TW200815054A - Methods of using a thiazole derivative - Google Patents

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200815054 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於使用噻唑衍生物（尤其是替托斯特）與/3 2-腎上腺素能受體激動劑及/或抗發炎性類固醇之組合的方 法。 【先前技術】 替托斯特（2-(3，4-二乙氧苯基）-4-(2-羧基-6-吡啶基）噻 唑；6-[2-(3,4-二乙氧苯基）-1，3-噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸）爲 一種用來治療多種不同疾病的噻唑衍生物。替托斯特之化 學構造提供於式 1 中（亦見 http ： "www.wlxo.iiit/druginformation/voll8num2_2004/propl ist91.pdf)。

替托斯特涉及活體外及活體內之數種活化的嗜中性白 血球之特殊功能，包括製造過氧化物（如：美國專利第 5,643,932號（RE3 7,5 5 6)，其全部內容倂爲此文之參考資料 )及黏附至內皮細胞（如：美國專利第6,291，487號，其全 部內容倂爲此文之參考資料）。替托斯特在天竺鼠之肺病 模型中亦顯示出可改良氣道阻力及尖峰呼氣流速（如：美 -5 - 200815054 國專利刊物第2004/0 1 47563號，其全部內容倂爲此文之 參考資料）。再者，在活體外以替托斯特預先處理來自正 常自願者之人類全血時可以劑量相關方式遏制由脂多醣（ LPS )引起之細胞活素（腫瘤壞死因子a[TNF-(x]、介白素 1-β[Ιί-1β]及介白素 6[IL-6])之製造（如：美國專利第 6,29 1，4 87號），此暗示對活化之單核細胞可能的抑制效果 〇 « 替托斯特已被提出可用來治療慢性阻塞性肺病（COPD) 及多種其他疾病、病症或病況（如：美國專利刊物第 2004/0 1 475 63號），但先前並未分析其與其他藥物間之交 互作用。因此，替托斯特並未被建議可用來或與其他藥物 一起用來治療，如呼吸疾病、病症或病況。 呼吸疾病、病症或病況之特徵爲氣道發炎，其可造成 氣道限制（即，減少肺臟功能性體積）或氣道阻塞（即，防礙 氣流進出肺臟之流速）。呼吸疾病爲美國第3號殺手且爲 引起1歲以下幼兒死亡之主因。 COPD之特徵爲進行性發展氣流受阻（氣道阻塞 )(P au we 1 s R· A·，et al·; Am. J. Respir. Crit· Care Med·， 200 1 (1 63)，125 6-1276)。COPD爲全世界慢性病發病及死亡 率之主因，且在亞洲區中可預見的是由於老年人口及吸煙 者增加，未來20年內罹患COPD之患者將快速增加。 習知之呼吸疾病治療法之設計係用來緩和氣道發炎’ 以減輕氣道限制。一種本技藝之已知之這類方法係涉及投 服抗發炎劑（諸如皮質類固醇），此種抗發炎劑對製造細胞 -6 - 200815054 活素具強力抑制效果。然而，大部分之大規模臨床硏究顯 示出抗發炎性類固醇無法改良罹患COPD之患者的肺功能 長期逐步衰退，因而限制其僅能用來短暫減輕呼吸疾病之 症狀（Pauwels R. A·，et al·; N. Engl· J· Med., 1 999 (340)， 1 948- 1 953; Vestbo J. et al.: Lancet，1 999(352)，1 8 1 9- 1 823; Burge P. S ·，e t al.; B M J，2 0 0 0 (3 2 0)，1 297- 1 3 03)。 本技藝已知之用於治療氣道發炎的第二種方法係提高 胞內環腺苷 V，5’-單磷酸（cAMP)之水準。在呼吸疾病中， 涉及相關急性支氣管縮小及發炎過程之主要細胞易受 cAMP之抑制控制。因此，通常係投服可提高cAMP之水 準的化合物來治療氣道發炎及與呼吸疾病相關之氣道限制 (Rabe K· F. et al.; Eur Respir J5 1 99 5 (8)，637-342) o 一種已知可用來提高呼吸細胞中之cAMP水準的機制 係投服支氣管擴張藥物，諸如Θ 2-腎上腺素能受體激動劑 ，等。