TW200815431A

TW200815431A - Azabenzimidazolyl compounds

Info

Publication number: TW200815431A
Application number: TW096126917A
Authority: TW
Inventors: Ivan Viktorovich Efremov; Bruce Nelsen Rogers; Allen Jacob Duplantier; Lei Zhang; Qian Zhang
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2006-07-25
Filing date: 2007-07-24
Publication date: 2008-04-01
Also published as: UY30500A1; US20080312271A1; WO2008012622A2; CL2007002137A1; WO2008012622A3; AR061900A1; PE20080557A1

Description

200815431 九、發明說明：明所屬技領域1 有關申請案介紹：本申請案主張2006年7月25曰申請之美國臨時專利申請案系號第60/833,136號（其全文在此併入 5 本案以為參考資料)之優先權。發明領域本發明包括具有式I結構之新穎的氮雜苯并咪唑化合物種類（其包括此等化合物之互變異構物及鹽）及含式〗化合物之藥學組成物。本發明亦包括藉對患者投予治療上有效 10 里之式I化合物而治療該患者之方法。這些化合物適用於文中所揭示之病症。本發明進一步包括製備式I化合物及對應中間產物之方法。【先前技術3 發明背景 15 本發明提供麩胺酸受體之增效劑（式I化合物），其藥學組成物，及使用彼等之方法，用於製備彼等之方法，及其中間產物。麩胺酸酯為涉及各種正常CNS機能之哺乳動物CNS中的大量且重要之神徑遞質且已被認為與CNS障礙有關。玎 2〇藉CNS内之細胞上的兩種麩胺酸受體。亦即含有完整離子通道之離子型麩胺酸受體族及其膜與G-蛋白質連接之代謝型麩胺酸受體族，而媒介麩胺酸酯作為神經遞質之機能 (Ozawa等人，Prog· Neurobiol·，1998,54,581-618)。該等mGlu 受體為III型G-蛋白質偶合受體(GPCR)超族之一部份，該 5 200815431 GPCR超族亦包括GABA-B受體、鈣、感應受體、公認之費洛蒙受體，及味覺受體（Pin等人，Pharmacol· Ther·， 2003,98,325-354)。最近已知之瞭解該III型GPCR超族的許多成員之一主 5 要特微為不同藥劑種類可辨識這些受體上之多結合位置。其中一種藥劑可結合至該受體上之細胞外内源性配位體結合位置（鄰位）一就III型受體超族之成員而言，已描述可結合至該位置之藥理促效劑及拮抗劑（(1；01111&11(1?丨11、八1111.尺6¥· Pharmacol. Toxicol·，1997,37,205-237)。最近，就該III型超 10 族中之許多受體（其包括mGlu受體之多類型）而言，已描述可結合至不同於該鄰位之受體區域的化合物（Pin等人，Mol. Pharmacol·，2001，60,881-884)。這些化合物稱為異位配位體，且就許多III型受體而言，該等異位配位體之發現已提供在化學結構上可以與鄰位配位體區別之藥理工具。 15 異位化合物亦可提供使用鄰位配位體不可能得到之藥理優點。例如異位化合物不會直接活化受體，但是可藉結合至鄰位而調節（藉增強或降低)該内源性配位體之活性。此外，藥理優點包括共享相同内源性配位體之相關受體類型間之藥理專一性的潛力。例如在該mGlu受體族之密切有關 2〇成貝上之楚胺酸醋結合位置的結構相似性已導致可結合至該位置之促效劑及拮抗劑化合物的形成，就一族内之多受體而言，該等化合物之效力類似。最好將適用於可以於異位結合之這些受體的新穎、選擇性藥劑作為目標，因為該等受體之其它區域顯示對於受體亞型之同源性低於該翅胺 200815431 酸酯結合位置。該等代謝型麩胺酸(mGhi)受體包括8種亞型，根據彼等之結構同源性，彼等所連接之第二信使系統，及彼等之藥理性，這8種亞型業經分類成3個群組。該等mGlu受體係在 5 CNS神經元及神經膠質上被發現且業經涉及各種CNS機能。由於麩胺酸酯在CNS機能中之主要作用，此等麩胺酸受體種類之藥理性操控業經視為治療各種疾病之途徑 (Conn and Pin、Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol” 1997，37, 205-237 ; Schoepp and Conn、Trends Pharmacol. Sci·， 10 1993，14，13-20 )。本發明係有關於mGlu受體之mGluR2亞型，其與 mGluR3受體一起包含II組mGlu受體。mGluR2受體業經證明可調節發生於興奮性麵胺酸酯釋放神經元及抑制性GABA 釋放神經元突觸傳遞（Schoepp、J. Pharmacol· Exp. Ther·， 15 2001，299，12-20)。業經用以探測mGluR2受體之機能的藥理工具為於mGluR2及mGluR3受體具有活性之直接促效劑及競爭性拮抗劑化合物。結合至該mGluR2受體之異位的化合物可區分這些鄰位配位體之活性。mGluR2之藥理性操控已被認為適用於各種病症（Marek、Current Opinion in 20 Pharmacology, 2004,4，18-32)。這些病症包括焦慮及相關病症（Tizzano等人，Plarmacol. Biochem.、Behav·，2002，73, 367-374)、壓力病症（Eur J. Phamacol·，2002，435, 161-170)、抑營（Feinberg等人、Pharmacol Biochem、Behav·， 2002, 73,467-474)、精神分裂症(Klodzinska 等人、Pharmacol 7 200815431

Biochem、Behar·，2002，73，327-332 ; Moghaddam and Adams、Science，1998,281,1349-1352)，疼痛病症，其包括慢性痛症候群(Varney and Gereau、Curr· Drug Target CNS Neurol· Disorders，2002, 1，283-296)、癲癇性發作及癲癇 5 (Moldrich等人、Neuropharmacol·，2001，41，8-18)、帕金森氏症（Parkinsun’s disease)(Bradley等人、J· Neurosci·，2000, 20, 3085-3094)、神經變性病症及腦損傷（Bond等人，J. Pharmacol Exp. Ther” 2002，294，800-809 ; Allen等人，J· Pharmacol Exp. Ther·，1999，290，112-290)、及溢用藥物 10 (Helton等人，Neurophmacol·，1998, 36，1551-1516) 〇

Pin等人，European J. Pharmacology 375(1999)，第 277 至294頁描述mGluR2促效劑及拮抗劑在調節中樞神經系統中之許多突觸的活性，藉此影響許多生理及病理過程的作用。 15 Johnson等人在 J· Med. Chem. 2003, 46, 3189-3192 中描述具有抗焦活性之mGluR2增效劑。上文列舉之所有期刊論文的全文在此併入本案以為參考資料。賈〇 01/56990描述111〇111112受體增效劑能有效治療與麩 20胺酸酯機能障礙有關之神經及精神障礙，其包括：急性神經及精神障礙，諸如心臟分流手術及移植後之腦性缺損、中風、大腦缺血糖、脊髓創傷、頭部創傷、圍產期的低氧症、心臟驟停、低血糖神經元損害、痴呆症（其包括經Aids 誘發之痴呆）、阿滋海默氏症（Alzheimer’s disease)、亨丁頓 200815431 氏舞蹈症(Huntington’s Chorea)、肌萎縮性侧索硬化、眼損害、視網膜病、認知障礙、自發性及經藥物誘發之帕金森氏症、肌痙攣及與肌痙攣狀態有關之病症，其包括震顫、癲癇、驚厥、偏頭痛（其包括偏頭痛之頭痛）、尿失禁、藥物 5 财受性、藥物戒斷症（其包括，諸如鴉片製劑、尼古丁、菸草產物、酒精、苯并二氮呼(benz〇diazepine)、古柯鹼、鎮靜劑、安眠藥等之藥物）、精神病、精神分裂症、焦慮症（其包括廣泛性焦慮症、驚懼症、及強迫症）、心境障礙(其包括抑營、躁症、雙相性情感障礙）、三叉神經痛、聽力喪失、 10耳鳴、眼睛之黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛（其包括急性與k性痛症狀、嚴重疼痛、難治的疼痛、神經源性疼痛、及創傷後疼痛）、遲發性運動障礙、睡眼障礙(其包括發作性睡眠）、注意力缺失/過動症、及品行障礙。仍而要可用於治療罹患或容易罹患上述障礙或病症之 15心者^新藥物療法。更詳細地，仍需要具有—或多項優於現有藥物之性質（諸如安全特性、療效或物理特性）的新藥物。【明内容】發明概要 20 t發明係有關於-群具有下式I結構之化合物，其包括該等化合物之藥學上可接受鹽： 200815431

式I 其中β· x3=cr6 x2=cr4 ; x8=cr3 ； R、R、R3、r4及r6各獨立選自以下所組成之群組：氫、函素、-CN、〇R101、烧基、烯基、環烧基、環烯基、 C(0)0R 、-C(〇)nr101r102、-nr101r102及瞧NR101S(O)2R103， 10 其中R、R、R、RW烧基、稀基、祕基、環烯基、雜環烧基、芳基或雜芳基各可選擇性獨立經—或多種獨立 ^以斤、、且成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、-R101、 OR -NR R °2 , -S(〇)qRi〇3 Λ -S(O)2NR101R102 . -NR S(0)2R > -〇C(〇)r1〇3 λ ,C(〇)〇r103 . -C(O)NR101R102, NR1chC(0)R1()3A_C(〇)Ri〇3 ; 或與該含有χ2、χ3奸之環的鄰接碳原子鍵結之兩個 10 15 200815431 取代基及轉鄰接碳原子一起可形成可選擇性經一或多個 f取代之雜環系或碳環系環，其中r1G各獨立選自以下所組成之群組：氫、氰基、齒素、C(〇)R1〇1、_c(〇)nrhhr1〇2、 -NR101R1G2、-ORi〇H〇i ; 5 q為〇、l 或 2 ;

RlG1或R1G2各獨立選自以下所組成之群組：氫、院基、稀基炔基、％烧基、芳基、雜環烧基及雜芳基；其中R及R102烧基、烯基、炔基、環烧基、芳基、雜環烧基或雜芳基各可選擇性獨立經一或多個獨立選自以下 1〇所組成之群組的取代基取代：画素、經基、氮基、硝基、胺基、院胺基、二烧胺基、可選擇性經一或多個ώ素或烧基或芳氧基取代之烧基、可選擇性經一或多個齒素或院氧基或烧基或三_烧基取代之芳基、可選擇性經芳基或雜芳基或=0取代之雜環烷基或可選擇性經羥基取代之烷基、可 15選擇性經羥基取代之環烷基、可選擇性經一或多個i素或烷氧基或烷基或三_烷基取代之雜芳基、鹵烷基、羥烷基、羧基、烷氧基、芳氧基、烷氧羰基、胺羰基、烷胺羰基及二烷胺羰基； r1G3係獨立選自由烷基、烯基、環烷基、芳基、雜環烷 20基及雜芳基所組成之群組且可選擇性經一或多個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：_素、羥基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、可選擇性經一或多個鹵素或烧氧基或芳氧基取代之烧基、可選擇性經一或多個鹵素或烧氧基或烧基或三_烧基取代之芳基，可選擇性經芳基 11 200815431 或雜芳基或=〇取代，雜環烷基或可選擇性經羥基取代之烷基、可選擇性經羥基取代之環烷基、可選擇性經一或多個鹵素或烧氧基或燒基或三_烧基取代之雜芳基、鹵烧基、羥烷基、羧基、烷氧基、芳氧基、烷氧羰基、胺羰基、烷 5胺羰基及二烷胺羰基； X^CR7 b=0、1 或2 ; bl=l或2 ; R5、R8及R9各獨立選自以下所組成之群組：鹵素、氰 10 基、-R4。1、-OR401、-C(0)OR401 及 _NR4()1R402 ; R7為氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、氰基或烷基_c〇_ ; 或R5及R7—起可形成第二化學鍵； R18為氫、鹵素或烷基； R為鼠或-R及-R19—起可形成=〇 ; 15 其中尺4()1及尺4()2係獨立選自以下所組成之群組：氫、烧基、烯基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基；其中R4G1及R4G2烷基、烯基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基取代基各可選擇性獨立經一或多個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、 20 -R411、-C(0)R413、-C(0)0R413、-C(0)NR411R412、-〇R411、 _〇C(0)R413、-NR411R412、-NR411C(0)R413、-NR411C(0)〇R413、 -NR411S(0)2R413、-S(0)tR413、-S(0)2NR411R412 ; t為0、1或2 ; R411及R412係獨立選自由氫、烷基、環烷基、芳基、雜 12 200815431 環烧基及雜芳基所組成之群組；雜環烷基及雜 R413係獨立選自由烷基、環烷基、芳基、芳基所組成之群組； 5及雜芳基取代基各可選擇性獨立經一或多個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝美、烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基、齒烷基、羥烷 1 烧氧基及烧氧幾基；絲、或R及R與連接R4及R5之原子一起形成可選擇性含有 10 一選自〇、N及S之雜原子的5至7|炭環系或雜環系環；或若b=l且bl=l，則R5及R9與連接尺5及尺9之原子—起可形成含有至高兩選自0、肢8之雜原子的5至7-員碳環系或雜壤系環，其中該碳環系或雜環系環可選擇性經一或多個選自鹵素、氰基、院基、環烧基、雜環烧基、芳基、雜芳 15基或-C(〇)R2〇之取代基取代，其中R20為炫基、環烧基:雜環烧基、芳基或㈣基，且r2。可轉性經—❹個獨立選自由烧基、院氧基、芳氧基、氰基、·〇ν烧基、及_0C(0) 烷基所組成之群組的取代基取代；或R及R與連接r\r7之原子一起可形成g員碳環系或雜％系％< ’其中若該藉r4&r7與連接&4狀7之原子一 (而形成之％<為雜每系環，則該獻4及&7與連接之原子一起而形成之雜環系環含有一選自0、^s之群組的雜原子；一起可形成3-7-員碳環或R5及R7與連接汉5及汉7之原子 13 200815431 系或雜％系環，其中若該藉R5及R7與連接R5及R7之原子一起而y成之環為雜環系環，則該藉R5及R7與連接R5及R7之原子起而形成之雜環系環含有一選自〇、N&s之群組的雜原子； 5 其中該藉汉4及R7與連接R4及R7之原子一起或藉R5及R7 與連接R及R7之原子一起而形成之碳環系或雜環系環可選擇丨生、、么或夕個獨立選自ifi素、氰基、烧基、環烧基、雜環烷基、芳基、雜芳基及Τ(〇)Κ2〇之取代基取代，其中r2〇為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且r2G可選擇 10性經一或多個烷基、烷氧基、芳氧基、氰基、_C〇2_烷基或 -oc(o)烷基取代； R17係選自由烷基、烯基、環烷基、及環烯基所組成之群組，其中R17烷基、烯基、環烷基或環烯基可選擇性經一或多個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：鹵素、 15 羥基、氰基、硝基、-R5G1、-〇R5G1、_NR501R5()2、_s(〇)vR503、 -S(O)2NR501R502 ^ -NR501S(O)2R503. .〇C(0)R503 ^ -C(0)OR503 ^ _C(0)NR5G1R5G2、_NR5G1C(0)R5°3、及-C(〇)R503 ; v為0、1或2 ; 其中R5G1及R5G2各獨立選自由氫、烷基、烯基、環烷基、 20 芳基、雜環烷基及雜芳基所組成之群組； X4=N 或 CR11 ; X9=N 或 CR12 ; X5=N 或 CR13 ; X6=N 或 CR14 ; 14 200815431 其中X4、X5、X6及X9中之一或兩種為N ; R11、R12、R13及R14各獨立選自以下所組成之群組：鹵素、氰基、-R6。1、-C(0)0R6()1、-C(0)NR6G1R6()2、_〇r6〇i、 _nr6〇1r6〇2及_nr6(hc(〇)r602 ; 5 其中各R6G1及R6G2獨立選自以下所組成之群組：氫、烧基、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜環烷基及雜芳基；其中該等R6G1及R6G2烧基、烯基、環烧基、芳基、雜環烧基及雜芳基取代基各可選擇性獨立經一或多個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：_素、羥基、氰基、硝 10 基、-R611、-C(0)R613、-C(0)0R613、-C(0)NR611R612、-OR611、 _0C(0)R613、_NR611R612、_NR611C(0)R613、-NR611C(0)〇R613、 -NR611S(0)2R613 λ -S(0)uR613 > -S(0)2NR611R612 ; U為〇、1或2 ; R611及R612各獨立選自由氫、烷基、環烷基、芳基 '雜 15環烧基及雜芳基所組成之群組； R613係獨立選自由烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基所組成之群組；其中該等尺611、R612及R613烷基、環烷基、芳基、雜環烧基及雜芳基取代基各獨立上可選擇性經一或多種獨立選 20自以下所組成之群組的取代基取代：_素、羥基、氰基、硝基、烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基、鹵烷基、羥烷基、羧基、烷氧基及烷氧羰基；或11 iRl7與連接R11及R17之原子一起可形成含有1至 2個選自N、0*s之雜原子的5至8-員環，其中該藉R11及R17 15 200815431 與連接R11及R17之原子一起而形成之5至8_員環可選擇性經一或多種獨立選自鹵素、氰基、硝基_R62i、{…讲⑶、 -OR621、-NR621R622、-NR621C(0)R623之取代基取代； R及R各獨立選自由氫、院基、環烧基、芳基、雜 5 環烧基及雜芳基所組成之群組； R023係獨立選自由烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基所組成之群組；在本發明一實施例中，R17係選自由烷基及環烷基所組成之群組；其中R17烷基及環烷基取代基可選擇性經一或多 10個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：_素、氰基、 -OR501，及-NR501R502。在本發明另一實施例中，R1、R2、R3、R4&R6中至少一種為含有一直接鍵結至含X2、X3及X8之苯環之氮的雜環烷基，如式I之定義，其中該R1、R2、R3、R44R6雜環烷基 15 可選擇性經取代。在本發明另一實施例中，R1、R2、R3、R4及R6中至少一種為含有一直接鍵結至含X2、X3及X8之苯基環之氮的雜芳基’如式I之定義，其中該Rl、R2、R3、R4*R6雜芳基可選擇性經取代。 20 在本發明另一實施例中，R101為含有一直接鍵結至該 j 2 R、R、R3、R4及R6烷基、烯基、環烷基、環烯基、雜環烧基、芳基或雜芳基之氮的雜環烷基，如式I之定義，其中該R1G1雜環烷基可選擇性經取代。在本發明另一實施例中，R101為含有一直接鍵結至該 16 200815431 r:r2、r3hr6烧基、烯基、環烧基、環歸基、雜環烷基、芳基或雜芳基之氮的雜芳基，如式丨之定義，其 R1()1雜芳基可選擇性經取代。為在本發明另一實施例中，環烷義 5其中该雜環烷基含有一直接鍵結至CO之氮，如式〗之定、其中该COR103中之Ri〇3雜環烷基可選擇性經取代。義在本發明另一實施例中，/…汛⑽為^仏雜芳義，

中忒雜芳基含有一直接鍵結至CO之氮，如式I之定義，复、々C〇Rl03中之Rl〇3雜芳基可選擇性經取代。、中 10 在本發明另一實施例中，-S〇2R103為-S〇2雜環烷基，其中忒雜環烷基含有一直接鍵結至s〇2之氮，如式I之定義/，、其中4S〇2R103中之Ri〇3雜環烷基可選擇性經取代。在本發明另一實施例中，-so2r103為-S02雜芳基，其中 6亥雜芳基含有一直接鍵結至S02之氮，如式I之定義，其中 15 .亥S〇2R1〇3中之Rl03雜芳基可選擇性經取代。在本發明另一實施例中，R7為氫、氟或烷基。在本發明另一實施例中，R11、R12、R13及R14之兩種係獨立選自以下所組成之群組：氫、_素、氰基、烷基、烷氧基、裱烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，如式I化合物， 20其中该等汉11、Rl2、R13或R14烧基、環烧基、芳基、雜環炫基及雜芳絲代基中之兩種可選擇性獨立經取代。 R 1 ' R12' R13&R14中之兩種較佳獨立選自由氳、氰基及鹵素所組成之群組。在本發明另一實施例中，R11、R12、R13及R14中之3種 17 200815431 係獨立選自以下所組成之群組··氫、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，如式合物，其中該等R11、R12、R^Rl4炫基 '環絲、芳基、雜環貌 5 10 基及雜芳基取代基中之3種可選擇性獨立經取代。該雜環: 基或雜芳基較佳經燒氧基取代。 …κ HR、之3種較佳獨及_素所組狀輕。 ^ 在本發明另一實施例_，b=1lbi=〇。在本發明另一實施例中，b=1且bl=1。在本發明另一實施例中，b及bl皆不等於2。在本發明另一實施例中，該式I化合物具有下式Π。 02 Xv-R1

,X1 X2 -R5

R R、R、R及R6各獨立選自以下所組成之群組： i素、-cm燒基，、環烧基、輯基、 18 15 200815431 雜壞境芳基、雜芳基 -C(〇)R101、-c(o)or101、 •C(〇)NI^〇iri〇2、-Nr101r102及-NRl〇is⑼2Ri〇3,或，其中Rl、 R、R3、R4及R6烷基、烯基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基或雜芳基各可選擇性獨立經一或多個獨立選自以下所 5組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、-R1G1、-OR101、 -NR ..s(O)2NR101R102>.NR101S(O)2R103. _〇C(〇)Rl〇3、_C(0)OR103、_C(O)NR101R102、NR101C(O)R103、及-C(〇)Rl〇3 ; R 係選自由 _ 素、-R4()1、_〇R4()1、及 _NR401R402所組成 10 之群組；、 R為氫、鹵素、羥基、烷基或烷氧基， 15 20 "或R4及R7與連接R4AR7之原子可__起形成5至7_員碳，系或雜環系環，其中若該藉R4及R7與連接R4及R7之原子一起而成之環為雜《環，職獻4及R7與連接RW之 =:起而形成之雜環系環含有一選自0、NAS之群組的 …或R5及R7與連接❼以原子可_起形成3至壞系或雜環系環，諸如5至7員碳環系或雜環系環，宜中二系環，則該散5及R7與連淑^之原子為雜核環系環含有1自〇、N及S之群組的雜原子起㈣成之雜其中該藉尺4及R7與連接R4及R7之；與連接⑽原子一起而形成之恤5心擇經-或多個獨立選自齒素、氛基^或=環可選土、％燒基、雜環 19 200815431 烷基、芳基、雜芳基及-c(o)R2G之取代基取代，其中r2〇為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且R2G可選擇性經-或多個烧基、烧氧基、芳氧基、氰基、偶_烧基或〇c(〇) 烧基取代。 5 在式11化合物之另一實施例中，R7為氫或氟。在式II化合物之另-f施例中，R5為氫、函素或可選擇性經一或多個氟取代之烷基。在式II化合物之另-實施例中，Rl7係選自由烧基及環烧基所組成之群組，如式Π化合物，其中Rl7烧基及環烧基 10 取代基可選擇性經取代。在式II化合物之另一實施例中，Rll&Rn與連接Rll及 R17之原子一起可形成含有一個氮原子之5至8_員環，其中 R11及R17形成可選擇性經-或多個㈣或錄基取代之C2 至c5伸烷基鏈。 15 在式11化合物之另一實施例中，X4、X5、X6及X9中之兩種為N，且RU、Rl2、Rl3及R14中之兩種係獨立選自以下顺成之群組：氫、«、祕、燒基、絲基、環烧基、芳基、雜環烧基及雜芳基，如式π化合物，其中該等R11、 R 、R或R烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基取 20代其中之3種可選擇性獨立經取代。 R 、R 、R13及R14中之3種較佳獨立選自由氫、氰基及鹵素所組成之群組。在本發明另一實施例中，該式II化合物具有下式III， 20 200815431

R1

R5

式III 其中 5 10 R R、R、R及110中各獨立選自以下所組成之群組：氯、鹵素、-CN、-OR101、烧基、烯基、環烧基、環稀基、雜環烷芳基、雜芳基、C(〇)〇R101、_C(〇)NrH)1r1〇2、_nr1〇1r102 1103 及NR101S(〇)2Rm，或其中 Rl、r2、r3、r4&r6烧基、烯基、環烧基、環烯基、雜環烧基、芳基或雜芳基可選擇性獨立經-或多種獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、-R101、-OR1。1、-NR1(nR1()2、_s(⑺ ri〇3、 -S(O)2NR101R102 > -NR101S(O)2R103 . .〇C(〇)R1〇3 . .C(0)〇Ri -C(0)NR1G1R1G2、-NR1G1C(0)R1G3、及_C(0)RU)3 ;且 R為氫、鹵素或可選擇性經一或多個氟取代之烧基。在式III之一實施例中，X4、X5、X6及X9中之一種為且或R14中之3種係獨立選自以下所組成之群組：氣、鹵素、氣基、烧基、胺基、雜J哀烧基、芳基及雜芳美。在式III之另一實施例中，又4、又5、：^及妒中之一種為 N，且R11、R12、R13及R14中之3種各獨立選自以下所組成之 21 15 200815431 群組：烧基、環烧基、雜環院基、雜芳基及芳基，其各可選擇性獨立經一或多種獨立選自由鹵素、烧基、_烧基、燒氣基及烧氧幾基所組成之群組的取代基取代。在式III之另一實施例中，X4、X5、X6及X9中之兩種為 5 N，且R11、R12、R13及R14中之兩種係獨立選自以下所組成之群組：氫、i素、氰基、烷基、胺基、雜環烷基、芳基、及雜芳基。在式III之另一實施例中，X4、X5、X6及X9中之兩種為 N，且R11、R12、&13及{^4中之兩種各獨立選自以下所組成 1〇之群組：烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基，其各可選擇性獨立經一或多種獨立選自由鹵素、烷基、_烷基、烧氧基及烷氧羰基所組成之群組的取代基取代。在式III化合物之另一實施例中，R5為氫。在式III化合物之另一實施例中，R5為烧基或經一或多 15個氟取代之烷基。在式III化合物之另一實施例中，R5及該含X2、X3及X8之芳香族環互為順式_。在式III化合物之另一實施例中，R17為烷基或環烷基，如式II化合物，其中該Ri7烷基或環烷基取代基可選擇性經取代。 20 在式111化合物之另一實施例中，X4、X5、X6及X9中之一種為N，且Rll、R12、R13及R14中之3種係獨立選自以下所組成之群組：氫、氰基、鹵素、甲基、胺基、甲氧基、甲氧吼啶基及苯基。在式III化合物之另一實施例中，X4、X5、χ6及χ9中之 22 200815431 兩種為N，且R11、R12、R13及R14中之兩種係獨立選自以下所成之群組：氫、氰基、鹵素、甲基、胺基、甲氧基、甲氧吼啶基及苯基。在式III化合物之另一實施例中，R17為甲基、環丙基、 5 氟乙基、氟甲基、甲氧乙基或甲氧甲基。在式III化合物之另一實施例中，R17係選自由烷基及環烷基所組成之群組；其中R17可選擇性經一或多種獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：i素、烷基、鹵烷基、烷氧基及烷氧羰基。 10 在式III化合物之另一實施例中，R17為甲基、環丙基、氟乙基、氟甲基、甲氧乙基或甲氧甲基；且 (a) X4、X5、X6及X9 中之一種為N，且R11、R12、R13及 R14中之3種各為氫；或 (b) X4、X5、X6及X9中之兩種為N，且R11、R12、R13及 15 R14各為氫。在式III化合物之另一實施例中， R17為甲基； R1

X2 為可選擇性經一或多種獨立選自由i素、氰基、烷基、芳 20 基、雜環烷基、雜芳基、i烷基、羥烷基、羧基、烷氧基及烷基羰基所組成之群組的取代基取代之苯基；且 23 200815431 X5為 N 〇在式ΠΙ化合物之另一實施例中， R17為甲基； R1

X2 5為可選擇性經一或多種獨立選自由鹵素、氰基、烷基、芳基、雜環燒基、雜芳基、齒烷基、羥烷基、羧基、烷氧基及烧氧幾基所組成之群組的取代基取代之苯基；且 X4 為 N。在式III化合物之另一實施例中， 10 R17為甲基； r2\^x%^r1 χ3γχ2

v/WWP A可選擇性經—或多種獨立選自由IS素、氰基、烧基、芳基、雜％燒基、雜芳基、_烧基、減基、竣基、烧氧基及基所組成之群組的取代基取代之苯基；且 15 X9為 N。在本發明另一實施例中，該式I化合物且有下式IV， 24 200815431

式IV 其中 x3=cr6 5 10 x8=cr3 R、R、R及R6各獨立選自以下所組成之群組··氫、鹵素、_CN、-OR101、烷基、烯基、環烷基、環烯基、雜環烷芳基、雜芳基、-C(〇)R1()1、-C(0)NR1()1R1()2、_ΝΙ11()1ι^〇2，或，其中R1、R2、R3、及r6烷基、烯基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基或雜芳基各可選擇性獨立經一或多個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：_素、氰基、_r1〇1、 OR1。1、-NRl°lRl°2、都从1。3、_S⑼眞⑻R·、 -NR-S(〇)2R1〇3. .〇C(〇)R1〇3. ^C(〇)〇r103 ^ _c(〇)nr101r102 -nr1(Hc(o)r1()3、&_c(0)Rl〇3 ; R為氫、鹵素或烧基且其中A環為5至7-員碌王班么、辰系或雜環系環，其中A可選擇性經一或多個獨立選自以 ^ F之取代基取代：_素、氰基、 25 15 200815431 可選擇性經雜環烷基取代之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C(〇)〇R20或_C(〇)R2〇，其中R20為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且R2()可選擇性經一或多個烷基' 烷氧基、芳氧基、氰基、_C02-烷基或-oc(o)烷基取 5 代。在一代表性實施例中，該式IV化合物為下式IVa化合物：

式IVa 10 其中B為選自以下所組成之群組的二價鏈：伸乙基、伸乙炔基、伸丙基、伸丁基、亞曱氧基、亞甲硫氧基、亞甲胺基、伸乙氧基、伸乙硫氧基、及伸乙胺基，其中該亞甲胺基或伸乙胺基一價鏈之碳或；^及該伸乙基、伸乙炔基、伸丙基、伸丁基、亞甲氧基、伸乙氧基、亞甲硫氧基、及伸 15乙硫氧基二價鏈之碳各可選擇性獨立經一或多個獨立選自以下之取代基取代：i素、氰基、可選擇性經雜環烷基取 26 200815431 代之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、_c(0)or2〇或-c(o)r2G ’其中r2g為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且R2G可選擇性經一或多個烷基、烷基氧、芳氧基、氰基、-CCV烧基或-〇c(〇)烷基取代。上述實施例有意包括 5其中二價鏈B之雜原子係鍵結至該旅唆環之碳的式IVa化合物以及其中二價鏈B之雜原子係鍵結至該含X3及X8之環的碳之式IVa化合物。在一代表性實施例中，該亞曱胺基或伸乙胺基之N可選擇性經一或多個獨立選自！|素、氰基、烷基、環烷基、雜 10 環烷基、芳基、雜芳基或C(0)R20之取代基取代，其中為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且r2〇可選擇性經一或多個烷基、烷氧基、芳氧基、氰基、c〇2-烷基或 OC(O)烷基取代。在本發明另一實施例中，該式I化合物具有下式V，

27 200815431 其中X5、X6及X9中之一或兩種為N 〇在式V之一實施例中，X6=CR14且R14係選自由氫及鹵素所組成之群組。在式V之另一實施例中，X5=CR13且R13係選自由氫、鹵 5 素、氰基、烷基及胺基所組成之群組。在式V之另一實施例中，X9=CR12且R12係選自由氫、鹵素、氰基、烷基、雜環基、及雜芳基所組成之群組。在式V之另一實施例中，R14、R13及R12中之兩種為氫。在本發明一代表性實施例中，

係選自以下取代基所組成之群組： 4-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、5-氯-2-乙氧基苯基、5-氣-2-丙氧基苯基、5-氯-2-異丁氧基苯基、異丁氧基苯基、丁氧基苯基、5-氯-2-((S)-2-15 甲基-丁氧基)-苯基、5-氯-2-((R)-2-甲基-丁乳基)-苯基、2_ 丁乳基-5-氣苯基、5-氣-2-(四鼠-η比喃-2-基甲乳基）苯基、5_ 氣-2_(3 -甲基氧0旦(oxetan)-3-基甲氧基)·笨基、5 -氣-2-(四氣 -咬喃-2-基甲氧基)-苯基、5 -氯-2-(四鼠-咬喃-3-基甲氧基)· 苯基、5-氣-2-(2-甲基-¾丙基甲氧基)-苯基、5-氣-2-(2-¾丙 20 基-乙氧基)-苯基、5-氯-2-環丁基甲氧基-苯基、環丁基甲氧基-苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、二氟苯基、氣氟苯基、氯苯基、溴苯基、二溴苯基、二氟苯基、 28 200815431 2-甲氧基-4_三氟甲基苯基、三氟甲基苯基、[二甲基嗎琳_4_ 基]曱基苯基、（2-嗎琳-4-基_乙氧基)_苯基、甲基苯基、二甲基苯基、4-氣-3-三氟甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、經苯基、苯基、環戊基胺幾基苯基、[N-環丙基甲基] 5丙胺基羧基苯基、[甲基。比啶基炔基]胺基羰基苯基、氟色滿基、乙基本基、弟二-丁基本基、氰基苯基、三貌甲氧基苯基、異丙氧基苯基、2·甲氧基-5-三氟甲基苯基、2-氟_5_三氟甲基苯基、2-氟-4-三氟曱基苯基、雙-三氟甲基苯基、經乙基苯基、4-氟-2-甲基苯基、5-氯-2-丙-2-炔氧基、苯基、 10丙-2-炔氧基-苯基、萘基、胺基魏基萘基、（ι_苯基_乙氧基)_ 苯基、（筇滿-2-基氧)-苯基、[(S)-(四氫-吱喃-3-基)氧]_苯基、 (四氫-吼喃_4_基氧)-苯基、（(S)-l-甲基比咯啶-2-基甲氧基)_ 本基、（2-吼咬·2_基-乙氧基)-苯基、（(s)_2_甲基_丁氧基)_笨基、環丙基-乙氧苯基、戊氧苯基、3-乙氧基丙氧苯基、2_ 15乙乳基乙氧苯基、2-異丙氧基乙氧苯基、3-二甲胺基丙氧笨基、環戊基甲氧苯基、2-(2,6-二曱基-嗎啉-4-基)-乙氧基]_ 苯基、（2,6-二甲基-嗎啉-4-基)_苯基、甲氧基羰基苯基、甲磺醯基醯胺苯基、甲基-環丙基甲氧苯基、丙炔氧基苯基、 5-氣-2-丙炔氧基苯基、5-氯-2-(3-四氫呋喃基）甲氧苯基、5_ 20氣-2·(3_四氫吡喃基）甲氧苯基、5-氣-2_(2-四氫呋喃基）曱氧苯基、5-氣-2-(2-四氫。比喃基）甲氧苯基、乙氧苯基、n<5_ 甲基-1H-吼唑-3-基）胺基羰基苯基、3_氟_4_三氟甲基_笨基、2-氟-4-三氟甲氧基苯基、2-甲基-4-三氟甲氧基苯基、 4_氯-2-甲基苯基、4-氟_2_甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、 29 200815431 2-氣-4-異丙氧基笨基、2-敦冰異丙氧基苯基、3食氧基苯基、3-氯-4-異丙氧基笨基、3_氯冰乙氧苯基、、内氧基-2-二氟甲基苯基、二氣甲氧基苯基、2_氣冰基苯基、2-氟_4_二氟甲氧基笨基、二氟苯美、 4-曱氟甲氣四氫秦基、 4-氟-2-異丙氧基苯基、4-氟·3·三氟甲基苯基、（2,3_二^ -氣、氟氟曱基 10 20 苯并咬喃·5-基）、4|2·三I甲基苯基、4•氣士三氟甲=:: 基、2·氯-4_甲基苯基、3_氯I三氣甲氧基苯基、^氯^ 7 氟甲氧基-苯基、2-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基、2•三氣 -4_異丙氧基苯基、2-氟-6-三氟曱基苯基、二氯笨基、基 4-三氟甲基苯基、2·甲基_4_三氟甲基苯基、3甲基4 甲基本基、4-氯-2-—氟甲氧基笨基、甲氧基苯基。之相對已知在前述取代基中’若未明確指定該等基圈位置’則該實施例之範圍可包括任何位置異構物氧基苯基”包括具有與該含XI之環呈鄰位、間位或對位°甲氧基取代基的苯基。“二氟笨基，，包括具有、^ 之甲位、間位或對位且其中任一個可以與該含X1之環呈鄰位間位或對位的氟取代基之苯基。若有明確指定該等美團、相對位置，則該取代基僅為具有此等基團之任恤i = _ 物之代表，且該實施例之範圍可包括此等位置異構物f 在本發明之另一代表性實施例中， 30 200815431

