TW200817008A - Aqueous suspensions of TMC278 - Google Patents

Description

200817008 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關經由肌肉或皮下注射給藥的醫藥組成 物，其包含懸浮於水性醫藥可接受載劑内之NNRTI化合物 微米或奈米顆粒TMC278，以及此類醫藥組成物於my感 染的治療和預防之用途。

10 15 【先前技術】

已知導致後天免疫缺乏症候群(An)s)之人類免疫缺乏 病毒(HIV)感染的治療在醫學上仍面臨極大的挑戰。HIV 能夠避開免疫防禦系統以適應各種的細胞類型和生長條 件而形成對目前可用治療藥物的抗性。其 ^后' 轉錄酶抑制劑(服TIs)、非㈣反轉錄酶抑制劑(簡肌）、 核苷酸反轉錄酶抑制劑(NtRTIs)、HIV.蛋自酶抑製劑 以及最近的融合抑制劑。 、 延些樂物在單獨使用時雖然可有效抑制HIV，但是仍 面臨抗，突變株的問題。此導致產生使用數種通常具有不 同活性態樣之抗HIV藥物的合併療法。特別是在引入高活 性抗反轉錄病毒療法(HAART)之後已日猶改善抗·腑7的 療效而大幅降低了 HIV_相關的罹病率和死亡率。 反轉錄病毒療法即使在初步治療中仍建議使用三入一、、Γ 然而’目前可用的藥物療法仍無法完全根㈣^ 出現抗藥性，其通”因於非黏附性 及非持'、,性軌反轉錄病毒治療。在這些情況下，可將盆 5 20 200817008 一成分以另一類藥物取代而使haart發揮其效力。若使 用得宜，HAART的組合療法可抑制病毒數年或甚至數十 年之久而不再爆發AIDS。 通常用於HAART的一類HIV藥物為NNRTIs，其許 5 多目前已有上市而其他數種，則仍在不同開發階段。一種正 開發中的NNRTI為化合物4·[[4-[[4-(2-氰乙烯基)_2,6-二甲 基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈亦稱為TMC278。此化 | 合物不僅對野生型HIV具有明顯的活性亦可對抗許多其 他的突變株。化合物TMC278、其藥理活性以及其製備的 ίο 許多程序已述於WO 03/16306。此處舉例說明其各種習知 的醫藥劑型，包括錠劑、膠囊、滴液、栓劑、口服液和注 射液。 由於藥物動力學性質及需保持最低濃度以上的血漿濃 度，因此目前在使用抗-HIV藥物時需經常投與極高的劑 15 1。劑型需給樂的次數及/或體積一般被稱為，，用藥負擔 _ (pill burden)”。高用藥負擔具有許多的缺點例如需經常投 藥三通常伴隨需吞服大量劑型的不便，需儲存和輸送大= 的藥丸。高用藥負擔會增加病人未服用全部劑量因而使預 ^給藥計劃失效的危險。其亦會降低治療的有效性，因而 2〇 造成病毒的抗藥性。此伴隨高用藥負擔的問題在必需使用 許多不同抗_HIV藥物的抗_HIV療法中極為重要。 因此，亟需提供投與極小體積劑型而不需頻繁給藥之 卜，用樂負擔的HIV抑制療法。較佳為提供較長時間間隔 、口市之剎型的杬-HIV療法，例如一週或更長時間，或甚至 6 200817008 一個月或更長時間。 HIV無法完全被根除，因此HIV的感染者具有持續感 染他人的危險。最初感染後在暴發初次AIDS症狀之前需 一段較長的時間。人們可能帶著感染源生活數年而未受刻 5

10 15 20 任何影響因而未注意進一步將病毒傳播給他人的危險。避 免HIV的傳播因而特別具有關鍵性。目前的預防著重於避 免性接觸上的傳播，其特別指於高感染危險族群中使用保 險套、持續地監控出現HIV陽性的血液樣本以及避免接觸 可能感染者的血液。 榼管利用上述的方法，接觸已感染HIV者仍有立即被 感染的危險。此對照顧被絲病人或易受❹者的人而古 3::匕’例如醫生、護士或牙醫。另—類危險族群為‘ 吮被感乐或易受感染母親之母乳的哺乳 常使用替代哺乳方式的開發中國家，υ寸別心不 因此亟需可預防ΗIV傳播的其他方法。特 使用方便的預防方法。本發明的另一 防方法。 W㈣目的為提供此類的預 已發現化合物TMC278可被配製成微 製物可被用作為儲存式配製物，其可 感乐的治療以及預防HIV的傳彳番。夺+ 、 =知:其已述於例如ΕΡ_Λ^49；；：；顇===術 火微米耗圍内的平均粒徑以及由具有吸附於其表面f 面改質劑的結晶原料藥顆粒所構成。奈 二 又 製低水溶性的活性成分。 雛已被用於配 7 200817008 本發明進一步係關於在—週或更長的時間間隔内間歇 性地投與這些微米-或奈米顆粒配製物而使其血漿内濃度 足以抑制HIV的生長。此可減少給藥的次數因而有利於= 善用樂負擔以及病人的k物順應性。因此，本發明之丁Me 5 278的微米-或奈米顆粗配製物可用於mv感染的長期性 治療。 在一週或更長時間間隔内間歇性地投與TMC278的微 _ 米-或奈米顆粒配製物玎進一步產生足以預防HIV傳播的 血漿濃度。此例中，亦可減少所需的給藥次數而再一次有 10 利於改善易受感染危險者的用藥負擔及藥物順應性。 【發明内容】 發明之 本發明係關於用於肌肉内或皮下注射給藥的醫藥組 15 成物，其係包含一治療有效劑量之TMC278、其鹽類、立 • 體異構物或立體異構混合物的懸浮微米-或奈米顆粒，其包 含： ’、 (a) 具有吸附於其表面之表面改質劑的TMC278、其鹽 類、立體異構物或立體異構混合物之微米-或奈米顆 20 粒；以及 (b) —醫樂上可接受水性載劑；其中該TMC278活性成分 為懸浮狀。 本發明進一步係關於一種治療感染mv之個體的方 法，該方法包含經由肌肉内或皮下注射投與如上述或下文 200817008 中所述之抗-HIV有效ϊ的醫樂組成物。或者，本發明係關 於如上述或下文中所述醫藥組成物於製造用於治療Ηΐν 感染之藥物的用途。在一具體實施例中，該組成物係用於 感染的長期治療。 5 在另一態樣中，提供一種長期治療感染HIV之個體的 方法，該方法包含經由肌肉内或皮下注射投與如上述或下 文中所述之有效劑量的醫藥組成物；其中該組成物係在一 | 週至一年或一週至雨年的時間間隔範圍内間歇性地被投 、 藥。或者，本發明係關於如上述或下文中所述醫藥組成物 10 於製造用於HIV感染者之經由肌肉内或皮下注射給藥的 長期治療藥物之用途，其中該組成物係在一週至一年或一 週至兩年的時間間隔範圍内間歇性地被投藥。 本發明進一步係關於用於易受HIV感染者之預防HIV 感染的方法，該方法包含將預防HIV感染有效量之如上述 15 或下文中所述醫藥組成物投與至該個體。或者，本發明係

