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MX2009000158A - Suspensiones acuosas de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil ]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo. - Google Patents

Suspensiones acuosas de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil ]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo.

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MX2009000158A
MX2009000158A MX2009000158A MX2009000158A MX2009000158A MX 2009000158 A MX2009000158 A MX 2009000158A MX 2009000158 A MX2009000158 A MX 2009000158A MX 2009000158 A MX2009000158 A MX 2009000158A MX 2009000158 A MX2009000158 A MX 2009000158A
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MX
Mexico
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tmc278
hiv
months
range
prevention
Prior art date
Application number
MX2009000158A
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English (en)
Inventor
Lieven Elvire Colette Baert
Willy Albert Maria Carlo Dries
Laurent Bruno Schueller
Marc Karel Jozef Francois
Peter Jozef Maria V Remoortere
Original Assignee
Tibotec Pharm Ltd
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38833797&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2009000158(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Tibotec Pharm Ltd filed Critical Tibotec Pharm Ltd
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Abstract

La presente invención comprende composiciones farmacéuticas para la administración por inyección intramuscular o subcutánea, que comprende micro- o nanopartículas del compuesto NNRTI TMC278, suspendido en un portador acuoso farmacéuticamente aceptable, y el uso de dichas composiciones farmacéuticas en el tratamiento y la prevención de infección por VIH.

Description

SUSPENSIONES ACUOSAS DE 4-GG4-GG4-(2-a?????????-2,6- DIMETILFENIL1-AMINQ1-2-PIRIMIDINILl-AMIN01-BENZONITRILO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para la administración mediante inyección intramuscular o subcutánea, que comprende micro- o nanopartículas del compuesto NNRTI TMC278, suspendido en un portador acuoso farmacéuticamente aceptable, y el uso de dichas composiciones farmacéuticas para el tratamiento y la prevención de infección por VIH.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El tratamiento de la infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH), conocido por causar el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), aún representa un desafio médico importante. VIH puede evadir la presión inmunologica, adaptarse a diversos tipos celulares y condiciones de crecimiento y desarrollar resistencia contra las terapias farmacológicas disponibles en la actualidad. Estas últimas incluyen inhibidores de transcriptasa inversa nucleósidos (NRTI), inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), inhibidores de transcriptasa inversa nucleótidos (NtRTI), inhibidores de proteasa de VIH (Pl) y los más recientes inhibidores de fusión. Si bien son efectivas en la supresión de VIH, cada uno de estos fármacos, usados solos, se confronta con la emergencia de mutantes resistentes. Esto condujo a la introducción de terapéuticas de combinación de varios agentes anti-VIH que generalmente tienen distinto perfil de actividad. En particular, la introducción de "HAART" (terapéutica antirretroviral altamente activa) dio por resultado notable mejoramiento de la terapia anti-VIH, lo cual condujo a una destacada reducción de morbilidad y mortalidad asociada a VIH. Las pautas actuales de terapia antirretroviral recomiendan dicha terapéutica de triple combinación incluso para el tratamiento inicial. Sin embargo, ninguna de las terapias farmacológicas disponibles en la actualidad tiene capacidad para erradicar completamente VIH. Incluso HAART puede enfrentar la emergencia de resistencia, a menudo debida a la no adherencia y la no persistencia con la terapéutica antirretroviral. En estos casos se puede lograr nueva efectividad de HAART mediante el reemplazo de uno de sus componentes por uno de otra clase. Si se aplica correctamente, el tratamiento con combinaciones HAART puede suprimir el virus durante muchos años, hasta décadas, hasta un nivel en el cual ya no pueda causar el desarrollo de sida. Una clase de fármacos contra VIH de uso frecuente en HAART son los NNRTI, de los cuales son numerosos los que están actualmente en el mercado y varios otros están en diversas etapas de desarrollo. Un NNRTI actualmente en desarrollo es el compuesto 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetil- fenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo, también denominado TMC278. Este compuesto no solo muestra pronunciada actividad contra VIH de tipo salvaje, sino también contra muchas de sus variantes mutantes. El compuesto TMC278, su actividad farmacológica además de numerosos procedimientos para su preparación, han sido descritos en el documento WO 03/16306. Allí presente se ejemplifican diversas formas de dosificación farmacológica convencional, incluso comprimidos, cápsulas, gotas, supositorios, soluciones orales y soluciones inyectables. Debido a sus propiedades farmacocinéticas y la necesidad de mantener los niveles plasmáticos por encima de un nivel mínimo, los fármacos anti-VIH usados actualmente requieren administración frecuente de dosis relativamente altas. La cantidad y/o el volumen de las formas de dosificación que se deben administrar se denominan comúnmente "carga de pildora". Una carga de pildora elevada es indeseable por muchas razones, tales como frecuencia de ingesta, a menudo combinada con la inconveniencia de tener que tragar formas de dosificación grandes, además de la necesidad de almacenar y transportar gran cantidad o volumen de pildoras. Una carga de pildora alta aumenta el riesgo de que los pacientes no ingieran toda la dosis, por lo que no cumplen con el régimen de dosificación prescripto. Además de reducir la efectividad del tratamiento, esto también conduce a la emergencia de la resistencia viral. Los problemas asociados con una carga de pildora alta son notables en la terapia anti-VIH, en donde un paciente debe tomar gran cantidad de diferentes agentes anti-VIH.
En consecuencia, sería deseable proveer una terapia inhibitoria de VIH que reduce la carga de pildora porque incluye la administración de formas de dosificación de tamaño relativamente pequeño y además no requiere dosificación frecuente. Sería atractivo proveer una terapia anti-VIH que incluya la administración de formas de dosificación con intervalos de tiempo prolongados, tales como una semana o más, o incluso un mes o más. El VIH no se puede erradicar nunca totalmente, por lo que las personas infectadas por VIH representan un riesgo continuo de infectar a otros. Después de la infección inicial pasa mucho tiempo hasta que aparecen los primeros síntomas de sida. La persona puede vivo durante años con la infección y sin experimentar ningún efecto de ella, por lo que no es consciente del riesgo de seguir transfiriendo el virus a otros. En consecuencia, la prevención de la transmisión de VIH es crucial. Actualmente, la prevención centra la atención en evitar la transmisión por contactos sexuales, en particular mediante el uso de condones en poblaciones en situación de riesgo de infección, en el monitoreo cuidadoso de muestras de sangre para detectar la presencia de VIH y en evitar el contacto con sangre de sujetos potencialmente infectados. A pesar de estas medidas, siempre hay un riesgo inminente de que se infecten los individuos en contacto con personas infectadas por VIH. Esto es particularmente el caso de los que proporcionan atención médica a los pacientes infectados o los pacientes en situación de riesgo de infectarse, tales como médicos, enfermeras o dentistas. Otro grupo de individuos en situación de riesgo son los lactantes alimentados con leche materna de madres infectadas o en situación de riesgo de infectarse, especialmente en países en vías de desarrollo, en donde las alternativas de la leche materna son menos obvias. En consecuencia, hay una necesidad de otros medios para proporcionar prevención contra la transmisión de VIH. Hay una necesidad particular de medios de prevención efectivos de fácil aplicación. La provisión de dichos medios de prevención es otro objeto de la presente invención. Ahora se halló que el compuesto TMC278 puede ser formulado como micro- o nanopartículas y que dichas formulaciones se pueden usar como formulaciones de depósito que se pueden usar en el tratamiento de la infección por VIH, además de la prevención contra la transmisión de VIH. Las nanopartículas son conocidas en la técnica previa, y han sido descritas, por ejemplo, en EP-A-0 499 299. Dichas partículas tienen un tamaño de partícula promedio en el rango de submicrones y consisten en partículas de una sustancia farmacológica cristalina que tiene un modificador de superficie adsorbido sobre sus superficies. Las nanopartículas se han usado para formular ingredientes activos poco hidrosolubles. La invención también se refiere a la administración intermitente de estas formulaciones en micro- o nanopartículas con intervalos de una semana o más prolongados que dan por resultado niveles plasmáticos que pueden ser suficientes para suprimir el desarrollo de VIH. Esto permite una reducida cantidad de administraciones, lo cual es beneficioso en términos de carga de pildora y cumplimiento con el fármaco por parte del paciente. Las formulaciones en micro- o nanopartículas de TMC278 de la invención en consecuencia pueden ser útiles para el tratamiento a largo plazo de la infección por VIH. La administración intermitente de formulaciones de micro- o nanopartículas de TMC278 en intervalos de tiempo de una semana o más además da por resultado niveles plasmáticos que pueden ser suficientes para proveer prevención contra la transmisión de VIH. También en esta instancia se requiere una cantidad reducida de administraciones, lo cual también es ventajoso en términos de carga de pildora y cumplimiento con el fármaco por parte del individuo en situación de riesgo de ser infectado.