TW200817402A - Substituted pteridines - Google Patents

Description

200817402 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎喋啶，其適於治療： •吸或腸胃不適或疾病， •關節、皮膚或眼睛之發炎性疾病， . •周邊或中樞神經系統之疾病，或 •癌症， 以及含有此等化合物之醫藥組合物。 (Λ 【先前技術】 自先前技術已知喋啶為具有抗增生性活性之活性物質。

Merz 等人在 journal 〇f Medicinal Chemistry 1998, 41，4733- 4743中描述無位置異構物之7_苯甲基胺基_6_氣_2_哌嗪基_ 4^比洛σ定基喋啶及其衍生物之製備。已展示製備之化合物 能夠抑制腫瘤細胞生長。DE 3540952描述2-哌嗪基-喋 啶’其在6位上經選自氟、氣或溴原子中之鹵素原子取 代。已展不此等化合物能夠活體外抑制腫瘤細胞及人類血 。 小板之活性。DE 3323932揭示在4位上具有二烷基胺基、 哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或卜氧離子基硫代嗎啉基之 , 2底秦基-喋啶。已展不此等化合物能夠活體外抑制腫瘤細 • 胞及人類血小板之活性。3445298描述在2、4、6及7位 ^具有許多+同取代基之^，而在❹骨架上具有2_略 °秦基之化合物適用作腫瘤生長之抑制劑且亦具有抗血检及 抑制轉移之性質。US 2,94G，972揭示經三取代及經四取代 之嗓咬衍生物，概括地說明此等“具有重要藥理學性 120142.doc 200817402 質’即冠狀動脈擴張、鎮靜、退熱及鎮痛活性。 已知自先前技術已知之魏二_4抑制劑會引起副作 用，诸如噁心及嘔吐（Doherty, 1999, ci^ 〇p chem 驗，⑽3,（4):466_73)。在本發明中提及之物質較佳: 制構酸二自旨酶4之同功酶，因此為較佳ρΜ4Β•抑制劑且 從而尤其適於治療以上提及m例如，不同於較佳抑 制其他PDE4·同功酶（例如’同功酶A、md)之其他队

抑制劑，其並不會引起動物模型之此等噁心及嘔吐副作用 (S. Mud譲，Yamamoto κ.等人，ρ_〇ι Μ"，2〇〇4,

Oct. 30, 83 (1)，15 1_6)。 本發明之目標為提供適於預防或治療呼吸或腸胃不適或 疾病’關節、皮膚或眼睛之發炎性疾$，周邊或中樞神經 系統之疾病或癌症的新穎化合物’尤其特徵為減少的副作 用，尤其嘔吐及噁心之彼等化合物。 【發明内容】 思外地’現已發現式1之噪‘。定適於治療發炎性疾病。 因此，本發明係關於式1化合物

其中 R1示選自飽和或部分飽和之四、五、六或七員雜環基 中之基團且可含有五或六員雜芳族基，其含有氮原 120142.doc 200817402 子且視丨肖況可含有另一選自氮、硫及氧之原子，· 且 、 、、l和或σ卩分飽和之五、六或七員雜環基及五或 六員雜芳族基中之基團，其含有氮原子且視情況可含有 另一選自氮、硫及氧之原子； 且其中 R3 表示NR31R3.2或OR3.i，其中 R 在各h ;兄下彼此獨立地表示Η或選自以下基團 中之基團.· Cl_6烷基、單價或多價分支鏈或直鏈Ci-6烷 醇、1 6甴垸基、Cl-6伸烷基-0-C!·2烷基、單環或雙環飽 和或P刀飽和之C3_1G環烷基、單環或雙環G ig芳基、單 %或又％飽和或部分飽和之四至十員雜環基（具有1至3個 込自 N或〇之雜原子）及單環或雙環五至十員雜芳族基 (具有1至4個選自s、N或〇之雜原子），其視情況可經一 或多個遠自以下之基團取代：〇H、（鹵素）、c w烷基、 Cp6 烷醇、（CK6_ 烷基）、c〇〇R3_3、〇忑16 烷基、芳 基、Cno環烷基、四至十員雜環基、五至十員雜芳族基 及Ο-Cm烷基_笨基，而此基團又視情況可經至少一個選 自以下之基團取代：_素、0H、c13烷基、€13_烷 基， 且其中 R3·3表示Η、Cl-6烷基或（Ci 6烷醇）， 或其中 R3表示飽和或部分飽和之四、五、六或七員雜環 120142.doc 200817402 馬 :京子且視情況可含有一個或兩個選自氮、 硫及氧之其他原子，且 其視情況可缚一十々 、、工或多個選自以下之基團取代：〇Η、齒 素、CK6燒基、◦ ^ _ ^ N6虎醇、C!-4烷基-O-Cw烷基、〇：6.10芳 苴人1G裒烷基、五至十員雜芳基、四至十員雜環基， 7、有氮原子且視情況可含有1或2個選自N、S或0之其 他雜原子，及p .. 及C|·2伸烷基-C5-丨0雜芳基與C丨-2伸烷基_c4 10 雜環，其含右f2 1〇 Ο 、有虱原子且視情況可含有1或2個選自N、8或 〇之其他雜原子， 其又視情況可經—或多個選自以下之基團取代：甲基、 乙基、0-甲基、CM、F及OH， 或其中 R3表示飽和或部分飽和之雙環或多環七、八、九或 十員雜環基，其含有氮原子且視情況可含有-個、兩個 或二個選自氮、硫及氧之其他原子且 其視情況可經-或多個選自以下之基團取代：0Η、齒 素、c,.6烧基、Cl.6烧醇、Ci 4伸院基_〇_Ci 3烧基、匕, 芳基、C3.10環烷基、五至十員雜芳基、四至十員雜環。 基、Cw伸烷基-c5.1()雜芳基及。12伸烷基_。4·丨。雜環 其又視情況可經-或多個選自以下之基團取代：曱基、 乙基、0-甲基、C卜F及OH， 土 及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構 物、外消旋物、水合物或溶劑合物。 又，尤其較佳為式1化合物，其中 120142.doc 200817402

Rl表示飽和或不飽和四、、σ成 基’其含有氮原子且五或六貝雜壤基或雜芳族 及氧之原子；且視情況可含有另-選自氮、硫 且 R 表不五^、六式4-吕 /貝雜環基或雜芳族基，其含有氮原 且視It况可合有另_選自氮、硫及氧之原 且其中 R3表示NR3」R3 2或〇r31，其中 R3·1及R3·2彼此獨立地表示 Η或選自以下基團中之基團：ci6烧基、單價或多價分支 鏈或直鏈Cl6烧醇、c丨_6由燒基、c〗-6伸烧基烷 t單環或雙環飽和或部分飽和之C31G環烧基、苯基、 早5衣或雙續飽和或部分飽和之四至十M雜環基（具有 個選自S、職0之雜原子)及單環或雙環五至十員雜芳族 基（具有1、2或3個選自S、N4〇之雜原子），其視情況可 經一或多個選自以下之基團取代：0H、Ci 6烷基、c 院醇、COO偏基、〇々3燒基、苯基、^。環烧6 基、四至十員雜環基、五至十員雜芳族基及〇_CH2-苯 基， 而此基團又視情況可經至少一個選自以下之基團取代·· ΐ 素、0H、Ci_3 院基、Ci_3_ 烧基， 或其中 R3表示飽和或部分飽和之四、五、六或七員雜環 基’其含有氮原子且視情況可含有一個或兩個選自氮、 120142.doc -10 - 200817402 硫及氧之其他原子，且 其視情況可經-或多個選自以下之基圏取代：〇η 院基、Cl-6烧醇、叫〇偶、苯基、C3,環院基、五至 十員雜芳基、以基，其含有氮原^視情況 可含有1或2個選自N、S或0之其他雜原子的，及CH2-C5,。 雜芳基與CHrCqo雜環基，其含有 、 土 八3虿虱原子且視情況可含 有1或2個選自N、s或〇之其他雜原子.， η u 其又視情況可經一或多個選自以下之基團取代：甲基、 0-甲基、C1及0H， 或其中 R表不飽和或部分飽和之雙環或多環七、八、九或 十員雜環基’其含有氮原子且其視情況可含有一個、兩 個或三個選自氮、硫及氧之其他原子且

其視情況可經一或多個選自以下之基團取代：〇H、C 炫基、一燒醇、ch2-〇_CH3、苯基、C3 i。環院基、= 至十員雜芳基、四至十員雜環基、CH2々祕芳基及 CH2-C4-1G雜環基， 其又視情泥可經一或多個選自以下之基團取代：甲基、 0-曱基、C1及0H， 及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 又’尤其較佳為式1化合物，其中 R1及R2具有以上說明之含義， 且其中 120142.doc •11- 200817402 R 表示飽和或邱八μ, ^ Α 砟刀飽和之四、五、六或七員雜環基， 其含有氮原子且細山，尸 、、""由此氮原子鍵聯於分子之其餘部分且 其視情況可含右 $ 一個或兩個選自氮、硫及氧之其他原 子，且 其視情況可經—十々， 或夕個選自以下之基團取代·· ΟΗ、（鹵 素）、Cl-6 院基、C ^ 四 ^1·6烷醇、烷基-O-Ch烷基、c6，芳 :八烷基、五至十員雜芳基、四至十員雜環基， 八3有氮原子且视情況可含有1或2個選自N、S或Ο之其 他雜原子的，及c M伸烧基-Cm雜芳基與(^_2伸烷基-c4.10 ' 3有氮原子且視情況可含有1或2個選自N、S或 〇之其他雜原子，其又視情況可經一或多個選自以下之 基團取代：甲基、乙基、〇_甲基、c1、fa〇h， 或其中 ϋ =表不飽和或部分飽和之雙環或多環七、八、九或十 員雜ί衣基’其含有氮原子且經由此氮原子鍵聯於分子之 其餘部分且其視情況可含有一個、兩個或三個選自氮、 硫及氧之其他原子且其視情況可經一或多個選自以下之 基團取代：ΟΗ、⑽素）、Ci6院基、c】-6燒醇、院基· 0 Cn3烷基、c6·,。方基、C31。環烷基、五至十員雜芳 基、四至十員雜環基、cl-2伸烧基々10雜芳基及C12伸 少完基-C 4 -1 0雜環， 其又視情況可經一或多個選自以下之基團取代：甲美、 乙基、0-曱基、cn、F及OH， 及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構物、 120142.doc -12· 200817402 外消旋物、水合物或溶劑合物。 又，尤其較佳為式1化合物，其中 R1 表示吼咯咬或°丫丁咬及其藥理學上可接受之鹽、 非對映異構物、對映異構物、外消旋物、水合物或溶劑合 物0 又’尤其較佳為式1化合物，其中 R1及R3及R3 ·1、R3.2及R3 .3具有以上說明之含義， 且其中 a u R2 表示哌嗪及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構 物 對映異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。 又’尤其較佳為式1化合物，其中

Rl、R2及R3.1具有以上說明之含義， 且其中 r3 表示 NHR3 ·1， X及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構 物、外消旋物、水合物或溶劑合物。 又尤其車父佳為式1化合物，其中 R及R2具有以上說明之含義， 其中 R3 表示NHR3 且其中

表示分支鏈或直鏈單價或多價c 基， •6境醇或C3-6環燒 及其藥理學上可接受之鹽 非對映異構物 對映異構物、 120142.doc •13- 200817402 外消旋物、水合物或溶劑合物。 又’尤其較佳為式JL化合物，其中 R3 表示 NHR3 1 或 OR3 1， R表示飽和或不飽和五或六員雜環λ 姑if熵A L 土’其具有1或2個 彼此獨立地選自0、S及N之雜原子， η 其視情況可經一個選自以下之基團取代：0H、甲基乙 基、分支鏈或直鏈Cl.4院醇、苯基、C3 i〇環院基。土 又尤其較佳為以上式1化合物，其中 r3 表示NHR3 1或OR3 1且

R L1 為四氫呋喃基或四氫略喃基 其視情況可經-個選自以下之基團取代：⑽、甲基、& 基、分支鏈或直鏈Cl-4燒醇、苯基、C3 i〇環烧基。土 又’尤其較佳為式1化合物，其中 R1及R2具有以上說明之含義， 且其中 R3表示選自飽和五或六員雜環基及雙環飽和或部分 飽和之：、九或十員雜環基中之基團，其含有氮原子且 經由此氮原子鍵聯於分子之其餘部分且其視情況可含有 另一選自氮、硫及氧之原子且其視情況可經一或多個選 自以下之基團取代：〇H、甲基、乙基、分支鏈或直鍵 C,.4烧醇、苯基、C3·,。環炫基、五至十員雜芳基及四至 十員雜環基， 以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構 物、外消旋物、水合物或溶劑合物。 120142.doc -14- 200817402 又’尤其較佳為式1化合物，其中 R1及R2具有以上說明之含義， 且其中 r3表示吡咯啶，其經由氮原子鍵聯於分子之其餘部 分且其視情況可經一或多個選自以下之基團取代： 〇H、甲基、乙基及分支鏈或直鏈cμ燒醇， 及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。

