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TW200816996A - Treatment of pain - Google Patents

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TW200816996A
TW200816996A TW096126231A TW96126231A TW200816996A TW 200816996 A TW200816996 A TW 200816996A TW 096126231 A TW096126231 A TW 096126231A TW 96126231 A TW96126231 A TW 96126231A TW 200816996 A TW200816996 A TW 200816996A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
pain
pramipexole
formulation
acid
doc
Prior art date
Application number
TW096126231A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald Rosenburg
Jeffrey Miller
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Description

200816996 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於疼痛之治療、尤其肌肉纖維疼痛 之治療的新型藥劑療法。該藥劑療法包含投與普拉克索與 美儂西康（meloxicam)。該藥劑療法為普拉克索與美儂西康 • 之組合，其可以固定劑量組合以及自由劑量組合之形式使 ^ 用。本發明進一步係關於用於包含該藥劑療法的疼痛治療 (尤其肌肉纖維疼痛之治療）的藥劑製造以及包含該藥劑療 ⑩ 法的 疼痛治療（尤其肌肉纖維疼痛之治療）的方法。 在本發明之情況下，疼痛乃係感官知覺之若干複雜形式 的集合術語，其特徵在於舒適感覺受到干擾。通常，一個 人以急性形式感覺到疼痛。然而，疼痛可發展成為慢性形 式，其本身被視為非連續性疾病。疼痛被分為至少三大亞 類：a)感受傷害㈣痛，伴#疼痛受體之刺激與㈣至 CNS之傳輸；b)神經痛，其為組織損害及/或周邊或中㈣ 經系統之損害及/或損傷的結果，尤其呈糖尿病多發性神 經病之形式；c)功能障礙繼發性疼痛，例如偏頭痛 疼痛或心身相關過程。 " .痛在=之情況下’疼痛之最突出形式為神經痛、頭 . 太/偏頭痛及/或肌肉纖維疼痛。肌肉纖維瘃痛為鱼 本發明相關之疾病的最佳形式。 、一 【先前技術】 神經痛或疼痛性周邊神經病可根據 神經的類型來分類。基本上，在三類神經 121677.doc 200816996 見神經及自主神經）之間 方式為藉由指出〜 $一種描述神經痛之 侵襲，計以 之區域來進行n㈣域受到 則稱疾病為多純神域受到侵襲， t ^ 工； 們已纣論許多會導致神經病 療疾病’如糖尿病、自體免疫性病症、貝氏麻 ,PalSy) ' - ^ - W ^ ^ ^ (Charcot-Marie- ίϋηη61 >' 悛性腎臟衰竭、纟士絡細_产& 〇τ
ϋ締、、、織疾病、肝臟衰竭；中毒；營養原 因，如酒精中毒、維生素缺乏等等。 偏頭痛為-種劇烈而致殘之偶發性頭痛形式^偏頭^痛之 疼痛在在被描述為主要在頭部—個區域之劇烈脈衝性或抽 動性疼痛。其通常伴隨錢光及聲音之極端㈣性、嗯心 區土心作之一些警告信號可為所謂，，先兆性"視覺干 擾’其顯現為視覺閃光或視覺之暫時性喪失^患有偏頭痛 之人易於由於艮物或睡眠之缺乏、暴露於光或激素不規則 (僅對於女性而言）觸發而反覆發作。焦慮、壓力或壓力後 之放鬆亦可為觸發因子（fj*丨ggej·)。 肌肉纖維疼痛為一種慢性病症，其特徵在於廣泛性肌骨 疼痛與特定壓痛點觸診之壓痛。此外，肌肉纖維疼痛患者 經常具有其他症狀，諸如疲勞、睡眠障礙、頭痛或認知功 能障礙。美國風濕病學院（Ameriean College 〇f Rheumatology)已將肌肉纖維疼痛定義為所有四象限之疼 痛及軸心骨幹疼痛連同18個壓痛點位點中之至少u個位 點。廣泛性疼痛必須已存在至少3個月。壓痛點（肌肉纖維 121677.doc 200816996 疼痛之診斷標誌）咸信係歸因於中樞性敏化之痛覺過敏的 實例。