈淺黃色固體。1H-NMR ( 3 00 MHz， DMSO-d6，相對於 TMS 2ppm):5 5.23(lH，m)，3.60-3.10 (4H，m)，3.23 (3H5 s)，2.11 (2H，m)，1·39(9Η， s ) ° 在由KOH粉末（4.86 g)於DMSO(250 mL)中所形 成的懸浮液裡，於劇烈攪拌下，將二苯基酮肟（7.86 g )加入。於室溫下攪拌30 min後，添加由 N-三級丁氧基 羰基-(S ) -3-吡咯啶基甲烷磺酸酯（10 g )於 DMSO ( 70 mL )中所形成的溶液。在室溫下18h後，把反應混合 物倒入冰水（900 mL )中，以Et20萃取。合倂的有機層 -88- 200817427 用水、鹽水（b r i n e )洗過，經乾燥後將溶劑蒸發，得到二 苯基酮 0-〔 （R) -3-¾ 咯 11 定基〕聘（13.0 g，96%)，呈

白色固體，其在未經純化下用於下—步驟。iH-NMR ( 300 MHz，DMSO-d6，相封於 TMS 之 ppm) : δ 7.50-7.20 ( 10H • m)，4-84(lH，m)，3.50-3.00(4H，m)，2.01(2H，m)， • 1.38( 9H5 s )。 將二苯基酮0 -〔 （ R ) - 3 -吡咯啶基〕假（i 3 · 〇 g )懸 浮在6N HC1 ( 25 0 mL )中，令混合物迴流2、h。冷卻後， 反應混合物以EhO進行萃取。把蒸發水層得到的粗製棕 色固體以0.34 g活性碳於絕對EtOH ( 25 5 mL )中迴流處 理2 h。蒸發後得到的固體以 96% EtOH ( 40 mL )進行結 晶而得到標題化合物 III-c ( 2·98 g，72% )，呈近白色（ off white )固體。iH-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 11.22 ( 3H, bd )，9·74 ( 1H，bd )，9.54 (1H，bd )，4.98 ( 1H, m )，3.60-3.0 0 ( 4H3 m ) 5 2.40-I 2.00 ( 2H? m)。 製備例18 3(E) -〔2-(9H-苐-9·基甲基羰基）胺基乙氧基亞胺基 〕-6 -吖-7 a -升-雄甾院-7，1 7 -二酮（11 - q )及 3(Z) -〔2-(9H-蕗-9-基甲基羰基）-胺基乙氧基亞胺基 )-6-吖-7a-升雄甾烷-7，17-二酮（Π-r) 依上述用於製備3(E)-〔2-(9H-莽-9-基甲基羰基 )胺基乙氧基亞胺基〕_6_吖-6-甲基-7a-升-雄甾烷-7，17-二 -89- 200817427 酮（II-c )及3 ( Z ) -〔 2- ( 9H-莽-9-基甲基羰基）-胺基 乙氧基亞胺基〕-6-吖-6-甲基- 7a-升雄甾烷-7,17-二酮（II-d，製備例3)之步驟，從（E，Z) 3-(2 -胺基乙氧基亞胺 基）-6-吖-7a-升雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽（I-aa，實施例 1，1.24 g )製備標題化合物混合物。粗產物以快速層析法 (Si02，環己烷 /iPrOH/CH2Cl2 5 0/5/45 )純化而得到 3 ( Z )-〔2-(9H-莽-9-基甲基羰基）胺基乙氧基亞胺基〕-6-吖- 7a_升-雄甾烷 _7，17_二酮（II-r，820 mg，46%)及 3 ( E )-〔2-(9H-莽-9-基甲基羰基）胺基乙氧基亞胺基〕-6 -吖-7a-升-雄甾烷-7，17-二酮（II-q，8 3 0 mg，47 %) 。II-r :iH-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm ) : δ 7.88 ( m，2H)，7·77 ( m，2H)，7.40 ( m，2H)，7·37 ( bd， 1H)，7.31 (m，2H)，7.17(bd，2H)，4.10(m，3H)， 3.93 (t，2H)，3.35 (m，1H)，3.22(m，2H)，3.06(m， 1H)，2.50-0.70(m，18H)，0.78(s，3H)，0.76(s，3H )。：[I-q : iH-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm ) : δ 7.88 ( m，2H)，7.67 ( m，2H)，7.40 ( m，2H)， 7.34 ( bd? 1H )，7.31 (m，2H )，7.17 ( bd9 1H)，4.25( m，3H)，3.93(t，2H)，3.39(m，1H)，3.21(m，3H)， 2·85 (m，1H)，2.50-0.80 (m，18H)，0.79 (s，3H)，0.75 (s，3H)。 製備例19 6_愕 _7a_ 升雄甾烷-3，17-二酮（II-s) -90- 200817427

