TW200815497A - Process for production of high molecular weight polyhydroxy acid - Google Patents

Description

200815497 25304pif 九、發明說明： I發明所屬之技術領域】 本發明大致是關於一種高分子量(high molecular weight) - 多羥基酸(polyhydroxy acid)的製造方法。本發明也是關於一 • 種實施所述方法的系統。 :【先前技術】 由於多羥基酸之化學、機械以及物理性質，其為極有 〇 用之材料。近年來，因為多羥基酸可在自然條件下藉由微 生物(microorganisms)降解為二氧化碳及水，所以歸因於其 生物降解性，多羥基酸之經濟重要性日益增加。 多羥基酸（諸如聚乳酸(polylactic acid))已使用習知 熔融紡絲方法(melt-Spinning process)編織為纖維。也容易 由聚乳酸製備紡黏（spunbound)及熔噴(meitbi〇wn)非編織 纖維(1101>〜(^1^1^叫。這些材料可用於各種應用中，如 家用及工業擦拭布、尿布、女性衛生產品、拋棄式服裝 (garment)以及抗UV織物。此外，因為聚乳酸可生物吸^ Ο 且了由生物糸統(bi〇l〇gical system)消化，所以其可易於用 在骨或軟組織中之植入物(implants)且用於可再吸收缝合 線(resorbable sutures) 〇 為用於某些應用（諸如醫學植入物、衣服、車身、電 • 腦主體以及其他相關組件）中，多羥基酸須且有至少5〇 〇〇〇 .峨㈣之高分子量’以顯示超過特定=二= 度(mechanical strength) ° 已知-種用於製造聚經基羧酸之方法，包括在含有機 200815497 25304pif /谷齊彳之反應此合物中及在實質上不存在水之情況下，經由 縮合反應使脂族單羥基羧酸（aliphatic m〇n〇_hydr()xy carboxylic acid)脫水，以獲得具有至少約5〇，⑽〇之重量平 均分子量的聚羥基羧酸。然而，此方法依賴於可能對環境 有害之有機溶劑的使用。此外，有機溶劑須自最終聚合物 移除，而增加加工成本。 Ο ο 允已知一種用於製造高分子量聚乳酸之方法，包括使用 辛酸亞錫（stannous octoate)催化劑開環聚合乳酸交酯 (^actide),。然而，該方法包括由乳酸之寡縮合物形成乳酸交 醋。在製造高分子量聚乳酸之前，鏡交§旨_分離且純 化，而增加製造成本。 曰主k些已知方法伴隨的問題在於，純化步驟複雜且因此 ^ ’因為其需要使用多單元操作（亦即蒸顧塔、蒸發器、 雜=換器、泵等），以便從環狀二聚體(cyclic dimers)來分 通其㈣謂（如乳酸及其絲物）。目為這些單元操作 成;具空及高溫下操作，所以資金、操作以及維持 尸§大。有可能減少蒸餾步驟的數目，然而，這將使 之回收率顯著降低，進而降低產率，且隨後 衣造過程之經濟成本。 中產座尚刀子畺多备基酸之合成包括在縮聚脫水反應 劑，且為釗產物之水。產生的水會成為聚合反應之抑制 合成方、、難以有效且實質地自反應物聚合物移除。已知有 steps)，法已經提出複雜的水移除步驟（water removal 如水的連續蒸餾(successive distillation)及環狀二聚 200815497 25304pif 體。然而’在這些方法中使用之設備設計效率低，且已造 成饋入產物(feed product)與環狀二聚體損失。 所以需要提供一種製造高分子量多羥基酸之方法，以 克服或至少改善上述缺點之一或多者。 另外’也需要提供一種用於製造高分子量多羥基酸之 系統，以克服或至少改善上述缺點之一或多者。 I發明内容】 根據第一方面，提供一種高分子量多羥基酸的製造方 法，包括以下步驟： (a)使每基酸(hydroxy acid)與官能化劑(functionalizing agent) 縮合， 官能化劑經選定以在縮合後形成其上具有 上少二個末女而备基(terminal hydroxyl groups)之多經基酸預 聚合物(prepolymer);及 (b )使預t合物在形成南分子量多經基酸之條件下， 在偶合劑(coupling agent)存在下進行聚合。 在一貫施例中’偶合劑為異氰酸酯(isocyanate)偶合劑。 有利地，其上具有至少三個末端羥基之多羥基酸預聚 合物容許在上述聚合的步驟中形成高分子量多羥基酸。 有利地，相對於具有少於三個末端羥基之預聚合物而 σ 其上具有至/二個末端無基之多每基酸預聚合物利用 較少的異氰酸酯偶合劑。 根據第二方面，提供具有至少三個末端經基之多經基 酸預聚合物用於製造高分子量多羥基酸的用途，該用途包 括以下步驟： 7 200815497 25304pif (a)在形成高分子好絲酸之條件下， 在下使預聚合物聚合。 根據第二方面，提供一種用包括以下步驟之 1 • 的南分子量多經基酸： Ik • (Μ使羥基酸與官能化劑縮合，官能化劑經選定以/ 縮合後，形成其上具有至少三個末端羥基之多

