TW200816997A - Treatment of pain - Google Patents

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200816997 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 t發明係關於—種用於治療疼痛（尤其肌肉纖維疼痛）之 新藥物療法。兮蘊从，成 ^樂物療法包含普拉克索及米那普侖之投 =二該藥物療法為普拉克索與米那普侖之組合，其可以固 —σ以及自由置組合來使用。本發明進一步係關於一 種用於治療疼痛(尤其肌肉纖維疼痛)之藥物的製造方法， ά a及藥物療法，及—種治療疼痛（尤其肌肉纖維疼痛） 之方法’其包含該藥物療法。 _在=發明之情形中’疼痛應作為—集體術語使用，其表 二感、S知覺之若干複雜形式，其特徵在於健康感覺之奮 亂通吊，某人感知呈急性形式之疼痛。然而，疼痛可能 發展為慢性形式，其本身被認作離散疾病。疼痛分為至少 個亞犬員.a.)¼害感叉性疼痛，其係由於疼痛受體受到刺 激及衝擊傳輸至CNS;b.)神經性疼痛，其原因係組織損傷 及/或損傷及/或末梢或中樞神㈣統之創傷，尤其以糖尿 ，經病之形式；c.)功能障礙後之疼痛，例如偏頭痛、 背痛或身心性過程（pSych〇s〇matic 。 在本發明之情形中，疼痛之最顯著形式係神經性疼痛、 頭痛，尤其偏頭痛及/或肌肉纖維疼痛。與本發明最相關 之疾病形式係肌肉纖雉疼痛。 【先前技術】 神經性疼痛或疼痛性周邊神經病可藉由已受創傷或損傷 之神經類型進行分類。基本上’區分為三種神經類型 I22670.doc 200816997 動神經、感覺神經及自主神 法係參照所影響之區域^神經性疼痛之另-方 被稱為單神經病，若右 則遠疾病 多神經病。有許多=域受影響，則該疾病被稱為 、广广“ 中之原因可導致神經病，例如 疾病，如糖尿病、自 自體免疫疾病、貝爾氏麻療 Ρ_)、癌症、夏 ~ (Bells …圖一氏病（Charc〇t-Marie-To〇th 心wase)、腕管症候群山 〇th 衰竭；中毒；μ春^ 月缔組織疾病、肝 呂Χ生原因，如酗酒、維生素缺失等。 痛且致殘的陣發性形式。偏頭痛之疼 「：田述為劇烈、脈動或搏動之疼痛，主 =其經常伴有對光及聲音之極度敏感…惡心及呕:土。 ==性發作預警錢可稱為”㈣"，表現為閃光或暫時 =失明之視力障礙。偏頭痛患者易復發，其誘因係進食戍 =眠:足、、曝露於光或激素失調（僅女性）。誘因亦可為焦 思、£ 力或壓力後鬆弛（relaxati〇n after stress)。 肌肉纖維疼痛俜、_ 又生病症，其特徵為大面積肌骨骼疼 ’甬且在特&壓痛點處具有觸痛感。另彳，肌肉纖維疼痛患 吊-有諸如疲勞、睡眠障礙、頭痛或認知功能障礙之 '、他症狀。美國風濕病學會（The American College of

Rh:Umat〇1〇gy)定義肌肉纖維疼痛為彌漫全身的疼痛及軸 、月幹的疼痛’且18個壓痛點中至少11個疼痛。大面積疼 痛存在至少三個月。壓痛點（肌肉纖維疼痛之診斷標誌）為 :見匕敏之貝你j ’吾人認為其歸因於中樞敏化。與無疼痛 患者相比’肌肉纖維疼痛之患者具有定量變化之傷痛刺 122670.doc 200816997 激，表明肌肉纖維疼痛之患者以不同方式處理感覺資訊， 其極可能由於脊骨部位疼痛中央處理方面之變化。 〜者可有遍及全身之大面積疼痛，其通常似乎出現於 肌肉中。最常見之疼痛部位包括頸部、㈣、肩部、骨盆 腰：及手部’但可包括任何身體部分。疼痛隨隨時間變化 展不各種強度’其係極度、A面積及慢性之疼痛。該疼痛 被描述為深層肌肉痛咸、站無 厢级抽動、顫搐、鑽痛及閃痛。諸如

