TW200815372A - Process for the preparation of a glucokinase activator - Google Patents
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200815372 九、發明說明·· 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於製備2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯 基）-3-((R)-3-側氧基-環戊基）-N-吡唤-2-基-丙醯胺
及下式之其異丙醇（IPA)溶劑合物之方法：
【先前技術】 葡萄糖激酶（GK)為發現於嗜乳動物中之四種己膽激酶之 一 [Colowick，S.P·，77^ 五第 9卷（p· Boyer編）Academic Press，New York，NY，第 1_48 頁，1973]。己醣激酶催化葡 萄糖代謝中之第一步驟，亦即葡萄糖轉化為6-磷酸葡萄 糖。葡萄糖激酶具有有限的細胞分佈，主要發現於胰腺β 細胞及肝實質性細胞中。此外，GK為此兩種已知在全身 葡萄糖穩態中起關鍵作用之細胞類型中葡萄糖代謝之速率 控制酶[Chipkin，S.R·，Kelly，K.L.及 Ruderman，Ν Β· 119787.doc 200815372 (C.R· Khan 及 G.C· Wier 編），Lea 及 Febiger，Philadelphia, PA，第 97-115 頁，1994]。GK證明最 大半活性之葡萄糖濃度約為8 mM。其他三種己醣激酶中 存在濃度低得多（<1 mM)之葡萄糖。因此，隨著血液中葡 萄糖濃度自空腹（5 mM)增加至進食含碳水化合物膳食後之 餐後（=10-15 mM)水平，葡萄糖經GK路徑之通量上升 [Printz，R.G·，Magnuson，Μ·Α·及 Granner，D.K. dm Nutrition ，第 13 卷（R.E. Olson， D.M. Bier 及 D.B. McCormick編），Annual Review，Inc·，Palo Alto，CA，第 463-496頁，1993]。此等發現有助於十年前之假設，即GK 在β細胞及肝細胞中充當葡萄糖感應器（Meglasson，M.D.及 Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984) ° 近年來，對轉殖基因動物之研究證明GK確實在全身葡萄 糠穩態中起關鍵作用。不表現GK之動物患有嚴重糖尿 病，在出生後數天内死亡，而過度表現GK之動物則具有 改良之葡萄糖而才受性（Grupe，A·，Hultgren，B·，Ryan，A.等 人，CW/ 83, 69-78, 1995; Ferrie，T·，Riu，E·，Bosch，F.等人， 尺45^5 J·，10，1213-1218，1996)。葡萄糖暴露之增加經由 GK在β-細胞中與增加的胰島素分泌有關且在肝細胞中與增 加的肝糖沈積及可能降低的葡萄糖產生有關。 發現II型青少年發病成年型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young)(MODY-2)由GK基因中之功能突變喪 失引起，此發現表明GK亦在人類中充當葡萄糖感應器 (Liang，Y.，Kesavan，P·，Wang，L·等人，价(^心所· J· 309, 119787.doc 200815372 167-173, 1995)。確定表現酶活性增加之突變形式之gk的 患者以提供支持GK在人類葡萄糖代謝調節中之重要作用 之額外證據。此等患者展示與不適當升高之金裝胰島素水 平有關之空腹低血糖症（Glaser，B.，Kesavan，p.，Heyma~ Μ.等人，#⑽ 338, 226 23〇, η%)。由於大 部分II型糖尿病患者中並未發現证基因突變，因此活化 GK且由此增加GK感應器系統敏感性之化合物將仍有用於 治療所扣型糖尿病之高血糖症特徵。㈣糖激酶活化劑 可增加β-細胞及肝細胞中葡萄糖代謝之通量，其可與増加 的騰島素分泌㈣。此等藥劑可用於治療π型糖尿病/ ° 【發明内容】 在本發明之—實施例中，提供-種用於製備2(R)H 4曱石只1&基苯基）-3-(⑻側氧基_環戍奸nul基 丙醯胺及其異丙醇溶劑合物之方法，該方法包含以下土步 驟：轉化下式之化合物 /
119787.doc 200815372 其中p分別為烷基（較佳為低碳烷基）或形成非 酮保護基之亞烷基。在P為亞烷基情況下，兩個二 起形成環狀縮酮保護基。 舉例而言，環狀縮酮保護基為未經取代或經取代之丨3_ 二氧戊環或1，3-二噁烷。 在一較佳實施例中，P-P形成下式之環狀縮gjg保護基 H3Cx CH3
IV 意謂亞烷基為-CH2-C(CH3)2-CH2-。 在本發明之一實施例中，提供一種方法，該方法包含以 下步驟：在鹼存在下藉由結晶誘導之離析使下式之化合物
轉化為下式之差向異構體 lla
119787.doc 200815372 護使該差向異構體進一 及藉由在酸性條件下進行縮酮去保 步轉化以獲得下式之化合物
該方法中所用之鹼較佳為第三丁醇鈉。 ’’酸性條件”意謂使用酸 之尺，合液。較佳將氫氯酸水溶液 用於縮酮去保護。 本發明亦提供一種用於製 I備2(R)-(3-虱-4·甲磺醯基-笼 基）_3-((R)_3-側氧基-環.其 本 土）°比嗪-2-基-丙酿胺及发 丙醇（IPA)溶劑合物之方， 久/、異 去邊方法包含如上所述之方、土 其中藉由以下步驟製備式Ila之化合⑯ (a)使下式之（8)_縮_酸
co2h 或其鹽轉化為下式之碘化物
VI ;且 119787.doc 200815372 (b)以上述步驟（a)中所獲得之化合物來烧基化且氧化下 式之化合物
