TW200815443A - Novel compounds I - Google Patents
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Description
200815443 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎化合物、其醫藥組合物。另外，本發 明係關於用於治療及/或預防Αβ相關病變之治療方法，該 等Αβ相關病變諸如唐氏症候群（Downs syndrome)及β-殿粉 樣血管病變，諸如（但不限於）大腦殿粉樣血管病變、遺傳 性腦出血；與認知障礙相關之病症，諸如（但不限 於）MCI(n輕度認知障礙·’），阿茲海默氏病（Alzheimer Disease)，失憶症，與阿茲海默氏病相關之注意力不足症 候群，與諸如阿茲海默氏病或包括混合型血管及退化性起 源之癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏病 (Parkinsons disease)相關之癡呆之癡呆症的疾病相關之神 經退化症，進行性核上麻痹或皮質基底核退化症。 【先前技術】 若干小組已鑑別及分離具有β-分泌酵素活性之天冬胺酸 蛋白酶（Hussain等人，1999 ; Lin等人，2000 ; Yan等人， 1999 ; Sinha等人，1999及 Vassar 等人，1999)。β-分泌酵素 在文獻中亦稱為Asp2(Yan等人，1999)、β位點ΑΡΡ裂解酶 (BACE)(Vassar等人，1999)或分泌酶-2(memapsin-2)(Lin等 人，2000)。BACE係使用以下諸多實驗方法來鑑別：諸如 EST資料庫分析（Hussain等人，1999);表現選殖（Vassar等 人，1999);自預測秀麗隱桿線蟲（C. 蛋白質之公 開資料庫鑑別人類同源物（Yan等人，1999)及最終利用抑 制劑以純化來自人腦之蛋白質（Sinha等人，1999)。因此， 121053.doc 200815443 使用三種不同實驗方法之五個小組得以鑑別相同酶，使得 強有力地表明BACE為β-分泌酵素。亦提及專利文獻： WO96/40885、ΕΡ871720、美國專利第 5,942,400 號及第 5,744,346 號、ΕΡ855444、US 6,319,689、W099/64587、 W099/31236、ΕΡ1037977、WOOO/17369、WO01/23533、 W00047618、WOOO/58479、WOOO/69262、W001/00663 ' W001/00665、US 6,313,268 ° 發現BACE為胃蛋白酶樣天冬胺酸蛋白酶，由Ν末端催化 功能部位、跨膜功能部位及小細胞質功能部位組成之成熟 酶。BACE在pH 4.0-5.0時具有最佳活性（Vassar等人， 1999)且受到諸如胃酶抑素之標準胃蛋白酶抑制劑之弱抑 制。已顯示催化功能部位減去跨膜功能部位及細胞質功能 部位具有抵抗受質肽之活性（Lin等人，2000)。BACE為以 部分活性酶原形式合成之膜結合1型蛋白質，且在腦組織 中大量表現。據信其代表主要β-分泌酵素活性，且被視為 生產澱粉樣-β-蛋白質（Αβ)中之限速步驟。因此，尤其關注 阿茲海默氏病之病理及作為治療阿茲海默氏病之藥物的研 發。 Αβ或澱粉樣-β·蛋白質為腦斑之主要成份，該等腦斑為 阿茲海默氏病之特徵（De Strooper等人，1999)。Αβ為由稱 作ΑΡΡ或澱粉樣前驅蛋白之I類跨膜蛋白的特定裂解所形成 之3 9-42個殘基肽。Αβ-分泌酵素活性使此蛋白質在殘基 Met671與Asp672(APP之770aa同功異型物的編號）之間裂解 以形成Αβ之N末端。肽的二次裂解與γ·分泌酵素相關以形 121053.doc 200815443 成Αβ肽之C末端。 據估計世界範_有2G，_，_人以上罹 病⑽），且咸信其為癡呆之最常見形式。阿兹海默氏病^ 進订性癡呆’丨中聚集之蛋白質分解產物還粉樣斑塊之 塊狀沈積物及神經原纖維纏結聚集於腦中。據信殿粉樣斑 塊為造成阿兹海默氏症患者中所見之智力衰退的原因。
阿兹海默氏病發展的可能性隨年齡㈣加，且隨著發達 國家老齡化人口增加’此疾病變得愈來愈成問題。除此之 外，阿兹海默氏病存在家族性聯繫且因此具有稱作瑞典型 突變（s wedish mutation)(其中經突變App形成對於B ACE而 言大幅改良之受質）的APP雙重突變的任何個體具有發展 AD以及早齡化發展八!）的更大機率（亦參見^8 6,245,964及 S 5’877,399，其係關於包含App_ Swedish之轉殖基因齧齒 動物）因此，亦強烈需要研發可用於此等個體之預防性 方式的化合物。
編碼APP之基因見於染色體21上，該染色體以亦為在唐 氏症候群中被視作額外複本之染色體。唐氏症候群患者傾 向於早齡患上阿茲海默氏病，其中幾乎所有年齡超過4〇歲 之唐氏症候群患者顯示阿茲海默氏型病變（Oyama等人， 1994)。據信此係歸因於此等患者中所見之App基因的額外 複本’其使得APP過度表現及由此使得ΑΡΡβ含量增加，致 使此群體中所見之阿茲海默氏病高度流行。因此，BACE <抑制劑可適用於減少唐氏症候群患者中之阿茲海默氏型 病變。 121053.doc 200815443 因此，降低或阻斷BACE活性之藥物應降低腦中或Αβ或 其片段沈積之其他地方的Αβ含量及Αβ片段含量，且由此 減緩澱粉樣班塊形成及涉及Αβ或其片段沈積之AD或其他 疾病的進程（Yankner，1996 ; De Strooper 及 Konig， 1999)。因此，BACE為研發用於治療及/或預防以下Αβ相 關病變之藥物的重要候選物：諸如唐氏症候群及β_澱粉樣 血管病變，諸如（但不限於）大腦澱粉樣血管病變、遺傳性 腦出血；與認知障礙相關之病症，諸如（但不限於）MCI(n 輕度認知障礙Ί，阿茲海默氏病’失憶症’與阿兹海默氏 病相關之注意力不足症候群’與諸如阿茲海默氏病或包括 混合型血管及退化性起源之癡呆、早老性癡呆、老年癡呆 及與帕金森氏病相關之癡呆之癡呆症的疾病相關之神經退 化症’進行性核上麻療或皮質基底核退化症。 因此，適用的為藉由經諸如本文所提供之化合物的抑制 劑抑制BACE來抑制Αβ及其部分之沈積。 抑制Αβ沈積之治療潛力已推動許多小組分離及表徵分泌 酵素酶且鑑別其潛在抑制劑（參見（例如）WOO 1/23533 Α2、 EP0855444、WOOO/17369、WOOO/58479、WOOO/47618、 WO00/77030、W001/00665、W001/00663、WO01/29563 ' WO02/25276 ' US5,942,400、US6,245,884、US6,221，667、 US6,211，235、W002/02505、W002/02506、W002/02512、 W002/02518、W002/02520、WO02/14264、W005/058311、 WO05/097767、W006/041404、W006/041404、W006/0065204、 US2006287294、WO06/138265、WO06/138217、W006/138230、 121053.doc 200815443 WO06/099379 、US 、W007/011833 、 WO06/138264、WO06/138266 、 20070004786 、 US20070004730 W007/011810)。 與此項技術中已知之潛在抑制劑相比，本發明之化合物 顯示改良之特性’例如改良之hERG選擇性。 【發明内容】 本文提供結構式I之新穎化合物：
A係獨立地選自視情況經一或多個Ri取代之$、6或7員雜 環； B係獨立地選自視情況經一或多個R2取代之苯基或5或6 員雜芳環； C係獨立地選自視情況經一或多個R3取代之苯基或5或6 員雜芳環； R1係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、〇R6、Cl-6烷基、 C2-6烯基、C2_6炔基、c〇-6烷芳基、C〇_6烷基雜芳基、（：〇-6烷 基C%6環烧基、c〇·6烷基C3·6環烯基、CG_6烷基(：3_6環炔基、 c〇-6烧基 〇3.6雜環基、nr6r7、conr6r7、nr6(co)r7、 0(C0)R6、C02R6、COR6、（S02)NR6R7、NR6(S02)r7、 SOR6、S02R6、〇S〇2R6及 S〇3r6，其中該 Ci 6烧基、c2 6烯 基、C2-6炔基、（：〇-6烷芳基、C()-6烷基雜芳基、Cw烷基c3.6 -ίο - 121053.doc 200815443 裱烷基、CG·6烷基C3_6環烯基、cG6烷基c3-6環炔基及(^^烷 基C3-6雜環基係視情況經一或多個E取代；或兩個R1取代基 連同其所連接之原子一起形成視情況經一或多個E取代之 環或雜環； R、R3或R4係選自芳基、雜芳基、C3-6環烯基、c3-6環炔 基、。3_6雜環基、c〇NR6R7、NR6(CO)R7、0(C0)R6、 C〇2R6、COR6、（S〇2)NR6R7、NR6(s〇2)R7、s〇R6、 s〇2r6、oso2R6及so3R6，其中該芳基、雜芳基、心_6環烯 基、C3·6^炔基及C3 6雜環基可視情況經一或多個£取代，· R5係獨立地選自氫、氰基、OR6、Cw烷基、c2-6烯基、 C2-6炔基、C〇_6烷芳基、C〇-6烷基雜芳基、Cw烷基c3 6環烷 基、CV6烷基c3-6環烯基、cG6烷基環炔基、c㈡烷基 C3-6雜環基、CONR6R7、C〇2R6、C〇R6、s〇2Rj s〇r6， 其中该Cw烷基、c2 6烯基、c2 6炔基、6烷芳基、烷 基雜芳基、C〇_6烷基C3-6環烷基、cv0烷基c36環烯基、 、元土 3 6衣炔基、C〇·6烧基C；3·6雜環基可視情況經一或多個 E取代； E係獨立地選自鹵素、硝基、CN、OR6、Cl-6烷基、c2 6 烯基、Cw炔基、Cg_0烷芳基、Cg·6烷基雜芳基、cG6烷基 〇3_6環烷基、Cg_6烷基c36環烯基、Cg_6烷基Cw環炔基、 C〇_6烧基雜環基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氣甲氧 基、二I甲氧基、三氟甲氧基、NR6r7、c〇NR6R7、 NR6(CO)R7、0(C0)R6、c〇2r6、c〇R6、（s〇2)nr6r7、 NR6S〇2R7、S〇2R6、SOR6、0S02Rl S〇3R6，其中該 Ci 6 121053.doc -11- 200815443 烷基、Cw烯基、C2_6炔基、c〇·6烷芳基、基雜芳 基、CG_6燒基c3_6環烷基、cG_6烷基c3-6環烯基、Cw烷基 C3_6環快基或CG_6烷基雜環基可視情況經一或多個獨立地選 自IS基、硝基、氰基、0R6、Cl-6烷基、氟甲基、二氟甲 基、三I甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基之取 代基取代； R6及R7係獨立地選自氫、Cl·6烷基、氟曱基、二氟甲 基、三氣甲基、C2-6烯基、C2_6炔基、C0-6烷芳基、C〇-6烷 基雜芳基、C〇·6烧基C3·6環烧基、c〇_6烧基c3_6環烯基、c〇_6 烧基C3-6環炔基、cG6烷基雜環基，或 R6及R7可一起形成含有一或多個選自N、〇或s之雜原子 的5或6員雜環； R係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、〇R9、Ci 6烷基、 C2·6烯基、C2_6炔基、C〇-6烷芳基、CG.6烷基雜芳基、（^6烷 基C3·6環烷基、Cg 6烷基Cs0環烯基、烷基C36環炔基、 C〇-6烷基C3_6雜環基、NR9Rl0、c〇nr9r10、nr9(c〇)r1〇、 0(CO)R9 > C〇2r9 . C0R9 λ (s〇2)NR9R10 . NR9(S02)R10 > S02n SOR、〇S〇2R9& s〇3R9，其中該 C1 6烧基、Q 6稀 基、C2-6快基、Cq-6烧芳基、c〇_6烧基雜芳基、c〇-6烧基c3_6 環烷基、cG·6烷基C3·6環烯基、c㈡烷基6環炔基及cG6烷 基C3·6雜環基可視情況經一或多個E取代；或 兩個R8可連同其所連接之原子一起形成視情況經一或多 個E取代之環或雜環； R9及R10係獨立地選自氫、c16烧基、氟曱基、二氣甲 121053.doc -12 - 200815443 基、三氣甲基、c2.6稀基、C2_6块 基雜芳基、Γ ^ ^ 匕^烷方基、（：〇-6烷 〇-6 烷基 〇：3_6環烷基、q λ _ .. A 烷基(：3_6環炔其〇 G·6烷基C3.6^烯基、C〇_6 6衣炔基、C〇_6烷基雜環基； R9及 R10~r 4 子的5或6員雜^形成含有—或多個選自N、〇或S之雜原 m=0、1 或2 ;
n=0、1、2或 3 ; P=0、1、2或 3 ; q=0、1、2或 3 ; t=〇 、 1 、 2或3 ; 其中η、p或q中之一者至少為1 ; 該等新穎化合物呈游離鹼或其 十丨人^ & w樂學上可接受之鹽、溶 诏5物或鹽之溶劑合物的形式。 本發明進一步提供包含作為活 既成份之治療有效量之式 I化合物以及醫藥學上可接受之 丧又之Η形劑、載劑或稀釋劑的 醫藥組合物。 性之方法，其包含使 本發明進一步提供調節B ACE活 BACE酶與式I化合物接觸。 本發明進一步提供治療或預防患者之相關病變的方 法，其包含對患者投與治療有效量之式〗化合物。 本發明進一步提供本文所述用作藥劑之化合物。 在本發明之一態樣中，提供式][化合物，其中： Α係獨立地選自5或6員雜環； B係獨立地選自視情况經一或多個R2取代之苯基或5或6 121053.doc •13- 200815443 員雜芳環； c係獨立地選自視情況經一或多個R3取代之苯基或5或6 員雜芳環； r2、It3或R4係獨立地選自芳基、雜芳基、C3_6環烯基、 C3-6 環炔基、c3.6 雜環基、CONR6R7、NR6(CO)R7、 〇(C〇)R6、C02R6、C〇R6、（S〇2)NR6R7、NR6(S〇2)r7、 s〇R6、so2r6、〇so2r6及so3r6，其中該芳基、雜芳基、 C3_6環烯基、C3·6環炔基及c3-6雜環基可視情況經一或多個 ^ 1 E取代； R5為氫； E係獨立地選自鹵素、硝基、cn、〇R6、Cb6烷基、C2.6 稀基、C：2·6炔基、cq-6^芳基、c〇_6烧基雜芳基、CG-6烧基 C3·6環烧基、C〇-6烷基C3_6環烯基、CG-6烷基C3_6環炔基、 C〇-6烧基雜環基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧 基、二I甲氧基、三氟甲氧基、NR6R7、conr6r7、 〇 nr6(co)r7、0(co)r6 、co2r6、COR6、（S〇2)NR6R7、 NR6S〇2R7、S〇2R6、SOR6、oso2r6及 S03R6，其中該 CK6 烧基、烯基、C2-6炔基、CG_6烷芳基、Co-6烷基雜芳 基、C()_6烧基C3-6環烷基、CG.6烧基C3-6環烯基、CG-6烧基 C3-6快基或cG·6烷基雜環基可視情況經一或多個獨立地選 自鹵基、硝&、氰基、〇r6、Cl_6烷基、氟甲基、二氟甲 基'三氣甲基、氣甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基之取 代基取代； R6及R7係獨立地選自氫、ci-6烷基、氟甲基、二氟甲 121053.doc •14- 200815443 基、三氟甲基、C2-6烯基、C2-6炔基、C〇-6烷芳基、（：0.6烷 基雜芳基、CG_6烷基C3-6環烷基、CG_6烷基C3_6環烯基、C0.6 烧基Cs-6環炔基、C()_6烷基雜環基，或 R6及R7可一起形成含有一或多個選自N、0或S之雜原子 的5或6員雜環； &係獨立地選自鹵素、氰基、石肖基、OR9、Ci_6烧基、 C2-6烯基、c2_6炔基、C()_6烷芳基、Cg_6烷基雜芳基、€()_6烷 基^6環燒基、CG_6烷基C3.6環烯基、CG_6烷基C3_6環炔基、 C:: 一 C〇-6 烷基 C3-6雜環基、NR9R10、conr9r10、NR9(CO)R10、 〇(CO)R9、c〇2R9、COR9、（S〇2)NR9R10、NR9(S02)R10、 so2r9、SOR9、os〇2Ri s〇3R9，其中該 Cl 6烷基、〇2 6烯 基、C2-6炔基、C()-6烷芳基、cG6烷基雜芳基、Cw烷基c3-6 裱烷基、CG_6烷基C3·6環烯基、Cw烷基C3·6環炔基及（^^烷 基C3·6雜環基可視情況經一或多個E取代；或 兩個R 了連同其所連接之原子一起形成視情況經一或多 q 個E取代之環或雜環； r9ar1°係獨立地選自氫、Cw烧基、氟甲基、二氣甲 基、^氟甲基、c2 6烯基、c2 6快基' c〇 6燒芳基、c〇-6院 基雜芳基、c0.6烷基c3_6環烷基、c〇6烷基c36環烯基、c“ 烷基C3·6環炔基、Cg·6烷基雜環基；或 R及可起形成含有一或多個選自N、0或S之雜原 子的5或6員雜環； m=〇 n==〇 或 1 ; 121053.doc •15- 200815443 p=〇或 l ; q=〇、1、2或 3; t==0、1、2 或 3 ; 其中n、p或q中之一者至少為1。 在本發明之另一態樣中，提供式][化合物，其中B係獨立 地選自視情況經一個R2取代苯基或之6員雜芳環。 在本發明之另一態樣中，提供式〗化合物，其中B係獨立 地選自視情況經一個R2取代之苯基及吡啶基。 在本發明之另一態樣中，提供化合物，其中C係獨立 地選自視情況經一個R3取代之苯基或6員雜芳環。 在本發明之另一態樣中，提供式！化合物，其中η為1且 R2為 〇S〇2r6。 在本發明之另一態樣中，提供式I化合物，其中B係獨立 地選自苯基及吡啶基；η為1且R2為〇s〇2R6。 在本發明之另一態樣中，提供式I化合物，其中R3為 〇S02r6 〇 在本發明之另一態樣中，提供式J化合物，其中C係獨立 地選自苯基或6員雜芳環；P為1且113為〇S〇2R6。 在本發明之另一態樣中，提供化合物，其中R6為cl 6 烷基。 在本發明之另一態樣中，提供式]；化合物，其中R6為三 氟甲基。 在本發明之另一態樣中，提供式j化合物，其中m為〇 ; n 為0 ; P為0 ;且q為1。 121053.doc -16- 200815443 在本發明之另一態樣中，提供式I化合物，其中m為〇 ; η 為1 ; Ρ為Ο ;且q為〇。 在本發明之另一態樣中，提供化合物，其中111為〇 ; η 為0 ; Ρ為1 ;且q為〇。 在本發明之另一態樣中，提供式Ϊ化合物，其中t為1或 2 〇 在此態樣之一實施例中，R8位於C上且係獨立地選自_ 素、氰基、硝基及〇R9。 在此態樣之另一實施例中，R8位於C上且係獨立地選自 _素、氰基、硝基及OR9，其中R9係選自Cl·6烷基及三氣 曱基。 在此態樣之另一實施例中，R8位於C上且為視情況經一 或多個E取代之Cu烷基。 在此態樣之另一實施例中，R8位於C上且為視情況經一 或多個E取代之Ci ·6烧基，其中E為鹵素。 在本發明之另一態樣中，提供式I化合物，其中： Α係選自5或6員雜環； B係選自視情況經一個R2取代之苯基或6員雜芳環· C係選自視情況經一或多個R3取代之苯基或6員雜芳環· R2 或 R3 為 0S02R6 ; R5為氫； 以為匕“烷基； R8係選自鹵素、氰基、硝基、OR9 ; R9係選自Cw烷基及三氟甲基； 121053.doc -17· 200815443 m=0 ； n=0 或 1 ; p = 0 ； q=〇、1 或2 ; t=0或 1 ; 其中n或q中之一者至少為i。 在本發明之另一態樣中，提供式I化合物，其中·· A係獨立地選自5或6員雜環； B為視情況經一個R2取代之苯美· C係獨立地選自視情況經-或多個R3取代之苯基或6員雜芳 環； R2 或 R3 為 〇S〇2r6 ; R5為氫； E為鹵素； R:係獨立地選自Ci 6烷基及三氟甲基； R係獨立地選自自素、ORlCu烧基，其中該心烧基視 情況經一或多個E取代； R9係獨立地選自氫及Cu烷基； m=0 ； n=0或 1 ; p = 〇或 1 ; q=0 ； t=〇、1 或 2 ; 其中η或p中之一者至少為丄。 121053.doc -18- 200815443 在本發明之另一態樣中，提供式i化合物，其係選自： 4-[6-胺基_8_(3，_甲氧基聯苯_3-基）-2,3,4,8_四氫咪唑并[1% ap密咬·8-基]苯基甲烷磺酸酯乙酸鹽； 4-[6-胺基比嗪_2_基苯基）_2,3,4,8_四氫咪唑并[1，^牡] "密ϋ定基]苯基甲烷磺酸酯乙酸鹽； ‘{6_胺基_8-[3-(5-氟吼啶-3-基）苯基]-2,3,4,8-四氫咪唑并 咬_8_基}苯基甲烷磺酸酯乙酸鹽； 胺基-8_[3_(5_甲氧基。比啶·3_基）苯基]_2,3,4,8_四氫咪 ϋ坐并U，5-a]嘧啶_8_基丨苯基甲烷磺酸酯乙酸鹽； 4-[6-胺基_8_(3,·氰基聯苯_3_基）_2,3,4,8_四氫咪唑并[1，5_&] %咬-8-基]笨基甲烷磺酸酯乙酸鹽； 胺基8-(3’_氣聯苯_3_基）-2,3,4,8_四氫咪峻并[i，5_a]喷 基]笨基甲烷磺酸酯〇25乙酸鹽； 心{6_胺基β8·[3-(6·氟吼啶-3-基）苯基]-2,3,4,8-四氫咪唑并 U’5_a]喷咬·8_基}苯基甲烷磺酸酯〇.25乙酸鹽； 心{6_胺基·8·[3_(2,6-二氟吡啶-3-基）苯基]-2,3,4,8_四氫咪 °坐并[l，5、a]嘧啶_8_基}苯基甲烷磺酸酯〇.25乙酸鹽； 4_[6_胺基4_(3•吡啶-3-基苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[l，5-a] 基]苯基甲烷磺酸酯0.75乙酸鹽； 4^6-胺基-8-[3-(2-氟吼啶-3-基）苯基]-2,3,4,8-四氫咪唑并 咬4-基}苯基曱烷磺酸酯0.25乙酸鹽； 4_{6_胺基_8_[3，-(三氟甲氧基）聯苯-3-基]-2,3,4,8-四氫咪唑 并[1’5_a]喷啶_8-基}苯基甲烷磺酸酯0.5乙酸鹽； 4-[6-胺基·8_(2，_氟_3，_甲氧基聯苯_3_基）_2,3,4,8_四氫咪唑 121053.doc -19- 200815443 \/ p 1 ’5_a]哺咬·8·基]苯基甲烷磺酸酯0.5乙酸鹽； 胺基-8_(2，_氟_5，_甲氧基聯苯-3·基）_2,3,4,8_四氫 44： Γ 1 之 ’5_a]’啶-8_基]苯基甲烷磺酸酯〇.25乙酸鹽； 心[6_胺基_8-(3’-乙氧基聯苯-3-基）_2,3,4,8-四氫咪唑并[155· ]密疋基]苯基甲烷磺酸酯0.5乙酸鹽； 心[6·胺基_8-(3，·硝基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[l，5_a] 街定_8_基]笨基甲烷磺酸酯0.5乙酸鹽； ζ) 4-[6_胺基4_(2，，5，-二甲氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并 [1’5_a]"密咳基]苯基甲烷磺酸酯0.5乙酸鹽； 基-氣基-4’ -氣聯苯-3 -基）-2,3,4,8·四氛17米嗅并 密啶基]苯基甲烷磺酸酯〇·5乙酸鹽； 4·[6_胺基_8_(5，-氰基·2，_氟聯苯-3-基）-2,3,4,8·四氫咪唑并 [1’5_a]喷啶基]苯基甲烷磺酸酯0.75乙酸鹽； 心[6_胺基嘧啶_5·基苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[1，54] 定基]笨基甲烷磺酸酯0.5乙酸鹽； ί 4_[6-胺基-8_(3，，5，-二氯聯苯-3-基丨^一/”-四氫咪唑并。，^ a]喷咬_8_基]苯基甲烷磺酸酯乙酸鹽； 3一{6_胺基-8-[3-(5-氣-2-氟吡啶-3-基）苯基]-2,3,4,8-四氫口米 σ坐并[l，5-a]嘧啶-8-基}苯基甲烷磺酸酯 3 ·[&胺基-8-(4-甲氧基苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[1，51]臂 基]_5-甲氧基聯苯-3-基甲烷磺酸酯乙酸鹽； 3 -[心胺基-8·(4-曱氧基苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[1，54]喷 "疋-L基]氣聯苯_3_基曱烷磺酸酯乙酸鹽； 心[6·胺基-8-(3-吼嗪-2-基苯基彡^^/一-四氫咪唑并!