CN107837273A - 一种肠溶替吉奥缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种替吉奥（取名自替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾三个活性药物成分的第一个汉字缩写）的口服固体（片剂或胶囊剂）肠溶缓释（extended release）药物制剂及其制备方法，属药物缓释制剂技术领域。所述药物释放形式可以是缓释、速释或双释（缓释和速释），其释放效果使血药浓度平稳，避免血药浓度出现峰谷波动现象。这样，一方面提高了生物利用度和药物疗效；另一方面，减少了给药次数和总剂量，从而降低胃肠道等毒副作用，并提高用药依从性。所述缓释药物制剂将适用于治疗局部晚期或转移性（即不可通过手术切除肿瘤组织的情形）胃癌、头颈部癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌以及胆管癌、宫颈癌和前列腺癌等。
Description
技术领域
本发明涉及一种提供由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾药物组合物的固态口服肠溶缓释（extended release）制剂，为片剂、胶囊剂，属药物缓释制剂技术领域。所述
的片剂、胶囊剂，是肠溶性制剂，其药物释放形式可以是缓释或速释或双释。该药物缓释制剂，用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌、肺癌、头颈部癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌以及胆管癌、宫颈癌和前列腺癌等。
背景技术
日本大鹏药品工业株式会社自1991年开发替加氟:吉美嘧啶: 奥替拉西钾 1:0.4:1的复方替加氟胶囊，商品名为TS-l(或S-1)。1999年获批适应症为胃癌。2001年、2003年、分别增加了头颈部肿瘤和结直肠癌适应症。目前国内外均采用的普通胃溶片和普通胃溶胶囊制剂。
在TS-l的II期临床试验中，以替加氟计，每日80－150mg的剂量下，对胃癌的有效率达46.5％，对结、直肠癌的有效率达32％，均远远高于目前任何化疗方法。
近年来, 由于S-1的良好安全性，S-1有取代替加氟的趋势。在1998年12月到2007年11月，日本和美国报道的S-1临床研究报道达100项左右，S-1的适应症已从胃肠道肿瘤扩展到喉癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、口腔鳞状细胞癌、乳腺癌[Ishizuna K al., 2014]、直肠癌等[Kawahara al., 2012]。
在日本，该药目前批准的适应症除了胃癌外，还先后批准了可用于治疗头颈部癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌以及胆管癌等，并且目前正在进行治疗宫颈癌和前列腺癌的临床研究。目前在国内批准的适应症是用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌，处于临床研究阶段正待批准的适应症有结肠直肠癌、头颈部癌、非小细胞肺癌、胰腺癌及乳腺癌。
本品是由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方制剂，口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5-氟尿嘧啶（5-FU）而发挥抗肿瘤作用，5-FU易在体内分解。吉美嘧啶主要在肝脏分布，对5-FU分解代谢酶双氢嘧啶脱氢酶(DPD)具有选择性拮抗作用，阻碍5-FU在体内分解，从而使由替加氟转变成5-FU的浓度增加，继而使肿瘤内5-FU的磷酸化代谢产物5-FUMP以高浓度持续存在，增强了抗肿瘤作用。奥替拉西钾口服给药后主要对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖基转移酶有选择性拮抗作用，从而选择性地抑制5-FU转变为5-FUMP，口服后抗肿瘤作用增强，大大减少胃肠道的毒副作用。
