TW200815480A

TW200815480A - Organic compounds and their uses

Info

Publication number: TW200815480A
Application number: TW096112624A
Authority: TW
Inventors: Trixi Brandl; Shawn D Britt; Sylvain Cottens; Claus Ehrhardt; Jiping Fu; Subramanian Karur; Hongju Li; Peichao Lu; David Thomas Parker; Michael Patane; Branko Radetich; Prakash Raman; Stefan Andreas Randl; Pascal Rigollier; Mohindra Seepersaud; Oliver Simic; Ritesh Bhanudasji Tichkule; Yanyi Zhu
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-04-11
Filing date: 2007-04-10
Publication date: 2008-04-01
Also published as: RU2008144298A; KR20080111127A; AR060402A1; CL2007001003A1; US7597406B2; USRE44937E1; CN101466728A; US20070235275A1; PE20071222A1

Description

200815480 九、發明說明：【先前技術】 C型肝炎病毒(HCV)為（+)-有意義單股RNA病毒，其已被牽連為非A-型、非B-型肝炎（NANBH)中之主要病因劑，特別是在血液有關聯之NANBH (BB-NANBH)中。NANBH係與其他類 ‘ 型之病毒所引致之肝病有區別，譬如A型肝炎病毒（HAV)、 B型肝炎病毒（HBV)、5型肝炎病毒（HDV)、巨細胞病毒（CMV) 及愛氏頓-巴爾（Epstein-Barr)病毒（EBV)，以及其他肝病形式， ( 譬如酒精中毒與原發性膽硬化。最近，多肽處理與病毒複製所必須之HCV蛋白酶已被確認、無性繁殖及表現（參閱，例如美國專利5,712，145)。此種大約3000胺基酸之多蛋白，從胺基末端至羧基末端，係含有殼包核酸蛋白質（C)、包膜蛋白質(E1與E2)及數種非結構性蛋白質（NS1，2, 3, 4a，5a及5b)。NS3為大約68 kda蛋白質，被HCV基因組之大約1893個核苷酸編碼，且具有兩個獨特功能部位：（a)絲胺酸蛋白酶功能部位，包含大約200個N-ij 末端胺基酸；與（b) RNA依賴性ATPase功能部位在蛋白質之 C-末端處。由於蛋白質順序、整體三次元結構及催化作用機制上之類似性，故NS3蛋白酶被認為是胰凝乳蛋白酶原族群之一個成員。HCV NS3絲胺酸蛋白酶係負責多肽（多蛋白）在 NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a 及 NS5a/NS5b 接合處之蛋白水解，且因此負責在病毒複製期間產生四種病毒蛋白質。這已使得HCV NS3絲胺酸蛋白酶成為抗病毒化學療法之吸引人標的。 119548-l.doc 200815480 已測定出NS4a蛋白質，一種大約6 kda之多肽，係為NS3 之絲胺酸蛋白酶活性之輔因子。NS3/NS4a接合處藉由NS3/ NS4a絲胺酸蛋白酶之自動分裂係以分子内方式（意即順式）發生，然而其他分裂位置係以分子間方式（意即反式）進行。 HCV係牵連肝硬化及誘發肝細胞癌。對於患有HCV感染之病患之預後，目前是很貧乏的。HCV感染比其他肝炎形式更難以治療，此係由於缺乏與HCV感染有關聯之免疫或緩解所致。目前資料顯示，肝硬化診斷後第四年低於50% 之存活率。被診斷患有局部可切除肝細胞癌之病患具有 10-30%之五年存活率，然而患有局部不可切除肝細胞癌者具有低於1%之五年存活率。 C型肝炎之現行療法包括干擾素-a (INFa )及使用三唑核甞與干擾素之組合療法。參閱，例如Beremguer等人（1998) Proc. Assoc. Am· Physicians 110 (2) : 98-112。此等療法遭遇到低持續回應率及頻繁之副作用。參閱，例如Hoofnagle等人（1997) N. Engl. J. Med. 336 : 347。目前，無疫苗可用於HCV感染。【發明内容】對於HCV感染，以及HCV有關聯之病症，仍然需要新穎治療藥品與療法。對可用於治療或預防或改善一或多種 HCV病徵之化合物亦有需要，以及需要治療或預防或改善一或多種HCV病徵之方法。再者，對於使用本文中所提供之化合物以調制HCV-絲胺酸蛋白酶，特別是HCVNS3/NS4a絲胺酸蛋白酶活性之方法係有需要。 119548-l.doc 200815480 於一方面，本發明係提供式I化合物：

f 及其藥學上可接受之鹽與立體異構物。於另一方面，本發明係提供式Η化合物：

於一項具體實施例中，太於明孫接

及其藥學上可接受之鹽與立體異構物。 ^ π g㈣&供—種治療HCV有關曰八括對有而要之病患投予藥學上可接受里之本發明化合物’以使HCV有關恥之病症係經治療。於另項具體實施例中，本發明传接彳3£接仇 + %乃係誕供一種治療HIV感朱之方法’其包括對有 $而要之病患投予樂學上可接受本發明化合物。之於又再另一項具體實施例要之病患中治療、抑制或預中，本發明係提供一種在有需防HCV活性之方法，其包括對 119548-1 200815480 忒病患杈予藥學上可接受量之本發明化合物。於一項具體 κ鉍例中，本發明化合物係抑制NS2蛋白酶、ns3蛋白酶、腦解螺旋酶、NS54白質及/或NS5b聚合酶之活性。於另一項具體實施例中，在NS3蛋白酶與NS4A輔因子間之交互作用係被瓦解。於又另_項具體實施例中，本發明化合物、NS4B-NS5A 及

係預防或改變HCV之一或多個NS4A_NS4B NS5A-NS5B接合處之斷開另一項具體實施例中，本發明

係提供一種抑制絲胺酸蛋白酶活性之方法，其包括使該絲胺酸蛋白酶與本發明化合物接觸之步驟。於另一項具體實施例中’本發明係提供一種在有需要之病患中治療、抑制或預防HCV活性之方法，其包括對該病患投予藥學上可接又里之本發明化合物’其中該化合物係與生命期中之任何標的交互作用。於-項具體實施例中，卿生命期之標的係選自包括NS2蛋白酶、簡蛋白酶、呢3解螺旋酶、 NS5a蛋白質及NS5b聚合酶。於另-項具體實施例中，本發明係提供—種在有需要之病患中降低HCVRNA負載之方法，其包㈣學上可接受量之本發明化合物。於另一項具體實施例中，本菸明务人私θ + I月化0物係顯示HCV蛋白酶活性。於一項具體實施例中，此算

此寺化合物為HCV NS3-4A 蛋白酶抑制劑。 τ π d W攸伢一種在病* Λ

療HCV有關聯病症之方法，其包括 J /D 』另而要之病患投予藥予上可接受Ϊ之本發明化合物，及攀學μ 汉果予上可接受之載劑， 119548-1 -10- 200815480 以致使HCV有關聯之病症係經治療。 HC=:二項具體實施例中，本發明係提供-種治療 “症之方法’其包括對有需要之病患投予藥學上有效S之本發明化人必月化口物，且併用藥學上有效量之另一種 = HCV之化合物’譬如干擾素或經純干擾二 tr料氧㈣抑㈣，㈣使卿㈣狀病症係經 >。療。於—項具趙實施例中，其他調制HCV之化合物係選自包括 Sch 503034 與 VX-950。於另一項具體實施例中，制C型肝炎病毒複製之方法化合物接觸。本發明係提供一種在細胞中抑，其包括使該細胞與本發明之

於又另—項具體實施例巾，本發明係提供經包裝之HCV 有關聯病症治療藥品，丨包括本發明之Hcy_調制化合物，衣有關於使用有效罝之HCV4周制化合物以治療hcv有關聯病症之說明書。在某些具體實施例中，HCV有關聯之病症係選自包括 HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤及經壓抑之先天胞内免疫回應。於另一項具體實施例中，本發明係提供一種在有需要之病患中治療HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤及/或經壓抑之先天胞内免疫回應之方法，其包括對該病患投予藥學上可接受量之本發明化合物。於一項具體實施例中，欲被治療之HCV係選自任何Hcv 119548-1 -11 - 200815480 HCV係選自HCV基因型基因型。於另一項具體實施例中 1、2及/或3。發明係針對化合物，例如肽化合物，及及含有此等化合物之醫藥組合物，供使用於户療沉本發明亦針對本發明化合物或其 ^蛋感ζ。 == 酸蛋白酶抑制劑，且更特別是作為财 =蛋白㈣制劑。此等化合物係特別可料干擾c型肝炎 :::生命期’及治療或預防hcv感染或與其有關聯之生予症狀。本發明亦針對關於❹本發明化合物或醫華组合物或其套件，以抑制細胞中之HCV複製，或治療或預防病患中之HCV感染之組合治療之方法。

及其藥學上可接受之鹽、對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物；其中 x為0或1 ; y為〇、1或2 ; 119548-1 -12- 200815480 及W各獨立選自氫，或選自包括烷基、烷基_芳基、雜烷基、雜環基、雜芳基、芳基_雜芳基、烧基_雜芳基、環烧基、燒氧基、烧基-芳氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜環基氧基、環烷基氧基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷基_芳胺基、芳胺基、雜芳基胺基、環烷胺基、羧基烷胺基、芳基烷氧基及雜環基胺基；其每一個可進一步獨立地被义與¥取代一或多次；其中X1為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烧基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳氧基、芳基硫基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基胺基、烷基雜芳基或雜芳烷基；其中X1可獨立被一或多個X2部份基團取代，該部份基團可為相同或不同，且係獨立經選擇；其中$為經基 '酮基、烧基、環烧基、雜環烧基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、胺基、單_與二-烧胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基石黃醯胺基、羧基、烧氧幾基、敌醯胺基、烧氧幾基胺基、烧氧魏基、絲Μ基氧基、烧基脲基、芳基脲基、函素、氰基或硝基…經選擇為烷基、烷氧基及芳基之各&殘基可為未經取代，或視情況獨立被_或多個部份基團取代，该部份基團可為相同或不同，且係、獨立選自燒基、稀基、快基、環燒基、環烧基似、雜環基、雜環基絲、芳基、烧基芳基、芳燒基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基胺基、烧基雜芳基及雜芳烧基； W 亦選自包括 C(_、C(〇)〇R24、叫胺、c(〇) c(〇)〇H、 119548-1 -13 - 200815480 C0=N-O-R2 4)-C(O)-胺、C(0)N(H)S(0)2R2 4、c(〇K(〇)-胺、 CON(H)S〇2-胺及雜環，其中雜環可為經取代或未經取代，其中a為0或1，其中各R24係獨立選自氳，或選自包括Cn烧基、C3-6_環烧基Coy烧基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環，其每一個可獨立被^ 原子或q-4-烷基取代一或多次；

V亦選自包括-Q1 -Q2，其中Q1為不存在、c(〇)、n(h)、n(Ch, 烧基）、ON(CN)、ON(S〇2 CH3)或 ON-COH，且 Q2 為 η 或係選自包括〇^4-烧基、o-q-4-烷基、νη2、Ν(ΗΚι-4_烷基、 N(Ch_燒基)2、s〇2-芳基 δ〇2Ά·4-烷基、c3-6_環烷基_c〇 4_ 烷基、芳基、雜芳基及雜環，其每一個可獨立被鹵原子、 C1M-烷基、經一或多個鹵原子取代之Ci 4_烷基或6環烷基取代一或多次； 21^與1116可一起形成3,4,5,6或7-員環’其係為芳族或芳知且可έ有一或多個雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次； /戈一15可-起形成3,4,5,6或7-員,袞，其係為芳族或非方族，且可含有一或多個雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次；或R1 5與R1 7可—把抑 # > T 起形成3, 4, 5, 6或7-員環，其係為芳族或 ^ 且可含有一或多個雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次；从敍與汉16可一起形成4, 5, 6或7-員環，其係為芳族或非牙無’且可冬古 -V ^ 7m -1. 有一或夕個雜原子，其中該環可進一步被取 119548-1 -14- 200815480 代一或多次；或^與汉2可一起形成3, 4, 5, 6或7-員環，其係為芳族或非芳族，且可含有一或多個雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次；或R17與R16可一起形成式m之4,5,6,7或8_員環：

III 其中 η與g各獨立為〇、1或2; m為〇或1 ; X為Ο、N或c ; R5、R4及R4a各獨立選自氳或酮基，或係選自包括羥基、 Cn烧基、c2.8-烯基、Cy炔基、C3環烷基-Cg 4_烧基、芳基-c〇_4-烷基、雜環_c〇 4-烷基、雜芳基烷基、C3 8· 壤烧基氧基、芳氧基、N(R23)2、NR23COR23、conr23r23、 NR23CONHR23、0C0NR23R23、NR23COOR23、OCOR23、COOR23、芳基-c(o)o、芳基-c(o)nr23、雜芳基氧基、雜芳基_c(0)0、雜芳基-C(0)NR23，其每一個可獨立被鹵原子、芳基、雜芳基、二鹵甲基、C卜4 -烧基或Cy烧氧基取代一或多次；或R4與R5可一起形成4, 5, 6或7-員環，其係為芳族或非芳族’且可含有一或多個雜原子，其中該環可進一步被取代 119548-1 200815480 一或多次；且尺23係在每一存在處獨立選自氫，或選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基及方烧基’其每一個係被0-2個獨立選自鹵素、烧基及烧氧基之取代基取代。於式I之一項具體實施例中，Ri5與Ri 6 一起形成式〗V之環：

IV 其中虛線表示單或雙鍵，其中式IV可進一步被取代一或多次。於式I之另一項具體實施例中，尺㈠與“6一起形成式V之

V 其中以致使η與g之總和係小於5) η與g各獨立為〇，ι，2或3 m為0或1 ; X為Ο、N或C ; 或係選自包括趣基 R5、R4及R4a各獨立選自氫或酮基 119548-1 -16- 200815480

Ch-烧基、C2-8-稀基、（：28_炔基、環烷基烧基、芳基-C0_4_烷基、雜環-Co-4·烷基、雜芳基-(：：()烷基、c3 8-壤烧基氧基、芳氧基、N(R23)2、NR23eQR23、c〇NR23H23、 NR23CONHR23 > 〇CONR23R23 λ nr23coor23 > OCOR23 > COOR23 > 芳基-C(0)0、芳基-C(0)NR2 3、雜芳基氧基、雜芳基_c(〇)〇、雜芳基-C(0)NR23，其每一個可獨立被鹵原子、芳基、雜芳基、二鹵甲基、C1M-烷基或cw_烷氧基取代一或多次；或R4與R5可一起形成4, 5，0或7-員環，其係為芳族或非芳族，且可含有一或多個雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次； R23係在每一存在處獨立選自氫，或選自包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基及芳烷基，其每一個係被〇_2個獨立選自鹵素、烧基及烧氧基之取代基取代；或R1 5與R16可一起形成4, 5, 6或員環，其係為芳族或非芳族，且可含有一或多個雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次；或R1與R2可一起形成3, 4, 5, 6或7_員環，其係為芳族或非芳無且*1¾有或夕個雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次。於式I之又另一項具體實施例中，R3係選自包括H、c卜烧基及C3-6-環烧基c〇-4烧基； R8，Rn，Ri5及R22係選自包括Η、烷基·芳基、Ci4_烷基、 O-Ch-烧基、ν(η)α_4·烷基及C3_6_環烷基烷基； 119548-1 -17- 200815480 R10與R17各獨立選自包括H、Cl-4-烷基及環烷基c〇-4 烷基；且 R係選自包括-Q1 -Q2 ’其中Q1為不存在、C(〇)、n(H)、 Ν((ν4_烷基）、ON(CN)、C=N(S02CH3)或 ON-COH，且 Q2 為氫或係選自包括Ch-烧基、O-Ch·烧基、nh2、4. 烷基、N(Ch_烧基）2、S02-芳基、S02-Ch-烧基、c3_6_環烷基-C〇_4-烷基、芳基、雜芳基及雜環，其每一個可獨立被鹵原子、Cn烧基、經一或多個鹵原子取代之Ci 4_烧基或C3 _6· 環烧基取代一或多次。於式I之又再另一項具體實施例中，y為〇、丨或】； R1與R2各獨立選自包括Η、Cw-烷基、〇_Ci4_烷基、 NOHQ-Ci -4 -院基及C3 - 6 -環烧基C〇 - 4烧基； W 亦選自包括 C(〇)OH、C(0)0R2 4、c(〇>胺、c(〇)-C(〇)H ' C(=N-0_R2 4 )·(：(0)-胺、C(0)-C(0)_胺及 C(0)-[C(0)]a-雜環，其中雜環可獨立被务基、Ci ·4 -烧基、經一或多個鹵原子取代之q _ 4 _ 烧基及C3_6_環烧基取代一或多次，其中&為〇或1，其中各 R24係在每一存在處獨立選自氫或選自包括烷基、C3 6_ 環烧基C〇_4烧基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環，其每一個可獨立被鹵原子或^ ^烷基取代一或多次； R3係選自包括Η、cw-烷基及c3-6-環烷基cG-4烷基； R7係選自包括Η、Cw-烷基、〇_Cl-4_烷基、n(h)_Ck烷基、 C3·6-環烷基C0-4烷基、芳基、c〇N(H)S02-胺及雜環，其每一個可獨立被齒原子、Cw-烷基、經一或多個鹵原子取代之 119548-1 -18- 200815480

Cl -4 -烧基或C3 _6 -環烧基取代一或多次；烷基、N(H)-Ch-烧基及C3-6-環烷基CG-4烷基； R10與R17各獨立選自包括Η、〇ν4-烷基及C3_6-環烷基C0-4 烷基； R13係選自包括-Q1 -Q2，其中Q1為不存在、C(O)、S(0)2、 N(H)、N(Ch_烷基）、C=N(CN)、C=N(S02CH3)、C=N-COH 或 CsN-COCh烷基，且Q2為氫或係選自包括Ci 4_烧基、〇_Ci 4-烷基、NH2、N(H)_C卜 4 -烧基、N(CV 4 _燒基)2、S02 -芳基、S02 -Ch -烧基、（V 6 _環烧基-CG-4-烧基、芳基、雜芳基及雜環，其每一個可獨立被鹵原子、C! -4 -烧基、經一或多個鹵原子取代之Ci -4 -烧基或c3 - 6 -環烧基取代一或多次； V係選自包括-Q1 -Q2，其中Q1為不存在、c(〇)、s(〇)2、N(H)、 N(C卜4 -烷基）、〇N(CN)、ON(S02 CH3)、ON-COH 或 CsN-COCi _4

K,J 院基’且Q2為氫或係選自包括cw-统基、〇_c卜4_烧基、腿2、 ν(η)-(^_4-烧基、n(Ch-烧基)2、so2-芳基、sq2_c14_烧基、 C3_6_環烷基_C〇-4_烷基、芳基、雜芳基及雜環，其每一個可獨立被_原子、cw-烷基、經一或多個_原子取代之c卜烧基或C3 - 6 -環烧基取代一或多次；或R1 7與R16可一起形成式ΙΙΓ之5-或6_員if

Ai V x^R4 R4a

n (V) ΙΙΓ 119548-1 -19- 200815480 其中 m與η各獨立為〇、1或2; X為0、Ν或C ; R5、R4及R4a各獨立選自氫或酮基，或係選自包括羥基、 Cn烧基、C2-8-烯基、c2_8-炔基、C3_8-環烷基-cG_4-烷基、芳基-c〇_4-烷基、雜環_c〇-4_烷基、雜芳基烷基、環烧基氧基、芳氧基、n(r2 3 )2、nr2 3 cor2 3、conh2 3 r2 3、 nr23conhr23、oconr23r23、NR23COOR23、〇COR23、COOR23、芳基-c(o)o、芳基-C(0)NR2 3、雜芳基氧基、雜芳基_c(〇)〇、雜芳基-C(0)NR2 3 ’其每一個可獨立被鹵原子、芳基、雜芳基、三齒甲基、Ci·4·烷基或C卜4-烷氧基取代一或多次；或R4與R5可一起形成4, 5, 6或7_員環，其係為芳族或非芳族，且可含有一或多個雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次； R23係在每一存在處獨立選自氫，或選自包括烷基、烯基快基 ^烧基、核烧基烧基、芳基、雜芳基、雜芳烧基及芳烷基，其每一個係被0_2個獨立選自鹵素、烷基及烷氧基之取代基取代； R4與R4a各獨立選自氫，或選自包括Ck烷基、〇_Ci_4_烷基N⑻-Ci ·4_烧基、Cw環烧基C〇_4烧基、芳基及雜環，其每一個可獨立被鹵原子或Ci 4_烷基取代一或多次； R5係選自包括H、羥基、酮基、烷基、c卜4_烷氧基、單·與二-C卜4烷胺基、c3_6-環烷基-c0_4-烷基、芳基·c〇_4-烷基、雜環-C〇_4-烷基，其每一個可獨立被鹵原子、芳基、三 119548-1 -20- 200815480 鹵曱基或Ci-4·烧基取代一或多次；或R4與R5可一起形成環烧基或苯環，其中任一個可皮原子、芳基、三lS曱基或Cn烧基或二甲基環丙基環取代 . 以致使式III為一個稠合環系統；或R1 5與R1 6可一起形成式IV之環：

其中虛線表示單或雙鍵。於式I之另一項具體實施例中，Ri係選自包括Η與Ci4_烧基； 1 4兀 R2係選自包括c^4-烷基與環烷基cG_4烷基； W係選自包括c(0>c(0)_胺與c(〇HC(〇)]a_雜環，其中雜環可獨立被芳基、Ci·4-烷基、經一或多個鹵原子取代之Cl烧基或C3_6 -環烧基取代一或多次，其中a為〇或1; R3係選自包括烷基； R13 為 Η ; R8、R1G及R11各獨立選自包括烷基； R9與R12各獨立選自包括Η、Ch说基•環烧基^ 烷基；且 V係選自包括-Q1-Q2,其中Q1為不存在、c(〇)、n(h)、n(Ci_4_ 烷基）、〇N(CN)、C=N(S〇2CH3)silc=N_c〇H，且《為氫或係 119548-1 • 21 - 200815480 選自包括Ch-烧基、〇_Cl-4-烧基、NH2、烧基、 N%·4·烧基h、C3·6-環烷基-C〇-4-烷基、芳基及雜環，其每一個可獨立被鹵原子、Clf烷基、經一或多個鹵原子取代之C卜4 -烧基或c3 - 6 -環烧基取代一或多次。於式I之又另一項具體實施例中，任何Cs 6 _環烷基可獨立被li原子、芳基、三鹵甲基或ci-4_烧基取代一或多次。於式1之又再另一項具體實施例中，R17為Η，且R15與Ri 6 一起形成式IV之環，其中虛線表示雙鍵。於式I之另一項具體實施例中，尺口與“6 一起形成式冚之 5-或6-員環，其中式^係以選自包括以下之取代基表示：

其中R為（CH2 )〇 _ 3-芳獨立被鹵原子、芳基 '三取代一或多次；且各Rl 8係三鹵甲基或Ch-烧基。 3 -芳基或（CH2 )0 _3 -雜環，其中芳基與雜環可务基一 _曱基、C3_6-環烧基或Ck烧基且各RU係獨立選自包括氫、_原子、芳基、，式I係以式II化合物表示：

於另一項具體實施例中 119548-1 -22- 200815480 及其藥學上可接受之鹽、對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物；其中 X為0或1 ; y為0、1或2 ; R1與R2各獨立選自包括H、Cw_烷基、〇_Ci<烷基、 N(H)-C卜4-烧基及（CH2)G-4-C3-6_環烷基；

W係選自包括 C(0)0H、C(0)〇r2 4、c(〇)_胺、c(〇)-C(〇)〇H、 c(=n-o-r24)-c(o)-胺、C(0)N(H)S(0)2R24、c(〇>c(〇> 胺、 S〇2_N(R24)2及c(o)-[c(o)]a-雜環，其中雜環可為經取代或未經取代，其中a為0或1，其中各R24係獨立選自氫或鹵素，或係選自包括羥基、甲醯基、羧酸酯、醯胺、胺基、經取代或未經取代之-C!·4·烷基、經取代或未經取代之_c^4·烷氧基、經取代或未經取代烧醯基、經取代或未經取代之-C^烷氧羰基、經取代或未經取代之<14_烧醯氧基、經取代或未經取代之單-與二_C1·4-烷胺基、經取代或未經取代之C3_6環烧基-CQ·4烧基、經取代或未經取代之芳基烷基及經取代或未經取代之雜環烷基； R3係選自包括η、CW烧基及（CH2WC3 6•環烧基； R 2與R7各獨立選自氳，或選自包括Cn烧基、0(1 烧基N(HKW-燒基、（CH2)〇 4(3 γ環烧基、芳基及雜環，其每一個可獨立被取代一或多次； /、 n與g各獨立為〇、1或2; m為〇或1 ; 119548-1 -23- 200815480 X為Ο、N或C ; r4與R4a各獨立選自氫，或選自包括Ch-烷基、O-Cn烧基、N’Ch-烧基、（Ch2h6_環烷基、芳基、〇_芳基及雜環，其每一個可進一步獨立地經取代； R5係選自氫或酮基，或係選自包括羥基、Ci _4-烷基、Ci-4· 烷氧基、單.與二-Cw烷胺基、C3_6_環烷基_CG_4_烷基、芳基-Co-4-烧基、雜環-C〇_4-烧基，其每一個可進一步獨立地經取代； R，R，R9，R11及R12各獨立選自包括Η、（^ _ 4 -烧基、〇-C卜4 -烧基、N(H)_Ch-烧基及（Ch2)g_4-C3_6_環烷基； R10係選自包括Η、C1M_烧基及（CH2)0_4_C3_6-環烧基； R13係選自包括-Q1 -Q2，其中Q1為不存在、C(〇)、s(〇)2、 N(H)、N(C卜4-烷基）、〇N(CN)、C=N(S02CH3)、ON-COH 或 ON-CO-Ch烷基，且Q2為氫或係選自包括Ch_烧基、〇_Ci 4_ 烷基、NH2、NCT-q - 4 -烷基、ΝΑ - 4 -烷基）2、S02 _芳基、S〇2 _Ch _ 烷基、C3_6_環烧基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基及雜環，其每 \ … 一個可獨立被鹵原子、C! -4 -烧基、經一或多個鹵原子取代之4-4-烷基或C3_6-環烷基取代一或多次；且 V係選自包括-Q1 -Q2，其中Q1為不存在、c(0)、S(0)2、、 Ν((^ ·4 -烷基）、〇N(CN)、C=N(S02 CH3)、ON-COH 或 ON-COq .4 烷基，且Q2為氫或係選自包括CV4·烷基、0_Cw-烷基、NH2、 n(hhv4_烧基、ν((^_4-烧基）2、so2_芳基、s〇2-Ci 4_烧基、 C3_6·環烧基_C〇-4_烧基、芳基、雜芳基及雜環，其每一個可獨立被鹵原子、Ci-4·烷基、經一或多個鹵原子取代之c1-4- 119548-1 -24· 200815480 烧基或C3 - 6 -環烧基取代一或多次；或R4與R5可一起形成4, 5, 6或7-員環，其係為芳族或非芳族，且可含有一或多個雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次。於式I之另一項具體實施例中，R4與R5 一起形成苯環，其可被i原子、芳基、三_曱基或Ci·4-烷基或二甲基環丙基環取代，以致形成一個稠合環系統。於式I之又另一項具體實施例中，g與η之一為〇。於式I之又再另一項具體實施例中，Ri係選自包括Η與 Cj _4 -烧基； R2係選自包括烷基與烷基； W係選自包括c(0)_c(0>胺與c(〇HC(0)]a •雜環，其中雜環可獨立被芳基、C】·4·烷基、經一或多個鹵原子取代之燒基及C3_6_環烷基取代一或多次，其中&為〇或1，其中R24係選自氫，或係選自包括Ch_烧基、（CH2)〇4_C36_環烧基、芳

基及雜％，其每一個可獨立被鹵原子或〇1_4_烷基取代一或多次； R3係選自包括只與Ch-燒基； R7為氫或係選自包括Cl.4似、C3 6_環燒基、芳基及雜後，其每—個可獨立㈣原子、C14_院基、經—或多個函原子取代之C1_4_烷基或(^+環烷基取代—或多次； R4與R4a各獨立選自氫，或選自包括Ch_烷基、c“·環烷 :、芳基及雜環，其每—個可獨立被虐原子或（W院基取代一或多次； 119548-1 -25- 200815480 R5為氫或酮基，或係選自包括羥基、Ci 4_烷基、Ch-燒氧基、單-與二烷胺基、環烷基-CG_4-烷基、芳基 -Com-烷基、雜環_Cq_4_烷基，其每—個可獨立被鹵原子、芳基、三i甲基或Ci 4_烷基取代一或多次； R13 與 R6 為 Η ; R8、R10及RH各獨立選自包括烷基； R9與R12各獨立選自包括Η、Cim_烷基及•環烷基；且 V係選自包括_qi_q2,其中qi為不存在、c(〇)、s(〇)2、n(h)、 N(q · 4 •烷基）、〇N(CN)、c=N(s〇2 %)、c=n c〇h 或 c=n c〇Ci 4 烷基，且Q2為氫或係選自包括c卜4_烷基、aCi 4-烷基、NH2、 N(H)-Ch-焼基、n(Ci+烧基)2、s〇2_芳基、s〇2_Ch·烧基、 C3_6_環烷基-C卜4_烷基、芳基、雜芳基及雜環，其每一個可獨立被鹵原子、Cl_4·烷基、經一或多個鹵原子取代之C卜4· 烧基或環烷基取代一或多次；或R4與R5可一起形成苯環，其可被鹵原子、芳基、三鹵甲基或烷基或二甲基環丙基環取代，以致形成一個稠合壞糸統。於式II之一項具體實施例中，R4為Η，且汉5為（(：设)〇3_芳基〇雜環或（CH2)〇·3-雜環，其中芳基與雜環可獨立被鹵原子、芳基、三鹵曱基、C364燒基或cw_烧基取代一或多次。於式II之又另一項具體實施例中，η為i，且R4與R5 一起形成下列稠合環系統： 119548-1 -26- 200815480 、R18 、R18 t::r係獨立選1包括氫、.原子、芳基，甲基及

及其藥學上可接受_、 A 對旱異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變里播db I L ™ 支"構物、非對映異構物或外消旋物；其中 R ’R ’R，R7，R15，R22, VAW均具有關於請求項i所敘述之意義；且 R25與R20各獨立選自氫，或選自包括Ci4_烷基、〇_Ch_ 烧基、n(r24)2、（CH2)〇_4-C3-4、烧基、、經取代或未經取^ 芳基及經取代或未經取代之雜環，其中各圮4係獨立選自氫或鹵素，或選自包括羥基、COOH、CONH2、胺基、單-與二 -Ch烧胺基、Ch-烧基、Ch烧氧基、（^卜4燒酿基、c3 6 玉衣烧基C〇 _4院基、C3 - g -ί衣烧基C〇_4烧氧基、芳基及雜環，直每一個可獨立被鹵原子、Ci-4_烧基、經一或多個_原子取代之Ch-烷基或C3_6-環烷基取代一或多次；或R22或R26可一起形成3-員環，其可以或可以不經取代。 119548-1 -27- 200815480 於式VI之另一項具體實施例中，r25為Η，且R26為胺、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之苄基。於另一項具體實施例中，式I係以式VII化合物表示：

及其藥學上可接受之鹽、對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物；其中 r1，R2，R3，R7，R17，r22, 均具有關於請求項i所敘述之意義；且 R與R28各獨立為氫或係選自包括烷基、Ci_4_烷氧基、N(R24)2、Cm-環烷基C〇_4烷基、芳基、芳氧基及雜環，其每一個係被i原子、Cl_4_烷基、經一或多個_原子取代之^·4·院基或環烷基取代〇至5次；其中R24係獨立選自氫，或選自包括羥基、C(0)NH2、經取代或未經取代之_CH· 烷基、C3_6-環烷基Cq_4烷基、芳基及雜環，其每一個係被齒原子、Cy院基、經一或多個自原子取代之Ci 4·烧基或 C3 - 6 -環院基取代0至5次。

119548-1 -28- 200815480

-及其藥學上可接受之鹽、對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物；其中 R1，R2, R、R' R' R22, ¥及w均具有關於請求項工所敘述之意義；且 R28為氫或係選自包括Cl_4院基、Ci4氧基、n(r24)2、 C3-6-環烷基〇)_4烷基、芳基、芳氧基及雜環，其每一個係被鹵原子、Ck烷基、經一或多個豳原子取代之q{烷基或C：3·6-環烷基取代0至5次；其中R24係在每一存在處獨立選自氫或選自包括羥基、C(0)NH2、經取代或未經取代之_Ci4_ 烷基、C3-6-環烷基CG_4烷基、芳基及雜環，其每一個係被 I鹵原子、CH-燒基、經—或多個齒原子取代之Cl.4_烧基或 C3-6-環烷基取代0至5次。於式VIII之一項具體實施例中，R28為喳啉、烷基、 Ο - Ch-烧基或0+林，其中4琳與〇+林取代基可獨立被_ 素、胺基、o-(V4-烧基、經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之-(CH2)G_4_C3i環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之0_芳基及經取代或未經取代之雜環取代一或多次。 119548-1 -29- 200815480 於另一項具體實施例中，式Ϊ係以式VIII化合物表示：

及其藥學上可接受之鹽、對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物；其中 R1，R2, R3，R7, Ri6, R22, ν及w均具有關於請求項i所敘述之意義，且 R與R30為氫或係選自包括Ci 4烷基、〇1_4_烷氧基、 N(R24)2、C3-6-環烷基C〇_4烷基、芳基、芳氧基及雜環，其每一個係被鹵原子、Ck烷基、經一或多個鹵原子取代之 C! - 4 -烧基或C；3 · 6 -環烧基取代0至5次；其中R2 4係獨立選自氫，或選自包括羥基、C(0)NH2、經取代或未經取代之_CH· 院基、Cy環烧基CG-4烧基、芳基及雜環，其每一個係被鹵原子、C卜4 -烷基、經一或多個！|原子取代之q 烷美戋 C3_6-環烷基取代0至5次。於一項具體實施例中，式VII係以式Ιχ化合物表示· 119548-1 -30- 200815480 R3

R1 及其藥學上可接叉之鹽、對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物；其中R，R，R，R，Rl6，R22，R29，V及w均具有關於請求項21 所敘述之意義。於式IX之-項具體實施例中，r29係選自包括〇苯基與仏节基。

X '1 其中 R1’ R2’R3, R7, Rl5, V 及 w 均具有義，且關於請求項1 所敘述之意 R31與R3、氫或係'獨立選自包括Ch燒基、c — 寧24)2〜環燒基一、芳基、芳氧基心 Π9548-1 -31 - 200815480 每個係被鹵原子、c_燒基 c卜4_烷基或c 〇且工或多個齒原子取代之氯，或選自:：代。至5次；…係獨立選自貌基、f = Γ經取代Hr 函原子m 方基及雜環’其每—個係被 C产pj4元土 L或多個鹵原子取代之Cl-4-烷基或 w壞燒基取代0至5次，· 或㈣與心可-起形成3,4,5,6或7項環，其係為芳族或

心且可含有-或多個雜原子’纟中該環可進一步被取代一或多次。於另一項具體實施例中，式X係以式XI化合物表示： R32

及其藥學上可接受之鹽、對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物；其中 R1，R2, R3, R7, Rl5, V及W均具有關於請求項19所敘述之意義；且 R32為Η或鹵素，或係選自包括羥基、胺基、Ci十烷基、 119548-1 -32« 200815480

Ch烧氧基單-與一Cb4烧胺基、C3_6_環烧基c〇_4烧基、 = _6-環烧基C0M燒氧基、芳基、芳烧基、雜環c〇_4烧基及雜壞CG_4烷氧基，其每一個係被〇至5個獨立選自鹵素、羥基、胺基、酉同基、Cw_燒基、Ci-4烧氧基、單-與二-Cl-4燒胺基、 C3_6-環烧基、芳基及雜環之殘基取代。於另一項具體實施例中，式X係以式χπ化合物表示：

及其藥學上可接受之鹽、對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物；其中

Rl，R2, R3, R7, Rl5, V及w均具有關於請求項24所敘述意義。

及其藥學上可接受之鹽、對掌異構物、立體異構物、旋轉 119548-1 -33 - 200815480 異構物、互變異構物、非 f對映異構物或外消旋物；其中關於請求項1所敘述之意 R1，r2, r3, R7,Rl5, v 及 w均具有義示：於又另—項具體實施例中，式I係以式蕭化合物表〇35 ^ ,Ν'

R1

V

XIV 及其藥學上可接受之鹽、對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物；其中均具有關於請求項!所敘述之意義；且

R35為氫或_素，或係選自包括羥基、胺基、Ci_4_烷基、 Cl_4烷氧基、單-與二_Cl·4烷胺基、環烷基Ch烷基、 c3-6-環烧基烧氧基、芳基、芳燒基、雜環Ch烧基及雜壞C〇-4烷氧基，其每一個係被〇至5個獨立選自鹵素、羥基、胺基、酮基、Cl_4_烷基、Ch烷氧基、單_與二（η烷胺基、 Q·6·環烷基、芳基及雜環之殘基取代。於式XIV之-項具體實施例中，r25為苯基，視情況被氯基取代。於本發明之另一項具體實施例中，w、…及圮形成下列化學式之取代基： 119548-1 -34- 200815480

其中R3 3係選自包括Η、苯基、甲基、CF3、tBu、N02、Cl、 CN、NH2、OH、NHCH3、OCH3、NHPh、OPh、NHCOCH3、 NHCOPh、OCH2Ph、COCH3、C02Et、C02CH3、CONHPh 及 CONHCH3，或R33可與苯環稠合，以形成萘基環。 ι-ρ 於本發明之又再另一項具體實施例中，W、R1及R2形成取代基，選自包括

HN、 Ι-P —N、

1 HNV_/=

/細 1 H\ /φ'ΓΑφ 119548-1 ,35· 200815480

於本發明之另一項具體實施例中，任何雜環基團係獨立選自包括叶σ定基、叶°坐基、。幸p林基、竣嗜淋基、ρ比唾基、 119548-1 -36- 200815480 β嗓基、苯并三唑基、呋喃基、嘧吩基、苯并嘧吩基、苯并吱喃基、峻淋基、異Ρ奎淋基、吟。坐基、異吟嗤基、丨嗓基、峨ρ井基、。荅ρ井基、说唆基、哺唆基、Ρ比洛基、四氫Ρ奎琳、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咭基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并硫苯基、苯并噚唑基、咔唑基、咔啉基、 4啉基、呋喃基、咪唑基、二氫啕哚基、啕哚基、啕哚畊基、吲唑基、異苯并呋喃基、異啕哚基、異喳啉基、異嘍嗤基、異噚唑基、莕吡啶基、嘮二唑基、呤唑基、噚唑啉、異嘮唑啉、環氧丙烷基、哌喃基、吡畊基、吡唑基、嗒畊基、吡啶并吡啶基、嗒畊基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、 p奎至琳基、ΤΙ奎p林基、奎σ右琳基、四氮旅喃基、四β坐基、四。坐并吡啶基、嘧二唑基、嘧唑基、嘧吩基、三唑基、一氮四圜基、1，4-二氧陸圜基、六氫一氮七圜烯基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、吡啶冬酮基、四氫吡咯基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并硫苯基、二氫苯并嘮唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異嘮唑基、二氫異嘧唑基、二氫唠二唑基、二氫呤唑基、二氫吡畊基、二氳吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧咬基、一氫峨洛基、二氫嗅ρ林基、二氫四唑基、二氫嘧一唑基、二氫嘧唑基、二氫嘧吩基、二氫三唑基、二氫一氮四圜基、亞曱一氧笨甲醯基、四氫呋喃基及四氫嘧吩基及其Ν-氧化物，其每一個可獨立進一步被_原子、Ci4_ 烷基、經一或多個lS原子取代之Cim_烷基或〇3_6_環烷基取代一或多次。 119548-1 -37- 200815480 於本I明之另一項具體實施例中，W為C(〇)-C(0)-N(H)-環丙基。於本务明之又再另一項具體實施例中，V係選自包括 C⑼R24、C(〇)N(H)R24及c(〇)〇r24，其中各r24係獨立選自氣或_素，或選自包括C11烷基、胺基、單·與二-cw烷胺基、

1 4烷氧基、（：3-0-環烷基C()_4烷基、C36_環烷基c〇_4烷氧基、芳基、芳烷基及雜環C()_4烷基，其中各圮4殘基係進一步被〇至5個基團取代，取代基選自函素、經基、酮基、胺基、q-4-烷基、胺基、單_與二_CH烷胺基、Ch烷氧基、 C3_6環烷基、芳基及雜環。於本务明之又另一項具體實施例中，v係選自包括苄基、經取代之苄基、莕基、C14-烷基及

於本發明之另-項具體實施例中，任何c3-6•環烧基可獨立被鹵原子、芳基、三鹵甲基或c卜4_烷基取代一或多次。於本發明之又另一項具體實施例中，R5係選自包括六气吡啶、苯基、-0-吡啶基及CH24啶基，其中苯基與吡啶= 可獨立被鹵原子或C^4·烷基取代一或多次。土於另一項具體實施例中’ R5為5·氣比咬-2-基或5_氯·^比σ定-2-基氧美於本發明之另一項具體實施例中，W孫、s & a w你選自包括 c(〇k(o)n(r23)2，其中ru係獨立選自氫，或選自包括c 烧基、（CH2 )〇 -4 -C；3 _6 -環烧基、芳基及雜環，農矣衣弁母一個可獨立被鹵原子或Cn-烷基取代一或多次。 119548-1 -38- 200815480 於本發明之又再另一項具體實施例中，w係選自包括 c(o)-c(o)nh2、c(o)-c(o)N⑻環丙基、C(O)-苯并遽 σ坐、c(〇) 苯并咪唑、C(0>吟唑、c(0)j米唑及c(0)-嘮二唑，其中苯并嘧唑、苯并咪唑、啰唑及嘮二唑基團可獨立被_原子、芳基、三鹵曱基、（αΪ2)〇-4<3·6-環烷基或Cl_4_烷基取代一或多次0

於本發明之7 0 又另一項具體實施例中，W係選自包括 si ?19 〇 R19 〇〇 N &V、心人

HN

〇,OCH3 〇^〇h 〇

\V>

N-

119548-1 -39- 200815480

其中R19係選自包括氫、原子、芳基烧基。於本發明之另一項且騁、/、體實知例中，R2係選自包括丙基、 CH2 >環丁基及（ch2 )2 -環丁其丁基。於本發明之另一項具體實施例中，R11 為 Η，且 Ri 2 為 Γ _ ^ ^

^ 烷基。於另一項具體實施例中， R為環己基。於本發明之另一且、/、體錢施例中，v係選自包括 C(〇)-N(H)_第三-丁基。於太八叫日匕枯 ,於本叙明之又再另一項具體實施例中，V為C(0>R2。，其中吡畊、U , 、目包括c3-6々烷基、苯基、 —#、，、，5-一風亏唾、苯并咪唑、嘧口疋、本开噻唑氧化物山立地被幽原子、CF、c广其—林其母一個可進-步獨 ^ 3·6顧基取代。 R20係選自包括 v4c(o)-r2〇，其中

其中R〗8係選自包括氫、燒基。 #原子、芳基、二鹵甲基及q 4 119548-1 200815480

於本發明之另一項且辦恭你/fei丨tb X 、/、體貝施例中，V為C(〇)-R20，其中R20 係選自包括 cf3

Η

R18 >ΤΝ S〇2 及 Η Α χ c/Λ) 烧基。於本發明之另—項具體實施财，V係選自包括c3_6•環烧基苯基”比P井、苯并十坐、4,4二甲基C二氯』号嗤、苯并咪唑1啶、I并嘍唑u_二氧化物及喹唑啉，其每一個可進-步獨立地㈣原子、CF3、Ci 4成基或c3 6_環烧基取代。於本發明之又再另一項具體實施例中，V係選自包括 R1» & R!8 δ 、Ν R18·「丫：Η- R18.

