MX2012011022A

MX2012011022A - Formas de dosis de liberacion controlada para substancias de farmaco de alta dosis, solubles en agua e higroscopicas.

Info

Publication number: MX2012011022A
Application number: MX2012011022A
Authority: MX
Inventors: Clark Patrick Allphin; James Frederick Pfeiffer
Original assignee: Jazz Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-03-24
Filing date: 2011-03-24
Publication date: 2013-02-26
Also published as: MX377251B; CN102917697B; US20120076865A1; US10813885B1; CA2794171A1; CA2794171C; US11090269B1; US11207270B2; US10966931B2; JP5968300B2; JP2013522373A; US20200397706A1; US20200113840A1; BR112012024019A2; US20200330389A1; US10987310B2; US20220096384A1; US20210346300A1; US20210244670A1; AU2011232408B2

Abstract

La presente describe formas de dosis de liberación controlada. Las formulaciones de liberación controlada aquí descritas proporcionan un suministro prolongado de fármacos de alta dosis que son altamente solubles en agua y altamente higroscópicas. En modalidades específicas, se describen formas de dosis de liberación controlada para suministrar un fármaco seleccionado de GHB y sales, hidratos, tautómeros, solventes y complejos de GHB farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosis de liberación controlada aquí descritas pueden incorporar formulaciones tanto de liberación controlada como de liberación inmediata en una forma de dosis unitaria individual.

Description

FORMAS DE DOSIS DE LIBERACION CONTROLADA PARA SUBSTANCIAS DE FARMACO DE ALTA DOSIS. SOLUBLES EN AGUA E HIGROSCOPICAS CAMPO TECNICO Esta descripción se refiere a composiciones de fármaco de liberación controlada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Para algunos fármacos, es difícil formular una forma de dosis de liberación controlada que mantenga una concentración efectiva del fármaco durante un período sostenido de tiempo. En particular, los fármacos que son administrados a una alta dosis, los fármacos que tienen un bajo peso molecular, y los fármacos con al solubilidad en agua hacen que la formulación de una forma de dosis de liberación controlada se aun reto. Por ejemplo, en el contexto de una formulación de fármaco de liberación controlada producida como una forma de dosis unitaria para administración oral, los fármacos que deben ser administrados a una alta dosis restringen la cantidad de excipientes de control de velocidad que pueden ser usados para formular una composición de fármaco que sea tanto capaz de suministrar en forma sostenida dosis terapéuticas del fármaco como de exhibir un tamaño y forma adecuados para administración oral.

Los fármacos de bajo peso molecular y de alta solubilidad también pueden penetrar películas y matrices que de otra forma pueden ser usadas para controlar la liberación, y los fármacos de alta solubilidad no son adecuados para algunos aspectos de suministro de fármaco, en particular cuando se desea una cinética de liberación del orden de cero. Un ejemplo de un fármaco que se administra a una alta dosis, tiene un bajo peso molecular, y una alta solubilidad en agua, es gamma-hidroxibutirato (GHB), particularmente la sal de sodio de GHB.

El interés inicial en el uso de GHB como un tratamiento potencial para narcolepsia surgió de observaciones hechas durante el uso de GHB para anestesia. A diferencia de los hipnóticos tradicionales, el GHB induce el sueño que estrechamente se asemeja al sueño normal, fisiológico (Mamelak et al., Biol Psych 1977: 12:273-288). Por lo tanto, los antiguos investigadores administraron GHB a pacientes que padecían de trastornos de sueño perturbado, incluyendo narcolepsia (Broughton et al. en Narcolepsy, NY, NY: Spectrum Publications, Inc. 1976:659-668, en donde se encontró el aumento del tiempo total del sueño nocturno, reducción de despertarse en la noche y aumento del sueño de las Etapas 3-4 (onda lenta). Tres estudios de etiqueta abierta y dos controlados con placebo proporcionaron un cuero de evidencia demostrando las mejoras en el sueño nocturno estaban asociadas con una reducción en cataplexia y mejoras en somnolencia diurna excesiva (Broughton et al., Can J. Neurol Sci 1979; 6:1 -6, and Broughton et al., Can J.

Neurol Sci 1980; 7:23-30).

Un estimado de 6 millones de norteamericanos sufre de síntomas, por lo regular desconcertantes, de fibromialgia o síndrome de fatiga crónica. Los pacientes con fibromialgia, también denominada como síndrome de fibromialgia, FMS o síndrome de fibrositis, reportan dolor músculo-esquelético ampliamente diseminado, fatiga crónica, y sueño no restaurante. Estos pacientes muestran regiones específicas de sensibilidad localizada en ausencia de patología anatómica o bioquímica demostrable, y pacientes que sufren de fibromialgia típicamente describen sueño en el día y/o intranquilo, por lo general reportando que despiertan sintiéndose no frescos con dolor, rígidos, cansancio físico y letargo. Ver, H. D. Moldofsky et al., J. Muscoloskel. Pain, 1, 49 (1993). En una serie de estudios, el grupo de Moldofsky mostró que los aspectos de la patología del sueño de los pacientes están relacionados con su dolor y síntomas de humor. Es decir, los pacientes con síndrome de fibrositis muestran anomalía del sueño de movimiento no rápido del ojo alfa (de 7.5 a 11 Hz) electroencefalográfica (EEG) correlacionada con dolor músculo-esquelético y humor alterado. Moldofsky ha interpretado esta anomalía del sueño EEG NREM como un indicador de un trastorno de la excitación dentro del sueño asociado con la experiencia subjetiva del sueño no restaurante. Ver, H. D. Moldofsky et al., Psychosom. Med., 37, 341 (1975).

Los pacientes con fibromialgia frecuentemente reportan síntomas similares a aquellos de pacientes con neuromiastenia pos- infecciosa, también denominada como síndrome de fatiga crónica (CFS). El CFS es un trastorno debilitante caracterizado por cansancio o fatiga profunda. Los pacientes con CFS pueden quedar exhaustos con solo un ligero esfuerzo físico. Por lo general funcionan a un nivel de actividad substancialmente más bajo que su capacidad antes del inicio de la enfermedad. Además de estas características clave de definición, los pacientes en general reportan varios síntomas no específicos, incluyendo, debilidad, dolores musculares, sueño excesivo, malestar, fiebre, garganta irritada, nodos linfáticos débiles, memoria y/o concentración mental d añada, insomnio, y depresión. El CFS puede persistir durante años. Comparados con pacientes con fibromialgia, los pacientes con fatiga crónica tienen similarmente sueño trastornado, sensibilidad localizada, y quejas de dolor difuso y fatiga.

Scharf et al., condujeron un estudio de etiqueta abierta para evaluar los efectos de GHB en los patrones del sueño y síntomas de pacientes no narcolépticos con fibromialgia (Scharf et al., J Rheumatol 1998;25: 1986-1990). Once pacientes con diagnóstico, previamente confirmado, de fibromialgia que reportaron una historia de dolor músculo-esquelético ampliamente diseminado de al menos 3 meses en todos los cuadrantes del cuerpo y sensibilidad en al menos 5 sitios de punto activador específicos participaron en el estudio. Los resultados mostraron que los pacientes reportaron mejoras importantes en las valoraciones subjetivas de sus niveles de dolor y fatiga durante las 4 semanas del tratamiento con GHB según comparado con la línea de base, así como una mejora importante en sus estimados de mejora total antes y después del tratamiento con GHB.

WO 2006/053186 de Frucht describe un estudio de etiqueta abierta de 5 pacientes con trastornos de movimiento hipercinético incluyendo miociono sensible a etanol y temblor esencial. Se reportó que el oxibato de sodio, una sal de sodio de GHB, produce mejoras dependientes de dosis en clasificaciones ciegas de miociono sensible a etanol y temblor y se dice que es tolerado a dosis que proporcionan un beneficio clínico.

La solución oral de oxibato de sodio, XYREM®, la FDA aprobó el tratamiento para cataplexia y somnolencia diurna excesiva asociada con narcolepsia, contiene 500 mg de oxibato de sodio/ml de agua, ajustada a un pH = 7.5 con ácido málico. En el hombre, la vida media de oxibato de sodio en el plasma dado oralmente es de aproximadamente 45 minutos y dosis de aproximadamente 2.25 gramos a 4.5 gramos inducen alrededor de 2 a 3 horas de sueño (L. Borgen et al., J. Clin. Pharmacol., 40, 1053 (2000)). Debido a las altas dosis requeridas y la vida media muy corta del oxibato de sodio, la efectividad óptima clínica en narcolepsia típicamente requiere de la dosificación del fármaco dos veces durante la noche, típicamente recomendando una administración a intervalos de 2.5 a 4 horas. Para cada dosis, una cantidad medida de la solución oral es removida del contenedor primario y transferida a un contenedor separado en donde se diluye con agua antes de administración, la segunda dosis se prepara a la hora de acostarse y se almacena para su administración durante la noche.

Liang et al. (solicitud de patente de E.U.A. publicada US 2006/0210630 A1) describen la administración de GHB utilizando un componente de liberación inmediata y un componente de liberación retrasada. El componente de liberación retrasada de las formulaciones enseñadas por Liang et al., sin embargo, funcionan en una forma dependiente de pH.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el perfil de suministro de formulaciones de liberación controlada de oxibato de sodio como se describe aquí.

La Figura 2 muestra el perfil de suministro de formas de dosis integradas como se describe aquí teniendo un componente de liberación inmediata y un componente de liberación controlada.

La Figura 3 proporciona un gráfica que muestra que el perfil de liberación controlada de formas de dosis preparadas de acuerdo con la presente descripción puede ser alterado al alterar el peso de recubrimiento de un recubrimiento funcional.

La Figura 4 proporciona un gráfica que además muestra que el perfil de liberación controlada de formas de dosis preparadas de acuerdo con la presente descripción puede ser alterado al alterar el peso de recubrimiento de un recubrimiento funcional.

La Figura 5 proporciona una gráfica que ilustra que el perfil de liberación controlada de formas de dosis preparadas de acuerdo con la presente descripción puede ser alterado al alterar la cantidad de formador de poro incluido dentro de un recubrimiento funcional.

La figura 6 proporciona una gráfica que además ilustra que el perfil de liberación controlada de formas de dosis preparadas de acuerdo con la presente descripción puede ser alterado al alterar la cantidad de formador de poro incluido dentro de un recubrimiento funcional.

La Figura 7 proporciona una gráfica que ilustra que el perfil de liberación controlada de formas de dosis preparadas de acuerdo con la presente descripción puede ser alterado al variar el peso molecular de un formador de poro dentro de un recubrimiento funcional.

La Figura 8 proporciona una gráfica que ilustra que perfiles de liberación controlada adecuados de formas de dosis preparadas de acuerdo con la presente descripción pueden ser logrados aún con recubrimientos funcionales formados utilizando diferentes grados del mismo material de polímero de base.

La Figura 9A y la Figura 9B proporcionan gráficas que ilustran los efectos de alcohol en el perfil de suministro de formulaciones de liberación sostenida preparadas como se describe aquí.

La Figura 10 proporciona una gráfica que ilustra el desempeño de liberación controlada logrado por las formas de dosis como se describe aquí teniendo recubrimientos funcionales preparados a partir de dispersiones acuosas de etilcelulosa como el polímero de base.

La Figura 11 proporciona una gráfica que ilustra el desempeño de liberación controlada logrado por las formas de dosis como se describe aquí incorporando oxibato de calcio como el fármaco.

La Figura 12 proporciona una gráfica que ilustra la concentración de oxibato de sodio en plasma con el tiempo provista por una solución oral de oxibato de sodio (Tratamiento A) y una forma de dosis de liberación controlada de oxibato de sodio como se describe aquí (Tratamiento B).

La Figura 13 proporciona una gráfica que ilustra la concentración de oxibato de sodio en plasma con el tiempo provista por una solución oral de oxibato de sodio (Tratamiento A) y una forma de dosis de liberación controlada de oxibato de sodio como se describe aquí (Tratamiento C).

La Figura 14 proporciona una gráfica que ilustra la concentración de oxibato de sodio en plasma con el tiempo provista por una solución óral de oxibato de sodio (Tratamiento A) y una forma de dosis de liberación controlada de oxibato de sodio como se describe aquí dosificada a 4 g (Tratamiento D) y 8 g (Tratamiento E).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se describen formulaciones y formas de dosis para la liberación controlada de un fármaco. Las formulaciones aquí descritas zona adecuadas para la liberación controlada de fármacos de alta dosis que son altamente solubles en agua. Además, en ciertas modalidades, las formulaciones aquí descritas proporcionan la liberación e fármacos que son altamente higroscópicos, aún cuando dichos fármacos deben ser administrados a dosis relativamente altas. En modalidades particulares, las formulaciones de liberación controlada se proporcionan como una forma de dosis unitaria, y en dicha modalidad, la formulación de liberación controlada se proporciona como una tableta recubierta.

Las formulaciones y las formas de dosis de la presente invención también pueden incluir un componente de liberación inmediata. El componente de liberación inmediata puede formar parte de una forma de dosis unitaria de liberación controlada (CR) o puede ser una composición de liberación inmediata separada. Por lo tanto, un componente de liberación inmediata (IR) puede ser provisto, por ejemplo, como una formulación en polvo seco, una tableta de liberación inmediata, una formulación encapsulada, o una solución o suspensión liquida. Sin embargo, el componente IR también puede ser formulado como parte de una forma de dosis individual que integra a los componentes tanto IR como CR. En dicha modalidad, la formulación farmacéutica puede ser provista en la forma de la tableta o cápsula recubierta.

En modalidades específicas, las formulaciones de liberación controlada y de liberación inmediata pueden ser dosificadas conjuntamente a un sujeto para proporcionar un rápido inicio de acción, seguido por el mantenimiento de niveles terapéuticos de la substancia de fármaco durante un período sostenido de tiempo. Sin embargo, ya que el componente de liberación controlada y el componente de liberación inmediata, aquí descritos, no necesitan estar presentes en una forma de dosis individual, como se usa aquí, la frase "dosificado(a) conjuntamente" se refiere a dosificación substancialmente simultánea de los componentes de liberación controlada y de liberación inmediata, pero no necesariamente la administración en la misma forma de dosis. La dosificación de los componentes de liberación controlada y de liberación inmediata conjuntamente ofrece conveniencia incrementada, permitiendo a los pacientes a lograr rápidamente y mantener niveles terapéuticos de un fármaco durante un período sostenido de tiempo, mientras se reduce la frecuencia con la cual el fármaco debe ser dosificado. Además, la dosificación de componentes de liberación controlada y de liberación inmediata conjuntamente puede evitar las desventajas de los regímenes de dosificación y formulaciones que dan como resultado concentraciones en plasma altamente pulsátiles.

Un ejemplo de un fármaco que puede ser utilizado con las formas de dosificación de liberación controlada aquí descritas es GHB. Se debe observar que las modalidades de las formas de dosis de liberación controlada que comprenden GHB, y otros fármacos, se presentan aquí con solo el propósito de ejemplo y no con el propósito de limitación. Las formulaciones y formas de dosis unitarias provistas aquí pueden ser utilizadas para lograr la liberación controlada de GHB, así como sales, hidratos, tautómeros, solvatos y complejos de GHB farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas de GHB incluyen las sales de calcio, litio, potasio, sodio y magnesio. La estructura de la sal de sodio de GHB, oxibato de sodio, se proporciona por la fórmula (I): Los métodos para hacer sales de GHB se describen en, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 4,393,236, la cual se incorpora aquí para referencia.