^，、… 121053.doc 200815443 嘧啶-8_基]苯基丙烷_；^磺酸酯乙酸鹽； 4-[6-胺基-8-(3，-曱氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[丨，％ ap密淀-8-基]苯基丙烷-丨·磺酸酯〇.75乙酸鹽； 4 [6胺基_8-(3，5 - 一氣聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氣味!1坐并[15_ a]喊唆基]苯基丙烷-1-磺酸酯0.5乙酸鹽； 4-[6-胺基_8_(3，·氣聯苯_3_基卜^^四氫咪唑并口’^…嘧 咬_8_基]笨基丙烷_；^磺酸酯〇75乙酸鹽； 4-[6-胺基吡啶_3·基苯基）_2,3,4,8_四氫咪唑并[1，5_&] 嘴"定-8_基]苯基丙烷-1-磺酸酯0.5乙酸鹽； 4-{6-胺基_8_[3-(2-氟吡啶_3_基）苯基]_2,3,4,8-四氫咪唑并 [l，5-a]喂咬_8_基}苯基丙烷_丨_磺酸酯乙酸鹽； 4-{6-胺基-8-[3，_(三氟甲基）聯苯-3-基]-2,3,4,8-四氫咪唑并 [1，5-α]Π^σ定-8_基}苯基丙烷-1-磺酸酯0·5乙酸鹽； 4-[6_胺基-8_(4，·氟-3，_甲氧基聯苯_3_基）_2,3,4,8_四氫咪唑 并[l，5-a]嘯啶_8_基]苯基丙烷-丨_磺酸酯〇//5乙酸鹽； v 胺基_8-(3，-氯-2，·氟聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并 H’S-a]哺咬_8_基]苯基丙烷_丨·磺酸酯〇·75乙酸鹽； 土 8 (2，5 -一 氣聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氮口米〇坐并[1，5·» 基]苯基丙烷_丨_磺酸酯〇75乙酸鹽； 4 {6_胺基4_[3-(5-甲氧基吡啶-3·基）苯基]_2,3,4,8-四氫咪 开[1，5_a]嘧啶_8-基}苯基丙烷-1-磺酸酯0.75乙酸鹽； 4-^6- Ηώ 其 q 丞_8·(3’-甲氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[1，5-a]哺σ定、8 | •I]本基環丙烷磺酸酯0.75乙酸鹽； 4-[6_胺其 q 土 4_(3丨，5’-二氯聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[1，5- 121053.doc -21- 200815443 a]’咬-8-基]苯基環丙烷磺酸酯0.75乙酸鹽； 4-[6_胺基_8_(3，_氣聯苯-3_基）_2,3,4,8_四氫咪唑并 °定-8_基]苯基環丙烷磺酸酯〇75乙酸鹽； 4-[6-胺基-8-(3-呢啶-3-基苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[1，51] 哺"定-8-基]苯基環丙烷磺酸酯〇75乙酸鹽； 4_{6-胺基-8-[3-(2•氟吼啶_3_基）苯基]-2,3,4,8_四氫咪唑并 [l，5-a]嘧啶_8•基丨苯基環丙烷磺酸酯〇75乙酸鹽； 4-{6-胺基-8-[3，_(三氟甲基）聯苯_3-基]_2,3,4,8-四氫咪唑并 [l，5-a]嘧啶_8_基}苯基環丙烷磺酸酯〇.75乙酸鹽； 心[6_胺基_8-(3，·氯-2，-氟聯苯-3-基）-2,3,4,8·四氫咪唑并 n，5-a]嘧啶_8•基]苯基環丙烷磺酸酯〇75乙酸鹽； 4-[6-胺基-8_(2，，5、二氣聯苯-3_基）_2,3,4,8_四氫咪唑并以，％ a]哺咬-8-基]苯基環丙烷磺酸酯〇5乙酸鹽； 3、[5·胺基-7-(4·甲氧基苯基）-2,7-二氫-3H-咪唑并[i，5_a]咪 4-7-基>5_甲氧基聯苯_3_基曱烷磺酸酯乙酸鹽； 心[5_胺基_7-(3，-甲氧基聯苯-3-基）-2,7-二氫-3H-咪唑并 [1，5_a]咪唑-7-基]苯基甲烷磺酸酯0.25乙酸鹽； [私：基_7-(3’，5’-二氣聯苯-3 -基）-2,7_二氮-3H-味u坐并 [1，5ea]u米唑-7-基]苯基甲烷磺酸酯0.25乙酸鹽； 4_[5-胺基_7_(3，_氣聯苯_3_基）_2,7-二氫_3H_咪唑并以，5_叫咪 "坐_7·基]笨基甲烷磺酸酯0.5乙酸鹽； [知基- 定 _3_ 基苯基）·2,7 -二氮-3 H·味嗤并[1 5 基]苯基曱烷磺酸酯0.5乙酸鹽； 4气5·胺基_7_[3_(2_氟吼啶_3_基）苯基]_2,7_二氫·3Η-咪唑并 121053.doc -22- 200815443 [l，5-a]咪唑_7•基丨苯基甲烷磺酸酯〇_5乙酸鹽； 4-{5-胺基 _7_[3_(5氣 _2_ 氟吼啶 _3_基）苯基]_2,7•二氫 _3h__ β坐并[l，5-a]咪唑_7-基}苯基甲烷磺酸酯0.5乙酸鹽； [5胺基甲氧基聯苯-3 -基）-2,7 -二氫-3H-味唾并 [l，5-a]味嗤_7_基]苯基丙烷_2_磺酸酯〇.5乙酸鹽； 4 [5胺基_7-(3’，5’_二氣聯苯-3-基）-2,7-二氫-3H-啼嗤并 米唑-7-基]苯基丙烷—2-磺酸酯0.5乙酸鹽； 4-卜胺基_7-(3，-氣聯苯-3-基）-2,7-二氫-3H-咪唑并[1，54]咪 嗤基]苯基丙烷-2-磺酸酯0.5乙酸鹽； 4-[5-胺基_7-(3-11比啶·％基苯基）-2,7-二氫-3Η·咪唑并[ita] P米嗤基]苯基丙烷-2-磺酸酯0.75乙酸鹽； M5-胺基_7_[3_(2_氟，比啶·3_基）苯基]_2,7二氫_3H_咪唑并 [l，5_a]咪唑-7-基}苯基丙烷_2_磺酸酯0.75乙酸鹽； 4_{5-胺基·7-[3·(5-甲氧基吼啶-3-基）苯基]-2,7-二氫-3Η·咪 嗤并[l，5-a]咪唑-7-基}苯基丙烷-2-磺酸酯0.5乙酸鹽； 1-(6-胺基_8_吡啶基-2,3,4,8-四氫咪唑并[1，54]嘧啶_8_ 基）-5-氯聯苯-3-基甲烷磺酸酯〇.5乙酸鹽；及 3*·(6·胺基-8-吡啶-4-基-2,3,4,8-四氫咪唑并[l，5-a]嘧啶_8_ 基）-5-甲氧基聯苯_3_基曱烷磺酸酯〇·25乙酸鹽。 在本發明之另一態樣中，提供式〗化合物，其係選自： 4-[5-胺基·7-(3，-氣聯苯-3-基）-2,7-二氫-3Η-咪唑并[l，5_a]。米 嗤-7-基]苯基三氟甲烷磺酸酯〇75乙酸鹽； 4-[6·胺基-8-(3，_氣聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[l，5_a]嘧 唆-8-基]苯基三氟甲烷磺酸酯乙酸鹽； 121053.doc -23- 200815443 3’-(6_胺基_8_苯基_2,3,4,8-四氫咪唑并嘧啶_8_基）$ 曱氧基聯苯-3-基甲烷磺酸酯鹽酸鹽； 3-(6-胺基-8-[3，，5，_雙（三氟甲基）聯苯_3_基]_2,3,4,8_四氣味 唾并[l，5-a]嘧啶_8_基}苯基甲烷磺酸酯； 3-[6-胺基-8_(3，-氯聯苯-3_基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[1，54]嘧 咬-8-基]苯基三氟甲烷磺酸酯； 3_[6-胺基_8-(3，，5，_二氯聯苯_3_基）-2,3,4,8_四氫咪唑并[丨，^ a]n密咬基]苯基甲烷磺酸酯； 3_[6-胺基_8-(3，·氣聯苯_3_基）-2,3,4,8四氫咪唑并[丨，5^卜密 咬_8-基]苯基甲烷磺酸酯； %[6·胺基_8-(3，-曱氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并 a]哺咬_8~基]苯基甲烷磺酸酯； 3_[6-胺基-8_(3_σ比啶-3_基苯基分2,3,4,8-四氫咪唑并[丨，％^ 哺咬-8-基]苯基曱烷磺酸酯； 3·[6β胺基-8-(3-嘧啶-5-基苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[1554] ϋ密咬-8·基]苯基甲烷磺酸酯； 3 胺基·8_[3-(5_氣-2-氟°比唆-3_基）苯基]-2,3,4,8_四氫口米 唾并[l，5_a]嘧啶_8_基}苯基甲烷磺酸酯； 3-[6-胺基-8-(3，，5，-二曱基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并 [1，5ea]嘧啶-8-基]苯基曱烷磺酸酯； 3·[6·胺基_8-(3，，5，-二氣聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并以，5_ ^喷咳^8-基]苯基丙烷-1-磺酸酯； 3吖心胺基_8-(3，-甲氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并以，5_ 基]苯基丙烷-1_磺酸酯； 121053.d〇( -24- 200815443 3-[6-胺基-8-(3-嘧啶-5-基苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[1，51〕 ’t—8-基]苯基丙烷-1-磺酸酯； 3-[6-胺基_8_(3，，5，-二氯聯苯_3-基）_2,3,4,8-四氫咪唑并[155、 al·密咬-8-基]苯基環丙烷磺酸酯； 3_[6·胺基_8-(3，-甲氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[1，氕 a]嘧咬-8-基]苯基環丙烷磺酸酯； 3_[6-胺基-8-(3，，5，-二氯聯苯-3-基丨^一/^-四氫咪唑并^，％ …哺11 定-8-基]苯基三氟甲烷磺酸酯； (') 3<6-胺基_8-(3，-甲氧基聯苯-3·基）-2,3,4,8_四氫咪唑并[丨，、 a]哺咬-8-基]苯基三氟甲烷磺酸酯； 3_[6-胺基-8-(3-吡啶-3-基苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[i，5_a] 哺咬-8-基]苯基三氟甲烷磺酸酯； 3_{6_胺基-8_[3-(5_氯_2-氟吡啶_3_基）苯基]-2,3,4,8_四氫味 σ坐并[l，5-a]嘧啶-8-基}苯基三氟甲烷磺酸酯； 3-[6-胺基_8_(3-嘧啶_5-基苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[1，51] ， ’咬-8-基]苯基三氟甲烷續酸酯；及 V.- 3’-[6-胺基-8-(3-曱氧基苯基）-2,3,4,8•四氫咪唑并[155_&]嘧 咬-8-基]-5-甲氧基聯苯_3_基甲烷磺酸酯。 一些式I化合物可具有立體對稱中心及/或幾何異構中心 (E-及z-異構體），且應瞭解，本發明涵蓋所有該等光學異 構體、對映異構體、非對映異構體、滯轉異構體及幾何異 構體。 本發明係關於如上文所定義之式丨化合物及其鹽之用 途。用於醫藥組合物中之鹽將為醫藥學上可接受之鹽，俱 121053.doc -25- 200815443 其他鹽亦可適用於生產式地合物。 構2解’本發明係關於式1化合物之任何及所有互變異 冬月亡化合物可用作藥劑。在一些實施例中，本發明 r/、用作樂劑之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互 T異構體或活體内可水解之前驅體。在—些實施例中，本 Ί文所述用作用於治療或預防關病變之藥劑 έ 口物在一些其他實施例中，Αβ相關病變為唐氏症候 、β-澱粉樣血管病變、大腦澱粉樣血管病變、遺傳性腦 出血、與遇知障礙相關之病症、Mci("輕度認知障礙"）、 阿兹海默氏病、失憶症 '與阿兹海默氏病相關之注意力不 j症候群、與阿茲海默氏病相關之神經退化症、混合型血 管起源之癡呆、退化性起源之癡呆、早老性癡呆、老年癡 呆、與帕金森氏病相關之癡呆、進行性核上麻療或皮質基 底核退化症。 、土
V 在一些實施例中，本發明提供化合物或其醫藥學上 可接又之I互變異構體或活體内可水解之前驅體在製造 用於治療或預防Αβ相關病·變之藥劑中之用S。在—些其他 實施例中’ Αβ相關病變包括：諸如唐氏症候群及β_搬粉樣 血管病變，諸如（但不限於）大腦澱粉樣血管病變、遺^性 腦出血；與認知障礙相關之病症，諸如(但不限於淞。 (’’輕度認知障礙’’），阿茲海默氏病，失憶症，與阿茲海默 氏病相關之庄思力不足症候群，與諸如阿兹海默氏病戈勺 括混合型血管及退化性起源之癡呆、早老性癡呆、老^癡 121053.doc -26- 200815443 呆及與帕金森氏病相關之癡呆之癡呆症的疾病相關之神經 退化症’進行性核上麻痹或皮質基底核退化症。 在一些實施例中，本發明提供抑制BAce活性之方法， 其包含使BACE與本發明之化合物接觸。據信BACE表示主 要β-分泌酵素活性，且被視為生產澱粉樣_β_蛋白質（Ap)中 之限速步驟。因此，經由諸如本文所提供之化合物的抑制 劑抑制BACE將適用於抑制Αβ及其部分之沈積。由於入^及 其部分之沈積與諸如阿茲海默氏病之疾病相關聯，因此 BACE為研發用於治療及/或預防以下Αβ相關病變之藥物的 重要候選物：諸如唐氏症候群及卜澱粉樣血管病變，諸如 (但不限於）大腦澱粉樣血管病變、遺傳性腦出血；與認知 障礙相關之病纟，諸>(但不限於）體（，，輕度認知障礙"）， 阿茲海默氏病，失憶症，與阿茲海默氏病相關之注意力不 足症候群，與諸如阿兹海默氏病《包括混合型血管及退化 性起源之癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏病相 關之癡呆之癡呆症的疾病相關之神經退化症，進行性核上 麻痹或皮質基底核退化症。 在一些實施例中，本發明提供用於治療以下Αβ相關病變 之方法：諸如唐氏症料及β，粉樣血管病變，諸如（但不 限於）大腦殿粉樣血管病變、遺傳性腦出纟；與認知障礙 相關之病症，諸如(但不限於)MCI("輕度認知障礙")，阿兹 海默氏病’失憶症’與阿兹海默氏病相關之注意力不足症 候群，與諸如阿兹海默氏病或包括混合型血管及退化性起 源之癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏病相關之 121053.doc •27- 200815443 癡呆之癡呆症的疾病相關之神經退化症，進行性核上麻療 或皮質基底核退化症，該方法包含對哺乳動物（包括人類） 投與治療有效量之式j化合物或其醫藥學上可接受之鹽、 互變異構體或活體内可水解之前驅體。 在些實靶例中，本發明提供用於預防以下Αβ相關病變 之方法··諸如唐氏症候群及卜澱粉樣血管病變，諸如（但不 限於）大腦澱粉樣血管病變、遺傳性腦出血；與認知障礙 相關之病症，諸如（但不限於）MCI(”輕度認知障礙"），阿茲 海默氏病，失憶症，與阿茲海默氏病相關之注意力不足症 候群與諸如阿錄海默氏病或包括混合型血管及退化性起 源之癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與帕金森氏病相關之 癡呆之癡呆症的疾病相關之神經退化症’進行性核上麻療 或皮質基底核退化症，該方法包含對哺乳動物（包括人類） 投與治療有效量之式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽、 互變異構體或活體内可水解之前驅體。 在一些實施例中，本發明提供藉由對哺乳動物（包括人 類）投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體 或活體内可水解之前驅體及認知及/或記憶力增強劑來治 療或預防以下Αβ相關病變之方法：諸如唐氏症候群及卜澱 粉樣血官病變，諸如（但不限於）大腦澱粉樣血管病變、遺 傳性腦出血；與認知障礙相關之病症，諸如（但不限 於）MCI(”輕度認知障礙"），阿茲海默氏病，失憶症，與阿 茲海默氏病相關之注意力不足症候群，與諸如阿茲海默氏 病或包括混合型血管及退化性起源之癡呆、早老性癡呆、 121053.doc -28- 200815443 老年癡呆及與帕金森氏病相關之癡呆之癡呆症的疾病相關 之神經退化症’進行性核上麻痹或皮質基底核退化症。認 知增強劑、記憶力增強劑及膽鹼酯酶抑制劑包括（但不限 於）··多奈哌齊（〇nepeziI)(Aricept)、加蘭他敏^ (Reminyl 或 Razadyne)、雷斯替明（rivastigminexExe丨⑽广 他克林(taCdne)(Cognex)及美金剛胺（memantine)(Na_da、 Axura或 Ebixa)。 κ施例中’本發明提供藉由對哺乳動物(包括
一 、 1 闷吖u玉"奶、巴祁：八 類)投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體 或活體内可水解之前驅體(其中組份成員係在本文中提… 及膽驗_制劑或消炎劑來治療或預防以下Αβ相關病變 之方法.諸如唐氏症候群及卜澱粉樣^病變，諸 :腦殺粉樣血管病變、遺傳性腦出血；與認知障礙 ★,、 一不限於）MCI(，，輕度認知障礙”），阿茲 ^大氏病’失IS症’與阿茲海默氏病相關之注意力不足症 候群，與諸如阿茲海骅味产 > 〜刀个疋症 源之癡呆、早老性癡平^ 混合型血f及退化性起 癡呆之癡呆症的疾二二：癡呆及與帕金森氏病相關之 或皮質基底核退化=關之神經退化症，進行性核上麻癖 才—貝把例中’本發明提供藉由對哺乳動物(包括 類）投與本發明之化八札n 孔動物（包括人 防Αβ相關病變或本 非典型&神抑制劑來治療或預 法，該等物他疾病、病症或病況之方 變，諸如（但不限^ 氏症候群及β·_樣血管病 、腦澱粉樣血管病變、遺傳性腦出 121053.doc -29- 200815443 血，與認知障礙相關之病症，諸如（但不限於）MCI(”輕度 認知障礙”），阿茲海默氏病，失憶症，與阿茲海默氏病相 關之注意力不足症候群，與諸如阿茲海默氏病或包括混合 1血苔及退化性起源之癡呆、早老性癡呆、老年癡呆及與 帕金森氏病相關之癡呆之癡呆症的疾病相關之神經退化 症，進行性核上麻痹或皮質基底核退化症。非典型精神抑 制诏包括（但不限於）奥氮平（〇lanzapine)(以銷售）、 阿立哌唑（Aripiprazoie)(以Abilify銷售）、利培酮（Ris㈣id_) (以Risperdal銷售）、喹硫平（Quetiapine)(以銷 售）、氣氮平（Cl〇zapine)(以cl〇zaril銷售）、齊拉西酮 (Zlprasid〇ne)(以Geodon銷售）及奥氮平/氟西汀
Fluoxetine)(以 Symbyax銷售）。 在一些實施例中，以本發明之化合物治療之哺乳動物或 人類經診斷患有特定疾病或病纟，諸#本文所述之彼等疾 病或病症。在此等狀況下，所治療之哺乳㈣或人類需要 5亥治療。然而，先前無需進行診斷。 本發明亦包括醫藥組合物，其含有作為活性成份之本文 之一或多種本發明化合物連同至少一種醫藥學上可接受之 載劑、稀釋劑或賦形劑。 本申月案中所陳述之疋義意欲闡明本申請案通篇所用之 術語。術語”本文”意謂整個申請案。 本發明中之多種化合物可以特定幾何或立體異構形式存 在。本發明慮及所有該等化合物，包括如本發明之範缚内 所涵蓋之順式及反式異構體、R_AS_對映異構體、非對映 121053.doc -30- 200815443 異構體、（D)-異構體、（L)-異構體、其外消旋混合物及其 其他混合物。諸如烷基之取代基中可存在額外不對稱碳原 子。所有該等異構體以及其混合物意欲包括於本發明中。 本文所述之化合物可具有不對稱中心。含有經不對稱取代 之原子的本發明之化合物可以光學活性或外消旋形式分 離。此項技術中已熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由 拆分外消旋形式，藉由自光學活性起始物質合成，或使用 光學活性試劑合成。需要時，可由此項技術中已知之方法 達成外消旋物質之分離。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之諸 多幾何異構體亦可存在於本文所述之化合物中，且所有該 等穩定異構體涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反 式幾何異構體係經描述且可以異構體混合物或以經分離之 異構形式來加以分離。除非特定指出特定立體化學或異構 形式，否則涵蓋所有對掌性、非對映異構、外消旋形式及 所有幾何異構形式之結構。 當顯示取代基之鍵與連接環中兩個原子之鍵相交時，則 該取代基可與該環上之任何原子鍵結。當在未指出取代基 與給定式之化合物的其餘部分鍵結之原子的情況下列出該 取代基時，則該取代基可經由該取代基中之任何原子鍵 結。僅當取代基、取代基位置及/或變數之組合產生穩定 化合物時，該等組合為可允許的。 如本申凊案所用之術語”視情況經取代"意謂取代為可選 用之的且因此對於指定原子或部分而言可能未經取代。在 需要取代之情況下，則該取代意謂指定原子或部分上任何 121053.doc •31- 200815443 數目之氫係經自指定群所作之選擇而置換，其限制條件為 不超過指定原子或部分之正常原子價，且取代產生穩定化 合物。舉例而言，當取代基為甲基（亦即CH3)時，則碳原 子上之3個氫可經置換。該等取代基之實例包括（但不限 於）：鹵素 ' CN、NH2、OH、SO、S02、COOH、OC^烧 基、CH20H、S02H、Cw烷基、OCu烷基、C(=〇)C1-6烧 基、CbCOOCu烷基、C(=0)NH2、CPCONHCk烷基、 CPCONCCu 烷基）2、SOAu 烷基、SC^NHCu 烷基、 3〇2Ν((^·6 烷基）2、ΝΗ((^·6 烷基）、N(Cle6 烷基）2、 NHC(=0)Ci_6 烧基、NC (=0)((1^ _6 烧基）2、C5_6芳基、〇cw 芳基、C(=0)C5-6芳基、c(=o)oc5_6芳基、C(=0)NHC5.6芳 基、C(=0)N(C5_6 芳基）2、S02c5.6 芳基、s〇2NHC5-6 芳基、 S〇2N(C5-6 芳基）2、NH(C5_6 芳基）、N(c5-6 芳基）2、 NC(=0)C5_6芳基、nc(=0)(c5.6 芳基）2、c5-6 雜環基、〇c j -6 雜環基、c(=o)c5.6雜環基、c(==0)〇C5 6雜環基、 c(=o)nhc5.6雜環基、c(=o)N(c5.6雜環基）2、s〇2c56雜環 基、S02NHC5-6雜環基、S02N(C5-6雜環基）2、NH(C5-6雜環 基）、N(c5.6雜環基）2、NC(=0)C5』環基、狀(=0)((：5.6雜 壤基）2。 ” 如本文所用，單獨或作為字尾或字首使用之”烷基，，意欲 包括具有1至12個碳原子之支鏈及直鏈飽和脂族烴基，或 若提供特定數目之碳原子，則意指彼特定數目。舉例而 έ ’ "c0_6烧基”表不具有〇、；！、2、3、4、5或6個碳原子之 烷基。烷基之實例包括（但不限於）甲基、乙基、正丙基、 121053.doc -32- 200815443 異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及 己基。在下標為整數〇(零）之狀況下，該下標所指代之基團 指不該基團可不存在，亦即在基團之間存在一直接鍵。 如本文所用，單獨或作為字尾或字首使用之”烯基”意欲
包括含有具有2至12個碳原子之脂族烴基的支鏈及直鏈烯 烴，或若提供特定數目之碳原子，則意指彼特定數目。舉 例而言，”Cw烯基，，表示具有2、3、4、5或6個碳原子之烯 基。烯基之實例包括（但不限於）乙烯基、烯丙基、丨·丙烯 基、1-丁烯基' 2-丁烯基、3_ 丁稀基、2_甲基丁-2-烯基、 3-甲基丁-1-烯基、丨·戊烯基、3_戊烯基及‘己烯基。 如本文所用，單獨或作為字尾或字首使用之”炔基”意欲 包括含有具有2至12個碳原子之脂族烴基的支鏈及直鏈炔 烴，或若提供特定數目之碳原子，則意指彼特定數目。舉 例而口， c：2·6炔基"表示具有2、3、4、5或6個碳原子之炔 基。炔基之實例包括（但不限於）：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基及丨_甲基戊_2_炔基。 如本文所用之芳族”係指具有一或多個具有芳族特徵（例 如4n + 2個非定域電子）之不飽和碳環且包含至多約μ個碳 原子之烴基。另外，”雜㈣"係指具有—或多個具有芳族 特徵例如切+ 2個非定域電子）之含有碳及一或多個諸如 氮、氧或硫之雜原子之不飽和環的基團。 如本文所用之術語”芳基”係指由5至14個碳原子構成之 芳％構。含有5、6、7及8個碳原子之環結構將為單環芳 族基團，例如苯基。含有8、9、1〇、u、12、_i4個碳 121053.doc -33- 200815443 原子之環結構將為多環， ^ 衣例如奈基。芳環可在一或多個環 处沒如上所述之該等取代基取代。術語”芳基”亦包括 二有兩個或兩個以上其中兩個或兩個以上礙為兩個田比連環 (該等環為，，稠環"彳所丛 ί 、 /、用之環的多環系統，其中該等環中 之=少-者為芳族，例如其他環可為環炫基、環稀基、環 炔土、芳基及/或雜環基。術語鄰、間及對分別適用於α ί ，及1，4雙取代之苯。舉例而言，名稱二子基苯鱼 ¥ —甲基苯係同義的。 η 如本文所用之術注丨，提、^ 子之飽和環基團:：=广括具有特定數9碳原 統。較佳環烷基在苴 飞夕衣糸 佳在環結構中具有二3至10個碳原子’且更 ro 及6個奴。舉例而言，"c3_6環烷 基表不诸如ί展丙基、璟 供丄、甘丄 如本文所用之"環婦基，基之基團。 鍵且且右451 土 ’、曰在％中具有至少一個碳碳雙 、/、 Η個碳原子之含環烴基。 如本文所用之"環块基"係指在環中具有 鍵且具有7至12個碳原子之含環烴基。 厌參 衡= 文::表、氯、漠及" 子、氫氧根、乙酸祀、”相電物f’諸如氯離子、漠離 其類似物。 ^根、甲苯續酸根、苯續酸根及 子：t所雜環基”或"雜環”係指含有3至2。個原 另有規定”其中:广Γ4Γ單環、雙環或三環(除非 2、3、4或5個環原子係選自敦、硫或 121053.doc •34- 200815443 氧除非另有規定，否則該氮、硫或氧可與碳或氮連接， 其中-CHr基團視情況經_c(〇)_置換；且除非相反規定，否 則環氮或硫原子視情況經氧化以形成N_氧化物或s_氧化 物’或環氮視情況經四級化；其中環簡視情況經乙酿 基' 甲醯基、甲基或甲雜基取代；且環視m或多 個齒基取代。應瞭解，#雜環基中8及〇原子之總數超⑴ 時，則此等雜原子彼此不相鄰。若該雜環基為雙環或三
環’則該等環中之至少一者可視情況為雜芳環或芳環，其 限制條件為該等環中之至少—者非雜芳族^若該雜環基為 單環，則其須不為芳族。㈣基之實例包括（但+限於）派 啶基、沁乙醢基哌啶基、ΛΓ-曱基哌啶基、#甲醯基哌嗪 基、沁曱磺醯基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、吖丁啶基、 氧雜環丁烧基、嗎琳基、四氫異料基、四氫啥琳基“引 嘴啉基、四氫㈣基、二氫辰喃基、四氫咬喃基及 2,5-二側氧基咪唑啶基。 如本文所用之"雜芳基，，或"雜芳族”係指具有至少一個諸 =硫、氧或氮之雜原子環成員的芳族雜環。雜芳基包括單 環及多環（例如，具有2、3或4個稠環）系統。雜芳基之實例 包括（但不限於）Μ基、射基"比嗪基、噠^、三二 基、㈣、喧淋基、異備、嘆吩基、，哇基、喧唾 基、㈣基m ϋ基、苯并咬喃基、苯并嗟吩 基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、二 二ϋ坐基、四嗤基、 口引唾基、1，2,4-噻二唑基、異噻唑基、 本开噻吩基、嘌呤 基、咔唑基、苐酮基、苯并咪唑基、 ^木琳基及其類似基 121053.doc -35- 200815443 團。在一些實施例中，雜芳基具有i至約2〇個碳原子，且 在其他實施例中，具有約3至約2〇個碳原子。在一些實施 例中，雜芳基含有3至約14個、4至約14個、3至約7個或^ 至6個成環原子。在一些實施例中，雜芳基或雜芳族基團 具有1至約4個、1至約3個或丨至2個雜原子。在一些實施例 中’雜芳基或雜芳族基團具有1個雜原子。 如本文所用之短語"保護基"意謂保護潛在反應性官能基 p 免受不當化學轉型之臨時取代基。該等保護基之實例包括 羧酸之酯、醇之矽烷基醚，及醛及酮分別之縮醛及縮酮。 已#論保護基化學之領域（Greene，t.W. ; Wuts，P.G.M.