麻木、_及灼痛之神經病患經常存在。通常此等疼痛及 僵硬之嚴:t &度在早晨更為糟糕。導致疼痛加劇之因素包 括感冒/潮濕氣候、非恢復性睡眠、生理及心理疲勞、過 度體力活動、體力活動缺乏、焦慮及壓力。除疼痛之外， 患者通常還抱怨妨礙甚至最簡單之日常活動的全$性衰弱 形式之疲勞。-系列症狀為感覺體力不支、睡眠障礙、記 憶力下降、注意力渙散及不同程度之焦慮及抑鬱。此外， 某些其他醫學病狀有時亦與肌肉纖維疼痛相關，諸如··緊 張性頭痛、偏頭痛、大腸急躁症、膀胱過動症、骨盆腔疼 痛、經期前緊張症候群、寒冷耐受不良、乾眼症及口乾 症、焦慮、抑鬱、耳鳴、眩暈、視力問題及其他病狀。確 診有類風濕性關節炎、狼瘡（SLE)及謝袼連氏症候群 (Sjogren、syndrome)之患者通常會在其生病過程中產生肌 肉纖維疼痛症狀。 米那普侖（揭示於US4478836)用於肌肉纖維疼痛治療中 已自 US69921 10、US660291 1知曉。 普拉克索（2-胺基-6-正丙基胺基_4,5,6,7_四氫苯幷噻唑， 122670.doc 200816997 較佳㈠對映異構體以及其（以下稱為普拉克索）之任-種的 任”藥學上可接受之鹽）在製造用以治療肌肉纖维疼痛 之樂物中之用途已自US6277875知曉。 【發明内容】 本發明之-目標係呈與切#侖之組合 ，製造用於治療疼痛之藥物中之用途，該疼痛較=肉索 纖維疼痛或神經性疼痛或頭痛 ’、 他命产 ,屌次偏頭癌。較佳治療肌肉纖 、准疼痛。可以自由量組合或固定量組合來使用。 【實施方式】 =發明係基於普拉克索與米那普余之組合施用之原理以 >口療上述各種疼痛。 J於治療疼痛之米那普命的有效量或劑量係在約!毫克/ 天至克/天之範圍内。較佳成人劑量係在約25毫克/ ^儀毫克/天’較佳50毫克/天至1〇〇毫克/天之範画 症之紋Γ者患者而言’最佳劑量如通常那樣必須由負責病 疼痛之：會慮患者之身材、患者所需之其他藥物、持久性 、、>嚴重程度及患者之所有其他情況來設定。 =那^較佳每天僅使用一或兩次。適用 膠囊、懸浮液及其類似形式。醫藥科學家之常見方 則：適用。若在特殊情況下有理由以其他醫藥形式投藥， 於可以:他醫藥形式有效地投藥，該等形式例如（但不限 藥科A:液、積存注射劑、栓劑及其類似形式，其為醫 旋二：所熟知且瞭解。然而’實質上始終較佳地為投與 /式之未那普侖且推薦該等.醫藥形式。 122670.doc 200816997 用以/口療疼痛之普拉克索(尤其呈二鹽酸鹽單水合物形 式）之有效量或劑量係在約0.丨毫克/天至約】〇毫克/天之範 圍内。較佳之成人劑量係在約02毫克/天至約6毫克/天之 範圍内’且更佳之成人劑量係約〇4毫克/天至約5毫克/ 天。對於每-患者而言，最佳劑量必須由負責病症之醫師 考慮患者之身材、患者所需之其他藥物、持久性疼痛的嚴 重程度及患者之所有其他情況來設定。 在治療疼痛’尤其慢性疼狀過程中，可㈣施用 釋放形式之普拉克索，纟中合適之普拉克索係揭示於加 2嶋/〇15942或· 2〇〇6/〇15943，該兩者皆以引用的方式 併入本文中。 根據WO 2006/0! 5942且適用於本發明之情形中之延遲釋 放鍵劑之特徵在於該延遲釋放調配物包含在包含至少一種 水脹聚合物（較佳不為預膠凝化澱粉）之基 或其醫藥學上可接受之鹽。該基質較佳包含至少二 = 聚合物（較佳不為預膠凝化殿粉)且該至少兩種聚合物中之 至少—種係陰離子聚合物。該陰離子聚合物較佳選自視情 之丙歸酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、海藻酸鹽及 西^1纖維素之群。該陰離子聚合物為視情況交聯之丙埽 人:、物其中在基質中該視情況交聯之丙稀酸聚合物的 …約？5重量％至約25重量％，且較佳為約0.5重量％ 至勺15重里％，且較佳為約}重量％至約重量％。視产 :’該至少兩種聚合物中之至少一種為大體中性之聚： ’較佳不為預膠凝化殿粉"交佳地，該大體中性之聚合 122670.doc 200816997 物&自羥丙基纖維素及羥丙 體中# > n ^ 土甲基纖維素。更佳地，該大 版中丨生之聚合物係羥丙基 ^ ^ ^ w # , 暴纖维素，且其中在基質中該 ’工丙基甲基纖維辛之+ 里為約10重量％至约75重量％，且 較么為約25重量％至約65重量％。 在一實施例中，該基質包含： 約0·05至5重量％ 約0.25至25重量％ 約10至75重量％ 添加至1 〇 〇重量％ (a) 普拉克索或其鹽 (b) 陰離子水脹聚合物 (c) 中性水騰聚合物 、d)其他賦形劑 在一實施例中，該基質包含·· ⑷至少—種不為預膠凝化殿粉之水脹聚合物及視情 況賦形劑，所得錠劑提供在pH值為d7.5之範圍内 之非pH依賴性活體外釋放特性，或 (b)至少一種水脹陰離子聚合物及視情況賦形劑，所 得鍵劑提供在pH值小於4.5之範圍内之較佳更快釋放 特性的pH依賴性釋放特性及在pH值為4.5至7·5範圍内 之較慢且更充分之pH依親性釋放特性。 