又 尤其較佳為式1化合物，其中 Λ

R1表 且 不 R2表示 * 一 Ν、 ΝΗ

*一 N S 或 且

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*-N OH \ , 及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。 又，尤其較佳為式2化合物： cl

2 1 3· R li.2 式3化合物：

其中R3·1及R3·2具有上文定義之含義， 其中R1具有上文定義之含義，較佳具有吡咯啶基、吖丁口定 120142.doc •18- 200817402 基或硫代嗎啉基之含義 且其中

係選自飽和或部分飽和之四、 、六或七員單環雜淨其六、 七至十員雙環雜環基，其# ά π 平讀衣基或 ”、、二由虱原子鍵聯於分 分且其視情況可含有一個或兩 ，、餘π 子，且 调璲自虱、硫及氧之其他原

其視情況可經一或多個選自 r ^ ^ ^ 卜之基團取代：0!!、_ 素、Cu：):兀基、CN6燒醇、c p甘a 1〗·4敁基-〇_Cl.3烷基、C6 基、C3-丨0環烷基、五至十員雜婪 丁貝雜方基、四至十員雜環基 伸烷基-c5_1G雜芳基及c 伸烷其 N2 1·2ΙΤ /7〇i-C4-1G雜環， 其又視情況可經一或多個選* 迸自以下之基團取代··甲基、乙 基、〇-甲基、C卜F及OH， 及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構物、 外消旋物、水合物或溶劑合物。Λ等式2、及式4之化 合物為製備根據反應流程丨、2或3製備之式丨化合物之 的中間產物。 / 本發明亦係關於用作醫藥組合物之以上提及之式丨化合 物。 口 在另-態樣中’本發明係關於以上提及之化合物用於製 備用於治療可藉由抑制PDE4酶而治療之疾病的藥物 途。 120142.doc -19- 200817402 、及之化合物較佳用以製備用於治療以下疾病之藥 物·呼吸疾病；腸胃不適；目節、皮膚或眼睛之發炎性疾 病，癌症，及周邊或中樞神經系統疾病。 以上提及之化合物尤其較佳用以製備用於預防及/或治 療伴Ik有增加的黏液產生之呼吸疾病或肺 及/或阻塞性疾病之藥物。 “ ,較佳亦使用如上文所定義之化合物來製備用於治療胃腸 道發炎性疾病之藥物。 、本發明尤其係關於以上定義之化合物用⑥製備用於治療 以下疾病之藥物的用途：發炎及/或阻塞性疾病（諸如 COPD)、杈性竇炎、哮喘、克羅恩氏疾病叫 及潰瘍性結腸炎。 較佳亦使用如上文所定義之化合物來製備用於預防及/ 或治療諸如以下疾病之周邊或中樞神經系統疾病之藥物： =鬱症、雙極性抑鬱症或躁#症、急性及慢性焦慮狀態、 精神分裂症、阿兹海默氏疾病（Alzheimer，s disease)、帕金 森氏疾病（Parkinson’s disease)、急性及慢性多發性硬化症 或急性及杈性疼痛及起因於中風、低氧或顱腦創傷之腦損 傷。 、 較佳亦使用如上文所定義之化合物來製備用於治療以下 疾病之藥物：癌症，諸如急性及慢性白血病、急性淋巴性 白血病（ALL)及急性骨髓白血病（AML)、慢性淋巴性白血 病（CLL)及慢性骨趙白血病（CML)、急性非淋巴球性白血 病（ANLL)、毛細胞白血病、急性前骨髓細胞白血病 120142.doc -20- 200817402 (APL)，尤其具有染色體t(15; 17)易位之ApL從屬形式、淋 巴器官疾病、霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma)及非霍 奇金淋巴瘤及骨腫瘤（諸如骨肉瘤）及所有種類之神經膠質 瘤（諸如少枝膠質瘤及神經膠母細胞瘤）。 在本發明之喋啶化合物用於製備用於預防及/或治療以 上提及之疾病之藥物的以上用途中，與根據先前技術已知 之治療相比，治療之副作用通常會減少。 洋吕之，當使用根據式1之化合物時，經常作為不當副 作用存在之喔吐及α惡心會減少。 使用之術語及定義 在本申請案之範疇内，在可能之取代基之定義中，此等 取代基亦可以結構式形式表示。將取代基之結構式中之星 號（*)理解為與分子其餘部分之連接點。由此，例如基團 Ν-哌啶基⑴、4_哌啶基（ΙΙ)、2·甲苯基（m)、％甲苯基^ 及‘甲苯基（V)展示如下：

右取代基之結構式中無星號⑺，則可在取代基處移除 各該氫原子且由此游離之原子價可用作與分子其餘部分之 結合位點。因此，例如VI可表示2_甲苯基、3_甲苯/ 甲苯基及苯甲基。 4

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VI 200817402 藥理學上可接受之酸加成鹽意謂（例如）選自以下各物之 鹽：氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、碟酸氣 鹽、甲烧石黃酸氫鹽（hydromethanesulphonate)、硝酸氣趟 (hydronitrate)、順 丁烯二酸氫鹽（hydromaleate)、乙酸氫鹽 (hydroacetate)、擰檬酸氫鹽（hydrocitrate)、反丁烯二酸氯 ‘ 鹽（hydrofumarate)、酒石酸氫鹽（hydrotartrate)、草酸氫鹽 (hydroxalate)、琥珀酸氫鹽（hydrosuccinate)、苯甲酸氫鹽 (hydrobenzoate)及對甲苯磺酸氫鹽（hydr〇_p_ (、 toluenesulPhonate)，較佳為氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫 鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲烷磺酸氫鹽。 術語’'C〗·6烷基”（包括彼等為其他基團之一部分者）意謂具 有1至6個碳原子之分支鏈及直鏈烷基且術語”CN4烷基，，意 謂具有1至4個碳原子之分支鏈及直鏈烷基。具有丨至4個碳 原子之烷基為較佳的。此等烷基之實例包括：甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三 &、 丁基正戊基、異戊基、新戊基或己基。縮寫Me、Et、…

Pr ” Bu、/-Bu、"Bu等亦視情況可用於以上提及之 基團。除非另有說明，否則定義丙基、丁基、戊基及己基 括所述基團之所有可能的異構形式。因此，例如，丙基 •。括丙基及異丙基’丁基包括異丁基、第二丁基及第三 丁基等。 術語％-6燒醇，，（包括彼等為其他基團之一部分者）意謂具 有1至6個碳原子且經一或多個經基取代之分支鍵及直鍵烧 基且術語”C,.4燒醇"意謂具有…個碳原子且經一或多個 120142.doc -22- 200817402 ":取代之刀支鏈及直鏈烧基。經m取代之烧醇 亦稱為單價’’Ci·6烷醇。經兩個或兩個以上羥基取代之Ci 6 、元和亦稱為多價’’Ci_6烷醇。具有1至4個碳原子之烷醇基 團為較佳的。此等烧醇之實例包括·· CH2_〇h、乙基领、 正丙基-OH、正丁基_〇H、異丙基_〇H、正丁基_〇h、異丁 基_〇H、第二丁基-〇H、第三丁基-OH、正戊基·〇Η、異戊

基 _0H、新戊基-OH、己基-OH、OHOHOH、（β)Η、

\ y\ .OH

hc/\/Voh 術語’’Cw烯基”（包括彼等為其他基團之一部分者）意謂具 有2至6個碳原子之分支鏈及直鏈烯基且術語，，c 2 · $烯基，，意 响/、有2至4個奴原子之分支鏈及直鏈烯基，其限制條件為 其具有至少一個雙鍵。具有2至4個碳原子之烯基較佳。此 荨烯基之實例包括·乙烯基（ethenyl或vinyi)、丙稀基、丁 烯基、戊烯基或己烯基。除非另有說明，否則定義丙稀 基、丁烯基、戊烯基及己烯基包括所述基團之所有可能的 異構形式。因此，例如，丙烯基包括1-丙烯基及2-丙烯 基，丁烯基包括1-丁烯基、2_丁烯基及3_ 丁烯基、丨_甲基· 1·丙烯基、1-甲基_2_丙烯基等。 術語’’C2_6炔基’，（包括彼等為其他基團之一部分者）意謂具 有2至6個碳原子之分支鏈及直鏈炔基且術語，，c 2 · *炔基，，意 謂具有2至4個碳原子之分支鏈及直鏈炔基，其限制條件為 其具有至少一個參鍵。具有2至4個碳原子之炔基較佳。此 等炔基之實例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或 120142.doc -23- 200817402 己块基。除非另有說明，否則定義丙炔基、丁快基、戊炔 基及己炔基包括所述基團之所有可能的異構形式。因此， 例如，丙炔基包括丙炔基及丙炔基，丁炔基包括卜丁 炔基、2-丁炔基及3_丁炔基、^甲基·丨_丙炔基、丨_甲基_2_ 丙炔基等。 術語”Cw伸烷基”或”Cl_6伸烷基，，（包括彼等為其他基團 之一部分者）意謂具有1至4個或丨至6個碳原子之分支鏈及 直鏈伸烷基。此等伸烷基之實例包括··亞甲基、伸乙基、 伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、丨_甲基伸丙基、二 甲基伸乙基或1,2-二甲基伸乙基。除非另有說明，否則定 義伸丙基及伸丁基包括具有相同碳數之所述基團之所有可 能的異構形式。因此，例如，丙基亦包括丨_甲基伸乙基且 伸丁基包括1·甲基伸丙基、^-二甲基伸乙基、丨，2_二甲基 伸乙基。若碳鏈將經連同伸烷基鏈之一個或兩個碳原子形 成具有3、4、5或6個碳原子之碳環的基團取代，則此尤其 包括以下環之實例：

術語"C3·6環烷基”（包括彼等為其他基團之一部分者）咅謂 具有3至6個碳原子之環狀烷基。此等環烷基之實例包二: !丙基、環丁基、環戊基或環己基。除非另有說明，否則 環狀烷基可經一或多個選自以下之基團 印％ η ·曱基、乙 120142.doc -24- 200817402 基、異丙基、第三丁基、經基、1、氯、填及碘。 術語"C7.H芳院基’’（包括彼等為其他基團之—部分者）立 謂具有⑴個碳原子且經具有6個碳原子之芳環系統取二 之分支鏈及直鏈院基。此等芳貌基之實例包括·苯甲基、 1·苯乙基或2-苯乙基。除非另有說明，否則芳族基可：一 或多個選自以下之基團取代：甲基、乙基、異丙基、第三 丁基、羥基、氟、氯、溴及碘。 ο 在本發明範蜂内之"齒素"表示敗、氯、演或蛾。除非相 反地說明，否則認為氟、氣及漠為較佳幽素。 術語"CL6齒院基"（包括彼等為其他基團之一部分旬音神 :有丨至6個碳原子且經一或多個南素原子取代之分支：： 鏈院基。術語”基，，意謂具有1至4個碳原子且經 一或多個i素原子取代之分支鏈及直鏈院基。具有⑴個 碳原子之烷基較佳。此等齒院基之實例包m chf2、ch2f、ch2cf3。 3 術語"c6-10芳基，，（包括彼等為其他基團之一部分旬音找 具有1至10個碳原子之芳環系統。此等芳基之實例包二 基或奈基’較佳芳基為苯基。除非另有說明，否則 可經-或多個選自以下之基團取代：甲基、乙基、異二 基、第三丁基、羥基、氟、氣、溴及碘。 、 術語”雜環"或”雜環基”意謂四、五、六或七員飽和 飽和或部分不飽和之單環雜環或七、K、九或十員雜環， 其可含有-個、兩個或三個選自Λ、硫及氮之雜原子二 時，該環可經由碳原子或（若可用）經由氮原子連接於八 120142.doc •25- 200817402 之實例了為五、六或七員飽和、不飽和或部分不飽和雜環 $、◊、◊、〇、〇、〇、〇、〇 艺、Ό、0、〇、〇、〇、、

^,6 Q ( 、。、〇、〇、〇 0、卜另气說明：否則雜環可具備酮基。實例包括： N〆 .SO.

kJ 環：實：包t或二員飽和、不飽和或部分不飽和之雙環雜 〇A , 1木吲哚嗪、異吲哚、吲唑、迅 呤、喹啉、显喹啾、f t 主、嘌 i±, /、啉本幷咪唑、苯幷呋喃、苯幷哌喃 幷噻唑、芏尨s t +于十瓜南、笨 本幷異ϋ塞唾、U比咬幷σ密哈、 八 幵在啶棠疋、噹啶幷嘧

L jn VH、 N〜N、 f I fN a:

、NO i进管由徇^言吾”左合ft 或”雜芳基，，表亍五2 /環基"涵蓋，但術語"雜芳族基” 芳環，其可含有公、貝雜環單環芳族基或5-10員雙環雜 子及足以形二二兩個或三個選自氧、硫及氮之雜原 (右W由氮原子連接於分子。五或雜Ί原子或 乂、貝雜方基之實例 120142.doc -26- 200817402 包括： m〇、QN0、On、