這些藥物活化在氣道平滑肌上之受體。一旦被活化 後，這些受體刺激腺苷酸環化酶以合成cAMP。因此， 卢2-腎上腺素能受體激動劑（諸如沙丁胺醇（albuterol)(世 界衛生組織推薦之名稱爲 salbutamol)及沙美特羅 (salmeterol))爲習知之呼吸疾病治療劑。然而，如同抗發 炎性類固醇，這些支氣管擴張藥物亦無法改良患有呼吸疾 病之患者的肺功能長期惡化，因而限制其僅能用來短暫減 輕這些疾病之症狀（Billah Μ. M. et al.: JPET，2002(302)， 127-137) ° 已知可用來提高呼吸細胞中之cAMP水準的第二種機 200815054 制係藉由阻斷環核苷酸磷酸二酯酶（PDEs)來抑制cAMP分 裂。可降解cAMP及/或cGMP之PDE酶族群至少有1 1種 。在PDE之形式中，cAMP特異性同功酶ρ〇Ε4爲氣道平 滑肌及發炎和免疫活性細胞中之主要成分。然而，據報導 1 ，這些藥物亦具不良副作用（例如：噁心、嘔吐及增加胃 • 酸分泌）（Barnes P· J.: N· Engl· J· Med·，2000(343) No· 4, 269-280) 〇 【發明內容】 本發明關於治療患者之方法，其包含給予患者治療上 有效量之替托斯特。於本發明之一種較佳體系中可將至少 一種Θ 2_腎上腺素能受體激動劑與替托斯特一起投服。於 本發明之另一種較佳體系中，亦可將抗發炎性類固醇與替 托斯特及至少一種Θ 2_腎上腺素能受體激動劑一起投服。 替托斯特，/3 腎上腺素能受體激動劑及/或抗發·炎性類固 φ 醇可同時、分別或依序投服。本發明可用來治療或預防呼 吸疾病、病症或病況，諸如慢性阻塞性肺病（C 0PD)。 . 需了解，前述之大致說明及下列詳細說明僅用於示範 及解釋本發明，而並非如申請專利範圍般用來限制本發明 〇 附屬之谓形（其倂入並構成本專利申請書之一部分）說 明本發明之數種較佳體系，並與該描述一起用來解釋本發 明之原理。 200815054 進行本發明之最佳模式 本發明所考慮之方法包含給予患者治療上有效量之替 托斯特（此爲美國專利刊物第2004/0 1 47563號（其全部內容 倂爲此文之參考資料））中所描述之噻唑衍生物。本方法之 較佳體系進一步包含投服至少一種/3 2-腎上腺素能受體激 動劑及選擇性地投服至少一種抗發炎性類固醇。 此文所使用之“治療上有效量” 一詞係指足夠刺激患 者體內之治療性生理學及藥學反應的活性化合物之量。較 佳地，該活性化合物之有效量刺激所需之生理學及藥學反 應而不會產生不良作用。 此處定義之患者爲任何需要替托斯特或其組合之個人 或非人類動物，或任何以替托斯特或其組合爲其治療時將 令其受惠之個體，包括人類及非人類動物。這類欲接受治 療之非人類動物包括所有被馴養及野生之脊椎動物。患者 可在治療時具有任一種本發明之活性化合物的穩定狀態血 漿水準。 此文所使用之“治療（treatment及treating)” 一詞係 指治療法之預防性及徵候性模式。 本發明之方法可用來預防或治療疾病、病症或病況， 諸如呼吸疾病、病症或病況。呼吸疾病、病症或病況包括 肺臟及上呼吸道之過敏性及發炎性疾病。例示之呼吸疾病 、病症或病況包括，但不限於：氣喘病（如：過敏性氣喘 、支氣管性氣喘、運動引起之氣喘、污染引起之氣喘及冷 空氣引起之氣喘）、急性呼吸窘迫症候群、慢性或急性支 冬 200815054 氣管縮小、慢性阻塞性肺病（COPD)、支氣管炎（如：急性 支氣管炎、慢性支氣管炎、阻塞性支氣管炎、痙攣性支氣 管炎、過敏性支氣管炎）、肺氣腫、塵肺症、小氣道阻塞 、竇炎、支氣管擴張症及鼻炎（例如：季節性或常年性鼻 炎）。 本發明之較佳體系包括預防或治療慢性阻塞性肺病 (COPD)之方法。COPD常與氣流受阻（氣道阻塞）之進行性 發展有關，其中在患者支氣管肺泡灌洗液及痰中發現之發 炎細胞爲嗜中性白血球。 除了美國專利第 5,643,932號、美國專利案第 6,291，487號及美國專利刊物第2004/14563號中所揭示之 多種不同疾病、病症或病況外，可藉替托斯特預防或治療 之其他示範性疾病、病症或病況包括，但不限於：再狹窄 、婦科病、骨關節炎、濕疹、狼瘡性腎炎、同種異體移植 物腎病、先天性阻塞性腎病、腹腔病、格雷夫司氏病、甲 狀腺炎、肌肉萎縮、脊柱肌肉肥大、中樞神經系統（CNS) 之髓鞘脫失症、腦脊髓炎、肌炎及移植物抗宿主病（GvHD) 替托斯特 替托斯特（2-(3，4-二乙氧苯基）-4-(2 -羧基-6-吡啶基）噻 唑；6-[2-(3,4-二乙氧苯基）-1，3-噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸）爲 一種用來治療多種不同疾病之噻唑衍生物且描述於美國專 利刊物第2004/0 147563號中。替托斯特之化學構造提供 -10- 200815054 於式1中。