CI 其中R為烷基或氫，以獲得式IIa之化合物。 本發明進一辣供-種用於製備2(r)_(3务心甲續酿基_ 苯基）-3-((R)-3-側氧基-環戊基比嗪_2_基_丙醯胺及其 異丙醇（IPA)溶劑合物之方法，該方法包含 ⑷根據本文所定義之方法使式IIa之化合物轉化以獲得 下式之化合物
Ilia (d)使上述步驟（c)中所獲得之化合物與2_胺基吡嗪偶合 以獲得下式之该2(R)-(3-氯-4_甲石黃酸基_苯基）_3_((r)_3_ 側氧基環戊基）-N-吼嗪-2-基-丙醯胺
119787.doc -11 - 200815372 之化合物以獲得 (e)以異丙醇處理上述步驟（d)中所獲得 下式之δ亥異丙醇溶劑合物 Ο
la
因此在本發明之另一實施例中’提供一種用於製備 2(RH3·氯_4_甲續醯基苯基^(⑻冬側氧基_環戊基冰 __2_基·丙醯胺及其異丙醇（ΙρΑ)溶劑合物 法包含以下步驟 該方 (a)使下式之（s)_縮酮酸
V 或其鹽轉化為下式之碘化物
VI (b)以上述步驟（a)中所獲得之化合物來烷基化且氧化下 式之化合物 119787.doc -12-
VII 200815372 h3c、
以獲得下式之化合物 其中R為烧基（酯）或者R為氫（酸）
lla 或其鹽； (c)使上述步驟（b)中所獲得之化合物轉化以獲得下式之 化合物
(d)使上述步驟（c)中所獲得之化合物與2•胺基吡嗪偶合 以獲得下式之該2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_3_((r)_3· 側乳基環戊基比唤-2-基-丙醯胺
119787.doc -13- 200815372 ⑷以異丙醇處理上述步驟⑷中所獲得之化合物以獲得 下式之該異丙醇溶劑合物 h3c
la
在另-實施例中，本發明提供一種如上文所定義之方 法，其中步驟（a)進一步包含以下步驟： (i)將甲烷磺醯氣添加至下式之化合物中：
V 以獲得下式之化合物
H3C^3
〇〇 X 〇l〇ms 其中Ms為甲磺醯基；及 (π)在鹼存在下將碘化物鹽添加至下式之化合物中
HX CH,
Ο 〇
OMs 119787.doc -14-
X 200815372 其中Ms為甲石黃醯基，以獲得下式之化合物
VI 此外’本發明提供一種如上文所定義之方法，其中步驟 (b)進一步包含以下步驟：藉由鎢酸鹽催化氧化式沿之化 合物
C00H
XI 且隨後與外消旋α_甲基苯甲胺形成銨鹽之銨鹽來獲得式
Ila之化合物
其中Ph為苯基。 應瞭解本文所採用 之術語用於達成描述特定 實施例之目 119787.doc •15- 200815372 的，且不欲具有限制性。此外盡 W g在實施或測試本發明 時可使用任何與本文所述内容類㈣等效之方&、裝置及 材料，但現將描述較佳方法、裝置及材料。 【實施方式】 如本文所狀術語"院基"意謂（例如）支鍵或無支鍵、環 狀或非環、飽和或不飽和（例如稀基或块基）煙基，其可經 取代或未經取代。當為環狀時，燒基較佳為^至k㈣ 基，更佳為（：5_至(：1()-環烷基，更佳為(：5_至（：7_環烷基。當 為非環狀時，烷基較佳為（：1_至(：1()_烷基，更佳為（：1_至(^_ 烷基，更佳為甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基 (正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基广戊基(包括正戊 基及異戊基）或己基，更佳為甲基。應瞭解，如本文所用 之術語’’烷基’’包括烷基（支鏈或無支鏈）、經取代之烷基（支 鏈或無支鏈）、烯基（支鏈或無支鏈）、經取代之烯基（支鏈 或無支鏈）、炔基（支鏈或無支鏈）、經取代之炔基（支鏈或 無支鏈）、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之 環烯基、環快基及經取代之環炔基。 如本文所用之術語”低碳烷基”意謂（例如）支鏈或無支 鏈、環狀或非環、飽和或不飽和（例如稀基或炔基）烴基， 其中5亥狀低奴烧基為C3·、C4-、C5-、C6*"或C7 -環烧基， 且其中該非ί衣低碳烧基為Ci_、C2_、C3_或C4_燒基，且較 仏係選自甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）或丁基（正丁 基、第二丁基、異丁基或第三丁基）。應瞭解，如本文所 用之術語π低碳烧基”包括低碳烧基（支鏈或無支鏈）、低碳 119787.doc -16- 200815372 烯基（支鏈或無支鏈）、低竣炔基（支鏈或無支鏈）、環狀低 石反烧基、壤狀低礙稀基及環狀低碳快基。 烧基可經取代或未經取代。當經取代時，通常存在（例 如）1至3個取代基，較佳1或2個取代基且更佳1個取代基。 取代基可包括（例如）：含碳基團，諸如烷基、芳基及芳基 烷基（例如，經取代及未經取代之苯基、經取代及未經取 代之苯甲基）。如本文所用之術語"芳基"表示芳族烴基，諸 如苯基、甲笨基專，其可未經取代或在一或多個位置經鹵 素、硝基、低碳烧基或低碳烧氧基取代基取代。 低碳烷基可經取代或未經取代，較佳為未經取代。當經 取代時，通常存在（例如）丨至3個取代基，較佳丨或2個取代 基且更佳1個取代基。取代基可包括（例如）：含碳基團，諸 如烷基、芳基及芳基烷基（例如，經取代及未經取代之苯 基、經取代及未經取代之苯甲基）。 亞烷基”意謂無支鏈或支鏈飽和二價烴基。亞烷基較佳 為Cr至C1G-亞烷基，更佳為C2_SC7_亞烷基。舉例而言， 亞烷基包括伸乙基、2,2_二甲基_伸乙基、伸丙基、2_曱基 伸丙基、2,2-二曱基伸丙基及其類似基團。 如本文所用之術語’’鹽"係指保留游離鹼或游離酸特性之 ^由諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似 酸（較佳為氫氯酸）之無機酸及諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、 丙酮fee草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二 酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺 -k對甲苯績酸、水揚酸、N-乙醯基半胱胺酸及 119787.doc -17· 200815372 其類似酸之有機酸形成鹽。