该延遲釋放錠劑可具有一非功能性包衣。 較佳地，此錠劑每日施用一次。 根據WO 2006/01 5943且適用於本發明情形之延遲釋放丸 劑調配物之特徵在於其包含選自普拉克索及其醫藥學上可 接叉之鹽之活性成份及至少一種釋放改良賦形劑。較佳 地’该活性成份係包埋於由至少一種釋放改良賦形劑組成 之基質内，其較佳係選自脂質、蠟及非水溶性聚合物之 122670.doc * 11 - 200816997 群。較佳地，該基質包含一核心及一包衣，其中將至少一 種釋放改良賦形劑併入該包衣中且視情況將活性成份併入 該核心中。該包衣可包含至少一第一層及一包裹該第一層 • 之第一層，其中第一層包含活性成份，且其中第二層包含 至少一種釋放改良賦形劑，較佳選自乙基纖維素、醋酸纖 維素、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯及銨 基曱基丙烯酸酯共聚物。第二層可進一步包含至少一種水 _ 溶性賦形劑，較佳選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維 素、聚乙烯咄咯啶酮及聚乙二醇。第二層可進一步包含腸 /谷匕衣t合物’較佳選自甲基丙稀酸共聚物A型及B型。 在一貫施例中，第二層包含約丨〇重量0/❹至約8 5重量％之 — 腸溶包衣聚合物及約Η重量％至約75重量。/〇之非水溶性聚 合物。 核心可包含醣類，諸如蔗糖；澱粉；纖維素及纖維素衍 生物，較佳為微晶纖維素。 • 在一實施例中，該延遲釋放丸劑調配物包含 ' 一惰性丸粒核心； • 一作為活性成份層之第一層，其包含普拉克索或其 . 醫藥學上可接受之鹽及視情況一或多種濕性黏合劑 及另外之賦形劑；及 一提供於該第一層上之第二層，該第二層作為延遲 釋放包衣，其包含 貪' " ' (a)至少一種非水溶性聚合物及視情況一成孔劑， 所得丸粒具有非pH依賴性活體外釋放特性或 122670.doc -12- 200816997 ⑻=依賴性腸溶包衣聚合物與PH非依賴性水脹聚 合物之混合物，所得丸粒在酸性pH值直至6.8之 pH值下具有—接近於零級之活體外釋放特性， 在pH值呵於68時具有加速之釋放特性，且在pH 值高於7.3時具有更加速之釋放特性。 惰性丸粒核心可包含多酿、纖維素、纖維素衍生物、殿 粉及/或蠛。該惰性丸粒核心可進一步包含嚴糖及/或微晶 纖維素’較佳包含微晶纖維素。 較用包含普拉克索之活性丸粒之延遲釋放丸粒調配物 可精由濕法或溶融擠出或溶融造粒製備，而非藉由在惰性 丸粒核心上形成藥物層製備丸粒。 延遲釋放丸粒之非水溶性聚合物可選自由乙基纖維素、 醋酸纖維素、$乙酸乙_、聚丙烯酸_及衍生物組成之 群，諸如經四級録取代之丙稀酸聚合物，較佳為録基甲美 丙稀酸自旨共聚物、B型及乙基纖維素，最佳為乙基纖維 素。 PH依賴性腸溶包衣聚合物可為陰離子叛基丙稀酸聚合 物，較佳為部分甲基輯化之甲基丙埽酸聚合物，PH值高於 5.5時，較佳pH值高於7 〇時其可溶解。 取非pH值依賴性水脹聚合物亦可為經四級按取代之丙稀酸 聚合物，較佳為銨取代佔約5重量百分比至約1〇重量百分 比之丙烯酸聚合物。 曰〇PH值依賴性腸溶包衣聚合物可以佔包衣㈣量％至^重 里％之里存在，且非pH值依賴性水脹聚合物係以佔包衣b 122670.doc 200816997 重量°/❶至75重量％之量存在。 該延遲釋放包衣可另外包含一成孔組份。 成孔組份可選自由經丙基纒維去〜 丞纖、准素、經丙基曱基纖維素、 聚乙烯吡咯啶酮及聚乙-醢έ孑 / 一知組成之群，較佳為選自Khicel 糸列之經丙基纖維素。 包含選自普拉克索及其醫藥學上可接受之鹽之活性成份 的延遲釋放丸粒調配物可葬由 细供或炫融擠*或溶融造粒 Mf ’使用賦形劑且無需另外之擴散膜達成延遲釋放 該等丸粒可以膠囊形式制，其包含足以—次提供所投 與之日劑量之數量的丸粒。 