肌肉纖維疼痛患者相較於無疼痛之患者而言具有定 i變化之傷告性感文，此表明肌肉纖維疼痛者以不同方式 處理感覺資訊，最有可能係歸因於在脊髓部位（spinal level)對疼痛之中樞處理的變化。 患者可能具有遍布身體所有部位之廣泛性疼痛，其通常 似乎產生於肌肉。疼痛之最常見位點包括頸部、背部、肩 部、骨盆帶及手，但任何身體部位亦可能涉及。疼痛顯示 隨時間加重與減緩之不同強度，其為深切、廣泛及慢性 的。疼痛被描述為深層肌肉酸痛、抽動、顫搐、刺痛及閃 痛。往往存在諸如麻木、刺痛及灼痛之神經疾患。疼痛及 僵硬之嚴重性往往在早上更糟。影響疼痛之加重因素包括 冷/潮濕氣候、非恢復性睡眠、身體及精神疲勞、過度身 體活動、身體不活動、焦慮及壓力。另外，除了疼痛以 外，患者一般主訴有呈整體疲憊形式之疲勞，其甚至干擾 最簡單曰常活動。在症狀範圍内有··精神感覺降低、睡眠 障礙、圯憶與集中力問題以及不同程度之焦慮與抑鬱。此 外，某些其他醫學病症有時與肌肉纖維疼痛相關，諸如·· 緊張性頭痛、偏頭痛、大腸急躁症、膀胱過動症、骨盆疼 痛、經前期緊張症候群、畏寒、眼乾與口乾、焦慮、抑 鬱、耳鳴、眩暈、視覺問題等等。具有確定之類風濕性關 節火、狼瘡（SLE)及休格連氏症候群（Sj〇gren，s叮以⑺瓜七) 的患者在其疾病期間經常顯現肌肉纖維疼痛症狀。 在用於疼痛之藥療的藥劑之製造中，美儂西康，亦即4_ 121677.doc 200816996 羥基甲基-Ν-(5·曱基·2·噻唑基苯幷噻嗪羧 醯胺-1，1-二氧化物，尤其其葡曱胺鹽及任何醫藥學上可接 受之鹽（在下文稱為”美儂西康"）在此項技術中係已知的。 該化合物係以商標名Mobec®出售。 使用普拉克索，亦即2-胺基-6-正丙基胺基-4,5,6,7_四氫 •苯幷噻唑，較佳為（_)·對映異構體以及其中之任一者的任 -何醫藥學上可接受之鹽（在下文稱為普拉克索）用於製造用 以治療肌肉纖維疼痛之藥劑在此項技術中係已知的。 ⑩ 【發明内容】 本發明之一目標為組合使用普拉克索與美儂西康用於製 造供疼痛之治療用之藥劑，該疼痛較佳為肌肉纖維疼痛或 神經痛或頭痛或偏頭痛。較佳為肌肉纖維疼痛之治療。該 使用可為自由劑量組合或固定劑量組合。 【實施方式】 本發明係基於組合應用普拉克索與美儂西康以治療上述 種類之疼痛的觀念。 用於治療疼痛之美儂西康的有效量或劑量係在約1 天至約30 mg/天之範圍内。較佳之成人劑量係在約2 mg/天 . 至約20 mg/天之範圍内，且更為高度較佳之成人劑量為約 • 5 mg/天至約15 mg/天。對於每一患者而言，最佳劑量始終 必須由負責病例之醫師考慮到患者之大小、患者所需之其 他藥療、持續疼痛之嚴重性及患者之所有其他情形而確 定。 美儂西康可易於被調配為常用口服醫藥形式，諸如旋 121677.doc 200816996 劑、膠囊、懸浮液及其類似形式。醫藥科學工作者之常用 方法係適用的。可有效地以其他醫藥形式投藥（若在一特 定情形下有任何理由如此做時），該等其他醫藥形式諸如 (但不限於）：可注射溶液、積存注射劑、检劑及其類似形 式，且該等其他醫藥形式完全為醫藥科學工作者所知及瞭 •冑。然而’投與呈錠劑或膠囊形式之美儂西康實質上始終 - 應為較佳的且推薦該等醫藥形式。 用於治療疼痛之尤其呈二鹽酸鹽單水合物形式之普拉克 _ 索的有效量或劑量係在約〇·1 Hig/天至約1〇 mg/天之範圍 内。較佳之成人劑量係在約0.2 mg/天至約6 mg/天之範圍 内，且更為高度較佳之成人劑量為約〇·4 mg/天至約5 mV 天。對於每一患者而言，最佳劑量必須由負責病例之醫師 考慮到患者之大小、患者所需之其他藥療、持續疼痛之嚴 重性及患者之所有其他情形而確定。 在治療疼痛、尤其慢性種類之疼痛時，可推薦以延長釋 _ 放形式應用普拉克索，其中之一合適者係揭示於W〇 2006/015942或WO 2006/015943中，該兩專利據此以引用 之方式併入。 • 根據WO 2006/015942且適用於本發明情況之延長釋放鍵 . 劑的特徵在於延長釋放調配物在包含至少一種較佳並非預 膠凝化澱粉之遇水膨脹聚合物的基質中包含普拉克索或其 醫藥學上可接受之鹽。該基質較佳包含至少兩種較佳並非 預膠凝化澱粉之遇水膨脹聚合物，且其中該至少兩種聚合 物中之至少一種為陰離子聚合物。該陰離子聚合物較佳係 121677.doc -10- 200816996 選自視情況交聯之丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、海 澡酸鹽及缓甲基纖維素之群。該陰離子聚合物為視情況交 聯之丙烯酸聚合物，其中該視情況交聯之丙烯酸聚合物在 該基質中之含量為約〇,25重量％至約25重量％，且