La formulación de GHB a una forma de dosis unitaria presenta varios retos, y dichos retos se agrandan en el contexto de la formulación de una forma de dosis unitaria al proporcionar la liberación controlada de GHB. Por ejemplo, GHB es muy soluble, generalmente requiere una dosis relativamente alta, tiene un bajo peso molecular, y exhibe una vida media corta en circulación una vez administrado. Por lo tanto, una forma de dosis unitaria de liberación controlada de GHB debe ser configurada para suministrar dosis grandes de fármaco durante un período prolongado de tiempo, mientras sea aceptablemente diménsionada para administración oral. Sin embargo, las formulaciones de liberación controlada típicamente requieren la adición de cantidades importantes de excipientes o materiales de control de velocidad para controlar el suministro de fármaco, y la presencia y necesidad de tales materiales por lo general limita la carga de fármaco disponible para una tecnología de liberación controlada dada. Además, los fármacos de bajo peso molecular, tales como GHB, típicamente exhiben alta permeabilidad a través de películas y matrices. Aún más, la alta solubilidad en agua incrementa la movilidad del fármaco y puede impedir el uso de algunos aspectos utilizados para obtener una forma de dosis de liberación controlada.

Otro reto para obtener una formulación capaz de suministrar GHB durante un período sostenido de tiempo es el hecho de que algunas formas de GHB, tales como la sal de sodio de GHB, oxibato de sodio, son extremadamente higroscópicas. Como s e utiliza aquí, el término "higroscópico(a)" se utiliza para describir una substancia que fácilmente absorbe y atrae agua desde el ambiente circundante. La naturaleza higroscópica del oxibato de sodio presenta retos importantes a la formulación, producción, y almacenamiento de formas de dosis capaces de suministrar oxibato de sodio durante un período sostenido de tiempo. A pesar de los retos observados, se describen aquí formulaciones y formas de dosis unitarias proporcionando la liberación controlada de GHB.

A. Formulaciones de Liberación Controlada Como se utiliza aquí, el término "liberación controlada" describe una formulación, tal como, por ejemplo, una forma de dosis unitaria, que libera fármaco durante un período prolongado de tiempo. Las composiciones de liberación controlada aquí descritas pueden ser provistas como una forma de dosis unitaria adecuada para administración oral. En cada modalidad de las composiciones de liberación controlada aquí descritas, el fármaco incorporado en dichas composiciones puede ser seleccionado de GHB y sales, hidratos, tautómeros, solvatos y complejos de GHB, farmacéuticamente aceptables.

En ciertas modalidades, las composiciones de liberación controlada aquí descritas se formulan como formas de dosis unitarias que suministran cantidades terapéuticamente efectivas de fármaco durante un período de al menos 4 horas. Por ejemplo, se pueden formular formas de dosis unitarias de liberación controlada, como aquí se describe, para suministrar cantidades terapéuticamente efectivas de fármaco durante un período seleccionado de aproximadamente 4 a aproximadamente 12 horas. En modalidades específicas, las formas de dosis de liberación controlada aquí descritas suministran cantidades terapéuticamente efectivas de fármaco durante un período seleccionado de aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10 horas, y aproximadamente 12 horas. En otras de estas modalidades, la formas de dosis de liberación controlada suministran cantidades terapéuticamente efectivas de fármaco durante un período seleccionado de una escala de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 7 a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 7 a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 8 a aproximadamente 10 horas, y de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 horas. En otras modalidades, las formas de dosis de liberación controlada suministran cantidades terapéuticamente efectivas de fármaco durante un período seleccionado de una escala de aproximadamente 5 a aproximadamente 9 horas, de aproximadamente 5 a aproximadamente 8 horas, de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 horas, and de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 horas, y de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 horas.

Las composiciones aquí descritas facilitan la producción de formas de liberación controlada que proporcionen una velocidad de liberación de fármaco substancialmente constante. En una modalidad, las formas de liberación controlada pueden ser formuladas para suministrar no más de aproximadamente 30% del fármaco inicialmente contenido dentro de la forma de dosis de liberación controlada en la primera hora después de la administración. Cuando se hace referencia a la cantidad de fármaco inicialmente contenida en la forma de dosis de liberación controlada o "contenido inicial de fármaco" de la forma de dosis de liberación controlada, para los propósitos de la presente descripción, dicha cantidad se refiere a la cantidad total de fármaco incluido en la composición de liberación controlada antes de administrarse a un paciente.

Como se detalla aquí, las formas de dosis de liberación controlada de acuerdo con la presente descripción incluyen un componente de liberación controlada (también denominada como una "formulación" de liberación controlada) y, opcionalmente, un componente de liberación inmediata (también denominada como una "formulación" de liberación inmediata o un "recubrimiento" de liberación inmediata). En modalidades específicas, las formas de dosis de liberación controlada aquí descritas pueden ser formuladas para suministrarse al tracto gastrointestinal a velocidades deseadas de liberación o perfiles de liberación. Por ejemplo, en algunas modalidades, las formas de dosis de liberación controlada, como se describe aquí, se formulan para liberar, al tracto gastrointestinal, no más de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% del fármaco inicialmente contenido dentro del componente de liberación controlada de la forma de dosis de liberación controlada durante las dos primeras horas después de la administración, y no más de aproximadamente 40% a aproximadamente 90% del fármaco inicialmente contenido dentro del componente de liberación controlada de la forma de dosis de liberación controlada durante las primeras cuatro horas después de la administración. En otras modalidades, se formulan formas de dosis de liberación controlada, como se describe aquí, para liberar, al tracto gastrointestinal, no más de aproximadamente 40% del fármaco inicialmente contenido dentro del componente deliberación controlada en la primera hora después de la administración, no más de aproximadamente 60% del fármaco inicialmente contenido dentro del componentes de liberación controlada durante las dos primeras horas después de la administración, y no más de aproximadamente 90% del fármaco inicialmente contenido dentro del componente de liberación controlada durante las primeras cuatro horas después de la administración. En otras modalidades más, se puede formular una forma de dosis de liberación controlada, como aquí se describe, para liberar, al tracto gastrointestinal, no más de aproximadamente 30% del contenido inicial de fármaco en el componente de liberación controlada en la primera hora después de la administración, no más de aproximadamente 60% del contenido inicial de fármaco en el componente de liberación controlada durante las primeras dos horas después de la administración, y no más de aproximadamente 90% del contenido de fármaco inicial del componente de liberación controlada durante las primeras cuatro horas después de la administración. En otras modalidades, se puede formular una forma de dosis de liberación controlada como aquí se describe para liberar, al tracto gastrointestinal, no más de aproximadamente 50% del contenido inicial de fármaco del componente de liberación controlada durante la primera hora después de la administración, de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 75% del contenido inicial de fármaco del componente de liberación controlada después de dos horas, y no menos de 80% del contenido inicial de fármaco del componente de liberación controlada después de cuatro horas después de la administración. En otras modalidades más, se puede formular una forma de dosis de liberación controlada como aquí se describe para liberar, al tracto gastrointestinal, no más de aproximadamente 20% del contenido inicial de fármaco del componente de liberación controlada durante la primera hora después de administración, de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 30% del contenido inicial de fármaco del componente de liberación controlada después de dos horas, entre aproximadamente 30% y aproximadamente 50% del contenido inicial de fármaco del componente de liberación controlada después de 4 horas, entre aproximadamente 50% y aproximadamente 70% del contenido inicial de fármaco del componente de liberación controlada después de 6 horas, y no más de aproximadamente 80% del contenido inicial de fármaco del componente de liberación controlada después de 10 horas después de la administración. En otras modalidades más, se puede formular una forma de dosis de liberación controlada, como se describe aquí, para liberar, al tracto gastrointestinal, no más de aproximadamente 20% del contenido inicial de fármaco del componente de liberación controlada después de la primera hora después de la administración, entre aproximadamente 20% y aproximadamente 50% del contenido inicial de fármaco del componente de liberación controlada después de 2 horas, entre aproximadamente 50% y aproximadamente 80% del contenido inicial de fármaco del componente de liberación controlada después de 4 horas, y no más de 85% del contenido inicial de fármaco del componente de liberación controlada después de 8 horas después de la administración. La velocidad y grado de adsorción del GHB varía a lo largo de la longitud del tracto gastrointestinal con cantidades menores adsorbidas en las porciones más distantes (es decir, el íleo y el colon).

Debido a la rápida eliminación de GHB del plasma, cuando se administra GHB en una formulación de liberación inmediata, aún grandes dosis del fármaco (es decir, una dosis de entre aproximadamente 2.25 g y aproximadamente 4.5 g) generalmente dan como resultado niveles en el plasma por abajo de 10 ug/ml dentro de las 4 horas de ingestión. Con el fin de obtener eficacia terapéutica, por lo tanto, una segunda dosis, igual es por lo regular requerida después de 4 horas de administración de la primera dosis, y algunos pacientes pueden requerir de la administración de una segunda luego, luego después de 2.5 horas de la administración de la primera dosis. Con el fin de mantener eficacia terapéutica, se deben administrar de 4.5 g a 9 g del fármaco al paciente en dos dosis separadas de 2 a 5 horas. También se requiere que la segunda dosis sea administrada durante la noche, lo cual requiere que el paciente sea despertado para tomar la segunda dosis. El resultado es que la relación de Cmáx/Cmin de GHB durante un período de seis horas puede ser mayor que 4 y por lo regular es mayor que 8. En ciertas modalidades, para una dosis dada de GHB, la administración de GHB utilizando formas de dosis de liberación controlada como aquí se describe, puede lograr un rápido aumento en las concentraciones de GHB en el plasma, pero con una duración prolongada de niveles en plasma por arriba de 10 µg/ml. En estas modalidades, una forma de dosis de liberación controlada de GHB, como aquí se describe, proporciona una relación de Cmáx a Cmin de GHB durante un período prolongado de tiempo después de la administración seleccionada de menos 3 y de menos 2. Por lo tanto, en modalidades específicas, las formas de dosis de liberación controlada aquí descritas proporcionaron el suministro controlado de GHB que da como resultado una relación de Cmáx a Cmin de GHB de menos de 3 y menos de 2 durante un período de tiempo seleccionado de hasta aproximadamente 5 horas, hasta aproximadamente 6 horas, hasta aproximadamente 7 horas, hasta aproximadamente 8 horas, hasta aproximadamente 9 horas, y hasta aproximadamente 10 horas. Por ejemplo, en modalidades particulares, las formas de dosis de liberación controlada aquí descritas proporcionaron el suministro controlado de GHB que da como resultado una relación de Cmáx a Cmin de GHB de menos de 3 durante un período de tiempo seleccionado de hasta aproximadamente 5 horas, hasta aproximadamente 6 horas, hasta aproximadamente 7 horas, hasta aproximadamente 8 horas, hasta aproximadamente 9 horas, y hasta aproximadamente 10 horas, mientras también proporciona concentraciones de al menos 10 g/ml durante un período de tiempo seleccionado de hasta aproximadamente 5 horas, hasta aproximadamente 6 horas, hasta aproximadamente 7 horas, hasta aproximadamente 8 horas, hasta aproximadamente 9 horas, y hasta aproximadamente 10 horas. En otras modalidades más, las formas de dosis de liberación controlada aquí descritas proporcionaron el suministro controlado de GHB que da como resultado una relación de Cmáx a Cmin de GHB seleccionada de menos de 2 durante un período de tiempo seleccionado de hasta aproximadamente 5 horas, hasta aproximadamente 6 horas, hasta aproximadamente 7 horas, hasta aproximadamente 8 horas, hasta aproximadamente 9 horas, y hasta aproximadamente 10 horas, mientras también proporciona concentraciones de GHB en plasma de al menos 10 pg/ml durante un período de tiempo seleccionado de hasta 5 horas, hasta aproximadamente 6 horas, hasta aproximadamente 7 horas, hasta aproximadamente 8 horas, hasta aproximadamente 9 horas, y hasta aproximadamente 10 horas.

El desempeño del suministro de fármaco provisto por las formas de dosis aquí descritas puede ser evaluado utilizando un aparato de disolución de tipo 2 USP o de tipo 7 USP estándar fijado a 37°C ± 2°C bajo las condiciones descritas, por ejemplo, en los ejemplos experimentales provistos aquí. Los medios de disolución pueden ser seleccionados de medios de disolución conocidos por aquellos expertos en la técnica tales como al menos uno de agua purificada, 0.1N HCI, fluido intestinal simulado, y otros.

En modalidades particulares, las formulaciones de liberación controlada aquí descritas trabajan para reducir la variabilidad entre pacientes para el suministro de GHB. En particular, las formulaciones de liberación controlada aquí descritas proporcionan liberación dependiente de tiempo de GHB durante un periodo sostenido de tiempo. Las referencias previas han descritos formas de dosis de liberación objetivo de GHB que funcionan en una forma dependiente de pH. Sin embargo, debido a la variabilidad entre sujetos en condiciones de pH gastrointestinal, el suministro de GHB a partir de dichas formas de dosis puede ser inconsistente. Además, debido a las dosis relativamente altas de GHB típicamente requeridas para efecto terapéutico, las formas de dosis unitarias de GHB también son relativamente grandes y pueden ser retenidas durante un período de tiempo en el estómago, lo cual puede conducir a variabilidad intra- e inter-paciente en el suministro de dosis de GHB a partir de sistemas de suministro dependiente de pH debido a la variabilidad en el tiempo de retención gástrico. Además, los pacientes con fibromialgia tienen una oportunidad incrementada de sufrir también de síndrome de intestino irritable (ver, por ejemplo, Fibromyalgia in patients with irritable bowel syndrome. An association with the severity of the intestinal disorder, Int J Colorectal Dis. 2001 Aug; 16(4):211 -5.). El síndrome de intestino irritable también está asociado con un vaciado gástrico retrasado y vaciado gástrico variable (ver, por ejemplo, Dyspepsia and its overlap with irritable bowel syndrome, Curr Gastroenterol Rep. 2006 Aug;8(4):266-72). Por lo tanto, muchos pacientes con fibromialgia y que padecen de síndrome de intestino irritable pueden experimentar más variabilidad en tránsito gástrico o tránsito gástrico prolongado. Al operar en una forma dependiente de tiempo una vez colocadas en un ambiente acuoso, las formulaciones de liberación controlada aquí descritas ofrecen características consistentes de suministro de GHB y reducen la probabilidad de inconsistencias indeseables intra- e inter-paciente en el suministro de dosis que puede resultar de variaciones en el tiempo de retención gástrico que pueden ocurrir entre diferentes pacientes y diferentes poblaciones de paciente.

Las formulaciones de liberación controlada aquí descritas pueden ser formuladas para liberar completamente un fármaco dentro de un intervalo de tiempo deseado. Como se ha reportado, la biodisponibilidad de GHB se reduce en el Gl inferior, la biodisponibilidad reduciendo a lo más bajo a medida que el fármaco es suministrado al tracto gastrointestinal (ver, por ejemplo, Publicación de Patente de E.U.A. No. US2006/0210630). Por lo tanto, en ciertas modalidades, se proporcionan formas de dosis de liberación controlada que suministran substancialmente todo el GHB contenido ahí durante un período sostenido de tiempo que es lo suficientemente largo para aumentar la conveniencia del paciente, lo suficientemente corto para reducir la dosificación de GHB en el tracto gastrointestinal inferior. En modalidades específicas, se proporcionan formas de dosis de GHB de liberación controlada que suministran aproximadamente 90% o más del GHB contenido dentro de la formulación de liberación controlada dentro de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 horas de administración.