_ 關於如上述或下文中所述醫藥組成物於製造用於易受HIV 感染者之預防HIV感染的藥物之用途。 本發明另一態樣中係關於用於易受HIV感染者之長 期性預防HIV感染的方法，該方法包含將有效量之如上述 20 或下文中所述的醫藥組成物投與至該個體，其中該組成物 係在一週至一年或一週至兩年的時間間隔範圍内間歇性 地被投藥。 本發明進一步係關於如上述或下文中所述醫藥組成 200817008 物於製造用於易受HIV感染者之長期預防HIV感染的樂 物之用返，其中該組成物係在一週至一年或一週裏雨年的 時間間隔範圍内間歇性地被投藥。 本發明的一具體實施例中係關於此處所述的用途或 方法/、中邊醫樂組成物係在一週至一個月的時間間隔範 圍内被投藥，或在一個月至三個月的範圍内、或在三個月 至個月的範圍内、或在六個月至12個月的範圍内，或 在12個月至24個月的範圍内。 本發明的另一具體實施例中係關於此處所述的用途 或方法，其中該醫藥組成物係每隔兩週被投藥一次，或每 隔一個月，或每隔三個月。 下文中將進τ步說明該醫藥組成物、治療或預防的方 法及根據這些組成物於製造藥物的用途，其亦屬於本發明 中的一部分。 Χ 發明的詳細説明 用於本發明的化合物係化合物TMC278(亦被稱為R 278474 或 rilpivirine)4 44[4_[[4_(2_氰乙烯基)_2,卜二甲 苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯曱腈。 土 TMC278可使用其驗型或適合的醫藥上可接受力口成鴎 型，例如酸加成鹽類。該醫藥上可接受加成鹽包含具有= 療活性的無毒性鹽類。該酸加成鹽的獲得可藉由鹼型麫: 適當酸如無機酸的處理，例如氫_酸如氫氯酸、 々々 取〉昊酉蔓 等；硫酸；硝酸；磷酸等，或有機酸例如醋酸、内酸、'广 200817008 基乙酸、2-經基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、號j白 酸、順丁烯二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-i，2> 丙三甲酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環 己烷胺基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-胺基-2-羥基笨甲酸及其 類似酸。在一具體實施例中，該TMC278活性成分係使用 鹼式的TMC278。

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“加成鹽類”一詞亦包含化合物TMC278可形成之醫藥 上可接受的水合物及溶劑加成型。此類型的實施例為例如 水合物、醇合物等。 TMC278具有立體異構物型，更明確而言指其&和z 異構物。兩種異構物均可被用於本發明。無論任何時候舍 此處提及TMC278時指包括E-或Z-型以及兩種型的佐 混合物。用於本發明的一種較佳型TMC278為E-異構.12 即（E)-4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)_2,6-二曱基苯基胺基濟 σ疋基]-月女基]本甲腈，其可被稱為E-TMC278。亦可 ' TMC278的Ζ-異構物即指（Ζ)_4_[[4_[[4_(2氛乙歸基= 二甲基苯基]胺基>2-嘧啶基]胺基]笨甲腈，其可’ Z_TMC：278。 故攝為 播論任何時候當此處提及匕型TMC278(即， 278)時，E_型佔優勢的純E_異構物或£•和z_型之任、MC 混合物指包含E_型含量超過5G%或特別指超義^ = 混合物，或甚至超過9G%的E_型異構物。最 許構 上無Z-型的E，異構物。本文中“實質上無，，意指無= 热Z-型的Ε·ζυ物，例如含有9G%、特別是95%或甚^ 11 20 200817008 98%或99%之E-型的異構混合物。同樣地，無論任何時候 當此處提及Z-型TMC278(即，Z-TMC 278)時，Z-型佔優 勢的純Z-異構物或厶和E-型之任何異構混合物指包含z_ 型含量超過50%或特別指超過8〇%的異構混合物，或甚至 超過90%的Z-型異構物。亦可使用實質上無E_型的2_型 異構物。本文中“實質上無，，意指無或幾乎無E_型的El 混合物，例如含有90%、特別是95%或甚至98%或99%之 Z-型的異構混合物。在一具體實施例中，該TMC278活性 成分為E-型TMC278，其特別指驗式型TMC278。 本發明亦包括TMC278立體異構物的鹽類，其特別指 上述Z-TMC278或E-TMC278的鹽類。

任何時候此處“TMC278”一詞指其鹼式和任何醫藥上 可接受酸加成鹽，以及亦指TMC278的立體異構物和該立 體兴構物的任何醫樂上可接受酸加成鹽。明確而言，“TMC

15 278 一詞指TMC278的E-異構物和其醫藥上可接受酸加成 ❿ 鹽。該“TMC278”一詞亦指鹼式TMC278的E-異構物。 已發現TMC278的物理-化學性質可用於製造具有獨 特藥物動力學性質的微米-或奈米顆粒懸浮液，並可被用於 僅需少量給藥之mv感染的長期治療以及贈 長 20 “ "

疾病如AIDS，或其他伴隨HIV 左口司亦係指治療伴隨mv感染的 隨HIV絲的疾病包括血小板減 12 200817008 少症；卡波西氏(Kaposi’s)肉瘤及導致癡呆症和症狀如進行 性發音不良、運動失調和定向障礙之具有進行性脫趙鞠特 徵的中樞神經系統感染’以及亦伴隨如末稍神經病變、進 行性全身淋巴腫瘤（PGL)和AIDS-相關症候群(ARC)之mv 5 感染的其他疾病。 此處“mv感染的預防”一詞係指預防或避免個體被 HIV所感染。可有各種不同的感染源例如含hiv的物質特 , 別指含HIV的體液如血液或精液，或感染fjiv的另一個 體。HIV感染的預防係指預防來自含HIV物質之病毒咬從 1〇 感染HIV個體至未感染者的傳播，或係關於病毒進入未感 染者之體内的預防。HIV病毒的傳播可為任何已知傳遞 HIV的方法例如藉由性交或接觸被感染者的血液，例如照 顧被感染者的醫療人員。HIV的傳遞亦可藉由接觸Hiv感 染者的血液’例如在操作血液樣本或在輸血時。亦可經由 15 被感染細胞的接觸，例如在實驗室操作HIV感染細胞時。 • “HIV感染的治療”、“抗_HIV療法”以及類似的名詞指 降低HIV病毒載量（以特定體積血清内的病毒^^八複本數 表示）的治療法。治療越有效則病毒的載量越低。病毒載量 較佳為儘可能被降低至一極低的程度，例如低於約2⑽套 20 衩本/笔升，特別指低於約套複本/毫升，更特別指低 於50套複本/¾升，若可能時低於病毒的可偵測極限。病 毋載1降低至一、二或甚至三個數量級(例如，降低約 至約102的級數，或更高如約1〇3)表示治療的有效性。另 一種測定抗-HIV治療有效性的參數為cD4計數，其在正 13 200817008 :t St母微升從500至1500個細胞。較低的CD4 數目表不感*11^及_旦每微升低於約2()()個細 能發展成麵。增加⑽㈣，例如每微升約增加5】〇、 5

