TW200817012A - Peroral medicament form for contraception - Google Patents

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200817012 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於避孕之口服藥劑，其包含等於或 小於2.0 mgi17a-氰基甲基_17_β_羥基雌_4,9_二烯_3酮（地 諾孕素）及小於0.030 mg之17α_乙炔基雌二醇（乙炔基雌二 醇），且其中該結晶活性化合物地諾孕素係以乃至”❹pm 之平均粒度存在。 【先前技術】 包含助孕素組份及雌激素組份之口服避孕藥劑於2 〇世紀 6〇年代早期首次進入市場。以三種基本特徵表徵”避孕藥，, 之概況：避孕可靠性，極佳週期控制及最小副作用。 自從引入激素避孕後，研究已指向產生具有同樣優良之 避孕可靠性及週期控制之藥劑的可能性，該等藥劑可降低 由比用於避孕所需之助孕素及雌激素含量更高之含量所引 起之不合乎需要的副作用（諸如動脈及靜脈血拴及對碳水 化合物及脂肪代謝的影響）。w〇 98/〇〇4269特別揭示口服 投與250 p_g-4 mg地諾孕素與1〇叫_2〇盹乙炔基雌二醇之組 合用以避孕。為達成每週期投與之總避孕類固醇之大幅降 低並同時保持優良週期控制，投與低劑量助孕素/雖激素 組合歷時28天月經週期之23至25天。然而於該專利說明查 中未揭示表明該發明方法亦為成功的，且未表明係針對： 種類型之類固醇釋放之結果及資訊。 亦已知在低劑量口服避孕藥之情況下，務必確保相同之 日攝入週期。若未觀測到此週帛，則活性化合物遭度下降 120619.doc 200817012 至口服避孕必需活性以下且不再確保口服避孕。此意謂使 用者必須極認真且極小心地監控其攝入週期。 自技術及專利文獻進一步已知粒度對活性化合物藥物動 力學特性之影響。 在下文中，顆粒尺寸可表示粒度，且含量均一性亦可表 示活性化合物分布之均質性。

Bauer等人在Lehrbuch der咖讓似此㈣⑽Tech_%k [Textbook of Pharmaceutical Technology] ^ 第 6 版 Wmenschaftliche VerlagSgesellschaft stuttgart， 導投與平均粒度為3·7 μιη之單一地高辛“匕⑽丨…劑量時， I現jk I含置幾乎為投與平均粒度為22 pm之地高辛粉末 時之兩倍高。 WO 2003091272報導低劑量調配物需要活性化合物分布 (CUT)之均質性及目標溶解動力學。為此，將粗粒活性化 合物晶體於噴射研磨機中藉由傳統技術微粉化。達成 至5 μηι之平均粒度。 WO 2G03G91272進—步陳述3至25㈣，較佳地7至〗5 _ 粒度可適詩低劑量調配物1此未進行清楚陳述。 【發明内容】 本舍明之基本目標為實現用於口服避孕藥之習知地諾孕 f’乙炔基雌二醇活性化合物組合中類固醇負荷降低之可 能性，且藉此確保類似於習知口服 此目標係根據本發明藉由用於避孕之固體:=來達 成’其包合4於或小於2.0 mg之地諾孕素與小於〇_叫 120619.doc 200817012 之乙炔基雌二醇作為活性化合物組合，其中該結晶活性化 合物地諾孕素係以25至70 μπι之平均粒度存在。 本發明樂劑中結晶活性化合物地諾孕素之粒度宜為4 〇至 65 μιη 〇 本發明藥劑中活性化合物組合亦可為G.75至2.0 mg地諾 孕素及0·015至0.020 mg乙炔基雌二醇。 、活I*生化σ物乙炔基雌：醇係於造粒期間以乙醇溶液喷霧 或以微粉化形式採用，較佳在錠劑基質/錠劑核心内。 具有料粒度之活性化合物地料素之晶體的製備係由 期固t過餘和溶液進行，使類固醇之過飽和溶液於結晶 / β經叉濕磨。藉此獲得初級顆粒懸浮液。 可進-步考慮其他方法以製備具有所需粒度之地諾孕 粒材=方法包括：研磨、篩選⑽ing)或篩分（sieving)粗 錠:)=:服藥劑可⑽、具有薄膜衣之錠劑(薄膜 3糖外喊之鍵劑（包衣鍵劑）。本發明口服藥劑 ^括：具有油性或水性m作為填 敕明膠膠囊或其他口服懸浮液。 L务囊 藉由二生二=之釋放或使其自錠劑基質/㈣1核心溶出係 3由在37 C下使用水作為溶 速度之溶解測試來測定。、❹〜作為授拌 水：定係根據。h.Eur依靠翼式攪拌器裝置使用刚。d 在本發明之較佳 糸J中在28天之月經週期中，包含地 1206l9.doc 200817012 忒孕素與乙炔基雌二醇組合之日劑量單位數為2ι、22、 24、25或26且不包含活性化合物之日劑量單位數為 7、6、5'4、3或 2°