在一於 N2 下、0°c之含有 LiAlH4 ( 165 mg)的 THF ( 14 mL )攪拌懸浮液裡，逐滴添加由3β，17β-二（二甲基三 級丁基矽烷基氧基）-6-Df-7a-升-雄甾烷-7-酮（製備例12, 240 mg)與 BF3 Et20 ( 1.96 mL )於 THF ( 14 mL )中所 形成的溶液，經過45分鐘之後，將混合物迴流1 h。懸浮 液以冰浴冷卻，然後藉由小心添加THF/H20 1/1溶液再添 加2N HC1使其中止反應。混合物用Et20萃取（三次）， 再用CH2C12萃取。合倂的有機萃取液用5% NaHC03水溶 液洗過，經Na2S04乾燥後，過濾並蒸乾。殘餘物以快速 層析法（Si02，環己烷/CH2C12/丙酮1/1/1)純化而得到6-〇f-7a-升雄甾烷-3β，17β-二醇（50 mg，25%) 。iH-NMRC 3 00 MHz，DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm ) : δ 4 · 5 1 ( d，1Η )，4·30 ( d，1H)，3.70-3.20 ( m，5H)，1.87-0.60 ( m， 19H )，0.76 ( s，3H)，0·62 ( s，3H)。 依上述用於製備3β，17β-二（二甲基三級丁基矽烷基 氧基）雄甾烷-6-酮及3α，17β-二（二甲基三級丁基矽烷基 氧基）雄甾烷-6-酮（製備例12 )之步驟，從6-嘌-7a-升雄 甾烷-3,17-二醇製備6-嚀-7a-升雄甾烷_3，17_二酮。將混合 物攪拌2h，然後把Si02加入。混合物以快速層析法（ Si02，環己烷/丙酮85/15)純化而得到6-^-7a-升雄甾烷-3,17-二酮（35%) 。h-NMRCSOO MHz，丙酮-d6，相對 於 TMS 之 ppm) : δ 3.90-3.5 0 (m，3H)，2.06-0.90 (m， 19H) ，1.1 1 ( s，3H) 5 〇·88 ( s，3H)。 -91 - 200817427 製備例20 7 a - 0¾ - 7a-升雄留院-3,17 - 一醒（II-t) 依上述用於製備6-嘌-7a-升雄甾烷-3β，17β-二醇（製 備例19)之步驟，從7a-〇f-7a-升雄甾烷-3,7，17-三酮（製 備例13)製備7a-D_i-7a-升雄甾烷·3β，17β-二醇。將混合物 攪拌2h，然後添加Si02。混合物以快速層析法（Si02, 環己烷/丙酮/CH2C12 1/1/1)純化而得到7a-nf-7a-升雄留 烷-3，17-二醇（65%) 。iH-NMRf^OO MHz，DMSO-d6，相 對於 TMS 之 ppm) : δ 4·45 ( d，1H)，4·41 ( d，1H)， 3.57-3.01 (m，5H)，1.90-0.75 (m，19H)，0.79 (s，3H) ，0.60 ( s，3H )。

依上述用於製備6 -嘴- 7a-升雄留院-3,17 -二酮（製備 例19)之步驟，從7a-D碧-7a-升雄甾烷-3，17-二醇製備7a-嘌_7^升雄留烷-3,17-二酮。將混合物攪拌2h，然後添加 Si02。混合物以快速層析法（Si02，環己烷/丙酮/CH2C12 70/15/15 )純化而得到標題化合物Π-t ( 85% ) 。h-NMR (3 00 MHz,丙酮-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 3.75-3.50 (m，3Η)，2.15-1.15 (m，19Η)，1.18 (s，3Η)，〇.87(s， 3H )。 製備例21 6-吖雄甾烷-3,7，17-三酮（II-u) 依上述用於製備3β，17β-二羥基_7_嘌Ja-升雄甾烷-6_ 酮及3α，17β-二羥基-7-ti碧-7a-升雄甾烷-6-酮（製備例12) -92- 200817427 之步驟，從3β-(三級丁基二甲基矽烷基氧基）-6-吖雄甾 烷-7,1 7-二酮（〜，5，/053-/060)製 備3β-羥基-6-吖雄甾烷-7，17-二酮。