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se ocupa de una composición farmacéutica para la administración por inyección intramuscular o subcutánea, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de TMC278, una sal, un estereoisómero o una mezcla de sus estereoisomeros, en la forma de una suspensión de micro- o nanopartículas que comprende: (a) TMC278, una sal, un estereoisómero o una mezcla de sus estereoisomeros, en forma de micro- o nanopartículas, con un modificador de superficie adsorbido en la superficie; y (b) un portador acuoso farmacéuticamente aceptable; en donde el ingrediente activo TMC278 está en suspensión. La invención también comprende un método para tratar un sujeto infectado por VIH, en donde dicho método comprende la administración, por inyección intramuscular o subcutánea, de una cantidad efectiva como anti-VIH de una composición farmacéutica tal como se especificó con anterioridad o en adelante. O, alternativamente, la invención comprende el uso de una composición farmacéutica tal como se especificó con anterioridad o en adelante, para la fabricación de un medicamento para tratar la infección por VIH. En una modalidad, la composición es para el tratamiento a largo plazo de infección por VIH. En otro aspecto, se provee un método para el tratamiento a largo plazo de un sujeto infectado por VIH, en donde dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica tal como se especificó con anterioridad o en adelante, para la administración por inyección intramuscular o subcutánea; en donde la composición se administra o se debe administrar intermitentemente con un intervalo de tiempo que esté en el rango de una semana a un año, o de una semana a dos años. O, alternativamente, la invención comprende el uso de una composición farmacéutica tal como se especificó con anterioridad o en adelante, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento a largo plazo de un sujeto infectado por VIH, para la administración por inyección intramuscular o subcutánea, en donde la composición se administra o se debe administrar intermitentemente con un intervalo de tiempo que está en el rango de una semana a un año, o una semana a dos años. La invención también comprende un método para la prevención de infección por VIH en un sujeto en situación de riesgo de estar infectado por VIH, donde dicho método comprende administrar una cantidad, efectiva para prevenir infección por VIH, de una composición farmacéutica tal como se especificó con anterioridad o como también se especifica en adelante, a dicho sujeto. O alternativamente, la invención comprende el uso de una composición farmacéutica tal como se especificó con anterioridad o tal como también se especifica en adelante para la fabricación de un medicamento para la prevención de la infección por VIH en un sujeto en situación de riesgo de estar infectado por VIH. En otro aspecto, la invención se refiere a un método para la prevención a largo plazo de infección por VIH en un sujeto en situación de riesgo de estar infectado por VIH, en donde dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de una composición farmacéutica tal como se especificó con anterioridad o como también se especifica en adelante, en donde la composición se administra o se debe administrar intermitentemente con un intervalo de tiempo que está en el rango de una semana a un año, o una semana a dos años. La presente invención también se refiere al uso de una composición farmacéutica tal como se especificó con anterioridad o como también se especifica en adelante, para la fabricación de un medicamento para la prevención a largo plazo de infección por VIH en un sujeto en situación de riesgo de estar infectado por VIH, en donde la composición se administra o se debe administrar intermitentemente con un intervalo de tiempo que está en el rango de una semana a un año o una semana a dos años. En una modalidad, la invención comprende un uso o un método tal como se especifica en la presente, en donde la composición farmacéutica se administra o se debe administrar con un intervalo de tiempo que está en el rango de una semana a un mes, o en el rango de un mes a tres meses, o en el rango de tres meses a seis meses, o en el rango de seis meses a doce meses, o en el rango de 12 meses a 24 meses. En otra modalidad, la invención comprende un uso o un método tal como se especifica en la presente, en donde la composición farmacéutica se administra o se debe administrar una vez once cada dos semanas, o una becas por mes, o una vez cada tres meses. Otras composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento o prevención, además de usos para la fabricación de medicamentos basados en estas composiciones se describen más adelante y se entiende que son parte de la presente invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El compuesto usado en la invención es el compuesto TMC278 (también denominado R278474 o rilpivirina) o 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo. TMC278 se puede usar en forma de base o como una forma de sal por adición farmacéuticamente aceptable adecuada, por ejemplo una forma de sal por adición de ácido. Las sales por adición farmacéuticamente aceptables pretenden comprender las formas de sales no tóxicas terapéuticamente activas. Las formas de sales por adición de ácido se pueden obtener al tratar la forma base con ácido adecuados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos halohídricos, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1 ,2,3-propanotri-carboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metil-bencenosulfónico, ciclohexansulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y similares. En una modalidad, el ingrediente activo TMC278 usado es la forma base de TMC278. El término "sal por adición" también comprende hidratos farmacéuticamente aceptables y formas de solventes por adición que puede formar el compuesto TMC278. Los ejemplos de dichas formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. TMC278 se encuentra en formas estereoisoméricas, más particularmente como formas isoméricas E y Z. Ambos isómeros se pueden usar en la presente invención. Siempre que se hace referencia en la presente a TMC278, se entiende que también se pretende incluir la forma E o Z, además de cualquier mezcla de ambas formas. Una forma preferida de TMC278 para el uso en la invención es el isómero E, es decir (E)-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo, que se puede referir como E-TMC278. El isómero Z de TMC278, es decir (Z)-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo, que se puede referir como Z-TMC278), también se puede usar. Siempre que se haga referencia a la forma E de TMC278 (es decir E-TMC278), se entiende comprender el isómero E puso o cualquier mezcla isomérica de las formas E y Z en donde la forma E está predominantemente presente, es decir una mezcla isomérica que contiene más del 50% o en particular más del 80% de la forma E, o incluso más del 90% de la forma E. De particular interés es la forma E sustancialmente libre de la forma Z. Sustancialmente libre en este contexto se refiere a mezclas de E-Z sin o casi sin forma Z, por ejemplo mezclas isoméricas que contienen hasta el 90%, en particular 95% o incluso 98% o 99% de la forma E. Igualmente, siempre que se hace referencia en la presente a la forma Z de TMC278 (es decir Z-TMC278), se pretende comprender el isómero Z puro o cualquier mezcla isomérica de las formas Z y E en donde la forma Z está predominantemente presente, es decir una mezcla isomérica que contiene más del 50% o en particular más del 80% de la forma Z, o incluso más del 90% de la forma Z. También se usa la forma Z sustancialmente sin la forma E. Sustancialmente sin en este contexto se refiere a mezclas de E-Z sin o casi sin forma E, por ejemplo mezclas isoméricas que contienen hasta 90%, en particular 95% o incluso 98% o 99% de la forma Z. En una modalidad, el ingrediente activo TMC278 usado es la forma E de TMC278, en particular la forma E de base TMC278. También se entiende incluido para el uso la presente invención las sales de las formas estereoisoméricas de TMC278, en particular las sales antes mencionadas de Z-TMC278 o de E-TMC278. Siempre que se use en la presente, el término "TMC278" se refiere a las formas base y a cualquiera de sus sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables, y también a las formas estereoisoméricas de TMC278 además de cualquier sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable de dichas formas estereoisoméricas. En particular, el término "TMC278" se refiere al isómero E de TMC278 además de sus sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables. El término "TMC278" también se puede referir a la forma base del isómero E de TMC278. Se halló que las propiedades fisicoquímicas de TMC278 permiten la fabricación de suspensiones de micro- o nanopartículas con singulares propiedades farmacocinéticas por lo que se pueden usar para el tratamiento a largo plazo de infección por VIH además de en la prevención a largo plazo de infección por VIH y con este fin solo se requiere una cantidad limitada de administraciones de fármaco. Esto es beneficioso en términos de carga de pildoras, además del cumplimiento por parte del paciente con el régimen de dosificación prescripto. Tal como se usa en la presente, el término "tratamiento de infección por VIH" se refiere al tratamiento de un sujeto infectado por VIH. El término "tratamiento de infección por VIH" también se refiere al tratamiento de enfermedades asociadas con infección por VIH, por ejemplo sida, u otras condiciones asociadas con infección por VIH, incluso trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infección del sistema nervioso central caracterizado por progresiva desmielinización, lo cual causa demencia y síntomas tales como disartria progresiva, ataxia y desorientación, y otras condiciones que también se han asociado a infección por VIH, tales como neuropatía periférica, linfoadenopatía generalizada progresiva (PGL) y complejo relacionado con sida (ARC). El término "prevención de infección por VIH" se refiere a la prevención o evitar que un sujeto se infecte por VIH. La fuente de infección puede ser diversa, un material que contiene VIH, en particular un fluido corporal que contiene VIH tal como sangre o esperma, u otro sujeto infectado por VIH. La prevención de la infección por VIH se refiere a la prevención de la transmisión del virus desde el material que contiene VIH o desde el