已令人驚訝地發現於基質中使用具有25至70 μπι平均粒 度之結晶活性化合物地諾孕素致使可能低劑量之地諾孕素/ 乙块基雌二醇之活性化合物組合，且與此相關，降低總類 固醇負荷，同時具有與包含地諾孕素及乙炔基雌二醇之習 知口服避孕藥相同之避孕活性且確保攝入可靠性。攝入可 例如在早晨或晚上’而無需藉此務必確保精確的攝入時間 點。然而，應遵守每日大致相同之時間。 醫藥活性化合物之生物可用性亦可自血漿濃度曲線以曲 線下面積（AUC)獲得。 已進-步令人驚訝地發現總類固醇負荷由於活性化合物 單相釋放而造成之降低（地諾孕素之類固醇負荷降低及乙 炔基雌二醇之類固醇負荷亦降低）可依靠本發明之口服藥 劑而實現。 關於活性化合物分布之均質性之醫藥要求係藉由其粒度 分布蒼數而確定。 地謹孕素之粒度分布係經由粒度分布之中位值^來確 疋（Sucker， Η·等人，pharmazeutische 丁_福叫 ^ [Ph_aceutical Technol〇gy]，第⑹頁，以叫

Verlag Stuttgart，1991) 〇 /舌f生化ΰ物之粒度越南，則達成錠劑中活性化合物之統 一含量越困難。含量均一性可根據國際藥典，以錠劑樣本 120619.doc 200817012 含里之相對標準差來確定。低於2%之值滿足關於活性化 〇物刀布均貝性之醫藥要求且確保醫藥組合物之優良工業 可加工性。儘官藥典允許高達6.2°/〇之標準差，然而在實踐 中其可導致生產困難。 具有28或28之多倍，例如28之2至3倍之日劑量單位數、 包含等於或小於2.0 mg之地諾孕素及小於〇㈣邮之乙快 基雌二醇之其他實施例係可能的。

方了於激素替代療法中採用本發明之口服藥劑。 單獨或組合使用、在避孕同時亦適用於激素替代（亦相 繼)之助孕素(諸如左炔諾孕酮、孕二烯酮及其他)及/或雌 激素（諸如雌二醇、戊酸雌二醇）之其他實施例亦為可能。 已表明本發明口服藥劑中之活性化合物組合在避孕同時 具有抗雄激素特性，且因此可用於預防及治療雄激素誘發 之病症（特別是痤瘡）。 【實施方式】 圖式說明 參考附屬之圖式更詳細地描述本發明，其中： 圖1展示根據實例丨至3之活性化合物釋放=地諾孕素及乙 炔基雌二醇之活體外釋放概況曲線， μ 其中實m為根據實例m於包含2 mg地諾孕素及〇〇3〇 mg乙快基雌二醇且具有3 μιη之地諾孕素粒度之習知包衣 錠劑而謂備且量測的活性化合物地諾孕素釋放及活性化 合物乙炔基雌二醇釋放之曲線_其係用作比較曲線· 其中實例2為根據實例2對於包含以mg地諾孕素及〇.⑽ 120619.doc -10- 200817012 mg乙炔基雌一醇且具有4〇 之地諾孕素粒度之錠劑而言 製備且量測的活性化合物地諾孕素釋放及活性化合物乙炔 基雖^一醇釋放之曲線； 其中實例3為根據實例3對於包含1.5 mg地諾孕素及〇.〇15 ‘ mg乙炔基雌二醇且具有65 μπι之地諾孕素粒度之薄膜錠劑 ， 而言製備且量測的活性化合物地諾孕素釋放及活性化合物 乙炔基雌二醇釋放之曲線。 φ 已令人驚訝地表明，.隨著地諾孕素粒度之增加，來自組 合物之活性化合物於活體外之快速溶解傾向於延緩溶解。 將陕速’谷解疋義為於大約3 〇分鐘内溶解至少7 〇 %之活性 化合物’較佳於約2 〇分鐘内溶解至少㈣％。 基於口服投與地諾孕素（劑量2 mg，粒度3 μηι)後所量測 之人颂血漿浪度，以電腦模擬血漿濃度（圖2)，以相同粒度 之不同劑量及不同粒度之相同劑量繪製。 可見，無論採用何種地諾孕素劑量，皆於2小時後達到 _ 微粉化地諾孕素（粒度等於3 μηι)之最大血漿濃度Cmax。此 外，可見地諾孕素劑量相同時，粒度越大，越低， 而生物可用性未藉此降低。可自血漿濃度之曲線下面積 ▲ (AUC)獲得地諾孕素之生物可用性。地諾孕素劑量相同但 • 粒度增加時，Cmax實際上自1〇〇%(3 減半至78%(40 μηι)及54%(65 μιη)。同時，tmax(Cmax之時間。時間隨粒 度增加自2 h(3 μπ〇延長至3,5 h(4〇叫。及6 h(65叫）。即 使使用65 μηι之最大粒度之地諾孕素，大約12 h後吸收過 程亦停止。其後無論地諾孕素顆粒尺寸為何，其以相同速 120619.doc -II- 200817012 度自血水中肩除’且因此血漿濃度變得類似。 實施例實例 實例1 為於以含糖外殼包衣之錠劑核心中包含0 ·03 0 mg 乙快基雕^二O A r 及2 mg地諾孕素之習知口服避孕包衣錠 劑0 “ ：、、、1 /谷活丨生化合物，地諾孕素習知係以大約3 pm平均