Por ejemplo, se pueden formular formas de dosis para la liberación controlada de GHB, como aquí se describe, para suministrar aproximadamente 90% o más del fármaco incluido dentro de la formulación de liberación controlada dentro de aproximadamente 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ó 12 horas de administración. En dicha modalidad, se formula una forma de dosis para el suministro sostenido de GHB de acuerdo con la presente descripción para suministrar más de 90% del GHB incluido dentro de la formulación de liberación controlada dentro de 12 horas después de la administración. Dichas modalidades sirven no solo para proporcionar la liberación controlada de GHB, sino también trabajan para suministrar GHB cuando la biodisponibilidad sea más alta, que también puede proporcionar una consistencia incrementada de dosis.

Las formas de dosis de liberación controlada aquí descritas pueden comprender una concentración relativamente alta de fármaco que puede, en algunos casos, dañar a un paciente si la formulación libera el fármaco a una velocidad que sea más rápida que la velocidad sostenida pretendida. Esta rápida liberación del fármaco algunas veces se denomina como "descarga de dosis". Para evitar este peligro potencial, ciertas modalidades de las formas de dosis de liberación controlada aquí descritas pueden comprender formulaciones que son resistentes a la descarga de dosis. Algunos usuarios intencionalmente pueden intentar incrementar la velocidad de liberación de fármaco de la forma de dosis de liberación controlada utilizando alcohol (por ejemplo, los abusadores potenciales pueden tomar la forma de dosis de liberación controlada antes de, simultáneamente con, o después de consumir una bebida alcohólica o, alternativamente, puede buscar extraer el fármaco de la forma de dosis de liberación controlada colocando la forma de dosis en la solución conteniendo alcohol). Otros usuarios pueden tomar la forma de dosis con alcohol, no necesariamente en una forma considerada como abuso del fármaco o alcohol, sino sin considerar los riesgos potenciales de descarga de dosis o contraindicación de las dos substancias. En una modalidad, una forma de dosis de liberación controlada, como se describe aquí, puede incluir una composición de recubrimiento que sea resistente al alcohol o que no se disuelva substancialmente más rápido en alcohol. En una modalidad, la forma de dosis de liberación controlada puede comprender el fármaco oxibato de sodio e incluir una composición de recubrimiento que incluye etilcelulosa que es resistente a la descarga de dosis en alcohol. En otra modalidad, la forma de liberación controlada puede incluir una composición de recubrimiento que es resistente a descarga de dosis después de la administración. Por ejemplo, la forma de dosis de liberación controlada puede incluir una composición de recubrimiento que es resistente a descarga de dosis en el tracto gastrointestinal al ser expuesta al fluido gástrico y fluido intestinal.

En ciertas modalidades, las formulaciones de liberación controlada aquí descritas se proporcionan como una composición de tableta recubierta teniendo un núcleo de liberación controlada recubierto con una cubierta funcional. La composición del núcleo de liberación controlada provista en tales modalidades facilita la alta carga de fármaco, haciendo así a la tableta recubierta adecuada para la formulación y suministro sostenido de fármacos administrados a dosis altas. La cubierta funcional trabaja para controlar el suministro de fármaco desde el núcleo de liberación controlada y mantener la integridad estructural de la forma de dosis con el tiempo. Además del núcleo de liberación controlada y cubierta funcional, la composición de tableta recubierta como se describe aquí además incluye una barrera de humedad o recubrimiento cosmético dispuesto sobre la cubierta funcional.

I. Componente de Liberación Controlada Cuando las formulaciones de liberación controlada aquí descritas se formulan como una tableta recubierta que tiene un núcleo de liberación controlada (núcleo CR), el núcleo CR incluye al menos una substancia de fármaco que será suministrada desde la forma de dosis de liberación controlada. El fármaco incluido en el núcleo CR puede ser seleccionado de GHB y sales, hidratos, tautómeros, solvatos y complejos de GHB farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales adecuadas de GHB incluyen las sales de calcio, litio, potasio, sodio y magnesio. El núcleo CR se formula y configura para ser adecuada para administración oral. En una modalidad, se pueden administrar las tabletas recubiertas como se describe aquí para proporcionar una dosis de GHB o una sal, hidrato, tautómero, solvato o complejo de GHB farmacéuticamente aceptables en una escala de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 12 g de fármaco en una o más tabletas. En modalidades particulares, un núcleo CR incluido en u na forma de dosis de liberación controlada, de acuerdo con la presente invención, puede incluir una cantidad de fármaco seleccionada de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2,000 mg. En algunas de dichas modalidades, la cantidad de fármaco incluido en el núcleo CR puede ser seleccionada de hasta aproximadamente 250 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 900 mg, 1,000 mg, 1,100 mg, 1,200 mg, 1,400 mg, 1,500 mg, 1,600 mg, 1,700 mg, 1,800 mg, 1,900 mg, y 2,000 mg. En ciertas modalidades, la cantidad de fármaco incluido en un núcleo CR, como aquí se describe, puede variar de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 2,000 mg, tal como, por ejemplo, aproximadamente 500 mg a 1,000 mg, de aproximadamente 600 mg a 1,000 mg, de aproximadamente 600 mg a 900 mg, de aproximadamente 600 mg a 800 mg, de aproximadamente 700 mg a 1,000 mg, de aproximadamente 700 mg a 900 mg y de aproximadamente 700 mg a 850 mg. En otras de tales modalidades, la cantidad de fármaco incluido en un núcleo CR, como aquí se describe, puede variar de aproximadamente 700 mg a aproximadamente 2,000 mg, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 700 mg a aproximadamente 2,000 mg, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 700 mg a 1,500 mg, de aproximadamente 700 mg a 1,400 mg, de aproximadamente 700 mg a 1,300 mg, de aproximadamente 700 mg a 1,200 mg, de aproximadamente 700 mg a 1,100 mg, de aproximadamente 700 mg a 1,000 mg, de aproximadamente 700 mg a 900 mg, y de aproximadamente 700 mg a 850 mg.

En una modalidad, la forma de dosis de liberación controlada comprende un núcleo CR, en donde el fármaco de cantidad relativa en el núcleo CR es al menos 90% o mayor en peso. En otra modalidad, la cantidad relativa de fármaco en el núcleo CR varía de entre aproximadamente 90% y 98%, aproximadamente 91% y 98%, aproximadamente 92% y 98%, aproximadamente 93% y 98%, aproximadamente 94% y 98%, aproximadamente 95% y 98%, aproximadamente 96% y 98%, y entre aproximadamente 97% y 98% en peso del núcleo CR. En otra modalidad más, la cantidad relativa de fármaco en un núcleo CR puede estar presente en una cantidad seleccionada de aproximadamente 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, y 98% en peso del núcleo CR. En ciertas modalidades, la cantidad de fármaco en el núcleo CR puede variar de aproximadamente de 94 a 98%, de 94 a 97%, de 94 a 96%, de 95 a 98%, de 95 a 97%, y de 95 a 96.5 % en peso del núcleo CR.

En una modalidad, la forma de dosis de liberación controlada comprende un núcleo CR que incluye una substancia de fármaco en combinación con uno o más excipientes, tales como aglutinantes, llenadores, diluyentes, agentes de desintegración, colorantes, agentes reguladores de pH, recubrimientos, gente tensoactivos, agentes humectantes, lubricantes, agentes de desliz, u otros excipientes adecuados. En una modalidad, un núcleo CR, como se describe aquí, puede incluir uno o más aglutinantes que son conocidos por usarse en formulaciones de tableta. En dicha modalidad, un núcleo CR puede incluir al menos un aglutinante seleccionado de hidroxipropilcelulosa (HPC), etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa, povidona, copovidona, almidón pregelatinizado, dextrina, gelatina, maltodextrina , almidón, zeína, acacia, ácido algínico, carbómeros (poliacrilatos entrelazados), polimetacrilatos, carboximetilcelulosa de sodio, goma guar, aceite vegetal hidrogenado (tipo 1), metilcelulosa, silicato de magnesio-aluminio, y alginato de sodio. En modalidades específicas, el núcleo CR incluido en una forma de dosis de liberación controlada, como aquí se describe, puede comprender niveles de aglutinante que varían de aproximadamente 1% a 10% en peso. Por ejemplo, el núcleo CR puede incluir un aglutinante en una cantidad seleccionada de aproximadamente 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%. 4.5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, y 10% en peso. En ciertas modalidades, la cantidad de aglutinante en el núcleo CR puede variar de aproximadamente 1 a 2%, de 1 a 3%, de 1 a 4%, de 1 a 5%, de 1 a 6%, de 1 a 7%, de 1 a 8%, de 1 a 9% y de 1 a 10% en peso.

El núcleo CR puede incluir uno o más lubricantes para mejorar las características deseadas de procesamiento. En una modalidad, el núcleo CR puede incluir uno o más lubricantes seleccionados de al menos uno de estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilen glicol, benzoato de sodio, estearil fumarato de sodio, y estearato de zinc. En otra modalidad, se pueden agregar uno. o más lubricantes al núcleo CR en una escala de aproximadamente 0.5% a 5% en peso. En modalidades particulares, un núcleo CR, como aquí se describe, puede comprender un lubricante en una escala de aproximadamente 0.5% a 2% en peso, de aproximadamente 1 % a 2% en peso, de aproximadamente 1% a 3% en peso, de aproximadamente 2% a 3% en peso, y de aproximadamente 2% a 4% en peso. En una modalidad, uno o más lubricantes pueden estar presentes en el núcleo CR en una cantidad seleccionada de aproximadamente 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, y 5% en peso. Otros niveles de lubricante más bajos pueden obtenerse con el uso de un sistema de "tapón" durante la formación de tableta, que aplica lubricante directamente a las superficies de punzón y dado en lugar de toda la formulación.

El núcleo CR también puede incluir uno o más agentes tensoactivos. En ciertas modalidades, el núcleo CR puede incluir una composición en tabletas que puede comprender uno o más agentes tensoactivos seleccionados de, por ejemplo, agentes tensoactivos iónicos y no iónicos. En una modalidad, el núcleo CR puede incluir al menos un agente tensoactivo, incluyendo docusato sódico (sal de dioctil sulfosuccinato de sodio) y lauril sulfato de sodio. En otra modalidad más, el núcleo CR puede incluir al menos un agente tensoactivo no iónico seleccionado de polioxietilen alquil éteres, polioxietilen estearatos, poloxámeros, polisorbato, ésteres de sorbitán, y monooleato de glicerilo. En modalidades especificas, uno o más agentes tensoactivos incluidos en un núcleo CR, como aquí se describe, puede estar presente, por ejemplo, en una cantidad de hasta aproximadamente 3.0% en peso del núcleo CR. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el núcleo CR puede incluir uno o más agentes tensoactivos presentes en una escala seleccionada de aproximadamente 0.01% a 3%, de aproximadamente 0.01 % a 2%, de aproximadamente 0.01 % a 1 %, de aproximadamente 0.5% a 3%, de aproximadamente 0.5% a 2%, y de aproximadamente 0.5% de 1% en peso del núcleo CR.

El núcleo CR incluido en la forma de liberación controlada, como aquí se describe, también puede incluir llenadores o auxiliares de compresión seleccionados de al menos uno de lactosa, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcares comprimibles, dextratos, dextrina, dextrosa, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, y sacarosa. En otra modalidad, un núcleo CR puede ser preparado al mezclar un fármaco y otros excipientes conjuntamente, y la formación de la mezcla a una tableta, comprimido oblongo, pildora, u otra forma de dosis de acuerdo con los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. En ciertas modalidades, una formulación de liberación controlada, como aquí se describe, puede comprender una forma de dosis oral sólida de cualquier forma y tamaño deseado, incluyendo redonda, ovalada, oblonga, cilindrica, o triangular. En dicha modalidad, las superficies del núcleo CR pueden ser planas, redondas, cóncavas, o convexas.

La composición de núcleo CR incluida en una formulación de liberación controlada provista como una forma de dosis de tableta recubierta, como aquí se describe, puede ser elaborada utilizando técnicas estándares, tales como granulación en húmedo, compactación de rodillo, granulación de lecho de fluido, y compresión directa seguido por comprensión en una prensa de tableta giratoria convencional, como se describe en Remington, 20ava edición, Capítulo 45 (Oral Solid Dosage Forms).

II. Com osición de Recubrimiento Funcional Cuando se proporcionan las formulaciones de liberación controlada, como aquí se describe, como una composición de recubrimiento, el núcleo CR es cubierto con un recubrimiento funcional. La composición de recubrimiento trabaja para conservar la integridad de la forma de dosis unitaria después de la administración y sirve para facilitar la liberación controlada del fármaco desde I núcleo CR. En ciertas modalidades, la composición de recubrimiento se formula para facilitar la liberación controlada de un fármaco seleccionado de GHB y sales, hidratos, tautómeros, solvatos, y complejos de GHB farmacéuticamente aceptables. En dicha modalidad, la composición de recubrimiento es suficientemente robusta para conservar la integridad de la tableta recubierta antes y después de la administración, más aún se somete a desintegración o trituración a medida que pasa a través del tracto gastrointestinal de un paciente y después de que toda o substancialmente toda la substancia de fármaco contenido dentro de la formulación de liberación controlada ha sido suministrada. Dicha característica reduce el riesgo de que bezoares formados de las cubiertas de forma de dosis intacta se formen o se mantengan dentro del tracto gastrointestinal de un paciente, lo cual puede ser de gran preocupación cuando el fármaco a ser suministrado es administrado a dosis altas utilizando múltiples formas de dosis unitaria.

En una modalidad, una composición de recubrimiento funcional, como aquí se describe, puede controlar, al menos en parte, la velocidad de liberación del fármaco a ser suministrado desde el núcleo CR hacia el tracto gastrointestinal. En una modalidad, la composición de recubrimiento funcional proporciona un recubrimiento que parcial o totalmente cubre el núcleo CR incluido en la forma de dosis de liberación controlada. En una modalidad, la composición de recubrimiento funcional, como aquí se describe, puede incluir un polímero o mezclas de polímeros compatibles que son solubles en agua o que son insolubles en agua y se seleccionan para exhibir características deseadas de permeabilidad. En una modalidad, la composición de recubrimiento funcional tiene una permeabilidad que puede ser ajustada de acuerdo con la solubilidad del fármaco usado en el núcleo CR. En dicha modalidad, la composición de recubrimiento funcional puede comprender uno o más polímeros insolubles en agua que pueden hincharse pero no substancialmente se disuelven en el tracto gastrointestinal. Por ejemplo, en modalidades particulares, una composición de recubrimiento funcional, como aquí se describe, puede comprender una película que incluye al menos uno de etilcelulosa, acetato de celulosa, tal como CA-398. En otras modalidades, el recubrimiento funcional puede incluir combinaciones de etilcelulosa con copolímeros de metacrilato de amonio, tales como EUDRAGIT RS, EUDRAGIT RL, y combinaciones de los mismos. Los materiales de etilcelulosa adecuados están fácil y comercialmente disponibles, e incluyen, por ejemplo, polímeros de etilcelulosa, ETHOCEL. Cuando se usa etilcelulosa para formar el recubrimiento funcional, las características físicas de la composición de recubrimiento y cubierta residual pueden modificarse al ajustar el peso molecular de la etilcelulosa. Por ejemplo, se pueden utilizar diferentes grados de etilcelulosa, incluyendo, pero no limitándose a, grados 4cP, 7cP, 10cP, y 20cP, para obtener una composición de recubrimiento teniendo las características físicas deseadas.