individuo infectado por VIH a una persona no infectada, o se refiere a la prevención de que el virus ingrese en el cuero de una persona no infectada. La transmisión del virus VIH puede ser por cualquier causa conocida de transferencia de VIH tal como transmisión sexual o por contacto con sangre de un sujeto infectado, por ejemplo equipo médico que provee atención a los sujetos infectados. La transferencia de VIH también puede ocurrir por contacto con sangre infectada por VIH, por ejemplo cuando se manipulan muestras de sangre o por transfusiones de sangre. También puede ser por contacto con células infectadas, por ejemplo al realizar experimentos de laboratorio con células infectadas por VIH. Los términos "tratamiento de infección por VIH", "terapéutica anti-VIH", además de términos similares, se refieren a un tratamiento por el cual la carga viral de VIH (representada como la cantidad de copias de ARN viral en un volumen específico de suero) se reduce. Cuanto más efectivo es el tratamiento, menor es la carga viral. De preferencia, la carga viral se debería reducir a niveles tan bajos como sea posible, por ejemplo inferiores a aproximadamente 200 copias/ml, en particular inferiores a aproximadamente 100 copias/ml, más particularmente inferiores a 50 copias/ml, de ser posible inferiores al límite de detección del virus. Las reducciones de carga viral de uno, dos e incluso tres órdenes de magnitud (por ejemplo una reducción en el orden de aproximadamente 10 a aproximadamente 102 o más, tales como aproximadamente 103) son indicación de la efectividad del tratamiento. Otro parámetro para medir la efectividad del tratamiento anti-VIH es el recuento de CD4, que en adultos normales varía de 500 a 1500 células por µ?. Los recuentos reducidos de CD4 son una indicación de infección por VIH y una vez que son inferiores a aproximadamente 200 células por pl se puede desarrollar sida. Un incremento del recuento de CD4, por ejemplo de aproximadamente 50, 00, 200 o más células µ?, es también una indicación de la efectividad del tratamiento anti-VIH. El recuento de CD4 debería aumentar particularmente a un nivel superior a aproximadamente 200 células por pl, o superior a aproximadamente 350 células por µ?. La carga viral o el recuento de CD4, o ambos, se pueden usar para diagnosticar el grado de infección por VIH. Los términos "tratamiento efectivo de VIH" y términos similares se refieren a tratamientos que reducen la carga viral o aumentan el recuento de CD4, o ambos, tal como se describió con anterioridad. Los términos "prevención efectiva de VIH" y términos similares se refieren a la situación en donde hay una disminución de la cantidad relativa de sujetos recién infectados en una población en contacto con una fuente de infección por VIH tal como un material que contiene VIH, o un sujeto infectado por VIH. La prevención efectiva se puede medir, por ejemplo, al medir en una población mixta de individuos infectados y no infectados por VIH, si hay una disminución de la cantidad relativa de individuos recién infectados, comparados con individuos no infectados tratados con una composición farmacéutica de la invención, e individuos no tratados y no infectados. Esta disminución se puede medir mediante análisis estadístico de la cantidad de individuos infectados y no infectados en determinada población con el transcurso del tiempo. Los términos "cantidad terapéuticamente efectiva de", "una cantidad efectiva en la prevención de la infección por VIH" y términos similares, se refieren a una cantidad de ingrediente activo TMC278 que produce niveles plasmáticos sanguíneos efectivos. Por "niveles plasmáticos sanguíneos efectivos" se entienden los niveles plasmáticos sanguíneos del inhibidor de VIH TMC278 que proveen tratamiento efectivo o prevención efectiva de la infección por VIH. El término "sujeto" en particular se refiere a un ser humano. El término "micro- o nanopartículas" se refiere a partículas en el rango de micrómetro o nanómetro. El tamaño de las partículas debe ser inferior a un tamaño máximo superior al cual se deteriora la administración por inyección subcutánea o intramuscular o ya no es posible. Dicho tamaño máximo depende por ejemplo de las limitaciones impuestas por el diámetro de la aguja o reacciones adversas del organismo a grandes partículas, o ambos. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas de la invención comprende TMC278 en forma de nanopartículas. El tamaño promedio efectivo de partículas de las micro- o nanopartículas de la presente invención puede ser inferior a aproximadamente 50 pm, o inferior a aproximadamente 20 pm, o inferior a aproximadamente 10 pm, o inferior a aproximadamente 000 nm, o inferior a aproximadamente 500 nm, o inferior a aproximadamente 400 nm, o inferior a aproximadamente 300 nm, o inferior a aproximadamente 200 nm. El límite inferior del tamaño de partícula promedio efectivo puede ser bajo, por ejemplo de apenas aproximadamente 100 nm o de apenas aproximadamente 50 nm. En una modalidad, el tamaño de partícula efectivo promedio está en el rango de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 50 µ?t?, o aproximadamente 50 nm a aproximadamente 20 pm, o aproximadamente 50 nm a aproximadamente 10 pm, o aproximadamente 50 nm a aproximadamente 1000 nm, aproximadamente 50 nm a aproximadamente 500 nm, o aproximadamente 50 nm a aproximadamente 400 nm, o aproximadamente 50 nm a aproximadamente 300 nm, o aproximadamente 50 nm a aproximadamente 250 nm, o aproximadamente 100 nm a aproximadamente 250 nm, o aproximadamente 150 nm a aproximadamente 220 nm, o 100 a 200 nm, o aproximadamente 1 50 nm a aproximadamente 200 nm, por ejemplo aproximadamente 130 nm, o aproximadamente 150 nm. Tal como se usa en la presente, el término tamaño de partícula efectivo promedio tiene su significado convencional tal como es conocido por un experto en la técnica y se puede medir mediante técnicas de medición de tamaño de partículas conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, fraccionamiento por flujo de campo de sedimentación, espectroscopia de correlación de fotones, difracción por láser o centrifugación en disco. Los tamaños de partícula efectivos promedio mencionados en la presente se pueden referir a distribuciones en volumen de las partículas. En dicha instancia, por "tamaño de partícula efectivo promedio inferior a aproximadamente 50 pm" se entiende que al menos el 50% del volumen de las partículas tiene un tamaño de partícula inferior al promedio efectivo de 50 pm, y lo mismo se aplica a los demás tamaños efectivos de partícula mencionados. De manera similar, los tamaños de partícula efectivos promedio se pueden relacionado con las distribuciones en peso de las partículas pero generalmente esto da por resultado valores ¡guales o aproximadamente ¡guales al tamaño de partícula efectivo promedio. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención proveen la liberación del ingrediente activo TMC278 durante un periodo prolongado y en consecuencia también se pueden referir como composiciones de liberación retrasada o sostenida. Después de la administración, las composiciones de la invención permanecen en el organismo y liberan en forma constante TMC278, por lo que mantienen dichos niveles de ingrediente activo en el sistema del paciente durante un periodo prolongado, por lo que proveen, durante dicho periodo, terapéutica anti-VIH o prevención de infección por VIH. Debido al hecho de que las composiciones farmacéuticas de la invención permanecen en el cuerpo y liberan de manera constante TMC278, se pueden denominar como composiciones farmacéuticas adecuadas como formulaciones de depósito. Tal como se usa en la presente, con el término "periodo prolongado" se entiende un término (o periodo) que puede estar en el rango de una semana hasta un año o hasta dos años, o un término en el rango de una a dos semanas, o dos a tres semanas, o tres a cuatro semanas, o un término en el rango de uno o dos meses, o dos a tres meses, o tres a cuatro meses, o tres a seis meses, o seis meses a 12 meses, o 12 meses a 24 meses, o un término que está en el rango de varios días, por ejemplo 7, 10 ó 12 días, o varias semanas, por ejemplo 2, 3 ó 4 semanas, o un mes, o varios meses, por ejemplo 2, 3, 4, 5 o seis meses o incluso más tiempo, por ejemplo 7, 8, 9 ó 12 meses. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden aplicar en el tratamiento a largo plazo o la prevención a largo plazo de la infección por VIH, o en otras palabras se pueden usar en el tratamiento de infección por VIH, o en la prevención de infección por VIH, durante un periodo prolongado. Las composiciones de la invención son efectivas como tratamiento anti-VIH o en la prevención de infección por VIH durante un periodo prolongado, por ejemplo durante al menos aproximadamente una semana o más, o durante aproximadamente 1 mes o más. Por la expresión "efectivo durante al menos aproximadamente una semana o más", se entiende que el nivel plasmático del ingrediente activo TMC278 debe ser superior al valor umbral. En el caso de la aplicación terapéutica, dicho valor umbral es el menor nivel plasmático con el cual TMC278 provee tratamiento efectivo de la infección por VIH. En el caso de la aplicación en la prevención de infección por VIH dicho valor umbral es el menor nivel plasmático con el cual TMC278 es efectivo en la prevención de la transmisión de infección por VIH. Por "largo plazo" por ejemplo tal como se usa en relación con "prevención a largo plazo de infección por VIH" o "tratamiento a largo plazo de infección por VIH", o terminología similar, se entienden plazos que pueden estar en el rango de una semana hasta un año o hasta dos años, o más, tal como cinco o 10 años. En particular en el caso de tratamiento de infección por VIH, dichos plazos pueden ser largos, en el orden de varios años. Dichos términos también pueden ser relativamente cortos, en particular en el caso de la prevención. Los plazos más cortos son los de varios días, por ejemplo 7, 10 ó 12 días, o varias semanas, por ejemplo 2, 3 o 4 semanas, o un mes, o varios meses, por ejemplo 2, 3, 4, 5 o seis meses o aún más larga, por ejemplo 7, 8, 9 ó 12 meses. En una modalidad el método y los usos de acuerdo con la presente invención son para la prevención de infección por VIH durante un mes o varios meses, por ejemplo 2, 3, 4, 5 o seis meses o aún más, por ejemplo 7, 8, 9 ó 12 meses. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar con diversos intervalos de tiempo. Cuando se usan en la prevención de la infección por VIH, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar solo una vez o una cantidad limitada de veces tales como dos, tres, cuatro, cinco o seis veces, o más. Esto puede ser recomendable cuando se requiere prevención durante un periodo limitado, por ejemplo el periodo durante el cual hay riesgo de infección. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar en los intervalos de tiempo ante mencionados, tales como con un intervalo de tiempo que está en el rango de una semana a un mes, o en el rango de un mes a tres meses, o en el rango de tres meses a seis meses, o en el rango de seis meses a doce meses. En una modalidad, la composición farmacéutica se puede administrar una vez cada dos semanas, o una vez cada mes, o una vez cada tres meses. En otra modalidad el intervalo de tiempo está en el rango de una a dos semanas, o dos a tres semanas, o tres a cuatro semanas, o el intervalo de tiempo está en el rango de uno a dos meses, o dos a tres meses, o tres a cuatro meses, o tres a seis meses, o seis meses a 12 meses, o 12 meses a 24 meses. El intervalo de tiempo puede ser al menos una semana, pero muchos también pueden ser va as semanas, por ejemplo 2, 3, 4, 5 ó 6 semanas, o con intervalos de tiempo de un mes, o de varios meses, por ejemplo 2, 3, 4, 5 ó 6 meses o aún más, por ejemplo 7, 8, 9 ó 12 meses. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran con un intervalo de tiempo de uno, dos o tres meses. Estos periodos más prolongados entre cada administración de las composiciones farmacéuticas de la invención proveen mayor mejoramiento en términos de carga de pildora y cumplimiento. Para mejorar aún más el cumplimiento, se puede instruir a los pacientes para que tomen la medicación cierto día de la semana, en donde la composición se administra en un esquema semanal, o en cierto día del mes en el caso de un esquema mensual. La duración de los intervalos de tiempo entre cada administración de una composición de la presente invención puede variar. Por ejemplo dichos intervalos de tiempo se pueden seleccionar en función de los niveles plasmáticos sanguíneos. Los intervalos pueden ser más cortos cuando los niveles plasmáticos sanguíneos de TMC278 se consideran demasiado bajos, por ejemplo cuando se acercan al nivel plasmático sanguíneo especificado más adelante. Los intervalos pueden ser más largos cuando los niveles plasmáticos sanguíneos de TMC278 se consideran demasiado altos. En una modalidad, las composiciones de la invención se administran con intervalos de tiempo iguales. Las composiciones se pueden administrar sin administraciones adicionales intermedias, o en otras palabras, las composiciones se pueden administrar en momentos particulares separados entre sí por un periodo de longitud igual o variable, por ejemplo un periodo de al menos una semana, o cualquier otro periodo especificado en la presente, durante el cual no se administra más TMC278. Los intervalos de tiempo de igual longitud tienen la ventaja de que el esquema de administración es simple, por ejemplo la administración ocurre el mismo día de la semana, o el mismo día del mes. Dicho esquema de administración en consecuencia incluye limitada "carga de pildora" por lo que contribuye beneficiosamente al cumplimiento por parte del paciente de los regímenes de dosificación prescriptos. La concentración (o "C") de TMC278 en los niveles plasmáticos sanguíneos de un sujeto tratado con él generalmente se expresan como masa por unidad de volumen, generalmente nanogramos por mililitro (ng/ml). Por conveniencia, esta concentración se puede referir en la presente como "concentración de fármaco en plasma sanguíneo" o "concentración en plasma sanguíneo". La dosis (o cantidad) de TMC278 administrada depende de la cantidad de TMC278 en las composiciones farmacéuticas de la invención, o en la cantidad de determinada composición que se administra. Cuando se desean niveles plasmáticos sanguíneos superiores, se pueden administrar una composición con mayor concentración de TMC278, o más de determinada composición. Esto se aplica a la inversa si se desean niveles plasmáticos sanguíneos inferiores. También se puede seleccionar una combinación de diversos intervalos de tiempo u dosis variables para obtener ciertos niveles plasmáticos sanguíneos deseados. La dosis (o cantidad de) de TMC278 administrada también dependes de la frecuencia de las administraciones (es decir el intervalo de tiempo entre cada administración). Usualmente, la dosis será mayor cuando las administraciones son menos frecuentes. Todos estos parámetros se pueden usar para dirigir los niveles plasmáticos sanguíneos a los valores deseados El régimen de dosificación también depende de que se comprenda la prevención o el tratamiento de la infección por VIH. En el caso de la terapia, la dosis de TMC278 administrada o la frecuencia de dosificación, o ambos, se seleccionan de manera tal que la concentración plasmática sanguínea de TMC278 se mantiene por encima de un nivel plasmático sanguíneo mínimo. El término "nivel plasmático sanguíneo mínimo" (o Cm¡n) en este contexto se refiere al nivel plasmático sanguíneo de TMC278 que provee tratamiento efectivo de VIH. En particular, el nivel plasmático sanguíneo de TMC278 se mantiene en un nivel por encima del nivel plasmático sanguíneo mínimo de aproximadamente 10 ng/ml, o por encima de aproximadamente 15 ng/ml, o por encima de aproximadamente 20 ng/ml, o por encima de aproximadamente 40 ng/ml. El nivel plasmático sanguíneo de TMC278 se puede mantener por encima de un nivel plasmático sanguíneo mínimo que es superior, por ejemplo por encima de aproximadamente 50 ng/ml, o por encima de aproximadamente 90 ng/ml, o por encima de aproximadamente 270 ng/ml, o por encima de aproximadamente 540 ng/ml. En una modalidad, el nivel plasmático sanguíneo de TMC278 se mantiene por encima de un nivel de aproximadamente 13.5 ng/ml, o se mantiene por encima de un nivel de aproximadamente 20 ng/ml. o el nivel plasmático sanguíneo de TMC278 se puede mantener dentro de ciertos rangos, en particular rangos que parten de un nivel plasmático sanguíneo mínimo seleccionado de los antes mencionados y termina con niveles plasmáticos sanguíneos seleccionados de los antes mencionados y seleccionados de 500 ng/ml y 1000 ng/ml (por ejemplo de 10 a 15, 10 a 20, 10 a 40, etc. , o de 15 a 20, o 1 5 a 40, o 1 5 a 90, etc. , o 20 a 40, 20 a 90, o 20 a 270, etc. , o 40 a 90, 40 a 270, o 40 -540, etc., cada vez de aproximadamente el valor indicado en ng/ml a aproximadamente el valor indicado ng/ml). En una modalidad dicho rango es de aproximadamente 10 a aproximadamente 20, de aproximadamente 20 a aproximadamente 90, de 90 a 270, de 270 a 540, de 540 a 1000, cada vez de aproximadamente el valor indicado en ng/ml a aproximadamente el valor indicado en ng/ml. Los niveles plasmáticos de TMC278 se deben mantener por encima de los niveles plasmáticos sanguíneos mínimos antes mencionados, dado que con niveles inferiores el virus puede no ser suficientemente suprimido, por lo que se puede multiplicar, con el riesgo adicional de la emergencia de mutaciones. En el caso de prevención de VIH, el término "nivel plasmático sanguíneo mínimo" (o Cmin) se refiere al menor nivel plasmático sanguíneo de TMC278 que provee prevención efectiva de la infección por VIH. En el caso de transmisión de VIH desde un material que contiene VIH o de un sujeto infectado por VIH a un sujeto no infectado por VIH, este es el menor nivel plasmático sanguíneo efectivo para inhibir dicha transmisión. En particular, en la instancia de la prevención de VIH, el nivel plasmático sanguíneo de TMC278 se puede mantener en un nivel por encima de un nivel plasmático sanguíneo mínimo mencionado con anterioridad en relación con la terapia. Sin embargo, en la prevención el nivel plasmático sanguíneo de TMC278 se puede mantener en un nivel inferior, por ejemplo en un nivel por encima de aproximadamente 4 ng/ml, o aproximadamente 5 ng/ml, o aproximadamente 8 ng/ml. Los niveles plasmáticos sanguíneos de TMC278 de preferencia se deben mantener por encima de estos niveles plasmáticos sanguíneos mínimos dado que con niveles inferiores el fármaco puede ya no ser efectivo por lo que aumenta el riesgo de transmisión de la infección por VIH. Los niveles plasmáticos de TMC278 se pueden mantener en niveles algo superiores para tener un margen de seguridad. Dichos niveles superiores comienzan de aproximadamente 50 ng/ml o más. El nivel plasmático sanguíneo de TMC278 se puede mantener en un nivel que está en los rangos antes mencionados en relación con la terapéutica, pero donde los límites inferiores incluyen niveles plasmáticos sanguíneos de aproximadamente 4 ng/ml, o aproximadamente 5 ng/ml, o aproximadamente 8 ng/ml. Una ventaja de TMC278 es que se puede usar con niveles plasmáticos sanguíneos relativamente elevados sin significativos efectos secundarios. Las concentraciones plasmáticas de TMC278 pueden alcanzar niveles relativamente elevados, pero como con cualquier fármaco no deben exceder de un nivel plasmático máximo (o Cmáx), que es el nivel plasmático sanguíneo para el cual TMC278 causa significativos efectos secundarios. Tal como se usa en la presente, el término "significativos efectos secundarios" significa que los efectos secundarios están presentes en una población de pacientes significativa hasta un grado tal que los efectos secundarios afectan la función normal de los pacientes. La Cmáx de TMC278 se puede determinar por extrapolación de los datos de prueba en ensayos celulares o de la evaluación de pruebas clínicas y de preferencia no deberían exceder de un valor de aproximadamente 500 ng/ml o 1000 ng/ml. En una modalidad, la cantidad y la frecuencia de administraciones de TMC278 administradas se seleccionan de manera tal que las plasmáticas sanguíneas se mantienen concentraciones durante un periodo prolongado en un nivel comprendido entre un nivel plasmático sanguíneo máximo (o CmáX tal como se especificó con anterioridad) y un nivel plasmático sanguíneo mínimo (o Cmin tal como se especificó con anterioridad).