在揭示或主張任何醫藥活性化合物之程度 欲包括所有活體内產生之活性 霍地心 射產物，且右化合你奶 以“對映異構、非對映異構或互 b ° 地咅於勹扭W 、稱开^式存在，則明確 地^奴包括所有對映異構體、非里 體。顯而易見，筚理學上最為 、'或互變異構 永段子上敢為有效且副作 較佳。 j邗用取小之異構體 兩種化合物均可以醫藥學上 本說明堂之目庐 又孤形式投藥。作為 个。兄月書之目標之化合物中之每 的 Θ 包括（但不限於）由包括有機 、百，性鹽之實例 -之酸或驗製備之鹽。因為米那普俞與普可接 鹽或闈明使用鹽或中性化合物時，須 ：=之 用性、易製性、可使用性及存放期之性質。=如生物可 上可接受之酸包括乙酸、苯石 箱二之醫藥學 八夂盟）、4甲酸、對_ I22670.doc -14- 200816997 溴苯基磺酸、樟腦磺酸、碳酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁 烯二酸、葡糖酸、麩胺酸、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥 乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、曱烷磺 酸（甲磺酸鹽）、黏糠酸、硝酸、草酸、雙羥酸、泛酸、磷 酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸及其類似酸。 醫藥學上可接受之鹽之實例包括（而不限於此）乙酸鹽、苯 曱酸鹽、羥基丁酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、 丁炔-1〆·二酸鹽、己酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸 鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯曱酸鹽、反丁烯二酸鹽、乙醇 酸鹽、庚酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、碘化 物、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷 酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲氧基苯曱酸鹽、曱基苯甲酸鹽、磷 酸氫鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、草酸鹽、苯基丁酸 鹽、苯基丙酸鹽、磷酸鹽、鄰苯二曱酸鹽、苯基乙酸鹽、 丙烷磺酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、 癸二酸鹽、辛二酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磺 酸鹽、酒石酸鹽、二甲苯磺酸鹽及其類似鹽。 兩種活性化合物（米那普侖及普拉克索）可用作一單一醫 藥調配物或其可作為離散之單獨醫藥調配物施用。第一變 體之優點在於劑量在該醫藥調配物中固定。在該情況下， 該醫藥調配物被稱為n固定量組合”。第二變體之優點在於 各化合物可以適當之自由劑型使用。若組合療法之兩組份 中之一者相對於另一者的劑量需減少或增加以增強功效， 則該”自由量組合”允許依患者而更加酌量使用。在自由量 122670.doc -15- 200816997 組合之情況下，兩種施用形式（普拉克索施用形式及米那 普侖組合形式）可在短時間段内（60分鐘内，更佳30分鐘 内’更佳ίο分鐘内）或在長時間段内小時内，更佳12小 牯内，更佳6小時内且最佳1小時内）共同施用。較佳在5分 鐘内服用該兩種藥物。 在呈延遲釋放調配物形式之固定量組合之情況下，該固 疋里組合可基於上述包含普拉克索之延遲釋放調配物，尤 其根據WO 2006/015942或WO 2006/015943之調配物來製 備5其特徵已在上文中列出，米那普侖可如本說明書所列 出以適當劑量添加至該固定量組合中。 在王立即釋放调配物形式之固定量組合之情況下，該固 定量組合可基於本說明書對於兩種組合成份中之每一者所 列出之立即釋放調配物來製備。 