及r180> 1-4 其中R18係選自包括氫、_原子、芳基、三_曱基及C 烧基。於本發明之另一項具體實施例中，V係選自包括 119548-1 -41 - 200815480

?ch3

其中R18係烷基。選自包括氫

於本發明之另一項具體實施例中，：R5係選自包括

及卜00 其中R21係獨立選自包括CW烧基與芳基。於本發明之另—項具體實施例中，w為c(o)-c(o)-胺基。於另-項具體實施例中，r17與r16—起形成_之環，其中η與g各獨立為〇或丨。於本發明之另一項具體實施例中， R 為 H ’且 V 係選自包括、C=N(OS〇NH2 及 CXC〇NH2。於本發明之又再另一項具體實施例中，W為 C(0)N(H)S(0)2R24，其中R24係選自氫，或選自包括q 烧基、 (CH2)G_4-C3w環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或 119548-1 -42- 200815480 未經取代之雜環’其每-個可獨立㈣原子或CH偏取代一或多次。 ^本^月之另-項具體實施例中，w為，Rl為H， y係選自包括丙基、2,2_二氟乙基及CHr環丁基，或 R2-起形成環丙基，其可進一步被乙烯基取代。 :本卷月之另一項具體貫施例中，R5、R4及各獨立選自包括H ά氧基、芳氧基、雜環基-氧基、芳烧氧基、 C_”2、娜24剛心、一 :R24係獨立選自氫或_素’或選自包括^成基、胺基、單/、一-C1M烷胺基、cw烷氧基、c^_環烷基c〇_4烷基、環统基cv4烧氧基、芳基、芳烧基及雜環CH燒基，其每-個係進一步被〇至5個基團取代，取代基獨立選自鹵素、經基、_基、& a -掠其、险| ππ , ^ q·4沉基胺基、早-與二-Cw烷胺基、

Cl·4烧氧基、C：3·6環烷基、芳基及雜環。代^本發明之另—項具體實施例中，R1與R2形成下式之取 η〆於本發明之又另一項具體實施例中，w 式之取代基：

Rl及R2形成下

〇 N—S—胺 6 下式 ;本毛月之另一項具體實施例中，W、R1及R2形成 Π9548-1 -43 - 200815480 之取代基：〇

Ο N-S-N(R24)2 〇其中各係獨立選自包栝Η、經取代或未經取代之κ 烷基、經取代或未經取代之-(CH2)G_4_C36_環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環。於本發明之又另一項具體實施例中

R24係選自包括於本發明之另—項具體實施例中，w、…及㈣成取代基，選自包括： ’Φ甲與/·十

於本發明之又再另一項具體實施例中，ν係選自包括醯基、so2-r24、c(0)n(r24)2、c(0)0(r24)2&n(h)r24，其中各r24 係獨立選自氫，或選自包括Ch·烷基、C36_環烷基C〇_4烷基、胺基、單-與二Ch烷胺基、芳基、芳烷基、芳氧基及雜環CG-4烷基，其每一個係被〇_5個基團取代，取代基獨立選自鹵素、羥基、_基、胺基、Ch-烷基、單·與二Cl 4 烷胺基、C卜4烷氧基、c“環烷基、芳基及雜環。

本發明化合物（包括其藥學上可接受之鹽，以及其對掌显構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對U 構物或外消旋物）之較佳具體實施例係示於下文表人U B 119548·1 -44- 200815480

中，且亦被認為是”本發明化合物’’。表A

119548-1 -45 - 200815480

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119548-1 49- 200815480 結構化合物編號〇 0 〇 HN^^V^NHo 0 /N A-14 Cl ^〇>^K ° A A-15 0 nh2 A_16 119548-1 50- 200815480 結構化合物編號 / \ 0 / 0 人人H2 。 0 ΝΗ ΗΝ 人^^ Α-17 rQ 〇c^/NH ό Α-18 119548- •51 - 200815480

119548-1 -52- 200815480

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119548-1 -60- 200815480 結構化合物編號 0 甘 NH λ Α-44 C'O ，丫 r、 Η 0 Η f^O Α·45 0^νλ hY ό Q-°^0 〇j〇 °V-nh 0 Γ，ηΗ \ Α-46 119548-1 -61 - 200815480

119548-1 -62- 200815480 結構化合物編號 V. HV( 〇八 Η A-50 V. ην\7 H^xJ\ 〇 N-^\^ π 〇〇 -VmV0' 〇r巧咬 A-51 119548-1 -63 - 200815480

119548-1 64- 200815480 結構化合物編號 V, ΗΝ\7 0八 A-54 〇X HN^° A-55 θ' A_56 119548-1 -65- 200815480

119548-1 66- 200815480 結構化合物編號 -A V. hnv7 〇人、 jPi 〇〇〇r巧咬Qf H \ Α_60 S。h 0 HN^O 工、、H 的 γίΛΛτ Η 1) Η Η Α-61 °JV° Α-62 119548-1 •67- 200815480

119548-1 -68- 200815480

119548-1 69- 200815480 結構化合物編號

A-69

A-70

A-71 119548-1 -70- 200815480 結構化合物編號 )b Ην 9\ ；Ν^ 〇+〇° vU 丨 Α-72 Ό ^ν〇υ^Ά Α-73 α Α_74 119548-1 -71 - 200815480

119548-1 72- 200815480

119548-1 -73 - 200815480 結構化合物編號 ,Λ Α-82 i^jO ^〇 Λ yft3 〇^ r^NH Α-83 入。^3 Α-84 〇 0 ν)ρ〇 κ 119548-1 -74- 200815480

119548-1 -75- 200815480 結構化合物編號

A-88

A-89 ,Ν

〇〇\ V〇«，>ΝΗ

Α-90 119548-1 -76- 200815480 結構化合物編號 \〇 Λ Q 〇. y° A_91 (^°^0 (V Ό A-92 α -)-0 W \ 严〇 r^NH A-93 119548-1 -77- 200815480

119548-1 78- 200815480 結構化合物編號 A-98 表B 結構化合物編號〇VyMY^〇 Β·1 CH 右。H Β·2 119548-1 -79- 200815480

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119548-1 •95- 200815480 結構化合物編號 ο B-51 B-52 B-53 ^ 6 B_54 N | γγν% 〇 B-55 119548-1 -96- 200815480 結構化合物編號 VnCY心 ip [1 HN \ B-56 [1 HN B-57 。 "b B-58 B-59 119548-1 -97- 200815480 結構化合物編號 y ^ B-60 y?v(-fp ί 1 Η\ B_61 乂。又倉(扣。七 B_62 乂从坤；P B-63 119548-1 -98- 200815480 結構化合物編號

B-64

B-66 119548-1 •99- 200815480 結構化合物編號

B-67

9

B-68

B-69 119548-1 -100- 200815480

119548-1 -101 - 200815480

119548-1 -102- 200815480 結構化合物編號 .丫丫树 tp B-76 b B-77 p 5 B-78 119548-1 103- 200815480 結構化合物編號 P / ο Π ΗΝ \ Β-79 ρ 丫丫办柳 0入 χ Β-80 Q Ο Β-81 119548-1 104- 200815480 結構化合物編號 Q H γγΝ^ 0 i 0 s 〇八 B-82 Q $v令扣 / 〇 HN^ Β·83 Q H 5V{和 γ°γΝγ^ο ° ^ °HN( 0入 B-84 119548-1 105 · 200815480

119548-1 106- 200815480 結構化合物編號 Cl ό X V 1 o_b B_88 Cl ό X Λ Β·89 γγα: φ。 1 〇_b Β-90 119548-1 107- 200815480

119548-1 -108- 200815480

119548-1 -109- 200815480

119548-1 -110- 200815480

119548-1 111 - 200815480 結構化合物編號 B-107 使用下文舉例段落中所述之HCV NS3-4A蛋白酶與蟲螢光素酶-HCV複製子檢測，發現本發明化合物（包括上文所描繪表A之化合物）顯示關於HCV抑制之IC5G值在10至大於 100 //M，或5.0至30 //M之範圍内，包括例如從〇·5至10 //M之範圍或較低。在某些具體實施例中，本發明化合物之進一步特徵為 HCV之調制劑，包括哺乳動物HCV，且尤其是包括人類 HCV。於一項較佳具體實施例中，本發明之化合物為HCV 抑制劑。在某些具體實施例中，本發明化合物不為VX-950或Sch 503034 (參閱，例如Curr· Med. Chem·，2005，12，2317-2342;與 Antimicrob Agents Chemother· 2006 年 3 月；50(3): 1013-20，此兩者均以其全文併於本文供參考）。在其他具體實施例中，本發明化合物不為國際專利申請案號 WO 2005/058821，WO/2005/021584, WO/Ol/18369, WO/03/062265, WO/02/18369，WO/2003/087092 及美國專利申請案號 2002/0032175 中所述之物種。 119548-1 -112- 200815480 nHCV有關聯之狀態’’或’’HCV有關聯之病症”術語包括與 HCV活性有關聯之病症與狀態（例如疾病狀態），例如在病患中之HCV感染。HCV有關聯之狀態包括HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金（Hodgkin) 氏淋巴瘤及經壓抑之先天胞内免疫回應。 HCV有關聯之狀態係經常與HCV之NS3絲胺酸蛋白酶有關聯，其係在處理HCV多蛋白成為較小功能性蛋白質中負責數個步驟。NS3蛋白酶係形成與NS4A蛋白質之異種二聚體複合物，一種會提高酵素活性之必須輔因子，且咸認有助於錨定HCV至内質網。NS3首先自催化NS3-NS4A接合處之水解作用，然後以分子間方式在NS4A-NS4B、NS4B-NS5A及 NS5A-NS5B交點，使HCV多蛋白分裂。此過程係伴隨著HCV 在病患中之複製。抑制或調制一或多種NS3、NS4A、NS4B、 NS5A及NS5B蛋白質之活性，將抑制或調制HCV在病患中之複製，藉以預防或治療HCV有關聯之狀態。在一項特定具體實施例中，HCV有關聯之狀態係與NS3蛋白酶之活性有關聯。在另一項特定具體實施例中，HCV有關聯之狀態係與 NS3-NS4A異種二聚體複合物之活性有關聯。於一項具體實施例中，本發明化合物為NS3/NS4A蛋白酶抑制劑。於另一項具體實施例中，本發明化合物為NS2/NS3 蛋白酶抑制劑。在不受理論束缚下，咸信上述蛋白質-蛋白質交互作用藉由本發明化合物之瓦解，將干擾藉由NS3蛋白酶之病毒多蛋白處理，且因此是病毒複製。 119548-1 -113 - 200815480 HCV有關聯之病症亦包括依賴性疾病。歐依賴性疾病包括例如依賴或相關於卿之至少—種菌種之活性或錯誤調節之任何疾病或病症。本發明包括；Λ、底^ ^ i 口療如上文所述之HCV有關聯病症，但本發明並非意欲受限於化合物藉其表現其所意欲治療疾病功能之方式纟發明包括以任何允許發生治療之方式治療本文中所述之疾病，例如Hcv感染。於-項相關具體實施例中，本發明化合物可用於治療相關於HIV之疾病，以及扭乂 ^ ^ 、 4木與AIDS (後天免疫不全徵候族）。 ^某些具體實施例中’本發明係提供任何本發明化合物合物。於-項相關具體實施例中，本發明係提供任何本發明化合物，盥 ^ 何此專化合物之藥學上可接受載劑或賦形劑之醫藥組合物。載係包括作為新穎化學個體之化合物。料於一項具體實施例中，士、忘r 、厶从本么月匕括經包裝之HCV有關聯病症治療樂品。經包梦、’口療樂品包括本發明之化合物，裝有關於使用有效量之士找月心化σ物蚩。 X明化合物於所意欲用途之說明本發明化合物係適合 ^ y 作為面樂組合物中之活性劑，盆斟於治療HC V有關聯之病 T之活性J其對之醫藥組合物具有藥輿古。在不同具體實施例中其他筚學上可接总夕予效置之本發明活性劑，伴隨著他桌予上了接X之賦形本文中使用之"藥學上古μ θ 異枓、稀釋劑專。於夕ΐ"之措辭表示投予宿主或宿主 119548-1 -114- 200815480 之細胞、組織或器官以達成治療結果，尤其是抗-hcv作用所必須之量’例如抑制HCV病毒之增生或任何其他hcv有關聯之疾病。於-項具體實施例中，欲藉由本發明化合物治療之疾病包括例如HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金(H〇dgkinm淋巴瘤及經壓抑之先天胞内免疫回應。在/、他/、體貝知例中’本發明係提供一種抑制活性去此方法包括使細胞與任何本發明化合物接觸。於一項相關具體實施例中，此方法進_步提供的S，該化合物係以有效選擇性地抑制一或多種NS3、NS4A、灿狃、恥认及NS5B蛋白貝/舌性之量存在。於另一項相關具體實施例方法提供的疋，该化合物係以有效減縮病患中 RN A負載之量存在。在其他具體實施财，本發㈣提供於藥劑製造上之用途，該藥劑係在病患中治療HCV “物、在其他具體實施射，纟發明係提供一種製造藥劑之方法，其包括調配任何供治療病患之本發明化合物。定義治療，，、，·經治療"、”進行治療"或”治療作業”術語包括減少或緩和至少一種伴隨著被治療之狀態、病症或疾病或因其所=成之徵候。在某些具體實施例中，治療係包括心抑制狀態之誘發，接著為卿調制化合物之活化作用，其人έ減v或緩和至少一種伴隨著被治療之Hcv有關聯狀 119548-1 •115- 200815480 、恶、病症或疾病或因其所造成之徵候。例如，治療可為病症或數種徵候之減縮，或病症之完全根除。；4係忍欲包括生物體，例如原核生物與真核生 •物’其係能夠遭遇或患有HCV有關聯之病症。病患之實例包括哺乳動物，例如人類、狗、母牛、馬、豬、綿羊、山羊、I苗、去g 7 '鬼子、大白鼠及轉基因非人類動物。在某八體貝軛例中，病患為人類，例如患有HCV有關聯之病 f症冑於患有该疾病之危險下，或潛在地能夠患有該疾病類及對本文中所述之疾病或症狀，例如HCV感染。於另-項具體實施例中，對象為細胞。 HCV凋制化合物,，、”HCV之調制劑，，或，丑抑制劑”之語文係才曰會，周制，例如抑制，或以其他方式改變hcv活性化。物。同樣地，"NS3/NS4A蛋白酶抑制劑，，或，，ns2爪幻蛋 p酉号抑制齊J係、才旨會調帝卜例如抑制，《以其他方式改變此 f蛋白酶與彼此之交互作用之化合物。HCV_調制化合物之 I 2例包括式1與11以及表A、表B及表c之化合物（包括其藥子上可接叉之鹽，以及其對掌異構物、立體異構物、旋轉 …構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物）。此外，此方法包括對病患投予有效量之本發明hcv-調制化合物，例如式I與Π以及表A、表B及表C之HCV-調制化合物（包括其藥學上可接受之鹽，以及其對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物）。烷基’’ 一詞包括飽和脂族基團，包括直鏈烷基（例如曱 119548-1 -116- 200815480 基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等）、分枝鏈烷基（異丙基、第三_丁基、異丁基等）、環烷基（脂環族）基團（環丙基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基）、經烷基取代之環烷基及經環烷基取代之烷基。，，烷基，，一詞亦包括烯基與炔基。再者，”Cx-Cy_烷基"之措辭，其中X為1-5，且y為2-10，係表示特定碳範圍之特定烷基（直鏈或分枝鏈）。例如，Cl-Q_烧基之措辭包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、第三_ 丁基及異丁基。再者，環烷基一詞包括但不限於環丙基、環戊基及環己基。如下文所討論者，此等烷基以及環烷基可進一步經取代。烷基一詞進一步包括一種烷基，其可進一步包含氧、氮、现或磷原子置換主鏈之_或多個碳。在—項具體實施例中，直鏈或分枝鏈烷基具有1〇個或較少碳原子在其主鏈中 (例如對直鏈為CVq。，對分枝鏈為（^0)，*更佳為6個或較少碳。同樣地，較佳環烷基具有4_7個碳原子在其環結構中，而更佳為具有5或6個碳在環結構中。々再者，烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等^包括”未經取代之烷基”與”經取代之烷基"兩者，其中後者係指院基部份基團，其具有取代基置換烴主鏈之一或多個後上之氫，其允許分子表現其所意欲之功能。、’’經取代”一詞係意欲描述具有取代基之部份基團，該取代基係置換分子之-或多個原子例如C、0或N上之氫。此 :取代基可包括例如烯基、炔基、_素、羥基、烷羰基氧土、芳基M基氧基、燒氧《氧基、芳氧基Μ基氧基、叛 ^9548-1 -117- 200815480 酸酯、烷羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸鹽、膦酸基、次膦酸基、胺基（包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳基胺基及烧基芳基胺基）、醯基胺基（包括烧魏基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烧硫基、芳基硫基、硫代魏酸s旨、硫酸酯、燒基亞磺醯基、績酸根基、胺續醯基、績醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、嗎福啉基、酚、 +基、苯基、六氫ρ比p井、環戊院、環己烧、p比咬、5H-四唾、三唑、六氫吡啶或芳族或雜芳族部份基團。本發明取代基之其他實例，其並非意欲成為限制，係包括部份基團，選自直鏈或分枝狀烧基（較佳為C! -C5 )、環烧基（較佳為C3 -C8)、烷氧基（較佳為q -C6)、硫基烷基（較佳為C1-C6)、烯基（較佳為c2-c6)、炔基（較佳為C2-C6)、雜環族、碳環族、芳基（例如苯基）、芳氧基（例如苯氧基）、芳烷基（例如芊基）、芳氧基烷基（例如苯基氧基烷基）、芳基乙醯胺基、烷基芳基、雜芳烷基、烷羰基與芳基羰基，或其他此種醯基、雜芳基羰基或雜芳基，（CR，R、_3NR，R”（例如 _NH2)、（CR’R’’)0 _ 3 CN (例如-CN)、-N02、鹵素（例如-F、-C1、 -Br 或-I)、（CR’R’％ _ 3 C(鹵素）3 (例如 _CF3)、（CR，R，，)0 _ 3 CH(鹵素）2、 (。抓’’)〇-3。％(鹵素）、(€尺及’’)0-3。0他兄’、(。尺及，，)0-3(。丽)皿^ 、(CR’R’’)〇i S(〇)i -2服’R’’、(CR’R”)〇_3 CHO、(CR?R，，)0·3 〇(CR’Rn)0_3 Η 、（CR’R’’)〇_3 S(O)0-3R’ （例如-S03H 、-〇S〇3H)、 (cr’r’v3〇(cr’r’’)0_3h (例如-CH2OCH3 與-〇CH3)、 119548-1 -118- 200815480 (CR’Rn)〇 _ 3 S(CR’R’’)0 _ 3 Η (例如-SH 與-SCH3)、（CR，R，，)卜 3 〇H (例如 -(^、（◦^^^-^(^，、（(^兄’^經取代或未經取代之苯 *)、（CR’R’V3(C3-C4j*)、（CR’R，V3C02R，Ww-C〇2H) 或（CR’Rn)〇 _3 OR’或任何天然生成胺基酸之側鏈；其中r，與r，，各獨立為氫、q -C：5烷基、C2 -C5烯基、C2 -C5炔基或芳基。此種取代基可包括例如_素、羥基、烷羰基氧基、芳基幾基氧基、烧氧魏基氧基、芳氧基魏基氧基、羧酸酯、燒幾基、烧氧魏基、胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸鹽、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺基、二烷胺基、务fe基、一务基胺基及烧基芳基胺基）、g盘基胺基（包括烧魏基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、曱脒基、亞胺基、肟、氫硫基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基或芳族或雜芳族部份基團。在某些具體實施例中，羰基部份基團（〇〇)可進一步以肟部份基團衍化，例如，酸部份基團可被衍化成為其肟（_c=N_〇H)類似物。熟諳此藝者應明瞭的是，於烴鏈上經取代之部份基團，若適當則本身可經取代。環烷基可例如被上述取代基進一步取代。芳烧基”部份基團為被芳基取代之烧基（例如苯基甲基（意即芊基)）。 ·’稀基’’ 一詞包括在長度及可能取代上類似上述烷基之不飽和脂族基團，但其含有至少一個雙鍵。例如烯基’’ 一詞包括直鏈烯基（例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸 119548-1 -119- 200815480 烯基等）、分枝鏈烯基、環烯基（脂環族）基團（環丙烯基、 %戊稀基、環己烯基、環庚稀基、環辛稀基）、烧基或稀基取代之環烯基，及環烷基或環烯基取代之烯基。烯基一詞進一步包括一種烯基，其包含氧、氮、硫或磷原子置換烴主鏈之一或多個碳。在某些具體實施例中，直鏈或分枝鏈烯基具有6個或較少碳原子在其主鏈中（例如對直鏈為 C2 -C6，對分枝鏈為c：3 -Q)。同樣地，環浠基可具有3-8個碳原子在其環結構中，而更佳為具有5或6個碳在環結構中。 —詞包括含有2至6個碳原子之烯基。再者，烯基一詞包括”未經取代之烯基”與”經取代之烯基π 兩者’其中後者係指烯基部份基團，具有取代基置換烴主鏈之一或多個碳上之氳。此種取代基可包括例如烷基、炔基、_素、羥基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷基硫代羰基、烧氧基、填酸酯、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯基胺基（包括烷羰基胺基、芳基羰基胺基、胺曱醯基及脲基）、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部份基團。 π炔基”一詞包括在長度及可能取代上類似上述烷基之不飽和脂族基團，但其含有至少一個參鍵。 119548-1 -120- 200815480 例如，”炔基”一詞包括直鏈炔基（例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等）、分枝鏈炔基與環烷基或經環烯基取代之炔基。炔基一詞進一步包括一種炔基，其包含氧、氮、硫或磷原子置換烴主鏈之一或多個碳。在某些具體實施例中，直鏈或分枝鏈炔基具有6個或較少碳原子在其主鏈中（例如對直鏈為Q-Q ’對分枝鏈為。一詞包括含有2至6個碳原子之炔基。再者，炔基一詞包括”未經取代之炔基，，與”經取代之炔基，，兩者，其中後者係指炔基部份基團，具有取代基置換烴主鏈之一或多個碳上之氫。此種取代基可包括例如烷基、炔基、_素、羥基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯基胺基（包括烷羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜環基、烧基芳基或芳族或雜芳族部份基團。應明瞭’’胺’’或’’胺基"術語係廣義地應用於一種分子或一種部份基團或官能基兩者，如一般性地於此項技藝中所瞭解，且可為一級、二級或三級。”胺"或，，胺基”術語包括 119548-1 -121 - 200815480 其中氮原子係共價結合到至少一個碳、氫或雜原子之化合物。此等術語包括例如但不限於”烷胺基π、”芳胺基”、 π二芳基胺基π、π烷基芳基胺基烷胺基芳基π、’’芳胺基烷基烷胺基烷基醯胺醯胺基”及’’胺基羰基’’。 π烷胺基’’ 一詞包括其中氮係結合到至少一個其他烷基之基團與化合物。”二烷胺基’’ 一詞包括其中氮原子係結合到至少兩個其他烷基之基團。π芳胺基π與π二芳基胺基”術語包括其中氮係個別結合到至少一個或兩個芳基之基團。’’烷基芳基胺基π、”烷胺基芳基”或’’芳胺基烷基’’術語係指結合到至少一個烷基與至少一個芳基之胺基。”烷胺基烷基”一詞係指結合至氮原子之烷基、烯基或炔基，該氮原子亦結合至烧基。 π醯胺π、π醯胺基’’或”胺基羰基’’術語包括含有結合至羰基或硫代羰基之碳之氮原子之化合物或部份基團。此術語包括’’烷胺基羰基π或’’烷胺基羰基π，其包括結合至胺基之烷基、烯基、芳基或炔基，該胺基係結合至羰基。其包括芳胺基羰基與芳基羰基胺基，其包括結合至胺基之芳基或雜芳基部份基團，該胺基係結合至羰基或硫代羰基之碳。 π烷胺基羰基π、’’烯基胺基羰基”、’’炔基胺基羰基π、π芳胺基羰基”、π烷羰基胺基’’、π烯基羰基胺基π、’’炔基羰基胺基π及π芳基羰基胺基π術語係被包含在π醯胺’’ 一詞中。醯胺類亦包括脲基（胺基羰基胺基）與胺基甲酸酯類（氧基羰基胺基）。 π芳基’’ 一詞包括一種基團，包括5-與6-員單環芳族基 119548-1 -122- 200815480

團，其可包含零至四個雜原子，例如苯基、㈣、咬。南、噻：、嘍唑、異嘧唑、咪唑、三唑、四唑、吡。坐、啰唑、異呤唑、吡啶、吡啡、嗒畊及嘧啶等。再者，"芳基"一气包括多環狀芳I，例如三環狀、雙環狀，例如茶、苯并号唾、苯并二十坐、苯并心、苯并咪唾、苯并㈣、亞甲 :氧基苯基、喹啉、異喹啉、蒽基、菲基、喑啶、吲哚、本开呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脫氮嘌呤或十井。具有雜原子在環結構中之芳基亦可被稱為"芳基雜環"、”雜環"、 "雜芳基"或"雜芳族化合物"。芳族環可在一或多個環位置上被譬如上文所述之取代基取代，例如烷基、商素、羥基、院氧基、㈣基氧基、芳基幾基氧基、烧氧幾基氧基、芳氧基幾基氧基、羧酸s旨、謎基、烧胺純基、芳烧胺基叛基、烯基胺基幾基、㈣基、芳基幾基、芳烧基幾基、烯基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯基胺基（包括烷羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部份基團。芳基亦可與不為芳族之脂環族或雜環稠合或橋接’以形成多環（例如四氫篇：）。於本文中使用之雜芳基一詞表示具有至高7個原子於各環中之安疋單環狀或雙環狀環，其中至少一個環為芳族， 119548-1 -123- 200815480 且含有1至4個選自句χτ ^ 〇、Ν及S之雜原子。在此定義範内之雜芳基包括但不限於ϋ丨疋我靶固个限於·吖义基、咔唑基、唓啉基、喳 σ若琳基、晚唾基、4丨$ X # 、，丨木基本开二唑基、呋喃基、噻吩基、苯并遠吩基、苯并咕π南其、太土、喹啉基、異喹啉基、口号唑基、異口号唑基、吲哚基 # d甘比井基、哈畊基、吡啶基、嘧啶基、㈣基、四氫如林。與下文雜環U義-樣，亦明瞭”雜芳基包括任何含氮雜芳基之N_氧化物衍生物。在雜芳基取代基為雙環狀，且一個環為非芳族或未含有雜原子之情況中，應明瞭的{，連接係個別經由芳族環或經由含有雜原子之環。於本文中使用之”雜環”或，，雜環基”一詞係意指5_至10_員芳族或非芳族雜環，含有丨至4個選自包括〇、N&s之雜原子，且包括雙環狀基團。”雜環基，，因此包括上文所指出之

雜芳基，以及其二氫與四氫類似物。”雜環基"之其他實例包括但不限於下列：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咕基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并硫苯基、苯并嘮唑基、咔唑基、咔啉基、唓啉基、呋喃基 '咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、蚓哚畊基、啕唑基、異苯并呋喃基、異啕哚基、異喹啉基、異噻唑基、異呤唑基、莕吡啶基、唠二唑基、啰唑基、嘮唑啉、異嘮唑啉、環氧丙烷基、哌喃基、吡畊基、吡唑基、嗒畊基、吡啶并吡啶基、嗒畊基、吡啶基、哺淀基、吡咯基、喹唑啉基、喳啉基、喹喏啉基、四氫喊喃基、四唑基、四唑并吡啶基、嘧二唑基、嘍唑基、禮吩基、三唑基、一氮四圜基、1，4_二氧陸圜基、六氫一氮七圜 Π9548-1 -124- 200815480 烯基、六氫咕p井基、六氫p比ϋ定基、喻ϋ定-2-酮基、四氫p比洛基、嗎福琳基、硫代嗎福琳基、二氫苯并味嗤基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并硫苯基、二氫苯并嘮唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫峋哚基、二氫異嘮唑基、二氫異噻唑基、二氫吟二嗤基、二氫4唑基、二氫峨畊基、二氫吡 σ坐基、二氫咕σ定基、二氫11密12定基、二氫说17各基、二氫峻4木基、二氫四唑基、二氫嘧二唑基、二氫嘧唑基、二氫嘧吩基、二氫三唑基、二氫一氮四圜基、亞甲二氧苯甲醯基、四氫呋喃基與四氫嘧吩基及其Ν-氧化物。雜環基取代基之連接可經由碳原子或經由雜原子發生。 π醯基”一詞包括含有醯基（CH3CO-)或羰基之化合物與部份基團。’’經取代之醯基’’ 一詞包括其中一或多個氫原子係被以下基團置換之酸基，例如烧基、炔基、ώ素、經基、烧魏基氧基、芳基魏基氧基、烧氧幾基氧基、芳氧基幾基氧基、羧酸酯、烷羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸鹽、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳基胺基及烧基芳基胺基）、酿基胺基（包括烷羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酉旨、烧基亞績酸基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、石肖基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部份基團。 π醯基胺基’’ 一詞包括其中醯基部份基團係被結合至胺基 119548-1 -125- 200815480 之部份基團。例如，此術語包括烷羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基。 π烷氧基’’ 一詞包括以共價方式連結至氧原子之經取代與未經取代之烷基、烯基及炔基。烷氧基之實例包括曱氧基、乙氧基、異丙基氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基，且可包括環狀基團，譬如環戊氧基。經取代烷氧基之實例包括鹵化烷氧基。烷氧基可被基團取代，該基團譬如烯基、炔基、鹵素、經基、烧魏基氧基、芳基獄基氧基、烧氧幾基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基魏基、烧胺基魏基、二烧胺基幾基、烧基硫代魏基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺基、二烧胺基、芳胺基、二芳基胺基及烧基芳基胺基）、醯基胺基（包括烷羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳基硫基、硫代叛酸酷、硫酸醋、烧基亞績酷基、磺酸根基、胺磺醢基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部份基團。i素取代之烷氧基之實例包括但不限於II基甲氧基、二II甲氧基、三氟甲氧基、氯基曱氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。 π羰基’’或”羧基π術語包括含有以雙鍵連接至氧原子之碳之化合物與部份基團，及其互變異構形式。含有羰基之部份基團之實例，包括醛類、酮類、羧酸類、醯胺類、酯類、酐類等。”羧基部份基團π或’’羰基部份基團”術語係指以下基團，譬如”烷羰基”，其中烷基係共價結合至羰基， 119548-1 -126- 200815480 ’’烯基幾基”，其中烯基係共價結合至羰基，”炔基羰基，，，其中炔基係共價結合至羰基，”芳基羰基”，其中芳基係以共價方式連接至羰基。再者，此術語亦指其中一或多個雜原子共價結合至羰基部份基團之基團。例如，此術語包括部份基團，例如胺基羰基部份基團（其中氮原子係結合至羰基之碳，例如醯胺），胺基羰基氧基部份基團，其中氧與氮原子均結合至羰基之碳（例如亦被稱為”胺基甲酸酯"）。再者，胺基羰基胺基（例如脲類）亦包括經結合至雜原子（例如虱、氧、硫等，以及碳原子）之羰基之其他組合。再者，雜原子可進一步被一或多個烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基'醯基等部份基團取代。 ’，硫代羰基”或”硫代羧基”術語包括含有以雙鍵連接至硫原子之碳之化合物與部份基團。”硫代羰基部份基團”一詞包括一種部份基團，其係類似羰基部份基團。例如， ”硫代羰基”部份基團包括胺基硫代歸，丨中胺基係結合 f硫代羰基之碳原子，再者，其他硫代羰基部份基團包括氧基硫代麟（經結合至碳原子之氧）、胺基硫代幾基胺基 ’醚"-詞包括含有經結合至兩個不同碳原子或雜原子之氧之化合物或部份基團。例如，此術語包括,,烧氧烧基"，其係指烧基、烯基或炔基，經共價結合至氧原子，其係經共價結合至另一個烷基。、、二 ’’酯’’ 一詞包括含有經結合至氧原子係、、、cr 5至~基之碳之化合物與部份基之碳或雜原子團。"醋”一詞，而其包括烷 119548-1 -127- 200815480 氧基羧基，譬如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基等。烷基、烯基或炔基均如上文定義。 f’硫醚π —詞包括含有經結合至兩個不同碳或雜原子之硫原子之化合物與部份基團。硫醚之實例包括但不限於烷硫基烷基類、烷硫基烯基類及烷硫基炔基類。’’烷硫基烷基類’’ 一詞包括具有烷基、烯基或炔基經結合至硫原子，而其係結合至烷基之化合物。同樣地，π烷硫基烯基類π與π烷硫基炔基類’’術語係指其中烷基、烯基或炔基係結合至硫原子，而其係共價結合至炔基之化合物或部份基團。 ’’羥”或’’羥基”術語包括具有·ΟΗ或-0_之基團。 ”鹵素”一詞包括氟、溴、氯、碘等。’’全鹵化” 一詞一般係指其中所有氫均被鹵原子置換之部份基團。術語π多環基π或”多環狀基團”包括具有兩個或多個環之部份基團（例如環烷基、環烯基、環炔基、芳基及/或雜環基），其中兩個或多個碳係共用至兩個鄰接環，例如此等環為”稠合環π。經過非相鄰原子所接合之環係被稱為’’橋接 π環。多環之各環可被譬如上文所述之取代基取代，例如鹵素、羥基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷羰基、烷氧羰基、烷胺基羰基、芳烧胺基叛基、稀基胺基魏基、烧魏基、芳基魏基、芳烷基羰基、烯基羰基、胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺基、二烧胺基、芳胺基、二芳基胺基及烧基芳基胺基）、酿基胺基（包括烧戴基胺基、芳基幾基胺基、胺甲酿基及赚基）、 119548-1 -128- 200815480 甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基酯、硫酸酯、烷基亞磺酿A 土瓜土、硫代魏酸胺基、《、三氟“基:酸㈣、胺《基、石黃醯鼠甲基、鼠基、疊氮基、雜環基、烷基、烷基芳基或芳族或雜芳族部份基團。，，雜原子”―詞包括碳或氫以外之任何元素之原子。較佳雜原子為氮、氧、硫及磷。此外，”其任何組合"之措辭係意謂任何數目之所列示官能上與分二可被合併，以產生較大分子結構。例如，術語本土 "厌基（或"二0丨丨）、丨丨-〇,、！L〇H丨丨及Cl _6 (意即偶與 -CH2CH2CH2_)可合併而形成3-f氧基·4_丙氧基苯甲酸取代基。應明瞭的是’當結合官能基與分子以產生較大分子結構時，可按需要移除或加入氫，以滿足各原子之價鍵。應明瞭的是’所有上述本發明化合物將按需要進一步包 Μ㈣子及/或氫間之鍵結’以滿足各原子之價鍵。意 I7雙鍵及/或氫原子係被添加，以對各下列原子類型提供下列總鍵結數目：碳：四個鍵結；氮：三個鍵結；氧：兩個鍵結；及硫：兩個鍵結。 …亦應月瞭的疋，對於本文中所述一般式（例如式J與Η)之變數所予之定義，將會造成與標準有機化學定義與知識（例如價鍵規則）一致之分子結構。應注意的是，一些本發明化合物之結構係包含不對稱碳原子。因此，應明瞭的是，源自於此種不對稱性之異構物（例如所有對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物非對映異構物或外消旋物）均被包含在本發明之範圍 119548-1 129- 200815480 内。此種異構物可以實質純式藉由古典分離技術，及藉由立體化學上控制之合成獲得。再者，於本申請案中所討論之結構及其他化合物與部份基團，亦包括其所有互變異構物。本文中所述之化合物可經過技藝所認可之合成策略獲得。亦應注意的是，一些本發明化合物之取代基係包含異構環狀結構。因此，應明瞭特定取代基之構造異構物係被包含在本發明之範圍内，除非另有指明。例如，’’四唑” 一詞包括四唾、2H-四唾、3H-四唾、4H·四嗅及5H-四唾。在HCV有關聯病症上之用途本發明化合物具有有價值之藥理學性質，且可用於治療疾病。在某些具體實施例中，本發明化合物可用於治療HCV 有關聯之病症，例如作為藥物以治療HCV感染。 ”用途’’ 一詞係個別包括下列本發明具體實施例之任一項或多項：治療HCV有關聯病症之用途；製造用於治療此等疾病之醫藥組合物之用途，例如於藥劑之製造上；本發明化合物治療此等疾病之使用方法；具有本發明化合物之醫藥製劑，用於治療此等疾病；及本發明化合物用於治療此等疾病；若未另外述及，則按適當與權宜方式。特定言之，欲被治療且因此對於利用本發明化合物為較佳之疾病，係選自HCV有關聯之病症，包括相應於HCV感染者，以及依賴一或多種NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B蛋白質或 NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A 或 NS5A-NS5B 複合物活性之疾病。’’用途”一詞進一步包括本文組合物之具體實施 119548-1 130· 200815480 例’其係充分結合至HCV蛋白f以充作示蹤劑或標識物，二致當偶合至螢光或標記’或造成放射性時，可作為研究 ^式劑或作為診斷或成像劑使用。在某些具體實施例中，本發明化合物係用於治療贈有關聯之疾㉟，及利用本發明化合物作為任—種或多種Hcv 之抑制劑。可設想出-種用途可為抑制—或多種hcv菌種之治療。檢測田使用此項技藝中可取用之多種檢測時，可度量活之抑制。此種檢測之實例可參閱1996 24〇⑴： 6〇-7;其係以全文併入供參考。關於度量hcv活性之檢測亦描述於下文實驗段落中。醫藥組合物化合物之”有效量，，之語文，係為必須或足以治療或預防 HCV有關聯病症之量，例如預防本文中所述有關聯病症及/或疾病或症狀之各種形態學與身體病徵。在一項實例中’ HCV’制化合物之有效量為在病患中足以治療hcv感染之量。在另一項實例中，HCV_調制化合物之有效量為在病患中足以治療HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金（H〇dgkin)氏淋巴瘤及經壓抑之先天胞内免疫回應之量。有效量可依一些因素而改變，譬如病患之大小與體重、疾病之類型或本發明之特定化合物。例如，本發明化合物之選擇可影響構成，，有效量，，者。一般熟諳此藝者係能約研究此處所包含之因*，及關於本發明化 119548-1 -131 - 200815480 合物有效量之決定，而無需過度實驗。投藥之服用法可影響構成有效量者。本發明化合物可益論是在HCV有關聯狀態展開之前或之後投予病患。再者，數種經區分之劑量，以及夺辑亦丨曰 _ ^ , 久又錯劑$，可母曰或相繼地投予，或劑量可連續地被灌注，竣可炎 A T為大丸劑注射。再者，本發明化合物之劑量可按由、;Λ、底十 J牧田/口療或預防狀況之迫切性所指示，而成比例地增加或減少。