將混合物攪拌 2h， 然後添加 Si02 。 混合物以快速層析法 （ Si02，Et0Ac/Et0H/CH2Cl2 5 0/ 1 0/40 )純化而得到 30-羥基-6-吖雄甾烷-7，17-二酮（83% ) 。iH-NMR ( 300 MHz， DMSO-d6，相對於 TMS 之 ppm) : δ 7.25 ( s，1H ) 5 446 ( d，1H)，3.39 ( m? 1H)，2.91 (dd，1H)，2.40-0.90 ( m5 17H )，0·80 ( s，3H )，0.78 ( s，3H)。 依以上所述用於製備3β，17β-二（二甲基三級丁基矽 烷基氧基）雄甾烷-6-酮及3α，17β-二（二甲基三級丁基矽 烷基氧基）雄甾烷-6-酮（製備例12 )之步驟，從3β-羥 基-6-吖雄甾烷-7,17-二酮製備6-吖雄甾烷-3,7，17-三酮。 將混合物攪拌35分鐘，然後添加Si02並蒸乾。混合物以 快速層析法（Si02，丙酮/甲苯 1/1 )純化而得到6-吖雄 甾烷-3,7，17-三酮（75%) 。iH-NMR ( 3 00 MHz，DMSO-d6, 相對於 TMS 之 ppm) : δ 7.34 ( s，1H)，3·31 ( dd，1H)， 2.57- 1.07 ( m, 17H ) ，0.99 ( s? 3H ) 5 0.8 3 (s，3H)。 生物硏究與結果 本發明化合物對於Na+，K + -ATP酶具有親和性並能抑 制其酶活性。爲了測試抑制活性的情形，依Jorghensen ( J〇r ghens eη P ·， B B A 5 1 9 74， 3 5 6 5 3 6 )與 Erdmann (

Erdmann E.等人，Arzneim. Forsh. ? 1984，34，13 14)的方 -93- 200817427 法純化Na+,K + -ATP酶，並在有、無測試化合物的情況下 以32P-ATP的水解百分比測量抑制情形（Mall F•等人， Biochem. Pharmacol. ? 1984，33，47;見表 1) ° 以 S. De

Munari 等人在 J · Med. C he m · 2003， 46 ( 17) ， 3644-3654 中所述化合物22b ( ( EZ ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）雄 留烷-6,17-二酮鹽酸鹽）作爲參考化合物。 表 1·犬腎Na +，K + -ATP酶抑制 實施例 Na+，K+-ATP 酶 抑制 實施例 Na+，K+-ATP 酶 抑制 n° IC50, μΜ n° IC5〇, μΜ I-aa 25 I-ac 19 I-ad 0.95 I-aj 6.5 I-ak 29 I-am 9.5 I-an 23 I-ap 35 I-aq 18 I-ar 7.5 I-as 5.9 I-at 48 I-au 68 I-av 27 I-aw 9.9 I-ax 4.8 I-ay 0.40 I-az 1.8 I-ba 0.14 I-bd 57 I-be 1.6 I-bf 1.9 I-bg 0.81 I-bh 0.24 I-bi 0.85 I-bj 2.2 I-bk 0.36 I-bl 2.5 I-bm 25 I-bn 61 I-bo 0.071 I-bp 0.040 I-bq 3.7 I-br 1.3 I-bs 0.13 I-bt 0.16 I-bu 1.1 I-bv 1.4 化合物22b 0.33 -94- 200817427 利用具有遺傳動脈高血壓的動物模型，尤其是米蘭（ Milan)自發高血壓大鼠（MHS) ( Bianchi G.? Ferrari P.? Barber B. The Milan Hypertensive strain. In Handbook of hypertension. Vol.4: Experimental and genetic models of hypertension. Ed. W. d e j ong-Elsevier Science Publishers B.V.，1984: 3 28-3 49 )以及依 Farad P·，等人在 J. P harm. Exp. Ther. 19 9 8, 285, 萃中所述藉慢性輸注D圭 巴因（ouabain)而致高血壓的大鼠來測試這些化合物降低 血壓的能力。