TW200815479A

TW200815479A - Organic compounds and their uses

Info

Publication number: TW200815479A
Application number: TW096112551A
Authority: TW
Inventors: Dongpeng Wan; Prakash Raman; David Thomas Parker; Mohindra Seepersaud; Jiping Fu; Branko Radetich; Michael Patane; Pascal Rigollier; Stefan Andreas Randl; Claus Ehrhardt; Sylvain Cottens; Oliver Simic
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-04-11
Filing date: 2007-04-10
Publication date: 2008-04-01
Also published as: JP2009536158A; CN101421292A; MX2008013125A; WO2007121125A3; CA2648678A1; CL2007001004A1; PE20080355A1; BRPI0710183A2; KR20080104366A; AU2007238253A1; WO2007121125A2; EP2007788A2; US20070265281A1; RU2008144294A; AR060385A1

Description

200815479 九、發明說明：【先前技術】 C型肝炎病毒(HCV)為（+)-有意義單股RNA病毒，其已被牽連為非A-型、非B-型肝炎（NANBH)中之主要病因劑，特別是在血液有關聯之NANBH (BB-NANBH)中。NANBH係與其他類型之病毒所引致之肝病有區別，譬如A型肝炎病毒（HAV)、 B型肝炎病毒（HBV)、5型肝炎病毒（HDV)、巨細胞病毒（CMV) 及愛氏嘲·巴爾（Epstein-Barr)病毒（EBV)，以及其他肝病形式，譬如酒精中毒與原發性膽硬化。最近，多肽處理與病毒複製所必須之HCV蛋白酶已被確認、無性繁殖及表現（參閱，例如美國專利5,712，145)。此種大約3000胺基酸之多蛋白，從胺基末端至羧基末端，係含有殼包核酸蛋白質（C)、包膜蛋白質（E1與E2)及數種非結構性蛋白質（NS1，2, 3, 4a，5a及5b)。NS3為大約68 kda蛋白質，被HCV基因組之大約1893個核苷酸編碼，且具有兩個獨特功能部位：⑻絲胺酸蛋白酶功能部位，包含大約200個N-末端胺基酸；與（b) RNA依賴性ATPase功能部位在蛋白質之 C-末端處。由於蛋白質順序、整體三次元結構及催化作用機制上之類似性，故NS3蛋白酶被認為是胰凝乳蛋白酶原族群之一個成員。HCV NS3絲胺酸蛋白酶係負責多肽（多蛋白）在 NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a 及 NS5a/NS5b 接合處之蛋白水解，且因此負責在病毒複製期間產生四種病毒蛋白質。這已使得HCV NS3絲胺酸蛋白酶成為抗病毒化學療法之吸引人標的。 119549.doc 200815479 已測定出NS4a蛋白質，一種大約6 kda之多肽，係為NS3 之絲胺酸蛋白酶活性之辅因子。NS3/NS4a接合處藉由NS3/ NS4a絲胺酸蛋白酶之自動分裂係以分子内方式（意即順式）發生，然而其他分裂位置係以分子間方式（意即反式）進行。 HCV係牽連肝硬化及誘發肝細胞癌。對於患有HCV感染之病患之預後，目前是很貧乏的。HCV感染比其他肝炎形式更難以治療，此係由於缺乏與HCV感染有關聯之免疫或緩解所致。目前資料顯示，肝硬化診斷後第四年低於50% 之存活率。被診斷患有局部可切除肝細胞癌之病患具有 10-30%之五年存活率，然而患有局部不可切除肝細胞癌者具有低於1%之五年存活率。 C型肝炎之現行療法包括干擾素-α (iNFa )及使用三唑核嘗與干擾素之組合療法。參閱，例如Beremguer等人（1998)?1*〇(：· Assoc. Am. Physicians 110 (2) : 98-112。此等療法遭遇到低持續回應率及頻繁之副作用。參閱，例如Hoofnagle等人（1997) N· Engl. J. Med. 336 : 347。目前，無疫苗可用於HCV感染。【發明内容】對於HCV感染，以及HCV有關聯之病症，仍然需要新穎治療藥品與療法。對可用於治療或預防或改善一或多種 HCV病徵之化合物亦有需要’以及需要治療或預防或改善一或多種HCV病徵之方法。再者’對於使用本文中所提供之化合物以調制HCV-絲胺酸蛋白酶’特別是HCVNS3/NS4a絲胺酸蛋白酶活性之方法係有需要。 119549.doc 200815479

.R1 及其藥學上可接受之鹽舆立體異構物。於一項具时施例巾’本發明係提供—種治療HCV有關 :病症之方法，其包括對有需要之病患投予藥學上可接受 f 量之本發明化合物，以致使hcv有關聯之病症係經治療Γ 九於另-項具體實施例中，本發明係提供—種治療贈感木之方法，其包括對有需要之病患投予藥學上可接受量之本發明化合物。於又再s —J員具體實_中，纟發明係提供-種在有需要之病患中治療、抑制或預防HCV活性之方法，其包括對該病患投予藥學上可接受量之本發明化合物。於一項具體實鈀例中，本發明化合物係抑制NS2蛋白酶、泌3蛋白酶、 NS3解螺方疋酉孝、NS5a蛋自質及/或Ns5b聚合酶之活性。於另項具體實施例中，在NS3蛋白酶與NS4A辅因子間之交互作用係被瓦解。於又另一項具體實施例中，本發明化合物係預防或改變HCV之一或多個NS4A_NS4B、NS4B-NS5A及 NS5A-NS5B接合處之斷開。於另一項具體實施例中，本發明係提供一種抑制絲胺酸蛋白酶活性之方法，其包括使該絲胺酸蛋白酶與本發明化合物接觸之步驟。於另一項具體實知例中’本發明係提供一種在有需要之病患中治療、抑制 119549 200815479 或預防HCV活性之方法，其包括對該病患投予藥學上受量之本發明化合物’其中該化合物係與hcv生命期中之任何標的交互作用。於一項具體實施例中，HCV生命期之標的係選自包括NS2蛋白酶、NS3 ^ 蛋白酶、NS3解螺旋酶、 NS5a蛋白質及NS5b聚合酶。於另一項具體實施例中，本知5係徒供一種在有需要之病患中降低HCV RNA負裁之太、土 ^ ^ 與L 貝戰之方法’其包括對該病患投予藥 r 學上可接受量之本發明化合物。於另一項具體實施例中，太恭B日儿人甲本發明化合物係顯示HCV蛋白酶活性。於一項具體實施例中，

J T此專化合物為HCV NS3-4A 蛋白酶抑制劑。 =另-項具體實施例中，本發明係提供—種在病患病症之方法，其包括對有需要之病患投予藥學上可接受量之本發明化合物，巧及樂學上可接受之載劑，以致使HCV有關聯之病症係經治療。於又再另一項具體實施例中，本發明係提 ::有關聯病症之方法’其包括對有需要之病患投予藥ΐ 上有效量之本發明化合物，吨w 开用樂學上有效量之另一種調制HCV之化合物，嬖如干 ^ 干擾素或經衍化干擾素，或細胞 !^ 酶抑制劑，以致使Hcv㈣聯之病症係經於-項具體實施例中，其他調制Hcv之化合物係選自包括 Sch 503034 與 VX-950。於另一項具體實施例中，本發立丨P | 个货5係徒供一種在細胞中抑制c型肝炎病毒複製之方法，苴 /、I括使5亥細胞與本發明之 119549 200815479 化合物接觸。於又另一項具體實施例中，本發明係提供經包裝之hcv 有關聯病症治療藥品，其包括本發明2HCV_調制化合物，裝有關於使用有效量之HCV-調制化合物以治療HCV有關聯病症之說明書。在某些具體實施例中，HCV有關聯之病症係選自包括 HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、 /

非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤及經壓抑之先天胞内免疫回應。於另一項具體實施例中，本發明係提供一種在有需要之病患中治療HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金（H〇dgkin)氏淋巴瘤及/或經壓抑之先天胞内免疫回應之方法，其包括對該病患投予藥學上可接受量之本發明化合物。

於一項具體實施例中，欲被治療之HCV係選自任何HCV 基因型。於另一項具體實施例中，卿係選自腳基因型 1、2及/或3。本發明係針對化合物，例如肽化合物，及其中間物，以及含有此#化合物m合物，供使用於治療hcv感染。本發明亦針對本發明化合物或其組合物作為蛋白酶抑制丄ΓΓΓ作為絲胺酸蛋白酶抑制劑’且更特別是作為hcv 主西孕抑制劑。此等化合物係特別可用於干擾c型肝炎病毒之生命期，及、底+ 理…… °療或預防HCV感染或與其有關聯之生理學症狀。本發明亦名+ # • 士關於使用本發明化合物或醫藥組 119549 200815479 合物或其套件’以抑制細胞中之卿複製，或治療或預防病患中之HCV感染之組合治療之方法。於一方面，本發明係提供式j化合物：

及其藥學上可接受之鹽與立體異構物；其中 X為0或1 ; y為〇或1 ; R1，R2, R4, R5, R6, W，R13及V各獨立選自氫，或選自包括烷基、芳烷基、雜烷基、雜環基、雜芳基、芳基-雜芳基、烧基-雜芳基、環録、絲基、芳絲基、芳氧基、雜芳基氧基、雜環基氧基、環烷基氧基、胺基、單_與二说胺基、芳胺基、芳烷胺基、雜芳基胺基、環烷胺基、羧基烷胺基、芳基烷氧基及雜環基胺基；其每一個可進一步獨立地被X1與X2取代一或多次；其中χ1為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基胺基、烷基雜芳基或雜芳烷基；其中χΐ可獨立被一或多個χ2部份基團取代’該部份基團可為相同或不同，且係獨立經選擇；其中X2為羥基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳 119549 -12- 200815479 基磺醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、烷氧羰基、竣醯祕、炫氧幾基胺基、燒氧幾基氧基、院基脉基: 方基脲基、鹵素、氰基、酮基、酯或硝基；其中各該烷基、烷氧基及芳基可為未經取代，或視情況獨立被一或多個部份基團取代，該部份基團可為相同或不同，且係獨立選°自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基_烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基胺基、烷基雜芳基及雜芳燒基； W亦選自包括c⑼OH、c(〇)〇R24、c⑼胺、c(〇) c(卿^ C(=N-0-R24)_C(0)·胺、c(〇)N(H)S(〇)2R2 4、c(〇) c(〇)·胺、 con(h)so2-胺及C(0HC(0)]a-雜環，其中雜環可為經取代或未經取代’其中a為，其中各尺24係獨立選自包括11、齒素、-〇-、c(o)、胺基、經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之Ch-環院基Ch烧基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環，及其任何组合；

U V亦選自包括夺Q2，其中Q1為不存在、⑽、_、N°(c’H_ 烷基）、C=N(CN)、0卿2玛）或c=Nc〇h，且$為H或係選自包括^4-烧基、〇_Cw_烧基、叫、剛（Η·烧基、 N(Cl-4-炫基)2、S〇2-芳基、s〇2_Ci4_ 院基、Ch_ 環烧基（Η· 炫基、芳基、雜芳基及雜環，其每__個可獨立㈣原子、

Cl -4 -烧基、經一或多個鹵爲；你/上> ^ 國原子取代之C卜4-烷基或C3-6-環烷基取代一或多次；欢^乂^^及^各獨立選自包括卜心烧基及 C3 - 6 -壤烧基C〇 - 4烧基；且 119549 -13- 200815479

Rl2係選自包括Η 基；

Ci τ燒基與c3 _ 6 _環烷基c〇 4烷基及芳或Rl與R2可一起开》士〇 “ A y成3, 4, 5, 6或7項環，其係為芳族或非方族，且可含有一式夕乂m 、 /夕個雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次；乂可起形成3, 4, 5, 6或I員環，其係為芳族或非芳且可5有一或多個其他雜原子，其中該環可進-步被取代一或多次；或當X與y為〇時，r6^ 夕、興V可一起形成3, 4, 5, 6或7-員環，其係為芳族或非芳族，且可人可3有一或多個其他雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次。於式I之一項具體實施例中，7為〇或1; R1係選自包括Η與Clf烷基； R係選自包括Ch_烧基、c(〇)Ci4_烧基、c(〇)〇CH_烧基及A - 6環烧基c〇 · 4烧基；或R與R可一起形成3, 4, 5, 6或7_員環，其係為芳族或非芳私，且可含有一或多個雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次； W 亦選自包括 C(0)0H、C(0)0R24、C(〇)·胺、c(〇) c(〇)〇H、 C(=N-〇-R2 4)_C(〇> 胺、c(〇)N(H)S(〇)2R2 4、c(〇)-C(〇)胺、 c〇n(h)s〇2-胺及c(〇HC(0)]a_雜環，其中雜環可為經取代或未經取代，其中a為，其中各R24係獨立選自包括11、齒素、羥基、COOH、胺基、C(0)NH2、Cy烷基、C3_6環烷基 C〇-4院基、C3_6-環烧基Cq_4烧氧基、單-與二C1-4燒胺美、 119549 -14- 200815479 芳基芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環c〇_4烷基及雜環 C〇-4烧氧基； R3係選自包括只與(^_4_烷基； R與R各獨立選自氳，或選自包括C卜4-烷基、C3-6-環烷基、C3-6環烷基c〇-4烷基、芳基、芳烷基及雜環，其每一個可獨立被取代一或多次； R5 為 Η ; R8、R1G及R"各獨立選自包括η與Cy烷基； R13 為 Η ; R9係選自包括Η、Cw烷基及C3-6-環烷基； R12係選自包括Η、q·4·烷基、c3_6-環烷基及芳基；且 V係選自包括-Ql -Q2，其中Ql為不存在、c(〇)、s(〇)2、N(H)、 N(C卜 4-烧基）、c=N(CN)、C=N(S02CH3)、c=N-COH 或 C=N-COC 卜 4 烧基’且Q2為H或係選自包括C卜4 -垸基、q_Ch -烧基、nh2、 N(H)-Ch·烷基、ΝΚη-烧基)2、S02_芳基、s〇2_Ch-烧基、匸3*·6 -環烧基-C〇_4 -烧基、芳基、雜芳基及雜環，其每一個可獨立被鹵原子、烷基、經一或多個鹵原子取代之Ci 4- 烷基或C3_6-環烷基取代一或多次；或R11與V形成下列5-員環’其可進一步經取代：

R12 、於式I之另一項具體實施例中’ R11與V形成下列結構

R12 119549 -15- 200815479 於式I之又另一：¾目μ 員具體實施例中，R10為¢:(0)(^4-烷基。於式I之又再另百曰丄項具體實施例中，R12為

HOOC

或 H3COOC s .r :弋另項具體實施例中，R6係選自包括H、環戊基甲基ί衣丙基甲基、環戊基、環丙基及苄基。於另一項具體實施例中，R1 2係選自包括第三_ 丁基與環己基。於又再另-項具體實施例中，R8係選自包括Η與第三_ 丁基。於另一項具體實施例中，式I係以式II化合物表示： R5 r,4 R3

其中 Ι^，ί12，Ι13，ί14，Ιΐ5Κ6λχ, 、 5 ，w&v具有關於式I所提出之意義。於式π之一項具體實施例中，R4與R5為η。於式n之另— 項具體實施例中，V為-C(0)CH3或 ? Η 〇、於式II之另一項具體實施例中，R6為CH2^f戊基或CH2_ 茬基。於另一項具體實施例中，R6與V一起形成下列6_員環： > 〇〇於式II之另一項具體實施例中，R2係選自包括戊基與Ch2_ 環丁基。 119549 •16- 200815479 於本發明化合物之一項具體實施例中，R2係選自包括丙基與2-環丁基-乙基。於另一項具體實施例中，Rll為Η，且 R12為C3_6-環烷基。於本發明化合物之另一項具體實施例中，W、R1及R2形成下列化學式之取代基：

其中R3 3係選自包括Η、苯基、甲基、CF3、tBu、N02、C1、 CN、NH2、0H、nhCH3、nhc^cHs、丽哪灿、〇Ch3、 NHPh、〇Ph、NHCOCH3、NHCOPh、OCH2Ph、COCH3、C02Et、 C〇2CH3、CONHPh及CONHCH3，或R33可為經稠合之環其與苯環合併採取，形成莕基環系統或吲哚基環系统。於本發明化合物之又另一項具體實施例中，W^及R2 形成取代基，選自包括

119549 -17- 200815479

119549 -18- 200815479

於本發明化合物之另一項具體實施例中，任何雜環基團係獨立選自包括叶π定基、叶吐基、u幸琳基、唆σ若琳美比唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、嘧吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喳啉基、異喳啉基、吟唑基、異呤唑基、吲哚基、吡畊基、嗒畊基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氣ρ奎琳、本并υ米唆基、苯并咬喃基、苯并吱咕基、苯并叫匕唾基、苯并三唑基、苯并硫苯基、苯并吟唑基、咔唑基、咔啉基、唓啉基、呋喃基、咪唑基、二氫啕哚基、吲哚基、 w嗓呼基、吲唾基、異苯并呋喃基、異啕哚基、異喳啉基、異嘍唑基、異嘮唑基、莕吡啶基、噚二唑基、呤唑基、哼唑啉、異嘮唑啉、環氧丙烷基、哌喃基、吡ρ井基、吡唑基、哈ρ井基、p比咳并ρ比咬基、塔ρ井基、说σ定基、嘴σ定基、ρ比洛基、喳唑啉基、喳啉基、喳喏啉基、四氫哌喃基、四唑基、四〇坐并卩比σ疋基、ρ塞二σ坐基、喧β坐基、ρ塞吩基、三σ坐基、一氮四圜基、1，4_二氧陸圜基、六氫一氮七圜烯基、六氫ρ比畊基 /、氫卩比σ疋基、17比咬基、四氫ρ比π各基、嗎福琳基、硫代嗎福淋基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并硫苯基、二氫苯并呤唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、 119549 -19- 200815479 二氫峭哚基、二氫異嘮唑基、二氫異嘧唑基、二氫嘮二唑基、二氳吟唑基、二氫吡畊基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫嘧二唑基、二氫嘧唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫一氮四圜基、亞甲二氧苯甲醯基、四氫呋喃基與四氫嶁吩基及其N-氧化物，其每一個可獨立進一步被_原子、CH_ 烷基、經一或多個鹵原子取代之Ci4_烷基或C3_6-環烷基取代一或多次。於本發明化合物之另一項具體實施例中，w為 C(0)-C(0)-N(H)·環丙基。於本發明化合物之又另一項具體實施例中，V係選自包括C(〇)R24、C(〇)N⑻R24AC(〇)〇R24，其中各R24係獨立選自氫，或選自包括鹵素、羥基、C〇OH、胺基、C(0)NH2、Ch-烷基、c3-6_環烷基c卜4烷基、c36-環烷基c〇_4烷氧基、單_與二Ci 4烷胺基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環CG_4烷基及雜環cG_4烷氧基。

U 於本發明化合物之又再另一項具體實施例中，V係選自包括苄基、經取代之苄基、莕基、C14_烷基及 0 〇於本發明化合物之另一項具體實施例中，任何c3 6-環烷基可獨立被鹵原子、芳基、三鹵甲基或C14_烷基取代一或多次。於另一項具體實施例中，W係選自包括C(〇)_C(〇)N(R2 3 )2，其中R23係獨立選自氫，或選自包括Cw-烷基、C3-6-環烷基 C〇_4烧基、芳基及雜環，其每一個可獨立被鹵原子或心^ 119549 •20- 200815479 烷基取代一或多次。於又另一項具體實施例中，w係選自包括 C(0)-C(0)NH2、C(0)-C(0)N(H)_環丙基、C(0)_ 苯并 p塞唑、c(〇> 苯并咪唑、c(o)-嘮唑、C(O)-咪唑及C(O)-噚二唑，其中苯并嘧唑、苯并咪唑、哼唑及吟二唑基團可獨立被_原子、芳基、三鹵甲基、c：3-6-環烧基c〇_4烧基或c1-4_烧基取代一或多次。於本發明化合物之另一項具體實施例中，w係選自包括 ο Λ

119549 -21 - 200815479 其中R1 9係選自包括氫、齒原子烷基。

於本發明化合物之另―項具體實施例中，r2係選自包括 2,2-二氟乙基、丙基、環丁基_甲基及孓環丁基乙基。於另_ 項具體實施例中，RU為H’且1112為（：3 6_環烷基。於又再另一項具體實施例中，R12為環己基。，V係選自包於本發明化合物之又另一項具體實施例中括c(〇)-_-第三-丁基。於另一項具體實施例中，V為 C(0)-R ’其中R2〇係選自包括^-環烧基、苯基、说呼、苯并4唑、4,4-二甲基_4,5·二氫_吟唑、苯并咪唑、嘧啶、苯并嘧唑U-二氧化物及喹唑啉，其每一個可進一步獨立地被鹵原子、CF3、q·4-烷基或c：36—環烷基取代。於另一項具體實施例中，V為C(0)-R2〇，其中R2〇係選自包括

其中R18係選自烧基。於又再另係選自包括包括虱、鹵原子、芳基、三鹵甲基及Ch_ 一項具體實施例中，V為c(〇)-r2〇,其中r2〇 119549 -22- 200815479

其中R18係選自包括氫、鹵原子、芳基、三鹵甲基及q-4- 烧基。於本發明化合物之另一項具體實施例中，V係選自包括 C3_6-環烧基、苯基、冲ti _、苯并p号唾、4,4-二甲基-4,5-二氫-4唾、苯并11 米唾、σ密唆、苯并碟吐1，1_二氧化物及4 ϋ坐淋，其每一個可進一步獨立地被鹵原子、CF3、Ci - 4-烧基或C3 - 6 -環烷基取代。於另一項具體實施例中，V係選自包括

其中R18係選自包括氫、鹵原子、芳基、三鹵甲基及q _4-烧基。於本發明化合物之另一項具體實施例中，V係選自包括

119549 •23 - 200815479

HN

Rie

IK 及八中R係選自包括氫、鹵原子、芳基、三齒f基及Ch. 烷基。於本矣明化合物之又另一項具體實施例中，w為 (0) C'O)胺基。於本發明化合物之又再另一項具體實施例中R為11 ’且V係選自包括c=N(H)NH2、c=n(cn)nh2及 C(〇)NH2。於另一項具體實施例中，W為c(o)n(h)s(o)2r24，八中、為氫’或選自包括Cl-4-烷基、C3-6-環烷基C〇_4烷基、、、二取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環，其母個了獨立被鹵原子或C〗_4-烧基取代一或多次。於又再另一項具體實施例中，W為c〇〇H，R1為H，且汉2係選自包括丙基、2,2-二氟乙基及αν環丁基，或R1與R2—起形成環丙基’其可進一步被乙烯基取代。於本發明化合物之另一項具體實施例中，R1與R2形成下式之取代基：於本發明化合物之另一項具體實施例中，w、r1&r2形成下式之取代基：

W、R1 及於本發明化合物之又再另一項具體實施例中 119549 -24- 200815479 R2形成下式之取代基： 0 〇 ’Άι，24)2

豆 2 4 ""I 其中各R24_立選自包括H、經取代或未經取代之_^十烷基經取代或未經取代之c3f環烷基C〇_4烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環。於本么明化合物之另一項具體實施例中，R24係選自包括