本發明化合物可m療如本文中所述之狀態、病症或疾病’或供製造用於治療此等疾病之醫藥組合物。本發明化合物在治療此等疾病上之使用方法，或具有本發明化人物之醫藥製劑用於治療此等疾病。 D

"醫樂組合物"之語文係包括適合投予哺乳動物例如人類之製劑。當本發明化合物以醫藥投予哺乳動物例如人類時，其可以本身給予，或作成醫藥組合物，含有例如(U至99.5% (更，為G.5至9G%)活性成份，且併用藥學上可接受載劑。 /藥學上可接受载劑"之措辭係為技藝上所明瞭，且包含藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，其係適用於對哺：動物投予本發明化合物。載劑包括液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包膠物質’涉及將主題藥劑從身體之 —個器宫或部份攜帶或運輸至身體之另_個器官或部份。各：劑必須是"可接受"，其意義是可與此配方之其他成份相谷？不會傷害病患。可充作藥學上可接受載劑之物質 :-些貧例包括··糖類’譬如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，玉米殿粉與馬鈴薯殿粉；纖維素及其街生物，譬如羧 119548-1 -132- 200815480 曱基纖維素鈉、乙基纖維蓍樹膠；麥芽，·明膠卜％、、’維素^酸_ ;粉末狀西黃劑蠟類；;由類，譬二賦形劑，譬如可可豆脂與栓橄欖油、玉米油及大豆棉籽油、紅彳匕油、芝麻油、類，譬如甘油、花楸Γ、甘：：類：譬如丙二醇；多元醇油酸乙酯與月桂酸乙路’及聚乙-醇；酉旨類，譬如〇 S曰，瓊脂；緩衝劑，痤如气片η 氫氧化鋁；海藻酸；不含埶 5虱虱化鎂與乙醇；填酸鹽緩衝溶、、夜.‘二，等耗水；林格氏溶液；毒性可相容物質及其他被採用於醫藥配方中之無潤濕劑’乳化劑，及潤酸鎂，以及著色劑、胸” “月私“酸鈉與硬脂者u離型劑、塗覆劑，增甜、矮味及芳香劑，防腐劑與抗氧化劑，亦可存在於組合物中。藥學上可接受抗氧化劑之實例包括：水溶性抗氧化劑，譬如抗壞域、半胱胺酸鹽酸鹽、酸性硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉亞爪I鈉等’油洛性抗氧化劑’譬如棕櫚酸抗壞血酸醋、τ基化㈣甲苯卿似）、τ基化减甲苯崎）、印破脂、沒食子酸丙醋、仏生育紛等；及金屬整合劑，譬如檸檬酸、乙二胺四醋酸（EDTA)、花楸醇、酒石酸、磷酸等。本發明之配方包括適用於口腔、鼻、局部、經皮、面頰、舌下、直腸、陰道及/或非經腸投藥者。此等配方可合宜地以單位劑型呈現，並可藉製藥學技藝中所習知之任何方法製備。可併用載劑物質以產生單一劑型之活性成份量，一般係為產生治療效果之化合物量。一般而言，在一百個百 119548-1 -133 - 200815480

百分比至約30百分比。至約九十九百分比範圍 7〇百分比，最佳為約1〇製備此等配方或組合物之方法包括使本發明化合物與

使產物成形而製成。

蓍樹膠）、粉末、顆粒之形式， Μ常為蔬糖與阿拉伯膠或西黃 ’或作成溶液或懸浮液在水性或非水性液體中，或作成油在水中型或水在油中型液體乳化液，或作成酏劑或糖漿，或作成軟錠劑（使用惰性基料，譬如明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠）及/或作成漱口水等，各含有預定量之本發明化合物作為活性成份。本發明化合物亦可以大丸劑、磉劑或糊劑投藥。在供口服投藥之本發明固體劑型（膠囊、片劑、丸劑、糖衣錠、粉末、顆粒等）之中，係將活性成份與一或多種藥學上可接受之載劑混合，譬如擰檬酸鈉或磷酸二鈣及/或任何下列物質：填料或增量劑，譬如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基四氫吡咯酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；保濕劑，譬如甘油；崩解劑，譬如瓊脂、碳酸鈣、馬鈐薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽遊鹽及碳酸鈉；溶解阻滯劑， 119548-1 -134- 200815480 譬如石蠟；吸收加速劑，譬如四級銨化合物；潤濕劑，例如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯；吸收劑，譬如高嶺土與膨土· 潤滑劑，譬如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物，及著色劑。在膠囊、片劑及丸劑之情況中，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。類似型式之固體組合物亦可被採用於軟與硬充填明膠膠囊中作為填料，使用賦形劑譬如乳糖或牛奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。

片劑可藉由壓縮或模製製成，視情況使用一或多種辅助成份。壓縮片劑可使用黏合劑（例如明膠或羥丙甲基纖維素）潤⑺剤、惰性稀釋劑、祆腐劑、崩解劑（例如澱粉羥基乙酸鈉或交聯羧甲基纖維素鈉）、表面活性或分散_ 成。模製之片劑可經由將已使用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物，在適當機器中模製而製成。 —發明醫藥组合物之片劑及其他固體劑型，譬如糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒，可視情況經刻劃或被製成具有塗層契设層’譬如腸溶性塗層及醫藥調配技藝中習知之其他 2 °其亦可經調配，以提供其中活性成份之減緩或受控，例如以不同比例使用經丙甲基纖維素，以提供所要 =出形態，其他聚合體基質、微脂粒及/或微球體。其可、、工滅菌，例如藉由經過留住换λ σ 、、、田囷之濾态進行過濾，或藉由多入呈無菌固體組合物形式 — "之滅囷诏，其可在即將使用之〆谷於無菌水或某種其他盔菌介π、 …囷可注射媒質中。此等組合物亦可視情況含有遮光劑，且先了為一種組合物，其只有或優在月腸道之某一部份φ摆山釋出活性成份，視情況以延遲方 119548-1 •135· 200815480 式。可使用之包埋組合物實例包括聚合體物質與蠟類。若

適當則活性成份亦可呈微包覆形式，使用-或多種上述: 形劑。 H 供本發明化合物口服投藥之液體劑型，包括藥學上可接受之乳化液、微乳化液、溶液、懸浮液、糖裝及醜劑。除了活性成份以外，液體劑型可含有常用於此項技藝中之惰性稀釋剤’例如水或其他溶劑、促溶劑及乳化劑，譬如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙醋、爷醇、苯甲酸‘醋、丙二醇、！，3_丁二醇、油類(特別是棉籽、落花生、玉米、胚芽：橄欖、Μ麻及芝麻油類）、甘油、四氫w基醇、聚乙二醇及花楸聚糖之脂肪酸g旨類，及其混合物。除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑，症如潤濕劑、乳化與懸浮劑，增甜、續味、著色、加香及防腐劑。，懸洋液’除了活性化合物以外’可含有懸浮劑，例如乙 =基化異硬脂基醇類、聚氧化乙稀花楸醇與花楸聚糖醋類、政晶性纖維素、偏氯氧化紹、膨土、填脂及西黃刪，以及其混合物。供直腸或陰道投藥之本發明醫藥組合物配方可以检劑呈 =其可經由將一或多種本發明化合物，與一或多種適當 ‘、、、刺激性賦形劑或載劑，包括例如可可豆脂、聚乙二醇、 =壤或柳酸鹽，混合而製成，且其在室溫下為固體，但、-溫下為液體，因此將在直腸或陰道腔活性化合物。 119548-1 136- 200815480 適用於陰道投筚$ 士客、、疑取也方亦包括子宮托、棉塞、乳藝中已知為適當之載劑:成嘴務配方其含有譬如此項技 • i、本毛明化合物局部或經皮投藥之劑型，包括粉霧劑、軟膏、糊劑、荀客；/7 筚。、'…人洗劑、凝膠”容液、貼藥及吸月w &物可於無菌條件下，與藥學上可接受之載劑， ”：能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。

外軟:二糊劑：乳膏及凝膠，除了本發明之活性化合物以 “可3有賦形劑，譬如動物與植物脂肪類、油類、蠟類、石壞、殿粉、西普荖士士+ _ , , , 士、 ^ 貝書树膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚夕氧私土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。粉末與喷霧劑’除了本發明之化合物以外，可含有賦形劑，譬如乳糖、滑石、石夕酸、氫氧化紹、石夕酸約及聚醯胺柘末’或此等物質之混合物。喷霧劑可另外含有習用推進劑’譬如氯氣煙類與揮發性未經取代烴類，譬如丁烧與丙烷。經皮貼藥具有提供受控傳輸本發明化合物至身體之附加 “έ此種制型可經由使化合物溶解或分散於適當媒質中 :製成。吸:欠增強劑亦可用以增加化合物越過皮膚之通里。此種通量之速率可藉由無論是提供速率控制薄膜或使活性化合物分散於聚合體基質或凝膠中而加以控制。艮用配方目艮用軟霄、粉末、溶液等亦意欲涵蓋在本發明之範圍内。 I用於非絰％技藥之本發明醫藥組合物包含一或多種本 119548-1 -137. 200815480 發明之化合物，且併用一或多種藥學上可接受之無菌等涞水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳化液，或無菌粉末，其可在即將使用之前重配成無菌可注射溶液或分散液，其可含有抗氧化劑'緩衝劑、制菌劑，使得該配方與所意欲接文者之血液等滲之溶質，或懸浮或增稠劑。可被採用於本發明醫藥組合物中之適當水性與非水性栽劑之實例，包括水、乙醇、多元醇（譬如甘油、丙二醇、聚乙二醇等）及其適當混合物，植物油，譬如撖欖油，以及可主射有機s旨類，譬如油酸乙酉旨。適當流動性可被保持，例如利用塗覆物質，譬如卵磷脂，在分散液之情況中，藉由維持所需要之粒子大小，及利用界面活性劑。此等組合物亦可含有佐劑，譬如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。防止微生物之作用可藉由加入各種抗細菌劑與抗真菌劑而確保，例如對經基苯甲酸醋、氯丁醇、紛花楸酸等。亦可能期望於組合物中加入等渗劑，譬如糖類、氯化納等。此外’可注射醫藥形式之長期吸收，可藉由加入延遲吸收劑譬如單硬脂酸鋁與明膠而產生。在-些情況中，為延長藥物之作用，一般期望減緩藥物自皮下或肌内注射之吸收。這可利用具有不良水溶解度之結晶性或非晶質物質之液體懸浮液而達成。於是，藥物之吸收速率係依其溶解速率而定，其依次可依晶體大小、與結曰曰形式而定。或者，以非經腸方式投予之藥物形式之延遲吸收’係經由使藥物溶解或懸浮於油媒劑中而達成。可注射積貯形式係經由形成主題化合物在生物可降解聚 Π9548-1 -138- 200815480 合體譬如聚内交酯-聚乙交酯中之微膠囊基質而製成。依藥物對聚合體之比例，及所採用特定聚合體之性質而定，藥物釋出之速率可加以控制。其他生物可降解聚合體之實例，包括聚（原酸酯類）與聚（酐類）。積貯可注射配方亦經由使藥物捕獲於可與身體組織相容之微脂粒或微乳化液中而製成。本發明之製劑可以口服、非經腸、局部或直腸方式給予。當然，其係藉由適合各投藥途徑之形式給予。例如，其係以片劑或膠囊形式，藉由注射、吸入、眼睛洗劑、軟膏、栓劑等，藉由注射、灌注或吸入投藥；以局部方式，藉由洗劑或軟膏；及以直腸方式，藉由检劑投藥。口服投藥為較佳。於本文中使用之"非經腸投藥”與"以非經腸方式投予" 之措辭，係意謂經腸與局部投藥以外之投藥模式，通常藉由注射，且係包括但不限於靜脈内、肌内、動脈内、椎管 :、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜腔内、經氣管、皮下、與灌、、主。矣朱膜下、椎管内及胸骨内注射於本文中使用之”系絲和玆，， Μ Μ — ^ S 、以系統方式投予"、，，末梢杈樂，，及"以末梢方式或其他物質不直接谁二广、辭，係意謂化合物、藥物進入病患之系、絲，㈣經系統中之投藥，以致其係程，γ |®#新陳代謝作用及其他類似過釭，例如皮下投藥。，、此等化合物可藉任週田技樂延徑，投予人類及其他動 Π9548-1 -139- 200815480 物以供治療，包括經口方式、經鼻方式，直腸方式、陰道内方式、非經腸方式、腦池内方大務❼ 例如藉㈣末、軟膏或滴劑，包括面頰方= 不管所選定之投藥途徑為何，可以適當水合开本發明化合物及/或本發明之醫藥二用之已知之習用方法，被調配成藥學上可接受之劑量农者 /性繼本發明醫藥組合物令之實際劑量程度;經改，欠，以致能夠獲得活性成份之量，苴患 '組合物及投荜模式所要之、Λ/、達成對特定病毒性。純式所要之治療回應，而不會對病患具 :經選擇之劑量程度係依多種因素而定，包括所採疋本發明化合物或其酯、鹽或醯胺之活性，所採合物之投藥途徑、投藥時間、排泄速率，治療之延，與所採用之特定化合物合併使用之其他藥物、化合物Β及/ 或物貝’被治療病患之年齡、性別、體重、症狀、储

康狀態及先前醫療錢，以及在醫學技藝上 I 因素。心頰似在此項技藝中具有一般技術之醫師或獸醫可容易地及開立所需要之有效量醫藥組合物。例如1師或p 將被採用於醫藥組合物中之本發明化合物之劑量，在:於 :達成所要治療效果所需要之含量下開始，及逐漸増加劑里’直到達成所要之作用為止。般而吕，本發明化合物之適當日服劑量係為有效產生 119548-1 200815480 治療效果之最低劑量之化合物量。此種有效劑量通常係依上述因素而定。一般而言，本發明化合物對病患之靜脈内與皮下劑量，當用於所需要之止痛作用時，將涵蓋範圍為每千克體重每天約0.0001至約100毫克，更佳為每公斤每天約0.01至約50毫克，而又更佳為每公斤每天約1.0至約100毫克。有效量為治療HCV有關聯病症之量。若需要，則活性化合物之有效日服劑量可以二、三、四、五、六份或更多亞劑量投予，在一天中之適當間隔下，視情況以單位劑型個別投予。雖然本發明化合物可能單獨投予，但較佳係以醫藥組合物投予該化合物。合成程序本發明之化合物係使用熟諳此藝者已知之程序製自一般可取得之化合物，包括任一個或多個下述條件，而未受限：在本文之範圍内，只有一種可容易移除之基團，其並非本發明化合物之特定所要最終產物之成份，其係被稱為 ’’保護基π，除非内文另有指示。官能基藉由此種保護基之保護，保護基本身，及其分裂反應，係被描述於例如標準參考著作中，譬如合成科學：Houben-Weyl分子轉變方法· Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005.第 41627 頁（URL : http : //www.science-of-synthesis.com (電子版本，第 48 卷）)；J.F.W. McOmie， ’’有機化學上之保護基n，Plenum出版社，倫敦與紐約，1973，在T.W· Greene與P.G.M. Wuts，”有機合成上之保護基 '第三版， Wiley，New York 1999 中，在’’肽’’，第 3 卷（編輯者：E· Gross 與 J. 119548-1 -141 - 200815480

Meienhofer)，大學出版社，倫敦與紐約，1981中，在"Methoden der organischen Chemie”（方滅 # 才法），Houben Weyl，第 4 版，第 15/1 卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974 中，在 H.-D· Jakubke 與 Η. Jeschkeit，"Aminosauren，Peptide，Protein"(廢羞慶、双、蛋冷 H Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach 與 Basel 1982 中，及在 Jochen Lehmann，’’Chemie der Kohlenhydrate :單與衍生物"（碳;/fc 合 #··鼻磨與 #4: # 之必學)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974 中。保護基之特徵為其可容易地被移除（意即不會發生不期望副反應），例如藉由溶劑分解、還原作用、光解作用，或者，在生理學條件下（例如藉由酵素分裂）。具有至少一個可形成鹽之基團之本發明化合物之鹽，可以本質上已知之方式製成。例如，具有酸基之本發明化合物之鹽可例如以下述方式形成，將化合物以金屬化合物，譬如適當有機羧酸類之鹼金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉鹽，以有機驗金屬或鹼土金屬化合物，譬如其相應之氫氧化物、破酸鹽或氫碳酸鹽，譬如氣氧化物、碳酸鹽或礙酸氫鹽之鈉或鉀，以相應之鈣化合物或以氨或適當有機胺處理，較佳係使用化學計量或只有少許過量之可形成鹽之作用劑。本發明化合物之酸加成鹽係以習用方式獲得，例如經由將化合物以酸或適當陰離子交換試劑處理。本發明化合物之内鹽，其含有可形成酸與鹼鹽之基團，例如自由態羧基與自由態胺基，可例如經由鹽譬如酸加成鹽之中和至等電點，例如使用弱鹼，或經由以離子交換劑處理而形成。鹽可以習用方式被轉化成自由態化合物；金屬與銨鹽可 119548-1 142- 200815480 例如經由以適當酸類處理，及酸加成鹽例如經由以適當驗性劑處理而被轉化。可根據本發明獲得之異構物之混合物，可以本質上已知之方式被分離成個別異構物；非對映異構物可例如以下述方式分離’於多相溶劑混合物之間分配，#結晶作用及/ 或層析分離，例如於矽膠上，或藉由例如於逆相管柱上之中壓液相層析法’而外消旋物可以下述方式分離，例如經由以光學上純可形成鹽之試劑形成鹽’且分離可如此獲得之非對映異構物之混合物’例如利用分級結晶，或藉由於光學活性管柱物質上之層析。 a 、中間物與最後產物可根據標準方法處理及/或純化，例如使用層析方法、分佈方法、（再_)結晶化作用等。一般處理條件下文係一般性地適用於整個本揭示内容中指出之所有方法0 I 為合成本發明化合物之處理步驟，可在本質上已知之反應條件下進行，包括特別提及者，於溶劑或稀釋劑不存在 I，或習用上，於其存在下，包括例如對所使用之試劑為惰性且會使彼等溶解之溶劑或稀釋劑，於觸媒、縮合或中和劑不存在或存在下，例如離子交換劑，譬如陽離子交換劑，例如呈H+形式，依反應及/或反應物之性質而定，於降低、正常或經提高之溫度下，例如在溫度範圍為約·1〇〇ΐ至約丨9〇 C内，包括例如大約_8(rc至大約15〇〇c，例如在_8〇至·⑼ C下，於室溫下，於jo至4〇°c下，或在回流溫度下，在大 119548-1 -143- 200815480 氣壓下’或於密閉容器中，在適當情況下，於壓力下，及/ 或於惰性大氣中，例如在氬或氮大氣下。在反應之所有階段下，所形成異構物之混合物可被分離成個別異構物，例如非對映異構物或對掌異構物，或成為 /、構物之任何所要混合物，例如外消旋物或非對映異構物之混合物，例如類似合成科學：Houben-Weyl分子轉變方法

Georg Thieme Verlag，Stuttgart，Germany. 2005 中所述之方法。

從適用於任何特定反應之溶劑中可選擇之溶劑，包括特別提及者，或例如水，酯類，譬如低碳烷酸低碳烷酯類，例如醋酸乙酯，醚類，譬如脂族醚類，例如乙醚，或環狀 -、、、c類例如四氫吱喃或二氧陸圜，液體芳族烴類，譬如苯或：苯，醇類，譬如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇，腈類，譬如乙腈’ i化烴類’譬如二氯甲烧或氯仿，酸酿胺類，馨如二甲基甲醢胺或二甲基乙醯胺，驗類，譬如雜環族氮驗，例如吡疋或N_甲基四氫吡咯_2，，羧酸酐類，譬如低碳烷酸酐類，例如醋酸酐，環狀、線性或分枝狀烴類，馨如環广己垸或異戊烧，或此等溶劑之混合物，例如水溶液， :非：此等方法之說明中另有指出。此種溶劑混合物亦可用於處理，例如藉層析或分配。得’或其結晶晶形式可以存化合物，包括其鹽可例如包含用於結晶在° ，亦可以水合物形式獲化作用之溶劑。不同結本發明亦關於該方法何階段下以中間物獲得之以下形式，其中可於此方法之任化β物係作為起始物質使用，且 U9548-1 -144. 200815480 進行其餘處理步驟，或其中起始物質係於反應條件下形成’或係以衍生物之形式使用，例如以經保護形式或以鹽形式，或可藉由根據本發明方法獲得之化合物係在此處2 條件下製成，且當場進一步處理。前艎藥物本發明亦關於本發明化合物之前體藥物，其係於活體内被轉化成如本文中所述之本發明化合物。因此，應明瞭對本發明化合物之任何指稱亦指本發明化合物之相應前體藥物，按適當與權宜方式。組合本發明化合物亦可與其他藥劑合併使用，例如另一種 HCV-調制化合物，其係為或不為式〗化合物，以在病患中治療HCV有關聯之病症。所謂”組合”一詞係意指無論是在一種劑量單位形式中之固定組合，或供合併投藥之配件套組，其中本發明化合物與組合配對物可獨立地同時或個別投予，在尤其是允許其組合配對物顯示協力（例如增效）作用之時間間隔内，或其任何組合。例如，WO 2005/042020，以其全文併於本文供參考，係描述不同HCV抑制劑與細胞色素P450 ("CYP，，）抑制劑之組合。任何會改進有關聯NS3/4A蛋白酶之藥物動力學之CYp抑制劑’均可與本發明化合物合併使用。此等CYP抑制劑包括但不限於利托那伯（ritonavir)(WO 94/14436，以其全文併於本文供參考）、酮康唑(ketoconazole)、搓利恩多霉素(troleand〇mydn)、 119548-1 -145- 200815480 4-甲基外1：峻、環孢素、克羅美p塞嗤（clomethiazole)、甲腈0米脈、依康 °坐（itraconazole)、氟康峻（fluconazole)、米康。坐（miconazole)、氟伯斯胺（fluvoxamine)、氟西汀（fluoxetine)、那發坐酮 (nefazodone)、色他林（sertraline)、因地那伯（indinavir)、尼爾非那伯（nelfinavir)、安普瑞那伯（amprenavir)、弗山普那伯 (fosamprenavir)、沙昆那伯（saquinavir)、洛平那伯（lopinavir)、迪拉伯汀（delavirdine)、紅霉素、VX-944 及 VX-497。較佳 CYP 抑制劑包括利托那伯（ritonavir)、S同康°坐（ketoconazole)、搓利恩多霉素（troleandomycin)、4-甲基ρ比°全、環孢素及克羅美遽唾 (clomethiazole) 〇用於度量化合物抑制CYP活性之能力之方法係為已知 (參閱，例如US 6,037，157，與Yun等人，藥物代謝作用與處置，第21卷，第403-407頁（1993);併於本文供參考）。例如，可將欲被評估之化合物於NADPH-產生系統存在下，以0·1、0.5 及1.0毫克蛋白質/毫升，或其他適當濃度之人類肝微粒體 (例如市購可得，經匯集之特徵性肝微粒體），培養〇、5、 10、20及30分鐘，或其他適當時間。對照組培養可於肝微粒體不存在下進行，歷經〇與30分鐘（三份複製）。試樣可對於化合物之存在進行分析。使用會產生化合物新陳代謝作用之線性速率之培養條件，作為指引，供進一步研究。此項技藝中已知之實驗可用以測定化合物新陳代謝作用之動力學（Km與vmax)。化合物之消失速率可被測得，且數據係根據 Michaelis-Menten 動力學，利用 Lineweaver-Burk、Eadie-Hofstee 或非線性回歸分析法進行分析。 119548-1 -146- 200815480 種=可進行新陳代謝實驗之抑制。例如，可將化合物(一 :辰又<Km)以匯集之人類肝微粒體，於CYP抑制劑（譬如利托那雄__存在㈣在下4以利定之停件下培養。正如所明瞭’對照組培養應含有與使用CYP抑制劑之培養相同濃度之有機溶劑。化合物在試樣中之濃度可被定量’ a母體化合物之消失速率可被測得，#中速率係按對照組活性之百分比表示。

I於評估本發明化合物與CYP抑制劑在病患中共同投藥之影響之方法亦為已知（參閱，例如us2004/0028755;併於本文供參考W壬何此種方法可伴隨著本發明使用，以測定組合之藥物動力學衝擊。可接著選擇將得利於根據本發明治療之病患。因此本發明之一項具體實施例係提供一種投予cyp3A4 之抑制劑與本發明化合物之方法。本發明之另一項具體實施例係提供一種投予同功酶3A4 ("CYP3A4”)、同功酶2C19 ("CYP2C19”）、同功酶 2D6 (”CYP2D6”）、同功酶认2 ("CYpiA2，，）、同功酶2C9 ("CYP2C9”）或同功酶2E1 ("CYP2E1”）之抑制劑之方法。在其中蛋白酶抑制劑為νχ_95〇 (或其立體異構物）之具體實施例中，CYP抑制劑較佳係抑制CYP3A4。正如所明瞭，CYP3A4活性係廣泛地被發現於人類中。因此’預期涉及抑制同功酶3Α4之本發明具體實施例，可適用於寬廣範圍之病患。因此，本發明係提供其中CYP抑制劑與本發明化合物以相同劑型或以個別劑型一起投藥之方法。 119548-1 -147- 200815480 或盥：二匕合物(例如式1化合物或其亞式)可以單獨成份， ^、/、他抗病毒劑，尤其是具抵抗Hcv活性之藥劑，以組 =交=。在組合療法中，有效劑量之兩種或多種藥 β '起技樂，然而在交替或連續步驟療法中，有效劑量之各藥劑係連續性地或相繼地投予。一般而言，组人療法典型上係優於交替療法，因其會對病毒引致多重二力所、予之劑I係依藥物之吸收、失活及排液速_ 1 及/、他=素而疋。應注意的是，劑量值亦將隨著欲被減輕症狀之嚴重性而改變。更應明瞭的是，對任何特定病患，特定劑量服用法與時間表應根據個別需求及執行或管理植合物投藥人員之專業判斷，隨著時間調整。藥物抵抗病毒感染之功效可被延長、增強或恢復，其方式是將化合物與第t似或許第三種會引致不同基因突變之抗病毒化合物合併或交替投藥，勝過藉由主要成份藥物在抗藥性病毒中所造成者。或者，藥物之藥物動力學、生物分佈或其他未數，可藉由此種組合或交替療法而改變。實施本發明方法所需要之每日劑量將會改變，依例如所採用之本發明化合物、宿主、投藥模式、欲被治療症狀之嚴重性而定。較佳日服劑量範圍為每天約1至50毫克/公斤，以單一劑量或呈分離劑量。對病患之適當每日劑量係在例如1至20毫克/公斤口服或靜脈内之譜。供口服投藥之適當單位劑型包含約〇.25至10毫克/公斤之活性成份，例如式：化合物或任何其亞<，伴隨著供其使用之一或多種藥學上可接受之稀釋劑或載劑。共藥劑在劑型中之量可大為改 Π9548-1 200815480 變，例如0.00001至1000毫克/公斤之活性成份。關於所使用共藥劑之每日劑量將會改變，依例如所採用之化合物、宿主、投藥模式及欲被治療症狀之嚴重性而定。例如，拉米五定（lamivudine)可在曰服劑量為腦毫克下投予。經PEG化之干擾素可以非經腸方式投予每週一至三次，較佳為一週一次，在總計每週劑量範圍為2至10百萬IU下，更佳為5至10百萬ILJ，最佳為8至1〇百萬汜。由於可使用各種不同類型之共藥劑，故此等量可大為改變，例如每天 0.0001至5,000毫克/公斤。關於治療C型肝炎之當前護理標準係為經PEG化之干擾素α與三唑核苷之組合，其中建議劑量為15微克/公斤/週之PEG干擾素a_2b或18〇微克/週之pEG干擾素仏％，加上對於基因型I病患為每曰以㈨至以⑻毫克之三唑核甞，歷經48 週，或對於基因型2/3病患為每曰800毫克之三唑核甞，歷經24週。本發明化合物（例如式I化合物或其亞式）與本發明之共藥劑，可藉任何習用途徑投予，特別是以經腸方式，例如口服，例如呈供飲用之溶液、片劑或膠囊形式，或以非經腸方式，例如呈可注射溶液或懸浮液形式。某些較佳醫藥組合物可為例如以微乳化液為基礎者，如在UK 2,222,770 A 中所述者。本發明化合物（例如式〗化合物或其亞式）係與其他藥物 (共藥劑）一起投藥，例如具有抗病毒活性之藥物，尤其是抗汽病t科活性，最特別是抗-HCV活性，例如干擾素，例 119548-1 200815480 如干擾素-a-2a或干擾素-a-2b，例如Intron® A、Roferon®、 Avonex®、Rebif®或Betaferon®，或經共輛至水溶性聚合體或至人類白蛋白之干擾素，例如阿布非隆（albuferon)，抗病毒劑，例如三唆核楚、拉米五定（lamivudine)，揭示於美國專利 6,812,219與WO 2004/002422 A2 (其揭示内容均以其全文併於本文供參考）中之化合物，HCV或其他黃病毒科病毒所編碼之因子例如NS3/4A蛋白酶、解螺旋酶或RNA聚合酶之抑制劑，或此種抑制劑之前體藥物，抗-纖維變性劑，例如N-苯基-2-嘴咬-胺衍生物，例如愛馬汀尼伯（imatinib)免疫調制劑，例如霉菌酚酸、其鹽或前體藥物，例如霉菌酚鈉或分枝酚酸莫非替（mycophenolate mofetil)，或S1P受體催動劑，例如 FTY720或其視情況經磷醯基化之類似物，例如按EP627406A1， EP778263A1，EP1002792A1，WO02/18395，WO02/76995，W002/06268, JP2002316985, WO03/29184, W003/29205, WO03/62252 及 WO03/62248 中所揭示者，其揭示内容均以其全文併於本文供參考。干擾素對水溶性聚合體之共輛物，係意謂包括尤其是對聚氧化烯均聚物，譬如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇，聚氧乙烯化多元醇，其共聚物及其嵌段共聚物之共軛物。作為聚氧化烯系聚合體之替代物，可使用有效地非抗原性物質，譬如右旋醣酐、聚乙烯基四氫吡咯酮、聚丙浠醯胺、聚乙烯醇、碳水化合物為基料之聚合體等。此種干擾素-聚合體共軛物係被描述於美國專利4,766，106，4,917,888，歐洲專利申請案號0 236 987，歐洲專利申請案號〇 510 356及國際申請案號WO 95/13090中，其揭示内容均以其全文併於本文供參 119548-1 -150- 200815480 考。由於此聚合變體足夠降低抗原回應，故外來干擾素並非必須是完全自體的。用以製備聚合體共軛物之干擾素可製自哺乳動物萃取物，譬如人類、反㈣類動物或牛干擾素，或以重組方式製成。較佳為干擾素對聚乙二醇之共輛物，亦稱為經PEG化之干擾素。尤佳之干擾素共輛物為經PEG化之α-干擾素，例如經PEG 化之干擾素-a-2a、經PEG化之干擾素_a-2b;經PEG化之同感干擾素或經PEG化之純化干擾素-α產物。經PEG化之干擾素-a-2a係被描述於例如歐洲專利593,868 (以其全文併於本文供參考）中，且可例如以商標名PEGASYS®(Hoffmann-La Roche)市賭而得。經PEG化之干擾素-a-2b係被描述於例如歐洲專利975，：369 (以其全文併於本文供參考）中，且可例如以商標名 PEG-INTRON A®(Schering Plough)市購而得。經 PEG 化之同感干擾素係被描述於W096/11953 (以其全文併於本文供參考）中。較佳經PEG化之α-干擾素為經PEG化之干擾素-a-2a 與經PEG化之干擾素-a-2b。亦較佳為經PEG化之同感干擾素。其他較佳共藥劑為干擾素之融合蛋白質，例如干擾素-α -2a、干擾素-a-2b之融合蛋白質；同感干擾素或純化干擾素 -α產物，其每一個係與另一種蛋白質融合。某些較佳融合蛋白質包含干擾素（例如干擾素-a-2b)與白蛋白，如在美國專利 6,973,322 ，與國際公報 W002/60071，W005/003296 及 W005/077042 (人類基因組科學）中所述者。經共軛至人類白蛋白之較佳干擾素為阿布非隆（Albuferon)(人類基因組科 119548-1 -151 - 200815480 學）。強烈地結合至環菲林（cyclophilin)但並非免疫壓抑性之環孢素’包括美國專利5,767,069與5,981，479中所敘述之環孢素，且均併於本文供參考。MeIle4_環孢素為較佳非免疫壓抑性環孢素。某些其他環孢素衍生物係被描述於w〇2〇〇6〇39668 (Scynexis)與 W02006038088 (Debiopharm SA)中，且均併於本文供參考。當環孢素在混合淋巴細胞反應（MLR)中具有不超過 5%，較佳為不超過2%之環孢素A之活性時，其係被視為非免疫壓抑性。混合淋巴細胞反應係由T· Meo在’’免疫學方法》，, L. Lefkovits 與 B· Peris，編著，大學出版社，Ν· γ·第 a? _ 239 頁 (1979)中描述。將得自Balb/c老鼠（雌性，8 — 1〇週）之脾臟細胞（〇·5χ1〇6)，與得自CBA老鼠（雌性，8-10週）之〇.5χ1〇6個經照射（2000瑞得）或經絲裂霉素c處理之脾臟細胞共培養 5天。經照射之同種異基因細胞會在Balb c脾臟細胞中引致增生回應，其可藉由併入DNA中之經標識先質度量。由於刺激細胞係經照射（或經絲裂霉素C處理），故其不會對具有增生之Balb/c細胞有回應，但確實會保有其抗原性。在 MLR中對於待測化合物所發現之1(：5〇，係與在對應實驗中關於環孢素A所發現者作比較。此外，非免疫壓抑性環孢素係缺乏抑制CN與下游NF-AT途徑之能力。[Mene]4-環孢素為根據本發明供使用之較佳非免疫壓抑性環菲林結合壞抱素。二唾核甘（1·床D_吱喃核糖基·1·1，2,4-三唾-3-綾酸胺）為一種石成非干擾素引致之廣效抗病毒核答類似物，以商梗名 119548-1 -152- 200815480 病毒唾（Virazole)銷售（Merk索引，第11版，編輯者·· Budavar，S， Merck公司，Rahway，NJ，第1304頁，1989)。美國專利案號 3,798,209與RE29,835 (以其全文併於本文供參考）係揭示且請求三唑核甞。三唑核甞係於結構上類似鳥嘌呤核糖苷，且具有活體外活性以抵抗數種DNA與RNA病毒，包括素病# 存(Gary L· Davis，胃腸病學 118 : S104-S114, 2000)。三唑核甞係在40%病患中降低血清轉胺酶含量至正常，但其不會降低HCV-RNA之血清含量（Gary L. Davis，胃腸病學 118 ·· S104-S114, 2000)。因此，單獨三唑核甞並未有效降低病毒RNA含量。此外，三唑核苷具有顯著毒性，且已知會引致貧血。三唑核苷並未被許可用於單一療法，以抵抗HCV ; 其係被許可併用干擾素a-2a或干擾素a-2b以治療HCV。進一步較佳組合為本發明化合物（例如式I化合物或任何其亞式）與非免疫壓抑性環菲林（cyclophilin)-結合環孢素，與霉菌酚酸、其鹽或前體藥物，及/或與S1P受體催動劑例如 FTY720之組合。可被使用於組合或交替治療之化合物之其他實例包括： ⑴干擾素，包括干擾素a2a或2b，與經PEG化（PEG)之干擾素a 2a或2b，例如： (a) Intron-A⑧，干擾素 a-2b (Schering 公司，Kenilworth，NJ); (b) PEG-Intron®，PEG 干擾素 a-2b (Schering 公司，Kenilworth， NJ)； (c) Roferon®，重組干擾素 a-2a (Hoffmann-La Roche，Nutley， NJ)； 119548-1 -153 - 200815480 (d) Pegasys⑧，PEG 干擾素 a-2a (Hoffinann-La Roche，Nutley，NJ); (e) Berefor®，可取得之干擾素 a2 (Boehringer Ingelheim 醫藥公司，Ridgefield，CT); (f) Sumiferon®，天然α干擾素之經純化摻合物（Sumitomo,

Japan) (g) Wellferon®，類淋巴胚細胞干擾素 onl (GlaxoSmithKline); ⑻ Infergen®，同感 α-干擾素（InterMune 醫藥公司，Brisbane， CA)； (i) Alfenm®，天然α干擾素之混合物（干擾素科學與