此外，此等鹽可藉由將無機鹼 或有機鹼添加至游離酸中而形成。衍生於無機鹼之鹽包括 (但不限於）鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及其類似鹽。衍生 於有機鹼之鹽包括（但不限於）第一、第二及第三胺、經取 代之胺（包括天然產生之經取代之胺）、環胺及鹼性離子交 換樹脂（諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、二丙 胺、乙醇胺、心曱基苯甲胺、離胺酸、精胺酸、队乙^哌 啶、哌啶、多元胺樹脂及其類似物）之鹽。熟習此項技術 者極易使用標準技術形成此等鹽。 在本發明方法之實施中，經此項技術中已知之任一常用 及可接受之方法單獨或組合投與有效量之本發明化合物之 任一者或本發明化合物之任一者之組合或其醫藥學上可接 受之鹽或酯。因此，可經口 (例如頰腔)、舌下、非經腸(例 如肌肉内、靜脈内或皮下）、經直腸(例如藉由栓劑或洗 液）、經皮膚（例如皮膚電穿孔）或藉由吸入（例如藉由氣霧 劑^<固體、液體或氣體劑量形式（包括鍵劑及懸浮液）投 與该等化合物或組合物。投藥可根據連續療法以單一單位 =進行’或以隨意單劑量療法進行。治療組合物亦可為 :w如雙㈣（pamGie aeid)之親脂性鹽之油乳液或分散 :之：式’或為供皮下或肌肉内投藥之生物可降解持續 組合物形式。 广其組合物之醫藥載劑可為固體、液體或氣 :口此’該等組合物可採用錠劑、丸劑、膠囊 相、腸包《其他經保護調配物（例如結合 119787.doc -18- 200815372 樹脂上或包裝於液體·蛋白囊泡中）、持續釋放調配物、溶 液、懸浮液、醜劑、氣霧劑及其類似物形式。載劑可選自 包括石油、動物源油、植物源油或合成源油之不同油，例 如广生油、大旦油、礦物油、芝麻油及其類似物。尤其 (當與血液等張時）對於可注射溶液而言，纟、鹽水、右旋 糖=溶液及二醇為較佳液體載劑。舉例而言，用於靜脈内 投藥之調配物包含活性成份之無菌水溶液，其係藉由將固 體活性成份溶解於水中以產生水溶液且使溶液無菌而製 備。合適醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、葡萄糖、乳糖、 滑石、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白昼、二氧化石夕、硬脂 酸鎮、硬脂酸納、單硬脂酸甘油醋、氯化鈉、無水脫脂牛 奶、甘油、丙二醇、水、乙醇及其類似物。組合物可經受 習知醫藥添加劑’諸如防腐劑m濕潤劑或乳化 劑、用於調整滲透壓之鹽、緩衝液及其類似物。e. w. Martin 之 Remingt〇n’s pharmaceutical 中描述合適 醫藥載劑及其調配物。在任何情況下，此等組合物均將含 有有效量之活性化合物與合適载劑以製備用於適當投與至 接受者之適當劑型。 醫藥製劑亦可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕濁劑、 乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之 鹽' 緩衝液 '塗佈劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療學 上有價值之物質，包括額外活性成份。 本發明化合物之"治療有效量"或"劑量，，可在廣泛範圍内 變化且可以此項技術中已知之方式碎定。在包括經投藥之 119787.doc -19· 200815372 特定化合物、投藥途徑、所治療之病症及所治療之患者之 各特定情況下，可將此劑量調整至個別需要量。儘管當表 明有需要時可超過上限，但在經口或非經腸投與至體重約 7〇 kg之成人情況下，約〇 〇1 mg/kg至約5〇 之每曰劑 量通常應為適當的。劑量較佳為每日約〇3 mg/kg至約ι〇 mg/kg°較佳劑量可為每日約mg/kg至約3.5 mg/kg。 可以單H或以分次給藥形式投與每日劑量，或者對於 非經腸投藥’可以連續輸注形式給予每日劑量。 知方式製傷本發明之化合物。實例中提供 用於口成此4化合物之 製備該等化合物。,#、、 通纟根據下述反應流程 ’、田述此等反應之起始材料之來源。 119787.doc 20· 200815372
步驟1 co2h 反應流程
2
3
4
根據已知方法製備起始材料（5>縮酮酸1及酯5(例如， DE 4312832C1，用於製備酸1)。非環或環狀縮酮保護基可 119787.doc -21 ·
VIII 200815372 用於下式之（5>縮酮酸
PO
OP
C〇2H 其中P為烧基或者P_P-起為形成非環或環狀縮_保護基 (諸如非環或環狀未經取代或經取代之π二氧 戊環或1，3-二健或其他幾基保護基）之亞烧基。使用習知 程序’例如藉由在酸存在下以醇或二醇處理_來引入保 護基。然而，環㈣5,5·二曱基仏二嚼烧為外縮綱心 之較佳保護基。
在反應流程之步驟i中，或者可使用縮酮酸i或其 鹽。若使用酸之胺鹽，則可藉由已知方法自該等鹽獲得游 離酸。舉例而言，以擰檬酸溶液處理1之胺鹽，接著以甲 苯萃取游離酸1，且藉由真空蒸餾移除溶劑。 藉由標準程序使酸1轉化為碘化物4。由此，藉由還原自 酸1獲得醇2。舉例而言，將氫化鋁鋰（LAH)之THF溶液添 加至1之甲苯溶液中可產生醇2。經諸如甲磺酸酯3之活化 酯使醇2轉化為碘化物4。藉由與甲烷磺醯氣及鹼（例如丨，4_ 二氮雜二環[2·2·2]辛烷（DABC0))反應自醇獲得甲磺酸酯 3,且接著藉由在例如二異丙基乙胺之胺存在下與例如碘 化鋼之蛾化物鹽反應而使其轉化為碘化物4。亦可使用其 他方法獲得碘化物4。 如上文關於（S)-縮酮酸1所述，非環或環狀縮酮保護基亦 可用於下式之破化物·· 119787.doc -22- 200815372