。約0.5重量％至約15重量％，且較佳為約1重量％至約^量 %。視情況地’該至少兩種聚合物中之至少一種為較佳並 非預膠凝化澱粉之實質上中性的聚合物。較佳地，該實質 :中性之聚合物係選自經丙基纖維素及羥丙基甲基纖維 ♦:更佳地:該實質上中性之聚合物為羥丙基甲基纖維 二，、中&丙基f基纖維素在該基質中之含量為約重 量％至約75重量％，且較佳為約25重量％至約65重量％。 在一實施例中，該基質大致包含： 0.05至5重量％ 〇·25至25重量％ 10至75重量％ 達至100重量％。 (a) 普拉克索或其鹽 (b) 陰離子遇水膨脹聚合物 (C)中性遇水膨脹聚合物 (d)其他賦形劑 在一實施例中，該基質包含： | )至二種並非預膠凝化澱粉之遇水膨脹聚合物及視情 、之軾形劑’該所得錠劑在PH 1至7.5之範圍内提供非 PH依賴性活體外釋放特徵，或 ^ 種遇水膨脹陰離子聚合物及視情況之賦形 X所侍錠劑在PH值小於4·5之範圍内提供pH依賴性 釋放特微，目士 & 7 5 — 有較佳較快速之釋放特徵，而在pH 4.5至 圍内提供較慢及更進一步之非pH依賴性釋放特 121677.doc • 11 - 200816996 徵。 如此之延長释放錠劑可具有非功能性包衣。 較佳地，該錠劑適於每日一次應用。 根據WO 2006/015943且適用於本發明情況之延長釋放丸 粒調配物的特徵在於其包含選自普拉克索及其醫藥學上可 接文之鹽的活性成分以及至少一種釋放改質賦形劑 aeleaSe_madifying excipient)。較佳地，使該活性成分嵌 入由該至少一種釋放改質賦形劑形成之基質内，該釋放改 質賦形劑較佳係選自脂質、蠟及水不溶性聚合物之群。較 佳地’該延長釋放丸粒調配物包含一核心及一包衣，其中 將至少一種釋放改質賦形劑併入該包衣中且視情況將該活 性成分併入該核心中°如此之包衣可至少包含一第一層及 一圍繞該第一層之第二層，其中該第一層包含該活性成 分，且其中該第二層包含至少一種釋放改質賦形劑，其較 佳係選自乙基纖維素、乙酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚丙 細酉文酉曰永甲基丙烯酸醋及錢基甲基丙稀酸醋共聚物。該 第二層另外可包含至少一種水溶性賦形劑，其較佳係選自 ^丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吼咯啶酮及聚 乙一醇。該第二層可進一步包含腸溶衣聚合物，其較佳係 選自甲基丙烯酸共聚物Α型及Β型。 在一實施例中，該第二層包含約1〇重量。/〇至約85重量0/〇 之腸溶衣聚合物及約15重量％至約75重量％之水不溶性聚 合物。 該核心可包含醣，諸如蔗糖、澱粉、纖維素及纖維素衍 121677.doc -12- 200816996 生物，較佳為微晶纖維素。 在貝％例中’該延長釋放丸粒調配物包含： -一惰性丸粒核心； -為一活性成分層之第一層，該活性成分層包含普拉 克索或其醫藥學上可接受之鹽以及視情況之一或多種 濕潤黏合劑及其他賦形劑；及 _ 一提供於該第一層上之第二層，該帛二層&一延長釋 放包衣，其包含： (a) 至少一種水不溶性聚合物及視情況之成孔劑，該 所知丸粒具有非PH依賴性活體外釋放特徵，或
(b) pH依賴性腸溶衣聚合物與非pH依賴性遇水膨脹聚 合物之混合物，該所得丸粒在達pH 6.8之酸性pH 值下具有接近於零級之活體外釋放特徵，在pH 6·8以上具有加速釋放，且在ΡΗ 7·3以上具有更為 加速之釋放。 ，該惰性丸粒核心可包含多醣、纖維素、纖維素衍生物、 澱粉及/或蠛。該惰性丸粒核心另外可包含蔗糖及/或微晶 纖維素，較佳為微蟲纖維素。 如此之利用含有普拉克索之活性丸粒的延長釋放丸粒調 配物可藉由濕式擠壓或熔融擠壓或熔融造粒來製備以代替 藉由使藥物物質層化於惰性丸粒核心上而製備的丸粒。 延長釋放丸粒之水不溶性聚合物可選自由乙基纖維素、 乙ι纖維素ί乙酸乙稀醋、聚丙烯酸酯及衍生物（諸如 經季銨取代之丙烯酸聚合物）組成之群，較佳為銨基甲基 121677.doc -13- 200816996 丙烯酸醋共聚物B型及乙基纖維素，最佳為乙基纖維素。 該pH依賴性％溶衣聚合物可為陰離子羧酸丙烯酸聚合 物，較佳為部分甲基酯化之甲基丙烯酸聚合物，其在5·5 之pH值以上，較佳在7.0之pH值以上可溶。 該非pH依賴性遇水膨脹聚合物亦可為經季銨取代之丙烯 酸聚合物，其較佳具有約5至約1〇重量％之銨取代。 該pH依賴性腸溶衣聚合物可以包衣重量之1〇%至85%之 量存在，且該非pH依賴性遇水膨脹聚合物係以包衣重量之 15%至75%之量存在。 