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=0、20G或更多的細胞，亦可表示抗_Ηιν治療的有效性。 每微升的CD4數目必需增加至約·個細胞以上或約350 個細胞以上的程度。可彻病毒載量或cm計數 診斷HIV感染的程度。 /一$ 有效治療HIV”及其類似名織可降低如上述之病毒 載量或增加CD4數目，或二者的轉。“有效預防hiv” 及其類似名詞指在接觸HIV感染源如含HIV物質或 感染者之族群内可減少新感染個體之相對數目的情況。可 藉由測定例如混合族群_ mv感染與未❹個體而評 估其預防的有效性，即當比較以本發明醫藥組成物處理之 未感染個體和未經處理之未感染個體時，將降低其新感染 個體的相對數目。可藉由在一已知族群内一段時間之感染 和未感染個體數目的統計分析測定其降低程度。 ‘‘治療有效劑量，，、“有效預防HIV感染的劑量，，及其 類似名詞意指可產生有效血漿濃度iTMC278活性成分的 制量。该“有效血漿濃度”指可有效治療或有效預防ΉΙν感 染之HIV抑制劑TMC278的血漿濃度。 該“個體，，一詞特別指人類。 “微米-或奈米顆粒，，一詞指在微米或奈米範圍内的顆 粒。顆粒的體積必需小於其藉由皮下或肌内内注射給藥時 會益成損傷或甚至不可行的最大尺寸。該最大尺寸必需視 14 20 200817008 例如針頭直徑或身體對大顆粒之不良反應或二者的限制 而定。在一具體實施例中’本發明之醫藥組成物包含奈米 顆粒型的TMC278。

10 15 本發明之微米-或奈米顆粒的平均有效粒徑可能小於 約50微米，或小於約20微米、或小於約1〇微米、或小 於約1000奈米、或小於約500奈米、或小於約4〇〇奈米、 或小於約300奈米，或小於約200奈米。該平均有效粒徑 的低限可能小於例如小於約丨〇〇奈米或低至約50奈米。 在一具體實施例中，該平均有效粒徑係在約50奈米至約 50微米的範圍内，或約50奈米至約2〇微米、或約5〇奈 米至約10微米、或約50奈米至約1〇〇〇奈米、約5〇奈米 至約500奈米、或約50奈米至約400奈米、或約5〇奈米 至約300奈米、或約50奈米至約25〇奈米、或約= 米至約250奈米、或約150奈米至約22〇奈米、或1〇〇至 200奈米，或約150奈米至約200奈米如約ι3〇奈米，或 約150奈米。 、' s 此處平均有效粒徑具有熟知本項技術者所習知的音 義以及可藉由技術中習知的粒徑測量技術進行測定兴2 如沈降場流分镏法、光子相關光譜分析法、雷射燒射= 碟式離心法。此賴述的平均有效粒徑係與難 佈有關。在這種情況下’“小於約5G微米的有效平均 意指至少50%容積的顆粒具有小於％微米的有 : 徑，此原則亦可應用於其他的有效粒徑。在—類 = 中，該平均有效粒徑係與顆粒的重量分佈有關，但其^ 15 20 200817008 可獲得相同或約相同值的平均有效粒徑。 本發明之醫藥組成物可長期釋出TMC278的活性成分 而因此亦被稱為缓釋或延釋型組成物。給藥後，本發明之 組成物停留在體内然後穩定地釋出TMC278並使活性成分 在病人體内長期維持在該濃度，因而提供抗_HIV療效或預 防HIV的感染。由於在體内的本發明醫藥組成物可穩定地 釋出TMC278, 0此其可適合作為儲存式配製物的醫藥組 成物。 此處“長期，，一詞意指在一週至約一年或長至兩年的一 段％間（或時期）；或一至兩週、或二至三週、或三至四週 的丰又日守間，或一至兩個月、或二至三個月、或三至四個 月、或二至六個月、或六個月至12個月、或12個月至24 個月的一段時間；或數天如7、1〇或12天、或數週如2、 3或4週、或一個月、或數個月如2、3、4、5或6個月或 更長如7、8、9或12個月的一段時間。 、本發明之醫藥組成物可被應用於mv感染的長期治 療或長期預防，或換言之其可在一段較長時間内被用於治 療HIV的感染或被用於預防HIV的感染。本發明之組成 物可在一段較長時間内被有效用於抗_HIV療法或被用於 預防HIV的感染，例如在一段至少約一週或更長、或約一 個月或更長的時間。當述及，，有效用於至少約一週或更長時 間”時意指高於閥值之TMC278活性成分的血漿濃度。在 應用於冶療上時，該閥值指可有效治療HIV感染之 TMC278的最低血漿濃度。在應用於預防上時，該閥值指 16 200817008 可有效預防HIV傳播之TMC278的最低血漿濃度。 5

10 15 20 例如用於“長期預防HIV感染，，或“長期治療HIV感染，: 或類似用辭中的“長期，，意指—週至—年或長至兩年或更長 如5或10年的一段時間。特別在治療HIV感染的實例中， 此名詞將為一至數年的較長時間。此名詞在預防的實例中 亦可為相對較短的時間。較短的時間意指數天如7、1〇或 12天；或數週如2、3或4週；或__则；或數個月如2、 3+ 4 5或6個月或甚至更長如？、8、9或以個月的一段 時間。在-具體實施例中’根據本發明的方法和用途係在 一個月；或數個月如2、3、4、5或6個月或甚至更長如7、 8、9或12個月的—段時間用於預防HIV的感染。 可在各種的間隔時間投與本發明的醫藥組成物。當用 於預防HIV感料’本發明之醫藥組成物可僅被給藥一次 或給予有限的次數例如2、3、4、5或6次，或更多次。 其可在-段有__被推薦作為預防之用途，例如在一 丰又感染危險期的時間内。 可在上述的間隔時間内投與本發明的醫藥組成物，例 個月 '或在—個月至三個月、或在三個月至 六個月、或在六個月至12個月的間隔時間。在-具體實 ^例中，該醫藥組成物可每隔兩週、或每隔—個月、或每 t二個月被投藥-次。在另—具體實施例中，該間隔時間 :至兩週、或二至三週、或三至四週；或一至兩個月、 =三個月、、或三至四個月、或三至六個月、或六個月 固月、或12個月至24個月的間隔時間。該間隔時 17 200817008 5