P〇、^0P 為，基或者P_P—起為形成非環或環狀縮酮保護基 1如非％二烷基縮酮或環狀未經取代或經取代之13_ 一氧 f環或1，3-二噁烷或其他羰基保護基）之亞烷基。然而了: 縮酮5,5_二甲基el，3_二噁烷較佳為碘化物4之保護基。 一在步驟4中，將乙醋5去質子化，隨後添加峨㈣ 一甲基_3,4,5,6-四氫-2(1H)·嘧啶酮（DMPU)以產生6之相應 乙酯，藉由添加氳氧化鈉水溶液及甲醇使其當場水解以產 生酸6。可使用不同鹼將諸如5之酯去質子化，例如二異丙 基醯胺鋰（LDA)、雙（三甲基矽烷）胺基鋰（UHMDS)、雙、(三 甲基矽烷）胺基鈉（NaHM〇S)及雙（三甲基矽烷）胺基鉀 (KHMDS)。然而，THF中之LiHMDS為較佳。 將所知4化物6氧化為颯7。不同方法可用於氧化，諸如 一曱基一氧呒（DMDO)、〇xone®(過氧單硫酸鉀）或過氧化 氮。在較佳實例中，以過氧化氫進行經鎢酸鹽催化之氧化 以提供硬7 ’隨即以例如α-曱基苯甲胺或二環己胺之胺將 其分離為鹽（步驟5)。雖然7可不經分離直接使用，但由於 此額外純化導致用於下一步驟之更佳產率及純度，因此較 佳將其分離為鹽較佳。 如上文關於（S)-縮_酸1所述，非環或環狀縮酮保護基亦 可用於下式之酸 119787.doc -23- 200815372
OP
C05H 其中P為燒基或者p_p 一起為 m ^ ^ 〜y成非裱或環狀縮酮保護基 如非裱二烷基縮酮或 、 m狀未經取代或經取代之ι，3_二氧 戊壤或1，3-二鳴、烧或其他幾美 ^ ，、他敖基保濩基）之亞烷基。然而，環
⑷，5 —甲基]，3_二㈣較佳為酸7之保護基。 在步驟6中，在8之所要差向異構體鹽自溶液結晶出，而 不當差向異構體鹽殘留在使其轉化為8之溶液中之條件 下’可藉由以驗進行處理使作為差向異構體混合物之酸7 轉化為單-差向異構體9。較佳在諸如乙醇之醇溶劑中使 用8之鈉鹽。因此’（例如）藉由以第三丁醇納進行處理使酸 7轉化為其鈉鹽。在溶劑交換為乙醇之後，添加額外第三 丁醇鈉’且將m農縮且加熱至回流以、經由結曰曰曰誘導之 動態離析達成選擇性差向異構化為8。冷卻至室溫後，藉 由過濾來分離8之所要鈉鹽。使用丙酮中之酸的水溶液（諸 如氫氯酸水溶液）對8進行縮酮去保護（步驟7)以提供酮酸 9 ’可藉由結晶來分離9。 在步驟8中，可如WO03/095438中所述進行9與2-胺基吡 嘻之偶合以提供醯胺1〇，亦即使酸9與乙二醯氯反應，隨 後在°比咬存在下使所得醯基氣與2_胺基σ比嗪偶合。在溶劑 交換為異丙醇後，使非對映異構體純ΙΡΑ溶劑合物u結晶 且猎由過滤分離。 H9787.doc -24- 200815372 反應流程中關於該等步驟之其他詳細資料如下· 步驟1·醇2之製備 此製備中使用對掌性純度為94% ee之呈（s) α•甲基苯甲 胺鹽形式之縮酮酸i。以檸檬酸酸化之後，以甲苯萃取 游離酸1。濃縮甲苯溶液以移除殘餘水。接著，在5〇它下 添加於THF中之氫化銘鐘（〇·87莫耳當量；以氯化物計ιι5 當量）以完全產生醇2。藉由添加速率及外部冷卻來控制反 應放熱量。藉由添加濃氫氧化銨，隨後添加硫酸鈉使反應 中止，以提供易過濾之固體。藉由過濾移除鹽且將濾液部 分濃縮。此處理程序產生純產物2。使用Red_Ap(氫化雙 (2-甲氧基乙氧基）鋁鈉，15當量；以氫化物計丨當量）之類 似轾序亦產生完全轉化，但導致2之較低分離產率（85%)。 將粗2之濃甲苯溶液以乙酸乙酯稀釋且直接用於步驟2。 步驟2·甲磺酸酯3之製備 將DABCO(1.8當量）添加至來自先前步驟之2於乙酸乙酯 中之/合液中，隨後在〇°c下添加甲烷磺醯氣（15當量）且溫 至至產生甲石貝酸酯3。藉由添加水使反應中止且將有 機相分離且部分濃縮。添加二異丙基乙胺⑴IPEA)後，將3 之/辰甲苯溶液以丙酮稀釋且直接用於步驟3。 步驟3·碘化物4之製備 按人序將DIPEA(總計約ι ·9當量），隨後將碘化鈉（3·7當 里）添加至來自先前步驟之甲磺酸酯3於丙酮中之溶液中， 且銓15小時將混合物加熱至回流以提供碘化物4。上述試 劑之添加次序為重要因素。在無DIpEA下或當使用無機鹼 119787.doc -25- 200815372 (亦即碳酸氫鈉或碳酸鈉）時獲得複雜混合物。將反應混合 物以碳酸氫鉀水溶液稀釋且部分濃縮以移除丙酮。接著， 以庚烷萃取產物且將有機相以水洗滌且濃縮。由此獲得之 粗峨化物4直接用於烧基化步驟4。 步驟4·硫化物酸6之製備 雖然相應酸或其酯亦可用於烷基化，但乙酯較佳。在 -5°C下添加THF中之LiHMDS(1.05當量），隨後擾拌至少！小 時’藉此將乙醋5去質子化。接著，將碘化物4(1〇3當量） 之甲苯溶液添加至烯醇化物中（未放熱），隨後添加1 ·5當量 DMPU(放熱至12°C)。在20-22°C下將反應混合物攪拌16小 時以達成完全反應（4-5小時後轉化率>9〇%)。由於在無 DMPU情況下，以LiHMDS將5去質子化更完全，因此在烯 醇化物形成完成後添加DMPU。根據此程序，雙烷基化副 產物之形成降至最低。 添加2 Μ氫氧化鈉（1 ·2當量）及甲醇且經丨6小時將混合物 加熱至5 0 C，藉此單鋼達成烧基化酯之水解，從而提供酸 6。 在完全水解為6之後，將混合物濃縮且將所得水溶液以 1:1庚烷·乙酸乙酯洗滌以移除非酸性副產物，接著以擰檬 S夂S夂化至pH 3_4 ’且以乙酸乙醋萃取。將有機萃取物立即 與碳酸氫鹽水溶液混合以產生兩相混合物；水相之pH值為 7·5-8。將此混合物濃縮以移除有機溶劑，且將w之所得水 溶液以丙酮稀釋且直接用於步驟5。 步驟5·硬酸7之製備 119787.doc -26- 200815372 雖然可使用不同氣化士、+ ,虱化方法，諸如DMDO、過硫酸氫鉀、 過乳化虱等，但下列葙& 為較仏的。將5-15 moiyai酸_ (Na2W04)添加至在步驟4i制肢 ’文μ ν驟4中製備之6之丙酮水溶液十，且將 混合物之pH值調整$ R Λ ·0±〇·3，奴後添加過氧化氫。將去 離子、無氯化物之水用於&制μ ^ 用於此1備以防止氧化期間形成氯化 副產物。接著將過氧化斜、灭& s & 虱添加至反應中，同時維持pH值為 7.5-8.0直至達成完成轉化為砜7。
