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TW200817397A - Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors - Google Patents

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TW200817397A
TW200817397A TW096129888A TW96129888A TW200817397A TW 200817397 A TW200817397 A TW 200817397A TW 096129888 A TW096129888 A TW 096129888A TW 96129888 A TW96129888 A TW 96129888A TW 200817397 A TW200817397 A TW 200817397A
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Joshua Kennedy-Smith
Wylie Solang Palmer
Zachary Kevin Sweeney
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Hoffmann La Roche
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Description

200817397 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於抗病毒療法之領域，且尤其是抑制HIV反 轉錄酶且可用於治療人類免疫不全病毒（Human Immunodeficiency Virus)(HIV)介導之疾病之非核普化合 物。本發明提供一種新穎式I之吡唑化合物，以單一療法 或合併療法使用該化合物治療或預防HIV介導之疾病、 AIDS 或 ARC。 【先前技術】 人類免疫不全病毒HIV為後天免疫不全徵候群（AIDS)之 肇因劑，為一種其特徵為破壞免疫系統之疾病，尤其是 CD4+ T-細胞，且伴隨易罹患機會性感染。HIV感染亦與 AIDS相關之前驅錯合物（ARC)有關，為一種其特徵為例如 持續性全身性淋巴腺病、發燒及體重下降之病徵的徵候 群。 如同其他反轉錄病毒一樣，HIV基因組編碼已知為gag及 gag-pol之蛋白質前驅物，其藉病毒蛋白酶處理，獲得病毒 核心之蛋白酶、反轉錄酶（RT)、核酸内切酶/整合酶及成熟 結構之蛋白酶。中斷該處理可避免產生正常感染病毒。對 於藉由抑制經病毒編碼的酵素而控制HIV已經付出相當大 的努力。 目前使用之化學療法鎖定兩種關鍵之病毒酵素：HIV蛋 白酶及HIV反轉錄酶。（J. S· G· Montaner 以 a/·， therapy: ’the state of the art’，Biomed & Pharmacother. 123065.doc 200817397 1999 53:63- 72 > R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother· 1999 53 :73-86 ； E. De Clercq, New
Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr, Med. Chem. 2001 8:1543-1572)。已確認兩種普通類型之RTI抑制劑： 核苷反轉錄酶抑制劑（NRTI)及非核苷反轉錄酶抑制劑。目 前CCR5辅受體已呈現作為抗_HIV化學療法之潛在標的（D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(l):l-7; C. G. Barber, Curr. Opin. Invest, Drugs 2004 5(8):851-861; D. Schols, Curr, Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893; N. A. Meanwell and J. F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461) 〇 NRTIs通常為2’，3’-二脫氧核苷（ddN)類似物，其在與病毒 RT作用之前須經磷酸化。該對應之三磷酸鹽功能如同競爭 抑制劑或病毒RT之另一種受質。倂入核苷酸之後，該核苷 類似物會中斷鏈伸長過程。HIV反轉錄酶具有DNA編輯能 力，其可藉由使核苷類似物斷鏈並持續該延長而使抗藥性 菌株克服該阻斷。目前臨床上使用之NRTIs包含奇多武啶 (zidovudine)(AZT)、代丹諾辛（didanosine)(ddI)、查希塔賓 (zalcitabine)(ddC)、史塔武咬（stavudine)(d4T)、拉米武咬 (lamivudine)(3TC)及田諾法瓦（tenofovir)(PMPA) 〇 NNRTIs首先於1989年被發現。NNRTI為變構抑制劑，其 在HIV反轉錄酶上之非受質結合位置處可逆的結合，因而 123065.doc 200817397 改變活化位置之形狀或阻斷聚合物酶活性（R· W· Buckheit， Jr.，非核苷反轉錄酶抑制劑；新穎治療化合物展望及治療 HIV 感染之策略{Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection)，Expert Opin· 以"g. 2001 10(8)1423-1442; E· De Clercq，非核 苷反轉錄酶抑制劑（NNRTIs)在治療HIV感染上之角色（rk role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection)9 Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq, New ^-HlV^ib Ψ 0 ^ ^ M 穎發展（Developments in Anti-HIV Chemotherapy)，Current 2001 8(13):1543-1572; G. Moyle，非核皆 反轉錄酶抑制劑在抗病毒療法上之角色（Me五所wg/wg Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors ζ·π TTzerapW, Drugs 2001 61 (1):19-26)。雖然在實 驗室中已經確認超過三十種結構類之NNRTIs，但針對HIV 療法僅三種化合物被認可：伊凡靈（efavirenz)、尼凡頻 (nevirapine)及地拉武咬（delavirdine)。 最初判斷為有希望之化合物類型，於體外或體内研究中 快速證明NNRTIs對於抗藥物HIV菌株之出現及特異類型毒 性呈現低障壁性。抗藥性經常僅發展於RT中之單點突變。 雖然與NRTIs、Pis及NNRTIs之合併療法在許多情況下會 戲劇性的降低病毒量且減缓疾病發展，但明顯的仍有治療 上的問題。（R· M_ Gulick，Sex. Cm M/croMo/·及 //?/· 123065.doc 200817397
Dzi 2003 9(3):186-193)。雞尾酒療法並非對所有病患有 效，經常出現潛在嚴重之負面反應且快速再產生HIV病毒 在產生野生型蛋白酶及反轉錄酶之突變抗藥變體上已證明 相當快速。目前仍需要具有抗野生型及普遍出現抗藥性 HI V菌株之活性的較安全藥物。
2-苯甲醯基苯基-N-[苯基]-乙醯胺化合物la及lb已經顯 示可抑制HIV-1反轉錄酶（P. G. Wyatt等人，J. C/2em·
1995 38(10):1657-1665)。進一步篩選確認亦可抑制反轉錄 酶之相關化合物例如2-苯甲醯基苯基氧基-N-[苯基]-乙醯 胺2a，及石黃醯胺衍生物2b (J. H· Chan等人，J. Med C/^m. 2004 47(5):1 175-1182 ； K. R Romines# A ^ J. Med. Chem· 2006 49(2):727-739 ; C. L. Webster等人，WO 01/17982) ° P· Bonneau等人於2006年3月20日公開之US 20060069261中 揭示為HIV反轉錄酶抑制劑之4-{4-[2-(2-苯甲醯基-苯氧 基）-乙酿基胺基]-苯基}-2,2-二甲基-丁- 3-快酸化合物3。 123065.doc 200817397
6 so2nh2 塔17秦酮非核苷反轉錄酶抑制劑4已經由J· ρ· Dunn等人於 2004年3月23日申請之美國專利公開號20040198736及由J. Ρ· Dunn等人於2005年3月22日申請之美國專利公開號 2005021554 中敘述。5-芳烷基-2,4-二氫 _[1，2,4]三唑-3- /
酮、5-芳烷基-3H-[1，3,4]噁二唑-2-酮及5-芳烷基-3H_ [1，3,4]噻二唑-2-酮非核苷反轉錄酶抑制劑5已由J. Ρ· Dunn 等人於2004年3月23日申請之美國專利公開號20040192704 及由J. P. Dunn等人於2005年6月27曰申請之美國專利公開 號20060025462中揭示。相關化合物係由Y. D. Saito等人揭 示於美國專利流水號60/722,335中。苯基乙醯胺非核苷反 轉錄酶抑制劑6已經由J. P. Dunn等人揭示於2005年10月27 曰公開之美國專利公開號20050239881中，且以苯基乙醯 胺化合物治療反轉錄病毒感染之方法已經由J. P. Dunn等人 在2005年10月27日公開之美國專利公開號20050239880 ; T· Mirzadegan及丁· Silva在2005年10月19曰申請之美國專利 流水號 60/728,443 及 Ζ· K· Sweeney 與 T. Silva 在 2005 年 10 月 19曰申請之美國專利流水號60/728,609中揭示。此等申請 案均併入本文中供參考。
⑺ 123065.doc -10- 200817397 L. H. Jones等人於2006年6月26日公開之WO 2006/067587中揭示雙芳基醚衍生物7及含彼等之組合物， 其與酵素反轉錄酶結合且為其介導劑，尤其是其抑制劑。 可抑制HIV反轉錄酶之吡唑抑制劑已被揭示。L. H· Jones等人於2002年10月31日公開之WO 2002085860標題 為’’作為治療HIV之反轉錄酶抑制劑之芳基氧基吡唑衍生物 之製法”，H. L. Jones等人於2008年4月15日公開之WO 2004031178中之標題’’治療HIV感染用之吡唑醯胺之製法”， D. A. Price等人於2004年4月15日公開之WO 2004031178標 題’’作為HIV反轉錄酶抑制劑之吡唑衍生物之製法”，P. J· Edwards等人於2004年4月15日公開之WO 2004031178之標 題’’作為HIV介導之疾病用治療劑之吡唑衍生物之製法"， 0· Barba及L· H. Jones於2004年4月 8 日公開之WO 2004029042、 WO 20040408中標題為”作為反轉錄酶抑制劑之吡唑衍生 物之製備"及R. G. Corbau等人於2002年1月17日公開之WO 2002004424標題為"用作反轉錄酶抑制劑以治療HIV感染之 °比唾衍生物及其用途、調配物與製法”，所有均揭示可抑 制HIV反轉錄酶之吡唑化合物。 B. W· Dymock等人於2002年 12月 12 日公開之WO 2002100853 標題為π作為HIV反轉錄酶抑制劑之吡唑之製備”及J. Dunn 等人於2004年9月2日公開之WO 2004074257標題”作為非 核苷反轉錄酶抑制劑以治療HI V障礙症之吡唑衍生物之製 備及其組合物’’亦揭示抑制HIV RT之吡唑化合物。 M. J. Genin等人（义 2000 43(5):1034-1040)揭 123065.doc • 11 - 200817397 示具有對抗地拉瓦唆（delaviradine)抗藥性P236L突變株之 吡唑化合物。 【發明内容】 本發明提供一種顯示抗野生型及突變HIV反轉錄酶之強 效活性之新穎化合物。本發明包括下式〗之化合物：
A2 A3 其中： A係選自⑴Al，（ii) A2其中⑷X1、χ2及χ3獨立為cr3， (b) X1及X2之一為N或N + 〇,且χι及χ2之另一者與χ3 一起 獨立為CR3，（c) X1及X2或X3之一為Ν，且X2或χ3之另一者 為CR3，（d) X1及X2之一為NR5，χι及χ2之另一者為
C(=〇)，X3為CR3且X1與X2間之鍵為單鍵；（出）A3，或（iv) A4其中X4及X5之一為NRs，χ4Α χ5之另一者為 R1為氟或氫； R2為氫、齒素、Cl.6烷基、。3_7環烷基、u烷基、 Cl-6烷氧基或(^.6烷基磺醯基；
Ar為經一至三個各次出現時獨立選自由氫、齒素、氰 基、cN6烧基、Cl-6烧氧基、Ci_』烧基及&環院基組成 之基取代之苯基；
R3各次出現時獨立選自由下列組成之群組：⑴氫， 羥基，（U1) Cu烷氧基，（iv)鹵素，（v) NR4aR4b，（Μ) CM 123065.doc -12- 200817397 醯基胺基，（vii) Cw烷基磺醯基胺基，（viii)氰基，（ix)墙 基’（X) NHNH2，及（xi)視情況經一至三個獨立選自由鹵 素、Cw烧基、Ci·6烧軋基、氣基、硝基組成之取代基取代 之苯基； 尺“及R4b獨立為氫或Cb6烧基； R5為氫或烷基； R6為氫或Cm烧基；及 其醫藥可接受性鹽。 式I化合物為有用之HI V反轉錄酶抑制劑且提供預防及治 療HIV感染及治療AIDS及/或ARC之方法。HIV易經歷其基 因碼突變，產生對於以目前治療選項治療為低接受性之菌 株。式I化合物可用於治療受相較於野生種HIV具有至少一 種犬I之HIV卤株感染之病患。本發明亦關於用於預防及 治療HIV感染及治療AIDS及/或arc之含式I化合物之組合 物。本發明又關於可用於單一療法或配合其他抗病毒劑之 合併療法之式I化合物。 本發明之一具體例係提供一種式I之化合物，其中Rl、 R、R3、R4a、R4b、r5、R6、Ar、A1、A2、A3、A4、 x1、X2、X3、X4及x5如前述定義。名詞，，如前述定義，，係指 如本發明之發明内如中提供之各基之最廣泛定義。後文提 供之其他具體例中，並未明確定義之各具體例中存在之取 代基保有發明内容中提供之最廣定義。 本發明之一具體例係提供一種式I化合物，其中R2為 氳、鹵素、Cu烷基、c3_7環烷基或（^-6烷氧基，且R1、 123065.doc -13- 200817397
Al 、 Α2 、 α3 種式I化合物， 、Α4 、 X1 、 其Α為A1或 R3、R4a、R仆、V、r6、Ar、 X2、X3、x4、x5如本文所述。 本發明另一具體例係提供一 Α2 〇 本發明另 A1 〇 一具體例係提供一種化合物 其中A為 本發明另-具體例係提供—種式j化合物，其中A為 A2，且X1、χ2及χ3獨立為cr3。 本發明另一具體例係提供一種式J化合物，立中A為 ^，m^4CR3，RlM;R24CinCi: 烧乳基或i素；R6為氫且Al為視情況經—或二個獨立選自 鹵素、氰基及^.6鹵烷基之基取代之3·氰基_苯基。 本發明另一具體例係提供—種式〗化合物，其中A為 A2 ’ X1、X2及Χ3獨立為cr3，Rl為氟；r2為溴或氯； 氫且Ar為視情況經一或二個獨立選自鹵素、氰基及α、鹵 烧基之基取代之3 -氰基-苯基。 本發明另一具體例係提供一種式j化合物，其中A為 A2，X或X2之一為]^或义〇，χ1&χ2之另一者與χ3 一起獨 立為CR3。 本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中Α為 A2，X或X2之一為>^或]^_〇，χΐ及χ2之另一者與χ3一起獨 立為CR3，R1為氟，R2為Ci 6烷基、Ci-6烷氧基或鹵素；r5 及R6為氫且At*為視情況經一或二個獨立選自鹵素、氰基及 Cu鹵烧基之基取代之3-氰基_苯基。 123065.doc -14- 200817397 本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為 A2，X1或X2之一為N或N-0，X1及X2之另一者與X3一起獨 立為CR3，R1為氟，R2為Ci_6烷基、Cl-6烷氧基或鹵素；Rs 及R6為氳且Ar為視情況經相對於氰基取代基為間位之鹵 素、氰基.Cu鹵烷基取代之3_氰基-苯基。 本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為 A2，X1或X2之一為n或N-0，X1及X2之另一者與X3一起獨 立為CR3 ’ R1為氟，R2為氣或溴；R5及R6為氫且^為視情 况經相對於氣基取代基為間位之鹵素、氰基或c i ·6鹵烧基 取代之3-氰基-苯基。 本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中Α為 A2，X1或X2之一為NR5，X1及X2之另一者為c(=〇)，X3為 CR3，且X1與X2間之鍵為單鍵。 本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為 A2，X1 及 X2 為 N且 X3 為 CR3。 本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為 A2 ’ 一個X1及X2為N且又3為(：113，Rl為氟；以為^ ^烷基、 C1 ·6烧氧基或鹵素，R5及R6為氫且Ar為視情況經相對於氰 基取代基為間位之_素、氰基或Cu鹵燒基取代之3 -氰基- 苯基。 本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為 A2，一個X1及χ2為n且X3為CR3，Ri為氟；r^Ci-6燒基、
Cw烷氧基或鹵素；R5及R6為氫且Ar為視情況經相對於氮 基取代基為間位之鹵素、氰基或匚！·6^烧基取代之％氰基_ 123065.doc •15- 200817397 苯基。 本發明另一具體例係提供一種式j化合物，其中A為 A2，一個Χι及χ2為N且χ3為CR3，Rl為氟；r2為溴或氯； R5及R6為氫且Ar為視情況經相對於氰基取代基為間位之鹵 素、氰基或（^_6鹵烧基取代之3-氰基·苯基。 本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為 A2，X1 及 X3 為 N且 X2為 CR3。
本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為 A3，R1為氟；“為心.6烷基、Ci 0烷氧基或鹵素；且八犷為 視情況經相對於氰基取代基為間位之齒素、氰基或(：16鹵 烧基取代之3 -氛基-苯基。 本發明另一具體例係提供一種式j化合物，其中A為 A3 ’ R1為氟；R2為Cw烷基、Cl-0烷氧基或鹵素；R6為氫 且Ar為視情況經相對於氰基取代基為間位之鹵素、氰基或 G-6鹵烷基取代之3-氰基-苯基。 本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中A為 A4，且X4或之一為nr5，χ4或χ5之另一者為c(=⑺。 本發明又另一具體例係提供表1中之選自1至ΙΟ之化 合物。 本發明又另一具體例係提供一種治療mv感染或預防 HIV感染或治療AIDS或ARC之方法，包括對需要之宿主投 予治療有效量之式I化合物，其中、R2、r3、R4a、R4b、 R5、R6、Ar、A1、A2、A3、A4、χ1、χ2、χ3、χ4、χ5如 本文前述定義。 123065.doc •16· 200817397 4办威預P方 本發明又另一具體例係提供一種治療HI V感# ^ γ主共 HIV感染或治療AIDS或ARC之方法，包括對需要 、核 投予治療有效量之至少一種選自由HIV蛋白酶抑制劑、 苷反轉錄酶抑制劑、非核苷反轉錄酶抑制劑、cC：r5 # ^ ，立 劑及及病毒融合抑制劑組成之化合物以及式I化合教^ 中 R1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R6、Ar、Al、A2、A3、 A4、X1、X2、X3、X4、X5如本文前述定義。 本發明又另一具體例係提供一種治療HI V感染或預防 HIV感染或治療AIDS或ARC之方法，包括對需要之宿主共 投予治療有效量之至少一種選自由奇多武"定 (zidovudine)、拉米武唆（lamivudine)、代丹諾辛 (didanosine)、查希塔賓（zalcitabine)、史塔武淀 (stavudine)、雷克特（rescriptor)、舒替凡（sustiva)、維拉姆 (viramune)、伊凡靈（efavirenz)、尼凡頻（nevirapine)、地 拉武唆（delavirdine)、沙奎納偉（saquinavir)、理托納偉 (ritonavir)、納菲納偉（nelfinavir)、尹第納偉（indinavir)、 氨沛納偉（amprenavir)及羅平納偉（lopinavir)與因菲凡替 (enfuvirtide)組成之化合物，以及式I化合物，其中R1、 R2、R3、R4a、R4b、R5、R6、Ar、Al、A2、A3、A4、 X1、X2、X3、X4、X5如本文前述定義。 本發明另一具體例係提供一種於感染HIV之宿主中抑制 HIV反轉錄酶之方法，包括投予式I化合物，其中R1、R2、 R3、R4a、R4b、R5、R6、Ar、Al、A2、A3、A4、X1、 X2、X3、X4、X5如本文前述定義。 123065.doc •17- 200817397 本發明又另一具體例係提供一種於受相較於野生種HIV 具有至少一種突變之表現反轉錄酶之HIV菌株感染之宿主 中抑制HIV反轉錄酶之方法，該方法包括投予式〗化合物， 其中 R1、R2、R3、R“、R4b、r5、r6、Ar、A1、A2 ' A3、 八4、又1、\2、^、以15如本文前述定義。 /
本發明應另一具體例係提供一種於受HIV之菌株感染之 宿主中抑制HI V反轉錄酶之方法，該HIV菌株對伊凡靈 (efavirenz)、尼凡頻（nevirapine)或地拉武啶（delavirdine)呈 現低的易感性’該方法包括投予式I化合物，其中Ri、 R2、R3、R4a、R4b、R5、r6、Ar、A1、A2、A3、A4、 X1、X2、X3、X4、X5如本文前述定義。 本發明另一具體例係提供一種包括式合物之醫藥組 合物’其中 R1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R6、Ar、A1、 A2、A3 ' A4、X1、χ2、χ3、χ4、χ5如本文前述定義。 【實施方式】 本文所用之名詞”一，，實體係指該實體之一或多個；例如 化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。因此，名 詞"一”、”一或多種，，及，，至少一種，，可交替使用。 預期本文所述之定義可被附加以形成化學相關之組合， 如”雜烷基芳基 鹵烷基雜芳基”、”芳基烷基雜環基，，、 π烧基羰基”、”烷氧基烷基”等。若使用名詞”烷基"作為另 一名詞後之詞尾，如，，苯基烷基，，或”羥基烷基”，則係指如 前定義之烷基係經一至二個選自其他特別提及之基之取代 基取代。因此，例如"苯基烷基”係指具有一至二個苯基取 123065.doc -18- 200817397 代基之烷基，且因此包含苄基、苯乙基及聯苯基。”烷基 胺基烷基"為具有一至二個烷基胺基取代基之烷基。，，羥基 烧基包羥基乙基、羥基丙基、丨_(經基甲基）_2_甲基 丙基、2_經基丁基、2,3_二羥基丁基、2推基甲基）、3_2 基丙基等。據此，本文所用之名詞，，羥基烷基，，係用於定義 後文定義之雜烷基之子集。名詞·（芳）烷基係指未經取代之 烷基或芳烷基。名詞（雜）芳基或（雜）芳基係指芳基或雜芳 基。名詞雜）芳族”係指芳基或雜芳基。 視情況”或”視情況地”意指後續敘述之狀況或環境可能 出現但並不一定出現，且該敘述包含出現狀況或環境之情 況，及不會出現之情況。例如，，，視情況之鍵"意指該鍵可 存在或了不存在，且該敘述包含單鍵、雙鍵或三鍵。 名，”視情況之鍵”意指該鍵可存在或可不存在且該敛述 I έ單鍵、雙鍵或二鍵。若取代基稱為，，鍵，，或，，不存在，，， 則與取代基鍵聯之原子為直接連接。 本文所用之技術與科學名詞之意為熟悉本發明相關技藝 者通㊆了解之意’除非另有說明。本文對熟悉本技藝者已 知之各種方法及材料提供參考文獻。標準之參考作業列出 通用之醫藥原理，包含Go〇dman及Gilman，s治療之醫藥基 (Pharmacological Basis of Therapeutics), 10th Ed.5 蓺 Graw Hill Companies Inc·，New York (2001)。熟悉本技 任何適宜之物質及/或方法均可用於執行本發 然而’描述較佳之物質及方法。於下列描述及實例中 提及之物質、試劑等可由市售來源取得，除非另有說明。 123065.doc -19- 200817397 至於本說明書，無論轉接詞或申請專利範圍請求項之主 體名碉包括’’視同具有開放意義。亦即，該名詞與名詞 至）具有’’或”至少包含”被視為同義。若用於製程之說明 中，則名詞”包括”意指該製程至少包括所述之步驟，但可 月b包含其他步驟。若用於化合物或組合物之說明中，則名 岡包括”意指化合物或組合物至少包含所述之特點或成 分’但亦可能包含其他特點或成分。