给药后72小时内尿中各成份的累积排泄率分别为：吉美嘧啶52.8%、替加氟7.8%、奥替拉西钾2.2%、代谢物氰尿酸11.4%、5-FU 7.4%。口服本品25-200mg/人后，替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾和5-FU的AUC值和Cmax呈剂量依赖性上升。一日2次，连续28天口服本品32~40mg/m[sup]2[/sup]，分别于第1、7、14、28天测定血药浓度，结果显示血药浓度迅速达稳态。此外，连续给药后内源性尿嘧啶迅速减少，表明吉美嘧啶对DPD的可逆性抑制作用增强。
我们经过大量调研和数据分析，意外地发现S-1普通制剂存在一定缺陷。癌症患者尤其是胃肠道癌症患者，本身身体虚弱，胃肠道对药物较敏感，极易刺激反应，从而加重了进食困难，目前的S-1普通制剂的突出不良反应是胃肠道反应，S-1一般每天要用药三次以上，增加了药物不良反应的风险，将S-1制备成肠溶制剂，减少了胃的刺激性，同时，药物在肠道的吸收量大超过在胃中的吸收量，提高了药物吸收率。
另外，替加氟半衰期为13h（见表1）,吉美嘧啶、奥替拉西钾的药物半衰期较短（均约为3h），替加氟血药浓度达峰时间为2.4h，吉美嘧啶、奥替拉西钾血药浓度达峰时间分别为2.1h、2.2h。由此可知，S-1中三种活性成分达峰时间相当，但替加氟血药浓度已到达峰时间时，还需要进一步转化为5-FU才真正起到抗癌细胞作用，当替加氟转化为5-FU时，吉美嘧啶、奥替拉西钾血药浓度已开始下降，并在约3h时50%已代谢，吉美嘧啶、奥替拉西钾血药浓度逐渐下降，而替加氟血药浓度在13h前体内浓度在50%以上，这样就导致当替加氟转化为5-FU浓度上升时，恰好是吉美嘧啶、奥替拉西钾血药浓度下降时，从而吉美嘧啶不能完全高效匹配抑制5-FU降解，即对5-FU分解代谢酶DPD具有选择性拮抗作用大大减弱，同时，奥替拉西钾对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖基转移酶选择性拮抗作用大大减弱。
表1：S-1中各组分药代参数
| 名 品 | Cmax(ng/m1) | Tmax(hr) | AUC(ng.h/ml) | T1/2(hr) |
| 替加氟 | 1971 | 2.4 | 28216.9 | 13 |
| 5-氟尿嘧啶 | 128.5 | 3.5 | 723.9 | 1.9 |
| 吉美嘧啶 | 284.6 | 2.1 | 1372.2 | 3.0 |
| 奥替拉西钾 | 78 | 2.2 | 365.9 | 3.0 |
江苏云阳集团药业有限公司鲍晓芳、姜飞、李燕于2015.05.19申请了《一种含替加氟、吉美拉西和奥体拉西钾的微丸和胶囊制剂及其制备方法》，公开了一种含有替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的微丸及胶囊制剂及其制备方法。上述发明专利主要是涉及微丸和普通胶囊制备，与我们设计的肠溶缓释片剂或缓释胶囊制备不相同。
大鹏药品工业株式会社于2012.07.25申请了《含有替加氟、吉美拉西、氧嗪酸钾的干压包衣片》，提供一种干压包衣片，其由内核和外壳构成的一种口腔内崩解片。上述专利提及的是替吉奥的干压包衣片，与我们设计的肠溶缓释片剂或缓释胶囊制备完全不同。
浙江大学汤谷平、 吴敏、胡秀荣、沈洁、赵蒙蒙于2014.12.04申请了《 一种新型替加氟药物共晶及其制备方法》，属于药物共晶技术领域，具体涉及替加氟的新共晶及其制备方法。上述专利提及的是涉及替加氟的共晶及其制备方法，与我们设计的肠溶缓释片剂或缓释胶囊制备发明内容完全不同。
山东新时代药业有限公司张贵民于2014.08.22申请了《一种含有替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾的口腔崩解制剂》，涉及一种含有替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾三种活性成分的口腔崩解制剂。上述专利提及的是涉及替吉奥口腔崩解制剂，与我们设计的肠溶缓释片剂或缓释胶囊制备完全不同。
