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TW200815418A - New compounds I - Google Patents

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Publication number
TW200815418A
TW200815418A TW096122338A TW96122338A TW200815418A TW 200815418 A TW200815418 A TW 200815418A TW 096122338 A TW096122338 A TW 096122338A TW 96122338 A TW96122338 A TW 96122338A TW 200815418 A TW200815418 A TW 200815418A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
methyl
alkyl
amine
compound
Prior art date
Application number
TW096122338A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeremy Burrows
Fernando Huerta
Fredrik Lake
Torben Pedersen
Didier Rotticci
Tobias Rein
Karin Staaf
Ulrika Yngve
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38846127&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200815418(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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Description

200815418 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎式（I)化合物，為其自由態鹼或藥學上 可接受之鹽，含有該化合物之醫藥配方，及該化合物於治 療上之用途。本發明進一步關於一種製備式⑴化合物之方 法’及於其中所使用之新穎中間物。 【先前技術】 糖原合成酶激酶3 (GSK3)為一種絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激 〆 酶，由兩種異構重組物U與/5 )組成，其係被不同基因編 碼’但在催化功能部位内為高度同系性。GSK3係高度地表 現於中樞與末梢神經系統中。GSK3會使數種受質磷醯基 化，該文質包括r，尽連環素，糖原合成酶，丙酮酸脫氫 酶，及伸長引發因子2b (eIF2b)。胰島素與生長因子會使蛋 白貝激自母B活化，其會使絲胺酸9殘基上之GSK3鱗醯基化， 並使其失活。 阿耳滋海默氏疾病（AD)癡呆症與τ病 i AD之特被為έ忍知力哀退，膽驗能機能障礙與神經元死 亡，神經原纖維纏結，及由澱粉狀蛋白沉積物組成之老 人斑。此等事件在AD中之順序並不明瞭，但咸認是有關聯 的。糖原合成酶激酶3y5 (GSK3石）或r磷醯基化激酶，會在 神經元中選擇性地使微管有關聯之蛋白質r磷醯基化，於 AD腦部中之過高磷醯基化位置處。過高磷醯基化之τ，對 微官具有較低親和力，並以成對之螺旋纖絲蓄積，其係為 於AD腦中構成神經原纖維纏結與神經魅絲線之主要成 121496 200815418 份。這會造成微管之解聚作用，其會導致轴索與神經突營 養障礙之垂死回復。神經原纖維纏結係一致地被發現於一 些疾病中，譬如AD、肌萎縮性側索硬化、Gaum之巴金生氏 徵候簇-癡呆症、腎上腺基底變性、拳擊手癡呆症與頭部損 傷、Down氏徵候簇、腦炎後巴金生氏徵候簇、進行性核上 麻痒、Niemann-Pick氏病及Pick氏病。添加殿粉狀蛋白_ /5至 初生海馬培養物，會造成τ之過高磷醯化，及經由GSK3 /3 活性誘發之似成對螺旋纖絲狀態，接著為軸索輸送之瓦解 及神經元死亡（Imahori 與 Uchida·，J. Biochem. 1997, 121 : 179_188)。 GSK3 /3係優先標識神經原纖維纏結，且已被証實，於AD腦 中，在預纏結神經元中係為活性的。GSK3蛋白質含量亦在 得自AD病患之腦部組織中增加達50%。再者，GSK3/3會使 糖原酵解途徑中之一種重要酶丙酮酸脫氫酶鱗醯基化，並 防止丙酮酸鹽轉化成乙醯基-Co-A (Hoshi等人，PNAS 1996, 93 : 2719-2723)。乙醯基-Co-A對於乙醯膽鹼之合成係為重要 的，該乙醯膽鹼為具有認知功能之神經遞質。澱粉狀蛋白-冷之蓄積為在AD中之早期事件。GSK Tg老鼠顯示在腦部中 經增加含量之澱粉狀蛋白-/5。以鋰餵食之PDAPP老鼠亦顯 示經減少之殿粉狀蛋白-/3含量在海馬中，及減少之殿粉狀 蛋白斑區域（Su等人，生物化學2004, 43 : 6899-6908)。因此， GSK3 /5抑制可在與阿耳滋海默氏疾病及其他上文指稱疾病 有關聯之進展以及認知力不足上，具有有利作用。 慢性與急性神經變性疾病 ΡΒΚ/Akt途徑之生長因子媒介之活化作用，已被証實在神 121496 200815418 經元存活上，係扮演一項關鍵角色。此途徑之活化作用會 造成GSK3 /3抑制。最近之研究（Bhat等人，PNAS 2000，97 : 11074-11079)顯示GSK3 /3活性係在神經變性之細胞與動物模 式中增加，譬如大腦絕血或於生長因子剝奪之後。例如， 活性位置填醯化作用係在易受細胞凋零傷害之神經元中增 加，該細胞凋零為一種常被認為發生在慢性與急性精神變 質性疾病中之細胞死亡類型，該疾病譬如阿耳滋海默氏疾 病、巴金生氏病、肌萎縮性側索硬化、亨丁頓氏疾病與HIV 癡呆症及外傷性腦部傷害；及譬如在絕血性中風中。鋰在 細胞中，及在腦部中，於會造成GSK3召抑制之劑量下，在 抑制細胞凋零上為神經保護性。因此，GSK3召抑制劑可用 於減弱神經變性疾病之過程。 兩極病症（BD) 兩極病症之特徵為躁狂偶發事件與抑鬱偶發事件。鋰已 被使用於治療BD，以其心情安定化作用為基礎。鋰之缺點 為狹窄治療限幅及劑量過度之危險，其可能會導致鋰中 毒。鋰在治療濃度下會抑制GSK3之發現，已提高此酶代表 鋰在腦部中作用之關鍵標的之可能性（Stambolic等人，Curr. Biol. 1996, 6: 1664-1668; Klein 與 Melton; PNAS 1996, 93: 8455-8459; Gould 等人，Neuropsychopharmacology，2005, 30 ·· 1223-1237)。GSK3 抑制劑已在強制漂浮試驗，一種評估抑鬱行為之模式中， 被証實會減少固定化作用時間（O’ Brien等人，J Neurosci 2004, 24(30) : 6791-6798)。GSK3係與兩極II病症中所發現之多晶型 現象有關聯（Szczepankiewicz 等人，Neuropsychobiology· 2006，53 : 121496 200815418 51-56)。因此，GSK3 /3之抑制可在BD之治療上，以及在具 有情感病症之AD病患上，具有治療關聯性。 精神分裂症 累積証據隱含GSK3在心情病症與精神分裂症中之異常 活性。GSK3係涉及多重細胞過程之訊息轉導階式反應’特 別是在神經發展期間。Kozlovsky等人，Am J Psychiatry 2000, 157, 5: 831-833)已發現在精神分裂病患中之GSK3点含量係低於比 較對象41%。此項研究顯示精神分裂症係涉及神經發展之 病理學疾病，且異常GSK3調節可在精神分裂中扮演一項角 色。再者，降低之尽連環素含量，已被報告於顯示精神分 裂症之病患中（Cotter 等人，Neuroreport 1998, 9(7): 1379-1383)。非 典型抗精神病劑，譬如歐蘭雜平（olanzapine)、氣氮平 (clozapine)、奎爾替平（quetiapine)及吉普拉西酮（ziprasidone)，係 經由增加ser9填醯化作用以抑制GSK3，這指出抗精神病劑 可經由GSK3抑制，施加其有利作用（Li X.等人，Int. J_ of Neuropsychopharmacol，2007，10 : 7-19, Epubl· 2006 年 5 月 4 曰）。 糖尿病 胰島素係在骨骼肌肉中，經由脫磷醯基化作用，及因此 是糖原合成酶之活化作用，刺激糖原合成。於靜止狀態下， GSK3係經由脫磷醯基化作用，使糖原合成酶磷醯基化及失 活。GSK3亦過度表現於來自第II型糖尿病患者之肌肉中 (Nikoulina 等人，Diabetes 2000 年 2 月；49(2) : 263-71)。GSK3 之抑 制會增加糠原合成酶之活性，於是經由葡萄糖轉化成糖原， 而降低葡萄糖含量。在糖尿病之動物模式中，GSK3抑制劑 121496 200815418 會降低血漿葡萄糖含量高達50% (Cline等人，Diabetes, 2002, 51 : 2903-2910 ; Ring 等人，Diabetes 2003，52 : 588-595)。GSK3 抑 制可因此在第I型與第II型糖尿病及糖尿病神經病之治療 上，具有治療關聯性。 禿髮 GSK3會使/3_連環素磷醯基化與降解。尽連環素為角質素 合成途徑之效應子。/3-連環素安定化作用可導致增加毛髮 發展。藉由被GSK3構醯基化位置之突變以表現安定化尽連 環素之老鼠，會進行一種類似重新毛髮形態發生之過程 (Gat等人，Cell 1998, 95(5): 605-14))。此等新毛囊會形成皮脂腺 與真皮乳頭，其在正常情況下只於胚胎發生中建立。因此， GSK3抑制可提供光禿之治療。 炎性疾病 GSK3抑制劑提供消炎作用之發現已提升使用GSK3抑制 劑於炎性疾病中供治療介入之可能性（Martin等人，Nat.
Immunol· 2005, 6(8) : 777-784 ; Jope 等人，Neurochem· Res. 2006, DOI 10.1007/S11064-006-9128-5))。發炎係為寬廣範圍症狀之一項共 同特徵，包括阿耳滋海默氏病與心情病症。 癌症 GSK3係被過度表現於印巢、乳房及前列腺癌細胞中，且 最近資料指出GSK3b在數種固態腫瘤類型中，於助長細胞增 生與存活途徑上，可具有一項角色。GSK3在會影響細胞增 生與存活之數種訊息轉導系統譬如WNT、PI3激酶及NFkB 中，係扮演〆項重要角色。GSK3b缺乏之MEF顯示在細胞存 121496 •10- 200815418 所媒’I NFkB途梭上之一項決定性角色（〇u㈣k〇v Av與 BiUadeau DD.，Future 〇nc〇1 2⑻⑷月；别：％娜因此， 购抑制劑可抑制固態腫瘤包括胰、結腸及前列腺癌之生 長與存活。 骨頭相關病症與症狀 已証實GSK3抑制劑可用於治療骨頭相關病症。這已被討 論於例如Tobias等人，關於治療標的之專家見解，麗年2 月，第⑽頁中，抑制劑可用於治療骨頭相關病症或 其他症狀，其係涉及需要新的與增加之骨質形成。骨架之 改造係為連續過程，被系統激素所控制，譬如甲狀旁腺激 素_)、局部因子（例如前列腺素E2)、細胞活素及其他生 物活性物質。兩種細胞類型具有關鍵重要性：骨胚細胞(負 責骨質形成）與破骨細胞（負責骨質耗損）。經由RANK、 RANK配位體及骨整合素原調節系統，此兩種細胞類型會交 互作用’以保持正常骨質轉換_1ΝΗ，當前藥物標的-免疫， 内分泌及代謝病症，2〇〇1，1 : 93]〇2)。 骨質疏鬆症為μ病症’其中低骨頭質量與骨頭微構造 之退化會導致增加之骨頭脆性與斷裂危險。為治療骨質疏 鬆症，兩種主要策略係為無論是抑制骨質耗損或刺激骨質 形成。目前於市場上用於治療骨質疏鬆症之大部份藥物， 係藉由抑制破骨細胞骨質耗損，用以增加骨頭質量。應明 瞭的是，具有增加骨質形成能力之藥物，係在病患中，於 治療骨質疏鬆症上具有报大價值，以及具有增強骨折癒合 之潛力。 121496 200815418 最近之活體外研究指出GSK3召在骨胚細胞分化上之一項 角色。首先，已証實類皮質糖於培養中，在骨胚細胞分化 期間’會抑制細胞循環進展。在此背後之機制係為GSK3点 在骨胚細胞中之活化作用，而造成C—Myc向下調節，與〇丨/§ 細胞循環轉變之阻礙。當使用氯化鋰抑制GSK3 yS時，經減 弱之細胞循環與經降低之oMyc含量係回復正常（Smith等人， J· Biol. Chem·，2002, 277 : 18191-18197)。其次，GSK3 々在有多種 作用間葉細胞系C3H10T1/2中之抑制，會導致顯著增加内源 尽連環素發出訊息活性。其接著會引致驗性麟酸酶與 蛋白質（早期骨胚細胞分化之標記物）之表現（Bain等人， Biochem· Biophys· Res. Commun·，2003, 301 : 84-91)。 【發明内容】 本發明係關於式（I)化合物：
其中： R1係選自胺磺醯基、胺曱醯基、基團-R5-R6，及氮連結之4_7 員飽和環’其視情況含有另一個氮、氧或硫原子；其中該 環係視情況在碳上被一或多個R7取代；且其中若該環含有 另一個氮原子，則該氮係視情況被R8取代； χ1，X2, X3及X4之至少一個係選自N，X1，X2, X3或χ4之其他 121496 -12- 200815418 三個係獨立選自N或C(R9)，其條件是χΐ，χ2, χ3或χ4之不超 過兩個係選自Ν ; R2為i基或氰基； R3為甲基、3-四氫喊喃基或4-四氫威喃基，其中四氫味喃基 係視情況在碳上被一或多個R1 0取代； R4係選自氫、_基、氰基及(^_3烷基，其中q — 3烷基係視情 況被一或多個iS基取代； R5 係選自-0、-C(O)-、-C(0)0-、-C(0)N(Rn)-、-S(0)r-及 -S02N(R12)-;其中R11與R12係獨立選自氫或Cp6烷基，且該 烷基係視情況被一或多個R13取代；且r為〇, 1或2 ; R6係選自C! _6烷基、碳環基及雜環基；其中R6係視情況在 碳上被一或多個R14取代；且其中若該雜環基含有-NH-部份 基團，則該氮係視情況被選自R1 5之基團取代； R7係選自鹵基、氰基、羥基、三氟曱氧基、Ci-3烷氧基及 -3烷基，其中該心^烷基係視情況被一或多個鹵基取代； R9係選自氫、i基、氰基、羥基、胺基、Ch烷基及cv3 烧乳基； R10, R13及R14係獨立選自鹵基、氰基、羥基、胺基、胺磺 醯基、C卜6烷基、C卜6烷氧基、Ci_6烷氧基(：卜6烷氧基、N-(C卜6 烷基）胺基、烷基)2胺基、Cu烷醯胺基、N-(Ci-6烷 基）胺甲醯基、Ν，Ν-((ν6烷基）2胺曱醯基、CV6烷基S(0)a，其 中a為0至2，NJCu烷基）胺磺醯基、烷基）2胺磺醯 基、Q-6烷基磺醯基胺基、碳環基、雜環基、碳環基(^-3 烷基-R16-、雜環基Cu烷基-R17-、碳環基-R18-及雜環基 121496 -13 - 200815418 :其中Rl。，Rl3及Rl4係互相獨立地在碳上被一或多個 R20取代；且# t若該雜環基含有棚部份基團，則該氮係 視情況被選自R2!之基團取代； R16, R17, Rh Rl9 係獨立選自 _〇·、·罐22)_、（(〇)、 -N(R2 3 )C(〇)_、_c(〇)n(r2 4 )_、_s(〇)s、_s〇2 罐2 5 )及娜2 6 其中R22, R' R24, r25及r26係獨立選自氫與Cl旧基；且s 為0, 1或2 ; R，R及R係獨立選自Ci _4烧基、碳環基、雜環基、卜4 烷基碳環基、-Ch烷基雜環基、Ci 4烷醯基、Ch烷基磺醯 基及Ci-4烷氧羰基；其中R8，R15及可互相獨立地視情況 在碳上被一或多個R27取代；且 R與R係獨立選自函基、氰基、經基、三氟甲氧基、三 氟甲基、胺基、甲基、乙基、苯基、環丙基、環丁基、甲 氧基、乙氧基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、 甲烷磺醯基、乙基磺醯基及苯基； 為其自由態驗或藥學上可接受之鹽。 本發明之一方面係關於式（I)化合物，其中 R1為基團-R5-R6，或氮連結之4-7員飽和環，其視情況含有 另一個氮、氧或硫原子；其中該環可視情況在碳上被一或 多個R7取代；且其中若該環含有另一個氮原子，則該氮係 視情況被R8取代； X、X2，X3及X4之至少一個係選自N，χ1，χ2，χ3或χ4之其他 三個係獨立選自Ν或C(R9)，其條件是χΐ，χ2，χ3或X4之不超 過兩個係選自Ν ; 121496 -14- 200815418 R2為鹵基或氰基； R3為甲基或4-四氫旅喃基’其中該四氫哌喃基係視情況在 碳上被一或多個Rio取代； R4係選自氫、鹵基、氰基及q—3烷基，其中該烷基係視 情況被一或多個鹵基取代； R5 係選自·〇-、-C(O)-、-C(0)〇-、_c(〇)N(Rn)·、-S(0)r-及 -S〇2N(Ri2)-;其中Rii與Ri2係獨立選自氫或Ci6烷基，且該 烧基係視情況被一或多個R13取代；且r為〇或2 ; R6係選自Ci _6烷基、碳環基及雜環基；其中R6係視情況在 碳上被一或多個R14取代；且其中若該雜環基含有—见^部份 基團，則該氮係視情況被選自R1 5之基團取代； R7係選自鹵基、氰基、羥基、三氟曱氧基、C13烷氧基及 G _3娱:基’其中該Q _3烧基係視情況被一或多個_基取代； R9係選自氫、_基、氰基、羥基、Ci-3烷基及Ci-3烷氧基； R10, R13及R14係獨立選自！S基、氰基、羥基、胺基、胺磺 酸基、Ci-6烷基、Ci-6烷氧基、Cb6烷氧基Ch烷氧基、NJCh 烷基）胺基、N^NKCh烷基）2胺基、Ch烷醯胺基、NJCu烷 基）胺甲醯基、HN-A _6烷基)2胺曱醯基、Q ·6烷基S(0)a，其 中a為0至2，N-CCVe烷基）胺磺醯基、Ν，Ν-(ν6烷基）2胺磺醯 基、C! _6烷基磺醯基胺基、碳環基、雜環基、碳環基Ci3 烷基-R16-、雜環基Cu烷基-R17-、碳環基-Ri8-及雜環基 -R1 9 其中R1 G，R13及R14係互相獨立地視情況在碳上被一或 多個R20取代；且其中若該雜環基含有-NH-部份基團，則該 氮係視情況被選自R2 1之基團取代； 121496 -15- 200815418 R16，R17，RU 及 Rl9 係獨立選自-〇-、_n(r22>、_c(〇>、 -N(R )C(0)-、c(〇)n(r2 4)_、_s(〇)s -、-S〇2 N(R2 5)-及 _n(R2 6 )S02 -; 其中圮2，汉23，1124 5圮5及圮6係獨立選自氫或(：：卜6烷基；且8 為〇, 1或2 ; R8, R15及RU係獨立選自Ci·4烷基、碳環基、雜環基、_Ch 烷基％1¼基、_Cij烷基雜環基、Cl &烷醯基、烷基磺醯 基及cw烷氧羰基；其中R8，R15及R2〗可互相獨立地視情況 在碳上被一或多個R27取代；且 R兵R係獨立選自_基、氰基、經基、三說甲氧基、三 氟甲基、胺基、甲基、乙基、苯基、環丙基、環丁基、曱 氧基、乙氧基、曱胺基、乙胺基、二曱胺基、二乙胺基、 甲烧磺醯基及乙基磺醯基； 為其自由態鹼或藥學上可接受之鹽、活體内可水解醋、溶 劑合物或鹽之溶劑合物。 任何或所有本發明化合物，除了對GSK3之選擇性抑制作 用以外，係對GSK3具有有效抑制作用。 本發明之另一方面係關於式①化合物，其中R2為鹵基。 本發明之又另一方面係關於式⑴化合物，其中R2為氟基。 本發明之另一方面係關於式（1)化合物，其中以為孓四氫 哌喃基或甲基。 本發明之又另一方面係關於式①化合物，其中R4為氫或 Cj-3烷基，其中該。—3烷基係視情況被一或多個齒基取代。 根據本發明之一項具體實施例，圮為心3烷基。根據本發 明之另一項具體實施例，R4為甲基。根據本發明之一項具 121496 -16 - 200815418 體實施例，R4為三氟甲基。 本發明之一方面係關於式⑴化合物，其中R5為_C(〇)_或 -s(0)r-，且r為〇或2。根據本發明之一項具體實施例，rS為 •C(0)-。根據本發明之一項具體實施例，且^為 2 〇 其中R5為-0-或 本發明之一方面係關於式①化合物 C(0)0- 〇 本發明之另一方面係關於式①化合物，其中R5為 -CXOMRii)·或_s〇2N(ri2)_;其中Rll與Rl2係獨立選自氫或 Ci - 6燒基。 本發明之又另一方面係關於式⑴化合物，其中R6為A 4 烷基或雜環基；其中R6係視情況在碳上被一或多個R"取 代；且其中若該雜環基含有-部份基團，則該氮係視情 況被選自R15之基團取代。根據本發明之一項具體實施例， 烷基為甲基、乙基、丁冬基、丁_3_基、丙冬基及第三 丁基根據本發明之另一項具體實施例，該雜環基係選自 嗎福啉基、高嗎福啉基、六氫吡啶基、四氫吡咯基、一氮 四圜基、&氫t井基、高六氫❹基及高六氫七井基。根 據本發明之又另_項具體實施例，該雜環基係選自六氯咐 疋基 '四氫吡咯基、一氮四圜基及六氫吡畊基。 輕據本毛明之一項具體實施例，r14為。卜6烷氧基、鹵 基、14CW烷基、碳環基、雜環基及N，N-(Cl·6烷基)2胺基；其 中R係視情况在碳上被一或多個R2〇取代。 據本^明之一項具體實施例，Rl5為c卜4烧基或碳環； 121496 -17- 200815418 其中R1 5係視情況在碳上被一或多個R2 7取代。 本發明之一方面係關於式①化合物，其中R8為q _4烷 基，且其中R8可視情況在碳上被一或多個R27取代。 根據本發明之一項具體實施例，R27為羥基、鹵基、乙氧 基、甲氣基或苯基。 本發明之另一方面係關於式①化合物，其中X2, $及X4