具有下述結構

5 作為本實施例之一實例，該含X3及X8之芳香族環可經一或多個各獨立選自溴、氯及甲氧基之基團取代。本發明之代表性實施例亦包括其中R17係選自以下取代基所組成之群組的實施例：環烷基，諸如環丙基；烷基，諸如甲基或乙基；

10 經_素取代之烷基，諸如氟乙基或氟甲基；及經烷氧基取代之烧基’諸如甲氧乙基或甲氧甲基。本發明之代表性貫施例亦包括其中Rll、Rl2、汉13及^4 各獨立選自以下取代基所組成之群組的實施例：氟/臭氰基、氣、烧氧基(諸如甲氧基）、芳基(諸如苯基）胺基、烧胺基、二烧胺基、羧基、魏院基、幾胺基；烧級基’其中该燒基可選擇性經一或多個烧氧基(其可選擇芳基取代)取代；環烧基Μ基；可選擇性經—或多個燒基或一或多個燒基取代之雜芳基，諸如甲氧讀基；可選 31 200815431 擇性經一或多個烷基或一或多個烷氧基取代之co-雜芳基；可選擇性經一或多個烷基或一或多個烷氧基或一或多個鹵素取代之芳基；烷基(諸如甲基）、及經芳基、羥基、烷氧基、環烷基或iS素取代之烷基。 5 在本發明一實施例中，R4及R5與連接R4及R5之原子一起形成可選擇性含有一選自0、N及S之雜原子的5至7_員碳環系或雜環系環，其中該碳環系或雜環系環及下述環 | R18 [rfbiX1^\

係經順式稠合。 ίο 在本發明一實施例中，其中R4及R5與連接R4及R5之原子一起形成可選擇性含有一選自〇、N及S之雜原子的5至7-員碳環系或雜環系環，其中該碳環系或雜環系環及下述環

15 在本發明另一實施例中，該式I化合物為下式旋光性化合物 32 200815431

h2c ch‘ I I h2c、

其中R17如式I之定義；X6、x5、X9及X4中之3種為CH 且第4種為N ; R1及R2各獨立為鹵素或氫；R3為鹵素、氫可選擇性經li素取代之烷基、或可選擇性經i素取代之烷氧 5 基；R4為鹵素、氫、可選擇性經鹵素取代之烷基、或烷氧基；且R5為可選擇性經氟取代之烷基，其中標記星號之各該碳獨立具有（R)構形或（S)構形，其限制條件為該R5基團及經R1、R2、R3及R4取代之苯基互為順式。在本發明另一實施例中，該式I化合物為下式旋光性化 10 合物

33 200815431 其中R17如式I之定義；Χό、X5、χ9及χ4中之3種為ch 且第4種為N; Zi字母0或CH2，R1及R2各獨立為鹵素、氫或〇R1()1，其中r1G1為院基或環烧基，r3為鹵素、氫、可選擇性經函素取代之烷基、或可選擇性經齒素取代之烷氧基； 5 R0為鹵素或氫，其中標記星號之各該碳獨立具有(R)構形或 (S)構形。根據本發明之代表性化合物包括文中之表8所揭示的化合物。該等式I化合物適用於治療或預防各種與麵胺酸機障礙有關之神經及精神障礙，其包括：急性神經及精神障 10礙，諸如心臟分流手術及移植後之腦性缺損、中風、大腦缺血、脊髓創傷、頭部創傷、圍產期的低氧症、心臟驟停、低血糖神經元損害、痴呆症（其包括經AIDS誘發之痴呆）、阿滋海默氏症、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化、眼損害、視網膜症、認知障礙、自發性及經藥物誘發之帕金 15森氏症、肌痙攣及與肌痙攣狀態有關之病症，其包括震顫、癲癎、驚厥、偏頭痛（其包括偏頭痛之頭痛）、尿失禁、藥物耐受性 '藥物戒斷症（其包括，諸如鴉片製劑、尼古丁了菸草產物、酒精、苯并二氮呼、古柯驗、鎮靜劑、安眠藥等之藥物）、精神病、精神分裂症、焦慮症(其包括廣泛性焦慮 20症、社交焦慮症、驚懼症、創傷後應激性精神障礙及強迫症）、心境障礙、（其包括抑鬱、躁症、雙相性情感障礙卜三又神經痛、聽力喪失、耳口烏、眼睛之黃斑變性、喉吐、腦水腫、疼痛（其包括急性與慢性痛症狀、嚴纽痛、難治的疼痛、神經源性疼痛、及創傷後疼痛）、遲發性運動障礙、 34 200815431 睡眠障礙(其包括發 5 10 15 20 行障礙。因此，在—〜&眠）、注意力缺失/過動症、及品或預防魏動物（諸實〜例中，本發明提供-種用於治療法，其包括對該哺乳^類）之選自上述病症之疾病的方為需要此療料 Η式1化合物。該魏動物較佳提供-種用於治療或預：哺乳動物。作為-實例，本發明 -症、及癲瘸之病症？、、、慮症、精神分症、社交焦慮症L、/焦慮症為廣泛性焦慮症。 “注、創傷後應激性精神障礙及強迫式1結構之化It例中’本發明包括藉對哺乳動物投予具有症的方法=或預防該哺乳動物(諸如人類)之病病評，、相絲選自纟祕軸硬化性心血管疾明而、^ 或肋狀魏動物。可根據本發化療或預防之其它病症包括高血壓及血管生成。在另-實施例中，本發明提供用於治酸魏障礙錢之神經及精神障礙的方法，其包括對= 予靶有效治療或預防此等障礙之一數量的式丨化合物。該 ^化合物可選擇性與另-活性劑—起使用。此活性劑可= 例如代謝型麩胺酸受體促效劑。本發明亦有關於一種含式I化合物、及藥學上可接受載劑之藥學組成物。該組成物可以是，例如用於治療或預防選自以下所組成之群組的病症之組成物··急性神經及精神障礙’諸如心臟分流手術及移植後之腦性缺損、中風、大 35 200815431 細缺血、脊髓創傷、頭部創傷、圍產期的低氧症、心臟驟 T低血糖神經元損害、痴呆症（其包括經AIDS誘發之痴呆）阿滋海默氏症、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化、眼損害、視網膜症、認知障礙、自發性及經藥物誘發之帕金森氏症、肌痙攣及與肌痙攣狀態有關之病症，其包括震顫、癲癎、驚厥、偏頭痛（其包括偏頭痛之頭痛）、尿失禁、藥物耐受性、藥物戒斷症(其包括，諸如鴻片製劑、尼古丁、 10 15 終草產物、酒精、苯并二氮呼、古柯驗、鎮靜劑、安眠藥等之藥物）、精神病、精神分裂症、焦慮症(其包括廣泛性焦慮症、社交线症、驗症、創傷後應紐精神障礙及強迫症）、心境障礙、（其包括㈣、躁症、雙相性情感障礙）、二又神經痛、聽力喪失、耳鳴、眼睛之黃斑變性、呕吐、腦水腫、疼痛（其包括紐與慢性痛症狀、嚴纽痛、難治的疼痛、神經源性疼痛、及創傷後疼痛）、遲發性運動障礙、睡眠障礙(其包括發作性睡眠）、注意力缺失/過行障礙，其中該組成物含有能有效治療或預防^障礙I 一數量的式1化合物。作為另-實例，該組成物可以是，例如含mGluR-2拮抗作用量之式【化合物的組成物。 20 該組成物亦可進一步包含另一活性劑。是，例如代謝型麵胺酸受體促效劑。 t實施方式3 此活性劑可以較佳實施例之詳細說明該等實施例之詳細說明僅計人瞭解申請者之發明，其原理、劃使熟悉本項技及其實際應用，藝之其它因此熟悉 36 200815431 本項技藝之其它人可修飾並以許多形式施用本發明，使其最適於特殊用途之需求。因此，本發明並不限於本專利說明書中所揭示之實施例，且可經不同方式而修飾。 5 縮寫及定羞j 表A-縮窯 1-HOAT 1-羥基-7-氮雜苯并三唑 1-HOBt 1-羥基苯并三唑水合物 ADP 腺苷二磷酸(P 2 Y12之天然配位體） AMP 腺苷單磷酸 ASA 乙醯基柳酸 ATP 腺苷三磷酸 Bn 苄基 Boc 第三-丁氧基羰基 BOP-C1 雙(2-側氧基-3-噚唑啶基)次膦醯氯 br 寬 BSA 牛血清白蛋白 Cbz 苄氧基羰基 CD3OD 氘化甲醇 CDCI3 ^化氯仿 CDI 1，Γ-羰基二咪唑 d 雙重峰 DBN 1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯 DBU 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCC 1，3-二環己基碳化二醯亞胺 DCM 二氣甲烷 DMC 氣化2-氣-1，3_二甲基咪唑鏘 dd 雙重峰群之雙重峰 DEPC 氰基膦酸二乙酯 DIEA —異丙基乙胺 DMF Ν，Ν-二甲基曱醯胺 DMSO 二甲基亞颯 DPBS 杜比克氏鱗酸鹽緩衝鹽液（Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline) EBSS 伊爾氏平衡鹽溶液(Earle’s Balanced Salt Solution) EDC 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽 EDTA 乙二胺四乙酸 37 200815431 EGTA 乙二醇-雙（β-胺基乙基)-N，N，W-四乙酸 ESI 用於質譜測定法之電喷灑離子化 Et3N 三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 FBS 牛胎兒血清 Fmoc 苐甲基氧羰基 HATU 六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脈嗓離子 HBTU 六氟磷酸0-苯并三唑-1-基-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基脲陽離子 HC1 鹽酸 HEK 人類胚胎性腎 HEPES 4-(2-經乙基)-1 -°辰σ井乙烧石黄酸 HOBT 1-羥基苯并三唑 HRMS 高解析質譜法（電喷灑離子化正性掃描） K3PO4 磷酸鉀 LCMS 液相層析法-質譜 LRMS 低解析質譜法（電喷灑或熱喷灑離子化正性掃描） LRMS (ES) 低解析質譜法（電喷灑離子化負性掃描） m 多重峰 m/z 質譜尖峰 MEM 最小必需培養基 MeOH 甲醇 MHz 兆赫 MS 質譜法 NaH 氫化納 NMM Ν-甲基嗎啉 NMP 1-甲基-2-吼洛咬_ NMR 核磁共振 PG 保護基團。代表性保護基團包括Boc，Cbz，Fmoc及苄基 Pg. 頁 PPP 血小板稀少之血漿 PRP 血小板豐富之血漿 q 四重峰 Rpm 每分鐘之轉數 s 單重峰 t 三重峰 TFA 三氟乙酸 THF 四氫吱喃 38 200815431

TLC 法 Vol. "— δ DEA 該名詞“烷基，，係指含有自1至20個碳原子之直鏈或分支鏈飽和煙基取代基（亦即藉移除一個氫而得自烴之取代基），在一實施例中該烷基含有自1至12個碳原子；在另一 5實施例中含有自1至10個碳原子；在另一實施例中含有自i 至6個碳原子；且在另一實施例中含有自1至4個碳原子。此等取代基之實例包括甲基、乙基、丙基(其包括正_丙基及異丙基）、丁基（其包括正-丁基、異丁基、第二_丁基及第三· 丁基）、戊基、異戊基、己基等。 10 该名詞“烯基”係指含有一或多個雙鍵及自2至20個碳原子之直鏈或分支鏈烴基取代基；在另一實施例中該烯基含有自2至12個碳原子；在另一實施例中含有自2至6個碳原子；且在另一實施例中含有自2至4個碳原子。烯基之實例包括乙烯基（亦稱為vinyl)、烯丙基、丙烯基(其包括丨_丙稀 15基及2_丙烯基)及丁烯基（其包括1-丁烯基、2-丁烯基及3-丁烯基）。該名詞“烯基”含涵具有“順式，，及“反式，，定向或‘Έ，，及“Ζ”定向之取代基。该名詞“卞基係指經苯基取代之甲基，亦即以下結

該名詞“碳環系環”係指含有自3至14個碳環原子(“環原子”為可一起結合以形成該環之原子）之飽和環系，部份飽 39 200815431 和％<系或芳香族環。碳環系環典型上含有自3至l〇個碳環原子。其實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、及苯基。“碳裱系環系統”另外可以是2或3個稠合在一起之環，諸如萘 5基四氫萘基(亦稱為“tetralinyl”）、茚基、異茚基、茚滿基、雙衣夭土恩基、非、苯弁環烧基（亦稱為“phenalenyl”）、苐基、及十氫萘基。 "亥名列“雜環系環，，係指含有自3至14個環原子（“環原子’’為可一起結合以形成該環之原子）之飽和環系、部份飽 1〇和裱系或芳香族環，其中該等環原子中之至少一個為雜原子（其係為氧、氮或硫），而其餘環原子係獨立選自由碳、氧、氮、及硫所組成之群組。該名詞“環烷基”係指具有3至14個碳原子之飽和碳環系取代基。在一實施例中，環烷基取代基具有3至10個碳原 15子。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。該名詞“環烷基，，亦包括稠合至(：6至(：1()芳香族環或5至 10-員雜芳香族環之取代基，其中具有此經稠合環烷基作為取代基之基團係結合至該環烷基之碳原子。當此經稠合環烷基經一或多個取代基取代時，除非另有指定，該一或多 20個取代基各結合至該環烷基之碳原子。該經稠合c6至c10芳香族環或5至10-員雜芳香族環可選擇性經_素、心至^烷基、CjC1()環烧基或=〇取代。該名詞“環烯基，，係指具有3至14個碳原子，典型上3至 10個碳原子之部份不飽和碳環系取代基。環烯基之實例包 40 200815431 括環丁烯基、環戊烯基、及環己烯基。環烷基或環烯基可以是單環，其典型上含有自3至6個環原子。其實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、裱戊二烯基、環己基、環己稀基、環己二烯基、及苯基。 5或者，2或3個環可一起稠合，諸如雙環癸基及十氫萘基。

該名詞“芳基，，係指含有Η固環或2或3個稠環之芳^族取代基。該芳基取代基可具有6至18個碳原子。作為一實施，該芳基取代基可具有6至14個碳原子。該名詞“芳基，，可指，諸如苯基、萘基及蔥基取代基。該名詞“芳基”亦^括，諸如稠合至C4至Cl0碳環系環(諸如〇5机碳環系環)^至 10-員雜環系環之苯基、萘基及葱基取代基，其中具有此妙稠合芳基作為取代基之基團係結合至該芳基之芳香族炉。當此經稠合芳基經一或多個取代基取代時，除非另=扑定，該一或多個取代基各結合至該經稠合芳基之芳香於、 15石反。该經稠合C4至Cl〇碳環系4至1〇-員雜環系環可選擇性p 鹵素、CJC6烧基、CjC10環院基或==〇取代。因此，“美之實例包括苯基、萘基、氫萘基（亦稱為“ tet础nyl，，)= 基、異茚基、節滿基、慧基、菲基、笨并環烧基（亦 “phenalenyl”)及苐基。 … 在某些實例中’煙基取代基(例如烷基、烯基、環燒基、環烯基、芳基等）中之碳原子數係藉字首匚，，而扑〜中X為該取代基中之碳原子的最低值而y為最高值。=其此，例如“CrCV烷基”係指含有自1至6個;5炭原子之燒義基。進-步闡明，C3-C6-環烧基係指含有自3至6個=衷代子 41 200815431 之飽和ί哀烧基。或多個雜原子之環系取代基(例在某些實例中，含有一如雜芳基或雜環縣）中之原子數係藉字首“X至γ_員”而指定^中X為形成該取代基之⑽分子團的原子最低值而Υ 5為最紐。因此，例如5至8_員雜環烧基係指在其環系分子團中含有自5至8個原子（其包括丄或多個雜原子）之雜環烧該名詞“氫，，係指氫取代基，且可被描述為_Η。該名詞“羥基，，係指-OH。當併用另一名詞（群）時，該字 10首“羥基”表不該字首所連接之取代基經一或多個羥基取代基取代。具有一或多個羥基取代基所連接之碳的化合物包括，例如醇、稀醇及紛。該名詞“羥烷基”係指經至少一個羥基取代基取代之烷基。羥烧基之實例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基及羥丁基。 15 該名詞“硝基”意指-N02。該名詞“氰基”（亦稱為“腈，，）意指_CN，其亦可被描述

該名詞“羰基”意指-C(O)-，其亦可被描述為：該名詞“胺基”係指_nh2。該名詞“烷胺基”係指其中至少一烷基鏈係鍵結至胺基 42 200815431 氮以取代氫原子之胺基。統胺基取代基之實例包括單院胺基，諸如曱胺基（由-NH(CH3)例示），其亦可被描述為：

Η ，及一烧胺基’諸如一甲胺基（由式-N(CH3)2例

示），其亦可被描述為 5 該名詞“胺羰基”意指-C(0)-NH2，其亦可被描述為

该名詞“ iS素係心氣（其可被描述為-F)、氯（其可被描述為-C1)、溴（其可被描述為-Br)或埃（其可被描述為_〗）。在一實施例中，該鹵素為氣。在另一實施例中，該鹵素為氟。 10 字首基”表示該字首所連接之取代基係經一或多個獨立選擇之鹵素取代基取代。例如_烷基係指經至少一鹵素取代基取代之烧基。若不只一個氫經齒素取代，則該等鹵素可相同或不同。iS烷基之實例包括氣甲基、二氣甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、三氣甲基、卜溴乙基、氟甲基、 b二氟甲基、三氟甲基、2,2,2_三氟乙基、二氟乙基、五氟乙基。應該瞭解若一基、一氟丙基、二氯丙基、及七氟丙基。進一步閣明，“鹵烷氧基”係指經至少一南素取代基取代之烷氧基。自烷氧基之實例包括氯甲氧基、1_漠乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、二氟甲氧基（亦稱為“全氟甲氧基，、及2,2,2_三氟乙氧取代基經不只一！i素取代基取代，則此 43 200815431 等鹵素取代基可相同或不同（除非另有指定）。子首全鹵表示該字首所連接之取代基上之各氫取代基係經獨立選擇之_素取代基取代。若所有_素取代基皆相同，則該字首可確認該鹵素取代基。因此，例如該名詞“全 5氟思指该字首所連接之取代基上之每一個氫取代基係經氟取代基取代。為了闡明，該名詞“全氟烷基，，係指其中氟取代基取代各氫取代基之烷基。全氟烷基取代基之實例包括二氟甲基(-CF3)、全氟丁基、全氟異丙基、全氟十二基、及全氟癸基。為了進一步闡明，名詞“全氟烷氧基，，係指其 10中各氫取代基係經氟取代基取代之烷氧基。全氟烷氧基取代基之實例包括三氟甲氧基(_0-CF3)、全氟丁氧基、全氟異丙氧基、全氟十二烧氧基、及全氟癸氧基。該名詞“側氧基”係指=0。該名詞“氧基”係指醚取代基，且可被描述為_〇一。

15 該名詞“烷氧基，，係指連接至氧之烷基，其可以以_〇_R 表示，其中該R代表烷基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。该名一 “烧硫基”意指-S-烧基。例如“甲硫美，，為 -S-CH3。烷硫基之其它實例包括乙硫基、丙硫基、丁硫基、 2〇及己硫基。該名詞“烧羰基”意指-c(o)•烷基。例如“乙基幾基，，可被〇 …v^^CH3 描述為。其它烧幾基之實例包括甲基幾基、 44 200815431 丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基、及己基羰基。該名詞“胺烷基羰基，，意指-C(0)-烷基·νη2。例如“胺甲

基羰基”可被描述為：該名詞“烧氧羰基”意指-C(0)-0-烷基。例如“乙氧羰基” 可被描述為：

。其它烷氧羰基之實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基、及己氧魏基。在另一實施例中，若該羧基之碳原子係連接至第二烷基之碳原子，則所形成官能基為酯。該等名詞“硫基(thio)及(thia)，，意指二價硫原子且此取 1〇代基可被描述為-S-。例如硫喊係以“烧基-硫基_烧基，，或“院基-S-烷基”表示。

該名詞“硫醇”係如Μ基取代基且可被描述為-SH。該名詞“硫酮”係指=S 該名詞“磺醯酮”係指-S(0)2_，其可被描述為：

。因此，例如“烷基-磺醯基-烷基”係指烷基_3(〇)2_ 烷基。烷磺醯基之實例包括甲磺醯基、乙磺醯基、及丙磺醯基。該名詞“胺磺醯基”意指-S(0)2_NH2,其亦可被描述為： 45 200815431 該名詞“亞磺醯基”或“亞硫醯基，，意指_5(0)_，其亦可被描述為：

〇因此，例如“烷基亞磺醯基，，或“烷基亞硫醯基，，係指烷 5基-s(0)-烷基。代表性烧基亞磺醯基包括甲亞磺醯基、乙亞石黃醯基、丁亞石黃醯基、及己亞續酸基。 a亥名祠雜環烧基係指含有總共3至14個環原子之飽和或部份飽和環結構。該等環原子中之至少一個為雜原子 (亦即氧、氮或硫），且其餘環原子係獨立選自由碳、氧、氣、 10 及硫所組成之群組。雜壞烧基另外可包含2或3個祠人在一起之環，其中至少一環含有作為環原子之雜原子（例如氮、氧或硫）。在一具有雜環烷基取代基之基團中，結合至該基團之雜環烧基取代基的環原子可以是該至少一雜原子 <其可以是一環破原子，其中該環碳原子與該至少一雜原子< 15 以在相同環内或其中該環碳原子與該至少一雜原子可以在不同環内。類似地，若該雜環烧基取代基依次經基團或取代基取代’則該基團或取代基可結合至該至少一雜原子或其可結合至環碳原子，其中該環碳原子與該至少一雜原子可以在相同環内或其中該環碳原子與該至少一雜原子可以 20 在不同環内。 46 200815431 該口賴“雜奴基，，亦包括稠合至^至^芳香族環心至ίο員雜芳g之取代基，其中具有此經稠合雜環燒基作為取代土之基團係結合至該雜環烧基之雜原子或該雜環烧基之碳原子。當此經稠合雜環烧基經一或多個取代基取 5代日守除非另有指定，該一或多個取代基各結合至該雜環烷基之雜原子或該雜環烧基之碳原子。該經稠合(:6至(:10芳香族壞或5至1G_員雜芳香族環可選擇性軸素、Cl至以基、C3SC1G環垸基或=〇取代。該名詞“雜芳基，，係指含有自5至14個環原子之芳香族 10衣、構〃中4等核原子中之至少__個為雜原子(亦即氧、氮或硫），且其餘環原子係獨立選自由碳、氧、氮、及硫所、，且成之群、a #芳基可以是單環或2或3個桐環。雜芳基取代基之實例包括6·員環取代基，諸如㈣基"比唾基、嘧疋基及噠井基，5-員環取代基，諸如三唾基、味唾基、 15呋喃基、嘆吩基、D比嗤基、ef。坐基、異十坐基“塞嗤基、 U3-、1，2,4_、1，2,5-或1，3,4-噚二唑基及異嘍唑基；6/5_員祠環取代基，諸如苯并硫咳味基、異苯并硫咬喃基、苯并 ’、可坐基、苯并3唾基、嗓呤基及鄰胺苯甲基；及祕員稠 2，諸如料基、異㈣基、料基、料琳基、及M_ 20苯并可井基。在一具有雜芳基取代基之基團内，結合至該基^雜芳基取代基的環原子可以是至少一雜原子或其可以疋％石反原子，其中該j裒碳原子與該至少一雜原子可以在相同環内或其中該環碳原子與該至少一雜原子可以在不同環内。類似地，若該雜芳基取代基係依次經基團或取代 47 200815431 基取代，則該基團或取代基可結合至該至少一雜原子或其可結合至一環碳原子，其中該環碳原子與該至少一雜原子可以在相同環内或其中該環碳原子與該至少一雜原子可以在不同環内。該名詞“雜芳基”亦包括吡啶基N-氧化物及含 5 吼啶N-氧化物環之基團。單環雜芳基之實例包括呋喃基、二氫呋喃基、四氫吱喃基、噻吩基(亦稱為“硫呋喃基”）、二氫噻吩基、四氫噻吩基、咄咯基、異吼咯基、咄咯啉基、吡咯啶基、咪唑基、異咪唑基、咪唑琳基、咪唑啶基、吡唑基、咄唑啉基、咄 ίο 。坐°定基、三。坐基、四峻基 …爪叶巫、5々见醉丞、今σ坐基， 15 20 異嘮唑基、噻唑基、異噻唑基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、噻二唑基、嘮噻唑基、噚二唑基(其匕括号一哇基、1，2,4-口夸一口坐基（亦稱為“az〇ximyr，)，n5-g 二唑基（亦稱為“呋咱基，或丨二各噚二唑基”噚三唑基彳其包括1，2,3,4^三嗤基或1，2,3,5巧三唾基）、二。号唾基(其包括 1’2H唾基、基、u，2_二十坐基或… 二°f°坐基）、十塞結1韻基、氧硫雜環戊炫基 (〇Xathl°lanyl)、°底喃基(其包括1，2♦南基或！L基）、二氫°底喃基、吼°定基（亦稱為、基”、。底咬基、二口井基(其包括噠并基(亦無為“1，2_二請，）κ基(亦稱為“丨，3•二嘴基” 或“《基，，)或_基(亦稱為“M•二修))対基、三。井 :(其包括S-三嘴基(亦稱為似三嘴基)、二為U，4_三呀基），及v.三嘴基(亦稱為“123三翁，)）吃倾其包括U，3训基、似啊基、u，6•啊基(亦 48 200815431 稱為“戊十坐基”)、1，2,6今井基或仏十井基）、異啊基(其包括鄰-異噚啡基或對-異噚畊基）、嘮唑啶基、異嘮唑啶基、，噻畊基(其包括1，2,5_嘮噻畊基或丨又&噚噻畊基）、嘮二畊基(其包括M，2-$二喷基或⑶^号二嘴基）、嗎琳基”y 5呼基(azepinyl)、氧.平基(oxepinyl)、硫口平基⑽响圳、及二吖呼基。 2-稠環雜芳基之實例包括吲哚哜基、派寧啶基 (pyrindinyl)、旅喃吼咯基、他喳啉畊基、嗓呤基、心定基= 吼唆并喊基(其包括口比咬并[3,4_bp比咬基吻定并[3,2孙 H) t定基或吼咬并[4,3+比唆基）、及嗓咬基”弓卜朵基、異吲哚基、吲哚能基(indoleninyi)、異巧絲基、糾琳基"奎唾琳基、苯并二絲、苯并^基= 并硫代旅嚼、苯并十坐基、t朵十井基、鄰并二氧伍圜基、苯并$二峻基、笨并吱喃基、異苯并七南 15基、苯并售吩基、異苯并嚷吩基、苯并嘴唾基、苯并嗔二嗤基、苯并咪唾基、苯并三唾基、苯并十井基、苯并異〇号口并基、及四氫異喳啉基。 3-稠環雜芳基或雜環烧基之實例5,6_二氫秦味峻并 [4,5，U触琳、4,5·二氫咪°坐并[切-叫十朵、4,5,6,7-四氫 20咪唑苯并吖呼、及二苯并呋喃基。稠環雜芳基之其它實例包括苯并稠合雜芳基，諸如。引絲'異+朵基(亦稱為“異苯并嗤基，，或“假異令朵基，，）”引雜糾亦稱為“假㈣基”）、異+坐基（亦稱為“苯并口比峻基，，)、苯并姻其包括嗜琳基(亦稱為“卜苯并嘴基，，)或異喳 49 200815431 2基(亦稱為“2_笨料基，，)'㈣基、如似、㈣琳基、苯并-终基(其包括增琳基(亦稱為“仏苯并二讲基”)或嗜嗤琳基(亦稱為“U-苯并二嘴基,，)）、笨并。底喃基(其包括“色滿基” t “異色滿基”）、苯并硫代呢喃基(亦稱為“硫代色滿 5基!苯并b哇基、。引十井基(亦稱為“笨并異十坐基”）、鄰胺苯甲基、苯并二氧伍圜基、苯并二〇号烧基、苯并$二唾 10 15 20 基、苯并咬喃基(亦稱為“香豆_基，，）、異苯并咳嗔基、苯并噻，吩基（亦稱為“苯并苯硫基”、“d塞節基，，或“苯并硫十南基異苯并嘴吩基(亦稱為“異苯并苯硫基，，、“異嗔節基” 或“異苯并硫吱喃基”）、苯并嘴嗤基、苯并嚷二嗤基、苯并十坐基、料三絲、苯并十峰其包括U，2·苯并十井基1，4,2苯并„亏嘴基、2,3,^苯并十井基或苯并啊基）、苯并異啊基(其包括丨，2·苯并異啊基或I，4-苯并異 3啡基)、四氫異喳啉基、咔唑基(carb—1)"山美 (xamhenyl)、及口丫啶基(acridinyl)。土 (諸雜芳基，，亦包括，諸如稠合至C4至Cl。碳環系環 u如c5K6碳環系環）或4至1〇_員雜環系環之吼絲及嗜琳基取代基’其中一具有，諸如經稍合芳基作為取代其之基團係結合至該雜芳基之芳香族碳或該雜芳基之雜_ 。 =經稠合雜芳基經一或多個取代基取代時，則除非另有 “疋’該—或多個取代基各結合至該雜芳基該雜芳基之雜料。該經稠合C4^1G碳環 %= 環系環可選擇性經齒素、CjC6烧基、C4C 〇-貝雜取代。 3主ho%烷基或 50 200815431 該名詞“伸乙基，，係指該基團/出/%·。該名詞“伸乙烯基，，係指該基g| _CH=CH_。該名詞“伸丙基”係指該基J|_CH2_CH2-CH2_。該名詞“伸丁基”係指該基團-CH2-CH2_CH2-CH2_。 5 該名詞“亞甲氧基，，係指該基團-CH2-0-。該名詞“亞甲硫氧基，，係指該基團/氏^-。該名詞“亞甲胺基”係指該基團_CH2_N(H)_。該名詞“伸乙氧基，，係指該基團/出/出办。該名詞“伸乙硫氧基，，係指該基團_CH2_CH2_S_。 10 該名詞“伸乙胺基，，係指該基團-CH2-CH2-N(H)-。若取代基包含至少一個鍵結至一或多個氫原子之碳、硫、氧或氮原子，則其“可取代，，。因此，例如氫、鹵素、及氰基不屬於本定義範圍。若取代稱被描述為“經取代，，，則非氫取代基係取代該 15取代基之碳、氧、硫或氮上之氫取代基。因此，例如經取代烷基取代基為烷基取代基，其中至少一非氫取代基取代該烧基取代基上之氫取代基。為了闡明，單氣院基為經氣取代基取代之烷基，而二氟烷基為經2個氟取代基取代之烷基。應該瞭解取代基上若有不只一取代作用，則各非氫取 20 代基可相同或不同（除非另有指定）。若取代基被描述為“可選擇性經取代”，則該取代基可 (1)未經取代或(2)經取代。若取代基之一碳原子被描述為可選擇性經一組取代基中之一或多個取代，則該碳上之一或多個氫（其可以是任何氫數)可各別及/或一起經一獨立選出 51 200815431 取代基之氮被描述為可選擇性經一組取代基中之-或多個取代，則該氮上之-或多個氫(其可以是任何歧)各可經—獨立選出之視需要選用的取代基取代。-代表性取代基可被描料—卿R”，盆 5 10 15 20 中11，及R”與彼等所連接之氮原子一起可形成雜環系環。該自r狀，與彼等所連接之氮原子—起所形成之雜環系環可部份或完全飽和。在一眚綠在丨士在實_中，該雜環系環可由3至7個原子組成。在另—實施例中，該雜環系環係、選自由料基、咪唑基、咄唑基、三唑其、s 組成之群組。—㈣基、㈣基及嘴唾基所本專利說明書可交替使用該等名詞“取及“基團”。丞、若取代基被描述為可選擇性經至高—特定數之非氣取代基取代時，則該取代基可⑴未經取代；或(取至定數之非氯取代基或該取代基上之最高數可取代代，一右U較低為準。因此，例如若取代擇性經至㈣《錄代絲狀㈣基，可選 7位置之任何雜芳基可選擇性經至高僅如該雜芳= 固有之可取代位置-樣多的錢取代基。 =具其僅具有-個可取代位幻可選擇性經至高_個非Γ 。為了進一步闡明，若胺基氮被描述為可選：：至南2個非氫取代絲代，若該絲氮騎-氮，射選擇性經以細錢取代絲代，然㈣_基氮為乳則_基孔可選擇性經至高】個非氫取代基取代1 52 200815431 連接至多分子圓取代基之字首僅適用於第一分子團。為了闡明，該名詞“烷基環烷基”含有兩分子團：烷基及環烧基。因此，c^c6-烷基環烷基上之c^c6_字首意指該烷基環烧基之烷基分子團含有自1至6個碳原子；該(^至(：6-字 5首並未描述該環烷基分子團。為了進一步闡明，i烷氧烷基上之字首“ _基，，表示僅該烷氧烷基取代基之烷氧基分子團經一或多個_素取代基取代。若_素取代作用僅發生在該烷基分子團上，則該取代基可被稱為“烷氧鹵烷基，，。若 i素取代作用發生在該烷基分子團及烷氧基分子團上，則 10該取代基可被稱為烷氧鹵烷基，，。當取代基包含多分子團時，除非另有指定，其意指作為該分子團之其餘部份的連接點之最終分子團。例如在取代基Α-Β-C中，分子團C係連接至該分子之其餘部份。在取代基A-B_C-D中，分子團D係連接至該分子之其餘部份。在 15 一取代基，胺羰基甲基，中，子之其餘部份，其中該土，中，该甲基分子團係連接至該分其中該取代基亦可被描述為：