^NH 與於本發明化合物之又另一項具體實施例中，w、Rl及R2 形成取代基，選自包括：

與

於本發明化合物之又再另一項具體實施例中，V係選自包括醯基、S〇2-R24、c(〇)n(r24)2、c⑼〇(R24gN(H)R24，其中各R係獨立選自包括H、_素、經基、c〇〇H、胺基、 C_H2、Cl_4说基、c3f環燒基Ch烧基、CH遣烧基c〇_4 烧氧基、單-與二Cl4燒胺基、芳基、芳氧基、芳烧基、芳烷氧基、雜環CG_4烷基及雜環^一烷氧基。本發明化合物（包括其藥學上可接受之鹽，以及其對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物）之較佳具體實施例係示於下文表A、表B 及表C中，且亦被認為是”本發明化合物，，。 119549 -25- 200815479 表A 結構化合物編號〇 VV T+W 〇 Αγ/ΝΗ2 〇 A_1 —^—NH / Ο ΰ H 〇 ΑγΝΗ2 Α·2 cN/ N 0 / Α-3 —)—NH ’ V—NH Ο r ) 〇 Α-4 cN/ N 〇/ Α·5 119549 -26- 200815479 ¢/¾ 人〆yV·^ |v Α_6 〔:爲 Λ^ηύ\ην^ 卜、丫 Α-7 yYyV 众。个$。〆〇 Α-8 yYyV 众 1。 Α-9 (；Α Α-10 119549 -27- 200815479

119549 28- 200815479

119549 -29- 200815479

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119549 -30- 200815479

表B

119549 -31 - 200815479

119549 -32- 200815479

119549 -33 - 200815479

119549 -34- 200815479

119549 -35- 200815479 〇,。 γ^φ-ί-ρ ΗΝ \ Β-25 α 。人XV.(州 Η 〇- Ο Β-26 Β-27 α 皆Κ7 0 0 0 \ Β_28 119549 -36- 200815479 α 0 丫 "V，和 f HN \ Β-29 Β-30 \ 0 、 0 / 1 H\ Β-31 人又 η η δ η & η Β-32 人义 Η Η 丛 Η Π η Β-33 使用下文舉例段落中所述之HCV NS3-4A蛋白酶與蟲螢光 119549 -37- 200815479 素酶-HCV複製子檢測，發現本發明化合物（包括上文所描繪表A之化合物）顯示關於HCV抑制之IC5G值在10至大於 100 //M，或5.0至30 //M之範圍内，包括例如從2.0至10 //M之範圍或較低。在某些具體實施例中，本發明化合物之進一步特徵為 HCV之調制劑，包括哺乳動物HCV，且尤其是包括人類HCV。於一項較佳具體實施例中，本發明之化合物為HCV抑制劑。在某些具體實施例中，本發明化合物不為VX-950或Sch 503034 (參閱，例如Curr_ Med. Chem·，2005，12，2317-2342;與 Antimicrob Agents Chemother. 2006 年 3 月；50(3) : 1013-20，此兩者均以其全文併於本文供參考）。在其他具體實施例中，本發明化合物不為國際專利申請案號 WO 2005/058821，WO/2005/021584, WO/Ol/18369, WO/03/062265, WO/02/18369, WO/2003/087092 及美國專利申請案號 2002/0032175 中所述之物種。 ”HCV有關聯之狀態’’或MHCV有關聯之病症"術語包括與 HCV活性有關聯之病症與狀態（例如疾病狀態），例如在病患中之HCV感染。HCV有關聯之狀態包括HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金（Hodgkin) 氏淋巴瘤及經壓抑之先天胞内免疫回應。 HCV有關聯之狀態係經常與HCV之NS3絲胺酸蛋白酶有關聯，其係在處理HCV多蛋白成為較小功能性蛋白質中負責數個步驟。NS3蛋白酶係形成與NS4A蛋白質之異種二聚體複合物，一種會提高酵素活性之必須輔因子’且咸認有 119549 -38- 200815479 助於錨定HCV至内質網。NS3首先自催化NS3-NS4A接合處之水解作用，然後以分子間方式在NS4A-NS4B、NS4B-NS5A及 NS5A-NS5B交點，使HCV多蛋白分裂。此過程係伴隨著HCV 在病患中之複製。抑制或調制一或多種NS3、NS4A、NS4B、 NS5A及NS5B蛋白質之活性，將抑制或調制HCV在病患中之複製，藉以預防或治療HCV有關聯之狀態。在一項特定具體實施例中，HCV有關聯之狀態係與NS3蛋白酶之活性有關聯。在另一項特定具體實施例中，HCV有關聯之狀態係與 NS3-NS4A異種二聚體複合物之活性有關聯。於一項具體實施例中，本發明化合物為NS3/NS4A蛋白酶抑制劑。於另一項具體實施例中，本發明化合物為NS2/NS3 蛋白酶抑制劑。在不受理論束缚下，咸信上述蛋白質-蛋白質交互作用藉由本發明化合物之瓦解，將干擾藉由NS3蛋白酶之病毒多蛋白處理，且因此是病毒複製。 HCV有關聯之病症亦包括HCV依賴性疾病。HVC依賴性疾病包括例如依賴或相關於HCV之至少一種菌種之活性或錯誤調節之任何疾病或病症。本發明包括治療如上文所述之HCV有關聯病症，但本發明並非意欲受限於化合物藉其表現其所意欲治療疾病功能之方式。本發明包括以任何允許發生治療之方式治療本文中所述之疾病，例如HCV感染。於一項相關具體實施例中，本發明化合物可用於治療相關於HIV之疾病，以及HIV感染與AIDS (後天免疫不全徵候 119549 -39- 200815479

2些具體實施例中，本發明係提供任何本發明化合物二、、、S物於項相關具體實施例中，本發明係提供任何本發明化合物，與任何此等化合物之藥學上可接受載劑或賦形劑之醫藥組合物。在某些具體實施例中，本發明係包括作為新穎化學個體之化合物。 ' f 書於貞具體實施例中，本發明包括經包裝之HCV有關聯病症治療藥品。經包裝之治療藥品包括本發明之化合物，裝有關於使用有效量之本發明化合物於所意欲用途之說明本發月化5物係適合作為醫藥組合物中之活性劑，其對於治療HCV有關聯之病症㈣有效。在不同具體實施例中之醫藥組合物具有藥學上有效量之本發明活性劑，伴隨著其他藥學上可接受之賦形劑、載劑、填料、稀釋劑等。於本文中使用之"藥學上有效量"之措辭表示投予宿主或宿主之細胞、組織或器官以達成治療結果，尤其是抗概作用所必須之量，例如抑制HCV病毒之增生或任何其他腳有關聯之疾病。於-項具體實施例中，欲藉由本發明化合物治療之疾病包括例如HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金（H〇dgkin)氏淋巴瘤及經壓抑之先天胞内免疫回應。在其他具體實施例中，本發明係提供__種抑制赠活性之方法。此方法包括使細胞與任何本發明化合物接觸。於 119549 -40- 200815479 一項相關具體實施例中，+士、土、任 ^ 71 1J肀，此方法進一步提供的是，該化合物係以有效選擇性地抑制一或多種NS3、NS4a、ns4b、ns5a 及NS5B蛋白貝活性之量存在。於另一項相關具體實施例中，此方法提供的是，該化合物係以有效減縮病患中HCV RNA負載之量存在。在其他具體實施例中，本發明係提供任何本發明化合物於藥劑製造上之用途，兮鱸添丨丨及—产由丄 r i.. 4梁d係在病患中治療HCV感染。在其他具體實施例中，本發明係提供-種製造藥劑之方法’其包括調配任何供治療病患之本發明化合物。定義 "治療"、"經治療"、，，進行治療，，或"治療作業"術語包括減少或缓和至少—種伴隨著被治療之狀態、病症或疾病或因其所造成之徵候。在某些具體實施财，治療係包括HCV_ 抑制狀癌之誘發’接著為卿調制化合物之活化作用，其依次會減少或緩和至少—種伴隨著被治療之HCV有關聯狀態、病症或疾病或因其所造成之徵候。❹，料可為病症之-或數種徵候之減縮，或病症之完全根除。 "病患，，-詞係意欲包括生物體，例如原核生物與真核生物’其係能夠遭遇或患有Hcv有關聯之病症。病患之實例包括哺乳動物，例如人類、狗、母牛、馬、諸、綿羊、、山羊、猶、老鼠、兔子、大白鼠及轉基因非人類動物。在苹些具體實施例中，病患為人類 ^ m 例如患有HCV有關聯之病症’處於患有該疾病之危險下，或潛在地能夠患有該疾病之人類，及對本文中所述之m症狀，例如hcv感染。 119549 •41 · 200815479 於另-項具體實施例中，對象為細胞。 ”鮮調制化合物"、”HCV之調制劑”或，㈣抑制劑”之語文，:指會調制，例如抑制，或以其他方式改變HCV活性一同樣地，NS3/NS4A蛋白酶抑制劑，，或"NS2/NS3蛋白酶抑制4係指會調制，例如抑制，或以其他方式改變此等蛋白酶與彼此之交互作用之化合物。卿調制化合物之實例包括式1以及表A與表B之化合物(包括其藥學上可接 X之鹽，以及其對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互k異構物、非對映異構物或外消旋物）。此外，此方法包括對病患投予有效量之本發明hcv_調制 =合物，例如式1以及表A與表B之HCV-調制化合物（包括其藥予上可接X之鹽，以及其對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、非對映異構物或外消旋物）。烷基一同包括飽和脂族基團，包括直鏈烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、六基等）、分枝鏈烷基（異丙基、第三·丁基 '異丁基等）、環烷基（脂環族）基團（環丙基、環戊基、環己基、環庚基、 %辛基）、經烷基取代之環烷基及經環烷基取代之烷基。" 烷基’’ 一詞亦包括烯基與炔基。再者，”Cx-Cy_烧基，，之措辭，其中X為1-5，且y為2-10，係表示特定碳範圍之特定烷基（直鍵或分枝鏈）。例如，Cl -CV烧基之措辭包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、第三_ 丁基及異丁基。再者， C3_6-環燒基一詞包括但不限於環丙基、環戊基及環己基。如下文所討論者，此等烧基以及環燒基可進一步經取代。 119549 -42- 200815479 烧基一詞進一步包括一種烧基，其可進硫或磷原子置換烴主鏈之一或多個碳。在一項里、/、體實施例中，直鏈或分枝鏈烷基具有10個或較少碳原子在其主鍵中 (例如對直鏈為心/⑼，對分枝鏈為C3_CiG)，而更佳為6個或較少碳。同樣地，較佳環烷基具有4-7個碳原子在其環結構中，而更佳為具有5或6個碳在環結構中。

i 再者，烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等）包括”未經取代之烷基’’與’’經取代之烷基”兩者，其中後者係指烷基部份基團，其具有取代基置換烴主鏈之一或多個碳上之氫，其允許分子表現其所意欲之功能。經取代，一詞係意欲描述具有取代基之部份基團，該取代基係置換分子之一或多個原子例如c、04N上之氫。此種取代基可包括例如烯基、炔基、齒素、羥基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸鹽、膦酸基、次膦酸基、胺基（包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、一芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯基胺基（包括烷羰基胺基、芳基羰基胺基、胺曱醯基及脲基）、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、璺氮基、雜環基、烷基芳基、嗎福啉基、酚、下基、笨基、六氫吡畊、環戊烷、環己烷、吡啶、5η·四唑、二唾、六氫说。定或芳族或雜芳族部份基團。 119549 •43 - 200815479 本發明取代基之其他實例，1並非咅 ^ 4八亚非思欲成為限制，係包括部份基團，選自直鏈或分枝狀烷基（較佳為Ci_c5)、環烷基（較佳為cvq)、烷氧基（較佳為Ci_C6)、硫基烷基（較佳為q-c：6)、烯基（較佳為C2_C6)、炔基（較佳為CyQ)、雜環族、碳環族、芳基（例如苯基）、芳氧基（例如苯氧基）、芳烧基（例如芊基）、芳氧基烧基（例如苯基氧基烧基）、芳基乙醯胺基、烧基芳基、雜芳院基、炫幾基與芳基絲，或其他此種醯基、雜芳基羰基或雜芳基，（CR，R")G 3NR|R"(例如-NH2)、（CR’R")0_3CN(例如-CN)、_N〇2、鹵素（例如 _F、-C1、 -Br 或-I)、（CR'R")〇 - 3 C(鹵素）3 (例如 _CF3 )、（CRIR，，)〇 · 3 CH(鹵素)2、 (。尺’11")0_3〇12(鹵素）、（〇1，11”)0-3(：〇服叹”、（〇1呎”)0.3(〇^1)皿汲” 、（CR R )0 -3 S(o)卜 2 NR’R”、（CR’R·% _ 3 CHO、（CR，R")0.3 〇(CR，R，，)0 _ 3 Η 、（CR’R”)0 _ 3 S(O)0 _ 3 R’ （例如-S03 Η 、 -OS03 Η)、 (CR R1 )〇. 3 O(CR,R?,)0.3 H (例如-CH2 OCH3 與-〇CH3)、 (CR’R”)〇 _ 3 S(CR’R’’)〇 · 3 H (例如-SH 與-SCH3)、（CR’R’’)0 · 3 〇H (例如 •OH)、（CR’R”)G_3 COR»、（CR’R”)G-3 (經取代或未經取代之苯基）、 (CR’R”)0-3(C3-C8 環烷基）、（CR’R”)0-3CO2R，（例如-C02H)或 (CR’R’’)0-3 OR’或任何天然生成胺基酸之側鏈；其中R，與R”各獨立為氫、烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基。此種取代基可包括例如ifi素、羥基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸鹽、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯基胺基（包括烷 119549 -44 - 200815479 羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、曱脒基、亞胺基、肟、氫硫基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、豐氮基、雜環基或芳族或雜芳族部份基團。在某此具體實施例中，羰基部份基團（〇〇)可進一步以肟部份基團衍化，例如，醛部份基團可被衍化成為其肪（―c：=n_〇h)類似物。熟諳此藝者應明瞭的是，於烴鏈上經取代之部份基團，若適當則本身可經取代。環烷基可例如被上述取代基進一步取代。’’芳烷基”部份基團為被芳基取代之烷基（例如苯基甲基（意即苄基））。 π烯基” 一詞包括在長度及可能取代上類似上述烷基之不飽和脂族基團，但其含有至少一個雙鍵。例如烯基’一詞包括直鏈烯基（例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等）、分枝鏈烯基、環烯基（脂環族）基團（環丙烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基）、烷基或烯基取代之裱烯基，及環烷基或環烯基取代之烯基。烯基一詞進步包括一種烯基，其包含氧、氮、硫或磷原子置換烴主鏈之一或多個碳。在某些具體實施例中，直鏈或分枝鏈烯基具有6個或較少碳原子在其主鏈中（例如對直鏈為 C2-Q ’對分枝鏈為C3_Q)。同樣地，環烯基可具有3_8個碳原子在其環結構中，而更佳為具有5或6個碳在環結構中。 CyC6 —詞包括含有2至6個碳原子之烯基。再者，烯基一詞包括"未經取代之烯基”與”經取代之烯基” 119549 -45- 200815479 兩者’其中後者係指浠基部份基團，具有取代基置換烴主鏈之一或多個碳上之氫。此種取代基可包括例如烷基、炔基、_素、羥基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷基硫代羰基、烧氧基、碟酸酯、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯基胺基（包括烷羰基胺基、芳基羰基胺基、胺曱醯基及脲基）、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、月女石頁醯基、磺醯胺基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜％基、烷基芳基或芳族或雜芳族部份基團。炔基” 一詞包括在長度及可能取代上類似上述烷基之不飽和脂族基團，但其含有至少一個參鍵。例如，’’炔基"一詞包括直鏈炔基（例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等）、分枝鏈炔基與環烷基或經環烯基取代之炔基。炔司進^包括一種炔基，其包含氧、氮、硫或填原子置換烴主鏈之一或多個碳。在某些具體實施例中，直鏈或分枝鏈炔基具有6個或較少碳原子在其主鏈中（例如對直鏈為Q-C6,對分枝鏈為c^q)。c2_C6 一詞包括含有2至6個碳原子之炔基。再者，炔基一詞包括”未經取代之炔基，，與"經取代之炔基，，兩者，其中後者係指炔基部份基團，具有取代基置換烴主 119549 -46- 200815479 鏈之一或多個碳上之氫。此種取代基可包括例如烷基、炔基、_素、羥基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基魏基氧基、魏酸s旨、烧幾基、芳基獄基、烧氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烧胺基、二烧胺基、芳胺基、二芳基胺基及烧基芳基胺基）、S蓝基胺基（包括烧魏基胺基、芳基魏基胺基、胺甲醯基及脲基）、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺績酿基、績酿胺基、硝基、三氟曱基、氰基、豐氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部份基團。應明瞭π胺’’或’’胺基π術語係廣義地應用於一種分子或一種部份基團或官能基兩者，如一般性地於此項技藝中所瞭解，且可為一級、二級或三級。π胺’’或’’胺基’’術語包括其中氮原子係共價結合到至少一個碳、氫或雜原子之化合物。此等術語包括例如但不限於’’烷胺基π、π芳胺基”、 ’’二芳基胺基Μ、π烷基芳基胺基”、”烷胺基芳基””芳胺基烷基π、”烷胺基烷基π、”醯胺”、lf醯胺基π及’’胺基羰基’’。 ”烷胺基” 一詞包括其中氮係結合到至少一個其他烷基之基團與化合物。”二烷胺基” 一詞包括其中氮原子係結合到至少兩個其他烷基之基團。”芳胺基π與”二芳基胺基’’術語包括其中氮係個別結合到至少一個或兩個芳基之基團。’’烷基芳基胺基””烷胺基芳基’’或’’芳胺基烷基’’術語係指結合到至少一個烷基與至少一個芳基之胺基。”烷胺基烷基”一 119549 -47- 200815479 詞係指結合至氮原子之烷基、烯基或炔基，該氮原子亦結合至烷基。 π醯胺”、’’醯胺基”或”胺基羰基”術語包括含有結合至羰基或硫代幾基之碳之氮原子之化合物或部份基團。此術語包括π烷胺基羰基”或”烷胺基羰基”，其包括結合至胺基之烷基、烯基、芳基或炔基，該胺基係結合至羰基。其包括芳月女基.基與芳基幾基胺基，其包括結合至胺基之芳基或