V、V 【實施方式】 實例 根據本發明之化合物可藉由根據文獻已知，如描述於 (例如）DE 3540952中之方法製備。 根據流程1至3製備根據本發明之化合物。 根據以下流程製備以下實例化合物： 流程1 : a)

R1 =l-tt咯陡基；4·硫代嗎啉基,1·吖丁啶基 實例1 · 7 -胺基-6 -氣-2 ·。辰嘻-1 ·基-4 -吼洛咬-1 -基-嗓。定（表1 之實例化合物99，根據流程1製備） 120142.doc -27- 200817402 a) 7-胺基-2,6_二氣-4_。比咯啶-l-基_喋啶：將5〇〇 mg (1.6 mmol)4_n比咯啶-卜基_2,6,7-三氣-喋啶與1〇 ml 二噁烷及15 ml於二噁烷中之〇·5 Μ氨溶液組合且在 6 0 °C下擾拌約16 h。將混合物與水混合且用二氯甲 烧萃取。將有機相用水洗務、經由硫酸鈉乾燥且 在真空中除去溶劑。殘餘物不經進一步純化而用 於下一步驟。 b) 7-胺基-6·氣·2-哌嗪-1-基-4·吡咯啶_1-基_喋啶：將 f 來自a)之殘餘物溶解於1 5 ml二噁烷中且緩慢添加 至加熱至80C之0.707 g (8 mmol)旅嗪於1〇爪1二。惡 烧中之溶液中。將混合物再攪拌一小時，隨後將 混合物與水混合且用二氯甲烷萃取。將有機相用 水洗滌、經由硫酸鈉乾燥且在真空中除去溶劑。 藉由層析純化殘餘物。產量為4 1 〇 mg (理論值之 56%) ° 貝例2 · 6-氣-7-環丁基胺基_2-略嗪-1_基_4•吼嘻咬基-喘 啶（表1之實例化合物76，根據流程}製備）： a) 7_環丁基胺基·2,6_二氣-4-吡咯啶-1-基-喋啶··將 250 mg (0.82 mm〇l)4_吡咯啶·丨-基^义夕—三氯-喋啶 懸淨於25 ml四氫呋喃中且與7〇 μ1 (〇·82 mm〇1)環丁 胺及175 μΐ (1 mm〇1)二異丙基乙胺組合。在周溫 下，將混合物攪拌約16 h、與2〇 ml水混合且用2〇 ml二氯甲烧萃取兩次。經由硫酸鈉乾燥有機相且 在真空中除去溶劑。殘餘物不經進一步純化而用 120142.doc -28- 200817402 於下一步驟。 b) 心氣-7-環丁基胺基-2-哌嗪-1-基-4-吡哈咬_丨_基-碟 啶：將360 mg (4.2 mmol)哌嗪懸浮於15如二啤烧 中且加熱至80°C。將285 mg (〇·84 mm〇1)7_環丁基 月女基-2，6-二氣-4- °比略唆-1 -基-嗓σ定於1 5 ml二咬烧 中之溶液緩慢地逐滴添加至此溶液中。在80 t 下’將混合物再擾摔約16 h且隨後在真空中自反應 混合物除去溶劑。藉由層析純化殘餘物，將獲得 之固體用二異丙醚濕磨、抽吸過濾且乾燥。產量 為192 mg(理論值之59%)。 實例3 : 6-氯-7-((R)-2-羥基丙基）胺基）-2-哌嗪-1_基+吼咯 啶-1 -基-喋啶（表1之實例化合物24，根據流程1製備）： a) 2，6·二氣- 7-((11)-2-經基丙基）胺基-4-口比略π定- i-基- 口票 σ定：將 300 mg (0.99 mm〇 1)4-°比略咬·ΐ-基—2,6,7-三氣-喋啶懸浮於15 ml二噁烷中且與121 mg (1.6 mmol)(R)-l-胺基-丙-2-醇及 185 μΐ (1·4 mmol)二異 丙基乙胺組合。在40°C下，將混合物攪拌約16 h、 與20 ml水組合且用20 ml二氯甲烷萃取兩次。經由 硫酸鈉乾燥有機相且在真空中消除溶劑。殘餘物 不經進一步純化而用於下一步驟。 b) 6-氣-7-((R)-2-羥基丙基）胺基-2-哌嗪-1-基-4-吼咯 啶-1-基-喋啶：將440 mg (5.1 mmol)哌嗪懸浮於15 爪1二口惡：!:完中且加熱至8〇。〇。將349 mg (1 mmol)2,6-二氣-7-((R)-2-羥基丙基）胺基-4 -吨咯啶-1-基-喋啶 120142.doc -29- 200817402 於15 ml二噁烷中之溶液緩慢地逐滴添加至此溶液 中。在8〇r下，將混合物再攪拌大致16 h且隨後在 真空中自反應混合物去除溶劑。將殘餘物藉由層 析純化、用乙酸乙酯及石油醚結晶、抽吸過濾且 乾燥。產量為194 mg (理論值之49%)。 實例4: 7-(^-雙_(經基甲基）丙基）胺基 匕各定1 -基-喋啶（表1之實例化合物3 3，根據流程i製 備）： a) ^7^1，1-雙-(羥基甲基）丙基）胺基-2,6-二氣-4-吼咯 疋-1-基·噪咬·將65 mg (1 mmol)!」·雙_(經基甲 基）丙基）·胺溶解於4 ml四氫呋喃中且在-；^^下， 與〇·27 ml (〇·55 mmol)二異丙基醯胺鋰於四氫呋喃 中之2 Μ溶液組合。在周溫下，將混合物攪拌一小 寸且再/々卻至_ 1 0 C。隨後，逐滴添加J 6 7 (〇 · 5 5 mm〇l)4_吡咯啶基-2,6,7-三氣-喋啶於15 mi二噁 烷中之懸浮液。使混合物達到周溫且再攪拌約16 h。將反應混合物與水混合且用二氯甲烷萃取。經 由硫酸鈉乾燥有機相且在真空中除去溶劑。藉由 層析純化殘餘物、用乙醚濕磨且抽吸過濾。產量 為66 mg (理論值之3 1 %)。 b) Η1，1·雙·基甲基）丙基）胺基_6_氯_2·派嗪小基-各疋1基-嗓σ定：將1 ·〇2 g (12 mmol)旅嗓懸浮 於45 ml二嚼垸中且加熱至80T：。將920 mg (2.4 111111〇1)7-(1，1-雙气羥基甲基）丙基）胺基_2,6_二氯_4-120I42.doc -30- 200817402 。比洛咬-1 -基-蝶咬於1 00 ml二噁烷中之溶液緩慢地 逐滴添加至此溶液中。在80°C下，將混合物授掉 約1 6 h且隨後將反應混合物傾於3 〇 mi冰水上。用 二氯甲烷萃取混合物，經由硫酸鈉乾燥有機相且 在真空中除去溶劑。將殘餘物溶解於一些二氣甲 烷中且與乙醚組合，抽吸過濾所形成之沉澱物。 產量為1.032 g (理論值之99%)。 實例5 : 6 -氯- 7-(4,5-二甲基噻唑-2-基）-胺基-2-旅嗪-1-基· 4-吡咯啶-1 -基-喋啶（表1之實例化合物9 1，根據流程1製 備）： a+b)將 100 mg (0.33 mmol)4-吡咯啶-1-基-2,6,7-三氣-嗓 啶溶解於5 ml二噁烷中且與46 mg (0.36 mmol)2-胺 基-4,5·二曱基-噻唑及50 mg (〇·36 mmol)碳酸鉀組 合。在4 0 C下，將混合物授拌3小時，將所形成之 沉殿物抽吸過濾且溶解於二噁烷中。將此溶液緩 慢地逐滴添加至加熱至80°C之141 mg (2 mmol)口辰 嗪於15 ml二噁烷中之溶液中。在8(rc下，將混合 物棍掉約16 h ’使其冷卻且將反應混合物傾於約3 〇 ml冰水上。將其用二氣甲烧萃取，經由硫酸納乾 燥有機相且在真空中除去溶劑。藉由層析純化殘 餘物。產量為17 mg (理論值之11%)。 實例6 : 6-氯-7-(5-甲基噻唑-2-基）-胺基-2-哌嗪-1-基-4-吡 咯啶-1-基-喋啶（表1之實例化合物92，根據流程1製備）： a+b)將 100 mg (0.33 mmol)4-吡咯啶小基-2,6,7-三氣嗓 120142.doc 31 200817402 咬溶解於5 m1:。惡烧中且與41 mg (0·36 mm〇1)2-胺 基-甲基嗟嗤及41 mg (〇·36 _〇1)第三丁氧化钟組 合。在40 C T，將混合物擾拌3 h，使得冷卻且隨 後將反應混合物緩慢地逐滴添加至加熱至它之 141 mg (2 mmol)哌嗪於15 ml二噁烷中之溶液中。 在80 C下，將混合物攪拌約丨6 h、冷卻且在真空中 消除溶劑。藉由層析純化殘餘物。產量為5.5 (理論值之3%)。 實例7 : 6-氣-7-(4·甲基噻唑·2·基）·胺基_2_哌嗪q•基吡 咯啶-1-基-喋啶（表1之實例化合物96，根據流程1製備）： a) 2,6_二氣-7-(4-曱基噻唑-2-基）-胺基-4-吡咯啶基一 喋啶：將94 mg (0.82 mmol)2-胺基-4-曱基噻唑溶 解於15 ml四氫呋喃中且在]〇。〇下，與41〇 μ1 (〇82 mmol) 一異丙基醯胺鋰於四氫吱喃中之2 Μ溶液組 合。在周溫下’將混合物檀拌一小時、再冷卻 至-10C且逐滴添加250 mg (0.82 mmol)4-°比略。定_ 1 -基-2，6，7 -三氣-嗓σ定於1 〇 m 1四氫吱喃中之轉浮 液。使混合物達到周溫且再攪拌約丨6 h。添加水且 用乙酸乙酯萃取混合物。經由硫酸鈉乾燥有機相 且在真空中除去溶劑。將殘餘物用乙腈濕磨，將 所形成之沉澱物抽吸過濾且不經進一步純化而用 於下一步驟。產量為105 mg (理論值之33%)。 b) 6-氣-7-(4-甲基嗟峻-2-基）-胺基-2-派嗪-1 -基。比 咯°定-卜基-嗓咬：將118 mg (1.37 mmol)口辰嗪懸浮 120142.doc -32- 200817402 於10 ml二鳴烧中且加熱至80°c。逐滴添加1〇5 mg (0·28 mmol)2,6-二氣-7-(4-甲基嗟。坐-2-基）-胺基-4- 吡咯啶-1-基-喋啶於5 ml二噁烷中之溶液且在8(rc 下，將混合物再攪拌約丨6 h。將反應混合物傾於冰 水上且用二氯曱烷萃取。經由硫酸鈉乾燥有機相 且在真空中除去溶劑，將殘餘物用乙醚濕磨且抽 吸過濾。產量為54 mg (理論值之46。/〇)。