之至）一個係選自N，X2, X3或X4之其他兩個係獨立選自N 或C(R )。根據本發明之一項具體實施例，X3或X4為N。 本發明之又另一方面係關於式（I)化合物，其中R9為氫、 甲基一氟甲基、二氟甲氧基或齒基。根據本發明之一項 具體實施例，R9為氫。根據本發明之一項具體實施例，其 中R之一為鹵基。根據本發明之另一項具體實施例，該鹵 基為氣基。 之其他適當意義為例如氟基、氰基、甲基及乙基，而 R11與R12之其他適當意義為例如氫與Ci 3烷基。 本發明之一方面係關於式（I)化合物，其中 Rl為基團-R5 -R6 ; :’X2，x3及X4之至少一個係選自N，χ1，χ2，χ3或χ4之其他 三個係獨立選自N_R9)，其條件是义义^4之不超 過兩個係選自N ; ° R2為鹵基； R為甲基或4-四氫嗓π南基； 、為c卜3烧基’其中該燒基係視情況被—或多個齒基取 121496 •18- 200815418 R5 係選自-Ο-、-C(〇>、_c(〇)〇_、（⑼N(R")、_s(〇)r 及 -so2n(r12)-;其中尺"與Rl2係獨立選自氯或^烧基，且該 烷基係視情況被一或多個Ri3取代，且r為2 ; R6為（VW基或雜環基，·其中於係視情況在碳上被一或多 個R取代，且丨中若該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮 係視情況被選自5之基團取代； R9為氫或鹵基； R"係選自鹵基、Cl_6烷基' 碳環、n，n_(Ci-6烷基)2胺基、雜 %基及Ch院氧基；其中r14係視情況在碳上被—或多個r2〇 取代； R15為CV4燒基或碳環；其中Rl5係視情況在碳上被一或多個 R27取代；且 R20與R27係獨立選自鹵基、甲氧基、乙氧基及苯基。 本發明之另一方面係關於如請求項丨或2之化合物，其中r1 為基團-R5-R6; Χ1，χ2, χ3及χ4之至少一個係選自N，χΐ，χ2, χ3 或χ4之其他三個係獨立選自N4C(R9)，其條件*χ1,Χ2，Χ3 或X4之不超過兩個係選自N; R2為鹵基；R3為4_四氫哌喃 基，尺為（：卜3烷基；尺5為_(：(〇)或_8(〇)^與_8〇2叫汉12)-;且犷為 2; R6為Cl6烧基或雜環基；其中若該雜環基含有·狐部份 基團，則該氮係視情況被選自R15之基團取代；R9為氛；^ 為Ci - 4燒基。 本發明亦提供選自以下之化合物： &氟-N-[5_(甲磺醯基）P比唆_2_基]·4_[2_甲基+(四氫_2h_哌味< 基）-1Η-咪唾_5-基 >密咬-2-胺鹽酸鹽； 121496 -19- 200815418 一氮四圜-1-基-[3-氣基-5-[[5-氟基斗[3-甲基-2-(三氟甲基）味峻 -4-基]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-2-基]甲酮鹽酸鹽； N-[5-氣基-6-(六氫u比唆-1-基羰基）被咬-3·基]-5-敗基-4-[2-甲基 小(四氫-2H-哌喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2·胺鹽酸鹽； N-[5-氣基-6-(六氫p比σ定-1-基魏基比σ定-3-基]-4-(1，2-^ —甲基-1Η-咪唑-5-基）-5-氟基嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-[5-氣基-6·(六氫吡啶小基羰基）吡啶-3-基]-5-氟基-4-[l-甲基 -2-(三氟甲基）-iH_咪唑_5-基]嘧啶-2-胺鹽酸鹽；及 N-[5-氣基-6-(六氫吡啶小基羰基）吡啶·3_基]-5-氟基冬[1-(四氫 -2Η·哌喃-4-基）-2-(三氟甲基）-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 或其他其藥學上可接受之鹽或自由態鹼。 本發明亦提供選自以下之化合物： 5-氟-Ν-[6-(曱磺醯基）吡啶_3_基]-4-Ρ-甲基小(四氫-2Η-哌喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺； 5-氟-Ν-{5-[(4-甲基六氫吡畊小基）幾基风啶_2_基卜4-[2-甲基 •Κ四氫-2Η-哌喃_4_基）_1Η-咪唑-5-基]。密啶-2-胺； 5-氟-Ν-{6-[(4-甲基六氫吡畊小基）羰基]吡啶—3-基}冬[2_甲基 小(四氫-2Η-哌喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]嘴啶-2·胺； Ν-[6-(—氮四圜-丨_基羰基）吡啶基]_5_氟基斗[2_曱基四氫 -2Η4喃-4-基>4Η_咪唑-5-基]嘴啶-2-胺； (6-乙氧基咐咬；基）_{5_氟基冰甲基·3_(四氫_哌喃冰基）_3Η_ 咪唑-4-基]-嘧啶_2_基}_胺； {5氟基·4-[2-甲基各(四氫碌喃_4•基）-3Η-味峻-4-基]-哺咬-2-基Η2-甲氧基·嘧啶_5_基）_胺； 121496 200815418 N-丁 -2-基-5-[[5-氟基-4-[2-甲基-3-(氧陸圜-4-基）咪嗤-4-基]π密u定 •2-基]胺基]-正-丙基-p比π定-2-叛醯胺； (3,3-二氟四氫吡咯-1-基）_[5-[[5-氟基-4-[2-甲基-3-(氧陸圜冰基） 咪唑-4-基]嘧啶-2-基]胺基 >比啶-2-基]甲酮； [5-[[5-氟基_4-[2-甲基-3-(氧陸圜-4-基）味峻-4-基ρ密淀-2-基]胺基] 峨σ定-2-基]-(3-甲基-1-六氫p比淀基）曱酮； 5-[[5-氟基-4-[2-甲基-3-(氧陸圜-4-基）咪唑-4_基]嘧啶-2-基]胺 基]-N-甲基丙-2-基-说啶-2-羧醯胺； [5-[[5_氟基_4_[2_甲基·3-(氧陸圜-4-基）咪唑-4-基]嘧啶-2-基]胺基] 吡啶-2-基]-[4-(4-氟苯基）-1-六氫吡啶基]甲酮； (4·乙基六氫吡畊-1-基）-[5-[[5-氟基甲基-3-(氧陸圜-4·基户米 唑-4-基]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-2-基]曱酮； (4-丁基六氫吡畊-1-基）-[5-[[5-氟基-4-[2-甲基-3-(氧陸圜-4_基户米 唑-4-基]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-2-基]曱酮； N-乙基_5-[[5-氟基-4-[2-曱基-3-(氧陸圜冬基户米唑·4-基]嘧啶-2-基]胺基PN-丙_2_基4啶-2_羧醯胺； [5-[[5-氟基-4-[2-甲基-3-(氧陸圜冬基）咪唑-4-基]嘧啶-2-基]胺基] 口比°定-2-基]-(1-六氫峨咬基）曱酮； [5-[[5-氟基_4-[2-甲基-3-(氧陸圜-4-基）咪唑-4-基]嘧啶-2-基]胺基] 吡啶-2-基]-(4-丙_2_基六氫吡畊-1-基）甲酮； 5-[[5-氟基-4-[2-曱基-3-(氧陸圜-4-基）咪唑-4-基]嘧啶-2-基]胺 基]-N，N-二丙_2_基-吡啶-2-羧醯胺； (2,6-二甲基小六氫吡啶基）_[5_[[5·氟基_4_[2_曱基斗(氧陸圜-4· 基）哺唑冰基]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-2-基]甲酮； 121496 -21 - 200815418 5-[[5-氟基-4-[2-甲基-3-(氧陸圜-4-基）咪唑-4-基]嘧啶-2-基]胺 基]-N，N-二丙基-吡啶-2-羧醯胺； [5-[[5-氟基-4-[2-甲基各(氧陸圜·4·基）咪唑斗基]嘧啶_2_基]胺基] 吡啶-2-基]-(4-甲氧基小六氫吡啶基）甲酮； Ν-乙基-5-[[5-氟基-4_[2-甲基_3-(氧陸圜-4_基户米唑-4-基]嘧啶-2-基]胺基]-Ν-曱基-峨啶-2-羧醯胺； [5-[[5-氟基_4·[2-甲基-3·(氧陸圜_4_基）咪唑·4-基]嘧啶-2-基]胺基] 叶匕σ定-2-基]-(4-甲基-1-六氫ρ比σ定基）甲酮； (4-苄基六氫吡畊-1-基）-[5-[[5-氟基-4-[2-甲基·3·(氧陸圜-4-基）咪 唑-4-基]嘧啶_2_基]胺基]吡啶-2-基]甲酮； (4,4_二氟小六氫吡啶基）-[5-[[5-氣基-4-[2-曱基-3-(氧陸圜-4-基） 咪唑-4-基]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-2-基]曱酮； N-爷基-5-[[5-氟基-4-[2-甲基-3-(氧陸圜-4-基）口米唾-4-基]喊咬-2-基]胺基]-N-丙-2-基比咬-2-魏酿胺； 5-[[5-敗基-4-[2-甲基-3-(氧陸圜-4-基）味。坐-4-基]。密唆-2-基]胺 基]-N-甲基-N-(2-甲基丙基）p比σ定-2-魏酸胺； [5-[[5-敗基_4-[2-甲基_3·(氧陸圜_4-基户米峻冰基]嘴σ定-2-基]胺基] 峨唆-2-基]_(4_默基-1·六氫ρ比咬基）甲gig ; N-卞基-N-乙基-5_[[5-氟基-4-[2-甲基，3-(氧陸圜-4-基）味峻-4_基] 嘧啶-2-基]胺基]吡啶-2-羧醯胺； (4-丁 -2_基六氫吡畊小基）-[5-[[5-氟基-4-[2-甲基-3_(氧陸圜-4_基） 咪唑-4-基]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-2-基]曱酮； N_(環丙基甲基）-5-[[5-氟基冬[2-甲基-3-(氧陸圜_4_基）味唑-4-基] ,咬-2-基]胺基]-正-丙基比咬_2_叛醯胺； 121496 -22- 200815418 [5_[[5·氟基_4_[2-甲基-3-(氧陸圜-4-基）味唑冰基密啶i基]胺基] 吡啶-2·基]-[4-(4-氟苯基）六氫吡畊小基]甲晴； 1>[[5-氟基-4-[2_甲基_3-(氧陸圜-4-基）味唑冰基]嘧啶_2·基]胺基] 口比σ定-2-基]-(4-丙基六氫外匕_小基）甲酮； Ν，Ν-二乙基-5·[[5·氟基-4_[2-甲基_3-(氧陸圜_4_基户米唑·4_基]嘧 11定-2-基]胺基风σ定_2_魏醯胺； Ν·(3-一甲胺基_2,2_一甲基·丙基）-5-[[5·氟基-4-[2·甲基各(氧陸圜 -4-基）咪唑冰基 >密啶_2_基]胺基风啶_2_羧醯胺； (3,5-二甲基-1-六氫吡啶基）·[5_[[5_氟基斗[2_甲基净(氧陸圜冬 基）味唾-4-基]嘧啶-2-基]胺基]吡啶基]甲酮； 5-[〇氟基-4-[2-甲基-3_(氧陸圜-4-基户米唑-4-基]π密啶基]胺基] 吡啶-2-羧酸甲酯； 氮四圜_1_基_[3_氣基_5-[[5-氟基-4_[2-甲基_3_(氧陸圜冬基）口米 嗤-4-基],σ定_2_基]胺基]ρ比σ定_2_基]甲_ ; [3-氣基_5〇氟基冬[3-(氧陸圜+基）-2-(三氟甲基户米唑冬基]嘧 ϋ定-2-基]胺基]?比咬_2_基]_(4_甲基六氫峨畊]•基）曱酮； [3-氣基-5-[[5-氟基-4-[3-甲基-2-(三氟甲基户米唑+基]嘧啶1基] 胺基 >比咬-2-基]_(4_甲基六氫p比畊小基）甲酮； N-[6-(—氮四圜+基羰基）吡啶_3·基]冬(1，2_二甲基_ih-咪唑_5_ 基）·5·氟基嘴唆-2-胺； 4-(1，2_二甲基_1H_咪唑·5_基）_5•氟-N_{6_[(4_甲基六氫吡畊小基） 羰基]吡啶-3-基}嘧啶-2-胺； N-[6-(—氮四圜小基羰基）_5_氯基吡啶；基μ·(ι，2·二曱基_1Η-味4-5-基）-5-氟基嘧啶-2-胺； 121496 -23- 200815418 N-{5-氯基-6·[(4·甲基六氫吡畊+基）魏基]吡啶_>基}冰(1，2-二 甲基-1H-口米唾-5-基）-5-氟基。密。定-2-胺； {5-氣基-4-[2·甲基-3-(四氫4喃_4_基）-3H-咪唑-4·基]-嘧嗓_2_ 基}-[6-(丙-2-基續醯基）-p比。定_3_基]-胺； (6-乙烧磺醯基-p比啶_3_基）·{5_氟基冰[2-曱基-3_(四氫·味喃_4_ 基）-3Η-咪唑-4·基]-嘧啶-2-基}-胺； 5_[[5_氟基-4_[2_甲基-3·(氧陸圜冰基）-2,4-二氫咪嗤冰基]哺淀-2- 基]胺基];(2,2,2-三氟乙基）说啶-2_磺醯胺； Ν，Ν-二甲基-5_[[4_[2·甲基_3_(氧陸圜冰基）_2,4_二氫咪唾冰基辣 °定-2-基]胺基]ρ比。定-2-績胺；及 {5-氟基冬[2-甲基-3-(四氫-哌喃_4_基）-3H-咪唑-4·基]-嘧啶-2-基}-[6-(4-甲基-六氫吡畊績醯基）_吡啶-3_基]-胺； 為其自由態驗或藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供選自以下之化合物： 5-[[5_氟基-4-[2-甲基-3_(氧陸圜-4-基户米唑-4-基]嘴啶_2_基]胺基] 吡啶-2-羧酸鋰； 一氮四圜-1-基-(3,5·二氣吡啶_2_基）曱酮； (3,5-二氯吡啶-2-基）-(4-曱基六氫吡畊小基）甲酮； 5-溪-说啶-2-磺酸（2,2,2-三氟-乙基）-醯胺； H5-溴-批啶-2_磺醯基）_4·曱基-六氫吡畊； 5-溴^比啶-2-磺酸二甲基醯胺；及 3,5_二氣_2_(六氫吡啶-1-基羰基风啶。 該化合物可在為獲得式（I)化合物之方法中作為中間物使 用0 121496 -24· 200815418 在本專利說明書中，"烷基"一詞包括直鏈與分枝鏈烷基 兩者，但對個別烷基譬如"丙基"之指稱，係僅專指直鏈變 型。例如，"Cl_6烷基"與”CiM烷基，，，包括曱基、乙基、丙 基、異丙基及第三-丁基。但是，對個別烷基譬如,，丙基"之 指稱，係僅專指直鏈狀變型，而對個別分枝鏈烷基譬如" 異丙基"之指稱，係僅專指分枝鏈變型。類似慣例係適用於 其他基團，例如，，碳環基Cid烷基_R16"，包括碳環基曱基 -R16、碳環基乙基也6及2_碳環基乙基_r10。 鹵基"一詞係指氟基、氯基、溴基及碘基。 在選用取代基係選自"一或多個”基團之情況下，應明瞭 此定義係包括所有取代基均選自所指定基團之一，或取代 基係選自所指定基團中之兩種或多種。 面”4-7員飽和雜環族基團"為含有4_7個原子之飽和單環狀 環’其中至少一個原子係選自氮、硫或氧，除非另有指明， 否則其可經碳或氮連接，其中偶·基團可視情況被_c(〇)_ 置換’且硫原子可視情況被氧化而形成S-氧化物。"4_7員飽 和雜環族基團"―詞之實例與適當意義，係為嗎福琳基、、六 ，基、二氧陸園基、以二氧伍圜基、U-氧硫伍園 土:四氫味録、四氫—基、六氫ρ㈣基、㈣咬基、 四氫^嘻基、硫代嗎福4基、高六氫ρ㈣基及四氫旅鳴基。 "氮連結之4-7員飽和環，其視情況含有另一個氮、氧或 硫^子”係為含有4·7個原子之飽和單環狀環，經由包含在 ::中之氮原子連結至式(1)之含χ1_χ、。此環視情況含有 -個選自氮、硫或氧之雜原子’其中偶-基團可視情況 121496 -25 - 200815418 2娜置換，且選用硫原子可她兄被氧化而形K氧化 。鼠連結之4_7員飽和環，其視情況含有另—個氮、氧 或，原子"之特定實例，係為六氫峨啡+基與嗎福琳基，特 別是嗎福琳基。 "雜環基”為含有4_12個原子之飽和、部份飽和或不飽 和，单或雙環狀環，其中至少—個原子係選自氮、硫或氧， 除非另有指明，否則其可經碳或氮連接，其中偶-基團可 視情況被-C(O)-置換，環氮原子可視情況帶有俨美， i 形成：級化合物或環氮，及’或硫原子可視情況被氧化而形 成N-氧化物與或s_氧化物。”雜環基"一詞之實例與適當意 義，係為嗎福琳基、六氫峨咬基”比唆基、喊喃基”比略 基、異嘆唾基、+ 朵基”奎琳基”塞吩基、U-苯并二氧伍 圜稀基、違二録、六氫㈣基、㈣録、四氫Μ基、 硫代嗎福啉基、二氫吡咯基、高六氫吡畊基、3,5_二氧六氫 吡啶基、四氫哌喃基、咪唑基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、 異吟唾基、Ν-甲基峨洛基、4·Ρ比咬酮、l異峰仙、：四土氯 峨略酮、4-遠唾咬酮”比$_Ν_氧化物及如林_ν_氧化物。於 本發明之一方面，"雜環基"為含有5或6個原子之飽和、部 份飽和或不飽和、單或雙環狀環，其中至少一個原子係選 自氮、硫或氧，除非另有指明，否則其可經碳或氮連結， 偶-基團可視情況被<⑼置換，且環硫原子可視情況被 氧化而形成S-氧化物。 Μ碳裱基”為飽和、部份飽和或不飽和，單或雙環狀碳環， 含有3-12個原子；其中_CH2_基團可視情況被<(〇)_置換。特 121496 -26 - 200815418 疋曰之，奴J衣基，’為含有5或ό個原子之單環狀環，或含有 9或10個原子之雙環狀環。關於"碳環基，，之適當意義包括 環丙基、環丁基、㈠同基環戊基、環戊基、環戊烯基、環 己基、％己烯基、苯基、茬基、四氫莕基、氫茚基或1-酮 基氫茚基。 "Cm烧氧基”之實例包括甲氧基、乙氧基及丙氧基。，，Ci 6 烷醯胺基t貝例包括甲醯胺基、乙醯胺基及丙醯基胺基。 %-6烧基S(0)a，其中a為〇, M2”之實例，包括甲硫基、乙 硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基及乙基 磺醯基。”CV6烷醯基”之實例包括丙醯基與乙醯基。"N_(Ci 6 烷基）胺基之實例包括甲胺基與乙胺基。，，N，N_(Cl ·6烷基）2 胺基’’之實例包括二-Ν-甲胺基、二_(Ν_乙基）胺基及Ν-乙基_Ν-甲胺基。N-Cq -ό烷基）胺磺醯基”之實例為Ν_(甲基）胺磺醯基 與Ν-(乙基）胺磺醯基。” N，N_(Cij烷基）2胺磺醯基，，之實例為 N，N-(二曱基）胺磺醯基與N•(甲基>N_(乙基）胺磺醯基。"n_(Ch 烷基）胺甲醯基”之實例為甲胺基羰基與乙胺基羰基。 ” Ν，Ν-((^·6烷基L胺甲醯基”之實例為二甲胺基羰基與甲基 乙胺基羰基。”烷基磺醯基胺基"之實例包括甲基磺醯基 胺基、異丙基磺醯基胺基及第三_丁基磺醯基胺基。，，Ci 6烷 基磺醯基”之實例包括甲基磺醯基、異丙基磺醯基及第三_ 丁基磺醯基。 'q—4烷基碳環基”與”烷基雜環基”術語，包括一與 四個碳原子間之直鏈與分枝鏈烷基兩者，其接著個別連結 至碳環或雜環。術語碳環與雜環均如上文定義。因此，Cl 4 121496 -27· 200815418 烧基碳環基之非限制性實例，包括芊基、2_苯基乙基、μ 苯基乙基、環丙基甲基及環己基乙基。Ch烧基雜環基之 非限制性實例包括吡啶；基甲基、氧伍圜_2•基_甲基、以冬 六氫峨咬基）乙基及1_嘧吩-2_基乙基。 本發明化合物之適當藥學上可接受之鹽係為例如足夠鹼 f生之本叙明化合物之酸加成鹽，例如與例如無機或有機酸 之酸加成鹽，該酸類例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三. 氟醋酸、擰檬酸或順丁烯二酸。此外，足夠酸性之本發明 化合物之適當藥學上可接受鹽，係為鹼金屬鹽，例如鈉或 鉀鹽，鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽，銨鹽，或與提供生理 學上可接受陽離子之有機鹼之鹽，例如與甲胺、二甲胺、 一甲胺’、氫峨σ疋' 嗎福琳或參-(2-經乙基）胺之鹽。 二式（I)化合物可具有立體原中心及/或幾何異構中心 (Ε-與Ζ-異構物）’且應明瞭的是，本發明係涵蓋所有此種光 學、非對映異構物及幾何異構物，其具有GSK3抑制活性。 本發明係關於式（1)化合物之任何及所有互變異構形式， 其具有GSK3抑制活性。 式ω化合物之定義亦包括其活體内可水解酷類、溶劑合 物或鹽之溶劑合物。 亦應明瞭的是，某些式（1)化合物可以已溶劑化合以及未 溶劑化合形式例如水合形式存在。應明瞭的是，本發明係 涵蓋具有GSK3抑制活性之所有此種溶劑化合形式。 製備方法 或其藥學上可接受 本發明亦提供一種製備式①化合物 121496 •28- 200815418 之鹽或其活體内可水解酯之方法，此方法包括·· a) 使式（II)嘧啶：
與式（III)化合物反應：
其中Y為可置換基團；且 除非另有指明，否則^^，^，^^^。，:^及义均如式⑴ 中之定義； 及接著視情況： b) 使式（I)化合物轉化成另一種式⑴化合物； c) 移除任何保護基；及 d) 形成藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 Y為如上文所提及之可置換基團。關於γ之適當意義為例如 鹵基（譬如氯基、溴基或碘基）或磺醯基氧基（譬如三氟甲烷 磺醯基氧基）。根據本發明之一項具體實施例，Y為氯基、 漠基或蛾基。 關於上述反應之特定反應條件如下： 步驟a):式（II)胺類與式（111)化合物可在標準Buchwald_
Hartwig條件下（例如，參閱7
Chem. Soc., 119? 8451 ； ，苓 m 丄 Am· Chem. Soc； 118, 7215 ·，J. Am. 丄 Am· Chem· Soc·，125, 6653 ·，J· 〇rg. Chem·，62, 1568與6066)—起反應，例如於醋酸鈀存在下，在適當溶劑 121496 -29- 200815418 中，例如芳族溶劑，譬如甲苯、苯或二甲苯，使用適當鹼， 例如無機鹼，譬如碳酸鉋，或有機鹼，譬如第三-丁醇鉀， 於適當配位體存在下，譬如2,2，_雙（二苯基膦基聯茬或2_ 二環己基膦基-2，，4，，6，-三異-丙基聯苯，且在25至8(rc範圍 之溫度下。 式（II)嘧啶類，其中R3為甲基；且圮與圮均如式⑴中之定 義，可根據圖式1製成：
〆 I
2) Me3SnCI -78叱至rt
1) i-BuLi, THF, -78 〇C
28% NH4OH/PrOH 1:3 MW140C, 10 巴，3h 78%
\ 圖式1 式（II)嘧啶類之合成係描述於圖式2中，其中Rx係選自相 同或不同q_6烷基，且R2，R3及R4均如式①中之定義。
圖式2 121496 -30- 200815418 式⑽化合物係為市購可得之化合物，或其係為文獻上已 知，或其可藉由此項技藝中已知之標準方法製成。 式（iv)化合物，其中r3具有一般結構Ra_CH_Rb，其中『與 Rb為氫或一起形成四氫哌喃環，其中R4為氫或烷基了 其中該烷基可視情況被一或多個_基取代，且其中y 為氟基，而RX，如上文定義，可根據圖式3製成，其中 (Vb)—人/R3
N—Ο (Va) 1)
ΊΤ HOAc, MeOH，0 °C 2) NaBH3CN, RT 3)
IX R4^〇^r4 THF, 50 °C (Vc)
N—〇 (Vd) 4) Pd/C, H2 EtOH 5) NaOMe, EtOH, Δ
、〆 人 \ ο Rx Selectfluor MeOH, R3 -70〇c 至 RT (IV)
DMFDMA DMF.A
圓式3 式（Va)、（Vb)及（Vc)化合物係為市購可得之化合物，或其 係為文獻上已知，或其可藉由此項技藝中已知之標準方法 製成。化合物（Vf)可環繞烯烴以無論是E或z構形存在。 式（la)化合物可經由使酸中間物（VI)與一級或二級胺類反 應而製成，如圖式4中所示。此反應可藉由將酸或羧酸鹽與 偶合劑，於極性非質子性溶劑中混合，接著添加一級或二 級胺而達成。醯胺化條件係涉及例如將該羧酸鹽或酸、偶 121496 -31 - 200815418 合劑（譬如HBTU或CDI)、鹼譬如DIPEA之混合物一起採用於 溶劑中，譬如DCM、队甲基四氫吡咯酮或二甲基甲醯胺， 然後，在室溫下添加胺。在此實例中，C(〇)NR28r29係被定 義為上述-R5 -R6。
X=OH 酸 x=〇u羧酸鋰鹽
圖式4 應明瞭的是，本發明化合物中之某些不同環取代基可藉 由標準芳香族取代反應引進，或藉習用官能基修正而產 生，無論是在上文所提及方法之前或緊接於其後，且其本 身係被包含在本發明之方法方面中。此種反應與修正，包 括例如取代基利用芳香族取代反應之引進、取代基之還原 作用、取代基之烷基化作用及取代基之氧化作用。關於此 種程序之試劑與反應條件係為化學技藝上所習知。芳香族 取代反應之特定實例，包括引進硝基，使用濃硝酸，引進 醯基，使用例如_化醯與路易士酸（譬如三氯化鋁），於 Friedel Crafts條件下；引進烷基，使用烷基鹵化物與路易士 酸（譬如三氯化鋁），於Friedel Crafts條件下；及引進鹵基。 修正之特定實例，包括硝基之還原成胺基，藉由例如以鎳 觸媒之催化氫化作用或以鐵處理，於鹽酸存在下，並加熱； 烷硫基之氧化成烷基亞磺醯基或烷基磺醯基。 121496 -32- 200815418 亦應明瞭的是，在本文中所提及之一些反應中，可能必 須/想要保護化合物中之任何敏感性基團。其中必須或轉要 保護之情況，以及用於保護之適當方法，係為熟諳此藝者 所已知。習用保護基可根據標準實務使用（關於說明，可表 閱 T· W· Green，有機合成之保護基，John Wiley & Sons，1991)。因 此，若反應物包含譬如胺基、羧基或羥基之基團，則一护 可能期望在本文所提及之一些反應中保護該基團。 對於胺基或烷胺基之適當保護基，係為例如醯基，例如 烷醯基，譬如乙醯基，烷氧羰基，例如曱氧羰基、& > 基或第三-丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如芊氧羰基，或芳 醯基，例如苯甲醯基。關於上文保護基之去除保護條件方