下文中，將以可自由組合之調配物形式說明本發明： 實例 普拉克索之相關調配物 a.)立即釋放調配物： 錠劑包含0.125 mg或0.25 mg或〇·5 mg*! mg普拉克索-二鹽酸鹽-單水合物，組合有甘露糖醇、玉米澱粉、高度 分散之二氧化矽、聚維酮（povid〇n)、硬脂酸鎂。已知該調 配物作為Sifrol^Mirapex®(立即釋放調配物）市售。 b·)延遲釋放調配物： ba•普拉克索延遲釋放鼓劑 ba.l 122670.doc » 16- 200816997 成份 mg/0.75 mg 錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，peg-研磨 0.750 經丙曱基纖維素(Hypromellose)2208 (Methocel K 15 Μ) 157.500 玉米澱粉 183.700 卡波姆(Carbomer)941 (Carbopol⑧ 71 G) 3.500 膠體二氧化矽 2.800 硬脂酸鎂 1.750 總計 350.000 ba.2 成份 mg/0.75 mg 錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，peg-研磨 0.750 羥丙曱基纖維素2208 (Methocel K 15 Μ) 157.500 玉米澱粉 174.600 卡波姆941 (Carbopol® 71 G) 14.000 膠體二氧化矽 1.400 硬脂酸鎂 1.750 總計 350.000 ba.3 組份 mg/錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，peg-研磨 0.750 羥丙曱基纖維素2208 157.500 (Methocel K 100 Μ) 玉米澱粉 187.900 122670.doc -17- 200816997 膠體二氧化矽 2.100 硬脂酸鎂 1.750 基質錠劑總重 350.000 ba.4 組份 mg/錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，peg-研磨 0.750 羥丙曱基纖維素2208 175.000 (Methocel K 15 Μ) 羧曱基纖維素鈉 87.500 乳糖單水合物(200目） 52.500 微晶纖維素(ΡΗ 101級) 31.100 膠體二氧化矽 1.400 硬脂酸鎂 1.750 基質錠劑總重 350.000 ba.5 組份 mg/錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，peg-研磨 0.750 羥丙曱基纖維素2208 175.000 (Methocel K 15 M) 羧甲基纖維素鈉 87.500 乳糖單水合物(200目） 52.500 微晶纖維素(PH 101級） 27.600 卡波姆 941(Carbopol®71 G) 3,500 膠體二氧化矽 1.400 硬脂酸鎂 1.750 基質錠劑總重 350.000 122670.doc -18- 200816997 ba.6 組份 mg/錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，peg-研磨 0.750 羥丙甲基纖維素2208 175.000 (MethocelK 15M) 羧曱基纖維素鈉 87.500 乳糖單水合物(200目) 45.500 微晶纖維素(ΡΉ 101級） 24.100 卡波姆^l^Carbopo^Tl G) 14.000 膠體二氧化矽 1.400 硬脂酸鎂 1.750 基質錠劑總重 350.000 ba.7 組份 mg/錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，peg-研磨 0.750 卡波姆941 (Carbopof 71 G) 87.500 乳糖單水合物(200目） 225.400 微晶纖維素(PH 101級） 33.200 膠體二氧化矽 1.400 硬脂酸鎂 1.750 基質錠劑總重 350.000 