實例8 : 6-氯-7-(3-環丙基-1-羥基_丙_2_基）_胺基哌嗪-^ 基-4-吼咯啶-1-基-喋啶（表1之實例化合物丨1〇，根據流程ι 製備）： 5 v 5 7 一 氯-喋啶溶解於ίο ml二噁烷中且與83 4 mg (〇72 _〇1)2-胺基_3_環丙基-丙-1-醇及m μ1 (0.92 —二異丙基乙胺組合。在贼下，將混合物擾 拌約i“。將反應混合物冷卻至周溫、與水混合且 用二氯甲烧萃取。乾燥有機相且在真空中除去溶 劑。藉由層析純化殘餘物。獲得9〇吨7·(3_環丙 基-1-羥基-丙-2-基胺美9 Α ζ 土 2,6 -_氣-斗-^比略口定-卜基一 口棠°定。將70 mg此物質溶組^^ 。 5 貝〆合解於11 ml二噁烷中。在8〇 C之溫度下，將此溶 狀、、友）¾地逐滴添加至78.9 mg(0.92 mmol)哌嗪於 u 丨一 。 ml—噁烷中之溶液中。在 8 〇 C下’將混合物授掉 _ ^ 約1 6 11、冷卻至周溫且隨後 傾於冰水上。將混合物# m 一鼠甲烧卒取，經由硫 酉夂鈉乾燥有機相且在直办 牧具二中除去溶劑。藉由層析 120142.doc -33 - 200817402 純化殘餘物。產量為79mg(理論值之1〇〇%)。 實例9: “丫丁咬環丁基胺基_2•派嗓小基碡 啶（表1之實例化合物113，根據流程1製備）： a)+b)將 1〇〇 mg (〇·34 麵〇1)4_口丫丁啶小基 三 氣—喋啶溶解於5如二噁烷中且與30 μΐ (0.35 mmol) % 丁胺及66 μΐ (〇·3 9 mm〇i)二異丙基乙胺組合。在 40 c下，將混合物攪拌約丨6 h。將反應混合物冷卻 至周/m且在真空中除去溶劑。藉由層析（逆相）純化 殘餘物。獲得60 mg (理論值之54%)4-吖丁啶-1-基-7環丁基妝基·2,6-二氣-喋啶。在8〇。〇之溫度下， 將此物質溶解於5 ml二噁烷中且緩慢地逐滴添加至 8 0 mg (〇·93 mmol)哌嗪於5 mi二噁烷中之溶液中。 在80 C下，將混合物攪拌約一小時、冷卻至周溫 且隨後與水混合。將混合物用二氣甲烷萃取，經 由硫酸鈉乾燥有機相且在真空中除去溶劑。產量 為50 mg (理論值之72%)。 貫例1〇 · 6-氣-7-(1-羥基-環己基甲基）_胺基_2_哌嗪_丨_基 比各疋1基-嗓％ (表1之實例化合物116，根據流程1製 備）： " a)+b)將 1〇〇 mg (0 33 mm〇1)4_^咯啶 _卜基_2,6,7_三 氣-喋啶溶解於5 ml二噁烷中且與60 mg (〇36 mm〇l)l-胺基曱基-；μ環己醇及1〇8…（〇·82 二 異丙基乙胺組合。在401下，將混合物攪拌約7〇 h。隨後在80°C之溫度下，將反應混合物逐滴添加 120142.doc -34- 200817402 至141 mg (ι·64 mmol)旅唤於15 ml二。惡烧中之溶液 中。在80 下，將混合物攪拌約16小時、冷卻至 周溫且隨後與水混合。將其用二氯甲烷萃取，經 由硫酸納乾燥有機相且在真空中除去溶劑。將殘 餘物用乙醚濕磨，將所得固體抽吸過濾、用乙喊 • 洗務且乾燥。產量為100 mg (理論值之68%)。 • κ例 6氟7*-(N-甲基·2·經基乙基）-胺基-2-口底嗓-1-基_4· 吡咯啶-1-基-喋啶（表丨之實例化合物117，根據流程丨製 〇 備）： " a) + b)將 1〇〇 mg (Q33 mmol)4-口比略 口定-1-基 _2,6,7-二 氯-噪。定溶解於5 ml二噁烷中且與27.1 mg (〇·36 mmol)2-甲基胺基-乙醇及61 μ1 (〇·36 mm〇1)二異丙 基乙胺組合。在4(TC下，將混合物攪拌約7〇 h。將 反應混合物冷卻至周溫、與水混合且用二氣甲燒 萃取。乾燥有機相且在真空中除去溶劑。藉由層 、 析純化殘餘物。獲得1 〇〇 mg 2,6-二氣- 7-(N-甲基_2 〇 羥基乙基）_胺基-4-吡咯啶-1·基-喋啶，在⑽^之溫 度下，將其溶解於5 ml二噁烷中且緩慢地逐滴添加 • 至141 mg (1.64 mm〇l)哌嗪於15 ml二噁烷中之溶液 • 中。在80它下，將混合物攪拌約16小時、冷卻至 周溫且隨後與水混合。將其用二氣甲烧萃取，經 由硫酸鈉乾燥有機相且在真空中除去溶劑。藉由 層析純化殘餘物。產量為13〇11^ (仍含有溶劑 與流程1類似且與以上描述之詳細合成方法類似地製備 120142.doc -35- 200817402 表1之標記，，流程丨”之所有實例化合物 根據流程2製備以下實例化合物： R1

b) R1

HN\^ R31 R1 = 1-吡咯啶基，-硫代嗎啉基，U丫丁卩定基 實例12 : 6-氣-7-環丙基曱氧基_2派噪小基如比略咬小 基-喋啶（表1之實例化合物81，根據流程2製備）： a) 7·環丙基甲氧基·2,6-二氯-4-吡咯啶小基-喋啶：將 0.067 ml (0.82 mmol)環丙基甲醇溶解於12 —四氫呋 喃中且在氬氣中，與0.41 ml (0.82 mm〇1)二異丙基醯 胺鋰於四氫呋喃中之2 Μ溶液組合。在周溫下，將混 合物攪拌30 min，隨後將其緩慢地添加至冷卻至_1()它 之250 mg (〇·82 mmol)4-吡咯啶]_基_2,6,7_三氯_喋啶 於12 ml四氫呋喃中之溶液中。在_1〇t：下，將混合物 攪拌一小時，緩慢地使得達到周溫且與25 Μ水組 120142.doc -36- 200817402 σ。將反應混合物用二氣曱烷萃取，經由硫酸鈉乾燥 有機相且在真空中除去溶劑。藉由層析純化殘餘物^ 產量為141 mg (理論值之5 1%)。 b) 氣環丙基甲氧基-2-哌嗪-1-基吡咯啶―卜基一喋 疋’在周溫下’將158 mg (1·8 mmol)哌嗪於1〇 ml四氫 呋喃中之溶液緩慢地逐滴添加至139 mg (〇.41 銥丙基曱氧基-2,6-二氯-4-吡咯啶_1_基_喋啶於15…四 氫呋喃中之溶液中。隨後，使混合物回流約16 h。在 真空中，自反應混合物去除溶劑，藉由層析純化殘餘 物。產量為120 mg (理論值之75%)。 貫例13 : 6_氣-7-((R)_3-iz3氫呋喃基）·氧基_2_哌嗪小基·4· 硫代嗎啉基-喋啶（表丨之實例化合物％，根據流程2製 備）·· a) + b)將65 mg (〇·74 mm〇l)(R)-3_羥基四氫呋喃溶解於3… 四氫夫南中且在_1〇 C下，在保護氣體中與371 y (〇 74 mmo 1)2 Μ一異丙胺化鋰之四氫呋喃溶液組合。使混合物緩 慢地達到周溫且再攪拌一小時。將其再次冷卻至_1()。〇且 緩 k 地添加 250 mg(0.74 mmol)4-硫代嗎啉·4-*-2,6,7·三 氯-喋啶於9 ml四氫呋喃中之懸浮液中。在_1〇t：T，將混 合物再攪拌1小時且隨後緩慢地使得達到周溫。將反應混 合物與水混合且用二氯甲烷萃取。經由硫酸鈉乾燥有機相 且在真空中除去溶劑。將殘餘物溶解於1〇 ml二噁烷中且 在80 C之溫度下，將其緩慢地逐滴添加至32〇 mg (3·7 mmol)哌嗪於5 ml二噁烷中之溶液中。在8〇ct下，將混合 120142.doc •37- 200817402 物再檀拌一小時、冷卻至周溫且使反應混合物與水組合。 將其用二氣甲烷萃取，經由硫酸鈉乾燥有機相且在真空中 除去溶劑。藉由層析純化殘餘物。產量為142 mg (理論值 之 35%) 〇

汽例14’6-氣-7-(2,2-一氟乙氧基）-2-旅嘻-1-基_4-吼略17定-1-基-嗓啶（表1之實例化合物1〇4，根據流程2製備）： a) + b)將50 μΐ (0.82 _〇l) 2,2-二氟乙醇溶解於12 ml四氫咬 南中且在保瘦氣體中與41〇 μΐ (0·82 mmol) 2 Μ二異丙胺化 鐘之四氫呋喃溶液組合。將混合物攪拌3〇分鐘且隨後將混 合物添加至冷卻至-HTC之250 mg (0.82 mm〇1)4_吼洛 基-2,6,7-三氯-喋啶於12 ml四氫呋喃中之溶液中。在_1〇。〇 下，將混合物攪拌一小時，緩慢地使得達到周溫且再攪拌 四小時。在真空中除去溶劑，將殘餘物與5〇❿丨水組合且 用二氯甲烷萃取。經由硫酸鈉乾燥有機相且在真空中除去 溶劑。將殘餘物溶解於1 5 ml四氫呋喃中且與3丨3 (3 6 mmol)哌嗪於10 ml四氫呋喃中之溶液組合。使混合物回流 約16小時、冷卻至周溫且在真空中消除溶劑。將殘餘物： 水混合且用二氯甲燒萃取。經由硫酸鈉乾燥有機相且在真 空中除去溶劑。添加二異丙驗且獲得淺黃色固體。產量為 225 mg (理論值之70%)。 °比咯啶_ 1 -基-喋啶（表 實例1 5 : 1之實例化合物105，根據流程2製備）·· a)+b)將460 μΐ (0_82 mm〇1)氫氧化鉀於水中之ι〇%溶液逐滴 添加至冷卻至_1〇1之250 mg (0.82 mm〇i)4_吡哈咬·1_基 120142.doc -38- 200817402 2,6,7-三氯·喋啶於15 ml四氫呋喃中之溶液中。在- 下將此σ物攪拌一小時，緩慢地使得達到周溫且再攪拌 約16小時。卩迎後，添加318 mg (3.69 mm〇i)哌嗪於⑹四 氳呋喃中之溶液且使混合物回流約丨6小時。隨後，在真空 中除去溶劑，將殘餘物與水混合且用二氣甲烷萃取。經由 硫酸鈉乾燥有機相且在真空中除去溶劑。藉由層析純化殘 餘物。產量為50 mg (理論值之14%)。 實例16 : (R)-6-氯-7-(3-四氫哌喃基氧基）_2_哌嗪」-基_4_吼 咯啶-1-基-喋啶（表i之實例化合物112，根據流程2製備）： a)+b)將170 mg (1.67 mmol)(R)-3-羥基四氫哌喃溶解於5 ml 四氫呋喃中且在-1(TC下，在保護氣體中與82i W (i 64 mmol)2 Μ二異丙胺化鋰之四氫呋喃溶液混合。將混合物 在]〇°C下撥拌30分鐘，隨後在周溫下㈣_小時。將混 合物再次冷卻至-UTC且與500 mg (1·64 mm〇1)4·吡咯啶 基-2,6,7-三氯喋啶於15 m丨四氫呋喃中之懸浮液組合。在 ]〇C下’將混合物攪拌—小時，緩慢地使得達到周溫且 再攪拌四小時。使反應混合物與約1〇〇 W水組合且用二氯 甲烷萃取。經由硫酸鈉乾燥有機相且在真空中除去溶劑。 將殘餘物溶解於約50 ml乙醚中且攪拌一小時。將固體抽 吸過濾、用乙醚洗滌且乾燥。產量為32〇 mg(理論值之 53%)。將由此獲得之（R)_2,6.n(3nV辰喃基氧基）· 4-吡咯啶基-喋啶溶解於13如二噁烷中且在8〇t之溫度 下，緩慢地逐滴添加至372 mg (4·3 _〇1)派唤於12…二 心烷中之/合液中。在80 c下’將混合物再攪拌約小時、 120142.doc -39- 200817402 冷卻至周溫且使反應混合物與水組合。將其用二氣甲烷萃 取，經由硫酸鈉乾燥有機相且在真空中除去溶劑。藉由層 =t殘餘物。將獲得之產物與乙趟—^授拌，將固體物 貝抽吸過遽、用乙喊洗務且乾燥。產量為17〇叫（理論值 之 47%) 〇 貝例17 · 4-口丫 丁咬小基冬氯_7-(四氫口辰喃·*-基氧基»辰 嘻基+定（表1之實例化合物114，根據流程2製備）： ))將56 W (0·59 mmol)4_羥基四氫哌喃溶解於2 ml四氫 夫南中且在]〇 c τ，在保護氣體中與2们^ (〇·59随〇1) 2 Μ二異丙胺化鐘之四氫σ夫喃溶液混合。將混合物在一阶下 見半刀金里奴後在周溫下攪拌一小時。將混合物再次冷 :至-l〇t 且與 17〇 mg (0.59 随〇1)4_〇丫丁 咬小基 _2,6,7•三 氯-喋啶於5 ml四氫呋喃中之懸浮液組合。在_1〇它下，將 ，合物攪拌-小時，緩慢地使得達到周溫且再攪拌約16小 時。將反應混合物與水混合且用三氣甲鮮取。經由硫酸 鈉乾燥有機相且在真空中除去溶劑。藉由層析(逆相)純化 殘餘物。獲得90 mg 4·σ丫丁，定小基_2,6二氣-7_(四氯派喃-心基氧基）“禁咬，在8(rc之溫度下，將其溶解於5⑻二嗔 烷中且緩忮地逐滴添加至1〇9 mg (1·27 mm〇1)哌嗪於$ 一 μ烷中之溶液申。在8〇。〇下，將混合物再攪拌約i小 時、冷卻至周溫且使反應混合物與水組合。將其用二氯甲 =萃取，經由硫酸鈉乾燥有機相且在真空中除去溶劑。產 量為70 mg (理論值之68%)。 實例18 · (R)-4-吖丁啶_1_基_心氯_7-(四氫呋喃_3_基·氧基）_ 120142.doc •40· 200817402 °辰嗓—1-基-喋啶（表1之實例化合物1 1 5，根據流程2製 備）： "Λ