若任何可變基（例如，Ri、Ar、x^Het)在本發明 中描述所使用或所主張之化合物之任何基團或化學式中出 =超過一次以上，則各次出現之定義與每一另外出現時之 疋義無關。而且，取代基及/或可變基之組合僅在該化合 物獲得穩定之化合物下可行。 "穩定"化合物為可製備且單離且保有其結構與性質，或 在足夠常之時間下維持實質上未改變，使該化合物可用於 本文所述目的（例如對標的物治療或預防性投藥）之化合 物。 σ 除非另有說明，否則包含本文所述之所有範圍。例如， 敘述為含有"1至4個雜原子，，之雜環系環意指該環可含有 ^ 2、3或4個雜原子。亦須了解本文所述其範圍中之任何 辄圍包含該範圍中之所有次要範圍。因此，例如敘述為視 情況經"1至5個取代基”取代之芳基或雜芳基就其目的而言 將包含視情況經⑴個取代基、⑴個取代基、⑴鋒 代基、2至5個取代基、2至4個取代基、2至3個取代基、3 至5個取代基、3至4個取代基、4至5個取代基、丨個1取代 123065.doc -20 - 200817397 基、2個取代基、3個取代基、4個取代基及5個取代基取代 之任何芳基。 本文所用之名詞π醯基Π代表示_C( = 〇)R基，其中R為氫或 本文定義之低碳烷基。C!·3烷基代表本文定義之醯基，其 中之11為(：1.3烷基。 本文所用之名詞’’醯基胺基π代表示-NHC(=0)R基，其中 R為氫或本文定義之低碳烷基。 本文所用之名詞’’烷基”代表含1至10個碳原子之未分支 或分支鏈、飽和單價烴基。名詞’’低碳烷基’’代表含1至6個 碳原子之直鏈或支鏈烴基。本文所用之烷基”係指包 含1至10個碳之烷基。 本文所用之名詞"烷基磺醯基胺基"及”烷基磺醯基胺基” 代表示-NR’S(-0)2R基，其中R分別為烷基或芳基，R，為氫 或（^-3烧基，且烧基與芳基係如本文定義。 名詞π胺基烷基胺基”及’’二烷基胺基”分別指-NH2、 -NHR及-NR2，且R為前述定義之烷基。於二烷基基團中之 氮附接之兩個烷基可相同或不同。本文所用之名詞”胺基 烷基”、”烷基胺基烷基”及”二烷基胺基烷基”分別指 NH2(CH2)n-、RNH(CH2)n-及 R2N(CH2)n-，其中 η 為 1 至 1〇 且 R為前述定義之烷基。本文所用之"Cw烷基胺基”係指胺基 烧基，其中烷基為Cw。本文所用之名詞，，苯基烷基，，係 指-NHPh ’其中Ph代表視情況取代之苯基。 至於本文所用之名詞，，環烷基”代表含3至8個碳原子之飽 和碳環系環，亦即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 123065.doc -21- 200817397 庚基或環辛基。本文所用之"Cm環烷基”係指碳環系環中 包含3至5個碳之環烷基。 本文所用之名詞"烷氧基”意指烷基，其中烷基如前 述定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正 丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基，包含 其異構物。本文所用之，，低碳烷氧基”代表具有前述定義之 ’’低碳烷基”之烷氧基。”Cmg烷氧基”係指_〇·烷基，其中烷 基為C 1 . 1 0。 本文所用之名詞"氰基"係指藉三鍵與氮鍵聯之碳，亦 即_C^N。本文所用名詞，，硝基丨，係指氺〇2基。 本文所用名詞"齒烷基"代表前述定義之未分支或分支烷 基，其中1、2、3或多個氫原子經鹵素取代。本文所用之 π(^·3鹵烷基”係指由1至3個碳及1β8個鹵素取代基組成之鹵 烷基。實例為1-氟曱基、1-氣甲基、卜溴甲基、卜碘甲 基、二氟甲基、三氣甲基、三溴甲基、三碘曱基、卜氟乙 基、1_氣乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、孓氟乙基、2_氯乙 基、2-溴乙基、2_碘乙基、二氟甲基、2,2_二氣乙基、> 溴丙基或2,2,2-三氟乙基。 本文所用之名詞” i烷氧基”意指_〇峭烷基，其中函烷 如本文之定義。 本文所用之名詞"鹵素"或"齒基，，亦指氣、氯、演或碘。 本文所用之名詞"羥基烷基"及"烷氧基烷基"代表如本文 ^義之烧n中不同碳原子上之—至三個氫分別經經基 或烷氧基置換。C!—6羥基烷基係指如本文定義之Cw烷基， 123065.doc -22- 200817397 其中不同碳原子上之一至三個氫原子經羥基置換。 本文所用之名詞”Cu羧基烷基”係指如本文定義之Cl 6烷 基，其中不同碳原子上之一或二個氫原子經羧基置換。請 求項1中所用之NRaRb基（其中y為羧基烷基）包含，但不限 於，天然胺基酸甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白 胺酸。 名詞"。丫 丁啶"、"吼咯啶"、"旅啶”及，，π丫庚因"分別指其 中一個碳原子經氮原子置換之4_、5_、6_或7•員環烧。 本文所用之名詞"芳基"代表苯基環，其可視情況經一或 多個，較好一或三個獨立選自下列之取代基取代：羥基、 硫基、氰基、烷基、烷氧基、低碳函烷氧基、烷基硫基、 鹵素、_烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、胺基、烷 基胺基、二⑮基胺I、胺基燒基、烧基胺基烧基及二烧基 胺基院基、炫基確醯基、芳基亞續醯基、院基胺基續酿 基、烧基胺基賴基、燒基料基胺基、芳基績酿基胺 基、胺甲醯基 '烷基胺甲醯基及二烷基胺甲醯基、芳基胺 甲醢基、縣Μ基胺基、芳基m基胺基，除非另有說^。 或者芳基環之二相鄰原子可經亞甲基二氧基或伸乙基二氧 基取代。本文所用之名詞’，芳基氧基"代表視情況^代之 盼0 名詞”氮雜-叫丨唑”通常係指在與吡唑稠合之環中之任何位 置具有一個氮原子之稠合吡唑（例如，1H_吡唑并[3 A·。]吡 咬-3-基或1H-t坐并[3,4仰比咬_3_基環），且”二氮雜^峻" 通常係指在稠合環中之任何位置具有兩個氮原子之稠合吡 123065.doc -23· 200817397 坐（例如，1H_〇比唾并[3,4-d]鳴咬-3-基環）。 名詞”惰性有機溶劑”或，.惰性溶劑"意指在描述相關反應 之條件下為惰性之溶劑。對於苯醛肟與鹼反應之情況，惰 ^劑為不具有酸性質子且不與三氣硝基苯反應者。惰性 办片I之只例包含乙醚溶劑及烴。名詞"鹼"係指強度足以使 酚11去質子化之有機或無機鹼。該鹼之實例相當多且為本 技藝中已知。 /臭乙S文燒g曰之乙酸合成均等物為在可經酚酸鹽置換之以_ 反上〃有離去基之乙酸衍生物。雖然反應在本文中列舉溴 乙酉文乙g曰，但同樣的可使用其他酯。該酯亦可以醯胺代 替’包含本文所述之醯替本胺生物。 本文所用之名詞，，野生型”係指HIV病毒株，其帶有在未 曾暴露於反轉錄酶抑制劑中之正常繁衍中自然出現之主要 基因型。本文所用之名詞"野生型反轉錄酶”係指以野生型 菌株表現之反轉錄酶，其已經定序且以寄存編號ρ〇3366寄 存於SwissProt資料庫中。 本文所用之名詞”降低之易感性”係指在相同實驗系統中 相較於野生型病毒呈現之敏感度，分離之特定病毒之敏感 度改變約10倍或更大。 本文所用之名詞”核苷及核苷酸反轉錄酶抑制劑，， (”NRTI”s)意指可抑制HIV-1反轉錄酶（一種催化使病毒基因 HIV-1 RNA轉化成病毒原HIV-1 DNA之酵素）活性之核皆與 核苷酸及其類似物。RTI及PI抑制劑發展之最新進展已經 被檢討：F· M· Uckun and Ο. J· D’Cruz， 123065.doc -24- 200817397
Pat. 2006 16:265-293; L. Menendez-Arias, Eur. Pharmacother. 2006 94-96 and S. Rusconi and O. Vigano, Future Drugs 2006 3(1):79-88 〇 典型適用之NRTIs包含奇多武唆（zidovudine)(AZT; RETROVIR®);代丹諾辛（didanosine)(ddl;VIDEX®);查希 塔賓（zalcitabine) (ddC; HIVID®);史嗒武啶（stavudine) (d4T; ZERIT⑧）；拉米武啶（lamivudine) (3TC; EPIVIR®)； 阿巴卡偉（abacavir)(ZIAGEN®);阿代法偉地吡瓦辛 (adefovir dipivoxil)[雙（POM)-PMEA ; PREVON®];羅布卡 偉（lobucavir) (BMS-180194)，一種 EP-0358154 及 EP-0736533 中揭示之核苷反轉錄酶抑制劑；BCH-10652，一種由 Biochem Pharma發展出之反轉錄酶抑制劑（為BCH-10618及 BCH-10619之混合物形式）；由 Triangle Pharmaceuticals發 展出之愛米崔希塔賓（emitricitabine) [(-)-FTC] ; Vion Pharmaceuticals授權之(3-L-FD4 (亦稱為 P-L-D4C，且命名 為 P-L-2’，3’_dicleoxy-5-fluoro-cytidene) ; DAPD，ϋ票呤核 苷，ΕΡ-0656778 中揭示且授權與Triangle Pharmaceuticals 之（-)-β-ϋ-2,6-二胺基-嘌呤-二氧雜環戊烷；及羅單辛 (lodenosine)(FddA)，9-(2,3·二脫氧-2-氟-β-D-赤戊糖 °夫喃 糖基）腺嘌呤，U.S. Bioscience Inc發展之酸穩定之嘌呤為 主之反轉錄酶抑制劑。 典型適用之NNRTIs包含尼凡頻（nevirapine)(BI-RG-587 ； VIRAMUNE®)；地拉武啶（delavirdine)(BHAP， U-90152; RESCRIPTOR®);伊凡靈（efavirenz) (DMP-266; 123065.doc •25- 200817397 SUSTIVA®); PNU-142721，Pfizer發展中之呋喃吡。定-硫嘧 唆；AG-1549 (先前為 Shionogi # S-1153) ; WO 96/10019 中 揭不之5-(3，5-—氣苯基）-硫代-4-異丙基-1-(4-〇比淀）甲 基-1H-咪唑-2_基曱基碳酸酯；MKC-442 (1-(乙氧基一甲 基）-5-(1-曱基乙基）-6-(苯基甲基）-(2,4-(1H，3H)-,咬二 酮）；及美國專利號5,489,697中揭示之（+)-四環香豆素 (calanolide) A (NSC-675451)及B，香豆素衍生物類；及艾 托瓦啶（etravirine)(TMC_125 ; 4-[6-胺基-5-溴-2_(4-氰基-苯 基胺基）-嘧啶-4-基氧基]-3,5-二甲基-苄腈）；及1^(^〇
Virco and Johnson & Johnson之DAPY (TMC278 ; 4-{4-[4_ ((E)-2-氰基-乙烯基）-2,6-二甲基-苯基胺基卜癌啶·2·基胺 基}-苄腈）；Boehringer-Ingleheim 之 BILR-355 BS (12-乙 基-8-[2-(1·羥基-喹琳-4-基氧基）-乙基]-5-甲基-11，12·二 氣-511-1，5，10，12-四氮雜-二苯并|>#]環辛稀-6-_;?111-236 (7->臭-3_[2-(2,5-二曱氧基_苯基）-乙基]_3,4-二氫_111-吼咬并 [l，2-a][l，3,5]三嗪 _2_硫酮）及 Paradigm Pharmaceuticals 之 ΡΗΙ-443 (1-(5·>臭-吼咬-2-基）-3-(2-嗟吩-2-基-乙基）·硫脲。 本文所用名詞’’蛋白酶抑制劑（"PI”）意指Hiv_ 1蛋白酶之 抑制劑，該蛋白酶為一種使病毒聚蛋白前驅物（例如，病 毒GAG及GAG Pol聚蛋白）經蛋白分解斷裂成在感染之 HIV-1中發現之個別功能性蛋白質所需之酵素。HIV蛋白酶 抑制劑包含具有擬肽（peptid〇mimetie)結構、高分子量 (7600道爾呑）及實質肽特性之化合物例如CRIXIVAN®以及 非肽蛋白酶抑制劑例如VIRACEPT®。 123065.doc -26- 200817397 典型上適宜之Pis包含購自羅氏藥廠之以硬質膠囊提供 之INVIRASE®及以軟質膠囊提供之FORTOVASE®i沙奎納 偉（saquinavir);購自 Abbott Laboratories之以 NORVIR提供 之理托納偉（ritonavir)(ABT-538);亦購自Abbot之羅平納 偉（lopinavir) (ABT-378) ; KALETRA⑧，為購自 Abbott Laboratories之共調配羅平納偉（lopinavir)及低於理托納偉 (ritonavir)之治療劑量；購自 Merck & Co之以 CRIXIVAN® 獲得之尹第納偉（indinavir)(AG-1343);購自 Agouron Pharmaceuticals, Inc.之以 VIRACEPT® 提供之納菲納偉 (nelfinavir) (AG-1343);構自 Vertex Pharmaceuticals，Inc· 及 GSK 之 AGENERASE®之氨沛納偉（amprenavir) (141W94); 購自 BI 之 APTIVUS® 之替帕納偉（tipranavir) (PNU-140690) ; BMS 之雷辛納偉（1&81仙¥1〇斤]\48-234475/00?-6175 5) ; BMS-2322623，一種由 BMS 發展之第二代 HIV-1 PI之氮雜肽；GSK及Vertex—起發展之GW-640385X(VX-385)；由Agouron/Pfizer發展至臨床前期之AG-00 1859 ;住 友醫藥發展之SM-309515。 臨床前發展之額外Pis包含由獲自BMS之N-環烷基甘胺 酸，獲自Enanta Pharmaceuticals之α-羥基芳基丁醢胺；α· 羥基-γ-[[(碳環·或雜環系-取代）胺基]羰基]烷醯胺衍生物； 獲自Merck之γ-經基-2-(氟烧基胺基獄基）·1·旅嗓戊烧醯 胺；獲自Pfizer之二氫吼喃酮衍生物及α-及β-胺基酸經基 乙基胺基確醯胺；及獲自Procyon之Ν-胺基酸取代之L-離 胺酸衍生物。使HIV進入目標細胞需要CD-4細胞表面受體 123065.doc •27- 200817397 及CCR5(巨噬細胞嗜性菌株（M-tropic strains))及CXCR4 (T-細胞嗜性菌株）趨化激素輔受體。阻斷病毒與趨化激素 結合之趨化激素拮抗劑為病毒感染之有用抑制劑。武田之 確認TAK-779為有效之CCR5拮抗劑。（M. Shiraishi等人， J. Med· Chem· 2000 43(10):2049-2063 ; M. Babba等人。 Pr%· dead 5W. 1999 96:5698-5703)及 TAK-220 (C. Tremblay 等人。C/zemoi/zer· 2005 49(8)3483-3485)。WO 0039125 (D. R. Armour 等人）及 WO 0190106 (M. Perros等人）揭示有效且為選擇性CCR5拮 抗劑之雜環化合物。Miraviroc (UK-427,857; MVC)已經由 Pfizer進行至第III期臨床實驗且顯示抗HIV-1單離物及實驗 室菌株之活性（P· Doir等人，dwizm/croZ?·
2005 49( 11):4721-4732 ; A. Wood and D. Armour, Prog. Med· C/zem. 2005 43:239-271 ; C. Watson等人，Mo/· P/zarm· 2005 67(4):1268-1282 ; M. J. Macartney等人，/πίπα/· Conf· Antimicrob, Agents Chemother · September 14-17, 2003，Abstract H-875) o Schering 已推展 Sch-351125 (SCH-C) 進入第I/III期臨床研究且提出進展出更為有效後續化合物 Vicroviroc (Sch-417690，SCH-D)進入第 I期研究。（S· W. McCrombie等人，WO 00066559 ; Β· M. Baroudy等人。WO 00066558 ； A. Palani 等人、J· Med. Chem· 2001 44(21): 3339-3342 ； J. R. Tagat^ A 5 J. Med. Chem· 2001 44(21): 3343-3346 ； J. A. Este5 Cur. Opin. Invest, Drugs 2002 3(3): 379-383 ; J. M. Struzki 等人0 iVoc. Nat. Acad Sci· USA 123065.doc -28- 200817397 ，、lUMrk已揭示對CCR5受體具有良 2001 98:12718-12723) ° Merck W 之（2S)-2-(3-氯苯基）-1-Ν-(甲 好親合性及強效舌性之1 4^ A 1 4「礴（2,3·二氫苯并嗟吩-3,4’-口辰 基）·Ν-(苯基磺醯基）胺基] 从η、好相關衍生物之製備。（ρ· Ε· 啶-Γ-基）丁烷s-氧化物⑴及相 A rh〇m Lett., 2001 11:265-270 ； P. Finke等人，价⑽rg.购丄C/2州· M j Chem. Lett,, 2001 11:2469- E· Finke等人，5z·⑽ A , Pinnrs· Med· chem. Lett., 2001 2475 ; Ρ· E. Finke等人，^ ττa. ^ l ^ βioot*^. Aied· Chθin. Le11·， 11:2475-2479 ; J. J. Hale尋人。 5
产· ΤΛ 當 k ，Bioorg· Med. Chem· 2001 11:2741-22745 ; D· Kim 等八 6 η λ η τ Lvnch等人0 Z川· 2003
Ze"·，2001 11:3099-3102) C. L· 腸i寸八 δ 5:2473-2475 ; R. S. Veazey等人。J·五叩族义 2003 198: 1551-1562。GSK-873140 (ON〇4128、E-913、AK-602)在 熊本大學開始之計劃中被確認（Κ· Maeda等人，乂万⑺厂 C/zem· 2001 276:35194-35200 ; H· Nakata等人，·/. Κπ/· 2⑽5 79(4):2087-2096)且已進行至臨床試驗。在 WO 00/166525、WO 00/1 87839、WO 02/076948、 WO 02/076948、WO 02/079156、WO 2002070749、 WO 2003080574、WO 2003042178 > WO 2004056773、 WO 2004018425 中，Astra Zeneca揭示為 CCR5 拮抗劑之 4-胺基哌啶化合物。在2005年8月11日公開之美國專利公 開號 20050176703 中，S· D· Gabriel 及 D. M· Rotstein揭示 可預防HIV細胞進入之雜環系CCR5拮抗劑。2006年1月19 曰公開之美國專利公開號20060014767中，Ε· K. Lee等人 揭示可預防HIV細胞進入之雜環系CCR5拮抗劑。 123065.doc -29- 200817397 附錄之抑制劑有效地阻斷病毒包膜蛋白質與趨化激素受 體或與CD40蛋白質間之相互作用。TNX-355為與CD4之區 域2上之構象抗原決定基結合之人類化IgG4單株抗體。 (L. C. Burkly ei a/·，J· /mm⑽〇/, 1992 149:1779-87)。 TNX-3 55可抑制CCR5-、CXCR4及雙重/混合趨向性HIV-1 菌株之病毒附著。[Ε· Godofsky等人，人類化抗-CD4單株 抗體TNX-355之體外活性、抗CCR5、CXCR4及雙重趨向 性單離物及與因菲凡替（enfuvirtide)之協同作用（/乃F/iro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-355，against CCR5，CXCR4，and Dual-Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide)， 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 。2005年 12月 16-19 日，Washington DC. Abstract # 3844 ; D. Norris等人之與TNX-355與最適化背景療程 (OBR)組合在有HIV-治療經驗的病患中展現比單獨OBR更 大的抗病毒活性（TNX_355 in Combination with Optimized Background Regime (OBR) Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients), 45 th Annual Inter science Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) o 2005 年 12月 16-19 日，Washington DC. Abstract # 4020·] o 包含抗體、可溶受體及其生物活性片段之巨分子治療對 於習知之低分子量藥物已經變成逐漸重要的助劑。（Ο. H. Brekke及 I· Sandlie jRevkw D/scov. 2003 2:52- 123065.doc -30- 200817397 62; A. M. Reichert Λ^/wre 2001 19:819-821)。具 有高特異性及親合性之抗體可被標靶在病毒細胞融合所必 須之細胞外蛋白質。CD4、CCR5及CXCR4已經為可抑制 病毒融合之抗體的標靶。 V. Roschke等人[可特異拮抗CCR5及阻斷HIV-1進入之新 穎人類單株抗體表單之特性化（Characterization of a Panel of Novel Human Monoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5 and Block HIV-1 Entry), 44th Annual Inter science Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). October 29, 2004, Washington DC. Abstract # 2871]已經揭示可與CCR5受體結合且抑制HIV進 入表現該CCR5受體之細胞之單株抗體。L. Wu及C· R MacKay揭示於2001年5月30日申請之美國專利流水號 09/870,932中，揭示單株抗體5C7及2D7，其以可抑制細胞 之HIV感染之方式與CCR5受體結合。W. C. Olsen等人（J. 1999 73(5):4145-4155)揭示可以抑制下列之單株抗 體：（i)HIV-l細胞進入，（ii)HIV-l包膜介導之膜融合， (iii)與CCR5結合之gpl20，及（iv) CC_趨化激素活性。抗-CCR5抗體Pr〇140與低分子量CCR5拮抗劑間之協同作用已 經由 Murga 等人揭示（3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment，Abstract TuOa.02.06. July 24-27, 2005, Rio de Janeiro, Brazil) 〇 抗-CCR5抗體已經被 單離，其可抑制HIV-1細胞進入，亦已經由M. Brandt等人 揭示於2006年3月31日申請之美國專利流水號11/394,439 123065.doc -31 - 200817397 中ο FUZEON ⑧(T_20，DP-178，潘嗒夫赛（pentafuside))係揭示 於美國專利號5,464,933。T-20及類似物T-129為HIV gp41 片段之類似物，其可有效抑制HI V融合所需之構象改變。 T-20已經被認可且購自Roche及Trimeris。FUZEON係與其 ^ 他類抗HIV藥物以合併療法連續sc灌注或注射而投藥。 • HIV治療中可用之其他抗病毒劑包含羥基尿素、利巴偉 靈（ribavirin)、IL-2、IL-12、潘塔夫赛（pentafuside)。經基 / 尿素（Droxia)(—種核醣核苷三磷酸鹽還原酶抑制劑，該酶 涉及T-細胞之活化）係發現於NCI中且由Bristol-Myers Squibb發展中；臨床前研究中顯示對於代丹諾辛 (didanosine)之活性具有協同作用且已與史塔武°定 (stavudine) —起研究。IL-2揭示於味之素公司之 EP-0142268、武田醫藥公司之EP-0176299及Chiron之美國 專利號 RE 33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、 4,748,234、4,752,585 及 4,949,314 中且以 PROLEUKIN® (aldesleukin)購自Chiron公司，為用於IV灌注或sc投藥之凍 乾粉末。IL· 12揭示於WO 96/25 171且購自羅氏及惠氏大藥 廢。利巴偉靈（ribavirin)(l-p_D-0夫喃核醣基-1H-1，2,4-三 > 唑-3-甲醯胺）敘述於美國專利號4,211，771且購自ICN醫藥 公司。 