\ 將必須隨著保護基之選擇而改變。因此，例如醯基，嬖如 烷醯基，或烷氧羰基或芳醯基，可例如以適當鹼，譬^鹼 金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或鈉，藉由水解作用移除。 或者’醯基’譬如第三-丁氧羰基’可例如經由以適當酸， 譬如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟醋酸處理而移除，而芳基 氧幾基，譬如爷氧絲，可例如在觸媒上，譬如碳載把， 藉由氫化作用’或經由以路易士酸例如參(三氟醋酸)硼處理 而㈣。對於—級胺基之適當替代保護基為例如献醯基， 其可藉由以烷基胺例如二甲胺基丙胺，或以肼處理而移土除。 對於經基之適當保護基為例如醯基，例如貌醯基，聲如 乙醯基，芳醯基’例如苯甲醯基，或芳基甲基，例如节基。 :於上文保護基之去除保護條件，將必須隨著保護^選 而改變。因此’例如醯基’譬如烷醯基或芳醯基，可例 121496 -33 - 200815418 如以適當驗，譬如驗金屬氫氧化物，例如氫氧化鐘或納， 藉由水解作用移除。或者，芳基曱基，譬如苄基，可例如 在觸媒上，譬如碳載鈀，藉由氫化作用移除。 對於羧基之適當保護基為例如酯化基團，例如甲基或乙 基，其可例如以驗，譬如氫氧化納，藉由水解作用移除， 或例如第三-丁基，其可例如以酸，例如有機酸，譬如三氟 醋酸處理而移除，或例如宇基，其可例如在觸媒上，譬如 碳载鈀，藉由氫化作用移除。 保護基可在合成中之任何合宜階段下，使用化學技藝上 習知之習用技術移除。 一般方法 所使用之所有溶劑均為分析級，且市購可得之無水溶劑 係例行性地用於反應。反應典型上係在氮或氬之惰性大氣 下進行。 iH，19F及13CNMR光譜係被記錄在裝有5毫米BBO探針頭 而具有Z-梯度之Varian Unity+ 400 NMR光譜儀，或裝有5毫米 BBI探針頭之varian Gemini 300 NMR光譜儀，或裝有60微升雙 逆流探針頭而具有Z-梯度之Brnker Avance 400 NMR光譜儀，或 裝有4-核探針頭而裝有Z-梯度之Bruker DPX400 NMR光譜儀， 或裝有5毫米BBI探針頭而具有Z-梯度之Brnker Avance 600 NMR光譜儀上。除非特別在實例中指出’否則光譜係在對 於質子為400 MHz、對於氟-19為376 MHz及對於碳-13為100 MHz下記錄。 使用下列參考訊息：DMS0_d6之中線占2·50 (1H)，5 39·51 121496 -34- 200815418 (13C) ; CD3OD 之中線（5 3·31 (1H)或 5 49.15 (13C) ; CDC13 5 7.26 (1H)，及CDC13之中線5 T7.16 (13C)(除非另有指出）。NMR光 譜係無論是從高至低磁場或從低至高磁場報告。 質譜係被記錄在Waters LCMS上，其包含Alliance 2795 (LC)、 Waters PDA 2996及ZQ單一四極質譜儀。此質譜儀係裝有以正 或負離子模式操作之電喷霧離子源（ESI)。毛細管電壓為3 kV，而圓錐體電壓為30 V。質譜儀係在m/z 100-700之間，以 0.3秒之掃描時間掃描。分離係在無論是Waters X-Terra MS C8 (3·5微米，50或100毫米χ 2·1毫米内徑），或得自ScantecLab之 ACE 3 AQ (100毫米X 2.1毫米内徑）上進行。流率係個別被調 整至1.0或0.3毫升/分鐘。柱溫係被設定為40°C。線性梯度 係使用中性或酸性流動相系統施加，在100% A (A: 95: 5 10 mM NH4OAc : MeCN，或 95 : 5 8 mM HCOOH : MeCN)下開始，於 100% B (MeCN)下終止。 或者，質譜係被記錄在Waters LCMS上，其包含Alliance 2690 分離模組、Waters 2487雙1吸光率摘測器（220與254毫微米） 及Waters ZQ單一四極質譜儀。質譜儀係裝有以正或負離子 模式操作之電喷霧離子源（ESI)。毛細管電壓為3 kV，而圓 錐體電壓為30 V。質譜儀係在m/z 97-800之間，以0.3或0.8秒 之掃描時間掃描。分離係在Chromolith Performance RP-18e (100 X 4.6毫米）上進行。施用線性梯度，在95% A (A: 0.1% HCOOH (水 溶液））下開始，於100% B (MeCN)下終止，於5分鐘内。流率： 2.0毫升/分鐘。 微波加熱係在單一模式微波腔穴中進行，在2450 MHz下 121496 -35- 200815418 產生連續照射。 HPLC分析係在包含G1379A微真空除氣器、G1312A二元 泵、G1367A井板自動取樣器、G1316A恒溫管柱隔室及G1315B 二極體陣列偵測器之Agilent HP1000系統上進行。 管柱：X-Terra MS，Waters，3.0x100毫米，3.5微米。柱溫 係被設定為40°C，而流率為1.0毫升/分鐘。二極體陣列偵測 器係從210至300毫微米掃描，階層與峰寬係個別被設定為2 毫微米與0.05分鐘。施用線性梯度，在100% A (A: 95 : 5 10 mM NH4OAc : MeCN)下開始，並於100% B (B : MeCN)下終止，於 4分鐘内。 或者，HPLC分析係在Gynkotek P580 HPG上進行，其包含梯 度液泵，與裝有 Chromolith Performance RP 管柱（C18，100 毫米 X 4.6毫米）之Gynkotek UVD 170S UV-可見光偵測器。柱溫係被設 定為+25°C。施用線性梯度，使用MilliQ水中之MeCN/0.1三氟 醋酸，從10°/。至100% MeCN操作，於5分鐘内。流率·· 3毫升 /分鐘。 反應後之典型處理程序包括產物以溶劑（譬如醋酸乙酯） 之萃取，以水洗滌，接著為有機相以MgS04或Na2S04之脫水 乾燥，過濾，及溶液在真空中之濃縮。
薄層層析法（TLC)係在Merck TLC-板（矽膠60F25 4 )上進行， 及UV呈現光點。急驟式層析係在Combi Flash® Companion1 M上， 使用RediSepTM正相急驟式管柱進行。用於急驟式層析之典 型溶劑為氯仿/曱醇、DCM/曱醇、庚烷/醋酸乙酯、氣仿/ 甲醇/氨（水溶液）及DCM/甲醇/NH3 (水溶液）之混合物。SCX 121496 -36- 200815418 離子交換管柱係在Isolute®管柱上進行。經過離子交換管柱 之層析典型上係在溶劑譬如曱醇中進行。 / 預備層析法係在具有二極體陣列偵測器之Waters自動純 化HPLC上進行。管柱：XTerra MS C8，19 X 300毫米，10微米。 具有MeCN/(95 : 5 0.1M NH4OAc : MeCN)之狹窄梯度液，係在 流率為20毫升/分鐘下使用。或者，純化係在半預備之 Shimadzu LC-8A HPLC 上達成，其具有 Shimadzu SPD-10A UV_可見 光摘測器，裝有Waters Symmetry㊣管柱（C18，5毫米，100毫米 X 19毫米）。具有MeCN/0.1%三氟醋酸在MilliQ水中之狹窄梯 度液，係於流率為10毫升/分鐘下使用。 最後產物之鹽酸鹽之形成，典型上係在溶劑或溶劑混合 物中，譬如乙醚、四氫呋喃、DCM/甲苯、DCM/甲醇，接著 添加乙醚中之1M氯化氫而進行。 已使用下列縮寫： aq. 水溶液； CDI 羰基二咪唑； CHC13 氯仿； CDCI3 氘化氯仿； CH2C12 二氣曱烷； CS2 CO3 碳酸铯； DCM 二氣甲烷； DIPEA N，N-二異丙基乙胺： DMF N，N-二甲基曱醯胺 DMFDMA 二甲基甲醯胺二甲 121496 -37-
200815418 DMSO EtOAc EtOH HBTU HOAc HCOOH MeCN MeOH Me3 SnCl MgS04 Min NaBH3 CN NaHC03 NaOMe N3,2 SO4 n-BuOH NH3 NH4OAc NH4OH o.n. Pd/C Pd(PPh3 )2 Cl2 Pd2 (dba)3 PrOH 二甲亞颯； 醋酸乙酯； 乙醇； 六氟磷酸0_苯并三唑-NWy-四甲基錁 醋酸； 甲酸； 乙腈； 甲醇； 氯化三甲基錫； 硫酸镇， 分鐘； 氰基侧氫化納； 碳酸氫鈉； 甲醇鈉； 硫酸鈉； 正-丁醇； 氨； 醋酸銨； 氫氧化銨； 過夜 I巴/碳； 二氯化雙（三苯膦）鈀； 參（二苯亞甲基丙酮）二鈀； 丙-1-醇； 121496 •38- 200815418
r.t·或 RT 室溫； Ret. T 滯留時間； Selectfluor N-敗-N1-氯基甲基_三乙-脫德 ^ —胺-雙（四氟硼酸 鹽）； THF 四氫呋喃； t-BuLi 第三-丁基鋰； 黃鱗(Xantphos) 9,9-二甲基-4,5-雙（二笨基膦基）二苯并哌 喃；及 X'Ph〇S 2·二環己基膦基~2，，4，，6，_三異·丙基.U，-聯苯 所使用之起始物質係無論是可得自商業來源，或根據文 獻程序製備，且具有根據所報告之實驗數據。 化合物已無論是使用ACD/Name，8.08或9版軟體命名，得 自先進化學發展公司（ACD/Labs)，TOTQntQ Canada5 www.acdlabs.com，2004，或根據 IUPAC 慣用法命名。 般方法A至C 在下文一般方法A至C中，基團 及Y係獨立地使用，以表示各結構内之不同取代。Rl，R2，R3， R，x1，X2, X3，X4及γ之身分，將為熟諳此藝者以關於各特 殊實例之起始物質與中間物為基礎而明瞭。例如，在實例1 中’其係參考一般方法A，Α1為5-氟基斗[2-甲基小(四氫-2Η-喊喃-4_基）_1H-咪唑-5-基]哺啶-2-胺，以致R3為4-四氫哌喃基， 且R4為甲基，而A2為2·溴基-5-(甲磺醯基 >比啶，以致X1為N， X，X及X為CH，且R1為石黃酿基甲烧。 121496 •39· 200815418
一般方法A
將 Α1 (1·01·1·27 當量）、Α2(1·〇 當量）及 Cs2C03(1.6-2.25 當量） 在無水1，4-二氧陸圜中混合，並將混合物以氬沖洗5分鐘， 然後添加 Pd2(dba)3(0.05_0.2 當量）與 X-Phos 或黃磷（xantph〇s) (0.10-0.20當量）。將混合物以氬沖洗，接著，在密封管中， 於+90 - +100°C下加熱，直到反應完成為止。處理係根據下 述程序之一進行：1)將反應混合物以H20/CH2C12之混合物稀 釋，以CH2C12萃取產物，使合併之有機相脫水乾燥（Mg2s〇4)， 過濾及濃縮。2)將反應混合物以CH2 Cl2稀釋，過濾及濃縮。 3)於真空中移除溶劑，並使殘留物溶於ch2C12中，及以經稀 釋之NaHC〇3 (水溶液）或水洗務。使有機層脫水乾燥（ν% s〇4) ，過濾及濃縮。於矽膠上使用預備HPLC或層析進行純化。 製成無論是自由態驗或HC1鹽。
一般方法B
於B1 (〇·12耄莫耳U當量）在無水DMF (0.65毫升）中之溶液 内’添加HBTU (59毫克，〇15毫莫耳12當量）、胺B2或其鹽 (0.16笔莫耳，L3當量）及DipEA (仙毫克，〇 p毫莫耳，對於 自由n為3當量’而對於各當量之鹽為1份額外當量）。 121496 200815418 將反應混合物於室溫下振盪過夜。粗產物係藉預備之肌c 純化。
一般方法C
將二氯化亞硫醯（5毫升）添加至C1(1.〇當量）中。在添加2 滴無水DMF後，使反應混合物於氮大氣下回流3〇分鐘。在 真空中蒸發溶劑，並使殘留物溶於CH2C12中（直到獲得透明 >谷液為止）。逐滴添加C2 (1.0當量），接著添加三乙胺（10當 里）。將反應混合物在室溫下授摔30分鐘，然後將其以 CH2 (¾稀釋，以飽和NaHC03 (水溶液）洗滌，脫水乾燥 (Na2S04)及過濾。於真空中蒸發溶劑，並將粗產物使用急驟 式管柱層析純化。 【實施方式】 實例 本發明將進一步藉由下述實例更詳細地說明，其並非欲 被解釋為限制本發明。 實例1 5-氟·Ν-【5-(甲磺醯基）吡啶-2-基】_4-【2-甲基小(四氮-2H_哌喃-4-基)-1Η_咪唑_5_基]嘧啶-2·胺鹽酸鹽 121496 -41- 200815418
標題化合物係根據一般方法A，使用5-氟基-4-[2-甲基小(四 氫-2H-0辰喝-4-基）-1Η-咪σ坐-5-基]σ密咬-2-胺（按實例6中所述） (50毫克，0_18毫莫耳）與2_溴基-5-(甲磺醯基）吡啶（42毫克， 0.18毫莫耳）製成，而得標題化合物（34毫克，44%)。
1H NMR (CDC13) δ ppm 9.19 (s5 1H) 8.91 (d5 J = 2.02 Hz, 1H) 8.48-8.53 (m，2H) 8·12 (dd，J = 8.84, 2·53 Hz，1H) 7.65 (d5 J = 3.79 Hz，1H) 5.10 (tt， J = 12.28, 4.26 Hz, 1H) 4.10 (dd，J = 11.62, 4.29 Hz, 2H) 3.34-3.44 (m， 2H) 3.09 (s，3H) 2.66 (s，3H) 2.46 (qd5 J = 12.46, 4·55 Hz，2H) 1.91 (dd，J =12.25, 2·65 Hz，2H) ; MS (ES) m/z 433 (M+l)· 實例2 5-氣甲續醜基）π比咬-3·基]_4_[2·甲基-1_(四氮_211_喊鳴-4- 基)-1IL·咪唑-5_基】嘧啶-2·胺
標題化合物係根據一般方法A，使用5-氟基斗[2-甲基小(四 氫-2H-喊喃冰基）哺。坐-5-基]嘴唆-2-胺（按實例6中所遂） 121496 -42- 200815418 (50宅克’ 0·18耄莫耳）與5·溴基-2-(甲石黃醯基）ττ比咬（42毫克， 0.18毫莫耳）製成’而得標題化合物（36毫克，46%)。 1H NMR (氯仿-d) 6 ppm 8.85 (d，J = 2.53 Ηζ，1Η) 8.34-8.39 (m，2Η) 8.11 (s，1Η) 8·00 (d，J = 8·84 Ηζ，1Η) 7.69 (d，J = 3·79 Ηζ，1Η) 4.99-5.09 (m，1H) 4.10 (dd5 J = 11.62, 4.80 Hz，2H) 3.36 (td，J = 11.87, 1.77 Hz, 2H) 3·20 (s，3H) 2.65 (s，3H) 2.48-2.60 (m，2H) 1.87 (dd，J = 12.38, 3.28 Hz， 2H) ； MS (ES) m/z 433 (M+l). 實例3 5· i -ν·{5_[(4_甲基六氫峨m)幾基】峨鳴:_2_基卜4·[2_甲基 小(四氫_2Η·嗓喊基)_1Η_味嗤-5_基I痛唆_2-胺
標題化合物係根據一般方法A，使用5-氟基冰[2-甲基-1-(四 氫-2H-哌喃斗基>1H-咪唑-5_基]响啶冬胺（按實例6中所述） (35宅克’ 0.13宅莫耳）與1-[(6_氯基哺咬-3-基）幾基]冰曱基六氫 吡畊（於WO 2003082853中報告）（27毫克，〇·η毫莫耳）製成， 而得標題化合物（60毫克，100%)。MS (ES，滯留時間：2.53 分鐘）m/z 385 (M+1). 121496 -43- 200815418 實例4 5-氟-N-{6-【(4_甲基六氫ρ比畊_1_基）幾基卜比啶_3_基m_[2_甲基 -1-(四氫·2Η_喊味_4_基)_1!1_咪嗤基]痛咬_2-胺
標題化合物係根據一般方法A，使用5-氟基斗[2-甲基-ΐ-(四 氫-2H-旅喃冰基）-1Η-咪唑-5-基 >密。定-2-胺（按實例6中所述） (26毫克，0·095毫莫耳）與1_[(5_溴基吡啶_2·基）魏基]_4_甲基六 氫吡畊（得自實例4b) (27毫克，0.095毫莫耳）製成，以61% (28 毫克）產率獲得標題化合物。 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.95 (s5 1H) 8.79 (d, J = 2.26 Hz? 1H) 8.64 (d，J = 2.76 Hz，1H) 8.11 (dd，J = 8.66, 2.64 Hz，1H) 7.55 (d, J = 8.78 Hz，1H) 7·35 (d，J = 3.76 Hz，1H) 5.03-4.91 (m，1H) 3.81 (dd，J = 11.42, 4.14 Hz，2H) 3.67-3.56 (m，2H) 3.56-3.47 (m，2H) 3.11 (t，J = 11.29 Hz5 2H) 2.54 (s，3H) 2.40-2.31 (m，2H) 2.31-2.24 (m，2H) 2.18 (s，3H) 2.24-2.10 (m，2H) 1.78 (dd，J = 12.17, 2·38 Hz，2H). MS (ES) m/z 481 (M+l). l-[(5-漠基吡啶-2-基）戴基]-4-甲基六氫吡畊係按下述製成： 實例4(a) 5-溴基吡啶-2-氯化碳醯
將二氯化亞硫醯（8.15克，68.5毫莫耳）與無水DMF (催化 量）添加至5-溴基吡啶-2-羧酸（0.50克，2.48毫莫耳）中，並使 121496 -44- 200815418 直到 3¾ 读 HH、V? ΛΑ» 1 »
反應混合物回流，j
' :中移除 ’將其直接使用，無需 進一步純化或分析。
1.3毫莫耳）連續添加至實例4⑷中所獲得之孓溴基吡啶冬氯 化碳醯（0.27克，1.24毫莫耳）在Ch2C12(5毫升）中之經攪拌溶 液内，並將反應物於環境溫度下攪拌，直到反應完成為止。 將有機相稀釋（(:¾¾)，以i)飽和NaHC〇3水溶液，幻水洗 務。然後添加無水EtOH，接著蒸乾。粗產物係以89% (0.31 克）產率獲得。將此物質使用於下一步驟（實例4)，無需進 一步純化。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (d? J = 2.26 Hz5 1H) 8.18 (dd5 J = 8.41，2·38 Hz，1H) 7.55 (d，J = 8·28 Hz，1H) 3.68-3.58 (m，2H) 3.40-3.33 (m5 2H) 2.40-2.33 (m5 2H) 2.29-2.22 (m, 2H) 2.19 (s? 3H). MS (ES) m/z 286 (81 Br) (M+l). 實例5 N-【6-(—氮四園_1_基幾基）峨咬-3-基】-5-氣_4-【2_ ψ基-1_(四氣_2H-喊鳴·4-基)-111-喃嗤-5-基】喊咬·2_胺
121496 -45- 200815418 標題化合物係根據一般方法A，惟矽膠管柱上之第二次 純化為必須的，以獲得純物質，使用5-氟基冰[2-甲基-1-(四 氫-2H-味喃-4_基）_1H-咪唾·5·基]痛淀-2-胺（按實例6中所述） (36毫克，0.13毫莫耳）與2-(—氮四圜-1-基羰基）-5-溴基毗啶 (於WO 2005014571中報告）（32毫克，〇·13毫莫耳）製成，以18% (1〇毫克）產率獲得標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.03 (s? 1H) 8.88 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 8·66 (d，J = 2·51 Hz，1H) 8.12 (dd，J = 8.66, 2.64 Hz，1H) 7.89 (d，J = 8·53 Hz，1H) 7.37 (d，J = 3.51 Hz，1H) 5.06-4.95 (m，1H) 4.57 (t，J = 7·65 Hz，2H) 4.05 (t，J = 7·70 Hz，2H) 3.82 (dd，J = 11.42, 4·14 Hz，2H) 3.12 (t， J = 11.04 Hz，2H) 2.55 (s，3H) 2.31-2.13 (m，4H) 1.81 (dd，J = 12.05, 2.26 Hz，2H)· MS (ES) m/z 438 (M+l). 主要中間物係按下述實例6-9製成： 實例6 氟基_4_[2·尹基-1-(四氫_211_银味_4·基)·ιη_咪嗤-5-基I峨咬_2-胺 實例6(a) 4-[Ν-乙醯基(四氫-2Η-哌喃-4-基)]胺基-5-曱基異
使5-甲基-4-胺基-異嘮嗤（Reiter，L A·，j 〇以㈤所m7，从 2714-2726) (0·68克，5.1毫莫耳）與醋酸（〇·61克，1〇·2毫莫耳） 溶於MeOH (20毫升）中。添加四氫-2Η_哌喃斗酮（〇 76克，7 6 毫莫耳），並使混合物冷卻至0-(_5亿，並攪拌1小時。於_5 121496 -46 - 200815418
c下，將氰基喊化鈉（G.32克，51冑莫耳）添加至反應混合 物中，會造成弱放熱及氣體㈣。移除冷卻浴，並將混合 ㈣室溫Μ拌1小時’接著添加第二份氰基硼氫化鈉（(Π 克1.6笔莫耳）。於至溫下攪拌2小時後，將混合物過滤， 並使滤液在真S中濃縮。使殘留物溶於甲苯巾，且再濃縮。 使殘留物溶於碰（10毫升）中，*添加醋酸肝（156克，153 毫莫耳）。將所形成之混合物於室溫下㈣過夜，然後在+5〇 =下1小時，真空中移除揮發性物質，並使殘留物溶於甲 本中’且在真空中濃縮，而得標題化合物（ι %克，糊。 1H NMR (CDC13) ppm 占 8.04 (s，1Η)，4 86 4 乃（m，ιη)，4 〇〇 3 89 ㈣ 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.49-1.23 (m? 2H) ； MS (ESI) m/z 225 (M+l). 實例m
5-乙醯基-2-甲基_1_(四氫_2扎哌喃斗基)_1H_咪嗤 使4-[N-乙醯基-N_(w氫·2H_哌喃斗基）]胺基-5_甲基異哼唑 (4.8克’ 21_4笔莫耳）溶於Et〇H (3〇毫升）中，並使混合物在pd/c (10%，潮濕糊劑，0·10克）上，於3巴下氫化。將反應混合物 在50C下攪拌3小時。添加另外量之pd/c (1〇%，潮濕糊劑， 0.15克），並將混合物於+5(rc下持續攪拌3小時。添加甲醇 鈉（1.70克，31.46毫莫耳），並將所形成之混合物加熱至回流， 歷經30小時。添加氣化銨，以使反應淬滅。使混合物經過 矽藻土過濾，且在真空中蒸發濾液。將殘留物以飽和碳酸 121496 -47- 200815418 氫鈉（水溶液）稀釋，並以Et〇Ac，接著以CHC13萃取。使合 併之有機層脫水乾燥（NhSO4)，及在真空中濃縮。使粗產物 藉急驟式層析純化（Et0Ac)，而得標題化合物（3 7克，83%)。 !H NMR (CDCI3) δ 7.70 (s? 1H)5 5.40-5.30 (m, 1H), 4.13-4.01 (m? 2H)5 3.57-3.44 (m，2H)，2.57 (s，3H)，2.44 (s，3H)，2·43·2·30 (m，2H)，1.80-1.72 (m，2H). 實例6(c) (2E)冬二甲胺基小[2-甲基-1-(四氫-2H-♦喃斗基)_ 1H-味唾-5-基]丙-2-稀-1-嗣
使5-乙醯基-2-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1Η-咪唑（3·7克， 17.79毫莫耳）溶於DMFDMA/DMF (1 : 1，1〇〇毫升）中，並將混 合物於回流下攪拌過夜。在冷卻至室溫後，將混合物以 CH2C12萃取。使有機相脫水乾燥(Na2s〇4)，過濾，及在真空 中濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化（CH2Cl2/MeOH 15 : 1)， 而得標題化合物（3.85克，82%)。 1H NMR (CDC13) δ 7.65 (d5 J = 12.6 Hz5 1H)? 7.46 (s? 1H)5 5.55-5.42 (m, 2H)，4·08 (dd，J = 11 Hz，4·4 Hz，2H)，3.52 (t5 J = 11 Hz，2H)，2·99 (br s， 6H)，2.56 (s，3H)，2.45-2.32 (m，2H)，1.80-1.72 (m，2H); MS (ESI) m/z 264 (M+l). 實例6(d) (2Z)-3-二甲胺基-2-氟-l-[2-甲基-1-(四氩-2H_哌喃-4_ 基）-1Η-咪唑-5-基]丙-2-烯-1-酮 121496 -48 - 200815418 於室溫下，將Selectfluor (7.75克，21.87毫莫耳）分次添加至 (2E)-3-二甲胺基小[2-甲基小(四氫-2H-喊喃-4-基）-1Η·口米嗤-5-基] 丙_2·烯小酮（3.85克，14.58毫莫耳）在MeOH (100毫升）中之經 擾拌溶液内。於室溫下擾拌3小時後，使反應混合物於冰/ 丙酮中冷卻，並過濾。在減壓下蒸發濾液，並使殘留物溶 入0¾ Cl2中。將其以氨水溶液、鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2 s〇4) ，及於真空中濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化（CH2C12/ MeOH 15· 1)。反應並未進行完成’且使反應以Selectfluor (1.5 當量）再重複一次，接著為相同之處理。標題化合物（1.47 克，36%卜 !H NMR (CDC13 3 300 ΜΗζ) δ 7.34 (s5 1H), 6.84 (d5 J = 27.9 Hz5 1H)?