ba.8 組份 mg/錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，peg-研磨 0.750 卡波姆941(Carbopol⑧ 71 G) 70.000 乳糖單水合物(200目） 242.900 微晶纖維素(PH 101級） 33.200 膠體二氧化矽 1.400 122670.doc -19- 200816997 硬脂酸鎂 1.750 基質錠劑總重 350.000 ba.9 組份 mg/錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，peg-研磨 0.750 卡波姆QdWCarbopol^Tl G) 70.000 乳糖單水合物(200目） 140.000 二水合磷酸氫二鈣 136.100 膠體二氧化矽 1.400 硬脂酸鎂 1.750 基質錠劑總重 350.000 ba.10 組份 mg/録:劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，peg-研磨 0.750 卡波姆 941(Carbopol®71 G) 52.500 乳糖單水合物(200目） 140.000 二水合磷酸氫二鈣 153.600 膠體二氧化矽 1.400 硬脂酸鱔 1.750 基質錠劑總重 350.000 b a. 11 組份 mg/錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，peg-研磨 0.750 羥丙曱基纖維素2208 157.500 (MethocelK15M) 玉米澱粉 163.400 卡波姆941 (Carbopof 71 G) 24.500 膠體二氧化矽 2.100 硬脂酸鎂 1.750 基質錠劑總重 350.000 122670.doc -20- 200816997 ba.12 組份 mg/錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，peg-研磨 0.750 羥丙甲基纖維素2910 0.788 (Methocel E 5) 玉米澱粉 173.812 羥丙甲基纖維素2208 157.500 (Methocel K 15 M) 卡波姆 941 (Carbopof 71 G) 14.000 膠體二氧化矽 1.400 硬脂酸鎂 1.750 基質錠劑總重 350.000 ba.13 組份 mg/錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，peg-研磨 0.750 羥丙甲基纖維素2208 148.500 (Methocel K 15 Μ) 玉米澱粉 160.620 卡波姆 941 (Carbopof 71 G) 16.500 膠體二氧化矽 1.980 嵘脂酸鎂 1.650 基質錠劑總重 330.000 bb.普拉克索延遲釋放膠囊 bb.l 成份 mg/0.75 mg 膠囊 mg/0.75 mg 膠囊 ER丸粒 由以下各物組成： 88.458 122670.doc -21 - 200816997 普拉克索-二鹽酸鹽 單水合物 0.750 微晶纖維素丸粒 (Cellets 700) 73.980 羥丙基纖維素(KlucdEF) 0.150 滑石 0.495 曱基丙烯酸共聚物，B型 (Eudragit S 100) 7.500 銨基甲基丙烯酸酯共聚 物，B型 (Eudragit RS 100) 3.750 三乙酸甘油酯 1.833 乙醇(96%) 173.333* 純水 30.000* HPMC膠囊，規格3 46.000 總計 134.458 88.458 *加工期間移除，最終產品不含該物質。bb.2 成份 mg/0.75 mg 膠囊 mg/0.75 mg 膠囊 ER丸劑 由以下各物組成 91.600 普拉克索-二鹽酸鹽 單水合物 0.750 微晶纖維素丸粒 (Cellets 700) 73.980 羥丙基纖維素 (Klucel EF) 0.150 滑石 0.578 122670.doc -22- 200816997 曱基丙烯酸共聚物，B型 (Eudragit S 100) 9.250 銨基甲基丙烯酸酯共聚 物，B型(Eudragit RS 100) 4.625 三乙酸甘油酯 2.267 乙醇(96%) 214.167* 純水 30.000* HPMC膠囊，規格3 46.000 總計 137.600 91.600 *加工期間移除，最終產品不含該物質。 bb.3