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或-個月:Ί’但亦可為數週如2、3、4、5或6週， 如7、8、/#自月如2'3、4、5或6個月或甚至更長 太Α日日三12個月的間隔時間。在-具體實施例中， 二月:醫藥組成物可在-、二或三個月的間隔時間内被 二用=之醫藥組成物的較長間隔給藥時間可改善病 若按週料時奸干、广人$1進—步改善病人的順應性， 用兹扣不病人在母週的特定日給藥，或若按月 用樂％可在每月之特定日給藥。 0士 明之組成物的每次給藥間隔時間可能有不同的 二二厂。例如該間隔時間可選擇其Α漿濃度的函數。當 78的血I辰度過低時可縮短其間隔時間，例如當其 近此處所速的最低血漿濃度時。當tmc頂的血衆濃度 過高時可增加其間隔時間。在—㈣實施射，本發明之 組成物在等距的間隔時間内被給藥。該組成物可在附近時 間内無任何投藥時被給藥，或換言之該組成物在不同或等 守間長度内的知'疋時間點被給藥，例如在至少一週的 期間内或此處所述的其他任何期_不再投與τ M c2 7 8。 若相同日^•間長度的投樂間隔時間較有利於給藥之單純化 時可在每週的同-天或在每個月的同—天給藥。此類的給 藥計劃因此可降偏藥負擔而有益於病人順應其預定劑 量療程。 被治療之個體之血漿内的TMC278濃度（或“c”)通常 可表示為每單位容積的質量，一般為每亳升内的奈克數(奈 克/毫升）。為方便之計，此濃度在此可被稱為“血漿藥物濃 18 20 200817008 度”或“a漿濃度”。 被投與之TMC278的劑量（或數量)視本發明醫藥組成 物内之TMC278的數量而定，或視被投與之已知組成物的 數量而定。當需要較高的血漿濃度時，可給予較高TMC278 濃度的組成物或給予更多的已知組成物。反之若需要較低 的血漿濃度時亦然。欲達到所欲血漿濃度時亦可同時利用 不同間隔的給藥時間及不同的劑量。 ，被投與之TMC278的劑量（或數量）亦視給藥頻率而定 (即，各次給藥的間隔時間）。通常，較低的給藥頻率需投 與較高的劑量。可使用全部這些參數將血漿濃度調整至所 需值。 給藥方法亦視是否用於預防或治療HIV之感染而 定。在治療的實例中，投與TMC278的劑量或給藥頻率或 二者需使TMC278的企漿濃度保持在最低血漿濃度之上。 本文中“最低企漿濃度”（或Cmin)—詞指可有效用於治療 HIV感染的TMC278之血漿濃度。明確而言，TMC278之 企漿、/辰度保持在約10奈克/毫升的最低血漿濃度之上，或 約15奈克/宅升之上、或約20奈克/毫升之上、或約4〇奈 克/笔升之上。該TMC278之血漿濃度可被保持在較高的最 低企漿、’辰度之上，例如約在5〇奈克/毫升之上、或約9〇奈 克/¾升之上、或約270奈克/毫升之上、或約540奈克/毫 升之上。在一具體實施例中，該TMC278之血漿濃度係保 持在約13·5奈克/毫升的濃度之上，或保持在約2〇奈克/ 毫升的濃度之上。或該TMC278之血漿濃度可被保持在一 19 200817008 5

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定的範_，該特定的範圍起始自選自上述的最低血裝濃 度及終止於選自上述如選自5〇〇奈克/亳升和職奈克/毫 升的較高血漿濃度(例如，從1〇至15、1〇至2〇、至仙 等；或從i5至20、或！5至4〇、或15至％等；或⑼至 40、20 至 90、或 20 至 270 等；或 40 至 9〇、4〇 至 27〇、 或40至54〇等；其分別係從所示的大約奈克/亳升值至所 不的大約奈克/毫升值）。在-具體實施财，該範圍係從 約10至約20、從約20至約90、從90至270、從270至 540、從540至1000，其分別係從所示的大約奈克/毫升值 至所示的大約奈克/毫升值。 由於在較低濃度之下無法完全抑制該病毒而增加並 突變的危險，因此該TMC278之血漿濃度必需保持在上述 的最低血漿濃度之上。 在HIV預防的實例中，“最低血漿濃度，，(或c_)一詞 可有效用於預防HIV感染的TMC278的最低血漿if度。在 來自含HIV物質之HIV或從感染HIV個體至未感染&者的 傳播實例中，該最低血漿濃度即可有效地抑制該傳播。 明確而言，在HIV預防的實例中，該治療可將TMC278 的血漿濃度保持在上述最低血漿濃度之上。然而，在預防 時可保持在較低的TMC278血漿濃度，例如在約4奈克/ 耄升以上的濃度，或約5奈克/毫升、或約8奈克/毫升。 由於藥物在較低濃度時無法提供有用的預防效果而增加 傳播HIV的危險，因此該TMC278之血漿濃度必需保持在 最低血漿濃度之上。TMC278之血漿濃度可保持在稍高的 20 20 200817008 濃度以使其在安全的範圍内。此較高的濃度始於約50卉 克/毫升或更高。該TMC278的血漿濃度可被保持在上述= 治療濃度範圍内，但其低限值為約4奈克/亳升的金聚濃 度，或約5奈克/毫升、或約8奈克/毫升。 TMC278的優點為可使用極高的血漿濃度而不產生任 何明顯的副作用。可具有極高的TMC278血漿濃度，但是 任何樂物的金漿濃度不得超過會造成明顯副作用的最高 血漿浪度（或Cmax)。此處”明顯副作用，，一詞意指使相關病 人族群產生能影響病人正常功能的副作用。可從細胞二定 之試驗資料的外插法或從臨床試驗的評估測定TMC278的 cmax，並且其較佳為不得超過約5〇〇奈克/毫升或1⑻〇奈 克/毫升的值。在一具體實施例中，選擇TMC278的給藥量 和投藥頻率使其濃度長期維持在最高血漿濃度（或如I述 的cmax)和最低血漿濃度（或如上述的c_)之間。 在某種情況下其較佳為將TMC278維持在極低的血漿 濃度，例如儘可能接近此處所述的最低血漿濃度。此可減 少每次給藥的投藥頻率及/或TMC278的數量。其亦必需避 免產生不良的副作用，其原因為大部分健康的目標族群較 具有被感染的危險而因此較無法忍受該副作用。因此在預 防時TMC278必需保持極低的血漿濃度。有關上述或下文 中預防HIV感染之用途或方法的一具體例，其中TMC278 的該最低血漿濃度為此處所述以及最高血漿濃度約等於 作為治療用途之RT抑制劑所需之亦述於此處的最低血漿 濃度。 21 200817008 克/毫升，更L”高 血漿濃度，較佳為約15奈 升。在一卜土為約20奈克/毫升’又更佳為約40奈克/亳 在低於‘73=1;:該™C278㈣濃度係保持 該TMC278的血將、下。在一具體實施例中， 與所述預防有网茲;::!:上述較低的最高峨度 «产俜伴：: 漿浪度之間。例如TMC278的血 的最：=低於約"奈克/毫升與高於約4奈克，毫升 的、^其Π种™C278之血裝濃度較佳為保持在極高 =i f高感染危險性及較高頻率及/或劑量不成 15 爾的™C278之最低血聚濃度，例如上述的特有定^療 在預防的實例中，該投藥劑量的計算基礎為約 克/天，約50毫克/天、或〇.5亳克/天至約％毫克/天、^ 約1毫克/天至約10毫克/天、或約2毫克/天至約^ 天’例如3亳克/天。此相當於每週劑量從約15 ^ 350耄克、特別指約3.5毫克至約35〇亳 、、 毫克至約70毫克’或約Μ毫克至約35亳克如約％ :克7 或每月劑量從約6毫克至約3,_毫克、特別指約15^， 至約1，5GG宅克、更特別指約3G亳克至約遍亳克，= 60毫克至約15G毫克如約15G亳克。藉由每日劑量乘以^ 次給樂的天數可輕易地計算其他給藥計劃的漸丨量 在治療的實例中，必需投與稍微較高的=以及其計 22 20 200817008 算的基礎必需為約1亳克/天至約15G毫克/天、或約2亳 克/天至1 10。笔克/天、或約5亳克/天至約5。毫克/天、 或約、10笔克/天至約25亳克/天，例如約15亳克/天^可利 用上述的4明=异其每週或每月的劑量。應驗預防時， 可使用#x低的肖彳里但亦可使用與治療相同的劑量。 5