5.00-4.88 (m，1H)，4.04 (dd，J = 11.2 Hz，4·2 Hz，2H)，3.46 (t，J = 11 Hz， 2H), 3·08 (s，6H)，2.53 (s，3H)，2·42·2·28 (m，2H)，1.84-1.75 (m，2H) ; MS (ESI) m/z 282 (M++l). 實例6(e) 5-歡基-4-[2-甲基_l-(四氫-2H-味喃-4-基口米唆 基]嘧啶-2-胺
將（2Z)-3-二甲胺基-2-氟-l-[2-甲基小(四氫_2ΙΚ喃-4-基）-1H-咪唑-5-基]丙-2-烯-酮（1·47克，5·22毫莫耳）、碳酸胍(2.35克， 121496 -49· 200815418 13.06毫莫耳）及甲醇鈉（4·0當量）在1-丁醇中之反應混合物， 於微波反應器中，在140 C及氬氣或氮大氣下加熱1〇分鐘。 過濾混合物，並將濾器以CH2 Cl2沖洗。在真空中蒸發溶劑， 並將粗產物使用急驟式管柱層析純化（CH2 Cl2/MeOH 20 : 1)， 而得標題化合物（1.21克，84%)。 1H NMR (CDC13 ? 300 MHz) (5 8.17 (d5 J = 3.3 Hz, 1H)5 7.59 (d5 J = 3.9
Hz，1H)，5.27-5.13 (m，1H)，4.93 (br s，2H)，4· 13 (dd，J = 11.5 Hz，4.3 Hz， 2H)，3_48 (t，J = 11 Hz，2H)，2.62 (s，3H)，2.58-2.40 (m，2H)，1.95-1.84 (m， 2H) ； MS (ESI) m/z 278 (M+l). 實例， 4·(1，2-二甲基-1H-咪唑-5_基)-5-氟基嘧啶_2_胺 t H 7(a) 1，2-二甲基-5-(三甲基錫烷基)-ΐΝ-咪嗤
於氬大氣下’將1，2-二甲基味唾（〇·960克，10.0毫莫耳）在 無水THF (50毫升）中稀釋，並使溶液冷卻至_78〇c。逐滴添 加第三-丁基链（1·7Μ，在戊烷中，6.47毫升，11_0毫莫耳）， 歷經5分鐘。將反應混合物於_78°c下攪拌1小時，然後以氯 化三曱基錫（2.2克，11·〇毫莫耳）在無水THF (1〇毫升）中之溶 液處理。將混合物從_78°C攪拌至室溫，歷經60小時。接著 在真空中蒸發溶劑，而得標題化合物（L29克，5〇%)。將此 粗產物使用於下一步驟，無需進一步純化。 NMR (CDC13) ppm 6.87 (s5 1H)? 3.56 (s5 3H)? 2.41 (s5 3H)? 0.45- 0.18 (m，9H) ; MS (Cl) m/z 261 (120Sn) (M+l). 121496 -50 - 200815418 實气7(b) 2-氯基斗(1，2-二曱基-1H-咪唑-5-基)_5_氟基嘧咬
將1，2-二甲基-5-(三甲基錫烷基）-iH-咪唑（0.950克，3.68毫莫 耳）與2,4-一氟-5-氟基。密。定（〇·6〇1克，3.60毫莫耳）在無水DMF (20毫升）中稀釋，並將溶液以氬脫氣。添加Pd(pph3)2Cl2(〇126 克’ 0.17宅莫耳）’並將反應混合物在+g〇°C下擾拌15小時。 使反應混合物冷卻降至室溫，及在減壓下濃縮。添加飽和 氟化鉀（水溶液，50毫升），並將混合物攪拌3〇分鐘，然後 以EtOAc萃取。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在減 壓下》辰縮。使粗產物藉急驟式層析純化（庚烧/gt〇Ac，7: $， 而得標題化合物（0.41克，50%)。 1H NMR (CDC13 ? 600 MHz) cJ ppm 8.40 (d, J = 2.9 Hz5 1H)5 7.86 (d? J = 4·4 Hz，1H)，3.97 (s5 3H)，2·53 (s，3H) ; MS (ESI) m/z 227 (M+l). 實例4-(1，2-二甲基-1心米。坐-5-基)-5-敗基。密啶_2_胺
於微波小玻瓶中，使2-氣基冰(1，2-二曱基咪唑_5_基)_5_ 氟基、咬（0.295克，1.30宅莫耳）溶於ι_丙醇（go毫升）中。％ 加氫氧化銨（28%，1.0毫升），將小玻瓶密封，並將混合物在 微波爐中加熱（+140。(：，4小時）。使反應混合物冷卻至室溫， 並蒸發溶劑。使殘留物於CI^Cl2與lM HC1水溶液之間作"^分 液處理。以飽和NaHCCb水溶液使含有產物之水相中和，2 以（:1¾¾萃取產物。使有機相與乙醇共蒸發，並將殘留物 121496 -51. 200815418 使用（CI^C^/MeOH梯度液；100: 1至94: 6)藉急驟式層析純 化，而得標題化合物（0.210克，78%)。 lR NMR (CDC13) δ ppm 8.15 (d, J = 3.5 Hz5 1H)5 7.71 (d5 J = 4.3 Hz? 1H)，4·87 (br s，2H)，3.97 (s，3H)，2.49 (s，3H) ; MS (ESI) m/z 208 (M+l). 實例8 5_氟基-4_[l-(四氫-；2Η-ϊ痕喃-4-基）-2_(三氟f基）咪唑_5-基】, 唆-2-胺 實例8(a) 5-乙醯基小(四氫-2H-旅喃-4·基)-2-三敗甲基-1H-口米嗤
F 使5-甲基-4-胺基-異嘮唑（1.7克，17·25毫莫耳）與醋酸（11 克，19毫莫耳）溶於曱醇（50毫升）中。添加四氫-2凡哌喃斗 酮（1.9克，19毫莫耳），並使混合物冷卻至〇七j)。。，且授拌j 小時。於-5 C下，將氣基爛氫化鈉（0.812克，12.9毫莫耳）分 次添加至反應混合物中，會造成弱放熱及氣體釋出。移除 V 冷部浴，並將混合物於室溫下攪拌2小時，接著添加水（20 毫升）。將甲醇自反應混合物移離，且以醋酸乙酯（3 χ 8〇毫 升）萃取中間物胺。使合併之有機層脫水乾燥（Na2S〇4)，濃 縮至乾涸，溶於甲苯中，並再濃縮。使粗製中間物胺溶於 chaw毫升）中，並添加吡啶（2毫升，％毫莫耳卜使混 口物冷卻至0 C，並逐滴添加三氟醋酸酐（4·35克，2〇.7毫莫 耳）。將混合物於室溫下持續攪拌2小時，然後以水與飽和 腿0)3洗蘇。以CH2Cl2(2x3G毫升）萃取水層，使有機萃液 121496 -52- 200815418 脫水乾燥（Na〗SO4 ) ’及濃縮至乾酒，獲得第二份粗製中間物 4-[N_(izg氫-2H-旅喃_4-基）]-N-三氟乙醯基-胺基甲基異η号嗤。 MS (ES) m/z 279 (M++1)。標題化合物係根據實例6(b)之一般方 法，使用中間物4-|>[-(四氫-2H-t痕喃冰基）]_n-三氟乙醯基-胺基 _5_甲基異嘮唑（最高17·25毫莫耳），惟使產物藉急驟式層析 純化（庚烷/EtOAc 3 : 2)而製成，獲得標題化合物（3〇3克， 67%)。 XH NMR (CDC13 5 300 ΜΗζ) δ 7.85 (s? 1H)? 4.89-4.75 (m5 1H)? 4.17-4.07 (m，2H)，3.54-3.44 (m，2H)，2.75-2.60 (m，2H)，2.56 (s，3H)，1·72-1.63 (m5 2H) ； MS (ES) m/z 263 (M+l). 實例8(b) (2Ε)·3-二曱胺基四氫-2H-旅喃斗基)-2-三氟曱 基米哇-5-基]丙-2-稀-l-_
標題化合物係根據實例6(c)之一般方法，惟使產物藉急驟 式層析純化（EtOAc)而製成。使用5-乙醯基-1-(四氫-2H-喊喃-4-基）-2·三氟甲基-1H-咪唑（3.03克，11.55毫莫耳），獲得標題化 合物（3.2 克，87%)。 NMR (CDC13 5 300 ΜΗζ) δ 1.12 (d? J = 12.3 Hz, 1H)? 7.49 (s, 1H)5 5.50 (d，J = 12.3 Hz，1H)，4.89-4.75 (m5 1H)，4.14-4.05 (m，2H)，3.54-3.44 (m，2H)，3.16 (寬廣 s，3H)，2.93 (寬廣 s，3H)，2.86-2.72 (m，2H)， 1.80-1.72 (m5 2H) ； MS (ES) m/z 318 (M+l). 121496 -53· 200815418 實例8(c) (2Z)-3-二甲胺基-2-氟基小[Η四氫-2H-哌喃一4-基)-2· 三氟甲基-1Η-咪唑S基]丙-2-烯-1-酮
於〇°C下，將Selectfluor (0.370克，1·04毫莫耳）分次添加至 (2Ε)-3-一甲胺基小[1-(四氫-2Η-成喃-4-基）-2三氣甲基_1Η-咪。坐 -5-基]丙-2-烯-1-_ (〇·3〇〇克，0.946毫莫耳）在MeCN (20毫升）中 之經攪拌溶液内。於室溫下攪拌0.5小時後，添加更多 Selectfhior (0.050克，0.14毫莫耳），並將混合物攪拌〇·5小時。 在真空中蒸發溶劑，以3% NH3水溶液（20毫升）稀釋，並以 CHCIW X 20毫升）萃取。使有機萃液脫水乾燥（Na2S〇4)，在 真空中蒸發，且使粗產物藉急驟式層析純化（庚烷/EtOAc 1 : 2 ’接著為純EtOAc)，獲得標題化合物（Q UO克，53%)。 !H NMR (CDC13 5 300 MHz) δ 7.34 (s5 1Η)? 6.85 (d5 J = 26.7 Hz3 1H)? 4.67-4.54 (m，1H)，4.11-4.03 (m，2H)，3.50-3.38 (m，2H)，3.14 (s，6H)， 2.72-2.56 (m? 2H)? 1.83-1.74 (m5 2H) ； MS (ES) m/z 336 (M+l). 實例8(φ 5-氟基-4-[l-(四氫-2H-♦喃-4-基)-2-(三氟甲基)-lH-喃 嗤-5-基]嘧啶-2-胺
標題化合物係根據6(e)中之方法，利用（2Z)净二甲胺基-2_ 氣基·Η1-(四氫-2H-喊喃-4-基）-2-三氟甲基_1H_咪唑_5_基]丙-2- 121496 -54- 200815418 烯小酮（0.330克，ΐ·〇毫莫耳）與碳酸胍（〇·45克，2·5〇毫莫耳） 製成。藉急驟式層析純化（庚烷/EtOAc 1 : 2)後，獲得標題化 合物（0.170 克，51%)。 1H NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ 8.29 (s，1H)，7.63 (d，J = 2.7 Hz，1H)，5·10 (寬廣 s·，2H)，4.88-4.76 (m，1H)，4.16-4.07 (m，2H)，3·53_3·42 (m，2H)， 2.80-2.65 (m，2H)，1.89-1.81 (m，2H) ; MS (ES) m/z 332 (M+l). 實例9 5-敗基_4_[1-甲基_2_(三氟甲基喃嗤_5-基】癌咬_2-胺 t H9(a) 2,2,2-三氟眷甲基善(5_甲基異噚唑斗基）乙醯胺
於〇°C下，將CH2C12(100毫升）中之三氟醋酸酐（10毫升，71 宅莫耳）添加至DCM (200毫升）與P比咬（6毫升，74毫莫耳）中 之 N，5-二甲基異崎唾冰胺（Reiter，L.A.，J； 〇g· C/zem. 1987，52 2714-2726) (6.68克，59.6毫莫耳）内。將混合物在叱下攪拌3〇 分鐘’並於室溫下2小時。將反應混合物以CH2Cl2(1〇〇毫升） 稀釋，並以％0與飽和NaHCOd水溶液）洗滌。使有機層脫 水乾燥（NasSO4)，在真空中濃縮，而得標題化合物（124克， 100%)。 MS (ESI) m/z 208 (M+). 實例9(b) 1-[1-甲基冬(三氟甲基)-1Η-味唾•基]乙嗣 121496 -55- 200815418
使EtOH (30毫升）中之2,2,2-三氟-N-甲基-N-(5-甲基異嘮唑_4-基）乙醯胺（12.4克，59.6毫莫耳，得自實例9(a))於Pd/C (10%， 1·〇克）上，在50 psi下氫化。將反應混合物於+5〇°C下擾拌過 夜。添加甲醇鈉（5.0克，87.7毫莫耳），並將所形成之混合物 加熱至回流過夜。使混合物經過矽藻土過濾，並以飽和 NaHC〇3 (水溶液）稀釋殘留物，且以EtOAc萃取。使合併之有 機層脫水乾燥（Na2 S04)，及在真空中濃縮。使粗產物藉急驟 式層析純化（庚烧·· EtOAc 2 ·· 1)，而得標題化合物（6.1克， 52%) 〇 iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 7.77 (s，1H)，4.07 (s，3H)，2.54 (s， 3H) ； MS (ESI) m/z 192 (M+). t 9(c) (2E)-3-(二甲胺基甲基-2-(三氟甲基)·1Η_咪嗤 -5-基]丙-2-稀-1-酮
使1·[1-甲基-2-(三氟甲基）-1Η-咪唾-5-基]乙酮（6.0克，31毫莫 耳，得自實例9(b))溶於DMFDMA/DMF (1 ·· 1，46毫升）中，並 將混合物在+l〇〇°C下攪拌過夜。於冷卻至室溫後，將混合 物以氐0稀釋，並以CH2%萃取（三次）。合併有機相，脫水 乾燥（Na2S〇4)，過濾，及在真空中濃縮，而得標題化合物（711 121496 -56 - 200815418 克，93%)。 MS (ESI) m/z 247 (M+) ； MS (ESI) m/z 248 (M+l). 實M9(d)⑼冬(二甲胺基峰氟甲基冬(三氟甲基)_1H_ 味唑-5-基]丙-2-烯-1-酮
c F 於〇°C下，將Selectfluor (1〇·9克，30.8毫莫耳）分次添加至 (2Ε)-3-(二甲胺基）-ΐ-[ι·甲基_2_(三氟甲基）_1Η_咪唑_5-基]丙烯 -1-酮（7.0克，28.3毫莫耳，得自實例9⑷）在Ch3CN(25〇毫升） 中之經攪拌溶液内。於〇。〇下攪拌h5小時後，將反應混合物 以吒0稀釋，並以CH2C12萃取（三次）。合併有機相，脫水乾 燥（NasSO4)，過濾，及在真空中濃縮，獲得粗製標題化合物， 將其使用於下一步驟，未進行任何進一步純化。 MS (ESI) m/z 265 (M+) ； MS (ESI) m/z 266 (M+l). 實例9(e) 5-氟基4-[l_甲基-2-(三氟甲基)_1H_咪唑_5_基]嘧咬
將（2Z)-3-(二甲胺基）·2-氟基小卜曱基_2_(三氟甲基）_m-咪唑
酸胍（I3·5克，乃毫莫耳）及NaOMe(6·5克，12〇毫莫耳）在丨·丁 醇（250耄升）中之反應混合物，於氬大氣下加熱至回流，歷 L 2·5小時。將混合物以H2 〇稀釋，並以萃取。合併 121496 -57- 200815418 有機相，脫水乾燥（Na2s〇4)，過濾，及在真空中濃縮。使粗 產物藉急驟式層析純化（庚烧：Et〇Ac丨：1至庚烧：Et〇Ac i : 2)，而得標題化合物（1.76克，21%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.27 (d? J = 3.03 Hz5 1H) 7.74 (d5 J = 4.04 Hz，1H) 5.02 (寬廣 s” 2H) 4.14 (s，3H) ; MS (ESI) m/z 261 (M+)· 實例10 (6-乙氧基峨唆·3·基)_{S_氟基-4_【2_ ▼基_3_(四氫_喊喃_4_基)_3H_ 咪唑·4-基】-嘧啶_2-基}-胺 η
標題化合物係根據一般方法A，使用5-氟基-4-[2-甲基小(四 氫-2Η·哌喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺（按實例6中所述） (50毫克，0.18毫莫耳）與5-溴基-2-乙氧基吡啶（36毫克，0.18 毫莫耳）製成，而得標題化合物（27毫克，38%)。 1H NMR (CDC13) δ ppm 8.24 (m? 2H) 7.68 (m5 1H) 7.56 (m? 1H) 7.36 (br s，1H) 6.70 (d，J = 8·84 Hz，1H) 5.11 (m，1H) 4.32 (q，J = 7·07, 2H) 3.95-3.91 (m，2H) 3·05 (m，2H) 2.61 (s，3H) 2.35-2.24 (m，2H) 1.75 (m， 2H)，1.39 (t，J = 7.07 Hz，3H) ; MS (ES) m/z 399 (M+l). 實例11 {5-氟基·4-【2- f基-3-(四氫-哌喃-4-基）-3H-咪唑-4-基嘧啶-2-基}-(2-甲氧基-癌咬-5-基)-胺 121496 -58- 200815418
標通化合物係根據一般方法A，使用5-氣基-4-[2-甲基小(四 氫-2H-哌喃-4-基>1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺（按實例6中所述） (50毫克，0.18毫莫耳）與5-溴基-2-甲氧基-癌啶(34毫克，0.18 毫莫耳）製成，而得標題化合物（8毫克，12%)。 1H NMR (CDC13) δ ppm 8.70 (s? 2H) 8.29 (m5 1H) 7.62 (d, J = 4.04 Hz, 1H) 7.11 (s，1H) 5.06 (m，1H) 4.03 (m，1H) 4·01 (s5 3H) 3.17 (m，2H) 2.63 (s，3H) 2.41 (m，2H) 1.81 (m，2H) ; MS (ES) m/z 386 (M+l). 實例12_40 下述實例12-40係藉由一般程序b，使用適當起始物質製 成’其包括·· 5·[[5-氟基斗[2-甲基_3-(氧陸圜斗基）咪唑斗基] ’咬_2_基]胺基风啶_2_羧酸鋰（如下文所述），且胺為必須以 產生下表中所示之醯胺。 5-115-1基-4-12-曱基_3_(氧陸圓_4_基）喃峻斗基㈣咬_2_基】胺基】 峨啶-2-羧酸鐘
將MeOH (70毫升）中之5_[[5_氟基斗[2_甲基_3_(氧陸圜斗基） 咪唑斗基]嘧啶-2·基]胺基]吡啶么羧酸曱酯（按實例41中所述 製成）（1.49克，3.61毫莫耳）在6〇。(：下加熱3〇分鐘。將燒瓶自 油冷移除，並在一分鐘期間，逐滴添加Li〇H單水合物（Μ? 121496 -59- 200815418
單離之物貝使用於醯胺化反應中，無需進一步純化。 H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ ppm 8.52 (d5 1H)? 8.02 (d, 1H)5 7.83 (d，1H)，7.32 (d，1H)，5.08-4.99 (m，1H)，3.82-3.78 (m，2H)，3.06 (t，2H)， 2.56 (s? 3H)? 2.22-2.14 (m, 2H), 1.79-1.77 (m5 2H) ； MS (ESI) m/z 399 (M+l). 實例12 队丁_2_基-5_【【S-氟基_4_【2_甲基-3-(氧陸圓冰基）味嗤_4_基】喊咬 基1胺基]丙基-ρ比咬-2-叛醯胺
胺· N-丙基丁 -2-胺 產率·· 56% m/z* (M+1) ： 496 NMR : 9.90 (s，1H)，8.75-8.80 (m，1H)，8.64 (d，1H)，8.08-8.18 (m，1H)， 7.40-7.48 (m，1H)，7·36 (d，1H)，4.93-5.05 (m，1H)，4.15-4.25 (m，0·5Η)， 3·80·3·87 (m，2H)，3.70-3.79 (m，0.5H)，3.09-3.19 (m，2H)，2.98-3.08 (m， 1H)，2.54 (s，3H)，2· 11-2.25 (m，2H)，1.80 (d，2H)，1.30-1.74 (m，4H)， U7-1.26 (m，1H)，U4 (d，2H)，0.84-0.95 (m，3H)，0·68 (t，2H)，0·61 (t， 1H). -60- 121496 200815418 實例13 (3,3-二氟四氫峨洛小基)-【5_丨【5·氟基_4·[2_甲基_3_(氧陸圓_4_基) 味嗤-4_基】痛咬-2·基】胺基】jt比咬-2·基]甲嗣
胺：3,3-二氟四氫吡口各 產率：62% m/z* (M+1) ： 488 NMR : 10.08 (s，0.6H)，10.06 (s，0.4H)，8.85-8.91 (m，1H)，8.67 (d，1H)， 8·18 (dd，1H)，7·86 (d，0·6Η)，7·81 (d，0·4Η)，7.37 (d，1H)，4.93-5.07 (m， 1H)，4.28 (t，1H)，4.05 (t，1H)，3.92 (t，1H), 3.83 (dd，2H)，3.75 (t，1H)，3.14 (t，2H)，2.55 (s，3H)，2.35-2.48 (m，2H)，2.12-2.27 (m，2H)，1.81 (d5 2H). 實例14 [5_[[5-氟基_4-【2_甲基-3-(氧陸圜-4·基）味嗅·4-基】喊咬-2-基】胺基】 峨啶-2-基]-(3·甲基-1-六氫吡啶基）甲酮
胺：3-甲基六氫吡啶 產率：68% m/z* (Μ+1) : 480 NMR : 9.93 (s，1H)，8.79 (s，1H)，8.64 (d，1H)，8.08-8.15 (m，1H)，7·51 (d， 1H)，7·36 (d，1H)，4.93-5.05 (m，1H)，4·23-4·36 (m，1H)，3.78-3.87 (m， 121496 -61- 200815418 2.5H)，3.69-3.79 (m，1H)，3.06-3.17 (m，2H)，2.94-3.05 (m, 0·5Η)，2·64-2·84 (m，1H)，2.54 (s，3H)，2.11-2.24 (m，2H)，1.75-1.83 (m，3H)，1.53-1.73 (m， 2H)，1.36-1.49 (m，1H)，Ul-1.22 (m，1H)，0.92 (d，1.5H)，0.74 (d，1.5H) 實例15 5_【[5_氟基-4-【2-甲基-3-(氧陸園-4-基）咪唑_4-基】嘧啶-2_基I胺 基甲基丙·2-基-p比咬-2-叛酿胺
胺：Ν-甲基丙-2-胺基 產率：39% m/z* (M+1) ： 454 NMR: 9·92 (s，1H)，8.79 (s，1H)，8.64 (d，1H)，8.06-8.16 (m，1H)，7.44-7.54 (m，1H)，7·36 (d5 1H)，4.92-5.03 (m，1H)，4·66-4·77 (m，0_4H)，3.99-4.09 (m，0.6H)，3.83 (dd，2H)，3.12 (t，2H)，2.82 (s，2H)，2.80 (s，1H)，2.54 (s， 3H)，2.11-2.25 (m，2H)，1.79 (d，2H)，1.08-1.18 (m，6H)· 實例16 【H【s-氟基冰【2_甲基-3-(氧陸圜-4-基)味唑-4-基】嘧啶-2-基】胺基】 峨啶基卜[4_(4_氟苯基W•六氫吡啶基I甲網
胺：4-(4-1苯基）六氫ρ比咬 121496 -62- 200815418 產率：62% m/z* (M+l) ： 560 NMR : 9·95 (s，1H)，8.80 (d，1H)，8·64 (d，1HX 8·13 (dd5 1H)，7.57 (d，1H)， 7.36 (d，1H)，7.30 (dd，2H)，7.11 (t，2H)，4·93·5·03 (m，1H)，4.59-4.69 (m， 1H)，3.98-4.07 (m，1H)，3.82 (dd5 2H)，3.06-3.21 (m，3H)，2.79-2.91 (m， 2H)，2·54 (重疊 s，3H)，2.12-2.24 (m，2H)，1.69-1.92 (m，4H)，1·52·1·66 (m, 2H). 實例17 (4-乙基六氫〃比_·1-基)_【5_【【5-氟基_4_【2_甲基-3-(氧陸圓-4_基）味 嗤-4-基】嘧啶-2-基】胺基】吡啶-2-基]甲明
胺：1-乙基六氫吡畊 產率：77% m/z* (M+1) : 495 NMR : 9.96 (s，1H)，8.80 (d，1H)，8.65 (d，1H)，8.13 (dd，1H)，7.55 (d，1H)， 7.36 (d’ 1H), 4·93·5·03 (m, 1H)，3·82 (dd，2H)，3·62 (寬廣 s·，2H)，3.53 (寬廣 s·，2H)，3_12 (t，2HX 2·55 (s，3H)，2.41 (寬廣 s·，2H)，2 3〇_2 38 (m， 4H)，2.11-2.24 (m，2H)，1.79 (dd5 2H)，1.00 (t5 3H)· 實例18 (4-丁基六氫吡呼小基H5_【丨S_氟基·4·【2_ψ基_3_(氧陸圃_4•基>味 嗤-4-基1峨啶_2_基】胺基〗峨啶_2_基】甲酮 121496 -63- 200815418
Ο 胺：1-丁基六氫吡畊 產率：64% m/z* (M+1) ： 523 NMR : 9.96 (s，1H)，8.80 (d，1H)，8.65 (d，1H)，8.12 (dd，1H)，7·55 (d，1H)， 7·36 (d，1Η)，4.93-5.03 (m，1Η)，3.82 (dd，2Η)，3·62 (寬廣 s·，2Η)，3·52 (寬廣 s·，2H)，3.12 (t，2H)，2.55 (s，3H)，2.41 (寬廣 s·，2H)，2.33 (寬廣 s·，2H)，2·25-2·31 (m，2H)，2.11-2.24 (m, 2H)，1·79 (dd，2H)，1.22-1.46 (m， 4H), 0.88 (t，3H). 實例19 N-乙基_5-【[5-敦基_4_[2·甲基-3-(氧陸圓_4_基）味嗓基]痛咬-2-基1胺基FN-丙-2-基·吡啶-2-羧醯胺