合物；及 艰I 〇 (b)使麟合物麵彡成高分子量乡綠酸之條件下， 在偶合劑存在下進行聚合。 根據第四方面，提供一種反應器(react〇r),其具有一個 反應區(reaction zone) ’這個反應區含有一種具有至少三個 末端羥基之多羥基酸預聚合物與偶合劑之聚合單體混合物 (polymerizing monomeric mixture)，其中該反應區是在由聚 合單體混合物形成高分子量多經基酸之條件下操作。 【貫施方式】 μ 定義 G 本文中使用之以下用詞及術語應具有所示含義： 術語“南分子量多經基酸”意謂具有大於l〇Q，⑽〇、較佳 大於150,000之分子量的多經基酸。在一些實施例中，多 羥基酸之高分子量為約100,000至約450,000。 ' 如本文中所用之術語“羥基酸，，意謂其中脂族基團或芳 • 族基團之一或多個氫原子經羥基置換的羧酸。 如本文中所用之術語“多羧基酸”意謂重複經基酸單體 單元之聚合物。 200815497 25304pif 術語“脂族羥基羧酸”一般是指在分子中具有醇羥基 (alcoholic hydroxyl)及羧基之酸，諸如乳酸(lactic acid)、乙 醇酸(glycolic acid)、蘋果酸(malic acid)、酒石酸(tartaric acid)、棒樣酸(citric acid)、氫丙烯酸(hydroacrylic acid)、α-羥基丁酸(α-hydroxybutyric acid)、甘油酸(glyceric acid)、 羥丙二酸(tartronic acid)以及類似脂族羥基羧酸。 Ο u 在本說明書上下文中之術語“官能化劑”廣泛地理解為 包括能夠與羥基酸進行縮合反應(condensati〇n reacti〇n)形 成具有至少二個末端經基之預聚合物的任何化合物。官能 化劑可包括至少一種多元醇及視情況多鲮酸 (polycarboxylic acid)及二醇(di〇i)中之至少一者或與二 合之多叛酸。 ” ’立 術^夕元醇”意謂具有至少三個羥基且 :現:官能基之醇。多元醇之例示性非限制性二 鏈可為直鏈、支鏈、芳族絲賴）季戊哺 敎 醇、三季戊四醇、甘油、甘油(及/或其他多—:醇ΤΪ= 及環狀縮合產物（諸如二甘油、三甘油、之開放 以及六甘油；二縮水甘油醚、二縮水甘油/、五甘油 縮水甘油醚、甘油二縮水甘油醚、丁烷H二乙二醇二 _、三㈣基丙m甘細、缩水甘油 1，2,4,5·環己烷四甲醇、以㈣烷四醇，四曱醇、 醇、1，5,8-壬烧三醇、^义壬院三醇、广3,5-庚燒四 1，3,5-庚烧三醇、2,4,6_庚烧三醇、4,4•二，，其 '庚燒四醇、 土、2,3'戊烷三 9 200815497 25304pif 醇、1，1，3-環己烧三甲醇、U4·環庚烷三醇、環丙烷 三醇、1，2,3-環丙烷三甲醇、丨，2,3_環丁烷三醇、l，2,4-環丁 ：!:完三醇、1，2,3,4-環丁烷四醇、hi二曱基-以义‘環丁烷四 醇、1-經基環丁烷曱醇、][，2,3_戊烷三醇、U4-戊烷三醇、 2,3,4-戊烧三醇、l，2,3-環戊烷三醇、ι,2,3-己烷三醇、1，2,4-己烧三醇、1，2,3,4-己烷四醇、環己烷三醇、1，2,5-環 己烷三醇、1，2,3，‘環己烷四醇、12,3,5-環己烷四醇、肌醇 (inositol)以及其混合物。 術语多羧酸”包括具有一個以上緩基之所有酸。多幾 酸之例示性非限制性實例包括檸檬酸（亦即，2_羥基-1,2,3-丙烷三曱酸）、1，2,3-丙烷三甲酸、i，2,3,4-丁烷四曱酸、酒 石酸酯單丁二酸、酒石酸酯二丁二酸、氧基二丁二酸（亦 即，2,2匕氧基雙(丁二酸)）、硫基二丁二酸、反小丙稀 三曱酸、所有順_1，2,3,4-環戊烧四甲酸、苯六甲酸、烧基β 環烧基三甲酸、三甲基-環己烷三甲酸、U.5-三曱基+3,^ 環己少元二曱酸、1，2,3-丙烧三甲酸、1,2,3,4_丁烧四曱酸、 1，2,3,4,5,6-環己烷六曱酸、環烷基三曱酸、環烧基四甲酸、 環烷基五曱酸、環烷基六甲酸以及其混合物。 如本文中所用，術語“二醇”是指其上具有至少兩個醇 官能基之所有分子。例示性非限制性二醇包括飽和及不飽 和烷基二醇，諸如乙烷二醇（乙二醇）、乙烯二醇、二乙二 醇、新戊二醇、hi丙烷二醇（丙二醇）、-丙烷二醇、 2,3-丙烧二醇、1，2_丙焊二醇、1，3-丙烯二醇、2,3-丙稀二醇、 1，4-丁燒一醇、1，3-丁烧二醇、1,2-丁烧二醇、2,4-丁炫二醇、 10 200815497 25304pif Ο

/2 丁 ：―醇、3,4_ 丁烷二醇、认丁烯二醇、1，3-丁烯二醇、 ，二—醇、2,4_ 丁烯二醇、2,3_ 丁烯二醇、3,‘丁烯二醇、 二醇、！·3·戊烧二醇、戊垸二醇、2,3.戊燒二醇、 醇、戍烯二醇、!各戊烯二醇、m•戊烯二醇、 ^戍H 2,4_戊烯二醇、經錄取代之二醇（諸如2-甲基，5·戍烧二醇）以及環烧二醇（諸如1，4-環己燒二甲 Ϊ 一己烧二甲醇、1，4_環己烧二乙醇）、1,6·己燒二醇、 元二醇（諸如聚乙二醇、聚丙二醇、伸乙基丙二醇、聚 伸乙基丙二醇、伸乙基丙二醇共聚物以及伸乙基丁二醇= 聚物）、1，4·環戊燒二甲醇、以環戊垸二甲醇、u•環丙^ 二醇、環丙烷二醇、環丙烷二曱醇、1,2-環丙烷: 曱.、1，1-環丁烷二醇、1，2_環丁烷二醇、環丁烷二醇、 1，2_環丁烷二甲醇、2_曱基_ι，2_丁烷二醇、3_曱基_2,2_丁烷 —醇、1，1_環戊烧二醇、1,2-環戊烷二醇、丨,3_環戊烷二醇、 L2-己烷二醇、丨，3·己烷二醇、U-環己烷二醇、1,2-環己烷 —醇、1，4-環己烧二醇。 、，術語“催化劑(catalyst)，，廣泛理解為包括增加脂族經基 羧酸之反應速率或多羥基酸之聚合速率(rate)，而在反應$ 貫質上不消耗的任何物質。 術語“聚合”及其語法變體不僅意謂“均聚合，，，而也意 明共聚合”。這種術語廣泛理解為包括單體分子彼此或與 夕每基酸之聚合物鏈在化學反應中反應，藉以形成多經基 酸之更大分子量聚合物鏈的任何方法。聚合機制可為陽離 子聚合、陰離子聚合、配位聚合或自由基聚合。多羥基酸 200815497 聚合物鏈可為線性鏈或三維網狀（three-dimensional network)聚合物鏈。舉例而言，上述術語可包括環狀二聚 體與多羥基酸之開環反應，進而增大多羥基酸之分子量。 術語“聚合物”不僅包括“均聚物”，也包括“共聚物，，。 術語“預聚合物”表示包括可進一步聚合之羥基敌酸單 體單元之單體的低分子量聚合物。通常，預聚合物之分子 量約小於100,000,更通常介於約15,〇〇〇與約60,000之間。 舉例而言，術語“聚乳酸預聚合物，，應指具有小於1〇〇5〇〇〇 之分子量，且可進一步聚合為更高分子量的聚乳酸。 術語“經基”描述當其為有機化合物中之取代基時的官 能基-OH。 ,、術語“偶合劑，，是指能夠有助於聚合反應中兩種或兩種 以上預聚合物之間偶合的任何試劑。 術5吾異氰酸酯偶合劑”是指含有原子々含处

例示性二異氛 酯 異氰酸酯及聚異氰酸酯 基團之任何有機化合物。 U酸酯化各私6 f‘ A _ U .