10 15 已發現TMC278 -旦被投藥後可產生穩定的血聚灌 度，/1波動於t—㈣範圍内。已發現該企漿濃度可維持在 疋的狀L或在較長的時間内維持約在零級的釋放 率。“穩定狀態”一詞意指個體之血漿内的藥物含量長期保 持_同的濃度。該TMC278的血漿濃度通常不會降至可 發揮樂效的最低金漿濃度之下。“長期保持約相同的濃度” u括在可接妓_小幅度波動社㈣度，在約+3〇 圍内的波動’或約±2〇%、或約±1〇%，或約+ 1〇%。 例中 在給樂後可能出現初始血漿尖峰 度，之後敍漿濃度維持在如上述的一“穩定狀態”。 …本發明之組成物具有極佳的局部耐受性及易於給 樂。極佳的局料紐指對局雜射雜 ^ 似發炎度；_給藥指僅“較小的針頭及較短的^ 投契-特⑽量的藥物配製物1外，本發明之組成物具 有極佳的缺性以及具有可接受的儲存時間。本發明之ς 米-或奈米顆粒具有吸祕其表面上的表面改㈣。* 在-具體實施射’本發㈣成細_微米·或 顆粒主要包含結日日日置278或其鹽類；以及表面改質^、 其混合量至少約佔該微米·或奈米顆粒的5〇%、或至^約 23 20 200817008 80 A或至少約90%、或至少約％%，或至少約990/0。 在進一步的態樣中，本發明係關於一種肌肉或皮下注 射技與用之懸浮顆粒的醫藥組成物，其包含治療有效劑量 TMC278或立體異構物或其立體異構混合物，其構成基本 5 上為： (1) ^米-或奈米顆粒型TMC278，或立體異構物或其立體 異構混合物，其具有吸附於其表面之表面改質劑；以 •及# (2) —醫樂上可接受载劑；其中該活性成分為懸浮狀態。 1〇 適合的可選自已知的有機和無機醫藥賦 形劑包括各種的聚合物、低分子量寡聚物、天然產物和表 面活性劑。特定的表面改質劑包括非離子和陰離子表面活 性劑。表面改質劑的代表性實例包括明膠；酪蛋白；卵磷 酉曰，▼負電荷之碟脂之鹽類或其酸式（例如鱗脂醯甘油、石粦 15 酯醯肌醇、磷脂醯絲胺酸、磷酸及其鹽類例如鹼金屬鹽類 修 如/、納鹽’舉例如蛋填脂醯甘油鈉如購自商品Lipoid™

EpG的產品）；阿拉伯膠；硬脂酸；苯基氯卡銨(benzalk〇nium Chl〇nde);聚氧乙烯烷基醚例如聚乙二醇醚（macrogol ethers)如聚氧乙烯十六醇醚1 〇〇〇(cetomacrog〇l 1 〇〇〇);萬 20 麻油聚氧乙烯酯衍生物；硬脂酸聚氧乙烯酯；二氧化石夕膠 體；十二烷基硫酸鈉；羧甲基纖維素鈉·，膽汁鹽如牛續膽 酸納、去氧牛磺膽酸鈉、去氧膽酸鈉；甲基纖維素、經乙 基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素；矽酸鋁鎂； 水乙埽醇(PVA);泊洛沙姆(p〇l〇xamers)例如氧化乙烯和氧 24 200817008 化丙烯嵌段共聚物的plur〇nicTM F68、F108和F127 ;泰洛 沙泊（tyl〇xap〇l);維生素E_TGps(a_生育酚聚乙二醇琥珀 酸鹽，特別指α -生育紛聚乙二醇1〇〇〇琥珀酸鹽）；泊洛沙 胺(poloxamines)如衍自依序添加氧化乙烯和氧化丙烯至伸 5 乙一胺之四重後段共聚物的Tetronic™ 908(T908);葡聚 醣；卵磷脂；磺基琥珀酸鈉的二辛基酯例如購自商品 Aerosol™ ΟΤ(ΑΟΤ)的產品；月桂基硫酸納（Dup〇n〇1TMp); ，購自商品Triton™ X-200的烷基芳基聚醚磺酸鹽；聚氧乙 稀山梨糖醇脂肪酸酯（Tween™ 20、40、60和80);脂肪酸 ίο 的山梨糖醇脂（Span™ 20、40、60 和 80 或 ArlacelTM 20、 40、60 和 80)，聚乙二醇（例如購自0&|1)(^^乂1^355〇和934 的商品）；蔗糖硬脂酸酯及二硬脂酸蔗糖酯混合物例如購自 商品 Crodesta™ F110 或 Crodesta™ SL-40 ;己基癸基三甲 基氯化銨(CTAC);聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。若需要時，可 15 合併使用二或多種表面改質劑。 | 特別的表面改質劑係選自泊洛沙姆、α -生育盼聚乙二 醇琥珀酸鹽、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯，以及負電荷磷 脂之鹽類或其酸式。該表面改質劑更特別係選自 Pluronic™ F108、維生素 E-TGPS、Tween™ 80 和 Lipoid™ 20 EPG。可使用一或多種的這些表面改質劑。PluronicTMF108 相當於泊洛沙姆338以及其聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段共聚 物通常與式 Ha[CH2CH20]x-[CH(CH3)CH20]y-[CH2CH20]z-H 相一致其X、y和z的平均值分別為128、54和128。泊洛 沙姆338的其他商品名稱為Hodag Nonionic™ 1108-F和 25 200817008

SynpenmicTM PE/F108。在一具體實施例中，該表面改質劑 包含承氧乙細山梨糖醇脂肪酸酯和鱗脂酿甘油鹽（特別扑 蛋鱗脂酸甘油納）。 TMC278對表面改質劑的最適相對量視所選擇的表面 5 改質劑、藉由平均有效粒徑和TMC278濃度所測定之懸浮 TMC278的比表面積、若形成微胞時其表面改質劑的臨界 被胞/辰度專而疋。TMC278對表面改質劑的相對量（重量/ • 重量)較佳為在1: 2至約20 : 1的範圍内，特別指在工：i 至約10 ·· 1的範圍内如約4 : 1。 10 本發明顆粒可藉由機械式微粒化法/粒徑縮減法/奈米 化法及藉由控制過飽和溶液的沈降，或利用超臨界液體如 氣體抗溶劑法（GAS technique)或此類技術的任何組合製 備。在一具體貫施例中，該方法的步驟包含分散 於液悲为政介夤内然後在研磨介質内研磨而將TMC278的 15 粒徑減縮至小於約5〇微米的平均有效粒徑，其特別指小 • 於約l000奈米。該顆粒之尺寸可於存在表面改質劑之下 被縮減。 製備本發明之顆粒的一般程序包含： ⑻獲得微粒化的TMC278 ; 20 (b)將該微粒化TMC278加入液體介質而形成預混/預分 散物；以及 (C)在研磨介質存在下以機械手段使該預混物縮減其平均 有效粒徑。 26 200817008 可利用技藝中習知的技術製備微粒化TMC278。使用 篩析法測定後預分散物内之TMC278活性劑的平均有效粒 徑較佳為小於約100微米。若微粒化TMC278的平均有效 粒徑大於約100微米，該TMC278化合物的顆粒較佳為被 縮減至小於100微米的大小。