Purdue Frederick 公司，CT); G) Viraferon® ； (k)同感α-干擾素，得自Amgen公司，Newbury Park，CA 干擾素之其他形式包括：干擾素点、T、7及0，譬如藉由 Serono 之 Rebif (干擾素 fla)，藉由 Viragen 之 Omniferon (天然干擾素），藉由Ares-Serono之REBIF (干擾素/3-la)，藉由 BioMedicines 之 ω 干擾素；藉由 Amarillo Biosciences 之口服干擾素α;經共軛至水溶性聚合體或至人類白蛋白之干擾素，例如阿布非隆（Albuferon)(人類基因組科學）、抗病毒劑、同感干擾素、羊或牛干擾素_1。干擾素對水溶性聚合體之共軛物，係意謂包括尤其是對聚氧化烯均聚物，譬如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇，聚氧乙烯化多元醇，其共聚物及其嵌段共聚物之共輛物。作為聚氧化烯系聚合體之替代物，可使用有效地非抗原性物質，譬如右旋醣酐、聚乙烯基四氫吡咯酮、聚丙烯醯胺、聚乙 119548-1 -154- 200815480 烯醇、碳水化合物為基料之聚合體等。由於此聚合變體足夠降低抗原回應，故外來干擾素並非必須是完全自體的。用以製備聚合體共軛物之干擾素可製自哺乳動物萃取物，譬如人類、反羁類動物或牛干擾素，或以重組方式製成。較佳為干擾素對聚乙二醇之共軛物，亦稱為經PEG化之干擾素。 (2) 三唑核甞，譬如三唑核苷（1-尽D-呋喃核糖基-1H-1，2,4-三唑-3_羧醯胺），得自 Valeant 醫藥公司，Costa Mesa，CA; Rebetol®，得自 Schering 公司，Kenilworth，NJ，與 Copegus®，得自 Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ ;及藉由Valeant發展中之新穎三唾核答類似物，譬如列弗維林（Levovirin)與維拉嘴唆（Viramidine)， (3) 嘧唑啶衍生物，其在逆相HPLC檢測中，顯示與NS3/4A 融合蛋白質及NS5A/5B受質有關聯之抑制（Sudo K.等人，抗病#砰芜，1996, 32, 9-18)，尤其是化合物RD-1-6250，具有被長烷基鏈取代之經稠合桂皮醯基部份基團，RD4 6205及RD4 6193 ； (4) p塞唾唆類與苯甲醯苯胺類，經碟認於Kakiuchi N.等人』凡S Zeiters 421，217-220 ; Takeshita N.等人，所 1997, 247, 242-246中·， (5) 在SDS-PAGE與放射自顯術檢測中具有抵抗蛋白酶活性之菲自昆，單離自鏈霉菌屬之發酵培養物肉湯，Sch 68631 (Chu Μ·等人，1996，37，7229-7232)，與 Sch 351633，單離自真菌友素#幕，其係在閃燦親近檢測中展現活性（Chu M·等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 119548-1 -155- 200815480 1949-1952)； (6)蛋白酶抑制劑。實例包括受質為基礎之NS3蛋白酶抑制劑（Attwood等人，技病# 双# 兰#，PCT WO 98/22496, 1998 ; Attwood 等人，犮病# 允#輿允學#法1999, 10, 259-273 ; Attwood等人，蜃差鑀#至物作為抗病毒劑之製備與用途，％ %冬Μ公 \ψ)\ΜΠΙ，Tung專k絲胺酸蛋白酶，特別是C型肝炎病毒NS3 蛋泠鳑之羚鈔彦/; PCT WO 98/17679)，包括α酮醯胺類與肼基脲類，及會在親電子劑中末端化之抑制劑，譬如二羥基硼烧或膦酸鹽（Llinas-Brunet等人，C麥牙f為7辦彦/双廣似游， PCT WO 99/07734)係正被研究中。非受質為基礎之NS3蛋白酶抑制劑，譬如2,4,6-三羥基-3-硝基-苯甲醯胺衍生物（Sudo Κ.等人，立勿/fc學庳立# #逻研克ϋ/穿，1997, 238 643-647; Sudo K.等人疣病#允學輿/fc# # 法，1998, 9, 186)，包括 RD3-4082 與 RD3-4078，於醯胺上被 14 個碳鏈取代之前者，與具有對-苯氧基苯基之後者，亦正被研究中。

Sch 68631，一種菲醌，係為HCV蛋白酶抑制劑（Chu Μ等人， Le加rs 37 : 7229-7232, 1996)。在另一項實例中，藉由相同作者，自真菌灰旁單離之Sch 351633，係經確認為蛋白酶抑制劑（Chu M.等人，Μ從CTzemz·你 9 : 1949-1952)。針對HCV NS3蛋白酶之毫微莫耳濃度功效已藉由以巨分子也葛林c (eglin c)為基礎之選擇性抑制劑之設計達成。經單離自水蛭之也葛林c (Eglin c)為數種絲胺 119548-1 -156- 200815480 酸蛋白酶之有效抑制劑，譬如灰色鏈霉菌蛋白酶A與B、a-胰凝乳蛋白酶原、糜蛋白酶及枯草桿菌蛋白酶。Qasim M.A. 等人，所36 : 1598-1607，1997 〇揭示用於治療HCV之蛋白酶抑制劑之美國專利，包括例如頒予Spruce等人之美國專利6,004,933 (以其全文併於本文供參考），其係揭示一種半胱胺酸蛋白酶抑制劑以抑制HCV 内肽酶2 ;頒予Zhang等人之美國專利5,990,276 (以其全文併於本文供參考），其係揭示C型肝炎病毒NS3蛋白酶之合成抑制劑；頒予Reyes等人之美國專利5,538,865 (以其全文併於本文供參考）。作為HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑之肽係揭示於頒予Corvas國際公司之WO 02/008251，及頒予Schering 公司之WO 02/08187與WO 02/008256 (以其全文併於本文供參考）中。HCV抑制劑三肽類係揭示於頒予Boehringer Ingelheim 之美國專利案號 6,534,523, 6,410,531 及 6,420,380，及頒予 Bristol Myers Squibb之WO 02/060920 (以其全文併於本文供參考）中。作為HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑之二芳基肽類係揭示於頒予Schering公司之WO 02/48172 (併於本文供參考）中。作為HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑之四氫味°坐_類係揭示於頒予 Schering 公司之 WO 02/18198，與頒予 Bristol Myers Squibb 之WO 02/48157 (以其全文併於本文供參考）中。頒予Vertex醫藥之 WO 98/17679，與頒予 Bristol Myers Squibb 之 WO 02/48116 亦揭示HCV蛋白酶抑制劑（以其全文併於本文供參考）。 HCV NS3-4A絲胺酸蛋白酶抑制劑包括藉由Boehringer Ingelheim 之 BILN 2061，藉由 Vertex 之 VX-950，藉由 Schering-Plough 119548-1 -157- 200815480 之SCH 6/7，及目前在臨註前發展中之其他化合物；受質為基礎之NS3蛋白酶抑制劑，包括α酮醯胺類與肼基脲類，及會在親電子劑中末端化之抑制劑，譬如二經基硼烷或膦酸鹽；非受質為基礎之NS3蛋白酶抑制劑，譬如 2,4,6-三經基-3-石肖基-苯甲醯胺衍生物，包括虹)3-4082與 RD3-4078，前者係於醯胺上被14個碳鏈取代，而後者具有對 -苯氧基苯基；及Sch 68631 ’ 一種菲g昆，HCV蛋白酶抑制劑。

Sch 351633 ’自真灰# f |單離，係經確認為蛋白酶抑制劑。經單離自水蛭之也葛林c (Eglin c)為數種絲胺酸蛋白酶之有效抑制劑，譬如灰色鏈霉菌蛋白酶A與B、a-胰凝乳蛋白酶原、糜蛋白酶及枯草桿菌蛋白酶。美國專利6004933 (以其全文併於本文供參考）係揭示一種用於抑制HCV内肽酶2之半胱胺酸蛋白酶抑制劑；HCV NS3 蛋白酶之合成抑制劑（pat)，HCV抑制劑三肽(pat)，二芳基肽類，譬如HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑（pat)，四氫味ϋ坐二酮類，作為HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑（pat)。嘧唑啶類與苯甲醯苯胺類（ref)。在逆相HPLC檢測中，與 NS3/4A融合蛋白質及NS5A/5B受質顯示有關聯抑制之嘧唾啶衍生物，尤其是化合物RD-16250，其具有被長烷基鏈取代之經稠合桂皮醯基部份基團，RD4 6205及RD4 6193。在SDS-PAGE與放射自顯術檢測中，具有抵抗蛋白酶活性之菲醌，經單離自鏈霍彦屬之發酵培養物肉湯，Sch68631，與Sch351633，經單離自真菌灰資#霎，其係在閃燦親近檢測中展現活性。 119548-1 •158- 200815480 (7) HCV NS5B RNA依賴性RNA聚合酶之核苷或非核苷抑制劑，譬如2'-C-甲基-3’-0-L-纈胺酸酯呋喃核糖基胞嘧啶核苷 (Idenix)，如在WO 20〇4/0〇2422 A2 (以其全文併於本文供參考）中所揭示者，R803 (Rigel)、JTK-003 (Japan Tabacco)、HCV-086 (ViroPharma/Wyeth)及目前在臨註前發展中之其他化合物；支霉黏毒素（ref)與天然產物淺藍菌素； 2’-氟基核苷；其他核甞類似物，如在 WO 02/057287 A2, WO 02/057425 A2, WO 01/90121，WO 01/92282及美國專利6,812,219中所揭示者，其揭示内容係以其全文併於本文供參考。

Idenix醫藥係揭示分枝狀核嘗於治療黃病毒（包括HCV)與瘟病毒上之用途，在國際公報案號WO 01/90121與WO 01/92282 (以其全文併於本文供參考）中。明確言之，一種在人類及其他宿主動物中用於治療C型肝炎感染（與黃病毒及瘦病毒）之方法，係揭示於Idenix刊物中，其包括投予有效量之生物活性Γ，2’，3’或4’-分枝狀B-D或B-L核苷，或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，無論是單獨或併用另一種抗病毒劑投藥，視情況在藥學上可接受之載劑中。某些較佳生物活性 Γ，2’，3’或4’分枝狀B-D或B-L核苷，包括貼必五定（Telbivudine)，係被描述於美國專利6,395,716與6,875,751中，其每一件均併於本文供參考。揭示某些核苷類似物治療C型肝炎病毒之用途之其他專利申請案，包括：PCTCA00/01316 (WO 01/32153 ; 2000 年 11 月 3 曰提出申請）與PCT/CA01/00197 (WO 01/60315 ; 2001 年2 月 19 曰 119548-1 -159- 200815480 提出申請），由BioChem Pharma公司（目前為Shire Biochem公司）提出申請；PCT/US02/01531 (WO 02/057425 ; 2002 年 1 月 18 曰提出申請）與 PCT/US02/03086 (WO 02/057287 ; 2002 年 1 月 18 日提出申請），由 Merck 公司提出申請，PCT/EP01/09633 (WO 02/18404 ; 2001年8月21曰公告），由Roche提出申請，及PCT公報案號 WO 01/79246 (2001 年 4 月 13 曰提出申請）、WO 02/32920 (2001 年 10月18日提出申請）及WO 02/48165，由Pharmasset公司（其揭示内容均以其全文併於本文供參考）。頒予Emory大學之PCT公報案號WO 99/43691 (以其全文併於本文供參考），其標題為”2，-氟基核甞”，係揭示某些2，-氟基核苷治療HCV之用途。

Eldrnp等人（口述會期v，C型肝炎病毒，黃病毒科；關於抗病毒研究之第16屆國際會議（2003年4月27日，Savannah， GA))係描述2，-改質核甞對於抑制HCV之結構活性關係。

Bhat等人（口述會期v，C型肝炎病毒，黃病毒科，2〇03 ( 口述會期V，C型肝炎病毒，黃病毒科；關於抗病毒研究之第 16屆國際會議（2〇〇3年4月27日，Savannah，Ga); p A75)係描述核苷類似物作為HCV RNA複製之可能抑制劑之合成與藥物動力學性質。作者報告2·-改質之核苷係在細胞為基礎之複製子檢測中展現有效抑制活性。

Olsen等人（口述會期v，C型肝炎病毒，黃病毒科；關於抗病毒研究之第16屆國際會議（2003年4月27日，Savannah，Ga) p A76)亦描述2’_改質核甞對於HCV RNA複製之作用。 (8)核菩酸聚合酶抑制劑與支霉黏毒素（Ferrari R·等人，病 119548-1 -160- 200815480 常學游办，1999, 73，1649-1654) ’及天然產物淺藍菌素（Loj^ann V·等人，病# 學，1998, 249, 108-118); (9) HCV NS3解螺旋酶抑制劑，譬如藉由vir〇phama之 VP一50406與得自Vertex之化合物。其他解螺旋酶抑制劑（Diana GD·專k，治療C型肝炎之化合物、組合物及方法，矣廢專利5,633,358 (以其全文併於本文供參考）；Diana G.D.等人，六氫峨咬衍生物，其醫藥組合物及其在治療肝炎C上之用途， PCT WO 97/36554)； (10) 互補至病毒之5’非編碼用區域（NCR)之順序伸長之反有意義偶磷基硫代酸酯募脫氧核苷酸（S-ODN)(Alt M.等人， //印故—处，1995，22，707-717)，或包含NCR之3*末端之核苷酸 326-348，及位於HCV RNA之核心密碼區域中之核嘗酸371-388 (Alt M·等人，病## 襠案，1997, 142, 589-599 ; Galderisi U·等人，加廣 i 理學勒 fi/，199，181，251-257);譬如藉由 Isis Pharm/Elan 之 ISIS 14803，藉由 Hybridon 之反有意義劑，藉由 AVI bioPharma 之反有意義劑， (11) IRES依賴性轉譯之抑制劑（Ikeda N等人，苈啟典治# C麥牙义之痹資/，曰本專利公報JP-08268890 ; Kai Y等人，病疾病之濟肢輿治#，曰本專利公報JP-10101591);譬如藉由 Isis Pharm/Elan 之 ISIS 14803，藉由 Anadys 之 IRES 抑制劑，藉由 Immusol之IRES抑制劑，藉由PTC治療劑之標的RNA化學。 (12) 核糖酵素，譬如核酸酶抗藥性核糖酵素（Maccjak，D.J. 等人，30，摘要995)，及在頒予Barber等人之美國專利6,043,077，及頒予Draper等人之美國專利案號5,869,253 119548-1 -161 - 200815480 與5,610,054 (以其全文併於本文供參考）中所指示者，例如藉由RPI之賀普塔酶（HEPTAZYME)， (13) 經導引針對HCV基因組之siRNA， (14) 任何其他機制之HCV複製抑制劑，譬如藉由 VP50406ViroPharama/Wyeth，得自 Achillion，Arrow 之抑制劑， (15) 於HCV生命期中其他標的之抑制劑，包括病毒進入、組裝及成熟， (16) 免疫調制劑，譬如IMPDH抑制劑，霉菌酚酸、其鹽或前體藥物，霉菌紛鈉或分枝紛酸莫非替（mycophenolate mofetil) 或 Merimebodib (VX-497);胸腺素 α-1 (札遲辛（Zadaxin)，藉由 SciClone);或SIP受體催動劑，例如FTY720或其類似物，視情況經磷醯基化， (17) 抗-纖維變性劑，譬如N-苯基_2_嘧啶-胺衍生物，愛馬丁尼伯（imatinib)(Gleevac)，藉由 Indevus 之 IP-501，及得自 InterMune 之干擾素 ylb，（18)藉由 Intercell、Epimmune/Genecor、 Merix、Tripep (Chron-VacC)之治療疫苗，藉由Avant之免疫療法 (Therapore)，藉由CellExSys之T細胞療法，藉由STL之單株抗體 XTL-002，藉由 Anadys 之 ANA 246 與 ANA 246， (19)其他種種化合物，包括1-胺基-烷基環己烷類（頒予 Gold等人之美國專利6,034，134)、烷基脂質（頒予Chojkier等人之美國專利5,922,757)、維生素E及其他抗氧化劑（頒予 Chojkier等人之美國專利5,922,757)、金剛胺、膽汁酸類（頒予 Ozeki等人之美國專利5,846,99964)、N-(膦酸基乙醯基）天門冬胺酸）（頒予Diana等人之美國專利5,830,905)、苯二羧醯胺類 119548-1 •162· 200815480 (頒予Diane等人之美國專利5,633,388)、聚腺甞酸衍生物（頒予Wang等人之美國專利5,496,546)、23f-二去氧肌：y：(頒予 Yarchoan等人之美國專利5,026,687)、苯并咪唑類（頒予Colacino 等人之美國專利5,891，874)、植物萃液（頒予Tsai等人之美國專利5,837,257，頒予Omer等人之美國專利5,725,859，及美國專利6,056,961)及六氫吡啶類（頒予Diana等人之美國專利 5,830,905);其揭示内容均以其全文併於本文供參考。角鯊浠、貼必五定（telbivudine)、N-(膦酸基乙醯基）-L-天門冬胺酸、苯二羧醯胺、聚腺苷酸衍生物、糖基化作用抑制劑及非專一性細胞保護劑，亦會阻斷因病毒感染所造成之細胞損傷， (20) 目前在臨証前或臨床發展中用於治療HCV之任何其他化合物，包括間白血球活素-10 (Schering-Plough)，藉由Endo Labs Solvay之金剛胺（Symmetrel)，藉由Idun Pharma之卡斯蛋白酶抑制劑IDN-6556，藉由Chiro之HCV/MF59，藉由NABI之 CIVACIR (C型肝炎免疫球蛋白），藉由Maxim之西普連 (CEPLENE)(組織胺二氣化物），藉由 Idun PHARM 之 IDN-6556，藉由Tularik之T67，一種尽微管蛋白抑制劑，藉由Innogenetics 之針對E2之治療疫苗，藉由Fujisawa Helathcare之FK788， IdB1016 (Siliphos，口服水飛薊素-磷脂醯膽鹼植物染色體），藉由Trimeris之融合抑制劑，藉由Immtech之二陽離子，藉由 Aethlon醫藥之血純化劑，藉由聯合治療劑公司之UT 231B， (21) 由Anadys所發展之T1R7 (通行稅似受體）之嘌呤核甞類似物拮抗劑，例如異托拉賓（Isotorabine)(ANA245)及其前體藥物（ANA975)，其係描述於歐洲申請案EP348446與EP636372， 119548-1 -163- 200815480 國際公報 WO03/045968，WO05/121162 及 WO05/25583，以及美國專利6/973322中，其每一件均併於本文供參考。 (21) 由Genelabs所發展之非核甞抑制劑，且經描述於國際公報 W02004/108687, WO2005/12288 及 W02006/076529 中，其每一件均併於本文供參考。 (22) 可與本發明化合物合併使用之其他共藥劑（例如非免疫調制或免疫調制化合物），包括但不限於WO 02/18369中所指定者，其係併於本文供參考。本發明方法亦可涉及投予另一種成份，包括選自免疫調制劑之另一種藥劑；抗病毒劑；HCV蛋白酶之抑制劑；於 HCV生命期中另一種標的之抑制劑；CYP抑制劑；或其組合。因此，於另一項具體實施例中，本發明係提供一種方法，其包括投予本發明之化合物與另一種抗病毒劑，較佳為抗 -HCV劑。此種抗病毒劑包括但不限於免疫調制劑，譬如 α、/3及5干擾素，經PEG化之衍化干擾素-a化合物及胸腺素；其他抗病毒劑，譬如三唆核誓、金剛胺及貼必五定 (telbivudine); C型肝炎蛋白酶之其他抑制劑（NS2-NS3抑制劑與 NS3-NS4A抑制劑）；於HCV生命期中之其他標的之抑制劑，包括解螺旋酶、聚合酶及金屬蛋白酶抑制劑；内部核糠體進入之抑制劑；廣效病毒抑制劑，譬如IMPDH抑制劑（例如美國專利 5,807, 876,6, 498,178, 6,344, 465,6, 054,472, WO 97/40028, WO 98/40381，WO 00/56331之化合物，與霉菌酚酸及其衍生物，且包括但不限於VX-497、VX-148及/或VX-944);或任何 119548-1 -164- 200815480 上述之組合。很艨珂述，本發明於 •醫藥組合，其包人^再進一步方面係提供·· 物，例如式工各入3 a)第—種藥齊J ’其係為本發明之化合如上文定義：广任何其亞式，與㈣劑我之弟二種藥劑。 •如上文定羞夕治療上有效tt’其包括例如共同地或依序共同投予其亞式…華：务明化合物’例如式1化合物或任何 "共同投藥"或、"Γ ，如上文定義之第二種藥劑。使用睹，/立s 。併之投藥"或其類似術語，當於本文中係意欲包括”服田、土 U又予經選擇之治療劑，且式… 其中藥劑未必藉由相同投藥途徑二5籀：予。固定組合亦在本發明之範圍内。相較於只施 ==藥活性成份之單—療法，本發_組合之投梁會k成有利作用，例如增效治療作用。人，據本發明組合之各成份可個別地、一起或以其任何組 “又予。如熟練執業醫師所明瞭，干擾素之劑量典型上係以IU(例如約4百萬11；至約工千二百萬犯）度量。乂若另一種藥劑係選自另一種CYp抑制齊卜則此方法因此係採用兩種或多種CYP抑制劑。各成份可以一或多種劑型投予。各劑型可以任何順序投予病患。本發明化合物與任何其他藥劑可被調配在個別劑型中。或者’為減少投予病患之劑型數目，本發明化合物與任何其他藥劑可以任何組合一起調配。例如，本發明化合物抑制劑可被調配在一種劑型中，而其他藥劑可一起被調配在 119548-1 -165- 200815480 另-種劑型中。任何個別劑型可同時或在不同時間下投予或者，本發明之組合物包含另一種如本 : 十人τ所迷之藥劑各成份可存在於個別組合物、組合之組合物中，或在單組合物中。【實施方式】本發明之舉例

本發明係進-步藉下述實例說明，其不應被解釋為進一步限制。❹在整個實例中之檢測係被接受。在此等檢測中功效之6正實係為病患中功效之預言。

一般合成方法

用以合成本發明化合物之所有起始物質、結構單位、試 \酸類n脫水劑、溶劑及觸媒，係為無論是市講可知或可藉由一般熟諳此藝者所已知之有機合成方法製成（H〇uben_Weyl第4版1952,有機合成之方法，Thi_，第21 卷)。再者，本發明化合物可藉由一般熟諳此藝者所已知之有機δ成方法，按下述實例中所示製成。縮寫之清單乙醯基 119548-1 -166 - 200815480

AcOEt/EtOAc 醋酸乙酯

AcOH 醋酸

aq Ar Bn Bu CDI CH3 CN DBU DCE DCM DIPEA DMAP DMF 水溶液芳基卞基丁基（nBu =正-丁基，tBu =第三-丁基）羰基二咪唑乙腈 1，8-二氮雙環并[5.4.0]-十一 -7-烯 1，2-二氣乙烷二氯曱烷 N-乙基二異丙基胺二甲胺基吡啶 N，N’-二甲基甲醯胺 DMSO EI Et20

Et3N

Ether EtOH FC h HATU 二甲亞>5風電子噴霧離子化乙醚三乙胺乙醚乙醇急驟式層析小時六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基錁 119548-1 -167- 200815480 HBTU 六氟磷酸〇-(苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N 四甲基錁 HC1 鹽酸 HOBt 1-羥基苯并三唑 HPLC 高性能液相層析法 H20 水 L 升 LC-MS 液相層析法質量光譜法 Me 甲基 Mel 碘曱烷 MeOH 曱醇 mg 毫克 min 分鐘 mL 毫升 MS 質量光譜法 Pd/C 鈀/炭 PG 保護基 Ph 苯基 Prep 預備 Rf 前方之比例 RP 逆相 Rt 滯留時間 rt 室溫 Si02 矽膠 119548-1 -168 - 200815480

TBAF 氟化四丁基銨 TEA 三乙胺 TFA 三氟醋酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法 HPLC方法：方法A

Agilent 1100 LC 層析系統，具有 Micromass ZMD MS 偵測。由 A (含有5%乙腈與0.05%三氟醋酸之水）與B (含有0.045%三氟醋酸之乙腈）所組成之二元梯度液，係作為流動相使用於作為固定相之Waters，X TerraTMC-18管柱（30 X 3毫米，2.5微米粒子大小）上。施用下列溶離分佈形態：3.5分鐘之線性梯度，在流率為0.6毫升/分鐘下，從5% B至95% B，接著為0.5 分鐘之恒定組成溶離，在流率為0.7毫升/分鐘下之95% B，接著為0.5分鐘之恒定組成溶離，在流率為0.8毫升/分鐘下之95% B，接著為0.2分鐘之線性梯度，在流率為0.8毫升/ 分鐘下，從95% B至5% B，接著為0.2分鐘之恒定組成溶離，在流率為0.7毫升/分鐘下之5% B。方法B :

Agilent 1100 LC 層析系統，具有 Micromass ZMD MS 偵測。由 A (含有5%乙腈與0.05%三氟醋酸之水）與B (含有0.045%三氟醋酸之乙腈）所組成之二元梯度液，係作為流動相使用於作為固定相之Waters，X TerraTM018管柱（30 X 3毫米，2.5微米粒子大小）上。施用下列溶離分佈形態：1.5分鐘之線性梯 119548-1 -169- 200815480 度，在流率為0.6毫升/分鐘下，從10% B至95% B，接著為0.5 分鐘之恒定組成溶離，在流率為0.7毫升/分鐘下之95% B，接著為0.5分鐘之恒定組成溶離，在流率為0.8毫升/分鐘下之95% B，接著為0_2分鐘之線性梯度，在流率為0.8毫升/ 分鐘下，從95% B至10% B，接著為0.2分鐘之恒定組成溶離，在流率為0.7毫升/分鐘下之10% B。方法C :

LC-MS 儀器： Agilent系統

管柱： Waters symmetry，3.5 微米，50 X 2_1 毫米，5 分鐘， 20% 至 95% CH3 CN 溶劑： CH3 CN (0.1% HC02H) ; H20 (0.1% HC02H) 梯度液：0-3.5 分鐘：20-95% CH3 CN，3·5-5 分鐘：95% CH3CN， 5.5-5.55 分鐘·· 95% 至 20% CH3 CN 方法D :

HPLC 儀器： Kontron，Kroma-系統管柱： Macherey-Nagel，Lichrosphere 100-5 RP18 溶劑： CH3CN (0.1% CF3C02H) ; H20 (0.1% CF3C02H) 梯度液：0-5 分鐘：10-100% CH3CN ; 5-7.5 分鐘：100% CH3CN (流量1·5毫升/分鐘）方法E :

HPLC 儀器： Agilent系統 119548-1 -170- 200815480 管柱： waters symmetry C18，3.5 微米，2.1 x 50 毫米，流量 0.6毫升/分鐘溶劑： CH3CN (0.1% CF3C02H) ; H20 (0.1% cf3co2h) - 梯度液：0-3.5 分鐘：20-95% CH3 CN，3.5-5 分鐘：95% CH3 CN，

. 5.5-5.55 分鐘·· 95% 至 20% CH3 CN 方法F :

MS 儀器： Agilent 1100系列偵測： API-ES，正/負方法G :

HPLC 儀器： Agilent系統管柱： Macherey-Nagel Nucleosil 100-3 C18 HD，粒子大小 3.5 微米，孔隙大小ΙΟΟΑ，長度70毫米，内徑4毫米，流量1·0 毫升/分鐘 / 溶劑： CH3 CN (0· 1% CF3 C02 Η) ; Η2 Ο (0· 1% CF3 C02 Η) \ / 梯度液：0-6 分鐘：20-100% CH3 CN，1.5 分鐘：100% CH3 CN， 0.5 分鐘 100-20% CH3CN 方法H : 預備HPLC 儀器： Gilson 管柱： Sun-Fire預備 C18 OBD 5微米，管柱19 x 50毫米 (流量20毫升/分鐘）或管柱30 x 100毫米（流量40毫升/分鐘）溶劑： CH3 CN (0· 1% CF3 C02 H)與 Η2 Ο (0· 1% CF3 C〇2 H) 119548-1 -171 - 200815480

梯度液：0-20 分鐘·· 5-100% CH3CN 實例1-16

於一陣列之玻璃管件中，在各管件内添加16種羧酸之一 (o.m毫莫耳）（關於相應酸類（RC〇2H)之製備，參閱下文）與 DMF (0.25毫升）。將六氣磷酸〇_(7-氮苯并三唾小基）_n，n，n，，nl 四曱基錁（0.133毫莫耳）與N-乙基二異丙基胺（0.182毫莫耳）添加至各管件中。將所形成之反應混合物於25〇c下攪拌45 分鐘’並將N-((1R，2S)-1-胺基-2-乙烯基-環丙烷羰基）_3_爷氧基_ 苯磺醯胺（BB 29) (1.936毫莫耳）在DMF (2·63毫升）中之溶液 (0.165毫升）添加至各管件中，接著添加Ν_乙基二異丙基胺 (0.182笔莫耳）。將所形成之反應混合物在5〇。〇下攪拌口小

時將甲醇（1.0笔升）添加至各管件中，並於〇·45微米pTFA 薄膜上過濾、各反應混合物。㈣，使濾液藉預備^福程序個別地純化。

119548-2 -172- 200815480 實例 R Rt [分鐘] 經偵測之質量 (MH+) HPLC 方法 rco2h BB# 2 1.94 638 B 9 3 喷。 3.61 823 A 1 4 cxv 丫 Λτ >0 3.20 666 A 4 5 Clxv、 η〇λ vr/0 3.61 823 A 5 6 C,A, >τΥ々 2.02 809 B 2 7 C，A v ,0Λ 彳丫乂。 1.93 809 B 6 8 Cl φ, HC^ 2.01 795 B 3 119548-2 -173- 200815480 實例 R Rt [分鐘] 經偵測之質量 (MH+) HPLC 方法 rco2h BB# 9 Cl ηΟλ 彳。„0 2.02 795 B 7 10 Q > η5 3.50 745 A 10 11 2.88 650 A 參閱 BB 11 中之參考資料 12 >ί°ϊΝ^° 3.53 759 A 參閱 BB 11 中之參考資料 13 c丨-〇~，斤 >0 3.30 637 A 14 14 >γ°ϊνλ° 3.65 794 A 12 15 Η Ν 乂。 1.99 777 B 15 119548-2 -174- 200815480

於:陣列之玻璃管件中，在各管件内添加2種魏酸之一 (0.121毫莫耳）（關於相應酸類之製備，參閱下文

實例 R Rt [分鐘] 經偵測之質量 (MH+) HPLC 方法 rco2h BB# 16 ------.....----- 3.57 737 A 8 實例17-18 毫升）。將六氟磷酸α(7•氮苯并三唑小基）_N，N，N，，N，,甲基錁 (0.133耄莫耳）與N-乙基二異丙基胺（〇182毫莫耳）添加至各笞件中。將所形成之反應混合物於25°c下攪拌45分鐘，並將N-((1R，2S)-1-胺基-2-乙烯基-環丙烷羰基）_2_甲胺基_苯磺醯胺（BB 28) (0.242毫莫耳）在DMF (〇·33毫升）中之溶液（〇165毫升）添加至各管件中，接著添加队乙基二異丙基胺（〇182毫莫耳）°將所形成之反應混合物在5〇°c下攪拌17小時。將甲醇 (1·〇毫升）添加至各管件中，並於〇·45微米PTFA薄膜上過濾各反應混合物。然後，使濾液藉預備LC-MS程序個別地純化。此一般性程序係用以製備下列化合物： 119548-2 -175- 200815480 實例 R Rt [分鐘] 經偵測之質量 (MH+) HPLC 方法 rco2h BB# 17 >°ύνΎ^° ι 0 3.48 717 A 12 18 I 彳Υ力 1.93 718 B 3 實例19-27

於一陣列之玻璃管件中，在各管件内添加9種羧酸之一 (0.130毫莫耳）與DMF (0.25毫升）。將六氟磷酸〇_(7-氮苯并三唾小基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基錁（0.143毫莫耳）與Ν-乙基二異丙基 U 胺（0·195毫莫耳）添加至各管件中。將所形成之反應混合物於25 C下攪拌45分鐘，並將1Η-吲哚-7-續酸（(1R，2S)小胺基-2-乙烯基-環丙院幾基）-醯胺（BB 27) (1.170毫莫耳）在DMF (1.31 毫升）中之溶液（0.145毫升）添加至各管件中，接著添加N—乙基二異丙基胺（〇·195毫莫耳）。將所形成之反應混合物在5〇 C下擾拌17小時。將甲醇（1.0毫升）添加至各管件中，並於 0.45 k米PTFA薄膜上過遽各反應混合物。然後，使濾液藉預備LC-MS程序個別地純化。此一般性程序係用以製備下列化合物： 119548-2 -176- 200815480 位置 R Rt [分鐘] 經偵測之質量 (MH+) HPLC 方法 rco2h BB# 19 1.49 542 B 參閱步驟4， BB 12 20 V°YNY^0 ' O 3.48 727 A 12 21 彳。苫ν^Λ〇 3.44 710 A 15 22 彳Ύ〇 3.38 670 A 8 23 αχν c：^ Η Ν >f0 苫 NY^〇 3.45 756 A 1 24 Η0Χ 咐。 3.45 756 A 5 25 CIA 乂。 3.52 742 A 2 26 C,A ν ηΟΑ 3.50 742 A 6 119548-2 177- 200815480 位置 R Rt [分鐘] 經偵測之質量 (MH+) HPLC 方法 rco2h BB# 27 讀。 3.56 728 A 7 實例28 (3尺，411)-3-[(111，28)小(111_〃5卜朵_7-續酿基胺基幾基）-2-乙稀基-環丙基胺甲醯基】_4_苯乙基_四氫外t略小缓酸第三-丁醋

於0 C下，將394毫克（ΐ·〇4毫莫耳）hbtu添加至89毫克（〇 28 耄莫耳）（3R，4R)-4-苯乙基_四氫峨洛_丨，3_二羧酸丨_第三-丁酯 (BB 16)、114毫克（0.33毫莫耳）ih_啕哚-7-磺酸（1-胺基-環丙烷罗厌基）-醯胺鹽酸鹽（BB 27)及146微升（〇·84毫莫耳）DIPEA之溶液中，並將反應物於室温下攪拌72小時。使反應物蒸發至乾涸，並溶於EtOAc與iN HClt。分離液相，並以段〇心萃取水相。將合併之有機相以飽和NaHC〇3水溶液與鹽水洗滌，以Na〗SO4脫水乾燥’並蒸發至乾涸。使殘留物藉預備之逆相 HPLC 層析（CH3CN，h2〇，HC02H)，獲得（3R，4R)-3-[(lR，2S)小 (1H-㈣卜朵_7_續酿基胺基羰基）·2_乙烯基_環丙基胺甲醯基]冰苯乙基-四氫吨嘻_1_鲮酸第三_ 丁酯，為灰白色固體。 (方法 C) · Rt = 4.025 分鐘，MS (方法 F) : M+Na = 629.2，Μ-Η = 119548-2 -178· 200815480 605.2. 實例29 (3R，4R)_3-[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺醯基胺基羰基）·2-乙烯基·環丙基胺甲酿基】-4-(2-姜-1-基-乙基）-四風ρ比洛叛酸第三-丁醋

(3R，4R)-3-[(lR，2S)-l-(lH-啕哚-7-磺醯基胺基羰基）-2-乙烯基_ 環丙基胺曱醯基]-4-(2-莕小基-乙基）-四氫吡咯小羧酸第三-丁酯係以如（3R，4R)-3-[(lR，2S)-l-(lH-峋哚-7_磺醯基胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基胺曱醯基]-4-苯乙基-四氫吡咯小羧酸第三-丁酯之類似方式，自200毫克（0.54毫莫耳）（3R，4R)-4-(2-莕基-乙基）-四氫吡咯-1，3-二羧酸1-第三·丁酯（BB 17)與200毫克（0.59 毫莫耳）ΙΗβ丨哚-7-磺酸（1-胺基-環丙烷羰基）-醯胺鹽酸鹽（BB I 27)開始而製成。HPLC (方法D): Rt = 4.228分鐘，MS (方法F): M+H-Boc = 557.2，M-Η = 655.2. 實例30 (3R，4R)-3-[(lR，2S)_l-(lH-W哚-7-磺醯基胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基胺曱醯基]-4-(2-莕-2-基-乙基)-四氩吡咯小羧酸第三·丁酯 119548-2 -179- 200815480

(3R，4R)-3-[(lR，2S)小(1H-吲哚-7_磺醯基胺基羰基）-2-乙烯基- 環丙基胺甲醯基]冬(2_莕-2-基-乙基）-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酉旨係以如（3R，4R)-3-[(lR，2S)-l-(lH-蜊哚-7-磺醯基胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基]-4-苯乙基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯之類似方式，自320毫克（0.87毫莫耳）(3R，4R)-4-(2-莕-2-基-乙基）-四氫吡咯-1，3-二羧酸1-第三·丁酯（BB 18)與355毫克（1.04 毫莫耳）1H-吲哚-7-磺酸（1-胺基-環丙烷羰基）_醯胺鹽酸鹽（BB 27)開始而製成。HPLC (方法D): Rt = 4.279分鐘，MS (方法F) ·· M+Na = 679.3，M+H-Boc = 557.2，M-H = 655.3. 實例31與32 下述兩種化合物係按關於實例30所述之類似方式，製自外消旋，非對映異構上純之（3R*，4S*)-4-(3,5-雙-三氟甲基·苯基）-四氫吡咯二羧酸1-第三-丁酯（BB 19)。將所形成之兩種非對映異構物藉預備之HPLC分離，而並未指定膽胺g曼上之絕對立體化學。反式各(3,5_雙-三襄甲基苯基）-4_[(1R，2S)-1-(1U-p5丨嗓_7_續醜基胺基羰基)·2-乙烯基-環丙基胺甲醯基]-四氫吡洛士敌酸第= -丁酯，異構物1 119548-2 -180- 200815480

HPLC (方法 d) : Rt = 6·08 分鐘；MS (方法 F) : M-H = 713. 反式各(3,5_雙-三氟甲基_苯基）_4_[(1R，2S)小(1H_，哚；磺醯基 c 胺基羰基）-2-乙烯基_環丙基胺甲醯基】_四氫吡咯小羧酸第三 -丁酯，異構物2

N Η'''' 人。1 〇〇入 HPLC (方法 D) : Rt = 6.02 分鐘；MS (方法 F) : Μ_Η = 713 實例33與34 下述兩種化合物係按關於實例30所述之類似方式，彭自外消旋，非對映異構上純（3R*，4S*)冬(4_三I甲基_苯基)_=氫吡咯-1,3-二羧酸1-第三-丁酯。將所形成之兩種非對映異構物藉預備之HPLC分離，而未指定脯胺酸上之絕對立體化學。反式_3_[(1R，2S)_H1H·啕哚_7_磺醯基胺基羰基）：乙烯基_環丙基胺甲醯基]_4-(4_三氟甲基_苯基）_四氫吡咯小羧酸第三_丁酯，異構物1 119548-2 -181- 200815480

公。 HPLC (方法 D) : Rt = 5·82 分鐘；MS (方法 f) : M-H = 645. 反式-3-[(lR，2S)-l-(lH-〃5卜朵-7·橫醯基胺基幾基）_2•乙婦基-環丙基胺甲醯基】-4-(4-三氟甲基-苯基）-四氫p比洛_ι_叛酸第三-丁醋，異構物2

HPLC (方法 D) ·· Rt = 5.82 分鐘，MS (方法 f) : M-H = 645. 實例35與36 下述兩種化合物係按關於實例30所述之類似方式，製自 (3R，4S)-4-(4-氣苯基）-四氫p比洛-1，3-二魏酸1-第三_丁 g旨（關於製備，參閱 US 2005/0176772 與 WO 2005/040109)。 (3S，4R)-3-(4_氣苯基)_4_[(lR，2S)-l-(lIl·啕哚-7-績醯基胺基幾基）_2_ 乙稀基環丙基胺曱醯基]-四氫〃比哈-1_缓酸第三_丁醋

HPLC (方法 D) · Rt = 5.81 分鐘；MS (方法卩）：乂-11:=612· (3民48)-3_[(1民28)小(3-苄氧基-苯磺醯胺基羰基)-2-乙稀基-環丙 119548-2 -182- 200815480 基胺甲酿基]_4-(4-氣苯基）-四氮p比哈-1-竣酸第三-丁醋 η η

HPLC (方法 D) : Rt = 6.15 分鐘；MS (方法 F) : M-l = 679· 實例37 [(18,2队4抝-2-[(1民28)-1-(3-苄氧基-苯磺醯胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基]冬(7-甲氧基-2-苯基-喹啉冰基氧基）-環戊基】-胺甲基酸第三-丁酯

於〇°C下，將171毫克（0.45毫莫耳）HBTU添加至180毫克 (〇·376毫莫耳）（iR，2S，4R)_2_第三·丁氧羰基胺基斗('甲氧基冬苯基^奎啉斗·基氧基)-環戊烷羧酸(BB 20)、195毫克（〇.414毫莫耳）N-((1R，2S)小胺基-2-乙烯基-環丙烷羰基）-3-爷氧基·苯磺醯胺三氟醋酸鹽（BB 29)及197微升（0.451毫莫耳）DIPEA之溶液中’並將反應於室溫下攪拌過夜。使反應物蒸發至乾涸，並溶於EtOAc與IN HC1中。分離液相，並將水相以EtOAc萃取兩次。以飽和NaHC03水溶液與鹽水洗滌合併之有機相，以Na〗SO#脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使殘留物藉預備之逆 119548-2 -183- 200815480 相1^(：層析（(^3€]^，112〇，11(：〇211)，獲得[(18,211，收)-2-[(111，28)-1-(3-芊氧基-苯磺酸胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基]-4-(7-甲氧基-2·苯基-峻啉-4·基氧基）_環戊基]_胺甲基酸第三-丁酯’為白色固體。HPLC (方法D): Rt = 3.645分鐘，MS (方法 F) : M+H = 831.0. 實例38 [(18,211，41〇-2-[(111，28)_1-(111_〃?丨嗓-7-績醯基胺基擬基）-2-乙烯基_ 環丙基胺甲醯基】-4-(7-甲氧基-2-苯基-喳啉-4-基氧基）-環戊基]-胺甲基酸第三丁酯