L a)+b)將111 μΐ (1.38 mmol)(R)_3_羥基四氫呋喃溶解於5削 四氫呋喃中且在-10t:下，在保護氣體中與688 μ1 (138 mmol) 2 Μ二異丙胺化鋰之四氫呋喃溶液混合。將混合物 在-1 〇 C下攪拌3 0分鐘，隨後在周溫下攪拌一小時。將混 百物再人冷卻至- l〇C且與4〇〇 mg (ι·38 mm〇1)4-吖丁啶·卜 基_2,6,7-三氯·喋啶於1〇 mi四氫呋喃中之懸浮液組合。 在1 0 C下，將混合物攪拌一小時，緩慢地使得達到周溫 ^再攪拌約16小時。將反應混合物與水混合且用二氯甲垸 卞取經由硫酸鈉乾燥有機相且在真空中除去溶劑。將殘 餘物與乙醚一起攪拌，將沉澱之固體抽吸過濾、用乙醚洗 務且乾燥。獲得29G mg (R)如丫 η小基·2,6二氯〜四 風吱喃-3备氧基）+定，在㈣之溫度下，將其溶解於 13如二㈣中且緩慢地逐滴添加至如mg (4.24職勢辰 二::二燒中之溶液中。在We下，將混合物再攪 、、、”日、、冷部至周溫且將水添加至反應混合物中。將 =用二f甲院萃取’經由硫酸納乾燥有機相且藉由層析純 產i為170 mg (理論值之5丨％)。 =中標記，，流程2”之所有實例化合物係類似流程2之製 法及類似以上描述之詳細合成方法製備。 、 根據流程3製備以下實例化合物·· 120142.doc -41 - 200817402 a)

、丨 6 -氣- 基旅σ定基）_2-旅噪-i-基·4_。比p各咬一

1基-噪咬（表1之實例化合物64，根據流程3製備）： a) + b)將80 mg (0 26 mmol)4-吡咯啶小基_2,6,7-三氯-嗓啶 溶解於5如二噁烷中且與29 mg (0.29 mm〇l)4-羥基哌啶及 49 μΐ (〇·3 7 mmol)二異丙基乙胺組合。在4〇〇c下，將混合 物攪拌約16 h。隨後，在8(TC之溫度下，將反應混合物缓 忮地逐滴添加至113 mg 〇 mm〇1)哌嗪於15 ml二噁烷中之 溶液中。在80°C下，將混合物攪拌約16 h、冷卻至周溫且 隨後傾於冰水上。將其用二氯甲烷萃取，經由硫酸鈉乾燥 有機相且在真空中除去溶劑。將殘餘物溶解於一些二氯甲 烷中且與石油醚組合，抽吸過濾所形成之沉澱物。產量為 58 mg (理論值之53。/〇)。 實例2〇 : 6-氯-7-((R)-3-羥基吡咯啶基）_2•哌嗪·〗_基·私 120142.doc -42· 200817402 "比嘻咬-1 -基-喋啶（表1之實例化合物49，根據流程3製 備）·· a)+b)將 80 mg (0.26 mmol)4-吡咯啶·1·基 _2,6,7_ 三氯-嗓啶 溶解於5 ml二噁烷中且與72 mg (0.58 mmol)(R)_3-羥基吡 咯咬及100 μΐ (0.75 mmol)二異丙基乙胺組合。在4〇°C下， 將混合物攪拌約30 h。隨後，在8〇它之溫度下，將反應混 曰物緩1¾地逐滴添加至113 mg (1 mmol)派嗓於1 5 ml二°惡 烷中之溶液中。在80°C下，將混合物攪拌約丨6 h、冷卻至 周溫且隨後傾於冰水上。將其用二氯甲烷萃取，經由硫酸 鈉乾燥有機相且在真空中除去溶劑。藉由層析純化殘餘 物。產量為68.8 mg (理論值之65%)。 貝例21 · 6-氣-7-(3,4-二氫-2H-1·苯幷派喃_4·基）-氧基-2-口辰 嗪-1-基-4-啦咯啶-1_基_喋啶（表丨之實例化合物88，根據流 程2製備）： a)2,6-一氣_7-(3,心二氫·苯幷哌喃_4-基 >氧基-心吡咯 咬-1 -基-噪σ定： 將100 mg (0.66 mmol)4-咣烷醇溶解於5 ml四氫呋喃中且 〇C下在氬氣中與330 μΐ (066 mmol)二異丙基酿 胺鐘於四氫。夫喃中之2赠液混合。在周溫下，將混合 物攪拌30 min，隨後冷卻至·1(rc且將2〇〇叫（〇66 _〇iml定小基_2,6,7_三氣_嗓嗓於1〇 —氣咬喃 中之溶液緩慢地逐滴添加至混合物巾。在__下 所得混合物㈣—小時且置放隔夜以達到周溫。添加水 且用二氯甲烷萃取反應混合物。經由硫酸納乾燥有機相 120142.doc -43- 200817402 且在真空中除去溶劑。藉由層析純化殘餘物。產量為 138 mg (理論值之50%)。 ” b)6-氯-7·(3,4-二氫-2H-1-苯幷哌喃_4·基）·氧 土 乂孔丞哌嗪· b 基-4-。比咯啶-1-基·喋啶： 在 8(TC 之溫度下，將 136 mg (0·33 mm〇i)2,6_二氯 1 (3,4-二氫-211-1-苯幷哌喃-4-基）-氧基-4-吡咯啶_1_美喋 咬於4 ml二噁烷中之溶液逐滴添加至 土 ^ U1g (ϋ.7 mm〇i) 辰秦於1 m 1 一 °惡烧中之溶液中且在8 0 °C下攪拌約1 6匕 在真空中’自反應混合物去除溶劑’藉由層析純化殘餘 物。產量為141 mg (理論值之93%)。 貫例22 : 6-氣-2-哌嗪·1-基-4-吡咯啶-1-基噻唑烷基· 喋啶（表1之實例化合物1 〇〇，根據流程3製備）： a) + b)將 250 mg (0·82 mmol)4-吡咯啶 _1_ 基·2,6 氣喋 啶溶解於10 ml二噁烷中且與73 μ1 (1 mm〇1)噻唑烷及2〇〇 μ! (M mmol)二異丙基乙胺組合。在4〇t： 授她h。隨後，在8。。。之溫度下，將反丄:: 慢地逐滴添加至354 mg (4 mmol)哌嗪於15 m丨二噁烷中 之溶液中。在80°C下，將混合物攪拌約16 h、冷卻至周 溫且隨後傾於冰水上。將其用二氣曱烷萃取，經由硫酸 鈉乾燥有機相且在真空中除去溶劑。藉由層析純化殘餘 物。產量為334 mg (理論值之54%)。 貝例23 . 6-氣-7·(4-本基旅嗪-1-基）-2-娘嗪各咬_ 1 -基-喋啶（表1之實例化合物丨〇2，根據流程3製備）： a)+b)將 250 mg (0.82 mmol)4-吡咯啶-1-基·2,6,7-三氯-喋 120142.doc -44- 200817402 口疋溶解於10 ml二噁烷中且與138 μ1 (1 mm〇1)l-苯基哌嗪 及200 μΐ (1.1 mmol)二異丙基乙胺組合。在4〇。〇下，將 混合物攪拌約1 6 h。隨後，在80°c之溫度下，將反應滿 ά物緩忮地逐滴添加至354 mg (4 mm〇1)哌嗪於l5 噁烷中之溶液中。在8(rc下，將混合物攪拌約5 h、冷 卻至周溫且隨後傾於冰水上。將其用二氯甲烷萃取，縿 由硫酸鈉乾燥有機相且在真空中除去溶劑。藉由層析純 化殘餘物。產量為332 mg (理論值之84%)。

實例24 : 氣_7_(3-(4-嗎啉基·甲基）-哌啶-1-基）-2-哌嗪-卜 基-4-吡咯啶-1_基_喋啶（表丨之實例化合物1〇6，根據流程3 製備）·· a) + b)將 100 mg (0.33 mmol)4-吡咯啶-1-基·2,6,7-三氣-喋 啶溶解於7 ml二噁烷中且與61 mg (〇·33 mm〇l)3_(4·嗎啉 基-甲基）-σ辰啶及65 μΐ (〇·49 mmol)二異丙基乙胺組合。 在40 C下’將混合物攪拌約1 6 h。隨後，在8〇°c之溫度 下，將反應混合物緩慢地逐滴添加至141 mg (16 口辰嗪於15 ml二噁烷中之溶液中。在8〇。〇下，將其授掉 約1 6 h、冷卻至周溫且隨後傾於冰水上。將其用二氯甲 烧萃取，經由硫酸鈉乾燥有機相且在真空中除去溶劑。 將殘餘物溶解於一些二氯甲烷中且與石油醚混合，抽吸 過濾所形成之沉澱物。產量為80 mg (理論值之49%)。 實例25 : (S)-6-氯-7-(2-甲基-哌啶-丨·基）_2-哌嗪_丨·基吡 咯啶-1-基-喋啶（表1之實例化合物107，根據流程3製備” 氯-喋 a) + b)將 300 mg (0.99 mmol)4K：^n定· 1_基_2,6 7-二 120142.doc -45- 200817402 疋 /谷解於 15 ml —°惡燒中且與 13 1 μΐ (1.08 mmol)(S)_( + )-2-甲基略啶及182 μΐ (1·38 mmol)二異丙基乙胺組合。在 40 C下，將混合物攪拌約7〇 h。將反應混合物冷卻至周 度、與水混合且用二氣甲烷萃取。乾燥有機相且在真空 中除去溶劑。獲得367 mg黃色固體。將345 mg此固體溶 解於15 ml二噁烷中且在80°c之溫度下，緩慢地逐滴添 加至405 mg (4.7 mmol)哌嗪於15 ml二噁烷中之溶液 中。在80 C下，將混合物攪拌約16 h、冷卻至周溫且隨 後傾於冰水上。將其用二氯甲烷萃取，經由硫酸鈉乾燥 有機相且在真空中除去溶劑。將殘餘物與乙醚混合，抽 吸過濾所形成之沉澱物。產量為28〇 mg (理論值之 71%) 〇 實例26 : (R)-6H(2-甲基-哌啶-1 —基）_2•哌嗪^基^吡 咯啶-1-基-喋啶（表1之實例化合物1〇8，根據流程3製備）： a) + b)將 1.5 g (4.93 mmol)4-吡咯啶 _1-基·2,6,7-三氣 _喋啶 溶解於50 ml二噁烷中且與653 μ1 (5 mm〇i)(RH + >2·甲 基哌啶及91〇4(6.9111111〇1)二異丙基乙胺組合。在4〇艺 下，將混合物攪拌約70 h。將反應混合物冷卻至周溫、 與水混合且用二氯甲烷萃取。乾燥有機相且在真空中除 去溶劑。將殘餘物與40 ml乙醚組合且攪拌丨5分鐘。將 沉澱物抽吸過濾、用乙醚洗滌且乾燥。獲得丨·4 g固妒， 將其溶解於60 mi二噁烷中。在8(rc之溫度 ^ 1 將此溶 液緩慢地逐滴添加至1642 g (19 mmol)哌嗪於6〇 一。 烷中之溶液中。在80。(：下，將混合物攪拌約16 h、冷卻 120142.doc -46- 200817402 至周溫且隨後傾於冰水上。將其用二氯甲烷萃取，經由 硫酸鈉乾燥有機相且在真空中除去溶劑。藉由層析純化 殘餘物。產量為1.22 g (理論值之77%)。 實例27 : 6-氯-7-(3-羥基甲基-嗎啉-4-基）-2-哌嗪_1_基-4-吡 各疋-1 -基·喋啶（表1之實例化合物Π 1，根據流程3製備）： a) + b)將 200 mg (0.66 mmol)4-吡咯啶-1-基 _2,6,7-三氣-喋 啶溶解於10 ml二噁烷中且與84.8 mg (〇·72 mm〇1)3_羥基 甲基嗎啉及121 μΐ (0.92 mmol)二異丙基乙胺混合。在4〇 C下，將混合物攪拌約丨6 h。將反應混合物冷卻至周 溫、與水混合且用二氣甲烷萃取。乾燥有機相且在真空 中除去溶劑。藉由層析純化殘餘物。將由此獲得之 g 7(3罗生基甲基_嗎琳_4-基）-2,6 -二氯-4-°比略。定· ^基_ 喋啶溶解於10 ml二噁烷中且在8〇〇Ci溫度下，緩慢地 逐滴添加至67.3 mg (0.78 mmol)哌嗪於1〇 mi二噁烷中之 〉谷液中。在80°C下，將混合物攪拌約1 6 h、冷卻至周溫 (k後彳員於冰水上。將其用二氯甲院萃取，經由硫酸鈉 乾燥有機相且在真空中除去溶劑。藉由層析純化殘餘 物。產量為40 mg (理論值之59%)。 人抓％ 3類似且與以上描述之詳細合成方法類似地製備 表1之標記，，流程3”之所有實例化合物。 、 如下合成反應丨、2或3之以下非商業組份 NR3」R3 2、0R3'tH〇 : 用於實例3之（S)-2十比略咬基）丙醇之製備描述於： 120142.doc -47- 200817402

Enders, Dieter; Kipphardt, Helmut; Gerdes, Peter; Brena-Valle，Leonardo J.; Bhushan，Vidya·，Bulletin des Societes Chimiques Beiges (1988)，97(8-9)，691-704 中。類似地製備 用於實例4之（R)-2-(吡咯啶-2-基）丙-2-醇。 用於表中貫例90之4-胺基-1-四氮- 4H -ϋ辰喃-4-基-派咬之 製備描述於：Hoffmann，Matthias; Grauert，Matthias; Brandi, Trixi; Breitfelder, Steffen; Eickmeier, Christian; Steegmaier, Martin; Schnapp, Gisela; Baum, Anke; Quant, Jens Juergen; Solca，Flavio; Colbatzky，Florian.美國專利申 請公開案（2004)，第 109 頁，US 2004176380 A1 中。 用於表中實例36之1-胺基-1-羥基甲基-環己烷之製備描 述於· Meinzer，Alexandra; Breckel，Andrea; Thaher， Bassam Abu; Manicone, Nico; Otto，Hans-Hartwig.