山东新时代药业有限公司赵志全、郝贵周、刘阿利、吴善霞、 陈美丽于2013.04.25申请了《 一种替吉奥胶囊的制备方法》，发明人将替加氟溶解在甲醇中，吉美嘧啶溶解在盐酸溶液中，奥替拉西钾溶解在氢氧化钠溶液中，然后将三种溶液迅速混合后，快速加入微晶纤维素并搅拌，同时缓慢降温至4℃左右，得到附着在微晶纤维素上的纳米级药物。上述发明专利主要是涉及替吉奥普通胶囊制备方法，主要目的是提高替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾的溶出，与我们设计的肠溶缓释片剂或缓释胶囊制备及释药目的均不相同。
齐鲁制药(海南)有限公司和齐鲁制药有限公司的王晶翼、于艳玲、 杨清敏、 张明会于2012.03.05申请了《 一种替吉奥的口服制剂 》，涉及一种含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的口服制剂，含有如下粒度的活性成分：替加氟≤180μm、吉美嘧啶≤150μm、奥替拉西钾≤150μm。上述发明专利主要是涉及不同粒度的活性成分的口服制剂，采用微小粒度的方法来加快活性成分溶出，与我们设计的肠溶缓释片剂或缓释胶囊制备不相同；并且替吉奥三各成分中不是所有的活性成分加快溶出能达到上述专利所述降低其对人体胃肠道的刺激性，如吉美嘧啶和奥替拉西钾本身半衰期短，溶出过快导致代谢过快，反而因缺少了吉美嘧啶和奥替拉西钾而易导致替加氟对人体胃肠道的刺激等副作用增加。
山东新时代药业有限公司赵志全、郝贵周2012.01.04申请了《 一种含有替加氟和冰片的组合物及其应用》，涉及一种含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的胶囊制剂，保证制剂中活性成分快速溶出的前提下，大幅度减少了表面活性剂十二烷基硫酸钠的用量。上述发明专利主要是涉及替加氟和冰片的组合物胶囊制剂，采用活性成分与冰片组合的方法来加快活性成分溶出，与我们设计的肠溶缓释片剂或缓释胶囊制备不相同，同样，替吉奥三各成分中不是所有的活性成分加快溶出能达到上述专利所述降低了其对人体胃肠道的刺激性，吉美嘧啶和奥替拉西钾本身半衰期短，溶出过快导致代谢过快，反而因缺少了吉美嘧啶和奥替拉西钾而易导致替加氟对人体胃肠道的刺激等副作用增加。
山东新时代药业有限公司赵志全、郝贵周、陈小伟 2009.10.31申请了《 一种含有替加氟和冰片的组合物及其应用》，通过对替吉奥分散片的片层结构设计，成功掩盖了替吉奥主药的苦味，同时保证了替吉奥三种活性成分的组合物的稳定性。上述专利涉及一种含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的分散片，与我们设计的肠溶缓释片剂或缓释胶囊制备完全以上国内外不同。
江苏大学季玉琴、殷恒波、王爱丽等2015.09.06申请了《一种替加氟缓释剂的制备方法》，申请号为：201510558466.8，提供了一种选择纳米级中空二氧化钛作为载体，负载抗癌药物替加氟，增加其载药量，制备成缓释制剂，使替加氟缓慢恒定释放。上述发明选择纳米级中空二氧化钛目的是增加替加氟的载药量，制备成缓释制剂的目的是使替加氟药物缓慢恒定释放出来。这与我们发明专利设计想将替加氟制备成速释放相反，并且按制备成缓释制剂的一般条件，替加氟半衰期达13小时，一般不再适合于制备成缓释制剂。同时，上述发明专利主要突出是如何采用纳米级中空二氧化钛作为载体的制备方法，所针对的产品不一样，上述发明提及的仅是替加氟这一个单成分，而我们设计的产品是替吉奥复方肠溶多成分（替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾）产品。
专利或公开报道均未涉及解决上述S-1普通制剂目前存在的缺陷，而本发明通过以下措施予以创造性地解决：首先，将S-1中半衰期短的吉美嘧啶、奥替拉西钾制成肠溶缓释制剂，使之在体内的保留时间延长，并保持稳定的血药浓度；其次，将S-1中半衰期长的替加氟制备成速释肠溶制剂，使之在体内快速释放，快速达到治疗效果。