Una composición de recubrimiento funcional, como aquí se describe, puede incluir uno o más polímeros de base y al menos un formador de poro. En una modalidad, el contenido de polímero de base puede variar de aproximadamente 50% a aproximadamente 80% en peso de la composición de recubrimiento. En ciertas modalidades, el polímero de base puede estar presente en una cantidad que varía de aproximadamente 50% a 75%, de aproximadamente 55% a 75%, de aproximadamente 60% a 75% y de aproximadamente 65% a 75% en peso de la composición de recubrimiento. En dicha modalidad, el polímero de base puede estar presente en una cantidad selecciona de de aproximadamente 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% y 80% en peso de la composición de recubrimiento. En casos en donde se use un material llenador (por ejemplo, material no formador de película, insoluble, tal como estearato de magnesio, talco, o sílice ahumada), estos límites se aplican a la composición de los componentes no llenadores restantes en la película.

La permeabilidad del polímero de base incluido en un recubrimiento funcional como aquí se describe puede ser modificada al incluir un formador de poro en el polímero de base. En dicha modalidad, la composición de recubrimiento funcional, que incluye el formador de poro, puede ser obtenida al combinar el formador de poro con el material de polímero de base en solución e acuerdo con técnicas convencionales. Un formador de poro, como aquí se describe, puede incluir al menos un formador de poro polimérico, tal como hidroxialquilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polietilen glicoles, alcohol polivinílico, povidona, copovidona, y poloxámeros, tales como 188 ó 407. En una modalidad, un formador de poro, como aquí se describe, puede incluir al menos un formador de poro de molécula pequeña, tal como un azúcar soluble en agua o ácido orgánico, incluyendo, por ejemplo, ácido cítrico o sorbitol. En dicha modalidad, un formador de poro de molécula pequeña puede ser un agente activo soluble en agua, tal f como una sal de GHB farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, el formador de poro puede comprender un polímero que se expanda en presencia del fármaco incluido en el núcleo CR, en donde la expansión del formador de poro pueda ocasionar un aumento en la permeabilidad de la composición de recubrimiento funcional. Por ejemplo, en algunas modalidades, la composición de recubrimiento funcional puede comprender un formador de poro que se expanda o se hinche en presencia de oxibato de sodio. En dicha modalidad, el formador de poro incluye un carbómero adecuado.

Cuando se utiliza en la composición de recubrimiento funcional, un formador de poro o un agente formador de pro puede ser seleccionado para modificar la permeabilidad de la composición de recubrimiento provista sobre el núcleo CR. Por ejemplo, la permeabilidad de la composición de recubrimiento funcional puede ser incrementada al incluir uno o más formadores de poro o agentes formadores de poro en la composición de recubrimiento. En una modalidad, los formadores de poro aquí descritos pueden ser solubles en agua. En dicha modalidad, cuando una forma de dosis CR que comprende una composición de recubrimiento funcional con al menos un formador de poro es tragada por un paciente y se pone en contacto con fluido gástrico, los formadores de poro solubles en agua pueden disolverse y formar poros o canales en el recubrimiento a través de los cuales el fármaco es liberado. Es posible utilizar un componente entérico como parte o como todo el formador de poro en la composición de recubrimiento. Ejemplos de dichos materiales que pueden ser usados como un formador de poro en el contexto de la presente descripción incluyen acetato-ftalato de celulosa, copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo, y acetato-ftalato de polivinilo. Sin embargo, la incorporación de componentes entéricos en la película puede dar como resultado características de suministro que exhiban algún nivel de sensibilidad a los tiempos de tránsito gástrico e intestinal.

Cuando se incluye, la cantidad y naturaleza del formador de poro incluido en la composición de recubrimiento funcional pueden se ajustadas para obtener características de velocidad de liberación deseada para una substancia de fármaco dada. En una modalidad, la composición de recubrimiento funcional puede incluir una cantidad de formador de poro que varía de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% en peso de la composición de recubrimiento. Por ejemplo, el formador de poro puede estar presente en una cantidad que varía de aproximadamente 20% a 45%, de aproximadamente 25% a 45%, de aproximadamente 30% a aproximadamente 45%, y de aproximadamente 35% a 45% en peso de la composición de recubrimiento funcional. En dicho modalidad, el formador de poro puede estar presente en una cantidad seleccionada de aproximadamente 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% y 50% en peso de la composición de recubrimiento funcional.

La composición de recubrimiento funcional, como aquí se describe, también puede comprender uno o más plastif ¡cantes. En ciertas modalidades, la composición de recubrimiento funcional puede incluir un plastif ¡cante tal como citrato de trietilo o sebacato de dibutilo. En dicha modalidad, un plastificante puede estar presente en la composición de recubrimiento funcional en una cantidad que varía de aproximadamente 5% a 15% en peso con relación al polímero de b ase. En ciertas modalidades, la composición de recubrimiento funcional puede incluir un plastificante en una cantidad seleccionada de aproximadamente 5%, 8%, 10%, 12%, y 15% en peso con relación al polímero de base.

La composición de recubrimiento funcional, como aquí se describe, también puede incluir un agente anti-adherente. Por ejemplo, ciertas modalidades de la composición de recubrimiento funcional pueden incluir un agente anti-adherente seleccionado de uno o más de talco, monoestearato de glicerilo, y estearato de magnesio. Muchos de los agentes anti-adherentes también son llenadores adecuados. La adición de llenadores, especialmente estearato de magnesio, es una forma para hacer la película más quebradiza y la forma de dosis más propensa a agrietamiento a medida que transita a través del tracto gastrointestinal. Dependiendo de las fuerzas encontradas en el tracto gastrointestinal, la variación del nivel de llenador en la película puede permitir ajusfar la duración, o grado de fármaco suministrado, al ocurre el rompimiento de la película y la abrupta liberación de los contenidos restantes.

La composición de recubrimiento funcional, como aquí se describe, puede ser aplicada a un núcleo CR a un peso que facilita una combinación adecuada de liberación sostenida de fármaco e integridad estructural de forma de dosis. En ciertas modalidades, la composición de recubrimiento funcional puede ser aplicada a un peso de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg. En modalidades particulares, por ejemplo, el recubrimiento funcional puede ser aplicado a un peso seleccionado de aproximadamente 20 a 60 mg, de aproximadamente 20 a 50 mg, de aproximadamente 20 a 40 mg, de aproximadamente 20 a 30 mg, de aproximadamente 30 a 60 mg, de aproximadamente 30 a 50 mg, de aproximadamente 30 a 40 mg, de aproximadamente 40 a 60 mg, de aproximadamente 40 a 50 mg, y de aproximadamente 50 a 60 mg. Estas escalas son útiles para tabletas ovaladas de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg en peso. Alternativamente, para un tamaño o pesos de tableta dados, la composición de recubrimiento funcional, como aquí se describe, puede ser aplicada de entre aproximadamente 2.5% y 7.5% del peso de la tableta. Por ejemplo, in dicha modalidad, cuando la tableta es una tableta ovalada de 2,000 mg, una composición de recubrimiento funcional puede ser aplicada a un peso que varía de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg.

Además de ajustar la cantidad o naturaleza del formador de poro incluido en la composición de recubrimiento funcional, la velocidad de liberación del fármaco provista por la forma de dosis de liberación controlada aquí descrita puede ser ajustada al modificar el espesor o peso de la composición de recubrimiento funcional. Por ejemplo, en general se logrará una velocidad de liberación más rápida a medida que la cantidad de un formador de poro dado incluido en la composición de recubrimiento funcional se incrementa o a medida que el espesor o peso de la composición de recubrimiento aplicada aplicada cobre el núcleo CR se disminuye. De forma inversa, se puede lograr una liberación más lenta o más controlada, generalmente, a medida que se incluye relativamente menos de un formador de poro dado en la composición de recubrimiento funcional o a medida que el espero o peso de la composición de recubrimiento aplicada al núcleo CR se incrementa. Además, en ciertas modalidades, la velocidad de liberación de fármaco a partir del núcleo CR puede ser ajustada al modificar el contenido de agua de la composición de recubrimiento funcional. Por ejemplo, el aumento del contenido de agua de la composición de recubrimiento funcional puede incrementar la velocidad de liberación del fármaco del núcleo CR.

Las composiciones de recubrimiento funcional, como aquí se describe, pueden ser aplicadas a un núcleo CR de acuerdo con métodos y técnicas de recubrimiento convencionales. En una modalidad, la composición de recubrimiento funcional como aquí se describe puede ser aplicada utilizando un revestidor de charola perforada. En otra modalidad, la composición de recubrimiento funcional puede ser aplicada utilizando un procedimiento de recubrimiento acuoso de charola. En dicha modalidad, el uso de un procedimiento de recubrimiento acuoso de charola puede incluir el uso de una dispersión de látex. Por ejemplo, una dispersión de látex, tal como SURELEASE, puede ser utilizada para un procedimiento de recubrimiento de etilcelulosa de charola. En otro ejemplo, se puede utilizar una dispersión de látex tal como EUDRAGIT RS 30 D, en un procedimiento de recubrimiento de charola para metacrilatos de amonio. En otra modalidad más, la composición de recubrimiento funcional puede ser aplicada utilizando un procedimiento de recubrimiento de charola a base de solvente. En dicha modalidad, un procedimiento de recubrimiento de charola a base de solvente puede incluir el uso de un solvente de alcohol, tal como etanol. Por ejemplo, un procedimiento de recubrimiento de charola a base de alcohol-solvente puede utilizar un solvente de 95% de etanol y 5% de agua (p/p).

En una modalidad, las composiciones de recubrimiento funcional, como aquí se describe, pueden ser aplicadas utilizando un procedimiento de recubrimiento de lecho de fluido tal como un procedimiento de recubrimiento de película de lecho de fluido Wurster. En otra modalidad, la composición de recubrimiento funcional puede ser aplicada utilizando un procedimiento de recubrimiento por compresión. En otra modalidad más, la composición de recubrimiento funcional puede ser aplicada utilizando un procedimiento de inversión de fase. En ciertas modalidades, la composición de recubrimiento funcional, como aquí se describe, puede ser aplicada sobre un sub-recubrimiento adecuado.

III. Barrera de Humedad/Recubrimientos Cosméticos Cuando se proporciona una formulación o dosis de liberación controlada como una tableta recubierta, en algunas modalidades, ésta puede ser recubierta con una barrera de humedad o una composición de recubrimiento resistente a la humedad. Por ejemplo, una forma de dosis de liberación controlada, como aquí se describe, que comprende GHB como la substancia de fármaco, puede incluir una barrera de humedad. En otro ejemplo, una barrera de humedad puede ser particularmente útil cuando se usa oxibato de sodio como la substancia de fármaco. En una modalidad, la barrera de humedad puede ser un recubrimiento a base de alcohol polivinílico, tal como OPADRY AMB (Colorcon Inc., Harleyville, PA). En otra modalidad, la barrera de humedad puede ser un recubrimiento a base de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)/cera, tal como AQUARIUS MG (Ashland Aqualon, Wilmington, DE). En otra modalidad más, la barrera de humedad puede se una recubrimiento a base de HPMC/ácido esteárico. La barrera de humedad, como aquí se describe, en algunas modalidades, puede ser formada utilizando un material entérico inverso, tal como EUDRAGIT E, y puede ser recubierto a partir de alcohol o soluciones de alcohol/agua o de una dispersión acuosa de látex. En modalidades en donde la forma de dosis de liberación controlada es provista como una tableta de aproximadamente 500 mg - 1000 mg en peso, por ejemplo, el recubrimiento de barrera de humedad puede ser aplicado a un peso seleccionado de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg/tableta y de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg/tableta. En general, se necesita un peso mínimo para asegurar una completa cobertura de la tableta en vista de las imperfecciones en la superficie de la tableta, y se determina un peso máximo a través de consideraciones prácticas, tales como tiempo de recubrimiento, o por la necesidad de una mejor protección contra humedad.

Como se apreciará fácilmente, la forma de dosis de liberación controlada puede además ser provista con un recubrimiento superior cosmético. En una modalidad, el recubrimiento superior puede ser aplicado a una composición de recubrimiento existente tal como una barrera de humedad. En ciertas modalidades, un recubrimiento superior cosmético puede incluir al menos uno de HPMC y copovidona. Por ejemplo, cuando la forma de dosis de liberación controlada incluye una tableta recubierta comprendiendo oxibato de sodio como el fármaco, un recubrimiento superior incluyendo HPMC, tal como, por ejemplo, un material de HPMC seleccionado de uno o más de HPMC E3, E5, o E6, puede ser aplicado sobre una barrera de humedad para mejorar la efectividad de la barrera de humedad al reducir cualquier filtración de oxibato de sodio y agua desde la superficie de la tableta recubierta.

B. Formulaciones de Liberación Inmediata Las formulaciones de liberación controlada, aquí descritas, pueden ser dosificadas junto con una formulación de liberación inmediata (IR). En una modalidad, la formulación IR puede ser provista como una formulación o forma de dosis separada que puede ser dosificada junto con una forma de dosis provista por una forma de dosis de liberación controlada como aquí se describe. La formulación IR puede ser provista en cualquier forma adecuada, tal como una formulación en polvo seco, una forma de dosis unitaria de tableta o cápsula, o una formulación líquida tal como una formulación en solución o suspensión. Como se utiliza aquí, "liberación inmediata" se refiere a una formulación de fármaco que libera más de aproximadamente 95% del fármaco contenido en ella en un periodo de menos de una hora después de la administración. En modalidades particulares, el componente IR de las composiciones aquí descritas libera más de aproximadamente 95% del fármaco contenido ahí en un período seleccionado de menos de 45 minutos, menos de 30 minutos, y menos de 15 minutos después de la administración. En otras modalidades, el componente IR de las composiciones aquí descritas, libera más de aproximadamente 80% del fármaco contenido ahí en un período seleccionado de menos de 45 minutos, menos de 30 minutos, y menos de 15 minutos después de la administración.

En ciertas modalidades, la formulación IR se proporciona como un componente de liberación inmediata de una forma de dosis de liberación controlada como aquí se describe. En dicha modalidad, el componente IR se proporciona como un recubrimiento sobre un componente de liberación controlada o formulación como aquí se describe. Una forma de dosis unitaria que integra componentes tanto de liberación controlada como de liberación inmediata puede aumentar la conveniencia y exactitud con la cual un fármaco tal como GHB se dosifica a pacientes al proporcionar una forma de dosis que no solo proporciona un rápido inicio de acción, sino que también el suministro sostenido de GHB al paciente durante un período prolongado de tiempo. Además, cuando el fármaco a ser suministrado se selecciona de GHB y sales, hidratos, tautómeros, solvatos y complejos farmacéuticamente aceptables de GHB, la dosificación de las formulaciones de liberación controlada y de liberación inmediata en conjunto pueden evitar las desventajas de los regímenes de dosificación de GHB reales, lo cual puede dar como resultado concentraciones en plasma altamente pulsátiles. i. Componente de Liberación Inmediata Cuando la formulación de liberación inmediata se proporciona como un componente IR integrado de una forma de dosis de liberación controlada, la cantidad de fármaco incluido en el componente IR puede variar de aproximadamente 10% a 50% en peso del fármaco total incluido en la forma de dosis integrada. Como se utiliza aquí, la "forma de dosis integrada" se refiere a una forma de dosis unitaria individual que incluye componentes tanto de liberación inmediata como de liberación controlada, como aquí se describe. Por ejemplo, cuando el fármaco a ser suministrado de las formulaciones de liberación inmediata y de liberación controlada se selecciona de GHB y sales, hidratos, tautómeros, solvatos y complejos de GHB farmacéuticamente aceptables, el fármaco incluido en el componente IR puede comprender de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso del fármaco total incluido en la forma de dosis unitaria.