中，該羰基分子團係連接至該分子團之其餘部份，其中該取代基亦

一群組，則各取代基係若取代基被描述為“獨立選自 53 200815431 彼此獨立地選出。因此各取代基可以與其它取代基(群)相同或不同。異構物當一不對稱中心存在於式〗至乂之化合物（下文稱為本發明该化合物）中，則該化合物可以以光學異構物(鏡像異構物)之形式存在。在-實施例中，本發明包含鏡像異構物及渑合物，其包括式I至V化合物之外消旋混合物。在另一實 :中’就含有不只一不對稱中心之式βν化合物而言，本 10 15 20 發明包含該等化合物之非對映異構型(個別非對映異構物及其現合物）。當式m化合物含有烯基或分子團時，可產生幾何異構物。構型本發魏含式化合物之互變異構型。若結構里構象係經低能障而可相互轉變’則可發生互變異構型異構現 2互變異構魏”）。討以f基、酮基或月亏基團式1化合物中呈奸互變異構現象，或在含衫香族分子 :之化合物中呈所謂價互變異構現象。由此可見，單一化 0物可顯示超過一種互變里槿招々 Q ^ Λ 哕笪 /、構現象。呈_及祕形形之 '亥專互變異構物之各種比率係基以及用以離析化合物之_晶技^上之各種取代農等化:以使用Γ生自無機或有機酸之鹽形式的本發明該 ί化合物。根據狀化合物，由於-或多種糾之物㈣貝’諸如在不同溫纽增㈣學;;水 54 200815431 —油中之較佳溶解度，所以該化合物之鹽最佳。在某些情況下，亦可以使用化合物之鹽作為離析、純化、及/或折分該化合物之佐劑。若計劃對患者投予一種鹽（與，例如欲用於活體外之情 5 況比較）時，該鹽較佳具藥學上可接受性。該名詞“藥學上可接受鹽”係指通常被認為適於人類服用之藉合併式I至V 中之一種化合物及酸之陰離子及鹼之陽離子而製成之鹽。藥學上可接受鹽特別適用於作用本發明方法之產物，因為其水溶性大於母體化合物。就醫學用途而言，本發明該等 10 化合物之鹽為非毒性“藥學上可接受鹽”。該名詞“藥學上可接受鹽”所涵蓋之鹽係指本發明該等化合物之非毒性鹽，其通常係藉使該游離態鹼與合適有機或無機酸進行反應而製成。若使用時，本發明該等化合物之合適藥學上可接受酸 15 加成鹽包括此等衍生自以下之鹽：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫氣酸、棚酸、氟侧酸、構酸、偏構酸、梢酸、碳酸、磺酸、及硫酸；有機酸，諸如乙酸、苯石黃酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、羥基乙酸、異硫績酸、乳酸、乳糖酸、順丁稀二酸、蘋果酸、甲績酸、 20 三氟甲磺酸、琥珀酸、曱苯磺酸、酒石酸、及三氟乙酸。合適的有機酸通常包括，例如有機酸之脂肪族、環脂肪族、芳香族、芳脂肪族、雜環族、羰酸、及磺酸種類。合適有機酸的特定實例包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、二葡 55 200815431 萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡糖醛酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酮酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸鹽、硬脂酸鹽、柳酸鹽、對-羥基苯甲酸鹽、苯 5 基乙酸鹽、扁桃酸鹽、恩波酸鹽（embonate)(帕莫酸鹽 (pamoate))、甲續酸鹽、乙績酸鹽、苯石黃酸鹽、泛酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、磺胺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、阿吉酸(algenic acid)、冷-羥基丁酸、半乳糖二酸鹽、半乳糖醛酸鹽 '己二酸鹽、藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、 1〇樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、葡萄庚酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、於驗酸鹽、2_萘續酸鹽、草酸鹽、帕莫酸鹽、果酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽、及十一酸鹽。而且’若本發明該等化合物含有酸性分子團。則其合 15適藥學上可接受鹽可包括鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬瓜例如舞或鎂鹽；及使用合適有機配位基所形成之鹽，例如第四銨鹽。在另一實施例中，係自可形成非毒性鹽之驗形成驗鹽，其包括鋁、精胺酸、苄星(benzathine)、膽鹼、二乙胺、二醇胺、甘胺酸、賴胺酸、葡曱胺、歐拉破（olamine)、胺丁三醇(tr〇methamine)及鋅鹽。可自第二、第三或第四胺鹽，諸如胺丁三醇、二乙胺、 ’N 一卞基乙一胺、氣普魯卡因（chloroprocaine)、膽驗、一乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基還原葡萄糖胺）、及普魯卡因’製成有機鹽。含鹼性氮之基團可經以下藥劑而季鹼 56 200815431 丙基、及二乙酯、化：諸如低碳烷基(例如甲基、乙基' 丁基氣、溴及碘）、硫酸二細(例如硫酸二甲@旨、二丁酿及二姐）、長鏈_化物(例如癸基、月桂基、肉豆謹基、及硬脂基氣、纽蛾）、純基_如节基及苯乙基淳) 等。在-實施例中，亦可形成酸及驗之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。本發明該等化合物可以呈未溶劑化及溶劑化形成存在。如文中使用，“溶劑化物，，為非水性溶液或分散膠體， 10其中在溶劑及溶質之間有一非共價或容易分散的組合；或分散液意指分散相。前藥本發明範圍亦包括所謂本發明化合物之“前藥，，。因此，當投予至體内或其上時，例如可藉水解分裂而使本身 15幾乎不具有藥理活性的本發明化合物之特定衍生物可轉化成具有所欲活性之本發明化合物。此等衍生物稱為“前藥’’。有關前藥之用途的進一步資料可以在以下資料中找

到：“Pro_drugs as Novel Delivery Systems，Vol. 14, ACS

Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and 20 “Bioreversible Carriers in Drug Design，，，Pergamon Press， 1987 (ed. E B Roche， American Pharmaceutical Association)。例如可藉使用熟悉本項技藝者已知之特定分子團’如’例如H Bundgaard在“Design of Prodrugs”(Elsevier， 1985)中所述之“前-分子團”，取代存在於式I至IV任一種化 57 200815431 合物中之合適官能基而製成根據本發明之前藥。同位素本發明亦包括同位素標記之化合物，除了一或多個原子經具有原子量或質量數不同於通常在自然界所發現之原 5子量或質量數的原孑取代不同外，該等同位素標記之化合物與式I化合物相同。可併入本發明化合物内之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，諸如分別為2H、3H、13c、nc、14c、15N、180、17〇、31P、32p、35S、 i8f、及36ci。本發明化合物，其前藥、及含有前述同位素 10及/或其它原子之其它同位素之該等化合物或該等前藥的藥學上可接受鹽皆屬於本發明範圍。本發明之特定同位素標記化合物，例如已併入放射性同位素（諸如士及!4^之化合物，適用於藥物及/或基質組織分佈測定。由於容易製備及可偵測性，所I； 15 素更特佳。此外，所以氚飽和（亦即3H、及碳-14，亦即14c)同位

:型上’本發明化合物之投予文中描述之病症量能有效治療或預防如形式及能有效進:以適於任何合適方式之藥學組成物預定…療或預防之劑量投予本發明該等 58 200815431 化合物。很容易藉一般技術者使用醫療技藝所熟悉之預臨床及臨床方法而確定治療或預防病症之演變所需的化合物之治療上有效劑量。本發明該等化合物可口服。口服可包括吞嚥，藉此該 5 化合物可進入胃腸道内；或可使用頰或舌下投藥，藉此該化合物可直接自口進入血流内。在另一實施例中，本發明該等化合物亦可直接投入血流、肌肉或内臟中。非經腸投藥之合適方法包括靜脈内、動脈内、腹膜内、椎管内、心室内、尿道内、胸骨内、顱 10 内、肌内及皮下投藥。適於非經腸投藥之裝置包括針（其包括微針）、注射器、無針注射器及輸注技術。在另一實施例中，亦可對皮膚或黏膜局部投予本發明該等化合物，亦即皮或經皮投藥。在另一實施例中，亦可鼻内或藉吸入而投予本發明該等化合物。在另一實施例 15 中，可直腸或陰道投予本發明該等化合物。在另一實施例中，亦可對眼或耳直接投予本發明該等化合物。該等化合物及/或含該等化合物之組成物的給藥方案主要根據各種因素，其包括患者之類型、年齡、體重、性別及病症；病症之嚴重性；投藥方式；及所使用特定化合 20 物之活性。因此，該給藥方案可大不同。每天每公斤體重自約0.01毫克至約100毫克的劑量順序可用以治療或預防上述病症。在一實施例中，本發明化合物之總每日劑量（以單一或分次劑量投予）典型上自約0.01至約100毫克/公斤。在另一實施例中，本發明化合物之總每日劑量自約0.1至50 59 200815431 宅克/公斤，且在另一實施例中，自約〇·5至約3〇毫克/公斤（亦即母A斤體重之本發明化合物毫克數）。在一實施例中，劑量為自0·01至10毫克/公斤/天。在另一實施例中，劑量為自 0.1至1.0¾克/公斤/天。劑量單位組成物可含有能構成每曰劑i之此數量或其約數。在許多情況下，在一天中可多次 (典型上不超過4次）重複該化合物之投藥。若必要，典型上可使用每天多劑量以增加總每曰劑量。 1.0 就口服而言’可對患者提供以含〇 01、〇〇5、〇丨、〇 5、、2.5、5.0、10.0、ΐ5·〇、25 〇、5〇〇、75 〇、1〇〇、125、 10 15 150、175、200、250及500毫克適於對症調節之活性成份的旋劑形式之該等組成物。-藥物典型上含有自約謂毫克至約刚毫克該活性成份，或在另—實施例中，含有自約】宅克至約刚毫克活性成份。在蚊速率輪注期間，靜脈内注射之劑量範圍可以自飢1至賴毫克/公斤/分鐘。明之明合適之患者包括哺乳動物患者。根據本發類動二但不限於:犬科動物、_物、牛類動物、山平、馬科動物目動物、靈長目動物等，且涵c動物、兔形別且可以錢長的任者人類患者可以是任一種性在另一實施例中，本發明用於製備用以治療或預防w 或多種本發明化合物羞逢組成物 ^ 中列舉之病症的藥物之用途。 20 200815431 就上述病症之治療或預防 ^ °本發明化合物可以按原樣权予。或者，樂學上可拉為予上』接又鹽適於醫學應水性溶解度大於母體化合物。 μ … 在另一實施例中一轉明包含藥學組成物。此等藥學組Γ化合物及藥學上可接受_。該載劑可以疋固體、液體或兩者，且可、访〜该化合物調製成單位劑置組成物’例如可含有自⑽㈣重量％該等活性化合物之

10 錠劑。本發明化合物可以與作騎向性藥物載劑的合適聚合物偶合。亦可含有其它藥理活性物質。可藉4何P適方式（較佳以適於此方式之藥學組成物形式）、及以能有效進行預定治療或預防之劑量投予本發明該等化合物。例如可口服、以直腸、非經腸或局部投藥方式投予該等活性化合物及組成物。例如可以以各別單位提供口服之固體劑型，諸如硬或 15軟膠囊、丸劑、扁囊劑、含片或錠劑，其各含有預定量之本發明至）-種化合物。在另一實施例中，該口服藥劑可以呈散劑或顆粒形式。在另一實施例中，該口服劑型為舌下藥劑，例如含片。在此等固體劑型中，式工至乂化合物通常與-或多種佐劑組合。此等膠囊或鍵劑可含有受控性釋〇放配方。就膠囊、錠劑、及丸劑而言，該等劑型亦可包含緩衝劑或可使用腸溶衣製成。在另一 K %例中，口服藥劑可以呈液體劑型。適於口服之液體劑型包括，例如含有本項技藝習用之惰性稀釋劑 (例如水)之藥學上可接受乳液、溶液、懸浮液、糖聚及触劑。 200815431 此等組成物亦可包含佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、調味劑（例如甜化劑）、及/或香味劑。在另一實施例中，本發明包含非經腸劑型。“非經腸投藥”包括，例如皮下注射、靜脈注射、腹膜内注射、肌内注 5 射、胸骨内注射、及輸注。可根據已知技藝使用合適分散劑、潤濕劑、及/或懸浮劑調製可注射製劑（例如無菌可注射水性或油性懸浮液）。在另一實施例中，本發明包含局部用劑型。“局部投藥’’ 包括，例如經皮投藥（諸如經由經皮貼劑或離子電滲裝置）、 10 眼内投藥或鼻内或吸入投藥。適於局部投藥之組成物亦包括，例如局部用凝膠、噴劑、軟膏及乳劑。局部用配方可包括能增強該活性成份經由皮膚或其它感染區之吸收或滲透的化合物。當藉經皮裝置而投予本發明化合物時，可使具有貯器及多孔薄膜型或具有固體基質變種之貼劑而完成 15 投藥。適於本目的之典型配方包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳劑、軟膏、塵狀粉、包敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼劑、晶圓、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳劑。亦可使用脂質體。典型載劑包括乙醇、水、礦物油、液體凡士林、白色凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可併入滲透 20 增強劑_見，例如j pharm Sci，Μ (1〇)，955_958, by Finnin and Morgan (〇ct〇ber 1999)。適於對眼局部投藥之配方包括，例如滴眼劑，其中本發明化合物係溶解或懸浮在合適載劑内。適於眼或耳投藥之典型配方可以呈微米尺寸化懸浮液或溶液在等滲壓、Ph 62 200815431 5 10 15 20 調，之^菌鹽液中之滴劑形式。適於眼或耳投藥之其它配方〇括軟β、生物可降解(例如可吸收凝膠海綿、膠原）及物不可降_如聚秒氧)植人物、晶圓、鏡片及微粒狀或多孔系、、充諸如次微球(niosome)或脂質體。可以將聚合物，諸如又聯性聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維質聚八物(例如搜丙基甲基纖維素、經乙基纖維素或甲基纖維 ’二夕醣來σ物（例如結冷膠㈣时g㈣)及防腐劑（諸如化节燒銨)-起併人。亦可藉離子電滲法而遞送此等配方、。就鼻内投藥或吸入投藥而言，本發明該等活性化: 最好自藉患者擠壓或泵取之泵喷霧容器而以溶液或懸= ^遞运或借助於合適推賴自加壓容11或霧化11以氣溶 >、片1遞达。適於鼻内投藥之配方典型上係自無水散劑吸入器以無水散劑形式(其可單獨或呈，例如與乳糖乾換 ^物形式衫，例如_職合之齡組份顆粒形式， =旨《驗)投予或借助或未借助於合適推進劑(諸如，^四，乙燒或1，1，1，2,3,3,3·七I丙燒），自加壓容器、 1贺務為、務化器（較佳為使用電流體動力學以產生· =㈣邮氣溶膠噴劑投予。就鼻_途而言，該^ 匕3生物黏相，例如甲殼素或環糊精。可以ΓΓΓ中，本發明包含直一曰4、 ’例如塞劑之形式。可可脂為傳統的塞劑基劑，但疋若必要可使用各種替代物。 - 亦可使用藥學技藝已知之其它载劑物質及投藥方式。可错任-種已為吾人所熟知之製藥技術，諸如有效配方及 63 200815431 投藥程序，而製備本發明藥學組成物。關於有效配方及投藥程序之上述考慮事項在本項技藝中已為吾人所熟知且描述在標準教科書内。藥物之配方在以下參考資料中有討論•例如 Hoover，John E·，Remington’s Pharmaceutical 5 Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania， 1975 ; Liberman，等人，Eds·，Pharmaceutical Dosage Forms， Marcel Decker，New York，Ν·Υ·，1980;及Kibbe，等人，Eds.， Handbook of Pharmaceutical Excipients (第 3版），American Pharmaceutical Association, Washington，1999 o l〇共投藥可單獨或與其它治療劑一起使用本發明該等化合物以治療或預防各種病症或病況。可同時（以相同劑型或不同劑型）或相繼投予本發明化合物(群)及其它治療劑(群)。代表性治療劑可以是，例如代謝型麩胺酸受體促效劑。 15 2或多種化合物“合併”投藥意指兩種化合物之投予時間很接近，致使其中一種之存在可改變另一種之生物作用。可同時，一起或相繼投予該2或多種化合物。另外，可藉在投藥前，混合該等化合物或藉於相同時間下對不同解剖部位投予該等化合物或使用不同投藥方式而進行同時投 20 藥。該等短語“一起投藥”、“共投藥”、“同時投藥，，及“同步投藥”意指合併投予該等化合物。套組本發明進一步包括適於用以進行上述治療或預防方法 64 200815431 之套組。在一實施例中，該套組含有包含一或多種本發明化合物之第一劑蜇及供該劑型使用之容器，其數量足以進行本發明之方法。在另一實施例中，本發明該套組包含一或多種本發明 5 化合物。 • 中間產物 - 在另一實施例中，本發明係有關於適用於製備本發明該等化合物之新穎中間產物。一般合成圖解· 10 可藉下述方法及有機化學技藝中已知之合成法或一般技術書熟悉之修飾法及衍生物而製備式I化合物。文中使用之起始物質係市售或可藉本項技藝中已知之例行方法（諸如在標準參考書，諸如the COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS，Vol· I-VI (由 Wiley-Interscience出 15 版），中所揭示之方法）而製成。較佳方法包括，但不限於：下述方法。 ‘ 於任何下述合成序列期間，可能必需及/或較佳保護相 • 關之任何分子上的靈敏性或反應性基團。可藉，諸如以下參考資料中所述之習知保護基團進行該保護作用：T. W. 20 Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons，1981 ; T. W. Greene 與 P· G· M. Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons，1991，及T. W. Greene與P· G· M. Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley & Sons, 1999，其皆在此併入本案以 65 200815431 為參考資料。可根據下述反應圖解而製備式I化合物或其藥學上可接受鹽。除非另有指定，該等圖解中之取代基係如上文定義。可藉一般技術之化學家已知之標準程序而離析並純化 5 該等產物。以下圖解代表用以製備式I化合物之方法。在以下圖解中，為方便起見，使用包括自（I)至(V)之數字以指定圖解中之化學式。在以下圖解中使用自（I)至(V)之數字並不意指夢此等數字而指定之化合物相當於上文揭示及附加申請專利 10 範圍中所描述之式I至V化合物。圖解I係闡明用於製備式I化合物之方法，中R1sRi9及 X1至X8係如上文定義。參考圖解I，可以於約室溫下，在合適還原劑，諸如 NaBH(OAc)3或Na(CN)BH3，存在下在溶劑（諸如二氯甲烷、 15二氯乙烷、DMF或THF)中，藉使用式(III)醛處理式(Π)第二胺而合成式(I)化合物。適於本轉換作用之其它合適條件包括於室溫下在溶劑（諸如甲醇或乙醇）中以式（III)酸處理式 (II)胺，繼而經還原劑，諸如NaBH4或NaCNBH3，處理亦產生所欲式(I)化合物。 20 66 200815431

圖解I

(Ο

式(III)酸係市售或可藉，但不限於：圖解Η所闡明之_ 般程序而製成，其中R17, X4, X5, X6及X9如上文定義。參考 5下述圖解11，可以於範圍自室溫至i〇〇°C之反應溫度下在合適鹼，諸如碳酸鉀等，存在下在合適溶劑（諸如二氯甲烷) 中使用式(V)第一胺處理鹵雜芳基物(IV)以得到式(VI)化人物。使用已清楚之前例條件，諸如在氫下之Pd/C咬 Fe/EtOH/CaCh，使該硝基進行氫化反應可產生式(νιι)二 ίο胺。可以在乙酸存在下，在合適溶劑（諸如Me0H)*藉使用式（XI)乙醯亞胺酯處理二胺（XIV)而形成咪唑環。化合物 (xvn)之祕可、經酸，諸如HC1，移除以得到所欲式⑺口路。或者’可以於高溫(諸如回流)τ，在驗性條件(諸如水性鹽酸)下使二胺(VII)與乙醇酸進行縮合反應。然後可以在合適溶劑(諸如二氣甲燒）中使用合適氧化劑，諸如制2，& 化所形成式(IX)醇以得到所欲式(v)駿。此夕卜，可以在或不在微波加熱下，於高溫下在合適溶劑（諸如乙醇）中使^胺 (VII)經原乙酸三乙s旨環化以產生式(νιπ)咪唾，接著可使用 67 200815431 二氧化砸將式(VIII)咪吐氧化成所欲式(V)酸。亦可使用合成甲基苯并味唾酸之其它已知文獻程序或上述合成法之小變異法。

(VIII) (IX) (X)

圖解III係闡明式(XVIII)化合物之合成法，其中115至1117 如上文定義，且R為氫或該等取代基Ri至R4及R6中之任一種如式I之定義。在三氟甲烷磺酸源，諸如三氟甲烷磺酸酐，存在下使用合適鹼，諸如二乙基異丙胺、三乙胺等，處理 10經Boc保護之哌啶_(XII)(其係市售或容易自商業來源製成) 以形成式(XIII)三氟甲烷磺酸烯醇。在或不在鹼，諸如磷酸钟、乙酸卸、乙酸納、乙酸铯、碳酸鈉、碳酸裡、碳酸钟、氟化鉋或碳酸鉋，較佳碳酸鈉，存在下使用觸媒，諸如肆(三苯基膦)把(0)、乙酸!巴(11)、烯丙基氯化把二聚物、參(二次 15节基丙酮)一把(〇)、參(二次节基丙銅)二把⑼氣仿加成物、 200815431 氣化鈀(π)或二氯[u，_雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(ιι)二氣曱烷加成物，使三氟甲烷磺酸烯醇(XIII)與二羥基硼酸進木(Suzukl)偶合反應以得到烯烴(XVI)。典型上於自約約200°c、較佳自約6〇°C至約100°c之溫度下，在或不在微 5波協助下，在或不在自約1%至約10%水、較佳約5%水存在下在惰性溶劑（諸如二甲基乙二醇醚(DME)、1，4-二噚烷、乙腈、甲基亞砜、四氫呋喃、乙醇、甲醇、2_丙醇或甲笨) 中進行該反應。在合適觸媒，諸如Pd/C、Pd(OH)2或Pt〇2，存在下’於氫下使所形成烯烴(χν)進行氫化反應以產生芳 10基采咬(XVI)。在酸性條件(諸如三氟乙酸或HC1)下移除b〇c 保護基團以得到式(χνιι)胺。然後如圖解〗所述，胺(XVII) 可以與酸(ΙΠ)進行還原胺化反應以得到式(XVIII)化合物。

圖解III

69 200815431 或者，可以如圖解猶闡明而合成式(χνπ)芳基哌咬。參考圖解ν，可以使用式(χχ)之鐘或芳基格林納(Grinard) 義處理具有合適保護，諸如#、.或⑽，4 侧(篇)以產生式(XXI)醇。在強酸性條件(諸如三氣乙酸 5或HC1水溶液)下，使醇(χχι)進行脫水反應以產生婦烴異構物(XXna)及(XXIIb)之混合物。接著在氣下在合適溶劑(諸如乙醇、甲醇或乙酸乙醋）中，使用合適觸媒，諸如pd/c、 Pt〇2或Pd(OH)2 ’使該烯烴(XXIIa，b)進行氫化反應，繼而進行脫除保護作用以產生式(XVII)芳基旅咬，然後如圖解m 10所述，可以使其進一步衍化以得到式(XVIII)化合物。或者，使用氯甲酸乙酯處理醇(XXJ)以得到碳酸酯（χχιΙΙ)，其一旦在合適高沸點及惰性溶劑（諸如十氮蔡）中加熱時可得到式 (XXIIb)烯烴。接著使該烯烴進行氫化反應為脫除保護作用以得到式(XVII)芳基哌啶。

1解IV

(XXIII) (xx«b) 70 200815431 圖解V係闡明式(XXVII)化合物之合成法，其中R5、R8、 R9、R11至R14及R17如上文定義。R為氫或如式！定義之該等取代基R1至R4及R6中之任一種。可以使式(XXIV)溴吼啶，其係市售或容易自商業來源製成，與(XIV)二羥基硼酸進行 5 偶合反應以得到芳基咄啶(XXV)。適於鈴木偶合反應之合適條件包括在或不在鹼，諸如磷酸鉀、乙酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉋、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸鉀、氟化铯或碳酸铯，較佳為碳酸鈉，存在下，使用觸媒，諸如肆（三苯基膦)鈀(〇)、乙酸把(II)、浠丙基氯化|巴二聚物、參（二次节基丙酮二I巴 ίο (〇)、參(二次苄基丙酮）二鈀(〇)氯仿加成物、氣化鈀(η)或二氣[1，Γ-雙（二苯基膦基)二茂鐵]鈀(11)二氯甲烷加成物。典型上係於自約0°c至約20(TC，較佳自約60°c至約100°c之溫度下，在或不在微波協助下，在或不在自約1%至約1〇%水，較佳約5%水，存在下在惰性溶劑（諸如二甲基乙二醇醚 15 (DME)、M-二噚烷、乙腈、甲基亞颯、四氫呋喃、乙醇、甲醇、2-丙醇或甲苯）中進行該反應。於高溫下在合適觸媒，諸如Pd/C、Pd(OH)2或Pt〇2，存在下於氫下在合適溶劑（諸如乙醇）中使吡啶（XXV)之HC1鹽進行氫化反應以產生胺 (XXVI)。然後如圖解I所述，所形成胺(χχνί)可以與酸(ni) 20 進行還原胺化反應以得到式(XXVII)化合物。 71 25 200815431 圖解v

還原胺化反應圖解VI係明式（XXXII)化合物之合成法，其中R11至 5 R 、r17&r1G1如上文定義。R為氫或如式I定義之該等取代基R1至R4及R6之任一種。參考圖解VI，芳基哌啶(χχνιπ) 之曱氧基的脫除保護作用可產生式(XXIX)酚。可以於或約室溫下在合適偶合劑，諸如偶氮二羧酸二乙酯（DEAD)及三芳基鱗(諸如三苯基膦），存在下在溶劑（諸如THF或醚）中使 10紛(XXIX)與式(XXX)醇進行偶合反應以產生對應式(χχχι) 醚。然後如圖解I所述，該胺(XXXI)可以與醛(III)進行還原胺化反應以得到式(XXXII)化合物。 72 15 200815431 圖解ντ

圖解VII係闡明經F-或-OH取代之哌啶的合成法，其中R 5 為氫或如式I定義之該等取代基R1至R4及R6之任一種。參考圖解VII，可以在合適溶劑（諸如二氯甲烷）中使用氟化劑，諸如二乙胺基三氧化硫(DAST)或雙-(1-甲氧基乙基)胺基三氧化硫(BAST)，處理醇(XXXVIII)以得到式(XXXIX)氟化化合物。在酸性條件下進行Boc之脫除保護作用可產生式 10 (XL)4-氟哌啶。就3-氟哌啶(XLIII)之合成法而言，可藉硼氫化反應而使烯烴(XLI)轉化成醇(XLII)。典型的條件包括以侧烧—甲硫複合物處理該基質，繼而經過氧化氫及氫化納水溶液處理。可以在酸性條件下使所形成醇(XLII)進行脫除保護作用以得到3-羥基哌啶(XLIV)或經DAST或BAST氟化以得到（XLIII)，其一旦進行脫除保護作用可產生3-氟哌啶 (XLV)。根據圖解I，（XL)、（XLIV)或(XLV)與醛(III)進行還原胺化反應可產生所欲式⑴化合物。 73 20 200815431

圖解VII

圖解VIII係闡明式(LV)及(LVI)化合物之合成法，其中R 為氫或如式I所定義該等取代基R1至R4及R6之任一種。市隹 5胺基酸(X LV)可經保護而呈胺基甲酸酯形式，文中係藉苄^ 基羰基衍生物(XLVI)而闡明。可，例如選擇性在催化量£)]^17 存在下，在惰性溶劑（諸如甲苯）中經草醯氣處理而使羧基轉化成醯氣。可直接藉還原條件，諸如在纪觸媒上進行氫化反應，而使酿氯(XLVII)轉化成酸(L)。或者，可藉與過量該 10對應醇反應而使醯氣(XLVII)轉化成烷基酯（XLVm)。可，例如藉在醇系溶劑中與侧氫化納反應而使酯（XLVIH)進行選擇性還原反應以產生醇(XLIX)。可藉已為吾人所熟知之氧化方法，諸如史沃姆（Swern)氧化反應及迪斯-馬汀 (Dess-Martin)氧化反應，而使第一醇(xLIX)轉化成⑹。可 74 200815431 X在或不在|欠性觸媒，諸如三氟乙酸或氯化辞，存在下，在惰性溶劑(諸如甲笨、二氣甲烧或乙腈）中藉使肼(LI)與經保護之胺基趁，諸如(L)，進行反應，繼而經還原劑，諸如侧氫化納’處理而製成螺吲哚啉衍生物（LII)。（LII)之游離 5態胺基可經保護，例如呈由結構(LIII)闡明之Boc(第三-丁氧 - 幾基)衍生物形成。可使用還原條件，諸如在鈀觸媒上進行 _ 氧化反應，移除Cbz基團以得到單保護之衍生物（LV)。亦可使用類似方法在螺吲哚啉(LII)上進行Cbz基團移除以得到二胺(LIV)。（LIV)之更具反應性胺基可選擇性經保護，例如 10 呈Boc胺基甲酸酯（LV)形成。 15 20 75 25 200815431

圖解VIII

(XLV) (XLVI) PCLVII) (L) 氧化反應

Cbz Cbz (XLVtil) (XUX)

圖解IX係闡明式(LVI)化合物之另一種合成法，其中R 為氫或如式I所定義之該等取代基R1至R4及R6中之任一 5 種。可以在合適鹼，諸如但不限於：碳酸鉋、氫化鈉、六氫二矽疊氮化物，存在下在溶劑(諸如THF、DMF或DMSO) 中使(2-氟芳基）乙腈（LVII)與2·氯-N-(2-氣乙基)-N-甲基乙胺進行反應以得到哌啶(LVIII)。可以選擇性在醇，諸如甲 76 200815431 醇或乙醇，存在下溶劑（諸如二甲氧基乙烷、二嘮烷或二乙二醇二曱醚）中使用氫化物還原劑，諸如氫化鋁鋰，使(LVIII) 進行還原反應及自發性環化反應而獲得螺，啤琳化合物 (LIX)。可使用習知方法以文中藉苄氧基胺基甲酸酯（LX)而 5闡明之胺基甲酸酯衍生物形式保護該游離態胺基。可藉與氯甲酸氣乙酯反應而選擇性去甲基化以獲得式（LXI)化合物。可以例如以藉結構(LXII)而闡明之（第三_丁氧基羰基）衍生物形式保護(LXI)游離態胺基。可使用還原條件，諸如在鈀觸媒上進行氫化反應，移除Cbz基團以得到單保護之衍 10 生物(LVI)。

圖解IX

15 圖解X係闡明式(LXV)及(LXVI)化合物之合成法，其中 R’為氫或可選擇性經取代之烧基’諸如^至匕烷基，R”為可選擇性經取代之芳基、雜务基或烧基，諸如Cl至C6烧基， 77 200815431 且其中R11至R14及R17如上文定義。如圖解〗所述，螺吲哚啉衍生物（LV)可以與醛（III)進行還原胺化反應以得到式 (LXIII)化合物。可以在溶劑（諸如醚、二噚烷或甲醇）中藉經酸性試劑’諸如鹽酸或三氟乙酸，處理而移除B〇c基團。可 5以於約室溫下，在合適還原劑，諸如NaBH(OAc)3、 Na(CN)BH3或甲酸，存在下在溶劑（諸如二氯甲烷、二氣乙烧、DMF或THF)中藉使用對應醛處理式(LXIV)第二胺而合成該等化合物(LXV)。適於本轉換作用之其它條件包括於室溫下在溶劑（諸如甲醇或乙醇）中使用醛處理式(LXIV)胺，繼 10 而經還原劑，諸如NaBH4或NaCNBH3，處理亦可產生所欲式(LXV)化合物。或者，可以於約4〇°c至180°C之高溫下，在或不在微波加熱下，在合適驗，諸如但不限於：二乙基丙胺、碳酸鈉、碳酸鉀或乙氧化鈉，存在下在溶劑（諸如 THF、DMF或DMSO)中藉使用對應烧化劑烧化式(LXIV)胺 15而合成式(LXV)化合物。或者，可以在活化劑，諸如但不限於· HBTU、HATU、幾基二口米ϋ坐、DMC、HOBT及DCC存在下，在或不在合適鹼，諸如但不限於：二乙基丙胺、碳酸鈉、碳酸鉀，存在下藉經對應羧酸處理而使胺①幻力轉化成醯胺(LXVI)。亦可在合適鹼，諸如但不限於：二乙基 2〇丙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、存在下在溶劑（諸如二氣甲烧、THF、 DMF或DMSO)中藉使用對應醯氣處理胺⑺沿”而製成醯胺（LXVI) ° 78 200815431 圖解x

剛（LXV〇圖解XI係闡明式(LXV)及(LXVI)化合物之另一種合成 5法，其中R為氫或可選擇性經取代之烧基，諸如a至^烧基，R為可選擇性經取代之芳基、雜芳基或燒基，諸如Cl 至C6烷基，且其中R11至R14及R17如上文定義。可以於約室溫下在合適還原劑，諸如NaBH(OAc)3、Na(CN)BH3或甲酉夂存在下在，谷劑(諸如二氯甲烧、二氣乙烧、或 10中藉使用該等對應醛處理式（LVI)第二胺而合成該等化合物(LXVI)。適於本轉換反應之其它條件包括於室溫下在溶劑（諸如甲醇或乙醇）中使用醛處理式（LVI)胺，繼而經還原劑，諸如NaBH4或NaCNBH3，處理亦可產生所欲式(LXVI) 79 200815431 化合物。或者，可以於約4〇°C至180°C之高溫下，在或不在微波加熱下，在合適驗’諸如但不限於：二乙基丙胺、碳酸鈉、碳酸鉀或乙乳化納’存在下在溶劑（諸如THF、DMF 或DMSO)中藉使用對應烷化劑烷化式（LXVI)胺而合成式 5 (LVI)化合物。或者’可以在或不在合適驗，諸如但不限於：二乙基丙胺、碳酸鈉、碳酸鉀，存在下，在活化劑，諸如但不限於：HBTU、HATU、魏基二味唾、dmC、HOBT及 DCC，存在下，藉經該等對應羧酸處理而使胺(LVI)轉化成醯胺(LXVIII)。亦可以在合適驗，諸如但不限於：二乙基丙 10 胺、碳酸鈉、碳酸鉀、存在下在溶劑（諸如二氣甲烧、THF、 DMF或DMSO)中藉使用該等對應醯氯處理胺(LVI)而製成醯胺(LXVIII)。可以在溶劑（諸如趟或二$院）中藉經酸性試劑，諸如鹽酸或三氟乙酸，處理而移除該Boc基團以製成式 (LXVII)及(LXIX)游離態胺衍生物。如圖解工所述，胺(LXVII) 15及(LXIX)，可以與醛(m)進行還原胺化反應以得到式(LXv) 及(LXVI)化合物。 20 80 200815431