Protective Groups in Organic Synthesis、專 3版·、1\巧·
New York，1999)。 如本文所用之”函基”或，，鹵素”係指氟、氯、溴及碘。 如本文所用之，，醫藥學上可接受，，在本文中用以係指在合 理醫學判斷範疇内適用於與人類及動物組織接觸而無過度 I 毋性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症的彼等化合 物、物質、組合物及/或劑型，該術語與合理效益/風險比 相當。 如本文所用之，，醫藥學上可接受之鹽”係指所揭示化合物 之衍生物，其中母體化合物係藉由製備其酸式鹽或鹼式鹽 而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括（但不限於）：鹼 性殘基（諸如胺）之無機或有機酸鹽；酸性殘基（諸如羧酸） 之驗性或有機鹽；及其類似物。醫藥學上可接受之鹽包括 例如自無毒無機或有機酸所形成之母體化合物的習知無毒 121053.doc -36- 200815443 鹽或四級銨鹽。舉例而言， 如氫氯酸之無機酸的彼等鹽 該等習知無毒鹽包括衍生自諸 本發明之醫藥學上可接香之豳^π 又之孤可由習知化學方法自合右 鹼性或酸性部分之母體化 — 物术口成。一般而言，該等鹽 可猎由使游離酸或鹼形式 身 y式之此專化合物與化學計量之量的 適當鹼或酸在水中或在有機 ,m π飛/合川中或一者之混合物中反應 來I備，一般使用非水性介 ^ >丨王；丨負，如乙醚、乙酸乙酯、乙 r
醇、異丙醇或乙腈。 如本文所用之"互變異構體"意謂以由氫原子遷移所產生 之平衡狀態存在之其他結構異構體。舉例而言，嗣-稀醇 互變異構，其中所得化合物具有酮與不飽和醇之特性。 如本文所用之"穩定化合物"及，，穩定結構"意欲指示足夠 穩固以使得在自反應混合物分離至適賴度後仍存在且經 調配為有效治療劑之化合物。 本發明之化合物進一步包括水合物及溶劑合物。 本發明進一步包括本發明之經同位素標記化合物。，，同 位素”或”放射性標記"之化合物為本發明之化合物，其中 或夕個原、+經具有不同於通常天然所見（亦即天然產生） 之原子質里或質量數之原子質量或質量數的原子置換或取 代。可併入本發明之化合物中之合適放射性核種包括（但 =限於）：2H(對氘而言亦寫作D)、3h(對氣而言亦寫作τ)、
c、13C、14C、13N、15N ' 15〇、17〇、18〇、18p、35S
Cl、82Br、75Br、76Br、77Br ' 、124、1251及 。併 入經瞬間放射性標記之化合物中的放射性核種將視彼經放 121053.doc -37- 200815443 射性標記化合物之特定應用而定。舉例而言，對於活體外 叉體標§己及競爭分析法而言，併入有3H、i4c、MBr、 125τ ^ 131j ^ 35q_l> 、^或之化合物一般將最適用。對於放射性成像 應用而言，Uc、18F、1251、123工、124l、131l、75Bi>、76&或 77Br—般將最適用。 應瞭解，”經放射性標記之化合物，，為已併入有至少一種 放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種係選 自由4、14(：、1251、358及82汾組成之群。 本文中所定義之抗癡呆療法可用作單一療法，或除本發 明之化合物以外可涉及習知化學療法。該化學療法可包括 以下種類试劑中之一或多者：乙醯膽鹼酯酶抑制劑、消炎 劑、涊知及/或記憶力增強劑或非典型精神抑制劑。 該結合性療法可經由同時、依序或單獨給與療法之個別 組份來達成。該等組合產物使用本發明之化合物。 本發明之化合物可經口、非經腸、經頰、經鞘、經直 腸、吸入、吹入、舌下、肌肉内、皮下、局部、鼻内、腹 膜内、胸Θ '靜脈内、硬膜外、鞠，内、腦室内及藉由注射 至關節中來投與。 當確定最適於特定患者之個別療法及劑量水平時，劑量 將視投藥途徑、疾病嚴重性、患者年齡及體重及主治醫師 通常所考慮之其他因素而定。 用於治療癡呆之本發明化合物的有效量為足以使溫血動 物症狀緩解、尤其使人類之癡呆症狀緩解，減緩癡呆進程 或降低具有癡呆症狀之患者之惡化風險的量。 121053.doc -38- 200815443 對於自本發明之化合物製備醫藥組合物而言，惰性之醫 率與上 一 ”予"接受之載劑可為固體或液體。固態製劑包括散 d、錠劑、可分散顆粒、膠囊、藥包及栓劑。 固體載劑可為一或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味 ” ^ /谷Μ、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑或疑劑崩解劑；其 亦可為囊封物質。 在政劑中’載劑為與細粉狀活性組份混合之細粉狀固 體在^劑中’活性組份以合適比例與具有必要黏合特性 之載劑混合且壓製成所要形狀及尺寸。 對於製備栓劑組合物而言，首先熔融諸如脂肪酸甘油酯 及可可脂之混合物的低熔點蠟且藉由（例如）攪拌將活性成 份分散於其中。接著將熔融均質混合物傾入適宜尺寸之模 具中且使其冷卻及固化。 合適之載劑包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、 果膠、糊精、殿粉、黃蓍膠、甲基纖維素、竣甲基纖維素 鈉、低熔點蠟、可可脂及類似物。 在一些實施例中，本發明提供式〗化合物或其醫藥學上 可接受之鹽用於包括人類之哺乳動物的治療性療法(包括 預防性療法），其通常根據標準醫藥規範調配成醫藥組合 物。 除本發明之化合物以外，本發明之醫藥組合物亦可含有 對治療本文所提及之一或多種疾病病況具有重要意義之一 或多種藥理學藥劑或與其共同投與（同時或依序）。〜 術語組合物意欲包括活性組份或醫藥學上可接受之鹽與 121053.doc -39- 200815443 醫藥學上可接受之載劑的調配物。舉例而言，本發明可由 此項技術中已知之方式調配成（例如）錠劑、膠囊、水性或 油性溶液、懸浮液、乳液、乳膏、軟膏、凝膠、鼻用噴 務彳王劑、用於吸入之細粉狀散劑或氣霧劑或喷霧劑，及 用於非經腸用途（包括靜脈内、肌肉内或輸注）之無菌水性 或油性溶液或懸浮液或無菌乳液的形式。 液態組合物包括溶液、懸浮液及乳液。可提及活性化合
物之無菌水或水-丙二醇溶液作為適合於非經腸投藥之液 體製劑的實例。液體組合物亦可調配成於聚乙二醇水溶液 中之溶液。用於經口投藥之水溶液可藉由將活性組份溶解 於水中且必要時添加合適之著色劑、調味劑、穩定劑及增 桐劑來製備。用於經口使用之水性懸浮液可藉由將細粉狀 活性組份連同醫藥調配技術中已知之諸如天然合成膠、樹 脂、甲基纖維素1甲基纖維素鈉及其他懸浮劑之黏性物 質一起分散於水中而製得。 醫藥組合物可呈單位劑型。在該形式中，組合物分成含 有適當量活性組份之單位劑量。單位劑型可為經封裝之紫 劑，亦即含有離散量之製劑的封裝，例如經封包: 膠囊及於管瓶或安瓶中之散劑。單位劑型本身亦可為膠 囊、樂包或鍵劑，或其可為適當數目之任何此等封裝形 組合物可經調配用於任何合適之投藥途徑及方式。殺藥 學上可接受之載劑或稀釋劑包括在適合於經口、經直：’、 經鼻、局部(包括經頰及舌下)、經勒或非經腸(包括皮下' 121053.doc -40- 200815443 肌肉内靜脈内、皮内、鞘内及硬膜外）投藥之調配物中 使用之彼等載劑或稀釋劑。調配物可便利地呈現為單位劑 型且可由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。 對於固體組合物而言，可使用習知無毒固體載劑，其包 括（例如）醫藥級甘露糖醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生 物：殺粉、硬脂酸鎮、糖精納、滑石、葡萄糖、薦糖、碳 酸鎂及類其似物。例如，液體醫藥學上可投與之組合物可 ζ ·藉由將如上文所定義之活性化合物及可選用之醫藥佐劑溶 解、分散（等）於諸如水、生j里食鹽水右旋糖水溶液、丙三 7乙醇及其類似物之載劑中以藉此形成溶液或懸浮液來 製備必要時，待投與之醫藥組合物亦可含有微量無毒助 知物質it如濕潤劑或乳化劑、ρΗ緩衝劑及其類似物，例 如乙s文鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、 脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯等。製備該等 d型之實際方法為已知的或將為熟習此項技術者顯而易 l q 如 參見 Remington，s Pharmaceutical Sciences， ublishing Company，Easton，Pennsylvania，第 15 版，1975 。 本l明之化合物可以各種方式衍生。如本文所用之化合 物之何生物’’包括鹽（例如，醫藥學上可接受之鹽）、任何 錯口物（例如，與諸如環糊精之化合物的包合錯合物或籠 形物，或與諸如Mn2+及Zn2+之金屬離子的配位錯合物）、 $離酸或驗、多晶型化合物、㈣合物（例如水合物）、前 藥或知質、偶合搭配物及保護基。舉例而言，，，前藥”意謂 121053.doc •41 - 200815443 活體内轉化為生物活性化合物之任何化合物。 父：!：合物之鹽較佳為生理學上耐受性良好且無毒。 =〇，例為熟習此項技術者所知。所有該等鹽均 :月之範嘴内且化合物之相關物包括鹽形式
i 當化合物含有胺官能基時’此等化合物可 據熟習此項技術者所熟知之方法與燒化劑反應而形成二 鈿鹽。該等四級銨化合物在本發明之範疇内。 一：有胺官能基之化合物亦可形成沁氧化物。本文中含有 胺官能基之化合物的相關物亦包括沁氧化物。 當，合物含有數個胺官能基時個或—個以上氮原子 可經氧化以形成沁氧化物。沁氧化物之特定實例為三級胺 或含氮雜環之氮原子的烙氧化物。 |氧化物可藉由用諸如過氧化氫或過酸（例如過氧綾酸） 之氧化劑處理相應胺來形成，例如參見^⑽化 ㈤所⑹〇；，by Jerry March，第 4版，Wiley Interscience， pages。更特定言之，沁氧化物可由L· w· Deady(^^ C_· 1977, 7, 5G9-514)之程序來製成，纟中胺化合物與 間氣過氧苯甲酸（MCPBA)(例如）在諸如二氣甲烷之惰性溶 劑中反應。 當化合物含有對掌性中心時，諸如對映異構體、差向異 構體及非對映異構體之所有個別光學形式以及該等化合物 之外消旋混合物均在本發明之範嗜内。 化合物可以多種不同幾何異構及互變異構形式存在，且 121053.doc -42- 200815443 化合物之相關物包括所有該等形式。為避免疑義，當化合 $可以若干幾何異構或互變異構形式中之—者存在且僅特 定描述或展示其中-者時，所有其他形式之化合物仍由本 發明之範疇所涵蓋。 化口物之技與里將隨所治療患者變化，且將在約1⑽毫 微克/公斤體重/日至⑽毫克/公斤體重/日之間變化，且較 佳將為10微微克/公斤/日至10毫克/公斤/日。舉例而言， ρ齊J量很容易由熟習此項技術者自本揭示案及此項技術中之 知識來確定。因此，熟習此項技術者很容易決定組合物中 及在本發明之方法中應投與之化合物及可選用之添加劑、 媒劑及/或載劑的用量。 已顯示本發明之化合物抑制活體外3分泌酵素（包括 BACE)活性。已顯示ρ分泌酵素之抑制劑適用於阻斷a隊 之形成或聚集且因此具有治療與Αβ肽含量升高及/或沈積 相關之阿兹海默氏病及其他神經退化性疾病的有益作用。 (^ ’咸信本發明之化合物可用於治療阿兹海默氏病及鱼 癡呆相關之疾病。因而，預期本發明之化合物及其鹽在抵 抗諸如阿兹海默氏病之年齡相關疾病以及諸如唐氏症候群 及β_殿粉樣血管病變之其他Αρ相關病變方面具有活性。預 =本發明之化合物將最可能以單劑形式使用，但亦可與大 範圍之認知缺乏增強劑組合使用。 製備方法 本發明亦係關於用以製備游離驗或其醫藥學上可接受之 鹽形式的式⑴化合物之方法。在該等方法之整個以下描述 121053.doc -43- 200815443 中，應瞭解，適當時，將以易於為熟習有機合成技術者所 瞭解之方式將合適保護基添加至各種反應物及中間物中且 隨後自其移除。例如，使用該等保護基之習知程序以及合 適保邊基之貝例描述於T. W. Greene之Groups in Og謂.C 办—,，P.G.M Wutz，第 3版，wiley Interscience，
New York, 1999中。應瞭解，微波可用於加熱反應混合 物0 製備中間物 除非另有規定’否則其中A、B、C、D、E、R1、R2、 R3、R4、R5、R6、R7、r8、汉9及Rl〇均如上文所定義之方 法包含： ⑴將其中C為芳基之式π化合物重氮化以獲得式m化合 物’其中鹵基表示諸如溴或氣之_素。
可藉由用亞硝酸處理適當胺，接著用適當鹵化亞銅（諸 如漠化銅（I)或氯化銅（I))或用銅及氫溴酸或氫氯酸處理所 形成之重氮鹽來進行反應。反應可在_2〇°C與回流之間的 溫度下在諸如水之合適溶劑中進行。 (ii)使其中鹵基表示諸如溴或氣之鹵素的式1；[1化合物硼基 化以獲得式IV化合物，其中R11表示氫、烷基、芳基或兩 個R11可形成環狀_酸酯。 121053.doc -44- 200815443
III IV 反應可由以下方式進行： a) 烷基鋰（諸如丁基鋰）或鎂，及合適之硼化合物，諸如硼 酸二甲S旨或硼酸三異丙酯。反應可在_78它與+2〇。〇之間的 溫度範圍内，在諸如四氫呋喃、己烷或二氯甲烷之合適溶 劑中進行； 或， b) 在諸如參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)、氣化[1，1，-雙（二苯基 膦基）二茂鐵]鈀（11)、肆三苯基膦鈀（〇)、二苯基膦二茂鐵 二氣化鈀或乙酸鈀之合適鈀催化劑存在下，在有或無諸如 三環己基膦或2·(二環己基膦基）聯苯之合適配位體及諸如 、、及胺（諸如一乙胺或一異丙基乙胺）或乙酸鉀之合適驗的 情況下，可使用諸如4,4,4，，4，，5,5,5，，5，-八甲基_2,2，_雙_ 1，3,2-二氧硼味、雙兒茶酚基二硼或頻哪醇硼烷之合適硼 物質。反應可在20t與+160。〇之間的溫度下在諸如二噁 烷、甲苯、乙腈、纟、乙醇或1?2-二甲氧基乙烷或其混合 物之溶劑中進行。 (…)使其中鹵基表示鹵素(例如溴）、r12為芳基或雜芳基之 式V化合物與其中Rn為芳基或雜芳基之式νι化合物反應以 獲得式VII化合物。 I21053.doc -45- 200815443 R12 痛基 R13
NH
V VI VII 可藉由用烷基鋰（諸如丁基鋰）或鎂處理式V化合物，接 著添加式VI化合物來進行反應。反應可在-78°c與回流之 間的溫度下在諸如乙醚或四氫呋喃之合適溶劑中進行。 (iv)使式VII化合物反應以獲得式VIII化合物。
NH
(R2)n
(R2)n 可藉由使用諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化物或氫化鋰鋁之 適當還原劑還原來進行反應。反應可在-78°c與回流之間 的溫度下在諸如甲醇、乙醇、乙醚或四氫呋喃之合適溶劑 中進行。
V (v)使式VIII化合物反應以獲得式IX化合物。
(R2)n
(R2)n 可藉由用諸如0, (9-二吡啶-2-基硫代碳酸酯或硫代碳醯 氯之合適硫羰基轉移試劑處理式VIII化合物來進行反應。 121053.doc -46- 200815443 反應可在-78°C與回流之間的溫度下在諸如二氣甲烷或氯 仿之合適溶劑中進行。 (vi)使式IX化合物反應以獲得式X化合物。
可在-78°C與回流之間的溫度下，在諸如四氫呋喃或乙 醚之合適溶劑中，藉由用諸如第三丁醇鉀之合適鹼處理諸 如式IX化合物之適當異硫氰酸酯及二硫化碳來進行反應。 (vii)使式X化合物反應以獲得式XI化合物。
可藉由用諸如1，3-二胺基丙烷或乙二胺之適當二胺處理 式X化合物來進行反應。反應可在0°C與回流之間的溫度下 在諸如乙醇或甲醇之合適溶劑中進行。 (viii)使其中F為式I中之環B、C或苯基之式XII化合物反應 為式XIII化合物。
XII XIII 121053.doc -47- 200815443 可在-78°C與回流之間的溫度下，在諸如二氣甲烧之合 適溶劑中，藉由用諸如三溴化硼之合適路易斯酸（Lewis acid)處理甲醚來進行反應。 (ix)使其中F為式I中之環B、C或苯基之式ΧΙΠ化合物反應 為式XIV化合物，其中R14為烷基。
F -Η-ΟΗ
XIII XIV 可在諸如三乙胺之合適鹼存在下，藉由用諸如曱烧確醢 氯、1 -丙烧石黃酸氯、環丙烧績醢氣或甲烧續酸酐之合適石备 醯氣或酐處理適當醇來進行反應。反應可在〇°C與回流之 間的度下在诸如一氣甲烧之合適溶劑中進行。或可在諸 如石反酸卸或N-乙基二異丙基胺之合適驗存在下，藉由用 1 ’ 1二氟本基[(二氟甲基）¾酿基]曱燒石黃醯胺處理 適當醇來進行反應。反應可在0°c與+160°C之間的溫度了 在諸如二氣曱烷或四氫呋喃之合適溶劑中進行。 (X)使式XI化合物反應以獲得式XV化合物。
XI
劑 反應可在 可藉由用諸如第三丁基氫過氧化物及氨水之適當氧化 處理諸如式XI化合物之適當硫酮來進行反應 121053.doc -48- 200815443 〇°c與回流之間的溫度下在諸如甲醇之合適溶劑中進行。 製備最終產物之方法 本發明之另一目的在於用於製備通式（I)化合物及其鹽之 方法a及b，其中除非另有規定，否則A、B、c、D、:、 R1、R2、R3、R4、yy、r7、r8、RiRlG均如上文所 定義。當需要獲得酸式鹽時，可在諸如四氫呋喃、乙醚、 甲醇[醇、氣仿或二氣甲烧或其混合物之合適溶劑中用 諸如鹵化氫（諸如氯化氫）之酸處理游離鹼且反應可在·3〇1 與+50°C之間發生。 ⑷使其中函基表#自素(諸如溴)之式χνι化合物反應以獲 得式I化合物。
可藉由使諸如式XVI化合物之合適化合物與式IV之適當 芳基蝴酸或酯偶合來進行方法⑷之反應，其中R11表示 氫烷基、芳基或兩個R11可形成環狀_酸酯。可使用諸如 氯化Π，ι _雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀、肆（三苯基膦）鈀 (〇) 一苯基膦二茂鐵二氯化鈀、乙酸鈀（11)或雙（二亞苄基 丙酮)鈀(〇)之合適鈀催化劑連同或不連同諸如三苯基膦、 一第一 丁基膦或二環己基膦基）聯苯之合適配位體，或 xvi IV j 121053.doc -49- 200815443 使用諸如披鎳木炭或二氣化丨，2_雙（二苯基膦基）乙烷鎳之 鎳催化刮冑同二苯基膦三偏續酸辞及三苯基鱗三偏石黃酸納 來進行反應。諸如氟化鉋之合適鹼、諸如三乙胺之烷基胺 或諸如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉋或氫氧化鈉之鹼金屬或鹼 土至屬奴酸鹽或氫氧化物可用於反應中，該反應可在 +^〇°(：與+160。(；之間的溫度下在諸如甲苯、四氫吱喃、二 心烷一甲氧基乙烷、水、乙醇或二甲基甲醯胺或其 混合物之合適溶劑中進行。 (b)使其中卣基表示_素（諸如溴）之式χνι化合物反應以獲 得式I化合物。
XVI XVII ! 可藉由使諸如式XVI化合物之合適化合物與其中R15為三 烷基錫之式XVII之適當芳基錫烷偶合來進行方法之反 應。可在+20°c與回流之間的溫度下，在諸如从二甲基 甲醯胺、四氫呋喃、甲苯、丨_曱基-2_吡咯啶_或二噁烷之 溶劑中，使用諸如二氣雙（三苯基膦）鈀（11)、肆（三苯基膦） I巴（0)或雙（二亞节基丙酮）把（〇)之合適把催化劑連同或不連 同諸如三苯基胂之合適配位體來進行該反應。 通用方法 121053.doc -50- 200815443 所用之起始物質可購自商業來源或根據文獻程序來製 備。 在2450 MHz下產生連續照射之產生器、引發器或Smith 合成器單模微波腔中進行微波加熱。 在 300 MHz、400 MHz、500 MHz或 600 MHz下在指定氘 化溶劑中記錄咕NMR光譜。除非另有規定，否則使用配 備有具有Z梯度之3 mm流動注射SEI iH/D·13。探頭的Bmker av400 NMR光譜儀、使用用於注射樣品之BEST215液體處 理器或使用配備有具有Z梯度之4-核探頭的Bruker DPX400 NMR光譜儀來獲得400 MHz光譜。使用配備有具有Z梯度 之5mm TXI探頭的Bruker DRX600 NMR光譜儀來記錄600 MHz NMR。使用 Varian INOVA(磁體：Oxford AS500) 500 NMR光譜儀來記錄500 MHz iH NMR。自TMS向低磁 場及高磁場以ppm為單位給出化學位移。共振多重性對於 單重峰、雙重峰、三重峰、四重峰、多重峰及寬峰而言分 別表示為s、d、t、q、m及br。 在配備有 Waters X-Terr a MS、C8-管柱（3.5 μιη，100 mm χ3·0 mm内徑）之Waters LCMS上記錄LC-MS分析。移動相 系統由A :水/乙腈（95:5)中之10 mM乙酸銨及B :乙腈組 成。應用之線性梯度在4-5分鐘内以1 ·0 mL/min之流動速率 自0% B變化至100% B。質譜儀配備有以陽離子或陰離子 模式操作之電喷霧離子源（ESI)。毛細管電壓為3 kV且質譜 儀通常在m/z 100-700之間掃描。或者，LC-MS HPLC條件 如下：管柱：Agilent Zorbax SB-C8 2 mm ID><50 mm，流 121053.doc -51- 200815443 速：1·4 mL/min，梯度：經3分鐘95% A至90% B，保持1分 鐘，經1分鐘斜降至95% A且保持1分鐘。其中A =水中2% 之乙腈與0.1 %甲酸且B =乙腈中2%之水與0.1%甲酸。UV-DAD 210-400 nm，或 在由 Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996二極 體陣列偵測器、Sedex 75 ELS偵測器及ZMD單一四極質譜 儀組成之LC-MS系統上進行LC-MS分析。質譜儀配備有以 陽離子或陰離子模式操作之電喷霧離子源（ES)。分別將毛 細管電壓設定為3.2 kV且將錐孔電壓設定為30 V。質譜儀 以0.7 s之掃描時間在m/z 100-600之間·掃描。二極體陣列偵 測器自200 nm掃描至400 nm。將ELS偵測器之溫度調整至 40°C且將壓力設定為1.9巴。對於分離而言，應用之線性梯 度以100% A(A :於5%乙腈中之10 mM乙酸銨）起始且以 100% B(B :乙腈）終止。所使用之管柱為以1·〇 ml/min之流 動速率運作之 X-Terra MS C8，3.0 mmx50 mm，3.5 pm(Waters)。將管柱烘箱溫度設定為40°C，或 在由 Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996二極 體陣列偵測器、Sedex 75 ELS偵測器及ZQ單一四極質譜儀 組成之LC-MS系統上進行LC-MS分析。質譜儀配備有以陽 離子或陰離子模式操作之電喷霧離子源（ES)。分別將毛細 管電壓設定為3.2 kV且將錐孔電壓設定為30 V。質譜儀以 0.3 s之掃描時間在m/z 100-700之間掃描。二極體陣列偵測 器自200 nm掃描至400 nm。將ELS偵測器之溫度調整至 40°C且將壓力設定為1.9巴。在以1 ml/min之流動速率運作 121053.doc -52- 200815443 之X-Terra MS C8，3.0 mm><50 mm，3.5 gm(Waters)上進行 分離。應用之線性梯度以100% A(A :於5%乙腈中之10 mM乙酸銨或於5%乙腈中之8 mM甲酸）起始，以100% B(B :乙腈）終止。將管柱烘箱溫度設定為40°C，或 在由Waters樣品管理器2777C、Waters 1525 μ二元泵、 Waters 1500管柱烘箱、Waters ZQ單一四極質譜儀、 Waters PDA2996二極體陣列偵測器及Sedex 85 ELS偵測器 組成之LC-MS上進行LC-MS分析。質譜儀配備有以陽離子 或陰離子模式操作之電喷霧離子源（ES)。質譜儀以0.3 s之 掃描時間在m/z 100-700之間掃描。分別將毛細管電壓設定 為3.4 kV且將錐孔電壓設定為30 V。二極體陣列偵測器自 200 nm掃描至400 nm。將ELS偵測器之溫度調整至40°C且 將壓力設定為1.9巴。對於分離而言，應用之線性梯度以 100% A(A :於5%乙腈中之10 mM乙酸銨或於5%乙腈中之8 mM甲酸）起始，且以100% B(B ··乙腈）終止。所使用之管 柱為以1 ml/min之流動速率運作之Gemini Cl 8，3_0 mm><50 mm，3 pm(Phenomenex)。將管柱烘箱溫度設定為40°C ’ 或 在由 Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996二極 體陣列偵測器、Sedex 85 ELS偵測器及ZQ單一四極質譜儀 組成之LC-MS系統上進行LC-MS分析。質譜儀配備有以陽 離子或陰離子模式操作之電喷霧離子源（ES)。分別將毛細 管電壓設定為3.2 kV且將錐孔電壓設定為30 V。質譜儀以 0.3 s之掃描時間在m/z 100-700之間掃描。二極體陣列偵測 121053.doc -53- 200815443 器自200 nm掃描至400 nm。將ELS偵測器之溫度調整至 40°C且將壓力設定為I·9巴。在以1 ml/min之流動速率運作 之X-Terra MS C8，3·0 mm><50 mm，3_5 pm(Waters)上進行 分離。應用之線性梯度以100% A(A :於5%乙腈中之10 mM乙酸銨或於5%乙腈中之8 mM甲酸）起始，以100% B(B ··乙腈）終止。將管柱烘箱溫度設定為40°C，或在由 Waters樣品管理器 2777C、Waters 1525 μ二元栗、Waters 15 00管柱烘箱、Waters ZQ單一四極質譜儀、Waters PDA2996二極體陣列偵測器及Sedex 85 ELS偵測器組成之 LC-MS上進行LC-MS分析。質譜儀配置有進一步配備有大 氣壓光電離（APPI)裝置之大氣壓化學電離（APCI)離子源。 質譜儀以陽性模式掃描，在APCI與APPI模式之間轉換。 使用0.3 s之掃描時間將質量範圍設定為m/z 120-800。將 APPI反射極及APCI電暈分別設定為0.86 kV及0.80 μΑ。另 外，去溶劑化溫度（300°C)、去溶劑化氣體（400 L/Hr)及錐 孔氣體（5 L/Hr)對於APCI與APPI模式而言均為恆定的。使 用 Gemini管柱 C18，3.0 mm><50 mm，3 pm(Phenomenex)進 行分離且以1 ml/min之流動速率運作。使用之線性梯度以 100% A(A ··於5%甲醇中之10 mM乙酸銨）起始且以100% B(甲醇）終止。將管柱烘箱溫度設定為40°C。 GC-MS ··在由 Agilent Technologies 供應之 GC-MS 系統 (GC 6890，5973N MSD)上進行化合物鑑別。所用管柱為 VF-5 MS、ID 0.25 mmxl5 m、0.25 |im(Varian Inc.)。應用 之線性溫度梯度以40°C (保持1 min)起始且以300°C (保持1 121053.doc -54- 200815443 min)終止，25°C/分鐘。質譜儀配備有化學電離（CI)離子源 且反應氣體為甲烷。質譜儀配備有電子碰撞（EI)離子源且 將電子電壓設定為70 eV。質譜儀在m/z 50-500之間掃描且 將掃描速度設定為3.25次掃描/秒，或 在由 Agilent Technologies 供應之 GC/DIP-MS 系統（GC 6890，5973N MSD)上進行化合物鑑別。質譜儀配備有由 SIM GmbH製造之直接進樣探針（DIP)界面。質譜儀配置有 化學電離（CI)離子源且反應氣體為甲烷。質譜儀配備有電 子碰撞（EI)離子源且將電子電壓設定為70 eV。質譜儀在 m/z 50_5〇0之間掃描且將掃描速度設定為3·25次掃描/秒。 當由直接進樣引入時，將1 μΐ樣品溶液添加至探針尖端中 且應用於探針之溫度梯度以40°C起始且以400°C終止， 2°C/s。當由GC引入時，應用之線性溫度梯度以4〇°c(保持1 min)起始且以300°C (保持1 min)終止，25°C/分鐘。所用管 柱為 VF-5 MS、ID 0.25 mmx30 m、0.25 pm(Varian Inc.)。 製備型HPLC :在具有二極體陣列偵測器之Waters自動 純化HPLC上進行製備型層析法。管柱·· XTerra MS C8， 19x3 00 mm，10 μιη。於 MilliQ Water 中具有乙腈 /5% 乙腈 中之0.1M乙酸銨之梯度在13 min内自20%乙腈變化至60% 乙腈。流動速率·· 20 ml/min。或者，在具有配備有Waters
Symmetry® 管柱（C18, 5 μιη，100 mmxl9 mm)之 Shimadzn SPD-10A紫外光-可見光偵測器之半製備型shimadzu LC-8A HPLC上達成純化。於MilliQ Water中具有乙腈/〇·ΐ〇/0三氟 乙酸之梯度在20 min内自35%乙腈變化至60%乙腈。流動 121053.doc -55- 200815443 速率：10 ml/min。 或者，使用另一管柱：Atlantis Cl 8 19x100 mm，5 μπι 管 柱。於MilliQ Water中具有乙腈/5%乙腈中之0.11^1乙酸銨之 梯度在15 min内自0%乙腈變化至35-50%乙腈。流動速率： 1 5 ml/min，或 在具有自動進樣器組合之自動溶離份收集器（Waters 2767)、梯度泵（Waters 2525)、再生泵（Waters 600)、補充 泵（Waters 515)、Waters主動式分流器、管柱轉換器 (Waters CFO)、PDA(Waters 2996)及 Waters ZQ質譜儀之 Waters FractionLynx系統上進行製備型層析法。管柱： XBridgeTM Prep C8 5 μηι OBDTM 19x100 mm，具有保護管 柱：XTerra® Prep MS C8 10 μηι 19x 10 mm濾、筒。100% A(於MilliQ水中之95% 0·1 M乙酸銨及5%乙腈）至100% B(100%乙腈）之梯度以25 ml/min之流動速率應用於LC分 離。PDA自210 nm掃描至350 nm。ZQ質譜儀與陽性模式之 ESI—起運作。毛細管電壓為3 kV且錐孔電壓為30 V。混 合型觸發（UV及MS信號）確定溶離份收集。 在Merch TLC板（矽膠60 F254)上進行薄層層析法（TLC)且 UV觀測到光點。使用Merck矽膠60(0.040-0.063 mm)或採 用使用RediSep™正相急驟管柱之Combi Flash® CompanionTM系統進行急驟層析。 已使用來自 Advanced Chemistry Development，Inc.(ACD/ Labs)，Toronto ON，Canada，www.acdlabs.com，2004及 2005之軟體（ACD/Name，8.0或9.0版）命名化合物。 121053.doc -56- 200815443 【實施方式】 實例 以下為本發明化合物之許多非限制性實例。 實例1 4 -漢-1-氣-2_甲氧基苯