氰酸 S旨（hexamethylen

苯· W 12 200815497 25304pif

u diisocyanate，HMDI )及四曱基二曱苯二異氰酸酯 (tetramethylxylylene diisocyanate，TMXDI);脂環族聚異 氣酸i旨’諸如異佛11¾二異氰酸酯（isophorone diisocyanate， IPDI);芳基脂族聚異氰酸酯，諸如二甲苯二異氰酸酯；以 及由碳化二醯亞胺或異三聚氰酸酯修飾之上述聚異氰酸 酯；其可單獨或以兩者或兩者以上之組合的形式使用。例 示性市售聚異氰酸酯為CORONATE HX™及CORONATE HXR™ ’兩者均來自 Nippon Polyurethene Ind· Co· Ltd。 術語“聚合條件(p〇lymerizati〇n c〇nditi〇ns)，，及其語法 變體(grammatical variations)在本文中定義為，意謂足以促 進多經基酸聚合之如溫度及壓力的條件。 術語“反應區”廣泛理解為包括其中發生多羥基酸預聚 合物之脫水縮合反應，以形成高分子量多羥基酸的任何區 域(region)或空間（space)。 除非另外說明，否則術語“包括(comprise)”及其語法變 體思欲表不“開放”或“包括性，，語言，以使得其包括所述要 素，且也容許包括額外未提及之要素。 〜 如本文中所用，在調配物組份濃度之上下文中之 “約”通常意謂指示值之+/_5%，更通f為指示值之 更通常為指示值之+/_3%，更通f為指示值之+/_2%，甚 +更為指示值之+M%，且甚至更通常為指示值之 13 目的，且不應理解為對所揭露範圍之範嘴的固定限制。因 此，應認為顧之料具㈣定減之所村能子範園 ΪΤΓΓ相及在ΐ個範圍内之個別數值。舉例而言，應 L、=至6之耗圍之描述具有特^揭露之子範圍，諸 在彼f鬥肉至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及 在彼耗圍内之個別數字，例如 應用於任何範圍寬度。 Ο Ο 200815497 25304pif 2、3、4、5以及6。此 實施例之揭露内容 MJI多經基酸之方法 現，揭露用於製造高分子量多絲酸、尤其是多赫 二二'更ΐ其是m方法的例示性非限制性實施例。 例:阿分子里多經基酸可由脂族經基酸直接製造。舉 ^八ii在—實施例中，這種方法可驗從乳酸直接製造 阿刀子1聚乳酸。 該方法包括以下步驟： 使減酸與官能化劑縮合，官能化.選定以在 物^ ^成其上具有至少三個末端經基之多錄酸預聚合 羥基酸之條件下， 社芳II酸酯偶合劑存在下進行聚合。 例示性脂隸基酸包括（例如）乳酸、乙醇酸、2老 ς丁酸、2老基減、2_錄己酸、2_絲庚酸、2_經基辛 美Τ :漆2-曱基丙酸、2_羥基甲基丁酸、2·羥基-2-乙 土 -义、2老基-2-甲基戊酸、2老基么乙基戊酸、2_經基 14 Ο u 200815497 25304pif -2-丙基戊酸、2-羥基-2-丁基戊酸、2-羥基-2-甲基己酸、2_ 每基-2-乙基己酸、2-羧基-2-丙基己酸、2-羥基_2_丁基己 酸、2-羥基-2-戊基己酸、2_羥基_2_曱基庚酸、孓羥基_^_乙 基庚酸、2-羥基-2-丙基庚酸、2_羥基_2_丁基庚酸、2_羥基 -2-戊基庚酸、2-羥基-2-己基庚酸、2-羥基-2-甲基辛酸、2_ 羥基-2_乙基辛酸、2-羥基-2-丙基辛酸、2-羥基丁基辛 酸、2-羥基-2-戊基辛酸、2-羥基-2-己基辛酸、羥基_2_庚 基辛酸、3-羥基丙酸、3_羥基丁酸、3_羥基戊酸、>羥基己 酸、3-羥基庚酸、3_羥基辛酸、3_羥基_3_甲基丁酸、3_羥 基-3-甲基戊酸、3-羥基-3-曱基庚酸、3_羥基_3_乙基戊酸、 3-羥基-3-甲基己酸、3_羥基_3_乙基己酸、3_羥基_3_丙基己 酸、3-羥基·3-甲基庚酸、玲基士乙基庚酸、經基各丙 基庚酸、3-羥基-3-丁基庚酸、3-羥基-3-甲基辛酸、3_羥基 ^3-乙基辛酸、3_羥基_3_丙基辛酸、3_羥基_3_丁基辛酸，= 經基-3-戊基辛酸、4-羥基丁酸、4_羥基戊酸、4_羥基己酸、 ，基庚酸、4-羥基辛酸、心經基+甲基戊酸、‘羥基| 甲基己酸、4_羥基_4_乙基己酸、4老基_4甲基庚酸、心經 基-4-乙基庚酸、4_羥基丙基庚酸、4_羥基_4_曱基辛酸、 4邊基冰乙基辛酸、4_錄_4·丙基辛酸、•基冰丁基辛 酸、5-經基戊酸、5-羧基己酸、5老基庚酸、5邊基辛ς、 5’基·5-甲基己酸、5邊基j曱基庚酸、5邊基^乙 ^、5-羥基-5-曱基辛酸、5邊基士乙基辛酸、5_經基；丙 土辛酸、6-羥基己酸、6_羥基庚酸、6_羥基辛酸、6_羥基 甲基庚酸、6-經基各甲基辛酸、6邊基+乙基辛酸工、^ 15 Ο Ο 200815497 25304pif 基庚酸、7·絲辛酸、7嘴基_7_甲基辛酸、8_經基辛酸、 其他脂族絲細£、該㈣之混合細及該⑽之寡聚物。 -些脂族絲敍絲合物在分子巾射光學活性碳 且分別區分為d_異構體axiSQmer)、L•異構體以及d/l-異 構體形式。這些異構體之任―者可用於所揭露方法中 例而言，脂顧基酸可為乳酸，其可為光學活 D-乳酸交酯或錢學非雜（亦即，D 酸交醋）或光學活性及惰式的混合物。 ’ 縮合步驟（a)可包括以下步驟： 。「力^ 基酸自約机加熱至約21〇°C，或自約1⑽ C加熱至約200°C。 經基==⑻可在惰性氣氛中進行，如被注入經過 縮合步驟（a)可包細下步驟： 空。⑽當錄酸財能化狀麟，向減酸施加真 真空可以在約〇1 加。在-實施例中，直J；mHg至約600醜母之範圍施 之範圍施加。〜工可以在約5麵Hg至，約200 mmHg