En dicha modalidad, el fármaco incluido en el componente IR de una forma de dosis integrada puede comprender aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ó 50% en peso del fármaco total incluido en la forma de dosis unitaria. Por ejemplo, una forma de dosis integrada, como aquí se describe, puede contener 1000 mg de oxibato de sodio, en donde de 100 mg a 500 mg de oxibato de sodio (de 10% a 50% en peso) está contenido dentro de y suministrado del componente IR y de 500 mg a 900 mg de oxibato de sodio (de 50% a 90% en peso) está contenido dentro de y suministrado del componente CR.

Cuando el componente IR es provisto como un recubrimiento sobre una forma de dosis de liberación controlada, en ciertas modalidades, el fármaco incluido en el componente IR puede representar de entre aproximadamente 75% y 98% en peso de la formulación IR. En el contexto de describir un componente IR provisto sobre una forma de dosis de liberación controlada, como aquí se describe, las formas de dosis de liberación controlada denominadas incluyen las formulaciones de liberación controlada aquí descritas, incluyendo, en modalidades específicas, núcleos CR recubiertos con un recubrimiento funcional como aquí se describe. Otra vez, el fármaco incluido en dicha modalidad puede ser seleccionado de GHB y sales, hidratos, tautómeros, solvatos, y complejos de GHB farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, el componente IR puede comprender oxibato de sodio en una cantidad seleccionada de una escala de entre aproximadamente 75% y 98%, de entre aproximadamente 80% y 98%, de entre aproximadamente 85% y 98%, de entre aproximadamente 90% y 98%, y de entre aproximadamente 95% y 98% en peso.

Un componente IR formado como un recubrimiento sobre una forma de dosis de liberación controlada, como aquí se describe, puede ser aplicado como un recubrimiento en forma de tableta de acuerdo con métodos convencionales de recubrimiento y unión de tableta. Alternativamente, un componente IR formado como un recubrimiento sobre una forma de dosis de liberación controlada, como aquí se describe, puede ser aplicado como un recubrimiento de película, tal como, por ejemplo, a partir de una solución que contiene una cantidad adecuada del fármaco y formador de película. En dicha modalidad, cuando el oxibato de sodio es el fármaco incluido en el componente IR, el recubrimiento que forma el componente IR puede ser colocado como recubrimiento sobre una forma de dosis de liberación controlada a partir de una solución de recubrimiento que utiliza un solvente de alcohol y agua. Por ejemplo, un recubrimiento de liberación inmediata adecuado se puede formar utilizando una solución al 20% de oxibato de sodio en una solución de 60%/40% (p/p) de alcohol/agua que contiene un formador adecuado de película.

Cuando el componente IR se proporciona como un recubrimiento de película e incluye uno o más formadores de película, los formadores adecuados de película pueden seleccionarse de, por ejemplo, materiales de copovidona, hidroxipropilcelulosa, HPMC, e hidroximetilcelulosa. Un componente IR conteniendo oxibato de sodio como el fármaco, puede ser aplicado como una suspensión o como una solución al ajustar el contenido de agua de la mezcla de recubrimiento. Para una suspensión, se agrega poca o nada de agua al alcohol, y los formadores de película ilustrativos deben ser adecuados. Para preparar una solución, sin embargo, el contenido de agua del solvente se incrementa, por ejemplo a 40%, y un grupo más pequeño de formadores de película podría ser adecuado debido a la precipitación de los formadores de película más comunes en presencia de una solución de oxibato de sodio. La hipromelosa es una de los varios formadores de película potenciales que son adecuados. Además es posible, con más dificultad, aplicar el oxibato de sodio a partir de una solución acuosa; sin embargo, las mismas limitaciones en el formador de película se aplica, y el procesamiento es complicado por la naturaleza higroscópica del fármaco. En una modalidad, el componente IR útil para utilizarse en una forma de dosis de liberación controlada, como aquí se describe, incluye 91% de oxibato de sodio y 9% de hipromelosa (HPMC E-15) que se aplica a partir de una solución conteniendo 20% de oxibato de sodio y 2% de HPMC E-15 en un solvente de 60/40 p/p de etanol/agua.

Cuando el componente IR de una forma de dosis integrada se proporciona como un recubrimiento sobre la forma de dosis de liberación controlada, el recubrimiento que forma el componente IR además puede incluir uno o más de un agente anti-adherente y un plastificante para facilitar el procesamiento y para mejorar las propiedades de la película. Además, la adición de uno o más agentes tensoactivos, tales como lauril sulfato de sodio, pueden mejorar la disolución de recubrimientos IR que contienen componentes hidrofóbicos (tales como agentes anti-adherentes o formadores de película insolubles en agua).

En modalidades en donde el componente IR se proporciona como un recubrimiento sobre una formulación de liberación controlada, como aquí se describe, el componente IR puede ser colocado directamente sobre el recubrimiento funcional de la formulación de liberación controlada. Cuando se desea o es necesario basarse en el fármaco que será suministrado a partir del componente IR y formulación de liberación controlada incluida en dicha forma de dosis integrada, la superficie externa del componente IR entonces puede ser recubierto con una capa de barrera de humedad. Por ejemplo, cuando el fármaco suministrado por la forma de dosis integrada es altamente higroscópico, tal como, por ejemplo, oxibato de sodio, se puede proporcionar una capa de barrera de humedad sobre el recubrimiento de liberación inmediata formando el componente IR.

La formulación y estructura de formas de dosis integradas, como aquí se describe, pueden ser ajustadas para proporcionar una combinación de desempeño de liberación inmediata y de liberación controlada que se adecúa a una necesidad particular de dosificación. En particular, la formulación y estructura de formas de dosis integradas, como aquí se describe, pueden ajustarse para proporcionar cualquier combinación de las características de desempeño de liberación inmediata y de liberación controlada aquí descritas. En modalidades particulares, por ejemplo, el fármaco suministrado a partir de una forma de dosis integrada, como aquí se describe, se selecciona de GHB y sales, hidratos, tautómeros, solvatos y complejos de GHB farmacéuticamente aceptables, y la forma de dosis integrada mantiene el suministro de GHB durante un período de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 horas. En dicha modalidad, el componente IR de la forma de dosis integrada proporcionar un rápido inicio de acción, liberando más de aproximadamente 90% del fármaco contenido ahí dentro de un período de tiempo seleccionado de menos de una hora, menos de 45 minutos, menos de 30 minutos, y menos de 15 minutos después de la administración, mientras que la composición de liberación controlada incluida en la dosis integrada comienza a suministrar el fármaco a medida que el componente IR es liberado y continua suministrando el fármaco durante un período sostenido de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 10 horas. En dicha modalidad, el componente IR de la forma de dosis integrada proporciona un rápido inicio de acción, liberando más de aproximadamente 90% del fármaco contenido ahí dentro de un período de tiempo seleccionado de menos de una hora, menos de 45 minutos, menos de 30 minutos y menos de 15 minutos después de la administración, mientras que la composición de liberación controlada incluida en la dosis integrada comienza a suministrar fármaco después de que el componente IR es liberado y continua suministrando fármaco durante un período sostenido de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 10 horas.

Además, la relación de liberación de fármaco a partir del componente IR y componente CR puede ser ajustada según sea necesario para facilitar un régimen de dosificación deseado o dosificación objetivo lograda. Una forma de dosis, como aquí se describe, que integra a los componentes tanto IR como CR puede ser formulada para suministrar tanto como 2,000 mg de un fármaco deseado, tal como GHB o una sal, hidrato, tautómero, solvatos o complejo de GHB. En modalidades particulares, la cantidad total de fármaco contenido dentro de la forma de dosis IR/CR integrada de acuerdo con la presente invención puede ser de entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1,400 mg. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la cantidad total de fármaco puede ser selecciona de entre aproximadamente 500 mg y 1,400 mg, aproximadamente 500 mg y 1,200 mg, aproximadamente 500 mg y 1,100 mg, aproximadamente 660 mg y 1,200 mg, aproximadamente 600 mg y 1,100 mg, aproximadamente 600 mg y 1,000 mg, aproximadamente 600 mg y 950 mg, aproximadamente 600 mg y 850 mg, aproximadamente 600 mg y 750 mg, aproximadamente 750 mg y 1,200 mg, aproximadamente 750 mg y 1,100 mg, aproximadamente 750 mg y 1,000 mg, aproximadamente 750 mg y 950 mg, y aproximadamente 750 mg y 850 mg. En una forma de dosis IR/CR integrada, las cantidades relativas de fármaco suministrado a partir del componente IR y componentes CR pueden ser ajustadas según se desee. En modalidades particulares, la relación de fármaco liberado del componente IR al fármaco liberado del componente CR es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:4. En ciertas modalidades, dicha relación se selecciona de aproximadamente 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5 y 1 :4.

En modalidades particulares, la forma de dosis integrada puede ser formulada de manera que la formulación de liberación controlada comienza a liberar el fármaco substancial y simultáneamente con el suministro del fármaco a partir del componente IR. Alternativamente, la forma de dosis integrada puede ser formulada de manera que la formulación de liberación controlada exhibe un retraso de tiempo de inicio. En dicha modalidad, por ejemplo, la forma de dosis integrada puede ser formulada y configurada de manera que el inicio del suministro de fármaco a partir de la composición de liberación controlada ocurre después de que substancialmente se completa el suministro de fármaco a partir del componente IR. Cuando se desea un retraso de tiempo de inicio, se puede aplicar un recubrimiento entérico sobre el componente de liberación controlada (por ejemplo, sobre un recubrimiento funcional), pero dicho recubrimiento podría necesariamente limitar el retraso de inicio a la residencia gástrica y su variabilidad asociada. El uso de formadores de poro entéricos podría también impartir un retraso de inicio, y dicha modalidad podría ser más sensible para efectos alimenticios y movilidad gástrica. Cuando se desea un retraso de tiempo de inicio sensible al pH, el retraso puede lograrse o ajustarse a través del uso de uno o más recubrimientos y películas, incluyendo el recubrimiento funcional sobre un núcleo CR y, cuando se utiliza, las cubiertas de barrera de humedad o cosméticas. En particular, el tiempo de retraso de inicio, como aquí se describe, puede ser ajustado al modificar la formulación, espesor, y/o peso del recubrimiento funcional provisto sobre el núcleo CR, la capa de barrera de humedad y uno o más recubrimientos no funcionales o cosméticos.

EJEMPLOS Ejemplo 1 - Núcleo de Liberación Controlada Se elaboró una granulación usada para formar núcleos CR como aquí se describe en un granulador de alto esfuerzo cortante de 25 litros de acuerdo con la fórmula del Cuadro 1A. El Klucel EXF se dividió en dos porciones iguales; la mitad de Klucel EXF se disolvió en el etanol, y la mitad se mezcló en seco con oxibato de sodio. El material se granuló inicialmente con 10% p/p de etanol y después se tituló con otro 3.5% p/p de solución de etanol para lograr el crecimiento de gránulo deseado. Se obtuvo una masa húmeda adecuada a una concentración total de etanol de 13.5% p/p. los gránulos húmedos se dividieron en dos sub-lotes y después cada sub-lote se secó en un secador de lecho de fluido Niro de 5 litros. Los gránulos secos se combinaron y se molieron a través de COMIL equipado con un tamiz de 14 mallas. Los parámetros de granulación y distribución de tamaño de partícula se muestran en los Cuadros 1B y 1C, respectivamente.

La granulación después se combinó con 2% de lubricante, estearato de magnesio, y las tabletas se comprimieron en una prensa de 16 estaciones equipada con una herramienta ovalada modificada de 0.8255 x 1.79 centímetros cromada con cromo. La dureza promedio de la tableta fue de 10.7 kilopondios.

CUADRO 1A Formulación de Tableta de Núcleo de Liberación Controlada * Solvente de granulación, removido durante el paso de secado CUADRO 1B Parámetros de Granulación CUADRO 1C Análisis de Tamiz de Granulación Molida Ejemplo 2 - Recubrimiento Funcional Las tabletas del Ejemplo 1 se recubrieron con una solución preparada de acuerdo con la formulación en el Cuadro 2A. Primero se agregó la etilcelulosa a una mezcla de 95/5 p/p de etanol y agua y se agitó hasta disolverse. Después, se agregaron la hidroxipropilcelulosa y sebacato de dibutilo y se agitó hasta disolverse por completo. Después se cargaron 4.7 kg de las tabletas del Ejemplo 1 a un revestidor de tableta Driam con charola de 20.32 centímetros y se recubrieron con la solución a una ganancia de 5.1% en peso (40 mg/tableta). Las tabletas después se secaron durante 5 minutos en el revestidor, y luego finalmente se enfriaron en la charola a una temperatura de escapa por abajo de 30°C.

Se midió el perfil de disolución en agua desionizada utilizando un Aparato 2 USP fijado a 37°C ± 2°C con paletas a 50 rpm. Las muestras fueron analizadas a través de HPLC. Como se muestra en la Figura 1, las tabletas recubiertas exhibieron liberación controlada con una duración de aproximadamente 6 horas. La forma de dosis liberó un 12% de sus contenidos después de 1 hora, 34% después de 2 horas, 71% después de 4 horas, 93% después de 6 horas, y 99% después de 8 horas.

CUADRO 2A Formulación de Tabletas de Liberación Sostenida de Oxibato de Sodio * Solvente de recubrimiento, removido durante el procesamiento CUADRO 2B Parámetros de recubrimiento para un Revestidor de Charola Driam de 20.32 cm Ejemplo 3 - Recubrimiento de Liberación Inmediata Se preparó una solución de oxibato de sodio al 20% como activo e hipromelosa E-15 al 2.0% (HPMC E-15) como formador de película en 60/40 (p/p) de etanol/agua. La solución de recubrimiento se elaboró disolviendo primero la HPMC E15 en agua, después agregando el etanol y oxibato de sodio. Se cargaron 3 kilogramos de tabletas de liberación sostenida de resistencia de 750 mg del Ejemplo 2 a un revestidor de tableta Driam equipado con una charola de 20.32 centímetros y precalentado a 40°C. Toda la solución de recubrimiento se aplicó de acuerdo con los parámetros listados en el Cuadro 3A. La ganancia de peso de la tableta se verificó cada 5 minutos, y el recubrimiento se detuvo cuando toda la solución se roció (la ganancia de peso teórica es de 33.5%). Las tabletas se secaron durante 15 minutos; las tabletas no perdieron nada de peso durante el tiempo de secado de 15 minutos, y de esta manera se asumió que el secado se completó. Las tabletas luego se enfriaron en la charola a una temperatura de escape de <30°C.

El análisis mediante HPLC reveló una potencia total de 961 mg, y de esta manera una potencia de recubrimiento de fármaco de 211 mg. La prueba de disolución utilizando el Aparato 2 USP fijado a 37°C ± 2°C con paletas a 50 rpm, mostrado en la Figura 2, demuestra que substancialmente todo el recubrimiento de liberación inmediata se disolvió en 15 minutos y que la liberación controlada se mantuvo durante aproximadamente 6 horas después. Se pueden aplicar cantidades más altas de fármaco al recubrimiento de liberación inmediata al utilizar cantidades más altas de solución de recubrimiento y extendiendo, por consiguiente, el tiempo de recubrimiento.

CUADRO 3A Parámetros para Recubrimiento de Liberación Inmediata con Revestidor Driam de 20.32 cm Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de la formulación de recubrimiento de liberación sostenida con varias evaluaciones utilizando las tabletas del Ejemplo 1.