(1) 此文所使用且由本發明式1代表之替托斯特包括其前 藥、共軛物或任何將提供替托斯特之活性形式的其他形式 。此文所使用之替托斯特進一步欲包括其鹽型（酸性及鹼 性二者）、溶劑化物、多晶型物，等。 /3 2-腎上腺素能受體激動劑 此文所使用之“ /3 2-腎上腺素能受體激動劑” 一詞係 指刺激/3 2-腎上腺素能受體之化合物。yS 2-腎上腺素能受 體爲支氣管平滑肌中之主要受體。一旦活化後，沒2-腎上 腺素能受體刺激腺苷酸環化酶以合成cAMP。本申請案及 本技藝中所使用之同等名詞包括“貝他2(beta2)-激動劑” 及“ Θ 2-激動劑”。此文所使用之沒2-腎上腺素能受體激 動劑一詞包括其外消旋物、立體異構物及其混合物、前藥 、共軛物或任何將提供/3 2-腎上腺素能受體激動劑之活性 形式的其他形式。再者，此文所使用之任何/3 2-腎上腺素 能受體激動劑係欲包括其鹽型（酸性及鹼性二者）、溶劑化 物、多晶型物，等。 /3 2-腎上腺素能受體激動劑包括，例如，但不限於： 沙 丁胺醇（a 1 b u t e r ο 1) (s a 1 b u t a m o 1)、A R - C 6 8 3 9 7 A A、阿福 -11 - 200815054 特羅（arformoterol)、班布特羅（bambuterol)、雙甲苯喘定 (bitolterol)、溴沙特羅（broxatetol)、卡布特羅（carbuterol) 、CHF-1035、克林布特羅（clenbuterol)、多培沙明 (dopexamine)、非諾特羅（fenoterol)、福莫特羅 (formoterol)、海索那林（hexoprenaline)、HOKU-81、伊布 特羅（ibuterol)、異他林（isoetharine)、異丙腎上腺素 (isoprenaline) 、 KUL- 1 24 8 、 左 旋 沙 丁 胺 醇

(levosalbutamol)、馬布特羅（mabuterol)、美盧群 (11^11^(1141^)、間經喘息定（1116 13卩1*〇16“11〇1)、諾洛米羅 (nolomirole)、奧西那林（orciprenaline)、匹布特羅 (pirbuterol)、普卡特羅（procaterol)、瑞普特羅（reproterol) 、利米特羅（rimiterol)、利托群（ritodrine)、沙甲胺醇 (salmefamol)、沙美特羅（salmeterol)、西苯納德 (sibenadet)、舒特林諾（soterenot)、磺醯特羅（sulfonterol) 、TA-2005、特布塔林（terbutaline)、噻拉米時（tiaramide) 、妥布特羅（tulobuterol)、腎上腺素、去甲腎上腺素、可 爾特羅 （colterol)、 乙基去甲腎上腺素 (ethyinorepinephrine)、異丙腎上腺素（isoproterenol)、間 經喘息定（metaproterenol)、麻黃素、GSK-597901、GSK-1 59797、GSK-678007、GSK-642444 > GSK- 1 59802、(-)-2- [7(8)-[2(11)-羥基-2-(4-羥苯基）乙胺基]-5,6,7,8-四氫-2-萘 氧基]-N，N-二甲基乙醯胺氫氯酸鹽一水合物、卡莫特羅 (carmoterol)、QAB-149 及 5-[2-(5,6 - 一 乙基氨印-2-基胺基 )-1-羥乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3- -12- 200815054 (2-苯基乙氧基）丙基]磺醯基}乙基]胺基}乙基]_2(3H)-苯並 噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基）-2-[4-(1-苯並咪唑基）-2-甲基― 