Phase)^*^^ 的通過(PaSsage) , ^地’真空也可用於增加穿過膜的水 stream)之形成。而促進滲透蒸汽流(penneate vapor 縮合步驟（a)可包知下步驟： 200815497 25304pif (a3)攪拌經基酸與官能化劑之混合物。前述授 以約200 rpto之速度進行。 見 縮合步驟（a)可包括以下步驟： (a4)藉由真空及/或氮，移除在縮聚期間形成之冷凝 水。 縮合步驟（a)可包括以下步驟： 劑 Γ ο ⑻當錄酸經麟合作科，向絲輯供催化 催化劑可適用於脫水(dehydration)。 m r可^ί發明中之例示性催化劑為週期表1族、11族、 m無、ΙΜ以及ν族中之金屬、金屬鹽、氫氧化及 虱化物，且包括（例如）鋅、錫、銘 及其他金屬，諸如氧化錫、氧化銻、氧化錯= ’鎮、乳化鈦以及其他金屬氧化物；氯“乳 氧化鎂、氫氧化銘、氫氧化鋅、虱氧蝴、氫 乳化鎳、風乳化銅、氫氧化鎚、 ^ ί化:酸及其他金屬氣氧化物;蝴:硫： 齊以及其他金屬石Ϊ酸酉f、石炭酸^韻 、乳_及其他有機屬ft 氟τ/兀石頁酸锡、對甲贫 人一 丁基錫氧化物及上2严f及其他有機-酸金屬鹽、二 4孟屬之其他有機金屬氧化物、上述金 17 200815497 25304pif 屬之鈦異丙氧化物及其他金屬烷氧化物、二乙基鋅及上述 金屬之其他烷基金屬，以及離子交換樹脂。液相中這些催 化劑之量在0.0001重量％-1〇重量％之範圍内。在一實施例 • 中，催 '化劑是由辛酸錫（2_乙基己酸錫 • [II](tin[II]2-ethylhexanoate))、氯化錫（2-氣化錫 [II](tin[II]2-chloride))、單水合甲苯+ 石黃酸 (toluene-4-sulfonic acid monohydrate，TSA)、辛酸辞以及 ^ 氯化鋅所構成的族群中選出。 縮合步驟（a)可包括以下步驟： (a6)添加 ε-己内醋（ε-caprolactone)。 有利地，ε-己内酯的添加可產生機械堅韌且也具延性 之聚合產物。 重要的是，應仔細選擇官能化劑，以確保在官能化劑 與羥基酸反應時，在預聚合物之末端上形成至少三個' ^交 佳四個經基。為確保在所形成預聚合物之末端上形成至^ 三個羥基，官能化劑應包括以下各物中之一或多者： 〇 (i)多元醇； / · (ii) 多元醇及多羧酸； (iii) 多元醇及二醇；及 (iv) 多羧酸及二醇。 . 官能化劑之組成可為以下之任一者： . (丨）一或多種多元醇； (u)10重置％至90重量％的多元醇且其餘為多羧酸； (出）K)重量％至9〇重量％的多元醇且其餘為二醇； 18 200815497 253U4pli 及 (IV) 10重量％至90重量％的多羧酸且其餘為二醇。 —具有至少三個末端羥基之預聚合物是由脂族羥基酸或 其寡聚物形成。該預聚合物可為熔融狀態(m〇lten 5加旬， 且可具有15,〇〇〇至60,000之重量平均分子量。 有利地，該預聚合物是由羥基酸形成，且25〜〇.謝0/〇 =預聚合物是由含有至少三㈣能端基之官能化劑及/或 、，一 0.001 /〇之二醇單體及/或50〜〇·〇〇! 0/〇之二酸形成，其中 說基之莫耳數大於酸基。 人這種方法包括向所开》成之多羥基酸中添加異氰酸酯偶 佘蜊，以進一步藉由偶合聚合預聚合物。 聚合步驟（b)可包括以下步驟： 。（bl)將多羥基酸自約！^^加熱至約25〇。〇，或自約 4〇C加熱至約200°C，更佳自約16『c加熱至、約18〇〇c。 聚合步驟（b)可包括以下步驟：