Br 冬？ 將氫溴酸水溶液（48%，2.41 mL)添加至水（10 mL)中之仁 氟-3-甲氧基苯胺（1.0 g，7.1 mmol)中且將所得混合物在冰 浴中冷卻至〇°C。在15 min内逐滴添加亞硝酸鈉（538 mg， 7.8 mmol)於水（5 mL)中之溶液，同時使溫度維持在 之間。將所得重氮鹽溶液添加至已預熱至75°c之溴化銅 (1)(1.12 g，7.8 mmol)於水（5 mL)中之懸浮液中。充分震盈 混合物，添加氫溴酸水溶液（48%，12.07 mL)且將溶液在 周圍溫度下攪拌16 h。添加過量水且用乙醚萃取產物，且 將經合併之有機萃取物用飽和氣化鈉水溶液洗滌、經硫酸 鎂乾燥、過濾且在真空中蒸發溶劑以得到1.02 g(70%產率） 之標題化合物：iH-NMR (DMSO-A): δ 7.36 (dd， 2.26 Hz，1 H)，7.23-7.17 (m，1 H)，7.14-7.09 (m，1 H)，3·86 (s, 3 H) » MS (El) m/z 204, 206 [M+·] 實例2 2-(4-氟-3·曱氧基苯基）_4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味 121053.doc -57- 200815443
將無水1，2-二曱氧基乙烷（12 mL)添加至4·溴·1_氟-2-甲 氧基苯（1.02 g，5·0 mmol)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(228 mg，0.25 mmol)、三環己基膦（209 mg，0.75 mmol)、乙酸 鉀（732 mg，7·5 mmol)及 4,4,4，，4，，5,5,5’，5，-八甲基-2,2，-雙-(') 1，3,2-二氧硼咪（1·14 g，4·5 mmol)中且將所得混合物在 150°C下在微波中照射1 h。當冷卻至周圍溫度時，過濾混 合物且在真空中蒸發溶劑以得到粗產物：MS (El) m/z 252 [Μ+·]。 實例3 3-甲氧基-5_(4,4,5,5_四甲基_ι，3,2·二氧硼味_2_基）酚
如對於實例2所述以48%產率以3-氯-5-甲氧基酚起始來 合成標題化合物。由管柱層析法、使用二氣甲烷/乙腈 (100/0至90/10)之梯度作為溶離劑來純化：iH-NMr (DMSO-d6): δ 9.36 (s，1 H)，6.69 (d，J=2.3 Hz，1 H)，6.61 (d，J=2.0 Hz，1 H)，6.41 (t，J=2.4 Hz，1 H)，3·69 (s，3 H)， 1.27 (s, 12 H) ; MS (ES) w/z 251 [M+l]+ 〇 實例4 121053.doc -58- 200815443 3·甲氧基·5-(4,4,5,5-磺酸酯 四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）苯基曱烷 〇
在0C下’在氬氣氣氛下，向3-曱氧基-5·(4,4,5,5_四甲 基-1，3,2·二氧硼味_2_基)酚(〇_12 g，0.48 _丨)於二氯甲烷 (# )中之授拌浴液中添加三乙胺(〇 〇58 & 〇 58匪叫， ^ 甲燒石尹、酿氯（〇·071 g，〇·62 mmol)。使反應混合物 達到周圍/皿度且擾拌18 h，且將所得混合物在真空中濃縮 乾燥由官柱層析法、使用二氣甲烷/乙腈（100/0至 )之梯度作為溶離劑來純化以得到0.050 g(32。/。產率） 考下題化 & 物· lH"NMR (CDC13): δ 7_30 (d，J=2.3 Hz，1 H)， 7.28 (〇2·〇 Hz，i H)，6 % (t，J=2 4 Hz，i h)，3 % & 3
H)，3·16 (s，3 H)，1.35 (s，12 H) ; MS (ES) m/z 329 [M+l]+ 〇 實例5 3H(4’4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧硼味基）齡
將 3-溴氯酚（5 g，19·9 mm〇1，描述於Maleczka R· e•等 121053.doc -59- 200815443 人 /· dm· C/zem· 2003， 725， 7792-7793 中）、 4,4,4，4，5,5,5’，5’-八甲基-2,2’·雙-1，3,2-二氧硼咮（6·〇6 g， 23.9 mmol)、氯化[u-雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀⑴）二氯 甲烧加合物（487 mg，0.6 mmol)、乙酸鉀（5.86 g，59_7 mmol)、1，2-二甲氧基乙烷（6〇 mL)及水（4 mL)分至四個微 波瓶中且各自於15(TC下在微波中照射15 min。當冷卻至周 圍溫度時’將混合物彙集，用鹽水稀釋且用乙醚萃取。將 經合併之有機相經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。由管柱層 析法、使用具有於二氯甲烷中0-5%乙腈之梯度作為溶離劑
來純化以得到1.43 g(28%產率）標題化合物：NMR (DMSO〇 δ 9.89 (s，1 Η)，7·02 (s，2 H)，6.91 (s，1 H)， 1·28 (s，12 Η) ; MS (ES) w/z 253 實例6 3-氣_5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2·基）苯基甲烷磺 酸酯
在〇°C下將甲烷磺醯氯（122 pL，0.79 mmol)逐滴添加至 3-氣-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2_ 基）酚（2〇〇 mg， 0.79 mmol)及三乙胺（0.4 mL，3· 14 mmol)於無水二氣甲烧 (1 · 5 mL)中之混合物中。將反應混合物在周圍溫度下擾拌i h，用二氣甲烧（10 mL)稀釋，用水洗務，經硫酸納乾燥且 121053.doc -60- 200815443
在真空中濃縮以得到0.200 g(86%產率）粗標題化合物：1H NMR (CDC13) δ 7.75 (d，/=1.52 Hz，2 H)，7.57 (d，/=1.77 Hz，2 H)，7.41 (t，7=2.15 Hz，1 H)，3.18 (s，3 H)，1.35 (s， 12 H) ; GC-MS (El) 332 [M]+。 實例7 l-(3_溴苯基）-1-(4-甲氧基苯基）甲烷胺
在50°C下將無水四氫呋喃（25 mL)中之4-溴苯甲醚（5·3 g， 28.4 mmol)逐滴添加至鎂（0·69 g，28·4 mm〇1)及碘化物晶體 於無水四氫呋喃（25 mL)中之混合物中。將混合物攪拌5 h 且接著冷卻至室溫。經30 min逐滴添加無水四氫呋喃（3〇 mL)中之3-溴苯甲腈（3·5 g，19 mm〇1)且將混合物於6〇。^下 加熱16 h。將混合物冷卻至室溫且添加無水甲醇（25 mL)且 ( 將混合物再攪拌45 min。將混合物冷卻至0°C且經15 min分 批添加爛氫化納（1.4 且攪拌4 h。添知顧 g，38 mmol) ’接著使混合物達到室溫
化合物：4 NMR (DMSO-A) δ 7.59-7.57 (m，1 7·33 (m, 2 Η), 7.30-7.26 (m, 2 Η), 7.25-7.20 (m, 7.33 (m，2 “2 (m5 2 Η)，5·03 1 Η), 6.86- 5·〇3 (s，1 Η)，3·70 (s，3 Η)，2·31 (br s，2 121053.doc -61 - 200815443 Η) ； MS m/z (Cl) 2915 293 [M+l]+ 〇 實例8 1-(3-溴苯基）-1-吡啶-4-基甲烷胺
在氩氣氣氛下，將丁基裡（於己烧中之2.5 Μ，10.20 mL，25.40 mmol)添加至 1，3-二溴-苯（6 g，25.40 mmol)於無 水乙醚（60 mL)中之冷卻（-78°C)溶液中。將所獲得之混合 物於_78°C下搅拌1 h。添加無水乙鱗（45 mL)中之4-氰基η比 咬（2.64 g，25.4 mmol)且在-78°C下繼續攪拌20 min。使反 應混合物達到周圍溫度且添加無水甲醇（30 mL)且將所得 混合物再擾拌45 min。將溶液冷卻至〇。(3，添加侧氫化納 (1.3 g，34.0 mmol)且將反應在周圍溫度下擾拌隔夜。小心 添加飽和氣化銨水溶液（40 mL)且濃縮混合物。將水相用 二氯甲烧（40 mL)萃取兩次，將有機層經硫酸納乾燥、在 真空中濃縮，且由管柱層析法、使用氣仿：甲醇梯度溶離0-10°/。來純化產物以得到4.22 g(63%產率）標題化合物·· 4 NMR (CDC13) δ 8.56 (add, J=4.55, 1.52 Hz, 2 H)? 7.54 (t? J=1.77 Hz，1 H)，7.40 (dt，J=7.83, 1.52 Hz，1 H)，7.33-7.24 (m，3 H)，7.20 (t，/=7.83 Hz，1 H)，5.15 (s5 1 H)，1.78 (br s5 2 H) ; MS (ESI) m/z 264, 266 [M+l]+。 實例9 1-溴-3-[異硫氰基（4-甲氧基苯基）甲基]苯 121053.doc -62- 200815443 %
在〇 C下將硫代碳醯氣（1 ·3 mL，17 mmol)分批添加至1-(3_演本基）-l_(4 -甲氧基苯基）甲烧胺（4.5 g，15.4 mmol)於二 氣甲烷（70 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（40 mL)中之攪拌溶 液中且將混合物於〇°C下攪拌2 h。收集有機物且用二氣曱 燒萃取水相。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸 鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到5·〇2 g(98%產率）標題 化合物：1HNMR(DMSOd6)δ7·57-7·52(m，2H)，7·41- 7.37 (m，2 H)，7.34-7.30 (m，2 H)，6.99-6.95 (m，2 H)，6.48 (s，1 H)，3.75 (s，3 Η) 〇 實例10 4_[(3-溴苯基）（異硫氱基）甲基]lf比啶
將二u比唆_2_基硫代碳酸酯（183叫，〇·79 mmol ;描 述於Kim S.專人之7>加/^办⑽1985，％(13)，卜 1664中）一—人性添加至j_(3_溴苯基卜卜。比唆_4_基甲烧胺（1〇〇 mg，0.38 mmol)於二氣甲烷（2 mL)中之溶液中。將混合物 攪拌30 min且接著用二氯甲烷（15mL)稀釋，用鹽水洗滌， 經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮以得到〇1〇〇 g(86%產率）粗 121053.doc -63- 200815443 產物：MS (ESI) m/z 305，307 [M+l]+ 〇 實例11 4-(3-溴苯基）-4-(4-甲氧基苯基）4,3-噻唑烷_2,5_二硫酮
在-78 C下將於無水四氣吱喃（30 mL)中之1 _漠、-3-[異硫氰 ( 基（4-甲氧基苯基）甲基]苯（8·7 g，26 mmol)及二硫化碳（3.1 mL，52 mmol)逐滴添加至第三丁醇鉀（4·2 g，37 mm〇1)於無 水四鼠°夫σ南（80 mL)中之檟;拌混合物中。添加之後，使混 合物達到室溫隔夜。添加水、鹽水及乙酸乙酯且收集有機 相。用乙酸乙酯萃取水相且將經合併之有機萃取物用鹽水 洗條，經硫酸鈉乾燥且蒸發以得到1〇·5 g(9g。/。產率）標題產 物：iH NMR (DMSO-A) δ 7·48_7·43 (m，i H)，7 417 % (m，1 H)，7·31_7·24 (m，2 H)，7·22-7·18 (m，2 H)，6.89-6.85 l (m，2 H)，3.74 (s，3 H)。 實例12 4·(3-溴-苯基）_4-哎唆_4_基-嗔嗤烧_2,5-二硫嗣
在-78(3下將無水四氫吱嚼（3〇111]^)中之4-[(3-溴苯基）（異 硫氰基）曱基]咄啶（4.63 g5 15·19 mm〇1)及二硫化碳（1.82 121053.doc • 64 - 200815443 心’ 3〇.38匪01)逐滴添加至第三丁醇鉀（2.56 g，22.79 麵01)於無水四氫°夫喃⑽叫中之㈣溶液中。使混合物 達到周圍溫度’同時攪拌隔夜。蒸發溶劑，且將殘餘物溶 解於乙酸乙S旨_ mL)中’用鹽水洗務，經硫酸納乾燥且 在真二中/辰縮。由官柱層析法、使用氯仿：甲醇Ο·丨〇%梯度 /合離純化，得到4.95 g(85%產率）標題化合物：MS (Es) m/z 382, 383 [M+l]+ 〇 實例13 8_(3·溴苯基）-8-(4-甲氧基苯基）-3,4,7,8-四氫咪唑并口，5_α】 嘧啶_6(2丑)-硫酮
將4-(3-溴苯基）-4-(4-甲氧基苯基）-1，3-噻唑烷_2,5-二硫 酮（7 g，15 mmol)及 1，3-二胺基丙烷（3.3 g，44 mmol)於乙醇 (70 mL)中之溶液在70°c下加熱1.5 h。將混合物冷卻至室 溫且濃縮，將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水 >合液及鹽水洗務’經硫酸納乾餘且蒸發。由管柱層析法、 使用正庚烷中5-25%之乙酸乙酯作為溶離劑純化，得到5.1 g(83%產率）標題化合物：iH NMR (DMSOd6) δ 10.82 (s，1 Η)，7.54-7.51 (m，2 Η)，7.44-7.41 (m，1 Η)，7·37-7·33 (m，1 Η)，7.27-7.23 (m，2 Η)，6.96-6.92 (m，2 Η)，3.74 (s，3 Η)， 3·74-3·70 (m，2 Η)，3·49-3·44 (m，2 Η)，1·80-1·73 (m，2 121053.doc -65- 200815443 Η) 〇 實例14 8-(3-溴苯基）-8-(4-羥基苯基）-3,4,7,8_四氫咪唑并嘧 啶_6(2及)_硫酮
^ OH ( 將M3-漠苯基）-8-(4-甲氧基苯基）_3,4,7,8_四氫咪唑并 [1，5-α]嘧啶-6(2/〇-硫酮（4.5 g，10·9 mm〇1)溶解於二氣曱烷 (100 mL)中且冷卻至〇°C。添加三溴化硼（1·5瓜乙，16 mmol)，且將混合物溫至室溫且攪拌2 h。將混合物冷卻至 C且添加額外之二漠化硼（1,5 mL，16 mm〇i)，且使混合 物達到至溫且攪拌丨h。添加水、鹽水及乙酸乙酯且收集 有機物。將水相用濃氫氧化銨處理且用乙酸乙酯萃取。將 、、二a併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發以得到 I 3·6 g(82%產率）標題化合物：1h NMR (DMSO〇 δ 1〇·77 (S’ 1 Η)’ 9·58 (s，1 Η)，7.55-7.51 (m，2 Η)，7.44-7.40 (m ! Η)，7.38-7 32 h , (切，1 Η)，7.13-7.09 (m，2 Η)，6.76-6.72 (m，2 Η)5 3.74-3 69 ^ •oy 2 Η)，3.48-3.43 (m，2 Η)，1.80-1.73 (m，2 實例15 4-[8_(3_决笨基）+硫嗣基-2,3,4,6,7,8-六氣味峻并[1，5-/|]喊 咬-8·基]苯基甲燒確酸酯 121053.doc -66 - 200815443
向8-(3-溴苯基）-8-(4-羥基苯基）-3,4,7,8-四氫咪唑并[1，5-α]嘧啶-6(2//)-硫酮（3_6 g，8.9 mmol)及三乙胺（1.7 mL，12 mmol)於二氣甲烧（5〇 mL)中之混合物中添加甲烷石黃醯氯 (〇·78 mL，10 mm〇l)且將混合物攪拌隔夜。添加額外之三 ζ% 乙胺（0.85 mL，6 mmol)且將混合物於30它下加熱4 h。蒸 發溶劑且將殘餘物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間 分溶。將有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。由管 柱層析法、使用正庚烷中10_50。/〇之乙酸乙酯作為溶離劑純 化’得到2·4 g(56°/〇產率）標題化合物：iH NMR (DMSO〇 δ 10.93 (br s，1 H)，7.59-7.51 (m，2 H)，7.48-7.43 (m，3 H)， 7·40-7·35 (m，3 H)，3.76-3.71 (m，2 H)，3.51-3.47 (m，2 H)， 3·40 (s，3 H)，1.82_1.75 (m，2 H)。 i 實例16 4-[8-(3-溪苯基）-6-硫酮基_2,3,4,6,7,8-六氫咪唑并[1，5-3】嘴 咬-8-基]苯基丙烧_i_項酸酯
如對於實例15所述以68〇/❶產率以M3-漠苯基）-8-(4-經基 苯基)-3’4,7,8·四氫咪唾并[1，5_，咬·6⑽·硫酮及卜丙烧 121053.doc -67- 200815443 石頁酿氯起始來製備標題化合物·· lH NMR (DMSOd6) δ 10.93 (br s，1 Η)，7·58_7 54 (m，2 Η)，7 46 7 43 >，3 Η)， 7.40-7.33 (m? 3 Η)5 3.73 (t5 J=5.90 Hz, 2 Η), 3.53-3.47 (m5 4 Η)，i·87-1·81 (m，2 Η)，1.81-1.75 (m，2 Η)，1·03 (t， J=7_53 Ηζ，3 Η) 〇 實例17
4-[8·(3-淡苯基^硫鋼基^^^心六氮㈣并口〜】, 咬-8_基】苯基環丙燒確酸醋
如對於實例15所述以65%產率以8_(3_溴苯基）-8_(4-羥基 苯基）-3,4,7,8-四氫咪唑并[丨，％“]嘧啶-6(2的-硫酮及環丙烷 石戸、酿氣起始來製備標題化合物·· lH Nmr (dms〇〇 δ
10.93 (bi: s，1 Η)，7.57-7.54 (m，2 Η)，7.48-7.44 (m，2 Η)， 7.43-7.36 (m，4 H)，3.74 (t，/=6.15 Hz，2 H)，3.49 (t， / 5.27 Hz，2 H)，3.09-3.02 (m，1 H)，1·82·1·76 (m，2 H)， 1·2(Μ·16(πι，2Η)，1〇6 丄〇1 (m，2H)。 實例18 7_(3-溪苯基）_7-(4-甲氧基苯基）_2,3,6,7_四氫·5丑_味唑并 [1，5·α]咪唑-S_硫酮 121053.doc -68- 200815443
如對於實例13所述以55%產率以4-(3-溴苯基）-4-(4-甲氧 基苯基）_1，3-噻唑烷-2,5-二硫酮及乙二胺起始（但加熱36 h) 來製備標題化合物：4 NMR (DMSOd6) δ 10.62 (s，1 H)， 7·62 (t，/=1.88 Ηζ，1 Η)，7.57-7.54 (m，1 Η)，7·49·7·46 (m， 1Η)，7·38(ί，《/=7_91Ηζ，1Η)，7·33-7·29(ιη，2Η)，6·99-6·95 (m，2 Η)，4.31 (t，/=8.78 Ηζ，2 Η)，3.74 (s，3 Η)，3.71 〇8.78 Ηζ，2 Η)。 實例19 7-(3-溴苯基）-7-(4-羥基苯基）_2,3,6,7-四氫-5iJ-咪唑并[ΐ，5-咪唾硫酮
如對於實例14所述以98%產率以7-(3-溴苯基）·7-(4-甲氧 基苯基）-2,3,6,7-四氫-57/·咪嗤并[1，5-α]咪嗤-5-硫0¾起始來 製備化合物：4 NMR (DMSOd6) δ 10.56 (s，1 Η)，9·64 (s， 1 Η)，7.63-7.61 (m，1 Η)，7.56-7.53 (m，1 Η)，7.49-7.45 (m， 1H)，7.38(t，《/=7.91Hz，lH)，7.20-7.16(m，2H)，6.79-6·75 (m，2 H)，4.30 (t，/=8.78 Hz，2 H)，3·70 〇8.78 Hz， 121053.doc -69- 200815443 2 Η)。 實例20 4-[7-(3-溪苯基）-5-硫酮基_2567«〇#11^«^12 ζ，5,6,7_四氫·3丑-咪唾并[ι，5_α】 咪唑-7-基]苯基甲烷磺酸酯
如對於實例15所述以58%產率以7_(3_溴苯基）_7_(4_羥基 苯基）-2,3,6,7_四氫-5/ί-咪唑并[1，5义]咪唑_5_硫酮起始來製 備化合物：4 NMR (DMSO-A) δ 10.74 (s，1 Η)，7.68 (t， 7=1.88 Hz，1 H)，7.60-7.57 (m，1 H)，7.56-7.49 (m，3 H)， 7.44-7.38 (m，3 H)，4.33 (t，《/=9.03 Hz，2 H)，3.72 (t， ^=8.91 Hz, 2 H)? 3.40 (s, 3 H) ； MS (ES) m/z 464, 466 [ΜΙ]' ° 實例21 4-[7-(3-溴苯基）-5·硫酮基-2,5,6,7_四氫_3及味嗤并[l，5-fir] 味嗤_7_基】笨基丙烷-2-磺酸酯
121053.doc -70- 200815443 如對於實例15所述以40%產率以7-(3_溴苯基）-7-(4_羥基 苯基）-2,3,6,7-四氫-57/-咪唑并[丨，％“]咪唑_5_硫酮及異丙基 磺醯氯起始來製備化合物：4 NMR (；DMSO_d6；) δ 10.73 lH)，7.67(t，J=1.76Hz，lH)，7.56-7.67 (m，lH)，7.54-7.49(m，3H)，7.43-7.37 (m，3H)，4.36-4.29 (m，2H)，3.77- 3.69 (m，3 H)，1.42 (s，3 H)，1.41 (s，3 H)。 實例22 8-(3-溴苯基）·8-吡啶-4-基-3,4,7,8-四氫咪唑并丨嘧啶-6(2^)-硫酮
將4_(3·溴-苯基）-4-吡啶-4·基-噻唑烷_2,5_二硫_(i.99 g 5.22 mmol)及 1，3·二胺基丙烷（ι·31 mL，15 66 mm〇1)於乙 醇（40 mL)中之混合物在70。(：下加熱隔夜。將混合物冷卻至 周圍溫度且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氣甲烷 mL)中，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中、農 縮。由管柱層析法、使用氯仿：甲醇^1〇%梯度溶離作為溶 離劑純化，得到1.59 g(79%產率）之標題化合物：lH (CDC13) δ 8.89 (s，1 H)，8.64 (dd，/=4·55, 1.77 Hz，2 H) 7.58-7.50 (m，2 H)，7.38-7.31 (m，3 H)，7·29·7·25 (m，！ 3.92 (t，/=6.06 Hz，2 H)，3.65 (q，/=5.64 Hz，2 H)，2 〇1 1.90 (m，2 H) ; MS (ES)所/z 387，389 [M+l]+。 121053.doc •71· 200815443 實例23 ‘[6·胺基-8_(3_溴苯基）_2,3,4,8_四氫咪唑并[l，5_a]嘧啶 基]苯基甲烧續酸醋
將4-[8-(3-溴苯基）-6-硫_基-2,3,4,6,7,8-六氫咪嗤并[15- ( a]嘧咬-8-基]苯基曱烧石黃酸酯（2.4 g，5 mmol)溶解於甲醇 (70 mL)及濃氫氧化銨（40 mL)中。添加第三丁基氫過氧化 物（13.7 mL，於水中之70〇/〇，1〇〇 mmol)，且將混合物在室 λ下授摔隔仪且接著在3 〇 下加熱3 h。蒸發大部分甲醇， 添加水及飽和碳酸鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。將 、、二a併之有機举取物用水及鹽水洗條，經硫酸納乾燥且蒸 發。於真空烘箱中乾燥得到2·ι g(9〇%產率）標題產物：ιΗ ( NMR (DMSO‘）δ 7.73-7.72 (m，1 H)，7.63-7.57 (m，3 H)， 7.39-7.36 (m，1 H)，7.26-7.22 (m，3 H)，6.35 (br s，2 H)， 3.55-3.51(m，2H)，3.43-3.39 (m，2H)，3.34(s，3H)，1.71- 165 (m，2 H)。 實例24 4-[6-胺基-8-(3-溴苯基）-2,3,4,8-四氩咪嗤并[1，5_^|]嘧啶-8- 基】本基丙燒· 1 ·確酸酶 121053.doc -72- 200815443
如對於實例23所述以102%產率以4_[8-(3_溴苯基）_6_硫酮 基-2,3,4,6,7,8-六氫咪唑并[1，5-^]嘧啶_8_基]苯基丙烷_1_磺 酸酯起始來製備標題化合物：iH NMR (DMS〇_A) s 7 72 ^=1.88 Hz, 1 H), 7.63-7.56 (m, 3 H), 7.40-7.36 (m, 1 H), 7-27-7.19 (m, 3 H), 3.53 (t, /=5.65 Hz, 2 H), 3.49-3.44 (m, 2H)，3.42(t，J=5.52Hz，2H) l86_i77(m，2H) i72_ l·65 (m5 2 H), 1.02 (t, /=7.40 Hz, 3 H) ； MS (ES) m/z 489, 491 [M]]-。 ’ 實例25 [胺基_8·(3-淡苯基）_2,3,4,8_四氩咪唑并口，^】嘯啶 基】笨基環丙烷磺酸酯
如對於實例23所述以97%產率以4普（3·漠苯基）冬硫酮 土，，4,6,7,8_六氫咪唑并nq喊咬冬基]苯基環丙烧磺 酉夂酉曰起始來製備標題化合物：1h nmr (麵㈣）§ Μ 8 Ηζ? 1 Η), 7.63-7.58 (m? 2 H), 7.57-7.53 (m, 1 H)5 (m, 1 H)，7.26-7.23 (m，3 H)，3 54 (t，/=5 77 Hz， ) (t5 J-5.40 Hz5 2 H)5 3.04-2.97 (m5 1 H), 1.73- 121053.doc -73- 200815443
1·65 (m，2 H)，1.19-1.15 (m，2 Η)，1·〇5_〇·98 (m，2 Η) ; MS (ES) m/z 487，489 [M-l] 0 實例26 8-(3-淡苯基）-8-(4-甲氧基苯基）_2,3,4,8-四氫味嗤并[i，5_tf】 嘧啶-6-胺
如對於實例23所述以99%產率以8-(3-溴苯基）-8-(4-甲氧 基苯基）-3,4,7,8-四氫咪唑并[1，5-α]嘧啶-6(2/〇-硫酮起始來 製備標題化合物：4 NMR (DMSO-A) δ 7.67-7.65 (m，1 H)，7.55-7.51 (m，1 H)，7.42-7.38 (m，2 H)，7.37-7.33 (m，1 H)，7.23-7.19 (m，1 H)，6.83-6.79 (m，2 H)，3.70 (s，3 H)， 3.54-3.50 (m? 2 H), 3.41-3.37 (m, 2 H), 1.70-1.64 (m, 2 H) 〇 實例27
如對於實例23所述以97%產率以7_(3_溴苯基扣甲氧 121053.doc -74- 200815443 基苯基）-2,3,6,7·四氫-5//-咪唑并[l，5w]咪唑-5-硫_起始來 製備標題化合物：iH NMR (DMS〇_A) δ 1〇·72 (卜 s，2 H)， 7.70 (t，J气76 Ηζ，i Η)，7 56 7 52 (m，i Η)，7 μ·?屬（叫 2H)，7.3”.36(m，lH)，7.24(t，J=7.9lHZ，lH)，"6- 6.82 (m5 2 Η), 4.29-4.22 (m? 2 Η), 3.70 (s5 3 Η), 3.53-3 47 (m，2 Η) 〇 實例28 4-[5-胺基溴苯基）_2,7•二氫_3及_咪唑并口，5〜]咪唑 基】苯基甲烷確酸酯
如對於實例23所述以99%產率以4-[7-(3-溴苯基）-5•硫酮 基-2,5,6,7-四氫_3//_咪唑并[15^]咪唑-7_基]苯基甲烷磺酸 醋起始來製備標題化合物：iH NMR (DMSOd6) δ 10.73 lH)，7.76(t，J=1.76Hz，lH)，7.67-7.63 (m，2H)，7.60-7·57 (m，1 H)，7.42-7.39 (m，1 H)，7.29-7.27 (m，3 H)，4·29 (t, «7=8.91 Hz，2 H)，3.52 (t，《7=8.78 Hz，2 H)，3.35 (s，3 H)。MS (ES) m/z 447, 449 [M-l]·。 實例29 4-[5-胺基-7_(3_溴苯基）_2,7-二氩-3丑_咪唑并[1，5-»】咪唑-7-基】苯基丙烷_2_磺酸酯 121053.doc -75- 200815443
如對於實例23所述以106%產率以4_[7_(3_溪苯基）·5_硫銅 基_2,5’6,7-四氫咖-味唑并Π，5·十米唑基]苯基丙烷-2-石尹、酕s曰起始來製備標題化合物：〗H nmr δ 7- 75 (t, 7=1.88 Hz, 1 H), 7.65-7.61 (m, 2 H), 7.59-7.56 (m, 1 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.29-7.23 (m, 3 H), 6.47 (br s, 2 H), 4.29 (t, J=8.78 Hz, 2 H), 3.74-3.64 (m, 1 H), 3.52 (t, >8.78HZ，2H)，1.41(S，3H)，1.39(s，3h)。 實例30 8- (3->臭_苯基卜卜比啶_4基_2,3,4,8四氩味唑并丨嚷 啶_6_基胺