用來測試化合物對上述模型之抗高血壓活性 的步驟如下：以間接尾套法（tail-cuff method )測量收縮 壓（systolic blood pressure，SBP)和心跳（heart rate， HR )。 爲測試化合物於 ΜΗ S模型之情形，將一個月大的高 血壓大鼠（MHS )分成兩組，而每組至少 7 隻，其中一 組接受化合物，而另一組爲對照組則只接受載劑（vehicle )。將懸浮於M e t h 〇 c e 1 0 · 5 % ( w / v )之化合物，每日經口 投與，達5週的時間。每週在處置後 6小時測量SBP與 HR。 本發明化合物相較於S· De Munari等人在 J. Μ以. Chem· 2003，46 ( 17)，3644-3654 中所述化合物 22b (( EZ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）雄甾烷-6,17-二酮鹽酸鹽 )具有較高的效力（potency)與功效（efficacy)。在 5 週治療期結束時，將參考化合物22b與一些新化合物在降 -95- 200817427 低自發高血壓MHS大鼠之血壓的活性列於下表，以收縮 壓的降低程度表示（用 mmHg降低量與百分比兩者來表 示），並記錄心跳（每分鐘心跳數）的變化，與只接受載 劑的對照組比較。 自發高血壓大鼠（MHS )之收縮壓下降 實施例η。 大鼠 劑量* SBP SBP HR HR pg/kg/os -mm Hg -% 心跳數/分鐘 % 化合物I-aa 8 10 12.3+/1.1 7.1 ~1.5 ~2.1 化合物I-aa 8 1 10.0+/2.1 6.0 J2.4 '3.6 化合物I-aa 8 0.1 11.3+/1.5 6.5 ~16.3 ~4.8 化合物I_aa 8 0.01 8.8+/1.6 5.2 :7.5 ~4.8 化合物I-aa 8 0.001 1.0+71.1 0.0 了 17.5 '5.0 化合物I-ac 8 10 7.2+/0.7 4.2 0.0 0.0 化合物22b 7 100 10.7+/7.5 6.6 ：7.2 '2.0 化合物22b 7 10 3.6+74.8 2.2 「15.8 ~4.3 於 Methocel 0.5% w/v 中 爲了再顯示對於對哇巴因敏感的高血壓大鼠的血壓降 低效果’將懸浮於Methocel 0.5% (w/v)之化合物以 10 gg/kg/day的劑量每日經口投與，達4週的時間。每週在 處置後6小時測量s B P與H R。 -96- 200817427 對哇巴因敏感的高血壓大鼠（os大鼠）的收縮壓下降 實施例η0 大鼠 SBP SBP SBP HR mm Hg -mm Hg -% 心跳數/分鐘 化合物I-aa 8 153.0 17.0 10.0 385 化合物I-ap 8 154.0 15.0 9.4 387 〇s大鼠 8 170.0 一 368 對照組 8 150.0 - 一 376 再者，依Cerri等人所述方式（C er r i A.等人，J. Med. Chem· 2000，43，2332 )對經過麻醉的天竺鼠施以緩 慢的靜脈內輸注結果顯示，本發明化合物具有增加肌收縮 力的特性（positive inotropic features);而且本發明化 合物相較於標準強心性類固醇而言（如地高辛），所具有 的毒性低。與 S. De Munari 等人在 J. Med. Chem. 2003, 46(17)，3644-3654 中所報導的化合物 22b ( (EZ) 3-(2-胺基乙氧基亞胺基）雄甾烷-6，17-二酮鹽酸鹽）相較 之下，本發明化合物具有較高的效力及/或較好的治療比 例及/或較長的作用期間。 化合物I-ba與I-bk在上述試驗的活性係顯示在以下 之表2中。影響肌收縮力之效果（inotropic effect)以下 列各項來顯示：收縮力最大增加量（Emax，以+dP/dTmax 測量）、引發最大增加肌收縮力效果的劑量（dose inducing maximum positive inotropic effect，EDmax)、影 響肌收縮力之效力（inotropic potency ) ( ED8〇，將 + dP/dTmax提高80%所用劑量）；毒性係以致死劑量與影 響肌收縮力之效力之間的比例來顯示（於死亡動物中計算 -97- 200817427 );輸注到存活動物體內的最大劑量；影響肌收縮力之效 果的期間以輸注結束20分鐘後該效果相較於EDmax的降 低量來顯示。 