胺：N-乙基丙-2-胺 產率：59% m/z* (M+1) : 468 NMR : 9.91 (s，1H)，8.78 (d，1H)，8·64 (d，1H)，8·11 (d，1H)，7.45 (d，1H)， 7.37 (d，1H)，4.92-5.04 (m，1H)，3.98-4.09 (m，1H)，3.83 (dd，2H)，3·13 (t， 2H)，2.55 (s，3H)，2.11-2.26 (m，2H)，1.79 (d，2H)，1.08-1.27 (m，9H)，0.99 121496 -64- 200815418 (t，1H). 實例20 【5·[【5_氣基_4-【2-甲基-3-(氧陸圜-4-基）喃嗤-4_基】喊咬-2-基]胺基】 外匕咬-2-基】-(1-六風破淀基）甲嗣
胺：六氫吡啶 產率：50% m/z* (M+1) · 466 NMR : 9.93 (s，1H)，8.79 (s，1H)，8.62-8.67 (m，1H)，8.08-8.15 (m，1H)， 7.50 (d，1H)，7.36 (d，1H)，4.92-5.04 (m，1H)，3.78-3.87 (m，2H)，3.58 (寬 廣 s·，2H)，3.42 (寬廣 s_，2H)，3·12 (t，2H), 2.54 (s，3H), 2.10-2.25 (m， 2H)，1.79 (d，2H)，1.58-1.66 (m，2H)，1.55 (寬廣 s·，2H)，1.48 (寬廣 s·， 2H). 實例21 【5-[[5_氟基-4·[2-甲基_3-(氧陸圓-4-基）咪唑-4-基】嘧啶-2_基】胺基】 获比咬-2-基]-(4-丙-2-基六氮峨啡_1_基）甲嗣
胺：1-丙-2·基六氮被ρ井 產率：100% m/z* (M+1) · 509 121496 -65- 200815418 NMR : 9·95 (s，1Η)，8.80 (d，1H)，8.64 (d，1Η)，8· 12 (dd5 1H)，7.55 (d，1H)， 7.36 (d，1H)，4.92-5.04 (m，1H)，3.82 (dd，2H)，3.61 (寬廣 s·，2H)，3.50 (寬廣 s” 2H)，3.12 (t5 2H)，2.63-2.72 (m，1H)，2.55 (s5 3H)，2.41 (寬廣 s·，2H)，2.11-2.25 (m，2H)，1.75-1.84 (m，2H)，0.97 (d，6H)· 實例22 5-【[5-氟基-4-【2_甲基-3-(氧陸圓-4·基)咪唑-4-基]嘧啶-2_基】胺基]_ N，N-二丙-2-基-吡啶-2-羧醯胺
胺· N-丙-2-基丙-2-胺 產率：44% m/z* (M+1) ： 482 NMR : 9.87 (s，1H)，8.74 (d，1H)，8.63 (d，1H)，8.09 (dd，1H)，7.39 (d，1H)， 7·35 (d，1H)，4.92-5.04 (m，1H)，3.81-3.84 (m，3H)，3.57 (寬廣 s·，1H)， 3.12 (t，2H)，2.54 (s，3H)，2.11-2.25 (m，2H)，1.79 (dd，2H)，1.43 (寬廣 s·， 6H)，1.12 (寬廣 s·，6H). 實例23 (2,6_二甲基-1-六氫外b咬基)-【5·【【5-氟基-4_【2-甲基-3_(氧陸圜·4_ 基）咪唑-4·基]嘧啶-2-基1胺基1吡啶-2_基]甲酮
胺· 2,6-二甲基六鼠ρ比唆 121496 -66- 200815418 產率·· 39% m/z* (M+l) : 494 NMR : 9.89 (s，1H)，8.77 (d5 1H)，8_64 (d，1H)，8.11 (dd，1H)，7·43 (d，1H)， 7.36 (d，1H)，4.91-5.06 (m，1H)，4.38 (寬廣 s·，2H)，3.76-3.90 (m，2H)， 3.13 (t，2H)，2.54 (s，3H)，2.10-2.26 (m，2H), 1.73-1.88 (m，3H)，1.39-1.68 (m，5H)，1.22 (d，6H). 實例24
Mi基·4_【2_甲基-3-(氧陸囷-4-基）喃峻_4_基]，咬·2-基]胺 基】-Ν，Ν-二丙基-吡啶-2-羧醯胺
胺· Ν-丙基丙-1-胺 產率：69% m/z* (M+1) · 482 NMR : 9.92 (s5 1H)，8·77 (d，1H)，8·64 (d，1H)，8.14 (dd5 1Η)，7·49 (d，1H)， 7.36 (d，1H)，4.94-5.04 (m，1H)，3.83 (dd，2H)，3.34-3.40 (m，4H)，3.13 (t， 2H)，2.54 (s，3H)，2.11-2.25 (m，2H)，1.80 (d，2H)，1.46-1.66 (m5 4H)，0.90 (t，3H)，0_68 (t，3H). 實例25
【5_【【5_氟基-4-【2-甲基-3-(氧陸圜-4-基）咪唑_4_基】嘧啶-2-基】胺基】 121496 -67- 200815418 外b咬_2_基】-(4-甲氧基-1-六氫峨咬基）甲網 胺·· 4-甲氧基六氫吡啶 產率：68% m/z* (M+1) ： 496 NMR : 9·95 (s，1H)，8·80 (d，1H)，8·64 (d，1H)，8.12 (dd，1H)，7.54 (d，1H)， 7.36 (d，1H)，4.93-5.04 (m，1H)，3.95 (寬廣 s·，1H)，3.82 (dd，2H)，3.67 (寬廣 s” 1H)，3.39-3.49 (m，2H)，3·26 (s，3H)，3.12 (t，2H)，2.55 (s，3H)， 2.11-2.25 (m，2H)，1.74-1.96 (m，4H)，1.44 (寬廣 s·，2H). 實例26 N_乙基-5-[【5-氟基-4-[2-甲基-3·(氧陸圜基）咪峻基】痛咬_2_ 基]胺基曱基·吡啶-2-羧醯胺
胺：N-甲基乙胺 產率：67% m/z* (M+1) ： 440 NMR: 9.93 (s，1H)，8.79 (s，1H)，8.64 (d，1H)，8.09-8.15 (m，1H)，7.52 (dd， 1H)，7.36 (d，1H)，4.94-5.04 (m，1H)，3.83 (dd，2H)，3.46 (q，1H)，3.35-3.40 (重疊· m，1H)，3.13 (t，2H)，2.99 (s，1.5H)，2.95 (s，1·5Η)，2.54 (s，3H)， 2.12-2.25 (m，2H)，1.75_ 1.84 (m5 2H)，1· 12 (q，3H). 實例27 氣基·4-【2-甲基-3-(氧陸圓-4·基）味嗤-4-基I濟唆-2-基I胺基I 吡啶-2-基】-(4-甲基-1_六氫吡啶基）甲酮 121496 -68- 200815418
胺：4-甲基六氮被。定 產率：75% m/z* (M+1) : 480 NMR ·· 9.93 (s，1H)，8.78 (d，1H)，8.64 (d，1H)，8.11 (dd，1H)，7.50 (d，1H)， 7.36 (d，1H)，4.93-5.03 (m，1H)，4·44 (d，1H)，3·77-3·88 (m，3H)，3.07-3.17 (m，2H)，3.01 (t，1H)，2·69-2·80 (m，1H)，2.54 (s5 3H)5 2.11-2.24 (m，2H)， 1.79 (d，2H)，1.51-1.74 (m，3H)，1.02-1.15 (m，2H)，0.92 (d，3H). 實例28 (4_竿基六氫吡畊·1_基)-【S-[[5·氟基-4_【2-甲基_3-(氧陸園_4-基)哺 嗤-4-基J嘧啶_2·基J胺基J吡啶-2-基I甲辆
胺：1-芊基六氫吡畊 產率：66% m/z* (Μ+1) : 557 NMR : 9.95 (s5 1H)，8.79 (d，1H)，8.64 (d，1H)，8.12 (dd，1H)，7·55 (d，1H)， 7·36 (d，1Η)，7.22-7.34 (m，5Η)，4·93·5·03 (m5 1Η)，3·82 (dd，2Η)，3·63 (寬廣 s·，2H)，3·54 (寬廣 s·，2H)，3·51 (s，2H)，3.11 (t，2H)，2.54 (s，3H)， 2.42 (寬廣 s·，2H)，2.36 (寬廣 s·，2H), 2.11-2.24 (m，2H)，1.75-1.83 (m， 2H). 121496 -69- 200815418 實例29 (4,4·二氟-1-六氫峨咬基)_丨5_【【5·氟基_4·丨2-甲基-3·(氧陸圓-4-基) 味唑-4-基]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-2-基]甲酮
胺：4,4-二氟六氫吡啶 產率：56% m/z* (Μ+1) : 502 NMR : 9·99 (s，1H)，8·82 (d，1H)，8·65 (d，1H)，8.15 (dd，1H)，7.63 (d，1H)， 7·36 (d，1H)，4.92-5.05 (m，1H)，3·83 (dd，2H)，3.74 (寬廣 s·，2H)，3.67 (寬廣 s·，2H)，3.13 (t，2H)，2.55 (s，3H)，2.12-2.25 (m，2H)，2·04 (寬廣 s·，4H)，1·79 (d，2H)· 實例30 N- _基_5_【【5-氟基-4_【2-甲基-3·(氧陸園_4_基）味嗤-4-基】痛咬-2-基1胺基丙-2-基比咬-2-叛酿胺
胺：N-宇基丙-2-胺 產率：61% m/z* (M+1) ： 530 NMR : 9.95 (S0.7H)，9·88 (寬廣 s·，〇·3Η)，8·85 (寬廣 s·，0.7H)，8·72 (寬 121496 -70- 200815418 廣 s·，0·3Η)，8·65 (寬廣 s·，0.7H)，8.62 (寬廣 S·，Ό·3Η)，8.14 (d，0.7H)， 8·05 (d，0·3Η)，7.49-7.59 (m，1Η)，7.13-7.39 (m，6Η)，4.88-5.06 (m，1Η)， 4.69 (寬廣 s·，0.6H)，4.63 (s5 1·4Η)，4.39-4.50 (m，0.3H)，4· 15-4.27 (m， 0·7Η)，3.72-3.88 (m，2H)，3.04-3.20 (m，2H)，2.54 (s，3H)，2-08-2.26 (m， 2H)，1.68-1.85 (m，2H)，1.14 (d，2H)，1.08 (d，4H)· 實例 5-【【5-氟基_4-【2-甲基-3-(氧陸園-4-基）咪唑_4-基】嘧啶_2-基]胺 基]-Ν-甲基-N-(2-曱基丙基）吡啶-2-羧醯胺
胺.N，2-二曱基丙-1-胺 產率：74% m/z* (M+1) ： 468 NMR: 9.93 (s，1H)，8.80 (d，1H)，8.64 (s，1H)，8_09-8·17 (m，1H)，7.50 (dd， 1H)，7.36 (d，1H)，4.94-5.05 (m，1H)，3·78-3·87 (m，2H), 3.26-3.30 (重疊. m，2H)，3.08-3.19 (m，2Η)，2·97 (s，3H)，2·55 (寬廣 s” 3H)，2.11-2.24 (m， 2H)，1.98-2.08 (m，0·5Η)，1.84-1.92 (m，0.5H)，1.80 (d，2H)，0.91 (d，3H)， 〇·69 (d，3H)· 實例32 氣基-4-【2-甲基-3-(氧陸園-4·基)味嗤-4-基】喊咬-2-基1胺基] 吵b咬-2-基】_(4_氟基-1_六氫π比唆基）甲_ 121496 -71 - 200815418
Ο 胺：4-氟基六氫峨咬 產率：44% m/z* (Μ+1) : 484 NMR : 9.96 (s，1H)，8.81 (d，1H)，8.65 (d，1H)，8.13 (dd5 1H)，7.57 (d，1H)， 7.36 (d，1H)，4.93-5.04 (m，1·5Η)，4.83-4.90 (m，0·5Η)，3.83 (dd，2H)， 3.43-3,75 (m5 4H)，3.13 (t，2H)，2·55 (s，3H)，2.12-2.25 (m，2H)，1.65-2.02 (m，6H). 實例33 N-爷基-N-乙基-5-[[5-氟基-4-【2·甲基-3-(氧陸圜-4-基）喃唆-4_基】 癌啶-2-基]胺基】吡啶-2-羧醯胺
胺：N-苄基乙胺 產率：71% m/z* (M+1) ： 516 NMR : 9.96 (寬廣 s” 0.6H)，9·95 (寬廣 s.，0·4Η)，8.82-8.85 (m，0·6Η)， 8·78-8·80 (m，0·4Η)，8.62-8.66 (m，1Η)，8.09-8.17 (m，1Η)，7·58-7·64 (m， 1H)，7.25-7.38 (m，6H)，4·91-5·03 (m，1H)，4.71 (寬廣 s·，1H)，4.69 (s， 1H)，3.73-3.87 (m，2H)，3.33-3.37 (m，2H)，3.03-3.19 (重疊· m，2H)，2.55 121496 -72- 200815418 (覓廣 S·，3H)，2·07_2·24 (m，2H)，1.71-1 ·84 (m，2H)，1.07 (t，3H). 實例34 (4-丁_2_基六氫吡__1_基)_【5_【【5_氟基-4_丨2_甲基_3_(氧陸圓_4_基) 喃嗤·4_基】峨咬基】胺基】峨唆_2_基】甲_
胺· 1-丁 -2-基六氯p比哨· 產率：68% m/z* (M+1) : 523 NMR ·· 9.95 (s，1H)，8.80 (d，1H)，8.64 (d，1H)，8.12 (dd，1H)，7.55 (d，1H)， 7·36 (d，1H)，4.93-5.04 (m，1H)，3.82 (dd，2H)，3.60 (寬廣 s_，2H)，3.49 (寬廣 s·，2H)，3.12 (t，2H)，2.55 (s，3H)，2.31-2.48 (m，4H)，2.11-2.25 (m， 2H)，1.79 (d，2H)5 1.41-1.55 (m，1H)，1.20-1.32 (m5 2H)，0.90 (d，3H)，0·86 (t，3H). 實例35 (N-(環丙基甲基)·5-【【5-氟基-4-丨2-甲基_3·(氧陸圓-4-基）咪唑一4-基】嘧啶-2-基】胺基】-Ν-丙基-吡啶-2-羧醯胺
胺：Ν-(環丙基甲基）丙胺 產率：73% m/z* (M+1) : 494 121496 -73- 200815418 滯留時間：0.99. 實例36 【5-[【5_氣基_4_【2_甲基_3·(氧陸圜-4_基）味嗤_4_基】喊咬·2_基】胺基] 峨啶-2_基】-【4-(4-氟苯基）六氫吡畊小基】甲酮
胺· 1-(4·敦苯基）六氮ρ比呼 產率：75% m/z* (M+1) ： 561 NMR : 9.98 (s，1H)，8.83 (d，1H)，8.65 (d，1H)，8.15 (dd，1H)，7·62 (d，1H)， 7·36 (d，1Η)，7.06 (t5 2Η)，6.94-7.02 (m，2Η)，4.92-5.04 (m，1Η)，3.80-3.87 (m，2H)，3.78 (寬廣 s，2H)，3.73 (寬廣 s，2H), 3.04-3.20 (m，6H)，2.55 (s， 3H)，2.11-2.26 (m，2H)，1.80 (d，2H). 實例37 [5-[丨5-氟基_4_【2-甲基-3-(氧陸園-4_基）咪唑_4-基】嘧啶_2_基】胺基】 汉比咬-2-基】-(4-丙基六氮峨呼-1-基）甲闕
胺：1-丙基六氫吡畊 產率：93% m/z* (M+1) · 509 NMR ·· 9.96 (s，1H)，8.80 (d，1H)，8.65 (d，1H)，8.12 (dd，1H)，7·55 (d，1H)， 121496 -74- 200815418 7.36 (d，1H)，4.93-5.04 (m, 1H)，3.78-3.86 (m，2H)，3.62 (寬廣 s·，2H)， 3.52 (寬廣 s·，2H)，3.12 (t，2H)，2.55 (s，3H)，2.41 (寬廣 s·，2H)，2.33 (寬廣 s·，2H)，2.22-2.28 (m，2H)，2.11-2.22 (m，2H)，1.75-1.83 (m，2H), 1.38-1.50 (m，2H)，0.86 (t，3H)_ 實例38 N，N-二乙基-5-【[5-氟基·4-【2-甲基-3·(氧陸圜-4-基）咪唑-4_基I痛 咬-2-基]胺基]吡啶：羧醢胺
胺：N-乙基乙胺 產率·· 60% m/z* (M+1) : 454 NMR : 9·92 (s，1H)，8.79 (d，1H)，8·65 (d，1H)，8.13 (dd，1H)，7.52 (d，1H)， 7.36 (d，1H)，4.92-5.04 (m，1H)，3.83 (dd，2H)，3.43 (q，2H)，3.34-3.38 (重 疊· m，2H)，3·13 (t，2H)，2·55 (s，3H)，2·12-2·26 (m，2H)，1.80 (d，2H)， 1.06-1.18 (m, 6H). 實例39 Ν·(3_二甲胺基_2,2-二甲基·丙基)-5-【【5-氟基-4_【2-甲基各(氧陸圓 _4_基）咪唑_4·基]嘧啶_2_基]胺基1吡啶_2_羧醯胺
胺：N，N，2,2-四曱基丙烷-1，3-二胺 121496 -75- 200815418 產率：51% m/z* (M+l) : 511 NMR: 10.04 (s，1H)，8·88 (d，1H)，8.76 (t，1H)，8.66 (d，1H)，8.16 (dd，1H)， 7.96 (d，1H)，7.38 (d，1H)，4.96-5.07 (m，1H)，3.80 (dd，2H)，3.22 (d5 2H)， 3.08 (t，2H)，2.55 (s，3H)，2.26 (s，6H)，2.15-2.21 (m，4H)，1.81 (d，2H)， 0.88 (s，6H). 實例40 (3,5_二ψ基小六氫吡啶基)_【5_【【5-氟基-4·【2-ψ基-3-(氧陸圓-4-% 基）啸嗤-4-基】峨唆_2_基]胺基】it比咬-2-基】甲酮
產率：30% m/z* (M+1) · 494 NMR ·· 9.93 (s，1H)，8.78 (d，1H)，8.64 (d，1H)，8·12 (dd，1Η)，7·50 (d，1H)， 7.36 (d，1Η)，4.94-5.05 (m，1Η)，4·46 (d5 1Η)，3.83-3.77 (m，3Η)，3·11 (q， 2H)，2.54 (s5 3H)，2.26-2.13 (m，3H)，1.79 (d，3H)5 1.58 (寬廣 s·，2H)，0.91 (d，3H)，0.81 (q，1H)，0.73 (d，3H)· *純度分析係於Water Acquity系統上，使用PDA (Waters 2996) 與 Waters ZQ 質譜儀進行。管柱；Acquity UPLCTMBEH C81.7 微 米2.1 x 50毫米。柱溫係設定至65°C。線性2分鐘梯度液從 100% A (A: MilliQ 水中之 95% 0·01Μ NH4 OAc 與 5% MeCN)至 100% B (在 MilliQ 水中之 5% 0·01Μ NH4OAc 與 95% MeCN)係在流率 121496 -76- 200815418 1·2宅升/分鐘下施用於Lc_分離。pDA係從21〇至35〇毫微米掃 描，亚抽取254耄微米供純度測定。ZQ質譜儀係以ε§ι，在 正/負轉換杈式下進行。毛細管電壓為3kv，且圓錐體電壓 為 30V。 實例41 5-【【S-氟基-4-【2-甲基士(氧陸圓_4_基）咪唑_4_基】嘧啶：基】胺基】 峨啶-2-羧酸甲醋
按照一般方法A，使用5-氟基斗[2-甲基_3-(氧陸圜斗基）味 唑斗基]喊啶-2-胺（按實例6中所述）（1·30克，4·69毫莫耳）、5· 溴基吡啶-2-羧酸甲酯（1.42克，6.56毫莫耳）、Cs2 C03 (2·44克， 7.50 毫莫耳）、Pd2(dba)3(215 毫克，0.23 毫莫耳）及 x—ph〇s (224 毫克，0.47毫莫耳）。將混合物於90°C下加熱7小時，並在室 溫下保持過夜，接著添加5-溴基吡啶-2-羧酸甲酯（〇·48克，2.22 毫莫耳）、Cs2CO3(0.41 克，1.26 毫莫耳）、Pd2(dba)3(60 毫克， 0.066氅莫耳）、X-Ph〇s (62毫克，0.13毫莫耳）及ι，4·二氧陸圜（5 毫升）。將混合物在90°C下加熱4.5小時。藉由方法1處理， 及矽膠層析（在DCM中之0-> 7% MeOH)，獲得黃色黏性固體。 以CHsCN研製，及自EtOH再結晶，獲得標題化合物（1.3克， 67%) 〇 4 NMR (4〇〇 MHz，CDC13) 5 ppm 8.75 (d，1H)，8.38 (d5 1H)，8.34 (dd， 1H)，8.12 (d，1H)，7.70 (d，1H)，7.47 (寬廣 s5 1H)，5.10-5.03 (m，1H)，4.10 121496 -77- 200815418 (dd，2H)，4.01 (s，3H) 3.75-3.71 (m，1H)，3.36-3.29 (m，2H)，2·67 (s，3H)， 2.59-2.51 (m，2H)，1.91-1.87 (m，2H) ; MS (ESI) m/z 413 (M+l). 實例42 一氮四圓小基-[3_氣基-5_【[5-氟基-4-[2_f基-3-(氧陸圓-4-基）味 嗤_4_基1嘧啶-2-基1胺基1吡啶-2_基1甲酮
按照一般方法A ’使用5-氟基冰[2-甲基_3-(氧陸圜-4-基）口米 唑-4-基]嘧啶-2-胺（按實例6中所述）（0.070克，0.252毫莫耳）、 一氮四圜-1-基-(3,5-二氣吡啶-2-基）甲酮（按實例48⑷中所述） (0.0583 克，0.252 毫莫耳）、Cs2C03 (0.131 克，0.403 毫莫耳）、 Pd2(dba)3 (22.9 毫克，0.025 毫莫耳）及 X-Phos (23.8 毫克，0.050 毫 莫耳）。將混合物在90°C下加熱24小時，並於室溫下保持過 夜，接著添加Pd2(dba)3(14毫克，0.0153毫莫耳）與X-Phos (16 毫克，0.0336毫莫耳）。將混合物在9〇°C下加熱6小時。藉由 方法2處理，及預備之HPLC，接著為矽膠層析（在DCM中之 0— 5% MeOH)，以6.6%產率獲得標題化合物（0·0145克）。 1H NMR (400 MHz5 CDC13) δ ppm 8.49 (d5 1H)5 8.36-8.33 (m5 2H)5 7.93 (寬廣 s，1H)，7.66 (d，1H)，5.13-5.05 (m，1H)，4.27-4.23 (m, 2H)， 4.19-4.16 (m，2H)，4·14_4_07 (m，2H)，3.38-3.32 (m，2H)，2·64 (s，3H)， 2.55-2.45 (m，2H)，2.37-2.29 (m，2H)，1.91-1.87 (m，2H) ; MS (ESI) m/z 471 (M-l). 121496 -78- 200815418 實例43 [3-氣基-5_[[5·氟基-4-[3-(氧陸圓-4-基)_2_(三氟歹基）味嗓基j峨 咬-2-基]胺基]吡啶-2-基]-(4-甲基六氫吡畊-1-基）甲酮
一般方法A，使用5-氟基-4-[3-(氧陸圜-4-基）-2-(三氟甲基） 咪唑-4-基]嘧啶-2-胺（按實例8中所述）（〇·〇6〇克，〇·ΐ81毫莫 耳）、（3,5-二氯吡啶-2-基)-(4-甲基六氫吡畊+基）甲酮（按實例 49(a)中所述）（0.0496 克，0.181 毫莫耳）、Cs2C03 (0.094 克，0.29 毫莫耳）、Pd2(dba)3(16.5 毫克，0.018 毫莫耳）及 x_ph〇s (17.2 毫 克，0.036毫莫耳）。將混合物在90°C下加熱17小時，接著添 加 Pdddba)3 (12 毫克，0.013 毫莫耳）與 X_Ph〇s (13 毫克，0.027 毫 莫耳），然後於90°C下再加熱3小時。藉由方法2處理，及藉 預備之HPLC純化，以15%產率獲得標題化合物（〇 〇33克）。 1H NMR (400 MHz? CDC13) δ ppm 8.52 (d, 1H)5 8.47 (d5 1H)5 8.36 (d5 1H)，8.10 (寬廣 s，1H)，7.73 (d，1H)，4.89-4.81 (m，1H)，4.12 (dd，2H)， 3.86-3.83 (m，2H)，3.51-3.44 (m，2H)，3.29-3.27 (m，2H)，2.76-2.66 (m， 2H)，2.52-2.50 (m，2H)，2.40-2.37 (m，2H)，2.32 (s，3H)，1.90-1.86 (m， 2H) ； MS (ESI) m/z 570 (M+l). 實例44 [3-氣基-5-【【5_氟基_4·【3-甲基-2-(三氟甲基）咪嗤_4_基】嘧唆_2·基】 胺基】峨咬-2-基】-(4-甲基六氫峨_ 士基）甲酮 121496 -79- 200815418