於75毫克（0.16毫莫耳）（1R，2S，4R>2-第三-丁氧羰基胺基 -4-(7-甲氧基-2-苯基^奎啉-4-基氧基）-環戊烷羧酸(BB 20)、75 毫克（0.22毫莫耳）1H，哚·7_磺酸（(1R,2S)-1-胺基-2-乙烯基-環丙烷羰基）-醯胺（BB 27)及82微升（0·47毫莫耳）DIPEA在DMF (2毫升）中之溶液内，添加Ή毫克⑴·22毫莫耳）TBTU，並將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應物以Et0Ae與〇1N HC1水溶液稀釋，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過遽’及在真空中移除溶劑。使殘留物藉預備之逆相HPLC 純化，而得標題化合物。HPLC (方法D) Rt = 5.85分鐘；MS (方法 F) : 766 [M+H]. 119548-2 -184- 200815480 實例39 (1R，2S，4R)_2-乙醯胺基_4_(7_甲氧基-2-苯基奎淋_4_基氧基）-環戊烷羧酸[(1R，2S)-1-(1H-吲哚磺醯基胺基羰基)-2-乙烯基-環丙基】-醯胺

於55毫克（0.073毫莫耳）（ir，2S，4R)-2-胺基-4-(7-甲氧基-2-苯基-p奎啉冬基氧基）-環戊烷羧酸[(ir，2S)小(1H-W哚-7-磺醯基胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基]-醯胺（BB 21)、13毫克（〇·22毫莫耳） AcOH及64微升（0.36毫莫耳）DIPEA在DMF (2毫升）中之溶液内，添加70毫克（0.22毫莫耳）TBTU，並將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應物以EtOAc稀釋，以飽和重碳酸鹽水溶液與鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。使殘留物藉預備之逆相HPLC純化，而得標題化合物。 HPLC (方法 D) Rt = 5.37 分鐘；MS (方法 F) : 708 [M+H]· 實例40 (lR，2S，4R)-2-乙醯胺基-4_(7_曱氧基_2_苯基·喳啉冰基氧基）-環戊烷羧酸[(lR，2S)-l-(3-苄氧基-苯磺醯胺基羰基)_2_乙稀基-環丙基】-醯胺 119548-2 -185- 200815480

於70毫克（〇·〇9毫莫耳）（1R，2S，4R)-2-胺基-4-(7_甲氧基-2-苯基-p奎琳-4-基氧基）_環戊烷羧酸[(取卻小斤芊氧基·苯磺醯胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基]_醯胺（BB 22)、16微升（0.27毫莫耳） AcOH及80微升（〇·46毫莫耳）DIPEA在DMF (1毫升）中之溶液内，添加88毫克（0.27毫莫耳）TBTU，並將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應物以EtOAc與0.1N HC1水溶液稀釋，以 EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。使殘留物藉預備之逆相HPLC純化，而得標題化合物。HPLC (方法D) Rt = 5.65分鐘；MS (方法F) : 775 [M+H]. 實例41 [(18,2民48)-2-[(1民28)-1-(3-苄氧基-苯磺醯胺基羰基）_2_乙烯基-環丙基胺甲醯基】-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基）-環戊基]-胺甲基酸第三-丁酯

119548-2 •186- 200815480 於25毫克（0.05毫莫耳）（(lR，2S，4S)-2-第三_丁氧羰基胺基 -4-(7-曱氧基-2-苯基^奎淋-4-基氧基）-環戊烧羧酸（bb 23)、27 毫克（0.065毫莫耳）N-((1R，2S)-1-胺基-2-乙烯基-環丙烷羰基）-3-苄氧基-苯績醯胺（TFA·鹽，BB 29)及27微升（0.16毫莫耳） DIPEA在DMF (0.5毫升）中之溶液内，添加21毫克（0.065毫莫耳）TBTU，並將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應物以 EtOAc與0.1NHC1水溶液稀釋，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。使殘留物藉預備之逆相HPLC純化，而得標題化合物。HPLC (方法 D) Rt = 6·15 分鐘；MS (方法 F) : 833 [M+H]. 實例42 (lR，2S，4S)-2-乙醯胺基-4_(7-甲氧基-2-苯基奎啉-4-基氧基)環戊烷羧酸[(lR，2S)-l-(3-苄氧基-苯磺醯胺基羰基）_2_乙烯基-環丙基】-醯胺

於17毫克（0.022毫莫耳）（lR，2S，4S)-2-胺基冬(7-甲氧基-2-苯基 ^奎啉-4-基氧基）-環戊烷羧酸[(lR，2S)-l-(3-爷氧基-苯磺醯基-胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基]-醯胺（BB 24)、1.9微升（0.033毫莫耳） AcOH及12微升（0.066毫莫耳）DIPEA在DMF (0.5毫升）中之溶液内，添加11毫克（0.033毫莫耳）TBTU，並將反應物於室溫 119548-2 -187- 200815480 下攪:拌過夜。將反應物以EtOAc與0.1N HC1水溶液稀釋，以 EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以NasSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。使殘留物藉預備之逆相HPLC純化，而得標題化合物。HPLC (方法D) Rt = 5.71分鐘；MS (方法F) : 775 [M+H]. 實例43 (S)-l-莕-2_基甲基四氫吡咯-3-羧酸[(1R，2S)小(3_苄氧基·苯確醯胺基羰基)-2-乙烯基-環丙基】-醯胺

於100毫克（0.20毫莫耳）（S)-四氫吡咯_3_羧酸[(ir，2S)小(3-宇氧基-苯磺醯胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基]_醯胺（bb 25)、46毫克（0.20毫莫耳）2-溴基甲基-莕在DMF (1毫升）中之溶液内，添加83毫克（0.60毫莫耳）K：2C〇3，並將混合物於室溫下授拌過夜。將反應物以EtOAc與0.1N HC1水溶液稀釋，以Et0Ac萃取，以鹽水洗滌，以Na〗SO*脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。使殘留物藉預備之逆相HPLC純化（方法H)，而得標題化合物。HPLC (方法G) Rt = 5·05分鐘；MS (方法F): 610 [M+H]. 實例44 (S)_l-聯苯-3_基甲基_四氫吡咯各羧酸[(lR，2S)_l-(3-苄氧基-苯續 119548-2 -188- 200815480 酿胺基幾基）-2-乙稀基-環丙基]-酿胺

於95毫克（0.19毫莫耳）（S)-四氫吡咯-3-羧酸[(lR，2S)-l-(3-爷氧基-苯績醯胺基魏基）-2-乙烯基-環丙基]-醯胺（bb 25)、48毫克（〇·19毫莫耳）3-苯基溴化芊在DMF (1毫升）中之溶液内，添加79毫克（0.56毫莫耳）K2 C03，並將混合物於室溫下攪拌6 小時。將反應物以EtOAc與0.1N HC1水溶液稀釋，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。使殘留物藉預備之逆相HPLC純化（方法H)，而得標題化合物。HPLC (方法D) Rt = 5.85分鐘；MS (方法F): 636 [M+H]. 實例45 (S)_l·聯苯-2-基甲基-四氫吡咯-3-羧酸[(1R，2S)_1_(3-苄氧基·苯確酿胺基叛基）-2-乙稀基-環丙基】-酿胺

於100毫克（0.20毫莫耳）（S)-四氫吡咯-3-羧酸[(lR，2S)-l-(3-字氧基-苯石黃醯胺基羰基）-2·乙浠基·環丙基]_醯胺（bb 25)、43微 119548-2 -189- 200815480 升（〇·24毫莫耳）2-苯基溴化芊在DMF (1毫升）中之溶液内，添加83毫克（〇·59毫莫耳）& CO3，並將混合物於室溫下攪摔過夜。將反應物以EtOAc與0.1N HC1水溶液稀釋，以Et0Ac萃取，以鹽水洗滌，以Na〗SO4脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。使殘留物藉預備之逆相HPLC純化（方法H)，而得標題化合物。HPLC (方法D) Rt = 5.92分鐘；MS (方法F) : 636 [M+H]· 實例46 (S)-l-(6-曱氧基-茶小基曱基）四氫p比洛_3_缓酸氧基-苯磺醯胺基羰基)-2-乙烯基-環丙基】_醯胺

於100毫克（0.20毫莫耳）（S)·四氫吡咯·3·羧酸[(ir，2S)-1-(3-爷氧基·苯石黃醯胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基]-醯胺（BB 25)、58毫克（0.28毫莫耳）1-氯基甲基_6_甲氧基·莕在DMF (1.5毫升）中之溶液内，添加83毫克（0.59毫莫耳）K2 C03，並將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應物以EtOAc與0.1N HC1水溶液稀釋，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。使殘留物藉預備之逆相HPLC純化（方法H)，而得標題化合物。HPLC (方法D) Rt = 5.87分鐘；MS (方法 F) : 640 [M+H]· 119548-2 -190- 200815480 實例47 (3R*，4R*)-4-(4-氣-苄基H•莕小基甲基-四氫吡咯各羧酸 [(lR，2S)-l-(3-苄氧基-苯磺醯胺基羰基)_2_乙烯基-環丙基】-醯胺

於125毫克（0.33毫莫耳）（3R*，4R*)-4_(4_氯；基萘小基甲基-四氫吡略-3_羧酸(BB 13)、175毫克（0.43毫莫耳）N-((1R，2S)-1-胺基-2-乙稀基-環丙烧幾基）-3-字氧基-苯磺醯胺（bb 29)及144 微升（0.82宅莫耳）DIPEA在DMF (2毫升）中之溶液内，添加 148毫克（0.46毫莫耳）TBTU，並將反應物於室溫下擾拌過夜。將反應物以EtOAc與0.1N HC1水溶液稀釋，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以Na] S〇4脫水乾燥，過濾、，及在真空中移除溶劑。使殘留物藉預備之逆相HPLC純化（方法H)，而得標題化合物。HPLC (方法 D) Rt = 6.87 分鐘；MS (方法 F) ·· 734 [M+H]. 實例48 {(3S*，4R*)-4-[(lR，2S)小(3-芊氧基-苯磺醯胺基羰基)-2-乙稀基_環丙基胺甲酿基】小茶小基甲基-四氩比洛-3-基}-胺甲基酸第三 -丁酯 119548-2 -191- 200815480

於400毫克（1.1毫莫耳）（3R*,4R*)_4_第三-丁氧羰基胺基+茶小基甲基-四氫咐洛-3-魏酸（BB 26)、569毫克（ι·4毫莫耳） N-((1R，2S)-1-胺基-2-乙稀基-環丙烧羰基）_3_爷氧基-苯石黃醯胺 (BB 29)及566微升（3.2毫莫耳）DIPEA在DMF (8毫升）中之溶液内，添加438毫克（1.4毫莫耳）TBTU，並將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應物以EtOAc與0.1N HC1水溶液稀釋，以 EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以Na2s〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。使殘留物藉預備之逆相HPLC純化（方法 H) ’而得標題化合物。HPLC (方法D) Rt = 6.30分鐘；MS (方法 F) : 725 [M+H]· 於實例1-48中所使用結構單位之合成： (R)-4-((S)-2-第三-丁氧羰基胺基各曱基_丁醯基)小(4_氣_苯甲醯基)-六氫吡畊-2-羧酸(BB 1) 步驟1 (R)-4_(4-氣-苯甲醯基)_六氫吡畊二羧酸i第三_丁酯3-甲酯 119548-2 -192- 200815480

於0°C下，將〇·47毫升（3.68毫莫耳）氯化4-氯基苯甲醯添加至750毫克（3.07毫莫耳）（R)-六氫p比畊-i，3-二魏酸1_第三_丁酯 3-甲酯、0.64毫升（4.60毫莫耳）三乙胺及19毫克（〇·ΐ5毫莫耳） DMAP在15毫升CH2C12中之溶液内，並將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。添加15毫升in Ηα，並分離液相。將有機相以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物在Si〇2上層析（溶離劑，己烧/Et〇Ac)，獲得（R)冰(4_ 氣-苯甲醯基）-六氫吡畊·1，3-二羧酸μ第三_丁酯3_甲酯。LC-MS (方法 C) Rt = 4.040 分鐘，M+Na = 405.0. 步驟2 (RM_(4_氣-苯甲醯基)-六氫〃比H3_二缓酸L第三-丁酯3_甲酯三氟醋酸鹽

將1.02克（2·66毫莫耳）（R)斗(4_氣_苯曱醯基）_六氫吡畊綾酉欠1-第二-丁酯3-甲酯、6.2毫升三氟醋酸及15毫升CH2C12 119548-2 -193- 200815480 之溶液，於室溫下攪拌4小時。在真空中濃縮反應物，而得 (R)-4-(4-氣-苯甲醯基 >六氫吡畊二羧酸μ第三-丁酯3-曱酯三氟醋酸鹽。LC-MS (方法 C) Rt = 0.485 分鐘，Μ+1 = 283.1. 步驟3 (R)-4-((S)-2·第三-丁氧羰基胺基·3_曱基_丁醯基)小(4-氯-苯甲醯基）-六氫ρ比，井-2-叛酸曱酯

於353毫克（0.89毫莫耳）（R>4-(4-氯-苯甲醯基）-六氫吡畊4,3-二羧酸1-第三-丁酯3-曱酯三氟醋酸鹽、154毫克（1·07毫莫耳） (S)-2-第三-丁氧羰基胺基_3_曱基-丁酸及〇·62毫升（3.56毫莫耳）DIPEA在4.0毫升DMF中之溶液内，在〇。〇下，添加404毫克（1.07宅莫耳）HBTU。使反應混合物溫熱至室溫，並擾拌 12小時。添加1〇毫升EtOAc，並將有機相以IN HC1洗滌一次，及以飽和NaHC〇3 (水溶液）兩次。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，並在真空中濃縮。使殘留物在Si〇2上層析（溶離劑，己烧/EtOAc)，獲得（r)-4-((S)-2-第三-丁氧羰基胺基_3_曱基-丁醯基）-1-(4-氯_苯甲醯基）-六氫吡畊-2-羧酸甲酯。LC-MS (方法 C) ·· Rt = 4.091 分鐘，M+Na = 504.0，M+H = 482.1. 步驟4 (R)-4-((S)-2-第三·丁氧羰基胺基-3-甲基-丁醯基)小(4-氣-苯曱醯 119548-2 -194- 200815480 基）-六氫吡畊-2-敌酸

將315毫克（0.65毫莫耳）⑻-4-((S)-2_第三-丁氧羰基胺基各甲基·丁醯基）-1-(4-氯-苯曱醯基）-六氫吡畊_2_羧酸甲酯添加至36毫克（0.85毫莫耳）LiOH*H2 Ο在3毫升THF/MeOH/H2 Ο-混合物（2 : 1 : 1)中之溶液内，並將反應物於室溫下攪拌過夜。以IN HC1中和反應物，在真空中濃縮，並溶於1〇毫升Et〇Ac 與10毫升Η2 Ο中。分離液相，並將水相以EtOAc萃取兩次。使合併之有機相以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得 (R)-4-((S)_2-第三·丁氧羰基胺基各甲基-丁醯基）-1-(4-氣-苯曱醯基）-六氫吡畊-2-羧酸，為白色固體。LC-MS (方法C) Rt = 3.760 分鐘，M+Na = 490.1，M+H = 468.0，M-H = 466.1. (R)-4-((S)-2-第三-丁氧羰基胺基-3-甲基-丁醯基）小(4-氣-苄基ΙΑ 氫吡畊 -2-羧酸 (BB 2) 步驟1 (R)-l-(4-氣·芊基）-六氫吡畊_2_羧酸甲酯三氟醋酸鹽

119548-2 -195- 200815480 使679耄克（2·78毫莫耳）（R)-六氫叶[^井-i，3-二後酸ι_第三-丁醋3-曱酯與391毫克（2.78毫莫耳）4_氯苯曱醛溶於1〇毫升 CH2%中，並將混合物攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基蝴氣化鈉（843毫克，3_78毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌過夜。添加H2〇，且分離液相。以1〇毫升(3¾¾萃取水相，並使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥。將CP^CI2溶液以30毫升三氟醋酸處理。4小時後，在真空中濃縮反應混合物，而產生（R)-l-(4-氯-爷基）-六氫吡畊-2-羧酸甲酯三氟醋酸鹽，為無色油。LC-MS (方法 C) Rt = 0.909 分鐘，M+H = 269.0. 步驟2 (R)_4_((S)_2_第三-丁氧羰基胺基_3_曱基-丁醯基）小…氣基> 六氫吡_ -2-羧酸甲酯

於395毫克（1.03毫莫耳）（R)-l-(4-氣-爷基）-六氫吡畊_2_羧酸甲酯三氟醋酸鹽、179毫克（1.24毫莫耳）（S)-2-第三-丁氧羰基胺基-3-甲基-丁酸及0.72毫升（4.13毫莫耳）DIPEA在5毫升 DMF中之溶液内，在〇°C下，添加470毫克（1.24毫莫耳）HBTU。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌12小時。添加1〇毫升 EtOAc，並將有機相以Η2 Ο洗滌一次，且以飽和NaHC03 (水溶液）兩次。使有機相以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物在Si02上層析（溶離劑，己烷/EtOAc)，獲得 119548-2 -196- 200815480 (化)-4-((8)-2-第三-丁氧娱基胺基-3-甲基-丁酿基）-1-(4-氯-爷基）-六氫吡畊-2-羧酸甲酯。LC-MS (方法C) Rt = 4·601分鐘，M+H = 468.0. 步驟3 (R)-4-((S)-2·第三-丁氧羰基胺基-3-甲基·丁醯基）小(4-氣-苄基）_ 六氫吡畊-2-羧酸

將240毫克（0.51毫莫耳）（r)-4-((S)-2-第三-丁氧羰基胺基_3_ 曱基-丁醯基）-1-(4-氯·苄基）_六氫峨畊-2·缓酸甲酯添加至26 毫克（0.62毫莫耳）LiOHWO在2毫升THF/MeOH/H20-混合物 (2 · 1 : 1)中之溶液内，並將反應物於室溫下攪拌過夜。以 IN HC1中和反應物，在真空中濃縮，並溶於1〇毫升Et〇Ac與 1〇耄升吒〇中。分離液相，並將水相以Et〇Ac萃取兩次。使合併之有機相以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得 (R>4-((S)-2-第二-丁氧羰基胺基_3_曱基-丁醯基卜^^氯_爷基）_ 六氫吡畊_2_羧酸，為白色固體。L〇MS (方法〇沿=3 267分鐘，M+H = 454.1，M-H = 452.2. (R)-4-((S)-2-第三-丁氧羰基胺基_3_甲基-丁醯基）小(4_氣苯基）_ 六氩吡畊-2·羧酸(BB 3) 步驟1 119548-2 -197- 200815480

(R)_4_(4_氣苯基）-六氫〃比味·1，3_二竣酸1-第三丁醋3_甲g旨 CI

將1.33克（5.5毫莫耳）⑻-六氫吡畊-1，3-二羧酸丨_第三_丁酉旨與1.71克（10.9毫莫耳）4_氯苯基二羥基硼烷在17毫升CH2Cl2 中混合，接著添加0.99克（5.5毫莫耳）醋酸銅、〇·4克4A分子篩及0.88毫升（10.9毫莫耳）p比咬。將混合物在室溫下授掉5〇小時，於真空中濃縮，並溶於EtOAc中。在經過矽藻土過渡後，使反應混合物在真空中濃縮。使殘留物在Si〇2上層析 (>谷離劑’己烧/EtOAc) ’獲得（R)-4-(4-氣苯基）-六氣p比p井_ι 3 二羧酸1-第三-丁酯3-曱酯。LC-MS (方法C) Rt = 4.486分鐘， M+H = 355.1. 步驟2 (R)-l-(4-氣苯基）_六氫P比呼-2-叛酸甲酯三氟醋酸鹽

將1.02克（2.66宅莫耳）（幻_4七μ氣苯基六氫吡畊·丨义二綾酸 119548-2 -198- 200815480 1-第三-丁酯3_甲酯、13毫升三氟醋酸及30毫升CH2Cl2之溶液，於室溫下攪拌4小時。在真空中濃縮反應物，而得⑻小⑷ 氯苯基）-六氫咐畊-2-羧酸曱酯三氟醋酸鹽。LC-MS (方法C) Rt =0.748 分鐘，M+1 = 255.1· 步驟3 (R)_4_((S)-2-第三-丁氧羰基胺基_3_甲基-丁醯基氣苯基）一六氫吡畊-2-羧酸甲酯

於468耄克（1.27耄莫耳）⑻小(4-氣苯基）_六氳批p井·2_叛酸曱酯三氟醋酸鹽、220毫克（1.52毫莫耳）（s>2_第三·丁氧羰基胺基-3-甲基-丁酸及0.89毫升（5.08毫莫耳）DIPEA在7毫升、r DMF中之 >谷液内’在〇 C下’添加578毫克（ι·52毫莫耳）HBTU。使反應混合物溫熱至室溫，並撥拌12小時。添加1〇毫升 EtOAc ’並將有機相以Η2 Ο洗務一次，並以飽和NaHc〇3 (水溶液）兩次。使有機層以MgSCU脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物在Si〇2上層析（溶離劑，己烷/^0^)，獲得 (R)-4-((S)-2-第二-丁氧魏基胺基-3·曱基_丁醯基）]普氯苯基）· 六氫吡畊-2-羧酸曱酯。LOMS (方法C) Rt = 4.482分鐘，M+Na =476.0，M+H = 454.1. 步驟4 119548-2 -199- 200815480 (R)-4-((S)-2-第三-丁氧羰基胺基_3甲基_丁醯基”普氣苯基）_ /、氮p比啡-2-幾^酸

將468毫克（1.〇3毫莫耳）⑻冰(⑸_2_第三_丁氧羰基胺基-3_ 甲基·丁醯基）小(4-氯苯基）-六氫吡畊-2-羧酸甲酯添加至57毫克（1.34 毫莫耳）LiOH*H2 Ο 在 4 毫升 THF/MeOH/H2 Ο-混合物（2 ·· 1: 1)中之溶液内，並將反應物於室溫下攪拌過夜。以1N HC1 中和反應物，在真空中濃縮，並溶於10毫升Et0AC與10毫升 H2 〇中。分離液相，並將水相以EtoAc萃取兩次。使合併之有機相以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得冰(〇2-第二-丁氧羰基胺基-3-曱基-丁醯基）-1-(4-氯苯基）_六氫吡畊-2-叛酸’為白色固體。LC-MS (方法C) Rt = 4.022分鐘，M+H = 440.1，M_H = 438.1· ⑻冰乙醯基小(4_氯-苯甲醯基）_六氫〃比唯_2_叛酸（bb 4) 步驟1 (S)-4-乙酿基小(4-氣-本甲酿基）_六氳p比_ _2_緩酸甲醋

119548-2 •200- 200815480 於〇°C下，將61微升（0.86毫莫耳）氣化乙醯添加至2〇2毫克 (0.71毫莫耳）（S)-4-(4-氯-苯甲醯基）_六氫吡畊]，3_二魏酸ι•第三-丁酯3-甲酯三氟醋酸鹽（以如（R)_4-(4-氯-苯甲醯基）_六氣吡畊-1，3-二鲮酸1-第三-丁酯3-甲酯三氟醋酸鹽之類似方式，自（S)-六氫说畊-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3_甲酯開始而製成）與 0.22毫升（1.57毫莫耳）三乙胺在10毫升c^c!2中之溶液内，並將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。添加1〇毫升 0¾¾與10毫升1N HC1，並分離液相。使有機相以Na2S〇4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物在Si〇2上層析（溶離劑，己烷/EtOAc)，獲得⑻-4-乙醯基-1-(4-氯-苯甲醯基 >六氫吡 _ _2_緩酸甲酯。LC_MS (方法 C) Rt = 2.735 分鐘，·Na = 347 〇， M+H = 325.1. 步驟2 (S)·4-乙醯基小(4_氣-苯甲醯基）_六氫吡畊|叛酸

將220毫克（0·68毫莫耳）⑻冰乙醯基+士氯_苯曱醯基）_六氫吡畊-2-羧酸曱酯添加至37毫克（〇·88毫莫耳）Li〇H*H2〇在3 宅升THF/MeOH/H2〇^合物（2 : : ο中之溶液内，並將反應物於室溫下攪拌過夜。以1N Ηα中和反應物，在真空中濃縮，並溶於1〇毫升丁取與10毫升鹽水中。分離液相，並將水相以THF萃取兩次。使合併之有機相以琴〇4脫水乾燥， 119548-2 -201 - 200815480 及在真空中濃縮，而得（S)-4-乙醯基-1-(4-氣-苯甲醯基）-六氫吡畊-2-羧酸，為白色固體。LC_MS (方法C) Rt = 1.956分鐘，M+H =311.0，M-H = 309.1. 下列化合物係以類似上述顧似化合物之方式，自（S)-六氫外匕畊-1，3-二魏酸1-第三-丁酯3-甲酯，代替其對掌異構物（R)_ 六氫吡畊-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯開始而製成： (S)-4-((S)-2_第三-丁氧羰基胺基_3_甲基_丁醯基）小(4-氣_苯甲醯基）-六氫吡畊-2-羧酸(BB 5)

LC-MS (方法 C) Rt = 3.710 分鐘，M+H-Boc = 368.0，M-Η = 466.1. (S)-4-((S)-2-第三丁氧羰基胺基_3_曱基-丁醯基）-1-(4-氣-苄基）-六氫吡畊-2-羧酸(BB 6)

LC_MS (方法 C) Rt = 3.167 分鐘，M+H = 454.1，M-H = 452·2· (S)-4-((S)-2-第三·丁氧羰基胺基-3_甲基-丁醯基）-1-(4-氯苯基）-六氫吡畊-2-羧酸(BB 7) 119548-2 -202- 200815480

LC-MS (方法 C) Rt = 4.019 分鐘，M+H = 440.1，M-H = 438.3. (4R，4aR，8aS)-2-((S)-2-第二-丁氧幾基胺基-3-甲基-丁酿基）_十氮_ 異喳啉_4_羧酸（BB 8)

關於製備，參閱M· Banziger等人，/叹所· 2003，7萃， 3469。 (4S，4aS，8aR)-八氫-異喹啉-2,4-二羧酸2-第三-丁酯（BB 9)

關於製備，參閱 M· Banziger 等人，^[吵所· 2003，14, 3469。 (3R*，4S*)-1-((S)_2-第三·丁氧羰基胺基-3-曱基·丁醯基）-4_苯基-四氫吡咯-3-羧酸（BB 10) 步驟1 (3R%4S*)小苄基_4·苯基四氫吡咯-3-羧酸甲酯 119548-2 •203 - 200815480

將3克（10.66毫莫耳）（3R*，4S*)-1-芊基-4_苯基-四氫毗咯-3-羧酸（關於製備，參閱 R. Achini，C/2z_m. Xcto 1981，64, 2203)在 50 毫升甲醇中之溶液，以0.5毫升濃硫酸處理，並加熱達到回流過夜。使反應混合物濃縮，溶於Et〇Ac中，以NaHC03水溶液與鹽水洗滌，及在真空中濃縮，獲得（3R*，4S*)小芊基-4-苯基书氳吡咯-3-羧酸甲酯。TLC (95 : 5 CH2 Cl2/EtOH) Rf = 0.50 ; MS (方法 F) : M+H = 296· 步驟2 (3RMS*H-苯基-四氫p比洛各叛酸甲醋

於咏大氣（1大氣壓）及室溫下，使2·84克（9·6ΐ5毫莫耳） (3R，4S )-1_下基_4-笨基_四氫吡咯_3_羧酸曱酯在5〇毫升曱醇中之/合/夜與0.6克pd (1〇%，於碳上卜起振盛，直到反應完成為止。於矽藻土上藉過濾移除觸媒，"醇洗滌。濃縮濾液，亚使粗製物質藉預備之逆相純化，獲得 (3R，4S ) 4-苯基-四氣p比洛續酸甲醋，為其·鹽。肌^ (方法D): _3·78分鐘；⑽（方法F)·腕=2〇6 步驟3 119548-2 200815480 (3RMS，1_((S)_2_第三-丁氧羰基胺基_3_甲基·丁醯基苯基四氫吡咯_3_羧酸甲酯

將〇·34克（1.566毫莫耳）BOC-L-纈胺酸在15毫升CH2 Cl2中之混合物，以0.553克（1.723毫莫耳）TBTU，接著以0.3毫升DIPEA 處理。15分鐘後，將所形成之溶液以0 5克（1566毫莫耳） (3R*，4S*)-4_苯基-四氫吡咯_3_羧酸甲酯在1〇毫升ch2C12與0.6 毫升DIPEA中之溶液處理，並於室溫下攪拌過夜。將反應混合物以0.05N HC1、水及飽和NaHC03水溶液相繼洗滌，以 NaJO4脫水乾燥，及在真空中濃縮成（3R*，4S*)-l-((S>2-第三-丁氧魏基胺基-3-甲基-丁醢基）-4-苯基-四氫p比洛-3-魏酸甲酉旨，為油狀物。HPLC (方法D) : Rt = 5.50分鐘；MS (方法F) : M+H = 405. 步驟4 (3R%4S，1-((S)·2·第三·丁氧羰基胺基_3_甲基·丁醯基）_4_苯基-四氫吡咯-3_羧酸

將0_6克（1.483晕莫耳）（3R*，4S*)-l-((S)-2-第三-丁氧幾基胺基 U9548-2 -205 - 200815480 -3-甲基-丁醯基Μ-苯基-四氫吡咯-3_羧酸甲酯在10毫升丁yp 中之溶液，以甲醇/水（5毫升+ 5毫升）與0.249克（5.932毫莫耳） LiOH處理，並將其於室溫下攪拌16小時。濃縮反應混合物，溶於EtOAc中，以0·1Ν HC1與鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，及在真空中濃縮成（3R*，4S*)-l-((S)-2-第三-丁氧羰基胺基·3_ψ 基-丁酿基）-4-苯基-四鼠ρ比洛-3-竣酸’為白色泡朱物。hplc (方法 D) : Rt = 5·05 分鐘；MS (方法 F) : M+H = 391· (mw)_4_窄基-i-((s)-2_第三_丁氧羰基胺基各甲基·丁醯基> 四氫吡咯_3_羧酸（BB 11)

(3R*，4R*H·爷基-l-((S)-2-第三-丁氧羰基胺基—3-甲基-丁酿基）-四氫吡咯_3_羧酸係根據關於（3R*，4S*)-l-((S)-2_第三-丁氧幾基胺基-3-甲基-丁醯基）_4·苯基-四氫p比哈_3_叛酸所述之方法，自（3R*，4R*)-1，4-二芊基_四氫吡咯各羧酸（關於製備，參閱 WO 2006/066896)開始而獲得。 HPLC (方法 D) : Rt = 5.13 分鐘；MS (方法 F) : M+1 = 405. (3R%4R*)-1-((S)_2-第三_丁氧羰基胺基各甲基_丁醯基）_4<4_氣_ 苄基）-四氫吡咯_3_羧酸(BB 12) 步驟1 Η[(Ε)_3_(4·氣苯基)-稀丙基卜甲基·胺基卜丙腈 119548-2 -206- 200815480

於0.84公斤（10莫耳）3-甲胺基-丙腈、〇·ΐ8公斤（〇·5莫耳）节基-二-(正-丁基）>臭化銨及1〇升2N氫氧化納水溶液在2〇升 DCM中之混合物内，添加2.32公斤（1〇莫耳）1-(⑹_3_溴-丙烯基）_4_氯-苯（關於製備，參閱例如：M. Mori，S. Watanuki，J. C/zem. C%⑽· Comwm 1992, /5, 1082-1084)在 10 升 DCM 中之溶液，並將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。分離有機層，以 10升水洗滌兩次，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得標題化合物，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 TLC (甲苯 / 乙醇 / 氨 84 : 15 : 1) Rf = 0.5. 步驟2 (3R*，4R*)-4_(4_氣-爷基）小曱基_四氩p比洛_3_甲腈

於0.21公斤（7莫耳）NaH (80%，在礦油中）中，在n2大氣下，添加6升HMPA，並使混合物冷卻至〇。〇。添加1.5公斤（6.4 莫耳）3-{[(E)-3-(4-氯苯基）-烯丙基]-甲基-胺基卜丙腈在6升 HMPA中之混合物，並使混合物溫熱至室溫過夜，然後添加〇·51公斤AcOH (放熱！）。添加10升水與15升甲苯，並將水層以7升甲苯萃取兩次。將合併之有機層以5升水洗滌兩次， 119548-2 -207· 200815480 以MgS〇4脫水乾帛，及在真空中濃縮，而得標題化合物。使此殘留物溶於MMe0H中，且在贼下，添加〇77公斤㈣耳）草酸二水合物h.5_0H中之溶液，並使所形成之混 .合物冷部至抑。添加6升Et2〇，並使混合物冷卻至说過 '夜，離心，過遽，及乾燥，而得標題化合物，為草酸鹽。使此鹽溶於水與甲苯之混合物中，使用顺4〇h(25%)調整pH 至10並刀離液層。以甲苯萃取水層兩次，將合併之有機 r 層以Mgso4脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物。 TLC (甲苯 / 乙醇 / 氨 84 : 15 ·· 1) Rf = 〇·3 步驟3 (3RMR*)冬(4-氣-苄基Η·甲基-四氫吡咯-3-羧酸

使〇·93公斤（4莫耳）（3R*，4R*>4件氯彳基）小甲基-四氫毗咯 -3-甲如、1.2升濃HC1、12升水及3·6升醋酸之混合物回流2〇小時。於溶液中，在7(rc之溫度下添加炭，並將所形成之此合物於70°C下進一步攪拌，然後在矽藻土墊上過濾。在減Μ下濃縮濾液，並使殘留物在5〇它下溶於8升水中，冷卻至至Λ ’及調整至pH 9。將混合物以ι·5升DCM萃取三次，並將水層立刻調整至pH 6，接著，使其在減壓下濃縮。將殘留物以1升甲苯/EtOH 1/1研製兩次，及再一次濃縮。於此殘留物中，添加兩次1升甲苯W，並使所形成之混合物再一次濃縮。將殘留物於50°C下以8升EtOH研製，過濾， 119548-2 200815480 並以另外1·5升EtOH洗滌。使濾液濃縮至2升之體積，再一次過渡’且敢後在減壓下7農縮’而得油狀物，使其溶於1 升EtOH中。於此混合物中，逐滴添加ι·5升Et2 0，使所形成之混合物回流15分鐘’以使標題化合物沉殿。使混合物冷卻至0°C，過濾，及使固體產物乾燥，而得標題化合物。 TLC (DCM/EtOH/ 氨 50 ·· 45 : 5) Rf = 0.35 步驟4

(3R*，4R，4-(4-氣-苄基）-1-甲基·四氫P比洛_3_缓酸甲酯

此步驟係按（3R*，4S*)-l-((S)-2·第三-丁氧羰基胺基_3_甲基-丁醯基）冰苯基-四氫吡咯_3_羧酸之合成中所述進行。TLC (CH2Cl2/EtOH 95 ·· 5) Rf = 0.17 ; MS (方法 F) : M+H = 268. 步驟5 (3R*，4R*)_4_(4_氣-芊基）-四氫吡咯-3-羧酸甲酯

將2.67克（9·972毫莫耳）（3R*，4R*)-4_(4-氯-爷基）小甲基四氫 p比略各羧酸甲酯在50毫升ι，2·二氯乙烷中之溶液，以1.069克 (4·986毫莫耳）質子海綿處理，冷卻至0°C，以2.851克（19.944 毫莫耳）氣甲酸1-氯乙酯處理，並溫熱至室溫。將反應混合物加熱達到回流，歷經30分鐘，濃縮成1/3體積，以50毫升 119548-2 •209· 200815480 甲醇處理，加熱達到回流，歷經15分鐘，及在真空中濃縮。使殘留物在Si02上層析（溶離劑，EtOAc/MeOH 95 : 5，具有0.5% NH4OH) ’獲得（3R*，4R*)-4-(4•氯-爷基）-四氫p比洛-3-缓酸曱醋，為油狀物。TLC (EtOAc/MeOH 95 : 5，具有 0.5% NH4 OH) Rf = 0·10 ; MS (方法 F) ·· M+H = 254. 步驟6 (3R W)-1_((S)_2·第三-丁氧羰基胺基各甲基· 丁醯基）_4_(4_氣_ 苄基）-四氫吡咯-3·羧酸甲酯

此步驟係按（3R*，4S*)_l_((S)-2-第三-丁氧羰基胺基_3_甲基-丁醯基>4-苯基-四氫p比洛-3-緩酸之合成中所述進行。hplc (方法 D) : Rt = 5.78 分鐘；MS (方法 F) : M+H = 453. 步驟7 (3R*，4R*)小((s)-2_第三-丁氧幾基胺基_3·甲基_丁醯基）_4·(4·氣-苄基）_四氫吡咯各羧酸

此步驟係按（3R*，4S*)-l-((S)-2-第三-丁氧羰基胺基-3_曱基_丁酿基>4-苯基-四氫吡咯_3_羧酸之合成中所述進行。(方法〇) : Rt = 5 33 分鐘；MS (方法 F) : M+H = 439. 119548-2 -210- 200815480 氳吡咯各羧酸（BB 13) (3R*，4R*)-4_(4j -爷基）_[蕃小基甲基四步驟1 氫吡咯各羧酸甲酯

(3R*，4R*)_4_(4_氣-爷基)小茶-1-基甲基四

於280毫克（U0毫莫耳）（3RMR*)冰&氯；基）_四氫吡咯羧酸甲醋與292毫克（1.66毫莫耳）丨_氯基甲基_莕在dmf (2毫升）中之溶液内，添加462毫克（3·3毫莫耳）K2C〇3,並將混合物於室溫下攪拌3小時。將反應物以EtOAc與〇1Ν Ηα水溶液稀釋，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。使殘留物藉Fc純化（矽膠，溶離劑：己烷/EtOAc 4 : 1 ->己烷/MeOH 9 : 1)，而得標題化合物。HPLC (方法 D) Rt = 5.89 分鐘；MS (方法 F) : 394 [M+H]· 步驟2 (3R*，4R*)-4_(4_氣-爷基）-1茶-1-基甲基四氫p比洛各敌酸〇

於250毫克（0.64毫莫耳）（3R*，4R*)-4-(4-氯·苄基）-1-莕-1-基甲基-四氫吡咯-3-羧酸甲酯在THF/Me0H/H20 (10毫升，2 : 1 : 1) 中之溶液内，在室溫下，添加108毫克（2.54毫莫耳）LiOH， 119548-2 -211 - 200815480 並將反應物攪拌過夜。將反應物以Et〇Ac與〇1N HC1水溶液稀釋’以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾’及在真空中移除溶劑。使用殘留物而無需進一步純化。 HPLC (方法 D) Rt = 5.51 分鐘；MS (方法 F) : 380 [M+H]. (3R*，4R*)_1_乙醯基_4_(4_氣竿基）-四氫吡咯-3-羧酸（BB 14) 步驟1 (3R'4R*)-1-乙醯基-4_(4-氣-爷基）_四氫吡咯-3_羧酸曱酯

將0.6克（2.365毫莫耳）（3R*，4R*)-4-(4-氣爷基）-四氫吡咯j羧酸曱酯在15毫升CH^Cl2中之溶液，以1.215毫升（7.095毫莫耳） DIPEA處理，冷卻至〇°C，以0.252毫升（3.547毫莫耳）氣化乙酸在5毫升CP^Cl2中之溶液處理。將反應混合物於下攪拌5分鐘，在室溫下1小時，然後以飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗務。使有機相以Na〗SO4脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得（3R*，4R*)-1-乙醯基-4-(4-氯-爷基）书氫峨洛_3_叛酸甲醋，為油狀物。HPLC (方法D) ·· Rt = 2·64分鐘；LC-MS (方法F) ·· Μ+Η = 296. 步驟2 (3R*，4R*)-1_乙醯基-4-(4-氯_爷基）-四氫〃比洛_3-叛酸

Π9548-2 -212- 200815480 此步驟係根據如上文所述進行。HPLC (方法D) : Rt = 4.62 分鐘；MS (方法 F) : M+H = 282. (3R*，4R*)-4_苄基_1-((S)_2-第三-丁氧羰基胺基-3-甲基-丁醯基）_ 四氫吡咯-3_羧酸（BB 15)

(3R*，4R*)-4-苄基-l-((S)-2-第三-丁氧羰基胺基-3-甲基-丁醯基）-四氫吡咯-3-羧酸係根據上文所述之方法，得自 (3R*，4S*)-4-(4-氟苯基）小甲基_六氫吡啶-3-羧酸甲酯（關於製