該延長釋放包衣可另外含有成孔組份。 該成孔組份可選自由羥丙基纖維素、經丙基甲基纖維 素、聚乙烯t各㈣及聚乙二醇組成之群，較佳為選自 Klucel系列之羥丙基纖維素。 含有選自普拉克索及其醫藥學上可接受之鹽之活性成分 的延長釋放丸粒調配物可使用達成延長釋放之賦形劑而無 需其他擴散膜藉由濕式擠壓或熔融擠壓或熔融造粒來製 備。 、該等丸粒可以膠囊之形式應用，該㈣包含足夠之丸粒 數以提供一次投與之日劑量。 就所揭示或主張之任何醫藥活性化合物而言，顯然意欲 包括所有在活體内產生之活性代謝物，且若該化合物能夠 以其對映異構體、非對映異構體或互變異構體形式存在， 則顯然意欲包括所有對映異構體、非對映異構體或互變異 構體。顯然地，在藥理學上最為有效且最無副作用之異構 121677.doc -14- 200816996 體係較佳的。 兩化合物可以醫藥學 明書之炉的沾姑/ 受之鹽的形式投與。為本說 勺 不、化合物中之每一者的醫藥活性鹽之實例 V不限於)：自包括有機及無機酸及鹼之醫藥學上可 ^又之酸或驗製備㈣。由於美儂西康與普拉克索作為電 !·生化合物均為鹼性’故鹽可自醫藥學上可接受之酸製 備虽選擇取佳之鹽時或為明確是否使用鹽或電中性化合
物’特別考慮諸如生物可用#、製造簡易性、可加工性及 存放期之特性。合適的醫藥學上可接受之酸包括乙酸、苯 〜酸(苯磺酸鹽）、苯甲酸、對溴苯基磺酸、樟腦磺酸、碳 酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺 酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯 二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸（曱磺酸鹽）、黏康酸、 辅酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、構酸、丁二酸、硫酸、酒 石酸、對甲苯磺酸及其類似物。醫藥學上可接受之鹽的實 例包括（但不限於）：乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥基丁酸鹽、硫 酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁炔-1，4_二酸鹽、己酸 鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝 基苯甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、己炔_ 1，6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、碘化物、乳酸鹽、順丁烯二 / 酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲 氡基苯甲酸鹽、甲基苯曱酸鹽、磷酸一氫鹽、萘-1-磺酸 鹽、萘-2-磺酸鹽、草酸鹽、苯基丁酸鹽、苯基丙酸鹽、磷 酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯基乙酸鹽、丙烷磺酸鹽、丙炔酸 121677.doc -15- 200816996 鹽、丙酸鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、癸二酸鹽、辛二酸 鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、 二甲苯磺酸鹽及其類似物質。 兩活性化合物美儂西康與普拉克索可從屬於一個單一醫 藥調配物或其可作為分立單獨醫藥調配物應用。第一變體 - 之優勢在於在此醫藥調配物中劑量係固定的。在此種情形 - 下，將該醫藥調配物稱為”固定劑量組合”。第二變體之優 勢在於每一化合物可以自由適宜劑量形式應用。若應將組 • 合療法中兩種組份之一的劑量相對於另一者降低或升高以 便增加功效，則此種"自由劑量組合，，允許向患者提供較好 之滴定。在自由劑量組合之情形下，兩應用形式（普拉克 索應用开》式及美儂西康組合形式）可在一段短時間内（在6〇 为鐘内，更佳為在30分鐘内，更佳為在1〇分鐘内）或在一 段長時間内（在24小時内，更佳為在12小時内，更佳為在6 小時内且更佳為在1小時内）一起加以應用。較佳地，兩種 藥物係在5分鐘内服用。 