成份 mg/0.75 mg 膠囊 mg/0.75 mg 膠囊 ER丸劑 由以下各物組成： 80.063 普拉克索-二鹽酸鹽 單水合物 0.750 微晶鐵維素丸粒 (Cellets 700) 73.980 經丙基纖維素 (KlucelEF) 0.150 滑石 0.495 乙基纖維素(N14) 3.750 Macrogol 6000 0.938 乙醇(96%) 49.167* 純水 32.583* HPMC膠囊，規格3 46.000 總計 126.063 80.063 *加工期間移除，最終產品不含該物質。 122670.doc -23- 200816997 bb.4 成份 mg/0.75 mg膠囊 mg/0.75 mg 膠囊 ER丸劑 由以下各物組成： 82.088 普拉克索-二鹽酸鹽 單水合物 0.750 微晶纖維素丸粒(Cellets 700) 73.980 羥丙基纖維素(Klucel EF) 0.150 滑石 0.645 乙基纖維素(N14) 5.250 Macrogol 6000 1.313 乙醇(96%) 68.333* 純水 33.667* HPMC膠囊，規格3 46.000 總計 128.088 82.088 *加工期間移除，最終產品不含該物質。 bb.5 成份 mg/0.75 mg膠囊 mg/0.75 mg 膠囊 ER丸粒 由以下各物組成： 93.668 普拉克索-二鹽酸鹽 單水合物 0.750 微晶纖維素丸粒 (Cellets 700) 73.980 羥丙基纖維素(Klucel EF) 0.630 滑石 1.995 122670.doc -24- 200816997 甲基丙烯酸共聚物，B型 (Eiidragit S 100) 9.000 銨基曱基丙烯酸酯共聚 物，B型(EudmgitRS 100) 4.500 檸檬酸三乙酯 2.813 乙醇(96%) 250,200* 純水 30.000* HPMC膠囊，規格3 46.000 總計 139.668 93.668 *加工期間移除，最終產品不含該物質。 bb.6 由濕法擠出製備之丸粒 實例號 普拉克索[g] 微晶纖維素[g] 黏合劑[g] 6 1 99 0 6a 0.5 99.5 0 6b 2 98 0 6c 1 98 1(聚維酮K25) 6d 1 98 1(經丙基纖維 素) 6e 0.5 98.5 1(曱基纖維素) bb.7 藉由用親水賦形劑熔融擠出製備之丸劑

為達成内含物之充分均勻，將9 g聚乙二醇6000(PEG)與 1 g普拉克索混合。隨後，將該混合物與50 g PEG 6000及 40 g泊洛沙姆1 88(poloxamer 1 88)混合。在54°C下將該混合 物在雙螺桿擠壓機中擠壓，模具直徑為0.7 mm，使用弦切 造粒機（face cut granulator)以得到約1 mm之碎片。在41 °C 122670.doc -25- 200816997 下在滾圓微丸機（spheronizer)中以400 rpm使該等碎片滾成 圓形。將該等丸粒篩分，將〇·8-1·1 mm之部分用於如先前 實例所描述之延遲。 熔融擠出實例： 實例號 普拉克索[g] PEG 6000fgl 泊洛沙姆188fgl 7 1 59 40 7a 0.5 59.5 40 7b 2 58 40 7c 0.5 69.5 30 bb.8 藉由溶融擠出製備之丸粒

為達成内含物之充分均勻，將9 g十八醇與丨§普拉克索 混合。隨後，將該混合物與90 g十八醇混合。在5rc下將 該混合物在雙螺桿擠壓機中擠壓，模具直徑為Q 7mm，使 用弦切造粒機以得到約lmm之碎片。在仙下在滾圓微丸 機中以4G0 rpm使該等碎片滚成圓形。將該等丸粒筛分， nun之部分.用於如先前實例所描述之延遲。表Η &供熔融擠出之一些另外實例。 熔融擠出實例：