表2.在經過麻醉之天竺鼠體內影響肌收縮力之效果與致死劑量 對經過麻醉的天竺鼠緩慢地靜脈內輸注（於90分鐘） 實施例 Emax EDmax EDg〇 死亡數 致死劑 最大輸注 輸注結束20 min n° (+dP/dTmax 的 /治療 量/ed8〇 劑量 後相較於E祖的 增加百分比） μιηοΐ/kg μιηοΐ/kg 數 μιηοΐ/kg 降低百分比 I-ba 218 10.1 1.68 0/3 nd 50.0 55 I-bk 254 23.9 2.11 0/3 nd 25.3 50 地高辛 158 0.65 0.29 10/10 4.0 1.16 100 化合物22b 182 5.74 1.82 7/8 22.6 32.1 100 如表2所示，化合物I-ba與 I-bk具有增加肌收縮 力的效果（positive inotropic effects)，其安全比例（ safety ratios)比地高辛和化合物22b所顯出者爲高。事 實上，無法測得致死劑量/ED8G比例，原因在於並無動物 死亡。此外，從停止輸注後持續有影響肌收縮力的情形可 以看出，化合物I-ba與I-bk具有加長的作用時間。並未 以更高劑量的化合物I-ba和I-bk進行測試，原因在於其 收縮力的最大增加量高於地高辛和化合物22b所顯現出來 者。 -98-

Claims (1)

1. 200817427 十、申請專利範圍 1 · 一種如通式（I)之化合物··

   其中： A 爲選自 w CH2CH2CH2 w、…CH ( OR3 ) CH2CH2 …、 …CH2CH ( OR3 ) CH2 …( =X ) CH2CH2 … ^ CH2C ( =x ) CH2 w^ BCH2CH2 ^ ^ CH2BCH2 ^ ' ^BCH2w、^ BC ( =X ) CH2w、^ c ( =X ) BCH2w、及 -BC ( =X) w之二價基，其中w符號意指將A基連接到雄 甾烷骨幹5位置或8位置的α或β單鍵； Β爲氧或NR4 ; R3爲Η或烷基； X爲氧、硫、或NOR5 ; R4 爲 Η、Ci-C6 烷基，或當 A 爲 ^ BCH2CH2 ^、 wCH2BCH2 w、或wBCH2 ^，而其中B爲NR4時，R4爲甲 醯基； R5爲Η或烷基； 當雄甾烷骨幹1 7位置中的=鍵爲單鍵時，R 1爲Η、c 1 - C 6 烷基、或C2-C6醯基；或者 當17位置中的二鍵爲雙鍵時，R1不存在； R2爲DNR6R7或如下式之基 -99- 200817427

   其中D或Z係連接到氧原子； D爲CrC6線性或分支伸烷基或CrQ伸環烷基，其選擇 性含有苯基環； R6與R7係相同或相異，且爲Η、CpC6烷基、苯基-Ci_C4 烷基；或者 R6與R7之其中一者爲C( =NR9) nhrIg而另—者爲H ; 或者 R6與R7連同與其相接之氮原子形成未經取代或經取代之 飽和或不飽和的單一雜環狀4 -、5 -、或6 -員環，其選擇性 含有另一選自氧、硫、或氮之雜原子；R6與r7係選擇性 被一或多個羥基、甲氧基、乙氧基所取代； R8爲Η、（^-C6線性或分支烷基，可選擇性被一或多個㊅ 基、甲氧基、乙氧基、或C( =NR9) NHR1G所取代· R9與R1G係相同或相異，且爲Η、CVC6線性或分支院其 ;或者 t R9與R1()連同氮原子和胍之碳原子形成未經取代# ^ I、现經取代 之飽和或不飽和單一雜環狀5-或6-員環，其可 另一個選自氧、硫、或氮之雜原子； Ζ爲Ci-C*線性或分支伸烷基或爲單鍵； Y爲CH2、氧、硫、或NR11 ; R11 爲 Η、CrCs 烷基； η 爲 0、1、2、或 3 ; m 爲 0、1、2、或 3 ; -100- 200817427 17位置之符號=係獨立爲單鍵或雙鍵，且當其爲17位置 之環外單鍵時，其爲α或β單鍵。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Α係選自 :mCH2CH2CH2 Μ、wBCH2CH2 wBC ( =X ) CH2 w、 及 wC ( =X ) BCH2 … 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R6與 R7爲相同或相異，係選自Η及烷基。 