在呈延長釋放調配物形式之固定劑量組合的情形下，該 延長釋放調配物可基於上述包含普拉克索之延長釋放調配 , 物、尤其根據 WO 2006/015942 或 WO 2006/015943 之調配 . 物（其特徵在上文已作概述）製備，可將美儂西康以如本說 月書中所概述之適當劑量添加至該延長釋放調配物中。 在呈立即釋放調配物形式之固定劑量組合的情況下，該 立即釋放調配物可基於如本說明書中對於兩組合搭配物中 每一者所概述之立即調配物製備。 121677.doc -16- 200816996 在以下内容中，將以可自由組合之調配物的形式說明本 發明。 實例 普拉克索之調配物 a. )立即釋放調配物： -包含0.125 mg普拉克索-二鹽酸鹽-單水合物或0.25 mg該 . 普拉克索-二鹽酸鹽-單水合物或0.5 mg該普拉克索-二鹽 酸鹽-單水合物或1 mg該普拉克索-二鹽酸鹽-單水合物與 φ 甘露醇、玉米澱粉、高度分散二氧化矽、聚乙烯吡咯酮 (povidon)、硬月旨酸鎂之組合的錠劑。此調配物在市場上 已知為Sifrol⑧或Mirapex®(立即釋放調配物）。 b. )延長釋放調配物·· ba.普拉克索延長釋放錠劑 ba.l
成分 mg/0.75 mg 銳劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，經立柱研磨(peg-milled) 0.750 羥丙曱纖維素2208 (Methocel K 15 Μ) 157.500 玉米澱粉 183.700 卡波姆(Carbomer)941 (Carbopol⑧ 71 G) 3.500 膠體二氧化矽 2.800 硬脂酸鎂 1.750 總計 350.000 121677.doc -17- 200816996 ba.2 成分 mg/0.75 mg 鍵劑 、拉克索-一鹽酸鹽單水合物，經立;j:主研串 0 750 經丙甲纖維素2208 (Methocel K 15 157 500 玉米澱粉 - 174 600 卡波姆 941 (Carbopol® 71 G) 14 〇〇〇 匕矽 --- 1 400 硬脂酸鎂 --- 1 750 總计 350.000 組分 mg/鍵劑 音拉克索-一鹽酸鹽單水合物，經立;1；主研寧 〇 750 羥丙曱纖維素2208 (Methocel K 100 ~~- 157 500 玉米澱粉 -- 187 900 膠體一氧化矽 ---- 2.100 硬脂酸鎂 ~~ ~- 1.750 基質錠劑總重量 --- 350.000 ba.4 組分 mg/錠劑 普拉克索"二鹽酸鹽單水合物，經立柱研磨 0.750 羥丙曱纖維素2208 (Methocel K 15 175.000 羧甲基纖維素鈉 87.500 乳糖單水合物(200目） 52.500 微晶纖維素(PH 101級別） 一 31.100 膠體二氧化矽 ~- 1.400 硬脂酸鎭 1.750 基質錠劑總重量 - 350.000 121677.doc •18- 200816996 ba.5 組分 mg/錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，經立柱研磨 0.750 羥丙曱纖維素2208 (Methocel K 15 M) 175.000 羧甲基纖維素鈉 87.500 乳糖單水合物(200目) 52.500 微晶纖維素(PH 101級別） 27.600 卡波姆941 (Carbopol® Ή G) 3.500 膠體二氧化矽 1.400 硬脂酸鎂 1.750 基質錠劑總重量 350.000 ba.6 組分 mg/錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，經立柱研磨 0.750 羥丙甲纖維素2208 (Methocel K 15 M) 175.000 羧甲基纖維素鈉 87.500 乳糖單水合物(200目） 45.500 微晶纖維素(PH 101級別） 24.100 卡波姆941 (Carbopol® 71 G) 14.000 膠體二氧化矽 1.400 硬脂酸鎂 1.750 基質錠劑總重量 350.000 ba.7 組分 mg/錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，經立柱研磨 0.750 卡波姆941 (Carbppof 71 G) 87.500 乳糖單水合物(200目） 225.400 微晶纖維素(PH 101級別） 33.200 膠體二氧化矽 1.400 硬脂酸鎮 1.750 基質錠劑總重量 350.000 121677.doc -19- 200816996 ba.8 組分 mg/錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，經立柱研磨 0.750 卡波姆941 (Carbopof 71 G) 70.