圖解XI

操作實例 5 下文闡明本發明各種化合物之合成法。可單獨或與本項技藝習知之技術一起使用這些實例中所闡明之方法以製備屬於本發明範圍之另外化合物。經取代氮雜笨并咪唑醛(III)之製法：

製法1 : 10 1-曱基-1H-咪唑并「4,5-cHb啶-2-曱醛二鹽酸鹽二水合物在攪拌下，使4-氯-3-硝基吼啶(70.0克，0.44莫耳）懸浮在氯仿(280毫升）中，費時15分鐘。使該懸浮液在冰浴内冷卻並經乙醇(280毫升）稀釋。在激烈攪拌下一滴滴添加曱胺之40% w/w水溶液(98.2毫升）至該混合物中並冷卻。於室溫 15 下攪拌反應混合物，費時2小時並使其靜置一夜。以氯仿 (200毫升)稀釋該混合物。分離黃色沈澱物並經熱氯仿(400 81 200815431 毫升）清洗。於減壓下將濾液濃縮至乾燥，並使殘留物溶解在氯仿（800毫升）中。以水（2x8〇〇毫升）清洗該溶液並在 NajO4上乾燥。於減壓下移除溶劑，並自丙酮(75〇毫升)再晶化該固體殘留物以得到如黃色結晶狀固體之化合物，N_ 5甲基l硝基吡啶-4-胺(38.8克，57.4%，〇·25莫耳）。在激烈攪拌下，在Ν-甲基-3_硝基吡啶斗胺(49.43克， 0.323莫耳）懸浮在甲醇(5〇〇毫升）内。添加活性碳(2〇克）至浮液内使其回流2_5小時，然後於室溫下使其靜置一仪。以乾燥氮氣沖洗反應裝置，並添加觸媒(pd/c 1〇%，4 9 10克）至該混合物内。力室溫在擾拌下<吏氯經由該混合物起泡，費時21小時。使所獲得混合物通過赛力特矽藻土 (Celite)(上層’ 3厘米）及矽凝膠（下層，5厘米，直徑ι3厘米） =移除該觸媒。α甲醇(3x綱毫升)清洗各該層。於減壓下 /辰縮遽液以得到如褐色結日日日狀固體之n4_甲基吼咬_3,4_二 15月女(39.54克’ 99.5% ’ G.32莫耳）。不需額外純化，所獲得產物可用於下一階段。使納（12·0克，〇·52莫耳)溶解在無水甲醇㈣毫升）中。在授拌下，-滴滴添加二乙氧基乙骑(75克，〇 58莫耳)在無水甲醇⑽毫升）中之溶液至甲氧納溶液内。於室溫下攪拌 2〇所獲得混合物，費時2小時並使其靜置-夜。於減壓下濃縮 X反應此口物’並使殘留物溶解在水(議毫升）中。以氯仿 (200¾升)搖動該溶液並分離各該層。另外以氯仿㈤㈣升)處理水性層。合併有機萃取物並在价肌上乾燥。移除溶劑以得到如淺黃色液體之2,2-二乙氧基乙烧酸亞胺酸甲 82 200815431 S旨（63.82克，68%，〇·4莫耳）。添加甲基吡啶-Μ-二胺（39.54克，0.32莫耳）至2,2-二乙氧基乙烷醯亞胺酸甲酯（52〇2克，〇·323莫耳在無水甲醇（150¾升）中之溶液内。以無水甲醇(5〇毫升）稀釋所獲得 5混合物並在冰浴中冷卻。在攪拌下，一滴滴添加4MHC1在一5烷中之溶液(86毫升）至該混合物内，費時15分鐘。使該混合物回流5小時並於減壓下濃縮。使殘留物溶解在氯仿 (300¾升)及水(3〇〇毫升)之混合物内。分離各個層且使用氯仿（3x250毫升）處理水性層以萃取該產物。合併該等萃取 10物，在Na2S〇4上乾燥並蒸發以得到紅色物料(45克）。使後者經層析(矽凝膠，氯仿/乙醇40: 1)。移除溶劑以得到如紅色液體之2仁乙氧基甲基)小甲基-1H_咪唑并[4,5_小比啶 (31.85克 ’ 42%，0.135莫耳）。在激烈授拌下使2仁乙氧基甲基)小甲基坐并 15 [4,5-c]吼啶(36.9克，0.157莫耳)與4M Hcl(1〇3毫升)混合。於6GCTIf拌反應说合物，費時3小時並蒸發至乾燥。使殘留物與二料(15G毫升)混合，並於減壓下濃縮該混合物以移除殘留水。重複該操作以得到結晶狀固體，使其經無水醚150笔升）濕磨。藉過渡而分離淺黃色沈澱物並經趟清洗 20以提供1·甲基-1H-味唾并[4,5_φ比咬甲盤二鹽酸鹽二水合物(36·35克，92%)。】H NMR (400 MHz，D20) δ 9.28 (s， 1Η)，8·62 (d，1Η)，8.21 (dd，1Η)，6·5〇 (s，1Η)，4 21 (s，3Η); MS (m/z) 162」。製法2 : 83 200815431 并「4,5_bl咄啶_2-甲醛鹽酸轉水合物_ 在授拌下，使2-氯-3_硝基咣啶(70.0克，〇·44莫耳)溶在取近才蒸餾之乙腈(400毫升）中。在激烈攪拌下添加乙酸鈉 (55_2克，0.67莫耳)及30%甲胺水溶液（111毫升）。於室溫下 5攪拌所獲得懸浮液，費時30分鐘，回流一小時，並於室溫下保持一夜。於減壓下濃縮該黃色反應混合物以移除約3〇〇毫升該溶劑。在攪拌下以20% KfO3水溶液（1升）稀釋殘物。過濾黃色沈澱物，經水(3°χ200毫升）清洗，並乾燥以得到86°/。產率（58· 14克)如鮮黃色結晶之Ν-甲基-3-硝基u比咬_2_ 10 胺。在激烈擾拌下使>^-曱基-3-硝基吼唆_2-胺（58.14克， 0·38莫耳）溶解在1，2-二甲氧基乙烷(4〇〇毫升）中。使用活性木炭（2.9克）使所獲得溶液回流2小時並於室溫下保持一夜。以乾燥氮氣沖洗反應裝置，並添加觸媒(Pd/C 1〇%，丨乃 15克）。將該混合物加熱至40°C。在2小時内一滴滴添加肼單水合物(54毫升，1.08莫耳)至該懸浮液内。使所獲得混合物回流2小時，冷卻並通過賽力特石夕藻土（上層，3厘米）及石夕凝膠（下層，5厘米，直徑13厘米）以移除該觸媒。以丨，2_二甲氧基乙烷(300毫升）清洗各該層。於減壓下濃縮濾液以得到 20 98%產率（46.2克）如褐色結晶狀固體之N2-甲基吡咬_2,3_二胺。不需額外純化，該產物可用於下一階段。使N2-甲基吼啶-2,3-二胺(44.33克，0.36莫耳)溶解在n 二甲氧基乙烷(200毫升）中。在攪拌下一添加2,2_二乙氧基乙烧酿亞胺酸甲S旨（63·8克’ 0.4莫耳)及冰醋酸(21 ·6克，〇 % 84 200815431 莫耳）至該溶液内。於室溫下攪拌所獲得混合物，費時7小時，然後回流40分鐘。於減壓下將該混合物濃縮至乾燥，並藉層析法在矽凝膠（乙酸乙酯/己烷丨：2)上純化殘留物以 &ί、65·6/〇產率（55.53克，0.236莫耳）如黃色液體之2_(二乙 5氧基甲基)曱基-3Η-咪唑并[4,5七]吡啶。在激烈攪拌下使2_(二乙氧基曱基)-3_甲基-3Η_咪唑并 [4,5-b]吼啶(53.54克，0.228莫耳)與4MHC1(150毫升)混合。於6〇°C下攪拌反應混合物，費時3小時並蒸發至乾燥。使該殘留物與二噚烷（150毫升）混合，並於減壓下濃縮該混合物 1〇以移除殘留水。重複該操作以得到結晶狀固體，使其經無水醚（150毫升）濕磨。過濾黃色沈澱物並經醚清洗以得到 100/〇產率（45.4克）之3-甲基-3H-咪唾并[4,5-b]吼。定-2-甲駿鹽酸鹽水合物。1H NMR (400 MHz，D2〇) δ 8·61 (d，1H),

8.25 (d，1Η)，7·64 (dd，1Η)，6.54 (s，1Η)，4·20 (s，3Η) ; MS 15 (m/z) 162.1。製法3 :

將3_甲氧基-2_硝基吡啶(25.15克，0.163莫耳)及甲胺在乙醇中之33% w/w溶液（82毫升，〇·65莫耳）放入 20 MILESTONE MiCrowave Labstation之反應器内。於1〇5t：之内溫在攪拌下以微波輻射處理反應混合物，費時4·5小時。冷卻该反應混合物並經氣仿(2〇〇毫升)稀釋。於減壓下將所獲得懸浮液濃縮至乾燥，並藉柱式層析法(矽凝膠，丨公斤，氯仿/1，2-二甲氧基乙烧，5〇 ··卜〜3升）而純化殘留物。將 85 200815431 溶離液蒸發至乾燥。藉柱式層析法(矽凝膠，丨公斤，氯仿， 5升->氣仿/1，2-二甲氧基乙烧，200 : 1，7升）而純化該殘留物。於減壓下濃縮含該產物之第二溶離份，並自丨，2_二甲氧基乙烧/己烧混合物（1 : 1)再晶化該殘留物以得到甲基_2 5硝基"比啶胺（14.18克，57%，0.093莫耳）。在激烈攪拌下使N-甲基-2-硝基咣啶_3_胺（14·丨克， 0.092莫耳）懸浮在丨，2_二甲氧基乙烷/甲醇混合物 :卜 400 毫升）中。以乾燥氮沖洗反應裝置。添加觸媒(pd/c 1〇%， 1_4克）至該混合物内。使氫經由該懸浮液起泡，費時7小時。以氣仿(300¾升)稀釋反應混合物並通過具有賽力特石夕藻土 (上層，3厘米）及矽凝膠(下層，5厘米，直徑13厘米）之濾器以移除该觸媒。以氣仿/甲醇混合物（丨：卜獅毫升)清洗各該層。於減壓下移除該溶劑，並使該殘留物與乙腈混合。於減壓下濃縮該混合物以得到沁甲基咄淀_2,3_二胺（11〇5 克97/〇’ 〇·〇9莫耳）。不需另外純化，該產物可用於下一階段。使N·甲基咄啶_2,3_二胺（11.0克，〇〇89莫耳)溶解在丨，^ 一甲氧基乙烷(300毫升）中。在攪拌下添加2,2_二乙氧基乙 2烷酿亞胺酸甲醋（31.0克，0.19莫耳）及冰醋酸（1〇毫升）至該 2〇溶液内。於室溫下攪拌所獲得混合物，費時3小時，然後回流5小時。添加對-甲苯磺酸單水合物(〇1克）至該反應混合物内，使其回流7小時。於減壓下濃縮該混合物，並以甲苯 (3〇〇毫升)稀釋殘留物。使該混合物回流7小時，冷卻，並與 Na2C〇3(20克）在水（500毫升）中之溶液混合。以乙酸乙酯 200815431 (3x300毫升)及氣仿(4〇〇毫升)萃取該產物。在MgS〇4上乾燥合併萃取物並於減壓下濃縮以得到暗褐色固體，使其在石夕凝膠(氣仿/1，2-二甲氧基乙院！：卜_毫升)上經層析以獲得2-(一乙氧基甲基)小甲基米唾并[4,5 b]吼唆(8 3克， 5 39.5%，0.35莫耳）。在激烈攪拌下’使2-(二乙氧基甲基)_卜甲基_1H_咪唑并 [4,5-b]吼咬(8.3克’ 0.035莫耳)與4M HC1(25毫升)混合。於 57至58 C下攪拌反應混合物，費時3小時並蒸發至乾燥。使殘留物與二噚烷（150毫升）混合，並於減壓下濃縮該混合物 10以移除殘留水。重複該操作以得到結晶狀固體，使其經無水醚（150毫升）濕磨。藉過濾而分離黃色沈澱物並經醚 (3x250毫升）清洗以得到1-甲基_ih-咪ϋ坐并[4,5-b]吼淀-2-甲备鹽酸鹽水合物(7.3克’ 96%，〇·〇34莫耳）。4 NMR (400 MHz，D20) δ 8.70 (d，1H)，8.67 (d，1H)，7.87 (dd，1H)，6·52 15 (s，br，1H)，4.23 (s，3H); MS (m/z) 162.1。製法4 : 3-甲某-3H-咪唑并「4,5-cl吼啶-2-甲醛添加甲胺（在乙醇中33重量。/Ο)(〇·57毫升，4.56毫莫耳）至3-溴-4-硝基吼啶Ν-氧化物(0.5克，2.28毫莫耳)在2毫升乙 2〇醇中之溶液内並在90 C下藉微波而加熱該混合物，費時2〇分鐘。於減壓下濃縮該混合物以得到甲基-(4-硝基-i-氧基-咄啶-3-基)-胺(〇·38克）；MS+ 170.1。添加鐵粉(383毫克，6.849毫莫耳）至甲基_(4_硝基-；1_氧基-吼咬-3-基)-胺(〇·38克’ 2.28¾莫耳)在4毫升乙酸中之溶 87 200815431 内並於l8〇 c下藉微波而加熱該混合物，費時3〇分鐘。藉1N Na〇H溶液而將該混合物鹼化至PH 12。藉DCM而萃取所形成混合物，在NhSO4上乾燥，過濾並真空移除該溶液。使用矽凝膠層析法(〇〇/0至10〇/() Me〇H/CH2Cl2^化殘留物以得 5 到2,3_二甲基-311_咪唑并[4,5-c]口比啶(0.1 克）；GC-MS 147。添加二氧化硒(356毫克，3.21毫莫耳）至2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吼啶(〇·31克，2.14毫莫耳)在3.5毫升1，4-二哼烧中之溶液内並於15〇°C下藉微波而加熱該混合物，費時30 分鐘。過濾該混合物並真空移除該溶劑。使用矽凝膠層析 10法（〇%至10% MeOH/CH2Cl2)純化殘留物以產生3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]咄啶-2-甲醛(0.15克）；GC-MS 161。製法5 : 5,6_·二氫 _4Η·唑咄并「4,5-1-ϋμΐ·7-蓁啶-2-甲醛將 1,7-萘 °定·8_ 胺（Aldrich，6.0 克，41.3 毫莫耳）、 15 Pd(OH)2/C (Aldrich，3.0克)濃HC1 (8.26毫升，〜83毫莫耳）、乙醇（100毫升）裝入500毫升高壓Parr容器内。將該混合物封閉並於40 psi下在Parr裝置内氫化5天。LCMS顯示反應完成。經由賽力特矽藻土過濾該混合物並蒸發以得到黃色HC1 鹽殘留物。使該殘留物溶解在20毫升水中，經NaOH鹼化至 20 Ph 12並經DCM(4xl00毫升）萃取。在Na2S04上乾燥萃取物並蒸發以得到6.00克（97%)如黃褐色固體之1，2,3,4，-四氫 -1，7-萘啶-8-胺。LCMS (M+H): 150.3; 4 NMR (300 MHz， CDC13): δ 7.28 (d，J = 5·28 Hz，1H)，6·45 (d，J = 5·1 Hz，1H)， 4.14 (br·，2H)，3.32 (m，2H)，3.20 (br.，1H)，2.69 (m，2H), 88 200815431 1.90 (m，2H) ppm。< 將 1，2,3,4，-四氫-1，7-秦°定-8-胺(6.00克，40.27毫莫耳）、原甲酸甲酯（60毫升）、及99%甲酸(4毫升)裝入配備磁性攪拌棒之250毫升高壓容器内。封閉該混合物並於1〇〇〇c下加熱 5 14小時。然後於真空下蒸發該混合物並使該暗色殘留物與 10毫升飽和NafO3混合。以DCM (3x100毫升）萃取該混合物。在NajO4上乾燥萃取物並蒸發。藉柱CDCM 46%，醚 46%，MeOH 5%，Et3N 3%，在相同系統内RfOis)而純化該粗暗色油以得到5.13克（80%)如黃色固體之5,6-二氫-4H-10 咪唑并[4,5-l_ij]-l，7-萘啶。LCMS (M+H): 160.1; NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.47 (d，J = 4.89 Ηζ，1Η)，8.06 (s， 1H)，6.99 (d，J = 4.89 Hz，1H)，4·30 (t，J = 5·75 Hz，2H)， 3.02 (t，J = 6.03 Hz，2H)，2.30 (m，2H) ppm。將5,6-二氫·4Η·咪峻并[4,5-l-ij]-l，7_萘啶(54·2克，34.09 15毫莫耳)及無水THF(220毫升)裝入配備磁性攪拌棒、氮氣入口管、溫度計及隔片之500毫升3頸圓底燒瓶内。加熱該懸浮液以完成溶解該物質，然後冷卻至RT以形成微細緻懸浮液。使该懸浮液冷卻至-75 C，然後一滴滴添加LDA(在庚院 /THF/乙基苯中2M，18.76毫升，37.51毫莫耳）以保持溫度在 2〇 -60 C以下。於-70 C下授拌該混合物，費時3小時，然後於 -60 C以下之溫度下以5分鐘添加無水DMF (7·95毫升102.26 毫莫耳)並緩慢溫熱至RT，然後於室溫下攪拌12小時。以冰浴冷卻該混合物，然後添加飽和NaH2P〇4水溶液，直到 ρΗ=8·0至8.5為止。以DCM (4x300毫升）萃取該混合物，在 200815431

NaJO4上乾燥該萃取物並蒸發以得到粗殘留物，藉溶解在 12毫升MeOH中而使其再晶化，然後先後添加7〇毫升Et〇Ac 及70毫升己烷。過濾沈澱物並乾燥以得到5.5克(86%)如黃色固體之5,6_二氫-411-味唑并[4,5-1七]-1，7-萘啶_2_甲醛。LCMS 5 (M+H): 188.4; 1h NMR (300 MHz，CDC13) δ 1〇·ΐ8 (s，1H) 8.65 (d，J = 4.71 Ηζ，1Η)，7·13 (d，J = 4.71 Ηζ，1Η)，4.67 (t，J = 5.83 Hz，2H)，3·06 (t，J = 6·12 Hz，2H)，2.33 (m，2H) ppm。經取代哌啶模板(II)之製法：就各製法而s ’係描述代表性合成法。藉類似合成序 10 列而製成之其它模板係列示在說明文後之表中。方法A(圖解III) 三氟曱烷磺酸酯偶合/氫化反應製法6 4-(4-氟茉某)呱啶鹽酸鹽 15 於78°C下添加正-丁基鋰在己烷中之溶液（2〇毫升， 2.5M)至二異丙基胺(7毫升）在THF(150毫升）中之攪拌溶液内。一小時後，添加4-侧氧基-l-n底咬羧酸第三—丁酯（1〇克）。經1.5小時後’添加N-苯基三氟甲續醯亞胺（19.65克)並使該混合物溫熱至室溫。攪拌16小時後，於減壓下移除溶劑且 2〇不需要純化，所形成殘留物可用於下一步驟。於90 C下撲:拌4-二氟甲績酸-1-(1，2,3,6-四氫吼咬）護酸第三·丁酯（8·3克，粗），4-氟苯基二羥基硼酸(3·5克)及肆(三苯基膦）鈀(0)(2.89克）在乙醇（85毫升）及水（15毫升）之混合物中的混合物。16小時後，於減壓下移除溶劑，添加水並 90 200815431 以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽液清洗合併有機物，在硫酸上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。藉使用矽凝膠枉之驟層分析法而純化並經〇%至20%乙酸乙酯在己烷中之梯度洛析以得到3·2克如近褐色之4-(4-氟苯基)-1-(1，2,3,6_四氫批咬) 5 羧酸第三-丁酯：ΑΝΜΙΙ (400 MHz，CD30D) δ I·47 (s，9ί1)， 2.49 (m，2Η)，3.61 (m，2Η)，4·03 (m，2Η)，6.04 (m，1Η)，7·04 (t，1H)，7.23-7.44 (m，3H)。

於40 psi之氳下在parr裝置内搖動4_(4_氟苯基）_1-(^二^-四氫吡^羧酸第三-丁酯^二克认⑼乂碳載1^60 10毫克）在乙醇(2〇毫升）中之混合物。16小時後，以氮滌洗該混合物，經由赛力特矽藻土過濾，並於減壓下濃縮以得到 3.2克如黃色油之4-(4-氟苯基）_1_哌啶羧酸第三-丁酯：lH NMR (400 MHz，CD30D) δ 1·47 (s，9H)，1.49-1.62 (m，2H)， 1·79 (d，2Η)，2.66-2.74 (m，1Η)，2·85 (m，2Η)，4·18 (m, 2Η)， 15 6.99 (t，1H)，7.18-7.38 (m，3H)。於室溫下攪摔4-(4-氟苯基)-1-旅咬叛酸第三-丁 _ (3.2克）在4MHC1/二噚烧(1〇毫升）中之溶液。2小時後，於減壓下濃縮該混合物以得到2.5克如白色固體之4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽： lU NMR (400 MHz? CD30D) δ 1.82-1.93 (m? 2Η)? 2.03-2.08 (m, 20 2Η)，2.88-2.94 (m，1Η)，3.09-3.16 (m，2Η)，3.47-3.50 (m，2Η)， 7.05 (t，1H)，7.23-7.39 (m，3H) ; MS (m/z) 180.1。如上述製備表1所示之4_取代之°底淀，但是以4-三氟甲石黃酸-1-( 1，2,3,6-四氫吼咬）緩酸第三·丁酯及合適的芳基二羥基硼酸所進行之反應開始： 91 200815431 表1 名稱 m/z 4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶鹽酸鹽 210.1 4-(3,5-二甲基苯基)哌啶鹽酸鹽 190.2 4-(2-( 1 -羥乙基）苯基)哌啶鹽酸鹽 206.2 4-(3-甲基苯基)哌啶鹽酸鹽 176.2 4-(4-三氟乙氧基苯基)哌啶鹽酸鹽 246.1 4-(3,4-二甲基苯基)哌啶鹽酸鹽 4-(2,5-二曱基苯基)哌啶鹽酸鹽 190.1 4-(3,5-二（三氟甲基）苯基)哌啶鹽酸鹽 298.3 4-(2,4-二氟苯基)哌啶鹽酸鹽 198.2 4-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶鹽酸鹽 194.2 4-(2-甲磺醯基苯基)哌啶鹽酸鹽 4-(4-異丙氧基苯基)哌啶鹽酸鹽 4-(2-三氟甲氧基苯基)哌啶鹽酸鹽 246.3 4-(4-乙基苯基)哌啶鹽酸鹽 4-(3 -氟-4-甲氧基苯基)哌啶鹽酸鹽 4-(3,5-二氟苯基)哌啶鹽酸鹽 198.2 4-(2-氟-6-甲氧基苯基)哌啶鹽酸鹽 4-(4-乙氧基苯基)哌啶鹽酸鹽 206.2 4-(4-甲基苯基)哌啶鹽酸鹽 176.2 4-(2,3-二氟苯基)哌啶鹽酸鹽 198.2 4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶鹽酸鹽 210.1 方法B(圖解III) 三氟甲烷磺酸酯偶合/Pt〇2氫化反應製法7 5 4-(4-氣-3-氟苯基)喩啶鹽酸鹽使用4-氯-3-氟苯基二羥基硼酸，遵照製法13之前兩項步驟製成4-(4-氯-3-氟苯基)-1-(1，2,3,6-四氫吼啶）羧酸第三-丁酯。於45 psi之氫下，在Parr裝置内搖動4-(3-氣-4-氟苯基)-1-(1，2,3,6_四氫咣啶）羧酸第三-丁酯（465毫克，1.49毫莫 92 200815431 耳)及Pt〇2(20毫克)在曱醇(8毫升）中之混合物。一小時後，以氮滌洗該混合物，經由賽力特矽藻土過濾並於減壓下濃縮以得到443毫克如黃色油之4-(3-氣_4_氟苯基）-1 -哌啶羧酸第三-丁酯。 5 於室溫下攪拌4_(4_氯氟笨基)_1_哌啶羧酸(886毫克) 在4N HC1/二噚燒(3毫升）中之溶液。4小時後，於減壓下濃縮該混合物以得到749毫克4-(4•氯_3_氟苯基）_哌啶鹽酸鹽；MS(m/z+CH3CN) 255, 257。如上述製備以下4-取代之旅啶，但是以4_三氟甲磺酸 10 ^(丨，2,3,6-四氫吡啶）羧酸第三-丁酯及合適芳基二羥基硼酸所進行之反應開始：表2 名稱 m/z 4_(3_氯-4-氟-苯基)哌啶鹽酸鹽 214.2 4-(2,4-二氟苯基)哌啶鹽酸鹽 198.2 4-(4-氯-2-氟-苯基)哌啶鹽酸鹽 214.2 4_(2_氣氟苯基)^σ定鹽醢_ 214.2 方法C (圖有機格达加成法 15 製法8 4-(4-三狀H苯基敗咭_醅_ 於-60°C在氬氣氛下一滴滴添加ι_溴_4-(三氟曱基）苯 (238.5克’ 1·06莫耳)在無水THF(5〇〇毫升）中之溶液至正_丁基裡(在己燒中2·5Μ溶液，508毫升，1.27莫耳)在無水四氫 20呋喃（1·0升）中之攪拌溶液内。於-60°C下攪拌所形成反應混 93 200815431 合物，費日寺一小時，然後一滴滴添加i节基旅咬_4,在無水四氫咬喃（600毫升）中之溶液。使反應混合物溫熱至旳並於孩溫度下攪拌2小時，然後添加濃鹽酸而使其變成酸性。分離這兩層並以濃氫氧化銨鹼化水性層並經二乙醚(2χ5〇〇 5毫升)萃取。然後在MgSQ4上乾燥有機餾份並於減壓下濃縮至厚稠漿體，且過_形成固體，經己烧清洗並風乾以得到1_苄基_4-[4-(三氟甲基）苯基]哌啶_4•醇(265克，75%);

Rf〇.〇4(在己烷中20%乙酸乙酯）。在週末期間於回流下加熱 1-乍基_4-[4-(二氟曱基)苯基]。底啶_4_醇（123·5克，〇·37莫耳） 1〇在二氟乙酸(750毫升）中之溶液。然後使反應混合物冷卻至至溫並於減壓下濃縮。添加二氯甲烷（1〇升）及水(25〇毫升）至殘留物内並添加濃氫氧化銨將該溶液之ρ Η調整至9。於室 1下攪拌該混合物，費時一夜，分離有機相，並進一步以一氣甲烷(250毫升）萃取水性相。以水(25〇毫升）清洗合併有 15機餾份，在MSS〇4上乾燥，並於減壓下移除溶劑以得到如油之1-苄基_4·[4·(三氟甲基）苯基四氫吼啶（115 5 克’ 98%)，一旦靜置時其可固化以得到粒狀米色固體； Rf〇.60(7 : 8乙酸乙g旨/己烧）。於80°C下在熱壓器中以碳載鈀（10·0克）及氫氣(4〇大氣 20壓）處理丨-苄基_4-[4-(三氟甲基）苯基]-ΐ，2,3,6-四氫口比咬（100 克’ 0.315莫耳)在甲醇(6〇〇毫升）中之溶液，費時一小時。使其冷卻至室溫後，經由賽力特矽藻土墊過濾反應混合物並於減壓下濃縮至其體積之一半。然後以濃鹽酸(50毫升) 酸化該殘留物並於減壓下移除溶劑之剩餘物以得到如黃白 94 200815431 色固體之4-[4-(三氟甲基)苯基]σ底啶鹽酸鹽(59 〇克，69%)，溶點196至197C ; Rf〇.〇6(在甲醇中75%乙酸乙酯）。製法9 _4_(5_氣_2-曱氧基菜某^啼口空

5 於-80°C在氬氣氛下以一小時，在攪拌下添加2.7M

BuLi/庚烷(280毫升）至2-溴-4-氯茴香醚（164克，0.74莫耳）在無水THF(1升）中之溶液内。攪拌該混合物，費時3〇分鐘，然後於-90C下以一小時添加Ν-Βο〇4Άσ定_(145克，0.73 莫耳)在無水THF(250毫升）中之溶液。於2小時間期使溫度 10 增至_40C，並添加5M NaHS〇4(160毫升）、Na2HS04(300 克）、己烷(500毫升），且攪拌該混合物，費時1〇小時。傾析有機層，經由矽凝膠(3〇〇克，63/100微米）過濾。以4〇%乙酸乙酯/己烷(2x400毫升）清洗殘留物及矽凝膠。使濾液蒸發至乾燥，自乙酸乙g旨/己烧之混合物晶化該殘留物以得到 15 產率（1〇0克，0·29莫耳)如白色結晶之4-(5-氯-2_甲氧基苯基)-4-羥基哌啶-1-羧酸第三-丁酯。於氫下添加4N HC1/二σ号烧（150毫升，〇·6莫耳）至4_(5_ 氣-2-甲氧基苯基)-4-羥基哌啶-1-羧酸第三_丁§旨（9〇克， 0.263莫耳）在無色二嘮烷(200毫升）中之溶液内。檀摔該混 20合物，費時24小時，蒸發，添加醚，並重複蒸發。添加水 (300毫升）及醚（500毫升）至殘留物。於激烈攪摔下添加 NaC〇3(32克，0.3莫耳）至所獲得混合物内，然後在經冰浴冷卻下一滴滴添加CbzCl(43毫升，0.3莫耳）。移除該冰、、谷，並再授拌混合物，費時一小時。分離各層，並以鱗(2χ2〇〇 95 200815431 毫升）萃取水性層。以水(200毫升)及鹽液(200毫升)清洗合併有機層，經Na2S04乾燥，經由矽凝膠（1〇〇克，40/63微米）過濾，並蒸發。然後添加無水二噚烧，並重複蒸發。在氬下添加Et3SiH(132毫升，0.828莫耳），及TFA(96毫升，1.24莫 5 耳）至該殘留物在無水二氣甲烷(300毫升）中之溶液内。攪拌該混合物，費時20小時並蒸發。添加飽和K2C03溶液(pHIO) 及水(〜200毫升）至該殘留物，並以醚萃取該混合物。以水 (2x200毫升）及鹽液(200毫升）清洗有機餾份，經Na2S04乾燥，經由矽凝膠（100克，40/63微米）過濾，並蒸發。添加無 10 水二噚烷至該殘留物，並重複蒸發。在氬氣氛中，在經冰浴冷卻下添加1M BH3/THF(260毫升）至該殘留物在無水 THF(300毫升）中之溶液内。於室溫下攪拌該混合物，費時2 小時，然後在氬中，在經冰浴冷卻下添加ACOH(260毫升）。攪拌該混合物，費時24小時。蒸發，添加飽和K2C03乾燥 15 (ΡΗ1〇)及水(〜200毫升）至該殘留物，並以醚萃取該混合物。以水(2x200毫升)及鹽液(200毫升）清洗有機餾份，經Na2S04 乾燥，並蒸發。在矽凝膠(5〇〇克，60/100微米）上使用自CC14 至CCWEtOAcUO : 1)之梯度溶析純化該殘留物以得到77%產率(73克)如黃色油之4_(5-氣_2_甲氧基苯基)哌啶小羧酸苄酯。 20 添加濃HC1(200毫升）至4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶小叛酸苄酯（73克，〇·2莫耳）内。於攪拌下使混合物回流2小時並蒸發至乾燥。添加水（100毫升)及10NNaOH(20毫升）至該殘留物，以氯仿（3x200毫升）萃取該混合物。以水(200毫升）及鹽液(200毫升）清洗有機層，經NaJO4乾燥，經由矽凝膠 96 200815431 (100克，40/63微米）過濾，並蒸發以得到89%產率（40克)如白色結晶之4-(5-氯-2-曱氣基苯基)。辰0定。除了添加有機鋰或格林納種類至N-保護之哌啶-4酮不同外，藉與上述方法類似之程序製備以下4-取代之哌啶·· 5 表3 名稱 m/z 3,3-二甲基-4-(4-(三氟甲基）苯基)哌啶 258 4-(5-氯-2_氟苯基)哌啶鹽酸鹽 214 4-(2-氟苯基)哌啶鹽酸鹽 180.2 4-(3-曱氧基苯基)哌啶鹽酸鹽 192 4-(3-三氟曱基)哌啶鹽酸鹽 230 4-(3,5-二氟苯基)哌啶鹽酸鹽 198 4-(2-曱氧基-4-三氟甲基苯基)旅σ定鹽酸鹽 260 4-(2·氟_4_三氟甲基苯基)哌啶鹽酸鹽 248 4-(2-三氟曱基苯基)哌啶鹽酸鹽 230 4-對-曱苯基哌啶 176 4-(2-氟-5-三氟甲基苯基)哌啶鹽酸鹽 248 方法D(圖觫V、鈴木偶合/吼。定氤化反應製法10 4-(2-甲氣基|某v农咬鹽酴_ 於室溫在A下在100毫升DME及33毫升H2〇中合併4_ 吡啶基二羥基硼酸(2·〇克，16.3毫莫耳）、2-溴茴香醚(2·〇克， 16.3毫莫耳)及肆(三苯基膦)鈀(〇)(2〇克，μ·]毫莫耳）。然後於85 C下將反應混合物加熱至回流，費時17小時。冷卻至室溫後，使該混合物分溶在3〇〇毫升鹽液及3〇〇毫升乙酸 97 200815431 乙酯之間。分離有機層並在無水Na2S〇4上乾燥，過濾並於真空下蒸發該溶劑。藉驟沸塔使用1 : 1 EtOAc :己烷純化殘留物以得到865毫克如無色油之4-(2-甲氧基苯基）吡啶，其在高真空下可晶化。400 MHz巾NMR (CDC13) δ (ppm) 5 8.6 (m，2H)，7.5 (m，2H)，7.3-7.4 (m，2H)，7·0·7·1 (m，2H)， 3.8 (s，3H) ; MS (M+l) 186」。藉使該殘留物溶解在Et0Ac 中並添加10毫升1M HC1在二乙醚中之溶液而使該產物轉化成HC1鹽。真空移除溶劑並在高真空下乾燥後，得到1〇克黃白色固體。 10 使4-(2-甲氧基苯基）吡啶鹽酸鹽（1.0克）溶解在甲醇(23 毫升）内並添加氧化鉑（IV)(499毫克）。然後在氫(40 psi)下在 Parr搖動器上搖動該混合物，費時90分鐘。再添加5〇〇毫克氧化翻（IV)並再將該混合物放在Parr搖動器上，費時2小時。然後經由賽力特矽藻土過濾反應混合物並以CH3OH沖 15 洗濾餅數次。真空蒸發濾液以得到1.0克如白色固體之4-(2-甲氧基苯基）哌啶HC1鹽。400 MHz W NMR (CDC1J δ 9.5-9.7 (寬d，2Η)，7.2 (m，2Η)，6.9 (m, 1Η)，6.8-6.9 (d，1Η)， 3.8 (s，3H)，3.6 (d，2H)，3.1-3.2 (m，1H)，3.0 (q，2H)，2.1-2.2 (m，2H)，2.0 (d，2H); MS (m/z) 192.0。 20 方法E(圖解V) 铃木偶合/吼淀氫化反應製法11 順式-4彳2-甲氧基-4·(三農甲某）裳某V3-甲基哌啶鹽醢鹱於〇°C在N2下一滴滴添加正-BuLi(在己烧中1.6M，45毫 98 200815431 升68笔莫耳)至1-甲乳基_3_(三氟甲基)苯Ο8毫升68毫莫耳)在鱗升中之_溶液内。於代下_反應混合物’費時2小時’ _添加猶三異丙則6毫升，Μ毫莫耳）。使反應混合物緩慢濕熱至室溫輕拌—夜。添加體在水中之職容液並攪拌該混合物，f時一小時。以CHA (3X)萃取舰合物。合併有機層，經黯清洗並在犯肌上乾燥以得到8.14克如黏性油之2_甲氧基_4(三氣甲基）苯基二經基魏。不需要進—步純化，該粗產物可直接用於下一步驟。於室溫在A下，在9毫升DME及9毫升H20内合併2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基二羥基硼酸(814克，37毫莫耳）、4_ 溴-3-甲基吡啶HC1鹽（1·3克，5·81毫莫耳）、NaHC〇3(6 〇克， 70毫莫耳)及肆(三笨基膦)把(0)(671毫克，〇·58毫莫耳）。攪拌該混合物，費時1〇分鐘，然後加熱至回流，費時一夜。 15冷卻至室溫後，使該混合物分溶在鹽液與乙酸乙酯之間。分離有機層並在無水NaJO4上乾燥，過濾並於真空下蒸發溶劑。藉驟沸塔使用1〇〇/0 EtOAc在己烷中之溶液純化殘留物以得到1.89克4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基）苯基)-3-甲基吡啶。400 MHz 巾 NMR (CDC13) δ (ppm) 8.5 (s，1H)，8.45 (d， 20 1H)，7·3〇 (d，1H)，7.22 (t，1H)，7.17 (s，1H)，7.06 (d，1H)，3.8 (s，3H)，2.1 (s，3H); MS (M+l) 268。藉使該殘留物溶解在 CH2C12中並添加2毫升4N HC1在二噚烧中之溶液而使該產物轉化成HC1鹽。真空移除溶劑並以二乙醚濕磨該殘留物，過濾後得到2.0克純白色固體。 99 200815431