En ciertas instancias puede ser deseable mantener los niveles plasmáticos de TMC278 en niveles relativamente bajos, por ejemplo tan cerca como sea posible de los niveles plasmáticos sanguíneos mínimos especificados en la presente. Esto permite reducir la frecuencia de las administraciones y/o la cantidad de TMC278 administrada con cada administración. También permite evitar efectos secundarios indeseables, lo cual contribuye a la aceptación de las formas de dosificación en la mayoría de los grupos de población blanco que son personas sanas en situación de riesgo de infectarse y en consecuencia están menos inclinados a tolerar efectos secundarios. Los niveles plasmáticos de TMC278 se pueden mantener en niveles relativamente bajos en el caso de la prevención. Una modalidad comprende usos o métodos para la prevención de infección por VIH, tal como se especificó con anterioridad o en adelante, en donde el nivel plasmático sanguíneo mínimo de TMC278 es tal como se especifica en la presente y el nivel plasmático sanguíneo máximo es aproximadamente igual al menor nivel plasmático sanguíneo que causa la acción de inhibidor RT terapéuticamente como también se especifica en la presente. En otras formas de realización, el nivel plasmático sanguíneo de TMC278 se mantiene un nivel inferior a un nivel plasmático sanguíneo máximo de aproximadamente 10 ng/ml, más particularmente aproximadamente 15 ng/ml, más particularmente aún de aproximadamente 20 ng/ml, aún más particularmente aproximadamente 40 ng/ml. En una particular modalidad, el nivel plasmático sanguíneo de TMC278 se mantiene inferior a un nivel de aproximadamente 13.5 ng/ml. En una modalidad, el nivel plasmático de TMC 278 se mantiene en un intervalo del nivel plasmático sanguíneo máximo más bajo especificado con anterioridad, los niveles plasmáticos sanguíneos mínimos mencionados en relación con la prevención. Por ejemplo, los niveles plasmáticos sanguíneos de TMC278 se mantienen inferiores a aproximadamente 10 ng/ml y superiores a un nivel mínimo de aproximadamente 4 ng/ml. En otros casos puede ser deseable mantener los niveles plasmáticos de TMC278 en niveles relativamente elevados, por ejemplo cuando hay alto riesgo de infección y no es problema la dosis más frecuente y/o mayor. En estas instancias, el nivel plasmático sanguíneo mínimo puede ser igual al nivel plasmático sanguíneo más bajo de TMC278 que provee tratamiento efectivo de VIH, tal como los niveles específicos mencionados en la presente. En la instancia de la prevención, la dosis administrada se debe calcular sobre la base de aproximadamente 0.2 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, o 0.5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, o de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 10 mg/día, o aproximadamente 2 mg/día a aproximadamente 5 mg/día, por ejemplo aproximadamente 3 mg/día. Esto corresponde a una dosis semanal de aproximadamente 1.5 mg a aproximadamente 350 mg, en particular de aproximadamente 3.5 mg a aproximadamente 350 mg, en particular de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 70 mg, o aproximadamente 14 mg a aproximadamente 35 mg, por ejemplo aproximadamente 35 mg, o una dosis mensual de 6 mg a aproximadamente 3000 mg, en particular aproximadamente 15 mg a aproximadamente 1 .500 mg, más particularmente de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 60 mg a aproximadamente 50 mg, por ejemplo aproximadamente 50 mg. Las dosis de otros regímenes de dosificación se pueden calcular con facilidad al multiplicar la dosis diaria por la cantidad de días entre cada administración. En la instancia de la terapia, la dosis administrada debe ser algo superior y se debe calcular sobre la base de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 150 mg/día, o de aproximadamente 2 mg/d ía a aproximadamente 100 mg/día, o de aproximadamente 5 mg/d ía a aproximadamente 50 mg/día, o aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 25 mg/día, por ejemplo aproximadamente 15 mg/día. La correspondiente dosis semanal o mensual se puede calcular tal como se estableció con anterioridad. Para las aplicaciones en prevención, las dosis pueden ser inferiores, aunque se pueden usar las mismas dosificaciones que para las aplicaciones terapéuticas. Se halló que una vez administrado, los niveles plasmáticos sanguíneos de TMC278 son más o menos estables, es decir fluctúan dentro de márgenes limitados. Se halló que los niveles plasmáticos sanguíneos se acercan más o menos a un modo de estado estable o a aproximadamente una tasa de liberación de orden más o menos cero durante un periodo prolongado. Por "estado estable" se entiende la condición en la cual la cantidad de fármaco presente en el plasma sanguíneo de un sujeto se mantiene más o menos en el mismo nivel durante un periodo prolongado. Los niveles plasmáticos de TMC278 generalmente no muestran descensos inferiores al nivel plasmático sanguíneo mínimo para el cual el fármaco es efectivo. El término "se mantiene más o menos en el mismo nivel" no excluye que pueda haber pequeñas fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas dentro de un rango aceptable, por ejemplo fluctuaciones dentro de un rango de aproximadamente +/- 30 %, o aproximadamente +/- 20 %, o aproximadamente +/- 10 %, o aproximadamente +/- 0 %. En algunas instancias puede haber un pico inicial de concentración plasmática después de la administración, tras lo cual los niveles plasmáticos alcanzar un "estado estable", tal como se menciona más adelante. Las composiciones de la invención muestran buena tolerancia local y facilidad de administración. Por buena tolerancia local se refiere a irritación mínima e inflamación en el sitio de inyección; facilidad de administración se refiere al tamaño de la aguja y el tiempo necesario para administrar una dosis de una particular formulación de fármaco. Además, las composiciones de la invención muestran buena estabilidad y tienen una vida de depósito aceptable. Las micro- o nanopartículas de la presente invención tienen un modificador de superficie adsorbido sobre su superficie. La función del modificador de superficie consiste en actuar como agente humectante además de estabilizar la suspensión coloidial. En una modalidad, las micro- o nanopartículas de las composiciones de la invención comprenden principalmente TMC278 cristalino o una de sus sales; y el modificador de superficie, cuya cantidad combinada puede al menos comprender aproximadamente 50%, o al menos aproximadamente 80%, o al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 95%, o al menos aproximadamente 99% de las micro- o nanopartículas. En otro aspecto, la presente invención se ocupa de una composición farmacéutica para la administración por inyección intramuscular o subcutánea, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de TMC278, o un estereoisomero o una de sus mezclas estereoisoméricas, en la forma de una suspensión de partículas que consisten esencialmente en: (1 ) TMC278, o un estereoisomero o una de sus mezclas estereoisoméricas en forma de micro- o nanopartícula, con un modificador de superficie adsorbido sobre su superficie; y (2) un portador acuoso farmacéuticamente aceptable; en donde el ingrediente activo está en suspensión. Los modificadores de superficie adecuados se pueden seleccionar de excipientes farmacéuticos orgánicos o inorgánicos conocidos, incluso diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactivos. Los modificadores de superficie particulares incluyen agentes tensioactivos no iónicos y aniónicos. Los ejemplos representativos de modificadores de superficie incluyen gelatina, caseína, lecitina, sales de fosfolipidos con carga negativa o sus formas ácidas (tales como fosfatidilglicerol, fosfatidtlinositol, fosfatidilserina, ácido fosfático y sus sales tales como las sales de metales alcalinos, por ejemplo sus sales sódicas, por ejemplo fosfatidilglicerol sódico de huevo, tales como el producto disponible con el nombre comercial Lipoid™ EPG), goma acacia, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, alquiléteres de polioxietileno, por ejemplo, éteres de macrogol tales como cetomacrogol 1000, derivados de aceite de ricinopolioxietileno; estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa sódica, sales biliares tales como taurocolato de sodio, desoxitaurocolato de sodio, desoxicolato de sodio; metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, silicato de magnesio y aluminio, alcohol polivinílico (PVA), poloxámeros tales como Pluronic™ F68, F108 y F127 que son copoümeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno; tiloxapol; Vitamina E-TGPS (succinato de a-tocoferil polietilenglicol, en particular succinato de a-tocoferilpolietilenglicol 1000); poloxaminas, tales como Tetronic™ 908 (T908) que es un copolimero de bloque tetrafuncional derivado por adición en secuencia de óxido de etileno y óxido de propileno a etilendiamina; dextrano; lecitina; dioctiléster de ácido sulfosuccínico sódico tal como los productos vendidos con el nombre comercial Aerosol OT™ (AOT); laurilsulfato de sodio (Duponol™ P); alquilarilpoliéter sulfonato disponible con el nombre comercial Tritón™ X-200; ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano (Tweens™ 20, 40, 60 y 80); ésteres de ácidos grasos de sorbitano (Span™ 20, 40, 60 y 80 o Arlacel™ 20, 40, 60 y 80); polietilenglicoles (tales como los comercializados con el nombre comercial Carbowax™ 3550 y 934); estearato de sacarosa y mezclas de diestearato de sacarosa tales como el producto disponible con el nombre comercial Crodesta™ F1 10 o Crodesta™ SL-40; cloruro de hexildeciltrimetilamonio (CTAC); polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden usar dos o más modificadores de superficie en combinación. Los modificadores de superficie particulares se seleccionan de poloxámeros, succinatos de a-tocoferil polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano y sales de fosfolípidos con carga negativa o sus formas ácidas. Más particularmente, el modificador de superficie se selecciona de Pluronic™ F108, Vitamina E TGPS, Tween™ 80, y Lipoid™ EPG. Se pueden usar uno o más de estos modificadores de superficie. Pluronic™ F108 corresponde as poloxámero 338 y es el copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno que conforma generalmente con la fórmula HO-[CH2CH20] x-[CH(CH3)CH2O]y-[CH2CH2O]z-H en donde los valores promedio de x, y y z son respectivamente 128, 54 y 128. Otros nombres comerciales de poloxámero 338 son Hodag Nonionic™ 1 108-F y Synperonic™ PE/F108. En una modalidad, el modificador de superficie comprende una combinación de un éster de ácidos grasos de polioxietilensorbitano y una sal de fosfatidilglicerol (en particular fosfatidilglicerol sódico de huevo). La cantidad relativa óptima de TMC278 en relación con el modificador de superficie depende del modificador de superficie seleccionado, la superficie específica de la suspensión de TMC278 que está determinada por el tamaño de partícula efectivo promedio y las concentración de TMC278, la concentración crítica de micela del modificador de superficie si forma micelas, etc. La cantidad relativa (p/p) entre el TMC278 y el modificador de superficie de preferencia está en el rango de 1 : 2 a aproximadamente 20 : 1 , en particular en el rango de 1 : 1 a aproximadamente 10 : 1 , por ejemplo aproximadamente 4 : 1 . Las partículas de la presente invención se pueden preparar mediante micronización / reducción de tamaño de partícula / nanonización por medios mecánicos y por precipitación controlada de una solución supersaturada, o al usar fluidos supercríticos tales como en la técnica GAS ("gas anti-solvente") o cualquiera de sus combinaciones de dichas técnicas. En una modalidad se usa un método que comprende las etapas de dispersar TMC278 en un medio de dispersión líquido y aplicar medios mecánicos en presencia de medios de molienda para reducir el tamaño de partículas de TMC278 a un tamaño de partícula efectivo promedio inferior a aproximadamente 50 pm, en particular inferior a aproximadamente 1 .000 nm. Las partículas se pueden reducir en tamaño en presencia de un modificador de superficie. Un procedimiento general para preparar las partículas de la presente invención comprende (a)obtener TMC278 en forma micronizada; (b) añadir el TMC278 micronizado a un medio líquido para formar una premezcla/predispersión; y (c) sujetar la premezcla a medios mecánicos en la presencia de un medio de molienda para reducir el tamaño de partícula efectivo promedio. TMC278 en forma micronizada se prepara mediante técnicas conocidas en la técnica conocidas en la técnica. Se prefiere un tamaño de partícula efectivo promedio del agente activo TMC278 en la predispersión inferior aproximadamente 100 pm tal como se determina por análisis de tamiz. Cuando el tamaño de partícula efectivo promedio del TMC278 micronizado es inferior a