⑽ 0 乳糖單水合物(200目） 242.900 微晶纖維素(PH 101級別) 33.200 膠體二氧化矽 1.400 硬脂酸鎂 1.750 基質錠劑總重量 350.000 ba.9 組分 mg/錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，經立柱研磨 0.750 卡波姆941 (Carbopol® 71 G) 70.000 乳糖單水合物(200目） 140.000 磷酸氫鈣二水合物 136.100 膠體二氧化矽 1.400 硬脂酸鎂 1.750 基質錠劑總重量 350.000 ba.10 組分 mg/錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，經立柱研磨 0.750 卡波姆941 (Carbopol® 71 G) 52.500 乳糖單水合物(200目） 140.000 磷酸氫鈣二水合物 153.600 膠體二氧化矽 1.400 硬脂酸鎂 1.750 基質錠劑總重量 350.000 121677.doc -20- 200816996 ba.ll 組分 mg/錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，經立柱研磨 0.750 羥丙甲纖維素2208 (Methocel K 15 M) 157.500 玉米澱粉 163.400 卡波姆 941 (Carbopol® 71 G) 24.500 膠體二氧化矽 2.100 硬脂酸鎂 1.750 基質錠劑總重量 350.000 ba.12 組分 mg/錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，經立柱研磨 0.750 羥丙甲纖維素2910 (Methocel E 5) 0.788 玉米澱粉 173.812 羥丙甲纖維素2208 (MethocelK 15 M) 157.500 卡波姆941 (Carbopol® 71 G) 14.000 膠體二氧化矽 1.400 硬脂酸鎂 1.750 基質錠劑總重量 350.000 ba.13 組分 mg/錠劑 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物，經立柱研磨 0.750 羥丙甲纖維素2208 (Methocel K 15 M) 148.500 玉米澱粉 160.620 卡波姆 941 (Carbopof 71 G) 16.500 膠體二氧化矽 1.980 硬脂酸鎂 1.650 基質錠劑總重量 330.000 bb.普拉克索延長釋放膠囊 121677.doc -21 - 200816996 bb.l 成分 mg/0.75 mg 膠囊 mg/0.75 mg 膠囊 ER丸粒，由以下物質組成： 88.458 普拉克索_二鹽酸鹽單水合物 0.750 微晶纖維素丸粒(Cellets 700) 73.980 .丙基纖維素(Klucel EF) 0.150 滑石 0.495 甲基丙烯酸共聚物，B型(Eudragits 100) 7.500 叙基曱基丙烯酸酯共聚物，B型(Eudragit RS 100) v s 3.750 二乙酸甘油酯(Triacetin) 1.833 乙醇(96°/❾） " - 173.333* 純水 - 30.000* 涵。膠 -- 46.000 總計 134.458 88.458 *在加工期間移除，未在最終產物中出現 bb.2 成分 mg/0.75 mg 膠囊 mg/0.75 mg 膠囊 ER丸粒，由] 91.600 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物 0.750 微晶纖維素丸粒(Cellets 70ΓΤ) 73.980 羥丙基纖 0.150 滑石 0.578 曱基丙烯酸共聚物，B型(EudradtS 100) 9.250 銨基甲基丙烯酸酯共聚物，B型(Eudragit RS 100) V 5 4.625 二乙酸甘油酉旨 2.267 乙醇(96%) —- 214.167* 純水 30.000* 涵。膠囊二^^~- 46.000 總計 " 137.600 91.600 *在加工期間移除，未在最終產物中出現 121677.doc -22- 200816996