使4-(2-甲氧基-4·(三氟甲基）笨基）_3-甲基吡啶鹽酸鹽 (692毫克）溶解在乙醇（4〇毫升）中並添加氧化鉑（1¥)(7〇毫克）。然後於70 C在氫(40 psi)下在Parr搖動器上搖動該混合物，費時48小時。然後經由賽力特矽藻土墊過濾該反應混 5合物並以乙醇沖洗濾餅數次。真空蒸發濾液並經二乙醚(2X) 共蒸發以得到690耄克如白色固體之順式_4_(2_甲氧基 -4-(二氟甲基)苯基)-3_甲基來。定HC1鹽。400 MHz 4 NMR (CD3OD) δ (ppm) 7.30 (m，2H)，7.20 (s，1H)，3.9 (s，3H)， 3.40-3.60 (m，2H)，3.20-3.29 (m，2H)，3.1-3.18 (m，1H)，2.55 10 (m，1H)，2.40 (m，1H)，1.76 (m，1H)，〇·8〇 (d，3H); MS (m/z) 274, 315 (+CH3CN)。如上述製備以下經取代之哌啶，但是以經取代/未經取代之溴咄啶及合適芳基二羥基硼酸所進行之反應開始：名稱 m/z 4_(2_曱基_4_(三氟曱氧基)苯基户底咬鹽酸鹽 260.2 4-(2_甲基-4_(三氟甲基)苯基)旅。定鹽酸鹽 244.2 4-(2_氣三氟f氧基)苯基户辰咬鹽酸鹽 280.1 4 (2-氣-4-(一·氣甲基)苯基)p辰p定鹽酸鹽 262.1 4-(2_氟_4_(異丙氧基苯基)旅啶鹽酸鹽 238.2 4-(2-氣-4-( 一氟f基)苯基)α底咬鹽酸鹽 246.2 4_(4_(二氟甲基)苯基)哌啶鹽酸鹽 228.2 4-(2_氣-4-異丙氧基苯基)哌咬鹽酸鹽 254.2 4-(4-曱氧基-2-(三氟甲基)苯基)旅咬鹽酸鹽 260.2 4_(2_氣_4_(三氟甲基)苯基户底咬鹽酸鹽 264.1 4_(3_甲基_4_(二氟曱基)苯基)哌啶鹽酸鹽 244.2 100 200815431 4-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)哌啶鹽酸鹽 260.2 4-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶鹽酸鹽 276.2 4-(3-曱基-4-(三氟曱氧基)苯基)哌啶鹽酸鹽 260.2 4-(2,4-雙(三氟曱基)苯基)-哌啶鹽酸鹽 298.2 4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)哌啶鹽酸鹽 248.2 4-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)哌啶鹽酸鹽 264.1 4-(2,4-二氯苯基)哌啶鹽酸鹽 230.1 4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶鹽酸鹽 248.2 順式-4-(4-氯-2-氟)苯基-3-甲基哌啶鹽酸鹽 228.1 順式-4-(3-氣-4-氟)苯基-3-甲基哌啶鹽酸鹽 228.1 順式-4-(4-三氟甲基苯基)-3-曱基旅啶鹽酸鹽 244.2 順式-4-(4-三氟甲基苯基)-2-曱基采啶鹽酸鹽 244.2 順式-4-(4-乙氧基苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 220.2 順式-4-(3,4-二氟)苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 212.1 順式-4-(2-氣-4-氟苯基)-3-曱基哌啶鹽酸鹽 228.1 順式-4-(2-氟苯基)-3 -曱基哌啶鹽酸鹽 194.2 順式-4-(4-氟-2-甲氧基)苯基)-3-甲基说啶鹽酸鹽 224.2 順式-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 212.1 順式-4-(2-氟-4-三氟甲基)苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 262.1 順式-4-(2-氟-4-三氟甲氧基)苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 278.2 順式-4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基旅啶鹽酸鹽 206.2 順式-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-甲基嗓啶鹽酸鹽 262.2 順式-4-(2,4_雙(三氟甲基)苯基)-3·甲基哌啶鹽酸鹽 312.2 順式-4-(2-氣-4-(三氟甲基)苯基>3-甲基哌啶鹽酸鹽 278.1 順式-4-(2,4-二氣苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 244.1 順式-4-(4-三氟甲氧基苯基)-3-甲基。底啶鹽酸鹽 260.2 順式-4-(4-氣-2-甲基苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 224.2 順式-3-甲基-4-(2-曱基-4-(三氟甲氧基)苯基)淡啶鹽酸鹽 274.2 順式-4-(2-氟-4-異丙氧基苯基)-3-甲基嘴咬鹽酸鹽 252.2 101 200815431 順式-4-(2-氣-4-異丙氧基苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 268.2 順式-4-(4-甲氧基-2-(三氟曱基)苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 274.2 順式-4-(4-(二氟曱氧基)苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 242.2 順式-3-甲基-4_(2,4,5-三氟苯基)哌啶鹽酸鹽 230.2 順式-4-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 252.2 順式-4-(2-氣-4-(三氟曱氧基)苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 294.1 順式-3-甲基-4-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)旅啶鹽酸鹽 230.2 順式-4-(4-氟-2-異丙氧基苯基-3-曱基哌啶鹽酸鹽 252.2 順式-4-(3-氣-4-異丙氧基苯基-3-甲基°辰咬鹽酸鹽 268.2 順式-4-(4-乙氧基-3-氟苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 238.2 順式-4-(4-氟-3-(三氟曱基)苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 262.2 順式-4-(4-(二氟甲氧基)_2-氟苯基)-3-曱基哌啶鹽酸鹽 260.2 順式-4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 218.2 順式-4-(2-氣-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 276.1 順式-4_(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-3-曱基哌啶鹽酸鹽 262.2 順式-4-(4-氟-2-(甲基苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 208.2 順式-4-(4-氣-2-(三氟甲基)苯基-3-甲基哌啶鹽酸鹽 278.1 順式-4-(2-氣-4-(甲基苯基)-3-甲基嗓啶鹽酸鹽 224.2 順式各甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶鹽酸鹽 260.2 順式-4-(3-氣-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 294.1 順式-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 290.2 順式-4-(4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 302.2 順式-4-(3-氣_4-(三氟甲基)苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 278.2 順式-3-甲基-4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基户辰咬鹽酸鹽 258.2 順式-3-甲基-4-(2,3,4-三氟苯基)哌啶鹽酸鹽 230.2 順式-4-(4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽 260.2 順式-4-(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-3-曱基哌啶鹽酸鹽 260.2 方法F (圖解VII) 102 200815431 °辰。定環之氟化反應製法12 4-(4-說笨基)-4·氟-1-ΰ底咬鹽酸鹽使[雙（2-甲氧基乙基）胺基]三氟化硫(BAST)(0.475毫 5升，2.6毫莫耳)在20毫升二氣甲烷中之溶液冷卻至_78°C並以5分鐘一滴滴添加4_(4-氟苯基)-4-羥基-1 -哌啶羧酸第三-丁酯（760毫克，2.6毫莫耳）(J· Med. Chem. 1992，35 (22)， 4020-26或Bioorg· Med. Chem· Lett· 2003，13 (22)，3951-4) 在10毫升二氯甲烷中之溶液。攪拌一小時後，使混合物溫 10 熱至室溫’倒入飽和水性碳酸氫鹽内並經二氯甲烧萃取3 次。以鹽液清洗合併有機物，在硫酸鈉上乾燥並於減壓下濃縮以得到700毫克如黃色油之4_(4_氟苯基）_4_氟小旅,定羧酸第三-丁酯。MS m/z 298.2。於室溫下攪拌4-(4-氟苯基定綾酸第三_丁酉旨 (〇·7克)在4M HC1/二嘮烷（15毫升）内之溶液。2小時後，於減壓下濃縮該混合物以得到0.55克如黃白色固體之4-(4-氟苯基)-4-氟-1-哌啶鹽酸鹽。MS m/z 198.2。如上述製備以下4-氟-4-芳基°底咬，但是以BAST與合適 4-芳基-4-經基-1-°底唆魏酸第三-丁酯所進行之反應開始： 2〇 ^5 名稱 m/z 4-氟-4-(4-氣苯基)小哌啶鹽酸鹽 214.2 4-氟-4-(4-三氟甲基苯基)-1-旅啶鹽酸鹽 248.2 4-氟-4-(2-甲基苯基)小哌啶鹽酸鹽 103 200815431

方法Gi圖解VID 製法13 3-經基-4-ί4-(三氟曱基基底淀鹽酿ι 於〇°C在N2下一滴滴添加4_(4_三氟甲基）苯基)_5，卜二 5氫吡啶-1(2H)-羧酸第三·丁酯（根據製法13使用4_三氟甲基苯基二羥基硼酸製成)(300毫克，〇·92毫莫耳)在丁1^(2毫升) 中之溶液至硼烷-甲基硫複合物（0·1毫升）在THF(5毫升）中之攪拌溶液内。添加完成後，於室溫下攪拌反應混合物，費時一夜，然後冷卻至(TC並一滴滴添加氫氧化鈉（在水中 10 1N，2毫升），繼而添加過氧化氫(2毫升）。將所形成混合物加熱至60 C，費時45分鐘，然後冷卻至室溫並經2〇毫升 CKci2稀釋。以水、鹽液清洗該混合物並在Na2S〇4上乾燥。真空移除溶劑以得到278毫克如非對映異構物混合物之弘羥基-4-(4-(三氟甲基）苯基)哌啶羧酸第三_丁酯。 15 使3_羥基_4-(4-(三氟甲基）苯基）哌啶-1-羧酸酯（230毫克）溶解在CH2C12(1.5毫升）中並添加〇·2毫升4N HC1在二噚烷中之溶液。於室溫下攪拌該混合物，費時一夜並於減壓下移除溶劑以得到丨98毫克3·羥基_4_(4_三氟甲基）苯基)哌 σ疋鹽酸鹽。MS m/z 246.2。 20 製法氟甲基）茉某v麻啶鹽酸鹽使[雙(2-甲氧基乙基）胺基]三氟化硫(BAST)(77微升， 0.76¾莫耳)在15毫升二氯甲烷中之溶液冷卻至_78它並以$ 分鐘一滴滴添加3_羥基-4-(4-三氟甲基）苯基)哌啶_1_羧酸第 104 200815431 三-丁酯（250毫克，〇·72毫莫耳）在1毫升二氣甲烷中之溶液。攪拌一小時後，使該混合物溫熱至室溫，倒入飽和水性碳酸氫鹽内並經二氣甲烷萃取3次。以鹽液清洗合併有機物，在硫酸鈉上乾燥並於減壓下濃縮以得到259毫克如黃色 5 油之氣-4-(4-二亂甲基）苯基)α瓜T2定_1_魏酸第三》«丁自旨。使殘留物溶解在CH2C12 (1.5毫升）内並添加0.2毫升4Ν HC1在二噚烷中之溶液。於室溫下攪拌該混合物，費時一夜並於減壓下移除溶劑以得到214毫克3-氟-4-(4-(三氟甲基）苯基)哌啶鹽酸鹽。MS m/z 248.2。 0 在本文獻中係已知之該等胺的參考資料係列示於表6 中。 IUPAC命名參考資料上^三氟甲基-苯基)-哌啶醇 Collect. Czech. Chem. Commun., 1973, 38, 3829-3901 苯并呋喃-1，4’-旅咬] J. Med. Chem., 1976, 19, 1315-1324 螺[茚-1，4，-口底口定] J. Med. Chem. 1992, 35, 3919-3927 1 (4'本基-σ辰咬-4-基)-乙嗣 J. Med. Chem. 1970, 13, 644-648 4-(孓氣-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-醇 Collect. Czech. Chem. Commun. 1973, 38, 3879-3901 笨基-σ辰咬基)-丙小酮 J. Chem. Soc. 1959, 1143-1147 之J^-口底啶 Helv. Chim. Acta 1973, 56, 2348-2377 溴-苯基)-哌啶-4-醇 J. Med. Chem. 1999, 42, 4680-4694 氯-苯基)-哌啶-4-醇 J. Med. Chem. 1970, 13, 644-648 ^苯基-哌淀-4-甲腈 J. Med. Chem. 1970, 13, 644-648 4-(2-異丙氧基-苯基)-°辰咬 J· Med· Chem. 1998, 41，1997-2009 3-(3，4-二甲基-旅咬-4-基)-苯甲酸甲酯 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 4459-4462 甲基-4-苯基-哌啶-4-醇 J. Med. Chem· 1964, 7, 726-728 上^螺[吲嵘琳-1，4’-旅淀] J. Med. Chem· 1997, 3905-3914 105 200815431 3-苯基-吡咯啶 J. Med. Chem. 1971, 14, 737-742 3-(4-氟-苯基)-吡咯啶 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1379-1384 3-苄基-吡咯啶 Med. Chem. Res. 1997, 7, 76-86 4-(2-氣-苯基)-旅啶 I960, US 2891066 4-(2-三氟甲基-苯基)_旅啶 J. Med. Chem· 2005, 1857-1872 螺[1·苯并呋喃-3,4’-哌咬] J· MecL Chem· 1995, 38, 2009-2017 2-°底咬_4-基-紛 Chem. Pharm. Bull. 2000, 48,1978-1985 5-笨基-吖4-2-酮 Chem. Pharm. Bull. 1969, 17, 434-453 4-(3,4-二甲基-苯基户底咬 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1499-1502 4-間-甲苯基底咬 Chem. Pharm. Bull· 1987, 35, 2825-2839 —3-(苯并[I，3]二氧伍圜_5_基氧甲基)-冬 (4-氟-苯基)-哌啶一^-- J. Med Chem. 1997, 40, 1049-1062 2-°辰咬-4-基-节猜 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10? 1917-1920 4-(3-氯τ苯基)-°底咬 Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1987, 22, 337-346 3-。辰淀-4-基-节膽 Bioorg. Med. Chem. 2005,13, 2859-2872 4-(4-氣-苯基)-哌啶 Arzneim. Forsch. 1967, 17, 1145-1149 4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶 NL 6510107 (1966) 4-(4-乙基-苯基)-哌啶 DE 2801195 (1978) 4-鄰-甲苯基-嗓啶 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998，8， 1851-1856 4-(3-氟-苯基)-哌啶 Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2825-2839 4-對-甲苯基-哌啶 Collect. Czech. Chem. Commun. 1975, 40， 3904-3923 (R)-3_苄基-吼洛唆 Tetrahedron Lett· 1994, 35, 973-976 (S)-3-节基-吼嘻咬 Tetrahedron Lett. 1994, 35, 973-976 (R)-3-苯基-吼洛唆 Acta Chem. Scand. 1990, 44, 42-49 (S)-3-苯基-吼σ各咬 Synthesis 1991, 1023-1026 (S)-5-苯基-吖啐-2-酮 J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4879-4891 式⑴化合物之製逢：就各方法而言，係描述一般程序或代表性合成法。經由表8(有指示方法編號）内所示之類似方法製備其它實例。 106 200815431 方法Η 製備胺（II)及醛(III)在DCE中之0.25Μ儲備溶液。若必要，係藉添加4當量DIPEA而中和該等·鹽形式。製備

NaBH(OAc)3 在無水 DMF/DCE混合物（20/80)内之〇·25Μ微 5 細懸浮液。先後添加0.2毫升胺(II)溶液及〇·2毫升駿(in)溶液至各小玻瓶内並添加0.5毫升該NaBH(OAc)3懸浮液至各小玻瓶内。覆蓋該等小玻瓶並於室溫下搖動16小時。再添加 0· 5毫升該NaBH(0Ac)3懸浮液至各小玻瓶内，旋轉該等小玻瓶、覆蓋並於室溫下搖動16小時。於減壓下移除溶劑。添 10 加1毫升DMSO及0.1毫升水至各小玻瓶内。旋轉該等試樣，費時1小時，添加0.05毫升濃NH4〇H而各小玻瓶内。過滤試樣並直接進行HPLC純化。方法I 實例1 15 2-((4-(2-甲氧基-4-(三氟曱基）笨基>底咬小基）Έρ其）小甲基 -1Η-咪唑并「4,5_bl吡啶於室溫在N2下添加三乙胺（1.7毫升，12.0毫莫耳）、 MgS〇4(20毫克）及1-甲基-1H-口米唾并[4,5-bp比咬_2_甲酸鹽酸鹽水合物（323毫克，1·5毫莫耳）至4-(2-甲氧基_4-(三氟甲 2〇基)苯基)哌啶鹽酸鹽(444毫克，1.5毫莫耳)在ch2C12中之擾拌溶液内。攪拌反應混合物，費時30分鐘，然後添加 NaBH(OAc)3(477毫克，2.25毫莫耳）。於室溫下攪拌該混合物，費時一夜，然後經二氣甲烷(50毫升)稀釋並經水、鹽液清洗’然後經NaAO4乾燥。真空移除溶劑並藉驟沸塔使用1 107 200815431 至10% MeOH在CE^Cl2中之溶液純化殘留物以得到4〇9毫克如淺黃褐色發泡體之2-((4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基）苯基) 旅啶-1-基）甲基)-1_甲基_1H_咪唑并[4,5_b]IJ比啶。使該殘留物溶解在MeOH(3毫升）中並添加4N HC1在二噚烷中之溶液 5 (0·3毫升），授拌該混合物，費時10分鐘。真空移除溶劑以得到433毫克如黃褐色固體之2_((4_(2_甲氧基_4_(三氟甲基) 苯基）°辰啶_1_基）甲基)小甲基_1H咪唑并[4,5-b]吡啶鹽酸鹽。400 MHz 巾 NMR (CD3OD) δ (ppm) 8.57 (d，1H)，8.32 (d，1H)，7.56 (m，1H)，7.43 (d，1H)，7.28 (d，1H)，7.23 (s， 10 1H)，4.94 (s，2H)，4.03 (m，2H)，4.00 (s，3H)，3.93 (s，3H)， 3.40-3.50 (m，3H)，2.10-2.25 (m，4H); MS (m/z) 405.2。方法J (圖解vn 製備胺（XXIX)(在 THF 中 0.15M)、PPh3(在 THF 中 0·5Μ)、及氮雜二羧酸二_第三_丁|旨（在THF中0·3Μ)之儲傷 15溶液。添加丨·2毫升THF至含式(XXX)醇之小玻瓶内並超音波處理該等混合物。添加0.667毫升胺(XXIX)溶液、〇·5〇毫升该ΡΡΙ13溶液、及0.667毫升該偶氮二魏酸二_第三-丁酯落液至各小玻瓶内。覆蓋該等小玻瓶並於室溫下搖動16小時。於減壓下蒸發溶劑並使殘留物溶解在1毫升Me〇H中。 20將所獲得溶液裝入已預先經2毫升MeOH調整過之Waters Oasis MCX濾筒（6cc/500毫克）内。以1毫升甲醇沖洗小破瓶並亦將所獲得溶液裝在該等濾筒上。使用4·5毫升1M N% 在MeOH中之溶液溶析濾筒並送入收集小玻瓶内，並於％ °C在氮下移除溶劑。 108 200815431 製備酸(111)(在DCE 中 0.25M)、及NaBH(OAc)3(在 CHC13 中0.25M)之儲備溶液。使各反應小玻瓶内之殘留物溶解在 0.6毫升DCE内。添加〇·4毫升該醛（πΐ)溶液及1·2毫升 NaBH(OAc)3溶液至各小玻瓶内。覆蓋該等小玻瓶並於室溫 5 下搖動16小時。添加2毫升10%水性NH4OH至各小玻瓶内並徹底旋轉該等混合物。將該等混合物裝至Varian ChemElut 渡筒上並經DCE(2x3毫升)溶析，送入收集小玻瓶内。於35 °(：在氮下移除溶劑。使殘留物溶解在1毫升dmSO中，過濾並進行HPLC純化。 10 方法K (對掌性分錐法、見例2 · 2_((順式-4-(4-氣-2-氣笨基）-3-甲基旅唆-l-某）甲基)-1-甲基-1H-味咬并[4,5七1咐^定於室溫在％下添加三乙胺（1·3毫升，12.7毫莫耳）、 MgS〇4(l.5克）及1-甲基-iH-口米嗤并[4,5-1)]。比唆-2_甲酸鹽酸 15鹽水合物（951毫克，4.23毫莫耳）至順式-4-(4_氯-2_氟苯基)-3-甲基哌啶鹽酸鹽（1.44克，4.23毫莫耳)在CH2C12(25毫升）中之攪拌溶液内。於rt下攪拌反應混合物，費時30分鐘，然後添加NaBH(OAc)3(1.34克，6·35毫莫耳）。於室溫下攪拌該混合物，費時一夜。然後以二氣曱烷（150毫升)稀釋混合 2〇物並使其經水鹽液清洗，然後經Na2S04乾燥。真空移除該溶劑並藉驟沸塔使用1至3% MeOH在CH2C12中之溶液純化殘留物以得到1.48克如外消旋混合物之所欲產物。在具有 83/17 C02/MeOH作為流動相之Chiralcel OJ-H柱(3厘米 χ25 厘米）上以65克/分鐘之流率分離鏡像異構物。然後使各該 109 200815431 鏡像異構物溶解在DCM中並經4N HC1在二，燒(3 eq)中之溶液處理。真空移除溶劑並使所形成固體經乙醚濕磨，然後真空乾燥。得自這兩種鏡像異構物之A-NMR光譜及 LC-MS 皆相同。400 MHz 4 NMR (CD3OD) δ (ppm) 8·88 (d 5 1H), 8.72 (d，1H)，7.90 (m，1H)，7.25 (m，3H)，5·08 (s，2H) 4.10 (s，3H)，4.05 (m，2H)，3.60 (m，3H)，2.66 (m，1H) 2 55 (m，1H)，2.03 (m，1H)，1.03 (d，3H); LC-MS :滞留時間2·3分鐘，MS+ (m/z) 373.1 : 貫例2a · 2-((川頁式-4-(4-氣-2-氟笨基)-3-甲某味口定_ι·暮、 10甲基V1-,甲基_1Η_咪唑并|~4,5-b~h比啶，鏡像異構物#1 : 604.4 毫克白色固體，對掌性柱滯留時間11.50分鐘。實例2b : 2-—((順式-4·(4-氯-2_氟茉某m某嘀嘧丄旱、 £..基丄-1-甲基-1H_咪唑并|~4,5-bh比啶，鏡像異構物#2 ·· 518.2 毫克白色固體，對掌性柱滯留時間13.5分鐘。 15 貫例3 · 2_((順式-4-(2-氟_4-(三氟甲基）苯基)甲基。底口疋-l-基）甲基)-1_甲基-1Η-口米17坐并[4,5-(：]^比〇定：於室溫在N2下添加三乙胺（0.85毫升，6.05毫莫耳）、 MgS〇4(60〇毫克）及！-甲基_1H-咪唑并[4,5_c]吡啶_2_甲醛鹽酸鹽水合物（562毫克，2.95毫莫耳）至歷支_4_(2_氟-4-(三氟 20甲基）本基)_3-甲基旅咬鹽酸鹽（600毫克，2·95毫莫耳）在 CH2Cl2(10毫升）中之攪拌溶液内。於rt下攪拌反應混合物，費時30分鐘，然後添加NaBH(OAc)3(638毫克，3.0毫莫耳）。於室溫下攪拌該混合物，費時一夜。然後以二氣甲烷（1〇〇毫升）稀釋該混合物，使其經水、鹽液清洗並經Na2S04乾 110 200815431 燥。真空移除溶液並藉驟沸塔使用1至5% MeOH在CH2C12 中之溶液純化殘留物以得到631毫克如外消旋混合物之所欲產物。400 MHz NMR (CD3C13) δ (ppm) 8.99 (s，1H)， 8·42 (d，1Η)，7.24 (m，2Η)，7.20 (m5 2Η)，3.91 (s，3Η)，3.81 5 (s，2H)，3·19 (m，_，2.94 (m，2H)，2.71 (dd，1H), 2.53 (dd， 1H)，2.26 (m，1H)，2.15 (m，1H)，1.53 (m，1H)，0.73 (d，3H). LC-MS ·滯留時間2.2分鐘，MS+ (m/z) 407.1。使用具有92/8 庚烧/EtOH作為流動相之Chiralpak AS柱（10厘米χ50厘米）以475毫升/分鐘之流率分離兩種鏡像異構物。然後使各該 10鏡像異構物溶解在DCM中並經4Ν HC1在二嘮烷(3 eq)中之溶液處理。真空移除溶劑並使所形成固體經乙醚濕磨，然後真空乾燥：實例3a : 2-((順式-4-(2-氟-4_(三氟甲基)苯基)_3_甲基哌父小基）甲基)-丨-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，鏡像異構物 15 #1 · 268毫克白色固體，對掌性柱滯留時間7.12分鐘。實例3b ·· 2-((順式-4_(2·氟-4_(三氟甲基)苯基)_3_甲基哌咬小基）甲基)小甲基-1Η-咪唑并[4,5_c]吡啶，鏡像異構物 #2 · 259毫克白色固體，對掌性柱滯留時間8 96分鐘。在上述所形成這兩種鏡像異構物之對掌性分離條件及 20滯留時間下，使用表7所示之合適順式-4-芳基-3-甲基哌啶及咪唑吡啶-2-甲醛以方法K合成另外實例。這些化合物及另外實例之另外示性資料及生物資料列在表8及9中。 111 200815431 表7 實例化合物名稱柱流動相流率滯留時間 (分鐘)：銳像異獅#1 滯留時間 (分錄)：鏡像異麯#2 4 2- ((順式4-(2-甲氧基 4-(三氟曱基)苯基)- 3- 曱基哌啶-1-基)曱基)-1·曱基_1H_咪唑并[4,5七]吡啶 Chiralpak AD-H (3厘米χ 25厘米） 85/15 庚炫/EtOH 40 毫升/分鐘 11.8 12.6 5 2- ((順式4-(2-曱氧基冰(三氟曱基)苯基)- 3- 曱基派咬-1-基)甲基)-1·曱基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 Chiralpak AD (10厘米X 50厘米） 65/35 庚燒/EtOH 0.1% DEA 500 宅升/分鐘 5.74 12.93 6 2-((順式 4-(2-氟 4_(二氟甲基)苯基)各甲基 β辰唆-1 -基)甲基)-1 -甲基-1Η-咪唑并[4,5七] 吡啶 Chiralpak AD (ίο厘米X 50厘米） 80/20 庚院/EtOH 475 毫升/分鐘 8.12 11.6 7 2- ((順式4-(2-甲氧基冬(三氟曱基)苯基)- 3- 甲基哌啶-1-基)甲基)小曱基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 Chiralpak AD (10厘米X 50厘米） 65/35 庚烧/EtOH 475 毫升/分鐘 5.92 9.82 8 2-((順式 4-(214-(: 氟甲氧基)苯基)-3-曱基哌啶小基)曱基)小甲基-1H-咪唑并[4,5七] 口比啶 Chiral pak AD (ίο厘米X 50厘米） 85/15 庚賊腿 500 毫升/分鐘 9.01 11.62 9 2-((順式冬(3-氟4-(二氟曱基)苯基)·3-甲基哌咬-1-基)甲基)小甲基-1Η-咪唑并[4,5七] 11比啶 Chiralpak AD (2.1厘米χ 25厘来） 80/20 庚烧/ 異丙醇 20 毫升/分鐘 9.56 13.75 10 2·((順式·4·(2_氟冰(三氟甲氧基)苯基)-3-曱基哌啶-1-基)曱基H-甲基-1H-咪唑并[4,5«c] 吼啶 Chiralpak AD (10厘米X 50厘米） 90/10 庚賊tOH 500 毫升/分鐘 7.05 9.31 11 2-((順式4-(2-氯4·(三氟曱基)苯基)-3-曱基 0辰唆-1 ‘)曱基)-1 -曱基-1H-咪唑并[4,5七] 口比啶 Chiralpak AD (5厘米χ 50厘米） 90/10 庚烧/EtOH 475 毫升/分鐘 17.41 19.66 12 2-((順式4-(2-氯冬(三氟曱基)苯基)-3-甲基哌淀-1-基)甲基)小曱基-1H-咪嗤并[4,5-c] 吡啶 Chiralpak AD (10厘米x 50厘米） 75/25 庚炫/EtOH 500 毫升/分鐘 9.00 17.02 13 1-甲基-2-((順式-3-曱基斗(4-(三氟曱氧基）苯基)哌啶小基)甲基)-1Η-咪唑并[4,5>c] σ比啶 Chiralpak AD (10厘米χ 50厘米） 75/25 庚焼/EtOH 500 毫升/分鐘 8.71 10.44 112 200815431 ---_____ 滯留時間 (分鐘)：鏡像矣 AM2 實例 1 Λ 化合物名稱 Ί ((nlS -V' ίΊ 备 /1 广一~~ 柱流動相流率時間 (分鐘)：鏡像異 1Η- 氟曱基)苯基)_3-曱龛哌啶-1-基)甲基)小曱基-1H-味唑并[4,5-c] 口比°定 diii aipaJc AD (10厘米χ 50厘米） 80/20 庚烧/EtOH 毫升/分鐘 10.56 /tfTV^TTJg 13.11 15~ 2-((順式冰(2,4-二氯— 苯墓)-3·曱墓σ辰咬-1 -基)甲基)-1-曱基-1Η-峰嗤并[4,5七]0比咬 Chiralpak AD (10厘米χ 50厘米） 8〇y20 庚燒/EtOH 亳升/分鐘 ~8?76~~ ΓΓ35~ 16 1-曱基-2-((順式-3-曱 Chiralpak 50/50 ^5〇〇^ 亳升/分鐘 17 基4-(2,4,5-三氟苯基） °辰唆-1-基)曱基)-1Η-咪唑并[4,5-cp比咬 ~~(AJ 一备田 AD (10厘米χ 50厘米）庚烧/EtOH 5.74 8.06 1 / 1 〇順只Θ十1K 一氣T 氧:&麻)-3·曱基口辰唆-1-基)甲:&)小甲基 -1H-咪唑并[4,5七]吻1 定 O ((nlS -V /1 /Ό ^ /1 W miraip^iK AD (10厘米χ 50厘米） oU/4U 庚燒/EtOH ^00 ^ 亳升/分鐘 6.00 7.87 Ιο 順式·4-(2-氣斗異丙氧基苯基)-3-甲基哌唆-1-基)曱基)小曱基-1H-咪唑并[4,5<] 吨啶 CJuralpaJc AD (10厘米χ 50厘米） 50/50 庚烧/EtOH ^5〇〇^^ 毫升/分鐘 4.67 10.48 19 2-((順式冰(2-氟斗異丙氧基苯基)-3-甲基哌唆-1-基)曱基)小曱基-1H-咪唑并[4,5-c] ϋ比啶 Chiralpak AD (10厘米χ 50厘米） 50/50 庚炫/EtOH ^500 " 亳升/分鐘 5.75 11.51 20 2，((順式·4-(2-氟-4-異丙氧基苯基>3-曱基哌唆·1·基)甲基)小甲基-1Η-咪唑并[4,5七] 口比咬 Chiralpak AD (10厘米χ 50厘米） 50/50 庚賊tOH 500 毫升/分鐘 4.73 11.12 21 2-((順式斗(2,4-二氣苯基)-3-曱基哌啶小基)甲基)小曱基-1H-4吐并[4,5-cp比咬 Chiralpak AS (10厘米X 50厘米） 90/10 庚烧/EtOH 500 毫升/分鐘 7.72 9.34 22 2-((順式冰(2,4-雙(三氟甲基)苯表)-3-曱基哌咬-1-基)曱基)小曱基-1H-咪唑并[4,5七] 吡啶 Chiralcel OJ (10厘米X 50厘米） 85/15 庚坑/iPrOH 500 毫升/分鐘 9.25 11.80 23 2·((順式冰(2-氯4-(三氟曱氧基)苯基)-3-甲基°底咬-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5七] 口比咬 Chiralcel OJ-H (2.1厘米x 25厘米） 94/6 C02/Me0H 65克/分鐘 6.97 7.62 24 2-((順式冰(2_氯冰(三氟甲氧基)苯基)-3-曱基哌啶-14)甲基H-甲基-1H-咪唑并[4,5<] 吡啶 Chiralpak AD-H (3厘米χ 25厘米） 85/15 C02/Me0H 65克/分鐘 6.84 8.15 113 200815431 實例化合物名稱柱流動相流率滯留時間 (分鐘)：銳像異 _mn_ 1050-- 滯留時間 (分鐘)：鏡像異 25 〇/： 2-((順式 4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-3-甲基哌啶-1·基)甲:&)小曱基-1H-咪唑并[4,5七] 口比咬 ~~Ο /YnlS-V Λ ί、备 /1 / ~ Chiralpak AD-H (3厘米X 25厘米） "85/15 庚院/MeOH 0.2% DEA 亳升/分鐘 ^7#2 ~12Ό7~~ zo 2弋(順式氣·4·(一氟甲氧基)苯基)-3-甲基1 辰咬-1-基)甲基)-1-曱基-1H-咪唑并[4,5七] 口比咬 Ο ii iilS -V-' Λ /Ο 容 /1 / — C/lUTmp3K AD (4.6厘米x 25厘米） 50/50 庚院/EtOH 0.2% DEA 氅升/分鐘 4.67 7.00 z / 2-((顺式 ~4-(2-氣-4-(^一氟甲氧基)苯基)-3-甲基0底咬-1-基)曱基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5<] 口比啶 Chiralpak AD (4.6厘米x 25厘米） 50/50 庚烧/EtOH 0.2% DEA 毫升/分鐘 6.87 8.98 28 on 2-((順式 ~4-(2-氟 4-(二氟甲氧基)苯基)-3-曱基哌啶-1-基)曱基)小甲基-1H-咪唑并4,5-c] 吡啶 0 ((iilS -^r Λ ίΊ Λ 宵 Chiralpak AD (4.6厘米x 25厘米） 50/50 庚烧/EtOH 0.2% DEA 毫升/分鐘 6.31 8.95 Ly in 2-((順式-4-(3 -氣 ~4-呉丙氧基苯基)-3-曱基 °底°定-1 -墓)甲基)-1 -甲基-1H-咪唑并[4,5七] 口比咬 0 ((nlS -4·' Λ (Λ i ^ Chiralpak AD-H (10厘米X 250厘米） 75/25 C02/Me0H ^ϊδ^^ 亳升/分鐘 6.38 7.02 -3U 2-((順式·4-(4-( 一番L 甲乳基)-2_氟苯表)-3-曱基哌啶小基)曱基H-甲基-1H-咪唑并 [4,5-c] 口比咬 0 ((Ills -4ί /i //1 / 一名 pp Chiralcel OD-H (3厘米X 25厘米） 85/15 C02/Me0H 6.41 9.33 J丄 2-((順式斗(4-(一氣甲氧基>2-氯苯基)-3-曱基哌啶小基)甲基)小甲基-1H-咪唑并 [4,5，c] 口比啶〇 // |,|S /1 //1 / 一在； Chiralpak AD-H (3厘米x 25厘米） 50/50 庚麟OH ^40^~ 毫升/分鐘 6.72 8.59 jZ 2-((順式4-(4-(一氟曱氧基)·2-氯苯基)-3-曱基哌啶小基)甲基)小曱基-1H-咪唑并[4,5-b] 吡啶 Ο ii nlS -V λ ί Λ VR Chiralpak AD-H (3厘米x 25厘米） 50/50 庚炫/EtOH 0.2%DEA 毫升/分鐘 4.65 7.18 順式鼠-2_肀氧基苯基)-3-曱基口辰啶 -Ι-i)曱基)-1-甲 i-1Η·咪唑并[4,5<p比咬 Chiralpak AD (10厘米x 50厘米） 80/20 庚烧/EtOH 毫升/分鐘 10.61 12.99 34 ^ 2-((順式4-(3-氯 (三氟甲氧基)苯基)-3-甲基哌啶小基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑并 [4,5_c]吡啶 Chiralpak AD-H (10厘米x 250厘米） 75/25 C02/Me0H 亳升/分鐘 199~~~ 5.34— 114 200815431 實例化合物名稱柱流動相流率滯留時間 (分鐘)：鏡像異獅#1 滯留時間 (分鐘)：镜像異 35 2-(((3S，4S>4-(2-甲氧基冰(三氟甲氧基)苯基)各甲基旅咬-1-基）甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-bp比啶 Chiralpak AD-H (3厘米X 25厘米） 90/10 庚炫/EtOH 40 毫升/分鐘 12.1 14.4 36 2-(((3S，4S>4-(2-曱氧基冰(三氟甲氧基)苯基)；甲基旅咬-1-基）甲基)小曱基-1H·咪唑并[4,5-c]吡啶 Chiralpak AD-H (3厘米X 25厘米） 70/30 庚烧/EtOH 40 毫升/分鐘 6.24 8.91 37 2·((順式 4-(4-氯-2·(三氟甲基)苯基)-3-甲基哌咬-1-基)甲基)小曱基_ 1Η-σ米唾并[4,5-c] 口比淀 Chiralpak AD-H (3厘米x 25厘米） 70/30 庚賊tOH 40 毫升/分鐘 7.56 13.64 鏡像異構物1表示自具有較短滞留時間之柱所溶析之物質，而鏡像異構物2表示自具有較長滯留時間之柱所溶析之物質。有資料之實例以下特定化合物係遵照類似上述製法及實例之程序，使用合適中間產物及試劑所製成。