將8-(3 -溴苯基）-8-°比啶-4_基-3,4,7,8-四氫咪唑并[ΐ，5-α] 喊咬-6(2i/)-硫酮（2.60 g，6.7 mmol)溶解於甲醇（9〇 mL) 中。添加第三丁基氫過氧化物水溶液（7〇%，15 mL，100.5 mmol)及氣水（30% ’ 30 mL)且將戶斤得混合物於周圍溫度下 授拌隔仪。濃縮混合物，且將殘餘物溶解於二氣甲烧（9〇 121053.doc -76- 200815443 mL)中，用鹽水洗滌，經硫酸納乾燥且在真空中濃縮。由 管柱層析法、使用氣仿（於甲醇中之〇·5% 7 “氨）：甲醇〇_ 10%梯度溶離純化，得到1.97 g(8〇%產率）標題化合物：巾 NMR (CDC13) δ 8.52 (d，J=6.06 Hz，2 Η)，7.66 (t，/=1.77 Hz，1 H)，7.46-7.36 (m，4 H)，7·16 (t，/=7.96 Hz，1 H)，3.72 (t，J=5.94 Hz，2 H)，3.61 (ddd，J=5.43, 2.65, 2.53 Hz，2 H)， 1.92-1.82 (m，2 H) ; MS (ES) m/z 370，372 [M+l]+。 方法A : 實例31 4·[6_胺基_8_(3f-曱氧基聯苯_3-基）-2,3,4,8·四氩咪唑并口，5-«】嘧啶-8-基】苯基甲烷磺酸酯乙酸鹽
2,3,4,8-四氫咪唑并[ΐ，5_α]嘧啶-8-基]苯基甲烷磺酸酯（70 mg，0·15 mmol)、氯化[1，1，_雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（11) 二氯甲烧加合物（12 mg，0.015 mmol)、碳酸 _ (125 mg，0.9 mmol)及3-甲氧基苯基園酸（29 mg，0.19 mmol)在13 0°C下於 被波中照射2 h。當冷卻至周圍溫度時’過濾、混合物且添 加二甲亞砜（800 pL)。在真空中濃縮溶液以移除四氫呋喃 且由製備型HPLC純化以得到19 mg(23°/〇產率）標題化合 物：iH NMR (CDC13) δ 7.85-7.82 (m，1 H)，7.70-7.66 (m，2 121053.doc -77- 200815443 H)5 7.58-7.54 (m5 1 H)5 7.49-7.45 (m, 1 H)5 7.39.7 32 (m 2 H)，7.26-7.22 (m，2 H)，7.U-7.08 (m，i H)，7·〇5-7 〇3 (m\ (m，2 H)， 1.73-1.66 H)，6.95-6.91 (m，1 H)，3.80 (s，3 H)，3·57·3·52 3.45-3.41 (m，2 H)，3·34 (s，3 H)，1·91 (s，3 H) (m，2 H) ; MS (ES) w/z 491 [M+l]+。 方法B : 實例32
4-[6-胺基-8-(3•吡嗪-2-基苯基）_2,3,4,8•四氣咪唑并口，^“】 嘧啶-8-基]苯基甲烷磺酸酯乙酸鹽
將無水四氫吱喃（2 mL)中之4-[6-胺基_8_(3_溪苯基）_ ( 2,3,4,8—四氫咪唑并Π，5^]嘧啶-8-基]苯基甲烷磺酸酯（6〇 mg，0.13 mmol)、二氯雙（三苯基膦）鈀（11)(5 mg，〇〇〇65 mmol)及 2-二 丁基錫烧基 η比嗓（67 mg，〇· 1 8 mmol)於 13 0〇C 下 在微波中照射1 h。當冷卻至周圍溫度時，過濾混合物且 添加二甲亞石風（8〇〇 μΕ)。在真空中濃縮溶液以移除四氫咬 喃且由製備型HPLC純化以得到14 mg(23%產率）標題化合 物。1H NMR (CDC13) δ 9.12 (d，/=1·51 Hz，1 H)，8.72-8.69 (m，1 H)，8.59 (d，/=2.51 Hz，1 H)，8·35 (t，J=1.63 Hz，1 H)，7.94-7.91 (m，1 H)，7_73 (d，/=8.03 Hz, 1 H)，7.69-7.65 121053.doc -78- 200815443 (m，2 H)，7.43 (t，/=7.78 Hz，1 H)，7.26-7.21 (m，2 Η) 3.56-3.53 (m，2 H)，3.43-3.42 (m，2 H)，3.34 (s，3 H)，1·91 (s，3 H)，1.73-1.66 (m，2 H) ; MS (ES) m/z 463 [M+l]+ 〇 實例33-72 如對於方法A(實例3 1)或方法B(實例32)所述以如下表所 例示之類似產率來合成實例33-72。
實 例 化學名稱 R1 R2 方 法 m/z [Μ+ΐΓ ^-NMR (DMSO-_de) ppm 33 4-{6-胺基-8-[3-(5-氟吼 啶-3-基)苯 基]-2,3,4,8-四氫咪唑并 [1，5-«]嘧咬· 8-基}苯基甲 烷磺酸酯乙 酸鹽 Λ CH3SO3 A 480 8.64 (t? J=1.76 Hz, 1 H)，8·57 (d， /=2.76 Hz，1 H)， 7.93(t?J=1.76 Hz, 1 H)，7.97-7.87 (m， 1 H)，7.69-7.65 (m， 3 H)，7·60-7·57 (m， 1 H)，7.42 (t， •7=7.78 Hz，1 H)， 7.26-7.22 (m，2 H)， 3.57-3.53 (m，2 H)， 3.45-3.43 (m，2 H)， 3.34 (s，3 H)，1.91 (s，3H)，1.73-1.67 (m，2 H) 〇 34 [3·(5-曱氧基 吡啶-3-基） 笨基]-2,3,4,8_ 四氯 咪唑并Γ1,5- 、。5 CH3SO3 A 492 8.35-8.33 (m? 1 H)? 8.28 (m51 H)5 7.90-7.88 (m，1 H)， 7.70-7.66 (m，2 H)， 7.64-7.60 (m，1 H)， 7.57-7.53 im, 1 H)? 121053.doc -79- 200815443 α]嘴咬-8- 基}苯基甲 烷磺酸酯乙 酸鹽 7.47-7.45 (m，1 H)， 7.40(t，lH)，7.26-7.22 (m，2 H)，3.89 (s，3 H)，3.58-3.53 (m，2 H)，3.45-3.42 (m，2 H)，3.34 (s，3 H)，1.91 (s，3 H)， 1.74-1.67 (m，2 H)。 35 4-[6-胺基-8_ (3’-氰基聯 苯-3-基)-2,3,4,8-四氫 喃唑并[1，5-α]嘴咬-8-基] 苯基甲烷磺 酸酯乙酸鹽 1 CH3SO3 A 486 7.99-7.98 (m? 1 H)? 7.91-7.89 (m，1 H)， 7.88-7.85 (m，1 H)， 7.84-7.81 (m，1 H)， 7.69-7.65 (m? 4 H)? 7.57- 7.54 (m，1 H)， 7.42-7.38 (m，1 H)， 7.25-7.21 (m，2 H)， 3.57- 3.52 (m，2 H)， 3.45-3.41 (m，2 H)， 3.34 (s?3H)? 1.91 (s，3 H)，1.73-1.67 (m，2 H)。 36 4-[6-胺基-8· (3f-氣聯苯-3-基)- 2,3,4,8-四氫 咪唑并[1,5-口]癌淀-8-基] 苯基甲烷磺 酸酯0.25乙 酸鹽 0lci CH3SO3 A 495/ 497 7.86(t5 J=1.76 Hz, 1 H)，7.69-7.65 (m， 2 H)，7.64-7.61 (m， 1 H)，7.57-7.55 (m， 1 H)，7.52-7.49 (m， 3 H)，7.44-7.41 (m， 1 H)，7.38 (t， J=7.78 Hz, 1 H)， 7.26-7.22 (m，2 H)， 3.57-3.52 (m，2 H)， 3.45-3.41 (m，2 H)， 3.34 (s，3 H)，1.91 (s，UH)，1.72-1.67 (m，2 H)。 121053.doc -80- 200815443
37 4-{6-胺基-8- CH3SO3 A 480 8.40(d，J=2.26Hz， [3-(6-氟吼 1 H)，8.12 (td， °定-3-基)苯 1 1 J=8.22, 2·64 Hz, 1 基]-2,3,4,8- r H)? 7.86 (t5/=1.76 四氫咪唑并 F Hz，1 H), 7.69-7.65 [1，5-α]嘧淀- (m5 2 H)，7.65-7.61 8-基}苯基甲 (m，1 H)，7.54-7.50 烷磺酸酯 (m，1 H)，7.40 (t， 0.25乙酸鹽 J=7.65 Hz，1 H)， 7.28 (dd? J=8.53, 2.51 Hz，1 H)， 7.25-7.22 (m，2 H)， 3.57-3.52 (m，2 H), 3.45-3.41 (m，2 H)， 3.34 (s，3 H)，1.91 (s，0.6H)，1.73- 1.67 (m，2 H)。 38 4-{6-胺基-8_ CH3SO3 A 498 8.24-8.17 (m，1 H)， [3-(2,6-二氟 VF 7.82-7.80 (m，1 H)， ϋ比ϋ定-3-基） 1 1 7.69-7.62 (m，3 H)， 苯基]- 丫 7·43_7·39 (m，2 H)， 2,3,4,8-四氫 F 7.28(dd, J=8.28， 咪唑并[1，5- 2.51 Hz，1 H)， (7]°¾ 咬-8- 7.26-7.22 (m，2 H)， 基}苯基甲 3.56-3.52 (m，2 H)， 烧石黃酸醋 3.44-3.39 (m，2 H)， 0.25乙酸鹽 3.34 (s，3 H)，1.91 (s，0.9H)，1.72- 1.66 (m，2 H)。 39 4，[6_ 胺基-8- CH3SO3 A 462 8.76-8.75 (m，1 H)， (3-ϋ比淀-3-基 8.56(dd，J=4.77， 苯基)- 1.51 Hz，1 H)， 2,3,4,8-四氮 7.94-7.91 (m，1 Η), 咪唑并[1，5- 7.89(t，J=1.76Hz， 別嘧啶-8-基] 1 H)，7.70-7.66 (m， 苯基甲烷磺 2 H)，7.64-7.61 (m， 酸酯0.75乙 1 H)，7.55-7.52 (m， 酸鹽 1 H)，7.50-7.46 (m， 1 H)，7.40 (t， 121053.doc -81 - 200815443 J=7.65 Hz，1 H)， 7.26-7.22 (m，2 H)， 3.57-3.53 (m，2 H)， 3.45-3.41 (m，2 H)， 3.34 (s，3 H)，1.91 (s，2.2H)，1.72-1.68(m，2H)。 40 4-{6-胺基-8_ [3-(2-氟口比 唆-3-基)苯 基]-2,3,4,8-四氫咪°坐并 [1，5-α]喊唆-8-基}苯基甲 院績酸酯 0.25乙酸鹽 0rF CH3S〇3 A 480 8.24-8.22 (m，1 H)， 8.03-7.98 (m，1 H)， 7.85-7.82 (m，1 H)， 7.69-7.65 (m，2 H)， 7.65-7.62 (m，1 H)， 7.48-7.44 (m，1 H)， 7.43- 7.39 (m，2 H)， 7.26-7.22 (m，2 H)， 3.57-3.51 (m，2 H)， 3.44- 3.39 (m5 2 H), 3.34 (s，3 H)，1.91 (s，0.8H)，1.72-1.66(m，2H)。 41 4-{6_ 胺基-8-[3’-(三氟甲 氧基)聯苯-3-基]- 2,3,4,8-四氫 咪唑并 基}苯基曱 烷磺酸酯0.5 乙酸鹽 ch3so3 A 545 7.87(t, J=1.63 Hz5 1 H)，7.69-7.65 (m， 2 H)，7.63-7.58 (m， 3 H)，7.54-7,50 (m， 1 H)，7.48-7.46 (m， 1H)，7.41-7.34 (m， 2 H)，7.26-7.22 (m， 2 H)，3.57-3.53 (m， 2 H)，3.45-3.41 (m， 2H)，3.34(s，3H)， 1.91 (s，1.5 H)， 1.73-1.67 (m，2 H)。 42 4-[6-胺基-8-(2丨-氟-3丨-甲 氧基聯苯-3-基)-2,3,4,8· 四氫咪唑并 [1，5-α]癌咬- ά: 1 CH3S03 A 509 7.78-7.76 (m? 1 H)? 7.71-7.67 (m，2 H)， 7.60(dt，J=7.09， 1.98 Hz, 1 H), 7.40-7.33 (m，2 H)， 7.27-7.23 (m，2 H)， 121053.doc -82- 200815443 8-基]苯基甲 烷磺酸酯0.5 乙酸鹽 7.22-7.15 (m，2 H)， 6.97-6.92 (m, 1 H)? 3.88 (s，3 H)，3.57-3·53 (m，2 H)， 3.44-3.40 (m，2 H)， 3.35 (s，3 H)，1.91 (s, 1.5 H)5 1.74-1.67 (m，2 H)。 43 4-[6-胺基-8· (2，-氟-5，-甲 氧基聯苯-3-基)-2,3,4,8-四氫咪唾并 [1，5-“]嘧淀-8-基]苯基甲 統石黃酸酉旨 0.25乙酸鹽 1 CH3S〇3 A 509 7.79-7.76 (m，1 H)， 7.70-7.66 (m，2 H)， 7.60-7.56 (m5 1 H)， 7.38-7.35 (m，2 H)， 7.26-7.18 (m，3 H)， 6·96_6·89 (m，2 H)， 3.77(s，3H)，3.56-3.52 (m，2 H)， 3.43-3.39 (m，2 H)， 3.34 (s，3 H)，1.91 (s，lH)，1.71-1.67 (m，2 H)。 44 4-[6·胺基-8-(3·-乙氧基聯 苯-3-基)· 2,3,4,8-四氫 咪唑并[1，5-α]嘧啶-8-基] 苯基甲烷磺 酸酯0.5乙酸 鹽 ά〇 ch3so3 A 505 7.84-7.82 (m，1 H)， 7.70-7.66 (m，2 H)， 7.58-7.54 (m，1 H)， 7.48-7.44 (m5 1 H)， 7.37-7.31 (m，2 H)， 7.25-7.22 (m，2 H)， 7.09-7.06 (m，1 H)， 7.03-7.01 (m，1 H)， 6.91 (dd，J=8.41， 2.13 Hz? 1 H), 4.07 (q? J=7.03 Hz?2 H)，3.57-3.52 (m，2 H)，3.44-3.40 (m，2 H)，3.34 (s，3 H)， 1.91 (s5 1.2 H), 1.72-1.67 (m5 2 H), 1.34(t，J=7.03Hz， 3H)。 121053.doc -83 - 200815443 45 4-[6-胺基-8-(3f-硝基聯 苯-3-基)_ 2,3,4,8-四氫 咪唑并[1，5-4嘧啶各基] 苯基甲烷磺 酸酯0.5乙酸 鹽 CH3S〇3 A 506 8.30(t，J=1.88Hz， 1 H) 8.23-8.20 (m, 1 H)，8.03-8.00 (m， lH)，7.94(t， J=1.76Hz，lH)， 7.76(t? J=8.03 Hz? 1 H)，7.71-7.65 (m， 3 H)，7.62-7.59 (m， 1 H)，7·43 (t， J=7.78 Hz, 1 H)? 7.26-7.22 (m，2 H)， 3.57-3.53 (m，2 H) 3.46-3.42 (m，2 H) 3.34 (s，3 H) 1.91 (s，1.5 H)，1.73- · 1.68 (m，2 H)。 46 4-[6-胺基-8-(2’，5’_二曱氧 基聯苯-3-基)·2,3,4,8-四氫咪唑并 [1，5-4嘧咬-8-基]苯基甲 烷磺酸酯0.5 乙酸鹽 1 CH3S03 A 521 7.72-7.68 (m，3 H)， 7.50-7.46 (m，1 H)， 7.30-7.26 (m，2 H)， 7.26-7.22 (m，2 H)， 7.00 (d, J=8.78 Hz5 1 H)，6.88 (dd， J=9.03,3.26Hz，l H)，6.76-6.74 (m，1 H)，3.72 (s，3 H)， 3.63 (s? 3 H)? 3.56-3.52 (m，2 H)， 3.42-3.39 (m，2 H)， 3.34 (s, 3 H)，1.91 (s，1.5H)，1.72-1.66(m，2H)。 47 4·[6-胺基-8· (3丨-氰基卓 氟聯苯-3-基)_2,3,4,8-四氫咪唑并 [1，5-^?]嘧咬-8-基]苯基甲 烷磺酸酯0.5 F CH3S03 A 504 8.08(dd，J=6.02， 2.51 Hz，1 H)， 7.93-7.89 (m? 1 H)5 7.87(t，J=1.76Hz， 1 H)5 7.68-7.59 (m3 4 H)，7.55-7.51 (m， 1 H)，7.39 (t， J=7.78 Hz，1 H), 121053.doc -84- 200815443 乙酸鹽 7.25-7.21 (m，2 H)， 3.56-3.52 (m，2 H)， 3.45-3.41 (m，2 H)， 3.34(s，3H)51.91 (s，1.5H)，1.72-1.67 (m，2 H)。 48 4-[6·胺基-8-(5丨-氰基-2丨-氟聯苯-3-基)-2,3,4,8-四氫咪嗤并 [1，5-α]响咬-8-基]苯基曱 烷磺酸酯 0.75乙酸鹽 CH3S03 A 504 7.98(dd，J=7.28, 1 H)，7.95-7.91 (m，1 H)，7.83-7.81 (m，1 H)，7.69-7.65 (m，3 H)，7.57-7.51 (m，1 H)? 7.43-7.39 (m? 2 H)，7.25-7.21 (m，2 H)，3.56-3.52 (m，2 H)，3.43-3.40 (m，2 H)，3.34 (s，3 H)， 1.91 (s，2.3H)， 1.72-1.67 (m，2 H)。 49 4-[6,胺基-8· (3-嘧啶-5-基 苯基)- 2,3,4,8-四氫 咪唑并[1，5-α] ♦唆-8-基] 苯基甲烷磺 酸酯0.5乙酸 鹽 Λ IS^N CH3S03 A 463 9.18 (s，1 H)，9.00 (S，2H)，7.94(t， J=1.63Hz，1H)5 7.70-7.66 (m，2 H)， 7.63-7.60 (m，1 H)， 7.44(t，j=7.65Hz， 1 H)5 7.26-7.22 (m? 3 H)，3.57-3.53 (m， 2 H)，3.45-3.41 (m， 2 H)，3.34 (s，3 H)， 1.91 (s，1.4 H)， 1.72-1.67 (m?2 H)。 50 4-[6-胺基-8· (3’，5’-二氯聯 苯-3-基)-2,3,4,8_ 四氫 咪唑并[1，5_ α]嘧淀-8-基] 苯基甲烷磺 CH3S03 A 529/ 531 7.89-7.86 (m，1 H)， 7.70-7.64 (m，3 H)， 7.62-7.60 (m，1 H)， 7.57-7.53 (m，3 H)， 7.41-7.36 (m，1 H)， 7.25-7.22 (m，2 H)， 3.56-3.51 (m，2 H)， 121053.doc -85- 200815443 酸酯乙酸鹽 3.45-3.40 (m，2 H)， 3.34 (s，3 H)，1.91 (s，3 H)，1.72-1.66 (m，2 H)。 51 3-{6-胺基-8- 氟°比°定-3-基)苯基]-2,3,4,8-四氫 咪唑并[1，5-α]喊淀-8-基}苯基甲 烷磺酸酯乙 酸鹽 fy\ N入 CH3S〇3 A 514/ 516 8.32-8.29 (m51 H)， 8.18-8.14 (m，lH)， 7.88-7.85 (m51 H)， 7.69-7.65 (m? 3 H)? 7.48-7.39 (m，2 H)， 7.26-7.21 (m，2 H)， 3.54(t，J=5.65Hz， 2 H)，3.43-3.41 (m， 2 H)，3.34 (s，3 H)， 1.91 (s,3H)5 1.72-1.66 (m，2 H)。 52 3^[6-胺基-8· (4-甲氧基苯 基)-2,3,4,8-四氫咪σ坐并 [1，5-<7]响咬-8-基]-5·甲氧 基聯苯-3-基 甲烧橫酸酯 乙酸鹽 1〇Λ0 0 1 ch3o A 521 7.81-7.79 (m51 H)? 7.58-7.54 (m，1 H)， 7.51-7.47 (m，1 H)， 7.45-7.41 (m，2 H)， 7.38-7.33 (m，1 H)， 7.08-7.04 (m，2 H)， 6.95-6.93 (m，1 H)， 6.83-6.79 (m，2 H)， 3.84 (s，3 H)，3.69 (s5 3 H)5 3.57-3.52 (m，2 H)，3.42 (s，3 H)，3.30-3 ·40 (m， 2H)，1.91 (s，3H)， 1.72-1.66 (m? 2 H)。 53 3丨-[6-胺基_8_ (4-甲氧基苯 基)-2,3,4,8-四氫咪唑并 [1，5·α]嘧啶· 8-基]-5-氯聯 苯-3-基甲烷 磺酸酯乙酸 鹽 Λ五 ch3o A 525/ 527 7.83 (t5 7=1.63 Hz? 1 H)，7.65-7.59 (m， 2 H)，7.55-7.50 (m， 2 H)，7.47-7.36 (m， 4 H)，6.84-6.79 (m, 2 H)5 3.69 (s，3 H)， 3.54(t? J=5.90 Hz? 2 H)，3.47 (s5 3 H)， 3.42-3.39 (m，2 H)， -86- 121053.doc 200815443 1.91(s，3H)，1.74-1.65 (m，2 H)。 54 4-[6-胺基-8， (3 - 0比唤-2·基 苯基)-2,3,4,8-四氫 咪唑并[1，5_ 密咬-8-基] 苯基丙院-1-磺酸酯乙酸 鹽 Λ CH3CH2CH2S03 B 491 9.12(d，/=1.51 Hz， 1 H)，8.72-8.69 (m， 1 H)，8.59 (d， J=2.51 Hz，1 H)， 8.35 (t，J=1.76 Hz, 1 H)，7.95-7.91 (m， 1 H)，7.75-7.71 (m， 1 H)，7.68-7.64 (m， 2H)，7.43(t， J=7.78 Hz，1 H)， 7.23-7.19 (m，2 H)， 3.55(t，J=5.90Hz, 2 H)，3.46-3.42 (m， 4H)，1.91 (s，3H)， 1.87-1.77 (m，2 H)， 1.73-1.66 (m，2 H), 1.01 (t? J=7.40Hz? 3H)。 55 4·[6-胺基-8_ (3’-曱氧基聯 苯-3-基) 2,3,4,8-四氫 咪唑并[1，5-定-8-基] 苯基丙烧-1-磺酸酯0.75 乙酸鹽 0l0 1 CH3CH2CH2S03 A 519 7.84- 7.82 (m，1 H)， 7.69-7.65 (m，2 H)， 7.57-7.54 (m，1 H)， 7.49-7.45 (m，1 H)， 7.39-7.32 (m，2 H)， 7.23-7.19 (m，2 H)， 7.11-7.07 (m，lH)， 7.05-7.03 (m，1 H)， 6.94-6.91 (m，1 H)， 3.80 (s5 3 H)，3.55 (t5 J=5.90Hz，2 H)，3.47-3.43 (m，4 H)，1.90 (s，2.3 H)， 1.85- 1.78 (m?2H)? 1.73-1.67(m，2 H)， 1.01 (t，J=7.40Hz， 3H)。 121053.doc -87- 200815443
56 4-[6-胺基-8-(3’，-二氯聯 苯-3-基)-2,3,4,8-四氫 咪唑并[1，5-司嘧啶-8-基] 本基丙烧-1· 磺酸酯0.5乙 酸鹽 cAc, ch3ch2ch2so3 A 557/ 559 7.88-7.86 (m，1 H)， 7.69-7.63 (m，3 H)， 7.60 (t，《7=1.76 Hz， 1 H)，7.57-7.53 (m， 3 H)，7.39 (t， J=7.65 Hz，1 H)， 7.23-7.19 (m，2 H)， 3.54 (t?/=5.77 Hz5 2 H)，3.47-3.42 (m， 4 H)，1.90 (s，1.4 H)，1.85-1.78 (m，2 H), 1.72-1.66 (m, 2 H)，1.01 (t，J=7.53 Hz, 3 H)。 57 4-[6-胺：^-8- (3^氯聯苯-3-基)- 2,3,4,8-四氮 咪唑并[1，5-α]咖定-8-基] 苯基丙烷-1-磺酸酯0.75 乙酸鹽 CH3CH2CH2S03 A 523 /525 7.86-7.84 (m，1 H)， 7.68-7.64 (m，2 H)， 7.64-7.61 (m，1 H)， 7.56-7.55 (m，1 H)， 7.52-7.48 (m，3 H)， 7.44-7.40 (m，1 H)， 7.37(t? J=7.78 Hz, 1H)，7.23-7.19 (m， 2H)，3.55(t， «7=5.65 Hz，2 H)， 3.46-3.41 (m，4 H)， 1.90(s，2H)，1.85-1.78(m，2H)， 1.73-1.67 (m? 2 H)5 1.01 (t，/=7.53 Hz， 3H)。 58 4-[6-胺基-8-(3-°比咬-3-基 苯基)-2,3,4,8-四氫 咪唑并[1，5-α]嘧啶-8-基] 苯基丙炫-1-磺酸酯0.5乙 酸鹽 ά CH3CH2CH2S03 A 490 8.77 (d,J=1.76 Hz, 1 H)，8.58 (dd， J=4.64,1.63 Hz，1 H)，7.96-7.92 (m，1 H)? 7.90 (t?/=1.63 Hz, 1 H)5 7.71-7.67 (m，2 H)，7.66-7.62 (m，1 H)，7.57-7.53 (m，1 H)，7.52-7.48 121053.doc -88 · 200815443 (m，1 H)，7.42 (t， 7=7.65 Hz，1 H)， 7.24-7.20 (m，2 H)， 3.56(^=6.02¾ 2 H)，3.49-3.44 (m， 4H)，1.91(s，1.5 H)，1.87-1.80 (m，2 H)，1.74-1.68 (m，2 H)，1.03(t，J=7.53 Hz，3 H)。 59 4-{6-胺基-8-[3-(2-氟口比 咬-3-基)苯 基]-2,3,4,8-四氫咪σ坐并 8-基}苯基丙 烧-1-續酸酉旨 乙酸鹽 0rF CH3CH2CH2S03 A 508 8.24-8.21 (m，1 H)， 8.03-7.97 (m，1 H)， 7.84-7.81 (m，1 H)， 7.69-7.62 (m，3 H)， 7.48-7.38 (m，3 H)， 7.23-7.19 (m，2 H)， 3.54(t，J=5.77Hz， 2 H)，3.46-3.42 (m， 4H)，1.90 (s，2.7 H)，1.87-1.77 (m，2 H)，1.72-1.66 (m，2 H)，1,01 〇7.53 Hz, 3 H)。 60 4-{6-胺基-8· [3’-(三氟甲 基)聯苯-3-基]-2,3,4,8-四氫咪唑并 [1，5-〇]嘴°定-8-基}苯基丙 炫rl-續酸酯 0.5乙酸鹽 CH3CH2CH2S03 A 557 7.92-7.90 (m，1 H)， 7.88-7.84 (m，1 H)， 7.83-7.81 (m，1 H)， 7.76-7.71 (m，2 H)， 7.70-7.65 (m，3 H)， 7.59-7.55 (m，1 H)， 7.42(t，J=7.65Hz， 1 H)，7.24-7.20 (m， 2 H)，3.56 (t， J=5.65 Hz，2 H)， 3.48-3.44 (m，4 H)， 1.92 (s? 1.5 H)5 1.86-1.80 (m，2 H)， 1.75-1.68 (m? 2 H)? 1.02(t，J=7.53Hz， 3H)。 121053.doc -89- 200815443 61 4-[6-胺基-8-(4丨-氟-3丨-甲 氧基聯苯-3-基)-2,3,4,8-四氫味嗤并 [1，5-α]嘧啶-8-基]苯基丙 烷-1-續酸酯 0.75乙酸鹽 Λ r? CH3CH2CH2SO3 A 537 7.83-7.81 (m? 1 H)5 7.70-7.66 (m，2 H)， 7.58-7.55 (m，1 H)， 7.51-7.47 (m，lH)， 7.36(t，J=7.78Hz， 1 H)，7.32-7.24 (m， 2 H)，7·24-7·20 (m， 2 H), 7.08-7.03 (m5 1 H)，3.91 (s，3 H)， 3.56(t，J=5.%Hz， 2 H)，3.49-3.44 (m， 4 H)，1.91 (s，2.1 H)? 1.87-1.80 (m, 2 H)，1.75-1.68 (m，2 H)? 1.03(t? J=7.40 Hz，3 H)。 62 4-[6-胺基·8_ (3，-氣-2’-氟 聯苯-3-基)_ 2,3,4,8-四氫 咪唑并[1，5-α]嘧唆·8_基] 苯基丙烧-1-磺酸酯0.75 乙酸鹽 以α CH3CH2CH2SO3 A 541 7.80-7.78 (m，1 H)， 7.70-7.64 (m, 3 H)， 7.62-7.57 (m，1 H)， 7·43-7·37 (m，3 H)， 7.33(t? J=7.65 Hz5 1 H)，7.25-7.20 (m， 2 H)，3.57-3.53 (m， 2 H)，3.47-3.42 (m， 4H)，1.92 (s，2.2 H)，1.87-1.80 (m，2 H)，1.74-1.67 (m，2 H)? 1.03(t? J=7.40 Hz, 3 H)。 