2-丁胺基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄胺基）-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯並咪唑基）· 2-甲基-2-丁胺基]乙醇、1-[2Η-5-羥基_3_ 合氧基- 4H-1，4-苯並噚哄-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲胺苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-合氧基-4H-1，4-苯 並噚哄-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、 1·[2Η-5-羥基-3-合氧基-4H-1，4-苯並噚哄-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-合 氧基-4H-1，4-苯並噚哄-8-基]-2-{4-[3·(4 -甲氧.苯基）-l,2,4-三唑·3-基^2-甲基-2-丁胺基}乙醇、5-羥基·8-(l-羥基-2-異丙胺基丁基）-2H-l，4-苯並噚哄-3-(4H)-酮、l-(4-胺基-3-氯-5-三氟甲苯基）-2-(第三丁胺基）乙醇及1-(4-乙氧羰胺 基-3-氰基-5-氟苯基）-2-(第三丁胺基）乙醇。 /? 2-腎上腺素能受體激動劑可分類爲非選擇性及選擇 性卢2-激動劑。非選擇性；δ 2-激動劑係指那些作用在所有 類別之α-及卢-腎上腺素能受體上的化合物，其包括，但 不限於：腎上腺素、去甲腎上腺素、可爾特羅、乙基去甲 腎上腺素、異丙腎上腺素、間羥喘息定及麻黃素。選擇性 Θ 2-激動劑係指那·些特異作用在/5 2-腎上腺素能受體上之 化合物，包括，但不限於：沙丁胺醇（albuterol)( salbutamol)、AR-C683 97AA、阿福特羅、班布特羅、雙甲 苯喘定、溴沙特羅、卡布特羅、CHF- 1 03 5、克林布特羅、 多培沙明、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、HOKU-81、 -13- 200815054 伊布特羅、異他林、異丙腎上腺素、KUL- 1 248、左旋沙丁 胺醇、馬布特羅、美盧群、間羥喘息定、諾洛米羅、奧西 那林、匹布特羅、普卡特羅、瑞普特羅、利米特羅、利托 群、沙甲胺醇、沙美特羅、西苯納德、舒特林諾、磺醯特 羅、TA-2005、特布塔林、噻拉米時、妥布特羅、GSK-5 97901、GSK-159797、GSK-678007、GSK-642444、GSK-1 5 9802、( + 2-[7(S)-[2(R)-羥基-2_(4-羥苯基）乙胺基]-5,6,7,8 -四氫-2-萘氧基]-N，N-二甲基乙醯胺氫氯酸鹽一水 合物、卡莫特羅、QAB-149及5-[2-(5,6-二乙基氫茚-2-基 胺基）-1-羥乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基）丙基]磺醯基}乙基]胺基}乙基]-2(311)-苯並噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基）-2-[4-(1-苯並咪唑基）-2-甲基-2-丁胺基]乙醇、l-[3-(4 -甲氧基辛胺基）-4 -經苯基]-2-[4-(1-苯並咪唑基）-2_甲基-2-丁胺基]乙醇、卜[2H-5 -羥 基_3_合氧基-4H-1，4-苯並噚畊-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氧 苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、l_[2H-5-羥基-3-合氧基-4H-1，4-苯並噚哄-8-基]-2-[3-(4 -甲胺苯基）-2 -甲基-2-丙胺基] 乙醇、1-[2Η-5_羥基-3-合氧基-4H-1，4-苯並噚哄-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧苯基）-2 -甲基-2-丙胺基]乙醇、卜[2H_5·羥 基-3-合氧基-4H-1，4 -苯並噚哄-8-基]-2-{4-[3-(4 -甲氧苯基 )-1，2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁胺基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙胺基丁基）-2Η-1，4-苯並噚畊-3-(4H)-酮、1-(4-胺基-3-氯-5-三氟甲苯基）-2-(第三丁胺基）乙醇及1-(4-乙 氧羰胺基-3-氰基-5-氟苯基）-2-(第三丁胺基）乙醇。 -14- 200815054 /3 2 -腎上腺素能受體激動劑亦可分類爲長效性或短效 性。“長效性”係指藥物作用在支氣管上之效果可持續約 6小時或更久且在某些個案中可持續至多約1 2小時。“短 效性”係指藥物作用在支氣管上之效果少於約6小時。 本發明所考量之yS 2-腎上腺素能受體激動劑的特殊較 佳體系包括沙丁胺醇或沙美特羅。於另一較佳體系中，該 /3 2-腎上腺素能受體激動劑爲羥萘甲酸沙美特羅。 抗發炎性類固醇 此文所使用之“抗發炎性類固醇”一詞爲本技藝所熟 知且係指減少或預防發炎之化合物並包括其立體異構物及 其混合物、酯類、前藥、共軛物或任何其他將提供抗發炎 活性之形式。此文所使用之抗發炎性類固醇亦欲包括其鹽 型（酸性及鹼性二者）、溶劑化物、多晶型物，等。 抗發炎性類固醇之實例包括，但不限於：皮質類固醇 、二丙酸艾可美松（alcolmetasone dipropionate)、倍氯米 松（beclomethasone)、布地奈德（budesonide)、丙酸布替可 特（butixocort propionate)、環索奈德（ciclesonide)、三甲 基乙酸氯可托龍（clocortolone pivalate)、地夫可特 (deflazacort)、地塞米松（dexamethasone)、軟脂酸地塞米 松（dexamethasone palmitoate)、磷酸鈉地塞米松 (dexamethasone sodium phosphate)、丙酸地潑羅酮 (deprodone propionate)、非美松龍（fimexolone)、丙酮化 氟新龍（fluocinolone acetonide)、氟新諾會g (fluocinonide) 200815054 、氟尼縮鬆（flunisolide)、氟替卡松（fluticasone)、丙酸氟 替卡松（fluticasone propionate)、 丙酸鹵倍他索 (halobetasol propionate)、醋酸鹵潑尼松（halopredone acetate) 鹵米松 （halometasone)、 氫化可體松

(hydrocortisone)、醋丙氫化可體松（hydrocortisone aceponate)、醋酸氫化可體松（hydrocortisone acetate)、號 拍酸鈉氫化可體松（hydrocortisone sodium succinate)、普 丁酸氫化可體松（hydrocortisone probutate)、依磺酸氯替 潑諾 （loteprednol etabonate)、 甲基潑尼松龍 (methylprednisolone)、醋丙甲基潑尼松龍 (methylprednisolone aceponate)、磺庚甲基甲基潑尼松龍 (methylprednisolone suleptanate)、莫米松（mometasone)、 萘非可特（naflocort)、潑尼松（prednisone)、潑尼松龍 (prednisolone)、法尼酸潑尼松龍（prednisolone farnesylate)、磷酸鈉潑尼松龍（prednisolone sod ium phosphate)、潑尼卡酯（prednicarbate)、利美索龍 (rimexolone)、羅氟奈德（rofleponide)、曲安西龍 (triamcinolone)(例如芬丙酮化合物）、替潑尼旦（tipre(jane) 、6 a，9 0 -二氟-17 α -[(2-呋喃羰基）氧基]-1 1 0 -羥基-16 α-甲基-3-合氧基-雄-1，4 -二烯-17b -竣硫代酸S-氟甲酯、6 α，90 -二氟-11羥基-16α -甲基-3-合氧基-17卢-丙醯氧 基-雄-1，4-二烯-170-羧硫代酸S-(2-合氧基-四氫呋喃- 3S-基）酯、RPR-1 0654 1 及 5T-126(SSP-Torii)。 