雜芳基部份基團，該胺基係結合至羰基或硫代羰基之碳。，，烧胺基.基、"烯基胺基幾基”、"炔基胺基幾基” ”芳胺基羰基π、”烷羰基胺基"、"烯基羰基胺基”、"炔基羰基胺基”及”芳基羰基胺基”術語係被包含在，，醯胺”一詞中。醯胺類亦包括脲基（胺基羰基胺基）與胺基甲酸醋類（氧基羰基胺基）。 ”芳基”一詞包括—種基團’包括5·與6.員單環芳族基團，其可包含零至四個雜原子’例如苯基”比洛、吱喊”塞吩、心坐、異遠。坐、㈣、三唾、四唾”比唾、十坐、異十坐、说唆、吡畊、嗒畊及嘧啶箄。 ” # 寺再者，方基，，一詞包括多環狀芳基，例如三環狀、雙璟妝叉％狀，例如苯、苯并噚唑、苯二噚唑、苯并嘧唑、笨并本开嚜吩、亞甲二氧基苯基、喳啉、異喳啉、蒽基、έ 非土、％啶、吲哚、苯并呋喃、不7、本开吱喃、脫氮兩口人 V 7或啕畊。具有雜原子中之芳基亦可被稱為，，芳美衣、、、口構 "雜芳族化合物’丨。芳族严 ’ 土戈 + & + %可在一或多個環位置上被壁如上文所述之取代基取代，％ L如上基由素、羥基、烷氧基、 119549 -48- 200815479 烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷羰基、烷胺基羰基、芳烷胺基羰基、烯基胺基魏基、烧幾基、芳基戴基、芳烧基魏基、浠基魏基、烧氧基、胺基!^基、烧基硫代幾基、麟酸醋、膊酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、一^基胺基及烧基芳基胺基）、醯基胺基（包括烧幾基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、曱脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊說基、雜環基、烧基芳基或芳族或雜芳族部份基團。芳基亦可與不為芳族之脂環族或雜環稠合或橋接’以形成多環（例如四氫莕）。 :本文中使用之雜芳基一詞表示具有至高7個原子於各衣中之安疋單ί衣狀或雙環狀環，其中至少一個環為芳族，二s有:至4個選自包括〇、NAS之雜原子。在此定義範圍之雜方基包括但不限於：心定基、料基、十林基口若琳基、吡唑基、啕哚 m基基、吱喃基”塞吩基、力土本并呋喃基、喳啉基、異喹啉基'吟唑美、異，坐基、·基、則土吡咯其^ σ开丞吡σ疋基、嘧啶基、比各基、四風峻啉。與基，，包括任何含氮雜*其衣之疋義一樣，亦明瞭"雜芳其1始基之队氧化物衍生物。在雜芳美取仲基為雙環狀，B / 方&取代丄且―個環為非芳族或未含有雜原子之中應明瞭的是，速技月况子之環。 4接係個別經由芳族環或經由含有雜原 119549 •49· 200815479 f 於本文中使用之”雜環,，或,,雜環基詞係意指5_至爪員芳族或非芳族雜環’含有1至4個選自包括〇、咖之雜原子’且包括雙環狀基團。"雜環基"因此包括上文所指出之雜芳基，以及其二氳與四氫類似物。"雜環基"之直他實例包括^不限於下列：笨并㈣基、苯并⑼基、苯并咬咕基、苯并❹基、苯并三H苯并硫苯基、苯并十坐基、咔唑基、咔啉基、唓啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、 ♦来基”㈣喷基叫卜坐基、異苯并吱喃基、異十来基、異喳啉基、異嘧唑基、異嘮唑基、莕吡啶基、呤二唑基、仿唑基、3唑啉、異呤唑啉、環氧丙烷基、哌喃基、吡畊基、吡唑基、嗒畊基、吡啶并吡啶基、嗒畊基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喳唑啉基、喳啉基、喳喏啉基、四氫哌喃基、四唑基、四唑并吡啶基、嘧二唑基、碟唑基、嘧吩基、三唑基、一氮四圜基、1，4_二氧陸圜基、六氫一氮七圜稀基、六氫峨畊基、六氫P比啶基、被咬酮基、四氫吡略基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、二氫苯并咪唑基、二氬苯并呋喃基、二氫苯并硫苯基、二氫苯并嘮唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫蚓哚基、二氫異噚唑基、二氫異嘧唾基、二氫吟二唾基、二氫Ϊ7号嗤基、二氫被p井基、二氫外匕 0坐基、一氣P比咬基、二氮♦唆基、二氯P比洛基、二氮峻琳基、二氫四唑基、二氫嘧二唑基、二氫噻唑基、二氫P塞吩基、二氫三唑基、二氫一氮四圜基、亞甲二氧苯甲醯基、四氫呋喃基與四氫噻吩基及其N-氧化物。雜環基取代基之連接可經由碳原子或經由雜原子發生。 119549 -50- 200815479 ’’酿基”一詞包括含有醯基（CH3c〇-)或羰基之化合物與部份基團。”經取代之醯基”一詞包括其中一或多個氫原子係被以下基團置換之醯基，例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烧胺基幾基、二烷胺基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸鹽、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯基胺基（包括烧羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、甲脒基、亞胺基、風硫基、烧硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸醋、烧基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部份基團。 π醯基胺基’’ 一詞包括其中醯基部份基團係被結合至胺基之部份基團。例如，此術語包括烷羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基。燒氧基”一詞包括以共價方式連結至氧原子之經取代與未經取代之炫基、烯基及炔基。烧氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、異丙基氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基，且可包括環狀基團，譬如環戊氧基。經取代烷氧基之實例包括画化燒氧基。烧氧基可被基團取代，該基團譬如烯基、炔基、自素、羥基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷羰基、芳基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷基硫代羰基、 119549 -51 - 200815479 烷氧基、磷酸酯、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺基、二烷胺基、芳胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯基胺基（包括烷羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、石頁醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部份基團。_素取代之烷氧基之實例包括但不限於氟基甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氣基甲氧基、二氣甲氧基、三氯甲氧基等。 π羰基π或’’羧基’’術語包括含有以雙鍵連接至氧原子之碳之化合物與部份基團，及其互變異構形式。含有幾基之部份基團之實例，包括醛類、酮類、羧酸類、醯胺類、酉旨類 '酐類等。”羧基部份基團”或”羰基部份基團"術語係指以下基團，譬如’’烷羰基”，其中烷基係共價結合至羰基，，, 稀基‘基’其中稀基係共價結合至幾基，”快基幾基，，，其中炔基係共價結合至幾基’”芳基幾基"，其中芳基係以共價方式連接至羰基。再者，此術語亦指其中一或多個雜原子共價結合至羰基部份基團之基團。例如，此術語包括部份基團，例如胺基羰基部份基團（其中氮原子係結合至幾基之碳，例如醯胺），胺基羰基氧基部份基團，其中氧與氮原子均結合至羰基之碳（例如亦被稱為”胺基甲酸g旨”）。再者，胺基幾基胺基（例如脲類）亦包括經結合至雜原子（例如氮、氧、硫等，以及碳原子）之羰基之其他組合。再者，雜原子可進一步被一或多個烷基、烯基、炔基、芳基、芳产 119549 •52- 200815479 基、醯基等部份基團取代。 ’’硫代羰基π或’’硫代羧基’’術語包括含有以雙鍵連接至硫原子之碳之化合物與部份基團。’’硫代羰基部份基團π — 詞包括一種部份基團，其係類似羰基部份基團。例如，’’ 硫代羰基π部份基團包括胺基硫代羰基，其中胺基係結合至硫代幾基之碳原子，再者，其他硫代魏基部份基團包括氧基硫代羰基（經結合至碳原子之氧）、胺基硫代羰基胺基等。 ”鍵” 一詞包括含有經結合至兩個不同破原子或雜原子之氧之化合物或部份基團。例如，此術語包括”烷氧烷基”，其係指烷基、烯基或炔基，經共價結合至氧原子，其係經共價結合至另一個烷基。 π酯”一詞包括含有經結合至氧原子之碳或雜原子，而其係結合至羰基之碳之化合物與部份基團。”酯π —詞包括烷氧基羧基，譬如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基等。烷基、烯基或炔基均如上文定義。 ’’硫醚” 一詞包括含有經結合至兩個不同碳或雜原子之硫原子之化合物與部份基團。硫醚之實例包括但不限於烷硫基烷基類、烷硫基烯基類及烷硫基炔基類。’’烷硫基烷基類’’ 一詞包括具有烷基、烯基或炔基經結合至硫原子，而其係結合至烷基之化合物。同樣地，π烷硫基烯基類π與’’烷硫基炔基類π術語係指其中烷基、烯基或炔基係結合至硫原子，而其係共價結合至炔基之化合物或部份基團。 ’’羥’’或’’羥基’’術語包括具有-ΟΗ或-0·之基團。 η鹵素”一詞包括氟、溴、氣、碘等。’’全鹵化’’ 一詞一般 119549 -53 - 200815479 係指其中所有氫均被鹵原子置換之部份基團。術語”多環基”或”多環狀基團π包括具有兩個或多個環之部份基團（例如環烷基、環烯基、環炔基、芳基及/或雜環基），其中兩個或多個碳係共用至兩個鄰接環，例如此等環為π稠合環π。經過非相鄰原子所接合之環係被稱為’’橋接’’ 環。多環之各環可被譬如上文所述之取代基取代，例如鹵素、羥基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷羰基、烷氧羰基、烷胺基羰基、芳烷胺基羰基、烯基胺基羰基、烷羰基、芳基羰基、芳烧基魏基、婦基魏基、胺基魏基、烧基硫代幾基、烧氧基、磷酸酯、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺基、二烧胺基、芳胺基、二芳基胺基及烧基芳基胺基）、酸基胺基（包括烧幾基胺基、芳基魏基胺基、胺甲酿基及脉基）、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基、烷基芳基或芳族或雜芳族部份基團。 ”雜原子”一詞包括碳或氫以外之任何元素之原子。較佳雜原子為氮、氧、硫及鱗。此外，’’其任何組合”之措辭係意謂任何數目之所列示官能基與分子可被合併，以產生較大分子結構。例如’術語 ’’苯基 π、π 羰基 π (或 Π-0ΗΠ 及 Ci _6(意即-CH3 與 -CH2CH2CH2-)可合併而形成3-曱氧基-4-丙氧基苯曱酸取代基。應明瞭的是，當結合官能基與分子以產生較大分子結 119549 -54- 200815479 構時，可按需要移除或加入氫，以滿足各原子之價鍵。應明瞭的是’所有上述本發明化合物將按需要進一步包含相鄰原子及/或氫間之鍵結，以滿足各原子之價鍵。意即，鍵結及/或氫原子係被添加，以對各下列原子類型提供下列總鍵結數目：碳：四個鍵結；氮：三個鍵結；氧：兩個鍵結；及硫：兩個鍵結。 f 應注意的是，-些本發明化合物之結構係包含不對稱碳原子。因此，應明瞭的是，源自於此種不對稱性之異構物（例如所有對革異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物非對映異構物或外消旋物）均被包含在本發明之範圍内此種異構物可以實質純式藉由古典分離技術，及藉由體化予上&制之合成獲得。再者，於本巾請案中所討論之結構及其他化合物與部份基團，亦包括其所有互變異構物。本文中所述之化合物可經過技藝所認可之合成策略辦得。又亦應注意的是，—4b太又 m 二本^明化合物之取代基係包含異構 %狀結構。因此，膺明勝姓〜 ^月瞭特疋取代基之構造異構物係被包各在本發明之範圍内’除非另有指明。例如，"四嗤”一詞包括四唑、2H-四唑、cult m , 3H-四唑、4Η·四唑及5H-四唑。在HCV有關聯病症上之用途本發明化合物具有有價值男1貝值之樂理學性質，且可用於治療疾病。在某些具體實施例中列甲本發明化合物可用於治療Hcv 有關聯之病症，例如作為藥物以治療卿㈣。，、用途"一詞係個別包括下列本發明具體實施例之任一項 119549 -55- 200815479 或多項：治療HCV有關聯病症之用途；製造用於治療此等疾病之醫藥組合物之用途，例如於藥劑之製造上；本發明化合物治療此等疾病之使用方法；具有本發明化合物之醫藥製劑，用於治療此等疾病；及本發明化合物用於治療此等疾病；若未另外述及，則按適當與權宜方式。特定言之，欲被治療且因此對於利用本發明化合物為較佳之疾病，係選自HCV有關聯之病症，包括相應於HCV感染者，以及依賴一或多種NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B蛋白質或 NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A 或 NS5A-NS5B 複合物活性之疾病。"用途’’ 一詞進一步包括本文組合物之具體實施例，其係充分結合至HCV蛋白質以充作示蹤劑或標識物，以致當偶合至螢光或標記，或造成放射性時，可作為研究試劑或作為診斷或成像劑使用。在某些具體實施例中，本發明化合物係用於治療HCV有關聯之疾病，及利用本發明化合物作為任一種或多種HCV 之抑制劑。可設想出一種用途可為抑制一或多種HCV菌種之治療。檢測當使用此項技藝中可取用之多種檢測時，可度量HCV活性之抑制。此種檢測之實例可參閱Anal Biochem· 1996 240(1): 60-7 ;其係以全文併入供參考。關於度量HCV活性之檢測亦描述於下文實驗段落中。醫藥組合物化合物之”有效量”之語文，係為必須或足以治療或預防 119549 -56- 200815479 HCV有關聯病症之量，例如預防本文中所述有關聯病 • 症及/或疾病或症狀之各種形態學與身體病徵。在一項實例中HCV调制化合物之有效量為在病患中足以治療感木之里在另項實例中，HCV-調制化合物之有效量為在病患中足以治療HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤及經壓抑之先天胞内免疫回應之1。有效量可依一些因素而改變，譬如病 , 患、之大小與體重、疾病之類型或本發明之特定化合物。例如，本發明化合物之選擇可影響構成，，有效量，，者。一般熟諸此藝者係能夠研究此處所包含之因素，及關於本發明化合物有效Ϊ之決定，而無需過度實驗。投藥之服用法可影響構成有效量者。本發明化合物可無娜疋在HCV有關聯狀態展開之前或之後投予病患。再者，數種經區分之劑量，以及交錯劑量，可每日或相繼地投予，或诏里可連縯地被灌注，或可為大丸劑注射。再者，本發、日月化合物之劑量可按由治療或預防狀況之迫切性所指示，而成比例地增加或減少。本發明化合物可用於治療如本文中所述之狀態、病症或疾病，或供製造用於治療此等疾病之醫藥組合物。本發明化合物在治療此等疾病上之使用方法，或具有本發明化合物之醫藥製劑用於治療此等疾病。 ”醫藥組合物”之語文係包括適合投予哺乳動物例如人類 2製劑。當本發明化合物以醫藥投予哺乳動物例如人類時，其可以本身給予，或作成醫藥組合物，含有例如0.1至99.5% 119549 -57- 200815479 (更：為0.5至90%)活性成份，且併用藥學上可 "樂學上可接受載劑"之措辭係為技藝上所二。 =可接受之物質、組合物或媒劑，其係適用於it 予本發明化合物。載劑包括液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包膠物質，涉及將主題藥劑從身= 一個器官或部份攜帶或運輸至身體之另一個：之各錢必須是”可接受"，其意義是可與此配方之其他二 f 目谷且不會傷害病患。可充作藥學上可接受載劑之物質之一些實例包括：糖類，譬如乳糖、葡萄糖及蔗糖巧於、譬如玉絵粉與馬鈴薯殿粉；纖維素及其衍生物，壁如^ 甲基纖維㈣、乙基纖維素及纖維素醋酸^旨狀夂㈣膠；麥芽，心；侧，一可劑蠛類；油類’譬如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油：撖欖油、玉米油及大豆油；二醇類’譬如丙二醇；多元醇類’譬如甘油、花楸醇、甘露醇及聚乙二醇；醋類，譬如油酸乙酯與月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，譬如氫氧化鎂與氫氧化銘；賴酸；不含熱原水；等渗鹽水；林格氏溶液、；乙醇；麟酸鹽緩衝溶液；及其他被採用於醫藥配方中之無毒性可相容物質。 … 潤濕劑，乳化劑，及潤滑劑，譬如月桂基硫酸鈉與硬脂酸鎂，以及著色劑、離型劑、塗覆劑，增甜、矯味及芳香劑，防腐劑與抗氧化劑，亦可存在於組合物中。藥學上可接受抗氧化劑之實例包括：水溶性抗氧化劑，譬如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、酸性硫酸鈉、偏亞硫酸 119549 -58- 200815479 氫納、亞硫酸納等；油溶性抗氧化劑，譬如棕櫚酸抗壞立酸酯、丁基化羥基曱苯醚（BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、印磷脂、沒食子酸丙酯、生育酚等；及金屬螯合劑，譬如擰檬酸、乙二胺四醋酸（EDTA)、花楸醇、酒石酸、碟酸等。本發明之配方包括適用於口腔、鼻、局部、經皮、面頰、舌下、直腸、陰道及/或非經腸投藥者。此等配方可合宜地以單位劑型呈現，並可藉製藥學技藝中所習知之任何方法製備。可併用載劑物質以產生單一劑型之活性成份量，一般係為產生治療效果之化合物量。一般而言，在一百個百分比之中，此量係涵蓋從約1分比至約九十九百分比範圍之活性成份，較佳為約5百分比至約7〇百分比，最佳為約ι〇百分比至約30百分比。製備此等配方或組合物之方法，包括使本發明化合物與載劑’及視情況選用之一或多種輔助成份產生結合之步驟。 -般而言，酉己方係經由均句地與密切地使本發明化合物與液體載劑或細分固體載劑或兩者產生結合，然後若必要則使產物成形而製成。適於口服投藥之本發日聽方可呈膠囊、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑（使用矯味基礎，經常為蔗糖與阿拉伯膠或西黃蓍樹膠）、粉末、顆粒之形式，或作成溶液或懸浮液在水性或非水性液體中，或作成油在水中型或水在油中型液體乳化液，或作錢劑或糖襞，《作成軟鍵劑（使用肖性基料，譬如明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠）及/或作成漱口水等， 119549 -59- 200815479 各含有預定量之本發明化合物作為活性成份。本發明化合物亦可以大丸劑、碟劑或糊劑投藥。在供口服投藥之本發明固體劑型（膠囊、片劑、丸劑、糖衣錠、粉末、顆粒等）之中，係將活性成份與一或多種藥學上可接受之載劑混合，譬如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或任何下列物質：填料或增量齊！，譬如殿粉、等口唐、蔑糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酉夂孤明膠' 聚乙稀基四氫吡咯顯I、蔗糖及/或阿拉伯膠；保濕劑，譬如甘油；崩解劑，譬如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；溶解阻滯劑，譬如石蠟；吸收加速劑，譬如四級銨化合物；潤濕劑，例如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯；吸收劑，譬如高嶺土與膨土；潤滑劑，譬如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物，及著色劑。在膠囊、片劑及丸劑之情況中，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。類似型式之固體組合物亦可被採用於軟與硬充填明膠膠囊中作為填料，使用賦形劑譬如乳糖或牛奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。片劑可藉由壓縮或模製製成，視情況使用一或多種輔助成份。壓縮片劑可使用黏合劑（例如明膠或羥丙曱基纖維素）、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑（例如澱粉羥基乙酸納或交聯叛曱基纖維素鈉）、表面活性或分散劑製成。模製之片劑可經由將已使用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物，在適當機器中模製而製成。本發明醫藥組合物之片劑及其他固體劑型，譬如糖衣 119549 -60- 200815479 錠、膠壹1 "* 丸劑及顆粒，可視情況經刻劃或被製成具有塗層舁设層’譬如腸溶性塗層及醫藥調配技藝中習知之其他塗層。其亦可經調配，以提供其中活性成份之減緩或受控釋出’例如以不同比例使用羥丙甲基纖維素，以提供所要之釋出形怨，其他聚合體基質、微脂粒及/或微球體。其可經滅菌，例如藉由經過留住細菌之濾器進行過濾，或藉由摻入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑，其可在即將使用之月’J /合於無菌水或某種其他無菌可注射媒質中。此等組合物亦可視情況含有遮光劑，且可為一種組合物，其只有或優先在胃腸道之某一部份中釋出活性成份，視情況以延遲方式。可使用之包埋組合物實例包括聚合體物質與蠟類。若適當則活性成份亦可呈微包覆形式，制一或多種上述賦形劑。

供本發明化合物口服投藥之液體劑型，包括藥學上可接受之乳化液、冑乳化液、溶液、懸浮液、糖衆及驰劑。除了活性成份以外，液體劑型可含有常用於此項技藝中之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、促溶劑及乳化劑，譬如二醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酴Λ贴、千絲、μ _ —. 聚丙二醇、U- 丁二醇、油類（特別是棉籽、落花生、玉米胚牙、橄欖、蓖麻及芝麻油類）、甘油、四氫呋喃基醇、乙一醇及花楸聚糖之脂肪酸酯類，及其混合物。除了惰性稀釋劑之外潤濕劑、乳化與懸浮劑劑0 口服組合物亦可包含佐劑，譬如増甜、矯味、著色、加香及防腐 119549 •61 - 200815479 懸浮液’除了活性化合物以外’可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂基醇類、聚氧化乙浠花楸醇與花楸聚糖醋類、微晶性纖維素、偏氫氧魅、膨土、璦脂及膠，以及其混合物。树供直腸或陰道投藥之本發明㈣組合物配方可以检劑呈現，其可經由將-或多種本發明化合物，肖_或多種適當無刺激性賦形劑或載劑，包括例如可可豆脂、聚乙二醇:

栓劑蟻或柳酸鹽，混合而製成，且其在室溫下為固體二: 在體溫下為液體，因此將在直腸或陰道腔中炫解，並釋出活性化合物。適用於陰道投藥之本發明配方亦包括子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫物或喷霧配方，其含有譬如此項技藝中已知為適當之載劑。 +供本發明化合物局部或經皮投藥之劑型，包括粉末、喷 2切权員、糊劑、乳貧、洗劑、凝膠、溶液、貼藥及吸藥。活性化合物可於無菌條件下，與藥學上可接受之載劑，及與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。幸人膏|{月劑、乳貧及凝膠，除了本發明之活性化合物以卜可3有賦形齊!，譬如動物與植物脂肪_、油自、蠟類、石犧、殿粉、西黃蓍樹膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨土、石夕酸、滑石及氧化辞或其混合物。 ”畚末與喷霧劑’ 了本發明之化合物以外，可含有賦形劓，譬如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺秦末，或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有習用推進 119549 -62 - 200815479 :’譬如氯氣煙類與揮發性未經取代烴類，譬如丁烧與丙 ::皮=有提供受控傳輸本發明化合物至身體之附加二：由使化合物溶解或分散於適當媒質中此種、甬-及收增強劑亦可用以增加化合物越過皮膚之通量。此種通1之速率可蕤 "…、辆疋提供速率控制薄膜或使活性散於聚合體基質或凝膠中而加以控制。眼用配方、眼用軟膏、粉末、溶液等亦明之範圍内。个知適用於非經腸投藥之本發明醫藥組合物包含一或多種本么月之化“勿’且併用-或多種藥學上可接受之無菌等滲或非生/合液、分散液、懸浮液或乳化液，或無菌粉末，其可在即將使狀前重配成無g可注射溶液或分散液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑，使得該配方與所意欲接受者之血液等滲之溶質，或懸浮或增稠劑。可被知用於本發明醫藥組合物中之適當水性與非水性載劑之實例，包括水、乙醇、多元醇（譬如甘油、丙二醇、聚乙-醇等）及其適當混合物，植物油，譬如撤揽油，以及可射有機酉曰類’言如油酸乙酯。適當流動性可被保持，例如利用塗覆物質，譬如卵磷脂，在分散液之情況中，藉由維持所需要之粒子大小，及利用界面活性劑。此等組合物亦可含有佐劑，譬如防腐劑、潤濕劑、乳化 d及刀政劑。防止微生物之作用可藉由加入各種抗細菌劑與抗真菌劑而確保，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚花 119549 -63 - 200815479 楸酸等。亦可能期望於組合物中加入等滲劑，譬如糖類、乳化鈉等。此外，可注射醫藥形式之長期吸收，可藉由加入I遲吸收劑譬如單硬脂酸鋁與明膠而產生。在二h況中’為延長藥物之作用，一般期望減緩藥物自皮下或肌内注射之吸收。這可利用具有不良水溶解度之結晶性或非晶質物質之液體懸浮液而達成。於是，藥物之 =收速率係依其溶解速率而定，其依次可依晶體大小與結晶形式而定。或者，以非經腸方式投予之藥物形式之延遲吸收，係經由使藥物溶解或懸浮於油媒劑中而達成。可注射積貯形式係經由形成主題化合物在生物可降解聚合體譬如聚内錢·聚乙交醋中之微膠囊基質而製成。依藥物對聚合體之比例，及所採用特定聚合體之性質而定，藥物釋出之速率可加以控制。其他生物可降解聚合體之實例，，括聚（原酸醋類）與聚（酐類）。積貯可注射配方亦經由使藥物捕獲於可與身體組織相容之微脂粒或微乳化液= 而製成。 a本發明之製劑可以口服、非經腸、局部或直腸方式給予。當然’其係藉由適合各投藥途徑之形式給予。例如，以片劑或膠囊形式，藉由注射、吸入、眼睛洗劑、軟膏、检劑等’藉由注射、灌注或吸入投藥；以局部方式，丄由 =或軟膏；及以直腸方式，藉由栓劑投藥。口服㈣為於本文中使用之"非經腸投藥"與"以非經腸方式投予" 之措辭，係意謂經腸與局部投藥以外之投藥模式，通常藉 119549 -64 - 200815479 由注射，I孫由4jl ’、括仁不限於靜脈内、肌内、動脈内、椎管内、囊内、眶内、，咖丄 ^内、皮内、腹膜腔内、經氣管、皮下、表皮下、關節内、蚤·^ p ^ 曩下、蜘蛛膜下、椎管内及胸骨内注射與灌注。、，於本文中使用之”系統投藥"、"以系統方式投予"、”末梢技藥及以末梢方式投予，，之措辭，係意謂化合物、藥物或八他物貝不直接進入令樞神經系統中之投藥，以致其係、病…之系、、充且因此接受新陳代謝作用及其他類似過程，例如皮下投藥。此等化合物可藉任何適當投藥途徑，投予人類及其他動物以供治療，包括經口方式、經鼻方式’例如藉由噴霧劑，直腸方式、陰道内方式、非經腸方式、腦池内方式，及以局部方式，例如藉由粉末、軟膏或滴劑，包括面頻舌下方式。 η 不管所敎之投藥it徑為何，可以適#水合形式使用之本發明化合物及/或本發明之醫藥組合物，係藉熟諳此藝者已知之習用方法，被調配成藥學上可接受之劑量带式活性成份在本發明醫藥組合物中之實際劑量程度二:改變’以致能夠獲得活性成份之量，其係有效達成: 患、組合物及投藥模式所要之治療庫，疋病毒性。口應❿不會對病患具經選擇之劑量程度係依多種因素而定， G枯所採用之4主定本發明化合物或其酯、鹽或醯胺之活 I土，所採用 a 合物之投藥途徑、投藥時間、排泄速率，仏、疋化〜^之延續時間， 119549 -65- 200815479 與所採用之特定化合物合併使用之其他藥物、化合或物質，被治療病患之年齡、性別、體重、症狀、/ 康狀態及先前醫療病歷，以及在醫學技藝上〔建因素。又頰似在此項技藝中具有一般技術之醫師或獸醫可容易地決〜及開立所需要之有效量醫藥組合物。例如，醫師或獸醫二將被採用於醫藥組合財之本發明化合物之劑4，在低於 :達成所要治療效果所需要之含量下開始，及逐漸增二量’直到達成所要之作用為止。 θ -般而言，本發明化合物之適當日服劑量係為有效產生治療效果之最低劑量之化合物量。此種有效劑量通常係依上述因素而定。-般而言，本發明化合物對病患之靜脈内與皮下劑量，當用於所需要之止痛作用時，將涵蓋範圍為每千克體重每天約0.0001至約100毫克，更佳為每公斤每天約讀至約50毫I，而又更佳為每公斤每天約1〇至約励毫克。有效量為治療HCV有關聯病症之量。若需要，則活性化合物之有效日服劑量可以二、三、四、五、六份或更多亞劑量投予，在—天中之適當間隔—下，視情況以單位劑型個別投予。雖然本發明化合物可能單獨投予，但較佳係以醫藥組合物投予該化合物。 μ 合成程序本發明之化合物係使用熟諳此藝者已知之程序製自一般可取得之化合物，包括任一個或多個下述條件，而未受限·· 119549 -66 - 200815479 在本文之範圍内，只有一種可容易移除之基團，其並非本發明化合物之特定所要最終產物之成份，其係被稱為’· 保護基"，除非内文另有指示。官能基藉由此種保護基之保 ' 護，保護基本身，及其分裂反應，係被描述於例如標準參考著作中，譬如合成科學：Houben-Weyl分子轉變方法.Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005.第 41627 頁（URL : http : //www.science-of-synthesis.com (電子版本，第 48 卷）)；J.F.W. McOmie， n有機化學上之保護基’’，Plenum出版社，倫敦與紐約，1973， f \ % J 在Π Greene與RGM· Wuts，”有機合成上之保護基"，第三版， Wiley，New York 1999 中，在”肽"，第 3 卷（編輯者：E· Gross 與 J. Meienhofer)，大學出版社，倫敦與紐約，1981中，在"Methoden der organischen Chemie"(才滅 /fc 學才法)，Houben Weyl，第 4 版，第 15/1 卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974 中，在 H._D· Jakubke 與11 Jeschkeit，’’Aminosauren，Peptide，Protein”（嚴基慶、双、蛋白 #)， Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach 與 Basel 1982 中，及在 Jochen Lehmann，"Chemie der Kohlenhydrate :單醣與衍生物 n (發承 /6 合勒··鼻麽輿舒兰游之光學），Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974 中。保護基之特徵為其可容易地被移除（意即不會發生不期望副反應），例如藉由溶劑分解、還原作用、光解作用，或者，在生理學條件下（例如藉由酵素分裂）。具有至少一個可形成鹽之基團之本發明化合物之鹽，可以本質上已知之方式製成。例如，具有酸基之本發明化合物之鹽可例如以下述方式形成，將化合物以金屬化合物，譬如適當有機羧酸類之鹼金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉 119549 •67- 200815479 鹽’以有機鹼金屬或鹼土金屬化合物，譬如其相應之氫氧化物、碳酸鹽或氫碳酸鹽，譬如氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽之鈉或鉀，以相應之鈣化合物或以氨或適當有機胺處理’較佳係使用化學計量或只有少許過量之可形成鹽之作用劑。本發明化合物之酸加成鹽係以習用方式獲得，例如經由將化合物以酸或適當陰離子交換試劑處理。本發明化合物之内鹽，其含有可形成酸與鹼鹽之基團，例如自由態綾基與自由態胺基，可例如經由鹽譬如酸加成鹽之中和至等電點，例如使用弱鹼，或經由以離子交換劑處理而形成。鹽可以習用方式被轉化成自由態化合物；金屬與銨鹽可例士、、二由以適當酸類處理，及酸加成鹽例如經由以適當鹼性劑處理而被轉化。可根據本發明獲得之異構物之混合物，可以本質上已知之方式被分離成個別異構物；非對映異構物可例如以下j 方式分離，於多相溶劑混合物之間分配，#結晶作用及/ 或層析分離，例如於謂上，或藉由例如於逆相管柱上之 :壓液相層析法，❿外消旋物可以下述方式分離，例如細由以光學上純可形成鹽之試劑形成鹽，且分離可如此獲;：之非對映異構物之混合物，例如利用分級結晶二光學活性管柱物質上之層析。 -精由於中間物與最後產物可根據標準方使用層析方法、分#方牛^、及/或純化，例如 “布方法、（再-)結晶化作用等。一般處理條件下文係-般性地適用於整個本揭示内容中指出之所有方 Π9549 -68 - 200815479 法為《成本發明化合物之處理步驟，可在本質上已知 „行，包括特別提及者，於溶劑或稀釋劑不存在阵/白用上，於其存在下，包括例如對所使用之試劑為情性且會使彼等溶解之溶劑或稀釋劑，於觸媒、縮合和劑不存在或存在下，例如離子交換劑，譬如陽離子交換丨0如呈Η形式’依反應及/或反應物之性質而定，於降低、正常或經提高之溫度下，例如在溫度範圍為約赋至約190C内’包括例如大約骑至大約15叱’例如在⑽至⑼ 。。下’於室溫下，於_20至贼下，或在回流溫度下，在大氣壓下，或於密閉容器中’在適當情況下，於壓力下，及/ 或於惰性大氣中，例如在氬或氮大氣下。、在反應之所有階段下，所形成異構物之混合物可被分離成個別異構物，例如非對映異構物或對掌異構物，或成為異構物之任何所要混合物，例如外消旋物或非對映異構物之混合物，例如類似合成科學·· H〇uben_Weyl分子轉變方法