63 4-[6-胺基-8· 0，5’-二氯聯 苯-3·基) 2,3,4,8-四氫 咪唑并[1，5-α]哺咬-8-基] 苯基丙烧-1-磺酸酯0.75 乙酸鹽 C,AC, CH3CH2CH2SO3 A 557/ 559 7.70(s，lH)，7.67-7.63 (m，2 H)， 7.63-7.60 (m，1 H)， 7.59-7.56 (m，1 H)， 7.48-7.44 (m5 1 H)， 7.41 (d? J=2.51 Hz? 1 H)，7.37 (t， J-7.65 Hz? 1 H)5 7.28-7.25 (m，1 H)， 7.22-7.19 (m，2 H)， 121053.doc -90- 200815443 3·53 〇5·90Ηζ， 2 H)，3.47-3.40 (m， 4H)，1.90(s，2.3 H)，1.85-1.79 (m5 2 H)，1.72-1.65 (m，2 H)，1·01 (t，J=7.40 Hz, 3 H) 〇 64 4·{6-胺基-8-[3-(5-曱氧基 吡啶-3-基） 苯基]-2,3,4,8-四氮 咪唑并[1，5-α],咬-8-基}苯基丙 烷-1-磺酸酯 0.75乙酸鹽 Λ Ν^0 1 ch3ch2ch2so3 A 518 [M-l]' 8.33 (d5J=2.01 Hz? 1 H)，8.28 (d， J=2.76 Hz, 1 H), 7.88 (t5 7=1.63 Hz? 1 H)，7.70-7.65 (m， 2 H)，7.64-7.60 (m， 1 H)，7.57-7.53 (m， 1 H)，7.47-7.45 (m， 1 H)，7.40 (t， ^/=7.65 Hz，1 H)， 7.23-7.19 (m，2 H)， 3.89 (s? 3 H), 3.57-3.53 (m，2 H)， 3.47-3.43 (m，4 H)， 1.90 (s,2H), 1.86-1.77 (m5 2 H), 1·73-1·67(ιη，2Η)， 1.01 (t，J=7.40Hz, 3H)。 65 4-[6-胺基-8· (31-曱氧基聯 苯；基)-2,3,4,8·四氫 咪唑并[1，5-α]嘧啶-8-基] 苯基環丙烷 磺酸酯0.75 乙酸鹽 ά。 1 環丙烷磺酸酯 (cyclopropanS〇3) A 517 7.80-7.79 (m，1 H)， 7.69-7.65 (m，2 H)， 7.55-7.52 (m，1 H)， 7.48-7.45 (m，1 H)， 7.39-7.32 (m, 2 H), 7.26-7.22 (m，2 H)， 7.10-7.06 (m，1 H)， 7.04-7.02 (m5 1 H), 6.94-6.91 (m，1 H)， 3.80 (s5 3 H)，3.55 (t? J=6.02 Hz52 H)，3.44-3.40 (m，2 H)，3·02‘2·97 (m，1 121053.doc -91 - 200815443 H)，1.90(s，2.5H)， 1.73-1.66 (m?2H), 1.18-1.13 (m，2 H)， 1.03-0.98 (m，2 H)， 66 4-[6-胺基-8_ (3*，5’-二氯聯 苯-3-基)-2,3,4,8-四氫 咪唑并[1，5-α]嘧唆-8-基] 苯基環丙烷 磺酸酯0.75 乙酸鹽 環丙烷磺酸酯 A 555/ 557 7.82(t? J=1.76 Hz? 1 H)，7.68-7.63 (m， 3 H)，7.60 (t， J=1.88Hz，lH), 7.56-7.53 (m? 3 H)? 7.39(t5 J=7.78 Hz? 1 H)，7.26-7.22 (m， 2H)，3.55(t， J=5.90 Hz，2 H)， 3.45-3.39 (m5 4 H)5 3.02- 2.97 (m，1 H)， 1.90(s，2.4H)， 1.73-1.66 (m，2 H)， 1.18-1.12 (m，2 H)， 1.03- 0.98 (m，2 H)。 67 4-[6-胺基-8_ (3’-氣聯苯_ 3-基)- 2,3,4,8-四氫 咪唑并[1，5-α]嘴咬-8-基] 苯基環丙烷 磺酸酯0.75 乙酸鹽 環丙烷磺酸酯 A 521 7.82 (t，7=1.76 Hz， 1 H)，7.69-7.64 (m， 2 H)，7.63-7.59 (m， 1 H)，7.56-7.53 (m， 1 H)，7.52-7.47 (m， 3 H)，7.44-7.40 (m, 1 H)，7.37 (t， J=7.65 Hz，1 H)， 7.27-7.22 (m，2 H)， 3.55(t? J=5.90 Hz? 2 H)，3.43-3.41 (m， 2 H) 3.02-2.97 (m， 1 H)，1.89 (s，2.5 H)? 1.73-1.66 (m?2 H)，1.18-1.12 (m，2 H)，1.03-0.98 (m，2 H)。 121053.doc -92- 200815443 68 4-[6-胺基-8-(3-0比咬-3-基 苯基)-2,3,4,8_ 四氮 咪唑并[1，5-α]嘧咬-8-基] 苯基環丙烷 磺酸酯0.75 乙酸鹽 0 環丙烷磺酸酯 A 488 8.76-8.74 (m，1 H)， 8.58-8.55 (m，1 H)， 7.94-7.91 (m，1 H)， 7.87-7.85 (m，1 H)， 7.70-7.66 (m5 2 H)， 7.64-7.59 (m，1 H)， 7.55-7.46 (m，2 H)， 7.40(t，J=7.78Hz， 1 H)，7.27-7.22 (m， 2 H)，3.55 (t， J=5.52Hz，2H)， 3.45-3.42 (m，2 H)， 3.02-2.97 (m，1 H)， 1.90(s，2.5H)， 1.74-1.67 (m，2 H), 1.18-1.13 (m，2 H)， 1.04-0.99 (m，2 H)。 69 4-{6-胺基-8· [3-(2-氟吡 咬-3-基)苯 基]-2,3,4,8-四氫咪唑并 [1，5-(^]哺咬-8-基}苯基環 丙烧確酸醋 0.75乙酸鹽 άρ 環丙烷磺酸酯 A 506 8.24-8.21 (m，1 H)， 8.02- 7.97 (m，1 H)， 7.81-7.79 (m，lH)， 7.69-7.65 (m，2 H)， 7.63-7.60 (m，1 H)， 7.48-7.44 (m，1 H)， 7.44-7.38 (m，2 H)， 7.26-7.22 (m，2 H), 3.54(t? J=5.90 Hz, 2 H)，3.43-3.39 (m， 2 H)，3.02-2.97 (m， 1H)，1.90(s,2H)， 1.72-1.66 (m，2 H)， 1.17-1.12 (m，2 H)， 1.03- 0.99 (m，2 H)。 70 4-{6-胺基-8_ [3’-(三氟甲 基]-2,3,4,8-四氫咪唑并 環丙烷磺酸酯 A 555 7.87-7.82 (m，2 H)， 7.79 (br s，1 H)， 7.74-7.70 (m，2 H)， 7.68-7.65 (m? 2 H)? 7.64-7.61 (m，1 H)， 121053.doc •93- 200815443 [1，5-α]嘧唆-8-基}苯基環 丙烷磺酸酯 0.75乙酸鹽 7.57-7.54 (m，1 H)， 7.40(t，J=7.78Hz， 1 H)，7.26-7.23 (m， 2H)，3.55(t， J=5.52 Hz，2 H)， 3.44-3.41 (m，2 H)， 3.02- 2.97 (m51 H)5 1.90 (s，2.5 H)， 1.73-1.67 (m，2 H)， 1.18-1.12 (m，2 H)， 1.03- 0.98 (m? 2 H)。 71 4-[6,胺基-8-(3’-氣-2f-氟 聯苯-3-基)-2,3,4,8-四氫 咪唑并[1，5-4嘧°定_8-基] 苯基環丙烷 磺酸酯0.75 乙酸鹽 rVF 環丙烷磺酸酯 A 539/ 541 7.75-7.73 (m，1 H)， 7.68-7.65 (m，2 H)， 7.64-7.56 (m，2 H)， 7.42- 7.35 (m5 3 H)， 7.31 (t，J=7.65Hz， 1 H)，7.26-7.23 (m， 2H)，3.54(t， J=5.90 Hz，2 H)， 3.42- 3.40 (m，2 H)， 3.01-2.97 (m，1 H)， 1.90 (s?2.6H), 1.72-1.66 (m3 2 H)? 1.17-1.12 (m，2 H)， 1.03-0.98 (m，2 H)。 72 4，[6-胺基 _8_ (2’，5’-二氯聯 苯-3-基)-2,3,4,8-四氫 咪唑并[1，5-α]癌咬-8-基] 苯基環丙烷 磺酸酯0.5乙 酸鹽 Λ, 環丙烷磺酸酯 A 555 / 557 7.68-7.63 (m，3 H)， 7.62-7.56 (m，2 H)， 7.48-7.44 (m，1 H)， 7.41-7.35 (m，2 H), 7.29-7.22 (m，3 H)， 3.54(t，J=5.40Hz， 2 H)，3.42-3.39 (m， 2 H)，3.01-2.97 (m， lH)，1.90(s，1.3 H)，1.72-1.65 (m，2 H)，1.18-1.12 (m，2 H)，1.03-0.98 (m，2 H)。 121053.doc •94- 200815443 實例73-85 如對於方法A(實例31)所述以如下表所例示之類似產率 來合成實例73-85。
R2 實例 化學名稱 R1 R2 方 法 m/z 『Μ+1Γ ^-NMR (DMSO-de) δ ppm 73 345-胺基-7-(4-甲氧基苯 基)-2,7-二氫-3/ί-咪唑并 [1知]咪唑-7-基]-5-甲氧基 聯苯-3-基曱烷 磺酸酯乙酸鹽 Λ〇ά〇 0 1 och3 A 507 7.84-7.81 (m，1 H)， 7.61-7.57 (m，1H)， 7.53-7.49 (m，1 H)， 7.49-7.45 (m，2 H)， 7.39(t，J=7.65Hz， 1 H)，7.09-7.05 (m， 2H)5 6.95 (t, J=2.26 Hz，1 H)，6.86-6.82 (m，2 H)，4.30-4.24 (m，2H)，3.85(s，3 H)，3.69 (s，3 H)， 3.55-3.50 (m，2 H)， 3.42 (s53H), 1.91 (s，3 H)。 74 4-[5-胺基-7-(3’-曱氧基聯 苯-3-基)-2,7-二氫-3//-咪嗤 并[1，5-α]咪唑-7-基]苯基曱烷 磺酸酯0.25乙 酸鹽 0l0 1 ch3so3 A 477 7.88-7.86 (m，1 H)， 7.73-7.68 (m，2 H)， 7.60-7.56 (m，1 H)， 7.52-7.48 (m，1 H)， 7.41-7.36 (m，2 H)， 7.30-7.25 (m，2 H) 7.11 (d? J=8.28 Hz, 1 H)，7.07-7.05 (m， 1 H)，6·96-6·92 (m， 1 H)，4.30(t, J=8.66 Hz, 2 H)，3.80 (s，3 H)，3.54，(t，J=8.78 121053.doc -95- 200815443
Hz, 2 H)，3.34 (s，3 H)，1.91 (s，1.4 H)。 75 4-[5-胺基-7_ (3’，5’_ 二氯聯 苯-3-基)-2,7· 二氮-3/7»味〇坐 并[1，5，α]咪唑_ 7-基]苯基甲烷 磺酸酯0.25乙 酸鹽 CH3S〇3 A 516 7.93-7.90 (m，1 H)， 7.72-7.66 (m, 3 H)， 7.62-7.56 (m，4 H)， 7.42(t，J=7.78Hz， 1 H)，7.29-7.25 (m， 2H)，4.30(t，J=8.78 Hz, 2 H)，3.53 (t， J=8.91Hz，2H)， 3.34 (s5 3 H)，1.91 (s，UH)。 76 4-[5-胺基-7-(3’-氣聯苯-3-基)-2,7-二氮_ 3//-咪唑并 [1，5-α]咪唑-7-基]苯基甲烷 磺酸酯0.5乙酸 鹽 6lci ch3so3 A 481 7.91-7.89 (m，1H)， 7.73-7.69 (m，2 H), 7.66-7.62 (m，1 H)， 7.59-7.57 (m，1 H)， 7.54-7.48 (m，3 H)， 7.45-7.39 (m，2 H), 7.29-7.25 (m，2 H), 4.30(t，J=8.91Hz, 2H)?3.53(t,J=8.66 Hz，2 H)，3.34 (s，3 H)，1.90(s，1·2Η)。 77 4-[5-胺基-7-(3-0比咬-3-基 苯基)-2,7-二 氫-3//-咪唑并 [1，5·α]咪唑-7-基]苯基曱烷 磺酸酯0.5乙酸 鹽 ό CH3S03 A 448 8.77 (d5J=2.51Hz? 1 H) 8.59-8.56 (m，1 H)，7.97-7.92 (m，2 H)，7.74-7.70 (m，2 H)，7.67-7.64 (m，1 H)5 7,58·7,54 (m，1 H)，7.51-7.47 (m，1 H)，7.44(t，J=7.65 Hz, 1 H)，7.29-7.25 (m，2 H)，4.31 (t， J=8.78 Hz，2 H)， 3.53(t，J=8.78Hz, 2 H)5 3.34 (s? 3 H)? 1.90(s，1.7H)。 121053.doc -96- 200815443 78 4-{5-胺基-7-[3-(2-氟吼唆-3-基)苯基]-2,7-二氫-3//-咪唑并[1，5-α] 咪唑-7-基}苯 基曱烷磺酸酯 〇·5乙酸鹽 y CH3S〇3 A 466 8·25-8·23 (m，1 H)， 8.05-7.99 (m，1 H)， 7.88-7.86 (m，1 H)， 7.72-7.65 (m，3 H)， 7.49-7.43 (m，3 H), 7.29-7.25 (m，2 H)， 4.29 (t，《7=8.78 Hz， 2H)，3.52(t，J=8.91 Hz，2 H)，3.34 (s，3 H)，1.83 (s，1.3 H)。 79 4-{5-胺基-7- 吡啶-3·基)苯 基]-2,7-二氫-3//»17米唾并 [1，5·α]咪。坐-7-基}苯基甲烷 磺酸酯0·5乙酸 鹽 。方 ch3so3 A 500 8.33-8.31 (m，1 H)， 8.21-8.17 (m，lH)， 7.90-7.87 (m，1 H)， 7.72-7.67 (m，3 H)， 7.54-7.45 (m，2 H)， 7.32-7.27 (m，2 H)， 4.30(t，J=8.66Hz， 2 H)，3.60-3.651 (m， 2 H)，3.35 (s，3 H)， 1.91 (s，1·2 H)。 80 4-[5-胺基-7-(3’-曱氧基聯 苯-3-基)-2,7-二氫-3i/·味唾 并[1，5-β]咪η坐-7-基]苯基丙 院-2-續酸酉旨 0.5乙酸鹽 1 異丙烷磺酸酯 (isopropanS〇3) A 505 7.88-7.86 (m，1 H)， 7.72-7.68 (m，2 H)， 7.60-7.57 (m，1 H)， 7.51-7.47 (m，1 H)， 7.41-7.36 (m，2 H)， 7.26-7.22 (m，2 H)， 7.12-7.09 (m，1 H)， 7.07-7.05 (m，1 H)， 6.96-6.93 (m，1 H)， 4.30(t，J=8.91Hz， 2H)，3.80(s，3H)， 3.74-3.64 (m，1 H)， 3.56-3.50 (m，2 H)， 1.90 (s51.3 H)? 1.40 (s5 3 H)，1.38 (s，3 H)。 81 4-[5-胺基-7-(3’，5’_ 二氯聯 苯-3·基)-2,7- Λ 異丙烷磺酸酯 A 543/ 545 7.90(t，J=1.63Hz， 1H)，7.71-7.66 (m， 3 H)，7.62 (t，J=1.88 121053.doc -97- 200815443 二氫-3//-咪唑 并[1，5-α]咪唑-7-基]苯基丙 院-2-續酸酉旨 0.5乙酸鹽 Hz，1 H)，7.59-7.56 (m，3 H)，7.42 (t， J=7.78 Hz，1 H)， 7.25-7.21 (m，2 H)， 4.30(t，J=8.78Hz， 2 H)，3.71-3.64 (m， lH)，3.53(t，J=8.91 Hz，2H)，1.90(s， 1.2H)，1.40(s，3H)5 1.38 (s，3 H)。 82 4-[5-胺基-7_ (3’-氯聯苯-3-基)-2,7-二氮· 3//_咪唑并 [1，5-α]咪唑-7-基]苯基丙烷-2-磺酸酯0.5乙 酸鹽 異丙烧確酸酉旨 A 509/ 511 7.90 (t?J= 1.76 Hz5 1 H)，7.73-7.69 (m， 2 H)，7.67-7.63 (m， 1 H)，7.61-7.58 (m， 1 H)，7.55-7.51 (m， 3 H)，7.46-7.40 (m， 2 H)，7.27-7.23 (m， 2H)，4.32(t，J=8.66 Hz, 2 H)5 3.72-3.65 (m，1 H)，3.55 (t， J=8.78 Hz，2 H)， 1.92 (s? 1.3 H)5 1.42 (s，3 H)，1.40 (s，3 H)。 83 4-[5-胺基-7_ (3-°比唆-3-基 苯基)-2,7-二 氫-3//-咪唑并 [1，5-α]咪唑-7-基]苯基丙烧-2-磺酸酯0.75 乙酸鹽 ό 異丙烧續酸西旨 A 476 8.77(d，J=2.51Hz， 1 H)，8.59-8.56 (m， 1 H)，7.97-7.93 (m， 1 H)? 7.92 (t?J= 1.76 Hz，1 H)，7.73-7.69 (m，2 H)，7.66-7.63 (m，1 H)，7.57-7.54 (m，lH)，7.51-7.47 (m，lH)，7.44(t， J=7.78 Hz，1 H)， 7.26-7.22 (m，2 H)， 4.30 (t5 J=8.78 Hz, 2 H)，3.71-3.64 (m， 1 H)，3.53(t，J=8.78 Hz，2H)，1.90(s， 121053.doc -98 _ 200815443 [3-(2_氟〇比咬-3-基)苯基]-2,7_ 二氫 _3//-咪唑并[1，5力] 咪唑_7-基}苯 基丙院-2-確酸 酯0.75乙酸鹽 --- (V ------------ 1.9H)，1.40(s，3H)， 1.39 (s，3 Η)。 異丙烷磺酸酉旨 A 494 8.26- 8.22 (m，1 Η)， 8.05-7.99 (m，1 Η)， 7.85 (br s，1 Η)， 7.71-7.64 (m，3 H)， 7.49-7.43 (m，3 H)， 7.26- 7.22(m，2 H)， 4.29(t，J=8.78Hz， 2 H)，3.71-3.64 (m， 1 H)，3.52 (t，7=8.91 Hz，2H)，1.90(s， 2.5H)，1.40(s，3H)， 1.39 (s，3 H)。 85 4-{5-胺基-7-[3-(5-曱氧基 吡啶-3-基)苯 基]-2,7-二氫-3//-咪唑并 [1，5-α]咪唑-7-基}苯基丙烷-2-磺酸酯0.5乙 酸鹽 ----- Λ 1 異丙烷磺酸酯 A 506 8.37-8.34 (m，1 H)， 8.31-8.28 (m，lH)， 7.91-7.89 (m，lH)， 7.72-7.68 (m，2 H)， 7.65-7.61 (m，1 H)， 7.60-7.56 (m，1 H)， 7.49-7.47 (m，1 H)， 7.44 (t，7=7.65 Hz， 1 H)，7·26_7·22 (m， 2H)5 4.31 (t? J=8.91 Hz，2H)，3.90(s，3 H)，3.71-3.64 (m，1 H)，3.55(t，J=8.78 Hz, 2 H), 1.91 (s? 1.8H)，1.40(s，3H)， 1.39 (s，3 H)。 實例86-87 如對於方法A (實例3 1)所述以如下表所例示之類似產率 來合成實例86-87。 121053.doc 99- 200815443
實例 化學名稱 R1 方法 [M+l]+m/z ppm 86 3’-(6-胺基-8-0比咬-4·基-2,3,4,8-四氫 咪。坐并[1，5-α]嘧 啶-8-基)-5-氯聯 苯-3-基甲烷磺酸 酯0.5乙酸鹽 ?\ fS 〇 今 A 496 8.45 (dd? J=4.52? 1.51 Hz，2 H)，7.88 (s，1 H)， 7.81-7.66 (m,lH), 7.66-7.64 (m，1 H)，7.61 (t， ^/=1.63 Hz，1 H)，7.57 (d， J=8.28 Hz，1 H)，7·54· 7.50 (m, 2 H)? 7.49-7.46 (m5lH)5 7.41 (t?/=7.78 Hz, 1H), 3.54 (t?/=5.90 Hz, 2 H)，3.47 (s，3 H)， 3.45-3.39 (m，2 H)，1.90 (s，1.3 H)，1.73-1.66 (m， 2H)。 87 3’-(6-胺基-8-0比0定-4-基-2,3,4,8-四氫 咪唑并[1，5·α]喷 咬-8-基)-5-甲氧基 聯苯-3-基曱烷磺 酸酯0.25乙酸鹽 w jtSl 〇 今 A 492 8.43 (s5 2 H)，7.87-7.83 (m，1 H)，7.63-7.57 (m，1 H)? 7.52 (s3 2 H), 7.42-7.35 (m，1 H)，7.07 (s，1 H)，7.07-7.04 (m，1 H)， 6.98-6.91 (m51 H)? 6.41-6.29 (m，1 H)，3.84 (s5 3 H)，3.54(s，2H)，3.47-3.38 (m，5 H)51.94-1.88 (m，0.8H)，1.70(s，2 H)。 實例884-[5-胺基_7·(3-溴苯基）-2,7-二氫_3丑_咪唑并[1，5·α]咪唑-7-基]酚 121053.doc -100- 200815443
、7-(3_漠本基經基苯基）-2,3,6,7-四氫_5好_咪嗤并 咪嗤士硫綱(°.6 g，1.55 mm。”溶解於甲醇（15 及乳氧化錢（3G%，3 mL)中。添加第三丁基氫過氧化物」 mm〇1，於水中之70%)。將混合物攪拌隔夜且蒸發 大部分甲醇，添加水及飽和碳酸鈉水溶液且用乙酸乙酯萃 取混合物。將有機萃取物彙集’用水、鹽水洗滌，經硫酸 鎖乾燥且蒸發，在真空烘箱中乾燥得到〇·4 g(7ir。產率）標 題產物：4 NMR (DMSO-A) δ 1〇·73 (s，2 η)，7·70_7 68 (m，1 Η)，7.55-7.52 (m，1 Η)，7.38-7.34 (m, 1 Η)，7.31-7.27 (m，2 Η)，7·23 (t，J=7.91 Ηζ，1 Η)，6.68-6.64 (m，2 Η) 4.28-4.22 (m，2 Η)，3·53-3·46 (m，2 Η)。 實例89 4_[5_胺基_7-(3，-氣聯苯-3-基）-2,7·二氫_3丑-咪唑并u，s_^ 咪唑-7_基]酚
將 4·[5-胺基-7-(3-溴苯基二氫-3/ί-咪唑并[ΐ，5·α]^ 唑-7-基]酚（0.27 g，0.73 mmol)、碳酸铯（0·7ι g，2·2 -101- 121053.doc 200815443 mmol)、3-氣苯關酸（〇·ΐ6 g，1·〇2 mmol)及氯化[1，1，·雙（二 苯基膦基）二茂鐵]鈀（Π)二氣甲烷加合物（3〇 mg，0.04 mmol)溶解於二甲氧基乙烷：乙醇：水（6:3:1)中且在微波中加 熱至130°C歷時20 min。將混合物經矽藻土過濾，用乙酸乙 酉旨稀釋且用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。管柱層 析法（以作為溶劑之二氣甲烷中之〇_! 0〇/〇氨（於曱醇中之7 N) 之梯度溶離）得到0.115 g(39%產率）標題化合物：4 NMR (DMS〇.^6) δ 7.85-7.82 (m5 1 H)5 7.61-7.55 (m? 2 H), 7.52-7.47 (m，3 H)，7.45-7.41 (m，1 H)，7.40-7.33 (m，3 H)，6.68-6.63 (m，2 H)，4.29-4.22 (m，2 H)，3.53-3.46 (m，2 H) ; MS (ES) m/z 401 [M_l]·。 實例90 4·[5_ 胺基-7_(3’-氣聯苯-3 -基）-2,7_ 二氮-3jST-啼嗤并[1，5-α] 咪唑-7_基]苯基三氟甲烷磺酸酯〇·75乙酸鹽
將4_[5_胺基-7-(3’-氣聯苯-3-基）-2,7-二氫咪唑并 [1，5-α]咪唑-7-基]酚（115 mg，0.285 mmol)、1，1，1-三氟 苯基[(三氟甲基）磺醯基]甲烷磺醯胺（98 mg，0.3 mmol) 及碳酸鉀（0.24 g，1.7 mmol)溶解於無水四氫呋喃（5 mL)中 且在微波中加熱至120°C歷時12 min。冷卻後，添加乙酸乙 121053.doc -102- 200815443 酯及水。過濾有機相且添加二甲亞砜（2 mL)。在真空中濃 縮溶液以移除乙酸乙酯且由製備型HPLC純化以得到36 mg(21%產率）標題化合物：iHNMR(DMSO-A) δ 7.89-7.86 (m，1 Η)，7.81-7.77 (m，2 Η)，7.64-7.61 (m，1 Η)，7.58-7.57 (m，1 Η)，7.55-7.49 (m, 3 Η)，7·48_7·40 (m，4 Η)，4_31 (t， J=8.78 Ηζ，2 Η)，3.54 (t，J=8.91 Ηζ，2 Η)，1·90 (s，2 Η); MS (ES) w/z 533 [Μ_1]-。 實例91 4-[6-胺基_8_(3_溴苯基）_2,3,4,8·四氩咪唑并μ，5"】嘧啶_8 基]酚
如實例88所述以8-(3-溴苯基）-8-(4-經基苯基）_3,4,7,8-四 氫咪唑并[l，5w]嘧啶_6(2//)_硫酮起始以98%產率來製備桿 題化合物：4 NMR (DMSO-A) δ 10.73 (s，2 H)，7 65 (t J=1.88 Hz? 1 Η), 7.54-7.50 (m5 1 Η), 7.36-7.32 (m5 1 Η)5 7.28-7.24 (m，2 Η)，7·2〇 (t，扣7.91 Ηζ，1 Η)，6·65-6·61 (m， 2 Η)? 3.54-3.49 (m5 2 Η)? 3.40-3.36 (m5 2 Η), 1.70-1.64 (m, 2 Η)。 ， 實例92 ‘[^胺基-^^’-氣聯苯^-基卜^七恥四氩咪唑并口，5·“】, 咬-8_基】紛 121053.doc -103 - 200815443 如實例89所述以4·[6_胺基_8-(3·演笨基）_2,3 … 唑并[1，5-α]嘧啶·8_基 始 势備’:四風咪 .ιΜ ΜΛ/Γη 座牛求製傷標題化合 物· H NMR (DMs〇 7 81_ v 5 1 h)5 7.59-7 53 (一)，7·5〇_7·45 (m，3 H)，7 43_7 % (m, i h)，7 μ ”
ΌΗ (m, 3 H), 6.65-6.60 (m, 2 H), 3.54-3.50 (m, 2 H)3 3.41-3.36 (m，2 H)，1·71·1·64 (m，2 H) ; MS (ES)_ 4i5 [。 實例93 4 [6胺基|(3，觸氣聯苯基卜2,3,4,8-四氣哮唾并口，“】响 啶-8-基】苯基三氟甲烷磺酸酯乙酸鹽
VF 今 如實例90所述以4_[…胺基_8_(3，_氯聯笨基）_2,3,4,8•四 氫咪唑并[1，5^]嘧啶彳-基]酚起始以28。/。產率來製備標題 化合物：4 NMR (DMSOO δ 7.82 (t，J=i.76 Ηζ，1 Η)， 7.78-7.74 (m，2 Η)，7.63-7.59 (m，1 Η)，7.56-7.53 (m，1 Η)， 7.52-7.48 (m，3 Η)，7.44-7.36 (m，4 Η)，3·55 (t，J=5.77 Ηζ， 2 Η)，3·44_3·42 (m，2 Η)，1·89 (s，3 Η)，1.72-1.67 (m, 2 Η) ; MS (ES) m/z 547 [Μ-1]_ ο 實例94 1-(3-溴苯基）_1-苯基甲烷胺 121053.doc -104- 200815443
在周圍溫度下，在氬氣氣氛下將3_溴苯甲腈（1〇·92 g，60 mmol)添加至溴（苯基）鎂（24 mL，72 mm〇i)於無水四氫呋喃 (25 mL)中之溶液中。將所得混合物在6〇。〇下攪拌4 h，接 著冷卻至0°C且添加無水甲醇（6〇 mL)。在❹它下，在氬氣氣 氛下分三批添加硼氫化鈉（5·68 g, 15〇 mmol)且使所得混合 物達到周圍溫度且攪拌丨·5 h。藉由添加飽和氣化銨水溶液 來中止反應。用二氣甲烷稀釋混合物且分離有機相。用二 氯甲燒萃取水相且濃縮經合併之有機相以得到丨7.丨g(定量 產率）標題化合物：MS (El) m/z 261，263 [M+l]+ 〇 實例95 1-溪-3-[異硫氰基（苯基）甲基]苯
如對於實例9所述以定量產率以1-(3-溴苯基）-1-苯基甲烷 胺起始來製備標題化合物：MS (ESI) m/z 302, 304 [Μ-1Γ。 實例96 4·(3_溪笨基）-4·苯基·1，3-噻唑烷·2,5-二硫酮 121053.doc 200815443
如對於實例11所述以定量產率以^溴_3_[異硫氰基（苯基） 曱基]苯起始來製備標題化合物：Ms (ES) 38〇，382 [M+1]、 實例97 ( 8 - (3 -溪苯基）-8 -苯基-3,47fl πη & ， v/ ’ ，’7,8_四氫咪唑并[1，5-α]嘧啶- 6(2i/)_ 硫酮
如對於實例13所述以90〇/ft姦φ yu/。產率以4-(3_溴苯基Μ_苯基· 1,3-噻唑烷-2,5-二硫酮起始决制报挪β 人 來製備彳示通化合物：MS (ES) m/z 386, 388 [M+l]+。 實例98 8-(3-溴苯基）-8-苯基-2,3,4 8 πη & 1 , ，4,8·四氫咪唑并[1，5-«]嘧啶_6_胺
如對於實例則述以19%產率以8·(3_漠苯基）_8_苯基-3,4,7,8四風咪β坐并[仏“]嘧咬·硫嗣起始來製備標 121053.doc -106- 200815443 題化合物：MS (ES) m/z 369, 371 [M+l]+ 0 實例99 3’-(6-胺基_8-苯基-2,3,4,8-四氫味峻并[1，5-“],唆_8_基）5 甲氧基聯苯-3-基甲烷磺酸酯鹽酸鹽