常用之簡寫包含：乙醯基（Ac)，偶氮-雙-異丁腈 (AIBN)，大氣壓（Atm)，9·硼雜雙環[3·3·1]壬烷（9-BBN或 ΒΒΝ)，第三丁氧基羰基（Boc)，焦碳酸二-第三丁酯或boc 123065.doc •32- 200817397 酸酐（B0C20)，苄基（Bn)，丁基（Bu)，苄基氧基羰基（CBZ 或Z)，羰基二咪唑（CDI)，1，4-二氮雜雙環[2_2·2]辛烷 (DABCO)，二乙胺基硫三氟化物（DAST)，二亞苄基丙酮 (dba)，1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬 _5_ 烯（DBN)，1，8-二氮雜 雙環[5·4·0]十一碳-7-烯（DBU)，Ν,Ν1-二環己基碳二醯亞胺 (DCC)，1，2-二氯乙烧（DCE)，二氯甲烷（DCM)，偶氮二甲 酸二乙酯（DEAD)，偶氮二甲酸二異丙基酯（DIAD)，二異 丁基氫化鋁（DIBAL或DIBAL-H)，二異丙基乙基胺 (DIPEA)，Ν,Ν-二甲基乙醯胺（DMA)，4-N，N-二曱基胺基 吡啶（DMAP)，N，N-二甲基甲醯胺（DMF)，二甲基亞砜 (DMSO)，（二苯基膦基）乙烷（dppe)、（二苯基膦基）二茂鐵 (dppf)，1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽 (EDCI)，乙基（Et)，乙酸乙酯（EtOAc)，乙醇（EtOH)，2-乙 氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯（EEDQ)，當量（eq或equiv)，二 乙醚（Et20)，乙酸（HOAc)，1-N-羥基苯并三唑（HOBt)，高 壓液體層析（HPLC)，六甲基二矽胺烷鋰（LiHMDS)，甲醇 (MeOH)，熔點（mp)，MeS02-(甲烷磺醯基或Ms)，甲基 (Me)，乙腈（MeCN)，間-氯過氧苯甲酸（MCPBA)，質譜 (ms)，甲基第三丁基醚（MTBE)，N-溴琥珀醯亞胺（NBS)， N-羧基酸酐（NCA)，N-氯琥ί白醯亞胺（NCS)，N-甲基嗎啉 (ΝΜΜ)，Ν-甲基吡咯啶（ΝΜΡ)，吡啶鑌氣鉻酸鹽（PCC)， 吨啶鑌重鉻酸鹽（PDC)，苯基（Ph)，丙基（Pr)，異丙基 (i-Pr)，每平方英对碍數（psi)，σ比唆（pyr)，室溫（rt或RT)， 第三丁基二甲基矽烷基或t-BuMe2Si (TBDMS)，三乙胺 123065.doc -33· 200817397 (TEA或Et3N)，三氟甲烷磺酸根或CF3S02-(Tf)，三氟乙酸 (TFA)，1，1，-雙-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮（TMHD)， 〇_苯并三唑-1-基-N，N，N’，N，_四甲基脲鏽四氟硼酸鹽 (TBTU)，1，Γ·雙-薄層層析（TLC)，四氫吱喊（THF)、三甲 基矽烷基獲Me3Si(TMS)，對甲苯磺酸單水合物（TsOH或 pTsOH)，4-Me-C6H4S02-或甲苯績醯基（Ts)，N-胺基曱酸 ， 酯-N-羧酸酐（UNCA)。包含字首之正（η)、異（i-)、第二 (sec-)、第三（tert-)及新（neo)之習知命名法當與烷基基團併 用時具有其慣用之意。（J· Rigaudy及D. P. Klesney，有機 化學之命名（#0所in Organic Chemistry)，IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford·) 〇 本發明之化合物可以下列所示及敘述之說明性合成反應 圖中所述之各種方法製備。製備此等化合物所用之起始物 質及試劑為自商業供應商取得如Alddch化學公司，或以熟 悉本技藝者已知之方法，依循如下列參考文獻所列之程序 繁備·· Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis:·， Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21 ； R. C. LaRock, π d
Comprehensive Organic Transformationsf 2 edition Wiley-' VCH? New York 1999 ； Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost及 I· Fleming (Eds·) vol. 1-9 Pergamon，Oxford， 1991 ； Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky 及 C. W. Rees (Eds) Pergamon，Oxford 1984，vol. 1-9 ; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A. R. Katritzky 及 C. W. Rees (Eds) Pergamon，Oxford 1996，vol. 1-11 ;及 123065.doc -34- 200817397
Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40。下列合成反應圖僅說明合成本發明化合物 之某些方法，且可對此等合成反應圖進行各種改良，且提 示熟悉本技藝者可參考本說明書中所含之揭示。 合成反應圖之起始物質及中間物若需要可使用習知技術 單離及純化，包含（但不限於）過濾、蒸餾、結晶、層析 專。5亥專物質可使用習知方法特性化，包含物理常數及光 譜數據。 除非另有相反說明，否則本文所述之反應較好在惰性氣 體及大氣壓下，於約_78。(：至約15〇t，更好約〇。〇至約 125°C間，且最好且較適宜在約室溫（周圍溫度）例如約2〇它 之反應溫度下進行。 下列反應圖中之有些化合物係以常見之取代基敘述，然 而，熟悉本技藝者可立即了解到可改變尺基之性質以獲得 本發明所欲之各種化合物。再者，反應條件為舉例且其他 條件為充分已知。下列實例中之反應順序並非意味著限制 申請專利範圍中所列之發明範圍。 本發明範圍所涵蓋且屬本發明範圍之代表性化合物之實 例列於下表中。提供下列此等實例及製劑例使熟悉本技藝 者更清楚的了解並執行本發明。其不應視同限制本發明之 範圍，且僅用以說明及為代表性。 式I化合物呈現出互變異構性。互變異構化合物可以二 或多種可交互轉化之物種存在。親質子性互變體源自二個 原子間之共價鍵結氫原子之移行。互變異構體通常以平衡 123065.doc -35- 200817397 存在且嘗試單離個別互變異構體通常會產生其化學及物理 性質與化合物之混合物一致之混合物。平衡之位置取決於 分子中之化學特徵。例如，許多脂族醛及酮如乙醛中，酮 形式佔優勢；但在酚類中，烯醇形式佔優勢。常見之親質 子互變異構體包含酮/烯醇（-C(=0)-CH-/-C(-0H)=CH_)，醯 胺 / 亞醯胺酸（-C(=0)-NH-/-C(-0H)=N-)及脒（-C(-NR)-NH-/ -C(-NHR)=N-)互變異構體。後二者在雜芳基及雜環系環中 尤其常見，且本發明涵蓋該化合物之所有互變異構體形 式。 大體而言，本說明書中所用之命名係以AUTONOMtm ν·4·0 (產生IUPAC系統命名之Beilstein Institute電腦化系 統）為準。若所述之結構與該結構之命名有差異時，則偏 重於所示之結構。 表1 化合物 編號 名稱 mw ms mp 1_1 5-(4-甲基-3-苯氧基-苄基)-2H』比唑-3-醇 280.3 281 1-2 3-[4-氯-3-(3-氯-苯氧基)-苄基]_1Η』比吐 319.2 318 1-3 3-氣·5-[6-氣-2-氟-3-(1Η_吲唑_3_基甲 基)-苯氧基]-苄腈 412.3 411 163.3- 163.7 1-4 3-氣-5-[6-氣-2-氣-3-(5-苯基-1Η-ϋ 比 ϋ坐 基甲基)-苯氧基]-节腈 438.3 437 148.0- 150.1 1-5 3-[6-溴-2-氟-3-(5-苯基-1Η-吡唑-3-基甲 基)_苯氧基]-5·二氟甲基-节腈 498.3 497 78.3- 90.1 1-6 3-[6->臭-2-亂-3·(1Η_ϋ弓卜坐-3·基甲基)-苯氧 基]-5-二氟甲基-节腈 472.3 471 123065.doc -36- 200817397 1-7 3-[6-溴-2-氟-3-(lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氣-苄腈 457.7 456 242-243 1-8 3-[6-溴-2-氟-3-(7-氧基-1H』比唑并[3,4-b] 0比°定-3-基甲基)-苯乳基]·5·氣-节猜 473.7 474 215.7- 219.3 1-9 3-[6-溴-3-(6-氯-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-节猜 492.1 490 212.3- 214 MO 3-[6-溴-2-氟-3-(6-肼基-1H』比唑并[3,4-d] 。密0定-3_基甲基)苯氧基]·5_氣·节猜;三氣 乙酸鹽 488.7 487 HI 3-氯-5-[6-氣-2-氟-3-(lH-u 比唑并[3,4-c]嗒 嗪-3-基甲基)-苯氧基]-节腈 414.2 413 1-12 3-[6_ 漠-2-氟-3-(6-氧代-6,7-二氫·1Η-σ 比 ϋ坐弁[3,4-1)]17比咬-3-基甲基)-苯氧基]-5- 氣-苄腈 473.7 472 1-13 3-[6_溴-3-(6-氯-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基甲基)-2-氟·苯氧基]-5-氣-节猜 493.1 491 216.0- 217.9 1-14 3·[4-漠-3-(3-氯-5-氣基-苯氧基)-2-氟-节 基]-1H』比唑并[3，4-b]吨啶-6·甲腈 482.7 481 1-15 3-[6-溴-2-氟-3-(1Η-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯·苄腈 457.7 456 182.0- 186.9 I_16 5-[6-溴-2-氟-3_(1H-吡唑并[3,4-b]吼啶-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈 448.3 447 230.0- 232.9 1-17 3-[6-溴-2_ 氟-3·(1_ 曱基-1H-吡唑并[3,4-b] σ比σ定-3-基甲基)-苯氧基]-5-氣-节猜 471.7 470 138.6- 142.6 1-18 3-[6-溴-2-氟-3_(1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基曱基)-苯氧基]-5-氣-节猜 458.7 459 215.0- 218.0 1-19 5·[6-溴-2-氟-3-(1Η-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈 448.3 447 1-20 3-[6-溴-2-氟-3-(7-硝基-1H-吲唑-3-基甲 基)_苯氧基]-5-氯_苄腈 501.7 500 214.2- 216.0 1-21 5-[6-環丙基-2-氟-3-(1Η-η比唑并[3,4-b] 口比 409.4 409 221.0- 123065.doc -37- 200817397 。定-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二曱猜 223.6 1-22 3-[6_溴-2·氟-3-(6-甲氧基-lH-u比唑并 [3,4-b]17比唆-3-基甲基)-苯氧基]-5-氣-节 腈 487.7 486 223.8- 225.0 1-23 3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-1H-吼唑并[3,4-b]。比 σ定-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-节猜 475.7 474 206.5- 209.0 1-24 3-氯-5-[2_氟-6-曱基_3-(1Η· 口比唑并[3,4七] 外匕17定_3_基甲基)-苯氧基]节猜 392.8 392 215.0- 218.8 1-25 3-氣-5-[6-乙基-2-氟比唑并[3,4-b] σ比咬_3_基甲基)_苯氧基]-节猜 406.9 406 205.0- 206.9 1-26 3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-7-氧基-1Η』比唑并 [3,4-b]吼啶-3·基甲基)-苯氧基]-5-氣-苄 腈 491.7 230.9- 232.0 1-27 3-二氟甲基-5-[2-氟-6·甲氧基-3·(1Η-口比 吐并[3,4-b]啦啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄 腈 424.4 424 197.9- 201.9 1-28 3-[6-氯-2-氟-3-(1Η-吼唑并[3,4-b]吨啶-3-基甲基)·苯氧基]-5-二氟甲基-节猜 428.8 428 198.0- 199 1-29 3-[6-溴-2-氟-3-(1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)·苯氧基]-5-二敗甲基-节猜 473.3 472 192.0- 194.4 1-30 3-[4-演-3-(3-氯-5-氣基-苯氧基)-2-敦-节 基]-1H-吲唑-7-甲腈 481.7 480 250.0- 251.1 1-31 3-[6-溴-2-氟_3-(1Η』比唑并[3,4-c]吼啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基·苄腈 473.3 472 166.0- 166.9 1-32 3-[6-氯-2-氟-3-(1Η-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基曱基)-苯氧基]-5-二氟甲基·节腈 428.8 427 1-33 3-氯-5-[6-環丙基-2-氟-3-(1Η-吼唑并 [3,4-b]啦啶-3-基甲基)-苯氧基]节腈 418.9 418 215.0- 216.8 1-34 3-[6-溴-2-氟·3_(5-氟-6-氧代-6,7-二氫-1H ^比唑并[3,4-b]吼啶-3-基甲基)-苯氧 基]-5-氯-节猜 491.7 492 123065.doc -38- 200817397 1-35 3-[3-(7_胺基-1Η_σ弓卜坐-3-基甲基)-6-淳_2_ 氟-苯氧基]-5_氯-节腈 ' 471.7 470 179.9- 181.3 1-36 Ν-{3·[4·';臭-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)_2_ 氟-节基]-1H-吲唑-7-基}-乙醯胺 513.8 512 1-37 3-[6-漠-2-氟-3-(1Η-σΛ°坐并[4,3_小比11 定-3· 基甲基)-苯氧基]-5·氣·苄腈 457.7 216.0 -218.5 1-38 Ν-{3_[4·漠 _3-(3·氯 _5_ 氰基-苯氧基)_2_ 氟-节基]-1Η-吲唑-7-基}-甲烷磺醯胺 549.8 548 234.0- 236.0 1-39 3_[6_溴-2-氟-3-(7-甲氧基_ 1Η-咄唑并 [3,4-φ比啶·3_基曱基)-苯氧基]_5_氣_苄 487.7 486 1-40 3_—氣甲基·5-[2-氣-6-甲基-3-(11^比〇坐 并[3,4-b]吼啶_3_基甲基)_苯氧基]_节腈 408.4 408 212.5- 214.4 1-41 3 - [3 -(7-胺基-1H-17比嗤并[3，4-c] °比咬_3 ·基 甲基)各漠_2-氟-苯氧基]-5-氯-节腈 土 472.7 471 1-42 3-氯 _5_[6-氯 _3_(7_ 氣·1Η-σΛ嗤并[3,4-c] 口比 ^-3_基甲基)-2-氟-苯氧基]-节腈 447.7 447 1-43 3-[4-氣-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄 基HH-吼吐并[3,4-c]°比变-7-甲腈 438.3 437 1-44 5_[6_ 氣 _3_(7_ 氰基-1H-吡唑并[3,4_c]吡 °定_3_基甲基)_2·氟_苯氧基]-間苯二甲腈 428.8 428 1-45 5-[6_乙基-2_^-3-(1Η-σ比嗤并[3,4七卜比 啶-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈 397.4 397 1-46 3 -氣-5 _ [6_ 氣-2_ |t-3 -(1 Η-σ比唾并[3，4-b]σ 比 啶-3-基甲基> 苯氧基]-苄腈 413.2 412 210.0- 215.5 1-47 3-[6-溴-2-氟-3-(7-甲基-6-氧代-6,7-二氫-1Η』比唑并[3,4-吵比啶-3-基甲基)-苯氧 基l·5-氯-节腈 487.7 486 291.0- 293.0 1-48 H6-溴-2·氟冬(7-甲基-6-氧代-6,7_二氳-1H-吡唑并[3,4_b]吡啶_3_基曱基)_苯氧 基l·5-氯·苄腈；TFA鹽 487.7 486 1-49 3-[6-溴_2-氟-3-(1Η』比唑并[3,4_c]嗒嗪-3- 458.7 457 237.6- 123065.doc -39- 200817397 基甲基)_苯氧基]-5-氣-苄腈 240.8 1-50 3-[6-溴-2_氟_3-(6-甲基-7-氧代 _4,5,6,7-四 氫_1Η·吼唑并[3,4-c]吼啶-3-基甲基]•苯 氧基]_5_氯·苄腈 489.7 488 235.5- 237.1 1-51 3-[6-溴-2_氟-3-(6-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四 氫·1Η_吼唑并[3,4-c]吼啶_3_基甲基)-苯 氧基]-5-氯-苄腈；三氟乙酸鹽 407.8 1-52 5-[6-漠_2-氟-3·(1Η-° 比嗤并[3,4-c]塔嗪-3- 基曱基)-本氧基]-間苯二甲猜；三氟乙 酸鹽 449.9 449 1-53 3-[6-溴-2_氟-3-(111』比唑并[3,4七]吼嗪-3-基甲基)_苯氧基]-5-氣-节腈 ' 458.68 457 204.0- 205.0 1-54 5-[6-乙基-2-氟·3-(1Η-σ 比嗤并[3,4-c>答 嗪各基甲基)·苯氧基]-間苯二甲腈° 398.4 398 1-55 3-氣-5-[6-乙基-2-敦-3·(1Η-σ 比嗤并[3,4-c] 嗒嗪_3·基甲基)-苯氧基]-节腈 407.83 407 1-56 3-氣_5-[6_環丙基-2-氟-3-(1Η_η比唑并 [3,4-c]嗒嗪基曱基)-苯氧基]_节腈 419.85 419 1-57 5 - [6-環丙基-2-氟-3 -(1 H>比嗤并[3，4-c]塔 嗪_3_基甲基)_苯氧基]間苯二甲腈 ϋ 410.4 410 1-58 3-氣-5-[2-氟-6-甲氧基·3_(1Η^比唑并 [3,4-c]嗒嗪-3-基曱基)-苯氧基]-苄腈 409.8 410 1-59 5-[6-氯-2_ 氟·3-(1Η-ϋϋ唾并[3,4_c]塔嗓-3-基甲基)-苯氧基]-間苯二甲腈 404.8 222.8- 224.7 1-60 3-氯_5_[6_二氟曱基-2-氟_3-(111_0比嗤并 [3,4-c]嗒嗪-3-基甲基)-苯氧基苄腈 429.8 177.5- 178.2 1-61 3-[6-氯-2-氟-3-(1Η-吡唑并[3,4-c]嗒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5·甲基-节猜 393.8 200.0- 202.9 1-62 3-[6-氯_2-氟-3-(111-吡唑并[3,4<]嗒唤-3-基甲基)_苯氧基]二氟甲基·节腈” 429.8 123065.doc -40- 200817397
反應圖A
1-63 3-氣-5-[2-亂-6-甲烧石黃酿基 457.9 239.5- 并[3,4-c]嗒嗪-3-基曱基)-苯氧基]-节腈 240.7 h化合物1-1-至1-6之HIVRT抑制數據係以實例28之程序測量。其餘化合物 係以實例27之程序測量。 本發明之σ比唾、吲唑、氮雜-吲唑及二氮雜-吲吐之起始 物質為2,4-二取代-3-芳基氧基-苯基乙酸之酯，例如10a， 其可如參考例A中所述般製備。本發明之某些具體例為未 稠合之吡唑，其可藉由β-酮-酯及聯胺之環化作用（例如見 實例1)或藉由金屬化吡唑之烷化作用（實例2)輕易的製備。 本文揭示之稠合吡唑可藉由聯胺與帶有相對於氧代取代基 為鄰位之可置換殘基之α-氧代芳族環分子内環化作用適宜 的製備。可置換之殘基通常為鹵素；然而，其他取代基 (如甲烷磺酸酯或經取代之芳基氧基環）亦可經歷類似之反 應。所需之α-氧代-2-鹵基-(雜）芳基片段14b係藉由10a與視 情況取代之2-鹵基-苯甲酸酯（例如12)之Claisen縮合而組 成。適宜之方法係以CDI使2-鹵基芳基羧酸活化，其就地 123065.doc -41- 200817397 產生活化之酸衍生物，接著在鹼存在下與l〇a有效縮合， 獲得β-酮酯14a，其經皂化且脫羧基化，獲得14b。或者可 藉由使酯l〇a直接還原成10b或藉由還原成對應之一級醇且 使醇再氧化成l〇b，而轉化成對應之醛類10b。簡言之，羧 酸衍生物有時可在惰性溶劑如醚或烴溶劑中，通常在降溫 ' 下以金屬氫化物試劑如DIBAL-H或LiAlH(0-化r卜Bu)3直接 ' 還原成羧醛。更為劇烈之條件通常可獲得對應之一級醇， 其可以本技藝悉知之各種氧化劑再氧化成類（例如參見J. /
March,高等有機化學C/zew以irj；入 John Wiley & Sons，New York，1992, ρρ· 1167-1172)。將金屬化 (雜）芳族化合物加於羰基上，接著使所得後續產物氧化， 亦可獲得14b。以聯胺使鄰-取代之苯乙酮環化已用於產生 叫卜坐（X. Li 等人，乂 Med C/^m. 2003 46(26):5663-5673 ; B. R. Henke f A ^ J. Med. Chem· 1997 40(17):2706-2725 ； S. Caron and E. Vazquez，Org. Proc. Res· Develop. 2001 5(6):5 87-592)。該反應可在沸點高至足以導致形成亞胺並 置換離去基之溫度沸騰之任何惰性溶劑中進行。 123065.doc -42- 200817397
反應圖B
本發明亦包含稠合之氮雜-及二-氮雜-吲唑化合物。1H 吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基化合物可經由以聯胺環化而自 3-醯基-2-鹵基吡啶前驅物22製備（B. M. Lynch等人，C⑽ J· C/zew· 1988 66(3):420-428)。所需化合物之獲得係藉由 自2-鹵基-菸鹼酸化合物（例如實例6)起始，使用口仏⑶縮 合（獲得22，其中R=烷氧基羰基）/脫羧基（獲得22，其中
R=H)。因此以聯胺處理3_{6_溴-2_氟_3_[2_(2-氟_吡啶·% 基）-2-氧代-乙基]-苯氧基卜5_氣-节腈（22，R=H，r1=f， R Br ’ Ar=3-氟-5-氰基-苯基），導致形成亞胺且置換吡啶 ί衣上之不敎氟，獲得。亦可使用2氯取代之於驗酸導 入比坐％中。或者在3_位置處經選擇性金屬化之吡啶衍生 物可”醛類縮合且再氧化成_ (例如，實例乃。最佳之製程 一 3 、於適且反應物之可獲得性。1Η-吡唑并[3,4-c]吡 16 衍生物係自3 -齒基-異终驗酸衍生物（例如實例 3 _基_心金屬化吡啶（例如實例12)類似地製備。 _吡唑并[3,4-d]嘧啶-3_基類似物係使用ciaisen縮合/分子 123065.doc -43- 200817397 内之聯胺j辰化順序，自4_氣·嘧啶_5•甲酸製備，獲得〗_18。 自2’心一氣-喷啶-5-甲酸起始類似地製備6_氣_1Η_吡唑并 [3,4-d]哺α定基化合物。在環化期間以聯胺置換2_氯取代 基’導致單離出反應副產物之3-[6-溴-2-氟-3-(6-肼基-1Η· 吼唑并[3,4-d]嘧啶基曱基）_苯氧基卜5-氯-苄腈三氟乙酸 鹽（〗-1〇) °類似地製備式I化合物（其中A為吡唑并 [3,4-c]。合嗓^ 基甲基（α=Α2，χΐ=χ2=Ν，X3=cH)，但以 >(2,4-二氟-苯氧基）_嗒嗪_4_甲酸（見實例21)替代2_氟-菸鹼 酸而進行Claisen縮合。
在2-鹵基·菸鹼酸前驅物上之額外取代提供吡唑并[3,4_b] 吡啶-3-基衍生物之路徑（例如I-22AI_23)。或者，吡唑并 [3,4-b]吡啶環可在稠合環完成後進一步經取代。使吡啶氮 氧化成為對應之N-氧化物係以MCBPA達成。其他習知氧 化劑例如H2〇2及過氧酸已知可用於相同之轉化。N_氧化物 123065.doc -44- 200817397 係以氣化鈉及TMSC1轉化成對應之腈（ΐ - ΐ4)(Η· Vorbriiggen 及Κ· Krolikiewicz，1983 316-18)，或以三氟乙酸 酐（TFAA)轉化成對應之6_氧代_6，二氫_1Ημ吡唑并[3,4-b] 口比 σ疋-3·基竹生物（Ι-ΐ2)(κ· Konno等人，1986 24(8):2169-2172)。在吡啶酮氮上具有N-烷基取代基之6_氧 代-6,7·二氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基衍生物係以類似之 二步驟Clasien縮合/分子内聯胺環化順序，自N-烷化之吡 啶酮80起始而製備。以CDI使40活化產生氣經釋出之咪唑 置換，其隨後在環化期間經聯胺置換（見實例9)。