Georg Thieme Verlag, Stuttgart，Germany· 2005 中所述之方法。從適用於任何特定反應之溶劑中可選擇之溶劑，包括特別提及者，或例如水，酯類，譬如低碳烷酸低碳烷酯類，例如醋酸乙酯，醚類，譬如脂族醚類，例如乙醚，或環狀醚類，例如四氫呋喃或二氧陸圜，液體芳族烴類，譬如苯或甲本’醇類’譬如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇，腈類，馨如乙腈，鹵化烴類，譬如二氯甲烷或氣仿，酸醯胺類，譬如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺，鹼類，譬如雜環族氮驗， 119549 -69- 200815479 例如口比啶或N-曱基四氫吡咯？^ L匕各_2_酮，羧酸酐類，譬如低碳烷酸酐類，例如醋酸酐，璟 ,,^ ^ 衣狀、線性或分枝狀烴類，譬如環己烧、己烧或異戊烧除非在此等方法之說明中另用於處理，例如藉層析或分或此等溶劑之混合物例如水溶液，有指出。此種溶劑混合物亦可配0 可以水合物形式獲得，或其結晶用之溶劑。不同結晶形式可以存化合物，包括其鹽，亦可例如包含用於結晶化作在。

本發明亦關於該方法之以下形式，其中可於此方法之任何&下以中間物獲得之化合物係作為起始物質使用，且進行其餘處理步驟’或其中起始物質係於反應條件下形成，或係以衍线之形式使用，例如以經保護形式或以鹽形式’或可藉由根據本發明方法獲得之化合物係在此處理條件下製成，且當場進一步處理。前艘藥物 C，本發明亦關於本發明化合物之前體藥物，其係於活體内被轉化成如本文中所述之本發明化合物。因此，應明瞭對本lx月化曰物之任何指稱亦指本發明化合物之相應前體藥物，按適當與權宜方式。 Μ 組合本發明化合物亦可與其他藥劑合併使用，例如另—種 HCV"调制化合物，其係為或不為式I化合物，以在病患中治療HCV有關聯之病症。所謂’’組合”一詞係意指無論是在一種劑量單位形式中之 119549 -70- 200815479 固定組合，或供合併投藥之配件套組，其中本發明化合物與組合配對物可獨立地同時或個別投予，在尤其是允許其組合配對物顯示協力（例如增效）作用之時間間隔内，或其任何組合。例如，WO 2005/042020，以其全文併於本文供參考，係描述不同HCV抑制劑與細胞色素P450 (”CYPn)抑制劑之組合。任何會改進有關聯NS3/4A蛋白酶之藥物動力學之CYP抑制劑，均可與本發明化合物合併使用。此等CYP抑制劑包括但不限於利托那伯（ritonavir)(WO 94/14436，以其全文併於本文供參考）、酮康。坐（ketoconazole)、搓利恩多霉素（troleandomycin)、 4-甲基外(：唾、環孢素、克羅美p塞吐（clomethiazole)、甲腈味脈、依康 °坐（itraconazole)、氟康吐（fluconazole)、米康唾（miconazole)、氣伯斯胺（fluvoxamine)、氟西汀（fluoxetine)、那發坐_ (nefazodone)、色他林（sertraline)、因地那伯（indinavir)、尼爾非那伯（nelfinavir)、安普瑞那伯（amprenavir)、弗山普那伯 (fosamprenavir)、沙昆那伯（saquinavir)、洛平那伯（lopinavir)、迪拉伯汀（delavirdine)、紅霉素、VX-944 及 VX-497。較佳 CYP 抑制劑包括利托那伯（ritonavir)、酮康峻（ketoconazole)、搓利恩多霉素（troleandomycin)、4-曱基p比唾、環孢素及克羅美碟°坐 (clomethiazole) 〇用於度量化合物抑制CYP活性之能力之方法係為已知 (參閱，例如US 6,037，157，與Yun等人，藥物代謝作用與處置，第21卷，第403-407頁（1993);併於本文供參考）。例如，可將欲被評估之化合物於NADPH•產生系統存在下，以0.1、0.5 119549 -71 · 200815479 及i·。毫克蛋白質/毫升，或 (例如市購可得，叙歴隹、田/辰度之人類肝镞粒體 1Λ 〇Λ 、、二匚集之特徵性肝微粒體），培養〇、5、 10、20及30分鐘，戋1 粒體不存在下進行=適當時間。對照組培養可於肝微於化人物夕六止、，工〇與30分鐘（三份複製）。試樣可對於化a物之存在進行分。 m ^ ^ 使用叾產生化合物新陳代謝作項技蓺中已姜、之培養條件’作為指引，供進一步研究。此力學i盘/之實驗可用以測定化合物新陳代謝作用之動 ""Ο °化合物之消失速率可被測得，且數據係 jehaehs-Mentent, ^ ^ 或非線性回歸分析法進行分析。接著’可進行新陳代謝實驗之抑制。例如，可將化合物（一種漠度以匯集之人類肝微粒體，於cyp抑制劑（壁如利托那伯的_ir))不存在或存在下，在上文所測定之條件下培養。正如所明瞭，對照組培養應含有與使用⑽抑制劑之培養相同濃度之有機溶劑。化合物在試樣中之濃度可被^量’且母體化合物之消失速率可被測得’其中速率係按對照組活性之百分比表示。關於評估本發明化合物與cyp抑制劑在病患中共同投藥之影響之方法亦為已知（參閲’例如US2⑻侧8755;併於本文供參考）。任何此種方法可伴隨著本發明使用，以測定組合之藥物動力學衝擊。可接著選擇將得利於根據本發明治療之病患。因此，本發明《一項具體實施例係提# —種投予cyp3A4 之抑制劑與本發明化合物之方法。本發明之另一項具體實 119549 -72- 200815479 施例係提供一種投予同功酶3A4 ("CYP3A4”）、同功酶2C19 ("CYP2C19”）、同功酶 2D6 rcYp2D6，，）、同功酶 1A2 (，，cYpiA2，，）、同功酶2C9 ("CYP2C9”）或同功酶2E1 ("CYP2E1”）之抑制劑之方法。在其中蛋白酶抑制劑為VX-950 (或其立體異構物）之具體實施例中’ CYP抑制劑較佳係抑制cyp3A4。正如所明瞭，CYP3A4活性係廣泛地被發現於人類中。因此，預期涉及抑制同功酶3A4之本發明具體實施例，可適用於寬廣範圍之病患。因此，本發明係提供其中CYP抑制劑與本發明化合物以相同劑型或以個別劑型一起投藥之方法。、本發明化合物（例如式〗化合物或其亞式）可以單獨成份， =與其他抗病毒劑，尤其是具抵抗Hcv活性之藥劑，以組 :或父替投予。在組合療法中，有效劑量之兩種或多種藥 Μ係一起投藥’然而在交替或連續步驟療法中，有效劑量 :各藥劑係連續性地或相繼地投予。一般而言，組合療法 51上係優於父替療法，因其會對病毒引致多重同時壓所…予之劑1係依藥物之吸收、失活及排泄速率，以他因素而定。應注意的是，劑量值亦將隨著欲被減輕 =之嚴重性而改變。更應明瞭的是，對任何特定病患，劑量服用法與時間表應根據個別需求及執行或管理組 ::杈樂人貝之專業判斷，隨著時間調整。藥物抵抗病毒 2之功效可被延長、增強或恢復，其方式是將化合物與 2種士或許第三種會引致不同基因突變之抗病毒化合物口併或父替投藥’勝過藉由主要成份藥物在抗藥性病毒中 119549 -73 · 200815479 、者‘或者，藥物之藥物動力學、生物分佈或其他參 ’：稭由此種組合或交替療法而改變。 _ : ^月方去所需要之每日劑量將會改變，依例如所採用之本發明化人从〇〇 ° 、佰主、投藥模式、欲被治療症狀之抑而定孝乂 ^土曰服劑量範圍為每天約1至50毫克/公斤， ^ ^』里或呈分離劑量。對病患之適當每日劑量係在例毫克/么斤口服或靜脈内之譜。供口服投藥之適當『單位d型包含約〇.25至1〇毫克/公斤之活性成份，例如式I 匕a物或任何其亞式’伴隨著供其使用之一或多種藥學上可接又之稀釋劑或載劑。共藥劑在劑型中之量可大為改變，例如0·00001至1000毫克/公斤之活性成份。關於所使用共藥劑之每曰劑量將會改變，依例如所採用之化a物、佰主、投藥模式及欲被治療症狀之嚴重性而定。例如’拉米五定（lamivudine)可在日服劑量為1〇〇毫克下投予。經PEG化之干擾素可以非經腸方式投予每週一至三次，較佳為一週一次’在總計每週劑量範圍為2至1〇百萬11}下，更佳為5至10百萬iu，最佳為8至1〇百萬ιυ。由於可使用各種不同類型之共藥劑，故此等量可大為改變，例如每天 0.0001至5,000毫克/公斤。關於治療C型肝炎之當前護理標準係為經peg化之干擾素α與三唑核甞之組合，其中建議劑量為h5微克/公斤/週之PEG干擾素a-2b或180微克/週之PEG干擾素a_2a，加上對於基因型I病患為每日1，000至1，200毫克之三唑核铝，歷經48 週，或對於基因型2/3病患為每曰800毫克之三唑核苷，歷 119549 -74- 200815479 經24週。本發明化合物（例如式I化合物或其亞式）與本發明之共藥劑，可藉任何習用途徑投予，特別是以經腸方式，例如口服，例如呈供飲用之溶液、片劑或膠囊形式，或以非經腸方式，例如呈可注射溶液或懸浮液形式。某些較佳醫藥組合物可為例如以微乳化液為基礎者，如在UK 2,222,770 A 中所述者。本發明化合物（例如式I化合物或其亞式）係與其他藥物 (共藥劑）一起投藥，例如具有抗病毒活性之藥物，尤其是抗黃病毒科活性，最特別是抗-HCV活性，例如干擾素，例如干擾素-CK_2a或干擾素-a-2b，例如Intron® A、Roferon®、 Avonex®、Rebif®或Betaferon®，或經共輛至水溶性聚合體或至人類白蛋白之干擾素，例如阿布非隆（albuferon)，抗病毒劑，例如三唾核嘗、拉米五定（lamivudine)，揭示於美國專利 6,812,219與WO 2004/002422 A2 (其揭示内容均以其全文併於本文供參考）中之化合物，HCV或其他黃病毒科病毒所編碼之因子例如NS3/4A蛋白酶、解螺旋酶或RNA聚合酶之抑制劑，或此種抑制劑之前體藥物，抗-纖維變性劑，例如N-苯基-2-嘴σ定-胺衍生物，例如愛馬汀尼伯（imatinib)免疫調制劑，例如霉菌酚酸、其鹽或前體藥物，例如霉菌酚鈉或分枝酚酸莫非替（mycophenolate mofetil)，或S1P受體催動劑，例如 FTY720或其視情況經磷醯基化之類似物，例如按EP627406A1， EP778263A1，EP1002792A1，WO02/18395，WO02/76995，W002/06268, JP2002316985, WO03/29184, W003/29205, WO03/62252 及 WO03/62248 119549 -75- 200815479 中所揭示者，其揭示内容均以其全文併於本文供參考。干擾素對水溶性聚合體之共軛物，係意謂包括尤其是對聚氧化烯均聚物，譬如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇，聚氧乙烯化多元醇，其共聚物及其嵌段共聚物之共軛物。作為聚氧化烯系聚合體之替代物，可使用有效地非抗原性物質，譬如右旋醣酐、聚乙烯基四氫吡咯酮、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇、碳水化合物為基料之聚合體等。此種干擾素-聚合體共輊物係被描述於美國專利4,766，106, 4,917,888，歐洲專利申請案號0 236 987，歐洲專利申請案號0 510 356及國際申請案號WO 95/13090中，其揭示内容均以其全文併於本文供參考。由於此聚合變體足夠降低抗原回應，故外來干擾素並非必須是完全自體的。用以製備聚合體共軛物之干擾素可製自哺乳動物萃取物，譬如人類、反羁類動物或牛干擾素，或以重組方式製成。較佳為干擾素對聚乙二醇之共軛物，亦稱為經PEG化之干擾素。尤佳之干擾素共輕物為經PEG化之α-干擾素，例如經PEG 化之干擾素-a-2a、經PEG化之干擾素-a_2b ;經PEG化之同感干擾素或經PEG化之純化干擾素-α產物。經PEG化之干擾素-2a係被描述於例如歐洲專利593,868 (以其全文併於本文供參考）中，且可例如以商標名PEGASYS®(Hoffmann-La Roche)市購而得。經PEG化之干擾素-a_2b係被描述於例如歐洲專利975,369 (以其全文併於本文供參考）中，且可例如以商標名 PEG-INTRON A® (Schering Plough)市購而得。經 PEG 化之同感干擾素係被描述於W096/11953 (以其全文併於本文供參 119549 -76- 200815479 考）中。較佳經PEG化之α -干擾素為經PEG化之干擾素-α： -2a與經PEG化之干擾素-a -2b。亦較佳為經PEG化之同感干擾素。其他較佳共藥劑為干擾素之融合蛋白質，例如干擾素-a-2a、干擾素-a-2b之融合蛋白質；同感干擾素或純化干擾素-α產物，其每一個係與另一種蛋白質融合。某些較佳融合蛋白質包含干擾素（例如干擾素-a-2b)與白蛋白，如在美國專利 6,973,322，與國際公報 W002/60071，W005/003296 及 W005/077042 (人類基因組科學）中所述者。經共軛至人類白蛋白之較佳干擾素為阿布非隆（Albuferon)(人類基因組科學）。強烈地結合至環菲林（cyclophilin)但並非免疫壓抑性之環孢素，包括美國專利5,767,069與5,981，479中所敘述之環孢素，且均併於本文供參考。Melle4 -環孢素為較佳非免疫壓抑性環抱素。某些其他環孢素衍生物係被描述於 W02006039668 (Scynexis)與 WO2006038088 (Debiopharm SA)中，且均併於本文供參考。當環孢素在混合淋巴細胞反應（MLR) 中具有不超過5% ’較佳為不超過2%之環抱素A之活性時，其係被視為非免疫壓抑性。混合淋巴細胞反應係由T. Meo 在”免疫學方法”，L. Lefkovits與Β· Peris，編著，大學出版社，N. Y·第227 · 239頁（1979)中描述。將得自Balb/c老鼠（雌性，8 - 10 週）之脾臟細胞（〇·5 X 1〇6)，與得自CBA老鼠（雌性，8 - 10週）之0·5 X 106個經照射（2000瑞得）或經絲裂霉素C處理之脾臟細胞共培養5天。經照射之同種異基因細胞會在Balb c脾臟 119549 -77- 200815479 細胞中引致增生回應，其可藉由併入DNA中之經標識先質度量。由於刺激細胞係經照射（或經絲裂霉素C處理），故其不會對具有增生之Balb/c細胞有回應，但確實會保有其抗原性。在MLR中對於待測化合物所發現之IC5G，係與在對應實驗中關於環孢素A所發現者作比較。此外，非免疫壓抑性環孢素係缺乏抑制CN與下游NF-AT途徑之能力。[Melle]4-環孢素為根據本發明供使用之較佳非免疫壓抑性環菲林 (cyclophilin)-結合環孢素。三唑核苷（1-/3-D-呋喃核糖基-1-1，2,4-三唑-3-羧醯胺）為一種合成、非干擾素引致之廣效抗病毒核苷類似物，以商標名病毒峻（Virazole)銷售（Merk索引，第11版，編輯者：Budavar，S， Merck公司，Rahway，NJ，第1304頁，1989)。美國專利案號 3,798,209與RE29,835 (以其全文併於本文供參考）係揭示且請求三唑核苷。三唑核苷係於結構上類似鳥嘌呤核糖苷，且具有活體外活性以抵抗數種DNA與RNA病毒，包括素病# 0 (Gary L. Davis,胃腸病學 118 : S104-S114, 2000)。三唑核苷係在40%病患中降低血清轉胺酶含量至正常，但其不會降低HCV-RNA之血清含量（Gary L. Davis，胃腸病學 118 ·· S104-S114, 2000)。因此，單獨三唑核甞並未有效降低病毒RNA含量。此外，三唑核苷具有顯著毒性，且已知會引致貧血。三唑核苷並未被許可用於單一療法，以抵抗HCV ; 其係被許可併用干擾素a_2a或干擾素a-2b以治療HCV。進一步較佳組合為本發明化合物（例如式I化合物或任何其亞式）與非免疫壓抑性環菲林（cyclophilin)-結合環孢素，與 119549 -78 - 200815479 霉菌酚酸、其鹽或前體藥物，及/或與SIP受體催動劑例如 FTY720之組合。可被使用於組合或交替治療之化合物之其他實例包括： (1)干擾素，包括干擾素a 2a或2b，與經PEG化（PEG)之干擾素a 2a或2b，例如： (a) Intron-A⑧，干擾素 a-2b (Schering 公司，Kenilworth，NJ); (b) PEG-Intron®，PEG 干擾素 a_2b (Schering 公司，Kenilworth， NJ)； (c) Roferon⑧，重組干擾素 a_2a (Hoffmann-La Roche，Nutley， NJ)； (d) Pegasys⑧，PEG 干擾素 a-2a (Hoffinann-La Roche, Nutley，NJ); (e) Berefor®，可取得之干擾素 a2 (Boehringer Ingelheim 醫藥公司，Ridgefield，CT); (f) Sumiferon®，天然α干擾素之經純化摻合物（Sumitomo, Japan) (g) Wellferon®，類淋巴胚細胞干擾素 anl (GlaxoSmithKline); (h) Infergen®，同感 α-干擾素（InterMune 醫藥公司，Brisbane， CA)； (i) Alferon®，天然α干擾素之混合物（干擾素科學與 Purdue Frederick 公司，CT); (j) Viraferon0 ；