將8-(3-溴苯基）-8_苯基-2,3,4,8_四氫咪唑并[1，51]哺0定_ 6-胺（81 mg，0.22 mmol)、碳酸鉀（0.18 g，1.32 mmol)、甲 氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）苯基甲燒績酸 酯（100 mg，0.31 mmol)及氣化[ι，ι，-雙（二苯基膦基）二茂鐵] 鈀（II)二氣甲烷加合物（18 mg，0.02 mmol)溶解於四氫0夫喃 中且在微波中加熱至130°C歷時4 h。將反應混合物用水稀 釋且用乙醚萃取。在真空中濃縮有機層且由製備型HPlc 純化粗產物。將殘餘物用1 Μ氫氧化鈉稀釋且用二氣甲烷 萃取。添加氫氣酸（於乙醚中之1 Μ，0.5 mL)且蒸發溶劑 以得到28 mg(24%產率）標題化合物：NMR (DMSO〇 δ 9.13 (br s，2 Η)，7.76-7.70 (m，2 Η)，7.55-7.47 (m，2 Η)， 7.43-7.36 (m，5 H)，7.23-7.17 (m，2 H)，7.00-6.94 (m，1 H)， 3.86 (s，3 H)，3·83-3·77 (m，2 H)，3.43 (s，3 H)，1.91-1.83 (m，2 H) ; MS (ES) m/z 491 [M+l]+ 0 實例100 121053.doc -107- 200815443 溴苯基）_l-(3-甲氧基苯基）甲烷胺
如實例7所述以3-溴苯甲醚起始以89%產率來製備標題化 合物：1h NMR (DMSO-A) δ 7·63 (m，1 H), 7.38 (m，2 H)， 7·28-7·ΐ6 (m，2 H)，7.01 (m，1 Η)，6·94 (m，i η)，6·76 (m，i H)，5.05 (s，1 H)，3.73 (s，3 H)，2.33 (br s，2 H) ; MS (ES) 所/z 293 [M+l]+ 〇 實例101 l溪_3_[異硫氰基（3_甲氧基苯基）甲基]苯
如實例9所述以1-(3_溴苯基甲氧基苯基）甲烷胺起 始以93%產率來製備標題化合物：11^：^]^尺（^〇0：13)57.46- \ 7·42 (m，2 Η)，7·32-7·19 (m，3 H)，6.90-6.81 (m，3 H)，5.91 (s，1 H)，3.80 (s, 3 H)。 實例102 4 离笨基）-4-(3-甲氧基苯基）4,3-噻唑烷_2,5_二硫酮
如實例11所述以1-溴-3_[異硫氰基（3_甲氧基苯基）甲基] 121053.doc 200815443 苯起始以定量產率來制無# , I備標題化合物：MS (ES)所/z 411 [M+l]+ 〇 實例103 8_(3·/臭苯基M-(3_甲氧基苯基）_3,4,7,8_四氫喃唑并以，54】 嘧啶-6(2丑)-硫酮
如實例13所述以心(3-溪苯基）·4_(3-甲氧基苯基）-1，3-噻 唑烷-2,5_二硫酮起始以68%產率來製備標題化合物：MS (ES) m/z 417 [M+l]+ 〇 實例104 8-(3_溪苯基）冬(3_經基苯基卜^^氣咪唑并口^⑽ 啶-6(2i3>硫酮
如實例丨4所述以8_(3_漠苯基）_8_(3_甲氧基苯基）_3,4,7,8_ 四氫咪唑并[1，5-α]嘧啶·6(27/)_硫酮起始以定量產率來製備 才示通化合物· MS (ES) m/z 403 [M+l]+ 〇 實例105 3·[8_(3·溴苯基)-6-硫酮基-2,3,4,6,7,8-六氣咪*并口，5_“】嘧 咬-8_基】苯基甲烧續酸酯 121053.doc -109- 200815443
如實例15所述以8-(3-溴苯基）-8-(3-羥基苯基）-3，4,7,8-四 氯喷唾并[1，5·α]嘧啶-6(2丑)_硫酮及甲烷磺醯氯起始以59〇/〇 產率來製備標題化合物：MS (ES) m/z 481 [M+l]+。 實例106 3-[8-(3·"填苯基硫酮基-2,3,4,6,7,8-六氩咪唑并[1，5_α】嘧 ( 啶基]苯基丙烷-1_磺酸酯
如實例15所述以8_(3_溴苯基）-8_(3·羥基苯基）_3,4,7，訌四 氣"米ϋ坐并[1，5_α]嘧啶·6(2Λ>硫酮及1·丙烷磺醯氯起始以 34%產率來製備標題化合物：MS (ES) m/z 509 [M+l]+ 〇 實例107 Κ 3·[8·(3β澳苯基Μ-硫酮基_2,3,4,6,7,8-六氩咪唑并[1,5-“】嘧 咬_8_基]笨基環丙燒確酸酯
Br
如實例15所述以8-(3-溴苯基）-8-(3-羥基苯基）·3,4,7,8-四 里ϋ坐并[1，5-α]嘧啶-6(2丑)_硫酮及環丙烷磺醯氯起始以 3 8 /°產率來製備標題化合物 :MS (ES) w/z 507 [M+l]+ 〇 121053.doc 200815443 實例108 8-(3-溴苯基）-8-(3-甲氧基苯基）-2,3,4,8•四氫咪唑并【jj-y 嘧啶-6-胺
如實例23所述以8-(3-溴苯基）-8-(3-甲氧基苯基）-3,4,7,8_ 四氫咪唑并[1，5_α]嘧啶-6(2i7)_硫酮起始以定量產率來製備 標題化合物：MS (ES) m/z 400 [M+l]+。 實例109 3-[6-胺基-8-(3-溴苯基）_2,3,4,8-四氫咪唑并[15^】嘧啶_8 基】酚 _
如實例Η所述以8-(3_漠苯基）_8_(3_甲氧基苯基3 8 四氫味嗤并ΠΜΜ.6·胺起始以量產率來製備^ 合物：MS (ES) 386 [M+l]+。 不超化 實例110 氫咪唑并[i，s-e】嘧啶_8 3-[6_胺基-8-(3-溴笨基）_2,3,4,8_ 四 基]苯基甲烷磺酸酯 121053.doc •111- 200815443
如實例23所述以3-[8_(3-溴苯基）·6-硫酮基_2,3,4,6,7,8-六 氫米唑并[1，5-α]嘧啶_8-基]苯基曱烷磺酸酯起始以定量產 率來製備標題化合物：MS (ES) m/z 464 [M+l]+ 〇 實例111
3-[6_胺基_8-(3-溴苯基卜2,3 ^8·四氫咪唑并[15 α】嘧啶_8_ 基]苯基丙烷_1-磺酸g旨
氯米全并[1，5_α]嘧咬_8_基]苯基丙燒-丨_石黃酸酯起始以“％ 如實例23所述以3_[8_(3_漠苯基）冬硫酮基_2,3,4,6,7,8_六 產率來製備標題化合物：MS (ES) m/z的2 [M+l]+。 實例112 [6胺基8-(3•溴苯基卜2,3,4,8-四氩咪嗤并[1，5·α]嘯咬-8-基]苯基環丙燒確酸輯
\ ^如實例23所述以3_[8_(3·漠苯基）j硫晒基_2,3,4,6,7,8-六 气：、并[丨’5 α]喷咬基]苯基環丙燒績酸酯起始以80% 產率來製傷標題化合物：Ms⑽卜么柳[μ+1广。 121053.doc -112- 200815443 實例113 3-[6-胺基 _8_(3_ 溴苯基）-2,3,4,8-四 基]笨基三氟甲烷磺睃酯
在〇。(：下，將3-[6-胺基_8-(3_漠笨基）-2,3,4,8_四氯味嗤并 [1，5-〇]嘧啶-8_基]酚（0·83 g，21職叫與二氣甲烷中之 ι’ι,ι 一氟tv-笨基(二氟甲基）磺醯基]甲烷磺醯胺（m g，2·1 mmol)混合。添加三乙胺（〇 3〇社，2」匪〇1)且將 此。物在25 C下攪拌12 h。添加碳酸鉀水溶液及乙酸乙酯 且將有機相收集’經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑得到 1.5 g(13 8/〇產率）標題化合物：MS (ES)饥A 518 [Μ+ι]+。 方法C : 實例114 胺基-8·[3，，雙（三氟甲基）聯苯-3-基】-2,3,4,8-四氩味 唑并[1，5_α]嘧啶-8-基}苯基甲烷磺酸酯
將3咖胺基·8_(3·演笨基）-2,3,4,8_四氫咪唑并[1，5叫哺 Ί13- 121053.doc 200815443 啶-8-基]苯基甲烷磺酸酯（93 mg，〇·20 mmol)溶解於無水二 噁烧（3 mL)中’且添加碳酸鉀（15〇 mg，ι·ι mmol)。使氮氣 鼓泡通過溶液歷時5 min，添加氯化[ij，-雙（二苯基膦基） 一茂鐵]把（II)一氣甲烧加合物（3〇 mg，〇 〇4 mmol)且將瓶密 封。將反應在100°C下加熱12 h。添加乙酸乙酯及水且將水 相經硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑，接著由製備型 HPLC純化以得到（6 mg，5%)標題產物：1HNMR(MeOH-心）δ 8.17 (m，2 Η)，7·94 (m，1 H)，7.71 (m，1 H)，7.66 (m， 1 H)，7.59-7.53 (m，2 H)，7.48 (m，1 H)，7.43-7.26 (m，3 H)， 3.76 (m，2 H)，3.57 (m，2 H)，3.20 (s，3 H)，1.96-1.88 (m，2 H) ; MS (ES) m/z 597 [M+l]+。 方法D : 實例115 3-[6-胺基-8-(3’_氣聯苯_3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[1，5_^|】嘧 咬-8-基]苯基三氟甲烧續酸酯
將3-[6·胺基- 8- (3 -演苯基）·2,3,4,8 -四氯味嗤并[1，5-α]喷 咬-8_基]苯基三氟甲烧績酸酯（1〇3 mg，0.20 mmol)溶解於 無水二噁烷（3 mL)中，且添加（3-氣苯基）g朋酸（63 mg，0.40 mmol)及碳酸_(15〇 mg，1.1 mmol)。使氮氣鼓泡通過溶液 121053.doc -114- 200815443 歷時5 mm，添加氯化Π，1，·雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（II)二 氯甲院加合物（3G mg，G.G4 mmol)且將瓶密封。使反應在室 溫下開始且接著緩慢溫至丨航，此時繼續加熱2 h。添加 乙酸乙酯及水且將水相經硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶 劑，接著由製備型HPLC純化以得到（3 mg，3%)標題產物： !H NMR (MeOH-^) δ 7.60 (m, 1 Η), 7.58-7.52 (m, 4 Η), 7.51-7.45 (m, 3 Η), 7.42-7.32 (m, 4 Η), 3.76 (m, 2 Η), 3.56 (m，2 H)，1.92 (m，2 H)。MS (ES) m/z 549 [M+l]+。 實例 116-133 如實例114(方法c)或實例U5(方法D)所述以如下表所見 之類似產率來合成實例116-133。
121053.doc -115- 200815443 118 3-[6-胺基-8_(3’-甲 氧基聯苯-3-基)-2,3,4,8-四氫咪唑 并[1，5-α]嘴咬 _8_ 基]苯基甲烷磺酸 酯 ά。 1 ch3s〇3 c 4天 491 119 3-[6-胺基-8-(3-σ 比 咬-3-基苯基)· 2,3,4,8-四氫咪唑 并[1，5-α]嘧啶-8-基]苯基甲烷磺酸 酯 0 CH3SO3 c 4天 462 120 j 1 I............................j 3·[6-胺基-8-(3-嘧 淀-5-基苯基)_ 2,3,4,8-四氫咪口坐 并[1，5-α]嘧啶-8-基]苯基甲烷磺酸 酯 1 ! ；..................................................................-.........................................................i Λ CH3SO3 c 4天 463 121 3-{6-胺基-8-[3-(5-氣-2-氣σ比σ定-3-基) 苯基]-2,3,4,8_ 四氫咪嗤并[1，5-4响咬-8-基}苯基 曱烷磺酸酯 Λ CH3SO3 c 2天 514 122 3-[6-胺基·8-(3、5’-二甲基聯苯-3_ 基)-2,3,4,8-四氫 味σ坐并[1，5-〇]喷 咬-8-基}苯基甲 烷磺酸酯 A CH3SO3 c 12 h 489 7.59-7.54 (m? 2 H)，7·52_7·41 (m， 4 H)，7.39-7.31 (m，2H)，7.16(m， 2 H)，6.98 (m，1 H)，3.78 (m，2 H)， 3.58 (m，2 H)， 3.20 (s，3 H)，2.33 (s，6 H), 1.96-1.90 (m，2H)。 121053.doc -116- 200815443 123 124 3-[6-胺基-8-(3’，5’-二氯聯苯-3-基)-2,3,4,8-四氫咪唑 并[1，5-α]嘧啶-8-基]苯基丙烧-1 -石黃 酸酯 CH3CH2CH2S03 C 12h 557 3-[6-胺基-8-(3’-曱 氧基聯苯-3-基)_ 2,3,4,8-四氫咪唑 并[1，5-α]嘧啶-8-基]苯基丙烷-1-磺 酸酯 ά0 1 CH3CH2CH2S03 C 12 h :..................-.............................i 519 125 126 127 3-[6-胺基-8-(3-嘴 啶-5-基苯基)_ 2,3,4,8-四氫咪嗤 并[1，5-α]嘧啶-8-基]苯基丙烧-1 -石黃 酸酯 Λ Ν^Ν CH3CH2CH2S03 C 12h 491 3-[6-胺基-8-(3’，5f- i 二氣聯苯-3-基)-2,3,4,8_四氫咪口坐 并[1，5-α]响咬-8-基]苯基環丙烷磺 酸酯 環丙烷磺酸酯 C 12 h 555 3-[6-胺基-8-(3*-曱 氧基聯苯-3-基)_ 2,3,4,8-四氫咪唑 并[1，5-α]嘧啶-8-基]苯基環丙烷磺 酸酯 ά。 1 環丙烷磺酸酯 C 12h 517 128 3-[6-胺基-8-(3’，5*· 二氣聯苯-3-基)_ 2,3,4,8-四氫咪唑 并[1，5-α]嘧啶-8-基]苯基三氟甲烷 磺酸酯 cf3so3 D 2h l 583 121053.doc -117- 200815443 129 3-[6-胺基-8-(3’-甲 乳基聯苯-3_基)_ 2,3,4,8-四氫口米口坐 并[1，5-α]嘧啶-8-基]苯基三氟曱烷 磺酸酯 ά。 1 CF3S〇3 D 2h 545 130 3-[6-胺基-8-(3-°比 咬-3-基苯基)_ 2,3,4,8-四氫咪唑 并[1，5-α]嘧啶-8-基]苯基三氟甲烷 續酸酯 ό cf3so3 D 2h 516 131 3-{6-胺基-8-[3_ ㈡-氯^-氣吼咬。-基)苯基]-2,3,4,8-四氫咪唾并[1，5-α]嘧啶-8-基}苯基 三氟甲烷磺酸酯 方 CF3S03 D 2h 568 132 3-[6-胺基-8-(3-^ 咬-5-基苯基_ 2,3,4,8-四氫17米口坐 并[1，5-α]嘧啶-8· 基}苯基三氟甲烷 磺酸酯 1 1 !.............................................................................................................................. Λ Nv^N CF3S03 D 2h 517 9.13(s，lH)，9.01 (s，2 H)，7.70 (m， 1 H)，7.62 (m，1 H), 7.59-7.48 (m? 4 H)，7.43 (m，1 H)，7.35 (m，1 H)， 3.75 (m，2 H)， 3.54 (m，2 H)， 1.91 (m，2 H)。 ：133 346-胺基-8-(3-曱 氧基苯基)-2,3,4,8-四氫咪唑 并[1，5-〇]嘧啶-8-基]-5-甲氧基聯 苯-3-基曱烧續酸 酯 CH3o C 4天 521 分析法 以下列至少一種分析法測試化合物： 121053.doc -118- 200815443 β-分泌酵素酶 用於IGEN裂解分析法、螢光分析法、TR-FRET分析法 及BiaCore分析法之酶如下所述： 將人類β-分泌酵素之可溶部分（AA1_AA460)選殖至 ASP2-FclO-l-IRES-GFP-neoK哺乳動物表現載體中。使基 因與IgGl(親和力標記）之Fc功能部位融合且穩定選殖至 HEK 293細胞中。將經純化之sBACE-Fc儲存於Tris緩衝液 (pH 9.2)中且其具有95%之純度。 IGEN裂解分析法 在 40 mM MES(pH 5·0)中以 1:30 稀釋酶。在 40 mM MES(pH 5.0)中將儲備受質稀釋至12 μΜ。在二甲亞颯（分 析法中最終二甲亞砜濃度為5%)中將化合物稀釋至所要濃 度。在來自Greiner之96孔PCR盤（編號650201)中完成分析 法。將含於二甲亞颯（3 μΙ〇中之化合物添加至該盤中且接 著添加酶（27 μΙ〇且與化合物一起預培育10分鐘。以受質 (30 μΙ〇啟動反應。酶之最終稀釋比為1:60且受質之最終濃 度為6 μΜ。在室溫下反應20分鐘後，藉由移除10 μΐ反應 混合物且將其於0·2 M Trizma-HCl(pH 8.0)中稀釋1:25使反 應停止。將化合物稀釋且由Biomek FX或以手工添加至盤 中，接著在Biomek 2000儀器具上完成所有剩餘液體處 理。 在含有0.5% BSA及0.5% Tween20之PBS中稀釋所有塗覆 抗體及抗生蛋白鏈菌素之珠粒。添加50 pL稀釋1:5000之 新抗原決定基抗體至50 pL稀釋1··25之反應混合物中來定 121053.doc -119- 200815443 量產物。接著，添加100 μί含有0.2 mg/mL IGEN珠粒 (Dynabeads M-280)及稀釋1:5000之釕化山羊抗兔（Ru-GaR) 抗體之PBS(0_5% BSA，0.5% Tween20)。新抗原決定基抗 體之最終稀釋比為1:20,000，Ru-GAR之最終稀釋比為 1:10,000且珠粒之最終濃度為0.1 mg/mL。在室溫震盪下培 育2小時後，在IGEN器具（BioVeris)上以Abbiochemial分析 法程式讀取混合物。 螢光分析法 在 40 mM MES(pH 5.0)中以 1:25 稀釋酶。在 40 mM MES(pH 5·0)中將儲備受質（Dabcyl)稀釋至3〇 μΜ。將酶及 受質儲備溶液保持於冰上直至置放於儲備盤中。使用 Biomek FX器具來完成所有液體處理。將酶（9 μΙ〇連同1 μί於二曱亞砜中之化合物一起添加至盤中且預培育1〇分 鐘。當對於化合物測試劑量反應曲線時，在純二曱亞硪中 完成稀釋。添加受質（10 pL)且反應在室溫下於黑暗中進行 25分鐘。在Corning 384孔圓底、低容量、非黏合表面 (Corning，編號3676)中完成分析法。酶之最終稀釋比為 1:50，且受質之最終濃度為15 μΜ(25 μΜ之Km)。在具有 360 nm激發波長及485 nm發射波長之Victor 11盤讀取器上 使用經標記Edans肽之實驗方案來量測產物之螢光。二甲 亞砜對照物定義100%活性水平且藉由排除酶（替代使用40 mM MES(pH 5.0)緩衝液）來定義〇%活性。 TR-FRET分析法
在反應緩衝液（乙酸納，chaps，triton X-100，EDTA pH 121053.doc -120- 200815443 4.5)中將酶（截斷形式）稀釋至6 pg/mL(原料1.3 mg/mL)且將 受質（銪）CEVNLDAEFK(Qsy7)稀釋至 200 nM(原料 60 μΜ)。Biomek FX用於所有液體處理且將酶及受質溶液保 持於冰上直至將其置放於Biomek FX中。將酶（9 μ!〇添加 至盤中，接著添加1 pL於二甲亞砜中之化合物，混合且預 培育10分鐘。接著添加受質（10 μΙ〇，混合且反應在室溫下 於黑暗中進行15分鐘。以添加停止溶液（7 μΐ，乙酸鈉，pH 9)使反應停止。在具有340 nm激發波長及615 nm發射波長 之Victor II盤讀取器上量測產物之螢光。在Costar 384孔圓 底、低容量、非黏合表面（Corning，編號3676)中完成分析 法。酶之最終濃度為0.3 nM ;受質之最終濃度為1〇〇 nM(約250 nM之Km)。二甲亞砜對照物定義100%之活性水 平且藉由僅添加肽受質來定義0%活性。對照抑制劑亦用 於劑量反應分析法中且具有575 nM之IC50。 β-分泌酵素全細胞分析法 產生 ΗΕΚ293-ΑΡΡ695 根據製造商之實驗方案（Invitrogen)，使用Lipofectamine 轉染試劑將編碼人類全長APP695之cDNA的pcDNA3.1質體 穩定轉染至HEK-293細胞中。以0.1-0.5 mg/mL之抗腐草黴 素（zeocin)選擇菌落。進行有限稀釋選殖以產生均質細胞 株。使用國内研發之ELISA分析法由APP表現程度及經調 節培養基中分泌之Αβ含量來表徵純系。 細胞培養 使穩定表現人類野生型ΑΡΡ之ΗΕΚ293細胞（ΗΕΚ293- 121053.doc -121 - 200815443 APP695)在3 7°C下，在補充有10% FBS、1%非必需胺基酸 及0.1 mg/mL選擇性抗生素抗腐草黴素之含有4500 g/L葡萄 糖、GlutaMAX及丙酮酸納的DMEM中生長。 Αβ40釋放分析法 以80-90%長滿來收集細胞且將細胞以0.2xlO6個細胞/毫 升、100毫升細胞懸浮液/孔之濃度接種於黑色透明底96孔 之經聚-D-離胺酸塗覆之盤上。在37°C、5% C02下隔夜培 育後，以具有盤尼西林（penicillin)及鏈黴素（分別為100 U/mL、1 00 |ig/mL)且含有1 %之最終二甲亞石風濃度之測試 化合物的細胞培養基替代細胞培養基。在37°C、5% C02下 將細胞暴露於測試化合物歷時24 h。為量化所釋放Αβ之 量，將100 pL細胞培養基轉移至圓底聚丙烯96孔盤（分析 法盤）中。保存細胞盤以用於如下文ATP分析法中所述之 ATP分析法。向分析法盤每孔中添加50 gL於具有0.5% BSA 及 0.5% Tween-20 之 DPBS 中含有 0·5 pg/mL 兔抗 Αβ40 抗 體及0.5 pg/mL之生物素標記單株小鼠6Ε10抗體的初級偵 測溶液且在4°C下培育隔夜。接著，每孔添加50 pL含有0.5 pg/mL釕化山羊抗兔抗體及0.2 mg/mL經抗生蛋白鏈菌素塗 覆之Dynabeads的二級偵測溶液。將盤於室溫下劇烈震盪 1-2 h。接著在IGEN M8分析器中量測該盤之電致化學發光 計數。在具有盤尼西林及鏈黴素（分別為100 U/mL、100 pg/mL)之細胞培養基中使用20、10、2及0.2 ng Αβ/mL之濃 度的標準物獲得Αβ標準曲線。 ΑΤΡ分析法 121053.doc -122- 200815443 如上文所指示，在自細胞盤轉移100 pL培養基用於Αβ40 债測後，該盤用於使用量測細胞總ATP之來自Cambrex BioScience之ViaLightTM Plus細胞增殖/細胞毒性套組來分 析細胞毒性。根據製造商之實驗方案進行分析法。簡言 之，每孔添加50 μι細胞溶解試劑。將盤於室溫下培育10 min。在添加100 pL復水ViaLightTM Plus ΑΤΡ試劑後兩分鐘 時，以Wallac Victor2 1420多標記計數器量測發光。 BACE Biacore實驗方案 感測器晶片製備： 在Biacore3000器具上藉由將肽類過渡態電子等排體 (TSI)或肽類TSI之混雜變型附著至Biacore CM5感測器晶片 表面來分析BACE。CM5感測器晶片表面具有4個可用於與 肽偶合之獨特通道。使混雜肽KFES-statine-ETIAEVENV 與通道1偶合且使TSI抑制劑KTEEISEVN-statine-VAEF與同 一晶片之通道2偶合。將兩種肽以0.2 mg/mL溶解於20 mM 乙酸鈉（pH 4.5)中，且接著將溶液以14K rpm離心以移除任 何微粒。藉由以5微升/分鐘歷時7分鐘注射0.5 Μ N-乙基-Nf(3-二甲胺基丙基）-碳化二醯亞胺（EDC)及0.5 M iV-羥基丁 二醯亞胺（NHS)之一比一混合物來活化葡聚糖層上之羧 基。接著以5微升/分鐘將對照肽之儲備溶液注射於通道1 中歷時7分鐘，且接著藉由以5微升/分鐘注射1 Μ乙醇胺歷 時7分鐘來阻斷剩餘之活化羧基。 分析法實驗方案 藉由在pH 4·5之乙酸鈉緩衝液（電泳缓衝液減去二甲亞 121053.doc -123 - 200815443 颯）中將BACE稀釋至0·5 μΜ來完成BACE Biacore分析法。 將經稀釋之BACE與二曱亞砜或與以5%二曱亞砜之最終濃 度在二曱亞礙中稀釋之化合物混合。將BACE/抑制劑混合 物於4°C下培育1小時，接著經CM5 Biacore晶片之通道1及 2以20微升/分鐘之速率注射。當BACE結合晶片時，以反 應單元（RU)量測信號。在通道2上BACE結合TSI抑制劑產 生特定信號。BACE抑制劑之存在藉由結合BACE且抑制與 晶片上之肽類TSI的相互作用而使信號減少。與通道1之任 何結合為非特異性的且將其自通道2之反應減去。二甲亞 砜對照物定義為100%且化合物之作用經報導為二曱亞砜 對照物之抑制百分比。 hERG分析法 細胞培養 使由（Persson，Carlsson，Duker及 Jacobson，2005)所述之 表現hERG之中國倉鼠卵巢K1 (CHO)細胞在37t下，在潮濕 環境（5% C02)中在含有L·麩胺醯胺、10%胎牛血清（FCS)及 0.6 mg/ml潮黴素（所有均來自Sigma-Aldrich)之F-12 Ham培 養基中生長至半長滿。使用之前，使用Versene 1:5,000 (Invitrogen)之預加溫（37°C)3 ml等分試樣洗滌單層。在抽 吸此溶液後，將燒瓶在37°C下於恆溫箱中再與2 ml Versene 1:5,000 —起培育6分鐘之時段。接著藉由緩緩輕叩 使細胞自燒瓶底部分離且接著將10 ml含有鈣（0.9 mM)及鎂 (0.5 mM)之杜貝卡氏鱗酸鹽緩衝生理食鹽水（Dulbecco’s Phosphate-Buffered Saline，PBS ; Invitrogen)添加至燒瓶 121053.doc -124- 200815443 中且抽吸至15 ml離心管中，之後進行離心（50 g，歷時4分 鐘）。丟棄所得上清液且將顆粒物緩緩再懸浮於3 ml PBS 中。移除細胞懸浮液之0.5 ml等分試樣且在自動讀取器 (Cedex ; Innovatis)中測定活細胞之數目（基於錐蟲藍排除 法），以使得可用PBS調整細胞再懸浮體積，從而得到所要 之最終細胞濃度。其為在涉及此參數時所引用之分析法中 此時之細胞濃度。用於調整IonWorks™ HT上之電壓偏移 的CHO-Kvl.5細胞係以相同方式維持及製備待用。 電生理學 此裝置之原理及操作已由（Schroeder，Neagle，Trezise及 Worley，2003)描述。簡言之，此技術係基於384孔盤 (PatchPlate™)，其中在每孔中藉由使用吸入適當位置且使 細胞保持於分離兩個獨立流體腔室之小孔眼上來嘗試記 錄。進行密封後，PatchPlateTM底面上之溶液變為含有雙性 黴素B之溶液。其使得覆蓋每孔中之孔眼的細胞膜貼片可 滲透，且實際上使得帶孔之全細胞貼片鉗記錄得以進行。 使用來自 Essen Instrument之 β測試 IonWorksTM HT。在此 裝置中不能使溶液加溫，因此其在室溫（約21°C )下如下操 作。”緩衝液”位置中之儲集器負載有4 ml卩68且”細胞”位 置中之儲集器負載有上述CHO-hERG細胞懸浮液。將含有 待測試化合物（在其最終測試濃度3倍以上）之96孔盤（V形 底，Greiner Bio-one)置放於’’盤 lf’位置中且將PatchPlateTM 夾持於PatchPlateTM台中。將每一化合物分析盤布置成12 行以使十行能夠建構8點濃度-效應曲線；將盤上之剩餘兩 121053.doc -125 - 200815443
行用媒劑（最終濃度為0.33% DMSO)處理以定義分析法基 線’且用超大阻斷濃度之西沙必利（cisapride)(最終濃度為 10 μΜ)處理以定義100%抑制程度。IonWorks™ HT之射流 頭（F-Head)接著向PatchPlateTM之每一孔中添加3·5 μ1 PBS 且其底面灌注有具有以下組成（以mM為單位）之，，内部，，溶 液：葡糖酸鉀 100、KC1 40、MgCl2 3.2、EGTA 3 及 HEPES 5(所有均來自 Sigma，Aldrich ; pH 7.25-7.30，使用 1〇 Μ ρ ΚΟΗ)。在預致敏且消泡之後，電子頭（E_head)接著繞 PatchPlate™移動，進行孔眼測試（亦即，施加電壓脈衝以 判定每孔中之孔眼是否開啟）。F_head接著將35 μ1上述細 胞懸浮液分配於PatchPlateTM之每—孔中且供給細胞2〇〇秒 以達到及密封每孔中之孔眼n E_head繞PatchplateTM 移動以確定每孔中所獲得之抗密封性。接著，使 PatchPlate™底面上之溶液變成具有以下組成（#mM為單 位）之”接近"溶液：KC1 14〇、EGTA i、MgCl2 1AHEPES (2〇(PH 7.25-7.30，使用10 M KOH)加上1〇〇㈣—雙性徽素 B(Sigma-Aldrich)。在使貼片穿孔進行9分鐘後，E_head同 時繞PatchPlateTM 48個孔移動以獲得預複合hER(}電流量 測。F-head接著將3.5 μ1來自複合盤之每一孔的溶液添加 至PatchPlate™上之4個孔中（每個孔中之最終DMS〇濃度為 0.33%)。此係藉由自複合盤之最稀孔移動至最濃孔以使任 何化合物殘留之影響降至最小來達成。培育約3.5分鐘 後，E-head接著繞PatchPlate™之全部384個孔移動以獲得 後複合hERG電流量測。以此方式’可產生非累積性濃度_ 121053.doc -126- 200815443 效應曲線，其中若在足夠百分比之孔中達成接受準則（見 下文），則測試化合物每一濃度之效應係基於來自1至4個 細胞之間的記錄。 預複合及後複合hERG電流由單一電壓脈衝引出，該單 一電壓脈衝由保持於-70 mV下20 s時段、160 ms步進至-60 mV(以獲得泡漏估計值）、1〇〇 ms返回至_7〇 mv、1 s步進