粒度之U球刀化形式採用。以此粒度分布，確定2叫地諾孕 素為可靠抑制排卵之最佳劑量。 將乙块基雕二醇於造粒期間以乙醇溶液噴霧。 製備具有以下組合物之錠劑： 核心： 2.000 mg 0.030 mg 28.720 mg 15.000 mg 3.75 0 mg 0.500 mg 地諾孕素 乙快基雌二醇 乳糖單水合物 玉米殿粉 麥芽糊精 硬脂酸鎂 將所有物質以合適方式粒化及混合且接著壓成具有W mg重里之5 mm直奴之疑劑核心。 外殼： 蔗糖 葡萄糖漿 碳酸妈 23.69340 mg 1.65 000 mg 2.40000 mg 120619.doc •12- 200817012 聚乙烯吡咯_Κ 25 0.15000 mg 聚乙二醇 35.000 1.35000 mg 二氧化鈦 0.74244 mg 巴西棕櫚蠟 〇.〇1416mg 使該等物質分散於水中且將溶液以合適裝置噴霧於錠劑 核心上至含糖|定劑之最終重量8 Q历g。 根據Ph.Eur· ’ 第 4版，basic work 2002，2·9·3研究錠劑之

活性化合物釋放。 維持以下條件： 介質：1000 ml之水 溫度：37。〇

裝置··翼式攪拌器50 rpm 取樣·· 7 ml可置換 量測·· HPLC 量測以下活性化合物之活體外釋放·· 10 min 99.0%地諾孕素 95.2%乙炔基雌二醇 2〇 min 99.1%地諾孕素 95 ·5〇/〇乙炔基雌二醇 3 0 min 99·0%地諾孕素 95.5%乙快基雌二醇 根據Ph.Eur. 2.9.40測定錠劑之地諾孕素含量均一性。得 到錠劑中地諾孕素含量之相對標準差為〇 7%。 實例2 於薄膜ί疋劑核心中具有4〇 μιη平均粒度之地諾孕素的地 諾孕素/乙快基雌二醇薄膜錠劑（1·5 mg地諾孕素 -DNG/O.oi 5 mg乙炔基雌二醇之製備及溶解及血液含 120619.doc •13- 200817012 量曲線。 使用粒度分布中位值為40 μιη之地諾孕素。該值係依靠 雷射繞射來測定。將乙炔基雌二醇於造粒期間以乙醇溶液 喷霧。 s 製備具有以下組合物之薄膜錠劑： 核心· 地諾孕素 乙炔基雌二醇 乳糖單水合物 玉米澱粉 麥芽糊精 硬脂酸鎂 1.5 00 mg 0.015 mg 5 3.83 5 mg 27.000 mg 6.75 0 mg 0.900 mg 將所有物質以合適方式粒化及混合且接著壓成具有90 mg重量之5.5 mm直徑之錠劑核心。 外殼： 甲基纖維素 聚乙二醇 滑石 二氧化鈦 氧化鐵顏料 3.000 mg 0.600 mg 0.600 mg 1.700 mg 0.100 mg 使該等物質分散於水中且將溶液以合適裝置喷霧於錠劑 核心上至薄膜錠劑之最終重量96 mg。 根據Ph.Eur. 2.9.3研究錠劑之活性化合物釋放。 維持以下條件： 120619.doc -14- 200817012