甲基潑尼松龍及潑尼松爲口服及注射形式之抗發炎性 -16- 200815054 皮質類固醇；其可自多個有商標及無商標之製藥公司取得 。二丙酸倍氯米松係以用於吸入之霧狀滴形式，由葛蘭素 克萊公司（GlaxoSmithKline)以 Beconase®及 Beconase AQ® 之商品名出售。丙酸氟替卡松係由葛蘭素克萊公司以 Flonase®之商品名出售。丙酮化曲安西龍係以鼻噴霧及霧 狀滴形式，由Rhone-Poulenc Roher公司以Nasocort®之商 品名出售。氟尼縮鬆係以鼻用溶液形式，由羅氏公司以 φ Nasalide®及NasarelTM之商品名出售。地塞米松係以磷酸 鈉鹽形式，由Medeva製藥公司，以磷酸DexacortTM之商 品名出售。糠酸莫米松係以一水合物之鼻用製劑形式，由 仙靈公司（Schering Corp)以Nasonex®之商品名出售。布 地奈德爲另一種用於治療肺病之吸入型皮質類固醇。布地 奈德係以在Turbuhaler®裝置內之粉末形式，由Astra製藥 ，L · P .公司以？111!111(：〇]：1:1[111*1>1111&161*@之商品名出售。所有這 些藥物及鼻用製劑或口服或注射配方均可在由 Medical _ Economics Corporation, Inc，of New Jersey，USA 戶斤出版之 1999 年版之醫師用藥參考書◎(Physicians’ Desk R e f e r e n c e ® ) (P D R )中找到。 本發明所考量之抗發炎性類固醇的特殊較佳體系包括 氟替卡松。於本發明之另一較佳體系中，該抗發炎性類固 醇爲丙酸氟替卡松。 活性化合物之製備方法 如上述，本發明之活性化合物亦可以，如：其鹽類之 -17- 200815054 形式及/或溶劑化物（如：水合物）’ 形式存在。 該活性化合物之鹽型包括其鹼 明之較佳體系中，該鹽可爲“藥學 活性化合物之游離形式相較下，其 之藥物動力學性質。該活性化合物 亦可先賦予該活性化合物其先前所 物動力學性質且甚至可對該活性化 的藥物動力學有正面影響。 可受有利影響之活性化合物的 如：該活性化合物轉運通過細胞膜 正面影響該活性化合物之吸收、分' 本發明之活性化合物的鹽型可 活性化合物含有酸性基團時，其合 與足夠量之合適的鹼反應以提供對 之實例爲鹼金屬氫氧化物，包括氫 氧化鋰；鹼土金屬氫氧化物，諸如 鹼金屬鎿鹽（如：乙醇鉀及丙醇鈉） ，諸如六氫吡啶、二乙醇胺及N-亦包括本發明之活性化合物的鋁鹽 因此，該活性化合物之藥學上 不限於：鋁、銨、鈣、酮、鐵、亞 、鉀、鈉及鋅鹽。 或者，可藉由以足夠量之藥學 及/或其N-氧化物，等 鹽及酸加成鹽。於本發 上可接受之鹽”，與該 賦予該活性化合物改良 之藥學上可接受之鹽型 未擁有之令人滿意的樂 合物在體內之治療活性 藥物動力學性質包括， 的方式，而此可直接且 ί布、生物轉化及排泄。 藉習知方法製備。當該 適之鹽可經由將化合物 應之鹼加成鹽。這類鹼 氧化鉀、氫氧化鈉及氫 氫氧化鋇及氫氧化鈴； ;及多種不同之有機鹼 甲基麩醯胺。這類實例 〇 可接受之鹼鹽包括，但 鐵、鋰、鎂、錳、亞錳 上可接受之有機或無機 -18- 200815054 酸處理該活性化合物之游離鹼型來形成酸加成鹽。其實例 包括，但不限於：氫鹵化物，諸如氫氯化物、氫溴化物、 氫碘化物；其他礦物酸及其對應之鹽類，諸如硫酸鹽、硝 酸鹽、磷酸鹽，等；烷基-及一芳基磺酸鹽，諸如乙磺酸 鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽；及其他有機酸和其對應之鹽 類，諸如醋酸鹽、酒石酸鹽、順-丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽 、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽，等。 