備，參閱 WO 2001/029032)。HPLC (方法 D) : Rt = 5.23 分鐘；MS (方法 F) : M+H = 423. (3R，4R)-4_苯乙基-四氫吡咯-1，3-二羧酸1-第三-丁酯（BB 16) 步驟1 (3R，4R)-4-(第三丁基-二甲基-發烷基氧基曱基四氮吡咯n 二羧酸1-第三-丁酯

將274毫克（ΐ·76毫莫耳）TEMPO添加至7.6克（22.0毫莫耳） (3R，4R)-3-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基甲基羥曱基-四氫 119548-2 -213 - 200815480 吡咯-1-羧酸第三-丁酯（以如WO 2006/100036中所述之類似方式，自（3R，4R)-3,4-雙-羥曱基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯開始而合成）在80毫升MeCN與60毫升磷酸鹽緩衝劑（pH 6.7， 0.67M)中之混合物内。將混合物加熱至35°C，且同時添加5.22 克（46.2毫莫耳）NaC102在23毫升H20中之溶液與427微升 (0.66毫莫耳）NaOCl (11.5%，於H20中）在14毫升H20中之溶液，歷經30分鐘。將反應物在35°C下攪拌3小時。於冷卻至室溫後，以IN HC1使反應物酸化至pH 3，並以EtOAc萃取三次。將合併之有機相以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使殘留物在Si02上層析（溶離劑，環己烷/EtOAc)，獲得（3R，4R)-4_(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基甲基）_四氳吡咯·1，3-二羧酸1-第三-丁酯，為無色油。LC-MS (方法C) Rt = 4.574 分鐘；M+Na = 382.1，M-H = 358.1· 步驟2

(3R，4R)_4_(第三-丁基_二曱基-發烷基氧基甲基）_四氫吡咯n 二羧酸1-第三-丁酯3·甲酯

將13毫升（三甲基矽烷基）重氮甲烷（2M，在己烷中）逐滴添加至4.8克（13.4毫莫耳）（3R，4R)-4-(第三·丁基-二曱基_石夕烷基氧基甲基）-四氫吡咯-1，3-二羧酸1-第三-丁酯在26毫升MeOH 與26毫升苯中之溶液内。將反應物於室溫下攪拌1小時，然 119548-2 -214- 200815480 後蒸發至乾涸，而得（3R，4R)-4·(第三-丁基-二甲基^夕烷基氧基甲基）-四氫吡咯-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯，使用之而無需進一步純化。LC-MS (方法 C) Rt = 5.075 分鐘；M+Na = 396·2· 步驟3 (3R，4R)_4_羥甲基-四氫吡咯-lv3-二羧酸ι_第三-丁酯3-甲酯

於4·32克（11.6毫莫耳）（3R，4R)-4-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基甲基）-四氫吡咯-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯在50毫升吡啶中之溶液内，添加7.0毫升吡啶中之HF (70% HF，30%吡啶），並將混合物攪拌過夜。添加H20，並將反應物在EtOAc 中萃取兩次。以H20洗滌合併之有機相，以Na2S04脫水乾燥，並蒸發至乾涸。使殘留物在Si02上層析（溶離劑，環己烷 /EtOAc)，獲得（3R，4R)-4_羥曱基·四氫吡咯-1，3-二羧酸μ第三-丁酯3-曱酯，為帶黃色油。LC_MS (方法C) Rt = 2.822分鐘；M+Na =282.2. 步驟4 (3R，4R)-4_甲醯基四氫峨洛_1，3_二叛酸1-第三-丁酯3-曱酯

於2.98克（11.5毫莫耳）（3R，4R)-4-羥甲基_四氫吡咯+3-二羧 119548-2 -215- 200815480 酸1-第三-丁酯3-甲酯在30毫升CH2 Cl2與0.23毫升Η2 Ο中之經充分搜拌混合物内，添加5.53克（12.6毫莫耳）Dess Martin-過礎烷。將混合物激烈攪拌2小時，然後以Et20稀釋。接著，使其濃縮，並溶於Et2〇中，以i〇〇/〇Na2S203水溶液/飽和NaHC03 水溶液（1 : 1 v/v)、H20及鹽水洗滌。使含醚相以Na2S04脫水乾燥，並蒸發至乾涸，而得（3R，4R)-4-甲醯基四氫吡咯-1，3-二羧酸1-第三-丁醋3-甲S旨，為帶黃色油。LC-MS (方法C) : Rt = 2.640 分鐘；M+H-Boc = 158.0. 步驟5 (3R，4R)-4_((E)_苯乙烯基）_四氫吡嘻_ι，3·二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯與（3R，4R)-4_((Z)-苯乙稀基）_四氫P比洛_1，3_二叛酸1_第三-丁酯3-甲酯

於13毫升無水THF中之0_88克（1.94毫莫耳）溴化苄基三苯基鐫内，在0°C下，逐滴添加1.28毫升（2.0毫莫耳）n-BuLi (1·6Μ ’在己烧中），並將混合物於該溫度下授拌3〇分鐘。逐滴添加3毫升THF中之0_5克（1.94毫莫耳）（3R，4R)斗曱醯基四氫吡咯二羧酸1-第三-丁酯3_甲酯，並將溶液在ye下擾拌30分鐘，且於室溫下3小時。添加飽和水溶液，接著為EtOAc，並分離液相。以氏〇洗滌有機相，以Na2S〇4脫水乾燥，並蒸發至乾涸。使殘留物在Si〇2上層析（溶離劑， 119548-2 -216- 200815480 環己烷/EtOAc 100/0至50/50)，以E/Z-異構物之混合物獲得 (3R，4R)-4-(苯乙烯基）_四氫峨略-1,3-二緩酸ι_第三-丁酯3-甲酯，為黃色油。HPLC (方法D): Rt = 3.927分鐘；MS (方法F): M+Na = 354.0). 步驟6

(3R，4R)-4-苯乙基-四氫吡咯-1，3·二羧酸1-第三-丁酯1甲酯

將130毫克（0.39毫莫耳）（3R，4R)-4-(苯乙烯基）_四氫吡咯-ΐ，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯（Ε/Ζ-異構物之混合物）、u毫克Pd/C (10%，Engelhardt)在5毫升EtOH中之混合物，於h2大氣下攪拌過夜。以N2滌氣後，使反應物經過矽藻土過濾，及蒸發至乾、/固’而得（3R，4R)-4-苯乙基-四氫p比π各_1，3_二緩酸μ第三_丁酉旨 3-甲酯’為黃色油，使用之而無需進一步純化。(方法 \ D) : Rt = 3.945 分鐘；MS (方法 F) : M+Na = 356.1. 步驟7 (3R，4R)_4_苯乙基-四氫吡咯二羧酸i•第三丁酯

將Π0毫克（〇·33毫莫耳）（3R，4R>4-苯乙基，氫吡咯]，3_二 119548-2 -217- 200815480 羧酸卜第三-丁酯3-甲酯在1·8毫升IN KOH與3.6毫升EtOH中之混合物，於50°C下攪拌1小時。將反應物以IN HC1帶至pH 3，並在CH2 Cl2中萃取兩次。以Η2 Ο洗滌合併之有機層，以 Na2S04脫水乾燥，並蒸發至乾涸，而得（3R，4R)-4-苯乙基-四氫吡咯-1，3-二羧酸1-第三-丁酯，使用之而無需進一步純化。 LC-MS (方法 C) : Rt = 4.020 分鐘；M-H = 318.1· (3R，4R)-4_(2_恭-1-基乙基）-四氫p比洛-1,3-二叛酸1-第三·丁醋⑼5 17) 步驟1 (3R，4R)_4_((E)_2-茶-1-基·乙稀基）-四氫p比洛_1，3_二叛酸h第三_丁酯3_甲酯與（3R，4R)-4_((Z)-2-茶-1-基·乙烯基）-四氫吡咯_1，3_二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯

(3R，4R)-4-(2-m _乙烯基）_四氫吡咯-以工羧酸丨·第三_丁酯3-甲酯（E/Z-異構物之混合物）係以如（3R，4R)冰(苯乙烯基）_ 四氫吡咯-1，3-二羧酸丨_第三_ 丁酯甲酯（E/z_異構物之混合物）之類似方式，自800毫克（3.11毫莫耳）（3R，4R)-4-甲醯基四氫吡咯-1，3-一羧酸ι_第三-丁酯3_甲酯與142克（311毫莫耳）莕 -1-基甲基-三苯基-氣化鱗開始而製成。pjpLC (方法D):玢= 4.662 分鐘 ’ MS (方法 ρ) : m+H-Boc = 282.0) 119548-2 -218- 200815480 步驟2 (讯，收)冰(2_茶小基-乙基）-四氫p比洛_1，3_二羧酸1·第三_丁 g旨3-甲酯 —〇〇

將760毫克（1_99毫莫耳）（3r，4R)-4-(2-莕-1-基-乙烯基）_四氫吡咯-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3_甲酯供/2_異構物之混合物）、4 64 克（23.9宅莫耳）重氮基二羧酸鉀在3〇毫升中之混合物加熱至回流，並添加2〇毫升Ac〇H (1〇毫莫耳，〇·5Μ，在中）。使反應物回流72小時，並以1Ν Ηα萃取。以CH2C^萃取水相S將口併之有機相以飽和服肋3水溶液洗膝，以 N&2 SO4脫水乾燥，及菜欢 + “、、1至乾涸。使殘留物藉預備之逆相 HPLC 層析（CH3 CN，Η η Η2〇 ’ HC02H)，獲得（取叫+⑺莕+基- 乙基）_四氫吡口各_1，3-二羧一規fee 1-弟二-丁 g曰3-甲酯，為無色油。 HPLC (方法 D) : Rt = 4 a ^ •刀鐘，MS (方法 F) : M+H_Boc = 282 0 步驟3

酯

119548-2 -219- 200815480 (3R，4R)-4-(2-莕小基-乙基）-四氫吡咯]，3-二羧酸μ第三-丁酯係以如（3R，4R)-4-苯乙基-四氫吡咯]，3_二羧酸1-第三-丁酯之類似方式，自370毫克（0.97毫莫耳）（3R，4R)-4-(2-莕小基-乙基）-四氫吡咯-1，3·二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯開始而製成。HPLC (方法 D) : Rt = 3.833 分鐘；MS (方法 F) : Μ-Η = 368.2. (3R，4R)-4_(2_莕基乙基）_四氫ττ比洛-1，3-二竣酸1-第三-丁酯（BB 18) 步驟1 (3R，4R)-4_((E)-2_茶-2_基-乙浠基)-四氫峨洛_1，3_二叛酸1-第三-丁酯3-甲酯與（3R，4R)-4-((Z)_2-蕃-2-基-乙稀基）-四氫p比洛_i，3_二叛酸1-第三-丁酯3-甲酯

(3R，4R)-4-(2-荅-2-基乙浠基）-四氫p比洛_ι，3-二羧酸μ第三_丁酯3-甲酯（E/Z-異構物之混合物）係以如（3R，4R)_4-(苯乙稀基）_ 四氫吡咯-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯（E/Z-異構物之混合物）之類似方式，自500毫克（1·93毫莫耳）（3R，4R>4-甲醯基四氫吡咯-1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯與0.97克（1.94毫莫耳）其 -2-基甲基-二本基-氣化鱗開始而製成。HPLC (方法d) : Rt = 4.307 分鐘，MS (方法 F) : M+Na = 404·1· 步驟2 (3R，4R)-4_(2_莕_2_基-乙基）_四氫吡咯-I，3·二羧酸^第三_丁 119548-2 -220- 200815480 甲酯

(3R，4R)-4-(2-萘-2-基-乙基）-四氫吡咯_1，3-二羧酸1-第三-丁酯 3-甲S曰係以如（3R，4R)-4-(2奈-1-基-乙基）-四氮p比洛-1，3-二竣酸1_ 第三-丁酯3-甲酯之類似方式，自380毫克（1.00毫莫耳） (3R，4RH-d -2-基-乙烯基）-四氫吡咯-1,3-二羧酸1-第三-丁酯 3-曱酯（E/Z-異構物之混合物）與4.64克（23.9毫莫耳）重氮基二羧酸鉀開始而製成。HPLC (方法D) : Rt = 4.297分鐘，MS (方法 F) : M+Na = 406_1，M+H_Boc = 284_1· 步驟3 (3R，4R)-4-(2_茶-2-基·乙基）_四氩ϋ比洛_ι，3·二叛酸1-第三-丁酯

(3R，4R)-4_(2_莕-2-基-乙基）-四氫吡咯{3-二羧酸μ第三-丁酯係以如（3R，4R)-4-苯乙基-四氫吡咯心，；^二羧酸丨_第三·丁酯之類似方式’自335毫克（〇·87毫莫耳）（3R，4R)-4-(2U-基-乙基)-四氫吡咯-1，3-二羧酸1-第三_丁酯3-甲酯開始而製成。HPLC (方法 D) : Rt = 3.844 分鐘，MS (方法 F) : M+H-Boc = 270.0，M-H 119548-2 -221 - 200815480 =368.2. (3R*，4S*)_4_(3,5-雙-二氟甲基·苯基)-四氫p比洛缓酸[第： -丁酯（BB 19)

於0.333克（0.976毫莫耳）（3R*，4S*)-4-(3,5-雙_三說甲美苯美）四氫吡咯-3-羧酸曱酯在3毫升TRF中之溶液内，添加15毫升水與〇·4毫升10% NaOH，接著為0.224克（1.025毫莫耳）β〇(：2〇。在室溫下3小時後，使反應混合物溶於水中，以Et〇Ac萃取，以NasSO4脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物於預備之逆相HPLC上純化，獲得（3r*，4S*)-4-(3,5^ _三氟甲基_苯基）_四氫吡咯-1，3-二羧酸1-第三-丁酯。HPLC (方法D) : Rt = 5·62分鐘；MS (*&F):M-H = 426· (lR，2S，4R)-2_第三-丁氧羰基胺基_4-(7-甲氧基-2-苯基奎啉_4_基氧基)-環戊烷羧酸(BB 20) 步驟1 (lR，2S)-2_第三-丁氧幾基胺基-4-亞曱基-環戊燒叛酸

於〇·79克（5·60毫莫耳）（lR，2S)-2-胺基斗亞甲基-環戊烷羧酸 (關於製備，參閱1.：^«61^〇#等人，合成2003，136)與1.95毫升 (14.0毫莫耳）三乙胺在2〇毫升二氧陸圜/H20 (3 : 1 Wv)中之溶 119548-2 -222- 200815480 液内，添加1.22克（5.60耄莫耳）b〇c2 〇。將反應混合物擾拌過夜，並蒸發至乾涸，而得粗製（1民2扑2_第三-丁氧羰基胺基斗亞甲基-環戊烧魏酸，為淡黃色油，使用之而無需進一步純化。LC-MS (方法 C): Rt = 2.88 分鐘，M+Na = 264.2，Μ-Η = 240.1. 步驟2 (lR，2S)-2-第三-丁氧羰基胺基_4-酮基_環戊烷羧酸

於-78°C下，使臭氧起泡通過ι·32克（5.5毫莫耳）（lR，2S)-2-第二-丁氧幾基胺基-4_亞曱基-環戊烧魏酸在5〇毫升]vieOH中之溶液’直到藍色持續為止。然後，使氬起泡通過溶液，直到其變成無色為止。於-78°C下，慢慢添加2.01毫升（27·4毫莫耳）硫化二甲烷，並將反應物在該溫度下攪拌1小時，然後，使其溫熱至室溫過夜。使反應物蒸發至乾涸，並使殘留物以EtOAc與IN NaOH溶解。分離液相，並以1N HCi使水相酸化至pH 3。將其以EtOAc萃取兩次，並使合併之有機相以 NazSO4脫水乾燥，及蒸發至乾涸，而得（1R，2S)_2_第三_丁氧羰基胺基-4_酮基-環戊烷羧酸，為白色泡沫物，使用之而無需進一步純化。LC-MS (方法 C): Rt = 0.992 分鐘，M+Na = 266.1， M-H = 242.2. 步驟3 (1R，2S，4S)_2_第三-丁氧羰基胺基_4_羥基-環戊烷羧酸 119548-2 -223 · 200815480

於1·34克（5·51毫莫耳）（ir，2S)-2-第三-丁氧羰基胺基-4-酮基· 環戊烧叛酸在30毫升MeOH中之溶液内，慢慢分次添加326 宅克（8.26耄莫耳）侧氫化納，並將反應混合物授拌過夜。添加EtOAc與IN HC1，並分離液相。將有機相以鹽水洗滌，以 Na2 SO4脫水乾燥，並蒸發至乾涸，而得（1R，2s，4S)-2-第三-丁氧羰基胺基_4_羥基-環戊烷羧酸，為白色泡沫物，使用之而無需進一步純化。LC-MS (方法c) : Rt = 1.092分鐘，M+Na = 268· 1，Μ·Η = 244.1. 步驟4

(1R，2S，4S)_2-第三-丁氧羰基胺基冬羥基環戊烷羧酸甲酯 OH

於200毫克（0.815毫莫耳）（ir，2S，4S)-2-第三-丁氧羰基胺基-4- 經基_環戊烧魏酸在1·6毫升MeOH與1.6毫升苯中之溶液内，逐滴添加0.82毫升（1.6毫莫耳三甲基矽烷基）重氮曱烷 (2M ’在己烷中），並將反應物於室溫下攪拌1小時。使反應混合物蒸發至乾涸，而得（1R，2S，4S>2-第三_丁氧羰基胺基斗羥基-環戊烷羧酸甲酯，為白色固體，使用之而無需進一步純化。LC-MS (方法〇 : Rt = 2.468 分鐘，M+Na = 282.0. 步驟5 119548-2 -224- 200815480 (lR，2S，4R)-2-第三_丁氧羰基胺基斗(7_甲氧基_2苯基峻啉_4基氧基)_環戊烷羧酸甲酯

於816毫克（3.15毫莫耳）（1R，2S，4S)_2_第三_丁氧羰基胺基冬羥基-環戊烷羧酸甲酯、L19克（4·72毫莫耳）7_甲氧基各苯基_ 喹啉冬醇（關於製備，參閱：N. G〇udreau等人，^ c心所2〇〇4, 砂，6185)及2.12克（7_87宅莫耳）三苯膦在6〇毫升無水τηρ中之溶液内，在〇°c下，逐滴添加L62毫升（7·87毫莫耳）偶氮二羧酸二異丙酯。使反應混合物慢慢回復至室溫，並接著攪拌 72小時。添加EtOAc與飽和NaHC〇3水溶液，並分離液相。將有機層以咏0洗滌，以NadO4脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使殘留物藉預備之逆相HPLC層析（CHgCN，玛0，HC〇2H)，獲得（lR，2S，4R)-2-第三-丁氧羰基胺基斗(7·甲氧基冬苯基^奎啉冰基氧基）-環戊炫羧酸甲酯，為白色固體。jjPLC (方法d) : Rt = 3.023 分鐘 ’ MS (方法 F) : m+H = 493.1，M_H = 491.1. 步驟6 (lR，2S，4R)-2-第三-丁氧羰基胺基_4-(7-曱氧基1苯基_喳啉冰基氧基)_環戊烷羧酸 119548-2 -225- 200815480

於〇°C下，將41毫克（0.974毫莫耳）Li〇H*H20添加至400毫克（0.812毫莫耳）（1R，2S，4R)_2_第三-丁氧羰基胺基冰&甲氧基 -2-笨基奎淋-4-基氧基）-環戊烧羧酸甲酯在3〇毫升THF/MeOH/ 1¾ Ο (3 : 1 : 1 v/v/v)中之溶液内。使反應混合物慢慢達到室溫，並持續攪拌過夜。添加IN HC1與EtOAc，並分離液相。將有機層以％ Ο洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，並蒸發至乾涸。使殘留物藉預備之逆相HPLC層析（CH3CN，H20，HC02H)，獲得（lR，2S，4R)-2-第三-丁氧羰基胺基-4-(7-甲氧基-2-苯基-4：淋 -4-基氧基）-環戊烷羧酸，為白色固體。hplc (方法D) : Rt = 1.245 分鐘，MS (方法 F) : M+H = 479.2，M-H = 477.0. (lR，2S，4R)-2-胺基-4-(7-甲氧基-2苯基-〃奎琳_4_基氧基）·環戊烧羧酸[(1R，2S)_1-(1H-啕哚_7_磺醯基胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基]-醯胺（BB 21)

於 56 毫克（0.073 毫莫耳）[(1s，2R，4R)_2-[(1R，2S)-1-(1H^?M-74 119548-2 -226- 200815480 醯基胺基羧基）-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉冰基氧基）-環戊基]-胺甲基酸第三-丁酯（參閱實例 38)在0.5毫升二氧陸圜中之溶液内，在室溫下，添加3毫升 HC1 (4N，在二氧陸圜中）。在室溫下2小時後，於真空中移除溶劑，並使用殘留物而無需進一步純化。HPLC (方法D) Rt =5·23 分鐘；MS (方法 F) : 666 [M+H]· (111，28,411)_2_胺基_4-(7-甲氧基-2-苯基_4啉-4_基氧基）-環戊烷羧酸[(1R，2S)_1_(3_苄氧基_苯磺醯胺基羰基)_2_乙烯基-環丙基】_ 醯胺鹽酸鹽（BB 22)

將 42 毫克（0·050 毫莫耳）[(lS，2R，4R)-2_[(lR，2S)-l-(3-;氧基-苯磺醯胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基]-4-(7-甲氧基-2-苯基奎琳-4-基氧基）·環戊基]-胺甲基酸第三-丁酯（參閱實例 37)在2毫升HC1 (4Μ，在二氧陸圜中）與4毫升二氧陸圜中之混合物，於室溫下攪拌2小時。蒸乾，獲得（ir，2S，4R)-2-胺基 -4-(7-甲氧基-2-苯基-喳啉-4-基氧基）-環戊烧叛酸[(ir，2S)小(3-苄氧基-苯磺醯胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基]-醯胺鹽酸鹽，為灰白色固體。LC-MS (方法 C) : Rt = 2.734 分鐘，]^-11 = 730.9· (lR，2S，4S)-2_第三-丁氧幾基胺基-4-(7-甲氧基_2_苯基4奎琳-4_基氧基)-環戊烷羧酸(BB 23) 119548-2 -227- 200815480

於182毫克（0·74毫莫耳）（1R，2S，4S)_2_第三·丁氧羰基胺基冬 I基-環戊烷羧酸在4毫升DMS〇中之溶液内，添加毫克 (2.0毫莫耳）第三_丁酸鉀，並將混合物於室溫下攪拌卯分知。以二份添加2〇〇毫克（〇·74毫莫耳）4_氯基_7_甲氧基_2_苯基琳（關於製備，參閱WO 2003/99316)，歷經45分鐘，並在至’里下持續授拌過夜。將反應物以水稀釋，以EtOAc萃取，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。使殘留物於 Si〇2 上藉 FC 純化（溶離劑，DCM -> DCM/MeOH 19 : 1 -> 1 ·· 1) ’而得標題化合物。HPLC (方法D)Rt = 5.19分鐘；MS (方法 F) : 479 [M+H]· (lR，2S，4S)-2_胺基-4-(7-甲氧基_2_苯基奎淋_4_基氧基)-環戊烷羧酸[(lR，2S)_l-(3-爷氧基-苯磺醯基-胺基羰基乙烯基_環丙基l·醯胺（BB 24)

於 19 毫克（0.023 毫莫耳）[(18,211，48)-2-[(111，28)小(3-苄氧基-苯 119548-2 -228- 200815480 石黃醢胺基魏基）-2-乙烯基-環丙基胺甲酿基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-P奎淋-4-基氧基）-環戊基]•胺甲基酸第三-丁酯在〇·5毫升二氧陸圜中之溶液内，在室溫下，添加3毫升HC1 (4N，在二氧陸圜中）。在室溫下2小時後，於真空中移除溶劑，且使用殘留物而無需進一步純化。HPLC (方法D) Rt = 5.45分鐘； MS (方法 F) : 733 [M+H]· (S)，氫吡咯-3_羧酸[(1R，2S)_1_(3-苄氧基-苯磺醯胺基-叛基)ι 乙烯基-環丙基卜醯胺（BB 25) 步驟1 (S)-3-[(lR，2S)-l-(3-爷氧基-苯確酿胺基幾基）_2_乙稀基·環丙基_ 胺甲醯基]_四氫吡咯_1·羧酸第三-丁酯

於350毫克（1.63毫莫耳）（s)-四氫吡咯-1，3-二羧酸1-第三一丁酯、665毫克（1·63毫莫耳）n_((1R，2S)小胺基-2-乙烯基-環丙烷羰基）-3-苄氧基-苯磺醯胺及〇·85毫升（4·9毫莫耳）DIpEA在dmf (40毫升）中之溶液内，添加627毫克（1·95毫莫耳）TBTU，並將反應物於室溫下攪拌過夜。將反應物以Et〇Ac與〇·1Ν Ηα 水溶液稀釋，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾餘’過濾’及在真空中移除溶劑。使殘留物藉預備之逆相 HPLC純化（方法H)，而得標題化合物。hplc (方法D) Rt = 5.79 分鐘；MS (方法 F) : 568 [M-H]· 119548-2 -229- 200815480 步驟2 (S)-四虱p比洛·3_羧酸【(1R，2S)小(3-爷氧基_苯橫醯胺基廣基)-2_ 乙稀基-環丙基】·酿胺

於669毫克（1.2 ^:莫耳）（s)-3-[(lR，2S)小(3-爷氧基-苯石黃醢胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基-胺甲醯基卜四氫毗洛+鲮酸第三_ 丁酯在20毫升二氧陸圜中之溶液内，在室溫下，添加5毫升 HC1 (4N，在二氧陸圜中）。在室溫下3小時後，於真空中移除溶劑，並使用殘留物而無需進一步純化。HPLC (方法D) Rt =5·14 分鐘；MS (方法 F) : 470 [M+H]· (3R*，4S*)-4-第三-丁氧羰基胺基小莕_1·基甲基-四氫吡咯_3_羧酸（BB 26) 步驟1 (3RS4R，1_苄基-四氫吡咯-3,4-二羧酸單甲酯

於12.0克（90毫莫耳）反丁烯二酸單甲酯與26·6克（107毫莫耳）Ν-(甲氧基曱基）-Ν-(三曱基矽烷基）-苄胺在DCM (150毫升）中之懸浮液内，添加TFA (150微升），並將反應物於室溫下 119548-2 -230- 200815480 攪拌過夜。在真空中移除溶劑，並使用殘留物而無需進一步純化。MS (方法 F) : 264 [M+H]. 步驟2 (3R*，4S*)-1-亨基冰第三-丁氧羰基胺基_四氫吡咯各羧酸曱酯

於27克（89毫莫耳）（3R*，4R*)小苄基·四氫吡咯-3,冬二羧酸單曱酯與12.4毫升（89亳莫耳）N£t3在甲苯（15〇毫升）中之溶液内，在10分鐘内，添加19·3毫升（89毫莫耳）DppA。將反應物慢慢加熱至90°C，在氣體釋出已停止後（〜15分鐘），添加 30毫升（390毫莫耳）第三_丁醇，並將反應物於9〇π下攪拌6 小時。於冷卻至室溫後，在真空中移除溶劑，並使殘留物藉FC純化（矽膠，溶離劑：己烷/4: 1}，而得標題化合物。MS (方法 F) : 335 fM+Ifl· 步驟3 (3RMS*)-4-第二-丁氧羰基胺基_四氫吡咯_3•羧酸甲酯

將2克（5.6毫莫耳）（3R*，4S*H_爷基冰第三-丁氧羰基胺基_ 119548-2 -231 - 200815480 四氫吡咯-3-羧酸曱酯與1〇% pd/炭（25〇毫克）在Me〇H (5〇毫升）中之懸浮液，於H2大氣及室溫下攪拌2小時。將反應物過濾，以MeOH洗滌，且使濾液濃縮，及在真空中乾燥，而得私題化合物，使用之而無需進一步純化。Ms (方法F): 245 [M+H]. 步驟4 (3R*，4S*)_4_第三-丁氧羰基胺基小萘小基甲基-四氫吡咯_3_羧酸曱酯

於1.37克（5·6毫莫耳）（3R*，4S*)-4-第三-丁氧羰基胺基-四氳吡咯-3-羧酸曱酯與21毫升（14毫莫耳）μ氣基甲基_莕在DCM (25毫升）中之溶液内，添加12毫升（16·8毫莫耳）吡啶，並將混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中移除溶劑，並使殘留物藉FC純化（矽膠，溶離劑：己烷/^〇心9 :丨），而得標題化合物。HPLC (方法 G) Rt = 3·94 分鐘；MS (方法 F): 385 [M+H]. 步驟5 (3R*，4S*)-4-胺基小莕小基甲基-四氫吡咯_3_羧酸 119548-2 -232- 200815480

將950毫克（2.5毫莫耳）（3R*，4S*)冰第三_丁氧羰基胺基_丨_莕小基甲基-四氫吡咯-3·羧酸甲酯在37% HC1水溶液（2〇毫升）中之溶液’於室溫下攪拌1小時，並在8〇°c下2小時。於冷卻至室溫後，在真空中移除溶劑，且使用殘留物而無需進一步純化。MS (方法 F) : 271 [M+H]· 步驟ό (报*，撕)_4·第三-丁氧羰基胺基小莕小基甲基_四氫吡咯净羧酸

將990毫克（2.5毫莫耳）（3R*，4S*)-4_胺基小莕小基甲基_四氫吡咯-3-羧酸、596毫克（2.7毫莫耳）（BOC)2 Ο及1.04毫升（7.4毫莫耳）NEt3在二氧陸圜/Η2 Ο (5毫升，3 : 1)中之溶液，於室溫下攪拌過夜。以0·1Ν HC1使反應物酸化，以Et0Ac萃取，以 Na? SO#脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。使用殘留物而無需進一步純化。MS (方法F) : 3Ή [M+H]· [(1R，2SH-(1H-吲哚-7-磺醢基胺基羰基）-2_乙烯基·環丙基】·胺 119548-2 -233 - 200815480 甲基酸第三·丁酯（鹽酸鹽）（BB 27) 步驟1 [(1R，2S)-1-(1H-⑼〃朵-7-磺醯基胺基羰基戍乙烯基_環丙基卜胺甲基酸第三·丁酯

使8.3克（37毫莫耳）（1R，2S)_1-第三-丁氧羰基胺基_2_乙烯基_ 環丙烷-叛酸與9.0克（55毫莫耳）CD；[在2〇〇毫升THF中之混合物回流1小時，冷卻至室溫，並添加8·6克（44毫莫耳）1H-HI 嗓-7-磺醯胺（按US 468300，1987年7月中所述製成）與8.3毫升 (55毫莫耳）DBU。將混合物在室溫下攪拌過夜，以Et〇Ac稀釋’並以NaHC〇3水溶液洗務三次。以EtOAc萃取合併之水層，並使合併之有機層以Na] SO#脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉FC純化（矽膠，溶離劑·· DCM/Me〇H 19 :丨），而得標題化合物。TLC (己烷 /EtOAc 1 : 1) : Rf = 0.52 ; LC-MS (方法 C) : Rt = 3.803，M+H = 404.2· 步驟2 [(1R，2S)-1-(1H_吲哚-7-磺醯基胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基】-胺甲基酸第三-丁酯（鹽酸鹽）

將8.2克（20毫莫耳）[(1R，2S)小(1H蚓哚·7_磺醯基胺基羰 119548-2 -234- 200815480 基）-2-乙烯基-環丙基]-胺曱基酸第三-丁酯與38毫升HCl (4M，在二氧陸圜中）在38毫升二氧陸圜中之混合物，於室溫下授拌1.5小時。使混合物在減壓下濃縮，並與DCM共蒸發，而得標題化合物。LC-MS (方法 C) : Rt = 1.025，M+H = 304.1. N-((1R，2S)-1·胺基_2-乙浠基-環丙烧幾基）-2-甲胺基苯績醯胺鹽酸鹽（BB 28) 步驟1 (2-胺磺醯基-苯基)-胺甲基酸2-三甲基矽烷基-乙酯

於27·0克（0.157莫耳）2-胺基苯磺醯胺與ΐ7·〇克（0·160莫耳） Na2C03在150毫升二氧陸圜與150毫升Η20之混合物中之溶液内，在0°C下，添加28.9克（0_160莫耳）Teoc-Cl在50毫升二氧陸圜中之溶液，並將所形成之混合物於室溫下攪拌18小時。添加200毫升IN HC1與300毫升醚。分離有機相，並將水相以各300毫升Et〗0萃取兩次。使合併之有機相以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物在Si〇2上層析（溶離劑，己烷/EtOAc6: 1至己烷/EtOAc2: 1)，獲得（2_胺磺醯基_苯基）_ 胺曱基酸2-二甲基石夕烧基-乙醋’為白色固體。lc-MS (方法 C): Rt = 4.13 分鐘；M+Na = 339.0，M-l= 315.1. 步驟2 [2-[((1ΙΙ，28)4-第三-丁氧羰基胺基-2-乙烯基-環丙烷羰基胺磺醯基l·苯基]_胺甲基酸2-三曱基矽烷基-乙酯 119548-2 -235 - 200815480 ο

於8·6克（37.8毫莫耳）（ir，2S)-1-第三-丁氧羧基胺基_2-乙烯基-環丙烧羧酸在120毫升THF中之溶液内，添加9.69克（56.8 毫莫耳）CDI，並將混合物於7〇°C下攪拌2小時。使混合物冷

卻至室溫，並添加12.8克（40.5毫莫耳）（2-胺磺醯基-苯基）_胺甲基酸2-三甲基矽烷基_乙酯與8·6毫升（56 8毫莫耳）DBU。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。添加400毫升Et〇Ac，並將混合物以各150毫升〇.5N HC1洗滌兩次。使有機層以MgS〇4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物在Si〇2上層析（己烷 /EtOAc 6 : 1 至 Et0Ac)，獲得[2_[((1R，2S)-1-第三-丁氧羰基胺基 _2_ 乙烯基-環丙烷羰基）_胺磺醯基]-苯基]-胺曱基酸2_三曱基石夕烧基-乙ϊ旨’為無色油。LC-MS (方法C) ·· Rt = 4.97分鐘；M+Na =548.2，M-1 = 524·2· 步驟3 [(1R,2S)_1_(2-胺基-苯續醯胺基幾基)-2_乙稀基_環丙基】_胺曱基酸第三-丁酯

119548-2 -236- 200815480 將10克（19·0毫莫耳）[2-[((lR，2S)-l-第三-丁氧羰基胺基-2-乙烯基-環丙烧幾基）-胺磺醯基]-苯基]-胺甲基酸2-三甲基石夕烧基-乙酯與8.5克（57.1毫莫耳）四乙基氟化銨在150毫升乙腈中之混合物，於90°C下攪拌1.5小時。於真空中濃縮反應混合物，並使殘留物在Si02上層析（CH2Cl2/MeOH98: 2至9: 1)，獲得[(lR，2S)-l-(2-胺基-苯磺酿胺基魏基）_2_乙浠基-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯，為白色固體。LC-MS (方法C) Rt = 3.75分鐘；M+Na = 404.0，M-1 = 380.0. 步驟4 [(lR，2S)-l-(2-甲胺基·苯磺醯胺基羰基)_2_乙烯基-環丙基卜胺甲基酸第三-丁酯

將178微升（2.83毫莫耳）碘化甲烷添加至1〇8克（2·83毫莫耳）[(lR，2S)-l-(2-胺基_苯磺醯胺基羰基乙烯基_環丙基]_胺甲基酸第三-丁酯與435毫克K2C03 (3.11毫莫耳）在30毫升 DMF中之混合物内。於攪拌丨小時後，在真空中濃縮反應混合物，並使殘留物藉預備之逆相HPLC層析（CHsCN，h2〇， HC〇2Η) ’獲得[(lR，2S>l-(2-甲胺基-苯磺醯胺基羰基)_2_乙烯基 -環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯，為白色固體。LC-MS (方法C) Rt =4.025 ; M+H = 396.0. 步驟5 119548-2 -237- 200815480 N-((1R，2S)_1-胺基-2-乙稀基_環丙烧幾基）-2•甲胺基-苯績醯胺鹽酸鹽

將558毫克（1.41毫莫耳）[(ir，2S)-1_(2-甲胺基-苯磺醯胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯在3.5毫升HC1 (4M，在二氧陸圜中）與3.5毫升二氧陸圜中之混合物内，於室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑，獲得N-((1R，2S)-1·胺基-2-乙烯基-環丙烷羰基）-2-甲胺基-苯磺醯胺鹽酸鹽，為帶黃色固體。 HPLC (方法 E) Rt = 0.952 分鐘；LC-MS (方法 C) Rt = 0.870 ; M+H =296.0. N-((lR，2S)_l-fe基_2_乙稀基_環丙烧叛基）_3_卞氧基_苯績酿胺 (BB 29) 步驟1 1-爷氧基-3·溪-苯

將丙酮（200毫升）中之3_溴酚（19克）與溴化苄（15 7毫升）以碳酸鉀（60.1克）處理，並將反應混合物於室溫下攪拌72小時。過濾反應物，並以丙酮洗滌濾餅。使濾液濃縮，且於 Si〇2凝膠上經由層析純化（溶離劑，己烷/醋酸乙酯96: 4)，獲得1-苄氧基-3-溴苯，為白色固體。 119548-2 -238- 200815480 步驟2 3-苄氧基-苯磺醯胺

使1-爷氧基-3-溴苯(28.3克）在％ Ο (375毫升）中之溶液冷卻至-70°C，並以 TMEDA (19.2 毫升）與己烷中之 n_BuLi (1.6M，79 毫升）處理。將溶液於-70°C下攪拌1小時，並轉移至s〇2 (54.4 克）在Et20 (375毫升）中之經冷卻溶液（_70°C )内。使混合物於 -70°C下保持15分鐘，然後，使其溫熱至室溫，歷經1小時。蒸發溶劑，並使殘留物懸浮於磷酸納水溶液（1M，750毫升， pH 6)中。添加EtOAc (500毫升），並使溶液冷卻至〇°c。慢慢添加N-氣基琥珀醯亞胺（43.5克），並藉由添加Na3 P04將pH值再調整至pH 6。將反應混合物激烈攪拌1小時。分離液相，並將水相以EtOAc萃取兩次。以Η2 Ο與鹽水洗滌合併之有機相’脫水乾燥，及'/農縮’獲得帶黃色油。使殘留物溶於二氧陸圜（400毫升）中，且添加Η2 Ο中之NH3 (28%，200毫升）。將反應混合物攪拌12小時，然後濃縮至乾涸。使殘留物在 Si〇2凝膠上層析（溶離劑，己烷/EtOAc 4 : 1至3 ·· 7)，獲得19.5 克3-爷氧基-苯績酿胺，為白色粉末。MS (方法F): M-H = 262. 步驟3 [(lR，2S)-l-(3-苄氧基-苯績醯胺基擬基)_2_乙稀基_環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯 119548-2 -239- 200815480

將（1R，2S)小第三-丁氧羰基胺基冬乙烯基-環丙烷羧酸（700 毫克）在THF (10毫升）中之溶液，以羰基二咪唑（789毫克）處理，並將反應混合物於65°C下攪拌30分鐘。使混合物冷卻至室溫，並添加3-芊氧基-苯磺醯胺（1.05克）與DBU (0.697毫升）。將溶液在室溫下攪拌12小時。使反應混合物溶於EtOAc 中，以0·1Μ HC1 (水溶液）、NaHC03水溶液及鹽水洗滌，以 Na2 S04脫水乾燥，及濃縮。使殘留物在Si02凝膠上層析（溶離劑，己烷 /EtOAc 7 : 3 至 EtOAc，接著為 EtOAc/MeOH 9 ·· 1)，獲得[(lR，2S)-l-(3-爷氧基·苯磺醯胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯。MS (方法F) : M+H = 473. 步驟4 N_((1R，2S)-1_胺基-2_乙烯基-環丙烷羰基)-3-苄氧基-苯磺醯胺

將[(lR，2S)-l-(3-苄氧基-苯磺醯胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基]_ 胺甲基酸第三-丁酯（850毫克）在二氧陸圜（5毫升）中之溶液，以二氧陸圜中之HC1 (4M，10毫升）處理，並於室溫下 119548-2 -240- 200815480 攪拌4小時。使反應混合物蒸發，獲得N-((1R，2S)-1-胺基-2-乙烯基-環丙烷羰基>3-爷氧基-苯磺醯胺鹽酸鹽。MS (方法F): M+H = 373. 實例49 : 吡畊-2-羧酸（(SH(S)-1-[(R)_3_(2-胺甲醯基-1-環丁基甲基-2_酮基-乙基胺甲酿基）-4-(4-氣-卞基）-六風被呼-1-幾基]二甲基-丙基胺甲醯基卜環己基-甲基）-醯胺