本发明的药物体内控制释放技术，核心在于同时调节、优化三个药物活性成分的浓度，属国内外首创：将S-1中半衰期短的吉美嘧啶、奥替拉西钾制成肠溶缓释制剂，即使之在体内的保留时间延长，并保持稳定的血药浓度；同时，将S-1中半衰期长的替加氟制成肠溶速释制剂，即使之在体内快速释放，快速达到治疗效果；从而使吉美嘧啶、奥替拉西钾与5-FU（由替加氟体内转化）保持较匹配的血药浓度和作用时间，三个药物活性成分的协同抗肿瘤效果因此大大延长，同时减少胃肠道毒副作用。
使用本发明所制备的替吉奥缓释制剂的效果是：将S-1普通胃溶制剂研研制成肠溶缓释制剂，使得血药浓度平稳，不会出现传统替吉奥服用后所发生的血药浓度峰谷波动现象。这样，一方面提高了药物的生物利用度，另一方面，减少了给药次数和总剂量，从而大大减少胃刺激性等毒副作用，极大地提高了病人用药依从性及用药质量，并降低用药成本与不良反应。总之，本品具有比传统替吉奥更广阔的临床潜力。
发明内容
本发明公开了一种替吉奥的肠溶缓释制剂，为片剂、胶囊剂。所述的片剂、胶囊剂，其药物释放形式可以是缓释或速释或双释（缓释和速释）组合。该替加氟和吉美嘧啶组成的肠溶药物缓释制剂，用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌、肺癌、头颈部癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌以及胆管癌、宫颈癌和前列腺癌等。
本发明的技术方案是这样实现的：
（1）本发明以替加氟和吉美嘧啶为有效成份加以药学上可接受的药用辅料制成用于治疗胃癌、肺癌、头颈部癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌以及胆管癌、宫颈癌和前列腺癌等的骨架型双释片剂，其中替加氟在片剂中每单剂量（一片）的重量为10mg~100mg，优选20mg；吉美嘧啶片剂中每单剂量（一片）的重量为2mg~30mg，优选5.8mg；奥替拉西钾片剂中每单剂量（一片）的重量为10mg~100mg，优选19.6mg；药用辅料每单剂量（一片）的重量为15mg~2200mg，优选300mg~1000mg，具体如下：
原辅料 每单剂量（一片）的重量
替加氟 10mg~100mg
吉美嘧啶 2mg~30mg
奥替拉西钾 10mg~100mg
骨架型缓释片芯 10mg~1800mg
速释包衣层 4mg~300mg
润滑剂 1mg~100mg
具体制备步骤是：
方法一：①骨架型缓释片芯的制备：将吉美嘧啶、奥替拉西钾与一定量药用辅料，分别粉碎后过80目标准筛，按处方量称取，一起充分混合，再加入一定量的50%～95%乙醇溶液作为粘合剂，制备软材，过20目标准筛，于60℃干燥3小时后过16～30目标准筛整粒，压片；
②速释膜包衣液配制：将替加氟加入肠溶衣型材料为丙烯酸树脂Ⅱ号、丙烯酸树脂Ⅲ号、邻苯二甲酸醋酸纤维素的一种或几种的组合中，充分搅匀溶解，温度控制在37~40℃；
③包衣：喷雾包衣，进风口温度40℃～65℃，出风口温度35℃～55℃，雾化压力 15-50psi，转速8～16rpm，流体输送率 20-54g/min；
④控制每片的质量为30~3000mg。
方法二：①骨架型双释片缓释颗粒的制备：将吉美嘧啶、奥替拉西钾与一定量药用辅料，分别粉碎后过80目标准筛，按处方量称取，一起充分混合，再加入一定量的50%～95%乙醇溶液作为粘合剂，制备软材，过20目标准筛，于60℃干燥3小时后过16～30目标准筛整粒，制得缓释颗粒。
②骨架型双释片速释颗粒的制备：将替加氟与一定量药用辅料，分别粉碎后过80目标准筛，按处方量称取，一起充分混合，再加入一定量的50%～95%乙醇溶液作为粘合剂，制备软材，过20目标准筛，于60℃干燥3小时后过16～30目标准筛整粒，制得速释颗粒。
③压片：按处方比例将缓释颗粒与速释颗粒混合均匀后压片，控制每片的质量为30~3000mg。
④包衣：采用肠溶衣型材料为丙烯酸树脂Ⅱ号、丙烯酸树脂Ⅲ号、邻苯二甲酸醋酸纤维素的一种或几种的组合，充分搅匀溶解，喷雾包衣，进风口温度40℃～65℃，出风口温度35℃～55℃，雾化压力 15-50psi，转速8～16rpm，流体输送率 20-54g/min。