反應圖D
42
98 (〇 Ac20, KOAc (/) «-BuLi 異戊猜
I 100a: R· = H，R" = Boc I 122a: R·，R" = Phth 1~► 100c: R', RM = Phth ► 1-41: R' == R" = H
Ar=3-氯-5-氰基苯基，Phth-苯二醯亞胺 j 某些經取代之吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基化合物係使用 Jacobson-Huber合成製備（P. Marakos 等人，1997 561 ； C. Ruechardt 及 V. Hassmann，Annalen 1980 908-927 ; C. Ruechardt及 V. Hassmann，合成（Synthesis) 1972 375 ; P. Jacobson及 L. Huber，C/zd 1908 41:667)。利 123065.doc -45- 200817397 用此等條件，使芳基胺轉化成重氮鑌鹽，使之經分子内環 化作用成為氮雜-吲唑。所需之曱基吡啶衍生物，42及 98，可藉文獻之程序製備。雜芳基甲基之去保護係以 n-BuLi達成且以96使所得雜芳基甲基鋰中間物烷化，獲得 44 ’接著進行Jacobson程序獲得ι_39。 本發明化合物可以各種口服投藥之劑型及載劑調配。口 服投藥可為鍵劑、包衣旋、糖衣鍵、硬質及軟質膠囊、溶 液、乳液、糖漿或懸浮液之形式。在其他投藥路徑中，本 發明之化合物當藉其他投藥路徑包含連續（靜脈點滴）、局 部非經腸胃、肌肉内、靜脈内、皮下、經皮（可包含滲透 促進劑）、頰内、經鼻、吸入及栓劑投藥時均有效。投藥 之較佳方式通常使用合宜日劑量療程口服，其可依據罹病 程度及病患對活性成分之反應而調整。
本發明化合物以及其醫藥可用之鹽，與一或多種習知賦 形劑、載劑或稀釋劑可一起置入醫藥組合物及單位劑型之 形式中。醫藥組合物及單位劑型可包括習知比例之習知成 分，含或不含額外活性化合物或成分，且單位劑型可含有 與欲使用之預期日劑量範圍相符之任何適宜有效量之活性 成分。醫藥組合物可以固體形式如錠劑或充填膠囊、半固 體、粉劑、持績釋出之調配物，或以液體形式如溶液、懸 浮液、乳液、㈣丨或充填膠囊供口服使用；或為直腸或陰 道投藥之栓劑形式，·或為非經腸胃用之無 型之製劑含有約5%至約95%之活性化合物或諸化合物 (w/w)。名詞”製劑"或，，劑型”欲包含活性化合物之固態及液 123065.doc -46- 200817397 態調配物二者且熟悉本技藝者將了解活性成分可存在於不 同製劑，取決於目標之器官或組織及所需劑量及醫藥動態 學參數。 本文所用之名詞”賦形劑”係指可用於製備醫藥組合物知 化合物，通常為安全、無毒且無生物或其他不期望作用， i包含獸醫用途以及人類醫藥用途可接受之賦形劑。本文 : 所用名詞”賦形劑，，包含一種及一種以上之該賦形劑兩者。 / 名詞化合物之’’醫藥可接受性鹽”意指醫藥上可接受且帶 有原化合物所需藥理活性之鹽。該等鹽包含：（ι)酸加成 鹽，與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成 之鹽；或與有機酸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙 醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來 酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3_(4_羥基苯甲醯 基）苯甲酸、月桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、丨，2_ 乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4_氣苯磺酸、2_ I 奈磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4·甲基雙環[2.2.2]-辛-2- 烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3_苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁 基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷胺酸、羥基萘酸、水揚 酸、硬脂酸、黏康酸等形成之鹽；或（2)當原化合物中存在 酸性質子時，以金屬離子例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子 或銘離子代替酸性質子形成之鹽；或與有機鹼如乙醇胺、 二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位 形成之鹽。N-醯基磺醯胺具有酸性質子，其可被脫離而與 有機或無機陽離子形成鹽。 123065.doc -47- 200817397 較佳之醫藥可接受性鹽為由乙酸、鹽酸、硫酸、甲烷磺 酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、獰檬酸、鈉、鉀、鈣、辞及 鎂形成之鹽。應了解醫藥可接受性鹽之所有參考例包含相 同酸加成鹽之本文定義之溶劑加成形式（溶劑化物）或結晶 形式（多晶型）。 固態劑型包含粉劑、錠劑、藥丸、膠囊、藥包、栓劑及 可分散細微顆粒。固態載劑可為一或多種物質，其亦可作 / \
為稀釋劑、調味劑、溶解劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、 保存劑、錠劑崩解劑或膠囊物質。粉劑中，載劑通常為可 與細微之活性成分混合之細微固體。錠劑中，活性成分通 常，比例與具有所需結合能力之載劑混合，且沖壓成 “ /狀及大小。適宜之載劑包含（但不限於）碳酸鎂 '硬 脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、殿粉、明膠、黃 耆膠基纖維素、㈣f基纖維素鈉H㈣、可可 奶油等®恶製劑除活性成分外可含有調色劑、調味 劑、安定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑'分散劑 劑、溶解劑等。 Α亦適用於π服投藥之液態調配物包含液態調配物，其包 3礼^、糖漿、g了劑、水溶液及水性懸浮液。此等包含在 使用别可立即轉化成㈣製劑之㈣製劑 溶液，例如掣供炎士人f J表備為 ㈣f、丨， 醇之溶液或可含有乳化劑如 4糖醇酐單油酸酯或阿拉伯膠。水性溶液可辑 ―判Γ杜成分溶於水中且添加適宜之調色劑、調味劑、安 疋片1增稠劑而製備。水性懸浮液可藉由使細微活性成分 123065.doc -48- 200817397 =二有Γ::/如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維 及其他悉知懸浮劍之水中而製備。 …月化合物可調配供非經腸胃 丸劑注射或持續灌注）且可以單位劑量形射，例如 保存砷之忠卸 d里形式存在於添加有 、預充填之針筒、小體積·或多劑量容器 。该組合物可採用在油性或水性載體中之懸浮液、溶液 t乳液之形式，例如在水性聚乙二醇中之溶液。油性或非 水性載劑、稀释劑、溶劑或載體之實例包含丙二醇 =、植物油（例如橄欖油），及可注射之有機醋（例如油酸 -曰）1可合有調配劑如保存劑、潤濕劑、乳化劑或懸 本發明化合物可調配為對表皮局部投藥，如軟膏、乳霜 或洗劑，或調配成經皮貼片。軟f及乳霜可例如與水性= 油性基質，並添加適宜增稠劑及/或膠凝劑而調配。洗劑 可與水性或油性基質調配且通常亦含有一或多種乳化劑、 安定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或調色劑。冑用於口腔 局部投藥之調配物包含：在調味基f (通常為餘及阿: 伯膠或黃蓍膠)中包括活性劑之喉片；在惰性基質如明膠 及甘油酯或蔗糖及阿拉伯膠中包括活性成分之發泡片；及 在適宜液態載劑中包括活性成分之漱口水。 :劑二:劑及/或分散劑。或者，活性成分可為粉劑形 式’ j由殺菌單離無菌固體或藉由自溶液;東乾獲得，而 在使用前以適宜載體例如無菌、無熱源水復水使用。 本發明之化合物可調配為栓劑供投藥。先使低熔點蠟如 脂肪酸甘油醋或可可亞奶油之混合物熔化，且藉由例如攪 123065.doc -49- 200817397 拌：活性成：均勻的分散。接著將熔融之均句混合物倒入 適且尺寸之模具中，使之冷卻且固化。 本發明之化合物可調配為供陰道投藥。除活性成分外 有该等載劑之子宮托、棉條、乳霜、凝膠、膏劑、發 或噴佈劑為本技藝中適宜已知者。 X,體 其本發明：合物可調配為供經鼻投藥。以習知方式例如滴 r移液官或噴霧將溶液或懸、浮液直接施加於鼻 :=可:單—或多劑型提供。對於後者之滴管或移: 二二*其可藉由對病患投予適宜、預定體積之溶液或 =而達成。於喷佈之例中，可藉由例如計量霧化喷霧 料明化合物可調配為氣溶膠供投藥，尤其是對呼吸道 :樂’且包含鼻腔内投藥。該化合物通常具有小的粒徑例 邱),微米或更小之等級。該粒徑可藉由本技藝中已知方 二t化而獲得°活性成分係提供於含有適宜推進劑 (CFC)例如二氯二氟甲炫、三氯氟甲烧或二氣四 ::院或二氧化碳或其他適宜之氣體之加壓包裝中。氣溶 門：亦合有界面活性劑如㈣脂。藥物之劑量可藉由計量 =制。或者，可以乾燥粉末之形式例如含化合物之適宜 :末基質如乳糖、殿粉、澱粉衍生物如經基丙基甲基纖維 哉切/ 4基比咯啶閑(PVP)之粉末混合物而提供。粉末 將在鼻腔中形成凝膠。粉末組成物可呈單位劑型，例 ^囊或明膠或發泡包裝之藥£，自其可以吸入器投予粉 末〇 123065.doc -50 - 200817397 :::，可以採用於持續或控制釋出投予活性成分之腸 衣⑽備調配物。例如，本發明化合物可調配為經皮或 皮下藥物輪送裝置。此等輸送系統在需要持續釋出化合物 及病患無法順應該治療療程時尤其有利。經皮輸送系統之 化合物經常黏附在皮膚黏著性固態支撐物上。受矚目之化 合物亦可與滲透促進劑例如Αζ_(1·十二燒基氮雜-環庚 烷2 _)併用。持績釋出之輸送系統藉由手術或注射皮下 插入皮下層中。皮下植入物將該化合物包囊於脂質可溶膜 中，例如魏橡膠或生物可降解聚合物例如聚乙酸。、 適宜調配物與醫藥載劑、稀释劑及賦形劑一起敘述於 Remingt〇n: Science and Practice of
Pharmacy) 1995 ^ E. W. Martin^ # , Mack Publishing Company，f 版’ East〇n，pennsylvania。熟悉調配科學家 可在說明書之教示t改良調配物，以獲得多種針對特定投 藥路徑之調配物而不會使本發明之組合物不穩定或犧牲其 治療活性。 賦與本發明化合物更可溶於水中或其他載體之改質，例 如可藉由微小改質（鹽調配物，酯化作用等）輕易的達成， 其為熟悉本技藝者所習知。修飾投藥路徑及特殊化合物之 劑量療程以管理本化合物之醫藥動力學，使病患獲得最大 效益者亦為熟悉本技藝者習知。 本文所用之名一治療有效篁”亦指減輕個體之疾病病徵 所需之量。HIV感染之狀態可藉由測量病毒負載（RNA)或 監控T-細胞量而監控。劑量將依各特定情況調整至個別需 123065.doc -51- 200817397 求。劑量可依許多因素在廣泛限度内改變，該等因素如欲 治療疾病之嚴重性、病患之年齡及一般健康狀況、欲治療 病患之其他醫藥史、投藥路徑及形式及參予之主治醫師之 偏好及經驗。就口服投藥而言，單一療法及/或合併療法 中適宜之曰劑量為每天約〇·01至約100毫克/公斤體重。較 佳之日劑量為約〇_1至約500毫克/公斤體重，更好為〇1至 : 約100毫克/公斤體重且最好為每天1.0至約10毫克/公斤體 f 重。因此，針對投予7〇公斤之人類，劑量範圍為每天約7 毫克至0.7克。曰劑量可以單一劑量或分成數次劑量投 藥，通常每天1至5劑。通常，治療以少於化合物最佳劑量 之較小劑量開始。隨後，以小增量增加劑量，直到達到各 病w之最佺效果為止。治療本文所述疾病之尋常技藝之一 可在未經過度實驗並信賴個人之知識、經驗及本申請案之 揭示下，針對既有之疾病及病患確定治療有效量之本發明 化合物。 v 本發明之具體例中，活性化合物或鹽可與另-種抗病毒 劑併用投藥，如核苦反轉錄酶抑制劑、另一種非核芽反轉 錄酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑。當活性化合物或其衍生 . ㉗或鹽與另—種抗病毒劑併用投藥時，其活性增加超過原 . Α合物。當治療為合併療法時，該投藥可與該核芽衍生物 同時或連續投藥。本文所用之"同時投藥，，因此包含在相同 同時間投予藥劑。在相同時間投予二或多種藥劑 可糟由含有二或多種有 π双成为之早一調配物，或藉由與單 一活性藥劑實質的同時 又τ 一或多種劑型達成。 123065.doc -52- 200817397 應了解本文提及之治療擴展至預防以及治療既有之症 狀，且治療動物包含治療人類以及其他動物。另外，本文 所用之HI V感染之治療亦包含治療或預防與HI V感染有關 或由其介導之疾病或症狀或其臨床病徵。 此醫藥製劑較好為單位劑型。此形式中，製劑次分成含 有適量有效成分之單位劑量。單位劑型可為包裝製劑，含 不連續量製劑之藥包，如分裝錠劑、膠囊及於藥瓶或安瓿 中之粉劑。而且，單位劑型可為膠囊、錠劑、藥包或喉片 本身’或可為該等任一者之適宜數量的包裝形式。 為使熟悉本技藝者更清楚了解並執行本發明，因此提供 下列此等實例及製劑例。此等不應視同限制本發明之範圍 而僅為其說明及代表例。
參考例A 3-务基氧基苯基乙酸 [4-氣-3·(3_氣-5-氰基·苯氧基）_2_氣·苯基卜乙酸（R_1}及 Η氣-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基卜2_氟-苯基]-乙醯氣（R-2) 123065.doc 53- 200817397
_ R_3a- R = Π 丰撖4 I- R-4a: R = F -- R-5a: R = Nt 步驟 1 ^：R-4b:R=CH(CCVBu)C02Et [ZR_5b:R = cl 步驟2 I—► r.3c： R = OH ^ R-4c： R = CH2C02Et 步驟7
步驟1-在氮氣流中於100毫升圓底瓶中注入3,5_二氯苄腈 (11-3&，7.0克，40.69毫莫耳）及無水〇^^(75毫升）。於此 溶液中添加甲氧化鈉（2.26克，44.76毫莫耳）且使所得溶液 於RT下再攪拌24 h。反應完全時，於反應槽中滴加10% HC1水溶液。以EtOAc萃取粗製混合物且依序以酸水溶 液、水及鹽水洗條。EtOAc萃取液經脫水（Na2S〇4)、過遽 且真空移除溶劑，獲得粗製固體，使之自己烷/丙酮再結 晶，獲得5.9克（86%)之R-3b。 步驟2-於250毫升之瓶中注入R-3b (7.0克，41.766毫莫 耳）及2,4,6-三甲基吡啶（100毫升）。使混合物加熱至 170°C，添加Lil(16.76克，125.298毫莫耳）且使反應混合 物加熱4 h。當R-3b消耗完時，使反應冷卻至RT且以10% HC1水溶液終止反應。所得混合物以EtOAc萃取且以水及 鹽水洗滌。EtOAc萃取液以（Na2S04)脫水並過濾。真空移 除溶劑，獲得黃色油，使之經EtOAc/己烷（10:90)溶離進行 123065.doc -54- 200817397 矽膠層析純化，獲得6·0克（94%)之R_3c。 步驟3-於250毫升圓底瓶中注入R-3c(6.0克，39.070毫莫 耳）及無水THF (100毫升）且使溶液冷卻至0°C。於冷卻之溶 液中添加第三丁氧化鈉（46.89克，4.51毫莫耳）且使所得溶 液攪拌1 h。滴加2,3,4-三氟-硝基苯（6.92克，39.070毫莫 耳），同時使反應維持在〇°C直到苯酚完全消耗為止。添加 10% HC1水溶液使混合物終止反應且使所得混合物再攪拌i 小時。混合物以EtOAc萃取且以水及鹽水洗滌。EtOAc經 脫水（NajCU)並過濾。真空移除溶劑，獲得黃色油，使之 經己烷/EtOAc(92:8)溶離進行Si〇2管柱層析純化，獲得1〇 克（82%)之 R-4a。 步驟4-使含丙二酸第三丁酯乙酯（10.31克，54.80毫莫耳） 及無水NMP (200毫升）之溶液冷卻至〇°c且在氮氣中攪拌。 於該溶液中添加40% NaH之礦物油（1.84克，76.70毫莫 耳）。使混合物在0°C下再攪拌1 h。接著於反應槽中添加 雙-芳基醚11_4&(15.00克，49.80毫莫耳），且在1^丁下於氮氣 中攪拌，直到反應完全。在RT下藉添加1 〇% HC1水溶液使 混合物終止反應。混合物以EtOAc萃取且以水及鹽水洗 滌。EtOAc經脫水（NajO4)並過濾。真空移除溶劑，獲得 R-4b之淡黃色油，其可未經任何進一步純化用於下一步 驟。 步驟5_使二酯R-4b(24.0克，50.117毫莫耳）溶於二氣乙 烷（300毫升）及TFA(6.29克，55.13毫莫耳）中且加熱至75。〇 歷時24 h。使混合物冷卻至rT且真空移除溶劑及過量 123065.doc -55- 200817397 TFA。使粗製油再溶於DCM中並冷卻至0°C，且添加 NaHC〇3水溶液。混合物以DCM萃取且以水及鹽水洗滌。 DCM經脫水（Na2S04)、過濾且真空移除溶劑，獲得黃色 油。使粗製油經己烷/EtOAc(90:10)溶離進行Si02層析純 化，獲得 15.0克（80%)2R_4c。 步驟6-於250毫升圓底瓶中注入R-4c(8.0克，21.12毫莫 耳）及無水EtOH。於反應槽中添加NH4C1 (2.26克，42.244 毫莫耳）、水（30毫升）及鐵（1.17克，21.12毫莫耳）。使反應 攪拌並加熱至80°C歷時4 h。當R-4c消耗完時，使不均勻之 混合物經CELITE®墊過濾且以EtOAc洗滌濾餅。以EtOAc 萃取濾液水溶液且以水及鹽水洗滌。合併之EtOAc萃取液 以（Na2S04)脫水並過濾。真空移除溶劑，獲得淺色油，使 之經己烷/EtOAc(85:15)溶離進行Si02層析純化，獲得6.0 克（87%)之 R-5a。 步驟7-在連續氮氣流中於100毫升圓底瓶中注入無水 MeCN (15毫升）。於該混合物中添加Cu(II)Cl2 (0·083克， 0_624毫莫耳）及亞硝酸第三丁酯（0.064克，0.624毫莫耳）。 使混合物加熱至70°C歷時30分鐘。於該混合物中一次添加 R-5a(0.100克，0.624毫莫耳）且再持續攪拌2 h。起始物質 消耗完後，使混合物冷卻至RT，且以10% HC1水溶液使反 應混合物終止反應。混合物以EtO Ac萃取且以水及鹽水洗 滌合併之萃取液。EtOAc萃取液經脫水（Na2S04)並過濾。 真空移除溶劑，獲得淡棕色油，使之經己烷/EtOAc(96:4) 溶離進行Si02層析純化，獲得0.080克（76%)之R-5b。 123065.doc -56- 200817397 步驟8-以氮氣吹洗經烘箱烘乾之1〇〇毫升圓底瓶且注入 R-5b(2.0克，5·43毫莫耳）及Thf(20毫升）且於氮氣流中攪 拌。於反應槽中添加Li ΟΗ (0·46克，10.86毫莫耳）接著添 加5毫升去離子水。使反應在連續氮氣流中搜拌丨h。使均 勻之混合物冷卻至〇°C且以10% HC1水溶液終止反應。使反 應混合物再攪拌15分鐘。粗製混合物以Et〇Ac萃取且以水 及鹽水洗滌。有機萃取液經脫水（NajO4)並過濾。真空移 除溶劑且使粗製之酸R-1未經進一步純化使用。 步驟9-於100毫升圓底瓶中注入R-1 (0·200克，〇·52〇毫莫 耳）及DCM (5毫升）且使溶液在氮氣及RT下攪拌。於溶液中 滴加亞硫醯氣（0.061克，0.520毫莫耳）接著滴加一滴 DMF。使反應在RT下攪拌1 h。真空移除過量溶劑及亞硫 醯氯，獲得羧酸R-2之粗製黃色油，其可未經任何進一步 純化用於下一步驟。 製備苯基乙酸第三丁酯之通用程序 於含經取代苯基乙酸之乙酯或甲酯的THF冰冷溶液中添 加LiOH.E^O之水溶液（1.5當量）。使反應混合物在rt下擾 拌且以TLC或HPLC追蹤水解過程。反應完全時，添加1 μ HC1及EtOAc且以鹽水洗滌有機相，經脫水、過濾且蒸 發，獲得對應羧酸。 於保持在惰性氣體中之含叛酸之第三丁醇溶液中添加 DMAP(0.3當量）及二碳酸二-第三丁酯（Boc酸酐，2當量）。 使反應在RT下攪拌直到氣體停止釋出且反應完全為止。真 空移除溶劑且使產物經Si02層析純化。 123065.doc -57- 200817397 4·氣-3-(3,5-二氰基-苯氧基）-2-氟-苯基]-乙酸（R-7)及4-氣- 3-(3，5-二氣基苯氧基）_2·氟-苯基】-乙酿氣（R-8)
步称1及2-2,3-二氟-4_硝基苯乙酸乙酯（R-9b) 在氮氣中於冷卻至〇°C之含丙二酸第三丁酯乙酯（Alfa Aesar)(31.2克，166毫莫耳）及NMP(300毫升）之冰冷溶液 中添加NaH (60%油分散液，13.1克，218毫莫耳）同時使溫 度維持在低於20°C。添加完成後，使溶液老化20分鐘。於 該溶液中滴加含2,3,4-三氟硝基苯（R-6，Oakwood Products Inc_)(26.6克，163毫莫耳）之NMP(50毫升）同時使溫度維持 在低於20°C (高度放熱）。添加完成後，使反應在RT下老化 2 h。將溶液添加於NH4C1水溶液（1.5升）中，以EtOAc (3x200毫升）萃取，以水（400毫升）洗滌5次，經脫水 (MgS04)且蒸發。粗製之經取代丙二酸酯R_9a未經進一步 純化使用。 使酯R-9a溶於DCM (400毫升）中且添加TFA (100毫升）， 123065.doc -58- 200817397 使該溶液在40°C下加熱16 h。使反應混合物冷卻至RT且蒸 發溶劑。使粗製產物溶於EtOAc (400毫升）中，依序以 NaHC03水溶液、水及鹽水洗滌，脫水（MgS04)並蒸發。使 殘留油經5% EtOAc/己烷溶離進行Si02層析純化，獲得R-9b之金色油（11.9克）（30%)，其於靜置後結晶。 步驟3-以第三丁氧化鈉（7.34克，76.32毫莫耳）處理冷卻 至0°C之含無水THF(100毫升）及R-10(10.00克，69.38毫莫 耳）溶液。使混合物在〇°C下攪拌30分鐘，接著添加R-9b (17.01克，69.38毫莫耳）且攪拌3h。反應以10% HC1水溶 液終止。粗製混合物以EtOAc萃取且以水及鹽水洗滌合併 之萃取液。有機相經脫水（Na2S04)且過濾。真空移除溶 劑，獲得粗製油，使之經己烷/EtOAc(9(hlO)溶離進行 Si02層析純化，獲得20克（78%)之R-lla。 如製備R-1之步驟6及7(前文）中所述般進行氣取代基之 導入（步驟4及5)。使酯水解並形成醯氯（步驟7及8)係以製 備R-2之步驟8及9中所述程序進行，獲得R-7及R-8。 [4 -氣-3-(3-氰基-5-二氣甲氧基-苯氧基）-2 -氣_苯基]-乙酸 乙酯（R-12)
R-13a: R = Η 步驟3 | R-14a: R = CH20(CH2)2TMS R-13b: R=Ac ^ 1~^R-14b: R = H R-13c: R = CH20(CH2)2TMS 步驟4 R9b
〇2Et 步驟5 步驟6 I ^ R-15a: R1 = N02 R-15b: Ι^=ΝΗ2 一"^R-12: R1 = Cl 步驟1 步驟2
步驟1-將乙酸酐（30毫升，4當量）添加於冷卻至0°C之含 123065.doc -59- 200817397 R_13a (10.36 克， 77¾莫耳）之無水吡啶（6〇毫升）溶液中，
液、鹽水洗滌且經脫水（MgS〇4)。移除揮發性物質，獲得 14.5克（86%)之二乙酸鹽。使二乙酸鹽（14克，64毫莫耳）溶 於EtOH(100毫升）及苯（100毫升）之混合物中且冷卻至 0°C。滴加含ΚΟΗ(3·6克，1當量）iEt〇H。i ^麦，將溶液 添加於飽和NHjCl之冰冷溶液中，以乙醚萃取且以鹽水洗 務。、/辰縮Et2〇萃取液且經己烧/EtOAc梯度（〇%至25%
EtOAc)溶離進行Si02層析純化，獲得1〇克mb (88%)。 步驟2-將（2-三甲基矽烷基-乙氧基）_甲基-氣（2·2毫升， 1.1當量）添加於冷卻至0°C之含R_13b(2.0克，11.3毫莫耳） 及DIPEA(2.4毫升，1.2當量）之DCM(50毫升）溶液中。使 溶液升溫至RT，攪拌16 h，且倒入飽和NaHC03溶液中。 水溶液以DCM萃取，且合併之有機萃取液以水及鹽水洗滌 且經脫水（MgSCU)。真空移除溶劑且使乙醯化產物溶於水 (8毫升）及THF(32毫升）中。添加LiOH.H2O(0.71克，1.5當 量）。使混合物攪拌2 h，酸化至pH 5且以乙醚萃取。有機 層經脫水（MgS04)且蒸發，獲得2.5克（80%)之R-13c。 步驟3-將F2ClCC02Na (2.84克，2.3當量）添加於含 〇82(：〇3(3.69克，1.4當量）、11-13(2.26克，8.09毫莫耳）、 DMF (32毫升）及水（2毫升）之溶液中。使溶液加熱至l〇〇°C 歷時2 h，冷卻至RT，且倒入飽和ΝΗβΙ溶液中。溶液以 EtOAc及己烷之混合物萃取，且有機層以鹽水洗滌且經水 123065.doc -60- 200817397 (MgS04)。粗製產物經Et〇Ac/己烷梯度（〇至l〇% Et〇A^溶 離進行Si〇2層析純化，獲得183克（7〇%)R_14a。將二氟甲 基醚R-14a溶於MeOH(3〇毫升）中且添加含5·6毫升之[ο M HC1 /谷液使’谷液加熱至5 0 C歷時5 h，且在rt下擾拌16 h。使揮發性物質蒸發，且使水性殘留物分溶於dcm及水 中。水層以DCM萃取且以水及鹽水萃取合併之萃取液。真 空移除揮發性物質，獲得78〇毫克（73%)之R_14b。 R-14b與R-9b之縮合係以製備r八之步驟3中所述之程序 進行。使硝基還原（步驟5 )、使胺重氮化且以氣化物置換 (步驟6) ’使醋水解且使酸轉化成醯氯係藉由製備r_2之步 驟6 - 9中所述之程序進行。 [4_氣_3-(3_氰基_5_甲氧基-苯氧基）-2·氟-苯基卜乙酸乙酯 係以類似之方式製備，但步驟4中使用3-氰基甲氧基_苯 酚（CAS Reg. No. 124993-53-9)替代 R-14b。 [4-氣-3-(3-氣基_5_二氟曱基-苯氧基）_2·氟-苯基卜乙酸乙 酯（R_16a)