介質：1000 ml水 溫度：37°C

裝置：翼式攪拌器50 rpm 取樣：7 ml可置換 量測：HPLC 量測以下活性化合物之活體外釋放： 30 min 53.3%地諾孕素 85.6%乙炔基雌二醇 120 min 79.5%地諾孕素 85.0%乙炔基雌二醇 300 min 90.5%地諾孕素 85.02%乙炔基雌二醇 根據Ph.Eur. 2.9.40測定錠劑之地諾孕素含量均一性。得 到錠劑中地諾孕素含量之相對標準差為3.3%。 實例3 於薄膜錠劑核心中具有65 μπι平均粒度之地諾孕素的地 諾孕素/乙炔基雌二醇薄膜錠劑（1.5 mg地諾孕素 =DNG/0.01 5 mg乙炔基雌二醇=EE)之製備及溶解及血液含 量曲線。 使用粒度分布中位值為65 μπι之地諾孕素。該值係依靠 雷射繞射來測定。將乙炔基雌二醇於造粒期間以乙醇溶液 噴霧。 製備具有以下組合物之薄膜錠劑： 核心： f 地諾孕素 1.500 mg 乙炔基雌二醇 0.015 mg 乳糖單水合物 5 3.8 3 5 mg 120619.doc -15- 200817012 玉米澱粉 27.000 mg 麥芽糊精 6.750 mg 硬脂酸鎂 0.900 mg 將所有物質以合適方式粒化及混合且接著壓成具有90 mg重量之5 ·5 mm直徑之錠劑核心。 外殼： 甲基纖維素 3.000 mg 聚乙二醇 0.600 mg 滑石 0.600 mg 二氧化鈦 1.700 mg 氧化鐵顏料紅 0.100 mg 使該等物質分散於水中且將溶液以合適裝置喷霧於錠劑

核心上至薄膜錠劑之最終重量96 mg。 根據Ph.Eur. 2.9.3研究錠劑之活性化合物釋放。 維持以下條件：

介質：1000 ml水 溫度：37°C

裝置：翼式攪拌器5〇 rpm 取樣：7 ml可置換 量測：HPLC 量測以下活性化合物之活體外釋放： 30 min 33.6%地諾孕素 92.3%乙炔基雌二醇 120 min 68.6%地諾孕素 95.1%乙炔基雌二醇 300 min 90.6%地諾孕素 96·3%乙炔基雌二醇 120619.doc -16- 200817012 ο 360 min 94.3%地諾孕素 95.2%乙炔基雌二醇 根據Ph.Eur· 2·9·40測定錠劑之地諾孕素含量均一性。得 到錠劑中地諾孕素含量之相對標準差為2.2%。 【圖式簡單說明】 w 圖1展示根據實例1至3之地諾孕素及乙炔基雌二醇之活 體外釋放概況。 圖2展示以相同粒度之不同劑量及不同粒度之相同劑量 以電腦繪製之地諾孕素（DNG)血漿濃度。

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Claims (1)

1. 200817012 十、申請專利範圍： 1· 一種用於避孕之口服藥劑，其包含等於或小於2·〇 mg之 17α-氰基甲基_17-β·羥基雌_4,9_二烯_3酮（地諾孕素 (dienogest))及小於0 〇3〇邮之17α-乙炔基雌二醇（乙炔基 . 雖二醇特徵在於該結晶活性化合物地諾孕素係以30至 270 μπι之平均粒度存在。 2·如請求項1之藥劑，特徵在於該結晶活性化合物地諾孕 素之粒度為4 0至6 5 μιη。 3·如請求項丨或2之藥劑，特徵在於該活性化合物組合包含 0.75至2.0 mg地諾孕素及〇 〇15至〇 〇2〇 mg乙炔基雌二 醇。 4·如請求項！或2之藥劑，特徵在於該活性化合物組合包含 1.5至2.0 mg地諾孕素及〇 〇15至〇.〇2〇 mg乙炔基雌二醇。 5·如請求項1或2之藥劑，特徵在於包含該地諾孕素與乙炔 基雖二醇之組合之日劑量單位數為21、22、23、μ、25 • 或26，且不包含活性化合物之日劑量單位數為7、6、 5、4、3或 2 〇 120619.doc