jb2)以約30rpm之旋轉速度攪拌多羥基酸。 步驟（b)可包括向預聚合物或卿成之多經基酸 脊:加私疋劑(StablllZer)之步驟。穩定劑可為一或多種過氧 9Ί〇 %適:的過氧化物被已公開之歐洲專利第EP 0 737 號教示，且併入本案供參考。 有利地，過氧化物的添加可減緩莫耳量(励以輝) 所开j丨此將藉由減少鏈之斷裂(seissi°n)，而有效穩定 所形成之多羥基酸。 當作穩定劑的過氧化物可具有短半衰期伽腿e)。在 19 200815497 25304pif 只％例中，過氧化物之半衰期低於i〇秒或低於$秒。 可使用之例示性過氧化物為有機過氧基化合物，且包 括（例如）二月桂喊過氧化物、第三丁基過氧基-二乙基 乙H第二丁基過氧基_2_乙基己酸_、第三丁基過氧基 異丁酸酯、第三丁基過氧基乙酸酯、第三丁基過氧基苯甲 酸酷以及二苯曱醯基過氧化物。 、在:貫施例中，提供一種由粗乳酸㈣如 製造聚乳酸的方法，包括以下步驟： (a)以攪拌(agitation)並在 50°C 至 21〇t：或 l〇〇t：至 200 〇C之溫度下加熱，使粗乳酸與官能化劑聚合，以形成具 有在、力1〇,〇〇〇至約1〇〇,〇〇〇之範圍内之分子量的聚乳酸 聚合物； ' (^ )以攪拌並在1401至2501或140。(：至2001：、更 佳160C至180。(：之間的溫度下，聚合與異驗醋偶合劑混 合之聚乳酸預聚合物，以獲得約1〇〇,〇〇〇至約45〇,〇〇〇，或 150,000至約350,000之分子量的聚乳酸。 ’ 本發明人已觀察到，預聚合物鏈之增加可降低異氰酸 酯偶=劑之用量。然而，短預聚合物鏈（亦即小於/1〇^㈧ 分子量）比較長鏈（亦即大於5〇,〇〇〇分子量）更易移動， 因此在較短預聚合物鏈中更可能存在異氰酸醋盥羥基之門 的反應。在不受理論限制的情況下，將至少三個^㈣ f入預聚合物中可使預聚合物、即使較長鏈預聚合物具^ 高反應性。因此，相對於由短鏈預聚合物製造之多羥基酸 聚合物而言，具有至少三個末端羥基之多羥基酸 20 200815497 253U4pit 取^力於車又大1 (W e 1 ght)多羥基酸聚合物在較短時間段内 料，更具反應性之❻基酸預聚合物也可使用於 衣&向/刀子量多羥基酸聚合物所必需之偶合劑減少。 * 基酸之系絲上 • /現將揭露用於實施製造上述多羥基酸之方法之反應器 及系統的例示性、非限制性實施例。 抑這種系統包括具有聚合單體混合物之反應區的反應 〇 器，所述聚合單體混合物包括具有至少三個末端羥基之多 „聚合物與異氰義偶合劑。其巾，反應區是在由 I合單體混合物形成高分子量多羥基酸之條件下操作。 上^^反應器可包括每繞封閉腔室（enclosed chamber)之 主乂 4刀外表面的液體夾套(fluid jacket)，以接收其中使 用之加熱液體。在使用中，反應區是在與真空連通的液體 内，反應器包括置於封閉腔室内之攪拌器（agitat〇r)，以攪 拌其中使用之液相。 上述反應裔可為螺桿擠壓機(screw extruder)。可選定 Cj 不同螺#’以獲得不同所需壓縮(c〇mpressi〇n)。擠壓機具 有耐酸機筒（acid-resistant barrel)及螺桿，且擠壓機螺桿具 有介於約1.5:1與3:1之間的壓縮比。同樣地，不同螺桿組 態（configurations)提供不同混合類型。螺桿設計之一些實 - 例包括不具有混合區(mixing section)、具有一個混合區及 .兩個混合區之螺桿。 在一實施例中，擠壓機為雙螺桿擠壓機(twin screw extruder)。儘管仍可使用單螺桿擠壓機，但相對於單螺桿 21 200815497 25304pif 擠壓機而言，雙螺桿混合㈣提供更穩定流师㈣,）、更 易進料(feeding)以及更佳過程控制之優點。這歸因於由雙 累仟產生之正抽吸效應(p〇si^ve 及缺乏壓 縮。例不性雙螺桿擠壓機揭露於國際PCT已公開申請案第 WO/2003/035349 號中。 實例(Examples) 本發明之非限制性實例將關於特定實施例及實驗例更 詳細地進一步描述，其不應理解為以任何方式限制本發明 之範彆。舉例而言，儘管將要描述之特定實施例及實驗例 疋關於聚乳酸之形成，但應瞭解在本文中揭露之方法及裝 置可用於製造其他聚經基幾酸(polyhydroxycarboxyHe acids) 〇 實例1 在真空下向具有12L容量之反應器中饋入9kg之88 重量 ％商業 L-乳酸（Archer Daniels Midland Co, Decatur, IL USA)、55 g 1，4-丁烧二醇（99%，Lancaster)以及 9 g 甘油 (98/ί), Sigma-Aldrich) ’且添加9 g作為催化劑之辛酸亞 錫（95%，Sigma-Aldrich)。在200 rpm之攪拌速度下，在 100 C下加熱反應混合物。在氮鼓泡(nitrogen bubbling)下使 溫度自100°C穩定升高至190°C。使真空以100mmHg/h之 速率，自600 mmHg增至100 mmHg，且隨後自1〇〇 mmHg 穩定增至5 mmHg。整個聚合為約20小時至40小時。藉 由真空及氮，移除在縮聚(polycondensation)期間所形成之 冷凝水。獲得具有24,449之Mw及1·37之多分散性 22 200815497 25304ριί (polydisp-ersity)的預聚合物。DSC分析指示預聚合物之玻 璃轉移溫度為46.6C ’其中溶融峰(melting peak)在141.4 〇C下。 實例2 ， 將3 kg自實例1製備之預聚合物與86.1 g六亞曱基二 異氰酸酯（99%，Merck)混合。將混合物饋入雙螺桿擠壓 機（TE35, L/D=54, Coperion Keya (Nanjing) Machinery Co” ❹ LtcLN_ing，China)中，沿雙螺桿擠壓機之十三個等間隔 溫度區（equally spaced temperature zones)具有 160-180-180-180-180-180-180-180-180-180-180-180-180-160 C之溫度概況，且旋轉速度為3Q rpm。雙螺桿擠壓 機中之總及應時間為約8分鐘。所得產物聚合物為透明 的’其具有227J89之Mw及2·86之多分散性。DSC分析 指示聚合物之玻璃轉移溫度為5〇t：。 實例3 除所使用之六亞甲基二異氰酸酯（99〇/〇, Merck)之量 D 為84·3 g之外，如實例2般進行聚合。所得產物聚合物為 透明的，其具有187,397之Mw及2.86之多分散性。DSC 分析指示聚合物之玻璃轉移溫度為49°C。 實例4 - 向具有12 L容量之反應器中饋入9 kg之88重量％商 業 L·乳酸（ADM，USA)、50 g 1，4-丁烷二醇（99%， Lancaster)以及 12 g 甘油（98%，Sigma_Aldrich)，且添加 8 g作為催化劑之辛酸亞錫（95%，Sigma_Aldrich)。在200 23 200815497 25304pif rpm之攪拌速度下，在1G(rc：T加熱反應混合物。在氮鼓 泡下使溫度自1〇0它穩定升高至19〇r。使真空以100 mmHg/h之速率自6〇〇 mmHg增至1〇〇 mmHg，且隨後自 • 丨00^111111^穩定增至5 mmHg。整個聚合為約20小時至4〇 . 小枯:藉由真空及/或氮，移除在縮聚期間所形成之冷凝 水。獲得具有2〇,5〇8之Mw及1.39之多分散性的預聚合 物。DSC分析指示預聚合物之玻璃轉移溫度為5〇·5^，其 中熔融峰在141.7。(：下。 〃 ( 實例5 在溫度160 C及攪拌速度20 rpm下，將80 g自實例4 製備之預聚合物饋入Banbury混合器（Changzhou，China) 中。當熔融完成時，將L9 g六亞曱基二異氰酸酯（99%， Merck)添加至經均一混合之預聚合物中。隨後將溫度升 咼至180°C，並進一步進行聚合1〇分鐘。獲得具有3ι3,983 之Mw及5·01之多分散性的產物聚合物。DSC分析指示聚 合物之玻璃轉移溫度為54.8°C。 U 實例6 將3.54 kg自實例4製備之預聚合物與99.1 g六亞甲 基二異氰酸酯（99%，Merck)混合。將混合物饋入實例2 之雙螺桿擠壓機中，沿雙螺桿擠壓機之十三個等間隔溫度 . 區具有 160-18(Μ80·180-180-180-18(M80-180-180_ 180-18(M80-160°C之溫度概況且旋轉速度為30 rpm。在雙 螺桿擠壓機中之總反應時間為約8分鐘。所得產物聚合物 為透明的，其具有275,585之Mw及5·〇6之多分散性。^sc 24 200815497 2^3U4plt 分析指示聚合物之破璃轉移溫度為52.〇°c。 " 實例7 向具有12 L容量之反應器中饋入9 kg之88重量〇/0商 業 L-乳酸（ADM，USA )、720 g 的 g-己内 g旨（99% Lancaster)、62 g 的 1，4_丁烧二醇（99%，Lancaster)以及 9.5 g甘油（98%，Sigma-Aldrich)，且添加9 g作為催化劑 之辛酸亞錫（95%，Sigma-Aldrich)。在200 rpm之攪拌速 度下，在100°c下加熱反應混合物。在氮鼓泡下使溫度自 100 C %疋升尚至190 C。使真空以1〇〇 mmHg/h之速率自 6〇〇mmHg增至100mmHg，且隨後自loOmmHg穩定增至 5 mmHg。整個聚合為約2〇小時至4〇小時。藉由真空及/ 或氮移除在縮聚期間所形成之冷凝水。獲得具有19,258之