Helvetica Chimica Acta (2004)，87(1)，90-105 中。 用於表中實例5之（3 R，4R)-吡咯啶-3，4-二醇及用於實例6 之（3S，4S)-°比嘻。疋_3,4-二醇之製備描述於·· Lysek，Robert; Vogel，Pierre. Helvetica Chimica Acta (2004)，87(12)， 3167-3181中。 如下所述來製備用於表中實例77之3_苯基_環戊基胺： a)3-苯基裱戊酮-肟：將2·〇7 g (29.8 mmol)胲溶解於4 ml水 及7 ml曱醇中。向此溶液中逐滴添加2·2 g (13·7 基戊酮於50 ml甲醇中之溶液。添加189 g (13·7 mm〇1)碳 酸鉀及9 ml水且在周溫下，將混合物攪拌25 h。在真空中 自反應此ά物去除溶劑’將殘餘物溶解於1 3 〇 W乙酸乙酯 120142.doc -48- 200817402 中。用50 ml水洗滌有機相兩次，用5〇…乙酸乙酯逆向洗 滌水相。經由硫酸鈉乾燥組合之有機相且在真空中除去溶 劑。產量為2.26 g (理論值之94%)。 b)3-苯基-環戊基胺：將23 ml甲醇中之2.2 g (12.6 mmol)3- 苯基環戊酮-肟與4 ml 24%氨溶液及2.2 g阮尼鎳（Raney . nickel)組合且在周溫下，在60 psi氫壓力下氫化直至氫吸 . 收結束。隨後，再添加1 g催化劑且將混合物再次氫化直 至氫吸收結束。濾出催化劑且在真空中除去溶劑。產量為 〇 1·73 g (理論值之86%)。 用作a成私1、2及3之起始產物之4 _ σ比17各σ定基_ 2，6，7 -三 氣喋咬之合成描述於 Merz，Κ·-Η·; Marko, D·; Regiert，丁·;

Reiss, G.; Frank, W.; Eisenbrand, G. J. Med. Chem. (1998), 41，4733-4743 中。 ’ 用作合成（例如）4-吼咯啶基-2,6,7_三氯喋啶之起始產物 之四氯喋啶之合成描述於：Seh0pf，c ; Reiehea、

Riefstahl，Κ· Liebigs Ann· Chem· (1941), 548, 82-94 中。 ( 如下製備用於表中實例54_56之4-硫代嗎啉_4_基_2 6 7_ 三氯嗓咬： • 將10 g (37 mmo1)四氯喋啶溶解於190 ml氯仿中且與622 - g (74 mmoD碳酸氫鈉於70刎水中之溶液組合。將混合物 攪拌且在冰浴中冷卻。緩慢地逐滴添加3.73如（37 硫代嗎琳於20 ml氯仿中之溶液。將混合物再授掉—小 時，同時用冰冷卻，隨後將其加熱至周溫且分離出有機 相。將形成之任何沉澱物留於水相中。將水相進—步用水 120142.doc -49· 200817402 稀釋且用氯仿萃取。將組合之有機相用少量水洗滌、經由 硫酸鈉乾觫且在真空中除去溶劑。將殘餘物自乙酸乙酯再 結晶兩次。產量為5.5 g (理論值之44%)。 如下製備表中貫例109需要之（s)-2-胺基-2-環丙基乙 醇： 將500 mg (4·3 mm〇l)L·環丙基甘胺酸溶解於$ ml四氫呋 喃中。使溶液冷卻至（re且小心地添加8·69 ml (8.69 mm〇1) 氫化鋁鋰於四氫呋喃中之丨M溶液，使得反應混合物之溫 度不超過io°c。在周溫下，將所得懸浮液攪拌約16小時。 隨後，小心地添加少量水，添加Celite® 545且將混合物經 由celite 545抽吸過濾。將其用四氫呋喃洗滌，在真空中 自；慮液去除浴劑。殘餘物不經進一步純化而用於下一階段 之合成。 用於表中貫例1 12之（R)-3-羥基四氫旅喃之合成描述於

Brown，H· C.及 Vara Prasad，J. V· N·; J· Am. Chem· Soc. (1986)，108, 2049-2054 中。 如下製備表中實例113、114及115需要之4-吖丁啶-丨·基_ 2,6,7-三氣喋咬： 將2 g (7·4 mmol)四氣喋啶溶解於約15〇 ml氯仿中且與 U5 g (14 mmol)碳酸氫鈉於60 ml水中之溶液組合。使混 合物冷卻至〇°C，與0.5 ml (7.4 mmol)吖丁啶於約5〇…氣 仿中之溶液組合且在Ot：下再攪拌一小時。隨後，分離出 有機相、用水洗滌、經由硫酸鈉乾燥且在真空中除去溶 劑。將殘餘物用乙醚濕磨且抽吸過濾。產量為78〇 mg (理 120142.doc -50- 200817402 論值之36%)，該物質不經進一步純化而用於下—階段。 以下表1為（例如）可使用上述合成方法之一製備的化合 物之彙編。給出以。c表示之熔點（mp)或給出各別M+H值以 用於所述化合物之質譜特徵。 此等化合物適用作PDE4抑制劑且具有小於或等於i 之I C 5 0值。 為進一步說明本發明，製備式1化合物 R1

文所定義 其中R1、R2及R3如下 表1 :

製備方法Μ+Η或 _ mp 流程1 467/469 流程1 467/469 流程3 447/449 流程3 447/449 120142.doc •51 - 200817402 # R1 R2 R3 製備方法

*一 N 11 12 13 15 16 *-〇 *-ο *-〇 *-〇 *-ο *-〇 *-ονΟ *-ο*-νΟ *-ο *一 Ν ΝΗ *—Ν ΝΗ *—ν α0Η 流程3 OH α0Η 流程3 OH OH 流程3 *-Ν 流程 -Ν -Ν ΝΗ *-Ν 〇 *-Ν ΝΗ *-Ν ΝΗ *-Ν ΝΗ *-Ν ΝΗ *-Ν ΝΗ *-Ν ΝΗ

*—Ν ΝΗ Η〇丨

〇Η 流程3 流程1 流程1 流程1 流程1 流程1 流程1 流程1 Μ+Η或 mp 421 /423 421 /423 407/409 433 /435 405 /407 485 /487 378 /381 409/411 409/411 423/425 433 /435 421 /423 120142.doc •52· 200817402 Γ、

製備方法 流程1 流程1 流程1 流程3 流程1 流程1 流程1 流程1 流程1 流程1 流程1 流程1 Μ+Η或 mp 419/421 421 /423 509/511 481 /483 423/425 407/409 393 /395 393 /395 393 /395 435 /437 435 /437 407/409 120142.doc -53 - 200817402

製備方法M+H或 _ΙΠβ_ 流程1 393 /395 流程1 407/409 流程1 435 /437 流程2 408/410 流程1 437/439 流程2 422 / 424 流程2 380/382 流程1 447/449 流程1 407/409 流程1 407/409 流程2 408/410 流程2 408/410 200817402

製備方法 流程2 流程2 流程3 流程3 流程3 流程3 流程3 流程3 流程3 流程3 流程2 流程2 流程2 M+H或 mp_ 408/410 408/410 433 /435 419/421 481 /483 419/421 391 /393 419/421 405/407 405/407 420/422 406/408 406 / 408 120142.doc -55- 200817402

# 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

R3 製備方法

*、〇。 流程3 > 流程1 *、〇 流程2 6 流程1 HN\ OH Η

Η ΗΝ、 Η〇Ι^〇、 Η〇、

HO

N、

流程 流程2 流程2 流程 流程3 流程3 流程3 流程3 M+H或 mp 437/439 453 /455 438/440 421 /423 485/487 434/436 422/424 433 /435 433 /435 419/421 419/421 445/447 120142.doc -56- 200817402

製備方法 流程2~ 流程1 流程2 流程2 流程2 流程2 流程2 流程1 流程1 M+H或 mp 420 / 422 419/421 496/498 452/454 394/396 408/410 422/424 451 /453 403 /405 120142.doc •57- 200817402

製備方法 流程1 流程1 流程1 流程1 流程1 流程1 流程2 流程2 流程1 流程2 流程2

M+H或 mp_ 490/492 389/391 479/481 433 /435 429/431 389/391 390/392 390 / 392 375 /377 mp. 213 -215〇C nip. 187 -189〇C 120142.doc -58- 200817402

製備方法M+H或 _mp 流程1 469/471 流程1 469/471 流程2 468/470 流程1 480 / 482 / 484/486 流程1 502/504 流程1 446/448 流程1 432/434 流程1 474/476 流程1 476/478 流程1 474/476 流程1 432/434 流程1 433 /435 流程1 432/434 120142.doc -59- 200817402 u # R1 R2 R3 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 *-〇 *-〇 *-〇 *-o *-〇 *-〇 *〇 *-o *-〇*_nO *-〇 *-〇 *-o *-NH0

*—N NH

*一 N NH

*—N NH - 〇s

*-N NH *-N N

*一 N NH *—O

*-N NH

*—N NH

*-N NH 製備方法 流程1 流程3 流程3

F * 一〇 F * 一〇H 流程3 流程2 流程2 流程2 流程3

*一 N

*-N NH *-N NH *-N NH *-N NH *-N NH *-v) 流程3 *-〇 流程3 V 丄 K1 r\ LJ 流程1 N OH H 流程1 /~Λ *—K 0H OH ( 流程3 M+H或 mp_ 335 /337 407/409 446 / 448 480/482 364/366 178-180〇C 400/402 193-195〇C 336/338 502/504 417/419 417/419 419/421 433 /435 435 /437 120142.doc -60- 200817402 # R1 R2 R3 112 113 *-O 一 N0>