Ejemplo 4 - Efecto del Peso de Membrana con Poloxámero como Formador de Poro en Recubrimiento Funcional Un medio para controlar la disolución es a través del ajuste del espesor de recubrimiento, o cantidad de película aplicada a cada tableta. Esto se ilustra con una película que consiste de 33% de poloxámero 188 (P188) y 67% de etilcelulosa 10cPs (EC-10). La solución de recubrimiento se preparó disolviendo 3.59 gramos de EC-10 y 1.77 gramos de P188 en una mezcla de 80 gramos de alcohol desnaturalizado ("alcohol") y 4 gramos de agua desionizada. (Alcohol desnaturalizado S-L-X fabricado por W. M. Barr, es una mezcla de aproximadamente 50/50 de metanol y etanol).

Se recubrieron doce tabletas del Ejemplo 1 en un Mini-revestidor/Secador 2 Caleva bajo los parámetros listados en el Cuadro 4A. Periódicamente, las tabletas se removieron y se pesaron para determinar el peso de la película. Se removieron tres tabletas en tiempos correspondientes a 21 mg, 30 mg, 40 mg, y finalmente 60 mg de ganancia de peso.

Se midieron los perfiles de disolución con el Aparato 7 USP (Vankel Bio-dis) fijado a 37°C ± 2°C y utilizando una velocidad de goteo de 30/minuto, las tabletas se fijaron en soportes de plástico e intervalos correspondientes a 0.5 h, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h y 9 (cada intervalo es de 50 mi de volumen). Los tubos se analizaron a través de conductividad, y los resultados se calcularon como porcentaje de la cantidad total. Los resultados demuestran que la liberación controlada se logró con pesos de membrana variando de al menos 21-60 mg/tableta, y esa duración de suministro se incrementó a medida que el peso de la membrana se incrementa.

CUADRO 4A Parámetros Estándares para Recubrimiento de Liberación Sostenida en Mini-Revestidor //Secador 2 Caleva Ejemplo 5 - Efecto de Peso de Membrana con Hidroxipropil-celulosa como Formador de Poro en Recubrimiento Funcional Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 4, se recubrieron 12 tabletas del ejemplo 1 con una película consistiendo de 36.5% de HPC-EF, 5.0% de sebacato de dibutilo (DBS), y 58.5% de EC-10 (todos los porcentajes en peso) recubiertas a partir de una solución consistiendo de 7% de sólidos en 95/5 alcohol/agua. Los resultados mostrados en el Cuadro 4 demuestran que se logró una liberación controlada durante un período relevante de tiempo con pesos de membrana variando de al menos 21-60 mg/tableta, y esa duración de suministro se incrementa a medida que el peso de la membrana aumenta.

Ejemplo 6 - Efecto de Nivel de Poloxámero en Recubrimiento Funcional Además de ajustar el peso de membrana, otro medio útil para controlar la velocidad de liberación o duración es a través del ajuste del contenido de formador de poro de la formulación. Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 4, se prepararon dos soluciones adicionales consistiendo de (a) 25% de P188 en peso / 75% de EC-10 en peso y (b) 40% de P188 en peso / 60% de EC-10 en peso como soluciones al 7% (p/p) en 95/5 alcohol/agua. En cada uno de los dos recubrimientos separados, cuatro tabletas del Ejemplo 1 se recubrieron a 41 mg. Los perfiles de disolución se muestran en la Figura 5, junto con aquellos del grupo de 40 mg del Ejemplo 4 para comparación. Los resultados demuestran que el nivel e poloxámero puede ser ajustado al menos sobre la escala de 25%-40% en peso, mientras que sigue proporcionando liberación controlada del fármaco.

Ejemplo 7 - Efecto de Nivel de Hidroxipropilcelulosa en Recubrimiento Funcional En una forma similar al Ejemplo 6, se evaluó el efecto del nivel de HPC en el recubrimiento funcional sobre la escala de 30% - 50% en peso. Se prepararon tres soluciones de recubrimiento por separado con 30%, 40%, y 50% de HPC-EF; 5% de DBS; y el resto EC-10. Todas las soluciones se prepararon con un 7% de total de componentes en 95/5 alcohol/agua. En cada recubrimiento 4 tabletas del Ejemplo 1 se recubrieron a una ganancia de peso de 40-41 mg/tableta. Los perfiles de disolución mostrados en la Figura 6 demuestran que se logró la liberación controlada del fármaco con niveles de HPC de al menos 30-50% en peso.

Ejemplo 8 - Efecto de Peso Molecular de la Hidroxipropilcelulosa cuando se usa en Recubrimiento Funcional La hidroxipropilcelulosa se suministró en varios grados de peso molecular, muchos de los cuales pueden ser adecuados para usarse como formadores de poro en películas de etilcelulosa. Dos de dichos grados (Klucel "EF" y "JF", suministrado por Ashland) correspondiendo a 80,000 daltons y 140,000 daltons se evaluaron con otros componentes fijos. Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 4, se prepararon soluciones con 40% de HPC, 5% de DBS, y 55% de EC-10 (todos los porcentajes en peso) utilizando un 7% de total de componentes en 95/5 alcohol/agua. En cada recubrimiento, 4 tabletas del Ejemplo 1 se recubrieron a una ganancia de peso de 40-41 mg/tableta. Los resultados mostrados en la Figura 7 demuestran un efecto modesto del peso molecular y aquellos de los dos grados probados proporcionan perfiles aceptables de liberación.

Ejemplo 9 - Efecto de Peso Molecular o Viscosidad de Etilcelulosa Otra consideración es el peso molecular, o viscosidad, de etilcelulosa. Se evaluaron dos grados, que corresponden a 4cPs y 10cPs de viscosidad para una solución al 5%. Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 4, se prepararon dos soluciones que corresponden a 58.5% en peso de etilcelulosa (EC-4 ó EC-10), 36.5% en peso de HPC-EF, y 5.0% en peso de DBS teniendo un 7% p/p de total de componentes en 95/5 alcohol/agua. Las tabletas del Ejemplo 1 se recubrieron a una ganancia de peso de 40 mg/tableta, y los perfiles de disolución se muestran como en la Figura 8. Los resultados indican que ambos grados de etilcelulosa proporciona perfiles aceptables, y sugieren que otros grados de etilcelulosa (tales como 20cPs) también pueden ser aceptables.

Ejemplo 10 - Demostración de Solidez de Alcohol de Tabletas de Oxibato de Sodio de Liberación Controlada La co-administración de formas de dosis de liberación sostenida con bebidas alcohólicas es una preocupación relevante, ya que se sabe que el etanol disuelve ciertos componentes de control de velocidad que de otra manera podrían se disueltos. En algunas formas de dosis, esto puede conducir a descarga de dosis. Ya que el etanol rápidamente es absorbido en el estómago, una prueba relevante implica la disolución de la forma de dosis en vodka (40% de etanol nominal) durante 2 horas (representando tiempo de retención gástrico), seguido por disolución normal en agua desionizada.

Esta prueba se realizó en tabletas de liberación sostenida del Ejemplo 9 (36.5% en peso de HPC F, 5% en peso de DBS, 58.5% en peso de EC-4). El análisis de oxibato de sodio a través de conductividad se corrigió para la respuesta diferente en vodka contra agua desionizada. Los resultados mostrados en la Figura 9A indican que la disolución es más lenta en vodka, y que no ocurrió ninguna descarga de dosis.

Asimismo, se realizó una prueba similar en tabletas de liberación sostenida con una película compuesta de 33% en peso de P188 y 67% en peso de EC-10. Esos resultados, mostrados en la Figura 9B, también indican una liberación más lenta en vodka y ninguna descarga de dosis.

Ejemplo 11 - Recubrimiento Acuoso de Película de Liberación Controlada Debido a la naturaleza higroscópica del oxibato de sodio, es deseable el recubrimiento de la película de control de velocidad de una solución alcohólica. Sin embargo, el uso de dispersiones acuosas de etilcelulosa es atractivo por consideraciones ambientales y de costo. Se depositó una película consistiendo de 30% en peso de HPC EF y 70% en peso de Surelease (dispersión acuosa de etilcelulosa) en tabletas del Ejemplo 1 como sigue. Primero, se disolvieron 1.37 gramos de HPC EF en 22.6 gramos de agua desionizada. Esto después se vació en 32.5 gramos de Surelease E-7-19040-claro mientras se agitaba. Se recubrieron ocho tabletas en el Mini-Revestidor/Secador 2 Caleva con una velocidad de flujo de 15 ml/hora y una temperatura de entrada de 58°C. Las muestras removidas a 24 mg y 40 mg después se probaron para disolución, sin ningún tratamiento de calor antes del recubrimiento. Los resultados se muestran en la Figura 10.

Ejemplo 12 - Liberación Controlada de Oxibato de Calcio Se preparó una forma de dosis de liberación controlada para suministrar oxibato de calcio siguiendo generalmente los procedimientos del Ejemplo 1 encontrados en US 4,393,296 (Klosa, Production of Nonhygroscopic Salts of 4-Hydroxybutyric Acid). El oxibato de calcio aislado se molió para pasar a través de un tamiz de 16 mallas. Para este estudio, se mezcló una muestra pequeña comprendiendo 9.3 gramos de oxibato de sodio con 0.19 gramos de estearil fumarato de sodio (Pruv, JRS Pharma, Rosenberg, Alemania). Después 800 mg de alícuotas de este oxibato de calcio al 98% y estearil fumarato de sodio al 2% se comprimieron directamente a tabletas utilizando una herramienta ovalada modificada de 0.0255 centímetros x 1.79 centímetros y una prensa con una fuerza aplicada de 1 tonelada. Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 4, se recubrieron nueve tabletas con una película teniendo 33% de poloxámero 188 y 67% de EC-10 a partir de una solución de 7% p/p de sólidos en 95/5 alcohol/agua. Se removieron dos tabletas en cada recubrimiento intermedio que corresponde a 20 mg, 32 mg, 41 mg, y finalmente 60 mg. Los perfiles de disolución se muestran como en la Figura 11. Estos resultados que utilizan oxibato de calcio siguen el comportamiento general del oxibato de sodio demostrado en el Ejemplo 4.

Ejemplo 13 - Evaluación Clínica de Formas de Dosis de Liberación Controlada Se condujo un estudio de cruce, aleatorizado, de extremo abierto para evaluar las formas de dosis de liberación controlada como se describe aquí. Las formas de dosis de liberación controlada fueron formuladas para suministrar oxibato de sodio y se compararon con una solución oral de oxibato de sodio (comercialmente disponible como solución oral de Xyrem® (oxibato de sodio)). El estudio se condujo en voluntarios hombres y mujeres saludables.

Se administraron cuatro diferentes formulaciones de oxibato de sodio a los pacientes. La primera, designada aquí como Tratamiento A, fue la solución oral de oxibato de sodio conteniendo 375 mg/ml de oxibato de sodio. Los Tratamientos B al E, como se designan aquí, involucraron la administración de tres formas de dosis de liberación controlada (Tratamientos B al D), con un a de las formas de dosis de liberación controlada siendo usada para administrar dos diferentes dosis de oxibato de sodio (Tratamientos D y E). Las formas de dosis de liberación controlada administradas como Tratamiento B incluyeron 750 mg de oxibato de sodio por forma de dosis y se produjeron con un núcleo CR y recubrimiento funcional como se describe en el Ejemplo 1 y Ejemplo 2, las formas de dosis de liberación controlada como Tratamiento C incluyeron 750 mg de oxibato de sodio por forma de dosis y se produjeron como se describe en el Ejemplo 1 y Ejemplo 4, y las formas de dosis de liberación controlada administradas como Tratamientos D y E incluyeron 1,000 mg de oxibato de sodio por forma de dosis y se produjeron con un núcleo CR (750 mg de oxibato de sodio), recubrimiento funcional, y recubrimiento IR (250 mg de oxibato de sodio) como se describe en los Ejemplos 1 al 3.

Los pacientes se dividieron en dos grupos, el primer grupo recibió el Tratamiento A, el tratamiento B y el Tratamiento C durante el curso del estudio clínico, con un período de eliminación entre cada tratamiento. El Tratamiento A se administró a cada paciente como dos dosis de 3 g dadas con cuatro horas de separación (una dosis en el tiempo cero y la segunda dosis cuatro horas después), para un total de 6 g de oxibato de sodio. Los Tratamientos B y C fueron administrados a cada paciente solo en el tiempo cero, cada tratamiento siendo administrado como 8 tabletas, proporcionando una dosis total de 6 g e oxibato de sodio. Se tomaron muestras de sangre de cada paciente a varios intervalos y se analizaron a través de LC/MS para el contenido total de oxibato de sodio en el plasma. Un total de 29 pacientes recibieron el Tratamiento A, un total de 19 pacientes recibieron el Tratamiento B, y un total de 19 pacientes recibieron el Tratamiento C. La concentración media de oxibato de sodio en el plasma durante el tiempo lograda por cada uno de los tratamientos se muestra en la Figura 12 (Tratamiento A y Tratamiento B) y Figura 13 (Tratamiento A y Tratamiento C), y en el Cuadro 5 se proporciona un resumen de parámetros farmacocinético provisto por los Tratamientos A al C.

CUADRO 5 Resumen de Parámetros PK para Tratamientos A. B. C Cmax AUCIast AUCinf ? z (1/ r) T1/2 (hr) Tmax (hr)a (ug/ml) (hr*ug/ml) (hr*ug/ml) Tratamiento A N 29 29 29 29 29 29 Media 1.22 0.60 4.50 (0.5, 4.75) 130.79 350.84 351.20 SD 0.27 0.13 31.52 116.74 116.74 CV% 21.93 22.61 24.10 33.27 33.24 Medía 1.19 0.58 127.37 333.33 333.72 Tratamiento B N 18 18 19 19 19 18 Media 0.62 1.22 2.00(1.50, 5.00) 41.78 188.23 196.25 SD 0.16 0.40 18.40 103.60 102.50 CV% 26.44 32.58 44.03 55.04 52.23 Media 0.59 1.17 38.46 163.80 73.33 Tratamiento C N 19 19 19 19 19 19 Media 0.74 0.99 2.50 (1.00,5.00) 50.49 221.64 222.60 SD 0.16 0.23 15.83 106.85 106.80 CV% 22.25 22.93 31.35 48.21 47.98 Media 0.72 0.96 48.10 200.08 201.12 a Tmáx se resume como media (min, máx).

Al segundo grupo se le administró el Tratamiento A, Tratamiento D, y Tratamiento E durante el curso del estudio clínico, con un período de eliminación entre cada tratamiento. Otra vez, el Tratamiento A se administró a cada paciente como dos dosis de 3 g dadas cuatro horas por separado (una dosis en el tiempo cero y la segunda dosis cuatro horas después), para una dosis total de 6 g de oxibato de sodio. Los Tratamientos D y E se administraron a cada paciente solo en el tiempo cero. A los pacientes que recibieron el Tratamiento D se les administraron 4 tabletas en el tiempo cero, proporcionando una dosis total de 4 g de oxibato de sodio, y a los pacientes que recibieron el Tratamiento E se les administraron 8 tabletas en el tiempo cero, proporcionando una dosis total de 8 g de oxibato de sodio. Se tomaron muestras de sangre de cada paciente a varios intervalos y se analizaron a través de LC/MS para un contenido total de oxibato de sodio en el plasma. Un total de 30 pacientes recibieron el Tratamiento A, y un total de 30 pacientes recibieron los Tratamientos D y E. la concentración media de oxibato de sodio en el plasma con el tiempo obtenida por cada uno de los tratamientos se muestra en la Figura 14, y en el Cuadro 6 se proporciona un resumen de parámetros farmacocinéticos provistos por los Tratamientos A al C.