bb.3 成分 mg/0 .75 mg 膠囊 mg/0.75 mg 膠囊 ER丸粒，由以下物質組成： 80.063 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物 0.750 微晶纖維素丸粒(Cellets 700) 73.980 羥丙基纖維素(Klucel EF) 0.150 滑石 0.495 乙基纖維素(N14) 3.750 聚乙二醇(Macrogol)6000 0.938 乙醇(96%) 49.167* 純水 ~- ___ 32.583* HPMC膠囊，大小為3 46.000 總計 126.063 80.063 *在加工期間移除，未在最終產物中出現 bb.4 成分 mg/0.75 mg 膠囊 mg/0.75 mg 膠囊 ER丸粒，由以下物質組成：^ 82.088 普拉克索_二鹽酸鹽單水合物 0.750 微晶纖維素丸粒(Cellets 700) 73.980 羥丙基纖維素(Klucel EF) 0.150 滑石 0.645 乙基纖維素（N14) 5.250 聚乙二醇6〇〇〇 1.313 乙醇(％%) 68.333* 純水 33.667* HPMC膠囊，大小為3 46.000 總計 128.088 82.088 *在加工期間移除，未在最終產物中出現 121677.doc -23· 200816996 bb.5 成分 mg/0.75 mg 膠囊 mg/0.75 mg 膠囊 ER丸粒，由以下物質組成： 93.668 普拉克索-二鹽酸鹽單水合物 0.750 微晶纖維素丸粒(Cellets 700) 73.980 經丙基纖維素(Klucel EF) 0.630 滑石 1.995 甲基丙烯酸共聚物，B型(EudragitS 100) 9.000 錢基甲基丙浠酸酉旨共聚物，B型(Eudragit RS 100) 4.500 檸檬酸三乙酯 2.813 乙醇(96%) 250.200* 純水 30.000* HPMC膠囊，大小為3 46.000 總計 139.668 93.668 *在加工期間移除’未在最終產物中出現 bb.6 藉由濕式擠壓製備之丸粒 實例編號 普拉克索 [g] 微晶纖維素 __ [§1_、 黏合劑[g] 9 1 99 1 ------ 0 9a 0.5 99.5 0 9b 2 98 0 9c 1 98 1(聚乙烯11比u各酿IK%、 9d 1 98 1(經丙基素） 9e 0.5 98.5 1(甲基考绝#) bb.7 耩由炼融擠壓利用親水性職形劑製備之丸粒 為了達成足夠之含量均勻性，蔣9 0甲7 ^ , η王，將 y gl 乙—醇 6〇〇〇(pEG) 121677.doc -24. 200816996 與1 g普拉克索混合。接著，將該混合物與50 g PEG 6000 及40 g泊洛沙姆（poloxamer)188混合。以一雙螺桿擠壓機 在54°C下擠壓該混合物，染料直徑為0.7 mm，使用一端面 切削造粒機來獲得約1 mm之塊。以一滾圓機在400 rpm及 41°C下使該等塊變圓。篩分丸粒，為達成如先前實例中所 述之延缓作用使用0.8-1.1 mm之粒級。 熔融擠壓之實例： 實例編號 普拉克索[g] PEG 6000 [g] 泊洛沙姆188 [g] 10 1 59 40 10a 0.5 59.5 40 10b 2 58 40 10c 0.5 69.5 30 bb.8 藉由熔融擠壓製備之丸粒 為了達成足夠之含量均勻性，將9 g硬脂醇與1 g普拉克 索混合。接著，將該混合物與90 g硬脂醇混合。以一雙螺 桿擠壓機在5 1°C下擠壓該混合物，染料直徑為0.7 mm，使 用一端面切削造粒機來獲得約1 mm之塊。以一滾圓機在 400 rpm及41°C下使該等塊變圓。篩分丸粒，為達成如先 前實例中所述之延緩作用使用0.8-1.1 mm之粒級。表11提 供熔融擠壓之一些其他實例。 熔融擠壓之實例： 121677.doc -25- 200816996 .實例編號 普拉克索[g] 硬脂醇[g] 錄壤醇[g] 8 1 99 0 8a 0.5 59.5 40 8b 2 58 40 8c 0.5 49.5 50 bb.9 藉由濕式擠壓製備之延長釋放丸粒 為了達成足夠之含量均勻性，將9 g微晶纖維素與1 g普 拉克索混合。接著，將該混合物與60 g微晶纖維素及30 g 卡波姆971P混合。以一雙螺桿擠壓機使用足夠量之水（或 黏合劑溶液）擠壓該混合物，染料直徑為0.7 mm。以一滾 圓機在400 rpm下使所得擠出物變圓。在乾燥之後，篩分 丸粒，將0.8-1.1 mm之粒級填入膠囊中。