*—N

NH o 製備方法M+H或 mp 流程2 420/422

NH *一〇 流程3 375 /377

N 114 0>

*一 N

NH 115 116 *_NC> -o

*一 N

NH

NH P 〇 流程2 流程2 406/408 392 / 394 o 流程1

*一 N 〇H H 447/449

117 *一 N

*一 N

NH

•N OH 流程1 393 /395 適應症 如所見，式1化合物之特徵為其在治療領域中之廣泛應 用尤其應提及本發明之式1化合物的彼等應用，其基於 醫樂功效較佳用作刪4抑制劑。實例包括呼吸或腸胃疾 ，或不適關節、皮膚或眼睛之發炎性疾病，以及周邊或 中樞神經系統之疾病。 尤其應提及^ π 防及治療伴隨有增加的黏液產生之氣管疾 病及肺病、氣总 、 ” &兔乂及/或阻塞性疾病。實例包括：急 性、過敏姓+ k ^ $性支氣管炎，慢性阻塞性支氣管炎 (LUPD)，咳漱， 肺虱腫，過敏性或非過敏性鼻炎或竇 火，慢性鼻炎咬蜜 $焉九，哮喘，肺泡炎，農夫病（Fanner’s disease)，高反靡友 % 性氧管（hyperreactive airway)，傳染性支 120142.doc -61 - 200817402 氣管炎或肺炎，小兒哮喘， 又乳官擴張，肺纖維化， ARDS(急性成人呼吸窘迫綜人… 口症）’支氣管水腫，肺水 腫，由多種原因（諸如毒氣之 卜 * 及出、吸入）引起之支氣管 火、肺炎或間質性肺炎，哎由 /由心蜮衣竭、輻射、化學療 法、肺纖維化或黏液阻塞症產 ^ ^ 7正屋生之支氣管炎、肺炎或間質 性肺炎’或αΐ-抗胰蛋白酶缺乏。 尤其亦應提及治療胃腸道之路 、之發炎性疾病。實例包括膽囊 發炎之急性或慢性炎症變化、吞 克羅恩氏疾病、潰瘍性結腸 炎、發炎性假息肉、幼年性_岗 ^ 卞1王心肉、凍部囊性結腸炎、腸壁 囊樣積氣、膽管及膽囊疾病（例如膽石及聚結 (congl〇merate)) ’用於治療諸如類風濕性關節炎之關節發 炎性疾病或皮膚及眼睛之發炎性疾病。 广圭亦應提及癌症之治療。實例包括所有形式之急性及 慢性白血病’諸如急性淋巴性白血病（all)及急性骨趙白 血病(AML) '急性非淋巴球性白血病(anll卜慢性淋巴性 白血病(CLL)、慢性骨髓白血病(CML)、毛細胞白血病、 急性前髓細胞白血病（APL),尤其具有染色體1〇5; 17)易位 ^APL從屬形式、淋巴器官之疾病、霍奇金淋巴瘤及非霍 可金淋巴瘤及骨腫瘤（諸如骨肉瘤）及所有種類之神經膠質 瘤（諸如少枝膠質瘤及神經膠母細胞瘤）。 較仏亦應&及預防及治療周邊或中樞神經系統疾病。此 等疾病之實例包括抑鬱症、雙極性抑鬱症或躁鬱症、急性 及忮性焦慮狀態、精神分裂症、阿茲海默氏疾病、帕金森 氏疾病、急性及慢性多發性硬化症或急性及慢性疼痛以及 120142.doc -62- 200817402 起因於中風、低氧或顱腦創傷之腦損傷。 尤其較佳地’本發明係關於式】化合物用於製備用㈣ 療諸如以下疾病之上呼吸道及下呼吸道(包括肺)發炎性： 阻塞性疾病的醫藥組合物之用途： ^ 〜取|王异九、慢性菖 炎、支氣管擴張、囊腫性纖維化、特發性肺纖維化^ 性肺泡炎、⑶PD、慢性支氣管炎、慢性f炎、哮喘、，尤 其COPD、慢性支氣管炎及哮喘。 而’尤 最佳應使用式1化合物來治療發炎性及阻塞性疾病 如C〇PD、慢性支氣管《、慢性寶炎、哮喘、克羅二疾 病、潰癌性結腸炎’尤其C0PD、慢性支氣管炎及哮喘。 較佳亦應使用式1化合物來治療周邊或中樞神經系統疾 病，諸如抑鬱症、雙極性抑#症或躁營症、急性及慢性= 慮狀態、精神分m茲海默氏疾病、帕金森氏:病了 急性及慢性多發性硬化症或急性及慢性疼心及起因^ 風、低氧或顱腦創傷之腦損傷。

U 本發明之-突出態樣為降低之副作用概況。此意謂在本 發明之範疇内能夠投與—劑醫藥組合物而不引起患者嘔 吐，較佳不引起。惡心且最佳不引起不適。尤其較佳為在疾 病之每-階段，能夠投與治療有效量之物質而不引起。區吐 或σ惡心。 調配物 療呼吸不適之含有 溶液、糖漿、乳液 在另一態樣中，本發明係關於用於治 或多種以上提及之式喋啶的藥物。 適當投藥形式為（例如）錠劑、膠囊、 I20142.doc •63- 200817402 =入散劑或霧劑。在各情況τ，醫藥學上有效化合物 Β里心在總組合物之〇·〗至9〇 至50曹署。/r·円咖 更里/〇靶圍内，較佳在0·5 重里/〇乾圍内，亦即以足 的量。 達成下文所述之劑量範圍 製劑可以疑劑、散劑、膝囊(例如 劑、溶液或懸浮液形式經口投虚。 …囊）中之放 切一、 田错由吸入投與時，可 以散劑、水溶液或含水乙醇溶液形 配物給予活性物質組合。 ㈣W體凋

因此’較佳地’醫藥調配物之特徵在於其含有一或多種 根據以上較佳實施例之式1化合物。 —

式1化合物尤其較佳應經口投與，且若其一天投與—次 或兩-人’則亦尤其較佳。例如’可藉由使活性物質與已知 賦形劑混和而獲得適當錠劑’該等已知賦形劑例如為諸如 石厌酸飼、碟酸妈或乳糖之惰性稀釋劑、諸如玉米殿粉或褐 澡酸之崩解劑、諸如殿粉或明膠之黏合劑、諸如硬脂酸鎮 或滑石之潤滑劑及/或諸如缓甲基纖維素、苯二甲酸乙於 纖維素或聚乙酸乙稀s旨之緩釋劑。該等鍵劑亦可包含若千夂 層0 因此’可藉由以通常用於錠劑包衣之物質塗覆類似於1 等錠劑所製造之核心來製備包衣錠劑，該等物質例如為‘ 力酮（collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或 糖。為達成延緩釋放或止不相容性，核心亦可由許多^ 組成。同m ’鍵劑包衣亦可由許多層組成（可能使用上述 用於錠劑之賦形劑）以達成延緩釋放。 心 120142.doc -64 - 200817402 含有根據本發明之活性物以其組合 :味劑，諸如糖精、賽克拉美(―)、甘L:3: 香:未增強劑，例如芳香劑（諸如香蘭素或橘萃取= 唐= 可含有懸浮佐劑切稠劑（諸如μ = (諸如脂肪醇與氧化乙烯 納）濕满劑 腐劑（諸如對經基苯甲酸鹽）。〇χι收&合產物）或防 含有-或多種活性物質或活性物質組 勿生载剤（諸如乳糖或山梨糖醇）混合且 將其封1於明膠膠囊内來製備。 例如’適當栓劑可藉由鱼 (諸如中性r肪…”為達成此目的所提供之載劑 月曰肪或聚乙二醇或其衍生物）混合來製造。 載 白 糖 亞 及 酸 、〜:使:之賦形劑包括：例如’水’·醫藥上可接受之有機 如石細如’石油館分）、植物油（例如，花生油 之麻油)、單官能醇或多官能醇(例如，乙醇或甘油）

U 劑，諸如天然礦物粉末(例如，高嶺土、黏土、滑石 垒）、合成礦物粉末（例如，高度分散性讀切酸鹽） (例如’庶糖、乳糖及葡萄糖）；乳化劑（例如，木質素 硫酸鹽廢液、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯吡咯啶酮） 潤滑劑（例如，硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基, 納）。 /了經口投藥，鍵劑除上述载劑之外當然可含有諸如擰 棣酸鈉、碳酸約及鱗酸二約之添加劑以及多種添加劑，諸 如歲粉’較佳為馬鈴薯殿粉、明谬及其類似物。此外，諸 如硬脂酸鎂、月桂基硫酸納及滑石之潤滑劑可同時用於製 120142.doc -65- 200817402 錠過程。在含水懸浮液之情況下1 性物質亦可與多種香味 ’、賦形劑之外，活 香未增強劑或著色劑組合。 式1化合物亦較佳藉由吸入投與， 兩次’則尤其較佳。為達、—天投與-次或 適用於吸入之形式。w a , 式1化合物必須製成 ^ ϋ入製劑包括可吸入散劑、含有推 進劑之定劑量霧劑或無推㈣之 放' 3有推 在於與習知生理學上 ’奋液，其視情況存 在本發明之，：Γ 賦形劑形成之混合物中。 濃縮物或無菌即用可吸…/之了及入洛液亦包括 ⑺j及入，谷液。在說明書之 詳細地描述可根據本發明使用之製劑。 。刀中更 可吸入散劑 若式1之活性物質係以與 的混合物形式存在 、生里予上可接受之賦形劑形成 以萝備粑櫨 ' 1下生理學上可接受之賦形劑可用 乂 I備根據本發明之可 …… 了及入散劑：單醣(例如，葡萄糖或 阿拉伯糖）、雙醣（例如， ^ m uu , Μ 、庶糖、麥芽糖）、募醣及多 j 太糖η ’葡聚糖）、多元醇（例如，山梨糖醇、甘露糖醇、 !::)?(例如，氣化納、碳_)或此等賦形劑彼此之 社，+、甘~ 次雙醣而使用乳糖或葡萄糖較 土 '、（但非獨占地）其水人物 . 的，乳糖為達成本發明之目 季又么之賦形劑，而乳糖單水合物尤其最 則技術已知藉由研磨及微粉化且藉由最終將組份 此口 一起而製備可吸入散劑之方法。 含有推進劑之可吸入霧劑 可根據本發明使用之含有推進劑之可吸人霧劑可含有溶 120142.doc -66 - 200817402 解於推進劑氣體中 次呈刀政形式之1。自先前技術已知可 用以4備根據本發明 “ a之可吸入霧劑之推進劑氣體。 進劑氣體選自烴，咭^ x 田推 烴，諸如較佳為f烷、 ΰ

乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁 烷之氟化衍生物。μ、+、仏& J 上迷推進劑氣體可單獨使用或以其 物形式使用。尤兑妒a ^ 尤其較佳之推進劑氣體為選 TG134a(l，l，i 2-四氟 r 栌、 ^ 、 四鼠乙烷）、TG227(1，1，1，2,3,3,3-六氟丙 —\ 匕〇物之氟化烷烴衍生物。在根據本發明之用途 乾π内所使用的推進劑驅動之吸入霧劑亦可含有其他成 份，諸如共溶劑、穩定劑、界面活性劑、抗氧化劑、潤滑 劑及pH值調節劑。所有此等成份均在此項㈣中已知。 無推進劑之可吸入溶液 根據本發明之式“匕合物較佳用以製備無推進劑之可吸 二溶液及可吸入懸浮液。用於此目的之溶劑包括水溶液或 酵溶液’較佳為乙醇溶液。溶劑可單 混合物。使用適當酸，將溶液或懸浮液調二值二 7,較佳為2至5。可使用選自無機酸或有機酸之酸來調節 pH值。尤其適當之無機酸之實例包括：氫氯酸、氫澳酸、 硝酸、硫酸及/或磷酸。尤其適當之有機酸之實例包括： 抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、丁二 酸、反丁烯二酸、乙酸、曱酸及/或丙酸等。較佳無機酸 為氫氣酸及硫酸。亦可使用已與活性物質之―形成酸加成 鹽之酸。在有機酸中，抗壞血酸、反丁歸二酸及檸樣酸為 較佳。若須要’則尤其在除了酸化品質之外亦具有例如芳 120142.doc -67· 200817402 曰w几乳化劑或錯合劑之其他性質之酸 抗壞血酸)的情況下，亦可使用上述酸之 …或 發明，尤其較佳使用氫氯酸來調節pH值。 根據本 的了:：:合：及’或其他賦形劑添加至用於達成本發明目 美^㈣之可吸人溶液_。較佳共溶劑為彼等含有經 基或其他極性基團之共溶劑，例如醇（尤其為異丙醇）、二 酵(尤叉為丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇，乙二醇喊、甘 油、，聚乳伸乙基醇及聚氧伸乙基脂肪酸酉旨）。本文中術語 賦形劑及添加劑表示任何藥理學上可接受之物質， 活性物質’但其可於藥理學上適當溶劑中與活性物質一起 調配以改良活性物質調配物之品質性質。較佳地，此等物 質不具有藥理學效應’或與所要治療相關不具有明顯效應 或至少無不良藥理學效應。例如’賦形劑及添加劑包括界 面活性劑’諸如大豆印磷脂、油冑、脫水山梨糖醇S旨（諸 如聚二梨醇_)、t乙稀対咬酮；其他穩定劑、錯合 劑、抗氧化劑及/或防腐劑，其保證或延長在該項技術中 已去之製成。σ面藥凋配物、芳香劑、維生素及/或其他添 加劑的存放期。添加劑亦包括藥理學上可接受之鹽，諸如 作為等張劑之氯化納。較佳賦形劑包括抗氧化劑，諸如抗 壞血酸（例如，其限制條件為其尚未用於調節pH值）、維生 素A、維生素E、生育酚及類似維生素或存在於人體内之 原、’隹生素。防腐劑可用以保護調配物免受病原體污染。適 當防腐劑為彼等在該項技術中已知之防腐劑，尤其為先前 技術中已知濃度之氯化十六烷基。比錠、氣化苯甲烴銨或笨 120142.doc -68· 200817402 甲酸或苯甲酸鹽（諸如苯甲酸鈉）。 對於以上描述之治療形式，提供治療呼吸不適之即用藥 物包裝，其含有包括（例如）文字呼吸疾病、COPD或哮喘 之内附說明書及式1之喋啶。

120142.doc -69-

Claims (1)

1. 200817402 十、申請專利範圍： 1. 一種式1化合物， R1

   其中 R1 表示選自飽和或部分飽和之四、五 基之基團，且可含有五或六員雜芳 原子且視情況可含有另一選自氮、

   且 或七員雜環 族基’其含有氮 硫及氧之原子； R 表示選自飽和或部分飽和之五、六或七 五或六員雜芳族基之基團，其含有氮原子且視； 可含有另一選自氮、硫及氧之原子； 况 且其中 R3表示NR3〗R3 2或〇R3.i，其中 R及R3·2在各情況下彼此獨立地表示