步驟A ·· (R)-l_(4-氣-苄基）_六氫吡畊_2_羧酸甲酯

119548-2 -241 - 200815480 將R-4N-Boc-六氫吡啡2-羧酸甲酯（679.4毫克，2.78毫莫耳）與4-氯苯甲醛（390.94毫克，2.78毫莫耳）在二氯甲烷（1〇毫升）中混合，歷經30分鐘。添加二乙酿氧基侧氫化納（8〇〇毫克， 3.77毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌16小時。添加水。將水層以二氯甲烷（30毫升X 2)萃取兩次。將二氯甲烷溶液以三氟醋酸（30毫升）處理。4小時後，蒸發溶劑，並再溶於水中。藉由添加& CO3 (固體）使水溶液驗化。以EtOAc萃取水溶液二次。使有機層以NaS〇4脫水乾燥。將溶劑移除至乾酒後’產物為無色油（748宅克’ 100%)。實測值m/z es+ = 269 步称 B : (R)-l-(4_氣-节基)-4_((S)-2-{(S)_2-環己基-2·[(ρ比 p井-2-幾基)《* 胺基】-乙醯胺基}-3,3_二甲基·丁醯基）-六氫ρ比τ»井叛酸曱g旨

將（S)-2-{(S)-2-環己基-2-[〇比畊-2_羰基）-胺基]乙醯胺基}_3,3_ 二曱基-丁酸（268毫克，0.71毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液，以1，3-二環己基碳化二亞胺（160毫克，〇 77毫莫耳）與7_ 氮_1_羥基（96.9毫克，0·71毫莫耳）處理。於攪拌3〇分鐘後，將反應混合物以（R)-l-(4-氯基）-六氫ρ比呼_2_魏酸曱酯（174 毫克，0.65毫莫耳）之THF溶液（5毫升）處理。將反應混合物於室溫下攪拌16小時。藉過濾移除白色固體。在真空中濃縮濾液，而得殘留物，使其藉急驟式管柱層析2%-1〇〇% Et〇Ac/ 119548-2 -242- 200815480 己烷純化。產物係以無色油（369毫克）獲得。實測值m/z ES+ = 627 步驟 C: (11)-1-(4_氣基)-4-((S)_2_{(S)-2·環己基-2-[㈣畊 _2·羰基)-

胺基]-乙醯胺基}-3,3-二甲基-丁醯基）-六氫外b 11 井-2-叛酸

於化合物（R)-l-(4-氣-爷基）-4-((S)-2-{(S)-2_環己基-2-[(吡畊-2-幾基）-胺基]-乙醯胺基}-3,3-二甲基_丁醯基）_六氫吡畊冬羧酸甲醋（369毫克，0.589毫莫耳）在THF/H20 (10毫升/4毫升）中之溶液内’添加氫氧化鋰（53毫克，1.26毫莫耳）。將混合物於室溫下擾拌16小時。藉IN HC1使溶液酸化。將水層藉EtOAc 萃取。以NaS〇4脫水乾燥。將溶劑移除至乾涸後，產物係以白色固體（390毫克）獲得。實測值m/z ES+ = 613 步驟D ·"比"井1叛酸((S)-{(S)-1-[(R)_3_(2·胺甲醯基小環丁基甲基 •2-M基^乙基胺甲醜基）_4_(4_氣·爷基六氫吡畊小羰基]_2,2_二甲基-丙基胺甲醯基}-環己基·甲基）_醯胺

119548-2 -243 - 200815480 將（R)-l-(4-氯-爷基）-4-((S)-2_{(S)-2-環己基-2-[(吡畊-2-羰基）-胺基]-乙醯胺基}-3,3-二甲基·丁醯基）_六氫P比_ 魏酸（62.72毫克’ 〇·1耄莫耳）、1_乙基(二甲胺基）丙基）碳化二亞胺鹽酉夂鹽（28.65 ’0· 15宅莫耳）、1-經基苯并三σ坐（20.26毫克，0.15 毫莫耳）在CH2C12/DMF (3毫升/3毫升）中混合。添加ν_甲基嗎福啉（0.04毫升，0.36毫莫耳）。將混合物攪拌16小時。藉Bi〇tage 2%-100% EtOAc/己烷純化，接著為2%-1〇% MeOH/己烷。產物係以50毫克無色油獲得。實測值m/z ES+ = 766 步驟E:峨畊-2-羧酸（(S)-{(S)-l-[(R)-3_(2-胺甲醯基小環丁基甲基 -2-酮基-乙基胺曱醯基）_冬(4_氣_爷基）_六氫吡，井小羰基】_2,2_二甲基二丙基胺甲醯基}_環己基·甲基)_醯胺

於批啡-2-羧酸（(S)-{(S)-1-[⑻-3-(2-胺甲醯基-1—環丁基甲基-2-經基-乙基胺甲醯基）冰(4-氯-宇基）-六氫吡畊_丨_羰基]-2,2-二曱基-丙基胺甲醯基}-環己基-甲基 >醯胺（5〇毫克，〇〇65毫莫耳）之二氣曱烷溶液（5毫升）中，添加Dess-Martin過碘烷（49.96毫克’ 0·12毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌1小時，並以10% NaS〇3 (10毫升）使反應淬滅，歷經2〇分鐘。將所形成之混合物以EtOAc萃取。使所形成之殘留物藉Bi〇tage 2%-100〇/() Et0Ac/ 己烧純化，接著為2%_20°/〇 MeOH/EtOAc。產物係以白色固體 119548-2 -244- 200815480 (25·9毫克）獲得。實測值m/z ES+ = 764 實例50 竹b啡緩酸((S)_{⑻小[⑻各(2_胺甲醯基小環丁基甲基_2_酮基_ 6基胺甲酿基)-4-(4-氣苯基)_六氫吡畊小羰基】_2,2_二甲基_丙基胺甲醯基卜環己基-曱基卜醯胺

標題化合物係藉實例49之方法，其中係使用按下文製成之（R)-l_(4-氯苯基）-六氫吡畊_2_羧酸甲酯（在以三氟醋酸處理，及以碳酸鈉鹼化後）取代⑻+…氯_爷基）_六氫吡畊_2_魏酸曱酯而製成。

Cu(OAc)2 分子篩吡啶 /ch2ci2

(R)-l-(4-氣苯基）_六氫_2_叛酸曱醋將R-4N-Boc-六氫吡畊2-羧酸甲酯（4.0克，16·4毫莫耳）與4_ 氯苯基二羥基硼烷（5·〇克，32.8毫莫耳）在二氯曱烷（50毫升）中混合’接著添加醋酸銅（3.0克，16.4毫莫耳）' 4Α分子筛（1 克）及吡啶（3.28毫升，32.8毫莫耳）。將混合物在室溫下擾摔 50小時。使反應混合物直接於真空中濃縮，以醋酸乙g旨稀 119548-2 -245 - 200815480 釋，並經過矽藻土過濾。濃縮有機濾液，且使其餘殘留物在矽膠管柱層析上純化，以己烷與醋酸乙酯溶離，獲得860 毫克，為白色固體。實例51 (3S，4R)-1-[(S)_2_(3-第三丁基-脲基）-3,3-二曱基-丁醯基]-4_(4-氣苯基）-四氫吡咯-3-羧酸（2-胺甲醯基-1-環丁基甲基-2_酮基-乙基）_醯胺

119548-2 -246- 200815480 步驟A : (2S，3R)-3-(4-氣苯基)冬甲胺基甲基-丁酸甲醋

於室溫下，將2M TMS重氮曱烷溶液（370微升，〇·75毫莫耳）添加至1 (200宅克’ 0.613宅莫耳）在2毫升甲苯與1毫升曱醇中之溶液内。發現透明溶液。將反應物攪拌，直到藉LCMS 分析確認起始物質完全轉化為止。在真空中濃縮反應物，獲得所要之產物，為無色油。在密封反應小玻瓶中，於粗產物中，添加5毫升二氧陸圜中之4M HC1，並在室溫下授拌 4小時。發現起始物質完全轉化，並在真空中濃縮反應物，而得139毫克所要之2·，為白色固體。實測值m/z在ES+中== 240.2 步驟B: (S):第三-丁氧羰基胺基_3,3_二甲基丁酸

於室溫下，將Boc酐（1.84克，8.38毫莫耳）、三乙胺（1.2克， 11.43毫莫耳）添加至la (丨克，7.62毫莫耳）在20毫升無水 CH2 Cl2中之溶液内。發現起始物質懸浮。30分鐘後，將5毫升無水THF添加至反應混合物中，且反應物呈現透明溶液。 119548-2 -247- 200815480 將反應物在室溫下攪拌過夜。藉LCMS發現起始物質完全轉化。在真空中濃縮反應物，且於矽膠管柱層析上純化，以己烧與醋酸乙酯溶離’獲得1.32克所要之2a，為白色纟士曰。實測值 m/z 在 ES+ 中=232.3，m/z 在 ES-中=230.3 步驟C : (3S，4R)小(⑻冬第三_丁氧羰基胺基-3,3_二甲基叮酿基）_4_(4_氣苯基）_四氫吡咯-3-羧酸甲酯

f 於〇°C及N2大氣下，將BOP試劑（210毫克，〇·476毫莫耳）、 2 (131毫克，0.476毫莫耳）、2a (100毫克，0.432毫莫耳）及队甲基嗎福琳（143微升，ΐ·3〇毫莫耳）添加至1毫升無水c% % 與1毫升無水DMF中。在攪拌5分鐘後，獲得透明溶液。將反應物持續攪拌4小時。以飽*NaHC〇3使反應混合物淬滅，萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠管柱層析上純化，以己烷與醋酸乙酯溶離，獲得118毫克所要之3，為無色油。實測值在ES+中=453 〇， m/z 在 ES-中=451.0 步驟D : (3S，4R)-l_[(S)_2-(3_第三丁基脲基）办二甲基-丁醯基Μ-(4_氣苯基）_四氫p比洛叛酸甲醋 119548-2 -248- 200815480

於密封反應小玻瓶中’將5毫升二氧陸圜中之4ΜΗα添加至3(118毫克，0.26!毫莫耳）在2毫升無水CH2Cl2中之溶液内，並於室溫下攪拌4小時。發現起始物質完全轉化，並在真空中濃縮反應物。於3毫升無水(:¾%中之粗產物内，在〇r 下，添加異氰酸第三-丁酯（28.5毫克，〇·287毫莫耳）、N•甲基嗎福4 (29·0毫克’ 0.287毫莫耳），並攪拌過夜。於真空中濃縮反應物，而得100毫克所要之4，為無色油。實測值在 ES+ 中=452_0 步驟 E : (3S，4R)-l-[(S)-2_(3_第三-丁基·腿基）_3,3_二甲基基】_4_(4_氣苯基）-四氫吡咯-3-羧酸

於室溫下，將LiOH (12.3毫克，0.55毫莫耳）添加至4 (1〇〇毫克，0·22毫莫耳）在3毫升THF與1毫升H20中之溶液内，並擾拌3小時。發現起始物質完全轉化。以飽和氯化銨使反 119548-2 -249- 200815480 應混合物淬滅，萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物在矽膠管柱層析上純化，以己烷與醋酸乙酯溶離，獲得50.2毫克所要之5，為無色油。實測值wz 在 ES+ 中=438.3，m/z 在 ES-中=436.4 步驟 F : (3S，4R)_H(S)_2_(3_第三 _丁基 _脲基）_3,3 二甲基·丁醯基]-4-(4-氣苯基)_四氫吡咯_3_羧酸(2_胺甲醯基I環丁基甲基 -2-經基-乙基）_酿胺

於〇°C及&大氣下，將EDC.Ha(33 7毫克，〇171毫莫耳）、 HOBt(23.4毫克’ 0.171毫莫耳）、5 (5〇毫克，〇ιΐ4毫莫耳）、 5a (23.6毫克，0.126毫莫耳）及N-甲基嗎福啉（5〇 5微升，〇 457 毫莫耳）添加至3毫升無水CH2 (¾與2毫升無水DMF中。在攪拌5分鐘後，獲得透明溶液。將反應物持續攪拌過夜。以水使反應混合物淬滅，萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮’獲得5〇.7毫克所要之6 ’為無色油。實測值 m/z 在 ES+ 中=592.5，m/z 在 ES-中=591 步驟 G : (3S，4RH-[(S)_2_(3_第三 _丁基 _脲基）_3,3_二甲基-丁醯基】-4-(4-氣苯基)_四氫吡咯_3_羧酸(2·胺甲醯基小環丁基甲基 -2-酮基-乙基）_醯胺 119548-2 -250- 200815480

/ 於〇°C下，將DMP試劑（54·6毫克，0.1317亳莫耳）添加至6(5〇毫克，〇·〇84毫莫耳）在5毫升無水中之溶液内，並搜拌1小時。以10%亞硫酸鈉使反應混合物淬滅，萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物在矽膠笞才g析上純化，以己烧與醋酸乙醋溶離，獲得毫克所要之7為白色固體。實測值m/z在ES+中=590.57，m/z在ES_ 中=588.62. 實例53 ·關於製備本發明酮基磺醯胺化合物之一般性程序

119548-2 251 - 200815480

實例54 : (S)-l^奎啉-4-基甲基-四氫吡咯-3-羧酸[(lR，2S)-l-(3-苄氧基-苯磺醯胺基羰基)-2-乙烯基-環丙基卜醯胺

將2毫升CH2C12中之（S)_四氫吡咯-3-羧酸[(1R，2S)-H3-苄氧基-苯磺醯胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基]-醯胺（0.1克）與喳啉冰羧醛（0.033克）以三乙醯氧基硼氫化鈉（0.071克）處理，並在室溫下攪拌過夜。一起添加更多THF中之三乙醯氧基硼氫化鈉（0.071克）與2滴醋酸。將反應混合物在室温下攪拌72小時，溶於CH2C12中，以NaHC03水溶液萃取，及濃縮成油。使殘留物在Si02凝膠上層析（溶離劑，CH2Cl2/MeOH 95 : 5至 9 : U，獲得（S)-l^奎啉-4_基曱基_四氫峨σ各-3-叛酸[(lR，2S)_l-(3_ 苄氧基-苯磺醯胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基l·酸胺，為白色粉末。API-MS : M+1 = 611. 實例55 : (S)_l-：|： -1-基甲基·四氫吡咯-3-羧酸[(111，2句小(3-苄氧基-苯磺醯胺基羰基)-2-乙烯基-環丙基]-醢胺 119548-2 -252- 200815480

將（S)-四氫吡咯-3-羧酸[(lR，2S)-l-(3-芊氧基-苯磺醯胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基]•醯胺鹽酸鹽（〇.〇8克）、1-(氯基甲基）-莕 (0.033克）&K2C03(0.066克）在1毫升DMF中之溶液，於室溫下攪拌過夜。使反應混合物溶於IN HC1中，以EtOAc萃取，及濃縮。使殘留物藉預備之逆相HPLC層析（CH3CN，H2〇， TFA)，獲得（S)小莕-1-基甲基-四氫吡咯_3_羧酸[(lR，2SH-(3-; 氧基-苯磺醯胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基]-醯胺，為白色粉末。API-MS : M+1 = 610. 實例56 : (S)_四氫吡咯-3-羧酸[(lR，2S)_l-(3-苄氧基-苯磺醯胺基羰基)_2_ 乙稀基-環丙基】-醯胺鹽酸鹽步驟A : (S)，氫吡咯_3·羧酸[(lR，2S)-l-(3_苄氧基-苯磺醯胺基羰基)-2_乙烯基-環丙基]-醯胺係按下述製成：

將丙酮（200毫升）中之3_溴酚（19克）與溴化苄（15·7毫升）以石厌酸卸（60.1克）處理，並將反應混合物於室溫下攪拌72小時。過慮反應物，並將濾餅以丙酮洗滌。使濾液濃縮，且於Si〇2凝膠上經由層析純化（溶離劑，己烷:句，獲得1-苄氧基_3_溴苯，為白色固體。 119548-2 -253 - 200815480 步驟B :

1.2當量BuLi在己烷中， 1.2當量TMEDA, B當量S02 在Et20中，3當量Ν·氯基琥珀醯亞胺， Et2〇,-75°C 至 25°C, 然後是二氧陸圃，NH3水溶液，25°C ,16小時 nh2 0=S=0

使1-苄氧基-3-漠苯(28·3克）在Et20 (375毫升）中之溶液冷卻至-70°C，並以 TMEDA (19.2 毫升）與己烷中之 η-BuLi (1.6M，79 毫升）處理。將溶液在-70°C下攪拌1小時，並轉移至S02(54.4 克）在Et20 (375毫升）中之經冷卻溶液（-70°C )内。使混合物於 -70°C下保持15分鐘，然後，使其溫熱至室溫，歷經1小時。蒸發溶劑，並使殘留物懸浮於構酸鈉水溶液（1M，750毫升， pH 6)中。添加EtOAc (500毫升），並使溶液冷卻至0°C。慢慢添加N-氯基琥珀醯亞胺（43.5克），並藉由添加Na3P04將pH值再調整至pH 6。將反應混合物激烈攪拌1小時。分離液相，並將水相以EtOAc萃取兩次。以Η2 Ο與鹽水洗滌合併之有機相，脫水乾燥，及濃縮，獲得帶黃色油。使殘留物溶於二氧陸圜（400毫升）中，並添加H20中之NH3(28°/〇，200毫升）。將反應混合物攪拌12小時，然後濃縮至乾涸。使殘留物在 Si02凝膠上層析（溶離劑，己烷/EtOAc 4 : 1至3 : 7)，獲得3-苄氧基-苯磺醯胺，為白色粉末。API-MS : M-1 = 262· 步驟C : 119548-2 -254- 200815480

將0.7克（1R，2S)-1-第三-丁氧獄基胺基-2-乙稀基-環丙烧魏酸（按有機化學期刊2005, 5869-5879中所述製成）在THF (10毫升）中之溶液，以羰基二咪唑（0.789克）處理，並將反應混合物於65°C下攪拌30分鐘。使混合物冷卻至室溫，並添加3-苄氧基-苯磺醯胺（1.05克）與DBU (0·697毫升）。將溶液在室溫下攪拌12小時。使反應混合物溶於EtOAc中，以0.1Ν HC1水溶液、NaHC03水溶液及鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使殘留物在Si02凝膠上層析（溶離劑，己烷/EtOAc 7 : 3 至 EtOAc，接著為 EtOAc/MeOH 9 : 1)，獲得[(lR，2S)_l-(3-爷氧基-苯績醯胺基幾基）-2-乙浠基-環丙基]-胺甲基酸第三_丁醋。 ΑΡΙ-MS ： M+1 = 473. 步驟D :

將[(lR，2S)-l-(3-苄氧基-苯磺醯胺基羰基）·2_乙烯基_環丙基]_ 胺甲基酸第三-丁酯（0.85克）在二氧陸圜（5毫升）中之溶液，以二氧陸圜中之HC1 (4Ν，1〇毫升）處理，並於室溫下攪拌4 小時。使反應混合物蒸發，獲得N_((1R，2S)-1-胺基-2-乙烯基- 119548-2 -255 - 200815480 環丙烷羰基）-3-芊氧基-苯磺醯胺鹽酸鹽。API-MS : M+l = 373. 步驟E :

將（S)-四氫吡咯-1，3-二羧酸-1-第三-丁酯（〇·35克）、 N-((1R，2S)小胺基-2-乙烯基·環丙烷羰基）-3-芊氧基-苯磺醯胺 (0.665克）及Hunig氏鹼（0.852毫升）在4毫升DMF中之溶液，以 TBTU (0.627克）處理，並於室溫下攪拌過夜。將反應混合物以0.1N HC1處理，以EtOAc萃取，以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，及在真空中濃縮。使粗產物藉預備之逆相HPLC層析（CHsCN，氏0，TFA)，獲得（S)-3-[(lR，2S)-l_(3·芊氧基-苯磺醯胺基幾基）-2-乙稀基-環丙基胺甲醯基]-四氫说p各小魏酸第三-丁酯。API-MS : M-1 = 568. 步驟F :

將（S>3-[(lR，2S)-l-(3-爷氧基-苯續醯胺基幾基）_2_乙稀基_環丙基胺甲醯基]-四氫吡咯_1·羧酸第三_丁酯（〇·669克）與4N二氧陸圜中之HC1 (5毫升）在20毫升二氧陸圜中之懸浮液，於室溫下攪拌3小時。使反應混合物在真空中濃縮，以Me〇H 119548-2 -256- 200815480 處理，及再一次濃縮，獲得⑻-四氫吡咯_3_羧酸[(1Γι，28)_μ(3-苄氧基-苯磺醯胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基]-醯胺鹽酸鹽。 API-MS : M+1 = 470 實例57 :

步驟57A

Boc—

C02Et 57a 57b 57c 將S七)-曱芊基胺（3毫升，2·82克，23·3毫莫耳）與冰醋酸 (1.33宅升，〇9克，23.3毫莫耳）添加至57a (3.0克，0·11毫莫耳）在無水乙醇（45毫升）中之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌3小時。添加氰基硼氫化鈉（2·93克，46·6毫莫耳），並將所形成之混合物攪拌，並在75〇c下加熱過夜。使混合物在真空中濃縮，並以水稀釋殘留物，且以乙醚萃取，以Na2S〇4 脫水乾燥，及過濾。使濾液蒸發至乾涸，並使殘留物通過矽膠填充柱，以醋酸乙酯與環己烷（1: 2)之混合物溶離。使 ;谷離劑瘵發至乾涸，並使殘留物溶於醋酸乙酯中，且以氯化氫在二氧陸圜中之溶液(4M，31毫升）處理。使混合物冷部至〇°C，及使其靜置3小時。藉過濾收集所形成之沉澱物， 119548-2 -257- 200815480 並以冷醋酸乙g旨洗滌，獲得產物3c，為白色固體（1.17克）。實測值 m/z ES+ = 363.

步驟57B

57c 57d 將把/碳（10%，1克）添加至57c (1.4克，3·5毫莫耳）在乙醇 (150毫升）中之溶液内，並使溶液於氫氣瓶下氫化24小時。使此混合物經過矽藻土過濾，並使濾液蒸發至乾涸，獲得產物57d，為白色泡沫物（965毫克）。實測值 m/z ES+ = 259.

步驟57C

57e 57f 將二乙胺（3·66毫升，2.66克，26.3毫莫耳）添加至57e (1.2 克’ 8·75耄莫耳）在甲苯（46毫升）中之懸浮液内，並將所形成之混合物於室溫下攪拌5分鐘。逐滴添加三光氣（2·86克， 9.64毫莫耳）在甲苯(4毫升）中之溶液，並將混合物於室溫下擾拌3小時。過濾此混合物，並使濾液蒸發至乾涸，獲得粗產物57f ’將其直接使用，無需進一步純化。

步驟57D 119548-2 -258 - 200815480

Boc、

xMH7 HCI C02Et +

Boc、

,λΝΗ VCO,Et 57d 57f 57g 將57f (654毫克，3.52毫莫耳）在無水THF (6毫升）中之溶液，添加至57d (965毫克，3.28毫莫耳）與三乙胺（1·37毫升， 993毫克，0.98宅莫耳）在無水THF (9毫升）中之經授拌混合 f 物内。將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。藉過濾移除固體，並使濾液蒸發至乾涸。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以杯檬酸水溶液（10%)、飽和碳酸氫納水溶液及鹽水洗滌’以Na2S〇4脫水乾燥，及過濾。使濾液蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠上藉層析純化（梯度液：環己烷，接著為醋酸乙酯與環己烷以1 : 1之混合物），獲得產物57g，為白色泡沐物（620毫克）。實測值 m/z ES+ = 422.

步驟57E

Boc、

^丫丨 •、、、NH

C0oEt C02Et 57h 57g 57h 將二氟醋酸（1毫升）添加至57g (61〇毫克，145毫莫耳）在二氯甲燒（3毫升）中之溶液内。將所形成之混合物於室溫下授掉2小時。使溶液通過Isolute® SCX-2管柱，首先以二氣甲烧， 119548-2 -259- 200815480 接著以甲醇溶離’以移除任何副產物中之溶液_溶離，獲得產物S7h，為無色油㈣克)' 實測值 m/z ES+ = 322.

步驟57F

C〇2Et

57i 57h ς7· 57j

於〇 C下’將HATU (514毫克，1·35毫莫耳）、57h (310毫克， 0.965毫莫耳）及N-曱基嗎福啉（0.424毫升，390毫克，3.86毫莫耳）添加至3i (268毫克，U6毫莫耳）在n，N-二曱基甲醯胺（4 毫升）與二氯甲烧（4毫升）之混合物中之溶液内。使所形成之混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯中，且以檸檬酸水溶液（1〇%)、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及過渡。使渡液蒸發至乾涸，並將殘留物於矽膠上藉層析純化 (梯度液：醋酸乙酯與環己烷丨：4至2 : 3)，獲得產物57j，為無色泡沫物（5〇〇毫克）。實測值 m/z ES+ = 556 (+Na)·

步驟57G 119548-2 200815480

於〇°C下，將氫氧化鋰水溶液（L3M，0.94毫升）添加至57j (500毫克’ 0.94毫莫耳）在THF (4毫升）與水（〇·9毫升）之混合物中之溶液内。使所形成之混合物溫熱至室溫，並攪拌2 小時。使混合物在真空中濃縮，並以水稀釋殘留物，及以乙醚洗滌。藉由添加鹽酸（1M)使水層酸化至pH 2，並以醋酸乙酯萃取，以Na2S〇4脫水乾燥，及過濾。使濾液蒸發至乾涸，獲得產物57k，為白色固體（4〇〇毫克）。實測值 m/z ES+ 506，ES- 504.

步驟57H

於〇°C及氮大氣下，將HATU (361毫克，〇·%毫莫耳）、57k (400毫克，〇·79毫莫耳）及怵曱基嗎福啉（〇348毫升，32〇毫克， 3.16毫莫耳）添加至571 (199毫克，0.95毫莫耳）在Ν，Ν-二曱基曱醯胺（4毫升）與二氯甲烷（4毫升）之混合物中之溶液内。使所形成之混合物温熱至室溫，並攪拌6小時。在真空中濃 119548-2 -261 · 200815480 縮混合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯中，且以擰檬酸水溶液（10%)、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以Na2 S〇4脫水乾燥，及過濾。使濾液蒸發至乾涸，並於矽膠上藉層析純化（梯度液：醋酸乙酯與環己烷1 : 1至100%醋酸乙酯，接著為曱醇與醋酸乙酯1 : 99至3 ·· 7)，收集產物溶離份。使其在矽膠上藉層析再純化（二氯甲烷、甲醇及氨2〇 : 1 : 〇 5)，獲得產物57m，為白色固體（274毫克）。實測值 m/z ES+ 660. 步驟571

57m 57η 於氮大氣下，將硫酐比啶複合物（145毫克，〇·91毫莫耳）在無水DMSO (1.5毫升）中之溶液，添加至57m (86毫克，0.13 毫莫耳）與N，N-二·異丙基-N-乙胺（0.19毫升，141毫克，U毫莫耳）在無水DMSO (1.5宅升）中之溶液内。將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時。將其以氣化銨水溶液稀釋，並以醋酸乙酯萃取，以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及過濾。使濾液蒸發至乾涸，並使殘留物於矽膠上藉層析純化（梯度液：二氣甲烧，接著為丙酮與二氯甲烧以2: 3之混合物）獲得產物57η，為白色固體（28毫克）。 119548-2 -262- 200815480 實測值 m/z ES+ = 658. 實例58 :

58a 58b 於〇°C及氮大氣下，將三光氣（3·34克，11·2亳莫耳）在甲苯 (5毫升）中之溶液，添加至58a (2·5克，1.02毫莫耳）與三乙胺 (I·57宅升，1.Μ克，11_3宅莫耳）在曱苯(6〇宅升）中之經搜拌溶液内。使所形成之混合物溫熱至室溫，並攪拌4小時。過濾此混合物，並使濾液蒸發至乾涸，獲得產物58b，為無色油（2.74克）。 ^ H NMR (CDC…4·9 (m，1Η)，4·6 (m，m)，4]扣％ 2h) 3 7 (2 3H) 3.6 與 3.4 (2br s，m)，3_15 (br m，1H)，2 % 扣 s，m)，i 45 (s，邱，步驟58-B ’

58b 57e

58c 119548-2 -263 - 200815480 將58b (2.74克，8.93毫莫耳）在無水THF (2〇毫升）中之溶液，添加至57e (1.55克，8.93毫莫耳）與三乙胺（3·73毫升，2 71克， 26.8毫莫耳）在無水THF (10毫升）中之懸浮液内。將所形成之混合物於室溫下攪拌3天。藉過濾移除固體，並使濾液蒸务至乾涸。使殘留物於石夕膠上藉層析純化（梯度液··環己烧至醋酸乙自旨與環己烧2 · 3)，獲得產物58c，為無色油（2.94 克）。實測值 m/z ES+ = 408. ί :

步驟58_C

58c 58d 將三氟醋酸（2毫升）添加至58c (1·0克，2·45毫莫耳）在二氯甲烧（10宅升）中之溶液内’並將所形成之混合物於室溫下稅拌1小時。使混合物通過Isolute® SCX-2管柱，首先以二氯曱烷，接著以甲醇溶離，以移除副產物，且最後以氨在甲醇中之溶液（2M)溶離，獲得產物58d，為橘色油（631毫克）。 !H NMR (CDC13) (5 7.25 (m5 1H)5 7.05 (d5 1H)5 6.95 (t5 1H)5 4.85 (m5 4H)，4.6 (m，1H)，3.8 (s，3H)，3.5 (m，4H)，3·05 (m，2H)，2.85 (m，1H)_

步驟58-D 119548-2 -264- 200815480

57i 58d 58e 58e係經由以類似用於製備57j (步驟57F)之方式進行，製自 58d 與 57i。實測值 m/z ES+ = 520.

步驟58-E

58f

58g係經由以類似用於製備57k (步驟57G)之方式進行，係製自58f 。實測值 m/z ES+ = 506·

步驟58-F

58g 571 58h 58h係經由以類似用於製備57m (步驟57H)之方式進行，製 119548-2 -265 - 200815480 自 58g 與 571。

實測值 m/z ES+ = 660. 步驟58-G

58i係經由以類似用於製備57η (步驟571)之方式進行，製自 58h。實測值 m/z ES+ = 658. 生物學活性實例59 : HCV NS3-4A蛋白酶檢測表A之某些化合物抵抗HCV NS3-4A絲胺酸蛋白酶之抑制活性，係在均質檢測中，使用全長NS3-4A蛋白質（基因型la，菌種HCV-1)與市購可得之内部淬滅螢光原肽受質，按Taliani， Μ.等人1996 Anal· Biochem· 240 : 60-67所述進行測定，其係以全文併於本文供參考。實例60:蟲螢光素酶為基礎之HCV複製子檢測表A之某些化合物之抗病毒活性與細胞毒性係使用含有蟲螢光素酶報告子基因之亞基因組基因型lb HCV複製子細胞系（Huh-Luc/neo_ET)測定，其中表現係於HCV RNA複製與轉譯之控制下。簡言之，係將5,000個複製子細胞接種於96-井 119548-2 -266 - 200815480 組織培養板之各井中，並允許其在未具有G418之完全培養基中連附過夜。於隔天，將培養基以含有連續性地稀釋之表A化合物，於10% FBS與0.5% DMSO存在下之培養基置換。在以表A化合物48-小時處理後，於細胞中之殘留蟲螢光素酶活性係使用 BriteLite 試劑（Perkin Elmer，Wellesley，Massachusetts) ，以LMaxII板讀取器（分子探測物，Invitrogen)測定。各數據點係表示細胞培養物中四份複製之平均。IC5〇為複製子細胞中蟲螢光素酶活性被降低達50%下之濃度。表A化合物之細胞毒性係使用MTS為基礎之細胞存活力檢測進行評估。前文表A中之化合物已在實例59之蛋白酶檢測或實例60 之複製子檢測之至少一個中測試，且在實例59與60中所敘述檢測之至少一個中顯示IC5〇低於約10 或較低。等效事物熟諳此藝者將明瞭或能夠使用不超過例行實驗術，確定對本文中所述特殊具體實施例與方法之許多等效事物。此種等效事物係意欲被下文請求項之範圍所涵蓋。併入供參考於本文中引用之所有專利、已公告之專利申請案及其他參考資料之全部内容，均據此明確地以其全文併於本文供參考。共待審臨時專利申請案U.S.S.N· 60/791，578、U.S.S.N· 60/791，318 及 U.S.S.N. 60/791，320，其每一案係於 2006 年 4 月 11 曰提出申請，及U.S.S.N· 60/866,874，於2006年11月22日提出申請，及自其請求權益之非臨時專利申請案，當被應用於本發明化合物時，其全部内容係明確地以其全文併於本文。 119548-2 -267 -

Claims

200815480 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物：

及其藥學上可接受之鹽、對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物；其中 X為0或1 ; y為〇、1或2 ; Rl，R2, R3, R7, R8, R9, R1。，R11，R12, R13, Rl6 , Rl5 , ri7 , r22, V及w各獨立為氫，或選自包括烷基、烷基_芳基、雜烷基、雜環基、雜芳基、芳基_雜芳基、烷基♦芳基、環烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜環基氧基、裱烷基氧基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷基_芳胺基、芳胺基、雜芳基胺基、環烷胺基、羧基烷胺基、芳基烷氧基及雜％基胺基；其每一個可進一步獨立地被χΐ與X2取代一或多次；其中χΐ為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基 -烧基、雜環基、雜環基烧基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳氧基、芳基硫基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基胺基、烧基雜芳基或雜芳烧基；其中X1可獨立被一或多個X2部份 119548-2 200815480 基團取代，該部份基團可為相同或不同，且係獨立經選擇；其中X2為羥基、酮基、燒基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、&氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、胺基、單·與二-烷胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基'烷氧羰基、羧醯胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基；其中經選擇為烷基、烷氧基及芳基之各X2殘基可為未經取代，或視情況獨立被一或多個部份基團取代，該部份基團可為相同或不同，且係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基燒基、芳基、烧基芳基、芳烧基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基胺基、烷基雜芳基及雜芳烷基； W 亦選自包括 C(0)0H、C(0)0R24、c(0)_胺、c(〇) c(〇)〇H、 C(=N-OR24)-C(0)·胺、C(0)N(H)S(0)2R24、c(0>c(0)_ 胺、 CON(H)S〇2_胺及C(〇HC(0)]a-雜環，其中雜環可為經取代戍未經取代’其中a為0或1 ’其中各R2 4為氫，或係獨立選自包括Cn烧基、C3_6_環烧基C〇-4燒基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環，其每一個可獨立被_ 原子或q-4-烷基取代一或多次； V亦選自包括-Q1 -Q2，其中Q1為不存在、q〇)、N(H)、 N(C卜 4-烧基）、C=N(CN)、C=N(S02CH3)或 C=N-C〇H，且 q2 為 Η或係選自包括Ch-烷基、Ο-C卜4_烷基、Ν%、烷基、N(Ch_烧基）2、s〇2-芳基、SO^Ch-烧基、r環燒基-C〇_4-烷基、芳基、雜芳基及雜環，其每一個可獨立被 119548-2 200815480 鹵原子、Ch-炫基、經一或多個個鹵原子取代之q_4-烷基或 C3 - 6 -環烧基取代一或多次；或R22與Ri 6可一起形成3 — 5 5, 6或7-員環，其係為芳族或非方族，且可含有一或多個雜 -隹原子，其中該環可進一步被取代一或多次；或R7與R15可一起形成3, 4 s 。 , ，6或7-貝環，其係為芳族或非芳族，且可含有一或多個雜节原子，其中該環可進一步被取代一或多次；非，R與以可起形成3,4,5,6或7項環，其係為芳族或 :方族’且可含有一或多個雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次；或R15與R16可一起形成4 ^ _ ，5或貝環，其係為芳族或非方知，且可含有一或多個雜原你 /、中邊環可進一步被取代一或多次；或W可一起形成3,4,5,6或7_員環，其係為芳族或非代%且/含I或多個雜原子’其中該環可進-步被取一或多次；或R17與R16可一起形成式取飞 '之4, 5, 6, 7或8-員環： η (V) III 其中 n與g各獨立為0、1或2; U9548-2 200815480 m為0或1 ; X為Ο、N或c ; R R及&各獨立為氫或@同基，或係選自包括經基、 cv8-烧基、C2_8-烯基、c2-8_炔基、烷基_cG 4·烷基、芳基-c〇-4-烷基、雜環<〇 4_烷基、雜芳基-c〇-4_烷基、Cy 環烧基氧基、芳氧基、N(R23)2、_23(：〇1123、C〇Nr23R23、 nr23conhr23 > 〇conr23r23 . nr23coor23 ^ ocor23 . COORu、芳基-c(0)0、芳基七(0)NR23、雜芳基氧基、雜芳基C(0)0、雜芳基—c(〇)NR2 3，其每一個可獨立被鹵原子、方基、雜芳基、三鹵曱基、Ci_4_烷基或Cb4_烷氧基取代一或多次；或R4與R5可一起形成4, 5, 6或7_員環，其係為芳族或非芳族，且可含有一或多個雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次；且 R23係在每一存在處獨立選自氫，或選自包括烷基、烯基、^基、環院基、環烧基烧基、芳基、雜芳基、雜芳烧基，芳燒基，其每-個係被0_2個獨立選自函素、院基及燒氧基之取代基取代。 2·如請求们之化合物，其中^與R16_起形成切 ik . 其中 119548-2 IV 200815480 次虛線表示單或雙鍵，其中式1¥可進一步被取代一或多 3.如請求項1之化合物，其中Rl5與Rl6 一起形成式v之環：

n/^R4 R4a ^ t η與g各獨立為〇,丨，2或3 (以致使η與g之總和係小於5); m為〇或1 ; X為〇、N或C ; R、R4及R4a各獨立為氫或酮基，或係選自包括羥基、 Ch_燒基、C2_8-烯基、C28_炔基' CH_環烷基七❹十烷基、芳基-c0_4_烷基、雜環燒基、雜芳基_c^烷基、C3 + 環烷基氧基、芳氧基、N(R23：b、_23〇：()^3、C〇NR23R23、 i NR23CONHR23 ^ oconr23r23 ^ nr23coor23 . ocor23 > c〇〇r23、芳基-c(0)0、芳基_C(0)NR23、雜芳基氧基、雜芳基-c(0)0、雜芳基，其每一個可獨立被鹵原子、芳基雜芳基、二鹵甲基、Ck烧基或（：1-4_烧氧基取代一或多次；或R4與R5可一起形成4, 5, 6或7_員環，其係為芳族或非芳族，且可含有一或多個雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次； R23係在每一存在處獨立選自氫，或選自包括烷基、烯 119548-2 200815480 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基及芳烷基，其每一個係被〇_2個取代基取代，取代基獨立選自_素、烷基及烷氧基；或R15與R1 6可一起形成4, 5, ό或7-員環，其係為芳族或非芳族，且可含有一或多個雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次；或R1與R2可一起形成3, 4, 5, 6或7_員環，其係為芳族或非芳族，且可含有一或多個雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次。 4·如請求項1之化合物，其中： R3係選自包括Η、（V4-烷基及C3_6-環烷基c〇-4烷基； R8、R11、R15及R22係選自包括Η、烷基_芳基、Cl_4-烷基、o-Ch·烧基、N(H)_Cl 4_烷基及c3-6_環烷基Cg 4烷基； R10與Ri7各獨立選自包括Η、Cl_4-烷基及C3-6-環烷基 C〇-4燒基；且 Rl 3係選自包括-Q1 -Q2，其中Qi為不存在、C(O)、N(H)、 N(c 卜 4-烷基）、C=N(CN)、ON(S02CH3)或 ON-COH，且 Q2 為 Η、C1-4嘴基、aCi_4_烧基、姻2、N⑻_Ci 4_烧基、N(Ci 4_ 烧基)2 S〇2 -方基、S〇2-Cl-4 -烧基、C3-6 -壤烧基-C〇-4 _院基、芳基、雜芳基及雜環，其每一個可獨立被鹵原子、Cw_ 烧基、經一或多個鹵原子取代之Ci-4-烧基或C3_6-環烷基取代一或多次。 5·如請求項i之化合物， 119548-2 200815480 其中： y為0、1或2 ; R1與R2各獨立選自包括Η、Cw-烷基、〇_Ciy烷基、 Ν(ΗΚν4_烷基及c3-6_環烷基Cq 4烷基； W 亦選自包括 C(〇)〇H、C(〇)〇R2 4、c(〇)_胺、c(〇)_c(〇)H、 C(=N-aR24)-C(〇)-胺、c(0)-C(0)-胺及 c(o)-[c(o)]a-雜環，其中雜環可獨立被芳基、（^_4-烷基、經一或多個鹵原子取代之 Cn院基及C3_6-環烷基取代一或多次，其中a為0或1，其中各R24為氫或係獨立選自包括Cl 4 •烷基、C36_環烷基c〇4 烧基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環’其每一個可獨立被鹵原子或C1-4 -烷基取代一或多次； R3係選自包括Η、（V4-烷基及C3-6-環烷基C0-4烷基； R7為氫或係選自包括Ci·4·烧基、〇_c卜4-烷基、N(H)-Ch-烧基、Ch-環烷基c〇_4烷基、芳基、c〇N(H)S02-胺及雜環，其每一個可獨立被鹵原子、cw•烷基、經一或多個鹵原子取代之Ci -4 -烧基或c3 _ 6 -環烧基取代一或多次； R8，R9，R11，R12，R15與R16為氳或係獨立選自包括4 -烧基、〇·Α_4-烧基、n(H)_Ch_烧基及C3_6-環烷基CQ-4烷基； R10與R17各獨立選自包括Η、C卜4-烷基及C3_6-環烷基 C〇 - 4烧基； R1 3係選自包括-Q1 _Q2，其中Q1為不存在、C(〇)、S(0)2、 N(H)、N(C卜 4-烧基）、C=N(CN)、C=N(S02CH3)、ON-COH 或 ON-COC卜4烷基，且Q2為H或係選自包括烷基、〇_C卜4_ 烷基、NH2、N(H)-C卜4-烷基、Ndf烷基）2、S02-芳基、 119548-2 200815480 s〇2-C1M-烷基、c3_6-環烷基-C〇-4-烷基、芳基、雜芳基及雜環，其每一個可獨立被鹵原子、C1_4_燒基、經一或多個鹵原子取代之Ci - 4 -烧基或C3 - 6 -環烧基取代一或多次； V係選自包括-Ql -Q2，其中Q1為不存在、c(0)、s(〇)2、 N(H)、N(Ch-烷基）、C=N(CN)、C=N(S02CH3)、ON-COH 或 ON-COC卜4烷基，且Q2為h或係選自包括Ch-烷基、0-C卜4-烧基、nh2、n(hhv4-烷基、Νβκ烷基）2、so2-芳基、 SCVCw烧基、c3-6-環烷基-C0-4-烷基、芳基、雜芳基及雜環，其每一個可獨立被鹵原子、Cl-4_燒基、經一或多個鹵原子取代之烷基或c3-6-環烷基取代一或多次；或R17與R16可一起形成式Π][，之孓或6_員環：