實例編號 普拉克索[g] 微晶纖維素[g] :延長釋放賦形劑[g] 9 1 69 30卡波姆971P 9a 0.5 69.5 30卡波姆971P 9b 2 68 30卡波姆971P 9c 1 69 30 Eudragit S 9d 2 58 40 Eudragit S 9e 1 44 30 Eudragit S 25卡波姆971P bb.10 藉由熔融擠壓製備之延長釋放丸粒 為了達成足夠之含量均勻性，將9 g氫化蓖麻油與1 g普 拉克索混合。接著，將該混合物與60 g氫化蓖麻油及30 g 巴西棕櫚蠟混合。以一雙螺桿擠壓機使用足夠量之水（或 黏合劑溶液）擠壓該混合物，染料直徑為0.7 mm。以一滾 121677.doc -26- 200816996 圓機在400 rpm下使所得擠出物變圓。篩分丸粒，將0.8-1 · 1 mm之粒級填入膠囊中。 實例編號 普拉克索[g] 氫化蓖麻油[g] 巴西棕櫚蠟[gl 10 1 69 30 10a 0.5 69.5 30 10 b 2 68 30 10c 1 59 40 10d 1 78 21 lOe 1 83 16 bb. ll 藉由熱熔融造粒/熔融粒化製備之延長釋放丸粒 在此製程中，活性成分與賦形劑之集塊係藉由添加低熔 點親脂性黏合劑（諸如蠟、脂肪、脂肪酸、脂肪酸醇）及較 多水溶性聚合物（諸如泊洛沙姆（poloxamer)或聚乙二醇）而 促成。通常將黏合劑以粉末之形式添加至其他組份中。藉 由由混合階段期間之摩擦或由_ 曰 :¾由加熱套所產生的熱使黏合 劑液化。賦形劑適合為（例如）乳糖、微晶纖維素及構酸氯 一約。在物質之熔融及造粒後，使所得物質冷卻，過筛且 =其他賦形劑一起加工成錠劑，或使其滾圓成丸粒，另 外可加以包衣，且填入膠囊中。
美儂西康之調配物 拉克索[%1 bc. l錠劑 121677.doc -27- 200816996 美儂西康7.5 mg/15 mg 與檸檬酸鈉2H20、乳糖1H20、微晶纖維素、聚乙烯吡 咯酮（K 25)、高度分散二氧化矽、交聯聚乙烯吡咯酮、硬 脂酸鎂組合。 bc.2栓劑 ^ 美儂西康7.5 mg/15 mg , 添加劑：Grace，聚乙二醇甘油經基硬脂酸酯。 bc.3注射溶液 φ 1安瓿（1.5 ml)包含美儂西康15 mg與葡甲胺、α-氫-ω-(四 氫-2 -咬喃基甲氧基）-寡（氧基伸乙基）-(1 · 3 )、泊洛沙姆 1 8 8、氯化納、甘胺酸、氫氧化鈉、水組合。 121677.doc -28·

Claims (1)

  1. 200816996 十、申請專利範圍： 1 一種止痛有效量之普拉克索（pramipexole)與止痛有效量 之美儂西康（meloxicam)的用途，其用於製備供疼痛之治 療用之藥劑。 2·如請求項丨之用途，其特徵在於該疼痛為肌肉纖維疼 . 痛。 X 3 ·如明求項1之用途’其特徵在於該疼痛為偏頭痛。 4·如請求項丨之用途，其特徵在於該疼痛為慢性疼痛。 ❿ 5·如請求項1之用途，其特徵在於該疼痛為神經痛。 6·如請求項1至5中任一項之用途，其特徵在於藥劑由一具 有諸部分之套組組成，一部分為至少包含普拉克索之醫 藥組合物，且另一部分為一散頁印刷品，該散頁印刷品 指示：疼痛適應症，其較佳係選自如請求項2至5中任一 項之適應症；該包含普拉克索之調配物的施用說明；及 關於適時地與該包含普拉克索之調配物的攝取相聯繫服 用包含美儂西康之醫藥調配物的建議。 ⑩ 7·如請求項1至5中任一項之用途，其特徵在於藥劑由一具 有諸部分之套組組成，一部分為至少包含普拉克索之醫 , 藥組合物’一部分為至少包含美儂西康之醫藥組合物， 且另一部分為一散頁印刷品，該散頁印刷品指示：疼痛 適應症’其較佳係選自如請求項2至5中任一項之適應 症；該包含普拉克索之調配物的施用說明；及該包含美 儂西康之醫藥調配物的施用說明。 8·如請求項1至5中任一項之用途，其特徵在於普拉克索係 121677.doc 200816996 在延長釋放調配物之内。 9. 一種醫藥組合物，其包含止痛有效量之普拉克索與止痛 有效量之美儂西康。 10·如請求項9之醫藥組合物，其特徵在於其為立即釋放調 配物。 * 11 ·如請求項9之醫藥組合物，其特徵在於其為延長釋放調 、 配物。
    121677.doc 200816996 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）
    121677.doc
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