V 如藉由HPLC分析所測定，在完全氧化後，藉&添加亞 硫酸鹽而中止過量過氧化物且將PH值調整至>9。在減壓下 濃縮混合物以移除丙_。藉由添加擰檬酸將7之所得水溶 液酸化至pH 3-4，且以乙酸乙酯萃取。接著將外消旋心甲 基本甲胺（rwMBA)添加至有機溶液中，且在溶劑交換為 乙腈之後’藉由過濾分離所得7之MbA鹽。 步驟6·酸8之對掌性鈉鹽之製備 藉由對鈉鹽進行結晶誘導之動態離析使差向異構體7之 混合物轉化為所要差向異構體8。由於8之所要（2iu別鈉 鹽較佳自乙醇溶液結晶，因此藉由在過量烷醇鈉存在下將 7之濃乙醇溶液加熱至回流而達成立體選擇性差向異構 化。因此，所要足3 W)-異構體8作為鈉鹽結晶出，而殘 留於溶液中之（2&3W)-異構體逐漸差向異構化為8。 藉由以檸檬酸水溶液處理，隨後以乙酸乙酯萃取達成7 之MBA鹽轉化為游離酸7。將乙酸乙酯萃取物以含有〇.1當 量碳酸氫鈉之水洗滌，此將7之純度自約93面積°/◦增加至 >99面積％。添加1當量第三丁醇鈉之後，藉由大氣蒸餾將 119787.doc • 27· 200815372 溶劑交換為庚烷，接著交換為無水乙醇以移除乙酸乙醋且 將K s里降低至低於0·3〇/〇(如藉由卡爾-費休 ^析所測定）。接著添加額外〇·5當量第三丁醇納，且將懸 字液/辰縮至3-4體積且加熱至回流歷、經3·5匕以$成選擇性 差向異構化為8。冷部至室溫後，藉由過濾、分離8之所要鈉 孤之第收穫物，產率為68·4%。如藉由HPLC^析所測 定，其化學純度為98·1%(不考慮非對映異構體）且所要 異構體與不當異構體（分別為及之非 對映異構體比率為95·76:0·33:3·9〇。濃縮母液之後，獲得8 之鈉鹽之第二收穫物，|率為14·5%，而化學純度為97〇% 且非對映異構體比率為92·43:1·68:5·89。此兩種收穫物分 別經受步驟7之縮酮去保護。 步驟7·酮-酸9之製備 使用HC1於丙酮中之水溶液對8進行縮酮去保護以提供結 曰曰酮-酸9，藉由過濾使其分離且自丙酮·庚烷再結晶。根據 此方案，上文所製備之作為鈉鹽之8之第一收穫物產生酮_ 酸9，產率為92%，而非對映異構體過量為98·9%。對於8 之第二收穫物，需要粗產物自丙酮水溶液額外再結晶以獲 得類似純度之9(非對映異構體過量為99·6%)，產率為 53%。將此兩批物質組合，自砜酸鹽7獲得總產率為71%之 9 〇 步驟8· ΙΡΑ溶劑合物11之製備 使用吡啶作為鹼，將與2_胺基吡嗪偶合之醯基氣用於使 酸9轉化為醯胺10。在2(rc下，在催化量2Dmf(6 m〇i%) 119787.doc -28- 200815372 存在下藉由以1〇5當量乙二醯氯進行處理而自9產生相應 I基氯之一氯甲烧溶液，在減壓下部分濃縮以移除殘餘氯 化氫且接著在-15°C下添加至2-胺基η比嗪（1 ·2當量）及吡啶 (1.5田里）於二氯甲烷中之懸浮液中。在溫度上升至_5。〇之 後，藉由添加水（2當量）中止反應混合物，且添加矽膠（每i g 為2.5 g之9)。將懸浮液攪拌15小時後，藉由過濾移除固 體且以1 · 1乙酸乙酯-二氣甲烷洗滌。此矽膠處理移除了偶 合反應中所產生之大部分有色副產物，包括衍生於乙二醯 氣與2-胺基吡嗪之反應之乙二醯胺。在此階段，分 析表月粗產物純度為95.15% ;主要污染物為起始材料 9(4·45 /。）。將經合併渡液及洗液濃縮，接著相繼以1 #氫氯 酸洗滌以移除吡啶、以丨Μ碳酸氫鉀溶液洗滌以移除9且以 水洗滌。在溶劑交換為異丙醇後，非對映異構體純ιρΑ溶 劑合物11自混合物結晶且藉由過濾使其自9分離，產率為 81%。 實例 實例1 酯5之製備 將100 g(461.5 mmol)3-氣-4-甲硫基苯基乙酸、2〇〇瓜乙乙 醇及4 mL(72 mmol)濃硫酸饋入配備有磁性攪拌器、迪安_ 斯脫克分水器（Dean-Stark trap)及回流冷凝器之5〇〇 mL燒 瓶中。經1小時加熱至75。〇後，添加1〇〇 mL庚烷且藉由大 氣蒸餾移除揮發物（約12〇 mL)。接著，添加5〇 mL庚烷且 藉由蒸餾移除額外60 mL揮發物。以類似方式，經約8小時 119787.doc -29- 200815372 之過程添加總計400 mL之1:1庚烷：乙醇，且收集等體積 之餾出物。此時，混合物溫度為84°C且HPLC分析表明反 應基本完成。冷卻至周圍溫度之後，將混合物（約300 mL) 傾入含有100 mL去離子水、100 mL乙酸乙醋及1 80 mL庚 烷之分液漏斗中。將兩相混合物充分混合之後，將有機層 分離，以50 mL去離子水、隨後以50 mL(50 mmol) 1 Μ碳 酸氫鉀洗滌，且在減壓下濃縮。將殘餘物以200 mL庚烷稀 釋且將所得溶液在減壓下再次濃縮以產生108.6 g(產率 96.2%)呈淺棕色油狀物之5 ;如藉由HPLC分析所測定，純 度為 99.87%。 實例2 醇2之製備 將200 mL曱苯及27.75 g(82.7 mmol) 1之（S) α-甲基苯曱 胺鹽饋入500 mL分液漏斗中。接著添加114 mL(114 mmol) 1 Μ檸檬酸水溶液且將所得異質混合物充分混合。分離有 機層且以75 mL甲苯反萃取水相。在45-50°C/52托下將經合 併有機層濃縮為約32 g之重量。將此澄清、無色溶液饋入 250 mL三頸燒瓶（配備有機械攪拌器、溫度計、滴液漏斗 及氮氣入口 /起泡器）中且以52 mL甲苯稀釋。接著經50 min 添加72 mL(72 mmol)於THF中之1 Μ氫化I呂鋰。在添加期 間，由於反應放熱，因此反應混合物溫度最初上升至 5 0°C，接著藉由小心控制添加速率使其維持在50±3°C。