III，其中 m與η各獨立為〇、1或2; X為〇、Ν或C ; R &及R各獨立為氫或嗣基，或係選自包括經基、 Cn烧基、c2_8-烯基、C2 8-炔基、c3 8·環烷基烷基、芳基-c〇-4_烷基、雜環<^4-烷基、雜芳基-C0_4-烷基、C3-8. 環烧基氧基、芳氧基、N(R23)2、Nj^CORu、C〇NR23R23、 NR23CONHR23 ^ 〇C〇NR23r23 , nr23coor23 > OCOR23 > COOR23、芳基-C(〇)〇、芳基_c(〇)NR23、雜芳基氧基、雜芳 119548-2 200815480 以(〇)〇、雜芳基-c⑼nr23，其每一個可獨立㈣原子、芳基、雜芳基、三齒甲基、Ci-4-烷基或Cw_烷氧基取代一或多次；或R4與R5可-起形成4, 5, 6或7項環，其係、為芳族或非芳族’且可含有一或多個雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次；，或選自包括烷基、烯芳基、雜芳基、雜芳烷 / R23係在每一存在處獨立選自氫基、快基、環烷基、環烷基烷基、基及芳烷基，其每一個係被化2個獨立選自鹵素、烷基及烷氧基之取代基取代； R4與R4a各獨立為氫，或係選自包括。^烷基、〇_Ci 4· 烧基、N(HKh-烧基、c3-6-環燒基C()-4烧基、芳基及雜環，其每一個可獨立被齒原子或C1M_烷基取代一或多次； /5係選自包括H、經基、酮基、Ci4_烧基、Ci4说氧基、早-與二-Ch烷胺基、Cw環烷基_C()4·烷基、芳基·4·4_ 烷基、雜環-CG_4_烷基，其每一個可獨立被鹵原子、芳基、一 1¾甲基或Ci -4 -烧基取代一或多次· 或R4與R5可一起形成環燒基或苯環，其中任一個可被函原子、芳基、4甲基或Cl4基或二甲基環丙基環取代，以致式III為一個稠合環系統；

或R1 5與R1 6可一起形成式IV之環： IV 119548-2 200815480 其中虛線表示單或雙鍵。 6.如請求項1之化合物，其中 ^ Rl係選自包括Η與Ck烧基； R2係選自包括Ch-烷基與Cy環烷基Cq4烷基； w係選自包括c(〇K(0)_胺與c(0)_[c(0)]a>_雜環，其中雜環可獨立被芳基、C卜4 -烷基、經一或多個_原子取代之Cl 烧基或C：3-6-環烷基取代一或多次，其中a為〇或 R3係選自包括Η與Ck烧基； R13 為 Η ; R8、R10及R11各獨立選自包括Η與Ch-烷基； R與R 2各獨立選自包括H、Ch _烧基及c3 _ 6 -環烧基c〇 4 烷基；且 4 V係選自包括-Q1 -Q2，其中Q1為不存在、C(〇)、N(H)、 N(C 卜 4-烷基）、C=N(CN)、C=N(S02CH3)或 ON-COH，且 0 為、 Η、C卜4_烧基、〇_Ci 4_烧基、仰2、N(H)_Ci 4说基、N(c^_ 燒基）2、C；3 - 6 -環烧基-Cq - 4 -烧基、芳基及雜環，其每一個可獨立被鹵原子、Ci-4-烧基、經一或多個鹵原子取代之c1M-垸》基或C3 _ 6 -環烧基取代一或多次。 •如睛求項1之化合物，其中任何C3-6-環烷基可獨立被鹵原子、芳基、三_甲基或Ci-4-烷基取代一或多次。 8·如請求項1之化合物，其中R17為Η，且R15與R16 —起形成 < Ιν之環，其中虛線表示雙鍵。 9’如請求項1之化合物，其中R17與R16—起形成式III之5-或6- 119548-2 -10- 200815480 員環’其中式III係以選自包括以下之取代基表示：

其中R5為（CH2 )0 -3 -芳基或（ch2 )0 _ 3 -雜環，其中芳基與雜環可獨立被鹵原子、芳基、三鹵曱基、C3 _ 6 -環烧基或Q · 4 -烧基取代一或多次；且各Ri8係獨立選自包括氫、鹵原子、芳基、三鹵曱基或C卜4·烷基。 10·如請求項1之化合物，其中式I係以式Π化合物表示：

及其藥學上可接受之鹽、對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物；其中 X為0或1 ; y為〇、1或2 ; R1與R2各獨立選自包括Η、Ci _4 -烧基、Ο-Ci _4-烧基、 NCHKh-烧基及c3-6-環烷基CG_4烷基； w 係選自包括 C(0)0H、C(0)0R24、c(0)-胺、C(0)-C(0)0H、 C(=N-0-R24)-C(0)-胺、c(o)n(h)s(o)2r24、c(o)-c(o)-胺、 119548-2 -11 - 200815480 S〇2-N(R2 4)a C(〇)_[C(〇)]a_雜豆 A T雜％可為經取代或未經取代，其中a為〇或1，其中，、甲各R係獨立選自包括11、鹵素、經基、甲醯基、幾酸醋、醯胺、胺基、經取代或未經取代之-cw㈣、經取代或未經取代之AW氧基、經取代或未經取代之_Ch仙基、經取代或未經取代之 -CW燒氧μ基、經取代或未經取代之_^4_燒酿氧基、經取代或未經取代之單與二_CH_㈣基、經取代或未經取代之-C3-6環烷基-cG·4烷基、經取代或未經取代之芳基_c〇j 烷基及經取代或未經取代之雜環烷基； R3係選自包括H、Cl_4_烧基及c36•環院基炫基； R22與R7各獨立為氫，或係選自包括Ch_烷基、〇CH_ 烧基、n(hkv4-烧基、c；3.6_環烧基基> 其每一個可獨立被取代一或多次； η與g各獨立為0、][或2; m為〇或1 ; X為Ο、N或C ; R4與R4a各獨立為氫，或係選自包括。^烷基、〇_Ci4_ 烧基、NOHO-Ch-燒基、c3-6_環烧基‘4烧基、芳基、〇_芳基及雜環，其每一個可進一步獨立地經取代； R5為氫或酮基，或係選自包括羥基、Ci4_烷基、Ci4_ 烷氧基、單-與二_Ci_4烷胺基、環烷基_c〇_4_烷基、芳基-cG-4-烷基、雜環_Cq_4_烷基，其每一個可進一步獨立地經取代； R6, R8, R' Ru及Rl2各獨立選自包括H、Ch_烷基、 119548-2 -12- 200815480 O-Ch·烧基、烧基及C3_6-•環烧基C〇_4烧基； R10係選自包括Η、Ck烷基及c3_6-環烷基C〇_4烷基； R13係選自包括-Q1 -Q2，其中Q1為不存在、c(0)、S(0)2、 N(H)、N(C卜 4-烧基）、C=N(CN)、〇N(S02CH3)、ON-COH 或 ON-CO-Ch烷基，且Q2為H或選自包括q_4·烧基、O-Ch· 烧基、NH2、Ν(Η)-(ν4-烷基、Ν((^·4-烷基）2、S02_芳基、 SCVCh-烷基、C3·6-環烷基烷基、芳基、雜芳基及雜環，其每一個可獨立被鹵原子、Ci 4-院基、經一或多個鹵原子取代之Ch-烷基或c3-6-環烷基取代一或多次；且 V係選自包括-Q1 -Q2，其中Q1為不存在、c(〇)、s(〇)2、 N(H)、N(Ch-烷基）、〇N(CN)、〇N(S02CH3)、ON-COH 或 C=N-C0C卜4烷基，且Q2為H或係選自包括Ci-4-烷基、〇七卜4_ 烷基、NH2、NOHO-Ch-烷基、n(Ch-烧基）2、S02-芳基、 s〇2-cw_烧基、Cw環烷基-cG_4_烧基、芳基、雜芳基及雜環’其每一個可獨立被鹵原子、C14-烷基、經一或多個_ 原子取代之q-4-烷基或c3_6-環烷基取代一或多次；或R與R5可一起形成4，5，6或7-員環，其係為芳族或非芳族，且可含有一或多個雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次。 11.如睛求項10之化合物，其中圮與尺5一起形成苯環，其可被白原子、芳基、三鹵甲基或C卜4_烷基或二甲基環丙基環取代’以致形成一個稠合環系統。 12·如請求項仞之化合物，其中g與η之一為0。 13.如請求項10之化合物，其中 119548-2 -13 · 200815480 Rl係選自包括11與（：1_4-烷基； R2係選自包括烷基與C3-6-環烷基C〇-4烷基； w係選自包括c(o)-c(o)_胺與c(〇HC(o)]a-雜環，其中雜環可獨立被芳基、c卜c烷基、經一或多個鹵原子取代之ClM_ 烧基及C3f環烷基取代一或多次，其中a為0或1，其中R24 為氫’或係選自包括Ci_4_烷基、C3_6-環烷基C()_4烷基、芳基及雜環，其每一個可獨立被鹵原子或(^-4-烷基取代一或多次； R3係選自包括11與（：1_4_烷基； R為虱或係選自包括Clγ烷基、C3-6-環烷基、芳基及雜環，其每一個可獨立被_原子、烷基、經一或多個_ 原子取代之Cl_4_烷基或C3_6-環烷基取代一或多次； R與R各獨立為氫，或係獨立選自包括C卜4_烷基、CH_ %烷基、方基及雜環，其每一個可獨立被画原子或Α·4 烧基取代一或多次； ^為氯或係選自包括經基、嗣基、Ch_烧基、 0-4 基、早-與：_Cl_4炫胺基、C3 6·環烧基烧基、芳基々烧基、雜環-Coj -餘其，i, 一〇·4沉基其母一個可獨立被鹵原子、芳基二鹵甲基或ci-4_烷基取代一或多次； R13 與 R6 為 Η ; 且 R R及R各獨立選自包括叫匸卜^烷基； R^R12各獨立選自包括H、CU基及CW環烧基不存在、c(o)、s(0)2、 V係選自包括々_Q2，其中以為 119548-2 200815480 N(H)、N(C卜 4-烷基）、C=N(CN)、C=N(S02CH3)、ON-COH 或 C=N-COC卜4烧基，且Q2為H、Ch-烧基、〇-C卜4-烧基、NH2、 C3 -6 -環烧基-C〇 _4 -烧基、芳基、雜芳基及雜環，其每一個可獨立被鹵原子、q ·4 _烷基、經一或多個鹵原子取代之 Cl - 4 -燒基或C3 - 6 -壞焼基取代一或多次；或R4與R5可一起形成苯環，其可被鹵原子、芳基、三_ 甲基或C卜4_烷基或二曱基環丙基環取代，以致形成一個稠合環系統。 14·如請求項10之化合物，其中R4為H，且圮為（Ch2)㈠·芳基、 -〇-雜環或（CH2)〇·3-雜環，其中芳基與雜環可獨立被鹵原子、芳基、三鹵甲基、Cs_6_環烷基或。4—烷基取代一或多 15·如凊求項10之化合物，其中11為1，且圮與化5一起形成下列稠合環系統：

其中各R18係獨立選自包括氫及烷基。如請求項1之化合物，、鹵原子、芳基、三鹵曱基其中式I係以式VI化合物表示：

119548-2 -15- 200815480 及其藥學上可接受之鹽、對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物；其中 VAW均具有關於請求項i所敛述之意義；且 R25與R26各獨立選自包括Η、Ch说基、〇-Cl.4_烧基、 N(R )2、C3_0-環烷基Cq_4烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環，其中各r24為氯或係獨域自包括_素、羥基、C00H、c〇NH2、胺基、單-與二烷胺基、Ch-院基、Ci 4烧氧基、Ch院醯基、C3 6_環烷 0 4院基C：3 W環烧基C〇_4烧氧基、芳基及雜環，其每個可獨立被鹵原子、Ci_4_烷基、經一或多個鹵原子取代之CiT烷基或c>6_環烷基取代一或多次；或R22或R26可一起形成3_員環，其可以或可以不經取代。 R如請求項16之化合物，其中R25為Η，且化26為胺、經取代或未L取代之苯基或經取代或未經取代之苄基。 18·如明求項1之化合物，28其中式3係以式VII化合物表示：

ν VII /、某予上可接又之鹽、對革異構物、立體異構物、旋轉 119548-2 -16· 200815480 異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物；其中 Ri，R2, R3, R7, Rl7, r22, w均具有關於請求項1所敘 * 述之意義；且 R27與R28各獨立選自包括氫、Ch烷基、^十烷氧基、 N(R h、C3·6-環烷基烷基、芳基、芳氧基及雜環，其每一個係被鹵原子、ClM—烷基、經一或多個鹵原子取代之 q-4-烧基或A-6-環烷基取代〇至5次；其中R24為氫或係獨立選自包括羥基、C(0)NH2、經取代或未經取代之^_4_烷基、C3_6_環烧基C〇_4烷基、芳基及雜環，其每一個係被鹵原子、Cy烷基、經一或多個鹵原子取代之烷基或 C3 - 6基取代0至5次。

及其藥學上可接受之鹽、對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物；其中 R，R，R3，R7，R1 7，R22，V及w均具有關於請求項丨所敘述之意義；且 ϋ 2 8、 R為氫或係選自包括Cl_4烷基、〇14_烷氧基、N(R24)2、 119548-2 -17- 200815480 c：3-6·環烷基c〇-4烷基、芳基、芳氧基及雜環，其每一個係被鹵原子、Ch-烧基、經-或多個函原子取代之Ci 4_院基或C3_6_環烧基取代〇至5次；其中R24為氫，或獨立選自包括羥基、C(0)NH2、經取代或未經取代之_Cn烧基、^ -6. - 環烷基c〇-4烷基、芳基及雜環’其每一個係被_原子、Ci 4_ 烧基、經-或多個鹵原子取代之Ci4_烧基或〇36_環烷基取代0至5次。 20·如請求項19之化合物，其中R28為喳啉、Ci4_烷基、烷基或Ο-喳啉，其中喹啉與〇_喳啉取代基可獨立被^素、胺基、O-Ci·4·烷基、經取代或未經取代之-(：卜4_烷基 '經取代或未經取代之環烷基c^4烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之〇_芳基及經取代或未經取代之雜環取代一或多次。 21·如請求項1之化合物，其中式j係以式νπι化合物表示： R3 、

及其藥學上可接受之鹽、對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物；其中 Rl，R2, R3, R7, R16, R22, V及W均具有關於請求項1所敘 119548-2 -18 - 200815480 述之意義，且 R29W°為氫或係獨立選自包括cw烧基、cw燒氧基、寧24)2、‘我紅⑽基1基、芳氧基及雜環，其每-個係被i原子、Cl.4m或多㈣原子取代之C卜4-炫基或C3_6-環烧基取代〇至5次；其中R24為氣或獨立選自包括經基、c(0)nh2'經取代或未經取代之_c^烧基、c3_6-環烷基c〇-4烷基、芳基及雜環，其每一個係被齒原子、cl-4-烧基、、經-或多㈣原子取代之c14·燒基或 C3 - 6 -環烧基取代〇至5次。 22·如請求項21之化合物，其中gVIII係以式ιχ化合物表示：

及其藥學上可接受之鹽、對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物；其中…，汉^^’以炉/^及〜均具有關於請求項 21所敘述之意義。 23.如請求項22之化合物，其中R2 9係選自包括〇_苯基與〇_苄基。、 24·如請求項}之化合物，其中式I係以式χ化合物表示： 119548-2 -19- 200815480 F V

R1 X 及其藥學上可接受之_ #4. ^ ^ ^ , “婆札掌異構物、立體異構物、旋轉 /、構物、互受異構物、非户耵映構物或外消旋物；其中戏政仏””及料具有關於請求項⑽述之意義；且 R31與R31a為氫或係獨立選自包叫‘基、CM·院氧基N(R )2 C3.6々燒基c〇4烧基、芳基、芳氧基及雜環，其每一個係被齒原子、Ci_4_烧基、經一或多個函原子取代之^·4·烷基或c：3_6_環烷基取代0至5次；其中R24為氫，或係在每一存在處獨立選自包括羥基、c(〇)NH2、經取代或未經取代之烷基、環烷基Cq_4烷基、芳基及雜 %，其每一個係被鹵原子、Ci Μ _烷基、經一或多個鹵原子取代之C卜4_烷基或c3_6-環烷基取代〇至5次；或以31與以31&可一起形成3,4,5，0或7-員環，其係為芳族或非芳族，且可含有一或多個雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次。 25.如請求項24之化合物，其中式X係以式XI化合物表示： 119548-2 -20- 200815480 R32

及其藥學上可接受之鹽、對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物；其中 v&w均具有關於請求項19所敘述之意義；且

R32為Η、鹵素、羥基、胺基、Ci 4_烷基、Ci 4烷氧基、單-與二4_4烷胺基、C36_環烷基Cq_4烷基、環烷基〇 4、元氧基方基、方烧基、雜i^C〇_4烧基及雜環烧氣基’其每一個係被〇至5個獨立選自鹵素、羥基、胺基、酮基、燒基、（V4烷氧基、單-與二-Ch烷胺基、c3 6 環烧基、芳基及雜環之殘基取代。 26·如請求項24之化合物，其中式X係以式χΙΙ化合物表示： 119548-2 R7 R15

XII -21 - V 200815480 及其樂學上可接受之鹽、對掌異構物、立體異構物、旋轉 -冓物互$異構物、非對映異構物或外消旋物；其中立、，R，R，R ，V及W均具有關於請求項24所敘述之思義。

XIII 及其藥學上可接受之鹽、對掌異構物、立體異構物、旋轉 -構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物；其中立R ’、R3, R7, R15, v&w均具有關於請求項旧教述之 \ 28·如請求項1之化合物其中式I係以式XIV化合物表

示 XIV 及其藥學上可接受之鹽、對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物； 119548-2 -22- 200815480 其中 R1’R2，R3’R7，r15，r22, MW均具有關於請求項i所救述之意義；且 ' R35為Η、鹵素、經基、美 ^ — 丞妝基Cb4-烷基、〇卜4烷氧基、單二〆1 4燒胺基、C3-6-環燒基C〇-4烧基、C3·^環烷基基、芳基、芳燒基、雜環C〇-4烧基及雜環炫氧基，其每一個係被〇至5個獨立選自鹵素、羥基、胺基、嗣基、CH-燒基、Ci-4烧氧基、單-與二-Ch貌胺基、c”6-環烧基、芳基及雜環之殘基取代。 29·如請求項28之化合物’其tR25為苯基，視情況被氯基取 30.如請求項1至29中任一項之化合物，其中w、Rl及R2形成下列化學式之取代基： cr ^n-1-〇R33 ^-|^R33

onsho HI o fH

其中R3 3係選自包括Η、苯基、甲基、CF3、tBu、N02、Cl、 CN、丽2、〇H、NHCH3、OCH3、NHPh、OPh、NHCOCH3、 NHCOPh、〇CH2Ph、COCH3、C02Et、C02CH3、CONHPh 及 CONHCH3，或R3 3可與苯環稠合，以形成莕基環。 31·如請求項1至29中任一項之化合物，其中W、R1及R2形成 119548-2 •23 - 200815480 取代基，選自包括

119548-2 -24- 200815480

H1^ 螃柏物及 32=^1至29中任—項之化合物，其中任何雜環基團係獨立選自包括以基、叶嗤基"幸琳基、峻嗜琳基、㈣基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、笨并嘧吩基、苯并呋喃基、喳啉基、異喹啉基、咩唑基、異呤唑基、吲哚基、吡畊基、嗒啩基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫 4琳、苯并咪唑基、苯并呋喃基、笨并呋咕基、苯并吡唑基、苯并三唾基、苯并硫苯基、苯并号峻基、咔唾基、咔 p林基、唓淋基、吱喃基、咪n坐基、二氫4丨嗓基、吲嗓基、啕哚畊基、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喳啉基、 119548-2 -25- 200815480 / 異p塞峻基、異σ坐基、姜峨唆基、号二σ坐基、—σ坐基、, 唑啉、異呤唑啉、環氧丙烷基、哌喃基、吡畊基、吡唑基、嗒畊基、吡啶并吡啶基、嗒畊基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、四氫哌喃基、四唑基、四唑并吡啶基、嘧二唑基、嘧唑基、嘧吩基、三唑基、一氮四園基、1，4-二氧陸圜基、六氫一氮七圜烯基、六氯咐畊基、六氳吡啶基、吡啶-2-酮基、四氫吡咯基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并硫苯基、二氫苯并唠唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氳異呤唑基、二氫異嘍唑基、二氫唠二唑基、二氫嘮唑基、二氫吡畊基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、一氫唯啶基、二氫吡咯基、二氫喳啉基、二氫四唑基、二氫嘧二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫-氮四圜基、亞甲二氧苯甲醯基、四氫呋絲與四氫：吩基及其N-氧化物，其每一個可獨立進一步被鹵原子、 CV4-烧基、經—或多個㈣子取代之Ci 4嘴基或環烷基取代一或多次。 33. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中w為 C(0)-C(0)-N(H)-環丙基或 C(0)-C(0)-N(H>NH2。 34. 如請求項1至29中任一項之化合物’其中v係選自包括 C(〇)R24、c(〇师)r2^c(〇)〇r24，其中各r24 為氮或係 ^ 選自包括鹵素、C1_4_烷基、胺基、單-與二_C1-4烷胺基、 q·4烷氧基、C3-6-環烷基cG·4烷基、C3 6_環烷基。4烷氣基、芳基、芳烷基及雜環C0_4烷基，其中各圮4殘基係進— 119548-2 -26- 200815480 步被0至5個基團取代，取代基選自_素、羥基、酮基、胺基、cw-烷基、胺基、單_與二烷胺基、烷氧基、 C3 · 6壤烧基、芳基及雜環。 35_如請求項34之化合物，其中▽係選自包括芊基、經取代之芊基、蓁基、Ch·烷基及

36.如請求項1至29中任一項之化合物，其中任何環烷基可獨立被鹵原子、芳基、三鹵甲基或烷基取代一或多次。 37_如請求項1或1〇之化合物，其中R5係選自包括六氫吡啶、笨基、·0《啶基及CH2 -被啶基，其中苯基與吡啶基可獨立被鹵原子或q-4-烷基取代一或多次。 38. 如請求項37之化合物，其中R5為5_氯_峨啶·2_基或5_氯^比啶 -2-基氧基。 39. 如睛求項1至29中任一項之化合物，其中w係選自包括 C(〇)-C(〇)N(R23)2，其中R23為氫或係獨立選自包括Ci 4^ 基、A _6 -環烧基C〇 _4烧基、芳基及雜環，其每一個可獨立被鹵原子或Ci-4-烷基取代一或多次。 40. 如睛求項1至29中任一項之化合物，其中w係選自包括 C(〇)-C(〇)NH2、C(0)-C(0)N(H)-環丙基、C(0)·苯并嘍唑、c(〇)_ 苯并咪唑、c(o)-嘮唑、C(0)·咪唑及C(o)-呤二唑，其中笨并噻峻、苯并咪唑、嘮唑及噚二唑基團可獨立被齒原子、芳基、二鹵甲基、C3 環院基C0·4烧基或c1-4•烧基取代一或 119548-2 -27- 200815480 多次。 41.如請求項1至29中任一項之化合物，其中W係選自包括

其中R19係選自包括氫、鹵原子、芳基、三鹵甲基及Cn 烧基。 42.如請求項1至29中任一項之化合物，其中R2係選自包括2,2- 119548-2 •28· 200815480 二氣乙基、丙基、CH2jf 丁基及（(：112)2_環丁基。 43·如睛求項i至29中任一項之化合物，其中Rl丨為h，且r1 2 為C3-6_環烧基。 44.如請求項！至29中任一項之化合物，其中Rl 2為環己基。 45·如請求項i至29中任一項之化合物，其中v係選自包括 C(〇)-N(H)-第三-丁基。 46. 如請求項i至29中任一項之化合物，其中v為c(〇)_r2〇，其中R 0係選自包括q _6 -環烧基、苯基、p比畊、苯并p号唾、 4,4-二甲基-4,5-二氫^号唑、苯并咪唑、嘧啶、苯并噻唑二氧化物及喳唑啉，其每一個可進一步獨立地被鹵原子、 cp3、C卜4-烧基或c3_6-環烧基取代。 47. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中v為c(〇)_R2 〇，其中R2G係選自包括

三鹵甲基及C卜4- 其中R18係選自包括氫、鹵原子、芳基烷基。 48·如請求項1至29中任一項之化合物，其中v為c(q) R2 〇，其中R2G係選自包括 119548-2 29- 200815480

烷基。 49.如明求項i至29中任一項之化合物，其中v係選自包括 Cy環烷基、苯基、吡畊、苯并唠唑、4,4_二甲基_4>二氫 -嘮唑、苯并咪唑、嘧啶、苯并噻唑U-二氧化物及4唑啉，其每一個可進一步獨立地被齒原子、CF3、Cl.4-烧基或c3-6-壞烧基取代。項之化合物，其中V係選自包括

5〇·如請求項1至29中任一其中R18係選自包括氫、鹵原子、芳基、三齒甲基及C 烷基。土 1 51·如請求項1至29中任一項之化合物，其中v係選自包括 119548-2 -30- 200815480

其中Ri 8传 1系選自包括氫烧基。

甲基及Cl -4 -

其中R係獨立選自包括Ci 4-烷基與芳基。如明求項1至29中任一項之化合物，其中w為c(〇)_c(〇)_胺基。 54·如明求項1之化合物，其中或R17與R16 —起形成式III之壤’其中n與g係各獨立為〇或1。 55.如請求項1至29與54中任一項之化合物，其中汉^為^^，且 v 係選自包括 c=n(H)NH2、C=N(CN)NH2 及 C(0)NH2。 56·如請求項1至29與54中任一項之化合物，其中W為 119548-2 -31 - 200815480 c(o)n(h)s(o)2R24 ’其中R24為氫或係選自包括Cw烷基、 C3-6·環烷基c〇_4烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環，其每一個可獨立被_原子或Cl_4_烷基取代一或多次。 57·如凊求項i至29與54中任一項之化合物，其中w為， R1為Η，且R2係選自包括丙基、2,2_二貌乙基及吗_環丁基，或R1與R2—起形成環丙基，其可進一步被乙烯基取代。 58·如請求項1至29與54中任一項之化合物，其中R5、R4及各獨立k自包括H、q 4烷氧基、芳氧基、雜環基_氧基、芳烷氧基、C(〇)N(R24)2、_N(R24)C(〇)R24、烷基、芳基及芳烷基，其中R24為氫或鹵素，或係獨立選自包括Cl _4_烧胺基單-與一烧胺基、Cw烧氧基、c3_6-環烧基〇 4元基C3-6_環烧基C〇-4烧氧基、芳基、芳燒基及雜環 C〇_4、烷基，其中各&24殘基係進一步被〇至5個基團取代， ^代基獨立選自幽素、經基、酮基、Ch·烧基、胺基、單 -與二-C1M烷胺基、Ci_4烷氧基、C3 6環烷基、芳基及雜環。说如請求項1至29與54中任一項之化合物，其中…與汉2形成下式之取代基： / W 月東項1至29與54中任一項之化合物，其中w、Ri及r2 形成下式之取代基： 119548-2 -32- 200815480

61·如請求項1至29與54中任一項之化合物，其中w、…及汉2 形成下式之取代基： $^V#-n(r24)2 H I

其中各R24係獨立選自包括H、經取代或未經取代之_Ci 烷基、經取代或未經取代之環烷基Cq_4烷基、經取二或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環。 62·如請求項i至29與54中任一項之化合物，其中R24係選自包括

NH 63·如請求項丨至四與％中任一項之化合物，其中w、…及圮形成取代基，選自包括：

64.如明求項1至29與54中任一項之化合物，其中v係選自包括醯基、S02-R24、C(〇)n(r2 4)2、c(〇)〇(R24)2&N(H)R24，其中各R24為氫或係獨立選自包括CiM_烷基、c3環烷基烷基、胺基、單-與二Ci-4烷胺基、芳基、芳烷基、芳氧基及雜環CG_4烧基，其每一個係被〇_5個基團取代，取代基獨立選自_素、羥基、酮基、胺基、烷基、單-與二_Ch 119548-2 -33 - 200815480 烷胺基、Ci_4烷氧基、c3_6環烷基、芳基及雜環基。 65. —種式I或II化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HCV有關聯之病症。 • 66.如請求項65之用途，其中HCV有關聯之病症係選自包括 - HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤及經壓抑之先天胞内免疫回應。 67. —種式I或II化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於 '治療HIV感染。 68· — 種式 I、II、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII 或 XIV 化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在有需要之病患中治療、抑制或預防HCV之活性。 69. — 種式 I、II、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII 或 XIV 化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制絲胺酸蛋白酶之活性。 70. 如請求項68之用途，其中NS2蛋白酶之活性係被抑制。 71. 如請求項68之用途，其中NS3蛋白酶之活性係被抑制。 72. 如請求項68之用途，其中NS3解螺旋酶之活性係被抑制。 73. 如請求項68之用途，其中NS5a蛋白質之活性係被抑制。 74. 如請求項68之用途，其中NS5b聚合酶之活性係被抑制。 75. 如請求項68之用途，其中在NS3蛋白酶與NS4A輔因子間之交互作用係被瓦解。 76. 如請求項68之用途，其中HCV之一或多個NS4A-NS4B、 NS4B-NS5A及NS5A-NS5B接合處之斷開係被預防或改變。 119548-2 -34- 200815480 77. 如請求項65-76中任一項之用途，其中藥劑係在有需要之病患中供使用於治療HCV有關聯之病症。 78. 如請求項77之用途，其中HCV有關聯之病症係選自包括 HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤及經壓抑之先天胞内免疫回應。 79. — 種式 I、II、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII 或 XIV 化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在有需要之病患中治療、抑制或預防HCV之活性，其中藥劑係與HCV生命期中之任何標的交互作用。 80. 如請求項79之用途，其中標的係選自包括NS2蛋白酶、NS3 蛋白酶、NS3解螺旋酶、NS5a蛋白質及NS5b聚合酶。 81. —種式I或II化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在有需要之病患中降低HCV RNA負載。 82. —種顯示HCV蛋白酶活性之化合物，其中該化合物為式 I、II、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII 或 XIV。 83. 如請求項82之化合物，其中化合物為HCV NS3-4A蛋白酶抑制劑。 84. — 種式 I、II、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII 或 XIV 化合物及藥學上可接受之載劑於藥劑製造上之用途，該藥劑係在病患中治療HCV有關聯之病症。 85· — 種式 I、II、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII 或 XIV 化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係併用另一種HCV-調制化合物，用於治療HCV有關聯之病症。 119548-2 -35- 200815480 86. 如請求項85之用途，其中該其他HCV-調制化合物係選自包括 Sch 503034 與 VX-950。 87. 如請求項85之用途，其中該其他HCV4周制化合物為干擾素或經衍化之干擾素。 * 88.如請求項87之用途，其中干擾素係選自包括干擾素α:2Β、經PEG化之干擾素α、同感干擾素、干擾素α2Α、類淋巴胚細胞干擾素及干擾素r ;且該具有抗-C型肝炎病毒活性之化合物係選自包括間白血球活素2、間白血球活素6、間白血球活素12、提高類型1輔助T細胞回應之發展之化合物、雙股RNA、與托伯拉霉素（tobramycin)複合之雙股 RNA、依米奎莫得（Imiquimod)、三唾核嘗、肌'5L單填酸鹽脫氫酶抑制劑、金剛胺及金剛烷乙胺。 89. 如請求項85之用途，其中該其他HCV-調制化合物為細胞色素P450單氧化酶抑制劑。 90. 如請求項89之用途，其中細胞色素P450抑制劑係選自包括利托那伯（ritonavir)、酮康°坐（ketoconazole)、搓利恩多霉素 (troleandomycin)、4-曱基外1：。坐、環孢素及克羅美遠°全 (clomethiazole) 〇 91. 如請求項84或85之用途，其中HCV有關聯之病症係選自包括HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤及經壓抑之先天胞内免疫回應。 92. — 種式 I、II、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII 或 XIV 化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在細胞中抑制c型 119548-2 •36- 200815480 肝炎病毒複製。 93. —種治療HCV有關聯病症治療之包裝，其包含式I、II、VI、 VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII 或 XIV 之 HCV-調制化合物，裝有關於使用有效量之HCV-調制化合物以治療HCV有關聯病症之說明書。 94. 如請求項93之包裝，其中HCV有關聯之病症係選自包括 HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤及經壓抑之先天胞内免疫回應。 95· — 種式 I、II、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII 或 XIV 化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在有需要之病患中治療HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤及/或經壓抑之先天胞内免疫回應。 96. 如請求項68之用途，其中HCV係選自任何HCV基因型。 97. 如請求項96之用途，其中HCV係選自HCV基因型1、2及/ 或3 〇 98. —種醫藥組合物，其包含藥學上可接受量之式I或II化合物，以治療HCV有關聯之病症。 99. 如請求項98之醫藥組合物，其中HCV有關聯之病症係選自包括HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤及經壓抑之先天胞内免疫回應。 100. —種醫藥組合物，其包含藥學上可接受量之式I或Π化合 119548-2 -37- 200815480 物，以治療HIV感染。 101•—種醫藥組合物，其包含式I、II、VI、VII、VIII、IX、X、 XI、XII、XIII或XIV化合物，以在有需要之病患中治療' 抑制或預防HCV之活性。 102. —種醫藥組合物，其包含如請求項101之化合物，以抑制絲胺酸蛋白酶之活性，其中該醫藥組合物係用以與該絲胺酸蛋白酶接觸。 103. 如請求項101之醫藥組合物，其中NS2蛋白酶之活性係被抑制。 104. 如請求項101之醫藥組合物，其中NS3蛋白酶之活性係被抑制。 105. 如請求項101之醫藥組合物，其中NS3解螺旋酶之活性係被抑制。 106. 如請求項101之醫藥組合物，其中NS5a蛋白質之活性係被抑制。 107. 如請求項101之醫藥組合物，其中NS5b聚合酶之活性係被抑制。 108. 如請求項101之醫藥組合物.，其中在NS3蛋白酶與NS4A辅因子間之交互作用係被瓦解。 109. 如請求項101之醫藥組合物，其中HCV之一或多個 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A及NS5A-NS5B接合處之斷開係被預防或改變。 110. 如請求項98-109中任一項之醫藥組合物，其中HCV有關聯之病症係在有需要之病患中經治療。 119548-2 -38- 200815480 111. 如請求項110之醫藥組合物，其中HCV有關聯之病症係選自包括HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤及經壓抑之先天胞内免疫回應。 112. —種醫藥組合物，其包含藥學上可接受量之式I、II、VI、 VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII 或 XIV 化合物，以在有需要之病患中治療、抑制或預防HCV之活性，其中醫藥組合物係與HCV生命期中之任何標的交互作用。 113. 如請求項112之醫藥組合物，其中標的係選自包括NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解螺旋酶、NS5a蛋白質及NS5b聚合酶。 114. 一種醫藥組合物，其包含藥學上可接受量之式I或II化合物，以在有需要之病患中降低HCV RNA負載。 115. —種醫藥組合物，其包含藥學上可接受量之式I、II、VI、 VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII 或 XIV 化合物，及藥學上可接受之載劑，以在病患中治療HCV有關聯之病症。 116. —種醫藥組合物，其包含藥學上可接受量之式I、II、VI、 VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII 或 XIV 化合物，及藥學上有效量之另一種HCV-調制化合物，以治療HCV有關聯之病症。 117. 如請求項116之醫藥組合物，其中該其他HCV-調制化合物係選自包括Sch 503034與VX-950。 118. 如請求項116之醫藥組合物，其中該其他HCV-調制化合物為干擾素或經衍化之干擾素。 119548-2 -39- 200815480 119. 如請求項118之醫藥組合物，其中干擾素係選自包括干擾素α2Β、經PEG化之干擾素α、同感干擾素、干擾素α2Α、類淋巴胚細胞干擾素及干擾素r ;且該具有抗-C型肝炎病毒活性之化合物係選自包括間白血球活素2、間白血球活素6、間白血球活素12、提高類型1輔助T細胞回應之發展之化合物、雙股RNA、與托伯拉霉素（tobramycin)複合之雙股RNA、依米奎莫得（Imiquimod)、三σ坐核嘗、肌替5’-單構酸鹽脫氫酶抑制劑、金剛胺及金剛烷乙胺。 120. 如請求項116之醫藥組合物，其中該其他HCV-調制化合物為細胞色素Ρ450單氧化酶抑制劑。 121. 如請求項120之醫藥組合物，其中細胞色素Ρ450抑制劑係選自包括利托那伯（ritonavir)、酮康唾（ketoconazole)、搓利恩多霉素（troleandomycin)、4-甲基外t；唆、環孢素及克羅美屬峻 (clomethiazole) 〇 122. 如請求項115或116之醫藥組合物，其中HCV有關聯之病症係選自包括HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤及經壓抑之先天胞内免疫回應。 123. —種醫藥組合物，其包含式I、II、VI、VII、VIII、IX、X、 XI、XII、XIII或XIV化合物，以在細胞中抑制C型肝炎病毒複製，其中該醫藥組合物係用以與該細胞接觸。 124. —種醫藥組合物，其包含藥學上可接受量之式I、Π、VI、 VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII 或 XIV 化合物，以在有需要之病患中治療HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞 119548-2 -40- 200815480 癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤及/或經壓抑之先天胞内免疫回應。 125. 如請求項101之醫藥組合物，其中HCV係選自任何HCV基因型。 126. 如請求項125之醫藥組合物，其中HCV係選自HCV基因型 1、2及/或3。 119548-2 -41 - 200815480 七、指定代表圖： ’ (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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