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然後將微粒化TMC278加入基本上不可溶的液體介質 而形成預分散液。液體介質内的TMC278濃度（重量百分比) 可在一範圍内其視選取之表面改質劑和其他因素而定。組 成物内TMC278的適當濃度介於約〇·ι%至約6〇%之間， 或介於約1%至約60%之間、或介於約10%至約5〇%之間 或介於約10%至約30%之間，例如約！0%、2〇%或3〇%(其 百分比為重量/體積）。 預混物可直接利用機械方法將分散液内的有效平均 f徑縮減至小於2,000奈米。當使用球磨機進行研磨時較 佳為直接使用該預混物。或者，利用如滾壓機在適當的攪 拌下將TMC278及視需要的表面改質劑分散於液“二 直至分散均勻時為止。 、 用於縮減TMC278之平均有效粒徑的機械法可 散研磨機。適合的分散研磨機包括球磨機、、二 j機、行星式球磨機、介f研磨機如砂磨機和珠^。 貝研磨機較佳_其縮減至所欲 二 間°該球珠較佳為使用二氧化邮邮球珠僅的時 用於粒徑縮減步驟的研磨介質較佳為選自球狀或小 27 20 200817008 於3耄米平均粒徑的堅硬介質，以及更佳為小於i亳米（小 至微米的球珠）。此類介質使本發明之顆粒有較短的加 工0守間並且較不易磨損研磨設備。研磨介質的實例為二氧 化錘如以鎂或釔（yttrium)穩定化的95%二氧化鍅；矽二 ，丄^璃研磨介質；聚合珠粒；不銹鋼珠；鈦；鋁等。研 磨介質的密度較佳為大於2·5克/立方釐米及含有以鎂穩定 化的95%二氧化錘以及聚合珠粒。

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研磨時間有極大的差異以及主要視選擇的機械方法 和加工條件而定。對輥磨機而言，加工時間可能需高達兩 天或更長時間。 粒也縮減時的溫度必需不會明顯破壞TMC278化合 物。加工溫度通常低於30至40°C較佳。需要時，可利用 習知的冷卻設備冷卻加工機器。該方法一般在安全和有效 研磨過程之環境溫度和加工壓力的條件下進行。 根據本發明的醫藥組成物含有較佳為醫藥可接受的 水性載劑。該水性載劑較佳為包含視需要混合其他醫藥上 可接受成分的滅菌水。該後者包含用於注射配製物内的任 何成77。這些成分可選自一或多種的懸浮劑、緩衝劑、酸 鹼調節劑、保存劑、等滲壓劑，及類似成分。在一具體實 施例中，該成分係選自一或多種的懸浮劑、緩衝劑、酸鹼 调郎齊彳及視需要的保存劑和等滲壓劑。特定成分可同時具 有二或多種上述物質的功能，例如同時作為保存劑和緩衝 劑，或作為緩衝劑和等滲壓劑。 28 20 200817008 適合羞衝蜊和酸驗調節劑的用量必需能使分散劑呈 中性至微鹼性（高至ΡΗ 8·5)，較佳為在7至7.5的範圍。 特定的緩衝劑為弱酸的鹽類。被加入的緩衝劑和酸鹼調節 制可選自酒石酸、順丁稀二酸、甘胺酸、乳酸鈉/乳酸、抗 5 壞血酸、檸檬酸鈉/擰檬酸、醋酸鈉/醋酸、碳酸氫鈉/碳酸、 琥珀酸鈉/琥珀酸、苯甲酸鈉/苯甲酸、磷酸鈉、三(羥甲基) 甲胺、石炭酸氫鈉/碳酸鈉、氫氧化铵、苯石黃酸、苯甲酸納/ ⑩ 笨甲酸、二乙醇胺、5 -葡萄糖酸内酯、氫氯酸、溴化氳、 離胺酸、曱磺酸、單乙醇胺、氫氧化鈉、胺丁三醇、葡萄 10 , 糖酸、甘油酸(glyceric)、gluratic、麩胺酸、伸乙二胺四乙 酸(EDTA)、三乙醇胺，包括其混合物。 保.存童[包含殺菌劑和抗氧化劑其可選自由苯甲酸、苄 醇、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、三 15 氯第三丁醇（chlorbuto1)、沒食子酸(gallate)、羥基苯曱酸 鹽、EDTA、苯酚、氯甲酚、間曱酚、苯基氯化銨、氯化 _ 肉豆寇基个°比°疋銨、醋酸苯汞和硫抑汞(thimerosal)所構成 之群組。自由基清除劑包括BHA、BHT、維生素E和抗壞 血酸棕櫚酸酯，及其混合物。去氧劑包括抗壞血酸鈉、亞 碟酸鈉、L-半胱胺酸、乙醯半胱胺酸、曱硫胺酸。螯合劑 包括檸檬酸鈉、EDTA鈉及蘋果酸。 皇ϋίί或等張劑可確保本發明醫藥組成物的等滲 壓性，以及包括糖如葡萄糖、右旋糖、蔗糖、果糖、海藻 糖、乳糖；較佳為三元或較高級糖醇的多元糖醇例如甘 油、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露糖 200817008 醇。或者，溶液的等張性可使用氯化鈉、硫酸鈉，或其他 適合的無機鹽。這些等滲壓劑可被單獨使用或合併使用。 懸浮液内可包含〇至1〇%(重量/體積)或〇至6%的等渗壓 劑。由於電解質會影響膠體的穩定性，因此非離子的等滲 5 壓劑例如葡萄糖較為重要。 本發明之醫藥組成物的一重要特徵係關於投藥的容 易性。本發明之醫藥組成物必需為可被注射之足夠低的黏 > 度。明確而言其必需可輕易地被吸入針筒（例如，從玻璃瓶 内）、不耑lb費長時間即可注射通過細針管（例如，2Q號 1〇 Η/2、21 號 1β1/2、22 號 2 或 22 號 1-1/4 針頭）。在一具 體實施例中，本發明之醫藥組成物的黏度係低於約75毫 巴秒，或低於60毫巴秒。此類黏度或更低的水性懸浮液 通常可符合上述的要求。 理想上，本發明之水性懸浮液包含在最低注射量之下 15 可谷忍的最大量，特別是從3至40%(重量/體積）、 • 或從3至30%(重量/體積）、或從3至20%(重量/體積）、或 從10至30%(重量/體積）的TMC278。在一具體實施例中， 本發明的水性懸浮液含有約10%(重量/體積）的TMC278、 或約20%(重量/體積）的TMC278，或約30%(重量/體積）的 2〇 TMC278。 在一具體實施例中，該水性懸浮液根據組成物總體積 之重量比包含： ⑻從3%至50%(重量/體積）、或從1〇%至4〇%(重量/體 30 200817008 積）’或從10%至30%(重量/體積）的TMC278 ; (b) 從0.5%至1〇%，或從〇 5%至2%(重量/體積）的濕潤劑； (c) 從0%至1〇%、或從〇%至、或從〇%至2%，或從 〇%至1%的一或多種緩衝劑； 5