按照一般方法A，使用5_氟基斗[3_甲基冬(三氟曱基㈣唾 斗基]鳴啶·2_胺（按實例9中所述）（〇·ι6克，〇·62毫莫耳）、（3 5一 二氯吡啶-2-基）_(4-甲基六氫吡畊-1-基）甲酮（按實例49(a)中所 述）（〇·17 克，0.62 毫莫耳）、Cs2CO3(0.32 克，0.99 毫莫耳）、 Pd2(dba)3 (43.0 毫克，0.047 毫莫耳）及 x_ph〇s (44.3 毫克，〇·〇93 毫
莫耳）。將混合物在90°C下加熱17小時。藉由方法1處理， 及藉預備之HPLC純化，以17%產率獲得標題化合物（〇 〇54 克）。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35 (s5 1H)5 8.82 (d3 1H)5 8.75 (d，1H)，8.45 (d，1H)，7.77 (d，1H)，4.11 (s，3H)，3.61-3.67 (m，2H)， 3.10-3.16 (m，2H)，2.32-2.41 (m，2H)，2.21-2.30 (m，2H)，2.19 (s，3H); MS (ESI) m/z 498 (M-l). 實例45 一氮四圜·1_基-【3-氣基-5_【【5-氟基-4-【3-甲基-2-(三氟甲基）味嗤 -4-基咬·2·基]胺基]峨咬-2-基1甲酮鹽酸鹽
按]般方法A ’使用5-氟基-4-[3-甲基-2-(三氟甲基）口米唾 -4-基]哺啶-2-胺（按實例9中所述）（〇.2〇克，〇·75毫莫耳）、一 氮四圜-1-基-(3,5·二氣吡啶_2_基）甲酮（按實例48(a)中所述） (0.17 克，0.75 毫莫耳）、Cs2C〇3(〇 39 克，12 毫莫耳）、pd2(dba)3 (51.7愛:克’ 0.056愛:莫耳）及x_ph〇s (53.8毫克，0.11毫莫耳）。 121496 -80- 200815418 將混合物在90°C下加熱17小時。藉由方法1處理，及藉預備 之HPLC純化，接著鹽酸鹽形成，以15%產率獲得標題化人 物（0.054 克）。 4 NMR (400 MHZ，DMSO-d6) δ ppm 10.41 (s，1H)，8.83 (d，1H)，8 75 (d，1H)，8.45 (d，1H)，7.77 (d，1H)，4.11 (s，3H)，4.014.08 (m，4H)， 2.20-2.31 (m5 2H) ； MS (ESI) m/z 457 (M+l). 實例46 N-[6-(—氮四圓·1·基叛基）〃比咬基】-4-(l，2_二甲基味嗤 基)-5-1基，咬-2-胺
標題化合物係根據一般方法A，使用4-(l，2-二曱基_ih^米嗤 -5-基）-5-氟基哺咬-2-胺（按實例7中所述）（30毫克，〇· 145毫莫 耳）與2-(—氮四圜小基羰基）-5-溴基吡啶（41毫克，〇·17毫莫 耳）（於WO 2005014571中報告）製成，，而得標題化合物（22 毫克，41%)。 1H NMR (400 MHz? CDC13) δ ppm 8.69 (d5 J = 2.53 Hz, 1H) 8.31 (d? J = 3.03 Hz，1H) 8.14-8.20 (m，1H) 8.07-8.12 (m，1H) 7.77 (d，J == 4·29 Hz， 1H) 7.36-7.50 (m，1H) 4.72 (t5 J = 7.71 Hz，2H) 4.25 (t，2H) 3.93 (s，3H) 2.50 (s5 3H) 2.31-2.44 (m? 3H) ； MS (ESI) m/z 368 (M+l). 實例47 4-(1，2-—甲基_111-味嗤_5_基)_5-氣以-{6-【(4-甲基六氮1^比呼-1-基) 幾基]吡啶_3-基}嘧啶-2-胺 121496 • 81 - 200815418
標題化合物係根據一般方法A，使用4-(l，2-二甲基-1H-啼唾 -5-基）-5-氟基嘧啶-2-胺（按實例7中所述）（40毫克，〇·193毫莫 耳）與1-[(5-漠基池淀-2-基）幾基]-4-甲基六氫υ比ντ井（按實例4(b) 中所述）（55毫克，0.23毫莫耳）製成，而得標題化合物（45毫 克，57%) 〇 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.70 (d5 J = 2.53 Hz, 1H) 8.30 (d5 J = 3.28 Hz，1H) 8.18 (dd，J = 8.59, 2·53 Hz，1H) 7.76 (d，J = 4.29 Hz, 1H) 7.70 (d，J = 8.59 Hz, 1H) 3_93 (s，3H) 3.81-3.87 (m，J = 5.81 Hz，2H) 3.71-3.78 (m，2H) 2.50-2.57 (m，2H) 2.49 (s，3H) 2.40-2.46 (m，2H) 2.33 (s， 3H) ； MS (ESI) m/z 411 (M+l). 實例48 —氮四園-1·基羰基)-S-氯基吡啶-3-基]-4_(1，2_二曱基_1H_ \ 咪唑_5_基)-5•氟基嘧啶·2-胺
^ H 48(a) 2-(—氮四圜-1-基羰基)-3,5-二氣吡咬 標題化合物係根據一般方法C，使用3,5-二氣吡啶-2-羧酸 (500毫克，2.6毫莫耳）與一氮四圜（150毫克，2.6毫莫耳）製 121496 -82- 200815418 成，而得標題化合物（430毫克，72%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.45 (d? J = 2.02 Hz5 1H) 7.80 (d5 J = 2.02 Hz? 1H) 4.27 (t5 J = 7.83 Hz? 2H) 4.15 (t5 J = 7.71 Hz, 2H) 2.28-2.42 (m，2H) ; MS (ESI) m/z 231 (M+l). 實例48(b) N-[6-(—氣四固-1-基幾基)-5-氣基峨17定-3-基]-4-(l，2_ 二甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟基嘧啶-2-胺
標題化合物係根據一般方法A，使用4-(1,2-二甲基-1H-咪唑 -5-基）-5-氟基嘧啶-2-胺（按實例7中所述）（50毫克，0.24毫莫 耳）與2-(—氮四圜-1·基羰基）_3,5_二氣吡啶（如上文所述）（57 毫克，0.25毫莫耳）製成，而得標題化合物（26毫克，27%)。 1H NMR (400 MHz? CDC13) δ ppm 8.50 (d5 J = 2.27 Hz? 1H) 8.39 (d5 J = 2·27 Hz，1H) 8.30 (d，J = 3.28 Hz，1H) 8.07 (s，1H) 7.77 (d，J = 4.29 Hz， 1H) 4.26 (t5 J = 7·83 Hz，2H) 4.19 (t，2H) 3.94 (s，3H) 2·49 (s，3H) 2.29-2.39 (m? 2H) ； MS (ESI) m/z 402 (M+l). 實例49 N_{5-氣基·6_【(4_甲基六氮〃比吨-1·基）幾基】〃比咬-3_基}_4_(1，2_二甲 基_1H-味峻_5_基)-5-氣基峨唆_2-胺
121496 -83 - 200815418 實例49(a) (3,5-二氣p比咬-2-基)-(4-甲基六氮p比併-1-基）甲嗣 CI 0
標題化合物係根據一般方法c，使用3,5-二氯吡啶-2-羧酸 (555毫克，2.89毫莫耳）與1-曱基六氫吡畊（320微升，2.89毫 莫耳）製成，而得標題化合物（417毫克，53%)。 1H NMR (400 MHz? CDC13) δ ppm 8.49 (d5 J = 2.02 Hz5 1H) 7.79 (d? J = 2.02 Hz，1H) 3.82-3.88 (m，2H) 3.22-3.27 (m，2H) 2.50-2.55 (m，2H) 2.37-2.42 (m? 2H) 2.33 (s3 3H) ； MS (ESI) m/z 274 (M+l). 實例49(b) Ν-β-氣基-6_[(4_甲基六氫吡-基）羰基]比啶_3_ 基}-4-(1，2-二甲基-1H-口米嗤-5-基)-5-氟基。密唆-2-胺
標題化合物係根據一般方法A，使用4-(1，2-二甲基-1H-味唾 -5-基）-5-氟基嘴唆-2-胺（按實例7中所述）（50毫克，〇·24毫莫 耳）與（3,5-二氣p比咬-2-基）-(4-甲基六氫p比p井-1-基）甲酮（如上文 所述）（66毫克，0·24毫莫耳）製成，而得標題化合物（29毫 克，27%)。 1H NMR (400 MHz5 CDC13) δ ppm 8.47 (d5 J = 2.27 Hz5 1H) 8.36 (d5 J = 2·27 Hz，1H) 8.28 (d，J = 3.03 Hz，1H) 8.18 (s，1H) 7·76 (d5 J = 4.29 Hz， 1H) 3·94 (s，3H) 3·85 (t，2H) 3·29 (t，2H) 2.51 (t，2H) 2_48 (s，3H) 2.39 (t， 2H) 2.32 (s, 3H) ； MS (ESI) m/z 445 (M+l). 121496 -84 - 200815418 實例50 {5-氟基_4_【2_甲基_3_(四氫-喊味基)-3H_味嗤基】-峨咬_2_ 基}_丨6-(丙_2_基續酿基)-峨唆_3_基卜胺
實例50(a) 5-溴基-2-異丙基硫基-jT比σ定
使5-溴基-2-氯-吡啶（516.0毫克，2.681毫莫耳）溶於DMF (1〇 耄升）中’並在室溫下’添加2-丙烧硫經酸銅（15克，15.28 爱莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後藉由 GC-MS分析顯示只有少量起始物質留下。添加水（1〇毫升）， 接著以(3 X 20毫升）萃取。使合併之有機相脫水乾燥 (MgS〇4)’過濾’及濃縮’而得標題化合物（6〇〇毫克，96%)。 !H NMR (400 MHz? CDC13) δ ppm 1.38 (d? J = 6.82 Hz5 6H)3.87-4.02 (m，1H) 7.04 (d，J = 8.59 Hz，1H) 7.56 (dd，J = 8.59, 2·53 Hz，1H) 8.47 (d， J = 1.77 Hz5 1H) ； MS (ESI) m/z 233 (M+l). 實例50(b) 5-漠基-2-(丙-2-基石黃酿基)比咬
使5-溴基-2-異丙基硫基-p比啶（271.8毫克，1.171毫莫耳）溶 於CH2C12(2.5毫升）中，並分次添加mCPBA (1010毫克，2.927 毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後藉由 121496 -85- 200815418 LC-MS分析顯示所有起始物質已轉變成所要之產物。藉由 添加NaOH (5毫升，1M)使反應淬滅，並添加另一份5毫升 CH2C12，接著以CH2C12(3 X 10毫升）萃取，且以水（10毫升）洗 條。使合併之有機相脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮，而 得標題化合物（266毫克，86%)。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.34 (d5 J = 6.82 Hz, 6H) 3.68-3.80 (m，1H) 7.99 (d，J = 7·58 Hz，1H) 8.11 (dd，J = 8.21，2.15 Hz，1H) 8.80-8.84 (m5 1H) ； MS (ESI) m/z 265 (M+l). / 實例50(c) {5-氣基-4-[2-甲基-3-(四氮-喊喃-4-基）-3H-口米嗤-4_ 基]-嘧啶_2_基卜[6-(丙-2-基磺醯基)-吡啶-3-基]-胺
將5_氟基冰[2-甲基小(四氫-2H-哌喃-4-基）-1Η-咪唑-5_基]嘴 啶-2-胺（按實例6中所述）（157·3毫克，〇·567毫莫耳）、孓溴基 (-2-(丙-2-基磺醯基 >吡啶（149·8毫克，〇·567毫莫耳）、a。cq (37〇 宅克1,134耄莫耳）' PA (dba)3 (26毫克，0.028毫莫耳）及黃璘 (xantphos) (33毫克，0.057毫莫耳）稱量置於5〇毫升圓底燒瓶 中，並添加二氧陸圜（13毫升）。將系統以氬沖洗，然後加 熱至赃’並攪拌π小_。添加水⑽毫升），並將混合物以 CH2C12(3x6〇毫升）萃取。脫水乾燥㈣叫），過攄，及濃縮， 獲得粗製物質，使其藉預備之職純化，而得標題化合物 (102 毫克，39%)。 121496 -86- 200815418 1H NMR (400 MHz，CDC13 ) 5 ppm 1.31 (d，J = 6.82 Hz，6H) 1·87 (dd，J =13.14, 3.79 Hz，2H) 2.45-2.59 (m，2H) 2.64 (s，3H) 3.31-3.41 (m，2H) 3.59-3.71 (m，1H) 4.09 (dd，J = 11.62, 4.55 Hz，2H) 4.99-5.10 (m，1H) 7.67 (d，J = 4.04 Hz，1H) 7.98 (d，J = 8.84 Hz，1H) 8.26 (s，1H) 8.36-8.41 (m， 2H) 8.86 (d5 J = 2.02 Hz? 1H) ； MS (ESI) m/z 462 (M+l). 實例51 (6-乙烷磺醯基吡啶-3·基)-{5-氟基·4-【2-甲基-3·(四氫·哌喃-4-基)味嗤-4-基]，咬-2-基}-胺
實例51(a) 5-漠基-2-乙基硫基-tr比唆
使5-溴基-2-氣-峨啶（5.0克，25.98毫莫耳）溶於DMF (94毫升） 中，並在室溫下，添加曱烷硫羥酸鈉（10·9克，129.9毫莫耳）。 將反應混合物於室溫下授拌1小時，然後藉由GC-MS分析顯 示只有少量起始物質留下。添加水（1〇〇毫升），接著以CH2Cl2 (3 X 200毫升）萃取。使合併之有機相脫水乾燥（MgS〇4)，過 濾，及濃縮，而得標題化合物（5·〇克，88%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.32-1.42 (m? 3H) 3.09-3.20 (m, 2H) 7.05 (dd，J = 8.46, 2.65 Hz，1H) 7.53-7.61 (m，1H) 8.47 (s，1H) ; MS (ESI) m/z 219 (M+l). 實例51(b) 5-溴基-2-乙烷磺醯基-吡咬 121496 -87- 200815418
使5-溴基_2_乙基硫基4啶（5 〇克，22·92毫莫耳）溶於CH2cl2 (62毫升）中，並分次添加mCPBA (12.9克，57·3毫莫耳）。將 反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後藉由LC-MS分析顯 示所有起始物質已轉變成所要之產物。藉由添加NaOH (100 毫升’ 1M)使反應淬滅，並添加另一份1〇〇毫升ch2 Cl2，接 著以CH2 (¾ (3 X 200毫升）萃取，且以水（2〇〇毫升）洗滌。使合 併之有機相脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮，而得標題化 合物（5.7 克，99%)。 1H NMR (400 MHz5 CDC13) δ ppm 1.30 (t? 3H) 3.41 (q? J = 7.58 Hz? 2H) 7.99 (d，J = 7.58 Hz，1H) 8.11 (dd，J = 8·34, 2.27 Hz，1H) 8·80 (d，J = 2·27
Hz5 1H) ； MS (ESI) m/z 251 (M+l). 實例51(c) (6-乙燒石頁酿基-峨17疋-3-基）-{5-氣基-4-[2-甲基-3-(四 氫-喊喃冬基)-3H-咪唑-4-基]-嘧唆-2-基}-胺
將5-氟基-4-[2·甲基·1-(四氫-2H-喊喃-4-基）-1Η-味唾-5-基]嗜 啶-2-胺（按實例6中所述）（836.6毫克，3.017毫莫耳）、5-漠基 -2-乙烷磺醯基4啶（754.6毫克，3.017毫莫耳）、Cs2C03 (2.0 克，6.033毫莫耳）、Pd2(dba)3 (138毫克，〇·151毫莫耳）及黃碟 (xantphos) (175毫克，0.302毫莫耳）稱量置於250毫升圓底燒瓶 中，並添加二氧陸圜（68毫升）。將系統以氬沖洗，然後加 121496 -88 - 200815418 熱至90°C，並攪拌17小時。添加水（150毫升），並以CH2C12(3 X 150毫升）萃取混合物。將合併之有機相以HC1 (4 X 100毫 升，2M)洗滌。以50% NaOH (水溶液）使合併之酸性H20相中 和，直到中性或稍微鹼性為止，接著以CH2C12(3 X 150毫升） 萃取。脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮，獲得粗製物質， 使其藉預備之HPLC純化，而得標題化合物（790毫克，59%)。 1H NMR (400 MHz? CDC13) δ ppm 1.30 (t5 J = 7.45 Hz5 3H) 1.89 (dd5 J =12.88, 4.04 Hz，2H) 2.52-2.65 (m，2H) 2.67 (s，3H) 3.34-3.44 (m，4H) 4.13 (dd，J = 11.62, 4.80 Hz，2H) 4.97-5.10 (m，1H) 7.71 (d，J = 3.79 Hz， 1H) 7.87 (s，1H) 8.02 (d，J = 8.59 Hz，1H) 8.37-8.42 (m，2H) 8.85 (d，J = 2.53 Hz, 1H) ； MS (ESI) m/z 448 (M+l). 實例52 氟基_4·丨2_甲基_3_(氧陸圓基)_2,4_二氫味嗤_4_基】吻咬_2· 基1胺基三l 6基）地咬-2-確酿胺
實例52(a} 2-卞基硫基_5_漠-卩比σ定
使第二-丁醇鉀（2.79克，24.84毫莫耳）溶於DMF (1〇毫升） 中’並在0 C下’逐滴添加苄基硫醇（2·57克，2〇 7〇毫莫耳）。 將混合物於室溫下攪拌15分鐘，然後冷卻至〇°C。在ot下， 121496 -89- 200815418 逐滴添加已溶於DMF (4毫升）中之5_溴基-2-氯_吡啶（3·98克， 2〇·70毫莫耳），並將混合物在80°C下加熱1.5小時。將混合物 倒入水（100毫升）中，且以醚（3 χ 1〇〇毫升）萃取。將合併之 有機相以鹽水（100毫升）、水（100毫升）洗滌，並脫水乾燥 (Na2S〇4)。濃縮，獲得標題化合物（5 52克 ，95%) 〇 MS (ESI) m/z 281 (M+l). 實例S2(b)氣化5-溴基吡啶-2-磺醯
f 於1升Schlenk燒瓶中，使2-芊基硫基-5-溴^比啶（3.0克，10.71 笔莫耳）溶於CH2C12(500毫升）中，並添加水（250毫升）與 HCOOH (250毫升）。使不均勻混合物冷卻至〇。〇，並自巴斯 德吸篁官’使C12氣體起泡經過經激烈攪拌之混合物。持續 添加氯氣三分鐘，或直到混合物轉變成深黃色為止。分離 有機相’並以CH2C12(_毫升）稀釋。將水相以CH2C12(3 X 250 毫升）萃取’且以1M NaOH (500毫升），接著以鹽水（5〇〇毫升） 洗滌合併之有機相。脫水乾燥（Na2S〇4)，及濃縮，獲得標題 化合物（2.73 克，99%)。MS (ESI) m/z 258 (M+1). 實你J 52(C) 5H咬-2-績酸(2,2,2-三l-乙基)-醯胺 Ο Η Γ ρ
使氯化5-溴基吡啶_2_磺醯（1〇〇·7毫克，〇·393毫莫耳）溶於 CH2Cl2(1宅升）中，並添加2,2,2-三氟-乙胺（34微升，0.432毫莫 耳）。在至溫下持續攪拌3小時，並添加飽和NaHC03水溶液 121496 •90- 200815418 (1毫升）。將混合物以CH2C12(5毫升）稀釋，並以CH2C12(3 x 5 毫升）萃取水相。使合併之有機相脫水乾燥（Na2 S04)，及濃 縮，而得標題化合物（49毫克，39%)。MS (ESI) m/z 320 (M+1). 實例52(d) 5-[[5-氟基-4-[2-甲基各(氧陸圜-4-基)-2,4-二氫味哇 -4-基]，唆-2-基]胺基]-N-(2,2,2-三敦乙基）p比咬-2-績醯胺
將5-說基·4·[2·甲基-1-(四氫-2H-旅喃-4-基）-1Η-咪嗤-5-基]。密 啶-2-胺（按實例6中所述）（42.1毫克，0.152毫莫耳）、5-溴-外匕 啶-2-磺酸（2,2,2-三氟乙基）-醯胺（48.5毫克，0.152毫莫耳）、 Cs2C03 (79.2 毫克，0.243 毫莫耳）、Pd2(dba)3 (7 毫克，0.008 毫莫 耳）及黃磷（xantphos) (9毫克，0.016毫莫耳）稱量置於25毫升圓 底燒瓶中，並添加二氧陸圜（3毫升）。將系統以氬沖洗，然 後加熱至90°C，並攪拌17小時。添加水（30毫升），並將混合 物以CH2C12(3 X 30毫升）萃取。脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及 濃縮，獲得粗製物質，使其藉預備之HPLC純化，而得標題 化合物（3毫克，3%)。 NMR (400 MHz? CDC13) δ ppm 1.83-1.92 (m5 2H) 2.53-2.65 (m5 2H) 2.68 (s，3H) 3·39 (t，J = 11.87 Hz，2H) 3.73-3.85 (m，2H) 4.11-4.20 (m，2H) 5·〇〇 (寬廣 s·，1H) 5.74 (寬廣 s·，ih) 7.73 (寬廣 s·，1H) 7·81 (s，1H) 7.93 (d，J = 8·84 Hz，1H) 8.33-8.42 (m，2H) 8.81 (s，1H) ; MS (ESI) m/z 516 (M+1). 121496 -91 - 200815418 實例S3 N，N-二甲基_S_【【4_【2_甲基_3_(氧陸園_4_基)^，心二氫咪唑斗基】痛 唆-2-基]胺基】峨啶_2_續醯胺
實例53(a) 5-溴-
外匕唆-2-磺酸二甲基醯胺 使氣化5-溴基吡啶|績醯（按實例”中所述）（129·4毫克， 0.505宅莫耳）溶於CH2C12(1毫升）中，並添加二甲胺（29微升， 0.555宅莫耳）。在室溫下持續攪拌3小時，並添加飽和 NaHC〇3水溶液（1毫升）。將混合物以CH2cl2(5毫升）稀釋，並 以CH2C12(3 X 5毫升）萃取水相。使合併之有機相脫水乾燥 (Na〕SO4)，及濃縮，而得標題化合物（97毫克，67%)。 MS (ESI) m/z 266 (M+l). f H 53(b) N，N_二甲基-5-[[4·[2·甲基！(氧陸圜-4-基)_2,4-二氫 咪唑-4-基]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-2-磺醯胺
將5-氟基冰[2-甲基小(四氫-2Η-哌喃冰基MH-咪唑-5-基]嘧 啶-2-胺（按實例6中所述）（98.1毫克’ 0·354毫莫耳）、5·溴嗍 121496 -92- 200815418 啶-2-磺酸二甲基醯胺（93.8毫克，0.354毫莫耳）、Cs2 C03 (230·5 毫克，0.708毫莫耳）、Pd2(dba)3(16毫克，0·018毫莫耳）及黃磷 (xantphos) (21毫克，0.035毫莫耳）稱量置於25毫升圓底燒瓶 中’並添加一乳陸圜（5 ^:升）。將系統以氬沖洗，然後加熱 至90°C，並擾拌17小時。添加水（3〇毫升），並將混合物以 CH2C12(3 X 30毫升）萃取。脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮， 獲得粗製物質，使其藉預備之HPLC純化，而得標題化合物 (9 毫克，6%)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.88 (dd5 J = 12.63, 3.79 Hz, 2H) 2.50-2.63 (m? 2H) 2.66 (s? 3H) 2.91 (s? 6H) 3.31-3.42 (m? 2H) 4.12 (dd5 J = 11.62, 4.80 Hz，2H) 4.98-5.09 (m，1H) 7.70 (d，J = 3.54 Hz, 1H) 7.86-7.91 (m，2H) 8·32 (dd，J = 8.72, 2.65 Hz，1H) 8.38 (d，J = 2·78 Hz，1H) 8.83 (d， J = 2.53 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 462 (M+l). 實例54 N-[5-氣基-6_(六氨〃比唆-1_基叛基）rr比咬_3·基卜5·氣基-4·[2-甲基 -1·(四氩_2Η_旅喃·4-基)-1Η_咪唑_5·基]嘧啶-2-胺鹽酸鹽
t H 54(a) 3,5-二氣-2-(六氫吡啶-1-基羰基）峨。定