# 化合物名稱 ~2-({4·[2_(2-環丙基乙氧基)本基]旅咬-1-基}甲基)-3-甲基-3Η-咪唑并 [4,5七]口比啶 EC50 (uM) 飞409~ 分子式 ^C24H30N 40 計算質董 390.24 實測質量 390.2413 滯留時間 1.09— 程序 J 2 2-{[4-(2-異丁氧基苯基)°辰°定-1-基]曱基}-3-甲基-3H-咪唑并[4,5七] 吡啶 1.89 C23H30N 40 378.24 378.2413 1.08 J 3 3-曱基-2-[(4-{2-[(l-甲基環丙基)曱氧基]苯基}哌咬-1-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5七]啦咬 4.72 C24H30N 40 390.24 390.2413 1.08 J 4 3-曱基·2-({4·[2-(丙-2-快-1-基氧基)苯政|σ底咬小基}曱基)-3Η-咪唑并 [4,5七]口比咬 0.447 C22H24N 40 360.2 360.1945 0.93 J 115 200815431

麟 # 化合物名稱 EC50 (uM) 分子式計算質量實測質量滯留時間程序 5 3-曱基-2-({4-[3-(三氟曱基)苯基]哌咬-1-基} 曱基)-3H-咪唑并『4,5七1吡啶 0.54 C20H21F 3N4 374.17 375.172 2.17 Η 6 2-{[4-(2,5-二甲氧基苯基^辰咬-1-基]曱基}-3-曱基-3H-咪唑并[4,5七] π比咬 2.18 C21H26N 402 366.21 367.206 1.82 Η 7 3-甲基-2-({4-[4-(三氟曱基)苯基]哌咬-1-基} 甲基)-3Η-咪唑并[4,5七] σ比唆 0.285 C20H21F 3N4 374.17 375.172 2.2 Η 8 2-{[4-(2-氟苯基)哌啶 -1-基]甲基}-3-曱基 -3Η-咪唑并[4,5七]咐咬 0.742 C19H21F N4 324.18 325.175 1.77 Η 9 (4aS，10bS)-3-[(3_ 甲基 -3H-咪唑并[4,5七]吡啶 -2-基)曱基]-l，2,3,4,4a， 5,6，10b-八氫苯并[f]異口奎也 2.1 C21H24N 4 332.2 333.2 1.89 Η 10 2-{[4-(2-曱氧基苯基） °瓜咬_1_基]甲基} -3-甲墓 -3H-咪唑并[4,5七]咕咬 0.963 C20H24N 40 336.2 337.195 1.82 Η 11 2-{[4-(5氯-2-{[(2S)-2-曱基丁基]氧基}苯基）哌咬小基]甲基H-甲基-1H-咪唑并[4,5七] 外匕咬 0.548 C24H31C 1N40 426.22 426.218 1.54 J 12 2-{[4_(5-氯-2_{[(2S)-2-甲基丁基]氧基}苯基/底^定小基]曱墓}_1_ 甲基-1H-咪唑并[4,5-c] 外匕咬 1.72 C24H31C 1N40 426.22 426.218 1.57 J 13 2-{[4-(5-氯-2-{[(2S)-2· 甲基丁基]氧基}苯基）〇底。定-1-基]曱基}-3_曱墓 -3H-咪唑并[4,5七]吡啶 1.76 C24H31C 1N40 426.22 426.218 1.68 J 14 2-{[4_(5·氯-2-異丁氧基苯基)0底°定-1-基]甲基}-1-甲基-1H·咪唑并 f4,5-bl 吡啶 0.344 C23H29C 1N40 412.2 412.2024 1.46 J 15 2-{[4-(5-氣-2-異丁氧基苯基)π底咬-1-基]曱基}-1-甲基-1Η-咪唑并[4,5<] 吡啶 0.804 C23H29C 1N40 412.2 412.2024 1.49 J 16 2-{[4-(5-氯-2-異丁氧基苯基)哌淀-1-基]甲基}-3-甲基-3Η-咪唑并「4,5七1吡啶 1.06 C23H29C 1N40 412.2 412.2024 1.6 J 17 2-{[4-(2-丁氧基-5-氣苯基)σ辰咬-1曱基} 1-甲基-1Η-咪唑并[4,5七] 吡啶 0.0786 C23H29C 1N40 412.2 412.2024 1.45 J 116 200815431

魏 # 化合物名稱 EC50 (uM) 分子式計算質董實測質量滯留時間程序 18 2-{[4-(2-丁氧基-5-氯苯基)°辰咬-1-基]甲基}_1-曱基-1H-咪唑并 [4,5-cl^b^ 0.407 C23H29C 1N40 412.2 412.2024 1.49 J 19 2-{[4-(2-丁氧基-5-氣苯基)σ辰咬-1-基]甲基}·3· 曱基-3Η-咪唑并[4,5七] 0.647 C23H29C 1N40 412.2 412.2024 1.59 J 20 2-({4-[5-氯-2-(2-環丙基乙氧基)苯基]哌咬小基}甲基)小甲基-1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.214 C24H29C 1N40 424.2 424.2024 1.45 J 21 2·({4_[5-氯-2-(2-環丙基乙氧基)苯基]哌咬-1-基}甲基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5七]啦咬 0.399 C24H29C 1N40 424.2 424.2024 1.58 J 22 2·({4-[5-氯-2-(2-環丙基乙氧基)苯基]哌淀小基}甲基)小甲基-1H-咪唑并[4,5-十比啶 0.224 C24H29C 1N40 424.2 424.2024 1.47 J 23 2-({4-[5-氯-2-(環丁基甲氧基)苯基]哌咬-1-基}曱基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.15 C24H29C 1N40 424.2 424.2024 1.49 J 24 2-({4-[5-氯-2-(環丁基曱氧基)苯基]哌咬-1-基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 0.759 C24H29C 1N40 424.2 424.2024 1.52 J 25 2-({4-[5-氯-2-(環丁基甲氧基)苯基]哌咬-1-基}曱基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5七]啦咬 0.986 C24H29C 1N40 424.2 424.2024 1.63 J 26 2-[(4-{5-氯-2-[(2-甲基環丙基)甲氧基]苯基} 〇瓜咬小墓)曱基]曱墓 -1H-咪唑并[4,5七]此淀 0.194 C24H29C 1N40 424.2 424.2024 1.45 J 27 2-[(4-{5-氮-2-[(2-曱基環丙基)甲氧基]苯基} 皆1 定-l-表)甲基]-1-曱墓 -1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 0.647 C24H29C 1N40 424.2 424.2024 1.47 J 28 2-[(4-{5-氯-2-[(2-甲基環丙基)甲氧基]苯基} °辰0定-1-裏)曱基]-3-甲墓 -3H-咪唑并[4,5七]此咬 0.96 C24H29C 1N40 424.2 424.2024 1.58 J 29 2-({4-[5-氯-2·(四氫呋喃-3-基曱氧基)苯基]哌咬-l-基}曱基)-1-甲基 -1H-咪唑并[4,5七]吡啶 1.53 C24H29C 1N402 440.2 440.1973 1.17 J 30 2-({4-[5·氯-2-(四氫呋喃-3-基曱氧基)苯基]哌咬-1-基}曱基)-3-甲基 -3H-咪唑并[4,5七]吡啶 2.5 C24H29C 1N402 440.2 440.1973 1.26 J 117 200815431

麟 # 化合物名稱 EC50 (uM) 分子式計算質量實測質量滯留時間程序 31 2-({4-[5-氯-2-(四氫呋喃-3-基曱氧基)苯基]哌咬-1 -基}甲基)-1 -甲基 •1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 3.24 C24H29C 1N402 440.2 440.1973 1.17 J 32 2-({4-[5-氯-2-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯基]哌咬-1 -基}甲基)-1 -甲基 -1H-咪唑并[4,5七]吡啶 4.58 C24H29C 1N402 440.2 440.1973 1.18 J 33 2-({4-[5-氯-2-(丙-2·炔 -1-基氧基)苯基]f艮啶 -1_基}甲基)-3-甲基 -3H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.345 C22H23C 1N40 394.16 394.1556 1.02 J 34 2-({4-[5-氯-2-(四氫呋喃-2-基曱氧基)苯基]哌咬-l-基}曱基)-3-甲基 -3H-咪唑并[4,5-b]n比咬 2.5 C24H29C 1N402 440.2 440.1973 1.27 J 35 2-({4-[5-氯-2-(丙-2-炔 -1-基氧基)苯基]哌啶 -l-基}甲基)-1-甲基 -1H-咪唑并[4,5-c；K匕咬 0.362 C22H23C 1N40 394.16 394.1556 0.86 J 36 2-({4-[5-氣-2-(四氫 -2H-哌喃-2-基曱氧基）苯基]口辰咬_1-基}甲基)小甲基-1H-咪唑并「4,5七1吡啶 0.966 C25H31C 1N402 454.21 454.2129 1.29 J 37 2- ({4-[5-氯-2-(四氫-211-旅喃-2-基爭氧基）苯基]和定小基}曱基)- 3- 曱基-3H-咪唑并「4,5七1吡啶 1.22 C25H31C 1N402 454.21 454.2129 1.41 J 38 2-{[4-(5-氯-2-丙氧基苯基)°辰咬-1-基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑并[4,5七] 0.392 C22H27C 1N40 398.19 398.1868 1.37 J 39 2-{[4-(5-氯-2-丙氧基苯基户辰咬-1_基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶 0.396 C22H27C 1N40 398.19 398.1868 1.38 J 40 2-{[4-(5-氯-2-丙氧基苯基)°辰咬-1-基]甲基}-3-曱基-3H-咪唑并[4,5七] 吡啶 0.41 C22H27C 1N40 398.19 398.1868 1.49 J 41 2-{[4-(5-氯-2-乙氧基苯基)。辰^定-1-基]曱基}_1-曱基-1H-咪唑并[4,5七] 口比唆 4.81 C21H25C 1N40 384.17 384.1712 1.26 J 42 2-{[4-(5-氯-2-乙氧基苯基)°底^~1-基]甲基}-3-甲基-3H-咪唑并『4,5七1吡啶 0.501 C21H25C 1N40 384.17 384.1712 1.38 J 43 2-{[4-(5-氯-2-曱氧基苯基)°辰咬-1-基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑并「4,5七1吡啶 0.203 C20H23C 1N40 370.16 370.1556 0.88 J 118 200815431 麟 # 化合物名稱 EC50 (uM) 分子式計算質量實測質量滯留時間程序 44 2-{[4-(5-氯-2-曱氧基苯基)°底唆_1_基]甲基}-3-曱基-3H-咪唑并[4,5七] 11比咬 >0.808 C20H23C 1N40 370.16 370.1556 0.98 J 45 2-({4-[5-氣-2-(丙-2-炔 -1-基氧基)苯基]哌啶 -l-基}甲基)-1-甲基 -1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.0726 C22H23C 1N40 394.16 394.1556 0.91 J 46 2-{[4-(2-甲氧基苯基)°辰°定-1-基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c] 口比口定 1.45 C20H24N 40 336.2 337.195 1.83 Η 47 1-曱基-2-({4-[4-(三氟曱基)苯基]哌咬-1-基} 曱基)-1Η-咪唑并「4,5-cl 吡啶 0.168 C20H21F 3N4 374.17 375.2 Η，Ι 48 1-曱基-2-({4-[2-(三氟甲基)苯基]旅咬-1 -基} 甲基)-1Η-咪唑并 [4,5-(:1 吡啶 0.481 C20H21F 3N4 374.17 375.172 2.24 Η 49 2_{[4-(2·氟苯基)哌啶 -1_基]甲基}-1-曱基 -1Η-咪唑并[4,5-c]吡啶 1.05 C19H21F N4 324.18 325.175 1.69 Η 50 3_ 曱基-2-({4-[2-(三氟曱基)苯基]0辰〇定-1 -基} 甲基)-3H-咪唑并「4,5七1吡啶 0.406 C20H21F 3N4 374.17 375.172 2.95 Η 51 2-{[4-(2-甲氧基苯基)旅11定_1_基]曱基}_1_ 甲基-1H-咪唑并「4,5七1吡啶 1.54 C20H24N 40 336.2 337.195 2.06 Η 52 1-甲基-2-({4-[4-(三氟甲基)苯基]σ辰咬-1 -基} 甲基)-1Η-咪唑并「4,5-bl 吡啶 0.0479 C20H21F 3N4 374.17 375.1 Η，Ι 53 1-甲基-2-({4-[2-(三氟甲基)苯基]哌咬-1-基} 曱基)-1Η-咪唑并『4,5七1吡啶 0.105 C20H21F 3N4 374.17 374.1714 1.26 Η 54 2-{[4-(2_氟苯基)哌啶 -1-基]甲基}-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5七]吡啶 1.59 C19H21F N4 324.17 325.1 Η,Ι 55 2-({4-[2-曱氧基-5-(三氟甲基)苯基]哌咬-1-基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5七]啦咬 0.211 C21H23F 3N40 404.18 422.43 3.36 Η 56 2-{[(3R，4R>4-(2-曱氧基苯基)-3,4-二曱基旅咬-1-基]甲基}-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5七]吡啶 3.82 C22H28N 40 364.23 365.53 2.29 Η 57 2·({4-[2·氟-5-(三氟曱基)苯基]哌啶小基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶 0.448 C20H20F 4N4 392.16 393.2 3.29 Η 119 200815431

雜 # 化合物名稱 EC50 (uM) 分子式計算質量實測質量滯留時間程序 58 2-({4-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]哌啶小基}曱基)小甲基-1H-咪唑并 [4,5七]吡啶 5.95 C20H20F 4N4 392.16 393.26 3.43 Η 59 2-{[4-(2-曱氧基苯基)-3-甲墓11辰咬-1-基]曱基}-3-甲基-3H-咪唑并「4,5七1吡啶 0.349 C21H26N 40 350.21 351.25 2.71 I 60 2-{[4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-1-基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑并「4,5七1吡啶 0.302 C21H26N 40 350.21 351.25 1.99 I 61 2-{[4-(2,5-二甲基苯基)旅淀-1-基]曱基H-曱基-1H-咪唑并[4,5七] 吡啶 0.29 C21H26N 4 334.22 335.1 I 62 1-甲基-2-{[4-(3-曱基苯基)旅唆-1-基]曱基}-1H-咪唑并[4,5七]啦咬 0.617 C20H24N 4 320.2 321.1 I 63 2-({4-[2-曱氧基冰(三氟曱基)苯基]哌咬-1-基}甲基)小甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 0.834 C21H23F 3N40 404.18 405.2 2.69 Η,Ι 64 2-({4-[2-甲氧基冰(三氟甲基)苯基]哌咬小基}曱基)小曱基-1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.0111 C21H23F 3N40 404.18 405.2 Η, I 65 2-({4-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]哌啶_1_基}曱基)小甲基-1H-咪唑并 [4,5七]口比口定 0.144 C21H20F 6N4 442.16 443.1 I 66 2-{[4-(4-氟苯基)旅啶 -1-基]曱基}-3-曱基 -3H-咪唑并[4,5七]吡啶 1.26 C19H21F N4 324.17 325.29 2.69 Η,Ι 67 2-{[4-(4-氟苯基)旅啶 -1-基]曱基}-1-甲基 -1H-咪唑并[4,5七]吡啶 2.36 C19H21F N4 324.17 325 Η,Ι 68 2-{[4-(4·氟苯基)旅啶 -l-基]甲基}-1-甲基 •1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 1.8 C19H21F N4 324.17 325.27 2.29 Η,Ι 69 2-{[4-(4-氟-2-甲基苯基)°辰咬-1·基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑并[4,5七] 吡啶 0.353 C20H23F N4 338.19 339.1 I 70 1-曱基-2-({3-甲基冬[4-(三氟甲基)苯基]口底咬-1_基}曱基)-1Η-咪唑并「4,5七1吡啶 0.111 C21H23F 3N4 388.19 389.2 I 71 1·曱基-2-({順式-3-甲基冬[4-(三氟甲基)苯基]°辰咬-l-基}曱墓)-1H-咪唑并[4,5<^比唆 0.075 C21H23F 3N4 388.19 389.2 I 120 200815431

# 化合物名稱 EC50 (uM) 分子式計算質董實測質量滯留時間程序 72 2-{[4-(2-氟苯基)_3_ 甲基浪咬小基]曱基H-曱基-1H-咪唑并[4,5七] 口比淀 0.301 C20H23F N4 338.19 339.4 I 73 2- {[順式-K2-氟苯基)- 3- 曱基♦淀-1-基]曱基}-1-曱基-1H-咪唑并 [4,5-十比咬 0.242 C20H23F N4 338.19 339.3 I 74 2-{[4-(2,5-二氟苯基户底定-1-基]曱基}-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5七]外匕咬 0.782 C19H20F 2N4 342.17 342.1 I 75 2-{[4-(5-氯-2-氟苯基） °辰。定-1-基]曱基}-1_曱基 -1H-咪唑并[4,5-冲比咬 0.324 C19H20C 1FN4 358.14 359 I 76 2-({3,3-二曱基冰[4-(三氟曱基)苯基]哌咬-1-基}甲基)小甲基-1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.745 C22H25F 3N4 402.2 403.4 I 77 2-{1-[(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)曱基]哌咬4-基}苯曱腈 >5.70 C20H21N 5 331.18 332.3 I 78 2-{[4-(3-氯苯基户辰咬 -1-基j曱基}-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.88 C19H21C 1N4 340.15 341.2 I 79 2-{[4-(3-第三-丁基苯基)°辰咬-1-基]曱基}-1-甲基-1H-咪唑并[4,5七] 吡啶 0.124 C23H30N 4 362.25 363.3 I 80 2-{[4-(4-氯苯基)哌啶 -1-基]甲基}-1-甲基 -1H-咪唑并[4,5七]咐咬 >9.11 C19H21C 1N4 340.15 342.2 I 81 2-{[4-(4-甲氧基苯基)哌啶小基]甲基}小曱基-1H-咪唑并[4,5七] 口比咬 9.77 C20H24N 40 336.2 337.3 I 82 2-{[4-(2,4-二氟苯基)哌 17定-1 -基]曱基}-1 -甲基 -1H-咪唑并[4,5七]啦咬 0.251 C19H20F 2N4 342.17 343.2 I 83 1-甲基-2-({4-[2-(三氟甲氧基)苯基]哌咬-1-基}曱基)-1Η-咪唑并 K，5_b]吡啶 0.221 C20H21F 3N40 390.17 391.2 I 84 2-{[4-(2,4-二氟苯基)哌咬-l-基]甲基}-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 0.218 C19H20F 2N4 342.17 343.3 I 85 2-{[4-(2,4-二氟苯基)嗓咬-1-基]曱基}-3-曱基 -3H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.199 C19H20F 2N4 342.17 343.2 I 86 1-[(1-甲基-1H-咪唑并 [4,5七]吡咬-2-基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯基] 定-3-醇 >2.75 C20H21F 3N40 390.17 391.1 I 121 200815431

雜 # 化合物名稱 EC50 (uM) 分子式計算質量實測質量滯留時間程序 87 2-{[4-(4-氟-2-曱氧基苯基)哌唆小基]甲基H-甲基-1H-咪唑并[4,5七] 吡啶 0.212 C20H23F N40 354.19 355.2 I 88 2-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)fl辰咬-1-基]曱基}-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶 0.372 C20H23F N40 354.19 355.4 I 89 1-曱基-2-{[4-(2-曱基苯政)°辰咬-1_基]甲基}-1H-咪唑并[4,5七]吨咬 0.823 C20H24N 4 320.2 321.2 I 90 2-{[4-(3-氟苯基)旅啶 -1-基]甲基}-1-甲基 -1H-咪唑并[4,5七]吡啶 1.99 C19H21F N4 324.17 325.1 I 91 2-{[4-(3,5·二氟苯基)哌咬-1-基]曱基}-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.985 C19H20F 2N4 342.17 343.2 I 92 2-{[4-(3-氟冰曱氧基苯基)^底。定-1 -基]曱基} -1 -甲基-1H-咪唑并[4,5七] 吡啶 2.8 C20H23F N40 354.19 355.2 I 93 3-甲基-2-({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌咬小基} 曱基)-3H-咪唑并「4,5-cl 吡啶 0.196 C20H21F 3N4 374.17 375.2 I 94 2-{[4-(2-氟苯基)采啶 -1-基]甲基}-3-曱基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶 1.35 C19H21F N4 324.17 325.4 I 95 2-{[4-(2-甲氧基苯基)σ辰咬-Ι-i]曱基}-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-c] 定 1.38 C20H24N 40 336.2 337.4 I 96 2-{[4-(4-氟苯基)旅啶 -1-基]曱基}·3-曱基-3Η-咪唑并[4,5-c]吡啶 5.2 C19H21F N4 324.17 325.4 I 97 2-{[4-(2-氟-6-曱氧基苯基)旅®定-1·基]曱基}-1-甲基-1H-咪唑并[4,5七] 口比咬 0.756 C20H23F N40 354.19 355.1 I 98 2- {[4-(4·乙氧基苯基基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑并「4,5七1吡啶 2.27 C21H26N 40 350.21 351.3 I 99 2-({4-氟冰[4-(三氟曱基)苯基]哌咬-l-基}曱基)小甲基-1H-咪唑并 [4,5七]吡啶 0.434 C20H20F 4N4 392.16 393.1 I 100 2-({3·氟冰[4_(三氟曱基)苯基]哌啶-l-基}曱基)小甲基-1H-咪唑并 [4,5七]吡啶 0.315 C20H20F 4N4 392.16 393.2 I 122 200815431

鱗 # 化合物名稱 EC50 (uM) 分子式計算質量實測質量滯留 _間程序 101 2-{[4-(3氯 4-氟苯基)°底^定-1-表]曱基}-1-甲基-1H-咪唑并[4,5七] 吡啶 0.313 C19H20C 1FN4 358.14 359.3 I 102 2-{[4-(3-氯 4-氟苯基)°底淀-1-基]甲基}_1_ 甲基-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶 0.482 C19H20C 1FN4 358.14 359.3 I 103 2-{[4-(3-氯 4-氟苯基)皆1定-1-基]曱基}-3-甲基-3H-咪唑并[4,5七] 吼0定 0.367 C19H20 C1FN4 358.14 359.3 I 104 1-曱基-2-{[4-(4-甲基苯基)旅咬-1-基]曱基}-1H-咪唑并[4,5-吵比咬 0.71 C20H24 N4 320.2 321 I 105 3-{1-[(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)曱基]哌啶冰基}以-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯胺 3.66 C24 H27 N7 0 429.23 430.1 I 106 2-{[4-(4-氯-3-氟苯基)σ底ΊΙ-i]曱基}_1-甲基-1Η-咪唑并[4,5七] 吼咬 0.19 C19H20 C1FN4 358.14 359.2 I 107 2-{[4-(4-氣-3-氟苯基)σ辰。定-1·表]曱基}-1-甲基-1Η-咪唑并[4,5-c] 吡啶 0.315 C19H20 C1FN4 358.14 359.2 I 108 2-{[4-(2,3-二氟苯基冰 °定-1-基]甲基}-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.307 C19H20 F2N4 342.17 343.2 1.42 I 109 2-{[4-(4-氣-3·氟苯基)α辰咬-1_基]曱基}_3_ 甲基-3Η-咪唑并[4,5七] 吡啶 0.378 C19H20 C1FN4 358.14 359.2 1.7 I 110 2-{[4-(4-氣-2-氟苯基户底咬-1-基]曱基}-1-甲基-1Η-咪唑并[4,5七] 吡啶 0.0271 C19H20 C1FN4 358.14 359.1 1.46 I 111 2-{[順式4-(3-氯冰氟苯基)-3-曱;^旅咬-1-基]甲基}-1_曱基-1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.203 C20 H22 C1FN4 372.15 373.1 1.7 I 112 2-{[4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基]甲基}-3-甲基-3H-咪唑并[4,5七] 0比啶 0.0585 C19H20 C1FN4 358.14 359.3 I 113 2- {[4-(4-氣-2-氟苯基)哌咬-1-基]甲基H-甲基-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶 0.081 C19H20 C1FN4 358.14 359.1 1.3 I 123 200815431

# 化合物名稱 EC50 (uM) 分子式計算質量實測質量滯留時間程序 114 2-({順式冰[2-曱氧基冬(三氟曱基)苯基]-3-曱基°辰唆-1-基}甲基)-1-曱基-1H-咪唑并[4,5七] 吡啶 0.0428 C22 H25 F3N4 0 418.2 419.1 I 115 2-{[順式冰(4-氯-2-氟苯基)-3-甲墓°瓜咬-1 -基]曱基}-1-曱基-1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.0195 C20 H22 C1FN4 372.15 373.1 1.72 I 116 2-{[順式4-(4-氯-2-氟苯基)-3-曱墓旅〇定-1 -基]曱基}_1-曱基-1H-味唑并[4,5-c]吡啶 0.0498 C20 H22 C1FN4 372.15 373.3 1.56 I 117 2-{[順式4-(2-氟苯基)-3-甲基°底°^-1-基] 曱基}小曱基-1H-咪唑并「4,5-cl吡啶 >0.359 C20H23 FN4 338.19 339.3 0.91 I 118 1-甲基-2-( {順式-3-甲基冰[4-(三氟曱基)苯基]°底咬-l-基}曱墓)-1H-咪唑并[4,5七]吡咬，鏡像異構物#1 0.0334 C21 H23 F3N4 388.19 389.3 K 119 1-甲基-2-({順式-3-曱基4-[4-(三氟曱基)苯基]°辰咬-l-基}甲墓)-1H-咪唑并[4,5七]啦咬，鏡像異構物#2 >1.99 C21 H23 F3N4 388.19 389.3 K 120 2-{[順式冰(4-乙氧基苯基)-3-甲基哌啶-1-基]曱基}-1-曱基-1H-咪唑并「4,5七1吡啶 0.639 C22 H28 N4 0 364.23 365.1 1.51 I 121 2-{[順式4-(3,4-二氟苯基)-3·甲基°辰咬-1-基] 甲基}小曱基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶 0.753 C20 H22 F2N4 356.18 357.1 1.29 I 122 2-{[順式·4-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-1-基]甲基}小曱基-1H-咪唑并[4,5七]吡唆，鏡像異構物#1 0.0288 C20 H22 C1FN4 372.15 373.1 1.9 I 123 2-{[(3R，4RM-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基°辰咬-1-基]甲基}小曱基-1H-咪唑并[4,5七]吡啶 >1.81 C20 H22 C1FN4 372.15 373.1 1.9 I 124 2-{[順式·4_(2,4-二氟苯基)-3-曱基旅唆-1-基] 甲基}小曱基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶 0.118 C20 H22 F2N4 356.18 357.1 I 125 2_{[順式·4-(2,4-二氟苯基)-3-曱基°底咬-1-基] 曱基}小曱基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 10.3 C20 H22 F2N4 356.18 357.1 I 124 200815431

麟 # 化合物名稱 EC50 (uM) 分子式計算質量實測質量滯留時間程序 126 2-({4-[4-(三氟曱基)苯基]哌啶小基}曱基)-5,6-二氫4H-咪唑并 [4,5,l-ij]-l，7-萘啶 0.0626 C22H23 F3N4 400.19 401.1 2.16 I 127 2_{[順式 _4-(2,4-二氟苯墓)-3-曱基°辰咬-1-基] 曱基}-5,6-二氫·4Η-咪唑并[4,5，l-ij]-l,7-萘啶 0.0471 C22H24 F2N4 382.2 383.1 I 128 2-{[順式冰(3-氣4-氟苯表)-3-曱基派咬-1-基] 曱基}-5,6-二氫4H-咪唑并[4,5,1-处1，7-萘啶 0.134 C22H24 C1FN4 398.17 399 2.16 I 129 2-{[順式4-(4-氯-2-氟苯|)-3-甲基1底°定-1-基] 曱基}-5,6-二氫4H-咪唑并[4,5，l-ij]-l,7 萘啶 0.0125 C22H24 C1FN4 398.17 399 1.9 I 130 2-({順式冰[2-曱氧基冰(三氟甲基)苯基]-Β-Τ ^0辰〇定-1-|} 曱基 )-1-甲基-1Η-咪唑并 [4,5-b]吡啶，鏡像異構物#1 0.787 C22 H25 F3N4 0 418.2 419.1 I 131 2-({順式_4-[2-甲氧基冬(三氟甲基)苯基]-3-曱辰咬-i-i}甲基)-1-甲基-1H-咪唑并 [4,5-b]吡啶，鏡像異構物#2 0.0219 C22 H25 F3N4 0 418.2 419.1 I 132 2-{[順式·4-(4-氟-2-曱氧基苯基)-3-甲基f艮啶 -1-^]曱基}-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.0785 C21 H25 FN40 368.2 369.2 I 133 2-{[順式4-(4-氟-2-甲氧&苯基)-3-曱基0辰。定 -l-i]曱基}-1-甲基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 0.0537 C21 H25 FN40 368.2 369.1 1.6 I 134 2-{[順式 _4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-曱基β底啶 -1 -基]甲;-5,6-二氮 4Η-咪唑并[4,5，l-ij]-1,7-萘啶 0.0302 C23 H27 FN40 394.22 395.1 1.9 I 135 2-({4-[2-甲氧基冰(三氟♦基)苯咬-1 -基} 曱基)-5,6-二氫4Η-咪唑并[4,5,l-ij]-l，7_ 萘啶 <0.0054 3 C23 H25 F3N4 0 430.2 431.1 2.42 I 138 2-({順式冰[2-氟冰(三氟曱基)苯基]-3-曱基旅咬-l-墓}曱基)-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5七]吡咬，鏡像異構物#1 <0.0092 5 C21 H22 F4N4 406.18 407.1 2.1 K 125 200815431