122670.doc •26- 200816997 藉由濕法擠出製備之延遲釋放丸粒 為達成内含物之充分均勻，將9 g微晶纖維素與1 g普拉 克索混合。隨後，將該混合物與60 g微晶纖維素及30 g卡 波姆971P混合。該混合物與充分量之水（或黏合劑溶液）一 起在雙螺桿擠壓機中擠壓，模具直徑為0.7 mm。在滾圓微 丸機中以400 rpm使所得擠出物滾成圓形。乾燥後，將丸 粒篩分，將0 · 8-1 · 1 mm之部分填入膠囊中。

實例號 普拉克索[g] 微晶纖維素[g] 延遲釋放 賦形劑[g] 9 1 69 30卡波姆971P 9a 0.5 69.5 30卡波姆971P 9b 2 68 30卡波姆971P 9 c 1 69 30 Eudragit S 9d 2 58 40 Eudragit S 9e 1 44 30 Eudragit S 25卡波姆971P bb.10 熔融擠壓製備之延遲釋放丸粒 為達成内含物之充分均勻，將9 g氫化蓖麻油與1 g普拉 克索混合。隨後，將該混合物與60 g氫化蓖麻油及30 g巴 西棕櫚蠟混合。該混合物與充分量之水（或黏合劑溶液）一 起在雙螺桿擠壓機中擠壓，模具直徑為0.7 mm。在滚圓微 丸機中以400 rpm使所得擠出物滾成圓形。將丸粒篩分， 將0.8-l.lmm之部分填入膠囊中。 122670.doc -27- 200816997

藉由熱熔造粒/熔融製粒製備之延遲釋放丸粒 在此製程中，活性成份與賦形劑之黏聚藉由添加低炫 點、親脂黏合劑促進，該黏合劑諸如躐、脂肪、脂肪酸、 脂肪酸醇類及更具水溶性之聚合物，諸如泊洛沙姆或聚乙 n合劑通常以散劑形式添加到其他組份中。黏合劑 藉由混合階段之摩擦或加熱夾套所產生之熱而得以液化。 適當之賦形劑為例如乳糖、微晶纖維素及磷酸氫二鈣。該 物質經炫融及造粒後，將所得物質冷卻、篩選且連同另外 賦形劑-起加工為錠劑’或經滚圓為丸粒，其可經另外包 衣且填入膠囊中。 實例號 普拉克索[%] 乳糖 十八醇[%] 巴西棕櫚蠟『％1 11 0.9 74.1 15 10 11a 1.4 58.6 15 25 lib 0.9 79.1 15 5 與米那普侖相關之調配物：膠囊包含50 mg米那普侖_鹽 酸鹽。 122670.doc -28>

Claims (1)

1. 200816997 十、申請專利範圍·· 、/、痛有效畺之普拉克索（pramipexole)及鎮痛有效量 之米那普侖（milnacipran)用以製備供治療疼痛用之藥物 的用途。 月求項1之用途，其特徵在於該疼痛係肌肉纖維疼 痛。 、 Θ长項1之用途，其特徵在於該疼痛係偏頭痛。 .4咕求項1之用途，其特徵在於該疼痛係慢性疼痛。 5. 如請求項1之用途’其特徵在於該疼痛係神經性疼痛。 6. 士吻求項i至5中任一項之用途，其特徵在於該藥物由一 組份套組組成·. 一組份為包含至少普拉克索之醫藥組合 物且另-組份為-單張，該單張指示—較佳選自如請求 、至5中任項之適應症的適應症、一包含普拉克索之 肩配物之施用及與服用該包含普拉克索之調配物相關之 適時服.用包含米那普侖之醫藥調配物之建議的說明。 7. 如請求項1至5中任—項之用途，其特徵在於該藥物由一 組份套組組成’一組份為包含至少普拉克索之醫藥組合 物，一組份為一包含至少米那普侖之醫藥組合物且另一 組份為一單張，該單張指示一較佳選自如請麥項2至5中 任一項之適應症的適應症、一包含普拉克索之調配物之 施用說明及一包含米那普侖之醫藥調配物之施用說明。 8·請求項1至5中任一項之用途，其特徵在於普拉克索係在 一延遲釋放調配物内。 9. -種醫藥組合物，其包含鎮痛有效量之普拉克索及鎮痛 122670.doc 200816997 有效量之米那普侖。 10·如請求項9之醫藥組合物，其特徵在於其係一立即釋放 調配物。 11 ·如請求項9之醫藥組合物，其特徵在於其係一延遲釋放 調配杨。 122670.doc 200816997 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）

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