123065.doc -61- 200817397 步驟1-在維持在A中及_78t:下，將BBh溶液（29i毫升 之1·〇 M DCM溶液，29」毫莫耳）緩慢添加於含R_i7a(2.5 克，11.62毫莫耳，CAS Reg N〇 26245〇 65 7)之無水 DCM (25耄升）溶液中。使橘色溶液升溫至，擾拌2匕， 且倒入冰中。混合物以DCM(100毫升）萃取，且以H2〇(5〇 耄升）及鹽水（50毫升）洗滌有機層。蒸發溶劑且使剩餘之油 經EtOAc/己烷梯度（〇%至2〇% Et〇Ac)溶離進行si〇2層析純 化，獲得所需之苯酚。在氩氣中於含該苯酚之吡啶溶液 (1〇毫升）中緩慢添加乙酸酐（0.6毫升，6.33毫莫耳）。2 h 後，移除揮發性物質，獲得乙酸3_溴-5-甲醯基_苯基酯（r_ 17b，1.02克，40%)。 步驟2-將DAST(l.〇2毫升，7.69毫莫耳）添加於含於 NALGENE®瓶内之乙酸3·溴·%甲醯基苯基酯（R_17b，u 克’ 4.52毫莫耳）之〇CM(5毫升）溶液中。添加Et〇H(0.〇13 耄升，0.23¾莫耳）且使混合物攪拌16 h。使反應混合物緩 慢添加於飽和NaHCCb水溶液中。停止產生氣泡後，添加 DCM (50毫升）且使層分離。有機層以鹽水（3()毫升）洗滌且 經脫水（MgS〇4)。移除溶劑獲得黃色油，使之溶於thf (15 毫升）及1120(4毫升）中。添加1^〇11.1120 (474毫克，11.3毫 莫耳）且使反應混合物在RT下攪拌2 h。接著使溶液滴加於 5% HC1水溶液（50毫升）中，且以Et〇Ac(3x3〇毫升）萃取混 合物。合併之有機溶離份以鹽水（3〇毫升）洗滌且脫水 (MgSCU)。蒸發揮發性物質，獲得油狀物，使之經Et〇Ac/ 己烧梯度（0%至25°/。EtOAc)溶離進行Si〇2層析純化，獲得 123065.doc -62 - 200817397 800 毫克（79%)之 R-18。 以製備R-7之步驟3中所述之程序進行苯酚R-18與R-9b之 縮合（步驟3)。使硝基還原（步驟4)、使胺重氮化且以氣化 物置換（步驟5)獲得R-19c係以製備R-2之步驟6及7中所述之 程序進行。 步驟6-在氮氣中使含R-19c (757毫克，1.73毫莫耳）、 Pd[P(Ph)3]4(0)(300毫克，0.26毫莫耳）及氰化鋅（122毫克， 1.04毫莫耳）之DMF (8毫升）溶液加熱至80°c歷時4 h。使反 應混合物冷卻至RT且添加2 Μ NH4OH水溶液。溶液以1:1 EtOAc/己烧（3x30毫升）萃取，合併之有機溶離份以 H2O(3x20毫升）洗滌且經脫水（MgS04)。蒸發溶劑，且使 剩餘之油經EtOAc/己烷梯度（0%至25% EtOAc)溶離進行 Si02層析純化，獲得580毫克（87%)之R-16。 使乙酯水解且轉化成醯氣可如製備R-2之步驟8-9中所述 般進行。 [3-(3 -溪-5-氣基-苯氧基）-4-氣-2-氣-苯基]·乙酸乙S旨 (R-20c)
步驟3 OMe
Br OH R-9b NC 步驟4
CO，Et R-20a: R'= R-20b: R， R-20c: R' R-20d: R， 步驟1 步驟2
R-21a: R = Br R-21b:R = CHO R-21c:R = CN R-22 步驟5 步驟6 步驟7 目
Br，R，，=N02 = Br, Rn=NH2 =Br, Ru = Cl = Et, R" = C1 步驟1_在N2氣體中將n-BuLi(2.6毫升之1.6 M溶液，1.1 123065.doc -63- 200817397 當量）緩慢添加於冷卻至-78°C之含R-21a(l.〇克，3.8毫莫 耳，CAS Reg. No· 74137-36-3)之Et20 (20毫升）溶液中。使 溶液攪拌45分鐘，且經針筒添加DMF。使溶液緩慢升溫至 RT，添加於飽和ΝΗβΙ中且以乙醚萃取。有機相以鹽水洗 滌且脫水（MgSCU)，經過濾且蒸發，獲得0·80克（98%)之R-21b ° 步驟2-使含醛R-21b (12.0克，56毫莫耳）、NH2OH.HCl (19.4克，5當量）、EtOH (100毫升）及吡啶（10毫升）之溶液 加熱至65°C歷時16 h。使混合物冷卻至rt，且分溶於50% EtOAc/己烷及水中。有機層以鹽水洗滌且脫水（MgS〇4)。 使揮發物質蒸發獲得12.4克（97%)肟。使該物質溶於無水 二噁烷（100毫升）及吡啶（26毫升，6當量）中。使溶液冷卻 至〇 C ’添加TFAA (1 5毫升，2當量），且使混合物升溫至 RT。使溶液攪拌2天，且升溫至6〇它歷時i h。使混合物冷 卻至RT且小心添加於冰水中。以dcm萃取混合物，且以 水、1 M HC1及鹽水洗滌合併之有機層。有機層經脫水 (MgS〇4)且蒸發’獲得 1〇·4克（90%)之R-21c。 步驟3_將無水三甲基吡啶（1〇〇毫升）添加於含R-21c (10.4 克，49毫莫耳）及LiI (19·6克，3當量）之乾燥瓶中。使溶液 在亂氣中加熱至150°C隔夜，冷卻至化丁，且倒入冰冷之丨Μ HCh合液中。混合物以1:1 Et〇Ac/己烷溶液萃取，以水洗 滌且經脫水（MgSO〇。真空濃縮，獲得8·7克（89%)r_22。 以製備R_7之步驟3所述程序進行笨酚R-22與R-9b之縮合 (v驟4)藉由至備R-2之步驟6及7中所述程序進行硝基還 123065.doc •64- 200817397 原（步驟5)、使胺重氮化且以氣化物置換（步驟6)，獲得 R-20c 〇 [4 -氣-3-(3 -氣基-5-乙基-苯氧基）-2 -氣-苯基]-乙酸乙醋 (R-20d)係使用製備R-3 1中所述程序，藉由以Pd(dppf)Cl2、 DIBAL-H (1 Μ於甲苯中）、二乙基鋅處理r_2〇c之THF溶液 而製備。 [4-溴-3-(3-氣-5-氱基-苯氧基）-2-氟-苯基]-乙酸乙酯 (R-23a)及[4-溴-3-(3-氣-5-氰基-苯氧基）-2-氟·苯基】·乙酸 (R-23b)
於150毫升三頸圓底瓶中注入MeCN (50毫升）、 CuBr*2(2.8克’ 12.61毫莫耳）及亞硝酸第三丁酯（14克， 13.76毫莫耳），經除氣且維持在斛氣體中並加熱至7〇。(：。 於混合物中滴加溶於MeCN(2〇毫升）之R_5a(4〇克，η·47 毫莫耳）溶液。使反應在7〇°C下攪拌4 h且接著冷卻至〇°C。 藉添加10% HC1 (30毫升）終止反應且以Et〇Ac萃取。合併 之萃取液依序以1〇% HC1及鹽水洗務。有機萃取液經脫水 (N^SCU)、過濾且真空移除揮發性溶劑，獲得黑色油，使 之經己烷/EtOAc (95:5)溶離進行Si〇2層析純化，獲得25克 (8 /〇) R 23 a以實例1步驟8中所述程序使乙酯水解，獲 得羧酸R-23b。 [4-漢邻’5_二氦基·苯氧基）_2_氟_苯基]_乙酸乙醋 123065.doc -65· 200817397 (R-24)係自R-llb，如製備R-5a之步驟6中所述般使硝基還 原，且如製備R-23a所述般使胺重氮化且以溴置換而製 備。 [4-漠-3-(3-氣基-5-二敗甲基-苯氧基）-2-氟-苯基]-乙酸乙 酯（R-25) 步驟1
BrX^rR Br 匚 OMe
NC OMe
NC 步驟2 步驟3 步驟5
CHO ▽°H chf2 R-27a:R = F R-27b:R = OMe R-28 步驟4 I- R-29a:R = CHO ► R-29b:R = CHF2 R-26 步驟 1-使含 R-27a (CAS Reg. No. 1435-51-4)、MeONa (1 當量）及DMF之溶液在N2氣體中及RT下攪拌隔夜。真空移 除揮發性溶劑，且使殘留分溶於Et20及水中。有機相以5% NaOH、水及鹽水洗滌，經脫水（MgS04)、過濾且蒸發，獲 得 R-27b。 步驟2-在30分鐘内於冷卻至-78°C且保持在Ar氣體中之含 R-27b(60克，0.2256莫耳）及無水Et20(l升）溶液中滴加 n-BuLi (100毫升，0.2482莫耳，2·5 Μ於己烷中）。使黃色 溶液在-78°C下攪拌20分鐘。在15分鐘内於反應混合物中 滴加DMF (19毫升，248.2毫莫耳）且使反應在-78°C下攪拌 10分鐘，接著移開冷卻浴且於30分鐘内使反應升溫 至-3 0°C。將反應槽至於冰水浴中且升溫至-l〇°C。使混合 物緩慢添加於冰冷之飽和NH4C1水溶液（400毫升）中。分離 有機層且以Et20萃取水層三次。合併之萃取液以水洗滌， 經脫水（MgS04)、過濾且蒸發，獲得油狀物，其於靜置後 123065.doc -66- 200817397 固化。使粗製產物經己烷/EtOAc梯度（3至5% EtOAc)溶離 進行Si02層析純化，獲得R-28。 步驟3-使R-28氰化獲得R_29a係如製備R-16(前文）之步驟 6中所述般，以Zn(CN)2、Pd(PPh3)4(0)及 DMF進行。 步驟4-在氮氣中將DAST (21.04毫升，519毫莫耳）添加含 於NALGENE®瓶中之R-29a(15.1克，94毫莫耳）及DCM (100毫升）溶液中。添加EtOH(0.013毫升，0.23毫莫耳）且 使混合物攪拌16 h。接著使反應混合物緩慢添加於飽和 NaHC03水溶液中。停止產生氣泡後，添加DCM(50毫升） 且使層分離。有機層以鹽水（30毫升）洗滌且脫水 (MgS04)。移除溶劑且使粗製產物經EtOAc/己烷梯度（0% 至10% EtOAc)溶離進行兩次快速Si02層析純化，獲得 R-29b之白色固體。 步驟5-使甲酯R-29b在加熱至120°C之48% HBr水溶液及 冰醋酸HOAc之溶液中脫甲基化，直到完全脫甲基為止。 移除揮發物且分溶於水及DCM中，獲得R_26。 以製備R-7之步驟3中所述程序進行R-26及R-9b之縮合。 如製備R-2之步驟6中所述般進行硝基還原。如製備R-23a 所述般進行重氮化且以溴置換重氮基，獲得R-25。 [3-(3 -氣-5 -氣基-苯氧基）_2_氣-4·甲基-苯基]•乙酸乙醋 (R-31)
123065.doc -67- 200817397 於含 THF (15毫升）、Pd(dppf)Cl2 (0.09克，0.121 毫莫耳） 之除氣冰冷溶液中添加DIBAL-H(0.012毫莫耳，1 Μ於甲 苯中之溶液）。使反應混合物升溫至RT。添加R_23a(l.〇 克’ 2.42毫莫耳），接著添加二甲基鋅（1 μ於THF中， 4.240¾莫耳）。使反應加熱至65。〇歷時4 h，冷卻至RT且以 ΝΗβΙ水溶液終止反應。所得混合物以EtOAc萃取，且依 序以NHjCl及鹽水洗滌。EtOAc萃取液經脫水（Na2S04)、過 濾且真空移除揮發性溶劑，獲得深棕色油，使之經己烷 /£1〇八〇(95:5)溶離進行8丨〇2層析純化，獲得0.50克（59%) R_31。 [3-(3-氣基-5-二氟甲基-苯氧基）-2-氟-4-甲基_苯基]-乙酸 乙酯（R-33)係使用上述R-31之程序，自R-25製備。 [3-(3,5- 一 II基-苯氧基）·2-故-4-甲基-苯基】-乙酸乙醋 (R·34)係使用上述R_3 1之程序，自r_24製備。 P-(3-氣-5-氰基-苯氧基）-4-乙基-2-氟-苯基卜乙酸乙酯 (R-32)係使用R-3 1所述程序，但使用二乙基鋅代替二甲基 鋅，自R-23製備。 [3-(3,5- —氣基-苯氧基）-4-乙基-2-故-苯基卜乙酸乙酉旨 (R-36)係使用R-3 1所述程序，但使用二乙基鋅代替二甲基 鋅，自R-24製備。 P-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基）-4-乙基-2-氟-苯基卜乙酸 乙酯（R-3 7)係使用R-31所述程序，但使用二乙基鋅代替二 曱基辞，自R-25製備。 [3-(3-氣-5-氱基-苯氧基）-4-環丙基-2-氟-苯基]•乙酸乙酯 123065.doc -68- 200817397 (R-38)
CN
步驟1 步驟2
R-24: R = Br R-40:R = CH=CH2 R-41:R=c-C3H5 步驟 1·於含 R-24 (0.80 克，1.99 毫莫耳）、Pd(PPh3)4 (〇 23 克，0.10當量）及甲苯（10毫升）之溶液中經針筒添加三丁基 乙烯基錫（0.635毫升，ΐ·ι當量）且使溶液回流5 h。使反應 冷卻至RT且倒入飽和蘭⑹水溶液中且以Et〇Ac萃取。有 機層以HzO及鹽水洗滌，經脫水（MgS〇4)且蒸發。使所得 灰棕色固體經EtOAc/己烷梯度（〇至25% EtOAc)溶離進行 Si02層析純化，獲得0.60克（85%)R-40。 步驟2-將二乙醚（18毫升）、h20 (10毫升）及固態KOH (3 克）於二角瓶中組合且冷卻至〇。〇。逐次添加亞硝基脲（1.17 克，10當量）且攪拌1 h。將乙醚層傾倒在KOH床上且維持 在0°C。在另一瓶中，使酯r_4〇 (〇·4克，1.14毫莫耳）及 Pd(OAc)2(0.01 克，〇.〇5 當量）溶於 Et2〇(1〇 毫升）及 dcm(5 毫升）中且冷卻至〇°C。將重氮甲烷之傾析乙醚溶液添加於 此混合物中且攪拌3 h。使溶液經CELITE®& Si02過濾及濃 縮，獲得 0.40 克（95%) R_41。 類似地製備[3-(3-氣-5·氰基-苯氧基）-4-環丙基-2-氟·苯 基]-乙酸乙酯（R-4 la)，但使用[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧 基）-2-氟-苯基]乙酸乙酯（R-23a)代替r_24。 [3-(3·氣-5-氰基-苯氧基）_2_氟_4_甲氧基-苯基】_乙酸 123065.doc -69- 200817397 (R-24b) R-3c F 步驟4
步驟5 Ϊ^_43λ· t? Ρϊ Η—τ_τ R-43b: R'=RU=TMS Γ _ R_44a: R= CHO 步驟8「J R-42a: R = CH2CH=CH2 R-43c: R'=Rn=Br |=~ R-44b: R = 〇H ^ R-42b: R = CH2C02H R-43d: R· = CHO, R"=Br 步驟6 R-44c: R = 〇Me R，， 12 3 l&CC 1R^- ,¾ 步步步
I 步驟1-在15分鐘内於冷卻至-78°c並保持在乂氣體中之含 一異丙基胺（150毫升，108.3克，1.07莫耳）之THF(500毫 升）溶液中添加n-BuLi (100毫升，ΐ·〇〇莫耳，1〇 M於己烷 中）。使所得混合物在-78°C下攪拌30分鐘。以使内部反應 溫度維持在低於-50°C之速率添加R-43a (45毫升，52.110 克’ 0.457莫耳）及氣三甲基石夕烧（130.0毫升，ιιι·28克， L024莫耳）之混合物。使溶液在_78°C下攪拌1 h。使反應 在-78°C下藉由添加以MTBE稀釋之1 M H2S04終止且以固 態NaCl使混合物飽和。使相分離且以MTBE (300毫升）萃取 水相。合併之有機萃取液經脫水（MgS〇4)、過濾且蒸發溶 劑，獲得118克（100%) R-43b之白色固體。 步驟2-於在冰浴中冷卻至〇它之純Βι·2(76·9毫升，ΐ·50莫 耳）中逐次添加固態R-43b (126.23克，〇· 5 00莫耳）同時使内 溫維持在20-45°C之間（注意：放熱！）。使反應混合物在 58 C下擾拌2 h。經過1 h後，添加額外之溴（45.48克）且以 環己娱：（10毫升）洗滌添加漏斗。使反應混合物冷卻至且 緩慢倒入冰冷之飽和NaHS03溶液中。添加後以固態NaCl 123065.doc -70- 200817397 使所得混合物飽和，以ΜΤΒΕ (5 00毫升及200毫升）萃取， 經脫水（MgSCU)且真空濃縮，獲得191克R_43c。使反應混 合物在約60毫巴下蒸餾，獲得161·53克無色液體，其在 110 C下/弗騰且含約11 %之單漠衍生物。使產物經約$ 〇毫巴 之氣球管柱再蒸餾，獲得141.3克（78.5%)沸點93-94°C之R-43c，純度 >99.6 〇 步驟3-iso-PrMgCl.LiCl之製備-在高度真空下以加熱槍將 1^(^1(4.56克，107.6宅莫耳）樣品乾燥1〇分鐘。在1^2氣體中 及23 C下於此乾燥固體中添加is〇-prMgCl (53·8毫升， 107.6毫莫耳，2 Μ於THF之溶液）且使所得混合物在23〇c下 攪拌3天。 在_40。(：下於含R-43c(1.29毫升，1〇毫莫耳）之THF(5毫 升）溶液中，以使反應溫度維持在低於_3〇〇c之速率添加 iso-PrMgCl.LiCl 溶液（5.5毫升，莫耳，2〇 乂於丁抑 中）。在-3 5至-30 C下持續攪拌1 h，接著升溫至-7〇C再歷時 1 h。使反應混合物冷卻至-3〇它且一次添加DMF (1〇〇毫 升，13毫莫耳）（溫度上升至_23。〇，且在-25至+ 15°C下持續 攪拌3.5 h。將反應混合物倒M H2S〇4及冰中且以固態 NaCl使所得混合物飽和並以MTBE萃取兩次。合併之萃取 液經脫水（MgSCU)、過濾且真空濃縮，獲得217克 (98%) R-43a之白色固體。 步驟4-於含R-3c (3·84克）、K2C〇3粉末（4.2克）及正丁基 腈洛液中添加R-43d (5.57克）。當以gc/ms顯示反應完全 時，使反應混合物加熱至回流歷時4·5 h。使反應混合物冷 123065.doc -71 - 200817397 卻並倒入水中且接著添加EtOAc。使所得混合物靜置直到 層分離為止。界面及沿著上層之壁處存在些許結晶，使之 經過濾且以水及己烧洗滌。真空蒸發濾、液，將殘留物置於 IPA中且再蒸發。以己烷使固體分散並過濾。蒸發母液且 使殘留物經己烷/EtOAc (80:20)溶離進行si〇2層析純化。 以IPA使產物分散，經過濾且以己烷洗滌，且合併產物溶 離份，獲得 1.45 克（83%)R_44a。 步驟5-將TFAA(8.88克，4.231毫莫耳）添加於100毫升圓 底瓶中且在0°C下攪拌。接著於反應槽中滴加過氧化氫 (0.290克，8.46毫莫耳，30%)且在〇°C下攪拌2 h，獲得三 氟過乙酸（TFPA)。 於在0°〇下擾拌之含尺-44&(2.0，5.64毫莫耳）之〇〇]\4(20 毫升）溶液中添加KH2P〇4 (15.35克，112.82毫莫耳）。在〇°c 下於該懸浮液中滴加TFPA。使反應授拌48 h。起始物質消 耗完後，使反應混合物冷卻至0°C且以鹽水洗務，以1 〇。/0亞 硫酸氫鈉水溶液終止反應。所得混合物以DCM萃取且以鹽 水洗務，經脫水（NazSO4)、過濾且真空移除溶劑，獲得黃 色固體，使之經己烷/EtOAc (92:8)溶離進行Si02層析純 化，獲得 1.8克（94%)R-44b。 步驟6-於含R-44b(1.8克，5·26毫莫耳）之DMF(15毫升） 溶液中添加€&2(：〇3(3.43克，10.52毫莫耳）及]^1(0.74克， 5.256毫莫耳）。使反應混合物在85°(：下攪拌1211。當11-4物 消耗完後，使反應混合物冷卻至RT且以EtOAc萃取粗製混 合物，並以水及鹽水洗滌合併之萃取液。EtOAc經脫水 123065.doc -72- 200817397 (NazSCU)、過濾且真空濃縮，獲得尺_4乜之黃色油，其可 未經另外之純化用於下一步驟中。 步驟7-以氮氣吹洗乾燥100毫升圓底瓶且注入r_44c(i 6 克，4.50毫莫耳）及無水THF (20毫升）。使混合物冷卻 至_20°(3且滴加 iso-PrMgCl.LiCl(5.40毫升，5.40莫耳，2 Μ 於THF中，參見步驟3)。使反應在-2(rc下攪拌2h且添加 CuCN.LiCl (0.100 毫升，〇·ι〇〇 莫耳，1 M於 THF 之溶液）且 在-20°C下持續攪拌。於該混合物中添加浠丙基溴（1〇8 克，9.0毫莫耳）且使混合物再攪拌2 h。添加NH4C1水溶液 終止反應。混合物以EtOAc萃取且以水及鹽水洗滌。萃取 液經脫水（Na2S〇4)、過濾且真空移除溶劑，獲得黃色油。 使粗製產物經己烧/EtOAc (95:5)溶離進行Si〇2層析純化， 獲得 1 克（70%) R_42a。 步驟 8-於含 R-42a (0.100 克，0.3 15毫莫耳）、EtO Ac (2 毫 升）、MeCN (2毫升）及水（3毫升）之溶液中添加NaI04 (0.437 克，2.050毫莫耳）及RUC13 (0.001克，0.006毫莫耳）。當 R-42a消耗完時，使粗製混合物經CELITE®墊過濾，以 EtOAc洗滌且以鹽水洗滌合併之EtOAc洗液，經脫水 (Na2S〇4)、過濾且真空蒸發，獲得0.090克（85%)R-42b之 黃色固體，將其置於EtOAc中且以鹽水洗滌。EtOAc經脫 水（Na2S04)且過濾。真空移除溶劑，獲得R-42b之黃色固 體（0.090克，85%)。 [3-(3,5-二氰基-苯氧基）-2-氟-4-甲氧基-苯基]-乙酸（R-45)及[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基）-2-氟-4-甲氧基-苯 123065.doc -73- 200817397 基]-乙酸（R-46)可類似地製備，但分別使用R-l〇&R26代替 3-氣-5-經基-苄腈。 實例1 3 -氣-5_[6-氯-2-氟-3-(5-苯基- lH-α比唑-3-基曱基）_苯氧 基]-苄腈（1-4)
58 Ar=3-氟-5-氰基-苯基 3-氣-5-[6-氣-2-氟-3-(2-氧代-乙基）-苯氧基]-苄腈（56)可 藉由以乙硼烧使R-5b還原且以Cr03-吡啶使所得醇再氧化 成醇。 步驟1-於含56(0.4〇克，1.2毫莫耳）之DCM(2毫升）溶液 中添加藉由將SnCh (0.035克，〇·ΐ 5當量）添加於含重氮乙 酸苯酯（0.16克，〇·9當量）之DCM(3毫升）溶液中所製備之 κ 溶液中。使懸浮液在RT下攪拌隔夜，且於反應混合物中添 加更多SnCl2(35毫克，0.15當量）。；[“灸，將溶液倒入水 中並以EtOAc萃取且合併之有機層經洗滌，脫水 (NajO4)、過濾且濃縮。使產物經Et〇Ac/己烷梯度至 20% Et0Ac)溶離進行Si〇2層析純化，獲得〇.27克（5〇。句之 5當1)添加於含 (液中。使溶液加 步驟2-將聯胺單水合物（〇15毫升，$當^ 58 (0.27克，0_6毫莫耳）之玢〇11(6毫升）溶液中 123065.doc -74- 200817397 熱至回流歷時1 h，且濃縮反應混合物。 1文祖製產物經
EtOAc/己烷梯度（10%至40% EtOAc)溶皺难〜。 哭仃Si〇2層析純 化，獲得 0.24克（90%) 1-4。 3-[6 -漠’-2_ 氧_3-(5 -苯基- 基甲美）苯 # 某]$ 二氣甲基-节赌（1-5)可自3-氣-5-[6-溴_2_氟_3_(2_1 ^ _乙 基）-苯氧基]-苄腈類似地製備。 實例2 3-[4-氯-3-(3-氯-苯氧基）-苄基]_111^比唑（1_2)
步驟1·使含60a (1.37克，4.13毫莫耳）、NBS (1.16克， 6·5毫莫耳）及AIBN (39毫克）之CCU (20毫升）混合物在乂中 回流12 h。使混合物冷卻，經過濾且蒸發揮發性物質。使 \ 殘畕物經己烧〉谷離進行Si〇2管柱層析純化，獲得1 26克 (74%)所需二溴化物。使二溴化物溶於Et〇H (4〇毫升）中且 添加含AgN〇3(2.5克）之H2〇(l〇毫升）。立即形成白色沉澱 物且使混合物加熱至100°C歷時45分鐘。使溶液冷卻至 RT ’經CELITRE®過濾且濃縮。使殘留物分溶於Et〇Ac& 水中’且有機層經脫水（NkSCU)、過濾且濃縮，獲得〇·91 克（100%) 60b。 步称2-在-78°C下將n-BuLi (2毫升之1.6 Μ於THF之溶液） 123065.doc -75- 200817397 滴加於含1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）_丨η•咪唑（〇 4〇 克’ 2毫莫耳）之THF (2毫升）溶液中。使溶液攪拌5分鐘且 滴加含60b (0.43克，1.6毫莫耳）之THF (2毫升）溶液。使溶 液升溫至0 C ’倒入冰冷之NH4C1水溶液中，且以EtOAc (50毫升）萃取。有機層以鹽水洗滌，經脫水（Na2S〇4)、過 濾且濃縮。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度（20%至30% EtOAc)溶離進行Si02層析純化，獲得〇·3 7克（51%) 62。 步称3-將含?辰HC1 (4宅升）之H2O (4毫升）溶液添加於含 62 (0.37克，0·82毫莫耳）之MeOH (5毫升）溶液中。使溶液 加熱至6 5 C歷時1.5 h，經冷卻且倒入冰中。混合物以 NaHC03中和，以EtOAc萃取，經脫水且濃縮。使殘留物經 5% MeOH/DCM溶離進行Si02管柱層析，獲得〇·21克（770/〇) 去保護之吡唑。使該產物（0.17克，0.5毫莫耳）溶於DCM(2 毫升）中且添加EhSiH (2毫升）及TFA (1毫升）並使混合物在 60°C下攪拌3 h，且接著在RT下攪拌隔夜。添加額外之2毫 , 升EtSiH及1毫升TFA，且使混合物加熱至回流再歷時5 h。 使溶液冷卻至RT，倒入冰及NaHC03之漿料中且以EtOAc 萃取。有機層以水洗務，經脫水（Na2S04)且濃縮。使殘留 * 物經50% EtOAc/己烧溶離進行Si02層析純化，獲得〇· 14克 (85%) 1-2 ° 實例3 3-氣-5-[6-氣-2-氟-3-( 1H-吲唑-3-基曱基）_苯氧基]-苄腈 (1-3) 123065.doc -76- 200817397