至+ 40 mV、2 s步進至-30 mV及最後500 ms步進至-70 mV 組成。在預複合與後複合電壓脈衝之間，不存在薄膜電位 之箝位。基於在電壓脈衝實驗方案開始時在+iOmV步進期 間引出之電流估計值來扣除漏電。以兩種方式中之一者來 調整IonWorks™ HT中之任何電壓偏移。當測定複合效能 時，將去極化勻變電壓施加於CHO-Kvl.5細胞上且記錄在 電流跡線中發生拐點處（亦即，在以勻變實驗方案觀察到 通道活化時之點）之電壓。此發生時之電壓先前已使用習 知電生理學中之相同電壓指令來測定且發現其為4 5 mV(資料未顯示）；因此，可使用此值作為參考點將偏移電 位引入IonWorks™ HT軟體中。當確定hERG之基本電生理 特性時，藉由測定IonWorks™ HT中之hERG尾電流逆轉電 位’將其與習知電生理學中所發現之hERG尾電流逆轉電 位（-82 mV)相比且接著在IonWorks™ HT軟體中進行必要之 偏移調整來調整任何偏移。在2.5 kHz下對電流信號抽樣。 由IonWorks™ HT軟體藉由在-70 mV之初始保持時段期 間獲取40 ms之電流平均值（基線電流）且將其自尾電流反應 峰值減去而自漏電扣除跡線自動量測預掃描及後掃描 121053.doc •127- 200815443 hERG電流量值。每一孔中所引出之電流的接受準則為： 預掃描抗密封性>60 ΜΩ，預掃描hERG尾電流幅值>150 pA ;後掃描抗密封性>60 ΜΩ。藉由後掃描hERG電流除以 每一孔之個別預掃描hERG電流來評估hERG電流之抑制程 度。 結果 本發明化合物之典型IC50值在約1至約10,000 nM之範圍 内。實例之生物學資料於下表1中給出。 ί、 1 表1·
實例號 TR-FRET分析法中之IC50 93 113 nM 128 177 nM
121053.doc •128-
Claims (1)
- 200815443 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物：A係獨立地選自視情況經一或多個R1取代之5、6或7員 雜環； B係獨立地選自視情況經一或多個R2取代之笨基或5或 6員雜芳環； C係獨立地選自視情況經一或多個R3取代之苯基或5或 6員雜芳環； R1係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、〇R6、Ci 6烧基、 c2-6烯基、c2.6炔基、C()-6烷芳基、Cg_6烷基雜芳基、c㈡ 烷基Cw環烷基、Cg_6烷基q—環烯基、Cq6烷基6環炔 基、CG_6 烷基 C3-6 雜環基、NR6R7、c〇NR6R7、 NR6(CO)R7、0(C0)R6、C〇2r6、c〇r6、（s〇2)nr6r7、 NR6(S02)R7、S0R、S〇2R6、〇s〇2Ri s〇3R6，其中該 Cm烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、（^^烷芳基、c㈣烷基雜 芳基、C〇-6烷基C3_6環烷基、c〇6烷基烯基、c❻烷 基Cw環炔基及C〇_6烷基Cy雜環基係視情況經一或多個 E取代，·或兩個R1取代基連同其所連接之原子一起形成 視情況經一或多個E取代之環或雜環； R2、R3或R4係選自芳基、雜芳基、C36環烯基、環 121053.doc 200815443 炔基、（：3-6雜環基、CONR6r7、NR6(CO)r7、0(C0)R6、 C02r6、COR6、（S02)NR6r7、nr6(so2)r7、SOR6、 so2r6、oso2r6及so3R6，其中該芳基、雜芳基、c3-6環 烯基、C3·6環炔基及c3_6雜環基可視情況經一或多個E取 代； R5係獨立地選自氫、氰基、OR6 ' C1-6烷基、C2-6烯 基、Cw炔基、C〇_6烷芳基、C〇-6烷基雜芳基、c〇.6烷基 C3-6壞烧基、C〇-6烧基C3-6環烯基、CG_6烧基C3-6環炔基、 C〇-6烷基 c3_6雜環基、conr6r7、co2r6、COR6、so2r6 及so3r6，其中該Cb6烷基、C2-6烯基、c2_6炔基、^6烷 芳基、C〇-6烷基雜芳基、C〇-6烷基C3_6環烷基、C〇_6烷基 C3·6環烯基、Co·6烷基C3-6環炔基、CG_6烷基C3-6雜環基可 視情況經一或多個E取代； E係獨立地選自鹵素、硝基、CN、OR6、Ci-6烷基、 C2-6烯基、C2_6炔基、（：〇_6烷芳基、C〇_6烷基雜芳基、C〇_6 烧基C3-6&烧基、C〇-6烧基。3-6壤稀基、C〇-6烧基C3-6環快 基、C〇-6烧基雜環基、氟甲基、二氟曱基、三氟甲基、 氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR6R7、 CONR6R7、NR6(CO)r7、〇(CO)R6、C02R6、COR6、 (S02)NR6R7、NR6S02r7、S02r6、SOR6、0S02R6 及 S03R6 ’其中該C1>>6烧基、C2-6烯基、C2-6炔基、c〇_6烧芳 基、C〇-6烧基雜方基、C〇.6烧基C3_6環烧基、C〇-6烧基C3.6 環烯基、CG.6烷基〇：3_6環炔基或CG-6烷基雜環基可視情況 經一或多個獨立地選自鹵基、硝基、氰基、〇R6、Ci.6烷 121053.doc -2 - 200815443 基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟曱 氧基及三氟甲氧基之取代基取代； R6及R7係獨立地選自氫、Cw烷基、氟甲基、二氟甲 基、三氟甲基、C2-6烯基、C2_6炔基、C〇_6烷芳基、C0_6 烷基雜芳基、CG-6烷基(：3-6環烷基、C〇-6烷基C3-6環烯 基、CQ_6烷基C3_6環炔基、CG.6烷基雜環基，或 R及R可一起形成含有一或多個選自Ν、Ο或S之雜原 子的5或6員雜環；R8係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、〇R9、Cl-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C〇.6烷芳基、CG-6烷基雜芳基、C0.6 烷基Cw環烷基、Cg·6烷基c^6環烯基、Cg_6烷基C3 6環炔 基、CG-6 烷基 c3_6 雜環基、NR9R1G、CONR9R10、 NR9(CO)R1()、〇(c〇)R9、c〇2R9、COR9、（so2)nr9r10、 NR9(S〇2)R10、s〇2R9、SOR9、〇s〇2R9及 so3r9，其中該 Cw烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、Cw烷芳基、烷基雜 芳基、C〇.6烧基(：3_6環烷基、C〇6烧基c36環烯基、Cm烧 基Cw環炔基及cG·6烷基Cw雜環基可視情況經一或多個 E取代；或 兩個R可連同其所連接之原子一起形成視情況經一或 多個E取代之環或雜環； 獨立地選自氫、c“院基、氟甲基、二氣甲 基、三說甲基、C2-6烯基、c2.6炔基、‘燒芳基、c〇6 烷基雜芳基、C°·6烷基C3_6環烷基、C〇-6烷基c3_6環烯 基、c0-6烧基〇3.6環炔基、c〇 6燒基雜環基；或 121053.doc 200815443 R9及R1G可一起形成含有 子的5或6員雜環； m=〇、1 或 2 ; —或多個選自N 、Ο或S之雜原 n==0、1、2 或 3 ; p=〇、1、2或 3 ; q=〇、1、2或 3 ; t=〇、1、2或 3 ;飞王 >、馮1 ; 該式I化合物呈游施上人 離驗或其醫藥學上可接受 合物或鹽之溶劑合物的形式。 又之| 2·如請求項1之化合物，其中： 溶劑 A係獨立地選自5或6員雜環 B係獨立地選自視情況經一 6員雜芳環； 或多個R2取代之苯基或5或 C係獨立地選自視愔、、 ,,^ -η 3 兄f月况絰一或多個R取代之苯基或5或 6員雜芳環； V' H3或H4係獨立地選自芳基、雜芳基、一環稀 基、C3.6環炔基、（：3 6雜環基、c〇nr6r7、nr6(c〇)r7、 〇(C^)R6、C〇2r6、c〇r6、（s〇2)nr6r7、咖(叫r7、 R S〇2R、OS〇2r6及s〇3r6，其中該芳基、雜芳 基、C^6環烯基、Cw環炔基及C3·6雜環基可視情況經一 或多個E取代； R為氫； E係獨立地選自鹵素、硝基、CN、〇R6、Ci_6烷基、 121053.doc 200815443 C2-6烯基、C2_6炔基、CG_6烷芳基、C〇_6烷基雜芳基、C〇6 烧基C3·6環烧基、CG·6烧基C3.6環烯基、c〇-6烧基c3.6環炔 基、C〇·6烷基雜環基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、 氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、NR6R7、 CONR6R7、Nr6(c〇)r7、0(C0)R6、c〇2R6、COR6、 (S02)NR6R7、nr6so2r7、S02r6、S0R6、〇s〇2R6 及 so3R6 ’其中該Cl-6烷基、c2_6烯基、c2-6炔基、c〇_6烷芳 基、C〇-6烷基雜芳基、c〇-6烷基C3-6環烷基、c〇-6烷基c3.6 環烯基、CQ-6烷基Cw環炔基或CG_6烷基雜環基可視情況 經一或多個獨立地選自鹵基、硝基、氰基、〇R6、C16烷 基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲 氧基及三氟甲氧基之取代基取代； R6及R7係獨立地選自氫、Cl_6烷基、氟曱基、二氟甲 基、二氟甲基、C2-6烯基、C2_6炔基' (^0-6烷芳基、C〇_6 烧基雜芳基、Cw烷基Cs_6環烷基、CG-6烷基c3_6環烯 基、cG·6烧基c3-6環炔基、Cw烷基雜環基，或 R6及R7可一起形成含有一或多個選自N、〇或s之雜原 子的5或6員雜環； R係獨立地選自鹵素、氰基、硝基、OR9、C1-6烧基、 C2-6烯基、C2-6炔基、cG-6烷芳基、cG_6烷基雜芳基、c〇_6 烧基C3·6環垸基、cG-6烷基c3_6環烯基、cG-6烷基c3_6環炔 基、C〇-6 烷基 c3-6 雜環基、NR9R1G、CONR9R10、 NR9(CO)r10、〇(CO)R9、C02R9、COR9 、（so2)nr9r10、 nr9(s〇2)r10、S02R9、SOR9、0S02R9及 S03R9，其中該 121053.doc 200815443 Cw烷基、c2.6烯基、c26炔基、c〇6烷芳基、烷基雜 芳基C❶_6燒基C3.6環烧基、cG·6炫基C3_6環稀基、cG.6烧 基C3-6^炔基及CG-6烷基C3·6雜環基可視情況經一或多個 E取代；或 兩個R8可連同其所連接之原子一起形成視情況經一或 多個E取代之環或雜環； R9及R10係獨立地選自氫、Ci6烧基、氟甲基、二氟甲 基、三氟甲基、c2.6烯基、c2-6快基、c〇 6燒芳基、 烷基雜芳基、Co·6烷基C3-6環烷基、Cw烷基c36環烯 基、C〇·6烷基Cw環炔基、cG 6烷基雜環基；或 R9及R1G可一起形成含有一或多個選自N、〇或S之雜原 子的5或6員雜環； 、 n=0或 1 ; p = 〇或 1 ; q=0、1、2或 3 ; t=0、1、2或 3 ; 3. 其中η、p或q中之一者至少為1。 如請求項1或2之化合物，其中b係獨立地選自 一個R2取代之苯基或6員雜芳環。 視情況經 4. 如請求項1或2之化合物，其中b係獨立地 l k目視情況經 一個R取代之苯基及吡啶基。 5· 如請求項1或2之化合物，其中c係獨立地選自 一個R3取代之苯基或6員雜芳環。 視情況經 121053.doc 200815443 6·如請求項1之化合物，其中η為1且r2為〇s〇2R6。 7·如請求項1之化合物，其中B係獨立地選自苯基及他。 基；η為1且R2為0S02R6。 8·如睛求項1之化合物，其中R3為 9·如請求項丨之化合物，其中c係獨立地選自笨基或^員雜 芳環；P為1且R3為0S02R6。 1〇·如請求項6至9中任一項之化合物，其中116為(^6烷基。 11·如請求項6至9中任一項之化合物，其中R6為三氟甲基。 12. 如請求項！之化合物，其中瓜為〇 ; n為〇 ; ?為〇 ; 為 1 ° 13. 如請求之化合物’其中瓜為〇 ; ;卩為〇 ;且 0 〇 14·如清求項1之化合物，其中❿為〇 ; η為〇 ; p為i ;且9為 0 〇 15·如請求項1或2之化合物，其中^為1或2。 16·如請求項13之化合物，其中r8係位於以且係獨立地選 自_素、氰基、硝基及OR9。 17·如請求項16之化合物，其中R9係選自Ci·6烷基及三i甲 基。 18.如請求項13之化合物，其中r8係位於c上且為視情況經 一或多個E取代之CN6烷基。 19·如請求項13之化合物，其中E為_素。 20·如請求項1之化合物，其中： A係選自5或6員雜環； 121053.doc 200815443 B係選自視情況經一個R2取代之苯基或6員雜芳環· c係選自視情況經一或多個R3取代之苯基或6員雜芳 環； / R2或 R3為 0S02R6 ; R5為氫； R6為Ci_6烧基； R8係選自ii素、氰基、硝基、〇R9 ; R9係選自Cu烧基及三氟曱基· ， m=0 ； n=0或 1 ; p = 0 ； q^O、1 或 2 ; 或 1 ; 其中η或q中之一者至少為i。 2 1 ·如請求項1之化合物，其中： ( A係獨立地選自5或6員雜環； B為視情況經一個R2取代之苯基； c係獨立地選自視情況經一或多個R3取代之苯基或6員 雜芳環； R2 或 R3為 oso2r6 ; R為氣； E為鹵素； R6係獨立地選自Cl-6烷基及三氟甲基； R8係獨立地選自函素、〇R9&Ci_6烷基，其中該ci6烷 121053.doc 200815443 基係視情況經一或多個E取代； R9係獨立地選自氫及Ci6烷基； m=〇 ； ㈣或1 ; P=〇或 1 ; q=〇 ; t==0、1 或 2 ; ^ 其中η或p中之一者至少為1。 22·如請求項1之化合物，其係選自： 4 [6·胺基-8-(3’-甲氧基聯苯_3_基）_2,3,4,8-四氫咪唑并 [1’54]喷。定_8_基]苯基甲烷磺酸酯乙酸鹽； [6胺基_8-(3-吼嗪-2-基苯基）-2,3,4,8 -四氫咪唑并 [’5 。定_8•基]苯基曱烷磺酸酯乙酸鹽； 4 {6-胺基·8-[3·(5_氟吡啶-3-基）苯基]-2,3,4,8-四氫咪 全并U，5-a]嘧啶_8_基}苯基甲烷磺酸酯乙酸鹽； ( —4β{6_胺基_8_[3-(5-甲氧基吡啶-3·基）苯基]-2,3,4,8-四 氣米°坐并[l，5-a]嘧啶_8_基}苯基甲烷磺酸酯乙酸鹽； 4^6·胺基·8_(3，-氰基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并 [1’5 a]喷σ定基]苯基曱烷磺酸酯乙酸鹽； 4-[6_胺基_8-(3，-氣聯苯_3_基）_2,3,4,8·四氫咪唑并[1，5-]迭、定基]苯基甲烷磺酸酯0.25乙酸鹽； 心{6·胺基_8_[3-(6_氟。比啶-3-基）苯基]_2,3,4,8-四氫咪 坐并[li5-a]嘧啶-8-基}苯基甲烷磺酸酯0.25乙酸鹽； 心{6_胺基_8-[3-(2,6-二氟吨啶-3-基）苯基]-2,3,4,8-四氫 121053.doc 200815443 口米口坐并[1 5 1 ’ ~^喷"定-8-基}苯基甲烷磺酸酯0.25乙酸鹽； 4_[6-胺基 t (-σ比咬-3-基苯基）-2,3，4,8-四氫咪σ坐并 暴]本基甲烷磺酸酯0.75乙酸鹽； 4-{6-胺基·8 I -(2 -氣吼^定-3-基）苯基]-2,3，4,8-四氯口米 唑并[l，5-a]嘧吟〇 * «定-8-基}苯基甲烷磺酸酯〇25乙酸鹽； 4 - { 6 _ 胺 λ [3 "*(二氣甲氧基）聯苯-3-基]_2,3,4,8_四氯 口米β坐并以$ 、 ’ _a：l嘴咬-8-基}苯基甲烷磺酸酯0.5乙酸鹽； 4-[6_胺基 r，，斤 -氟-3’-甲氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫 口米口坐并『1 <- ’ _a]喷咬基]苯基甲烷磺酸酯0.5乙酸鹽； 4_[6_胺基1 〆 土心（2 -氟-5’-甲氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫 口伞 [ 1 5 ^ ’ _al·密啶·8-基]苯基甲烷磺酸酯0.25乙酸鹽； [6胺基^气3’·乙氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并 [l,5-a]^u^ 8 _暴]笨基甲烷磺酸酯0.5乙酸鹽； 4·[6-胺其 Q 土 4·(3’-硝基聯苯-3·基）·2,3,4,8·四氫咪唑并 [l,5-a]^u^ R 基]笨基甲烷磺酸酯0.5乙酸鹽； 4-[6-胺美δ 土 二甲氧基聯苯_3_基）_2,3,4,8_四氫咪 σ坐并[l，5-ai_冷 」$变·8-基]苯基甲烷磺酸酯0.5乙酸鹽； 4_[6-胺其 β 土氰基_4’-氟聯苯-3_基）-2,3,4,8_四氫咪 嗤并[l，5_a*j啼 J选定-8-基]苯基曱烷磺酸酯〇.5乙酸鹽； 4 - [ 6 -月安 1_8_(5’_氰基-2’-氟聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪 σ坐并[1,5-ali^#。# 』选咬-8-基]苯基甲烷磺酸酯〇·75乙酸鹽； 4 - [ 6 - 其 土 8·(3 -喊咬-5-基苯基）_2,3,4,8_四氣味〇坐并 [1，5-a]哺吩 δ 基]笨基甲烷磺酸酯0.5乙酸鹽； 4-[6-胺其 土 4-(3’，5’-二氣聯苯-3-基）_2,3,4,8-四氫咪唑并 121053.doc 200815443 [1’5-a]哺咬_8_基]笨基甲烷磺酸酯乙酸鹽； 3 (心胺基_8-[3_(5-氣-2-氟吡啶-3-基）苯基]-2,3,4,8-四 氯"米唾并[1，5_a]嘧啶-8-基}苯基甲烷磺酸酯； 3[6_胺基-8-(4-甲氧基苯基）_2,3,4,8-四氫咪唑并[1，5-a] «ί σ定-8_基]-5·甲氧基聯苯_3_基甲烷磺酸酯乙酸鹽； 3 [6_胺基_8-(4-曱氧基苯基）_2,3,4,8_四氫咪唑并[1，5-a]喷咬-8-基]_5_氣聯苯_3_基曱烷磺酸酯乙酸鹽； 4_[6-胺基-8-(3_吡嗪-2-基苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑并 Π’5 a]嘯咬^8_基]苯基丙烷-丨_磺酸酯乙酸鹽； 4_[6_胺基_8_(3，-甲氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并 [l’5_a]〇^ π定_8_基]苯基丙烷-丨_磺酸酯〇·75乙酸鹽； 4 [6_胺基_8_(3’，5，·二氣聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并 [’5 a] 基]苯基丙炫-1-石黃酸酯0.5乙酸鹽； 4-[6_胺基_8-(3，-氣聯苯_3_基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[1，5-㈠鳴％·8-基]苯基丙烷-1·磺酸酯0.75乙酸鹽； 4-[6-胺基-8-(3·咣啶-3-基苯基）-2,3,4,8-四氳咪唑并 [1’5-a]喷σ定基]苯基丙烷-1-磺酸酯0.5乙酸鹽； 4_{6_胺基β-[3·(2-氟吼啶-3-基）苯基]-2,3,4,8-四氫咪 坐并[1，5"^]嘧啶_8-基}苯基丙烷-1·磺酸酯乙酸鹽； 4_{6β胺基(三氟甲基）聯苯-3-基]_2,3,4,8_四氫咪 坐并[1，5_a]嘧啶-8-基}苯基丙烷-1-磺酸酯0.5乙酸鹽； 4·[6_胺基4-(4，-氟·3，-甲氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫 味嗤并$ Li，^a]嘧啶-8-基]苯基丙烷-ΐ_磺酸酯〇·75乙酸 鹽； 121053.doc • 11 - 200815443 4_[6_胺其 0 、， 土 氯-2丨-氟聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑 并[’5 a]哺咬_8_基]苯基丙烷_丨_磺酸酯乙酸鹽； [6胺基_8_(2’，5’-二氯聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并 [’ a]^U•基]苯基丙烷-1-磺酸酯0.75乙酸鹽； ^ 胺基_8_[3_(5·甲氧基吡啶_3_基）苯基]_2,3,4,8_四 ' 并[l,5_a]嘧u定_8-基}苯基丙烧-1-石黃酸g旨〇·75乙酸 鹽； 4_[6_胺基甲氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并 密咬基]苯基環丙烷磺酸酯0.75乙酸鹽； 私基8-(3，5 -二氣聯苯_3_基）_2,3,4,8 -四氮p米嗤并 [l^a]喷咬·8_基]苯基環丙烷磺酸酯〇 75乙酸鹽； 4 [6*胺基_8_(3’-氯聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[i，5-a]哺咬-8-基]苯基環丙烷磺酸酯〇75乙酸鹽； 4_[6·胺基-8-(3-吡啶-3-基苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑并 [1，5_a]嘧啶-8-基]苯基環丙烷磺酸酯0.75乙酸鹽； 胺基-8-[3-(2-氟吡啶-3-基）苯基]_2,3,4,8-四氫咪 ϋ坐并U，5-a]嘧啶_8_基}苯基環丙烷磺酸酯〇·75乙酸鹽； 4-{6-胺基_8-[3’-(三氟甲基）聯苯-3-基]-2,3,4,8_四氫咪 °坐并[l，5-a]嘧啶_8-基}苯基環丙烷磺酸酯0·75乙酸鹽； 4一[6_胺基-8-(3，-氯-2，-氟聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑 并[l，5-a]嘧啶_8_基]苯基環丙烷磺酸酯〇·75乙酸鹽； 4-[6_胺基_8-(2，，5，_二氯聯苯-3_基）-2,3,4,8-四氫咪唑并 [l，5-a]嘧啶-8_基]苯基環丙烷磺酸酯〇.5乙酸鹽； 3’-[5·胺基-7-(4-甲氧基苯基）·2,7-二氫-3H-咪唑并[1，5- 121053.doc -12- 200815443 a]味唾-7-基]-5-甲氧基聯苯_3_基曱烷磺酸酯乙酸鹽； 4-[5-胺基_7-(3’-曱氧基聯苯_3_基兴2,7-二氫-3H-咪唑并 [l，5-a]味嗤-7·基]苯基甲烷磺酸酯〇25乙酸鹽； 4-[5-胺基_7-(3’，5，_二氣聯苯-3-基）-2,7-二氫·3Η_咪唑并 [l，5-a]哺嗤-7-基]苯基甲烧石黃酸酯〇·25乙酸鹽； 4-[5-胺基-7-(3，-氯聯苯-3-基）·2,7-二氫-3Η-咪唑并[1，5-a]味嗤·7·基]苯基甲烷磺酸酯0.5乙酸鹽； 4-[5-胺基_7·(3-吡啶_3_基苯基）_2,7·二氫-3Η-咪唑并 [l，5-a]哺嗤-7-基]苯基甲烧石黃酸酯0.5乙酸鹽； 4·{5-胺基_7_[3-(2-氟吡啶·3_基）苯基]-2,7-二氫-3H-咪 嗤并[l，5-a]咪唑_7-基}苯基甲烷磺酸酯〇.5乙酸鹽； 4-{5-胺基-7-[3-(5-氣-2-氟咬啶-3-基）苯基]-2,7-二氫-3H-味唾并[丨，5_a]咪唑-7_基}苯基甲烷磺酸酯〇·5乙酸鹽； 4-[5-胺基-7-(3，-甲氧基聯苯_3_基）-2,7-二氫-3Η-咪唑并 [l，5-a]味嗤-7-基]笨基丙烷-2_磺酸酯〇·5乙酸鹽； 4_[5-胺基-7_(3，，5l二氣聯苯_3_基）·2,7_二氫_3H_咪唑并 [l，5-a]味嗤·7·基]苯基丙烷-2_磺酸酯〇·5乙酸鹽； 4-[5-胺基-7-(3’-氯聯苯 _3_基）_2,7_二氫-3Η-咪唑并[1，5-a] 口米嗤-7-基]苯基丙烷磺酸酯〇5乙酸鹽； 4-[5-胺基-7-(3-吡啶-3-基苯基）-2,7-二氫-3H-咪唑并 [1，5_a]咪唑基]苯基丙烷-2-磺酸酯〇·75乙酸鹽； 4_{5_胺基·7-[3-(2_氟吼啶小基）苯基]-2,7-二氫-3H-咪 峻并[1，5-a]咪唑_7-基}苯基丙烷-2-磺酸酯0.75乙酸鹽； 4 {5-fe基-7-[3_(5-甲氧基吼咬-3-基）苯基]-2,7-二氲- 121053.doc -13- 200815443 3H-咪唑并[1，5_a]咪唑_7_基}苯基丙烷_2_磺酸酯〇 5乙酸 鹽， ^ (6、胺基吡啶-4_基-2,3,4,8-四氫咪唑并[1，51]嘧 疋8基:Κ5-氣聯苯基甲烷磺酸酯〇.5乙酸鹽；及 (6胺基-8-吡啶基·2,3,4,8-四氫咪唑并[l，5-a]嘧 疋8基）-5-甲氧基聯苯_3_基曱烷磺酸酯〇.25乙酸鹽。 23·如請求項1之化合物，其係選自： 4 [5_胺基-7-(3’_氯聯苯_3_基）·2,八二氫_3H_咪唑并[i，5_ Μ米坐_7·基]苯基三氟甲烷磺酸酯0.75乙酸鹽； 4一[6-胺基-8_(3’-氯聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[1，5_ a] 定-8-基]苯基三氟甲烷磺酸酯乙酸鹽； 3 _(6·胺基_8_苯基_2,3,4,8-四氫咪唑并[l，5-a]嘧啶_8-基甲氧基聯苯-3-基曱烷磺酸酯鹽酸鹽； 3_{6-胺基-8-[3’，5’-雙（三氟甲基）聯苯-3-基]-2,3,4,8-四 氫咪唑并[l，5-a]嘧啶_8_基}苯基甲烷磺酸酯； 3·[6-胺基-8-(3’-氯聯苯_3_基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[1，5-a]嘴啶-8-基]苯基三氟甲烷磺酸酯； 3·[6_胺基-8-(3’，5’-二氣聯苯_3·基）-2,3,4,8-四氫咪唑并 [1，5、a]嘧啶基]苯基甲烷磺酸酯； 316-胺基-8-(3，-氯聯苯_3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并[1，5-a]哺。定_8_基]苯基甲烷磺酸酯； 3_[6-胺基-8-(3，-甲氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并 H’S-a]嘧啶-8-基]苯基甲烷磺酸酯； 3·[6-胺基-8-(3-吼啶-3-基苯基）-2,3,4,8-四氫咪唑并 121053.doc -14- 200815443 [1，5 -a]嘴咬-8-基]苯基甲烧石黃酸酉旨； 3-[6-胺基-8-(3-嘧啶-5-基苯基）_2,3,4,8_四氫咪唑并 [l，5-a]嘧啶-8-基]苯基曱烷磺酸酯； 3-{6-胺基-8-[3-(5-氯-2-氣11比咬-3-基）苯基]-2,3,4,8_四 氫咪唑并[l，5-a]嘧啶-8-基}苯基甲烷磺酸酯； 3-[6-胺基-8-(3’，5’-二曱基聯苯-3-基）-2,3,4,8_四氫咪唑 并[l，5-a]嘧啶-8-基]苯基甲烷磺酸酯； 3-[6-胺基-8-(3’，5’-二氯聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并 [l，5-a]嘴咬-8-基]苯基丙烧-1-石黃酸S旨， 3-[6-胺基-8·(3’·甲氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氳咪唑并 [1，5 - a]σ密淀-8-基]苯基丙烧-1-石黃酸醋， 3-[6-胺基-8-(3-11密咬-5-基苯基）-2,3，4,8 -四氮味σ坐弁 [1，5 - a]嘴嗓-8 ·基]苯基丙烧-1 -績酸醋， 3-[6-胺基- 8- (3’，5’-二氯聯苯-3 -基）-2,3，4,8-四氮味峻并 [l，5-a]嘧啶-8-基]苯基環丙烷磺酸酯； 3-[6_胺基-8_(3’·甲氧基聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并 [l，5-a]嘧啶-8-基]苯基環丙烷磺酸酯； 3-[6-胺基-8-(3’，5’_二氯聯苯-3-基）-2,3,4,8-四氫咪唑并 [l，5-a]嘧啶-8-基]苯基三氟甲烷磺酸酯； 3-[6-胺基- 8- (3曱氧基聯苯-3 -基）_2,3，4,8 -四氮17米嗤弁 [l，5-a]嘧啶-8-基]苯基三氟甲烷磺酸酯； 3-[6-胺基-8-(3- σ比唆-3·基苯基）-2,3，4,8 -四氮17米唾弁 [l，5-a]嘧啶-8_基]苯基三氟甲烷磺酸酯； 3-{6-胺基-8-[3-(5-氣-2_氟啦啶-3-基）苯基]-2,3,4,8-四 121053.doc •15- 200815443 氮味唾并[l，5-a]㈣_8_基}苯基三氣甲烧石黃酸酿； 3_[6_胺基_8-(3，咬_5_基苯基>2,3,4,8_四氫味唑并 Π’5 a]嘧啶_8_基]苯基三氟甲烷磺酸酯丨及 3’-[卜胺基_8♦甲氧基苯基）-2,3,4,8四氫咪唾并π，5-a]哺咬-8-基]_5_甲氧基聯苯基甲烷磺酸酯。 24· -種醫藥組合物，其包含作為活性成份之治療有效量之 如印求項1至23中任一項之化合物以及醫藥學上可接受 之賦形劑、載劑或稀釋劑。 (25·如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其 係用作藥劑。 1 〃 26. -種如請求項m3中任一項之化合物之用途，其係用 於製造用以治療或預防Αβ相關病變之藥劑。 27· -種如請求項m中任—項之化合物之用途，其係用 於製造用以治療或預防Αβ相關病變之藥劑，其中該相 關病變為唐氏症候群（Downs syndr〇me)、卜澱= (} 病變、大腦澱粉樣血管病變、遺傳性腦出血、與認知障 礙相關之病症、MCI("輕度認知障礙")、阿兹海默氏病 (Alzheimer Disease)、失憶症、與阿兹海默氏病相關之 注意力不足症候群、與阿茲海默氏病相關之神經退化 症、混合型血管起源之癡呆、退化性起源之癡呆、早老 性癡呆、老年癡呆、與帕金森氏病（Parkins〇n,s…敗） 相關之癡呆、進行性核上麻痹或皮質基底核退化症。 28.如請求項27之用途，其中該Ap相關病變為阿茲海默氏 病0 121053.doc -16 - 200815443 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：121053.doc
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