# 化合物名稱 EC50 (uM) 分子式計算質量實測質量滯留時間程序 139 2-({順式冬[2-氟冰(三氟曱基)苯基]-3-曱基哌咬-1 -墓}甲基)-1 _甲基 -1H-咪唑并[4,5七]吡咬，鏡像異構物#2 0.993 C21 H22 F4N4 406.18 407.1 2.1 K 140 2-{[順式·4-(4-氣-2-氟苯基)-3-曱墓旅咬-1-基]甲基}-1-曱基-1H-咪唑并[4,5-c]吡咬，鏡像異構物#1 2.05 C20 H22 C1FN4 372.15 373.1 1.9 K 141 2-({順式冰[2-甲氧基 ~4-(三氟曱墓)苯基]-3-曱基采咬-l-基}曱基)-1-曱基-1H-咪唑并 [4,5-c]吡咬，鏡像異構物#1 1.31 C22 H25 F3N4 0 418.2 419.2 1.8 K 142 2-({順式_4·[2-甲氧基冰(三氟曱基)苯基]-3-甲基旅咬小基}曱基)-1-曱基-1Η-咪唑并 [4,5-c]吡啶，鏡像異構物#2 >0.314 C22 H25 F3N4 0 418.2 419.2 1.8 K 143 2-({順式 _4-[2-氟 4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基哌咬-1 -墓}甲基)-1 -甲基 -1H-咪唑并[4,5-十比咬，鏡像異構物#1 1.18 C21 H22 F4N4 406.18 407.1 1.9 K 144 2-({順式_4_[2·氟冰(三氟曱基)苯基]-3-曱基α辰咬-1-墓}曱基)-1-甲基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡唆，鏡像異構物#2 0.023 C21 H22 F4N4 406.42 407.1 1.9 K 145 2-({順式冰[2-氟冰(三氟曱氧基)苯基]-3-甲基口底口定-1-基}甲基)-1-甲基 -1H-咪唑并[4,5七]吼咬 0.026 C21 H22 F4N40 422.17 423.3 2 I 146 2-({順式4-[2-氟冰(三氟甲氧基)苯基]-3-曱基 °底咬-1 -基}甲基)-1 -甲基 -1H-咪唑并[4,5-印比咬 0.0555 C21 H22 F4N4 0 422.17 423.3 1.6 I 147 2-({順式冰[3-氟冰(三氟曱基)苯基]-3-曱基旅淀-1-墓}曱基)·1-甲基 -1Η-咪唑并[4,5七]吡啶 0.0413 C21 H22 F4N4 406.18 407.3 1.9 I 148 2-({順式·4-[3-氟冰(三氟曱基)苯基]-3-甲基旅咬-1 -¾}曱基)-1 -曱基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 0.0714 C21H22 F4N4 406.18 407.3 1.6 I 149 2-({順式冰[2,4-雙(三氟曱基)苯基]-3-曱基哌淀-l-墓}曱基)-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.0248 C22H22 F6N4 456.17 457.3 2.2 I 126 200815431

# 化合物名稱 EC50 (uM) 分子式計算質量實測質量滯留時間程序 150 2-({順式斗[2,4-雙(三氟曱基)苯基]-3-曱基系 °^-1-墓}曱基)-1-曱基 •1H-口米口ί 并[4,5-c] 口比咬 0.207 C22 H22 F6N4 456.17 457.3 2 I 151 2-({順式 _4-[2-氯·4-(三氟曱基)苯基]-3-甲基旅咬-1-表}曱基)小甲基 -1Η-咪唑并[4,5七]吡啶 0.03 C21H22 C1F3N4 422.15 423.4 2 I 152 2-({順式·4-[2-氣冰(三氟曱基)苯基]-3-曱基旅咬-l-基}曱基)-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 0.0663 C21 H22 C1F3N4 422.15 423.3 1.53 I 153 2-({順式冰[2-氟冰(三氟曱氧基)苯基]-3-甲基 °辰咬-1-基}曱基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5七]吡啶，鏡像異構物#1 0.0273 C21H22 F4N40 422.17 423.4 1.9 K 154 2-({順式冰[2-氟冰(三氟甲氧基)苯基]-3-甲基 °底咬-1-^}甲基)-1-曱基-1H-味唑并[4,5七]吡啶，鏡像異構物#2 0.748 C21 H22 F4N40 422.17 423.4 1.9 K 155 2-{[順式4-(2,4-二氣苯表)-3-曱基σ辰咬-1-基] 曱基}-1-甲基-1Η-咪唑并[4,5-b]吡啶 0.0229 C20 H22 C12N4 388.12 389.1 2.4 I 156 2-{[順式_4-(2/μ二氯苯基)-3-曱基°辰咬-1-基] 曱基}-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 0.0882 C20H22 C12N4 388.12 389.1 2 I 157 1-曱基-2-( {川員式-3-曱基本[4-(三氟甲氧基）苯基]哌咬-l-基}甲基)-1H-咪唑并[4,5七]吻定 0.277 C21H23 F3N4 0 404.18 405.1 2 I 158 1_甲基-2-({順式-3-甲基本[4-(三氟甲氧基）苯基]°辰0定-l-基}甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]咐咬 0.262 C21H23 F3N4 0 404.18 405.1 1.8 I 159 2-({順式·4-[2-氟冰(三氟甲氧基)苯基]-3-甲基 °辰咬-1-墓}甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡咬，鏡像異構物#2 <0.0313 C21H22 F4N40 422.17 423.1 1.9 K 160 2-{[順式·4-(4-氯-2-甲基苯基)-3-甲基°底。定-1-基]曱基}-1-曱基-1H-咪唑并[4,5-冲比咬 0.102 C21H25 C1N4 368.18 369.1 2.3 I 161 2-{[順式4-(4-氯-2-曱基苯基)-3-甲基哌啶-1-基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 0.393 C21 H25 C1N4 368.18 369.2 1.8 I 127 200815431

# 化合物名稱 EC50 (uM) 分子式計算質量實測質量滯留時間程序 162 2-({順式_4-[2-氯冰(三氟甲基)苯基]-3-甲基哌咬-1_墓}甲基)-1-甲基 -1H-咪唑并[4,5七]吡咬，鏡像異構物#1 <0.0180 C21 H22 C1F3N4 422.15 423.1 2.2 K 163 2-({順式冰[2-氯4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基哌咬-l-墓}曱基)-1-甲基 -1H-咪唑并[4,5七]咖定，鏡像異構物#2 0.396 C21H22 C1F3N4 422.15 423.1 2.2 K 164 1-甲基-2-( {順式-3-甲基斗[2-甲基斗(三氟甲氧基)苯基]哌咬小基} 曱基)-1Η-咪唑并[4,5七] 吡啶 <0.0743 C22 H25 F3N40 418.2 419.2 2 I 165 1-甲基-2-({順式-3-甲基冰[2-甲基冰(三氟甲氧基)苯基]哌淀-1_基} 甲基)-1Η-咪唑并[4,5<] 吡啶 0.514 C22H25 F3N4 0 418.2 418.2 2.2 I 166 2-{[順式·4-(2-氟冰異丙氧基苯基)-3-甲基。辰 0定-1-基]甲；^}-1-曱基 -1Η-咪唑并[4,5七]吡啶 0-0823 C23H29 FN40 396.23 397.2 1.9 I 167 2-{[順式冬(2-氟冰異丙氧基苯基)-3-甲基旅咬-1-基]曱表}-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 >0.172 C23H29 FN40 396.23 397.2 1.8 I 169 2-{[順式冰(2·氯冰異丙氧基苯基)-3-甲基旅咬-1-基]曱表}-1-甲基 -1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.174 C23 H29 C1N4 0 412.2 413.4 1.91 I 170 2-{[順式冰(2-氯斗異丙氧基苯基)-3-曱基哌咬-1-基]甲基H-甲基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 0.284 C23 H29 C1N4 0 412.2 413.4 1.56 I 171 2_({順式·4-[2-氯冰(三氟曱基)苯基]-3-甲基哌咬-l-墓}曱基)-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡唆，鏡像異構物#1 1.52 C21H22 C1F3N4 422.15 423.3 1.9 K 172 2-({順式·4-[2-氯冰(三氟曱基)苯基]-3-曱基哌咬-1-墓}甲基)-1-甲基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡咬，鏡像異構物#2 0.0485 C21 H22 C1F3N4 422.15 423.3 1.9 K 173 2-({順式·4-[4-曱氧基 -2-(二氟甲基)苯基]-3-甲基派咬小基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑并「4,5七1吡啶 0.214 C22 H25 F3N40 418.2 419.4 1.7 I 128 200815431

絲 # 化合物名稱 EC50 (uM) 分子式計算質量實測質量滯留時間程序 174 2-({順式_4-[4-曱氧基 -2-(三氟曱基)苯基]-3-曱基旅咬小基}甲基)-1-曱基-1H-咪唑并「4,5-介比咬 >1.69 C22H25 F3N40 418.2 419.4 1.3 I 175 1-曱基-2-({順式-3-曱基冰[4-(三氟甲氧基）苯基]σ底咬小基}甲基5· 1Η-咪唑并[4,5-十比咬，鏡像異構物#1 >3.20 C21 H23 F3N4 0 404.18 405.3 1.6 K 176 1-曱基-2-({順式-3-曱基冬[4-(三氟甲氧基）苯基]11辰咬_1_基}甲基)_ 1Η-咪唑并[4,5-十比咬，鏡像異構物#2 0.0989 C21 H23 F3N4 0 404.18 405.3 1.6 K 177 2-({順式冰[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-曱基旅啶 -l-基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5七]吼咬 0.429 C21H24 F2N4 0 386.19 387.1 2.1 I 178 2-({順式·4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-曱基。辰啶 -1-基}甲基)-1-甲基-1Η-咪唑并[4,5-十比淀 >1.35 C21H24 F2N4 0 386.19 387.1 2 I 179 1-曱基-2-{[順式-3-甲基冰(2,4,5·三氟苯基）。辰咬_1_基]甲基}_111-口米唑并[4,5七]吡啶 0.381 C20H21 F3N4 374.17 375.3 1.6 I 180 1_甲基-2·{[順式-3-曱基冰(2,4,5-三氟苯基）哌咬-1-基]甲基}-1Η-咪唑并[4,5-c]吡啶 0.762 C20H21 F3N4 374.17 375.4 0.9 I 181 2-{[順式·4-(3-氟4-異丙氧基苯基)-3-曱基旅。定-1-基]甲|}-1-甲基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 1.09 C23 H29 FN40 396.23 397.1 1.6 I 182 2-{[順式冬(3-氣冰異丙氧基苯基)-3-甲基旅咬-1-基]甲表}-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.577 C23H29 FN40 396.23 397.1 1.9 I 183 2-({順式冰[3-氟冰(三氟爭基)苯基]-3-曱；^辰咬-1-墓}曱基)-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡咬，鏡像異構物#2 0.0532 C21 H22 F4N4 406.18 407 2 K 184 2-({順式冰[3-氟冬(三氟曱基)苯基]-3-曱基炎咬-1 -墓}曱基)-1 -甲基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡咬，鏡像異構物#1 >2.71 C21 H22 F4N4 406.18 407 2 K 129 200815431

# 化合物名稱- EC50 (uM) 分子式計算質量實測質量滯留時間程序 185 2-{[順式4-(2,4-二氯苯基)-3-曱基°底咬-1-基] 曱基}小曱基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，鏡像異構物#1 0.0642 C20 H22 C12N4 388.12 389 2.2 K 186 2-{[順式《4-(2,4-二氣苯基)-3-曱基°辰咬-1-基] 曱基H-曱基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶,鏡像異構物#2 0.611 C20 H22 C12N4 388.12 389 2.2 K 187 2-({順式·4-[2-氯冰(三氟曱氧基)苯基]-3-曱基哌咬-l-基}曱基)小曱基 -1Η-咪唑并[4,5七]咐唆 0.063 C21 H22 C1F3N4 0 438.14 438.9 2.2 I 188 2-({順式冰[2-氯4-(三氟甲氧基)苯基]-3-甲基口底咬-l-基}甲基)_1_曱基 -1Η-咪唑并[4,5-chb咬 0.194 C21 H22 C1F3N4 0 438.14 438.9 2.1 I 189 1-甲基-2-{[順式-3-曱基冬(5,6,7,8-四氫萘-2-基)表咬-1-基]曱基}-1H-咪唑并[4,5七]啦咬 0.621 C24H30 N4 374.25 375.1 2.2 I 190 1-甲基-2-{[順式-3-曱基 ~4-(5,6,7,8-四氮秦-2_ 基)σ表咬-1-基]曱基}-1Η-咪唑并[4,5-c]吡啶 0.573 C24H30 N4 374.25 375.1 1.9 I 191 2- {[順式·4-(4-氟-2-異丙氧基苯基)-3·甲基哌咬-1-基]曱|}-1-曱基 -1Η-咪唑并[4,5七]吡啶 0.61 C23H29 FN40 396.23 397.1 2.2 I 192 2-{[順式 _4-(4-氟-2-異丙氧基苯基)-3-甲基哌咬-l-基]曱|}-1-甲基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 1.17 C23 H29 FN40 396.23 397.1 2.1 I 193 2-{[順式冰(3·氯斗異丙氧基苯基)-3-甲基哌。定-1-基]曱1}小甲基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 0.59 C23 H29 C1N4 0 412.2 413.1 1.9 I 194 2-{[順式冰(4-乙氧基 -3-氣苯i)-3-甲基°辰唆 -l-i]甲基}-1-甲基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 >5.36 C22 H27 FN40 382.22 383.2 2 I 195 2- {[順式 ~4-(3-氯 ~4_ 異丙氧基苯基)·3-甲基哌 °^-1 -基]曱裏} -1 -曱基 -1Η-咪唑并[4,5七]吡啶 0.506 C23 H29 C1N4 0 412.2 413.1 2 I 196 2-({順式冰[2-氟4-(三氟甲氧基)苯基]-3-甲基曱基)-1-曱基-lH-喷唑并[4,5-c]吡咬，鏡像異構物#2 0.056 C21H22 F4N4 0 422.17 423.3 2 K 130 200815431

# 化合物名稱 EC50 (uM) 分子式計算質量實測質量滯留 8^間程序 197 2-({順式·4-[4-氟-3-(三氟曱基)苯基]-3-甲基旅咬-l-基}曱基)-1-甲基 -1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.128 C21H22 F4N4 406.18 407.3 1.8 I 198 2_({順式 _4-[4-氟-3-(三氟曱基)苯基]-3-甲基f艮咬-l-基}曱基)小曱基 -1H-咪唑并[4,5-ch匕咬 0.176 C21H22 F4N4 406.18 407.3 1.1 I 199 2-({順式冰[4-(二氟曱氧1)-2-氟苯|]-3-曱表0底咬-1-基}曱基)-1-曱基-1H-咪唑并[4,5-c] 口比口定 0.122 C21H23 F3N4 0 404.18 405.2 I 200 2-{[順式冰(2,3-二氫-1-苯弁σ夫喃-5-基)-3-曱基 °辰咬-1 -基]曱基} -1 -甲基 -1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.469 C22 H26 N4 0 362.21 363.4 1.1 I 201 2-{[順式本(2,3-二氫-1_ 苯并呋喃-5-基)-3-曱基 °底咬小基]甲基}-1 -甲基 -1H-咪唑并[4,5-十比咬 >1.07 C22H26 N4 0 362.21 363.4 0.5 I 202 2-({順式·4-[2-氣冰(二氟曱氧基)苯基]-3-甲基旅咬-l-基}曱基)-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5-十比咬 0.125 C21 H23 C1F2N4 0 420.15 421.1 I 203 2-({順式冰[2·氯冬(二氟曱氧基)苯基]-3-曱基口底口定-1_基}甲基)-1-甲基 -1H-咪唑并[4,5七]啦咬 0.0436 C21H23 C1F2N4 〇 420.15 421.1 I 204 2-({順式冰[4-氟-2-(三氟曱基)苯基]-3-曱基旅咬-l-墓}曱基)-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.0283 C21H22 F4N4 406.18 407.1 2.1 I 205 2-{[順式冰(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基哌啶-1-基]曱基H-曱基-1H-咪唾并[4,5-c]吼咬 0.243 C21H25 FN4 352.21 353.3 0.9 I 206 2-{[順式 _4-(4-氟-2-曱基苯基)-3-甲基哌啶-1-基]甲基}小甲基-1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.0886 C21H25 FN4 352.21 353.3 I 207 2-({順式冰[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-3-甲基旅咬-1-墓}曱基)-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.108 C21H22 C1F3N4 422.15 423.2 2.1 I 208 2-({順式·4-[4-氣-2-(三氟曱基)苯基]-3-甲基兔咬-l-表}曱基)-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 0.11 C21 H22 C1F3N4 422.15 423.2 1.6 I 131 200815431

錄 # 化合物名稱 EC50 (uM) 分子式計算質量實測質量滯留時間程序 209 2·{[順式冬(2·氯冰曱基苯基)-3-甲基σ底咬-1-基]甲基}小甲基-1Η-咪唑并[4,5-cp比啶 0.159 C21H25 C1N4 368.91 369.3 1.3 I 210 2_{[順式冬(2-氯冰曱基苯基)-3-甲基系^^定-!·-基]甲基}小甲基-1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.0626 C21H25 C1N4 368.91 369.3 1.9 I 211 2-({順式-3-甲氧基~4-[4-(三氟曱基)苯基]哌咬-1_基}甲基)-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.478 C21H23 F3N4 0 404.18 405.3 1.6 I 212 2-({順式冰[3-氣冰(三氟甲氧基)苯基]-3·甲基口底口定_1 -基}甲基)-1 -曱基 -1H-咪唑并[4,5-〇]你定 0.209 C21 H22 C1F3N4 0 438.14 439 2.2 I 213 2-({順式冰[3-氯(三氟甲氧基)苯基]-3-甲基旅咬-1 -基}甲基)-1 -曱基 -1H-咪唑并[4,5七]吨唆 0.253 C21 H22 C1F3N4 0 438.14 439 2.5 I 214 2-({順式·4-[2-曱氧基斗(三氟甲氧基)苯基]-3-曱基σ辰咬-l-基}甲基)-1-甲基-1Η-咪唑并 [4,5-c] 口比咬 0.124 C22H25 F3N4 02 434.19 435.3 1.8 I 215 2-({順式冰[2-曱氧基 4-(三氟甲氧基)苯基]-3-曱基11 底唆-1-基} 曱基)-1-甲基-1H-咪唑并「4,5-bl吡啶 0.0594 C22H25 F3 N4 02 434.19 435.3 2 I 216 2- ({順式冬[4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯基]- 3- 甲基旅咬-1-基}甲基)小甲基-1H-咪唑并「4,5-cl 吡啶 0.287 C24H29 F3N40 446.23 447.4 1.7 I 217 2-{[順式·4·(2-氟冰異丙氧基苯基)-3_甲基哌 0定-1-基]甲|}-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5-b]吨咬，鏡像異構物#1 0.0298 C23 H29 FN40 396.23 397.3 1.8 K 218 2-{[順式冰(2-氟冰異丙乳基苯基)_3_甲基σ底咬-1·基]曱基Η-曱基 -1Η-咪唑并[4,5七]吨咬，鏡像異構物#2 >0.909 C23 H29 FN40 396.23 397.3 1.8 K 219 2-{[順式4-(2-氟冰異丙氧基苯基)-3-甲基旅咬-1-基]甲裏}-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡咬，鏡像異構物#1 0.0606 C23 H29 FN40 396.23 397.3 1.3 K 132 200815431

錄 # 化合物名稱 EC50 (uM) 分手式計算質量實測質量滞留 _間程序 220 2-{[順式冰(2-氟4-異丙氧基苯基)-3-甲基咬咬小基]甲基}小曱基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡咬，鏡像異構物#2 >1.19 C23H29 FN40 396.23 397.3 1.3 K 221 2-{[順式冰(2-氯冰異丙氧基苯基)-3-曱基采咬-1 -基]曱墓} -1 -甲基 -1H-咪唑并[4,5七]吡咬，鏡像異構物#1 0.0778 C23 H29 C1N4 0 412.2 413.3 1.9 K 222 2-{[順式-4-(2-氯斗異丙氧基苯基j-3-曱基π辰咬-1-基]甲墓}-1-甲基 -1Η-咪唑并[4,5七]咕咬，鏡像異構物#2 >0.603 C23 H29 C1N4 0 412.2 413.3 1.9 K 223 2-({順式_4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-曱基旅啶小基}曱基)小曱基-1H-咪唑并[4,5七]吡咬，鏡像異構物#2 >0.129 C21H24 F2N40 386.19 387.3 1.6 K 224 2_({順式_4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-曱基旅啶小基}曱基)-1-曱基-1H-咪唑并[4,5七]啦咬，鏡像異構物#1 >1.92 C21H24 F2N4 0 386.19 387.3 1.6 K 225 1-曱基-2·{[順式-3-甲基冰(2,4,5-三氟苯基）哌咬-1-基]甲基}-1Η-咪唑并[4,5-c]吡咬，鏡像異構物#2 0.095 C20H21 F3N4 374.17 375.3 1.1 K 226 1-甲基-2-{[順式-3-曱基4-(2,4,5-三氟苯基）哌咬-1-基]曱基}-1Η-咪唑并[4,5-c]吡咬，鏡像異構物#1 >1.26 C20H21 F3N4 374.17 375.3 1.1 K 227 2-({順式-3·曱氧基-4-[4-(三氟曱基)苯基] 口辰口定-l-基}甲基)-1-曱基 -1H·咪唑并[4,5-十比咬 0.606 C21H23 F3N4 0 404.43 405.2 I 228 2-({4-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]哌啶-l-基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑并 [4,5-c] 口比口定 >0.458 C20 H20 F4N4 392.16 393.3 0.9 I 229 2-({4-[2_ 氟-6-(三氟曱基)苯基]哌啶小基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑并 [4,5七]吡啶 0.212 C20H20 F4N4 392.16 393.3 1.6 I 230 2-({4-[2-氟冬(三氟曱氧基)苯基]哌咬-1-基} 甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶 0.0249 C20 H20 F4N4 0 404.18 405.3 1.1 I 133 200815431

雜 # 化合物名稱 EC50 (uM) 分子式計算質量實測質董滯留時間程序 231 1-曱基-2-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌咬小基}甲基)-1Η-咪唑并「4,5七1吡啶 0.0845 C20H21 F3N40 390.17 391 1.8 I 232 2-{[順式 _4_(2,4_ 二氯苯基)-3-曱基°辰咬-1-基] 甲基}小曱基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，鏡像異構物#1 0.731 C20 H22 C12N4 388.12 389.2 1.7 K 233 2-{[順式4-(2,4-二氯苯基)-3-曱基0辰〇定-1-基] 甲基}-1-曱基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，鏡像異構物#2 0.0723 C20 H22 C12N4 389.33 389.2 1.7 K 234 2-({順式_4-[3_氯冰(三氟甲基)苯基]-3-甲基旅 -墓}甲基)-1 -甲基 -1Η-咪唑并[4,5七]吡啶 0.101 C21H22 C1F3N4 422.15 423.3 2 I 235 2-({順式冰[3-氯冰(三氟曱基)苯基]-3-曱基哌咬-l-墓}曱基)-1-甲基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 0.135 C21H22 C1F3N4 422.15 423.3 1.8 I 236 2-({4-[2-氟冰(三氟曱基)苯基]哌咬·1^}曱基)-1-曱基-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶 0.0508 C20H20 F4N4 392.16 393 1.8 I 237 1_ 曱基 _2_({4-[4-(三氟曱氧基)苯基]哌咬-1-基}甲基)-1Η-咪唑并「4,5-介比咬 0.16 C20H21 F3N4 0 390.17 391 1 I 238 1-甲基·2-({順式-3-甲基4-[2-甲基4-(三氟曱基)苯基]哌淀-l-基}曱基)-1Η-咪唑并[4,5-c] 口比咬 0.192 C22 H25 F3N4 402.2 403.3 1.3 I 239 1-曱基·2-({順式-3-曱基冰[2-甲基冰(三氟甲基)苯基愧咬-l-基}甲基)-1Η-咪唑并[4,5七] π比咬 0.088 C22H25 F3N4 402.2 403.3 1.9 I 240 1-甲基-2-({4-[2-甲基 4-(三氟曱氧基)苯基] 哌唆-l-基}甲基)-1Η-咪唑并「4,5-cl吡啶 0.0968 C21H23 F3N40 404.18 405.1 I 241 1·甲基-2-({4-[2-曱基冰(三氟甲氧基)苯基] 哌咬小基}甲基)-1Η-咪唑并「4,5七1吡啶 0.0507 C21H23 F3N4 0 404.18 405.1 I 242 1-曱基-2·({4-[2-曱基冰(三氟甲基)苯基]哌咬-l-基}曱基)-1Η-咪唑并「4,5-c|吡啶 0.0858 C21 H23 F3N4 388.19 389.3 1.5 I 134 200815431

麟 # 化合物名稱 EC50 (uM) 分子式計算質量實測質量滯留 _間程序 243 1-曱基-2-({4-[2-曱基冰(三氟甲基)苯基]哌咬小基}甲基)-1Η-咪唑并「4,5七1吡啶 0.0511 C21H23 F3N4 388.19 389.3 1.7 I 244 2-({順式_4-[2-氯冰(二氟曱氧基)苯基]-3-曱基哌咬-l-基}甲基)-1-曱基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，鏡像異構物#1 0.036 C21H23 C1F2N4 〇 420.15 421.1 4.6 (chiral) K 245 2-({順式冬[2-氯冰(二氟甲氧基)苯基]-3-曱基哌咬-l-基}甲基)-1-曱基-1H-咪唑并[4,5七]吡啶，鏡像異構物#2 0.262 C21H23 C1F2N4 〇 420.15 421.1 7.2(Ch iml) K 246 2-({順式冰[2-氯冬(二氟曱氧基)苯基]-3-甲基哌淀-l-基}曱基)小曱基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，鏡像異構物#1 0.0999 C21H23 C1F2N4 0 420.15 421.1 6.7 (chiral) K 247 2-({順式4-[2-氯冰(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基旅17定-l-墓}甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，鏡像異構物#2 >1.41 C21H23 C1F2N4 〇 420.15 421.1 8.6 (chiral) K 249 1-甲基-2-{[順式-3-曱基4-(2,3,4-三氟苯基）哌咬-1-基]曱基}-1Η-咪唑并[4,5-b]吡啶 0.113 C20H21 F3N4 374.17 375.3 1.6 I 250 1-甲基-2-{[順式-3-曱基冰(2,3,4-三氟笨基）曱基}-1Η-ϋ米唑并[4,5-c]吡啶 >0.221 C20H21 F3N4 374.17 375.3 0.9 I 251 2-({順式斗[4-氟-2-(三氟曱基)苯基]-3-甲基咬〇定-1-墓}曱基)-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5-b]吡咬，鏡像異構物#1 0.021 C21H22 F4N4 406.18 406.9 2 K 252 2-({順式冬[4-氟-2-(三氟曱基)苯基]-3-甲基旅定-l-表}曱基)-1-曱基 -1H-咪唑并[4,5七]吡咬，鏡像異構物#2 0.288 C21 H22 F4N4 406.18 406.9 1.9 K 253 2-({順式斗[2-氯冰(三氟甲氧基)苯基]-3-甲基口辰唆-1-墓}曱基)-1·曱基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，鏡像異構物#1 1.82 C21H22 C1F3N4 0 438.14 439.2 1.9 K 254 2-({順式冬[2-氯冰(三氟甲氧基)苯基]-3-甲基 σ辰咬小墓}甲基)-1_甲基-1Η-咪唑并[4,5-c]吡啶，鏡像異構物#2 0.0866 C21 H22 C1F3N4 〇 438.14 439.2 1.9 K 135 200815431

錄 # 化合物名稱 EC50 (uM) 分子式計算質量實測質量滯留時間程序 255 2-({順式_4-[2-氯冰(三氟甲氧基)苯基]-3-甲基 σ辰咬-l-墓}甲基)-1 曱基-1Η-咪唑并[4,5七]吡啶，鏡像異構物#1 0.0769 C21 H22 C1F3N4 0 438.14 439.2 2 K 256 2-({順式·4_[2·氯冰(三氟甲氧基)苯基]-3-甲基。辰咬-1-墓}曱基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5七]吡啶，鏡像異構物#2 >0.704 C21 H22 C1F3N4 0 438.14 439.2 2 K 257 2-({順式冰[4-(二氟曱氧表)-2·氟苯表]-3-曱基旅°^-1-基}甲基)-1-曱基-1H-咪唑并[4,5-b] 0.0677 C21H23 F3N40 404.18 405.1 I 258 2-({順式冰[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-3-曱基采唆-l-基}甲基)小曱基 -1H-咪唑并[4,5_c]吡啶 0.125 C21 H22 F4N4 406.18 407 1.9 I 259 2-{[順式冰(4-氟-2-曱氧基苯基)-3-甲基哌啶 -1-^J甲基}-1-曱基 •1H-咪唑并[4,5-c]吡咬，鏡像異構物#1 1.46 C21 H25 FN40 368.2 369.3 1 K 260 2-{[順式冰(4-氟-2-曱氧墓苯基)-3-甲基°辰咬-1-基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡咬，鏡像異構物#2 0.125 C21H25 FN40 368.2 369.3 1 K 261 2-{[4-(2-氟冰異丙氧基苯基)哌咬-1-基]甲基}-1-曱基-1H-咪唑并[4,5<] 吡啶 0.125 C22H27 FN40 382.22 383.3 1.3 I 262 2-{[4-(2-氟冰異丙氧基苯基)旅咬-1-基]甲基}-1-曱基-1H-咪唑并[4,5七] 吡啶 0.127 C22 H27 FN40 382.22 383.3 1.6 I 263 2-({4-[4-(二氟曱氧基）苯墓]σ辰唆-1-基}甲基)-1-甲基-1Η-咪唑并[4,5«c] 口比咬 0.906 C20 H22 F2N4 0 372.18 373.3 0.4 I 264 2-({4-[4-(二氟曱氧基）苯墓]σ辰咬-l-基}曱基)-1-曱基-1Η·咪唑并[4,5七] 吡啶 0.554 C20 H22 F2N4 0 372.18 373 0.9 I 265 2·({4-[2-氯 4-(二氟甲氧;苯政|α辰咬-1-基} 甲基)-1-甲基-1Η·咪唑并[4,5〇吡啶 0.164 C20H21 C1F2N4 〇 406.14 406.9 1.7 I 266 2-({4-[2-氯 4-(二氟甲氧基)苯基]旅咬-1-基} 甲基)小甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶 0.0549 C20H21 C1F2N4 〇 406.14 407 1.9 I 136 200815431

麟 # 化合物名稱 EC50 (uM) 分子式計算質量實測質量滯留時間程序 267 2-{[4-(2-氯冰異丙氧基苯基)σ辰咬-1-基]曱基}-1-曱基-1Η-咪唑并[4,5叫吡啶 0.0855 C22 H27 C1N4 0 398.19 399 1.7 I 268 2-({4-[2-氟冬(三氟甲基)苯基]σ辰淀-l-基}甲基)-1-曱基-1Η-咪唑并 [4,5七]吡啶 0.0127 C20H20 F4N4 392.16 393 2 I 269 2-{[4-(2-氯冬異丙氧基苯基)°辰咬-1-基]曱基}-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b] σ比咬 0.0657 C22H27 C1N4 0 398.19 399 1.8 I 270 2-({4-[4-曱氧基-2-(三氟甲基)苯基]哌咬小基}甲基)-1-甲基-1H-咪唾并[4,5-cp比咬 0.494 C21H23 F3N4 0 404.18 405 1.4 I 271 2-({4-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]哌咬-1-基}甲基)-1-曱基-1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.494 C21H23 F3N4 0 404.18 405 1.7 I 272 2-({4-[2-氯4-(三氟曱基)苯基]哌啶-l-基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑并 [4,5七]吡啶 0.0241 C20 H20 C1F3N4 408.13 408.9 2.3 I 273 2-({4-[2-氯冰(三氟甲基)苯基]▲咬-l-基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑并 [4,5-c] 口比咬 0.085 C20 H20 C1F3N4 408.13 408.9 2.2 I 274 2-({順式4-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯表]-3-曱基0辰咬-l-基}甲基)-1-曱基-1H-咪唑并[4,5七] 口比咬 0.0755 C21H23 F3N4 0 404.18 405.3 2 I 275 2_({順式_4-[2-(二氟甲氧基)~4-氟苯表]-3-甲基°辰°定-1-基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5叫吡啶 0.0965 C21H23 F3N40 404.18 405 1.5 I 276 1-甲基-2-({4-[3-甲基冰(三氟甲基)苯基]哌咬-l-基}甲基)-111-味嗤并「4,5-介比咬 0.0885 C21H23 F3N4 388.19 389 1.6 I 277 1-曱基_2-({4-[3 -曱基 •4·(三氟甲基)苯基]哌咬-l-基}甲基)-1Η-咪唑并『4,5-bl吡啶 0.0605 C21H23 F3N4 388.19 389 2.4 I 278 2-({4-[3-曱氧基冰(三氟甲基)苯基]哌咬-1-基}甲基)-1-曱基-1H·咪唑并[4,5-c]吡啶 0.245 C21H23 F3N4 0 404.18 405 1.3 I 137 200815431

麟 # 化合物名稱 EC50 (uM) 分子式計算質量實測質量滯留時間程序 279 2-({4-[3-甲氧基冰(三氟曱基)苯基]哌咬-1-基}甲基)小曱基-1H-咪唑并[4,5七]吡啶 0.289 C21H23 F3N4 0 404.18 405 1.9 I 280 2-({4-[2-曱氧基冰(三氟甲氧基)苯基]哌唆-1-基}甲基)小曱基-1H-咪 σ坐并[4,5"Cp比咬 0.0339 C21H23 F3 N4 02 420.18 421.1 1.6 I 281 2-({4-[2_甲氧基冰(三氟甲氧基)苯基]哌唆-1-基}甲基)-1-曱基-1H·咪唑并[4,5七]吡啶 0.0997 C21H23 F3 N4 02 420.18 421.1 1.8 I 表9 -具有資料之貫例遵照與上述製法及實例類似之程序，使用合適中間產物及試劑製成以下特定化合物。