以 總計10 mL之THF沖洗滴液漏斗且將沖洗物添加至混合物 中。接著在無外部加熱情況下，將混合物攪拌3.5 h。將反 119787.doc -30- 200815372 應混合物以冰-水浴冷卻且藉由經4 min添加9.3 mL( 140 mmol)濃氫氧化銨而中止，此引起氣體逸出及放熱至 17°C。在冰-水冷卻下將含有固體泡沫之所得混合物攪拌5 min，且經1 min添加24.4 mL 20%硫酸鈉水溶液。將混合 物攪拌10 min，接著經30 min使其溫至周圍溫度。將所得 懸浮液經Celite®墊過濾。將助濾劑及所收集固體以總計 111 mL THF洗滌。在40-45°C/80托下將經合併濾液及洗液 濃縮為初始體積之約一半。將所得濃溶液以200 mL乙酸乙 酯稀釋且在40-45°C/80托下再次濃縮為約21 g之重量。將 殘餘物以1 50 mL乙酸乙酯稀釋且將2之所得溶液直接用於 下一步驟。 實例3 甲磺酸酯3之製備 將16.68 g(149 mmol)DABCOTM及來自先前步驟之2之乙 酸乙酯溶液（約170 mL)(其經計算含有16.57 g(82.7 mmol) 2 及150 mL乙酸乙酯）饋入配備有機械攪拌器、溫度計、滴 液漏斗及氮氣入口 /起泡器之500 mL三頸燒瓶中。將所得 溶液冷卻至-18°C且經2 min添加9.77 mL(126 mmol)甲烷磺 醯氯。以8 mL乙酸乙酯沖洗滴液漏斗且將沖洗物添加至混 合物中。繼而發生之放熱使溫度上升至8°C。將所得懸浮 液攪拌10 min，接著經3 h使其溫至周圍溫度。TLC分析表 明反應完成。添加77 mL去離子水之後，將混合物攪拌10 min，接著以40 mL甲苯稀釋以促進相分離。將有機層分 離，以2x40 mL = 80 mL去離子水洗滌，且在42-46°C/80托 119787.doc -31 - 200815372 下濃縮。接著，添加200 mL乙酸乙酯，且如上所述將混合 物濃縮為約35 g之重量。將8.3 mL(47.6 mmol)DIPEA及170 mL丙酮添加至此殘餘物中且在42-46t：/80托下將混合物濃 縮為約28 g之重量。將此材料以220 mL丙酮稀釋且將3之 所得溶液直接用於下一步驟。 實例4 碘化物4之製備 將來自先前步驟之3之丙酮溶液（約250 mL)(經計算含有 23.03 g(82.7 mmol) 3、約 8 mL DIPEA及 220 mL 丙酮）饋入 配備有機械攪拌器、溫度計、冷凝器及氮氣入口 /起泡器 之500 mL三頸燒瓶中。將18.8 mL(108 mmol) DIPEA添加 至所得溶液中，且在擾拌5 min後，添加45.4 g(303 mmol) 碘化鈉。將混合物在室溫下攪拌15 min，接著經1 5.5小時 加熱至5 1°C。TLC分析表明反應完成。冷卻至室溫後，添 加142 mL(142 mmol) 1 Μ碳酸氫鉀溶液且將所得混合物在 40°C/60托下濃縮以移除有機溶劑。接著以200 mL庚烷萃 取所得含水混合物。將有機層以90 mL去離子水洗滌且在 45°C/60托下濃縮。將殘餘物溶解於180 mL庚烷中且將溶 液在45°C/60托下濃縮。接著將殘餘物在高真空下乾燥以產 生23.52 g呈油狀物之18。 實例5 硫化物酸6之製備 將25.01 g(102 mmol) 5及114 mL無水THF饋入配備有機 械攪拌器、溫度計、滴液漏斗及氮氣入口 /起泡器之1 L三 119787.doc -32- 200815372 頸燒瓶中。冷卻至-5°C之後，經22 min添加107 mL(107 mmol)於THF中之1 Μ雙（三甲基矽烧基）醯胺鋰（LiHMDS)， 同時將反應混合物溫度維持在-2°C與-5°C之間。將所得淺 棕色溶液在-5°C下攪拌1.5小時，且經3 min添加32.65 g(105 mmol) 4於32 mL甲苯中之溶液（基本未放熱），隨後 一次性添加18.5 mL(153 mmol) DMPU(繼而發生之放熱使 混合物温度在5 min内上升至12°C)。將反應混合物在22°C 下攪拌25小時。HPLC及TLC分析表明反應基本完成（根據 HPLC，5為 1.06 面積 ％)。接著，添加 62.4 mL(125 mmol) 2 TV氫氧化鈉及124 mL甲醇且經2小時將混合物加熱至50°C。 TLC分析表明完全水解為6。在冷卻至周圍溫度隔夜之 後，將混合物在45°C/60托下濃縮以移除有機溶劑。將所得 水溶液以2x100 mL=200 mL之1:1庚烷：乙酸乙酯洗滌且以 30 mL(30 mmol) 1 iV氫氧化納反萃取經合併有機層。將水 層合併且添加300 mL乙酸乙酯。接著，將73 mL(235 mmol) 50%檸檬酸水溶液添加至經猛烈授拌之兩相混合物 中，產生pH 4水相。分離有機層且以2x150 mL=300 mL乙 酸乙酯反萃取水層。以2x54 mL=108 mL使用去離子水製 備之1.5%硫酸鈉水溶液洗滌經合併有機層，接著添加9.63 g (96.3 mmol)碳酸氫鉀及200 mL去離子水。將所得混合物在 40°C/80-60托下濃縮以產生215 g 6之橘黃色水溶液，其直 接用於下一步驟。 實例6 颯酸鹽7之製備 119787.doc -33- 200815372 將來自先前步驟之6之水溶液（215 g)(經計算含有40.77 g (102 mmol) 6)饋入配備有機械攪拌器、溫度計、pH探針及 精確液體加料泵之500 mL三頸燒瓶中。使用額外16 mL去 離子水以辅助完全轉移。接著，添加1.84 g(5.58 mmol)二 水合鐫酸納，隨後添加1 5 0 mL丙酮。溶液之pH值為7.1。 接著，添加1.69 g( 16.9 mmol)碳酸氫鉀，且將混合物授拌 60 min以使pH值平衡。以怪定速率經10 min將20.88 mL (204 mmol) 30%過氧化氫添加至所得混濁、pH值為7.82之 溶液中。在添加結束時，混合物之溫度及pH值分別達到 30°C及7.46。