4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，係選自： (E，Z ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖-7a-升雄甾烷-7，1 7 -二酮鹽酸鹽； (E，Z ) 3- ( 3-N-甲基胺基丙氧基亞胺基）-6-吖- 7a-升雄 甾烷-7，17-二酮反丁烯二酸鹽； (E，Z) 3-〔 3- ( R)-吡咯啶基〕氧基亞胺基-6-吖-7a-升雄 甾烷-7，17-二酮反丁烯二酸鹽； (E，Z ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖- 7a-升-7-硫酮基 雄甾烷-17-酮鹽酸鹽； (E，Z) 3-(2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖-7a-升雄甾烷-17-酮二鹽酸鹽 ； (E，Z) 3-〔 3- ( R)-吡咯啶基〕氧基亞胺基-6-吖-7a-升雄 甾烷-17-酮二鹽酸鹽； (E，Z) 3-(2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖-6-甲醯基-7a-升 雄甾烷-17-酮鹽酸鹽； (E，Z ) 3-〔 3- ( R)-吡咯啶基〕氧基亞胺基）-6-吖-6_甲 醯基-7a-升雄甾烷-17-酮鹽酸鹽； -101 - 200817427 3-(E，Z) -(2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖- 7 a-升-7- (Z)- 羥基亞胺基雄留烷-17-酮鹽酸鹽； 3-(E，Z) -(3-N-甲基胺基丙氧基亞胺基）-6 -卩丫 - 7a -升-7_ (Z)-羥基亞胺基雄甾烷-17-酮鹽酸鹽； 3-(E，Z) -〔3-(R)-啦略D定基〕氧基亞胺基）-6 -卩丫-7&-升-7- ( Z)-羥基亞胺基雄留烷-17-酮鹽酸鹽； (E，Z ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-6-吖- 7a-升-7- ( Z )-甲氧基亞胺基雄甾烷-17-酮鹽酸鹽； 3- ( E，Z ) -〔 3- ( R ) ·吡咯啶基〕氧基亞胺基）-6-吖-7汪-升-7- ( Z)-甲氧基亞胺基雄甾烷-17-酮鹽酸鹽； (£，2)3-(2-胺基乙氧基亞胺基）-7&-卩丫-7&-升雄留院-7，1 7 -二酮鹽酸鹽； (E，Z) 3-(3-N-甲基胺基丙氧基亞胺基）-7a-吖-7a-升雄 甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽； (E，Z ) 3-〔 3- ( R )-吡咯啶基〕氧基亞胺基- 7a-吖-7a-升 雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽； (E，Z)3-(2-胺基乙氧基亞胺基）-7a·tI丫-7a-升雄留院-17-酮二反丁烯二酸鹽； (£，2)3-(3-1甲基胺基丙氧基亞胺基）-7&-吖-7&-升雄 甾烷-17-酮二反丁烯二酸鹽； (E，Z) 3-〔 3- ( R)-啦略D定基〕氣基亞胺基-7 a - D丫 - 7 a -升 雄甾烷-17-酮二反丁烯二酸鹽； (E，Z) 3-〔 3- ( R)-啦略D疋基〕氧基亞胺基- 7a-P丫 - 7a -甲 醯基-7a-升雄甾烷-17-酮鹽酸鹽； -102- 200817427 (E，Z ) 3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-6-嚀-7a-升雄甾烷-7，17-二酮反丁烯二酸鹽； (E，Z ) 3_ ( 2_胺基乙氧基亞胺基）-[DiJa-升雄甾烷-6，1 7 -二酮鹽酸鹽； (E，Z ) -3- ( 3-N-甲基胺基丙氧基亞胺基）_7-嘌-7a-升雄 甾烷-6，17-二酮鹽酸鹽； (E，Z) 3-〔 3- ( R)-吡咯啶基〕氧基亞胺基-7-d碧-7a-升雄 甾烷-6，17-二酮鹽酸鹽； (E，Z ) 3- ( 2_胺基乙氧基亞胺基）-7a-嚀Ja-升雄甾烷-7，1 7 -二酮鹽酸鹽； (E，Z) 3-(3_N-甲基胺基丙氧基亞胺基）Ja-嚀Ja-升雄 甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽； (E，Z ) 3-〔 3- ( R )-吡咯啶基〕氧基亞胺基- 7a-嚀-7a-升 雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽； (E，Z)3-(2-胺基乙氧基亞胺基）-6-αi-5β-雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽； (E，Z ) 3- ( 2-S安基乙氧基亞胺基）-B-升雄甾烷-17-酮鹽 酸鹽； (E，Z ) -3-〔 3- ( R )-吡咯啶基〕氧基亞胺基-B·升雄甾 烷-17-酮鹽酸鹽； (E，Z ) -3-〔 3- ( R )-吡略啶基〕氧基亞胺基-B-升雄甾 烷-1 7 -酮鹽酸鹽； (E，Z)-3-(3-N-甲基胺基丙氧基亞胺基）-6-tlf-7a-升雄 留烷-7，17-二酮反丁烯二酸鹽； -103- 200817427 (E，Z) 3-〔 3- ( R)-吡咯啶基〕氧基亞胺基-6_D碧-7a_升雄 甾烷-7，17-二酮反丁烯二酸鹽； (E，Z ) -3- ( 2-胺基乙氧基亞胺基）-6-嚀_7a-升雄甾烷-17-酮鹽酸鹽； (E，Z ) _3_ ( 2_胺基乙氧基亞胺基）_7a_^_7a-升雄甾烷-17-酮鹽酸鹽； (E，Z) 3_(2_胺基乙氧基亞胺基）_6-吖雄留院_7517_二酮 鹽酸鹽；及 (E，Z ) 3-〔 3_ ( R ) _吡咯啶基〕氧基亞胺基吖雄甾烷_ 7，17-二酮反丁烯二酸鹽。 5 · —種用於製備申請專利範圍第1至4項中任一項 之化合物的方法，包含使通式（Η)化合物

   (其中符號A、R1、及=係如申請專利範圍第丨項中所 定義者）與通式（III)化合物 r2〇NH2 ( III ) (其中R2係如申請專利範圍第i項中所定義寄）反應， 此反應是在極性溶劑中於至迴流溫度的溫度 卜進行。 6 · —種如申請專利範圍第1至4項中仵 a 比〜項之任一 -104- 200817427 化合物之用途，係用於製備醫藥。 7. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該醫藥可用 於治療心血管疾病。 8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中該心血管疾 病爲心臟衰竭及/或高血壓。 9. 如申請專利範圍第6項之用途，係用於製備一種 用於治療由內生卩圭巴因（endogenous ouabain)的商血壓 效應所造成之疾病的醫藥。 10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該由內生口圭 巴因的高血壓效應所造成的疾病包括：自體顯性多囊性腎 疾病（autosomal dominant polycystic renal disease ’ ADPKD )的腎衰竭力口劇、妊娠高血壓、以及有內收蛋白（ adducin )多型性之患者的蛋白尿與腎衰竭加劇。 1 1 . 一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之任一 化合物的用途，係用作抗高血壓藥劑。 1 2. —種藥學組成物，包含一或多種如申請專利範圍 第1或4項之化合物合倂賦形劑及/或藥理上可接受之稀 釋劑。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物’係用於 治療哺乳動物之心血管病症。 14.如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物’係用於 治療哺乳動物由內生哇巴因的高血壓效應所造成的疾病。 1 5 . —種用於製備申請專利範圍第1 2項之藥學組成 物的方法，包括將一或多種如申請專利範圍第1至4項中 -105- 200817427 任一項之化合物與適當的賦形劑、安定劑及/或藥學上可 接受之稀釋劑加以混合。 -106 200817427 七 無 明 說 單 簡 韻 為符 圖件 表元 代之 定圖 指表 :案代 圖本本 代 定一二 t 曰 Vw/ 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：

   -4-