126 2-({4-[4-(三氟曱基)苯墓]°辰咬-l-基}曱政)-5,6-二氫·4Η-咪唑并 [4,5，1-如-1，7-萘啶 0.0626 C22H23 F3N4 400.19 401.1 2.16 I 127 2-{[順式·4-(2,4-二氟苯基)-3-曱基哌啶-1-基] 曱基}-5,6-二氫·4Η-咪唑并[4,5，l-ij]-l，7-萘啶 0.0471 C22H24 F2N4 382.2 383.1 I 128 2-{[順式冰(3氯4-氟苯表)-3,曱基口辰咬_1 -基] 甲基}-5,6-二氫4H-咪唑并[4,5，l-ij]-l，7-萘啶 0.134 C22 H24 C1FN4 398.17 399 2.16 I 129 2-{[順式·4-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基吡啶-1-基]甲基}-5,6-二氫4H-咪唑[4,5，l-ij]-l,7-萘啶 0.0125 C22 H24 C1FN4 398.17 399 1.9 I 134 2-{[順式4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-曱基。底啶 •1-基]曱表}-5,6·二鼠 4Η-咪唑并[4,5,l-ij]-1,7-萘啶 0.0302 C23 H27 FN40 394.22 395.1 1.9 I 135 2·({4-[2-曱氧基冰(三氟曱基)苯基]旅唆-1-基} 曱基)-5,6-二氫4Η-咪唑并[4,5,1叫-1，7-萘啶 <0.00543 C23 H25 F3N40 430.2 431.1 2.42 I 138 200815431 〇.生物實驗程序活體外測定 mGluR2增效劑篩檢NLB方法EC 10-EC20制扰之_年細胞培養基及接種： 5 用於本篩檢法之細胞為經mGluR2受體（代謝型麩胺酸受體2)及Gal5 G蛋白質轉移感染之細胞。藉機能活性 (FLIPR)而鑑定純系。在含具有麵醯胺酸及丙酮酸鈉之 DMEM高葡萄糖(GIBCO)、10%(v/v)熱失活FBS(GIBCO)、 G418 500微克/毫升(得自50毫克/毫升儲備溶液)(GIBCO)及 10 殺稻瘟素(Blasticidin)3微克/毫升（得自在H20中製成之5毫克/毫升儲備溶液）（Invitrogen)之生長培養基内生長細胞。進行該測定之前兩天，使細胞經0.25%胰蛋白酶/EDTA (GIBCO)胰蛋白酶化，以1〇〇〇 rpm向下旋轉5分鐘，再懸浮於生長培養基中並於約18,000個細胞/井之密度下以每井50 15 微升之體積接種在聚苯乙烯384井暗内壁/經聚-D-賴胺酸塗覆之清澈底的平皿上。進行該測定法之前一天，藉輕彈而自平皿移除該生長培養基並經含有未具有麵醯胺酸及丙酮酸鈉之DMEM高葡萄糖（GIBCO)及1〇%(ν/ν)已透析之FBS (GIBCO)的培養基替換。在進行該測定法之前一天移除麩醯 20胺酸的理由為使該測定法進行期間之麩醯胺酸存在量減至最低’因為自該等細胞所釋放之内源性麵醯胺酸可降低螢光反應並干擾FLIPR篩檢。 FLIPR方法及資料分析：在進行該測定法當天，使用以下方法進行該FLIPR測 139 200815431 定：測定用緩衝劑：化合物克/升 MW [濃度] NaCl 8.47 58.44 145 mM 5葡萄糖 1.8 180.2 10 mM KC1 •37 74.56 5mM MgS04 1毫升1M儲備溶液 246.48 1 mM HEPES 2.38 238.3 10 mM CaCl2 2毫升1M儲備溶液 110.99 2mM 10 以 1M NaOH將pH調整至7.4。製備每50微克小玻璃内

Fluo_4，am (Molecular Probes)染劑在 DMSO-22微升DMSO 中之2 mM(約）儲備溶液(每丨毫克小玻瓶440微升）。藉添加 22微升20%泊洛尼酸(piuronic acid) (PA) (Molecular Pr〇bes) 在DMSO中之溶液至各50微克小玻瓶而製備1 mM (約） 15 ，PA操作溶液(每1毫克小玻瓶440微升）。藉使0.71克溶解在5毫升IN NaOH及5毫升測定用緩衝劑（就每升測定用清洗緩衝劑而言）中而製備250 mM普羅本西德 (Probenecid) (Sigma)儲備溶液。藉每11毫升不含麩醯胺酸之 DMEM高葡萄糖添加250微克小玻瓶而製備4 μΜ(約）染劑 20 培養基(每一毫克小玻瓶220毫升）。每11毫升(2.5 mM最終 [濃度])添加Π0微升普羅本西德。添加3單位/毫升之麵胺酸 -丙酮酸轉胺基酶(GPT，Sigma)及3 mM丙酮酸納至該染劑培養基内。亦已使用自2 μΜ至8 μΜ之染劑濃度進行該測定。就0.18% DMSO及0.006% Ρ104之最終濃度而言，每升 140 200815431 添加1·83毫升DMSO及400微升15·8 P1〇4 (得自New [⑽如 biology)至得自藥物製劑之測定用緩衝劑内。以用於該染劑培養基之相同方式及濃度添加普羅本西德至用於細胞清洗的測定用緩衝劑内。 5 藉輕彈而自細胞平皿移除生長培養基。添加50微升/井

柒劑洛液。於37 C及5% C〇2下培育一小時。移除染劑溶液並經測定用緩衝劑+普羅本西德（每10毫升緩衝劑1〇〇微升普羅本西德儲備溶液)清洗3次，留下30微升/井測定用緩衝劑。等待至少10至15分鐘。使用該FLIPR進行化合物及促效 10劑制抗物加成反應。第1次加成反應係針對試驗化合物，其係以15微升之4X[濃度]增效劑形式添加。第2次加成反應係針對15微升之4X[濃度]促效劑或制抗物。僅在第2次加成反應後才可達到lx濃度之所有化合物。使用.FLIPR分別進行該第1次及第2次加成反應，其可得到2種不同資料檔。在 15 促效劑添加前之至少30分鐘預先處理化合物。藉該FLIPR反狀尖峰螢光值除叫加促效劑後獲得一反應比之時間而分析結果。然後藉由線擬合程式而分析該等比率。由於有效力的化合物可得到反向的U劑量反應曲線（由於該等增效劑對内源性麵胺酸酯之影響），所以將比了。劑量反應曲 20 得到最大作用之濃度還高之濃度下的點冊j除該平皿上之標準值。線（受迫擬合)之最南值係衍生自化合物製法及縣胺酸酯制抗：

化合物係以10 mM 合肷歲粉末遞送。以1〇 mM(若溶度許可)使粉末溶解在DMSO中。在熱水、、欠(35至4〇 141 200815431 °C)中使化合物經超音波處理，費時至少20分鐘。然後以40 微升最高[濃度](4X該10 μΜ最高篩檢濃度）添加化合物至測定用藥物緩衝劑内。為了測試化合物對抗EC10至EC20濃度麩胺酸酯之效 5 力，製備用於第2次FLIPR加成反應之多麩胺酸制抗平孤。藉檢查該麩胺酸劑量反應及1至4個試驗平皿而測定特定測定法之最佳制抗性。本發明該等化合物之EC5G值較佳為10微莫耳濃度或更低、更佳1微莫耳濃度或更低、又更佳100奈米莫耳濃度或 10 更低。當介紹本發明或其代表性實施例(群)之元素時，該等冠詞“一 ”及“該”係用以表示有一或多種該等元素。該等名詞 “包含”、“包括”及“具有”係用以包括且意指除了列示之元素外可以有另外的元素。雖然已參考特定實施例描述本發 15 明，這些實施例之詳述並不被視為對本發明之藉附加申請專利範圍而定義的範圍之限制。 I：圖式簡單說明3 (無）【主要元件符號說明】 (無） 142

Claims

200815431 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物或其藥學上可接受鹽，

143 200815431 -NR R 、-S(0)qR103 > -S(O)2NR101R102 -NR101S(O)2R103、_OC(0)R1〇3、_c(〇)〇r1〇3、 -C(O)NR101R1()2、-NR101C(O)R1()3及-C(0)R103 ; 或與該含有X2、x3及x8之環的鄰接碳原子鍵結之兩個取代基及該等鄰接碳原子一起可形成可選擇性經一或多個R10取代之雜環系或碳環系環，其中Rl0各獨立選自以下所組成之群組：氫、氰基、鹵素、-C(〇)Rl01、 <(0)ΝΚ1()ν〇2、_NR⑻Rl〇2、-〇Ru)n〇1 ; q為0、1或2 ; 10 15 20 R或R1G2各獨立選自以下所組成之群組：氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基；其中R101及R102烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基各可選擇性獨立經一或多個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、烷胺基、二烷胺基、可選擇性經一或多個鹵素或烷基或芳氧基取代之烷基、可選擇性經一或多個鹵素或烷氧基或烷基或三鹵烷基取代之芳基、可選擇性經芳基或雜芳基或=〇取代之雜環烷基或可選擇性經羥基取代之烷基、可選擇性經羥基取代之環烷基、可選擇性經一或多個_素或烷氧基或烷基或三鹵烷基取代之雜芳基、齒烷基、羥烷基、羧基、烷氧基、芳氧基、烷氧Μ基、胺羰基、烷胺羰基及二烷胺羰基； R103係獨立選自由烷基、烯基、環烷基、芳基、雜環烧基及雜芳基所組成之群組且可選擇性經一或多個 144 200815431 獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基氰基、頌基、胺基、燒胺基、二烧胺基、可選擇性經一或多個鹵素或烧乳基或芳氧基取代之烧基、可選擇性經一或多個鹵素或烷氧基或烷基或三齒烷基取代之 5 芳基，可選擇性經芳基或雜芳基或=〇取代，雜環烷基或可選擇性經羥基取代之烷基、可選擇性經羥基取代之環烷基、可選擇性經一或多個_素或烷氧基或烷基或三鹵烧基取代之雜芳基、鹵烷基、羥烷基、羧基、烷氧基、芳氧基、烷氧羰基、胺羰基、烷胺羰基及二烷胺羰基； 10 x!=cr7 b=0、1 或2 ; b卜1或2 ; R5、R8及R9各獨立選自以下所組成之群組：鹵素、氰基、-R4G1、-OR401、-C(0)0R·及 _NR4〇1R402 ; 15 R7為氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、氰基或烷基 _C0-; 或R5及R7—起可形成第二化學鍵； R18為氫、鹵素或烷基； R19為氫或-R8及-R19—起可形成=〇 ; 20 其中R4G1及R4G2係獨立選自以下所組成之群組：氫、烷基、烯基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基；其中R4()1及R4G2烷基、烯基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基取代基各可選擇性獨立經一或多個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、氰 145 2〇〇815431 基、硝基、-R411、-C(0)R413、-C(0)0R413、-C(0)NR41 j412、 •OR411、_0C(0)R413、_NR411R412、_NR411C(0)R413、 -NR411C(0)0R413 . -NR411S(0)2R413 > -S(0)tR413 ^ _S(〇)2NR411R412 ; t為0、1或2 ; R411及R412係獨立選自由氫、烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基所組成之群組； R413係獨立選自由烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基所組成之群組；其中R4U、R4!2及R4!3烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基取代基各可選擇性獨立經一或多個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基、_烷基、羥烷基、幾基、烷氧基及烷氧羰基；人或R及R與連接R4及R5之原子一起形成可選擇性含有-選自〇、N及S之雜原子的5至7_員碳環系或系環；或若扣1且bl = l，則R5及R9與連接R5&R9之原子_ ^形成含有至高兩選自〇、N及S之雜原子的5至7•員二衣系或雜環系環，其巾該碳環系或雜環系環可選擇性 =一或多個選自鹵素、氰基、烧基、環院基、雜環燒基、方基、雜芳基或-C(0)R2G之取代基取代，其中R2G為烷土％烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且R2〇可選擇 f生經一或多個獨立選自由燒基、⑥氧基、芳氧基、氛基、 146 200815431 CCV絲、及復(〇)絲所組成之群_取代基取代；或R及R與連接R狀7之原子—起可形成5·?·員碳環系或雜環系環，其中若該叙4及R7與連接之原子一7起而形叙環為雜環系環，肋藉RW與連接R4 及R之原子一起而形成之雜環系環含有一選自〇、N及S 之群組的雜原子；或R5及R7與連接R5及R7之原子一起可形成3_7-員碳環系或雜⑽、環，其中若該藉r5&r7與連接r^r7之原子一起而形成之環為雜環系環，則該藉R5及R7與連接R5 及R之原子一起而形成之雜環系環含有一選自Ο、N及s 之群組的雜原子；其中該藉R4及R7與連接R4及R7之原子一起或藉以及R與連接R5及R7之原子一起而形成之碳環系或雜環系環可選擇性經一或多個獨立選自函素、氰基、烷基、裱烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及-C(0)R2G之取代基取代，其中R2G為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜务基’且RG可選擇性經一或多個院基、烧氧基、芳氧基、氰基、-C02_烷基或-〇C(0)烷基取代； 17 R係選自由烷基、烯基、環烷基、及環稀基所組成之群組，其中Ri7烷基、烯基、環烷基或環烯基可選擇性經一或多個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、硝基、_R5〇l、_〇R501、_NR501R502、 -S(0)vR503 Λ -S(O)2NR501R502 > -NR501S(O)2R503 - "〇C(0)R503 、 .C(0)〇R503 、 -C(O)NR501R502 、 147 200815431 NR5G1C(0)R5G3、及-C(0)R503 ; v為0、1或2 ; 其中R501及R502各獨立選自由氫、烷基、烯基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基所組成之群組； 5 X4=N 或 CR11 ; X9=N 或 CR12 ; X5=N 或 CR13 ; X6=N 或 CR14 ; 其中X4、X5、X6及X9中之一或兩種為N ; ίο R、R、R及R14各獨立選自以下所組成之群組：鹵素、氰基、-R601、-C(0)〇R601、-C(O)NR601R602、-OR601、 nr6G1r6°2及-nr6G1c(o)r602 ; 其中各R_及R6G2獨立選自以下所組成之群組：氫、烧基、細基、環烧基、環烯基、芳基、雜環燒基及 15 雜芳基；其中該等R6G1及R6G2烷基、烯基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基取代基各可選擇性獨立經一或多個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：1¾素、輕基、氰基、硝基、_R611、-C(0)R613、-C(0)OR613、 2〇 _C(0)NR611R612、舰川、_〇c(0)R613、-NR611R612、 _NR611C(0)R613、_NR611C(0)0R613、_NR611S(0)2R613、 -S(0)uR613、-S(0)2NR611R612 ; u為0、1或2 ; R611及R612各獨立選自由氫、烷基、環烷基、芳基、 148 200815431 雜環烷基及雜芳基所組成之群組，· R613係獨立選自由烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基所組成之群組，· 其中該等R611、R612&R6!3烷基、環烷基、芳基、雜 5 裱烷基及雜芳基取代基各獨立上可選擇性經一或多個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代··幽素、羥基、氰基、硝基、烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基、南烷基、羥烷基、羥基、烷氧基及烷氧羰基。 2.如申明專利範圍第丨項之化合物或其藥學上可接受鹽， 10 其中Rl7係選自由烷基及環烷基所組成之群組；其中該等R17烷基及環烷基取代基可選擇性經一或多種獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：_素、氰基、 -0R5G1、及 _NR5G1R502。 3·如申請專利範圍第i項之化合物或其藥學上可接受鹽， 15 其中r7為氫、氟或烧基。 4·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中R 、R12、R13及R14中之兩種係獨立選自以下所組成之群組：氫、！I素、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，如式I化合物，其中該等Rll、 20 R 、R或化烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基取代基中之兩種可選擇性獨立經取代。 5.如申請專利範圍第4項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中R11、R12、Rif中之兩種係獨立選自由氮、氰基及i素所組成之群組。 149 200815431 6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中R11、R12、R13及R14中之3種係獨立選自以下所組成之群組：氫、i素、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，如式I化合物，其中該等R11、 5 R12、R13或R14烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基取代基中之3種可選擇性獨立經取代。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中R11、R12、R13及R14中之3種係獨立選自由氫、氰基及鹵素所組成之群組。 10 8.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中b=l且bl=0。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中b=l且bl=0。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受鹽， 15 其中該式I化合物具有下式II

150 200815431 “、《^'汉^:^及以各獨立選自以下所組成之群組：氫、鹵素、-CN、-ORioi、烷基、烯基、環烷基、環烯基、雜環烷芳基、雜芳基、-C(0)R101、-C(0)OR101、 -C(〇)NR1G1R1G2、-NR1()1R1()2及-NR1()1S(0)2R1()3，或，其中R1、R2、R3、R4&R6烷基、烯基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基或雜芳基各可選擇性獨立經一或多個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代··鹵素、氰基、，R101、-OR101、-NR1G1R1G2、_s(〇)qR1G3、-S(0)2NR1G1R102、 -NR-1S(0)2R1〇3、_〇c(〇)r103、„C(〇)〇r103、 10 15 20 -C(O)NR101R102、nri〇ic(〇)ri〇3、及 c(〇)r103 ; R係選自由鹵素、、_〇R401、及_nr401r4〇2所組成之群組； R7為氫、鹵素、羥基、烷基或烷氧基；一或RW與連接R^R7之原子可一起形成5至7-員反衣系或雜核系;裒，其中若該藉尺4及尺7與連淑4及尺7之原子7起而成之環為雜環系環，則該藉R4及r7與連接Μ 及R之原子—起而形成之雜環系環含之群組的雜原子； N及S 碳严^、狀與連接R5W之原子可一起形成3至7-員或雜環系環，諸如5至7_員碳環系、其令若該歡W與連接之料可 =為雜縣環’_觀5州錢接r7及科成 :而形成之雜環系環含有-選―:雜子: 151 200815431 其中該藉R4及R7與連接R4及R7之原子一起或藉R5 及R7與連接R5及R7之.原子一起而形成之碳環系或雜環系環可選擇經一或多個獨立選自鹵素、氰基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基及-C(0)R2G之取代基取 5 代，其中為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且R2G可選擇性經一或多個烷基、烷氧基、芳氧基、氰基、-co2-烷基或-oc(o)烷基取代。 11.如申請專利範圍第10項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中R7為氫或氟。 10 12.如申請專利範圍第10項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中R5為氫、鹵素或可選擇性約一或多個氟取代之燒基。 •如申睛專利範圍苐1 〇項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中R17係選自由烷基及環烷基所組成之群组，如 15 、式II化合物，其中該R17烷基及環烷基取代基可選擇性經取代。 Μ·如申請專利範圍第1〇項之化合物或其藥學上可接受鹽’其中X4、X5、X6及χ9中之兩種為n，&Ru、Rl2、 20 反及尺14中之兩種係獨立選自以下所組成之群組：氫、 _素、氰基、錄、院氧基、環絲、芳基、雜環烧基及雜芳基，如式II化合物，其中該等RU、R12、RlqRM 烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基取代基中之兩種可選擇性獨立經取代。如申請專利範圍第14項之化合物或其藥學上可接受 152 200815431 鹽，其中、R12、R13及R14中之兩種係獨立選自由氫、氰基及i素所組成之群組。 16·如申請專利範圍第10項之化合物或其藥學上可接受鹽’其中X4、X5、X6及X9中之一種為N，且RU、R12、 5 Rl3及Rl4中之3種係獨立選自以下所組成之群組：氫、函素、氰基、燒基、烧氧基、環烧基、芳基、雜環烧基及雜芳基，如式II化合物，其中該等Rn、RU、Rl34RM 烧基、環烧基、芳基、雜環院基及雜芳基取代基中之3 種可選擇性獨立經取代。 10 π·如申請專利範圍第10項之化合物或其藥學上可接受鹽，，中R5及R7與連接RjR7之該等原子一起可形成5 至7·員碳環系或雜環系環，如式η化合物，其中該碳環糸或雜環系環可選擇性經取代。 18·如申請專利範圍㈣項之化合物或其藥學上可接受 15 现，其中該式11化合物具有下式III，

式III 153 200815431 其中 R、R、r3、r4&R6中各獨立選自以下所組成之群 ^ U素、_CN、_〇广、烧基、稀基、環烧基、 %烯基、雜環烷芳基、雜芳基、c(〇)〇Rl0i、 -q〇)NI^Ri〇2、_NRl〇lRl02及取⑻啊广，或其中 R R、R、R及R6燒基、縣、魏基、環婦基、雜環烧基、芳基或雜芳基可選擇性獨立經—或多種獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：函素、氛基、_Rl〇l、 10 15 20 _〇Rl01、-NRl°lRl。2、-s(o)qR103、-s(o)2nr1(V〇2、 -NR10IS(〇)2Rm、_〇c(〇)Rl03、_C(〇)〇R1〇3、 c(o)m^ -NR⑼c⑼Rl03、及 _c⑼r103 且 R5為氫、i素或可性經—或多錢取代之烧基。 19. 如申請專利範圍第18項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中χ4、χ5、χ6及X9中之-種為N4Ru、r12、 r13姐14中之3種係獨立選自以下所組成之群組：氫、齒素、氰基、烧基、胺基、雜環基、芳基、及雜芳基。 20. 如申請專利範圍第18項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中χ4、χ5、χ6及χ9中之-種為n，_^、r12、 r13,中之3種各獨立選自町所組成之群組：院基、環炫基、雜魏基、雜料衫基，其各可選擇性獨立經一或多種獨立選自由㈣、絲、_絲'烧氧基及烷氧羰基所組成之群組的取代基取代。 21·如申請專利範圍第18項之^物或其藥學上可接受 154 200815431 鹽，其中X4、χ5、X6及X9中之兩種為N，且R11、R12、 R13及R14中之兩種係獨立選自以下所組成之群組：氫、鹵素、氰基、烧基、胺基、雜環烧基、芳基、及雜芳基。 22.如申請專利範圍第18項之化合物或其藥學上可接受 5 鹽，其中X4、X5、X6及X9中之兩種為N，且R11、R12、 R13及R14中之兩種各獨立選自以下所組成之群組：烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基，其各可選擇性獨立經一或多種獨立選自由鹵素、烷基、i烷基、烷氧基及烷氧羰基所組成之群組的取代基取代。 10 23.如申請專利範圍第18項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中R5為氫。 24. 如申請專利範圍第18項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中R5為烷基。 25. 如申請專利範圍第18項之化合物或其藥學上可接受 15 鹽，其中R5及該含有X2、X3及X8之芳香族環係互為順式-。 26. 如申請專利範圍第18項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中R17為烷基或環烷基，如式II化合物，其中該R17 烷基或環烷基取代基可選擇性經取代。 27. 如申請專利範圍第18項之化合物或其藥學上可接受 20 鹽，其中X4、X5、X6及χ9中之一種為N，且Rii、Ri2、 R13及R14中之3種係獨立選自以下所組成之群組：氫、氰基、i素、甲基、胺基、甲氧基、甲氧吡啶基及苯基。 28. 如申請專利範圍第18項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中X4、X5、X6及X9中之兩種為N，且R11、R12、 155 200815431 R13及R14中之兩種係獨立選自以下所組成之群組：氫、氰基、i素、甲基、胺基、甲氧基、甲氧吡啶基及苯基。 29.如申請專利範圍第18項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中R17為甲基、環丙基，氟乙基、氟甲基、甲氧乙 5 基或甲氧甲基。 30.如申請專利範圍第18項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中R17為甲基、環丙基，氟乙基、氟甲基、甲氧乙基或甲氧甲基；且 (a) X4、X5、X6及X9中之一種為N，且R11、R12、R13 10 及R14中之3種各為氫；或 (b) X4、X5、X6及X9中之兩種為N，且R11、R12、R13 及R14中之兩種各為氫。 31.如申請專利範圍第18項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中R17為甲基； R1

X2 15 為可選擇性經一或多種獨立選自由鹵素、氰基、烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基、鹵烷基、羥烷基、羧基、烷氧基及烷氧羰基所組成之群組的取代基取代之苯基；且 X6為 N。 20 32·如申請專利範圍第18項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中R17為甲基； 156 200815431

X2 R1

5

為可選擇性經一或多種獨立選自由_素、氰基、烧基、芳基、雜環烷基、雜芳基、鹵烷基、羥烷基、羧基、烷氧基及烧氧幾基所組成之群組的取代基取代之苯基丨且 X5 為 N。 33·如申請專利範圍第18項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中R17為甲基； R1

X2 10

為可選擇性經一或多種獨立選自由_素、氰基、烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基、鹵烷基、羥烷基、羧基、烷氧基及烧氧幾基所組成之群組的取代基取代之苯基；且 X4 為 N。 34·如申4專利範圍第18項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中R17為甲基； X2 、 Y 為可選擇性經—或多種獨立選自由岐、氰基、烧基、 =、雜環絲、雜芳基、“基、舰基、誠、烧乳土及坑㈣基所組紅群_取代基取狀苯基；且 157 15 200815431 X9為 N。 35.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中該式I化合物具有下式IV，

158 200815431 -C(0)OR103、-C(O)NR101R102、-NR101C(O)R103、及 -C(0)R103 ； R5為氫、鹵素或烷基；且其中A環為5至7-員碳環系或雜環系環，其中A可 5 選擇性經一或多個獨立選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、可選擇性經雜環烷基取代之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C(0)0R2()或-C(0)R2()，其中R2G 為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，且R2G可選擇性經一或多個烷基、烷氧基、芳氧基、氰基、-C02-10 烷基或-OC(O)烷基取代。 36.如申請專利範圍第35項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中該式IV化合物為下式IVa化合物： R1

B R5

式IVa 15 其中B為選自以下所組成之群組的二價鏈：伸乙基、伸乙炔基、伸丙基、伸丁基、亞甲氧基、亞曱硫氧 159 200815431 基、亞曱胺基、伸乙氧基、伸乙硫氧基、及伸乙胺基，其中該亞甲胺基或伸乙胺基二價鏈之碳或N及該伸乙基、伸乙炔基、伸丙基、伸丁基、亞甲氧基、伸乙氧基、亞甲硫氧基、及伸乙硫氧基二價鏈之碳各可選擇性獨立 5 經一或多個獨立選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、可選擇性經雜環烧基取代之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-c(o)or2g或_q0)R2〇,其中R2〇為烷基、環烧基、雜環烧基、芳基或雜芳基，且可選擇性經一或多個烷基、烷基氧、芳氧基、氰基、_C02_烷基或 10 -OC(O)烷基取代。 37·如申請專利範圍第36項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中該亞甲胺基或伸乙胺基之N可選擇性經一或多種獨立選自鹵素、氰基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或-C(0)R G之取代基取代，其中R2〇為烷基、環烷 15 基、雜環烧基、芳基或雜芳基，且R2G可選擇性經一或多個烷基、烷氧基、芳氧基 '氰基、_c〇2_烷基或_〇c(〇)烷基取代。 38·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中

係選自以下所組成之群組 4-氟-2-甲氧基笨基、5氟_2_甲氧基苯基、su mo 200815431 甲氧基苯基、5-氯-2-乙氧基苯基、5-氣-2_丙氧基苯基、 5-氯-2-異丁氧基苯基、異丁氧基苯基、丁氧基苯基、5-氯-2-((S)-2-甲基-丁氧基)-苯基、5-氯-2-((R )-2-甲基-丁氧基)-苯基、2-丁氧基-5-氯苯基、5-氯-2-(四氫-吼喃-2-5 基甲氧基）苯基、5-氯-2-(3·甲基-氧哩(oxetan)-3-基甲氧基)-苯基、5 -氣-2-(四氮-咬喃-2_基甲氧基)-笨基、5 -氣 -2-(四氮-11 夫喃-3-基甲氧基)-苯基、5 -氣-2-(2·甲基-J哀丙基甲氧基)-苯基、5-氯-2-(2-環丙基-乙氧基)-苯基、5-氯 -2-環丁基甲氧基-苯基、環丁基甲氧基-苯基、4-氣-3 -甲 10 氧基苯基、2-氟_6-甲氧基苯基、二氟苯基、氯氟苯基、氯苯基、溴苯基、二溴苯基、二氟苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基苯基、三氟甲基苯基、[二甲基嗎啉-4-基]甲基苯基、（2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基、甲基苯基、二甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯 15 基、羥苯基、苯基、環戊基胺羰基苯基、[N-環丙基甲基]丙胺基羧基苯基、[甲基吼啶基炔基]胺基羰基苯基、氟色滿基、乙基苯基、第三-丁基苯基、氰基苯基、三氟甲氧基苯基、異丙氧基苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-4-二氟曱基苯基、雙_ 20 二亂甲基苯基、經乙基苯基、4 -氣-2_甲基苯基、5 -氣-2 _ 丙-2-炔氧基、苯基、丙-2-炔氧基-苯基、萘基、胺基羰基萘基、（1-苯基-乙氧基)-苯基、（茚滿-2-基氧)-苯基、 [(S)_(四鼠咬喃-3-基）乳]苯基、（四鼠-吼喃-4-基氧)苯基、（(S)-l-甲基-吼咯啶-2-基甲氧基)-苯基、（2-吼啶-2_ 161 200815431 基-乙氧基)-苯基、（(S)-2-甲基-丁氧基)-苯基、環丙基-乙氧苯基、戊氧苯基、3-乙氧基丙氧苯基、2-乙氧基乙氧苯基、2-異丙氧基乙氧苯基、3-二曱胺基丙氧苯基、環戊基甲氧苯基、2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-苯 5 基、（2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基、甲氧基羰基苯基、甲磺醯基醯胺苯基、甲基-環丙基甲氧苯基、丙炔氧基苯基、5-氣_2-丙炔氧基苯基、5-氣-2-(3-四氫呋喃基）甲氧苯基、5-氣-2-(3-四鼠吼喃基）甲氧苯基、5_氯-2_(2-四氯呋喃基）甲氧苯基、5-氯-2-(2-四氫吼喃基）甲氧苯基、乙 10 氧苯基、Ν-(5·甲基-1H-吼唑-3-基)胺基羰基苯基、3-氟 -4-三氟甲基-苯基、2-氟-4-三氟甲氧基苯基、2-甲基-4-三氟甲氧基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、 2-氯_4_三氟甲基苯基、2-氯-4-異丙氧基苯基、2-氟-4-異丙氧基苯基、3-氟-4-異丙氧基苯基、3-氯-4-異丙氧基 15 笨基、3 -氣-4-乙氧苯基、4-甲氧基-2-二氣甲基苯基、二氟i甲氧基苯基、2-氟-4-二氟^甲氧基苯基、2-敦_4_二氣甲氧基苯基、三氟苯基、四氫萘基、4-氟-2-異丙氧基苯基、 4-氣-3-二氣甲基苯基、（2,3-二氯-1-苯弁咬喃-5-基）、4_ 氣-2-二氣甲基苯基、4-氯-2·二氣甲基苯基、2-氯-4-甲 20 基苯基、3-氯-4-二氟甲氧基苯基、2-氣-4-三氟甲氧基_ 苯基、2-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲基-4-異丙氧基苯基、2-氟-6-三氟甲基苯基、二氯苯基、3-氣-4-二氣甲基苯基、2-甲基-4_二氣甲基苯基、3 -甲基-4-三氟i 甲基苯基、4_氯-2-二氟甲氧基苯基、3-甲氧基-4-三氟甲 162 200815431 基苯基。 39.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中

具有下述結構

40.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中R17係選自以下所組成之群組··環烷基、可選擇性經鹵素或烧氧基取代之烧基。 10 41.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中R4及R5與連接R4及R5之該等原子一起形成可選擇性含有一選自〇、N及S之雜原子的5至7-員碳環系或雜環系環，其中該碳環系或雜環系環及下式環

163 200815431 係經順式稠合。 42.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中R4及R5與連接R4及R5之該等原子一起形成可選擇性含有一選自Ο、N及S之雜原子的5至7-員碳環系或雜 5 環系環，其中該碳環系或雜環系環及下式環 vAA/ | R18 I R19 係經反式稠合。 43.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中該化合物為下式旋光性化合物

R1 HC C、 R4 /CH: */R5 h2c ch h2c ch2 N

ίο 其中R17如式I之定義；X6、X5、X9及X4中之3種為 CH且第4種為N ; R1及R2各獨立為鹵素或氫；R3為鹵素、氫可選擇性經i素取代之烷基、或可選擇性經鹵素取代 164 200815431 之烷氧基；R4為_素、氫、可選擇性經鹵素取代之烷基、或烷氧基；且R5為可選擇性經氟取代之烷基，其中標記星號之各該碳獨立具有（R)構形或(S)構形，其限制條件為該R5基團及經R1、R2、R3及R4取代之苯基互為順式。 5 44·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受鹽，其中該化合物為下式旋光性化合物

其中R17如式I之定義；Χ6、Χ5、χ9及χ4中之3種為 CH且第4種為ν ; Ζ〗字母0或CH2，R1及R2各獨立為鹵 10 素、氫或〇R101，其中R101為烷基或環烷基，R3為鹵素、氫'可選擇性經i素取代之烷基、或可選擇性經鹵素取代之烷氧基；：^為_素或氫，其中標記星號之各該碳獨立具有(R)構形或(s)構形。 45.種選自由文中表8所揭示之化合物所組成之群組的化 15 合物或其藥學上可接受鹽。 46·種選自由文中表7所揭示之化合物所組成之群組的化 165 200815431 合物或其藥學上可接受鹽。 5 10 15 20 47· —種用於治療或預防哺乳動物之選自以下所組成之群組的病症之方法··心臟分流手術及移植後之腦性缺損、中風、大腦缺血、脊髓創傷、頭部創傷、圍產期的低氧症、心臟驟停、低血糖神經元損害、痴呆症、阿滋海默氏症、予丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性侧索硬化、眼損害、視網膜病、涊知障礙、自發性及經藥物誘發之帕金森氏症、肌痙孿及與肌痙孿狀態有關之病症，其包括震顫、癲癇、驚厥、偏頭痛、尿失禁、藥物耐受性、藥物戒斷症、精神病、精神分裂症、焦慮症、心境障礙、三叉神經痛、聽力喪失、耳鳴、眼睛之黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛、遲發性運動障礙、睡眠障礙、注意力缺失/ 過動症、及品行障礙，其包括對該哺乳動物投予如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受鹽。 48. 如申請專利範圍第46項之方法，其中該病^選自以下所组成之群組的焦慮症：廣泛性焦溏症、社交焦慮症、驚懼症、創傷後應激性精神障礙及強迫症。 49. 如申料職_46項之方法，其巾麵症為選自以下所組成之群組的心境障礙：抑鬱、躁症、及雙相性情感 P早礙。 50·—種用於治療或預防與麩胺酸機醋能障礙有關之神經及精神障礙的方法，其包括對需要此療法之患者投予能有效治療此等障礙之-數量如巾請專利範圍第i項之化合物或其藥學上可接受鹽。 166 200815431 51.如申請專利範圍第50項之方法，其中進一步包括投予代謝型麵胺酸受體促效劑。 52· —種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第丨項之化合物或其藥學上可接受鹽、及藥學上可接受載劑。 5 Μ·種用於治療或預防哺乳動物之選自以下所組成之群組的病症之組成物：心臟分流手術及移植後之腦性缺才貝、中風、大腦缺血、脊髓創傷、頭部創傷、圍產期的低氧症、心臟驟停、低血糖神經元損害、痴呆症、阿滋海默氏症、予丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化、眼損 1〇害、視網膜病、認知障礙、自發性及經藥物誘發之帕金森氏症、肌痙孿及與服痙孿狀態有關之病症，其包括震顫、癲癇、驚厥、偏頭痛、尿失禁、藥物耐受性、藥物戒斷症、精神病、精神分裂症、焦慮症、心境障礙、三叉神經痛、聽力喪失、耳鳴、眼睛之黃斑變性、侃、 15 腦水腫、疼痛、遲發性運動障礙、睡眠障礙、注意力缺失/過動症、及品行障礙，其中該組成物含有能有效治療或預防此等病症之-數量如巾請專利範圍第i項之化合物或其藥學上可接受鹽。 54.如申請專利範圍第52項之組成物，其進—步包含代謝型 20 麩胺酸受體促效劑。 167 200815431 · 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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