接著在未添加氧化劑情況下，將混合物攪拌 20 min。接著經 5 min將額外 10.44 mL(l 02 mmol) 30%過氧 化氫添加至所得pH值為7.55之溶液中。在添加期間pH值降 低至7.32，接著經3小時之時期逐漸上升至8。藉由添加 0.5 5 mL(9.57 mmol)乙酸將pH值調整為7.50，且接著將混 合物攪拌16小時。HPLC分析表明存在7.6面積％之亞砜中 間物。因此，經5 min添加額外10.44 mL(l02 mmol) 30%過 氧化氫，此使pH值自7.75降低至7.5，且將反應混合物再 攪拌2.5小時。HPLC分析表明1.35面積％之亞颯中間物。 因此，添加1.84 g(5.39 mmol)二水合鶴酸納，藉由添加 0.05 mL( 0.8 7 mmol)乙酸將pH值自7.87調整至7.58，且將 反應混合物再攪拌16小時。HPLC分析表明反應基本完成 (0.51面積％之亞砜中間物）。藉由添加33.29 g(200 mmol)水 合亞硫酸鉀而中止過量過氧化物，同時將混合物溫度維持 在低於40°C。澱粉/碘化物紙測試表明完全中止。接著將混 119787.doc -34- 200815372 合物在45°C/50托下濃縮以移除有機溶劑，且添加150 mL 乙酸乙酯，隨後添加45 mL(145 mmol) 50%擰檬酸水溶 液。將兩個層充分混合之後，分離有機層且以250 mL乙酸 乙酯反萃取水層（pH 5)。以2x75 mL= 150 mL去離子水洗滌 經合併有機層，且添加13.18 mL( 102 mmol)外消旋α-曱基 • 苯甲胺（rac-MBA)。將所得混合物攪拌30 min，接著在
• 45°C/70托下濃縮以產生稠漿料，將其以450 mL乙酸乙酯 稀釋且在45°C/70托下再次濃縮。將所得稠漿料以450 mL ' 乙腈稀釋且在45°C/70托下濃縮以產生68 g殘餘物，以190 mL乙腈稀釋之。將懸浮液短暫加熱至回流，且在冷卻至 周圍溫度之後，藉由過濾收集固體，以75 mL冷的（4°C)乙 腈洗滌且藉由抽吸使其乾燥以產生47.76 g(自6之產率為 84.6%)呈白色固體狀之7之鹽，如藉由HPLC分析所測定， 其純度為95.59%。 實例7 8之對掌性鈉鹽之製備 / 將250 mL乙酸乙醋、44.82 g(81.2 mmol)上文所獲得之7 之鹽及300 mL水饋入500 mL分液漏斗中。接著添加3 1.2 ‘ mL(8 1.2 mmol) 5 0%檸檬酸水溶液且將兩相混合物充分混 、 合。分離有機層且以150 mL乙酸乙酯反萃取水層。將經合 併有機層以 2χ 1 50 mL=300 mL水、隨後以 0.68 g(8· 1 mmol) 碳酸氫鈉於250 mL水中之溶液（亦添加少量鹽水以促進相 分離）洗滌，如藉由HPLC分析所測定，此將7之純度改良 為99.2%。接著，分多份添加8.20 g(82_8 mmol) 97%第三 119787.doc 35- 200815372 丁醇鈉，同時在冰-水冷卻下將溫度維持在約16它。將混 合物以150 mL庚烷稀釋且在約3(rc/8〇托下濃縮為約g 之重量。在300 mL庚烷及30爪[乙酸乙酯辅助下，將此混 合物轉移至500 mL三頸燒瓶（配備有磁性攪拌器、溫度 計、蒸餾頭及氮氣入口/起泡器）中。在大氣壓下，藉由蒸 餾將所得混合物濃縮為約250 mL之體積。接著，在持續蒸 餾下，添加總計300 mL乙醇。當混合物及餾出物之溫度分 別達到77-80°C及77°C時，將所得濃縮物（約2〇〇 mL)以1〇〇 mL 1:1乙醇··庚烷稀釋，接著藉由大氣蒸餾部分濃縮。添 加額外100 mL 1:1乙醇：庚烷且藉由大氣蒸餾將混合物再 次濃縮，直至如藉由卡爾_費休滴定所測定，餾出物之水 含量達到 0.19 wt%。將 3.95 g(39.87 mmol) 97%第三 丁醇鈉 及140 mL乙醇添加至所得濃縮物（約9〇 g)中。在藉由大氣 蒸餾移除約100 mL溶劑之後，經3 h將所得漿料加熱至回 流，接著使其冷卻至周圍溫度隔夜。藉由過濾收集所得沉 澱物，以180 mL 2:1庚烷：乙醇洗滌且藉由抽吸使其乾燥 以產生25· 16 g(產率68.4%)呈白色固體狀之8之鈉鹽。如藉 由HPLC分析所測定，此材料之化學純度為98· 1 %(不考慮 非對映異構體）且所要非對映異構體（2足3 7?)-異構體8與不 當異構體（分別為2足及2乂37?)之比率為95.76:0.33:3.90。 將母液轉移至250 mL三頸燒瓶（配備有磁性攪拌器、溫度 计、蒸餾頭及氮氣入口 /起泡器）中且藉由大氣蒸餾濃縮為 漿料（約32 g)，接著經3·5小時將該漿料加熱至回流且使其 冷卻至周圍溫度隔夜。藉由過濾收集固體，以3 〇 2:庚 119787.doc -36- 200815372 烷：乙醇洗滌且藉由抽吸使其乾燥以產生5.32 g(產率 14.5%)呈褐色固體狀之8之鈉鹽。HPLC分析表明化學純度 為97.0%且此材料之非對映異構體比率 為92.43 :1.68:5 _89。此兩種收穫物分別經受實例8中所述之 縮酮去保護。 實例8 酮-酸9之製備 將25.16羟（5 5.5 5 111111〇1)鈉鹽8、53 1111^丙酮及26 1111^(78 mmol) 3 iV氫氯酸饋入配備有磁性攪拌器之5〇〇 mL燒瓶 中。在周圍溫度下攪拌5小時之後，將混合物以227 mL去 離子水稀釋且擾拌隔夜。藉由過濾收集所得沉澱物，以 151 mL去離子水洗滌且藉由抽吸使其乾燥以產生i876 g(產率97.9%)呈白色固體狀之粗產物9 ;如藉由hplc分析 所測定，其具有99.60%純度及92.7% de。將18.66 g(54.12 mmol)上文所製備之粗產物9及47 mL丙酮饋入配備有磁性 攪拌器及回流冷凝器之250 mL燒瓶中。將懸浮液加熱至回 流歷經3小時，藉由經15 min之時期緩慢添加47 mL庚烷進 行稀釋，且使其冷卻至周圍溫度。