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(d) 從〇%至10%，或從〇%至6%(重量/體積）的等滲壓劑·， (e) 從0%至2%(重量/體積）的保存劑；以及 (f) 加至100%足量的注射水。 、忒懸浮液可視需要加入適量的酸或驗而使其酸驗值 為pH 7。適合的酸或鹼為任何生理上可接受者，例如氫氯 酸、氫溴酸、硫酸、鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉。 本發明中投與TMC278已足以治療hIV的感染，但在 寺多情況下建議共同投與其他的mv抑制劑。後者較佳為 包括其他類的HIV抑制劑，其特別指選自NRTis、ρι§和 融合抑制劑者。在-具體實_中，該共同投與㈣他hiv 抑制劑為pi抑制劑。共同投與的較佳HIV Ν聰之用於HAART組合者。例如可共同^ =rNRTI和-。I。此類共同投與可經由口服或 在某些實财，該m v錢的治療可麵與 ”^IC278組成物，即不與其他HIV抑制劑共同 早樂物療法。此可被建議用於當例如病毒量極 、 如當病毒量(以在-特定Α清容積内的病毒RNA套韋:矣: 之)低於約200套/毫升時，特別指低於約1〇〇套/毫广不 31 20 200817008 特別指低於50套/毫升，特別指低於病毒的可偵測限度。 在一具體實施例中，此類的單一藥物療法係被應用於HIV 樂物組合特別指在一段期間以任何HAART組合治療直至 血永内病毋里已達到上述低病毒濃度的初步治療之後。 5 本發明進一步的態樣係關於包含抗病毒有效劑量之 根據本發明TMC278或其醫藥上可接受酸加成鹽的醫藥組 成物於製造用於感染HIV生物體之維持療法藥物的用 | 途，其中該組成物係在一週至一年或一週至兩年的時間間 隔範圍内間歇性地被投藥。 10 因此在進一步態樣中，本發明提供一種用於長期治療 HIV感染病人的方法，該方法包含： ⑴以HIV抑制劑組合治療該病人；接著 (ϋ)間歇性地投與包含一抗病毒有效劑量之根據本發明 TMC278或其醫藥上可接受酸加成鹽類的醫藥組成 15 物，其中該組成物係在至少一週的間隔時間内被投 ，藥。 本發明亦係關於如上述之醫藥組成物作為治療或預 防HIV感染之藥物的用途。 ' 此外本务明係關於此處所述之醫藥組成物於製造用 20 於預防或治療HIV感染之藥物的用途。 本發明進一步係關於治療感染H〗v之個體的方法，該 方法包含投與治療有效劑量之此處所述的醫藥組成物。 此處“實質上”一詞並不排除“完全地，，之意思，例如“實 32 200817008 質上無’Ύ成分的一組成物可能完全不含有γ。需要時，本 之，定義I可省略“實質上，，的用詞。與數值連接的用語 ^ 周思^曰其具有本文中數值的通常意義。需要時該 約子可被±10%、或±50/❹、或±2%，或±1%之數值所代替。 所有引用之文件均整體併入參考。 下列實施例僅供說明本發明之用途而不得推論其為 本發明的限制範圍。

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【實施方式】 ίΜΜΛ:製備奈米懸浮液 將置於250毫升玻璃瓶内作為研磨介質的二氧化锆在 滅菌蚤内進行滅菌。將5克藥物置入含125克plur〇nic F108之60毫升注射水的250毫升玻璃瓶内。加入平均粒 徑為500微米的300克二氧化鍅球珠。將玻璃瓶置於滾筒 磨碎機上。懸浮液在1〇〇 rpm下微粒化72小時。在研磨過 程結束之後以針筒抽出高濃度的奈米懸浮液然後注入玻 璃瓶内。可獲得如下表的配製物丨。藉由HpLC/uv測定其 濃度。稀釋成終濃度為25毫克/毫升的TMC278。避免光 線直接照射獲得的懸浮液。 利用類似的方法製備配製物2、3和4。以1當量氫氧 化納溶液將其滴定至約pH 7。配製物2、3和4中該LipoidTM EPG係溶解於TweenTM 80内。 33 20 200817008 配方2 300毫克 75毫克 9·375毫克 50毫克 於 ρΗ6·72

配方1 5克 1.25 克 成分 TMC278 Pluronic™ FI 08

Tween™ 80

Lipoid™ EPG 葡萄糖

5

10

NaH2P〇4水溶液 檸檬酸水溶液 當量氫氧化鈉 實施例2 :動力學試驗 本试驗顯示奈米化TMC278或其鹽酸鹽的注射配制物 可長期維持穩定的血漿濃度。此試驗在比格徵犬單^肌内 (ΙΜ)或皮下注射5毫克/公斤奈米懸浮液(先前實例的配^ 1)之後與TMC278驗及鹽酸鹽的血聚動力學相比較。 試驗開始時使用六隻體重8至16公斤的雄性健康比 格獄犬。以紋耳數字作為分辨各犬的方法。兩隻犬在左和 右股一頭肌以肌肉注射投藥（治療組Α)。兩隻犬以投與 鹽酸TMCW8 · HC1(治療組Β)。兩隻犬在左和右胸部 (sc)注射投藥。全部治療組的注射量為2χ〇1毫升/公 使用20號針頭。 全部犬在第〇天的第〇小時(投藥前）、20分鐘、工小 時、3小時、8小時和24小時(投藥後)及進一步在第2^ 34 15 200817008 6、8、10、13、16、20、23、27、29、36、43、50、57、

64、71、78、85和92天的約清晨8點鐘時從左頸靜脈採 集3毫升的血液樣本。將血液樣本置於EDTA上(EDTA

Vacuette Greiner 目錄號 454086 ’ Greiner Laborteclmik N.V·)。在取得血液樣本的二小時内，在室溫的約19〇〇吉 下將樣本離心i。分鐘而分離血浆。立即將== 二試管内然後在離心後2小時内將其儲存

由有效之LC-MS/MS法的各別分析血將 界早1猶 *樣本的TMC278。

35 200817008 表1 :單次IM投與5毫克/公斤的TMC278奈米懸浮液之 後雄性比格獵犬的各別及平均血漿濃度及TMC278 的一些基本藥物動力學參數 治療組 化合物 劑量(毫克/公斤） 給藥途徑 時間(小時） 犬號 A TMC278 5 IM 17264 18186 平均

00 1X V <1.00 <1.00 186 154 82.6 96.3 145 138 136 133 120 135 132 146 99.6 107 91.9 89.1 75.5 74.0 62.5 59.6 38.0 35.7 20.6 22.3 16.6 18.6 9.08 10.2 1L2 11.3 6.44 6.89 5.18 5.19 3.25 3.33 3.00 3.00 2.44 2.64 1.84 2.16 1.45 1.62 1.61 1.80 1.25 1.41

1010095.2.4.7.4.9.5.4.3331940008448799956 21335516263Γ0011.3·4·0·.84.7.9.5 1,—.Ill,—,I,—.-187532211753322.—- ^—II 0_ 033 8 24(dl) 48(d2) 72(d3) 144(d6) 192(d8) 240(dl0) 312(dl3) 384(dl6) 480(d20) 648(d27) 696(d29) 864(d36) φ 1032(d43) 1200(d50) 1368(d57) 1536(d64) 1704(d71) 1872(d78) 2040(d85) 2208(d92)