aproximadamente 100 pm, se prefiere que las partículas de compuesto TMC278 se reduzcan a un tamaño inferior a 100 pm. El T C278 micronizado luego se puede agregar a un medio líquido en el cual es esencialmente ¡nsoluble para formar una predispersión. La concentración de TMC278 en el medio líquido (porcentaje peso a peso) puede variar ampliamente y depende del modificador de superficie seleccionado y otros factores. Las concentraciones adecuadas de TMC278 en las composiciones varían entre aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 60%, o entre aproximadamente 1 % a aproximadamente 60%, o entre aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, o entre aproximadamente 10% a aproximadamente 30%, por ejemplo aproximadamente 10%, 20% o 30% (cada % en este párrafo se relaciona con p/v). La premezcla se puede usar directamente al someterlo a medios mecánicos para reducir tamaño de partícula efectivo promedio en la dispersión a menos de 2.000 nm. Se prefiere que la premezcla se use directamente cuando se usa un molino de bola para la atrición. Alternativamente, TMC278 y, opcionalmente, el modificador de superficie se puede dispersar en el medio líquido mediante agitación adecuada tal como, por ejemplo, un molino de rodillo, hasta obtener una dispersión homogénea. El medio mecánico aplicado para reducir el tamaño de partícula efectivo promedio de TMC278 puede convenientemente domar la forma de un molino de dispersión. Los molinos de dispersión adecuados incluyen un molino de bola, un molino de atritor/atrición, un molino vibratorio, un molino planetario, molinos de medios tales como un molino de arena y un molino de perlas. Se prefiere un molino de medio debido al periodo de molienda relativamente más corto requerido para proveer la reducción deseada de tamaño de partícula. Las perlas de preferencia son perlas de ZrO2. Los medios de molienda para la etapa de reducción de tamaño de partícula se seleccionan de medios rígidos de preferencia esféricos o particulados en para que tengan un tamaño promedio inferior a 3 mm y, con mayor preferencia, menos de 1 mm (con perlas de apenas 200 pm). Dichos medios deseablemente pueden proveer las partículas de la invención con periodos de procesamiento más cortos y que imparten menos desgaste al equipo de molienda. Los ejemplos de medio de molienda son ZrO2 tales como 95% de Zr02 estabilizado con magnesio o estabilizado con itrio, silicato de zirconio, medio de molienda de vidrio, perlas poliméricas, acero inoxidable, titanio, alúmina y similares. Los medios de molienda de preferencia tienen una densidad superior a 2.5 g/cm3 e incluyen 95% de Zr02 estabilizado con magnesio y perlas poliméricas. El tiempo de atrición puede variar ampliamente y depende sobre todo del medio mecánico particular y las condiciones de procesamiento seleccionadas. Para los molinos de rodillo, se pueden requerir tiempos de procesamiento de hasta dos días o más. Las partículas deben ser reducidas en tamaño a una temperatura que no degrade significativamente el compuesto TMC278. Las temperaturas de procesamiento inferiores a 30 a 40 °C son las generalmente preferidas. Si se desea, el equipo de procesamiento se puede enfriar mediante equipos de enfriado convencionales. El método se realiza convenientemente en condiciones de temperatura ambiente y con presiones de procesamiento que son seguras y efectivas para el proceso de molienda. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención contienen un portador acuoso que de preferencia es farmacéuticamente aceptable. Dicho portador acuoso comprende agua estéril opcionalmente en una mezcla con otros ingredientes farmacéuticamente aceptables. Estos últimos comprenden cualquier ingrediente para usar en formulaciones inyectables. Los ingredientes se pueden seleccionar de uno o más de un agente de suspensión, un regulador de pH, un agente de ajuste de pH, un conservador, un agente isotonizante, y similares ingredientes. En una modalidad, dichos ingredientes se seleccionan de uno o más de un agente de suspensión, un regulador de pH, un agente de ajuste de pH, y opcionalmente un conservador y un agente isotonizante. Los ingredientes particulares pueden funcionar como dos o más de estos agentes simultáneamente, por ejemplo se comportan como conservador y regulador de pH, o se comportan como regulador de pH y agente isotonizante. Los agentes reguladores de pH y agentes de ajuste de pH adecuados se deben usar en cantidad suficiente para que la dispersión sea neutral a muy ligeramente básica (hasta pH 8.5), de preferencia en el rango de pH de 7 a 7.5. Los reguladores de pH particulares son las sales de ácidos débiles. Los agentes reguladores de pH y de ajuste de pH que se pueden agregar se pueden seleccionar de ácido tartárico, ácido maleico, glicina, lactato de sodio/ ácido láctico, ácido ascórbico, citratos de sodio/ ácido cítrico, acetato de sodio/ ácido acético, bicarbonato de sodio/ ácido carbónico, succinato de sodio/ácido succínico, benzoato de sodio/ ácido benzoico, fosfatos de sodio, tris(hidroximetil)aminometano, bicarbonato de sodio/carbonato de sodio, hidróxido de amonio, ácido bencenosulfónico, benzoato de sodio / ácido benzoico, dietanolamina, glucondelta lactona, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, lisina, ácido metanosulfónico, monoetanolamina, hidróxido de sodio, trometamina, ácido glucónico, ácido glicérico, ácido glutárico, ácido glutámico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), trietanolamina, incluso sus mezclas. Los conservadores comprenden antimicrobianos y antioxidantes que se pueden seleccionar del grupo que consiste en ácido benzoico, alcohol bencílico, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), clorbutol, un galato, un hidroxibenzoato, EDTA, fenol, clorocresol, metacresol, cloruro de bencetonio, cloruro de mirist¡l-Y-p¡ccol¡n¡o, acetato fenilmercúrico y timerosal. Los eliminadores de radicales incluyen BHA, BHT, Vitamina E y palmitato de ascorbilo y sus mezclas. Los eliminadores de oxígeno incluyen ascorbato de sodio, sulfito de sodio, L-cisteína, acetilcisteína, metionina, tioglicerol, bisulfito de acetona sódica, ácido isoascórbico, hidroxipropilciclodextrina. Los agentes quelantes incluyen citrato de sodio, EDTA sódico y ácido mélico. Puede estar presente un agente isotonizante o isotonificante para asegurar la isotonicidad de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, e incluyen azúcares tales como glucosa, dextrosa, sacarosa, fructosa, trehalosa, lactosa; alcoholes azúcares polihídricos, de preferencia alcoholes azúcares trihídricos o superiores, tales como glicerina, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol y manitol. Alternativamente, se puede usar cloruro de sodio, sulfato de sodio u otras sales inorgánicas adecuadas para obtener soluciones isotonicas. Estos isotonificantes se pueden usar solos o en combinación. Las suspensiones convenientemente comprenden de 0 a 10% (p/v), en particular 0 a 6% de agente isotonizante. Son de interés los isotonificantes no iónicos, por ejemplo glucosa, dado que los electrólitos pueden afectar la estabilidad coloidal. Una característica deseable de una composición farmacéutica de la invención se refiere a la facilidad de administración. La viscosidad de las composiciones farmacéuticas de la invención debe ser suficientemente baja para permitir la administración por inyección. En particular se deben diseñar para poder ser captados fácilmente en una jeringa (por ejemplo de un vial), inyectar con una aguja fina (por ejemplo una aguja 20 G VA, 21 G VA, 22 G 2 o 22 G VA) durante un tiempo no muy prolongado. En una modalidad, la viscosidad de las composiciones de la invención es inferior a aproximadamente 75 mPa- s, o inferior a 60 mPa- s. Las suspensiones acuosas de dicha viscosidad o inferior generalmente cumplen los criterios antes mencionados. Idealmente, las suspensiones acuosas de acuerdo con la presente invención comprenden tanto TMC278 como pueda ser tolerado, con el fin de mantener el volumen inyectado al mínimo, en particular de 3 a 40% (p/v), o de 3 a 30% (p/v), o de 3 a 20% (p/v), o de 10 a 30% (p/v), de TMC278.En una modalidad las suspensiones acuosas de la invención contienen aproximadamente 10% (p/v) de TMC278, o aproximadamente 10% (p/v) de TMC278, o aproximadamente 30% (p/v) de TMC278. En una modalidad, las suspensiones acuosas pueden comprender en peso, sobre la base del volumen total de la composición: (a)de 3% a 50% (p/v), o de 10% a 40% (p/v), o de 10% a 30% (p/v), de TMC278; (b)de 0.5% a 10 %, o de 0.5% a 2% (p/v) de un agente humectante; (c)de 0% a 10%, o de 0% a 5%, o de 0% a 2%, o de 0% a 1 % de uno o más agentes reguladores de pH¡ (d) de 0% a 10 %, o de 0% a 6% (p/v) de un agente isotonizante; (e) de 0% a 2% (p/v) conservadores; y (f) agua para inyección es. para 100%. A las suspensiones se puede añadir opcionalmente una cantidad de ácido o base para llevar el pH a un valor de aproximadamente pH 7. Los ácidos o bases adecuados con cualquiera de los fisiológicamente aceptables, por ejemplo HCI, HBr, ácido sulfúrico, hidróxidos de metales alcalinos tales como NaOH. La administración de TMC278 en la presente invención puede ser suficiente para tratar la infección por VIH si bien en algunos casos puede ser recomendable coadministrar otros inhibidores de VIH. Estos últimos de preferencia incluyen inhibidores de VIH de otras clases, en particular los seleccionados de NRTI, Pl e inhibidores de fusión. En una modalidad, el otro inhibidor de VIH que se coadministra es un inhibidor de Pl. Los inhibidores de VIH que se pueden coadministrar de preferencia son los usados en combinaciones HAART que comprende un NNRTI. Por ejemplo se pueden coadministrar otros dos NRTI o un NRTI y un Pl. Dicha coadministración puede ser por administración oral o parenteral. En ciertas instancias, el tratamiento de infección por VIH puede estar limitado a solo la administración de una composición de TMC278 de acuerdo con la presente invención, es decir como monoterapia sin coadministración de otros inhibidores de VIH. Esta opción se puede recomendar, por ejemplo, cuando la carga viral es relativamente baja, por ejemplo cuando la carga viral (representada por la cantidad de copias de ARN viral en un volumen específico de suero) es inferior a aproximadamente 200 copias/ml, en particular inferior a aproximadamente 100 copias/ml, con mayor particularidad inferior a 50 copias/ml, específicamente inferior al límite de detección del virus. En una modalidad, este tipo de monoterapía se aplica después del tratamiento inicial con una combinación de fármacos de VIH, en particular con cualquiera de de las combinaciones HAART durante cierto periodo hasta que la carga viral en plasma sanguíneo alcance el bajo nivel viral antes mencionado. En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral efectiva de TMC278 o una de sus sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la presente invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de mantenimiento de un sujeto infectado por VIH, en donde la composición se administra o se debe administrar intermitentemente con un intervalo de tiempo que está en el rango de una semana a un año, o una semana a dos años. En consecuencia, en otro aspecto la presente invención provee un método para el tratamiento a largo plazo de un paciente infectado por VIH, en donde dicho método comprende (i)el tratamiento de dicho paciente con una combinación de inhibidores de VIH; seguido de (¡i) la administración intermitente de una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral efectiva de TMC278 o una de sus sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la presente invención, en donde la composición se administra con un intervalo de tiempo de al menos una semana. La presente invención también comprende una composición farmacéutica tal como se describió con anterioridad para el uso en el tratamiento o la prevención de infección por VIH. Además, la presente invención comprende el uso de una composición farmacéutica tal como se describe en la presente para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de infección por VIH. La presente invención también comprende un método para tratar un sujeto infectado por VIH, en donde dicho método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica tal como se describe en la presente. Tal como se usa en la presente, la palabra "sustancialmente" no excluye "completamente" por ejemplo una composición que está "sustancialmente sin" la forma Y puede estar completamente sin Y. De ser necesario, la palabra "sustancialmente" se puede omitir de la definición de la invención. El término "aproximadamente" en conexión con un valor numérico se entiende con su significado usual en el contexto del valor numérico. Cuando es necesario, la palabra "aproximadamente" puede ser reemplazada por el valor numérico ±10%, o ±5%, o ±2%, o ±1 %.