Mw及I·3之多分散性的預聚合物。DSC分析指示預聚合 物之玻璃轉移溫度為35.9。(：。 實例8 在/JHL度16〇°c及攪拌速度20 rpm下將80 g自實例7製 備之預來0物饋入Banbury混合器（Changzhou，China) 中。當熔融完成時，將1·9 g六亞曱基二異氰酸酯（99%， ^lerck)添加至經均一混合之預聚合物中。隨後將溫度升 回至180 C ’且進—步進行聚合10分鐘。獲得具有213,599 之Mw及4·〇7之多分散性的產物聚合物。DSC分析指示聚 合物之玻璃轉移溫度為41t。 實例9 除所使用之六亞甲基二異氰酸酯（99%，Merck)之量 200815497 25304pif 為2·1 g之外，如實例7般進行聚合。所得產物，聚合物為 透明的，其具有254,492之Mw及4·49之多分散性。DSC 分析指示聚合物之玻璃轉移溫度為41°C。 實例10 向具有12 L容量之反應器中饋入9 kg之88重量％商 業 L-乳酸（Archer Daniels Midland Co，Decatur，Illinois USA)、60.5 g 1，4-丁烷二醇（99%，Lancaster)以及 5 g 季 、 戊四醇（98%，Sigma-Aldrich)，且添加9 g作為催化劑之 ( 辛酸亞錫（95%，Sigma·Aldrich)。在200 rpm之攪掉速度 下，在100°C下加熱反應混合物。在氮鼓泡下使溫度自1〇〇 °C穩定升高至190°C。使真空以100mmHg/h之速率自6〇〇 mmHg增至1〇〇 mmHg，且隨後自1〇〇 mmHg穩定增至5 mmHg。整個聚合為約20小時至40小時。藉由真空及/成 氮移除在縮聚期間所形成之冷凝水。獲得具有21 916之 Mw及1·4之多分散性的預聚合物。DSC分析指示預聚合 物之玻璃轉移溫度為51.6^，其中熔融峰在141.3¾下。 〇 實例11 將3.05 kg自實例10製備之預聚合物與&5.7 g六亞甲 基二異氰酸酯（99%，Merck)混合。將混合物饋入實例？ 之雙螺桿擠壓機中，沿雙螺桿擠壓機之十三個等間^溫度 • 區具有 160-180-180-18CM 80-180-180-180-180-180- . l8(M8(M8〇-16〇°C之溫度概況且旋轉速度為30rpm。在雙 螺桿擠壓機中之總反應時間為約8分鐘。所得產物聚合2 為透明的’其具有260,973之Mw及3.42之多分散性。dsc 26 200815497 25304pif 分析指示聚合物之玻璃轉移溫度為5L6t：。 實例12 向具有500 ml容量之反應器中饋入400 g之88重量％ 商業 L-乳酸（Archer Daniels Midland Co, Decatur，Illin〇is， USA)、0·8 g 丁二酸（99%，Lancaster)、3.4 g 1，4-丁燒二醇 (99%，Lancaster)以及 0·2 g 季戊四醇（98%，sigma-

Aldrich)，且添力口 0·4 g作為催化劑之辛酸亞錫（95〇/0, Sigma-Aldrich)。在200 rpm之攪拌速度下在1〇〇艺下加熱 反應混合物。在氮鼓泡下使溫度自loot：穩定升高至19〇 C。真空則以100 mmHg/h之速率自600 mmHg增至1〇〇 mmHg，且隨後自1〇〇 mmHg穩定增至5 mmHg。整個聚合 為約20小時至40小時。藉由真空及/或氮，移除在縮聚期 間所形成之冷凝水。獲得具有20,266之Mw及1·34之多 分散性的預聚合物。DSC分析指示預聚合物之破璃轉移温 度為47C ’其中溶融峰在i47.4°C下。 實例13 在溫度16〇r及攪拌速度20 rpm下將80 g自實例12 製備之預聚合物饋入Banbury混合器' (changzh〇u，⑶⑽） 中。當熔融完成時，將h9 g六亞曱基二異氰酸酯（99%， =erck) |力ni經均—混合之預聚合物中。隨後將溫度升 高至180 C，並進一步進行聚合1〇分鐘。獲得具有2ιι，撕 之Mw及3·〇ι之多分散性的產物聚合物。dsc分析指 合物之玻螭轉移溫度為52.9°C。 、 實例14 27 200815497 25304pif 向具有500 ml容量之反應器中饋入400 g之88重量％ 商業 L_乳酸（Archer Daniels Midland Co, Decatur，Illinois， USA)、2·7 g 丁烷二醇（99%，Lancaster)以及 0·25 g • 甘油二縮水甘油醚（工業級，Sigma-Aldrich)，且添加0.4 g - 作為催化劑之辛酸亞錫（95%，Sigma-Aldrich)。在2⑻rpm 之攪拌速度下在100t下加熱反應混合物。在氮鼓泡下使 溫度自100。(3穩定升高至190°C。使真空以100 mmHg/h之 速率自600 mmHg增至100 mmHg，且隨後自100 mmHg 穩定增至5 mmHg。整個聚合為約20小時至40小時。藉 由真空及/或氮^ ’移除在縮聚期間所形成之冷凝水。獲得具 有20,392之Mw及1·42之多分散性的預聚合物。DSC分 析指示預聚合物之玻璃轉移溫度為49.5°C，其中熔融峰在 15UX：下。 實例15 在溫度160°C及攪拌速度20 rpm下將80 g自實例14 ◎ 製備之預聚合物饋入Banbury混合器（Changzhou，China) 中。當熔融完成時，將1·9 g六亞曱基二異氰酸酯（99%, Merck)添加至經均一混合之預聚合物中。隨後將溫度升 高至180°C且進一步進行聚合10分鐘。獲得具有215,962 之Mw及2.79之多分散性的產物聚合物。DSC分析指示聚 ‘ 合物之玻璃轉移溫度為54.5°C。 實例16 向具有12 L容量之反應器中饋入400 g之88重量％ 商業 L-乳酸（Archer Daniels Midland Co, Decatur，Illinois， 28 200815497 25304pif USA)及 2.82 g 1，4-丁烧二醇（99%，Lancaster)，且添加 〇·4 g作為催化劑之辛酸亞錫（95%，Sigma-Aldrich)。在200 rPm之攪拌速度下在l〇〇°C下加熱反應混合物。在氮鼓泡 下使溫度自loot：穩定升高至190°C。使真空以1〇〇 mmHg/h之速率自600 mmHg增至1〇〇 mmHg，且隨後自 100 mmHg穩定增至5 mmHg。整個聚合為約20小時至40 小時。藉由真空及/或氮，移除在縮聚期間所形成之冷凝 水。獲得具有21，370之Mw及1.39之多分散性的預聚合 物。DSC分析指示預聚合物之玻璃轉移溫度為50.2°C，其 中熔融蜂在15〇.5°C下。 實例17 向具有500 ml容量之反應器中饋入500 g之88重量％ 商業 L-乳酸（Archer Daniels Midland Co, Decatur，Illinois， USA)及 6.65 g 季戊四醇（98%，Sigma-Aldrich)，且添加 〇·4 g作為催化劑之辛酸亞錫（95g/g，sigma_Akirich)。在200 rpm之攪拌速度下在i〇(rc下加熱反應混合物。在氮鼓泡 下使溫度自1〇〇。(：穩定升高至190°C。使真空以1〇〇 mmHg/h之速率自6〇〇 mmHg增至1〇〇 mmHg，且隨後自 100 mmHg穩定增至5 mmHg。整個聚合為約20小時至40 小時。藉由真空及/或氮，移除在縮聚期間所形成之冷凝 水。獲得具有14,754之Mw及ΐ·3〇之多分散性的預聚合 物。DSC分析指示預聚合物之玻璃轉移溫度為49.5°C，其 中熔融峰在15ΐ·2°〇下。 實例18 29 200815497 25304pif 在溫度160°C及攪拌速度20 rpm下將76 g自實例16 製備之預聚合物及4 g自實例17製備之活性中心寡聚物 (active center oligomer)饋入 Banbury 混合器（Changzhou,