Cmax(奈克/毫升） Tmax(小時) AUCO-312日架奈克·神毫升） AUC0-696喊奈克·娜_ AUC0-2208時;奈克·如字_ 159 48 27400 34800 40500 186 033 26600 33000 38200 173 24 27000 33900 39400 36 5 200817008 :單次IM投與5毫克（當量)/公斤的TMC278奈米懸 浮液之後雄性比格撒犬的各別及平均血漿濃度及 TMC278 · HC1的一些基本藥物動力學參數

治療組 化合物 劑量(毫克/公斤） 給藥途徑 時間(小時) 犬號 B 鹽酸TMC278 5 IM 19072 19080 平均 0(d0) <1.00 <1,00 <1.00 0.33 4.42 4.68 4.55 1 7.80 7·19 7.50 3 14.7 16.3 15.5 8 32.2 27.1 29.7 24(dl) 50.1 69.8 60.0 48(d2) 85.6 105 95.3 72(d3) 47.5 69·5 58.5 144(d6) 48.3 62.3 55.3 192(d8) 46.8 65.8 56.3 240(dl0) 55.7 82.2 69.0 312(dl3) 27.0 45.8 36.4 384(dl6) 17.0 31.9 24.5 480(d20) 13.7 25.5 19.6 648(d27) 7.91 14.4 11.2 696(d29) 10.2 18.8 14.5 864(d36) 6.18 11.4 8.79 1032(d43) 6.32 8.18 7.25 1200(d50) 4.56 5.68 5.12 1368(d57) 4.73 5.08 4.91 1536(d64) 4.47 4.43 4.45 1704(d71) 3.38 3.90 3.64 1872(d78) 3.12 3.20 3.16 2040(d85) 3.20 4.00 3.60 2208(d92) 2.96 2.81 2.89 cmax(奈克/毫升） 85.6 105 95.3 Tmax(小時） 48 48 48 AUCO-312喷奈克·小時毫升） 15000 20900 18000 AUC0-696喷奈克·咖槪） 20300 30500 25400 AUC0-2208 27400 39900 33600 37 5 200817008 表3 ：單次SC投與5毫克/公斤的TMC278奈米懸浮液之 後雄性比格撒犬的各別平均血漿濃度及TMC278的 一些基本藥物動力學參數

治療組 C 化合物 TMC278 劑量(毫克/公斤) 5 給藥途徑 SC 時間(小時） 犬號 19129 19349 平均 0(d0) <1.00 <1.00 <1.00 033 <1.00 <1.00 <1.00 1 L62 137 1.50 3 7.96 8.42 8.19 8 27.6 13.8 20.7 24(dl) 15.7 28.5 22.1 48(d2) 34.8 29· 1 32.0 72(d3) 26.1 30.6 28.4 144(d6) 18.9 32.7 25.8 192(d8) 17.7 23.0 20.4 240(dl0) 24.3 42.0 33.2 312(dl3) 21.7 38.8 30.3 384(dl6) 21.7 16.6 19.2 480(d20) 29.8 21.2 25.5 648(d27) 19.0 11.0 15.0 696(d29) 2L0 10.5 15.8 864(d36) 12.7 5.49 9.10 1032(d43) 5.22 6.03 5.63 1200(d50) 6.37 3.40 4.89 1368(d57) 4.78 2.52 3.65 1536(d64) 6.45 2.05 4.25 1704(d71) 3.96 3.57 3.77 1872(d78) 3.66 1.91 2.79 2040(d85) 8.60 2.82 5.71 2208(d92) 3.05 2.49 2.77 cmax(奈克/毫升） 34.8 42.0 38.4 Tmax(小時） 48 240 144 AUCO-312日修克·小時毫升） 6910 9880 8400 AUC0-696日衆奈克·咖事毫升） 15900 16700 16300 AUC0-2208日克”J碑毫升) 26400 22400 24400 38 5

Claims (1)

1. 200817008 十、申請專利範圍： 1· 一種肌肉或皮下注射投與用之醫藥組成物，其包含治 療有效劑量TMC278、鹽類、立體異構物或其立體異 構混合物之微米或奈米顆粒的懸浮液，其包含·· 5 (1)具有吸附於其表面之表面改質劑的微米-或奈米顆 粒型TMC278、鹽類、立體異構物或其立體異構混 合物；以及 φ (2) 邊樂上可接受的水性載劑；其中該TMC278活 ^生成分為懸浮狀態。 2·如申明專利範圍第1項之組成物，其中該TMC278以 驗式的E-異構物存在。 3.如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中該表面改 貝劑係％自泊洛沙姆(p〇l〇xamers)、α _生育酚聚乙二醇 15 琥轴酸酯、聚氧乙稀山梨糖醇脂肪酸酯，以及帶負電 φ 荷之磷脂之鹽類的群組。 •如申请專利範圍第1或2項之組成物，其中該表面改 質劑係選自 PluronicTMF 1〇8、維生素 E-TGPS、Tween™ 80 和 Lipoid™ EPG。

   如申明專利乾圍弟1至4項中任一項之組成物，其中 遠TMC278微米-或奈米顆粒的平均有效粒徑係小於約 50微米，特別指小於約200奈米。 如申請專利範圍第1至4項中任一項之組成物，其中 讀TMC278微米-或奈米顆粒的平均有效粒徑係約13〇 39 200817008 奈米。 7·如申請專利範圍第1或2項之組成物，其根據組成物 總體積之重量比包含： 5

   10 15

   ⑻從3%至50%(重量/體積）、或從10%至4慨(重量/ 體積），或從10%至30%(重量/體積）的TMC278 ; (b) 從〇·5%至10%，或從0.5%至2%(重量/體積）的濕 潤劑； (c) 從0%至10%、或從0%至5%、或從〇%至2%，或 從0%至1%的一或多種缓衝劑； (d) 從0%至1〇%，或從〇%至6%(重量/體積）的等滲壓 劑； (e) 從0%至2%(重量/體積）的保存劑；以及 (f) 加至100%足量的注射水。 8· —種如申請專利範圍第1至7項中任一項之醫藥組成 物的用途，其用於製造用於易受HIV感染者之治療 HIV感染的藥物或於預防HIV感染的藥物。 9·如申請專利範圍第8項之用途，其中該藥物係用於長 期治療HIV感染或在易受HIV感染者内用於長期預防 HIV感染。 ' 10·如申請專利範圍第8項之用途，其中該藥物係藉由肌 肉内或皮下注射給藥；其中該組成物係在一週^兩年 的時間間隔範圍内間歇性地被投藥。 Π·如申請專利範圍第8項之用途，其中該醫藥組成物係 40 20 200817008 以至少一個月至一年的間隔被投藥。 12. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該醫藥組成物係 在一週至一個月的時間間隔範圍内被投藥，或在一個 月至三個月的範圍内、或在三個月至六個月的範圍 5 内、或在六個月至12個月的範圍内，或在12個月至 24個月的範圍内。 13. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該醫藥組成物係 • 每隔兩週投藥一次，或每隔一個月投藥一次，或每隔 三個月投藥一次。 1〇 14· 一種製造如申請專利範圍第1至7項中任一項之醫藥 組成物的方法，其包括： (a) 獲得微粒化的TMC278 ; (b) 將該微粒化TMC278加入液體介質而形成預混/預 分散物；以及 15 (C)在研磨介質存在下以機械方法使該預混物縮減其 ® 平均有效粒徑。 41 200817008 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 益 15

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