藉由過濾收集沉澱物， 以3 0 mL 1:1庚烷：丙酮洗滌且藉由抽吸使其乾燥以產生 17.54 g(自8之產率為921%)呈白色固體狀之9。此材料之 HPLC分析表明化學純度為99 7〇%且非對映異構體比率 (2足33及）為99.45:0.55。使來自先前步驟之8之第二 收穫物乂 53.4/〇之產率轉化為類似純度(非肖映異構體過量 為 99.6%)之 9。 119787.doc -37- 200815372 實例9 IPA溶劑合物11之製備 將 19.44 g(56.4 mmol)9、155 mL 二氯甲烷及 0.25 mL(3.23 mmol) DMF饋入配備有磁性攪拌器、滴液漏斗及 氮氣入口 /起泡器之500 mL燒瓶中。經5 min將5.2 mL(59.6 mmol)乙二醯氯添加至懸浮液中且在20-22°C下將混合物授 拌2小時，直至氣體逸出停止且獲得澄清淺黃色溶液。將 此溶液在20°C /70托下部分濃縮（移除約20 mL溶劑）且經22 min將其添加至 6.70 g(70.4 mmol)胺基 σ比唤、7.0 mL(86.5 mmol)吼σ定及195 mL二氯曱烧之冷的混合物中，同時將混 合物溫度維持在-16±6°C。在此溫度下再攪拌1.5小時之 後，使反應混合物緩慢溫至-5°C，接著藉由添加2.2 mL(122 mmol)去離子水使其中止。在-5°C至〇°C下攪拌20 min後，添加49 g矽膠60(230-400目）且經1.5小時使經攪拌 混合物溫至周圍溫度。藉由過濾移除固體且以1.6 L 1:1乙 酸乙酯：二氣甲烷洗滌。在減壓下將經合併濾液及洗液濃 縮為約500 mL之體積，以90 mL 1 7V氫氯酸、2x120 mL=240 mL去離子水、120 mL 1 Μ碳酸氫鉀及140 mL 0.3%硫酸鈉水溶液洗滌，且在減壓下於45°C下濃縮。將10 之所得濃溶液以500 mL乙酸乙酯稀釋，在減壓下於45°C下 濃縮，再次以500 mL乙酸乙酯稀釋且再次濃縮以移除殘餘 水。將所得殘餘物溶解於320 mL 2_丙醇中且將溶液部分濃 縮以移除乙酸乙酯。添加額外2-丙醇以將體積調整至約 320 mL且將所得混合物加熱至回流以獲得澄清橘黃色溶 119787.doc -38- 200815372 液’接著經3小時使其缓慢冷卻至周圍溫度。藉由過慮 集所得晶體’以71 mL 2_丙醇洗滌且藉由抽吸使其乾燥： 產生22.04 g(產率81.1%)呈淺黃色固體狀之n。此材料之 HPLC分析表明化學純度為99 94%且非對映異構體純 100% 〇 應瞭解由於可對特定實施例作出變更且仍在隨附申請 專利範圍之範嘴内，因此未將本發明限制為上述本發明之 特定實施例。 119787.doc -39-
Claims (1)
- 200815372申請專利範圍： 種用於製備2(R)_(3_翕 ^ ^ V 乳，4-曱磺醯基-苯基）_3_((尺）_3-侧 虱基-環戊基）-N-吡噑_2 ^ ^ "基-丙醯胺及其異丙醇溶劑合物 之方法，該方法包含以1 μ ^ 3 U下步驟： 使下式之化合物轉化以獲得下式之化合物2. 六丁广馮烷基或形成 ,^ , s 或％狀縮0^保護基之亞餘美。如㈣求項1之方法，其中 土之亞坑基。〆成下式之環狀縮酮保護基IV 3. :請求項1或2之方法，其包含下列步驟： 猎由在驗存在τ進行結晶料之離析作用 合物 使下式之化 119787.doc 200815372轉化為下式之差向異構體及藉由在酸性條件下進行縮酮去保護作用，使該差向異 構體進一步轉化以獲得下式之化合物4·如請求項3之方法，其特徵在於該鹼為第三丁醇鈉。 如明求項3之方法，其特徵在於將氫氯酸水溶液用於該 縮酮去保護作用。 種用於製備2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基_苯基）-3-((R)_3_側 氧基娘戊基）-N-吡嗪-2-基-丙醯胺及其異丙醇溶劑合物 119787.doc 200815372 之方法，垓方法包含以下步驟： (a)使下式之（s)_縮酮酸V 或其鹽轉化以獲得下式之化合物(b)以上述步驟（a)中所獲得之化合物來烷基化且氧化 下式之化合物CI 其中R為Η或烷基，以獲得下式之化合物0 Cl Ha co2h 或其鹽； (c)使上述步驟（b)中所獲得之化合物魅 之化合物 &传下式 119787.doc 200815372(d)使上述步驟（c)中所獲得之化合物與胺基吡嗪偶 合，以獲得下式之2(R)-(3 -氣-4-甲續S篮基-苯基）-3· ((R)-3 -侧乳基壞戍基）-N- °比σ秦-2-基-丙酿胺(e)以異丙醇處理上述步驟（d)中所獲得之化合物以獲 得下式之該異丙醇溶劑合物7.如請求項6之方法，其中步驟（a)進一步包含以下步驟： (i)將甲烷磺醯氯添加至下式之化合物中：119787.doc V 200815372 以獲得下式之化合物 H3C^3 6 X 其中Ms為曱磺醯基；及 (ii)在鹼存在下將碘化物鹽添加至下式之化合物中其中Ms為曱磺醯基，以獲得下式之化合物8·如請求項6之方法，其中步驟（b)進一步包含以下步驟： 藉由鎢酸鹽催化氧化式XI之化合物co2h XI 且隨後與外消旋α-甲基苯甲胺形成銨鹽之銨鹽以獲得 119787.doc 200815372 式Ila之化合物其中Ph為苯基。9·如請求項6之方法，其中步驟c)進一+ · 由在驗存在下進行結晶誘導之離析^下步驟：藉 化合铷 用’來處理式Ila之C〇0H lla 藉此獲得式lib之差向異構體CO,Η lib 且隨後在酸性條件下進行縮酮去保護作用以獲得下式 之化合物 119787.doc 200815372119787.doc 200815372 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：119787.doc
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