步驟1·將i-PrMgCl (1.7毫升之2 Μ溶液，1.1當量）添加於 冷卻至0°C含2-氟-溴苯（〇·33毫升，1當量）之THF(2毫升）溶 液中。使溶液在0°C下攪拌1.25 h，接著冷卻至-78。(：，且 滴加含56 (0.99克，3毫莫耳）之THF (2毫升）溶液。使反應 混合物緩慢升溫至〇°C，且添加於NH4C1之水溶液中。溶液 以乙醚萃取，合併之有機層經洗滌、脫水、過濾及真空濃 縮。使粗製殘留物經EtOAc/己烷梯度（〇%至25〇/() EtOAc)溶 離進行Si〇2層析純化，獲得〇.57克（44%)鄰·氟-苯基加成 物。使一部份加成物（0.26克，0.62毫莫耳）溶於DCm(3毫 升）中，且一次添加Dess-Martin過碘烧（0.32克，1.2當 里）4 h後，將反應添加於飽和Na2S2〇4水溶液中。以DCM 萃取混合物，經洗滌、脫水及濃縮。使粗製產物經Et〇Ac/ 己烷梯度（0%至20¾ EtOAc)溶離進行8丨〇2層析純化，獲得 0.23克（87%) 62 〇 步驟2-將聯胺（〇·24毫升，1〇當量）添加於含62(〇32克， 0.77毫莫耳）之二噁烷（3·6毫升）及Et0H (〇·4毫升）混合物 中。2 h後，移除揮發物質且使殘留物經HpLc純化，獲得 0.04克（13%) 1-3。 3-[6-溴-2-氟-3-(1Η·吲唑-3-基甲基）_苯氧基]·5_二氟甲 基-苄腈（1-6)係使用Claisen縮合/聯胺環化順序，自&-25及 123065.doc -77- 200817397 2-氟苯甲酸製備。 實例4 3-[6 -漠-2-氟·3-(7 -石肖基-1Η-σ引°坐-3-基甲基）_苯氧基]_5· 氣-苄腈（1-20)，3-[3-(7-胺基·1Η·吲唑-3-基甲基）_6_漠_2_ 氟-苯氧基]_5-氣-苄腈（1-35)，Ν-{3-[4-溴-3-(3-氣-5-氰基_ 本氧基）-2-氟-节基]-1Η_ σ弓丨嗤-7-基}-乙酿胺（1-36)， Ν-{3_[4-漠-3-(3 -氣-5-氰基-苯氧基）-2 -氟-节基]-1Η-°弓卜坐 基}-甲烷磺醯胺（1_38)
步驟1-將CDI(0.16克，1當量）添加於含2-氣-3-硝基-苯 甲酸（CAS Reg No· 3970-35-2，0.19 克，0·92 毫莫耳）之 DMF (3毫升）溶液中。使溶液加熱至5〇°C歷時45分鐘，冷 卻至-10°C，且添加含R-23a(0.40克，1當量）之DMF(2毫 升）溶液，接著添加NaH (0.13克，礦物油中之55%懸浮 液’ 3.2當量）且使反應升溫至rt。將反應混合物倒入飽和 ΝΗβΙ水溶液中並以EtOAc萃取。有機層經脫水（MgS〇4)、 過濾且蒸發。使殘留物溶於DMSO (5毫升）及鹽水（0.3毫 升）之混合物中’且在15〇°C下加熱20分鐘。將溶液倒入飽 和LiCl溶液中且以EtOAc萃取水性混合物，經脫水 (MgS〇4)、過濾且蒸發。使粗製產物經Et〇Ac/己烷梯度 (5%至50。/。EtOAc)溶離進行Si〇2層析純化，獲得〇·42克 123065.doc -78- 200817397 (92%) 64 〇 步称2·將聯胺（〇·〇4〇毫升，3當量）添加於含64(〇·22克， 〇·42毫莫耳）之二噁烷（3毫升）。2 h後，使反應混合物分溶 於水及EtOAc中。蒸發有機層獲得油狀物，使之經玢〇八〇/ 己烷梯度（50%至1〇〇% Et〇Ac)溶離進行Si〇^析純化，獲 得 0.120克（58%) 1-20。 於含1-20 (0.70克，139毫莫耳）之EtOH (4 00微升）及h20 (100微升）之溶液中添加NH4C1(0.031克，4·2當量）及Fe粉 (0.032克’ 4.2當量）。在90°C下加熱30分鐘後，使反應混合 物冷卻至RT，經CELITE⑧過濾且真空濃縮。使粗製產物經
EtOAc/己烧梯度（33%至70% EtOAc)溶離進行Si02層析純 化，獲得 0.068克（91%) 1-35。 於含L·35(0·017克，0·036 毫莫耳）之HOAc(180微升）溶 液中緩慢添加含Ac20 (0.0042克，1.15當量）之HOAc (180 微升）。使所得溶液加熱至80°C歷時3 0分鐘，接著冷卻至 RT且真空濃縮。使粗製產物經（5% MeOH/DCM)展開進行 製備性薄層層析純化，獲得0.015克（81%) 1-36。使用甲烷 磺醯氣/TEA代替Ac^O/HOAc製備N-{3-[4-溴-3·(3-氣-5-氰 基-苯氧基）-2-氟-节基]-1Η-吲唑_7-基}-甲烷磺醯胺（1-38)。 實例5 3-[4-溴_3-(3-氣-5-氰基-苯氧基）_2_氟_节基]_1H_吲唑-7-腈（1-30) 123065.doc -79- 200817397
步驟1-如實例1中所述般使CDI (0.556克，1·1當量）、3-氣基-2-氟苯乙酸（〇.567克，1.1當量）、23 (1.24克，3.12毫 莫耳）、NaH (0.240克，3.20當量）之DMF (31毫升）混合物 反應。使粗製產物經25% EtOAc/己烷溶離進行Si02層析純 化，獲得 0.700克（41%) 66a。 步驟2_如實例1之步驟2中所述般處理66a(0.70克，1.28 毫莫耳）、DMSO (7.8毫升）及H20 (0.4毫升）之混合物，獲 得 〇_626克（100%) 66b。 步驟3·如實例1之步驟3中所述般使66b(0.20克，0·41毫 莫耳）、聯胺（0.03 9毫升，3當量）、EtOH (0.052毫升）及二 嗔烧（3·5毫升）之混合物反應，獲得0.119克（60〇/〇)1-30。 實例6 3 [6 >臭-2 -氣比嗤并[3,4-1)]0比|1定-3-基甲基）-本乳 基]-5-氣-苄腈 123065.doc 200817397
步驟1-於含2-氯菸鹼酸（1.96克，12.5毫莫耳）之DMF(63 毫升）溶液中添加CDI (2.02克’ 12.5毫莫耳），且使溶液加 熱至50°C。2 h後，使反應混合物冷卻至- l〇°C，且於其中 依序添加含67 (4.51克，11·3毫莫耳）之DMF (46毫升）之溶 液及固態NaH (1.45克，36_2毫莫耳）。（甲酯67係以R_23a 所述之程序製備，但使用丙二酸甲酯第三丁酯代替丙二酸 乙酯第三丁酯）。使反應混合物在-10°C下攪拌15分鐘，接 著升溫至RT且攪拌14 h。使反應混合物分溶於NH4C1及 EtOAc中。以EtOAc萃取水層，且以1 N HC1、鹽水洗滌合 併之有機萃取液，經脫水（MgS04)、過濾且真空濃縮。使 粗製產物在以EtOAc/己烷梯度（25至30% EtOAc)溶離之 Si02上經管柱層析純化，獲得3.25克（53%)之68a。 步驟2-使含68a(3.25克，6.04毫莫耳）之DMSO(35毫升） 及H2〇 (1.7毫升）溶液在預熱15CTC之油浴中攪拌30分鐘。 使反應混合物分溶於EtOAc及飽和NaHC03水溶液中。有機 相以EtOAc (3x50毫升）萃取且合併之有機萃取液經脫水 (MgS〇4)、過濾且真空濃縮，獲得2.45克（85%) 68b之黃色 油0 123065.doc -81 - 200817397 步驟3-於含68b (2.3克，4·8毫莫耳）之二噁烷（41毫升）及 Et0H(6毫）溶液中添加聯胺（1.50毫升，10當量）且使反應 混合物加熱至l〇〇°C。2 h後，使反應混合物冷卻至RT且移 除溶劑。使殘留物分溶於10% MeOH/DCM及飽和NaHC03 水溶液中。水層以10% MeOH/DCM逆萃取且合併之有機萃 取液經脫水（MgSOO、過濾且真空濃縮，獲得黃色固體， 其以30% EtOAc/己烷分散，獲得ι·9ΐ克（87%) 1-7之白色固 體。 類似地自[4-氯-3-(3-氣-5-氰基-苯氧基）_2_氟-苯氧基]•乙 酸乙酯（R-5b)製備3 -氯-5-[6_氣-2-氟-3·(1Η-吡唑并[3,4-b] 0比啶_3_基曱基）-苯氧基]•苄腈（1-46)。 類似地自[4-溴-3-(3,5-二氰基_苯氧基）_2_氟-苯基p乙酸 乙酯（R-39)製備5-[6-溴-2-氟_3-(1沁吡唑并[3,4-b]吡啶 基甲基）-苯氧基]-間苯二甲腈（1-16)。 類似地自[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基>2-氟-4-甲基-苯基卜乙 酸乙酯（R-31)製備3-氣-5_[2-氟-6-甲基·3·(1Η_响唑并 [3,4-1}]。比唆-3-基甲基）-苯氧基]•苄腈（j_24)。 類似地自[4-環丙基-3-(3,5_二氰基_苯氧基）-2_氟_苯基]_ 乙酸乙酯（11-41)製備5-[6-環丙基-2-氟-3-(111-吡唑并[3,4-13] 11比啶-3-基甲基）·苯氧基]-間苯二甲腈（1-21)。 類似地自[3-(3,5-二氰基_苯氧基）-4_乙基-2_氟_苯基]•乙 酸乙酉旨（R-32)製備3-氣_5_[6_乙基士氟吡唑并 [3,4-bp比啶-3·基甲基）_苯氧基]•苄腈（^25)。 類似地自3-(3-氣-5-氰基-苯氧基）-4_環丙基_2-氟_苯基]_ 123065.doc -82- 200817397 乙酸乙酯（11-41)製備3_氯-5-[6-環丙基_2-氟-3-(111-吡唑并 [3,4-b]。比啶-3-基甲基）-苯氧基]-苄腈（j_33)。 類似地自[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基_苯氧基）_2_氟_苯 基]-乙酸乙酯（R-16)製備3-[6_氯-2_氟-3_(111_0比唑并[3,4_b] 外b啶-3-基甲基）-苯氧基]_5_二氟甲基_苄腈（1-28)。 類似地自[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基_苯氧基氟-苯 基]-乙酸乙酯（R-25)製備3-[6-溴-2-氟_3_(1h_吡唑并[3,4_b] t定-3-基甲基）-苯氧基]·5-二氟甲基·苄腈（pa)。 類似地自[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基）_2_氟_‘甲基_ 苯基]-乙酸乙醋（R-33)製備3-二氟甲基_5_[2_氟冬甲 基-3-(1Η-吼唾并[3,4_b]吼啶-3_基甲基）_苯氧基卜苄腈 (1-40) 〇 類似地自[3-(3,5-二氰基_苯氧基）_4•乙基_2-氟_苯基]•乙 酸乙醋（R-36)製備5-[6-乙基h3-(1h_ ,比唑并[3,4_b] π比 啶-3-基甲基）-苯氧基]_間苯二甲腈（1_45)。 類似地製備3-[6-溴-2—氟_3_(6_甲氧基吡唑并[3,4_b] 口比啶-3-基甲基）_苯氧基]_5•氯-节腈（1_22)，但步驟丨中以2_ 氣-6-甲氧基菸鹼酸代替氯菸鹼酸。 類似地製備3_[6_溴-2-氟-3-(5-氣-比唑并[3,心小比 啶基曱基）_笨氧基]_5·氣-苄腈（1-23)，但步驟1中以2_ 氯-5-氟-於鹼酸代替2_氯菸鹼酸。 類似地自[3♦氯_5_氰基-苯氧基）_2氣_4_甲氧基_苯基]_ 乙酸(R_42b)製備3·二氟甲基外“曱氧基_3·(ιη_吡唑 并[3,4-bp比啶·3_基甲基）_苯氧基]_苄腈（ΐ-27)。 123065.doc •83- 200817397 實例7 經格林納（Grignard)路徑製備3·[6-溴-2_氟·3_(1Η-吡唑并 [3,4-bp比啶_3_基甲基）·苯氧基]-5_氣-苄腈（1_7)
1-7
步驟1-在_78°C下於含70a(8.0克，19·7毫莫耳）之曱苯溶 液中緩慢添加i-PrMgCl (1.23毫升之2 Μ之THF溶液）。使混 合物老化4.5 h，且添加CuCN.2LiCl溶液（4毫升之1 M THF 溶液）且使反應混合物升溫至_3〇°C歷時15分鐘。使溶液冷 卻至-501：且快速添加烯丙基溴（3.41毫升，2當量）。使混 合物升溫至RT，倒入NH4C1溶液中且以Et20萃取。有機萃 取液以鹽水洗滌且經脫水（MgS04)並蒸發。使粗製產物經 5% EtOAc/己烷溶離進行Si02層析純化，獲得5.5克 (76%) 70b。 步驟2-使臭氧氣體緩慢通入冷卻至-78°C之含70b (5.8 克，15·8毫莫耳）、DCM (105毫升）及MeOH (55毫升）之溶 液中。40分鐘後，溶液變成藍色，停止通入臭氧氣體且使 氮氣通入反應混合物中歷時15分鐘。以針筒添加 123065.doc -84- 200817397
Me2S(11.6毫升，10當量）且使溶液升溫至〇〇c並老化2 h。 使溶液蒸發且直接負載於si〇2上，其係加於si〇2管柱中且 以EtOAc/己烷梯度（10%至35% EtOAc)溶離，獲得42克 (72%)之 72 〇 步驟3-將i-PrMgCl之THF溶液（1當量之2 M溶液）滴加於 冷卻至_40°C之含78 (0.23克，0.96毫莫耳）之THF (3毫升）溶 液且保持在A中。使溶液攪拌30分鐘，且滴加含72 (〇 35 克，1當量）之THF (3毫升）溶液。使反應混合物升溫至 〇°C ’老化1 h，且滴加於pH 7緩衝水溶液中。以EtOAc萃 取水性混合物，合併之萃取液以鹽水洗滌，經脫水 (MgSCU)且真空濃縮。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度（〇% 至35% EtOAc)溶離進行Si02層析純化，獲得0.21克（45%) 之74。 步驟4-於冷卻至〇°c之含74 (0.77克，0.19毫莫耳）之DCM (9毫升）溶液中添加Dess-Martin過碘烷（〇·81克，1.2當量）。 使混合物攪拌4h，以NaHC03(l克）終止反應，並分離有機 相且蒸發。使剩餘固體經EtOAc/己烷梯度（0%至35% EtOAc)溶離進行81〇2層析純化，獲得〇·48克（62%)與以實 例6中所述路徑所得相同之。 實例8 3-[6-溴-2·氟-3-(6·氧代-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基苯氧基]_5_氣_苄腈（1_12) 123065.doc -85- 200817397
步称使吡唑并吡啶1-7(0.10克，0.22毫莫耳）懸浮於 、 DCM (4毫升）中。添加MCPBA (0.055克，1.1當量）且使懸 , 浮液擾拌隔夜。於反應混合物中含添加額外MCPB A (30毫 克）之DCM(4毫升）。2 h後，移除溶劑，且以Et20使剩餘固 ί 體分散，過濾收集，且以1〇毫升Et20洗滌，獲得0.90克 1-8。 步驟2_於冷卻至〇°c之含Ι·8(〇·ΐ〇〇克，〇·2!2毫莫耳）之 DCM(1毫升）溶液中添加TFAA(0.562毫升）。1 h後，移除 溶劑，獲得發泡狀棕色固體，其可經逆相層析純化，獲得 0.010克（10%) 1_ 12之白色固體。 自1-23類似地製備3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-7-氧基-1H-吡唑 并[3,4-1)]吼啶-3-基甲基）-苯氧基]_5-氯-苄腈（1_26)及3_[6_ 、溴-2-氟-3-(5-氟-6_氧代-6,7-二氫-111_吼嗤并[3,4-13]°比咬-3-基甲基）-苯氧基]-5·氯-苄腈（1-34)。 實例9 3-[6-溴-2-氟-Μ7·甲基-6-氧代-6,7-二氫-1H-吡唑并 • [3,4-bp比啶基甲基）·苯氧基]-5-氯_苄腈（1_48) 123065.doc -86- 200817397
Ar=3-氟-5-氛基-苯基 步驟1
步驟4 如 A. G· Beaman 及 0· N. Miller 之美國專利號 3,682,932 所 述般製備2-氣-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酸。 步驟1-在10分鐘内小心地將三甲基矽烷基重氮甲烷（27.6 毫升，2 Μ己烷，6當量）添加於含78a(1.60克，9.20毫莫 耳）之DCM (45毫升）及MeOH (45毫升）冰冷卻溶液中。以 HOAc使反應混合物終止反應且真空濃縮。使產物經 EtOAc/DCM梯度（5至10% EtOAc)溶離進行Si02層析純化， 獲得 1.25克（68%) 78b。 步驟2-在RT下將含Li0H.H20 (54毫克，1.2當量）之H20 (3.3毫升）溶液緩慢添加於含78b(0.200克，1·1毫莫耳）之 THF (10毫升）溶液。攪拌15 h後，以2 M HC1使反應混合物 酸化至pH 1，以水稀釋且以EtOAc萃取。合併之萃取液以 鹽水洗滌，經脫水（MgS04)且真空濃縮，獲得0.180克略不 純之8 0。 步驟3及4-於含80 (0.120克，0.691毫莫耳）之DMF (1.2毫 123065.doc -87- 200817397 升）溶液中一次添加CDI (〇·ΐ23克，1·1當量）。在50°C下加 熱30分鐘後，使溶液冷卻至〇°c且導入含82(〇.335克，1.1 當量）之DMF (2.3毫升）溶液。一次緩慢添加NaIi (0.094 克，60%於油中，3.4當量）且使反應混合物在2 h内升溫至 RT。使混合物再冷卻至〇°〇，以飽和NH4C1終止反應，以水 稀釋且以EtOAc萃取。合併之萃取液以鹽水洗滌，經脫水 (MgS〇4)且真空濃縮。使殘留物再溶於dcm (6.9毫升）及 TFA (3.5毫升）中且攪拌15 h並真空濃縮。使粗製產物經 MeOH/DCM梯度（1%至5% MeOH)溶離進行Si02層析純化， 獲得 0.225 克（60%) 84b。 步称5-在RT下將聯胺（40微升，3當量）緩慢添加於含84b (0.225克，0.420毫莫耳）之1，4_二噁烷（4.2毫升）溶液中。1 h後’濃縮反應混合物且經Me〇H/DCM梯度（丨至5% Me〇H) 溶離進行Si〇2層析純化，獲得〇〇87克（43%)[48。 實例10 3-[4-溴-3-(3-氯_5_氰基-苯氧基）_2_氟-苄基比唑并 [3,4-13]0比咬-6-甲腈（i_i4)
步称1如實例8之步驟1中所述般使1-7轉化成1-8，產率 85% (85%) 〇 步驟於3 1-8 (〇·12〇克，〇·253毫莫耳）之DMF (6毫升） 123065.doc -88- 200817397 /谷液中依序添加NaCN (0.050克，ΐ·〇ι毫莫耳）、TEA (0.175毫升，5當量）及TMSC1 (0.128毫升，4當量）。使所 得棕色反應混合物加熱至11 〇°C歷時5 h。使反應混合物分 溶於Ha及EtOAc中，有機層經脫水（MgS04)、過濾且真空 濃縮。使粗製產物經MeOH/DCM(二者均含1%濃縮NH4OH) 梯度溶離進行Si〇2管柱層析純化，獲得〇 〇18克（15%) 1-14。 實例11 3-[6_溴-2·氟-3-(1•甲基-1H-吡唑并[3,4_b]吡啶-3·基甲 基）-苯氧基]-5-氯-苄腈（1-17)
於冷卻至0°C含1-7 (0.100克，0.218毫莫耳）之DMF (2毫 升）溶液中依序添加NaH(0.010克，1.2當量）及Mel(0.016 耄升’ 1 ·2當量，逐滴）。1 h後，使反應混合物逐漸溫至rt 且擾拌16 h。使反應混合物分溶於NH4C1水溶液及EtOAc 中。有機層以1 N HC1洗條，水層以EtOAc逆萃取，合併之 有機萃取液經脫水（MgSCU)、過濾且蒸發。使粗製產物經 EtOAc/己烷（20% EtOAc)溶離進行Si〇2層析純化，獲得 0.055 克（53%) 1-17。 實例12 3-[6 -溴-2-1-3-(1Η_π比嗤并[3,4-c]°比咬_3_基甲基）_苯氧 123065.doc -89- 200817397 基]-5-氯-苄腈（1-15)
步驟1及2-係如實例7之步驟3及4中所述般進行，但步驟 3中使用3-氟-4-碘吡啶代替2-氣-3-碘-吡啶。 步驟3-將聯胺（0.288毫升，5當量）添加於含88b(0.85 克，1.8毫莫耳）之二噁烷（9毫升）及EtOH(0.5毫升）溶液 中。使反應加熱至80°C歷時3 h。使溶液分溶於EtOAc及水 中。分離有機層且蒸發殘留物，獲得油狀物，使之經 MeOH/DCM梯度（0%至5% MeOH)溶離進行Si02層析純化， 獲得 0.24克（29%) 1-15。 自[4-溴-3-(3,5-二氰基-苯氧基）-2-氟-苯基]_乙酸乙酯 (R-39)類似地製備5-[6-溴-2-氟_3_(1H-吼唑并[3,4-c] °比 咬-3-基甲基）-苯氧基]-間苯二甲腈（Ι·ΐ9)。 自[4-漠-3-(3 -氰基-5-二氟甲基-苯氧基）·2 -氟-苯基]-乙酸 乙酯（R-25)類似地製備3_[6_溴-2-氟_3-(111·吡唑并[3,4-c]吡 啶-3-基曱基）-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈（1_31)。 自[4-氣- 3-(3 -氰基-5-二氟甲基-苯氧基）_2_氟-苯基]-乙酸 乙酯（R-16)類似地製備3-[6-氯-2·氟-3-(1 H·吡唑并[3，4-c]吡 咬-3-基甲基）-苯乳基]-5- 一氟甲基-节猜（1-32)。 實例13 123065.doc -90- 200817397 3 [6-溴_2·氟-3-(1 Η-吡唑并[3，4_d]嘧啶-3-基甲基）-苯氧 基]·5·氣·节腈（1-18)
步称1-使5-溴-4-氯-嘧啶（0.890克，1.0當量）溶於甲苯（40 宅升）中並冷卻至_40°C。滴加氣化異丙基鎂（2.5毫升，1.1 當量）且使溶液在_20°C下攪拌1 h。於反應混合物中添加含 72 (1.7克’ 4.6毫莫耳）及甲苯（8毫升）之溶液。使溶液在〇 C下擾拌3 h，倒入NH/l中並以EtOAc萃取。有機層以鹽 水洗務’經脫水（Na2S〇4)且真空濃縮。使產物經Et〇Ac/己 烧梯度（0-40%)溶離進行si〇2層析純化，獲得〇·35克 (16%)92a之白色固體。 步称2·於冷卻至〇。〇之含92a(0.35克，0.73毫莫耳）及 DCM (5毫升）溶液中添加Dess-Martin過碘烷（0.374克，1.2 當量）。使所得棕色溶液在〇°C下攪拌4 h且蒸發。使產物經 EtOAc/己烷梯度（〇至30% EtOAc)溶離進行Si02層析純化， 獲得0.220克（63%)之92b黃色油狀物。 步驟3-於含92b(0.22克，0.456毫莫耳）、二噁烷（5毫升） 及EtOH (0.7毫升）溶液中經針筒添加聯胺（0.075毫升，5當 量）。使反應攪拌3 h，倒入NH4C1中且以10% MeOH/DCM 萃取。有機層以鹽水洗滌且經脫水（NazSO4)並蒸發，獲得 123065.doc -91- 200817397 灰白色固體，以70% EtOAc/己烷分散，獲得〇 〇35克（15%) M8之白色粉末。 類似地製備3-[6_溴-3-(6-氯-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_3-基 甲基）-2-氟-苯氧基]_5_氯-苄腈（1-13)，但於步驟丨中使用％ 溴-2,仁二氣-嘧啶代替5-溴_4_氣-嘧啶。如下列般進行以聯 胺之最終環化：
步驟3_將DIPEA(15微升）添加於含94 (0.25克，0.5毫莫 耳）之二噁烷（3毫升）溶液中。將聯胺（15微升，1當量）緩慢 添加於溶液中，接著添加DIPEA (200微升）。2 h後，將溶 液倒入水中且以EtOAc萃取水性混合物。有機層經脫水 (MgSCU)、過濾且蒸發，獲得殘留物，使之經EtOAc/己烷 梯度（20%至70%)溶離進行Si02層析純化，獲得0.18克 (76%) 1_13 〇 實例14 3_[3-(7-胺基-111-吡唑并[3,4-(：]吡啶-3-基甲基）-6-溴-2-氟-苯氧基]_5_氣-苄腈（1—14，反應圖D) 123065.doc •92- 200817397