使3,5-二氣-2-吡啶羧酸（1.25克，6.5毫莫耳）懸浮於二氯化 亞硫醯（10毫升）中。添加DMF (2滴），並使混合物於氮大氣 121496 •93 - 200815418 下回机15刀鐘。蒸發溶劑。添加甲苯，並蒸發溶劑，獲得 固體。使㈣溶於刪（8毫升）中，並使混合物冷卻至此。 逐滴添加六氫吡啶(〇·64毫升，6.5毫莫耳），接著為三乙胺 (^•91，毫升’ 6.5毫莫耳）。移除冷卻浴。將混合物在氮大氣下 攪拌’直到抵達室溫，然後再攪拌15分鐘。將混合物以碳 酸氫鈉水溶液洗滌，並使有機相脫水乾燥（MgS〇4)，過濾， 及/辰縮。使殘留物藉管柱層析純化，以庚烷與醋酸乙酯之 梯度液溶離，而得標題化合物（128克，76〇/〇)。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 8.46 (d5 1H) 7.77 (d5 1H) 3.74 (m.? 2H) 3.11-3.16 (m，2H) 1.64-1.71 (m，4H) 1.55 (m，2H) MS (ESI) m/z 259 ； 261 (M+l). 實例54(b) N-【5_氣基·6_(六氫〃比咬+基幾基）峨咬基】_5氟
-4·[2·甲基_1-(四氩-2H·哌喃-4_基)-111-咪唑-5·基】嘧啶-2-胺鹽酸鹽 \ Η 使5·氣基-4-[2-曱基-1-(四氣底喃-4-基）-1Η-口米嗤-5-基]痛 啶-2-胺（按實例6中所述）（150毫克，0.54毫莫耳）、3,5-二氯 -2-(六氫吡啶_1_基羰基）吡啶（按實例54⑻中所述）（124毫克， 〇·48毫莫耳）及碳酸鉋（351毫克，1.08毫莫耳）懸浮於二氧陸 圜（4毫升）中。添加Pd2(dba)3(26毫克，0.029毫莫耳）與黃磷 (xantphos) (27毫克，0.047毫莫耳），並將混合物於90°C及氬大 氣下攪拌16小時。添加Pd2(dba)3(5毫克），並將混合物在90 121496 -94- 200815418 °C下加熱4小時。以DCM稀釋混合物，且經過矽藻土過濾。 將有機相以碳酸氫納水溶液洗滌，及蒸發。使殘留物溶於 DMSO中，並藉預備之HPLC純化。匯集含有產物之溶離份， 並濃縮。添加碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以DCM萃取 (x4)。使有機相脫水乾燥（MgS04)，過濾，且濃縮。使殘留 物溶於DCM (1毫升）中，及添加_中之1M鹽酸（0.2毫升）。 蒸發溶劑，而得標題化合物（40毫克，14%)。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39-7.43 (m, 2H) 7.14 (d5 1H) 6.67 (d，1H) 3.88-3.99 (m，1H) 2.74 (dd，2H) 1.95-2.07 (m，4H) 1.64 (s， 3H) 1.06-1.20 (m? 2H) 0.80 (dd? 2H) 0.44-0.52 (m? 4H) 0.31-0.40 (m5 2H). MS (ESI) m/z 500 ； 502 (M+l). 實例55 Ν·[5·氣基-6-(六氮〃比咬_1-基M基）〃比咬-3-基]_4_(1，2·二甲基_iu_ 哺峻-5-基)-5·氣基痛咬-2-胺壤酸里
使（1，2-二曱基-1Η-咪唑-5-基）-5-氟基嘧啶-2-胺（按實例7中 所述）（5〇毫克，〇·24毫莫耳）、3,5-二氣-2-(六氫吡啶-1-基羰基） 毗啶（按實例54⑷中所述）（62毫克’ 〇·24毫莫耳）及碳酸鉋 (156毫克，0.48毫莫耳）懸浮於二氧陸圜（2毫升）中。添加 Pd2 (dba)3 (22 毫克，0.024 毫莫耳）與黃磷(xantphos) (23 毫克，0.040 毫莫耳），並將混合物於9〇°C及氬大氣下擾拌16小時。將混 合物以DCM稀釋，並經過矽藻土過濾。以碳酸氫鈉水溶液 121496 -95- 200815418 洗滌有機相，及濃縮。使殘留物溶於dmso中，並藉預備之 HPLC純化。匯集含有產物之溶離份，及濃縮。添加碳酸氫 鈉水溶液，且以DCM萃取混合物（χ4)。使有機相脫水乾燥 (MgSOJ，過濾，及濃縮。使殘留物溶於DCM (丨毫升）中， 並添加_中之1M鹽酸（0.1毫升）。蒸發溶劑，而得標題化合 物（28毫克，25%)。 ^NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ ppm 10.40 (s, 1H) 8.85 (d? 1H) 8.78 (d? 1H) 8.41 (d5 1H) 8·21 (d，1H) 4.03 (s，3H) 3.59-3.65 (m，2H) 3.07-3.12 (m， 2H) 2.68 (s5 3H) 1.42-1.66 (m? 6H). MS (ESI) m/z 430 ； 432 (M+l). 實例56 N-【5·氣基_6-(六氫吡啶·1-基羰基）吡啶·3_基]-5_氟-4-【l-甲基 _2·(三氟甲基)-1Η_咪唑·5·基】嘧啶-2·胺鹽酸鹽
使5-氣基-4-[1-甲基-2-(三氟曱基）·1Η-咪唆-5-基]σ密唆-2-胺 ί (按實例9中所述）（130毫克，0·50毫莫耳）、3,5-二氯-2-(六氫 吡啶-1-基羰基风啶（按實例54(a)中所述）（130毫克，0.50毫莫 耳）及碳酸鉋（326毫克，1.0毫莫耳）懸浮於二氧陸圜（4毫升） 中。添加Pd2 (dba)3 (27宅克，0.030毫莫耳）與黃構(xantphos) (29 毫克，0.050毫莫耳），並將混合物於90°C及氬大氣下攪拌16 小時。添加Pd2(dba)3(10毫克，0.011毫莫耳），並將混合物在 90°C及氬大氣下加熱6小時。以DCM稀釋混合物，並經過矽 藻土過濾。將有機相以碳酸氫鈉水溶液洗滌，及濃縮。使 121496 -96- 200815418 殘留物溶於DMSO中，並藉預備之HPLC純化。匯集含有產 物之溶離份，及濃縮。添加碳酸氫鈉水溶液，且以DCM萃 取混合物（x4)。使有機相脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。 使殘留物溶於DCM (1毫升）中，並添加醚中之1M鹽酸（0.1毫 升）。蒸發溶劑，而得標題化合物（13毫克，5%)。 !H NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ ppm 10.34 (s3 1H) 8.81 (d5 1H) 8.75 (d? 1H) 8·43 (d，1H) 7.76 (d，1H) 4.10 (s，3H) 3.58-3.65 (m，2H) 3.05-3.13 (m， 2H) 1.42-1.66 (m? 6H). MS (ESI) m/z 482 ； 484 (M+l). tH57 N-[5·氣基_6_(六氫吡啶-1-基羰基）峨啶基】_5_氟基冬士(四氫 -2H-喊响-4-基)-2·(三氟甲基)-1Η-咪嗤-5-基1喊咬-2-胺鹽酸擻
使5-氟基-4-[1-(四氫-2H-喊喃-4-基）-2·(三氟甲基）-1^1_咪嗤-5-基]癌啶-2-胺（按實例8中所述）（70毫克，〇·21毫莫耳）、3,5· 二氯-2·(六氫p比咬-1·基魏基 >比咬（按實例54⑻中所述）（55毫 克，0.21毫莫耳）及碳酸鉋（137毫克，〇·42毫莫耳）懸浮於二 氧陸圜（2毫升）中。添加Pd2(dba)3(19毫克，0.021毫莫耳）與黃 磷（Xantphos) (20毫克，〇·〇35毫莫耳），並將混合物於9(TC及氬 大氣下攪拌16小時。以DCM稀釋混合物，並經過矽藻土過 濾。將有機相以鹽水洗務，及濃縮。使殘留物溶於DMS〇 中，並藉預備之HPLC純化。匯集含有產物之溶離份，及濃 縮。添加碳酸氫鈉水溶液，且將混合物以DCM萃取（x4)。使 121496 -97- 200815418 有機相脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使殘留物溶於dcm (1毫升）中，並添加醚中之1M鹽酸（0.2毫升）。蒸發溶劑。使 殘留物溶於DCM與甲醇中，並蒸發溶劑，而得標題化合物 (66 毫克，53%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.36 (s? 1H) 8.89 (d? 1H) 8.74 (d? 1H) 8.35 (d，1H) 7.59 (d，1H) 4.76-4.86 (m，1H) 3.83 (dd，2H) 3.25 (t，2H) 3.05-3.11 (m5 2H) 2.08-2.20 (m5 2H) 1.85-1.93 (m, 2H) 1.40-1.66 (m? 6H). MS (ESI) m/z 554 ； 556 (M+l). 實例58 {5-氟基-4-[2-甲基_3_(四氫·哌喃-4-基）-3H-咪唑-4-基】-嘧啶-2-基}-【6_(4·甲基·六氫外b _ -1-績醯基)_tr比咬-3-基】·胺
實例58⑻ 1-(5·漠-峨啶-2-磺醯基)冬甲基-六氫吡畊
使氯化5-溴基吡啶-2-磺醯（按實例52(b)中所述）（55·0毫 克’ 0.214毫莫耳）溶於CH2C12(1毫升）中，並添加1-甲基-六氫 外匕_ (26微升’ 0.236毫莫耳）。在室溫下持續擾拌3小時，並 添加飽和NaHC〇3水溶液（1毫升）。將混合物以ch2 Cl2 (5毫升） 稀釋’並以CH2 (¾ (3 X 5毫升）萃取水相。使合併之有機相脫 水乾燥（NadO4)，及濃縮，而得標題化合物（61毫克，89%)。 !H NMR (400 MHz? CDC13) δ ppm 2.29 (s5 3H) 2.33-2.38 (m, 2H) 121496 -98- 200815418
2.45-2.50 (m，2H) 3.10-3.18 (m，2H) 3.30-3.37 (m，2H) 7.31 (d，J = 4·29 Hz，1H) 7·81 (d，J = 7.58 Hz，1H) 8.04 (dd，J = 8.34, 2.27 Hz，1H) ; MS (ESI) m/z 321 (M+l). 實例58(b) {5-氟基-4-[2-甲基-3-(四氫-旅喃-4-基）-3H-咪唑-4- 基]-嘧咬-2-基}-[6-(4-甲基·六氫被畊小石黃醯基)_峨咬_3_基]-胺
將5-氟基-4-[2-甲基-μ(四氫-2H-旅喃-4-基）-1Η-咪唑-5·基]嘴 啶-2-胺（按實例6中所述）（56.0毫克，0.202毫莫耳）、1-(5-溴-吡啶-2-磺醯基）-4-甲基-六氫吡畊（按實例58(a)中所述）（64·7 毫克，0.202毫莫耳）、Cs2C03 (131.7毫克，0.404毫莫耳）、 PA (dba)3 (9 毫克，0.010 毫莫耳）及黃磷(xantphos) (12 毫克，〇 〇2〇 耄莫耳）稱^:置於25¾升圓底燒瓶中，並添加二氧陸圜（5毫 升）。將系統以氬沖洗，然後加熱至90°C，並攪拌17小時。 添加水（30毫升），並將混合物以CH2C12(3 X 30毫升）萃取。脫 水乾燥（NazSO4)，過濾，及濃縮，獲得粗製物質，使其藉預 備之HPLC純化，而得標題化合物（is毫克，17%)。 [H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.83-1.92 (m5 2H) 2.31 (s, 3H) 2.46- 2.62 (m，6H) 2.65 (s，3H) 3.28-3.44 (m，6H) 4_12 (dd，J = 11_62, 4.80 Hz， 2H) 4.97-5.09 (m，1H) 7·70 (寬廣 s·，1H) 7.83-7.90 (m，2H) 8.32-8.39 (m， 2H) 8.77 (d5 J = 2.02 Hz5 1H) ； MS (ESI) m/z 518 (M+l). 121496 -99- 200815418 醫藥配方 酶-3有關聯之症狀。 根據本發明所使用之配方可呈一種適當形式，用於口服 投藥，例如作成片劑、丸劑、糖漿、粉末、顆粒或膠囊， 作成無菌溶液、懸浮液或乳化液用於非經腸注射（包括靜脈 根據本發明之一方面，係提供一種醫藥配方，其包含式 (I)化合物，為其自由態鹼或藥學上可接受之鹽，呈美本上 純與經單離形式，供使用於預防及/或治療與糖原合成酶激 r \ 内、皮下、肌内、血管内或灌注），作成軟膏、貼藥或乳膏 用於局部投藥，作成栓劑用於直腸投藥，及用於體腔或骨 腔中之局部投藥。 此配方可呈適於口服投藥之形式，例如作成片劑，適於 非經腸注射之形式，作成無菌溶液或懸浮液。一般而十， 上述配方可以習用方式，使用藥學上之載劑或稀釋劑製 式（I)化合物作成其自由態鹼及藥學上可接受之鹽於哺乳 動物（包括人類）治療上之適當日服劑量，在經口投藥下係 為大約0_01至250毫克/公斤體重，而在非經腸投藥下係為約 0.001至250毫克/公斤體重。活性成份之典型曰服劑量係在 廣範圍内改變，且係依各種因素而定，譬如有關聯之適應 徵、投藥途徑，病患之年齡、體重及性別，並可由醫師^ 定0 呈基本上純與經單離形式之式①化合物，為其自由雜驗 或藥學上可接受之鹽，可獨自使用，但經常係以醫藥配方 形式投予，其中活性成份係與與藥學上可接受之稀釋气 121496 -100- 200815418 賦形劑或惰性載劑結合。依投藥模式而定，醫藥配方可包 含0.05至99%w (重量百分比），例如〇 1〇至5〇%w之活性成份， 所有重量百分比均以全部組合物為基準。 稀釋劑或載劑包括水、含水聚（乙二醇）、碳酸鎮、硬脂 酉文鎂、⑺石、糖（譬如乳糖）、果膠、糊精、澱粉、西黃蓍 樹膠、微晶性纖維素、甲基纖維素、綾甲基纖維素鋼或可 可豆脂。 ( 本㈣之配方可呈單位劑型，譬如片劑或可注射溶液。 片劑可另外包含崩解劑及/或可經塗覆（例如使用腸溶性塗 層，或以塗覆劑塗覆，譬如羥丙曱基纖維素）。 本發明進一步提供一種製備本發明醫藥配方之方法，其 包括將如前文定義之式⑺化合物或其藥學上可接受之鹽， 與藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或惰性載劑混合。 本發明醫藥配方之實例為可注射溶液，其包含如前文定 義之式（I)化合物，為其自由態鹼或藥學上可接受之鹽，與 ί無菌水’及若必要則包含無論是鹼（氫氧化鈉）或酸（鹽酸7 以使最後配方之ΡΗ值來到約略ρΗ值在約4至6之範圍内，特 収約5,及選用之界面活性劑，以幫助溶解。適當驗為氣 氧化鈉。適當酸為鹽酸。 根據本發明可使用之式①化合物之適當藥學上可接受鹽 係為例如酸加成鹽，其係為足夠驗性，例如無機或有機^ 此外，足夠酸性之本發明化合物之適當藥學上可接受之鹽 係為驗金屬鹽，驗土金屬鹽，或與有機驗之鹽，該有機驗 係提供生理學上可接受之陽離子。 121496 200815418 醫療用途 已發現本發明中所定義之式(1)化合物 合成酶激酶-3 (GSK3)。因此，預 口 P制糖原 預防另/々▲志* 預J该本發明化合物可用於 預防及/或治療與糖原合成酶激 ^ ^ ^ ^ ，舌性有關聯之症狀，意 即此等化合物可在需要此種 括人猫由β 種預防及/或治療之哺乳動物包 括人類中，用以產生GSK3之抑制作用。 高度地表現於中樞與末梢神經系統及其他組織 中/此，預期本發明化合物極適合在中枢與末梢神經系 統中預防及/或治療與糖原合成酶激酶_3有關聯之症狀。特 定言之’賤本發明化合物料㈣及/或治療與認知病症 及預癡呆狀態有關聯之症狀，尤其是癡呆症、阿耳滋海默 氏病(AD)、在精神分裂症上之認知力不足(cds)、溫和認知 力減弱（Μα)、與年齡有關聯之記憶力減弱（AAMI)、與年齡 有關聯之認知力衰退（ARCD)及認知力減弱而無癡呆症 (CIND)，與神經原纖維纏結病理學有關聯之疾病、額骨與 顳骨癡呆症（FTD)、額骨與顳骨癡呆症巴金生氏型（FTDp)、 進行性核上麻痒（PSP)、Pick氏病、Niemann_pick氏病、腎上腺 基底變性（CBD)、外傷性腦部傷害（χΒΙ)及拳擊手癡呆症。 本發明之一項具體實施例係關於預防及/或治療阿耳滋 海默氏病’尤其是在延遲阿耳滋海默氏病之疾病進展上之 用途。 其他症狀係選自包括Down氏徵候簇、血管癡呆症、巴金 生氏病（PD)、腦炎後巴金生氏徵候簇、具有Lewy氏體之癡 呆症、HIV癡呆症、亨丁頓氏病、肌萎縮性側索硬化（ALS)、 121496 -102- 200815418 運動神經元疾病（MND)、CreuztfddJac〇b氏病及朊病毒疾病。 其他症狀係選自包括注意力不足病症（ADD)、注意力不足 活動過度病症（ADHD)及情感病症，其中情感病症為兩極病 症，包括急性躁狂、兩極抑誉、兩極維持，主要抑營病 包括抑t、主要抑f、心情安定化作用，情感分裂 病症’包括精神分裂症與心情惡劣。 其他症狀係選自包括第Μ糖尿病、第㈣糖尿病、糖尿 病患者之神經病、禿髮、炎性疾病及癌症。 本發明之一項具體實施例係關於如本發明中所定義之式 (I)化合物，在哺乳動物中’於預防及/或治療骨頭相關病： 或症狀上之用途。 本毛明之一方面係針對如本發明中所定義之式①化合物 治療骨質疏鬆症之用途。 本發明之一方面係針對如本發明中所定義之式①化合物 在哺乳動物中增加與促進骨f形成之用途。 本毛明之一方面係針對如本發明中所定義之式①化合物 在哺乳動物中增加骨礦物質密度之用途。 本毛月之另一方面係針對如本發明中所定義之式①化合 物在哺乳動物中降低骨折率及/或增加骨折癒合速率之: 途。 本發明之另一方面係針對如本發明中所定義之式（I)化合 物在哺乳動物中增加骨海棉質骨質形成及/或新骨質 之用途。 本發明之另一方面係針對一種預防及/或治療骨頭相關 121496 200815418 病症之方法，其包括對需要此種預防及/或治療之哺乳動物 才又予/ 口療上有效量之如本發明中所定義之式⑴化合物。 本發明之另一方面係針對一種預防及/或治療骨質疏鬆 症之方法，其包括對需要此種預防及/或治療之哺乳動物投 予治療上有效量之如本發明中所定義之式⑴化合物。 本毛明之另一方面係針對一種增加骨質形成之方法，其 包括對需要此種治療之哺乳動物投予治療上有效量之如本 發明中所定義之式（I)化合物。 、本毛月之另一方面係針對一種增加骨礦物質密度之方 法其包括對需要此種治療之哺乳動物投予治療上有效量 之如本發明中所定義之式（I)化合物。 本卷月之另一方面係針對一種降低骨折發生率之方法， 其包括對需要此種治療之哺乳動物投予治療上有效量之如 本發明中所定義之式⑴化合物。 本卷月之另一方面係針對一種增強骨折癒合之方法，其 對而要此種治療之哺乳動物投予治療上有效量之如本 發明中所定義之式（I)化合物。 且其中該哺乳動物為 本發明之另一方面係針對該方法，
路騎，但不受其所限。 脊椎動物，較佳但不限於較大動物 ，且其中該哺乳動物為 ，譬如馬、絡騎、單峰 GSK3抑制劑，前文定義之 月質疏鬆症上之用途，复中 刚文定義之式（I)化合物於原發性與續發性 用途，其中原發性骨質疏鬆症包括斷經後 121496 -104- 200815418 I二：：症’及在男性與女性兩者中之老年骨質疏鬆症， 及鬆症包括可體松所引致之骨質疏鬆症，以 何/、他類型之經引致續發性骨質 骨質疏鬆症^ L ， 包合在 等GSK3抑制㈣可用於 _、η之治療。此等GSK3抑制劑可局部或系統地，以 不同配方服用法投予，以治療此等症狀。 f 人骨質形成之促進與增加’使得前文定義之式⑴化合物適 5用以降低骨折之發生率，以在哺乳動 或增加骨折療合速率，以增加骨海棉…形成及二及/ 質形成。 1 ^ 促進與增加新骨質形成之用途可伴隨著手術。本發 於手術期間使用，其中治療外科醫師係將本發明化合物局 部放置在適當配方中，接近缺乏骨頭處及/或在體腔中。該 骨頭可能例如已經破碎，且利用如本文中所描述與請求^ 本發明’接著在開放性骨折修復期間，將其放置在於或接 近骨：處。於一些情況中，骨頭碎片可能漏失(例如腫瘤移 除或嚴重損害後），貝丨丨味丨丨田4 士 山 幻貝J利用如本文中所描述與請求之本發 明，接著將其放置接近構成t頭手術之位置。 本發明亦關於如本發明中㈣義之式(1)化合物於率劑擎 造上之用途，該藥劑係用於預防及/或治療與糖原合成酶激 酶-3有關聯之症狀。 本發明亦提供一種治療及/或預防與糖原合成酶激酶_3 有關聯症狀之方法，其包括對需要此種治療及/或預防之喷 乳動物包括人類投予治療上有效量之如本發明中所定義之 121496 -105- 200815418 式（i)化合物。 治療或預防治療特定疾病所、 之宿主、&藥途徑及被治療疾病之：曹：’必須依待治療 關於獸醫用途，不同成份之旦、：’十：改變。 改變，且係依各種因辛 S劑型及藥劑之劑量可以 1太直& 例如經治療動物之個別需要 就本專利說明書而論，，，治療 ㈣而要。 有相反之特定指示。”治療”、:疼、匕預防，，，除非 解釋。 ’、一 >σ療上’，兩術語應據此作
病症”—詞亦包括"症狀"，除非 就本專利說明書而論 有相反之特定指示。 非醫療用途 本發明化合物以其自由態驗或藥學上可接受之鹽，除了 在治療醫藥上之用途以外，亦可於活體外與活體内試驗系 統之發展與標準化上，作為藥理學卫具，用於評估挪3相 關活性之抑制劑在實驗室動物譬如貓、狗、兔子、猴子、 大白鼠及老鼠中之作用’作為搜尋新顆治療劑之一部份。 藥理學 在閃爍親近GSK3 /3檢測中測定ATP競爭性 GSK3 /9閃爍親近檢測 此競爭實驗係重複使用10種不同濃度之抑制劑，在透明 底部之微滴定板（Wallac，Finland)中進行。將一種生物素化之 肽受質，生物素-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(P〇3 H2 )-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca，Lund)，以最後濃度為 1 卓， 添加在檢測缓衝劑中，其中含有1 mU重組人類GSK3卢 121496 -106- 200815418 (Dundee 大學，UK)，12 mM 嗎福啉丙烷磺酸（MOPS)，pH 7.0, 0.3 mM EDTA，0.01%分巯基乙醇，0.004% Brij 35 (天然清潔劑）， 0.5%甘油及0.5微克BSA/25微升。藉由添加0.04 //Ci [r-33P]ATP (Amersham, UK)與未標識之ATP，在最後濃度為1 //Μ且檢測 體積為25微升下，引發反應。在室溫下培養20分鐘後，藉 由添加25微升終止溶液，使各反應終止，該終止溶液含有5 mM EDTA，50 //Μ ΑΤΡ，0.1% Triton Χ-100 及 0.25 毫克鏈黴胺基酸 塗覆之閃燦親近檢測（SPA)珠粒（Amersham，UK)。6小時後， r 在液體閃爍計數器（1450 MicroBeta Trilux，Wallac)中，測定放射 活性。抑制作用曲線係使用GraphPad Prism，USA，藉由非線 性回歸進行分析。用以計算各種化合物抑制常數(Κ〇之ATP 對GSK3 /3之Km值，係為20 //Μ。 下列縮寫已被使用： MOPS 嗎福啉丙烷磺酸 EDTA 乙二胺四醋酸 BSA 牛血清白蛋白 ATP 腺苷三磷酸酶 SPA 閃爍親近檢測 GSK3 糖原合成酶激酶3 結果 本發明化合物之典型Ki值，係在約0.001至約10,000 nM之 範圍内。Ki之其他數值係在約0.001至約1000 ηΜ之範圍内。 之另外數值係在約0.001 nM至約700 nM之範圍内。 121496 •107- 200815418 表1.得自檢測之試樣結果 實例 編號 Ki(nM) 實例 編號 Ki(nM) 實例 編號 Ki(nM) 1 468 23 41 42 11 2 40 24 24 43 23 3 661 25 28 44 55 4 63 26 31 45 32 5 70 27 28 46 39 10 45 28 19 47 100 11 60 29 34 48 16 12 29 30 17 49 19 13 34 31 12 50 33 14 16 32 33 51 21 15 43 33 16 52 39 16 9 34 85 53 20 17 50 35 20 54 7 18 47 36 10 55 18 19 25 37 56 56 55 20 26 38 29 57 19 21 90 39 160 58 30 22 67 40 16 121496 108-

Claims (1)

  1. 200815418 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物··