China)中。當熔融完成時，將2.1 g六亞曱基二異氰酸酯 (99 /^>，Merck )添加至經均^混合之預聚合物與活性中心 寡聚物之混合物中。隨後將溫度升高至18〇亡，且進一步 進行聚合10分鐘。獲得具有170,276之]Viw及3.73之多 Ο

分散性的產物聚合物。DSC分析指示聚合物之玻璃轉移溫 度為55°C。 比較性實例19 在溫度160°C及攪拌速度20 rpm下將8〇 g自實例16 製偏之預聚合物饋入B anbury混合器（Changzhou, China ) 中。當熔融完成時，將2.1 g六亞甲基二異氰酸酯（99% Merck)添加至經均一混合之預聚合物中。隨後將溫度升 高至180°C且進-步進行聚合20分鐘，其中以每1〇分鐘 時間間隔收集樣品產物。在聚合1G分鐘後，獲得具有 101，777之Mw及2.17之多分散性的產物聚合物。DSC分 析指示預聚合物之破璃轉移溫度為54t。另外聚人1〇八 ΐϊΠΐ”9,489之MW及2.43之多細生口的產二 承合物。DSC /刀析指示聚合物之玻璃轉移溫度為5代。 應瞭解因為這個比較性實例僅佶 ^ ^ y ^ ,^L^平乂I王戶、例僅使用二醇來形成預聚合 —u u A曰沁成低分子量聚合物。因此， 貫例—之預4、δ物不具有三個末端經基，且因此在這個比 較性貫例中不可能獲得高分子量聚乳酸。 30 200815497 25304pif 實例20 向具有12L容量之反應器中饋入9 kg之88重量％商 業 L-乳酸（Archer Daniels Midland Co，Decatur，Illin〇is， USA)、19.5 g 1，4-丁烧二醇（99〇/〇，Lancaster)以及 9 〇 g 季戊四醇（98%，Sigma-Aldrich)，且添加8 g作為催化劑 之辛酸亞錫（95%，Sigma-Aldrich)。在200 rpm之攪拌速 度下在100°c下加熱反應混合物。在氮鼓泡下使溫度自1〇〇 C穩定升鬲至190°C。使真空以100 mmHg/h之速率自600 mmHg增至1〇〇 mmHg，且隨後自1〇〇 mmHg穩定增至5 mmHg。整個聚合為約20小時至40小時。藉由真空及/或 氛’移除在縮聚期間所形成之冷凝水。獲得具有43,923之 Mw及1·72之多分散性的預聚合物。DSC分析指示預聚合 物之玻璃轉移溫度為53.lt，其中熔融峰在148°C下。 實例21 將1.9 kg自實例20製備之預聚合物與36.5 g六亞甲 基二異氰酸酯（99%，Merck)混合。將混合物饋入雙螺桿 擠壓機（L/D=40, Jieya，China)中，沿雙螺桿擠壓機之六 個等間隔溫度區具有l60_175_18〇_18〇_18〇_175_165t：之溫 度概況且旋轉速度為60 rpm。在雙螺桿擠壓機中之總反應 時間為約2分鐘。所得產物聚合物為透明的，其具有 284,767之Mw及5·37之多分散性。DSC分析指示聚合物 之玻璃轉移溫度為56T：。 實例22 向具有12 L容量之反應器中饋入8776 g之88重量0/〇 31 Ο ο 200815497 25304pif 商業 L-乳酸（Archer Daniels Midland Co, Decatur, Illinois， USA )、19.5 g 丁：):完二醇（99%，Lancaster )、250 g g _ 己内酯（99%，Lancaster)以及9·0 g季戊四醇（98〇/〇,

Sigma-Aldrich)，且添加8 g作為催化劑之辛酸亞錫（95%，

Sigma-Aldrich)。在200 rpm之攪拌速度下在10(rc下加熱

反應混合物。在氮鼓泡下使溫度自1〇〇艺穩定升高至DO °C。使真空以100 mmHg/h之速率自600 mmHg增至100 mmHg’且隨後自l〇〇mmHg穩定增至5mmHg。整個聚合 為約20小時至40小時。藉由真空及/或氮，移除在縮聚期 閤所形成之冷/旋水。彳隻得具有47,242之Mw及1.75之多 分散性的預聚合物。DSC分析指示預聚合物之玻璃轉移溫 度為 48.1°C。 實例23 ，在溫度16(TC及攪拌速度2〇 rpm下將8〇 g自實例22

Banbury (Changzhou, China) Z二‘融凡成日守，將L0 g六亞甲基二異氰酸酉旨（99%， :iJ"加至經均—混合之預聚合物中。隨後將溫度升 Γ Μ ^且進一步進行聚合5分鐘。獲得具有252,322 之多分散性的產物聚合物。㈣分析指示聚 合物之破墦轉移溫度為50.5t：。 應用（Applicati_) 所製製傷具有高分子™ 可用於諸如醫夠的機械， 200815497 25304pif 而且，所揭露的方法有效製備高分子量多經基酸，盆 中自系統損失極少的預聚合物及乳酸。 土 - 所揭露的方法能形成高分子量多 :昂貴r步驟(亦即關於由乳酸交醋形成高 文m揭露的方法不f使用多單元操作㈣ umt 〇peratlons)(亦即蒸餾塔、蒸發哭、埶六 (^P|LS^S|) Ο

CJ 法比其他分子量_聊乳酸方綠 = 所揭預聚合物轉化為聚乳酸之短聚合時間， U。、 /不而後雜设備來處理高黏度聚乳酸產物。因 造過於多單元操作，來製造高分子量聚魏。製 戶It 一反應器、接著雙螺桿擠壓機中發生。 右2 _系統及方法相對易於操作且維持。 副產物，所揭露的系統及方法不產生任何危害環境之 胃見’本發明所屬技術領域巾具有通常知 露内容之後，應顯而易見不轉本發明 更及:C明之各種其他變更及修改，且希望所有i 卞及知改在隨财請專職目之料 又 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 鼓 33