CUADRO 6 Resumen de Parámetros PK para los Tratamientos A. D. E Cmax AUCIast AUCinf ?_? (1/hr) Tm (hr) Tmax (hr)a (ug/ml) (hr*ug/ml) (hr*ug/ml) Tratamiento A N 30 30 30 30 30 30 Media 1.208 0.71 4.50 (0.50, 5.50) 114.59 301.28 301.59 SD 0.31 0.27 27.91 100.85 100.87 CV% 21 ¿9.00 37.90 24.36 33.47 33.45 Media 1.03 0.67 111.20 285.47 285.79 Tratamiento D N 30 30 30 30 30 30 Media 0.46 1.63 0.75 (0.50, 2.50) 25.10 64.44 65.58 SD 0.14 0.47 7.33 20.36 20.26 CV% 30.27 29.00 29.20 31.60 30.90 Media 0.44 1.56 24.01 61.31 62.55 Tratamiento E N 30 30 30 30 30 30 Media 0.59 1.36 1.00 (0.50, 5.00) 59.52 242.30 243.80 SD 0.20 0.64 17.72 117.15 116.79 CV% 34.57 46.91 29.77 48.35 47.91 Media 0.55 1.25 56.89 216.33 218.12 Tmáx se resume como media (min, máx) Será obvio para aquellos expertos en la técnica que se pueden hacer muchos cambios a los detalles de las modalidades antes descritas sin apartarse de los principios subrayados de la invención. El alcance de la presente invención, por lo tanto, debe ser determinado por las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosis de liberación controlada para administración oral, la forma de dosis de liberación controlada comprende: una formulación de liberación controlada que comprende al menos un fármaco seleccionado GHB y sales, hidratos, tautómeros, solvatos y complejos de GHB; y en donde menos del 39% de al menos un fármaco incluido en la formulación de liberación controlada se libera de la formulación de liberación controlada durante la primera hora después de la administración.

2. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde menos del 60% de al menos un fármaco incluido en la formulación de liberación controlada se libera dentro de las dos horas después de la administración, y en donde menos de 80% de al menos un fármaco incluido en la formulación de liberación controlada se libera dentro de las cuatro horas después de la administración, y en donde más del 90% de al menos un fármaco incluido en la formulación de liberación controlada se libera dentro de las 12 horas después de la administración.

3. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo ya sea con la reivindicación 1 y la reivindicación 2, en donde al menos un fármaco se selecciona de sales de calcio, litio, potasio, sodio y magnesio de GHB.

4. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde al menos un fármaco comprende oxibato de sodio.

5. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la forma de dosis además comprende una componente de liberación inmediata que comprende al menos un fármaco, y además en donde más del 90% de al menos un fármaco incluido en el componente de liberación inmediata se libera del componente de liberación inmediata dentro de la primera hora después de la administración.

6. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la formulación de dosis de liberación controlada comienza a liberar al menos un fármaco dentro de 1 horas después de la administración.

7. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo ya sea con la reivindicación 5 y la reivindicación 6, en donde la formulación de liberación inmediata comprende al menos un fármaco seleccionado de GHB y sales, hidratos, tautómeros, solvatos y complejos de GHB farmacéuticamente aceptables.

8. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a la 7, en donde al menos un fármaco incluido dentro de la formulación de liberación inmediata comprende al menos un fármaco seleccionado de sales de calcio, litio, potasio, sodio y magnesio de GHB.

9. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a la 8, en donde la formulación de liberación inmediata comprende oxibato de calcio.

10. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a la 9, en donde la formulación de liberación inmediata se aplica como un recubrimiento sobre la formulación de liberación controlada.

11. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la formulación de liberación controlada comprende un núcleo de liberación controlada que comprende al menos un fármaco, en donde el núcleo de liberación controlada es cubierto con al menos una composición de recubrimiento que se formula para controlar la velocidad de liberación de al menos un fármaco después de administración.

12. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 11, en donde al menos una composición de recubrimiento comprende al menos un polímero.

13. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo ya sea con la reivindicación 11 y la 12, en donde al menos una composición de recubrimiento comprende al menos un formador de poro.

14. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a la 13, en donde al menos una composición de recubrimiento comprende al menos un polímero y al menos un formador de poro.

15. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a la 14, en donde al menos una composición de recubrimiento comprende etilcelulosa.

16. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo ya sea con la reivindicación 13 y la reivindicación 15, en donde el formador de poro es al menos uno polietilen glicol, poloxámero, alcohol polivinílico, copovidona, povidona, un azúcar soluble en agua, un ácido orgánico soluble en agua, tal como ácidos carboxílicos y sus sales, y una hidroxialquilcelulosa seleccionad de hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa.

17. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a la 16, en donde al menos una composición de recubrimiento comprende al menos un plastificante.

18. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a la 17, en donde al menos una composición de recubrimiento comprende al menos un agente anti-adherente.

19. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a la 18, en donde la forma de dosis de liberación controlada comprende una formulación de liberación inmediata y la formulación de liberación inmediata comprende de entre 10% y 50% en peso del oxibato de sodio total en la forma de dosis de liberación controlada.

20. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a la 19, en donde la forma de dosis de liberación controlada comprende una formulación de liberación inmediata y la formulación de liberación inmediata comprende de entre 50% y 90% en peso del oxibato de sodio total en la forma de dosis de liberación controlada.

21. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a la 20, en donde la formulación de liberación inmediata además comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

22. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a la 21, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende al menos uno de copovidona, plasacril, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, e hidroximetilcelulosa.

23. Una forma de dosis de liberación controlada para administración oral, la forma de liberación controlada comprende: una formulación de liberación controlada que comprende al menos un ingrediente farmacéuticamente activo seleccionado de GHB y sales, hidratos, tautómeros, solvatos y complejos de GHB farmacéuticamente aceptables; al menos una composición de recubrimiento aplicada sobre la formulación de liberación controlada; y una formulación de liberación inmediata que comprende al menos un ingrediente farmacéuticamente activo seleccionado de GHB y sales, hidratos, tautómeros, solvatos y complejos de GHB farmacéuticamente aceptables, en donde la formulación de liberación inmediata se aplica sobre la composición de recubrimiento.

24. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la formulación de liberación controlada además comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

25. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 24, en donde al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable comprende al menos uno de hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, h id roxi pro pilmet i I celulosa, hidroxietilcelulosa, povidona, copovidona, almidón pregelatinizado, dextrina, gelatina, maltodextrina, almidón, zeína, acacia, ácido algínico, carbómeros, poliacrilatos entrelazados, polimetacrilatos, carboximetilcelulosa de sodio, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, metilcelulosa, silicato de magnesio-aluminio y alginato de sodio.

26. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 24, en donde al menos un excipiente farmacéuticamente a ceptable comprende al menos uno de estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilen glicol, benzoato de sodio, estearil fumarato de sodio, y estearato de zinc.

27. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 24, en donde al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable comprende al menos uno de docusato de sodio, lauril sulfato de sodio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, bromuro de alquiltrimetilamonio, polioxietilen alquil éteres, estearatos de polioxietileno, poloxámeros, ésteres de sorbitán, y monooleato de glicerilo.

28. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a la 27, en donde al menos una composición de recubrimiento comprende al menos un polímero.

29. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a la 28, en donde al menos una composición de recubrimiento comprende al menos un formador de poro.

30. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a la 29, en donde al menos una composición de recubrimiento comprende al menos un polímero y al menos un formador de poro.

31. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a la 30, en donde al menos una composición de recubrimiento comprende etilcelulosa.

32. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a la 31, en donde al menos un formador de poro es al menos un polietilen glicol, poloxámero, alcohol polivinílico, copovidona, povidona, un azúcar soluble en agua, un ácido orgánico soluble en agua, tal como ácidos carboxílicos y sus sales, y una hidroxialquilcelulosa seleccionada de hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa.

33. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a la 32, en donde al menos una composición de recubrimiento comprende por lo menos un plastificante.

34. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a la 33, en donde al menos una composición de recubrimiento comprende por lo menos un agente anti-adherente.

35. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a la 34, en donde la formulación de liberación inmediata además comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

36. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 35, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende al menos uno de copovidona, monoestearato de glicerilo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, e hidroximetilcelulosa.

37. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la formulación de liberación inmediata además comprende una capa de recubrimiento.

38. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 23, en donde tanto la formulación de liberación inmediata como la formulación de núcleo de liberación controlada comprenden un ingrediente farmacéuticamente aceptable, el cual comprende oxibato de sodio.

39. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la forma de dosis suministra al menos un fármaco en una forma que proporcione una relación de Cmáx a Cmin de al menos un fármaco seleccionado de menos de 3 y menos de 2 durante un período de tiempo seleccionado de hasta aproximadamente 5 horas, hasta aproximadamente 6 horas, hasta aproximadamente 7 horas, hasta aproximadamente 8 horas, hasta aproximadamente 9 horas, y hasta aproximadamente 10 horas.

40. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde no más de aproximadamente 10% a 60% de al menos un fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada se libera durante las primeras dos horas después de administración, y no más de aproximadamente 40% a 90% del fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada se libera durante las primeras cuatro horas después de la administración.

41. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde no más de aproximadamente 30% de al menos un fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada se libera durante la primera hora después de la administración, no más de aproximadamente 60% de al menos un fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada se libera durante las primeras dos horas después de la administración, y no más de aproximadamente 90% de al menos un fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada se libera durante las primeras cuatro horas después de la administración.

42. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde no más de aproximadamente 50% de al menos un fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada se libera durante la primera hora después de la administración, no más de aproximadamente 50% a aproximadamente 75% de al menos un fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada se libera durante las primeras dos horas después de la administración, y no más de aproximadamente 80% de al menos un fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada se libera durante las primeras cuatro horas después de la administración.

43. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde no más de aproximadamente 20% de al menos un fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada se libera durante la primera hora después de la administración, no más de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% de al menos un fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada se libera durante las primeras dos horas después de la administración, de entre aproximadamente 50% de al menos un fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada se libera durante las primeras cuatro horas después de la administración, de entre aproximadamente 50% a aproximadamente 70% de al menos un fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada se libera durante las primeras seis horas después de la administración, y no más de 80% de al menos un fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada se libera durante las primeras 10 horas después de la administración.

44. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde no más de aproximadamente 20% de al menos un fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada se libera durante la primera hora después de la administración, de entre aproximadamente 20% y aproximadamente 50% de al menos un fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada se libera durante las primeras dos horas después de la administración, de entre aproximadamente 50% a aproximadamente 80% de al menos un fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada se libera durante las primeras cuatro h oras después de la administración, y no más de 85% de al menos un fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada se libera durante las primeras ocho horas después de la administración.

45. Un método para suministrar un fármaco seleccionado de GHB y sales, hidratos, tautómeros, solvatos y complejos de GHB farmacéuticamente aceptables, el método comprende: suministrar a un paciente con la necesidad de las mismas, una o más formas de dosis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

46. Un método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el suministro de una o más formas de dosis proporciona una relación de Cmáx a Cmin del fármaco seleccionado de menos de 3 y menos de 2 durante un período de tiempo seleccionado de hasta aproximadamente 5 horas, hasta aproximadamente 6 horas, hasta aproximadamente 7 horas, hasta aproximadamente 8 horas, hasta aproximadamente 9 horas, y hasta aproximadamente 10 horas.

47. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 y 46, en donde no más de aproximadamente 10% a 60% del fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada de una o más formas de dosis de liberación controlada se libera durante las dos primeras horas después de la administración, y no más de aproximadamente 40% a 90% del fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada de una o más formas de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras cuatro horas después e la administración.

48. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 y 46, en donde no más de aproximadamente 30% del fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada de una o más formas de dosis de liberación controlada se libera durante la primera hora después de la administración, no más de aproximadamente 60% del fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada de una o más formas de dosis de liberación controlada se libera durante las dos primeras horas después d e administración, y no más de aproximadamente 90% del fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada de una o más formas de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras cuatro horas después de administración.

49. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 y 46, en donde no más de aproximadamente 50% del fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada de una o más formas de dosis de liberación controlada se libera durante la primera hora después de la administración, no más de aproximadamente 50% a aproximadamente 75% del fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada de una o más formas de dosis de liberación controlada se libera durante las dos primeras horas después de la administración, y no menos de aproximadamente 80% del fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada de una o más formas de dosis de liberación controlada se libera durante las cuatro primeras horas después de la administración.

50. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 y 46, en donde no más de aproximadamente 20% del fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada de una o más formas de dosis de liberación controlada se libera durante la primera hora después de la administración, de entre aproximadamente 5% a aproximadamente 30% del fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada de una o más formas de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras dos horas después de la administración, de entre aproximadamente 30% a aproximadamente 50% del fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada de una o más formas de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras cuatro horas después de la administración, de entre aproximadamente 50% a aproximadamente 70% del fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada de una o más formas de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras seis horas después de la administración, y no más de 80% del fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada de una o más formas de dosis de liberación controlada se libera después de las primeras diez horas después de la administración.

51. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 y 46, en donde no más de aproximadamente 20% del fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada de una o más formas de dosis de liberación controlada se libera durante la primera hora después de la administración, de entre aproximadamente 20% y aproximadamente 50% del fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada de una o más formas de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras dos horas después de administración, de entre aproximadamente 50% y aproximadamente 80% del fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada de una o más formas de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras cuatro horas después de administración, y no menos de aproximadamente 85% del fármaco inicialmente contenido dentro de la formulación de liberación controlada de una o más formas de dosis de liberación controlada se libera después de las primeras ocho horas después de administración.

52. Una forma de dosis de liberación controlada para administración oral, la forma de dosis de liberación controlada comprende: un núcleo de liberación controlada; una composición de recubrimiento funcional; y una capa de barrera de humedad; en donde la composición de recubrimiento funcional se dispone sobre el núcleo de liberación controlada, y en donde la capa de barrera de humedad se dispone sobre la composición de recubrimiento funcional.

53. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 52, en donde la forma de dosis de liberación controlada comprende: (a) un núcleo de liberación controlada que comprende: un fármaco seleccionado de GHB y sales, hidratos, tautómeros, solvatos y complejos de GHB farmacéuticamente aceptables; al menos un aglutinante; y al menos un lubricante; (b) una composición de recubrimiento funcional que comprende: al menos un polímero de base; y al menos un formador de poro; y (c) una capa de barrera de humedad.

54. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 53, en donde al menos un aglutinante se selecciona de uno o cualquier combinación de hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, povidona, copovidona, almidón pregelatinizado, dextrina, maltodextrina, almidón, zeína, acacia, ácido algínico, carbómeros, poliacrilatos entrelazados, polimetacrilatos, carboximetilcelulosa de sodio, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, metilcelulosa, silicato de magnesio-aluminio, y alginato de sodio, y el lubricante se selecciona de uno o cualquier combinación de estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato magnesio, aceite mineral, polietilen glicol, benzoato de sodio, estearil fumarato de sodio, y estearato de zinc.

55. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 52 ó 53, en donde el núcleo de liberación controlada opcionalmente comprende un agente tensoactivo, al menos un llenador.

56. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 55, en donde al menos el agente tensoactivo se selecciona de uno o cualquier combinación de docusato de sodio, lauril sulfato de sodio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, bromuro de alquiltrimetilamonio, polioxietilen alquil éteres, estearatos de polioxietileno, polisorbato, ésteres de sorbitán, y monooleato de glicerilo, y al menos un llenado seleccionado de uno o una combinación de lactosa, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcares comprimibles, dextratos, dextrina, dextrosa, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, y sacarosa.

57. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a la 56, en donde al menos el formador de poro se selecciona de uno o cualquier combinación de polietilen glicol, poloxámero, alcohol polivin ílico, copovidona, povidona, un azúcar soluble en agua, un ácido orgánico soluble en agua, tales como ácidos carboxílicos y sus sales, e hidroxialquilcelulosa seleccionada de hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa.

58. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a la 57, en donde la composición de recubrimiento funcional opcionalmente comprende al menos un plastificante seleccionado de citrato de trietilo y sebacato de dibutilo y al menos un agente anti-adherente seleccionado de talco, monoestearato de glicerilo, y estearato de magnesio.

59. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a la 58, en donde la capa de barrera de humedad se selecciona de un recubrimiento a base de alcohol polivinílico, un recubrimiento a base de hidroxipropilmetilcelulosa/cera, un recubrimiento a base de hidroxipropilmetilcelulosa/ácido esteárico, y un material entérico inverso.

60. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a la 59, en donde la cantidad relativa del fármaco presente en el núcleo de liberación controlada es al menos 90% o más en peso del núcleo de liberación controlada.

61. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a la 60, en donde la cantidad relativa del fármaco presente en el núcleo de liberación controlada se selecciona de una escala de aproximadamente 90% a aproximadamente 98%, de aproximadamente 91% a aproximadamente 98%, de aproximadamente 92% a aproximadamente 98%, de aproximadamente 93% a aproximadamente 98%, de aproximadamente 94% a aproximadamente 98%, de aproximadamente 95% a aproximadamente 98%, de aproximadamente 96% a aproximadamente 98%, y de entre aproximadamente 97% a aproximadamente 98% en peso del núcleo de liberación controlada.

62. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a la 60, en donde la cantidad relativa del fármaco presente en el núcleo de liberación controlada se selecciona de aproximadamente 94 a aproximadamente 98%, de aproximadamente 94 a aproximadamente 97%, de aproximadamente 94 a aproximadamente 96%, de aproximadamente 95 a aproximadamente 98%, de aproximadamente 95 a aproximadamente 97%, y de aproximadamente 95 a aproximadamente 96.5% en peso del núcleo de liberación controlada.

63. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a la 60, en donde la cantidad relativa del fármaco presente en el núcleo de liberación controlada se selecciona de aproximadamente 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, y 98% en peso del núcleo de liberación controlada.

64. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a la 63, en donde la cantidad de aglutinante presente en el núcleo de liberación controlada es de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso del núcleo de liberación controlada.

65. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a la 64, en donde la cantidad de aglutinante presente en el núcleo de liberación controlada es de aproximadamente 1% a aproximadamente 2%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 3%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 4%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 6%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 7%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 8%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 9%, y de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso del núcleo de liberación controlada.

66. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a la 64, en donde la cantidad de aglutinante presente en el núcleo de liberación controlada es de aproximadamente 1% a aproximadamente 2%, de aproximadamente 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, y 10% en peso del núcleo de liberación controlada.

67. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a la 66, en donde la cantidad de lubricante presente en el núcleo de liberación controlada es de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% en peso del núcleo de liberación controlada.

68. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a la 67, en donde la cantidad de lubricante presente en el núcleo de liberación controlada es de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 2%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 3%, de aproximadamente 2% a aproximadamente 3%, y de aproximadamente 2% a aproximadamente 4% en peso del núcleo de liberación controlada.

69. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a la 68, en donde la cantidad de lubricante presente en el núcleo de liberación controlada es de aproximadamente 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, y 5% en peso del núcleo de liberación controlada.

70. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 55 a la 69, en donde la cantidad de agente tensoactivo presente en el núcleo de liberación controlada es de 3.0% o menos en peso del núcleo de liberación controlada.

71. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 55 a la 70, en donde la cantidad de agente tensoactivo presente en el núcleo de liberación controlada se selecciona de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 3%, de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2%, de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1%, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 3%, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2%, y de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1% en peso del núcleo de liberación controlada.

72. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a la 71, en donde la cantidad de polímero de base presente en la composición de recubrimiento funcional es de aproximadamente 50% a aproximadamente 80% en peso de la composición de recubrimiento funcional.

73. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a la 72, en donde la cantidad de polímero de base presente en la composición de recubrimiento funcional se selecciona de aproximadamente 50% a aproximadamente 75%, de aproximadamente 55% a aproximadamente 75%, de aproximadamente 60% a aproximadamente 75%, y de aproximadamente 65% a aproximadamente 75% en peso de la composición de recubrimiento funcional.

74. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a la 73, en donde la cantidad de polímero de base presente en la composición de recubrimiento funcional se selecciona de aproximadamente 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% y 80% en peso de la composición de recubrimiento funcional.

75. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a la 74, en donde la cantidad de formador de poro presente en la composición de recubrimiento funcional es de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% en peso de la composición de recubrimiento funcional.

76. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a la 75, en donde la cantidad de formador de poro presente en la composición de recubrimiento funcional se selecciona de aproximadamente 20% a aproximadamente 45%, de aproximadamente 25% a aproximadamente 45%, de aproximadamente 30% a aproximadamente 45%, y de aproximadamente 35% a aproximadamente 45% en peso de la composición de recubrimiento funcional.

77. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 53 a la 76, en donde la cantidad de formador de poro presente en la composición de recubrimiento funcional se selecciona de aproximadamente 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, y 50% en peso de la composición de recubrimiento funcional.

78. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 58 a la 77, en donde la cantidad de plastificante presente en la composición de recubrimiento funcional es de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso con relación al polímero de base.

79. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 58 a la 78, en donde la cantidad de plastificante presente en la composición de recubrimiento funcional s e selecciona de aproximadamente 5%, 8%, 10%, 12%, y 15% en peso con relación al polímero de base.

80. Una forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a la 79, que además comprende un componente de liberación inmediata que comprende un fármaco seleccionado de GHB y sales, hidratos, tautómeros, solvatos y complejos de GHB farmacéuticamente aceptables, en donde el componente de liberación inmediata se dispone sobre la composición de recubrimiento funcional, en donde la capa de barrea de humedad se dispone sobre la composición de recubrimiento funcional, y en donde el componente de liberación inmediata proporciona la liberación inmediata de al menos un fármaco después de administración al tracto gastrointestinal.

81. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 80, en donde el componente de liberación inmediata además comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

82. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 81, en donde al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable incluido en la liberación inmediata comprende uno o más de al menos un agente anti-adherente, al menos un plastificante, al menos un agente tensoactivo.

83. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 80 a la 82, en donde la cantidad de fármaco presente en el componente de liberación inmediata es de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso del fármaco total en la forma de dosis unitaria.

84. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 80 a la 83, en donde la cantidad de fármaco presente en el componente de liberación inmediata es de aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, ó 50% en peso del fármaco total en la forma de dosis unitaria.

85. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 80 a la 84, en donde la cantidad de fármaco presente en el componente de liberación inmediata es de aproximadamente 75% y aproximadamente 98% en peso del componente de liberación inmediata.

86. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 80 a la 85, en donde la cantidad de fármaco presente en el componente de liberación inmediata se selecciona de una escala de aproximadamente 75% a aproximadamente 98%, de aproximadamente 80% a aproximadamente 98%, de aproximadamente 85% a aproximadamente 98%, de aproximadamente 90% a aproximadamente 98%, y de aproximadamente 95% a aproximadamente 98% en peso del componente de liberación inmediata.

87. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a la 86, en donde la forma de dosis suministra el fármaco en una forma que proporciona una relación de Cmáx a Cmin de al menos un fármaco seleccionada de menos de 3 y menos de 2 durante un período de tiempo seleccionado de hasta aproximadamente 5 horas, hasta aproximadamente 6 horas, hasta aproximadamente 7 horas, hasta aproximadamente 8 horas, hasta aproximadamente 9 horas, y hasta aproximadamente 10 horas.

88. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a la 86, en donde la forma de dosis suministra el fármaco en una forma que proporciona una relación de Cmáx a Cmin de al menos un fármaco seleccionada de menos de 3 durante un período de tiempo seleccionado de hasta aproximadamente 5 horas, hasta aproximadamente 6 horas, hasta aproximadamente 7 horas, hasta aproximadamente 8 horas, hasta aproximadamente 9 horas, y hasta aproximadamente 10 horas.

89. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a la 86, en donde la forma de dosis suministra el fármaco en una forma que proporciona una relación de CmáX a Cmin de al menos un fármaco seleccionada de menos de 2 durante un período de tiempo seleccionado de hasta aproximadamente 5 horas, hasta aproximadamente 6 horas, hasta aproximadamente 7 horas, hasta aproximadamente 8 horas, hasta aproximadamente 9 horas, y hasta aproximadamente 10 horas.

90. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a la 89, en donde, después de la administración, la forma de dosis proporciona concentraciones del fármaco en el plasma de hasta 10 µ9/??? durante un período de tiempo seleccionado de hasta aproximadamente 5 horas, hasta aproximadamente 6 horas, hasta aproximadamente 7 horas, hasta aproximadamente 8 horas, h asta aproximadamente 9 horas, y hasta aproximadamente 10 horas.

91. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a la 90, en donde no más de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de la forma de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras dos horas después de administración, y no más de aproximadamente 40% a aproximadamente 90% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de la forma de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras cuatro horas después de administración.

92. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a la 90, en donde no más de aproximadamente 30% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de la forma de dosis de liberación controlada se libera durante la primera hora después de administración, no más de aproximadamente 60% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de la forma de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras dos horas después de administración, y no más de aproximadamente 90% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de la forma de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras cuatro horas después de administración.

93. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a la 90, en donde no más de aproximadamente 50% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de la forma de dosis de liberación controlada se libera durante la primera hora después de administración, no más de aproximadamente 50% a aproximadamente 75% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de la forma de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras dos horas después de administración, y no más de aproximadamente 80% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de la forma de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras cuatro horas después de administración.

94. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a la 90, en donde no más de aproximadamente 20% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de la forma de dosis de liberación controlada se libera durante la primera hora después de administración, de entre aproximadamente 5% a aproximadamente 30% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de la forma de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras dos horas después de administración, de entre aproximadamente 30% a aproximadamente 50% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de la forma de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras cuatro horas después de administración, de entre aproximadamente 50% a aproximadamente 70% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de la forma de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras seis horas después de administración, y no menos de aproximadamente 80% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de la forma de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras 10 horas después de administración.

95. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a la 90, en donde no más de aproximadamente 20% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de la forma de dosis de liberación controlada se libera durante la primera hora después de administración, de entre aproximadamente 20% a aproximadamente 50% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de la forma de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras dos horas después de administración, de entre aproximadamente 50% y aproximadamente 80% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de la forma de dosis de liberación controlada se libera durante la primera hora después de administración, y no menos de aproximadamente 85% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de la forma de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras ocho horas después de administración.

96. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a la 90, en donde aproximadamente 90% o más del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de la forma de dosis de liberación controlada se libera durante aproximadamente 4 a 10 horas de la administración.

97. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a la 90, en donde aproximadamente 90% o más del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de la forma de dosis de liberación controlada se libera durante un período de tiempo seleccionado de aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, y aproximadamente 12 horas después de la administración.

98. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a la 97, en donde más de aproximadamente 95% del fármaco inicialmente contenido dentro del componente de liberación inmediata de la forma de dosis se libera durante un período de tiempo seleccionado de menos de 45 minutos después de administración, menos de 30 minutos después de administración, y menos de 15 minutos después de administración,

99. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a la 97, en donde más de aproximadamente 80% del fármaco inicialmente contenido dentro del componente de liberación inmediata se libera durante un período de tiempo seleccionado de menos de 45 minutos después de administración, menos de 30 minutos después de administración, y menos de 15 minutos después de administración.

100. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a la 97, en donde más de aproximadamente 90% del fármaco inicialmente contenido dentro del componente de liberación inmediata se libera durante un período de tiempo seleccionado de menos de una hora después de administración, menos de 45 minutos después de administración, menos de 30 minutos después de administración, y menos de 15 minutos después de administración, en donde a medida que el componente de liberación inmediata se libera, el núcleo de liberación controlada comienza la liberación del fármaco contenido dentro del núcleo de liberación de control.

101. La forma de dosis de liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a la 97, en donde más de aproximadamente 90% del fármaco inicialmente contenido dentro del componente de liberación inmediata se libera durante un período de tiempo seleccionado de menos de una hora después de administración, menos de 45 minutos después de administración, menos de 30 minutos después de administración, y menos de 15 minutos después de administración, en donde después de que se libera el componente de liberación inmediata, el núcleo de liberación controlada comienza la liberación del fármaco contenido dentro del núcleo de liberación de control.

102. Un método para suministrar un fármaco seleccionado de GHB y sales, hidratos, tautómeros, solvatos y complejos de GHB farmacéuticamente aceptables, el método comprende: suministrar a un paciente con la necesidad de la misma, una o más formas de dosis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52 a la 101.

103. Un método de acuerdo con la reivindicación 102, en donde el suministro de una o más de las formas de dosis proporciona una relación de Cmáx a Cmin del fármaco seleccionada de menos de 3 y menos de 2 durante un periodo de tiempo seleccionado de hasta aproximadamente 5 horas, hasta aproximadamente 6 horas, hasta aproximadamente 7 horas, hasta aproximadamente 8 horas, hasta aproximadamente 9 horas, y hasta aproximadamente 10 horas.

104. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 102 y 103, en donde no más de aproximadamente 10% a 60% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de una o más de las formas de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras dos horas después de administración, y no más de aproximadamente 40% a 90% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de una o más de las formas de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras cuatro horas después de administración.

105. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 102 y 103, en donde no más de aproximadamente 30% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de una o más de las formas de dosis de liberación controlada se libera durante la primera hora después de administración, no más de aproximadamente 60% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de una o más de las formas de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras dos horas después de administración, y no más de aproximadamente 90% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de una o más de las formas de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras cuatro horas después de administración.

106. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 102 y 103, en donde no más de aproximadamente 50% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de una o más de las formas de dosis de liberación controlada se libera durante la primera hora después de administración, no más de aproximadamente 50% a aproximadamente 75% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de una o más de las formas de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras dos horas después de administración, y no menos de aproximadamente 80% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de una o más de las formas de dosis de liberación controlada se libera después de las primeras cuatro horas después de administración.

107. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 102 y 103, en donde no más de aproximadamente 20% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de una o más de las formas de dosis de liberación controlada se libera durante la primera hora después de administración, de entre aproximadamente 5% a aproximadamente 30% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de una o más de las formas de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras dos horas después de administración, de entre aproximadamente 30% a aproximadamente 50% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de una o más de las formas de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras cuatro horas después de administración, de entre aproximadamente 50% a aproximadamente 70% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de una o más de las formas de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras seis horas después de administración, y no menos de 80% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de una o más de las formas de dosis de liberación controlada se libera después de las primeras 10 horas de la administración.

108. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 102 y 103, en donde no más de aproximadamente 20% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de una o más de las formas de dosis de liberación controlada se libera durante la primera hora después de administración, de entre aproximadamente 20% a aproximadamente 50% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de una o más de las formas de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras dos horas después de administración, de entre aproximadamente 50% a aproximadamente 80% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de una o más de las formas de dosis de liberación controlada se libera durante las primeras cuatro horas después de administración, y no menos de aproximadamente 85% del fármaco inicialmente contenido dentro del núcleo de liberación controlada de una o más de las formas de dosis de liberación controlada se libera después de las primeras ocho horas de la administración.