    (I) 其中： R1係選自胺磺醯基、胺甲醯基、基團_r5_r6及氮連結之孓7 員飽和環，其視情況含有另一個氮、氧或硫原子；其中該 環係視情況在碳上被一或多個R7取代；且其中若該環含有 另一個氮原子，則該氮係視情況被R8取代； 乂1，又2，乂3及：^4之至少一個係選自]^，：^1，：^2，又3或又4之其他 三個係獨立選自N或C(R9)，其條件是χΐ，X2, χ3或χ4之不超 過兩個係選自Ν ; R2為鹵基或氰基； R3為甲基、3-四氫哌喃基或4-四氫哌喃基，其中四氫略喃 基係視情況在碳上被一或多個Rl 〇取代； R4係選自氫、_基、氰基及Cl_3烷基，其中Ci-3烷基係視 情況被一或多個鹵基取代； R5 係選自-〇-、-C(〇)-、-C(0)0-、^、_s(o)r-及 -s〇2n(r12)_;其中R11與R12係獨立選自氫或Ci-6烷基，且該 烷基係視情況被一或多個R13取代；且r為〇,][或2 ; r6係選自ci · 6烧基、碳環基及雜環基；其中R6係視情況在 121496 200815418 碳上被一或多個R14取代；且其中若該雜環基含有-NH_部 份基團，則該氮係視情況被選自R1 5之基團取代； R7係選自鹵基、氰基、羥基、三氟甲氧基、Ci_3烧氧基及 Ci -3烧基’其中該C! _3烧基係視情況被一或多個鹵基取代； R9係選自氫、i基、氰基、羥基、胺基、Cl-3烷基及Ci3 烷氧基； R10，R13及R14係獨立選自鹵基、氰基、羥基、胺基、胺磺 醯基、C!·6烷基、Ch烷氧基、Ch烷氧基Cle6烷氧基、 烷基）胺基、NXCu烷基）2胺基、Cu烷醯胺基、 N-%·6烷基）胺甲醯基、n，N_(Ch烷基）2胺甲醯基、Cl_6烷基 S(〇)a，其中a為0至2，NKCu烷基）胺績醯基、N，N_(C^6烷 基)2胺磺醯基、C! — 6烷基磺醯基胺基、碳環基、雜環基、 碳環基Cu烷基-R16-、雜環基Cl-3烷基_Ri7_、碳環基-Ri8· 及雜環基-R19-;其中R1g，R13及Ri4係互相獨立地在碳上被 一或多個R20取代；且其中若該雜環基含有-部份基 團’則該氮係視情況被選自R2 1之基團取代； R16，R17，R18 及 R19 係獨立選自 N(R22)…-C(〇)_、 -N(R2 3 )C(0)-、-C(0)N(R2 4)-、-S(0)s -、-S02 N(R2 5)-及-N(R2 6 )S〇2 -; 其中R22, R23, R24, R25及R26係獨立選自氫與Ci6烷基；且s 為0, 1或2 ; R8，R15及R21係獨立選自C卜4烷基、碳環基、雜環基、 烷基碳環基、_c1M烷基雜環基、Cl-4烷醯基、Ci 4烷基磺 醯基及C1M烷氧羰基；其中r8，ri5及可互相獨立地視情 況在碳上被一或多個R2 7取代；且 121496 -2- 200815418 R20與R27係獨立選自鹵基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三 氣甲基、胺基、甲基、乙基、苯基、環丙基、環丁基、甲 氧基、乙氧基、曱胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、 甲烷磺醯基、乙基磺醯基及苯基； 土 為其自由態鹼或藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其中 R1為基團-R5-R6《氮連結之4_7員飽和環，其視情況含有另
    一個氮、氧或硫原子；其中該環可視情況在碳上被一或多 個R7取代；且其中若該環含有另一個氮原子，則該氣係視 情況被R8取代； Χ'π,Χ3及X4之至少一個係選自N，χ丨，χ2，χ^χ4之其他 三個係獨立選自Ν或C(R9)，其條件是χ1，χ2，χ3或X4之不超 過兩個係選自Ν ; R2為鹵基或氰基； R3為甲基或4_四氫哌喃基，其中該四氫哌喃基係視情況在 碳上被一或多個R10取代； R4係選自氫、鹵基、氰基及(^-3烷基，其中該Ci-3烷基係 視情況被一或多個鹵基取代； R5 係選自-0-、-C(o)-、-c(0)0-、（(Ο)Ν(ΙΙ11)-、-S(0)r-及 -S〇2N(R12)-;其中Rii與Ri2係獨立選自氫烷基，且該 烧基係視情況被一或多個R13取代；且r為〇或2 ; R6係選自C!-6烷基、碳環基及雜環基；其中R6係視情況在 碳上被一或多個R14取代；且其中若該雜環基含有-NH-部 份基團’則該氮係視情況被選自Rl 5之基團取代； 121496 200815418 R7係選自鹵基、氰基、經基、三氟甲氧基、C1-3烧氧基及 Q -3烧基’其中該Q _3烧基係視情況被一或多個鹵基取代； R9係選自氫、鹵基、氰基、羥基、烷基及c1-3烷氧基； R10，R13及R14係獨立選自鹵基、氰基、羥基 '胺基、胺石黃 酸基、Ch烧基、Ci-6烧氧基、C!·6烧氧基c1-6烧氧基、 N-(Ch烷基）胺基、NXCh烷基）2胺基、cw烷醯胺基、 n-cc!·6烷基）胺甲醯基、ν,ν-α.6烷基)2胺甲醯基、Ci 6烷基 s(0)a ’其中a為〇至2，N-(C卜6烧基）胺磺醯基、n，N-Ch烧基)2 胺〜醯基、Q g烧基續醯基胺基、碳環基、雜環基、碳環 基Ch烷基-R16·、雜環基c1-3烷基也7_、碳環基#8·及雜 環基-R19-;其中rig，Ri3&Ri4係互相獨立地視情況在碳上 被一或多個R2 0取代；且其中若該雜環基含有部份基 團，則該氮係視情況被選自R2 1之基團取代； R16，R17，Ri8&Ri9係獨立選自 _〇_、-n(r22)_、_c(〇)_、 -N(R )C(0)-、-C(0)N(R2 4 )-、-S(0)s -、-S02 N(R2 5)-及-N(R2 6 )S02 -; 其中R22, R23, R24, r25及R26係獨立選自氫或烷基；且§ 為〇，1或2 ; R8，R15及R21係獨立選自Cw烷基、碳環基、雜環基、_Ch 烧基碳環基、-Cim烷基雜環基' Ci 4烷醯基、Ci_4烷基磺 醯基及C! _4烷氧羰基；其中R8，R1 5及R2 i可互相獨立地視情 況在碳上被一或多個R2 7取代；且 R 〇與R27係獨立選自鹵基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三 氟曱基、胺基、甲基、乙基、苯基、環丙基、環丁基、甲 氧基、乙氧基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、 121496 200815418 甲烧磺醯基及乙基磺醯基； 為其自由態鹼或藥學上可接受之鹽、活體内可水解酯、溶 劑合物或鹽之溶劑合物。 3·如請求項1或2之化合物，其中R2為鹵基。 4·如請求項丨或2之化合物，其中R2為氟基。 5·如請求項1或2之化合物，其中R3為4-四氫哌喃基或甲基。 6.如請求項1或2之化合物，其中R4為氫或Ci3烷基，其中該 ci _3燒基係視情況被一或多個鹵基取代。 7·如請求項6之化合物，其中R4為烷基。 8·如睛求項7之化合物，其中R4為甲基。 9·如请求項6之化合物，其中R4為三氟甲基。 1〇·如明求項i或2之化合物，其中R5為或·且r為〇 或2 〇 11·如明求項1〇之化合物，其中R5為_c(〇)_ 〇 12·如凊求項10之化合物，其中R5為_S(0)r_ ;且r為2。 13·如凊求項丄或2之化合物，其中RS為_〇_或c(〇)〇_。 如明求項1或2之化合物，其中R5為-C(〇)n(r11)_或 _SC^N(R12)_;其中Rl1與R12係獨立選自氫或Cl-6烧基。 15_如凊$求項！或2之化合物，其中R6為ο —烷基或雜環基；其 中係视情況在碳上被一或多個R1 4取代；且其中若該雜 %基含有-NH—部份基團，則該氮係視情況被選自r1 $之基 團取代。 16·如明求項15之化合物，其中該c卜6烷基為甲基、乙基、丁 2基 丁 _3_基、丙-2-基及第三·丁基。 121496 200815418 17·^Ρ 15之化合物’其中該雜環基係選自嗎福琳基、高 二=基:六氫㊃基、四氫料基、—氮四圜基、六氯 ^ 土、高六氫吡啶基及高六氫吡畊基。 18. 如：求項17之化合物，其中該雜環基係選自六氫吡啶基、 四氫吡咯基、一氮四圜基及六氫吡畊基。 19. 如請求们5之化合物，其中Rl4為基1基、h 烷f、碳環基、雜環基及N，N_(Ci6烧基)2胺基；其中Ri4係 視情況在碳上被一或多個R20取代。 20·如請求項15之化合物，其中Rl5為Ch燒基或碳環；其中R" 係視情況在碳上被一或多個R27取代。 21·如明求項！或2之化合物，其中^為。4烷基，且其中圮可 視情況在碳上被一或多個R2 7取代。 22.如請求項20之化合物，其中r27為羥基、鹵基、乙氧基、 甲氧基或苯基。 23·如請求項21之化合物，其中r27為羥基、鹵基、乙氧基、 甲氧基或苯基。 24·如請求項之化合物，其中χ2，χ3及X4之至少一個係選 自Ν ’ X2, χ3或χ4之其他兩個係獨立選自Ν或c(R9)。 25.如請求項24之化合物，其中X3或X4為n。 26·如請求項1或2之化合物，其中R9為氫、甲基、三氟甲基、 三氟甲氧基或鹵基。 27.如請求項26之化合物，其中r9為氫。 28·如請求項26之化合物，其中R9之一為鹵基。 29·如睛求項28之化合物，其中該鹵基為氣基。 121496 -6- 200815418 3〇·如請求項i或2之化合物，其中 Rl為基團-R5 _R6 ; X，X，X3及X4之至少一個係選自N，χΐ，χ2，Χ3或Χ4之其他 三個係獨立選自Ν或C(R9)，其條件是χ1，χ2，χ3或χ4之不超 過兩個係選自Ν ; R2為_基； R3為甲基或4_四氫哌喃基； R為C1 -3烧基，其中該C! _3燒基係視情況被一或多個鹵基 取代； R 係選自-〇、-C(o)-、-c(0)0-、-C(0)N(Ru)_、-S(0)r-及 -S02N(R12)·;其中Rn與Rl2係獨立選自氫或。^烷基，且該 烧基係視情況被一或多個R13取代，且r為2 ; r6為烷基或雜環基；其中R6係視情況在碳上被一或多 個R14取代；且其中若該雜環基含有___部份基團，則該 氮係視情況被選自R1 5之基團取代； R9為氫或鹵基； Rl4係選自鹵基、Cu烷基、碳環、N，N-(Cl_6烷基）2胺基、 雜環基及心·6烷氧基；其中RW係視情況在碳上被一或多個 R2G取代； 尺15為4_4烷基或碳環；其中Rl5係視情況在碳上被一或多 個R2 7取代；且 R20與R27係獨立選自齒基、甲氧基、乙氧基及苯基。 31·如請求項1或2之化合物，其中 R1為基團-R5 -R6 ; 121496 200815418 x^x^x3及x4之至少一個係選自N，χ1，χ2，χ3或χ4之其他 三個係獨立選自Ν或C(R9)，其條件*χ1，χ2，χ3或X4之不超 過兩個係選自Ν ; R2為_基； R為4-四氮喊喃基； R為Ci _3烧基； R5 為-C(O)或 _s(0)r -及·SOaNCR12)_ ;且 r 為 2 ; ， R6為Ci_6烷基或雜環基；其中若該雜環基含有-NH-部份基 團，則該氮係視情況被選自Ri5之基團取代； R9為氫； RU為C!-4烷基。 32· 一種化合物，其係選自： 氟-N-[5-(甲磺醯基 >比啶·2-基]-4-[2-甲基-1·(四氫-2H-哌喃 •4-基）-lH-咪唑-5-基]嘧啶·2-胺鹽酸鹽； 一氮四圜-1-基-[3-氣基-5-[[5·氟基-4-[3-甲基-2-(三氟甲基） (」 咪唾·4_基]喊咬-2_基]胺基]τι比唆_2_基]曱酮鹽酸鹽； Ν-[5-氯基-6-(六氫吡啶·1-基羰基）吡啶-3-基]_5_氟基冰[2-甲 基Ή四氫-2Η-喊喃-4-基）-1Η-咪嗤-5-基]癌咬-2-胺鹽酸鹽； Ν-[5_氣基·6_(六氫吡啶-1-基羰基）吡啶_3_基]-4-(1，2·二甲基 -1Η-咪唑·5·基）-5-氟基嘧啶-2-胺鹽酸鹽； Ν-[5·氯基-6-(六氫吡啶-1-基羰基）吡啶_3·基]-5-氟基_4-〇甲 基-2·(三氟甲基）-1H-咪唑_5_基]嘧啶-2-胺鹽酸鹽；及 Ν·[5-氣基-6-(六氫吡啶小基羰基）吡啶-3-基]-5-氟基四 氧辰喃-4-基）-2·(三氟甲基）-1Η-味11 坐-5-基]η密咬-2-胺鹽酸 !21496 200815418 鹽； 或其藥學上可接受之鹽或自由態鹼。 33· —種化合物，其係選自： 5-氟-N_[6-(甲磺醯基）吡啶-3-基]-4-[2-甲基小(四氫-2H-哌喃 -4_基）-1Η-味嗤_5_基]嘴咬-2-胺； 5-氟-N-{5-[(4-甲基六氫吡畊小基）戴基]，比啶-2-基卜4_[2-甲 基小(四氫-2H-喊喃-4_基）-1H-咪嗤-5-基 >密咬-2-胺； 5-氟_N-{6-[(4-甲基六氫吡畊小基）羰基]吡啶-3-基}冰[2-甲 基小(四氫-2H-哌喃-4_基）-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2胺； Ν-[6·(—氮四圜-1-基羰基）吡啶_3_基]_5_氟基_4_[2-甲基小(四 氫-2Η-哌喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺； (6-乙氧基吡啶-3-基）-{5-氟基-4-[2-甲基-3-(四氫-哌喃-4-基）-3H-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺； {5-氟基-4-[2-甲基-3-(四氫-味喃-4-基）-3H>本嗤-4-基]-。密π定 -2-基}·(2-甲氧基-X»密α定-5-基）-胺； Ν-丁 -2-基·5-[[5_氟基-4-[2-曱基-3-(氧陸圜·4_基）咪唑-4-基]嘧 唆-2-基]胺基]-正-丙基-峨。定_2_繞醢胺； (3,3_二氟四氫吡咯小基Η5-[[5-氟基-4-[2_甲基-3-(氧陸圜斗 基）味唑冰基]嘴啶-2_基]胺基]峨啶-2-基]曱酮； [5-[[5-敗基-4_[2-甲基-3-(氧陸圜-4-基）哺唑_4_基]癌啶-2-基] 胺基]峨唆-2·基]-(3·甲基-1_六氫p比η定基）甲酮； 5_[[5_氟基-4-[2-甲基-3-(氧陸圜-4-基）味峻-4-基]嘴咬-2-基] 胺基]_N-甲基_Ν·丙_2K咬-2-羧醯胺； [5-[[5-氟基-4·[2-甲基-3-(氧陸圜-4-基）味峻_4_基辣咬-2-基] 121496 -9- 200815418 胺基]吡啶-2-基]_[4-(4-氟苯基）-1-六氫吡啶基]甲酮； (4-乙基六氫吡畊小基）-[5-[[5-氟基-4-[2-曱基-3-(氧陸圜冰 基户米唑-4-基]嘧啶-2-基]胺基风啶-2-基]甲酮； (4-丁基六氫p比p井小基）·[5-[[5-氟基_4-[2-甲基-3-(氧陸圜冰 基）味唑-4_基]嘧啶-2-基]胺基风啶-2-基]甲酮； N-乙基-5-[[5-氣基-4-[2-甲基-3-(氧陸圜-4-基户米α坐-4-基]嘴σ定 -2-基]胺基]丙-2-基比咬_2_綾醯胺； !>[!>氟基-4-[2-甲基-3-(氧陸圜_4_基）咪唑-4-基]嘧啶·2_基] 胺基]峨啶-2_基]-(1-六氫吡啶基）甲酮； [5-[|>氟基-4-[2_甲基-3-(氧陸圜_4_基）咪唑-4-基]嘧啶-2-基] 胺基]外b咬-2-基]-(4•丙-2-基六氫p比啡-1-基）甲酮； 5-[[5·氟基-4-[2-甲基-3-(氧陸圜-4_基户米嗤-4-基]嘴唆_2·基] 胺基]-N，N-二丙-2-基-外b咬-2-竣醯胺； (2,6-二甲基六氫吡啶基）_[5_[[5-氟基斗[2_甲基氺(氧陸圜 -4-基户米唑-4·基]嘴啶-2-基]胺基风啶-2-基]甲酮； 5·[[5·氟基-4-0甲基-3·(氧陸圜-4-基y米唑冰基㈣啶-2_基] 胺基]-Ν，Ν-二丙基-吡啶_2_羧醯胺； [5-[[5-敗基-4_[2-甲基-3-(氧陸圜-4-基）咪唾-4_基]喊咬-2-基] 胺基风啶-2-基]-(4_甲氧基-μ六氫吡啶基）甲酮； N-乙基-5-[[5-氟基-4·[2_甲基-3-(氧陸圜-4-基户米唑-4-基]喊啶 -2-基]胺基]甲基4比啶-2-羧醯胺； 1>[[5-氟基-4-[2-甲基-3-(氧陸圜_4_基户米唑-4-基]。密啶-2-基] 胺基风啶-2-基]-(4甲基_1_六氫吡啶基）甲酮； (4-爷基六氫批畊小基）_[5·[[5_氟基_4必甲基_3_(氧陸圜冰 121496 •10- 200815418 基）啼唑斗基]喊啶_2_基]胺基风啶_2_基]甲酮； (4,4-一氟-1-六氫p比π定基）_[5-[[5-氟基-4-[2-甲基-3-(氧陸圜-4· 基户米唑冰基]痛啶：基]胺基]p比啶冬基]甲酮； N-苄基-5-[[5_氟基甲基-3-(氧陸圜冰基）味唑-4-基]。密啶 -2-基]fee基]-N-丙-2-基-p比唆-2-叛酿胺； 5-[[5_氟基-4-[2-甲基-3-(氧陸圜-4_基户米唆-4-基]嘴σ定-2-基] 胺基]-Ν_甲基-Ν-(2-甲基丙基风啶-2-羧醯胺； [5-[[5·氟基-4-[2·甲基-3·(氧陸圜-4-基）咪唑冰基]嘧啶-2-基] 胺基风咬-2-基]-(4-1基小六氫峨咬基）甲酮； Ν-芊基-Ν_乙基_5-[[5_氟基_4-[2-甲基-3-(氧陸圜冰基）味唑冬 基]鳴啶-2-基]胺基]吡啶-2-羧醯胺； (4-丁 -2-基六氫吡畊小基）_[5-[[5-氟基-4-[2-甲基-3-(氧陸圜-4-基㈣唑-4-基]嘲啶-2-基]胺基]峨啶-2-基]甲酮； N_(%丙基甲基）_5-[[5-氟基-4-[2-甲基-3-(氧陸圜冰基）味ϋ坐 •4-基]嘧啶-2-基]胺基]-正_丙基-咕啶-2-羧醯胺； [5-[[5-敗基-4-[2-甲基_3-(氧陸圜-4-基）咪唾-4-基]哺。定-2-基] 胺基]峨咬-2-基]-[4_(4_氟苯基）六氫ρ比ρ井-1-基]曱_ ; [5-[[5-敗基-4·[2-曱基-3-(氧陸圜-4-基）咪嗤-4-基]哺ϋ定_2·基] 胺基]p比咬-2-基]-(4-丙基六氮峨喷-1-基）曱嗣； Ν，Ν-二乙基_5·[[5_氟基_4-[2·曱基·3_(氧陸圜基）η米吐_4-基] 嘧啶-2-基]胺基]吡啶-2-羧醯胺； Ν-(3-二甲胺基-2,2-二甲基-丙基）-5-[[5·氟基斗[2-甲基-3-(氧 陸圜-4-基户米嗤-4-基]13密咬-2-基]胺基]p比咬-2-叛酿胺； (3,5-二甲基-1-六氫外1：咬基）-[5-[[5-氣基-4_[2-甲基-3-(氧陸圜 121496 -11 - 200815418 +基）咪唑-4-基]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-2-基]曱酮； 5-[[5-氟基曱基-3-(氧陸圜_4·基）味唾-4-基]嘴淀-2-基] 胺基]吡啶-2-羧酸甲酯； 一氮四圜-1-基-[3-氯基-5-[[5-氟基-4-[2-甲基-3-(氧陸圜-4-基户米唑-4-基]嘧啶-2-基]胺基]吡啶-2-基]甲酮； [3·氣基-5-[[5·貌基-4-[3-(氧陸圜-4-基）-2-(三氟曱基户米嗤《4· 基 >密啶-2-基]胺基 >比啶-2-基H4-甲基六氫吡畊-μ基）甲酮； [3-氯基-5-[[5-氟基-4-[3·甲基-2-(三氟甲基）味唑冬基]嘧啶 -2-基]胺基]吡啶-2-基]-(4-甲基六氫吡畊-1·基）甲酮； N-[6-(—氮四圜-1-基羰基）吡啶_3_基]·4-(1，2-二甲基-1H-咪唑 -5-基）-5-氟基σ密咬-2-胺； 4- (1，2·二甲基-1Η-咪唑-5-基）-5-氟-Ν_{6-[(4·曱基六氫吡畊-1-基）羰基]吡啶-3-基}嘧啶-2-胺； Ν-[6-(—氣四園_1_基綠基）-5·氯基外b σ定-3-基]-4-(1，2-二甲基 -1Η-味啥-5-基）-5•氧基。密σ定-2-胺； Ν-{5-氯基-6-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）羰基]吡啶-3-基}-4-(1，2_ 二曱基-1Η_咪唑-5·基）-5-氟基嘧啶-2-胺； {5-氣基-4-[2-甲基-3-(四氮辰喃-4-基）·3Η-^。坐-4_基]密σ定 -2-基}-[6-(丙-2-基石黃酿基）-ττ比咬-3-基]-胺； (6-乙烧石黃醯基—比咬-3-基）-{5-氟基-4-[2-甲基-3-(四氫碌鳴 -4-基>3Η-咪唑-4_基]嘧啶-2-基卜胺； 5- [[5·氟基-4-[2-甲基_3-(氧陸圜-4-基）-2,4-二氫咪唑-4-基]嘧 啶-2-基]胺基]-N-(2,2,2S氟乙基）说啶-2-磺醯胺； N，N-二甲基-5-[[4-[2·甲基-3-(氧陸圜-4-基）-2,4_二氫咪唑-4- 121496 -12 - 200815418 基]癌啶-2-基]胺基风啶_2_磺醯胺；及 {5·氟基_4-[2-甲基-3-(四氫-喊喃_4·基）_3H_咪唑_4_基]·哺啶 -2-基}-[6-(4_甲基-六氫吡畊小磺醯基）_吡啶冰基]_胺· 為其自由態驗或藥學上可接受之鹽。 34.-種醫藥配方，其包含治療上有效量之如請求項}至幻中 任一項之化合物作為活性成份，伴隨著藥學上可接受之賦 形劑、載劑或稀釋劑。 广35·如請求項1或2之化合物，其係供使用於治療上。 、36.-種如請求項433中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於預防及/或治療與糖原合成酶激酶有 關聯之症狀。 37.-種如請求項中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於預防及/或治療認知病症。 38·如請求項37之用途，其中認知病症為癡呆症、在精神分裂 症上之認知力不足（CDS)、溫和認知力減弱（Mci)、與年齡 ( 有關聯之記憶力減弱（AAMI)、與年齡有關聯之認知力衰退 (ARCD)或認知力減弱而無癡呆症（CIND)。 39.如請求項38之用途，其中疾病為在精神分裂症上之認 不足。 4〇·如請求項38之用途，其中癡呆症係與神經原纖維纏結病理 學疾病有關聯。 41·如明求項38之用途，其中癡呆症為額骨與顳骨癡呆症 (FTD)、額骨與顳骨癡呆症巴金生氏型（FTDP)、進行性核上 麻痒(psp)、p1Ck氏病、Niem跡pick氏病、腎上腺基底變性、 121496 -13· 200815418 外傷性腦部傷害（TBI)或拳擊手癡呆症。 42·如凊求項38之用途，其中癡呆症為阿耳滋海默氏病（AD)、 Down氏彳政候簇、血管癡呆症、巴金生氏病（pD)、腦炎後巴 孟生氏彳政候蔟、具有Lewy氏體之癡呆症、HIV癡呆症、亨 丁頓氏病、肌萎縮性側索硬化（ALS)、運動神經元疾病 (_)、Creuztfdd-Jacob氏病或朊病毒疾病。 43.如哨求項42之用*，其中癡呆症為阿耳滋海默氏病。 44 ·如請求項3 8之用途，其中該用途為在延遲阿耳滋海默氏病 之疾病進展上。 45·種如印求項1至33中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途:該藥劑係詩預防及/或治療注意力不足病症（add)、 注意力不足活動過度病症（ADHD)或情感病症。 如月求項45之用途’其中情感病症為兩極病症，包括急性 踩狂、兩極抑鬱、兩極維持，主要抑營病症卿切，包括 抑鬱、主要抑#、心情安定化作用，情感分裂病症，包括 精神分裂症或心情惡劣。 47.-種如2求項u33中任—項之化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於預防及/或治療第I型糖尿病、第Π型糖 尿病、糖尿病患者之神經病、錢、炎性疾病或癌症。 仇種如：求項u33中任—項之化合物於藥劑製造上之用 ί二藥劑係在哺乳動物中預防及/或治療骨頭相關病症 49. 種汝明求項1至33中任一項之化合物於藥劑製 途°亥藥劑係在哺乳動物中預防及/或治療骨質」 之用 症0 121496 -14- 200815418 50. —種如請求項i至幻中任一 途’該藥劑係在哺乳動物中增加/質：成藥劑製造上之用 51· —種如請求Q 、33中任一項之化合物於藥劑势造上之用 :骨=係在哺乳動物中增加骨海棉質骨質形成及，或 52· —種如請求;tg ! $ u 7 、A， — ^ 壬一項之化合物於藥劑製造上之用 述以梁劑係在哺乳動物中增加骨礦物質密度。 f 53. 種如明求項}至33令任一項之化合物於藥劑製造上之用 途’該藥劑係在哺乳動物中降低骨折之發生率。 54. 種如明求項！至33中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係在哺乳動物中增強骨折癒合。 55·如明求項36至54中任一項之用途，其中該哺乳動物為人 類。 56· -種製備式①化合物或其藥學上可接受之鹽或活體内可 水解酯之方法，此方法包括：
    與式（III)化合物反應 Y、 其中 121496 (III) 200815418 Y為可置換基團；且 除非另有指明，否則“，^，^，^，^，^，”及”均如請求 項1中之定義； 月 及接著視情況： b) 使式（I)化合物轉化成另一種式⑴化合物； c) 移除任何保護基；及 d) 形成藥學上可接受之鹽或活體内可水解醋。 57· —種化合物，其係選自： 5-[[5-氟基冰[2_甲基-3-(氧陸圜-4-基）味唑冰基]，密咬·2_基] 胺基]0比^定酸^£ ; 一氮四圜小基-(3,5-二氣吡啶-2-基）甲_ ; (3’5·—氣咐17定_2_基）-(4-甲基六氫峨啡-1·基）甲酮； 5-溴·吡啶_2_磺酸（2,2,2-三氟-乙基）-醯胺； 1-(5->臭-π比咬-2-石黃酿基）_4_甲基·六鼠ρ比口井； 5-溴-吡啶1磺酸二甲基醯胺；及 3,5-二氣-2-(六氫吡啶-1-基羰基）吡啶。 58· —種如請求項57之化合物於製造如請求項1之化合物中作 為中間物之用途。 121496 •16- 200815418 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    121496
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