步驟2 步驟3 I- 100a: R1 = Boc, R2 = Η 100b: R1 = R2 = H 100c: -102a: R1, R2 = phthalimide, R3 = Ac π，Ι12=苯二醯亞胺 Ar=3·氟-5-氰基·苯基 以 Townsend之程序2002 57:2335-2343)， 分三步驟自2-胺基-4-曱基-3-硝基吡啶製備（3-乙醯基胺 基-4-甲基- η比。定-2-基）·胺基甲酸第二丁醋（98)。 如下述般分四步驟製備3-(6-溴-3-溴甲基-2-氟-苯氧 基）-5-氯-苄腈（96)。 氫化鈉（42毫克，60 wt%懸浮液，1.05當量）添加於含 R-3c(153毫克，1毫莫耳）之二甲基乙醯胺（1毫升）溶液中。 使溶液在50°C下老化30分鐘，且添加R-43c(2.7克，10當 量）。使溶液升溫至125°C歷時2 h，接著冷卻至RT。反應混 合物以EtOAc稀釋且以10% H2S04洗滌。濃縮有機層且經 10% EtOAc/己烷溶離進行Si02層析純化，獲得0.331克 (82%) 3-氯-5-(3,6-二溴-2-氟-苯氧基）-苄腈（103)。 在-78°C 下將含 i-PrMgCl (17.3 毫升之 2 M THF溶液，1.75 當量）緩慢添加於含103 (8.0克，19.7毫莫耳）之甲苯（160毫 升）溶液中。使溶液老化1.5 h，接著以套管移到含 DMF (2.3毫升，1.5當量）之甲苯（30毫升）之瓶中。溶液以 NH4C1水溶液終止反應且以EtOAc稀釋。分離有機層，以 鹽水洗滌，經脫水且蒸發。使粗製產物經20% EtOAc/己烷 溶離進行Si02層析純化，獲得6_5克（98%) 3-(6-溴-2-氟-3- 123065.doc -93- 200817397 甲醯基-苯氧基）-5-氣-苄腈（105)之黃色固體。 在RT下將NaBH4(0.64克，1.5當量）逐次添加於含105(4.0 克，11.3毫莫耳）之THF(20毫升）與MeOH(10毫升）之混合 物攪拌溶液中。使反應混合物攪拌12 h，添加飽和NH4C1 水溶液終止反應。以EtOAc萃取水性混合物且以水洗滌有 機溶液並蒸發。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度（20%至50% EtOAc)溶離進行8丨02層析純化，獲得1.9克（47%) 3-(6-溴-2 -氣-3-妓基甲基-苯氧基）-5-氯-节猜（107)之黃色油。 將含PBr3 (0·74毫升之1 M DCM溶液，1.1當量）添加於含 107 (0.24克，0.67毫莫耳）之DCM (5毫升）溶液中。使混合 物在RT下攪拌1 h且接著經真空濃縮。使殘留物溶於Et0Ac 中，以飽和NaHCCh水溶液洗滌且脫水（MgS04)。使揮發性 物質蒸發，獲得0.17克（60%) 96。 步驟1及2-將BuLi (6.35毫升，2.5 Μ己烷，4當量）緩慢添 加於冷卻至-78 °C之含98 (1.05克，3.97毫莫耳）之THF (100 毫升）溶液中。15分鐘後，使溶液升溫至〇乞歷時15分鐘， 接著再冷卻至-78°C。使含溴化物96 (2.5克，1_5當量）之 THF (15毫升）緩慢添加於反應混合物中且攪拌至RT歷時2 h。接著使混合物再冷卻至0艺，以飽和nh4C1終止反應， 以水稀釋且以EtOAc萃取。有機萃取液以鹽水洗滌，經脫 水（MgSCU)且真空濃縮。使粗製產物經Et〇Ac/己烷梯度 (20%至75% EtOAc)溶離進行以〇2層析純化，獲得〇·7〇〇克 部份純化之100a。使所得殘留物再溶於dcm (21·5毫升）中 且以TFA (830微升）處理15 h。真空濃縮反應混合物且經 123065.doc -94· 200817397
MeOH/DCM梯度（3%至9% MeOH)溶離進行Si02層析純化， 獲得0.220克部份純化之i〇〇b。 步称3-於冷卻至〇〇c之含步驟3之l〇〇b (0.200克，約〇·397 毫莫耳）及DCM(4毫升）溶液中添加ΤΕΑ(330微升，6當 量），接著添加苯二醯二氯（1〇0微升，1>7當量）且使反應混 合物升溫至RT。1 h後，添加飽和NHW卜以Η20稀釋混合 物且接著以EtOAc萃取。以鹽水洗滌有機層，經脫水 (MgSCU)且真空濃縮。使產物經Et0Ac/己烷梯度溶離進行 Si〇2層析純化，獲得0·110克（44%，3步驟計4%)之1〇(^。 步驟4-將乙酸钟（26毫克，1.5當量）及Ac2O(50微升，3當 量）添加於含l〇〇c(〇.ll〇克，174毫莫耳）之苯（23毫升）溶液 中。使溶液加熱至80°C並緩慢添加異戊腈（32微升，i ·4當 里）。使溫度上升至95 C且於4 h後添加另一部份之κ〇Ac、 Ac20及異戊腈。14 h後，使溶液冷卻至rt，經CELITE®過 濾且真空濃縮。使產物經EtOAc/己烷梯度（33%至66% EtOAc)溶離進行Si〇2層析純化，獲得〇1〇〇克（89%) 1〇2&之 乙醯胺幾何異構物之2:1混合物。 步驟5-將聯胺（7.9微升，2.2當量）緩慢添加於含i〇2a (0.074克，0.114毫莫耳）之Et〇H(23毫升）溶液中。在J h 時，以EtOH (500微升）稀釋反應混合物。2 “灸，以Et〇Ac 稀釋溶液，經CELITE⑧過濾且真空濃縮。使粗製產物經製 備性 HPLC 純化，獲得 〇.019克（19。/()) Ιβ41。 實例15 3-[6-溴-2·氟·3-(7_甲氧基_1Η_吡式並[3,4-c]吡啶_3_基甲 123065.doc -95- 200817397 基）·苯氧基]-5-氯-苄腈（1-39，反應圖D)
N -一 I- 108a: R = Ac 步驟3 IIXi.39：R = H 以丁〇〜113 611(1等人（办/71^".2002，9:1479-1482)之程序分3 步驟製備3_乙醯胺基-2-甲氧基-4-甲基-吡啶（42)。 步驟1-在-78°C下將正丁基鋰（3.1毫升，2.5 Μ己烷，2.1 當量）緩慢添加於含42 (0.665克，3.69毫莫耳）之THF (37毫 升）溶液中。15分鐘後，使溶液溫至-50°C歷時2 h。緩慢添 加含96 (2.32克，1.5當量）之THF (17毫升）溶液且使反應混 合物攪拌至〇°C歷時2 h。混合物以飽和NH4C1終止反應， 以水洗滌且接著以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽水洗 滌，經脫水（MgS04)且真空濃縮。使產物經MeOH/DCM梯 度（1%至5% MOH)溶離進行Si02層析純化，獲得0.077克 (4%) 44 〇 步驟2-將乙酸鉀（10.2毫克，1.2當量）及Ac20 (27.4毫 克，3·1當量）添加於含44(4.5毫克，0.087毫莫耳）之苯（1.7 毫升）溶液中。使溶液在8 0 °C下加熱且接著緩慢添加異戊 腈（32微升，1.6當量）。接著使反應混合物加熱至95°C歷時 6h，冷卻至RT，經CELITE⑧過濾且真空濃縮。使粗製產物 經製備性Si02 TLC純化並以（5% EtOAc/己烷）展開，獲得 0.021克（50%) 108a之乙醯胺幾何異構物之2:1¾合物。 123065.doc -96- 200817397 步驟3-在0°C下將含Li〇H.H20(1.3克，1·1當量）之H20 (300微升）溶液緩慢添加於含1〇8(〇·〇ΐ5克，0.028毫莫耳） 之丁邪（3 00微升）溶液中。30分鐘後，添加飽和]^114(：卜以 水稀釋混合物且以EtOAc萃取。合併之萃取液以鹽水洗 務’經脫水（MgS04)且真空濃縮。使粗製產物經製備性 Si02 TLC純化且以33% EtOAc/己烷展開，獲得0.002克 (13%) 1-39 〇 實例16 3-氣-5-[6-氯-3-(7_氯-1H- σ比嗤并[3,4-c] °比淀-3-基曱 基）-2-氟-苯氧基]-苄腈（1-42)及3-[4-氣-3-(3-氣-5-氰基-苯 氧基）-2 -氟-_基]-lH-π匕唾并[3,4-c]0比咬-7-甲腈（1-43)
以實例4之步驟1中所述程序，自2-氣-3-氟-異菸鹼酸及 R-5b製備酮110。 步驟1-將酮110(0.50克，1.10毫莫耳）溶於二噁烷（1〇毫 升）及EtOH(l.4毫升）中且藉針筒添加聯胺（0.042克，1.1當 量）。使反應在7〇°C下攪拌4 h。使溶液冷卻至rt，且倒入 NaHC03水溶液中，並以10% MeOH/DCM萃取。有機層以 鹽水洗滌，經脫水（MgS04)且蒸發，獲得〇·340克（70%) 1-42。 123065.doc -97- 200817397 步驟 2-使含 1-42 (0.033 克，0.074 毫莫耳）、Zn (CN)2 (0.0052 克，0·6 當量）、Zn 金屬（0.0029 克，0.6 當量）、 Pd (dba)3 (0.007 克，0.1 當量）、dppf (0.0082 克，0.2 當量） 及DMA之瓶加熱至105°C歷時3 h。過濾混合物並蒸發，且 使粗製產物經製備性Si02 TLC (0-15% MeOH/DCM)純化， 獲得 0.005克（15%) 1-43。 自[4-氣-3-(3,5-二氰基-苯氧基）-2-氟-苯基]-乙酸乙酯 (R- 11c)類似地製備5-[6 -氣- 3- (7•氰基_1 Η-σ比唾并[3，4-c] °比 咬-3-基甲基）-2 -氟-苯氧基]-間苯二甲腈（1-44)。 實例17 3-[6-漠-3-(6 -氣-1Η_σ比唾并[3,4-b]σ比π定-3_基甲基）-2-氣-苯氧基l·5-氣-苄腈（I-9) 於含3-[6·溴_2-氟-3-(2-氧代-乙基）_苯氧基]_5_氣-节腈 (72，0.35克，0.96毫莫耳）之THF溶液中添加如實例2中所 述般自i-PrMgCl (0.52毫升之2 Μ溶液，當量）及3· 碘-2,6-二氯吡啶（0.28克，0.15當量）所形成之格林納試劑 溶液。反應經層析純化後獲得0.28克（57%)產物。如實例7 步驟4中所述般以Dess-Martin過碘烷（47%)使所得醇氧化， 且如實例6步驟3中所述般以聯胺（39%)環化，獲得〖_9。 實例18 3-[6-溴-2-氟-3-(6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4_b]吡啶_3_基甲 基）-苯氧基]-5-氯-苄腈（1-22) 123065.doc -98 - 200817397
步驟1-使2-氣-6-甲氧基菸鹼酸（0·23克，1.1當量）在 DMF (5毫升）中與CDI (0·20克，1.1當量）合併且加熱至50 °C歷時1 h。使反應冷卻至-l〇°C且添加含114 (0.45克， 1.13毫莫耳）及DMF (5毫升）之溶液，且接著添加NaH (0.14 克，3.2當量）。添加完成後使反應在RT下攪拌3 h。將反應 混合物倒入飽和NH4C1水溶液中，以EtOAc/己烷（1:1，50 毫升）萃取，以H20及鹽水洗滌，經脫水（MgS04)且真空濃 縮。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度（〇-15°/。EtOAc)溶離進 行Si〇2層析純化，獲得〇·35克（54%) 112a之白色固體。 步驟2-使含112a、DMSO (3毫升）及H20 (0.15毫升）之溶 液在150°C下加熱2 h。使反應冷卻至rt，倒入飽和LiCl溶 液中，且以EtOAc萃取。合併之萃取液以水及鹽水洗滌， 經脫水（NadO4)且真空濃縮。使粗製產物經Et〇Ac/己烷梯 度（0-12% EtOAc)溶離進行Si〇2層析純化，獲得0.200克（步 驟1及2總計3 5%) 112b之白色固體。 步驟3·於含112b(0.2克，0.392毫莫耳）之二噁烷（5毫升） 及EtOH(0.7毫升）溶液中經針筒添加聯胺（〇〇86毫升，7_〇 123065.doc -99- 200817397 當置）。使反應在80°C下攪拌2.5 h。使溶液冷卻至^^且倒 入NHjCl水溶液中並以1〇。/0 MeOH/DCM萃取。合併之萃取 液以鹽水洗滌，經脫水（NkSO4)且蒸發，獲得〇〇87克 (46%) 1-22 〇 實例19 3-[6->臭-2-氟-3-(5-氟-7-氧基-1仏吼嗤并[3,4-1^比咬_3-基 曱基）-本氧基]-5-氣-节腈（ι_34)
依實例6之步驟1 —3製備標題化合物，但步驟丨中以仁氯· 於鹼酸（CAS Reg. No. 1〇177.29_4)代替2_氣_於驗酸。 實例20 3-[6-漠-2-氟-3-(1Η“比唑并[3，‘b]n比嗪_3_基甲基）苯氧 基]-5-氣-苄腈（1-53)
斤利用實例6之步驟Μ中之程序，製備3_[6_漠_2_ 氟-3-(1Η-吼唾并[3,4-bp比嗪-3-基f基）_苯氧基]-5备节腈 (1-53)，但步驟i中以3_氣_吡嗪甲酸（(^§ Reg n〇. 27398_ 39-6)代替2-氯於驗酸。 實例21
123065.doc -100- 200817397 3-[6-溴-2-氟·3-(1Η-吼唑并[3,4-c]嗒嗪-3-基甲基）-苯氧 基]-5-氯-节猜（1-49)
步驟1-以吸量管於冷卻至〇°C之含3,6-二氣-4-羧基-嗒嗪 (7.5 克 ’ 38.9 毫莫耳，Aldrich)之 DCM (30 毫升）及 MeOH (10毫升）溶液中緩慢添加（三甲基矽烷基）重氮曱烷 溶液（2·0 Μ於己烷中），直到出現持續不變的黃色為止。添 加完成後，真空移除溶劑。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度 (10至25。/。EtOAc)溶離進行Si〇2層析純化，獲得3.89克 (86%) 116b之棕色油，其於靜置後固化。 步称2-在N2氣體中使氫化鈉（ι·53克，38.27毫莫耳）懸浮 於無水THF (70毫升）中，冷卻至〇°C，且經針筒滴加2,4_二 氟苯酚（3.31毫升，34.94毫莫耳）。添加完成後，使混合物 攪拌15分鐘，接著移開冷卻浴歷時3〇分鐘，最後再使溶液 冷卻至0C。以套管添加含116b (6.89克，32.28毫莫耳）之 無水THF(20毫升）溶液。使所得混合物在RT下擾拌隔夜且 接著加熱至5(TC歷時3 h。使反應冷卻至RT且添加飽和 123065.doc -101 - 200817397 NH4C1(40毫升），接著添加水（60毫升）。以Et〇A(^取混合 物三次’經脫水（MgSCU)、過濾且蒸發。使粗製產物經 EtOAc/己烷梯度（10至20% Et0Ac)溶離進行Si〇2層析純 化，獲得8· 15克（82%) 116c之淡黃色油。 步驟3-於含116c(8.15克，127.11毫莫耳）之Me〇H(4〇毫 升）溶液中添加甲酸鞍（8.55克’ U當量），接著添加1〇% Pd-C (5 00毫克）。使混合物加熱至5〇°c歷時2〇分鐘且接著 加熱至60°C歷時35分鐘。使混合物冷卻至RT且經2公分 CELITE®柱過濾其以MeOH充分洗滌。蒸發揮發性溶劑且 使殘留物質分溶於DCM(80毫升）及&〇中。分離DCM層且 以DCM及水（80毫升）萃取水層兩次。合併之萃取液經脫水 (MgS〇4)、過遽且蒸發。使粗製產物經EtQAc/己烧梯度（1〇 至50% EtOAc)溶離進行Si〇2層析純化，獲得5·5克 (76%) 118a之半黏稠黃色油。 步驟4·於含118a(5克，18·78毫莫耳）之THF(4〇毫升）及 MeOH(l〇毫升）溶液中添加Li0H水溶液（21·6毫升，1 “水 /谷液）。以TLC分析測定反應完全後，使混合物授拌丨5分 鐘。濃縮混合物且以Η2〇 (25毫升）及THF (20毫升）稀釋殘 留物且接著以10〇/。HC1調整至ΡΗ 2-3。過濾收集所得固 體’以水（50毫升）及EtOAc (30毫升）洗滌，獲得4〇8克 (86°/〇) 118b之白色粉末。 步驟5-於含118b(605毫克，2.4毫莫耳）iDMF(1〇毫升） 溶液中添加CDI (410毫克，2.5毫莫耳）。在^氣體中使混 合物加熱至5〇°c歷時ι·5 h。使溶液冷卻至_1(rCa經針筒 123065.doc -102- 200817397 添加含67 (1克，2.5毫莫耳）之DMF(5毫升）溶液。劇烈攪拌 之同時於20分鐘内分3部分添加NaH (336毫克，8·4毫莫 耳）。使橘色溶液再攪拌1〇分鐘且接著移開冷卻浴。使混 合物在RT下攪拌1 h。反應混合物以飽和nh4C1溶液（20毫 升）、水（30毫升）及EtOAc (50毫升）稀釋且擾拌。Et0Ac相 以鹽水（50毫升）洗滌且以Et〇Ac (2x30毫升）萃取鹽水溶 液。合併之萃取液經脫水（MgS〇4)、過濾且蒸發。使粗製 產物經EtOAc/己烷梯度（4〇至1〇〇% EtOAc)溶離進行8丨〇2層 析純化，獲得685毫克（45〇/〇) 120a之橘色發泡體。 步驟6-於含I20a(670毫克，1.06毫莫耳）之DMSO(8毫 升）溶液中添加水（0.4毫升）及鹽水（1〇滴）。在沿氣體中使混 a物加熱至14 5 C (油浴溫度）歷時1 〇分鐘。使溶液冷卻至 RT且添加水（60毫升）、Et〇Ac(30毫升）及Et20 (30毫升）。 授拌混合物且添加NaCl(2克）。再度攪拌混合物且收集有 機相，以鹽水溶液（50%)洗滌，且以EtOAc/Et2〇 (1:1，2χ 50¾升）逆萃取鹽水溶液。合併之有機相經脫水（MgS〇4)、 過濾且蒸發。使粗製產物經40% EtOAc/己烷展開之製備性 TLC純化，獲得38〇毫克（62%) 12〇b之淡黃色發泡體。 步驟7·於含12〇b(l〇〇毫克，〇·17毫莫耳）之M0H(2毫升） 溶液中添加肼基甲酸第三丁酯（45毫克，2當量），接著添加 冰醋1文HOAc (〇·〇3毫升）。使混合物在60°C下加熱5 h且接 著於RT下攪拌隔夜。使混合物分溶於dcm (20毫升）及5% NaHC〇3(2〇毫升）中。水相以DCM(2x2〇毫升）逆萃取且合 併之有機萃取液經脫水（MgSCU)、過濾且蒸發。於微波小 123065.doc -103- 200817397 瓶中使殘留物溶於THF (4毫升）中，添加DBU (〇·〇4毫升， 1·5當里）且使所得溶液在15〇。〇以微波加熱ι〇_12分鐘。使 混合物分溶於Et0Ac (4〇毫升）、水（3〇毫升）及飽和 ΝΗ4<=：1(5毫升）中。分離有機相且以EtOAc(2x30毫升）逆萃 取水相。合併之萃取液經脫水（MgS〇4)、過濾且蒸發。使 粗製產物經6°/❶MeOH/DCM展開之製備性TLC純化，獲得 45¾克（58%) 1-49，產物為灰白色粉末。 類似地製備5-[6-溴-2-氟-3-(1Η-吡唑并[3,4-c]嗒嗪—3-基 甲基）-苯氧基]-間苯二曱腈；三氟乙酸鹽（Ι·52)，但步驟5 中以R-24代替67。 類似地製備5-[6-乙基-2-氟-3-(1Η-吡唑并[3,4-c]嗒嗪-3- 基甲基）-苯氧基]-間苯二甲腈（1_54)，但步驟5中以R-36代 替67。 類似地製備3-氯-5-[6-乙基-2-氟-3-(1Η-吡唑并[3,4-c]嗒 嗪-3-基甲基）-苯氧基]-苄腈（i_55)，但步驟5中以R-32代替 67 〇 類似地製備3 -氯- 5_[6-環丙基-2 -氣·3·(1Η-σ比嗤并[3,4_c] 塔嗪-3-基甲基）_苯氧基]-苄腈（1-56)，但步驟5中以R_42a代 替67。 類似地製備5_[6_環丙基·2_氟-3-(1Η-吡唑并[3,4-c]嗒 嗓-3-基曱基）-苯氧基]-間苯二曱腈（1-57)，但步驟5中以R-41代替67。 實例22 3-[6-溴-2-氟-3-(6-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氫-111_吡唑并 123065.doc -104- 200817397 [3，4-c]u比唆-3-基甲基）-苯氧基]-5-氯-节猜（1-51)
NH 22a: R1 = R2 = H, R3 = Et 22b: R1 = R2 = Me, R3 = Et 22c: R1 = R2 = Me, R3 = H Ar=3-氟-5-氰基-苯基 步驟1 步驟2 起始物質 122a係以 S. D. Barrett 等人之 Org. Prep Proc· Int. 1997 29(3):330-334揭示之方法製備。 步驟1及2-將碘曱烷（0.75毫升，2當量）緩慢添加於含 122a(1.10克，5.94毫莫耳）及KOtBu(1.34克，2當量）之甲 苯（30毫升）溶液中。攪拌隔夜（18 h)後，以6 M HC1 (30毫 升）使濃稠混合物終止反應，以水稀釋且以EtOAc萃取。有 機層以鹽水洗滌，經脫水（MgS04)且濃縮。在0°C下使所得 殘留物再溶於DCM(13毫升）及MeOH(13毫升）中。在10分 鐘内於該溶液中小心添加三曱基矽烷基重氮甲烷（5毫升， 2 Μ己烷，4當量）。反應混合物以HOAc終止反應且真空濃 縮。烯醇酯122b經EtOAc/DCM梯度（25至50% EtOAc)溶離 進行Si02層析純化，獲得0.250克（20%) 122b。使一部分該 物質（200毫克，0.94毫莫耳）溶於THF (9毫升）中且添加含 Li0H.H20 (47毫克，1.2當量）之H20 (3毫升）溶液。攪拌隔 夜後，以10% HC1調整溶液成pH 1且以EtOAc萃取。合併 之有機層以鹽水洗滌，經脫水（MgS04)且濃縮，獲得120毫 克（69%) 122c ° 使用實例9之步驟3-5中所述程序，使5-甲氧基-1-甲基-6- 123065.doc -105- 200817397 氧代-1，2,3,6-四氫_吡啶_4_甲酸（122c)轉化成[-η。該情況 下未發現以咪唑置換甲氧基取代基。 實例23 3-[6-溴-2-氟-3-(6-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并 [3,4_c]tI比啶_3_基甲基）_苯氧基>5_氯-苄腈（1_5〇)
步称1及2_將CDI (〇· 116克，1 · 1當量）一次添加於含酸 126(0.120克，0.65毫莫耳）之DMF(1.1毫升）溶液中。在 5 0 C下加熱3 0分鐘後，使溶液冷卻至〇 ，且添加含 124 (0.3 15克，1.1當量）之DMF (2.3毫升）溶液。緩慢一次 添加氫化鈉（0.088克，60%於油中，3.4當量）且使反應混合 物於2 h内升溫至RT。接著使混合物再冷卻至〇它，以飽和 ΝΗβΙ終止反應，以水洗稀釋且以EtOAc萃取。合併之有 機萃取液以鹽水洗滌，經脫水（MgSCU)且濃縮。使所得殘 留物再溶於DCM (6.5毫升）中且以TFA (3.25毫升）處理3 h。濃縮反應混合物且經MeOH/DCM梯度（1至5% MeOH)進 行8丨02層析純化，獲得0.180克（37%) 128b。 步驟3-在RT下將聯胺（53微升，5當量）緩慢添加於含 128b(0.170克，335毫莫耳）之1，4_二噁烷（3_4毫升）溶液 中。接著使反應混合物加熱至50°C歷時3 h，冷卻至RT且 123065.doc • 106 - 200817397 濃縮。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度（40至100% EtOAc)溶 離進行Si02層析純化，獲得0.060克（37%) 1-50。 實例24 3-氯-5-[6-二氟甲基-2_氟-3-(1Η-吼唑并[3,4-c]嗒嗪-3-基 甲基）-苯氧基]-苄腈（1-60)
R-44a
1-60 步驟2 130a: R = Br .— 132a: R’= CO/Bu 130b:R=CH2CO2-tBu ^ 132b: R' = H
Ar=3-氟-5-氰基-苯基；Ar’=2,4-二氟苯基 步驟1-於含R-44a(3_2克，9.04毫莫耳）之〇€乂（12毫升） 溶液中依序添加DAST(3.2克，2.2當量）及EtOH(0.02克， 0.05當量）且使反應混合物攪拌16 h。使反應混合物分溶於 NaHC03水溶液及DCM間。有機層依序以水及鹽水洗滌， 經脫水（Na2S04)、過濾且蒸發，獲得1.9克（56%) 130a。 步驟2-在RT下於含130a(1.9克，5.045毫莫耳）及Pd(0)[P (第三-Bu)3]2(0.39克，0.15當量）之二噁烷（30毫升）溶液中 添加2-第三丁氧基-2-氧代乙基氯化鋅（25毫升；0.5 Μ於乙 醚之溶液）且使所得溶液在RT下攪拌6 h。使反應分溶於 HC1水溶液及EtOAc中。有機層依序以水及鹽水洗滌，經 脫水（Na2S04)、過濾且蒸發。使粗製產物經EtOAc/己烷梯 度（2-12% EtOAc)溶離進行Si02層析純化，獲得0.65克 (30%) 130b ° 123065.doc -107- 200817397 步驟3-於含ii8b(0.088克，1.1當量）及DMF(1毫升）之溶 液中添加CDI(〇.〇6克，1.15當量）且使溶液加熱至5〇°c歷時 lh。使反應混合物冷卻至_25°C且添加含130b (0.13克， 0.316宅莫耳）及DMF (1毫升）與NaH (0.04克，3.2當量）溶 液。使反應混合物緩慢升溫至RT且攪拌6 h。使反應混合 物分溶於飽和NaHC〇3水溶液及EtOAc/己烷（1:1)中。有機 層依序以Ηβ及鹽水洗滌，經脫水（Na2S〇4)、過濾且蒸 發，獲得 0.200 克（98%) 132a。 步驟 4-使含 132a(0.2 克，0·31 毫莫耳）及 p-TsOH(0.015 克’0.25當置）之甲本（2.5宅升）溶液在130。〇下加熱211。使 反應冷卻，且倒入碳酸氫鈉中並以EtOAc萃取。有機層依 序以水及鹽水洗滌，經脫水（Na2S〇4)、過濾且蒸發。使粗 製產物經EtOAc/己烧梯度（15-50% EtOAc)溶離進行Si02層 析純化，獲得〇· 15克（89%) 132b。 步驟 5-使含 132b (0·15 克，0.274 毫莫耳）、p-TsOH (0·10 克，2當量）及聯胺（0.03毫升，2當量）之ΙΡΑ(2毫升）溶液加 熱至80°C歷時16 h。使反應冷卻至〇°〇且添加η20 (2.6毫 升）。以20% NazCO3將所得溶液之pH調整至約9，接著以 H20 (5毫升）進一步稀釋且升溫至RT歷時1 h。將混濁混合 物倒入EtOAc中且依序以水及鹽水洗滌有機層，經脫水 (Na2S〇4)、過濾且蒸發。使粗製產物經MeOH/DCM梯度 (2.5-10% MeOH)溶離進行Si02層析純化。以EtOAc/己烷使 回收之物質分散，獲得0.040克（34%) 1-60。 實例25 123065.doc -108- 200817397 3-氯-5-[2-氟-6-甲烧石黃酿基-3-(111_1[1比嗤并[3,4-〇]0荅17秦-3-基甲基）-苯氧基]-苄腈（1-63)