(k) 同感α-干擾素，得自Amgen公司，Newbury Park，CA 干擾素之其他形式包括：干擾素/5、7、r及ω，譬如藉由 Serono 之 Rebif (干擾素 ySla)，藉由 Viragen 之 Omniferon (天 119549 •79- 200815479 然干擾素），藉由Ares-Serono之REBIF (干擾素召-la)，藉由 BioMedicines 之 ω 干擾素；藉由 Amarillo Biosciences 之口服干擾素α ;經共軛至水溶性聚合體或至人類白蛋白之干擾素，例如阿布非隆（Albuferon)(人類基因組科學）、抗病毒劑、同感干擾素、羊或牛干擾素-τ。干擾素對水溶性聚合體之共輛物，係意謂包括尤其是對聚氧化烯均聚物，譬如聚乙二醇（PEG)或聚丙二醇，聚氧乙烯化多元醇，其共聚物及其嵌段共聚物之共輛物。作為聚氧化烯系聚合體之替代物，可使用有效地非抗原性物質，譬如右旋醣酐、聚乙烯基四氫吡咯酮、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇、碳水化合物為基料之聚合體等。由於此聚合變體足夠降低抗原回應，故外來干擾素並非必須是完全自體的。用以製備聚合體共軛物之干擾素可製自哺乳動物萃取物，譬如人類、反羁類動物或牛干擾素，或以重組方式製成。較佳為干擾素對聚乙二酵之共軛物，亦稱為經PEG化之干擾素。 (2) 三唑核祛，譬如三唑核苷（1- /5-D-呋喃核糖基-1H-1，2,4-三口坐-3-叛醯胺），得自 Valeant 醫藥公司，Costa Mesa，CA; Rebetol®，得自 Schering 公司，Kenilworth，NJ，與 Copegus®，得自 Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ ;及藉由Valeant發展中之新穎三唑核苷類似物，譬如列弗維林（Levovirin)與維拉w密咬（Viramidine)， (3) 嘧唑啶衍生物，其在逆相HPLC檢測中，顯示與NS3/4A 融合蛋白質及NS5A/5B受質有關聯之抑制（Sudo K.等人，戎斿砑龙，1996, 32, 9-18)，尤其是化合物RD小6250，具有被 119549 -80 - 200815479 長烷基鏈取代之經稠合桂皮醯基部份基團，RD4 6205及RD4 6193 ； (4) p塞嗤咬類與苯甲醯苯胺類，經確認於Kakiuchi N•等人 421，217-220 ; Takeshita N.等人，对厂少， 1997, 247, 242-246今·， (5) 在SDS-PAGE與放射自顯術檢測中具有抵抗蛋白酶活性之菲醌，單離自鏈霉菌屬之發酵培養物肉湯，Sch 68631 (Chu Μ·等人，Inters，1996，37，7229-7232)，與 Sch 351633，單離自真菌灰資葦霎，其係在閃爍親近檢測中展現活性（Chu M.等人，价oorgam’c 训d MWzW如/ Leiiers 9, 1949-1952)； (6) 蛋白酶抑制劑。實例包括受質為基礎之NS3蛋白酶抑制劑（Attwood等人，戎病 *# 双好兰#，PCT WO 98/22496, 1998 ; Attwood 等人，戎病 # 允學輿允學#法1999，10,259-273;Attwood等人，蜃差鑀#兰 #作4犮病##/之農瀠典苈遂，德國專利公報DE 19914474 ; Ί\χώ%蓴k絲胺酸蛋白酶，特別是C型肝炎病毒NS3蛋白酶之 #鈥彦/ ; PCT WO 98/17679)，包括α酮醯胺類與胼基脲類，及會在親電子劑中末端化之抑制劑，譬如二羥基硼烷或膦酸鹽（Llinas-Bmnet等人，C麥牙义#鈔資/双癀似#，PCT WO 99/07734)係正被研究中。非受質為基礎之NS3蛋白酶抑制劑，譬如2,4,6-三羥基-3-硝基-苯甲醯胺衍生物（Sudo K.等人，i 學奠立##湮砰宠遁信，1997, 238 643-647; Sudo K.等人技病#/fc#輿/fc學 119549 -81 · 200815479 # 法，1998, 9, 186)，包括 RD3-4082 與 RD3-4078，於醯胺上被 14 個碳鏈取代之前者，與具有對-苯氧基苯基之後者，亦正被研究中。

Sch 68631，一種菲醌，係為HCV蛋白酶抑制劑（Chu Μ等人，如^ 37 : 7229-7232, 1996)。在另一項實例中，藉由相同作者，自真菌次##幕單離之Sch 351633，係經確認為蛋白酶抑制劑（Chu M.等人，所⑽rgami aw/ inters 9 : 1949-1952)。針對HCV NS3蛋白酶之毫微莫耳濃度功效已藉由以巨分子也葛林c (eglin c)為基礎之選擇性抑制劑之設計達成。經單離自水蛭之也葛林c (Eglin c)為數種絲胺酸蛋白酶之有效抑制劑，譬如灰色鏈霉菌蛋白酶A與B、a-月夷凝乳蛋白酶原、糜蛋白酶及枯草桿菌蛋白酶。Qasim Μ·Α· 等人，36 : 1598-1607，1997 〇揭示用於治療HCV之蛋白酶抑制劑之美國專利，包括例如頒予Spruce等人之美國專利6,004,933 (以其全文併於本文供參考），其係揭示一種半胱胺酸蛋白酶抑制劑以抑制HCV 内肽酶2 ;頒予Zhang等人之美國專利5,990,276 (以其全文併於本文供參考），其係揭示C型肝炎病毒NS3蛋白酶之合成抑制劑；頒予Reyes等人之美國專利5,538,865 (以其全文併於本文供參考）。作為HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑之肽係揭示於頒予Corvas國際公司之WO 02/008251，及頒予Schering 公司之WO 02/08187與WO 02/008256 (以其全文併於本文供參考）中。HCV抑制劑三肽類係揭示於頒予Boehringer Ingelheim 之美國專利案號 6,534,523，6,410,531 及 6,420,380，及頒予 Bristol 119549 -82- 200815479

Myers Squibb之WO 02/060920 (以其全文併於本文供參考）中。作為HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑之二芳基肽類係揭示於頒予Schering公司之WO 02/48172 (併於本文供參考）中。作為HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑之四氫咪唑酮類係揭示於頒予 Schering 公司之 WO 02/18198，與頒予 Bristol Myers Squibb 之WO 02/48157 (以其全文併於本文供參考）中。頒予Vertex醫藥之 WO 98/17679，與頒予 Bristol Myers Squibb 之 WO 02/48116 亦揭示HCV蛋白酶抑制劑（以其全文併於本文供參考）。 HCV NS3-4A絲胺酸蛋白酶抑制劑包括藉由Boehringer Ingelheirn 之 BILN 2061 ’ 糟由 Vertex 之 VX-950 ’ 藉由 Schering-Plough 之SCH 6/7，及目前在臨註前發展中之其他化合物；受質為基礎之NS3蛋白酶抑制劑，包括α酮酸胺類與肼基脲類，及會在親電子劑中末端化之抑制劑，譬如二經基侧烧或膦酸鹽；非受質為基礎之NS3蛋白酶抑制劑，譬如 2,4,6-三經基-3-硝基-苯甲醯胺衍生物，包括RD3-4082與 RD3-4078，前者係於醯胺上被14個碳鏈取代，而後者具有對 -苯氧基苯基；及Sch 68631，一種菲@昆，HCV蛋白酶抑制劑。

Sch 351633 ’自真菌灰黃f |單離，係經確認為蛋白酶抑制劑。經單離自水蛭之也葛林c (Eglin c)為數種絲胺酸蛋白酶之有效抑制劑，譬如灰色鏈霉菌蛋白酶A與b、a·胰凝乳蛋白酶原、糜蛋白酶及枯草桿菌蛋白酶。美國專利6004933 (以其全文併於本文供參考）係揭示一種用於抑制HCV内肽酶2之半胱胺酸蛋白酶抑制劑；hcv NS3 蛋白酶之合成抑制劑（pat)，HCV抑制劑三肽(pat)，二芳基肽 119549 •83 - 200815479 類，譬如HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑（pat)，四氫咪唑二酮類，作為HCV之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑（pat)。嘧唑啶類與苯曱醯苯胺類（ref)。在逆相HPLC檢測中，與 NS3/4A融合蛋白質及NS5A/5B受質顯示有關聯抑制之遠吐啶衍生物，尤其是化合物RD-16250，其具有被長烷基鏈取代之經稠合桂皮醯基部份基團，RD4 6205及RD4 6193。在SDS-PAGE與放射自顯術檢測中，具有抵抗蛋白酶活性之菲醌，經單離自鏈霍磨屬之發酵培養物肉湯，Sch68631，與Sch351633，經單離自真菌灰資素零，其係在閃爍親近檢測中展現活性。 (7) HCV NS5B RNA依賴性RNA聚合酶之核甞或非核甞抑制劑，譬如2’-C-曱基-3’-0-L-顯胺酸酯呋喃核糖基胞嘧啶核甞 (Idenix)，如在WO 2004/002422 A2 (以其全文併於本文供參考）中所揭示者，R803 (Rigel)、JTK-003 (Japan Tabacco)、HCV-086 (ViroPharma/Wyeth)及目前在臨証前發展中之其他化合物；支霉黏毒素（ref)與天然產物淺藍菌素； 2’-敗基核嘗，其他核甞類似物，如在 WO 02/057287 A2, WO 02/057425 A2, WO 01/90121，WO 01/92282及美國專利6,812,219中所揭示者，其揭示内容係以其全文併於本文供參考。

Idenix醫藥係揭示分枝狀核甞於治療黃病毒（包括HCV)與瘟病毒上之用途，在國際公報案號WO 01/90121與WO 01/92282 (以其全文併於本文供參考）中。明確言之，一種在人類及其他宿主動物中用於治療C型肝炎感染（與黃病毒及瘟病 119549 -84- 200815479 毒）之方法，係揭示於Idenix刊物中，其包括投予有效量之生物活性Γ，2’，3’或4’-分枝狀B_D或B-L核苷，或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，無論是單獨或併用另一種抗病毒劑投藥，視情況在藥學上可接受之載劑中。某些較佳生物活性 1’，2’，3’或4’分枝狀B-D或B-L核答，包括貼必五定（Telbivudine)，係被描述於美國專利6,395,716與6,875,751中，其每一件均併於本文供參考。揭示某些核苷類似物治療C型肝炎病毒之用途之其他專利申請案，包括：PCTCA00/01316 (WO 01/32153 ; 2000 年 11 月 3 曰提出申請）與PCT/CA01/00197 (WO 01/60315 ; 2001 年2 月 19 曰提出申請），由BioChem Pharma公司（目前為Shire Biochem公司）提出申請；PCT/US02/01531 (WO 02/057425 ; 2002 年 1 月 18 曰提出申請）與 PCT/US02/03086 (WO 02/057287 ; 2002 年 1 月 18 日提出申請），由 Merck 公司提出申請，PCT/EP01/09633 (WO 02/18404 ; 2001年8月21日公告），由Roche提出申請，及PCT公報案號 WO 01/79246 (2001 年 4 月 13 曰提出申請）、WO 02/32920 (2001 年 10月18日提出申請）及WO 02/48165，由Pharmasset公司（其揭示内容均以其全文併於本文供參考）。頒予Emory大學之PCT公報案號WO 99/43691 (以其全文併於本文供參考），其標題為"2’·氟基核苷”，係揭示某些2·-氟基核苷治療HCV之用途。

Eldrnp等人（口述會期V，C型肝炎病毒，黃病毒科；關於抗病毒研究之第16屆國際會議（2003年4月27日，Savannah， GA))係描述2’-改質核苷對於抑制HCV之結構活性關係。 119549 -85- 200815479

Bhat等人（口述會期V，C型肝炎病毒，黃病毒科，2003 ( 口述會期V，C型肝炎病毒，黃病毒科；關於抗病毒研究之第 16屆國際會議（2003年4月27日，Savannah，Ga); p A75)係描述核苷類似物作為HCV RNA複製之可能抑制劑之合成與藥物動力學性質。作者報告2’-改質之核苷係在細胞為基礎之複製子檢測中展現有效抑制活性。

Olsen等人（口述會期V，C型肝炎病毒，黃病毒科；關於抗病毒研究之第16屆國際會議（2003年4月27日，Savannah, Ga) 1 ρ Α76)亦描述2’-改質核苷對於HCV RNA複製之作用。 (8) 核芬酸聚合酶抑制劑與支霉黏毒素（Ferrari R.等人，濟 #學廣f/，1999, 73, 1649-1654)，及天然產物淺藍菌素（Lohmann V·等人，病# 學，1998, 249, 108-118); (9) HCV NS3解螺旋酶抑制劑，譬如藉由ViroPhama之 VP_50406與得自Vertex之化合物。其他解螺旋酶抑制劑（Diana 蓴治療c型肝炎之化合物、組合物及方法，矣m餐利5,633,358 (以其全文併於本文供參考）；Diana G.D.等人，片氫外b咬衍生物，其醫藥組合物及其在治療肝炎C上之用途， PCT WO 97/36554)； (10) 互補至病毒之5’非編碼用區域（NCR)之順序伸長之反有意義偶磷基硫代酸酯寡脫氧核苷酸（S-ODN)(Alt M.等人， /iepato/ogy，1995，22，707-717)，或包含 NCR 之 3’ 末端之核答酸 326-348，及位於HCV RNA之核心密碼區域中之核苷酸371-388 (Alt M·等人，疬# 學# 萘，1997, 142, 589-599 ; Galderisi U.等人，細廣立淫學翁办，199，181，251-257);譬如藉由Isis Pharm/Elan之 119549 -86 - 200815479 ISIS 14803，藉由 Hybridon 之反有意義劑，藉由 AVI bioPharma 之反有意義劑， (11) IRES依賴性轉譯之抑制劑（ikeda N等人，預'肢與治療 C麥牙爻之濞黔，日本專利公報JP-08268890 ; Kai Y等人，苈 #疾病之苈啟輿治療，日本專利公報JP-10101591);譬如藉由 Isis Pharm/Elan 之 ISIS 14803，藉由 Anadys 之 IRES 抑制劑，藉由 Immusol之IRES抑制劑，藉由PTC治療劑之標的RNA化學。 (12) 核糖酵素，譬如核酸酶抗藥性核糖酵素（Maccjak，D.J_ 等人，T/e/7(2to/ogyl999，30,摘要995)，及在頒予Barber等人之美國專利6,043,077，及頒予Draper等人之美國專利案號5,869,253 與5,610,054 (以其全文併於本文供參考）中所指示者，例如藉由RPI之贺普塔酶（HEPTAZYME)， (13) 經導引針對HCV基因組之siRNA， (14) 任何其他機制之HCV複製抑制劑，譬如藉由 VP50406ViroPharama/Wyeth，得自 Achillion，Arrow 之抑制劑， (15) 於HCV生命期中其他標的之抑制劑，包括病毒進入、組裝及成熟， (16) 免疫調制劑，譬如IMPDH抑制劑，霉菌酚酸、其鹽或前體藥物，霉菌紛鈉或分枝酚酸莫非替（mycophenolate mofetil) 或 Merimebodib (VX-497);胸腺素 α-1 (札遲辛（Zadaxin)，藉由 SciClone);或SIP受體催動劑，例如FTY720或其類似物，視情況經磷醯基化， (17) 抗-纖維變性劑，譬如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，愛馬汀尼伯（imatinib)(Gleevac)，藉由 Indevus 之 IP-501，及得自 119549 -87- 200815479

InterMune 之干擾素 7 lb ’（18)藉由 Intercell、Epimmune/Genecor、 Merix、Tripep (Chron-VacC)之治療疫苗，藉由Avant之免疫療法 (Therapore)，藉由CellExSys之T細胞療法，藉由STL之單株抗體 XTL-002，藉由 Anadys 之 ANA 246 與 ANA 246， (19) 其他種種化合物，包括1-胺基-烷基環己烷類（頒予 Gold等人之美國專利6,034，134)、烷基脂質（頒予Chojkier等人之美國專利5,922,757)、維生素E及其他抗氧化劑（頒予 Chojkier等人之美國專利5,922,757)、金剛胺、膽汁酸類（頒予 Ozeki等人之美國專利5,846,99964)、N-(膦酸基乙醯基）心天門冬胺酸）（頒予Diana等人之美國專利5,830,905)、苯二羧醯胺類 (頒予Diane等人之美國專利5,633,388)、聚腺苷酸衍生物（頒予Wang等人之美國專利5,496,546)、2,3’-二去氧肌苷（頒予 Yarchoan等人之美國專利5,026,687)、苯弁味峻類（頒予Colacino 等人之美國專利5,891，874)、植物萃液（頒予Tsai等人之美國專利5,837,257，頒予Omer等人之美國專利5,725,859，及美國專利6,056,961)及六氫外t咬類（頒予Diana等人之美國專利 5,830,905);其揭示内容均以其全文併於本文供參考。角鯊稀、貼必五定（telbivudine)、N-(膦酸基乙酸基）-L-天門冬胺酸、苯二羧醯胺、聚腺甞酸衍生物、糖基化作用抑制劑及非專一性細胞保護劑，亦會阻斷因病毒感染所造成之細胞損傷， (20) 目前在臨証前或臨床發展中用於治療HCV之任何其他化合物，包括間白血球活素-10 (Schering-Plough)，藉由Endo Labs Solvay之金剛胺（Symmetrel)，藉由Idun Pharma之卡斯蛋白酶抑制劑IDN-6556，藉由Chiro之HCV/MF59，藉由NABI之 119549 -88- 200815479 CIVACIR (C型肝炎免疫球蛋白），藉由Maxim之西普連 (CEPLENE)(組織胺二氯化物），藉由 idun PHARM 之 IDN-6556，耩由Tularik之T67 ’ 一種/3-微管蛋白抑制劑，藉由之針對E2之治療疫苗’藉由pujisawa Helathcare之FK788， IdB1016 (Siliphos，口服水飛薊素_磷脂醯膽鹼植物染色體），藉由Trimeris之融合抑制劑，藉由Immtech之二陽離子，藉由 Aethlon醫藥之血純化劑，藉由聯合治療劑公司之UT 231B， (21)由Anadys所發展之T1R7 (通行稅似受體）之嘌呤核苷類似物拮抗劑，例如異托拉賓（Isotorabine)(ANA245)及其前體藥物（ANA975)，其係描述於歐洲申請案EP348446與EP636372，國際公報 WO03/045968，WO05/121162 及 WO05/25583，以及美國專利6/973322中，其每一件均併於本文供參考。 (21) 由Genelabs所發展之非核甞抑制劑，且經描述於國際公報 W02004/108687, WO2005/12288 及 W02006/076529 中，其每一件均併於本文供參考。 (22) 可與本發明化合物合併使用之其他共藥劑（例如非免疫調制或免疫調制化合物），包括但不限於WO 02/18369中所指定者，其係併於本文供參考。本發明方法亦可涉及投予另一種成份，包括選自免疫調制劑之另一種藥劑；抗病毒劑；HCV蛋白酶之抑制劑；於 HCV生命期中另一種標的之抑制劑；CYP抑制劑；或其組合0 因此，於另一項具體實施例中，本發明係提供一種方法，其包括投予本發明之化合物與另一種抗病毒劑，較佳為抗 119549 -89- 200815479 -HCV劑。此種抗病毒劑包括但不限於免疫調制劑，譬如 α、泠及（5干擾素’經PEG化之衍化干擾素4化合物及胸腺素；其他抗病毒劑，譬如三唑核苷、金剛胺及貼必五定 (telbivudine); C型肝炎蛋白酶之其他抑制劑wS2_NS3抑制劑與 NS3-NS4A抑制劑）；於HCV生命期中之其他標的之抑制劑，包括解螺旋酶、聚合酶及金屬蛋白酶抑制劑；内部核糖體進入之抑制劑，廣效病毒抑制劑，譬如IMpDH抑制劑（例如美國專利 5,8〇7，876,6, 498,178，6,344, 465,6，054,472，WO 97/40028, WO 98/40381，WO 00/56331之化合物，與霉菌酚酸及其衍生物，且包括但不限於VX-497、νχ_148及/或νχ·944);或任何上述之組合。根據前述，本發明於又再進一步方面係提供：醫藥組合’其包含a)第一種藥劑，其係為本發明之化合物，例如幻化合物或任何其亞式，與b)共藥劑，例如口，如上文定義之第二種藥劑。 •如上文定義之方法’其包括例如共同地或依序共同投予治療上有效量之本發明彳人 Μ明化合物，❹式I化合物或任何亞式’與共藥劑’例如’如上文定義之第二種藥劑。共同投藥"或”合併之投藥"或其類似術語使用時，係意欲涵蓋對i e h _ 田7、丰文中係意欲包括治療服用法二:又予經選擇之治療劑’且或同時投予。：中藥劑未必藉由相同投藥途徑 *疋組合亦在本發明之範用-種其醫藥活性成相較於只細葶合造成右n 早療法’本發明醫藥組合之投杂曰把成有利作用，•增 119549 -90- 200815479 根據本發明組合之各成份可個別地、一起或以其任何組己才又予如^練執業醫師所明瞭，干擾素之劑量典型上係以IU(例如約4百萬11;至約1千2百萬m)度量。若另一種藥劑係選自另一種CYP抑制劑，則此方法因此係採用兩種或多種CYP抑制劑。各成份可以一或多種劑型投予。各劑型可以任何順序投予病患。本發明化合物與任何其他藥劑可被調配在個別劑型中。或者，為減少投予病患之劑型數目，本發明化合物與任何其他藥劑可以任何組合—起調配。例如，本發明化合物抑制劑可被調配在一種劑型中，而其他藥劑可一起被調配在另一種劑型中。任何個別劑型可同時或在不同時間下投予。或者，本發明之組合物包含另一種如本文中所述之藥背J。各成份可存在於個別組合物、組合之組合物中，戋在早一组合物中。【實施方式】