Todos los documentos citados en la presente se incorporan por referencia en su totalidad. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención y no se deben interpretar como limitantes de la presente invención.
EJEMPLO 1 Preparación de nanosuspensiones Frascos de 250 mi y perlas de Zr02 usadas como medio de molienda se esterilizaron en autoclave. Cinco gramos de sustancia farmacológica se colocaron en el frasco de 250 mi además de una solución de 1 .25 g Pluronic F108 en 60 mi de agua para inyección. Se añadieron 300 gramos de perlas de Zr02 con un tamaño de partícula promedio de 500 pm. El frasco se coloca en un molino de rodillo. La suspensión se micronizó a 100 rpm durante 72 horas. Al final del proceso de molienda se extrajo la nanosuspensión concentrada con una jeringa y se colocó en viales. La formulación obtenida es la Formulación 1 del siguiente cuadro. La determinación de la concentración se realizó por HPLC/UV. Se hizo una dilución con una concentración final de 25 mg/ml de TMC278. La suspensión obtenida se resguardó de la luz. Mediante procedimientos similares se prepararon las Formulaciones 2, 3 y 4. Estas se titularon con solución de hidróxido de sodio 1 N a un pH de aproximadamente 7. En las formulaciones 2, 3 y 4 se solubiliza Lipoid I M EPG en Tween I 80.
EJEMPLO 2 Estudio cinético El presente estudio demuestra que una formulación inyectable de TMC278 nanonizado o su sal HCI producen niveles plasmáticos sanguíneos estables durante un periodo prolongado. Este estudio compara la cinética plasmática de base TMC278 y sal clorhídrica después de una inyección intramuscular (IM) o subcutánea de una nanosuspensión (Fórmula 1 del ejemplo anterior) a 5 mg/kg en perros beagle machos. Se usaron 6 perros beagle machos sanos con pesos corporales que variaban entre 8 y 16 kg al inicio del estudio. Cada perro se identificó mediante un número tatuado en la oreja. Dos perros se dosificaron por vía intramuscular (IM) en el m. bíceps femoral izquierdo y derecho (grupo de tratamiento A). Dos perros se dosificaron IM con TMC278.HCI (grupo de tratamiento B). Dos perros se dosificaron por vía subcutánea (SC) en la región torácica izquierda y derecha. El volumen de inyección era de 2x 0.1 ml/kg en todos los grupos de tratamiento. Se usó una aguja de 20 G. Se tomaron muestras de sangre de 3 de la vena yugular izquierda de todos los perros en 0 a 0 h (predosis), 20 min, 1 h, 3 h, 8 h y 24 h posdosis y luego a los días 2, 3, 6, 8, 10, 13, 16, 20, 23, 27, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 , 78, 85 y 92 a aproximadamente 8 h. Las muestras de sangre se colocaron en EDTA, EDTA Vacuette Greiner, Cat. N.° 454086, Greiner Labortechnik N.V.). Dentro de las 2 h de la toma de muestra de sangre, las muestras se centrifugaron a temperatura ambiente aproximadamente 1900x g durante 10 minutos para permitir la separación de plasma. La plasma se transfirió inmediatamente a un segundo tubo y se guardó dentro de las 2 horas después del inicio de la centrifugación. Las muestras de plasma se analizaron individualmente para TMC278 mediante un método convalidado de LC-MS/MS.
CUADRO 1 Concentraciones plasmáticas individuales y medias y algunos parámetros farmacocinéticas básicos de TMC278 en perros beagle machos después de una única administración IM de nanosuspension de TMC278 a 5 mg/kg irupo de tratamiento A Compuesto TMC278 Dosis (rng/kg) 5 'ía de adrn. I Tiempo ([-,) DogNo 17264 18186 Media 0 (dO) < 1.00 < 1.00 < 1.00 0.33 121 186 154 1 110 82.6 96.3 3 131 145 138 8 130 136 133 24 (di) 150 120 135 48 (02) 159 132 146 72 (d3) 115 99.6 107 144 (d6) 86.2 91.9 89.1 192 (d8) 72.4 75.5 74.0 240 (di 0) 56.7 62.5 59.6 312 (d13) 33.4 38.0 35.7 384 (d16) 23.9 20.6 22.3 480 (d20) 20.5 16.6 18.6 648 (d27) 11.4 9.08 10.2 696 (d29) 11.3 11.2 11.3 864 (d36) 7.33 6.44 6.89 1032 (d43) 5.19 5.18 5.19 1200 (d50) 3.40 3.25 3.33 1368 (d57) 3.00 3.00 3.00 1536 (d64) 2.84 2.44 2.64 1704 (d71) 2.48 1.84 2.16 1872 (d78) 1.79 1.45 1.62 2040 (d85) 1.99 1.61 1.80 2208 (d92) 1.56 1.25 1.41 Cmax (ng/rnl) 159 186 173 Trnax ( ) 48 0.33 24 AUCO-312 h (ng.h/ml) 27400 26600 27000 AUC 0-696 h (ng.h/rnl) 34800 33000 33900 Ai)nn-9:TiR h fnn ivmn 411500 R?nn 39400 CUADRO 2 Concentraciones plasmáticas individuales y medias y algunos parámetros farmacocinéticas básicos de TMC278 en perros beagle machos después de una única administración IM de nanosuspension TMC278.HCI at 5 mg (eq.)/kg Grupo de tratamiento B Compuesto TMC278.HCI Dosis (mg eq.kg) Vía de adm. IM Tiempo ( ) DogN 19072 19080 Media 0 (dO) < 1.00 < 1.00 < 1.00 0.33 4.42 4.68 4.55 1 7.80 7.19 7.50 3 14.7 16.3 15.5 8 32.2 27.1 29.7 24 (d1) 50.1 69.8 60.0 48 (d2) 85.6 105 95.3 72 (d3) 47.5 69.5 58.5 144 (d6) 483 62.3 55.3 192 (d8) 46.8 65.8 56.3 240 (d lO) 55.7 82.2 69.0 312 (d13) 27.0 45.8 36.4 384 (di 6) 17.0 31.9 24.5 480 (d20) 13.7 25.5 19.6 648 (d27) 7.91 14.4 11.2 696 (d29) 10.2 18.8 14.5 864 (d36) 6.18 11.4 8.79 1032 (d43) 6.32 8.18 7.25 1200 (d50) 4.56 5.68 5.12 1368 (d57) 4.73 5.08 4.91 1536 (d64) 4.47 4.43 4.45 1704 (d71) 3.38 3.90 3.64 1872 (d78) 3.12 3.20 3.16 2040 (d85) 3.20 4.00 3.60 2208 (d92) 2.96 2.81 2.89 Cmax (ng/ml) 85.6 105 95.3 Trna K (h) 48 48 48 AUCO-312 h (ng.h/ml) 15000 20900 18000 AUCO-696 h (ng.h/ml) 20300 30500 25400 AUCO-2208 h (ng.h/ml) 27400 39900 33600 CUADRO 3 Concentraciones plasmáticas individuales y medias y algunos parámetros farmacocinéticas básicos de TMC278 en perros beagle machos después de una única administración SC de nanosuspensión TMC278 a 5 mg/kg Grupo de tratamiento C Compuesto TMC278 Dosis (rng/kg) 5 Vía de adm. SC Tiempo f'|-| -| DogN o 19129 19349 Media 0 (dü) < 1.00 < 1.00 < 1.00 0.33 < 1.00 < 1.00 < 1.00 1 1.62 1.37 1.50 3 7.96 8.42 8.19 8 27.6 13.8 20.7 24 (di) 15.7 28.5 22.1 48 (d2) 34.8 29.1 32.0 72 ( d3) 26.1 30.6 28.4 1 4 (d ) 18.9 32.7 25.8 192 (d8) 17.7 23.0 20.4 240 (d10) 24.3 42.0 33.2 312 (di 3) 21.7 38.8 30.3 384 (016) 21.7 16.6 19.2 480 (d20) 29.8 21.2 25.5 648 (d27) 19.0 11.0 15.0 696 (d29) 21.0 10.5 15.8 864 (d36) 12.7 5.49 9.10 1032 (d43) 5.22 6.03 5.63 1200 (d50) 6.37 3.40 4.89 1368 (CÍ57) 4.78 2.52 3.65 1536 (d64) 6.45 2.05 4.25 1704 (d71) 3.96 3.57 3.77 1872 (d78) 3.66 1.91 2.79 20 0 (d85) 8.60 2.82 5.71 2208 (d92) 3.05 2.49 2.77 Cmax (ng/rnl) 34.8 42.0 38.4 Trnax (h) 48 240 144 AUCO-312 h (ng.h/rnl) 6910 9880 8400 AUCO-696 h (ng.h/rnl) 15900 16700 16300 AUC0-22U8 h (ng.h/rnl) 26400 22400 24400