所述药用辅料为微晶纤维（MCC）、聚乙二醇（PEG）、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟乙基纤维素(HEC)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、巴西棕榈蜡、药用淀粉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、乙基纤维素（EC）、交联羟甲基纤维素钠、磷酸钙、硫酸钙一种或任意组合；
所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅的一种或几种的组合；
所述的包衣材料为肠溶衣型材料为丙烯酸树脂Ⅱ号、丙烯酸树脂Ⅲ号、邻苯二甲酸醋酸纤维素的一种或几种的组合。
（2）本发明以替加氟和吉美嘧啶为有效成份加以药学上可接受的药用辅料制成用于治疗胃癌、肺癌、头颈部癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌以及胆管癌、宫颈癌和前列腺癌等的骨架型双释胶囊剂，其中替加氟在每粒中每单剂量（一粒）的重量为10mg~100mg，优选20mg；吉美嘧啶片剂中每单剂量（一粒）的重量为2mg~30mg，优选5.8mg；奥替拉西钾片剂中每单剂量（一粒）的重量为10mg~100mg，优选19.6mg；药用辅料每单剂量（一粒）的重量为15mg~2200mg，优选300mg~1000mg，具体如下：
原辅料 每单剂量（一粒）的重量
替加氟 10mg~100mg
吉美嘧啶 2mg~30mg
奥替拉西钾 10mg~100mg
缓释颗粒 10mg~1800mg
速释颗粒 4mg~300mg
润滑剂 1mg~100mg
具体制备步骤是：
方法一：①膜包衣型缓释颗粒的制备：将吉美嘧啶、奥替拉西钾、替加氟与一定量药用辅料，分别粉碎后过80目标准筛，按处方量称取，一起充分混合，再加入一定量的50%～95%乙醇溶液作为粘合剂，制备软材，过20目标准筛，于60℃干燥3小时后过16～30目标准筛整粒。
②膜包衣型速释颗粒的制备：将吉美嘧啶、奥替拉西钾、替加氟与一定量药用辅料，分别粉碎后过80目标准筛，按处方量称取，一起充分混合，再加入一定量的50%～95%乙醇溶液作为粘合剂，制备软材，过20目标准筛，于60℃干燥3小时后过16～30目标准筛整粒。
③混合压片：将以上缓释颗粒和速释颗粒混合均匀后压片。
④包衣：采用缓释包衣材料为丙烯酸树脂Ⅱ号、丙烯酸树脂Ⅲ号、邻苯二甲酸醋酸纤维素的一种或几种的组合，充分搅匀溶解，喷雾包衣，进风口温度40℃～65℃，出风口温度35℃～55℃，雾化压力 15-50psi，转速8～16rpm，流体输送率 20-54g/min。
所述药用辅料为微晶纤维（MCC）、聚乙二醇（PEG）、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟乙基纤维素(HEC)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、巴西棕榈蜡、药用淀粉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、乙基纤维素（EC）、交联羟甲基纤维素钠、磷酸钙、硫酸钙一种或任意组合；
所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅的一种或几种的组合。
本发明的优点：
①将替吉奥研制成肠溶缓释释放药物制剂，血药浓度平稳，不会出现传统替吉奥服用后所发生的血药浓度峰谷波动现象，大大减少了替加氟的胃刺激等不良反应；
②将替吉奥研制成肠溶缓释释放药物制剂，一方面提高了药物的生物利用度，另一方面，减少了给药次数和总剂量，从而降低胃刺激等毒副作用，极大地提高了病人用药依从性及用药质量，并降低用药成本与不良反应。
③将替加氟制备成肠溶速释释药，加快了替加氟的药物释放，使替加氟更加起效；将吉美嘧啶、奥替拉西钾制成肠溶缓释释药，延长了吉美嘧啶、奥替拉西钾在体内的药物释放和代谢，使吉美嘧啶、奥替拉西钾延长了与替加氟的协同药效作用，从而进一步提高了替吉奥的抗肿瘤疗效。
说明书附图
图1 普通制剂S-1体内24h药物释放示意图；
图2肠溶缓释制剂S-1体内24h药物释放示意线图。
图3 普通制剂S-1体内24h血药浓度曲线图；