本發明之舉例本發明係進一步藉下述實例說明，其不應被解釋為進— 步限制。使用在整個實例中之檢測係被接受。在此等檢則中功效之言正實係為病患中功效之預言。、用以合成本發明化合物之所有起始物質、結構單位、古式劑、酸類、鹼類、脫水劑、溶劑及觸媒，係為無論是市購可得’或可藉由一般熟諳此藝者所已知之有機合二法；成（Houben-Weyl第4版1952,有機合成之方法，办化咖第^ 119549 -91 - 200815479 卷）。再者，本發明化合物可藉由一般熟諳此藝者所已知之有機合成方法；，按下述實例中所示製成。 Ac 縮寫之清單乙醯基 ACN 乙腈 AcOEt/EtOAc 醋酸乙酯 AcOH 醋酸 aq 水溶液 Ar Bn Bu CDI 芳基苄基丁基（nBu =正-丁基，tBu =第三-丁基）羰基二咪唑 ch3 cn DBU DCE DCM DIPEA 乙腈 1，8-二氮雙環并[5.4.0]-十一 -7-烯 1，2-二鼠乙烧二氯甲烷 N-乙基二異丙基胺 DMAP DMF 二甲胺基吡啶 N，N*_二甲基甲醯胺 DMSO 二曱亞颯 El 電子喷霧離子化 Et20 乙醚 Et3N 三乙胺 Ether 乙醚 EtOH FC H HATU 乙醇急驟式層析小時六氟構酸〇-(7-氮苯并三唾-1-基）-N，N，Nf，N’· 四甲基錁 119549 -92- 200815479 HBTU 六氟磷酸〇-(苯并三唑-1_ 四甲基錄 HC1 鹽酸 HOBt 1-羥基苯并三唑 HPLC 高性能液相層析法 H20 水 L 升 LC-MS 液相層析法質量光譜法 Me 甲基 Mel 碘甲烷 MeOH 曱醇 Mg 毫克 Min 分鐘 ML 毫升 MS 質量光譜法 Pd/C 1巴/炭 PG 保護基 Ph 苯基 Prep 預備 Rf 前方之比例 RP 逆相 Rt 滯留時間 Rt 室溫 Si〇2 矽膠 TBAF 氟化四丁基銨 TEA 三乙胺 TFA 三氟醋酸 THF 四氫吱喃 TLC 薄層層析法 119549 -93 - 200815479 HPLC (方法 A): 儀器： Agilent系統管柱： Macherey-Nagel Nucleosil 100-3 C18 HD，粒子大小 3·5 微米，孔隙大小ΙΟΟΑ，長度70毫米，内徑4毫米，流量1.0 毫升/分鐘溶劑： CH3CN (0.1% CF3C02H) ; H20 (0.1% cf3co2h) 梯度液：0-6 分鐘：20-100% CH3 CN，1.5 分鐘：100% CH3 CN， 0·5 分鐘 100-20% CH3 CN HPLC (方法 B): 儀器： Agilent系統管柱： waters symmetry C18，3·5 微米，2.1 x 50 毫米，流量 0.6毫升/分鐘溶劑： CH3CN (0.1% cf3co2h) ; η2ο (0.1% cf3co2h) 梯度液：0-3.5 分鐘：20-95% CH3CN，3.5-5 分鐘·· 95% CH3CN ，5.5-5.55 分鐘 95% 至 20% CH3 CN 預備HPLC (方法C): 儀器： Gilson 管柱： Sun-Fire預備C18 OBD 5微米，管柱19 X 50毫米（流量20毫升/分鐘）或管柱30 X 100毫米（流量40毫升/分鐘）溶劑： CH3 CN (0· 1% CF3 C02 H)與 Η2 Ο (0· 1% CF3 C02 H) 梯度液：0-20 分鐘：5-100% CH3 CN 預備HPLC (方法D): 儀器： Gilson系統管柱： waters C18 ODB，5 微米，50 x 19 毫米 119549 -94- 200815479 溶劑： CH3 CN (0.1% hco2h) ; η2ο (0.1% hco2h) MS (方法E): 儀器： Agilent 1100系列偵測： API-ES，正/負 LC-MS (方法 F): 儀器： Agilent系統

管柱： Waters symmetry，3.5 微米，50 x 2.1 毫米，5 分鐘， 20% 至 95% CH3 CN 溶劑： CH3 CN (0.1% hco2h) ; η2ο (0.1% hco2h) 梯度液： 0-3.5 分鐘·· 20-95% CH3CN，3.5-5 分鐘：95% CH3 CN，5·5-5·55 分鐘 95% 至 20% CH3 CN 實例1 {[(lR，2S)_l-(3-芊氧基-苯磺醯胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基]-曱基}-環戊基甲基-胺甲基酸第三-丁酯

於含有DMF (3毫升）中之（第三-丁氧羰基-環戊基甲基-胺基）-醋酸（38毫克，0.15毫莫耳）、N-((1R，2S)-1-胺基-2-乙烯基-環丙烷羰基）-3-芊氧基-苯磺醯胺（61毫克，0.15毫莫耳）及 DIPEA (0·13毫升，0.74毫莫耳）之10毫升圓底燒瓶内，在0°C 下，添加HBTU (68毫克，0.18毫莫耳）。於室温下攪拌過夜 119549 -95- 200815479 後，使反應混合物藉預備之RP HPLC (方法C)直接純化，獲得產物（45毫克，0.07毫莫耳）。 HPLC (方法 A) tR= 5.89 MS (方法 E) = 610 [M-H]+ TLC (CH2Cl2/MeOH ： 19 ： 1) Rf = 0.43 第二-丁氧叛基-環戊基甲基-胺基)-醋酸之製備步驟1-1 (環戊基甲基_胺基)-醋酸甲酯

於含有MeOH (250毫升）與2克分子篩（4人）之500毫升圓底燒瓶中，添加環戊烧羧醛（9克，89毫莫耳）、甘胺酸-曱酯（HC1-鹽）（11.3克，89毫莫耳）及NEt3 (18毫升，116毫莫耳）。30分鐘後，在0°C下，以5份添加NaBH4(4.5克，116毫莫耳）。在室溫下攪拌2小時後，藉由添加NaHC03 (飽和，50毫升）、飽和重碳酸鹽使反應淬滅。於真空中移除溶劑，溶於水（1〇〇毫升）中’並以CH2 Cl2 (3 X 100毫升）萃取。使有機相以Na2 s〇4 脫水乾燥’過滤，且在真空中移除溶劑。使殘留物藉FCC (己烷/EtOAc 1 : 1)純化，獲得產物（5·9克，34毫莫耳）。 MS (方法 Ε) = 172 [Μ+Η]+ TLC (己烷 /EtOAc : 1 : 1) Rf = 〇·55 步驟1-2 (第二*"丁氧幾基-環戊基甲基-胺基)-醋酸甲醋 119549 -96- 200815479

於含有CH2 (¾ (60毫升）中之（環戊基甲基_胺基）_醋酸甲酯 (1克，6.2毫莫耳）之250毫升圓底燒瓶内，在〇。〇下，添加 (1.7毫升，12.4毫莫耳），接著為（BOC)2〇 (2 〇克，9·3毫莫耳）。 15分鐘後，使混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時。藉由添加 NaHC〇3 (飽和，50毫升）使反應淬滅，以ch2 Cl2 (3 X 50毫升）萃取，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。使殘留物藉FCC (己烷/EtOAc 1 : 1)純化，獲得產物（1·3克， 4.8毫莫耳）。 MS (方法 Ε) = 216 [Μ-55]+ TLC (己烷 /EtOAc : 1 : 1) Rf == 〇·86 步驟1-3 (第三丁氧羰基_環戊基甲基胺基 >醋酸

於含有40毫升THF/Me0H/H20 (2 : 1 : 1)中之（第三-丁氧羰基 -環戊基曱基-胺基）-醋酸甲酯（1·22克，4·5毫莫耳）之5〇毫升圓底燒瓶内，在室溫下，添加Li〇H (0.56克，13 5毫莫耳），並將混合物授拌過夜。於真空中移除溶劑，使殘留物以4N HC1 酸化’以EtOAc (3 x 50毫升）萃取，以鹽水洗滌，以Na2S〇4 脫水乾燥’過濾’及在真空中移除溶劑。使殘留物藉FCC 119549 -97- 200815479 (CH2Cl2/MeOH : 19 : 1)純化，獲得產物（ι·2〇克，4.5毫莫耳）。 MS (方法 E) = 256 [M-H]+ TLC (CH2Cl2/MeOH ： 19： l)Rf=0.34 N-((1R，2S)-1-胺基_2_乙稀基-環丙烧羰基）_3_罕氧基苯續醜胺之製備步驟1-4 1_苄氧基_3_溴-苯

將丙酮（200毫升）中之3_溴酚（19克）與溴化芊（15·7毫升），以碳酸鉀（60.1克）處理，並將反應混合物於室溫下攪拌π小時。過濾反應物，並以丙酮洗滌濾餅。使濾液濃縮，並於 Si〇2凝膠上，藉由層析純化（溶離劑，己烷/gtoAc%:句，獲得1-苄氧基-3-溴苯，為白色固體。步驟1-5 3-爷氧基-苯確醯胺

1.2當量BuLi於己烷中， 1.2 當量 TMEDA,8 當量 S02 於Et20中，3當量Ν·氣基琥珀醯亞胺，

Et20, -75 °C 至 25°C , 然後二氧陸園，NH3水溶液，25ec, 16h 使1-苄氧基-3-溴苯(28.3克）在Et2 Ο (375毫升）中之溶液冷卻至-70 C ’並以TMEDA (19.2毫升）與己烷中之n_BuLi (ι·6Μ，79 毫升）處理。將溶液於-7(TC下攪拌i小時，並轉移至S〇2(544 119549 -98- 200815479 克）在Eh Ο (375毫升）中之經冷卻溶液（_7〇。〇)内。使混合物於 -70°C下保持15分鐘，然後，使其溫熱至室溫，歷經丨小時。条發浴劑’並使殘留物懸浮於鱗酸鈉水溶液（1M，750毫升， pH 6)中。添加EtOAc (500毫升），並使溶液冷卻至叱。慢慢添加N-氯基琥珀醯亞胺（43.5克），並藉由添加Na3 P〇4，將阳值再調整至pH 6。將反應混合物激烈攪拌1小時。分離液相，並將水相以EtOAc萃取兩次。以吒0與鹽水洗滌合併之有機相’脫水乾燥’及濃縮，獲得帶黃色油。使殘留物溶於二氧陸圜（400毫升）中，並添加％〇中之NH3 (28%，200毫升）。將反應混合物擾拌12小時，然後濃縮至乾酒。使殘留物在 Si〇2凝膠上層析（溶離劑，己烷脱〇& 4 : 1至3 : 7)，獲得y 芊氧基-苯績醯胺，為白色粉末。 ΑΡΙ-MS ： M-1 = 262. 步驟1-6 [(lR，2S)-l-(3-苄氧基·苯續醯胺基羰基乙烯基_環丙基卜胺曱基酸第三-丁 g旨

將〇·7克（1R，2S)小第三_丁氧羰基胺基·2_乙烯基_環丙烷·羧酉文（按有機化學期刊2〇〇5，5869-5879中所述製成）在THF (10毫升）中之溶液，以羰基二咪唑（〇·789克）處理，並將反應混合物於65 C下攪拌30分鐘。使混合物冷卻至室溫，並添加弘 119549 -99- 200815479 苄氧基-苯磺醯胺（1.05克）與DBU (0.697毫升）。將溶液在室溫下攪拌12小時。使反應混合物溶於EtOAc中，以0.1N HC1水溶液、NaHC03水溶液及鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，並濃縮。使殘留物在Si02凝膠上層析（溶離劑，己烷/EtOAc 7 : 3 至 KOAc，接著為EtOAc/MeOH 9: 1)，獲得[(lR，2S)-l-(3-苄氧基-苯磺醯胺基幾基）_2_乙稀基-環丙基]-胺曱基酸第三_丁酯。 API-MS : M+1 = 473. 步驟1-7 N-((1R，2S)小胺基_2_乙婦基-環丙烧羰基）_3_爷氧基苯續醯胺

將[(1R，2S>1_(3-爷氧基·苯磺醯胺基羰基）_2-乙烯基_環丙基]_ 胺曱基酸第三-丁酯（0_85克）在二氧陸圜（5毫升）中之溶液，以二氧陸圜中之HC1 (4N，1〇毫升）處理，並於室溫下攪拌4 小時。使反應混合物蒸發，獲得N_((1R,2SH_胺基·2_乙烯基_ 環丙烧羰基）-3-爷氧基-苯續醯胺鹽酸鹽。 API-MS ： M+1 = 373. 實例2 KSH-({[(1R，2S)-H3-爷氧基-苯磺醯胺基幾基）：乙烯基旧丙基胺甲醯基】-甲基}-環戊基甲基·胺甲醯基)_2_甲基-丙基】-胺甲基酸第三-丁酯 119549 -100· 200815479

於含有DMF(2毫升）中之[((S>2_第三-丁氧羰基胺基净甲基 -丁醯基）-%戊基甲基-胺基]-醋酸（54毫克，毫莫耳）、 N-((1R，2S)-1-胺基-2-乙浠基-環丙烧魏基）_3_;氧基_苯石黃醯胺 (50毫克，0.12毫莫耳）及DiPEA (0·10毫升，〇6ι毫莫耳）之1〇毫升圓底燒瓶内，在〇°C下，添加HBTU (55毫克，〇·ΐ5毫莫耳）。於至>JDL下擾摔過仪後’使反應混合物藉預備之pp HPLC (方法C)直接純化，獲得產物（59毫克，0.08毫莫耳）。 HPLC (方法 A) tR= 6.06 MS (方法 E) = 709 [M-H]+ TLC (CH2Cl2/MeOH ： 19： l)Rf=〇.49 [((S)-2-第三-丁氧羰基胺基-3-甲基-丁醯基）_環戊基甲基_胺基】-醋酸之製備步驟2-1 [((S)-2-第三-丁氧羰基胺基-3·曱基-丁醯基）_環戊基甲基·胺基]-醋酸甲酯

119549 -101- 200815479 於含有CH2C12(60毫升）中之（環戊基甲基·胺基）_醋酸甲酯 (1克，6.2毫莫耳）之250毫升圓底燒瓶内，在室溫下，添加 N-BOC-L-纈胺酸（1.3克，5.8毫莫耳）與DIPEA (4 〇毫升，23 4毫莫耳）。使混合物冷卻至〇°C，並添加ΗΒΤυ (2·8克，5 8毫莫耳）。60分鐘後，使混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。藉由添加NaHCOd飽和，50毫升）使反應淬滅，以水(2χ3〇毫升）洗滌，以NasSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。使殘留物藉FCC (己烧/EtOAc 9 : 1)純化，獲得產物（ι·93克， 5.2毫莫耳）。 MS (方法 Ε) = 371 [Μ+Η]+ TLC (己烧 /EtOAc : 1 : 1) Rf = 〇·66 步驟2-2 [((S)-2-第二-丁氧羰基胺基各甲基_丁醯基）_環戊基甲基_胺基]-醋酸

於含有4〇毫升THF/MeOH/H2〇(2: 1: 1)中之（第三·丁氧羰基 -環戊基曱基-胺基）-醋酸甲酯（1·9克，5·2毫莫耳）之5〇毫升圓底燒瓶内，在室溫下，添加Li0H (0_66克，15·6毫莫耳），並將混合物授拌過夜。於真空中移除溶劑，使殘留物以4N HC1 酸化，以EtOAc (3 X %毫升）萃取，以鹽水洗滌，以Na2S〇4 脫水乾燥’過濾，及在真空中移除溶劑。使殘留物藉FCC 119549 -102- 200815479 (CH^CL/MeOH : 19 : 1)純化，獲得產物（1.60克，4.5毫莫耳）。 MS (方法 E) = 357 [M+H]+ TLC (CH2Cl2/MeOH ： 19： l)Rf=0.30 實例3 [(S)_l·(環戊基甲基_{[(lR，2S)-l-(2-甲胺基-苯磺醯胺基羰基>2_ 乙烯基-環丙基胺甲醯基】-甲基卜胺甲醯基）-2-甲基-丙基]_胺甲基酸第三-丁酯

於含有DMF (2毫升）中之[((S)-2·第三-丁氧羰基胺基士曱基 -丁醯基）-環戊基曱基-胺基]-醋酸（75毫克，0.20毫莫耳）、 N-((1R，2S)-1-胺基-2-乙晞基-環丙烧羧基）-2-甲胺基-苯石黃醯胺 (50毫克，0.17毫莫耳）及DIPEA (0·15毫升，0.95毫莫耳）之10 毫升圓底燒瓶内，在〇°C下，添加HBTU (77毫克，〇·2〇毫莫耳）。於室溫下攪拌過夜後，使反應混合物藉預備之RP HPLC (方法C)直接純化，獲得產物（53毫克，〇·1〇毫莫耳）。 HPLC (方法 A) tR= 5.59 分鐘 MS (方法 E) = 634 [M+H]+ TLC (CH2Cl2/MeOH ： 19 ： 1) Rf = 0.52 N-((1R，2S)-1-胺基-2·乙婦基-環丙燒幾基）-2-甲胺基-苯確醜胺之製備 119549 -103- 200815479 步驟3-1 [(lR，2S)-l-(2-胺基-苯績醯胺基幾基)·2_乙稀基-環丙基卜胺甲基酸第三-丁酯

於6.3克（28毫莫耳）（1R，2S)-1-第三-丁氧羰基胺基丨乙烯基-環丙烧-魏酸（根據WO 2000009558 A1製成）在90毫升無水THF 中之溶液内，添加6.95克（42毫莫耳）CDI，並使混合物回流 2小時。於冷卻至室溫後，添加“克丨四毫莫耳）孓胺基苯磺醯胺與6.5克（42毫莫耳）DBU，並持續攪拌45分鐘。將反應混合物以250毫升EtOAc稀釋，且以1〇〇毫升〇·5Ν HC1與鹽水洗滌。使有機相以NasSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。使殘留物於矽膠上藉FC (溶離劑：CH2Cl2/Me〇H 98 : 2)純化’而得標題化合物，為無色固體。 HPLC (方法 A) tR= 3·99 分鐘 MS (方法 Ε) = 382 [Μ+Η]+ TLC, Rf(CH2 Cl2/MeOH 19 * 1) = 035 步驟3·2 [(lR，2S)-l-(2-甲胺基-苯磺醯胺基羰基>2_乙烯基_環丙基】_胺曱基酸第三-丁酯

將碘化曱烷（〇·18耄升，2·83毫莫耳）添加至[(瓜巧)]#-胺基 119549 -104· 200815479 -苯磺醯胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基]_胺甲基酸第三·丁酯 (1.08克，2.83毫莫耳）與K2C〇3(435毫克，311毫莫耳）在 (30毫升）中之混合物内。於攪拌丨小時後，使反應混合物在真空中濃縮，並使殘留物藉預備之逆相HPLC (方法D)層析，獲得[(1R，2S)小(2-甲胺基-苯磺醯胺基·幾基）_2_乙烯基-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯，為白色固體。 LC-MS (方法 F) tR= 4·03 ; [M+H] = 396.0 N_((1R，2S)-1_胺基-2-乙稀基_環丙烷羰基）_2_甲胺基_苯項醯胺鹽酸鹽

將[(lR，2S)-l-(2-甲胺基苯石黃酿基-胺基幾基）_2_乙烯基-環丙基]-胺曱基酸第三-丁酯（558毫克，1.41毫莫耳）在3.5毫升HC1 (4M，在二氧陸圜中）與3.5毫升二氧陸圜中之混合物，於室溫下攪拌2小時。溶劑之蒸發，獲得N-((1R，2S)-1-胺基-2-乙烯、基_環丙烷羰基）-2-甲胺基-苯磺醯胺鹽酸鹽，為帶黃色固體。 HPLC (方法 B) tR= 0.95 分鐘 LC-MS (方法 F) tR= 0·87 ; [M+H] = 296.0 實例4 [(s)_l·(環戊基甲基-{[(lR，2S)-l-(2-甲胺基-苯磺醯胺基羰基）·2-乙烯基-環丙基胺甲醯基】-甲基卜胺甲醯基）-2-甲基-丙基]-胺甲基酸第三-丁酯 119549 -105- 200815479

OH

9w〇 N H HN I ,¾

i 才示題化合物係按實例3中所述，使用DMF (2毫升）中之 [((S)-2-第二-丁氧羰基胺基_3_甲基-丁醯基）_環己基甲基_胺基]-醋酸（75毫克，〇·2〇毫莫耳）、N-((1R，2S)小胺基_2_乙烯基_ 環丙烷羰基）-2-甲胺基_苯_磺醯胺（5〇毫克，〇17毫莫耳）、 DIPEA (0.15毫升，0.85毫莫耳）及hbtu (77毫克，〇 2〇毫莫耳），以類似方式製成。 HPLC (方法 A) tR= 5.86 分鐘 MS (方法 E) = 648 [M+H]+ TLC (CH2Cl2/MeOH : 1 : 1) Rf = 〇·49 步驟4_1 (環己基甲基-胺基）-酷酸甲醋〇

NEt3, NaBH4

才示通化合物係按實例1 (步驟1)中所述，使用Me〇H (300毫升）中之環己烷羧醛（11·2克，100毫莫耳）、甘胺酸-甲醋（HC1_ 鹽）（12·5克，100毫莫耳）、NEt3(18毫升，13〇毫莫耳）及 NaBH4(5.2克，130毫莫耳），以類似方式製成。 MS (方法 E) = 186 [M+H]+ 119549 -106- 200815479 TLC (己烷 /EtOAc : 1 : 1) Rf = 0.37 步驟4-2 [((S)-2-第三-丁氧羰基胺基_3_甲基-丁醯基）·環己基甲基·胺基】-醋酸甲酯

標題化合物係按實例2 (步驟1)中所述，使用CH2C12(100 毫升）中之（環己基甲基-胺基）·醋酸甲酯（1·85，10毫莫耳）、 N-BOC-L-纈胺酸(2.2克，1〇毫莫耳）、DIPEA (6.8毫升，40毫莫耳）及HBTU (4.7克，毫莫耳），以類似方式製成。 MS (方法 Ε) = 385 [Μ+Η]+ TLC (己烧 /EtOAc : 1 : 1) Rf = 0.80 步驟4-3 [((S)-2_第三-丁氧羰基胺基各甲基-丁醯基卜環己基甲基-胺基]-醋酸

‘題化合物係按實例2 (步驟幻中所述，使用議毫升 THF/Me〇H/H2〇 (2: 1: υ 中之[((s>2 基-丁醯基）-環己基曱基-胺基]_醋酸 1)中之[((S)_2-第三-丁氧幾基胺基-3_甲 :-胺基]-醋酸曱酯（3石1克，9_4毫莫耳） 119549 -107- 200815479 與LiOH (I·2克，28毫莫耳），以類似方式製成。 MS (方法 E) = 370 [M-H]+ TLC (己烷 /EtOAc : 1 : 1) Rf = 0.26 實例5 [(S)-l-(環戊基甲基-{[(lR，2S)-l-(2-曱胺基·笨磺醯胺基羰基）冬乙烯基-環丙基胺甲醯基】-甲基}-胺甲醯基）_2_甲基_丙基卜胺甲基酸第三-丁酯

標題化合物係按實例3中所述，使用DCM (10毫升）中之 [((S)-2-第二-丁氧羰基胺基_3_甲基-丁醯基）_環己基甲基-胺基]-醋酸（74毫克，〇.2〇毫莫耳）、Ν_((1κ，28)_μ胺基·2·乙烯基_ %丙烷羰基）-2-異丙基胺基_苯磺醯胺（HC1-鹽）（79毫克，〇17 亳莫耳）、DIPEA (0·10毫升，〇 6毫莫耳）及jjatu (114毫克，0·30 毫莫耳），以類似方式製成。 HPLC (方法 A) tR= 6.22 分鐘 MS (方法 E) = 676 [M]+ TLC (DCM/MeOH ： 19: l)Rf=〇.2〇步驟5-1 2-異丙基胺基_苯磺醯胺 119549 -108- 200815479

H0N qs° iPr-NH0 於10毫升微波小玻瓶中，添加2-氟基苯磺醯胺（1.1克，6·3 毫莫耳）與異丙胺（1·8克，31.4毫莫耳）。將小玻瓶密封，並在 130C 下’於微波（Personal Chemistry，Emmys Optimizer)中加熱 3小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物藉FCC (DCM/MeOH 98 : 2 -> 95 : 5)純化，獲得產物（1.1克，5_丨毫莫耳）。 HPLC (方法 A) tR= 3.24 分鐘 MS (方法 E) = 215 [M+H]+ TLC (DCM/MeOH · 19 · 1) Rf = 0.49 步驟5-2 [(lR，2S)-l-(2-異丙基胺基-苯磺醯胺基羰基)冬乙烯基_環丙基卜胺甲基酸第三-丁酯 ¥