   其視情況可經一或多個選自以下之基團取代：〇h、（由 素）、Cw炫基、C]6燒醇、（Cu鹵炫基）、c〇〇r3.3、〇_ CN6烷基、C6·丨0芳基、C3-丨0環烷基、四至十員雜環基、 Η或選自以下之基s :Ci6院基、單價或多價分支鏈或直 鏈C “烧醇U燒基、C】-6伸烧基_〇m、單環 ，雙環飽和或部分飽和之環院基、單環或雙環C610 芳基、具有1至3個選自s、N或〇的雜原子之單環或雔環0 飽和或部分飽和之四至十員雜環基，及具有！至4個^自 S、N或〇的雜原子之單環或雙環之五至十員雜芳族基， 120142.doc 200817402 而此基團又視情 鹵素、OH、C!-3 五至十員雜芳族基及烷基-苯基 況可經至少一個選自以下之基團取代 烷基、（：】-3鹵烷基， 且其中 R3·3表示Η、Cl_6烷基或（Cn6烷醇）， 或其中 R3表示飽和或部分飽和之四、五、六或七員雜環 基’其含有氮原子且視情況可含有—個或兩個選自氣、 硫及氧之其他原子，且其視情況可經—或多個選自以下 之基團取代·· OH、幽素、Ci_6烷基、CM烷醇、C"伸烷 基-0-c,-3烷基、c6·】。芳基、c3，環烷基、五至十員雜芳 基、四至十員雜環基’其含有氮原子且視情況可含有丨或 2;固選自N、S或0之其他雜原子，及k伸燒基-C5·,。雜芳基 叫·2伸院基雜環，其含有氮原子且視情況可含有 1或2個選自N、s或〇之其他雜原子， 其又視情況可經—或多個選自以下之基團取代：甲基、 乙基、0-甲基、c卜F及OH， 或其中 和或部分飽和之雙環或多環之七、八、九或十 :個：：：其含有說原子且視情況可含有-個、兩個或 一们k自氣、硫及氧之其他原子，且 經-或多個選自以下之基團取代：0H、鹵 基、J :1·6燒醇、Cl·4燒基-〇-Cl·3現基、C6-10芳 W基、五至十員雜芳基、四至十員雜環基、 120142.doc 200817402 a-2伸烧基-C5,雜芳基及c丨·2伸烧基-c4.10雜環’ 其又視情況可經一或多個選自以下之基團取 乙基、〇-甲基、C卜F及0H， 土、 及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對映 物、外消旋物、水合物或溶劑合物。 " 2.如請求項1之式1化合物，其中 Rl表示飽和或不飽和四、五4山g雜π # i 美， 五次，、貝雜裱基或雜芳族 Ο …、3有虱原子且視情況可含有另 及氧之原子，· 乳石爪 且 & ==六或七員㈣基或料族基，其含有氮原 且視^況可含有另_選自氮、硫及氧； 且具中 R3 表示 NR3.1r3.2 或 〇r3·,，其中 R及R ’2彼此獨立地表示 Η或選自以下之基團： 〇σ 烷基、早價或多價分支鏈或直 鏈Cw烷醇、c丨·6鹵烷基 人且 戎雔俨私 丨·6伸烷基-〇-c丨_2烷基、單環 成又％飽和或部分飽和之 产 個選自S、N或〇之雜^ Γ衣燒基、苯基、具有1或2 之四至”’、的早環或雙環飽和或部分飽和 <四主十貝雜環基，及星 店J2L ΛΑ抑 ”另1、2或3個選自s、N或〇之雜 原子的單環或雙環之五 ^目飞◦之雜 一或多個、堡ώ 十貝雜方族基，其視情況可經 4夕個選自以下之基團 醇、C〇〇_c浐美 · OH、Cb6烷基、c"烷 四至十員雜if Α ^ -3烷基、苯基、c3-IG環烷基、 雜衣基、五至十員雜芳族基及◦媽-苯基， 120142.doc 200817402 而此基圑又視情況可經至少一個選自以下之基團取代： 鹵素、OH、Cw烷基、cN3i烷基， 或其中 R3表示飽和或部分飽和之四、五、六或七員雜環基， 其含有氮原+且視情況可含有一個或兩個其他選自氮、 硫及氧之原子，且 其視情況可經-或多個選自以下之基團取代·· ^ η 烧基、C"炫醇、CH2_〇-CH3、苯基、C3 i〇環院基、五Z 十貝雜芳基、四至十員雜環基，其含有氮原子且視情況 可含有】或2個選自N、S或0之其他雜原子 A4,十务 αχ . 2 L 5 - I 〇 ’、 土人CH2-C4.10雜環，其含有氛肩 /、3有乳原子且視情況可含有 5個選自N、s或〇之其他雜原子， 其又視情況可經一或客彻、浮ώ、， 次夕個遠自以下之基團取代：甲基、 〇·甲基、C1及ΟΗ， 或其中

   :3員==::::_環…八， :或，自一氧之;他=可含有-個、兩 /、視情況可經一或多個 烷基、C、自乂下之基團取代：OH、CN6 I-6烷醇、CH”CUCH，、f 装 r 十員雜I 3本基、C3-10環烷基、五至 丁貝雜方基、四至十員 c4，10雜環， 衣土、ch2-c5_〗0雜芳基及CH2_ 其又視情況可經一式夕 …甲基、C1及0H，”固選自以下之基圑取代··甲基、 120142.doc 200817402 及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構 物、外消旋物、水合物或溶劑合物。 3 ·如請求項1之式1化合物，其中 r3表示飽和或部分飽和之四、五、六或七員雜環基， 其含有氮原子且經由此氮原子鍵聯於分子之其餘部分且 其視情況可含有一個或兩個選自氮、硫及氧之A他 子，且 Μ 其視情況可經一或多個選自以下之基團取代：0Η、（函 素）、Cu6烷基、Ck6烷醇、Ci-4烷基…_Ci3烷基、匕,芳 = iC3-1G環烷基、五至十員雜芳基、四至十員雜環基， 一 B有氮原子且視情況可含有丨或2個選自N、S或〇之其 =雜原子，及C!·2伸烷基<5·1()雜芳基與Cw伸烷基_c4i〇雜 筆一 3有氮原子且視情況可含有1或2個選自N、s或0 之其他雜原+，其又視情況可經一或多個選自以下之基 團取代·甲基、乙基、〇_甲基、⑽， 或其中 表不飽和或部分飽和之雙環或多環之七、八、九或 ，雜％基，其含有氮原子且經由此氮原子鍵聯於分子 ^其餘部分且其視情況可含有一個、兩個或三個選自 氮&及氧之其他原子，且其視情況可經一或多個選自 以下之基團取代：0H、（鹵素）、C“烷基、C"烷醇、 Cl-4 燒基- 0- C 丨，、使 ΓΛ 元土、C6-i〇芳基、C3-IO環烧基、五至十 員雜芳基、四5丄。Μ 至十貝雜環基、CV2伸烷基-(：5_10雜芳基及 Cl-2伸烷基-c4.1G雜環， 120I42.doc 200817402 4. 其又視情況可經一或多個選自以下之基團取代：甲基、 乙基、0 -甲基、C1、F及ΟΗ， 及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構 物、外消旋物、水合物或溶劑合物。 如請求項1至3中任一項之式i化合物，其中 R 表示σ比略咬或σ丫丁 °定（azetidine)， 及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構 物、外消旋物、水合物或溶劑合物。 Ο 5· 如請求項1至3中任一項之式i化合物，其中 R2 表示派σ秦， 6. 及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構 物、外消旋物、水合物或溶劑合物。 如請求項1至3中任一項之式1化合物，其中 R3 表示 NHR3 1， U 7. 及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構 物、外消旋物、水合物或溶劑合物。 如請求項6之式1化合物，其中 8. R3·2表示分支鏈或直鏈單價或多價^^烷醇或c3 6環烷 基’及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對心 構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。 如請求項1至3中任一項之式1化合物，其中 R 表示NHR3」或OR3 1， R3’1表示具有1或2個彼此獨立地選自〇、8及^^之雜原子 之飽和或不飽和五或六員雜環基，其視情況可經至少一 120142.doc 200817402 :選自以：之基團取代：〇Η、甲基、乙基、分支鏈或直 ’’ 1-4烷醇、苯基及。，環烷基。 9· 如請求項8之式1化合物，其中 R3表示NHR3 1或〇r3.】，且 R3·1為四氫呋喃基或四氫哌喃基， 其視情況可經至少一個選自以下之基團取代：〇h、甲 2乙基、刀支鏈或直鏈心院醇、苯基及環燒 基。 1〇·如請求項1至3中任一項之式j化合物，其中 r3表示選㈣和五或六M雜環基及雙環飽和或部分飽 和之八、九或十員雜環基之基團，其含有氮原子且經由 =原子鍵聯於分子之其餘部分，且其視情況可含有另 -選自就、硫及氧之原子，且其視情況可經一或多個選 自以下之基團取代：〇H、甲基、乙基、分支鏈或直鏈 C!-4貌醇、苯基、c3_1〇環烧基、五至十員雜芳基及四至 十員雜環基， 以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構 物、外消旋物、水合物或溶劑合物。 η·如請求項10之式1化合物，其中 R3表示其經由氮原子鍵聯於分子之其餘部分 且其視情況可經-或多個選自以下之基團取代：〇η、甲 基、乙基及分支鏈或直鏈c1-4燒醇， 及其藥理學上可接受之鹽、非斟 外對映異構物、對映異構 物、外消旋物、水合物或溶劑合物。 120142.doc 2 200817402 12. —種式2化合物 R1 ^Cl N- c, N N ^R31 式3化合物 R1 礼/Cl cr N N O

   R 3.1 或式4化合物 R1

   其中R3·1及R3·2具有請求項1所定義之含義，

   其中R1具有吡咯啶基、吖丁啶基或硫代嗎啉基含義，且 其中

   係選自飽和或部分飽和之四、五、六或七員單環雜環義 或七至十員雙環雜環基，其經由氮原子鍵聯於分子之其 餘部分，且其視情況玎含有一個或兩個選自氮、硫及氧 之其他原子，且 其視情況可經一或多個選自以下之基團取代·· 〇H、（ _ 素）、CK6烷基、c1-6烷醇、Cm烧基烷基、€6〗〇芳 120142.doc 200817402 基C3_1G^烷基、五至十員雜芳基、四至十員雜環基、 Cl_2伸烷基雜芳基及<^.2伸烷基<4·1()雜環， 其又現情泥可經一或多個選自以下之基團取代：甲某、 乙基、〇_甲基、a、F及0Η。 土 13·如明求項1至3中任—項之化合物，其係作為藥物。 1 4 · 一種如請求 於製備用二 項之化合物之用途，其係用 =用於治療可藉由抑制刪酶治療之疾病的藥物。 ·:=Γ至11中任一項之化合物…，其係用 、、 ；/σ療以下疾病之藥物：呼吸戋腸胃；j; 1 $广 病，例如關節、W㈠ Μ切月不適或疾 或中樞神經系統之疾:病:、目…酿疾病、癌症及周邊 16. —種如請求項丨至川 .於製備用於預防項之化合物之用途，其係用 病或肺病、呼吸、f '、伴蚣有增加的黏液產生之呼吸疾 ^ 于吸道之蘇* n , i 1 7· —種如請求項丨至丨1 ^人或阻塞性疾病的藥物。 於製備用於治療胃腸:任—項之化合物之用*，其係用 18. —種如請求項丨、至彳之發炎性疾病的藥物。 於製備用於、、a & ^ 任—項之化合物之用途，其係用 、化療發炎及 COPD、慢性蜜火 丨且塞性疾病之藥物，例如： , 只k 、哮口患 . disease)及潰疗柯姓 、克羅恩氏疾病（Crohn’s π性、、、σ腸炎。 19. 一種如請求項1至"中任— 於製備用於予fη —項之化合物之用途，其係用 頂防及治療周 物’例如：抑攀症 瓊或中樞神經系統疾病之藥 性焦慮狀態、拌1 &極性抑鬱症或躁鬱症、急性及慢 知珅分裂症、 " 阿茲海默氏症（Alzheimer’s 120142.doc 200817402 金森氏症㈣in_，“isease)、急性及慢性多發性硬化症 或急性及慢性疼痛及起因於中風、低氧或顱腦創 傷0 、 20.種如明求項1至Π中任一項之化合物之用途，其係用 於製備用於治療癌症之藥物，例如··急性及慢性白血 病、急性淋巴性及急性骨髓性白血病、慢性淋巴性及慢 性骨髓性白血病、淋巴器官之疾病、霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin’s lymphomas)及非霍奇金淋巴瘤，及例如骨肉 瘤之骨腫瘤，及各類神經膠質瘤，例如少枝膠質瘤及神 經膠母細胞瘤。 2 1.如請求項14至20中任一項之用途，其中治療之副作用減 少0 22.如請求項14至20中任一項之用途，其中該等減少之副作 用係選自嘔吐及噁心。 120142. doc 200817402 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Ο

   R1

   120142.doc