图4肠溶缓释制剂S-1体内24h血药浓度曲线图。
具体实施方式
下面将描述本发明的实施例，但本发明的内容完全不限于此。
实施例1：替吉奥肠溶缓释片（骨架型）
| 物料 编号 | 1 | 2 | 3 |
| 替加氟 | 20mg | 40mg | 80mg |
| 吉美嘧啶 | 5.8mg | 11.6mg | 23.2mg |
| 奥替拉西钾 | 19.6mg | 39.2mg | 78.4mg |
| HPMC | 20mg | 80mg | 150mg |
| MCC | 20mg | 80mg | 200mg |
| EC | 15mg | 50mg | 100mg |
| 乳糖 | 25mg | 60mg | 120mg |
| 硫酸钙 | 10mg | 30mg | 60mg |
| 硬酯酸镁 | 5mg | 10mg | 20mg |
| 丙烯酸树脂Ⅱ号 | 25mg | 100mg | 200mg |
制备步骤为：
①缓释片芯的制备：将吉美嘧啶、奥替拉西钾与一定量药用辅料，分别粉碎后过80目标准筛，按处方量称取，一起充分混合，再加入一定量的65%乙醇溶液作为粘合剂，制备软材，过20目标准筛，于60℃干燥3小时后过20目标准筛整粒，压片；
②膜包衣液配制（肠速释）：将替加氟加入肠溶衣型材料丙烯酸树脂Ⅱ号中，充分搅匀溶解，温度控制在37~40℃；
③包衣：先将缓释片芯包衣上缓释膜控包衣层，再将肠速释包衣液喷雾包衣，进风口温度40℃～65℃，出风口温度35℃～55℃，雾化压力 15-50psi，转速8～16rpm，流体输送率20-54g/min；
④控制每片的质量为30~3000mg。
实施例2：替吉奥肠溶缓释胶囊（骨架型）
| 物料 编号 | 1 | 2 | 3 |
| 替加氟 | 20mg | 40mg | 80mg |
| 吉美嘧啶 | 5.8mg | 11.6mg | 23.2mg |
| 奥替拉西钾 | 19.6mg | 39.2mg | 78.4mg |
| HPMC | 20mg | 80mg | 150mg |
| MCC | 20mg | 80mg | 200mg |
| EC | 15mg | 50mg | 100mg |
| 乳糖 | 25mg | 60mg | 120mg |
| 硫酸钙 | 10mg | 30mg | 60mg |
| 硬酯酸镁 | 5mg | 10mg | 20mg |
①缓释囊芯的制备：将吉美嘧啶、奥替拉西钾与一定量药用辅料，分别粉碎后过80目标准筛，按处方量称取，一起充分混合，再加入一定量的65%乙醇溶液作为粘合剂，制备软材，过20目标准筛，于60℃干燥3小时后过32目标准筛整粒；
②速释囊芯的制备：将替加氟溶解于薄膜包衣液中，对缓释囊芯进行喷雾包衣，进风口温度40℃～65℃，出风口温度35℃～55℃，雾化压力 15-50psi，转速8～16rpm，流体输送率20-54g/min；
③混合分装：将上述二种囊芯采用肠溶胶囊壳分装，控制每粒的质量为30~3000mg。
实施例3：替吉奥肠溶缓释片（膜包衣型）
| 物料 编号 | 1 | 2 | 3 |
| 替加氟 | 20mg | 40mg | 80mg |
| 吉美嘧啶 | 5.8mg | 11.6mg | 23.2mg |
| 奥替拉西钾 | 19.6mg | 39.2mg | 78.4mg |
| HPMC | 20mg | 80mg | 150mg |
| MCC | 20mg | 80mg | 200mg |
| EC | 15mg | 50mg | 100mg |
| MCC | 25mg | 60mg | 120mg |
| PVP | 10mg | 30mg | 60mg |
| 硬酯酸镁 | 5mg | 10mg | 20mg |
| 丙烯酸树脂Ⅱ号 | 25mg | 100mg | 200mg |
| 丙烯酸树脂Ⅲ号 | 25mg | 100mg | 200mg |
制备步骤为：
①缓释片芯的制备：将吉美嘧啶、奥替拉西钾与一定量药用辅料，分别粉碎后过80目标准筛，按处方量称取，一起充分混合，再加入一定量的65%乙醇溶液作为粘合剂，制备软材，过20目标准筛，于60℃干燥3小时后过20目标准筛整粒，压片；