〇

、OH

CDI, DBU, THF 使（1R，2S)-1-第三-丁氧羰基胺基·2_乙烯基_環丙烷羧酸（〇.68 克，3.0毫莫耳）與CDI (〇 73克，4·5毫莫耳）在ΤΗρ (2〇毫升）中之溶液回流2小時。於冷卻至環境溫度後，添加2_異丙基胺基-苯磺醯胺（0.67克，3.1毫莫耳）與DBU (0.68克，4.5毫莫耳）’並在室溫下持續攪拌過夜。將反應混合物以Et〇Ac (5〇毫升）稀釋，並以〇.5N HC1水溶液（30毫升）與鹽水（3〇毫升） 119549 -109- 200815479

洗滌。於真空中移除溶劑，且使殘留物藉FCC (DCM/MeOH 98 ·· 2 -> 95 : 5)純化，獲得產物（〇·85克，2.0毫莫耳）。 HPLC (方法 A) tR= 5.01 分鐘 MS (方法 E) = 424 [M+H]+ TLC (DCM/MeOH: 19: l)Rf= 0.45 步驟5-3 N-((1R，2S)-1-胺基-2_乙烯基-環丙烷羰基）_2異丙基胺基-苯磺醯胺

於[(lR，2S)-l-(2-異丙基胺基-苯磺醯胺基羰基>2-乙烯基-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯（0.80克，1.9毫莫耳）在丨，4_二氧陸圜 (2毫升）中之溶液内，添加HC1 (4N，在1，4-二氧陸圜中，4毫升）。於至、/m下擾摔過仪後’在真空中移除溶劑，並使用殘留物，而無需進一步純化。 HPLC (方法 A) tR= 1.96 分鐘 MS (方法 E) = 324 [M+H]+ 實例6 [⑻小(環己基甲基_{[(1S，2R)-2-(lH-吲哚-7-磺醯基胺基羰基)_雙環丙基-2_基胺曱醯基]-甲基}_胺甲醯基)_2_曱基-丙基]-胺甲基酸第三-丁酯 119549 -110- 200815479

標題化合物係按實例3中所述，使用DCM (5毫升）中之 [((S)-2-第三-丁氧羰基胺基氺甲基_丁醯基環己基甲基_胺，基]-醋酸（80宅克，〇·22毫莫耳）、1H_吲哚-7_磺酸《18,2幻_2_胺基-雙壤丙基1羰基卜醯胺田^鹽）（77毫克，〇·22毫莫耳）、 DIPEA (0.11毫升，〇·65毫莫耳）及HATU (123毫克，0.32毫莫耳）’以類似方式製成。 HPLC (方法 a) tR= 5.94 分鐘 MS (方法 E) = 670 [Μ-ΗΓ 步驟6-1 (1S，；2R)_2-第三-丁氧羰基胺基_雙環丙基：羧酸甲酯

使含有40% KOH水溶液（40毫升）與40毫升乙醚之250毫升錐形瓶’於冰浴中冷卻。在激烈攪拌下，以一份添加诈亞硝基-N-甲脲（1.00克，9.95毫莫耳）。在攪拌15分鐘後，分離液相，並於室溫下’將重氮甲燒溶液（4〇毫升，〜0.25M CH2N2，在EbO中）添加至（1R，2S)-1-第三-丁氧羰基胺基-2-乙烯基_環丙烷羧酸甲酯（0.48克，2.0毫莫耳）與1>(1(〇八(〇2(45毫克，〇.2毫 119549 -111 - 200815479 莫耳）在EtOAc (50毫升）中之溶液内。於室溫下攪拌過夜後，在真空中移除溶劑，並使殘留物藉FCC (己烷/EtOAc 4 : 1)純化，獲得產物（0·43克，1.7毫莫耳）。 HPLC (方法 A) tR= 4.10 分鐘 MS (方法 E) = 156 [M-BOC]+ TLC (己烷 /EtOAc 4 ·· 1) Rf = 0.50 步驟6-2 (lS,2R)-2·第二-丁氧幾基胺基_雙環丙基_2_叛酸

標題化合物係按實例2 (步驟2)中所述，使用1〇毫升THF/ MeOH/H2〇 (2 : 1 :中之（ls，m)冬第三_丁氧羰基胺基禮環丙基-2-羧酸甲酯（〇·42克，丨.6毫莫耳）與Li〇H (98毫克，41毫莫耳）’以類似方式製成。 MS (方法 E) = 142 [M-B0C]+ TLC (DCM/MeOH 1) Rf = 0.5 步驟6-3 [(1S，2R)-2_(1H’丨哚_7_磺醯基胺基羰基）_雙環丙基冬基】_胺甲基酸第三-丁酯

119549 -112- 200815479 使（lS，2R)-2_苐二·•丁氧幾基胺基-雙環丙基_2_羧酸（〇 4〇克， 1·6毫莫耳）與CDI (0.40克，2.5毫莫耳）在THF (20毫升）中之溶液回流2小時。於冷卻至環境溫度後，添加1Η_啕哚_7•磺醯胺（〇·34克’ 1.7毫莫耳，按1987年7月之US 468300中所述製成）與DBU (0.38克，2.5毫莫耳），並在室溫下持續攪拌過夜。將反應混合物以EtOAc (50毫升）稀釋，並以〇·5Ν HC1水溶液（30 毫升）及鹽水（30毫升）洗滌。於真空中移除溶劑，且使殘留物耩 FCC (DCM/MeOH 98 : 2 _> 95 : 5)純化，獲得產物（〇_47 克， 1·1毫莫耳）。 HPLC (方法 A) tR= 4·59 分鐘 MS (方法 Ε) = 418 [Μ_Η]+ TLC(DCM/MeOH: 19: l)Rf=〇.37 步驟6-4 1H-W丨嗓-7-績酸（(lS，2R)-2-胺基-雙環丙基-2-幾基）-醯胺

於[(lS，2R)-2-(lH^丨哚-7-磺醯基胺基羰基）_雙環丙基_2_基]_ 胺甲基酸第三-丁酯（0.40克，0.9毫莫耳）在i，4-二氧陸圜（2毫升）中之溶液内，添加HC1 (4N，在1，4-二氧陸圜中，5毫升）。於室溫下攪拌過夜後，在真空中移除溶劑，並使用殘留物，而無需進一步純化。 HPLC (方法 A) tR= 2·60 分鐘 MS (方法 Ε) = 318 [Μ-Η]+ 119549 -113 - 200815479 實例7 [(S)-l_(環Λ I甲基.R，：^•(则卜朵_7_確酿基胺基幾基)2_ 乙烯基環丙基胺甲醯基】-甲基卜胺甲醯基）2_甲基·丙基]•胺甲基酸第三··丁酯

標題化合物係按實例3中所述，使用DMF (2毫升）中之 [((S)-2-第二-丁氧羰基胺基_3_甲基_丁醯基）_環戊基曱基-胺基]-醋酸（73耄克’ 〇·ΐ6毫莫耳）、讯吲嗓：7_磺酸（(1R，2S)小胺基-2-乙烯基-環丙烧-幾基）_醯胺（HC1-鹽）（5〇毫克，〇16毫莫耳）、DIPEA (0.14毫升，0.82毫莫耳）及hbTU (75毫克，0·20毫莫耳），以類似方式製成。 HPLC (方法 A) tR= 5.69 分鐘 MS (方法 E) = 642 [M-H]+ TLC (DCM/MeOH ： 19： l)Rf=〇.54 1H_啕哚-7-確酸（(1R，2S)_1-胺基_2_乙烯基-環丙烷幾基)-醯胺之製備步驟7_1 [(1R，2S)-1-(1H4丨哚-7-磺醯基胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基】-胺甲基酸第三-丁酯 119549 -114- 200815479

使8·3克（37毫莫耳）（1R，2S)小第三_丁氧羰基胺基_2•乙烯基-環丙烷-叛酸與9.0克（55毫莫耳）CDI在200毫升THF中之混合物回流1小時，冷卻至室溫，並添加8·6克（44毫莫耳）哚-7-磺醯胺（按1987年7月之US 468300中所述製成）與8·3毫升（55毫莫耳）DBU。將混合物在室溫下攪拌過夜，以Et〇Ac 稀釋’並以NaHC〇3水溶液洗條三次。將合併之水層以Et〇Ac 萃取，並使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉FCC (矽膠，溶離劑：DCM/MeOH 19 : 1) 純化，而得標題化合物。 LC-MS (方法 F) : tR= 3.803, M+H = 404.2 TLC (己烷 /EtOAc : 1 : 1) : Rf = 〇·52 步驟7_2 [(lR，2S)-l-(m-吲哚-7-磺醯基胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯（鹽酸鹽）

將8.2克（20毫莫耳）[(1R，2S)-1-(1H-啕哚-7-磺醯基胺基羰基）-2-乙烯基-環丙基]_胺甲基酸第三_丁@旨與％毫升HC1 (41V[，在二氧陸圜中）在38毫升二氧陸圜中之混合物，於室 119549 -115- 200815479 溫下攪拌1.5小時。使混合物在減壓下濃縮，並與DCM共蒸發’而得標題化合物。 LC-MS (方法 F) : tR= 1.025, M+H = 304.1 實例8

步驟8-1 :化合物8-c之合成

於已溶解在THF (30毫升）中之2-吡畊羧酸（心a，144克，11.6 毫莫耳）之溶液内’在室溫下，添加EDC (2.23克，11.6毫莫耳）、HOBt (1.57克’ 11.6毫莫耳），並將溶液擾拌2〇分鐘。添加環己基甘胺酸曱酯（8-b，2.0克，9.6毫莫耳，目錄# 12003， 119549 •116- 200815479

Chummier)、二異丙基胺（2·5克，19.3毫莫耳），並將反應物攪拌過夜。然後，使試樣濃縮，接著溶於Et〇Ac (1〇〇毫升）中，然後以NH4C1 (5〇耄升）、NaHC〇3 (飽和，5〇毫升）、NaCl (飽和， 50宅升）洗蘇，接著以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而產生黃色油。然後’使試樣藉FCC純化，獲得白色固體（2·6克，9.4 毫莫耳）。 ES-MS: [Μ+Η]+= 278.2 步驟8-2 :化合物8-d之合成

於MeOH (12毫升）中之酯（8_c，416毫克，1.5毫莫耳）内，添加NaOH (2N，1·9毫升，3.75毫莫耳），並將溶液在室溫下攪:摔過仪。然後以樹脂（IR-120H+)使反應混合物酸化。渡出固體，並使濾液濃縮，獲得固體（395毫克，1·50毫莫耳）。將該酸直接使用在下一步驟中。 ES-MS: [Μ+Η]+= 264.0. 步称8-3 :化合物8-f之合成

於已溶解在THF (2.8毫升）中之酸（8-d，249毫克，0.90毫莫耳）之溶液内，在室溫下，添加EDC (172毫克，0.90毫莫耳）、 119549 -117- 200815479 HOBt (121毫克，〇·90毫莫耳），並將溶液攪拌2〇分鐘。使胺 (8-e，274毫克，〇·90毫莫耳）溶於DMF : Thf (〇·2毫升：〇 8毫升）中’添加二異丙基胺（231毫克，^0毫莫耳），並將反應物在室溫下攪拌過夜。然後，使試樣濃縮，接著溶於Et〇Ac (50毫升）中，然後以丽々（20毫升）、NaHC〇3 (飽和，2〇毫升）、 NaCl (飽和，20毫升）洗滌，接著以吨8〇4脫水乾燥，及濃縮，而產生黃色油。然後，使試樣藉FCC (EtOAc:己烷1:丨）純化，獲得產物（406克，0.78毫莫耳）。

ES-MS: [M+H]+= 516.1 步驟8-4 :化合物8-g之合成

THF:H20

LiOH (水溶液）

於已溶解在THF : Η2 Ο (3 : 1，3.9 : 1·3毫升）中之乙酯（8-f， 495毫克，0.97毫莫耳）在〇°C下冷卻之溶液内，逐滴添加Li〇H (1.3毫升，1.3毫莫耳，1.3M溶液），歷經10分鐘間隔。使此溶液溫熱至室溫，並攪拌過夜。然後以樹脂（IR-12〇 H+)使反應混合物酸化。濾出固體，及使濾液濃縮，獲得固體（472 毫克，〇·97毫莫耳）。 ES-MS ： [Μ+Η]+= 488.1. 步驟8-5 :化合物8·ί之合成

119549 -118- 200815479 使酸（8_g，474 毫克，〇·98 毫莫耳）溶於 CH2C12 : DMF (1 : 1， 20毫升）中，並使溶液冷卻至叱，且以hatu (525毫克，138 毫莫耳）處理。然後以少量分次添加胺（心h，218毫克，U7 毫莫耳）’接著逐滴添加NMM (397毫克，3·92毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，然後攪拌過夜。接著，使試樣濃縮，然後溶於EtOAc (50毫升）中，接著以檸檬酸（2〇毫升，1〇%)、 NaHCOd飽和，20毫升）、NaC1 (飽和，2〇毫升）洗滌，然後以MgSCU脫水乾燥，及濃縮成白色固體。接著，使試樣藉fcc (丙酮：庚烷1 : 1)純化，獲得產物（614毫克，〇·91毫莫耳）。 ES-MS · [M+H]+= 656.4. 步驟8·6 :化合物8-j之合成

1.13毫莫耳）在DCm (24毫升）中添加DMP試劑，並將混合物於室溫下授拌1小時。然於醇（8-i，740毫克，液内，添加DMP試劑，。將矽藻土以另外之DCM (2

〜升）洗滌合併之濾液，接著並蒸發至乾酒。FCC(丙酮：庚烷丨：丨），，接著後，使混合物經過矽藻土墊過遽 X 20毫升）洗滌，和，15毫升）、Νί 以MgS04脫水乾燥，並蒸蘇$鉍、宅克，0.47毫莫耳）。獲得白色固體（309毫克，〇·47毫莫耳） ES-MS ： [M+H]+= 654.3. 步驟8-7··實例8中之中間物8-e之製備 119549 -119- 200815479

步驟8-7_1 :化合物8e-ii之合成

〇 8e-i 8e-ii 於含有CH2 CL (40毫升）之250毫升圓底燒瓶中，添加環丙烷甲胺（10克，138毫莫耳）、MgS〇4(6克，44毫莫耳），並將混合物於氮氣下攪拌5分鐘。慢慢添加乙醛酸乙酯（8e4，27.6 克，138毫莫耳），歷經10分鐘期間。然後，將反應物於室溫下擾拌2小時。接著過渡黎液，及使濾、液濃縮，獲得，為橘色油（22克，138毫莫耳）。步称8_7-2 ··化合物8e-iii之合成

使亞胺（8e-ii，20.3克，128毫莫耳）溶於EtOAc (45毫升）中，並以N2滌氣。添加鈀（10%，於活化C上，8.18克，76.9毫莫耳），並將反應物於N2下再一次滌氣。然後，將溶液在H2 下滌氣，且將反應物於室溫下攪拌過夜。接著，使反應混合物經過矽藻土墊過濾，及濃縮濾液，然後藉FCC純化，而產生黃色油8e-iii (15克，95毫莫耳），使產物藉FCC純化，而得黃色油。步驟8-7-3 :化合物8e_iv之合成 119549 -120- 200815479

使此酸，Boc-L-第三-白胺酸（270毫克，1_72毫莫耳），溶於 CH2C12(7毫升）之混合物中。添加DCC (390毫克，1.89毫莫耳），接著為HOBt (255毫克，1.89毫莫耳），並將反應物攪拌 30分鐘。然後於此溶液中，添加環丙基甲胺甘胺酸甲酯 (8e-iii，438毫克，1.89毫莫耳，已溶於3.5毫升THF中），並將反應物在室溫下攪拌過夜。接著，使混合物經過燒結玻璃漏斗（微細）過濾，且將濾餅以CH2C12(2 X 10毫升）洗滌。濃縮濾液，獲得產物8e-iv，使其藉FCC (EtOAc :己烷1 : 5)純化 (210毫克，0.58毫莫耳）。 ES-MS ： [M+H]+= 371.1. 步驟8-7-4 :化合物8-e之合成

使乙酯之溶液（8e-iv，188毫克，〇·51毫莫耳）溶於二氧陸圜 (1.2毫升）中，並使溶液冷卻。添加4N HC1在二氧陸圜中之 /谷液（1·3毫升，5.09耄莫耳），並將混合物於室溫下授拌過夜。然後，蒸發混合物，而產生白色固體，8e (155毫克，〇·51毫莫耳），使用之而無需純化。 ES-MS ： [M+Hf= 271.1. 119549 . 121 . 200815479 實例9 (S)-2-(3-第三-丁基-脉基）-N-[(2-胺甲醯基小環丁基甲基_2_酮基乙基胺甲醯基）-甲基】-3,3-二甲基_N_(1-苯基-環丙基甲基）_丁醯胺

步驟9_A 9-a 9-b 將羰基二咪唑（2克，12·3毫莫耳）添加至μ苯基環丙烷羧酸（9-a，2.0克，12.3毫莫耳）在ΤΗρ (2〇毫升）中之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌10分鐘。添加硼氫化鈉（744毫克， 19.7毫莫耳）在水（8毫升）中之溶液，並將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加HCl(lM)使反應淬滅，並將產物在醋酸乙酉曰（2 X 1〇〇笔升）中萃取。以飽和碳酸氯納水溶液與鹽水洗條合併之有機萃液，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得產物’為無色液體（1.49克）。 NMR (CDC13) ： (5 7.4-7.2 (m, 5H)5 3.7 (s5 2H)? 0.9 (m? 2H), 0.85 (m，2H)·

步驟9_B

9-b 9.c 119549 -122- 200815479 將9-b (1·49克’ 10毫莫耳）在二氯甲烷〇〇毫升）中之溶液，以一份添加至氯鉻酸吡錠（3.26克，15毫莫耳）與矽藻土在無水一氣甲烧（15宅升）中之懸浮液内。將所形成之混合物於室溫及氮氣下攪拌2小時。藉過濾移除固體，並以另外之二氯甲烧洗滌。使濾液蒸發至乾涸，並將殘留物於矽膠上藉層析純化，以醋酸乙酯與環己烷（1 :丨）之混合物溶離，獲得產物9-c，為淡黃色液體（ι·ι克）。 1H NMR (CDC13) : 5 9.3 (s，1Η)，7.4-7.25 (m，5Η)，1.6 (m，2Η)，1.4 (m, 2H).

步驟9-C

R 9-d 9-e 將三乙胺（1.36毫升，990毫克，9.8毫莫耳）與甘胺酸甲酯鹽酸鹽（9-d，1·〇4克，8.3毫莫耳）添加至9-c (U克，7·5毫莫耳）在曱醇（10毫升）與分子篩（4Α)中之溶液内。將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜，然後冷卻至〇t：。分次添加硼氫化納（371晕；克’ 9.8毫莫耳），並將混合物在室溫下擾拌2小時。添加水，並以二氯曱烷萃取混合物，以鹽水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，及過濾。使濾液蒸發至乾涸，獲得產物 9_e，為無色液體（1·33克）。實測值 m/z ES+ = 220.

步驟9_D 119549 -123- 200815479

OMe 9-e 9_f 9-g 使9-f (935毫克，3·4毫莫耳）在二氣甲烷（7毫升）與N，N-二甲基曱醯胺（7毫升）之混合物中之經攪拌溶液，於氮氣下冷卻至(TC，並HATU (1.87克，4.9毫莫耳）處理。然後分次添加9-e (900毫克，4.1毫莫耳），接著逐滴添加N-甲基嗎福啉（1.81毫升，1.65克，16.4毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫，並攪拌6 小時。使其在真空中濃縮，並使殘留物溶於醋酸乙酯中，且以檸檬酸水溶液（10%)、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，然後以MgS〇4脫水乾燥。將其過濾，並使濾液蒸發至乾洞。將殘留物於矽膠上藉層析（梯度液：醋酸乙酯與環己烷 1 · 95至1 · 4)純化’獲得產物，為白色泡沫物（8〇3毫克）。實測值 m/z ES+ = 432.

步驟9-E

使9 8 (8〇4毫克’ L9毫莫耳）溶於THF (4毫升）與水（1.3毫升）之混合物中，#从w > 並使 >谷液冷卻至0°C。慢慢添加氫氧化鋰水溶液(1.3M，1 8古止 0 ^ 8笔升，2·4耄莫耳）。使所形成之混合物溫 119549 -124· 200815479 熱至室溫，並攪拌2小時。將混合物以鹽酸（1M)處理，並以醋酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及過濾。使濾液蒸發至乾涸，獲得產物，為白色固體（726毫克）。實測值 m/z ES+ = 418.

步驟9_F

使叫（195毫克，〇·931毫莫耳）懸浮於二氯甲烷（4毫升）與 Ν，Ν-一甲基甲醯胺（4毫升）之混合物中，並使混合物冷卻至〇 °C。添加HATU(532毫克，1.4毫莫耳），接著為9_h(324毫克， 0.776毫莫耳），且最後為N•曱基嗎福琳（〇·32毫升，毫克， 2.91耄莫耳）。將所形成之混合物於室溫下攪拌7小時。使其在真空中濃縮，並使殘留物溶於醋酸乙酯中，以擰檬酸水溶液_)、飽和碳酸氫納水溶液及鹽水洗條，以 ^水乾，及過濾。使濾液蒸發至乾涸，且將殘留物於矽膠上精層析（梯度液··丙酮與戊烷丨：4至丨·· 1}純化，獲得產物9_j，為白色固體（38〇毫克）。實測值 m/z ES+ = 572 與 ES-570.

步驟9_G 119549 -125- 200815479

將硫酐比唆複合物（64毫克，〇·4毫莫耳）在無水说^〇 (1 毫升）中之溶液，添加至9_j (114毫克，0.2毫莫耳）與N，N-:_

異丙基N-乙胺（0.141毫升，105毫克，〇·8毫莫耳）在無水DMS〇 (1毫升）中之溶液内，並將混合物於室溫下攪拌過夜。進一步添加硫酐-咐啶複合物（1〇0毫克，〇·63毫莫耳），並將混合物攪拌5小時。進一步添加n，N-二-異丙基N_乙胺（0.15毫升， 111毫克，0.86毫莫耳）與硫酐4啶複合物（6〇毫克，〇 38毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌過夜。添加氯化銨水溶液，並以醋酸乙酯萃取混合物，以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及過濾。使濾液蒸發至乾涸，且將殘留物於矽膠上藉層析（梯度液：丙酮與戊烧1 : 4至1 : 1)純化，獲得產物9-k，為白色固體（40毫克）。實測值 m/z ES+ = 570. 實例10 (S)_2_(3_第三-丁基-脲基）善[(2_胺甲醯基小環丁基甲基-2-酮基-乙基胺甲醯基)-甲基】-3,3-二甲基-N-(l-苯基環戊基甲基)-丁醯胺之合成 119549 -126- 200815479 ο Η

ΝΗ0 Ο

步驟10-A

Ο 10-a

〇Η 10-b 10-b係經由以類·』7 . f 用於製備9-b (步称9-A)之方式進行，製自 10_a 〇 1Η 丽R (CDC13) ·· δ 735_7 丨（m，5H)，3 45 (s，2H)，丨％㈣邱，丄 8 (m，2H)，L65 (m，4H).