Claims (1)

1. 200815497 25304pif 十、申請專利範圍： ι· 一種高分子量多羥基酸的製造方法，包括以下步驟· (a) 使羥基酸與官能化劑縮合，該官能化劑經選定= 在該縮合後形成多羥基酸預聚合物，該多羥基酸預聚八< 上具有至少三個末端羥基；及 口知 (b) 使該預聚合物在形成該高分子量多羥基酸之佟 下，在偶合劑存在下進行聚合。 木牛 2·如申請專利範圍第1項所述之高分子量多羥基酸 製造方法，其中該偶合劑為異氰酸酯偶合劑。 欠、 3.如申明專利|&圍第丨項所述之高分子量多經基 製造方法，其中該官能化劑包括多元醇，以及視情況多參 酸及二酵之至少-者或與二醇組合之多叛酸。 ^ 制4‘如申請專利範圍第1項所述之高分子量多經基酸的 製造方法，其中形成> # 一、 勺 之重量i=子量⑥分子量多絲酸具有至少 o 制、利範圍第1項所述之高分子量多經基酸的 子量中該多輕基酸具有_〇至彻,_之重 製造6方範=1酬叙高分子好錄酸的 、 /、中该—醇是選自- _ ^ 醇、芳族二醇及其混合物所構成::君 %烷二 7.如申請專利範圍第、f 製造方法，其中該燒二醇g Μ之〶分子量多經基酸的 醇、支鏈或直鏈丙烷二醇铯自由硯情況經取代之乙烷二 丁烷二醇、戊烷二醇、己烷二 Ο u 200815497 25304pif 醇、辛燒二醇及其混合物所構成的族群。 •如申明專利範圍第6項所述之高分 製造方法，苴中兮; 丁里夕羥基酸的 ^醇、環二醇是選自由視情況經取代之環丙 /兀一醉銥丁烷一醇、環戊烷二醇、環丄 二醇、環辛烷二醇及元二醇、環庚烷 9. 如申請專利範圍;。 製造方法，其中該芳族二醇是選自二二子量多羥基酸的 苯及二絲蒽職所構成的族群。、―麵苯、二經基聯 10. 如申請專利範㈣3項 的製造方法，其中該多元醇是子量多經基酸 甘油、三甘油m五甘油及六2四醇、甘油、二 油醚及其混合物所構成的族群。、’由、甘油二縮水甘 11 ·如申請專利範圍第丨項所述之古八 製造方法，其中該縮合步驟（a)刀子量多羥基酸的 (al)將該羥基酸自5〇。。加：:：步驟： 12·如申請專利範圍第11項所述之古2。 的製造方法，其中該加熱步驟（a 巧刀子量多羥基酸 13·如申請專利範圍第i項所、^在^；青性氣氛中進行。 的製造方法，其中該縮合步驟/ 之鬲分子量多羥基酸 ⑽當該罐與該官能化齊步驟： 施加真空。 反應知，向該羥基酸 14·如申請專利範圍第13項所、狀^ 的製造方法，其中該真空是在〇a处之向分子量多羥基酸 600 mmHg ( 80 kPa)之範圍内。mIig ( 〇·〇13 kPa)至 200815497 25304pif 15.如申請專利範圍第1項所述之高分子量多羥基酸 的製造方法，其中該縮合步驟（a)包括以下步驟： (a3)攪拌該羥基酸與該官能化劑之混合物。 ^ 16.如申請專利範圍第1項所述之高分子量多經基酸 . 的製造方法，其中該縮合步驟（a)包括以下步驟： (a4)當該羥基酸聚合時，向該羥基酸提供催化劑。 Π.如申請專利範圍第16項所述之高分子量多羥基酸 的製造方法，其中該催化劑適於脫水。 〇 & 18.如申請專利範圍第16項所述之高分子量多羥基酸 的製造方法，其中該催化劑為氯化亞錫、氧化亞錫、錫粉 末、氧化銻、氧化鐵、乙酸鋅或對甲苯磺酸錫。 19. 如申請專利範圍第1項所述之高分子量多羥基酸 的製造方法，其中該縮合步驟（a)包括以下步驟： (a5 )添加ε-己内酯。 20. 如申請專利範圍第1項所述之高分子量多羥基酸 的製造方法，其中該官能化劑包括以下其中之一或多者： U (i)多元醇； (ii) 多元醇和多羧酸； (iii) 多元醇和二醇；以及 (iv) 多羧酸和二醇。 . 21.如申請專利範圍第1項所述之高分子量多羥基酸 _ 的製造方法，其中該縮合步驟（a)進行20小時至40小時。 22.如申請專利範圍第1項所述之高分子量多羥基酸 的製造方法，其中該預聚合物具有1〇,〇〇〇至100,000之重 36 200815497 25304pif 量平均分子量。 23.如申請專利範圍第1項所述之高分子量多羥基酸 的製造方法，其中該聚合步驟（b)包括以下步驟·· ， （bl)將該多羥基酸自140t：加熱至250°C。 . 24.如申請專利範圍第2項所述之高分子量多羥基酸 的製造方法，其中該異氰酸酯偶合劑中之異氰酸酯基團與 該預聚合物中之羥基的莫耳比為0.5至1.5或0.8至1.2。 25. 如申請專利範圍第1項所述之高分子量多羥基酸 Γ' 的製造方法，其中該聚合步驟（b)包括以下步驟： (b2)向該預聚合物或該形成之該多羥基酸中添加穩 定劑。 26. 如申請專利範圍第25項所述之高分子量多羥基酸 的製造方法，其中該穩定劑包括一種或多種過氧化物。 27. 如申請專利範圍第1項所述之高分子量多羥基酸 的製造方法，其中該聚合步驟（b)進行1分鐘至30分鐘。 28. —種用於製造高分子量多羥基酸之系統，包括： 一反應器，具有聚合單體混合物之反應區，該聚合單 體混合物包含具有至少三個末端羥基之多羥基酸預聚合物 與偶合劑，其中該反應區是在由該聚合單體混合物形成該 高分子量多羥基酸之條件下操作·。 . 29.如申請專利範圍第28項所述之用於製造高分子量 _ 多羥基酸之系統，其中該偶合劑為異氰酸酯偶合劑。 30.如申請專利範圍第28項所述之用於製造高分子量 多經基酸之系統，其中該反應區是在與真空連通的液體内。 37 200815497 25304pif 31. —種高分子量多羥基酸，是用包括以下步驟之方法 製造： (a)使羧基酸與官能化劑縮合，該官能化劑經選定以 在該縮合後形成其上具有至少三個末端羥基之多羥基酸預 聚合物；及 (b )使該顏聚合物在形成該高分子量多羥基酸之條件 下，在偶合劑存在下進行聚合。 32. 如申請專利範圍第31項所述之高分子量多羥基 酸，其中該偶合劑為異氰酸酯偶合劑。 38 200815497 25304pif 七、 指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無指定代表圖 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式：