步驟1-於含136a (4.03克，9.15毫莫耳）之間-二甲苯（60毫 升）溶液中添加K2C03 (846毫克，6_12毫莫耳）、Pd2(dba)3 (840毫克，0.92毫莫耳）、4,5-雙二苯基膦-9,9-二曱基氧雜 蒽（Xantphos)(600 毫克，ι·〇4毫莫耳，CASRN 161265-03-8)及NaSMe(810毫克，11.56毫莫耳）。使混合物除氣且接 著於氬氣球下加熱至135°C歷時20 h。使反應冷卻至RT且 添加鹽水（80毫升）。混合物以EtOAc (80毫升）萃取。水相 以EtOAc (2χ7〇毫升）逆萃取且經脫水（MgS04)、過濾及真 空濃縮。使粗製產物經EtOAc/己烷梯度（5-20% EtOAc)溶 離進行Si〇2層析純化，獲得2.3克1361)之黃色油。 步驟2-於冷卻至〇它（冰浴）之含136b(2.4克，5·88毫莫耳） 之MeOH (60毫升）及THF (8毫升）溶液中滴加含溶於水（22 耄升）中之0Χ0ΝΕ®(7.35克，11·96毫莫耳）溶液。添加完成 後，使混合物攪拌15分鐘且接著移開冷卻浴。使所得混合 物攪拌隔夜且接著加熱至5(rc歷時4 h。使反應冷卻至rt 且滴加飽和NaHC〇3水溶液，直到不再發現起泡為止。添 加水（20耄升）且以Et〇Ac(4〇毫升）萃取混合物。萃取液以 123065.doc 200817397 鹽水（40毫升）洗滌且以Et0Ac (2x3〇毫升）逆萃取鹽水。合 併之EtOAc萃取液經脫水（MgS〇4)、過濾且真空濃縮，獲 得2·5克136c之淡黃白色固體。 步驟3-於含118b(274毫克，1.1毫莫耳）之無水DMF(8毫 升）溶液中添加CDI (188毫克，1.2毫莫耳）。使混合物加熱 至50 C歷時2 h，接著冷卻至。經針筒添加含136〇 (500毫克，1.14毫莫耳）之DMF (5毫升）溶液。在2〇分鐘内 於冷卻之混合物中分三等份添加NaH(152毫克，3.81毫莫 耳，60°/。於礦物油中）。添加完成後，使混合物攪拌丨5分鐘 且接著移開冷卻浴且持續攪拌1 h。於溶液中小心添加飽 和ΝΗβΙ水溶液（5毫升），接著加水（3〇毫升）&Et〇Ac (4〇毫 升）°授拌混合物且分離EtOAc相。水相以EtOAc (2x30毫 升）逆萃取。合併之萃取液經脫水（MgS〇4)、過濾且蒸發。 使粗製產物經EtOAc/己烧梯度（50至1〇〇% EtOAc)溶離進行 Si〇2層析純化，獲得0.256克138a之黃色發泡固體。 步驟4-於含138a(256毫克，〇·38毫莫耳）之苯甲醚（5毫 升）溶液中添加粉末狀硼酸酐（133毫克）。使混合物加熱至 140 C歷時1 h且接著冷卻至rt。真空濃縮混合物。使殘留 物冷卻（冰浴）且分溶於水（25毫升）及EtOAc (25毫升）中。使 此合物在RT下擾拌1 h接著搅拌。EtOAc相以鹽水（25毫升） 洗滌且以EtOAc (2x20毫升）逆萃取水溶液。合併之有機萃 取液經脫水（MgSCU)、過濾且濃縮，獲得〇215克13813之淡 橘黃色固體。 步驟5-於含138b (215毫克，0.38毫莫耳）之IPA (2毫升）溶 123065.doc -110- 200817397 液中添加p-TsOH (144毫克）及聯胺水合物（〇 〇4毫升， 85%)。使混合物在N2氣體中加熱至8(rc歷時18 h。使反應 混合物冷卻至RT且接著依序添加水（3·5毫升）、2〇= NazCOs水溶液（0.5毫升），接著添加額外之水（1·5毫升卜使 混合物攪拌5分鐘且接著使之靜置丨·5 h。過濾收集所得沉 澱物（65毫克）。自濾液回收第二收量（13〇毫克）。合併此等 半純之收量且吸附於Si〇2製備性TLC板上且以£吣^展 開，獲得0.055克1-63之淡白-橘色固體。 實例26 3-[6-氯-2-氟-3-(1Η-吡唑并[3,4_c]嗒嗪-3-基甲基）_苯氧 基]-5-二氟甲基-苄腈
ArO
co2r 步驟1匚==-Bu
ArO 118b 步驟2
步驟4 OAr， =H 1-62
步驟3 C=CCVBU
Ar=3-二氣>基-5·氰基:苯基；Ar，=2,4-二氟苯基· 步驟1-在含水THF中，以LiOH經由在RT下攪拌3 h，使 R-16水解成對應之羧酸。例行性操作獲得酸，其藉由使 酸、Boc-酸酐及DMAP之第三-BuOH溶液攪拌2 h使之轉化 成第三丁酯。使粗製產物經5% EtOAc/己烧溶離進行Si02 層析純化，獲得140。 步称2-在經火焰乾燥之瓶中，於含n8b (0.485克，1.92 毫莫耳）及DMF(9毫升）溶液中添加CDI(0.326克，2.01毫 123065.doc -111 - 200817397 莫耳）且使溶液升溫至5θ^歷時Μ分鐘，接著冷卻至〇它C 添加含140 (0.720克，1.75毫莫耳）之小量DMF溶液，接著 添加NaH(0.l89克，4·72毫莫耳，5〇%礦物油分散液）。使 反應攪拌1 h，接著添加於飽和溶液中。收集固體 沉澱物，以水洗滌且真空乾燥，獲得〇 978克14以之棕色 固體。 步驟3-於含I42a(0.978克，1.51毫莫耳）之苯甲醚（7·5毫 升）溶液中添加硼酸酐（0.527克，7·57毫莫耳）且使所得溶液 加熱至140 C歷時2 h。使反應混合物於冰浴中冷卻且使溶 液分溶於EtOAc及H2〇之間。分離有機相，以鹽水洗滌， 、、二脫水、過遽及真空濃縮。使粗製產物經Me〇H/DCM 溶離進行Si〇2層析純化，獲得〇.58〇克14213。 步驟4·使含l42b(0.580克，1·〇6毫莫耳）及對甲苯磺酸 〇81〇&6(1)(〇.404克，2.13毫莫耳）之1?八（5毫升）懸浮液在 RT下攪拌20分鐘。使溶液在川它下攪拌直到反應完全為 止。於冰浴中使反應混合物冷卻，接著依序添加112〇 (丨0.6 ¾升）、20%Na2CO3水溶液（2毫升）及H2O(5·3毫升）且使所 得混合物在RT下攪拌i h。收集所得沉澱物，以η2〇洗滌且 真空乾燥，獲得89毫克1-62。 以本實例之步驟2-4之程序，自[4-氣·3_(3_氰基_5_甲基一 苯氧基）_2_氟-苯基；μ乙酸第三丁酯（144)製備3_[6_氯_2_ 氟-3-(1Η-°比唑并[3,4-c]嗒嗪-3-基甲基）-苯氧基]_5_甲基-苄 腈（1-61)。此合成用之起始物質144係以參考例中對Rei所 述程序製備，但以3-羥基-5·甲基-苄腈（CASRN 95658 — 8卜 123065.doc -112- 200817397 4)代替 R-3c。 實例27 雜聚合物HIV反轉錄酶分析：抑制劑IC5G測定 HIV-1 RT分析係在96_孔Millipore Multiscreen MADVNOB50 盤上使用純化之重組酵素及聚（rA)/寡（dT)16模板-引子，以 總體積50微升進行。該分析之構成分為50 mM THs/HCl、 50 mM NaC卜 1 mM EDTA、6 mM MgCl2、5 μΜ dTTP、 0.15 pCi [3H] dTTP、5 pg/ml 聚（rA)預復性成 2.5 pg/ml 寡 (dT)16，及於10% DMSO之最終濃度中之某範圍抑制劑濃 度。反應係藉由添加4 nM HIV-1 RT起始且在37°C下培育 30分鐘後，藉添加50微升冰冷之20% TCA而終止且使之在 4°C下沉澱30分鐘。藉由對該盤施加真空而收集沉澱物且 依序以3x200微升之10% TCA及2x200微升之70%乙醇洗 滌。最後，使該盤乾燥且在每孔中添加25微升閃爍液體後 以Packard TopCounter計數放射活性。IC5G值係藉由使％抑 制對logio抑制劑濃度作圖計算而得。 代表性IC5〇數據列於下。除Ι·1及1-2以外之所有化合物之 IC5G均低於100奈莫耳。 表2 化合物 Ι〇50(μΜ) 1-6 0.0118 1-7 0.0076 1-11 0.001 1-13 0.0086 123065.doc •113 200817397 1-16 0.0033 1-28 0.0037 1-47 0.0009 實例28 均聚合物HIV反轉錄酶分析：抑制劑IC5G之測定 ， HIV-1 RT分析係在 96-孔 Millipore filtermat NOB50盤上 使用純化之重組酵素及聚（rA)/寡（dT)16模板-引子，以總體 積50微升進行。該分析之構成分為50 mM Tris/HCl、50 mM NaCl、1 mM EDTA、6 mM MgCl2、5 μΜ dTTP、0·15 pCi [3H] dTTP、5 gg/ml 聚（rA)預復性成 2.5 pg/ml 寡 (dT)16，及於10% DMSO之最終濃度中之某範圍抑制劑濃 度。反應係藉由添加5 nM HIV-1 RT起始且在37°C下培育 30分鐘後，藉添加50微升冰冷之20% TCA而終止且使之在 4°C下沉澱30分鐘。藉由對該盤施加真空而收集沉澱物且 依序以2x200微升之10% TCA及2x200微升之70%乙醇洗 滌。最後，使該盤乾燥且在每孔中添加1 5微升閃燦液體後 k 於Wallac Microbeta 1450中計數放射活性。IC5〇值（表3)係 藉由使％抑制對logl〇抑制劑濃度作圖計算而得。 表3 化合物 Ι〇50(μΜ) 1-3 0.052 1-5 0.055 實例29 醫藥組合物 經數種路徑投藥之標的化合物之醫藥組合物係如此實例 123065.doc -114- 200817397 所述般製備。 口服投藥之組合物（A) ^ 成分 % wt./wt. 活性成分 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 使該等成分混合且以各含約1〇〇毫克分配於膠囊中；一 囊約為總曰劑量。 口服投藥用組合物（B) 成分 % wt./wt. 活性成分 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯緩甲基纖維素納 2.0% 乳糖 76.5% P VP (聚乙烯基吡咯啶） 1.0% 組合諸成分且使用溶劑如甲醇造粒。接著使調配物乾你 以適宜之打錠機形成錠劑（含 約20毫克之活性化合物）。 口服投藥用組合物（C) 成分 % wt./wt. 活性化合物 1.0 g 富馬酸 0.5 g 氯化鋼 2.0 g 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 g 對經基苯甲酸丙酉旨 0.05 g 123065.doc -115 200817397 25.5 g 12.85 g l.o g 0.035 ml 0.5 mg 適量至100 ml 顆粒糖 山梨糖醇（70%溶液） 維膠（Veegum) K (Vanderbilt Co.) 調味劑 調色劑 蒸餾水 使諸成分混合形成口服投藥用懸浮液 非經腸胃調配物（D) 成分 活性成分 氯化鋼 注射用水 % wt./wt. 0.25 g 使成等滲透壓之量 100 ml 使活性成分溶於一部分注射用水中。接著攪拌下添加足 量之氣化鈉，使溶液等滲透壓。以剩餘之注射用水補足溶 液重量，經0.2微米薄膜過濾器過濾且在無菌條件下包 裝。 栓劑調配物（E)
使諸成分一起熔化且於蒸氣浴上混合，且倒入模具中， 總重2.5克。 局部調配物（F) 123065.doc -116- 200817397
色 0.2-2 2 2 5 成分 活性化合物 Span 60 Tween 60 礦物油 凡士林 對羥基苯甲酸甲酯 〇_15 對羥基苯甲酸丙酯 QQ5 BHA (丁基化羥基苯甲醚） 〇 〇1 〆-
除水以外，組合所有成分且攪拌加熱至約6(rc。接著在 約60°C下於劇烈攪拌下添加足量之水，使成分乳化，接著 添加適量水至約1 00克。 前述或後文申請專利範圍中揭示之以其特定形式或以執 行揭示功能之方式表示之特點，或達成揭示結果之方法或 製程若適宜均可分別或以該等特點之任何組合，以其各種 形式實現本發明。
就明瞭及了解之目的而言，前述發明已藉舉例說明及實 例詳述。熟悉本技藝者應清楚可在附屬申請專利範圍之範 圍内進行改變及改良。因此，應了解上述之敘述僅為說明 用而非用以限制。因此本發明之範圍不應參考上述描述加 以決定，而應參考下列附屬申請專利範圍，伴隨著該等情 求項標頭之完全均等範圍加以決定。 本申請案中所列之所有專利、專利申請案及公報，就如 同其個別專利、專利申請案或公報被單獨引述之相同程产 之所有目的而言，係以全文併入本文供參考。 123065.doc -117-

Claims (1)

  1. 200817397 十、申請專利範圍： 1· 一種式I之化合物， /
    其中 A係選自由下列組成之群組：⑴A1， (ii) A2，其中(a) X1、X2及 X3獨立為 CR3， (b) X1及X2之一為n或N + 0，且X1及X2之另一者 與X3—起獨立為CR3，(c) X1及X2或X3之一為n，且X2或X3之另一者為 CR3， (d) X1及X2之一為nr5，χΐ及χ2之另一者為 C(=0)，X3為CR3且X1與X2間之鍵為單鍵；或 (iii) A3，及 (iv) A4 其中 X4及 X5之一 gNR5c(=o); R1為氟或氫； X4及X5之另 者為 R2為氳、鹵素、Cw燒基 Ci-6烷氧基或(^-6烷基磺醯基 Ar為經一至三個各次出現 、C3-7環燒基、€ 贅 時獨立選自由氫 14鹵烷基、、_素、氰 123065.doc 200817397 基、C!-6烷基、Ck烷氧基、烷基及Cy環烷基組 成之基取代之苯基； R3各次出現時獨立選自由下列組成之群組： ⑴氫， (ii) 羥基， (iii) Cw烷氧基， (iv) 鹵素， (v) NR4aR4b， (vi) Ch6醯基胺基， (viOCi·6院基續醯基胺基， (viii) 氰基， (ix) 硝基， (X) nhnh2，及 (xi)視情況經一至三個獨立選自由_素、Ci 6烷基、 Cw烷氧基、氰基、硝基組成之取代基取代之苯基； 及“及R4b獨立為氫或烷基； r5為氫或烷基； r6為氫或烷基；及 其醫藥可接受性鹽。 2·如请求項1之化合物，其中A為A1或A2。 3·如請求項2之化合物，其中a為Ai。 4. 如請求項丨之化合物，其中八為…，且χΐ、¥及X3獨立 為 CR3 〇 5. 如5月求項4之化合物，其中Rl為氣；烧基、 123065.doc 200817397 烷氧基或函素，R6為氫且Ar為視情況經一或二個獨立選 自鹵素、氰基及C1-0鹵烧基之基取代之3_氰基_苯其。、 6·如請求項5之化合物，其中R2為溴或氣。 7.如睛求項1之化合物，其中A為A2，X1或X2之_為N戋 N-0 ’ X1及X2之另一者與χ3一起獨立為CR3。 8·如請求項7之化合物，其中Rl為氟；R2為Cy烷基、a 6 烧氧基或鹵素；Ar為視情況經一或二個獨立選自鹵素、 f 氰基及Ci·6鹵烷基之基取代之3-氰基·苯基；R5&R6 % 氫。 … 9·如凊求項8之化合物，其中Ar為視情況經相對於氰基取 代基為間位之鹵素、氰基或Cu鹵烷基取代之3_氰基-笨 基。 1〇·如請求項9之化合物，其中R2為溴或氣。 U·如請求項1之化合物，其中A為A2，X1或X2之一為nr5， X或X之另一者為c(=〇)，χ3為CR3，且χι與χ2間之鍵為 單鍵。 12·如睛求項1之化合物，其中Α為Α2，X1及X2為Ν，且X3為 CR3 〇 13·如请求項12之化合物，其中Rl為氟；R2為Ci 6烷基、Ci 6 烧氧基或鹵素；Ar為視情況經一或二個獨立選自鹵素、 氛基及鹵烷基之基取代之3-氰基-苯基；且R6為氫。 14·如睛求項13之化合物，其中Ar為視情況經相對於氰基取 代基為間位之鹵素、氰基4Cl6_烷基取代之3_氰基_苯 基0 123065.doc 200817397 15·如請求項14之化合物，其中R2為溴或氯。 16.如請求項！之化合物，其中八為八2, χl及χ1為N且χ2為 CR2 〇 17·如明求項1之化合物，其中八為A3，R1為氟；112為Cu烷 某、Γ 广 土 1 _3燒氧基或鹵素，且Ar為視情況經一或二個獨立 選自_素、氰基iCui烷基之基取代之3_氰基-苯基。 18·如請求項17之化合物，其中R3為氫。 19·如叫求項4之化合物，其中A為A4，且X5或X2之一為 NR ’X5或X2之另一者為C(=0)。 2〇·如請求項1之化合物，該化合物為 5·(4-甲基_3_苯氧基苄基比唑_3_醇， [4、氟_3-(3-氣-苯氧基）_苄基]-ΐΗ-η比吐， %氣、2-[6_氯-2-氟-3-(1Η-吲唑-3-基甲基）-苯氧基]-苄 腈， 1 _氣^-[6-氯-2-氟-3-(5-苯基-1Η^比唑-3-基甲基）-苯氧 2 [〉臭-2 -氣_3·(5 -苯基-111-〇比。坐-3-基甲基）-苯乳基]_5_ 3 二氟甲5基-苄腈， 4 [填·2_氟-3-(7 -氧基-1 Η_π比嗤并[3,4-1)]0比咬-3 -基曱 基笨氧基]-5-氯-节腈， 5 基]_苄腈， 200817397 3-[6-溴-3-(6-氣-1H-吼唆并[3,4-b] η比咬 _3_ 其 巷"甲基）-2- 氟-苯氧基]-5-氣-节腈， 3-[6·溴-2-氟-3-(6-肼基-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶基甲 基）-苯氧基]-5_氯-苄腈；三氟乙酸鹽， 3-氣-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-u比唑并[3,4_e]嗒嗪基甲 基）-苯氧基]-苄腈， ' 、 3-[6-溴-2-氟-3-(6-氧代-6,7-二氫·1Η-吡唑并[3,4_b]〇tt σ定-3-基甲基）-苯氧基]-5 -氯-苄腈， 3-[6_溴-3-(6_氣-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_3_基甲基）_2_ 氟-苯氧基]-5-氣-节腈， 3_[4-溴-3-(3·氣-5-氰基-苯氧基）-2-氟-苄基卜1Η-σ比唑并 [3,4-b]吼淀·6-曱腈， 3-[6->臭-2 -氟- 3-(1Η-σΛ嗤并[3,4-c]n比咬_3_基甲基）_苯氧 基]·5_氣-节腈， 5_[6·溴-2-氟-3-(1Η-吼唑并[3,4-b]吡啶-3_基甲基苯氧 基]-間苯二甲腈， 3-[6-溴-2-氟-3-(卜曱基·1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶_3_基曱 基）-苯氧基]-5-氣-苄腈， 3·[6-溴-2-氟_3-(1H-吡唑并[3,4j]嘧啶_3_基甲基）_苯氧 ‘基]-5-氣-节腈， 5_[6-溴_2_氟比唑并[3,4<]%啶_3_基甲基）_苯氧 基間苯二甲腈， 3-[6·溴-2-氟_3_(7_硝基_1H•吲唑_3·基甲基）_苯氧基]_5· 氯-节腈， 123065.doc 200817397 5-[6-環丙基-2-氟-3-(1 Η-。比唑并[3，4-b]吼啶-3-基甲基）-苯氧基]-間苯二甲腈， 3-[6-溴-2-氟-3-(6-甲氧基-111-吡唑并[3,4-13]吡啶-3-基 甲基）-苯氧基]-5-氣-节猜， 3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲 基）-苯氧基]-5-氣-苄腈， 3-氯-5-[2-氟-6-甲基·3-(1Η-η比唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲 基）-苯氧基]-苄腈， 3-氣-5-[6-乙基-2-氟-3-(lH-u比唑并[3,4-b]吼啶-3-基甲 基）-苯氧基]-苄腈， 3-[6-溴-2-氟-3-(5-氟-7-氧基-111-吡唑并[3,4-13]吡啶-3-基甲基）-苯氧基]-5-氣-苄腈， 3·二氟甲基-5-[2-氟-6-甲氧基-3-(1Η-吡唑并[3,4-b]吡 啶-3-基甲基）-苯氧基]-苄腈， 3-[6 -氣-2-氣- 3- (1Η -11比σ坐弁[3，4-b]°比σ定-3-基甲基）-苯乳 基]·5·二氟甲基-节猜’ 3-[6-溴-2-氟-3-(1 Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基）-苯氧 基]-5-二氟甲基-节猜’ 3-[4-漠-3-(3*氯-5-氧基-苯氧基）-2-氟-节基]-1Η-σ引 唑-7-甲腈， 3-[6-溴-2-氟-3-(1 Η-吼唑并[3，4-c]吼啶-3-基甲基）-苯氧 基]-5-二氟甲基-苄腈， 3·[6-氣-2-氟-3·(1Η-吼唑并[3,4-cp比啶-3·基甲基）-苯氧 基]-5·•二氟曱基-节猜’ 123065.doc 200817397 3-氣-5-[6-環丙基-2-氟-3-(111-吡唑并[3,4_1?]吡啶_3_基 甲基）_苯氧基]-节腈， 3-[6_漠-2-氟-3-(5- I ·6_氧代_6,7_二氫」Η_ π比唑并 [3,4-bp比啶-3-基甲基）_苯氧基]氣-苄腈， 3-[3-(7-胺基-1Η_吲唑_3·基甲基）_6_漠_2_氟_苯氧基]_5_ 氯-苄腈， N-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基）_2_氟_节基卜丨士吲 唑-7-基卜乙醯胺， 3-[6-溴-2_氟-3-(111-0比嗤并[4,3-〇；^比咬-3_基甲基）_苯氧 基]-5_氯-苄腈， N-{3-[4_溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基）_2_氟-苄基]_115[_吲 唑-7_基}-甲烷磺醯胺， 3-[6-溪-2-氟- 3-(7-甲氧基-1Η_ϋ比峻并[3,4-c]°比唆_3_基 甲基）-苯氧基]-5-氣-苄腈， 3-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲基-3-(1Η_ °比。坐并[3,4-b] σ比 啶-3-基甲基）-苯氧基]-苄腈， 3-[3-(7 -胺基-1Η_σΛσ坐弁[3,4-c]17比淀_3_基甲基）-6 -漠-2-氟·苯氧基]-5-氯-苄腈， 3·氣-5-[6_氣-3-(7-氯-1H_吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲 基）-2-氟-苯氧基]-苄腈， 3 -[4-氯- 3- (3-氯-5-氮基-苯氧基）-2 -氣-节基]-1 H_17比ϋ坐弁 [3,4_c]。比淀-7·甲腈， 5-[6-氣-3-(7-氰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基甲基）-2-氟-苯氧基]-間苯二甲腈， 123065.doc 200817397 5-[6_乙基m(1H_吼嗤并[3,4外比咬_3·基甲基）_苯 氧基]-間苯二甲腈， 3-氣_5_[6·氯-2-氟_3_(1Η_吼唾并[3,4处比啶冬基甲 基）_苯氧基]-节腈， 3-[6-漠-2-氟·3-(7_曱基·6_氧代_6,7_二氫_m_n比唑并 • [3,4-b]吼啶-3-基甲基）-苯氧基]-5_氯-节猜， • 3-[6-漠-2-氟-3-(7-曱基_6_氧代_6,7_二氮_ih_〇比唑并 , [以仲比咬-3-基曱基）-苯氧基].5_氯_节腈；tfa鹽， 3-[6-演-2-氟-3-(1H-。比嗤并[3,4-c]n荅嗪_3·基曱基）苯氧 基]-5-氣-苄腈， 3-[6-漠-2_敦-3-(6-甲基-7_氧代·4,5,6,7_四氫_m•吼唑 并[3,4-c]吨啶-3-基甲基]-苯氧基]_%氣_苄腈， 3-[6-漠-2-氟-3_(6-甲基-7_ 氧代·4,5,6,7_ 四氫 _1Η·σ比唑 并中比咬I基甲基]-苯氧基卜5遗1腈；三氟乙酸 鹽， 、 5-[6_m3_(1H·㈣并[3,4♦荅嗪·3·基甲基）_苯氧 基]-間苯二甲腈；三氟乙酸鹽， 3-[6·漠·2·氟 _3-(1H4^[3,4_b]n3_M^_ ’ 基]-5-氣-苄腈， - 5-[6·乙基_2_氟冬（1H “比唾并[3,4斗荅嗪冬基甲基）苯 氧基]-間苯二甲腈， 3-氯-5-[6·乙基·2·氟_3_(1h“比哇并[3,4外荅嗪·3基甲 基）_苯氧基l·苄腈， 3_ 氯·5-[6-環丙基-2-氟·3·(1Η-吡唑# η ^ , ν 扣坐开[3,4-c]嗒嗪-3_基 I23065.doc 200817397 甲基）-苯氧基]节腈， 5-[6-環丙基-2-氟-3-(111-吼唾并[3,4-(：]塔°秦-3-基甲基）- 苯氧基]-間苯二甲腈， 3·氣-5-[2-氟-6-甲氧基_3-(1Η-η比唑并[3,4-c]嗒嗪-3-基 曱基）-苯氧基]-苄腈， 5_[6-氣-2-氟-3-(111-0比唾并[3,4-(：]。荅嘹_3-基曱基）-苯氧 基]-間苯二甲腈， 3-氯-5-[6-二氟甲基-2-氟-3-(1Η-吡唑并[3,4-c]嗒嗪-3-基甲基）-苯氧基]-节腈， 3-[6 -氣-2-氟_3_(1Η-σΛ*唆并[3,4-c]。荅嗓-3-基曱基）·苯氧 基甲基-节腈， 3-[6-氣-2-氟-3-(1Η-β比唑并[3,4-c]嗒嗪-3-基甲基）-苯氧 基]-5 -二氟i甲基-苄腈，或 3-氣_5-[2-氟-6-甲烷磺醯基-3-(1Η-吡唑并[3,4-c]嗒 嗪-3-基甲基）_苯氧基]_苄腈。 2 1 ·如請求項1至20中任一項之化合物，係使用作為醫藥。 22· —種如請求項！至2〇中任一項之化合物之用途，其係用 於製造供治療HIV感染、或預防HIV感染或治療AIDS或 ARC之醫藥。 23· —種醫藥組合物，包括治療有效量之如請求項工至“中 任一項之化合物及至少-種载劑、賦形劑或稀釋劑。 123065.doc -9- 200817397 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    123065.doc
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