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES I . Una composición farmacéutica adecuada para la administración por inyección intramuscular o subcutánea, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de TMC278, una sal, un estereoisómero o una mezcla de sus estereoisómeros, en la forma de una suspensión de micro-o nanopartículas que comprende: (a)TMC278, una sal, un estereoisómero o una mezcla de sus estereoisómeros, en forma de micro- o nanopartículas, con un modificador de superficie adsorbido a su superficie; y (b)un portador acuoso farmacéuticamente aceptable; en donde el ingrediente activo TMC278 está en suspensión. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el TMC278 está presente en la forma base del isómero E. 3. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque el modificador de superficie se selecciona del grupo de poloxameros, succinatos de a-tocoferil polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano y sales de fosfolípidos con carga negativa. 4. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque el modificador de superficie se selecciona de Pluronic™ F108, Vitamina E TGPS, Tween™ 80 y Lipoid™ EPG 5. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el tamaño de partícula efectivo promedio de micro- o nanopartículas de TMC278 es inferior a aproximadamente 50 µ??, en particular inferior a aproximadamente 200 nm. 6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque tamaño de partícula efectivo promedio de micro- o nanopartículas de TMC278 es aproximadamente 130 nm. 7. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque comprende en peso basado en el volumen total de la composición: (a) de 3% a 50% (p/v), o de 10% a 40% (p/v), o de 10% a 30% (p/v), de TMC278; (b) de 0.5% a 10 %, o de 0.5% a 2% (p/v) de un agente humectante; (c) de 0% a 10%, o de 0% a 5%, o de 0% a 2%, o de 0% a 1 % de uno o más agentes reguladores de pH; (d)de 0% a 10 %, o de 0% a 6% (p/v) de un agente isotonizante; (e) de 0% a 2% (p/v) conservadores; y (f) agua para inyección es. para 100%. 8. El uso de una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de infección por VIH, o para la prevención de infección por VIH en un sujeto en situación de riesgo de estar infectado por VIH. 9. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el medicamento es para el tratamiento a largo plazo de infección por VIH, o para la prevención a largo plazo de infección por VIH en un sujeto en situación de riesgo de estar infectado por VIH. 10. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el medicamento se adapta para ser administrable por inyección intramuscular o subcutánea; en donde el medicamento se adapta para ser administrable en forma intermitente con un intervalo de tiempo de una semana a dos años. 1 1 . El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en un intervalo de al menos un mes a un año. 12. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el medicamento se adapta para ser administrable con un intervalo de tiempo que está en el rango de una semana a un mes, o en el rango de un mes a tres meses, o en el rango de tres meses a seis meses, o en el rango de seis meses a doce meses, o en el rango de 12 meses a 24 meses. 13. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el medicamento se adapta para ser administrable una vez cada dos semanas, o una vez cada mes o una vez cada tres meses. 14. Un proceso para preparar una composición farmacéutica tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende (a) obtener TMC278 en forma micronizada; (b) añadir TMC278 micronizado a un medio líquido para formar una premezcla/predispersión; y (c) someter la premezcla a medios mecánicos en presencia de un medio de molienda para reducir el tamaño de partícula efectivo promedio.
MX2009000158A 2006-06-23 2007-06-22 Suspensiones acuosas de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil ]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo. MX2009000158A (es)

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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
TWI457136B (zh) * 2005-04-04 2014-10-21 Tibotec Pharm Ltd Ｈｉｖ-感染之預防
RS52821B2 (sr) 2006-01-20 2021-07-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dugotrajno tretiranje hiv-infekcije sa tcm278
AR065720A1 (es) 2007-03-14 2009-06-24 Tibotec Pharm Ltd Polvos para reconstitucion que comprenden rilpivirina dispersos en ciertos polimeros. uso. proceso.
US20110082161A1 (en) * 2008-06-30 2011-04-07 Lieven Elvire Colette Baert Powders for reconstitution
EP2381961B1 (en) * 2008-12-24 2016-09-14 Janssen Sciences Ireland UC Implantable devices for treating hiv
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
HRP20201241T1 (hr) * 2011-04-15 2020-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Nanosuspenzije lijeka osušene zamrzavanjem
JO3387B1 (ar) 2011-12-16 2019-03-13 Glaxosmithkline Llc مشتقات بيتولين
MA38182A1 (fr) 2012-12-14 2018-04-30 Glaxosmithkline Llc Compositions pharmaceutiques a action prolongée pur une utilisation dans le traitement ou la prévention d'infections par le virus de l’immunodéficience humaine (vih)
CN106999425A (zh) * 2014-09-26 2017-08-01 葛兰素史克知识产权第二有限公司 长效药物组合物
TWI678203B (zh) * 2016-05-31 2019-12-01 中裕新藥股份有限公司 蛋白酶抑制劑之長效醫藥組合物
JP6704058B2 (ja) * 2016-05-31 2020-06-03 タイメド・バイオロジクス・インコーポレイテッドＴａｉＭｅｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ． プロテアーゼ阻害剤の長時間作用性医薬組成物
US10369129B2 (en) * 2016-05-31 2019-08-06 Taimed Biologics, Inc. Long acting pharmaceutical composition of protease inhibitor
US11065198B2 (en) 2016-10-24 2021-07-20 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dispersible compositions
LT3943070T (lt) * 2017-07-14 2024-02-12 Janssen Pharmaceutica Nv Ilgo veikimo bedakvilino preparatai
CN113440529B (zh) * 2020-03-25 2023-11-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种可注射的药物组合物及其制备方法
EP4178541A1 (en) 2020-07-09 2023-05-17 JANSSEN Pharmaceutica NV Long-acting formulations
CA3184868A1 (en) 2020-07-09 2022-01-13 Rene Holm Long-acting formulations
CA3182425A1 (en) 2020-07-09 2022-01-13 Rene Holm Long-acting formulations
WO2022109555A1 (en) 2020-11-17 2022-05-27 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Treatment or prevention of hiv infection
AU2021382120A1 (en) * 2020-11-17 2023-07-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Treatment or prevention of a disease or disorder
EP4433026A1 (en) 2021-11-17 2024-09-25 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dissolution test
JP2025513501A (ja) 2022-04-22 2025-04-24 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー 凍結乾燥組成物
WO2023203258A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Liquid compositions
TW202408526A (zh) 2022-05-17 2024-03-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 治療或預防hiv感染(一)
WO2023222755A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Treatment or prevention of hiv infection
TW202423427A (zh) 2022-09-28 2024-06-16 比利時商健生藥品公司 長效配方
WO2024068693A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Long-acting formulations
WO2025054693A1 (pt) * 2023-09-14 2025-03-20 Instituto Hercílio Randon Premix funcional de nanopartículas, processo para sua obtenção, processo para modificação de propriedades de materiais e material com propriedades modificadas

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4102124A (en) * 1976-07-12 1978-07-25 Swager William E Locking clevis or the like
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5046881A (en) * 1991-02-01 1991-09-10 Swager William E Lockable pin and clevis
US5114260A (en) * 1991-05-13 1992-05-19 Hart Judy L Clevis and screw pin type shackle with pin lock
US5272824A (en) * 1993-05-10 1993-12-28 Caterpillar Inc. Tooth assembly with leaf spring retainer
US5423138A (en) * 1994-04-04 1995-06-13 Caterpillar, Inc. Tip to adapter interface
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
JP2003509453A (ja) * 1999-09-21 2003-03-11 アールティーピー・ファーマ・インコーポレーテッド 生物学的に活性な物質の、表面改質された粒状組成物
JO3429B1 (ar) * 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
AU2002364701B8 (en) * 2001-11-20 2006-06-22 Alkermes, Inc. Compositions for sustained action product delivery
US7101576B2 (en) * 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
ES2526092T3 (es) * 2004-11-16 2015-01-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Formulaciones de olanzapina en nanopartículas inyectables
TWI457136B (zh) * 2005-04-04 2014-10-21 Tibotec Pharm Ltd Ｈｉｖ-感染之預防
RS52821B2 (sr) 2006-01-20 2021-07-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dugotrajno tretiranje hiv-infekcije sa tcm278

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