②膜包衣液配制：将替加氟加入肠溶衣型材料丙烯酸树脂Ⅱ号、丙烯酸树脂Ⅲ号混合中，充分搅匀溶解，温度控制在37~40℃；
③混合压片：将以上缓释颗粒和速释颗粒混合均匀后压片。
④包衣：采用肠溶缓释包衣材料丙烯酸树脂Ⅱ号、丙烯酸树脂Ⅲ号组合混合，充分搅匀溶解，喷雾包衣，进风口温度40℃～65℃，出风口温度35℃～55℃，雾化压力 15-50psi，转速8～16rpm，流体输送率 20-54g/min。
Claims (8)
1.一种肠溶替吉奥缓释制剂及其制备方法，其特征在于：此制剂由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾以及药用辅料组成的肠溶缓释片剂或肠溶胶囊剂。
2.按权利要求1所述的替吉奥缓释制剂及其制备方法，其特征在于：所述的缓释制剂是为缓释或为双释（缓释和速释）组合药物制剂。
3.按权利要求2所述的替吉奥缓释制剂及其制备方法，其特征在于：将替加氟制备成速释，吉美嘧啶和奥替拉西钾制备成缓释。
4.按权利要求3所述的替吉奥缓释制剂及其制备方法，其特征在于：所述的骨架型缓释制剂可以将吉美嘧啶、奥替拉西钾骨架型缓释，也可以将替加氟制备成膜包衣型速释，或以上三种原料制备成骨架型与膜包衣型的组合。
5.按权利要求3、4所述的替吉奥缓释制剂及其制备方法，其特征在于：所述药用辅料片芯缓释载体为微晶纤维（MCC）、聚乙二醇（PEG）、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟乙基纤维素(HEC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、巴西棕榈蜡、甲基纤维素（MC）、乙基纤维素（EC）的一种或几种的组合；赋形剂为药用淀粉、乳糖、微晶纤维（MCC）、葡萄糖、蔗糖、甲基纤维素（MC）、乙基纤维素（EC）、磷酸钙、硫酸钙的一种或几种的组合，崩解剂由交联羟甲基纤维素钠、药用淀粉、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、羧甲基淀粉钠（CMS）的一种或几种的组合；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅的一种或几种的组合；肠溶衣材料为丙烯酸树脂Ⅱ号、丙烯酸树脂Ⅲ号、邻苯二甲酸醋酸纤维素的一种或几种的组合。
6.按权利要求1或2或3或4所述的替吉奥缓释制剂及其制备方法，其特征在于：所述的药物制剂中替加氟每单剂量规格为10mg~100mg、吉美嘧啶每单剂量规格为2mg~30mg、奥替拉西钾每单剂量规格为10mg~100mg，药用辅料的每单剂量规格为30mg~3000mg。
7.按权利要求1所述的替吉奥缓释制剂及其制备方法，其特征在于：所述的替加氟为单晶型或多晶型，吉美嘧啶的晶型为L型或P型或M型或以上各晶型的组合，奥替拉西钾为单晶型或多晶型。
8.按权利要求1或2或3或4所述的替吉奥缓释制剂及其制备方法，其特征在于：所述的药物制剂应用于治疗胃癌、头颈部癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌以及胆管癌、宫颈癌和前列腺癌等。
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| CN101721417A (zh) * | 2009-12-21 | 2010-06-09 | 深圳海王药业有限公司 | 一种治疗胃肠道恶性肿瘤的胃内滞留漂浮缓释片 |
| WO2012161240A1 (ja) * | 2011-05-25 | 2012-11-29 | 大鵬薬品工業株式会社 | テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム含有有核錠 |
-
2016
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| 孟胜男、胡荣峰主编: "《药剂学》", 31 January 2016, 中国医药科技出版社 * |
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