步驟10-B

10-b

10_c 10-c係經由以類似用於製備9_c (步驟9_出夕+1Λ ^方式進行， 10-b 製 (CDC13) : 5 9.4 (s，1Η)，7.4-7.2 (m，5Η)，2 55 Η (m，2H)，1·9

(叫 2Η)，1·75 (m，2Η)，1.65 (m，2Η). 步驟10-C

H + HCI H2N Y O 〇 10-c

9-d l〇d 119549 -127 200815479 10-d係經由以類似用自 10-c 與 9_d。於製傷步驟9_c)之方式進行

4H)，7.2 (m5 1H)，3.65 (s，3H)， (m，2H)，1.7 (m，4H). 1H NMR (CDC13) ： 5 7.3(^ 3.25 (s， 2H)，2.7 (s，2H)，2.0 (m，2H)，ι·9

步驟10-D

1〇"d 9-f l〇.e ll_e係經由以類似用於製備9_g(步驟9_d)之方式進行，製自 ΙΙ-d 與 l〇-f。實測值 m/z ES+ = 460.

步驟10-E

10-e

製 ΐο-f係經由以類似用於製備9-h (步驟9-E)之方式進行自 10_e。

實測值m/z ES+ = 446. 步驟10-F 119549 -128- 200815479

10-f 9-i 9-g l〇-g係經由以類似用於製備9-j (步驟9-F)之方式進行，製自 ΙΟ-f 與 9-i。實測值 m/z ES+ = 400.

步驟10-G

l〇-g 10-h 於氮大氣下，將硫酐-批啶複合物（281毫克，1.76毫莫耳）在無水DMSO (1.5毫升）中之溶液，添加至i〇_g (151毫克，0.25 毫莫耳）與Ν，Ν·二-異丙基N-乙胺（〇·37毫升，275毫克，2.12毫莫耳）在無水DMSO (1.5毫升）中之溶液内。將混合物於室溫及氮氣下攪拌2小時。添加氣化銨，並以醋酸乙酯萃取混合物’以鹽水洗滌，以MgSCU脫水乾燥，及過濾。使濾液蒸發至乾涸，並將殘留物於矽膠上藉層析（梯度液：丙酮與庚烷 1 : 95至3 : 7)純化。使所形成之產物經由溶解在二氯甲燒中’並藉由添加石油醚使產物沉澱而純化，獲得產物1〇_h，為白色固體（20毫克）。實測值 m/z ES+ = 598. 119549 -129- 200815479 生物學活性實例11 : HCV NS3-4A蛋白酶檢測表A之某些化合物抵抗HCV NS3-4A絲胺酸蛋白酶之抑制活性，係在均質檢測中，使用全長NS3-4A蛋白質（基因型la，菌種HCV-1)與市購可得之内部淬滅螢光原肽受質，按Taliani， Μ.等人1996 Anal. Biochem· 240 : 60-67所述進行測定，其係以全文併於本文供參考。實例12:蟲螢光素酶為基礎之HCV複製子檢測表A之某些化合物之抗病毒活性與細胞毒性係使用含有蟲螢光素酶報告子基因之亞基因組基因型lb HCV複製子細胞系（Huh-Luc/neo-ET)測定，其中表現係於HCV RNA複製與轉譯之控制下。簡言之，係將5,000個複製子細胞接種於96-井組織培養板之各井中，並允許其在未具有G418之完全培養基中連附過夜。於隔天，將培養基以含有連續性地稀釋之表A化合物，於10% FBS與0.5% DMSO存在下之培養基置換。在以表A化合物48-小時處理後，於細胞中之殘留蟲螢光素酶活性係使用 BriteLite 試劑（Perkin Elmer，Wellesley，Massachusetts) ，以LMaxII板讀取器（分子探測物，Invitrogen)測定。各數據點係表示細胞培養物中四份複製之平均。IC5 〇為複製子細胞中蟲螢光素酶活性被降低達50%下之濃度。表A化合物之細胞毒性係使用MTS為基礎之細胞存活力檢測進行評估。前文表A化合物已在實例11之蛋白酶檢測或實例12之複製子檢測之至少一個中測試，且在實例11與12中所敘述檢測之至少一個中顯示IC50低於約10 或較低。 119549 -130- 200815479 等效事物熟諳此藝者將明瞭或能夠使用不超過例行實驗術，確定對本文中所述特殊具體實施例與方法之許多等效事物。此種等效事物係意欲被下文請求項之範圍所涵蓋。併入供參考於本文中引用之所有專利、已公告之專利申請案及其他參考資料之全部内容，均據此明確地以其全文併於本文供參考。共待審臨時專利申請案U.S.S.N. 60/791，611、U.S.S-N. 60/791，318 及 U.S.S.N. 60/791，320，其每一案係於 2006 年 4 月 11 曰提出申請，及U.S.S.N. 60/866,874，於2006年11月22日提出申請，及自其請求權益之非臨時專利申請案，當被應用於本發明化合物時，其全部内容係明確地以其全文併於本文。 119549 131 -

Claims

200815479 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物： r12 d1i r10 η

及其藥學上可接受之鹽與立體異構物；其中 X為0或1 ; y為0或1 ; 尺1，汉2，圮，反5，圮，界，以13及\^各獨立選自氫，或選自包括烷基、芳烷基、雜烷基、雜環基' 雜芳基、芳基_雜芳基、烷基-雜芳基、環烷基、烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、雜環基氧基、環烷基氧基、胺基、單-與二-烷胺基、芳胺基、芳烷胺基、雜芳基胺基、環烷胺基、羧基烧胺基、芳基烧氧基及雜環基胺基；其每一個可進一步獨立地被X1與X2取代一或多次；其中χι為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基胺基、烷基雜芳基或雜芳烷基；其中χΐ可獨立被一或多個X2部份基團取代，該部份基團可為相同或不同，且係獨立經選擇；其中X2為羥基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、胺基、烷胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳基續酿基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、烷氧 119549 200815479 羰基、羧醯胺基、烷氧羰基胺基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基、酮基、酯或硝基；其中各該烷基、烷氧基及芳基可為未經取代，或視情況獨立被一或多個部份基團取代，該部份基團可為相同或不同，且係獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基_烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基雜芳基、雜方基、雜$衣基胺基、烧基雜芳基及雜芳烧基； W 亦選自包括 C(0)0H、C(0)QR24、C(0>胺、c(〇K(〇)〇H、 c(=N-o-R24K：(o)-胺、C(0)N(H)S(0)2R2 4、c(0>c(0> 胺、 CON(H)S(V胺及(：(0)-[(：(0儿-雜環，其中雜環可為經取代或未經取代’其中a為0或1，其中各R24係獨立選自包括Η、鹵素、羥基、COOH、胺基、C(0)NH2、C卜4-烷基、（：3-6_環烧基C〇 - 4烧基、C3 - 6-¾烧基C〇烧氧基、單-與二Cl 4燒胺基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環^、烷基及雜壤C〇 - 4院氧基， V亦選自包括-Q1#，其中為不存在、c(〇)、n(h)、 N(Ch_烷基）、C=N(CN)、C=N(S02CH3)或 C=N-COH，且 q2 為 H或係選自包括Ch-烷基、烷基、應2、ν(η)<ι 4. 烷基、n(Ch_烧基）2、so2-芳基、so^Cn烧基、C3 6_環烷基-Co-4·烧基、芳基、雜芳基及雜環，其每一個可獨立被鹵原子、C卜4 -烧基、經一或多個鹵原子取代之Cl 4 _燒美戈 c^6-環烷基取代一或多次； 113，圮，119，111〇，1111及1^各獨立選自包括11、（：卜4_燒基及 C3-6環烷基CG-4烷基；且 119549 200815479 Rl 2係選自包括Η 基； Cl-4_烷基 C3-6環烷基c〇_4烷基及芳 7-員環，其係為芳族或非其中該環可進一步被取或R1與R2可—起形成3,4,5,6或芳族，且可含有一或多個雜原子，代一或多次；或/、V可起形成3, 4, 5, 6或7-員環，其係為芳族或非芳族，且可含有—或多個其他雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次；或當X與y為〇時，R6^v 夕于K興V可一起形成3, 4, 5, ό或7-員環，其係為方族或非芳族，且^ » 方矢見可含有一或多個其他雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次。 2·如請求項1之化合物，其中 y為〇或1 ; R1係選自包括Η與Cn燒基； R2係選自包括Ch-燒基、C(0)CH噍基、c(〇)〇CK烧基及c3_6環烷基c^4烷基； \ 或R1與R2可一起形成3,4,5,6或7_員S，其係為芳族或非芳族，且可含有一或多個雜原子，其中該環可進一步被取代一或多次； W 亦選自包括 C(0)0H、C(0)0R24、C(0).胺、c(〇>c(〇)〇H、 c(=n-o-r24)-c(o)-胺、c(o)N(H)s(o)2R2 4、c(0) c(0> 胺、 CON(H)S〇2-胺及C(〇MC(0)]a_雜環，其中雜環可為經取代或未經取代’其中a為0或1，其中各R24係獨立選自包括Η、 i 素、羥基、COOH、胺基、c(o)nh2、Cl_4_烷基、 119549 200815479 烷基CG-4烷基、（：3·6_環烷基cG_4烷氧基、單_與二Cl 4烷胺基、方基、方氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環c〇_4烷基及雜環（：〇_4烷氧基； R3係選自包括Η與Cw烧基； R4與R6各獨立選自包括H、Cl.4·烧基、C36_環烧基、C36 環烷基C〇_4烷基、芳基、芳烷基及雜環，其每一個可獨立被取代一或多次； R5 為 Η ; R、R10及R11各獨立選自包括Η與q_4-烧基； R13 為 Η ; R9係選自包括Η、Ch-烷基及C3_6·環烷基； R12係選自包括II、Cw-烷基、C3_6-環烷基及芳基；且 V係選自包括-Qi _q2，其中qi為不存在、c(〇)、s(〇)2、 N(H)、N(Ch_烷基）、C=N(CN)、〇N(S02CH3)、ON-COH 或 C -N-COC卜4烷基，且Q2為H或係選自包括c卜烷基、〇_c卜烧基、NH2、N(H)-CW_烷基、n(Ch-烷基）2、S02-芳基、 2 烧基 C3 烧基-C〇-4·烧基、芳基、雜芳基及雜環，其每一個可獨立被鹵原子、Ci 4_烧基、經一或多個鹵原子取代之Cw-烷基或c3_6_環烷基取代一或多次；或R11與V形成下文5-員環，其可進一步經取代··

3·如睛求項1之化合物，其中Rl!與v形成下列結構·· 119549 200815479

4.如請求項2之化合物，其中Rl0為c(〇)Ci4_烷基 5·如請求項2之化合物.，其中尺丨2為 HOOC.

H3C00C 3 或，

〇 6.如請求項上之化合物，其中R6係選自包括H、CH广環戊基、 CIV環丙基、環戊基、環丙基及苄基。土其中R12係選自包括第三_丁基與環 7·如請求項1之化合物己基。 8·如請求項1之化合物 9·如請求項1之化合物 ’其中R8係選自包括Η與第三_丁基 ’其中式I係以式II化合物表示： Rf r4 R3 1 W

II 其中R1 義。 R2，R3，R4，R5，R6, w及v均具有關於式！所提出之意 1〇·如喷求項9之化合物，其中R4與R5為Η 〇如明求項9之化合物，其中ν為_c(〇)CH3或^Vty 12.如請求項9之化合物 13·如請求項9之化合物其中R6為CIV環戊基或ch2;基。其中R6與V—起形成下列6_員環： 119549 200815479 R。 14.如請求項1之化合物，其中R2係選自包括戊基與CH2·環丁 - 基。 - 15.如請求項1之化合物，其中R2係選自包括丙基與2-環丁基- 乙基。 16. 如請求項1之化合物，其中R11為Η，且R1 2為C3 _6-環烷基。 17. 如請求項1之化合物，其中W、R1及R2形成下列化學式之，取代基：

其中R33係選自包括Η、苯基、甲基、CF3、tBu、N02、C1、 CN、NH2、OH、NHCH3、NHCH2CH3、NHCH(CH3)2、OCH3、 NHPh、OPh、NHCOCH3、NHCOPh、OCH2Ph、COCH3、C02Et、 C02CH3 ' CONHPh及CONHCH3，或R33可為經稠合之環，其與苯環合併採取，形成苯基環系統或蜊哚基環系統。 18.如請求項1之化合物，其中W、R1及R2形成取代基，選自包括 119549 200815479

119549 200815479

19.如請求項！之化合物，其中任 $ ^ ^ ^ ^ 1J雊ί衣基團係獨立選自包括口「咬基、叶唾基、_淋基、卩奋碟:a # . . _ r 貧右啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、嘧吩基、笨并嘧吩基、苯并呋喃基、 4啦基、異喳啉基、哼唑基、異吟唑基、吲哚基、吡畊基、塔p井基、说唆基、,σ定基、p比洛基、四氫4淋、苯并咪嗤基、苯并吱喃基、苯并吱咕基、苯并ρ比唑基、苯并三唑基、苯并硫苯基、苯并噚唑基、咔唑基、咔啉基、唓啉基、呋喃基、咪峻基、二氫啕哚基、吲哚基、啕哚畔基、吲唑基、 119549 200815479 /、本并咬喃基、異^丨噪基、異ΪΤ奎P林基、異遠α坐基、異崎唾基、莕吡啶基、嘢二唑基、崎唑基、嘮唑啉、異嘮唑啉、壞氧丙烷基、哌喃基、吡畊基、吡唑基、嗒畊基、吡啶并吡啶基、嗒畊基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喳喏啉基、四氫哌喃基、四唑基、四唑并吡啶基、嘧二唑基、嘧唑基、噻吩基、三唑基、一氮四圜基、1，4-二氧陸圜基、六氫一氮七圜烯基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、咐啶-2-酮基、四氫吡咯基、嗎福淋基、硫代嗎福啉基、二氫苯并咪唾基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并硫苯基、二氫本并’ σ坐基、一氫咬喃基、二氫哺ϋ坐基、二氫4丨嗓基、二氫異噚唑基、二氫異嘧唑基、二氫噚二唑基、二氫嘮唑基、二氫吡畊基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、一氫吨洛基、二氫Ρ奎琳基、二氫四唑基、二氫ρ塞二唑基、二氫噻唾基、二氫嘧吩基、二氫三唑基、二氫一氮四圜基、亞甲二氧苯曱醯基、四氫呋喃基與四氫嘧吩基及其Ν_氧化物，其每一個可獨立進一步被_原子、C14-烷基、經一或多個鹵原子取代之Ck烧基或c3_6-環烷基取代一或多次。 20.如請求項1之化合物，其中w為c(〇)-C(〇)_N(H)_環丙基或 c(o)-c(o)_n(h)_nh2 〇 21·如請求項1之化合物，其中v係選自包括C(0)R24、 C(0)N(H)R24及C(0)0R24，其中各R24係獨立選自包括η、_ 素、羥基、COOH、胺基、C(0)NH2、Ck烷基、C3-6-環烷基CG_4烷基、C3_6-環烷基C〇_4烷氧基、單-與二q-4烷胺基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環C〇-4烷基及雜環 119549 -9- 200815479 c〇_4垸氧基 22. 如請求们之化合物’ #中”、選自包括苄基、經取代之羊基、萘基、（ν4-烷基及 Ο 1 〇 23. 如咕求項i之化合物，其中任何C3_6—環烷基可獨立被鹵原子芳基、三鹵甲基或Cw_烷基取代一或多次。 24·如明求項i之化合物，其中w係選自包括c(〇)_c(〇)n(r23 h，其中R23係獨立選自氫，或選自包括Ci+烷基、c3_6_環烷基co·4烷基、芳基及雜環，其每一個可獨立被鹵原子或 Cl - 4 -燒基取代一或多次。 25.如請求項i之化合物，其中w係選自包括c(〇) c冊2、 C(〇)-C(〇)N(H)-環丙基、C(〇)-苯并嘧唑、c(〇)_苯并咪唑、q〇) 呤嗤、C(〇)j米嗤及C(0)-噚二唑，其中笨并嘧唑、苯并味唾、噚唑及唠二唑基團可獨立被鹵原子、芳基、三_曱基、C3-6 玉衣院基C〇 j烧基或C1-4 -烧基取代一或多-欠。 26·如〇請求項1之化合物，其中w係選自包括

119549 •10- 200815479

CN

COOBn

\〜Ph

cf3

Ο

其中Rl 9係選自包括氫、鹵原子烷基。芳基、三鹵甲基及q -4

丙 7·如明求項丨之化合物，其中R2係選自包括基、環丁基-甲基及2_環丁基-乙基。 2求項1之化合物，其中R11為Η，且Rl 2為Cy環烷基。月求項1之化合物，其中Rl 2為環己基。 31如:求項1之化合物，其中V為C(〇>N(H)_第三-丁基。二求項1之化合物，其中¥為。⑼_r2。，其中烧基、笨基、-、苯并十一甲基= 啉，二、本开咪唑 '嘧啶、苯并嘧唑U-二氧化物及喳唑、卞個可進一步獨立地被幽原子、％、[Η.烧基 119549 11 200815479 或C3-r環烷基取代。 32.如請求们之化合物’其中mc(〇>r2〇，其中r2〇係選自包括

其中，係選自包括氫、自原子、芳基、三幽甲基及q 烧基。 33.如請求項1之化合物，其中¥為(：(〇)_112〇,其中R2〇係選自括

其中係選自包括氫、鹵原子、芳基、三_甲基及q 烧基。 34·如請求項1之化合物，其中v係選自包括環烷基、笨基 '吡畊、笨并呤唑、4,4_二曱基_4>二氫唑、苯并咪唑、山疋、苯并嘧唑hi-二氧化物及喹唑啉，其每一個可進一 V獨立地被鹵原子、CF;、c〗_4_烧基或匚3-6_環烷基取代。 35·如請求項1之化合物，其中V係選自包括 119549 -12- 200815479

其中R18係選自包括氫、鹵原子、芳基、三鹵甲基及Ci 烧基。 36·如請求項i之化合物，其中v係選自包括

其中R18係選自包括氫、鹵原子、芳基、三鹵曱基及Ci & 烷基。 37·如請求項1之化合物，其中w為c(〇)_c(〇)_胺基。 38·如請求項i之化合物，其中Rl 3為η，且v係選自包括 C=N(H)NH2、C=N(CN)NH2 及 c(0)Nh2。 39·如請求項！之化合物，其中w為c(〇)N(H)s(〇)2R24，其中R24 係選自包括Η、Ch-烷基、（CH2)卜rCy環烷基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環，其每一個可獨立被鹵原子或C卜4-烷基取代一或多次。 4〇·如請求項！之化合物，其中冒為€〇〇11，汉1為11，且¥係選自包括丙基、2,2-二氟乙基及CH2_環丁基，或“與以一起形 119549 • 13 - 200815479 下式之取代基：成環丙基，其可進一步被乙烯基取代（ 41·如請求項1之化合物，其中…與尺2形成 H〆仫如請求項1之化合物，其中W、Rl&R2形成如-胺下式之取代基〇 43·如請求項i之化合物，其中w、丨 0 〇心成下式之取代基 N(R24)2 ΜΤ 其中各R24係獨立選自包括Η、經取代或未經取代之_Cl-4· =、經取代或未經取代之c3 6環烷基c〇4烷基、經取二或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜環。 44.如請求項丄之化合物，其中R24係選自包括衣

'NH 選自 45·如請求項丄之化合物，其中冒、111及112形成取代基，包括：

/.令 46·如請求項it化合物，其中v係選自包括醯基、妒4、 c(〇)_4)2、c(0)0(r24)2及剛r24，其中各r24為氮或係獨 119549 • 14 - 200815479 立選自包括胺基、Cl_4·烷基、單·與二_Cw烷胺基、C3 6_ 環烷基C〇_4烷基、芳基、芳氧基及雜環，苴各 6 衣兵母一個可獨立被鹵原子或Ch-烧基取代一或多次。一種式I或II化合物於藥劑製造上之用途洽療HCV有關聯之病症。 47. 该藥劑係用於 48.如請求項47之用途，其中HCV有關聯之病症係選自包括 HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤及經壓抑之先天胞内免疫回應0 49·一種式I或II化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HCV感染。、 50·—種式化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療、抑制或預防HCV之活性。 51. —種式I或II化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療、抑制或預防HCV在病患中之活性，&中化合物係與 HCV生命期中之任何標的交互作用。 52. 如請求項51之用it，其中標的係選自包括服蛋白酶、簡蛋白酶、NS3解螺旋酶、NS5a蛋白質及⑽北聚合酶。 53. —種式I或Π化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在有需要之病患中降低HCV RNA負載。 54. -種顯示HCV蛋白酶活性之化合物，其中該化合物為式工或II 〇 55·如凊求項54之化合物，其中化合物為hcv ns3_4a蛋白酶抑制劑。 119549 -15 - 200815479 56· —種式I或II化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HCV有關聯之病症，其中藥劑若與藥學上有效量之另一種HCV-調制化合物合併使用時。 57. 如請求項56之用途，其中該其他HCV-調制化合物係選自包括 Sch 503034 與 VX-950。 58. 如請求項56之用途，其中該其他HCV-調制化合物為干擾素或經衍化之干擾素。 59. 如請求項58之用途，其中干擾素係選自包括干擾素α 2B、經PEG化之干擾素α、同感干擾素、干擾素α2Α、類淋巴胚細胞干擾素及干擾素r ;且該具有抗-C型肝炎病毒活性之化合物係選自包括間白血球活素2、間白血球活素6、間白血球活素12、提高類型1輔助T細胞回應之發展之化合物、雙股RNA、與托伯拉霉素（tobramycin)複合之雙股 RNA、依米奎莫得（imiquimod)、三峻核嘗、肌嘗5’-單填酸鹽脫氫酶抑制劑、金剛胺及金剛烷乙胺。 % 60.如請求項56之用途，其中該其他HCV-調制化合物為細胞色素P450單氧化酶抑制劑。 61. 如請求項60之用途，其中細胞色素P450抑制劑係選自包括利托那伯（ritonavir)、酮康唾（ketoconazole)、搓利恩多霉素 (troleandomycin)、4-甲基^比唾、環孢素及克羅美遠唾 (clomethiazole) 〇 62. 如請求項56之方法，其中HCV有關聯之病症係選自包括 HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤及經壓抑之先天胞内免疫回應。 119549 -16· 200815479 63.-種治療HCV有關聯病症之包裝，其包括式工❹之鮮調制化合物，裝彳關於使用有效量之鮮調制化合物以治療HCV有關聯病症之說明書。 64·如請求項63之包裝，其中卿有關聯之病症係選自包括 HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤及經壓抑之先天胞内免疫回應。 65. —種式I或II化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在有需要之病患中治療HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝細胞 t ^ 癌、冷凝球蛋白血、非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤及/或經壓抑之先天胞内免疫回應。

119549 -17- 200815479 七、指定代表圖： (一)本案指定代表圖為：（無） • (二)本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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