因此’本發明之活性化合物之藥學上可接受之酸加成 鹽包括，但不限於：醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精胺酸 鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽（besylate)、硫酸 氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、 二蔔糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫 酸鹽、乙磺酸鹽、反-丁烯二酸鹽、半乳糖酸鹽（來自黏酸） 、半乳糖醛酸鹽、葡糖庚酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘 油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬 尿酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2 -羥基乙磺酸 鹽、碘化物、羥基乙磺酸鹽、異-丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖 酸鹽、蘋果酸鹽、順-丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽 、間磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、一氫磷酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥萘 酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基醋酸鹽、3 -苯基丙酸鹽 、磷酸鹽、膦酸鹽及酞酸鹽。 如上述，本發明之活性化合物亦包括其立體異構物。 “立體異構物’’ 一詞係指具相同分子式且其原子排列次序 -19- 200815054 相同但在空間中之排列方式不同的化合物。立體異構物包 括鏡像體（亦稱爲光學異構物，其爲鏡像且具相等但相反 之特殊旋轉的立體異構物）及非鏡像立體異構物（非鏡像之 立體異構物）。 本發明之活性化合物亦包括其酯類。“酯”一詞係指 自酯化反應（其中羧酸透過喪失一個水分子來與醇反應）製 造之活性化合物。 藥學組成物、調和物及投藥方法 本發明之藥學組成物包含上述之任何一或多種活性化 合物。根據欲給予患者之載體的性質及預期效果，藥學組 成物亦可包含藥學上可接受之載體。 此文所使用之“載體”一詞包括可接受之稀釋劑、賦 形劑、佐劑、載劑、助溶劑、黏性修改劑、保存劑及其他 已知之用於提供該欲給予患者之最終藥學組成物較佳性質 • 的作用劑。 更具體地說，本發明所考量之載體包括：酸化及烷化 _ 劑以取得所需或預定之pH ;抗微生物劑（包括抗菌劑、抗 黴菌劑及抗原蟲劑）；保護藥學組成物之成分不被破壞或 降解的抗氧化劑；維持所需pH之緩衝劑；維持離子強度 之螫合劑；分散及懸浮劑；乳化劑；賦形劑；保存劑；安 定劑；糖；及界面活性劑。這些不同類別之載體之治療上 可接受之實例爲本技藝之技術熟習人士所已知且特殊實例 討論於下。 -20- 200815054 於本發明之一較佳體系中，該方法包含投服一種下列 組合：1)替托斯特及沙丁胺醇；2)替托斯特及羥萘甲酸 沙美特羅；3)替托斯特、沙丁胺醇及丙酸氟替卡松；及 4)替托斯特、羥萘甲酸沙美特羅及丙酸氟替卡松。 若此文所使用之活性化合物之組合與單獨投服活性化 合物相較下可促進生理學及藥學反應，則該組合可能爲“ 較有效”。或者，若該組合與單獨投服活性化合物相較下 可產生相同程度之生理學及藥學反應，且當產生與單獨投 服活性化合物相同程度之反應時，組合中之各活性化合物 所需之劑量較低則該活性化合物之組合可能爲“較有效” 。最後，若此組合與單獨投服活性化合物相較下可產生額 外之生理學及藥學反應，則此活性化合物之組合可能“較 有效”。 本發明之活性化合物可根據欲治療之疾病、病症或病 況的性質而藉由任何合適途徑投服。例如：該化合物可製 成經控制釋出之製劑或立即釋出之製劑，以糖漿、錠劑、 膠囊或藥片，等形式經口投服。或者，本發明之化合物可 以乾燥粉末、溶液、分散液，等形式經由吸入投服。該化 合物亦可以乳膏、油膏、塗劑、鼻噴霧、霧狀滴，等形式 局部投服。最後，該化合物或者可用於非經腸胃道、皮內 、皮下、肌肉內或靜脈內注射。 樂學調和物可藉由藥學技藝中所已知之任何方法製備 ° 一般而言’該調和物可藉由將活性化合物與液態載體或 精細分割之固態載體或此二者均勻且密切地結合來製備， -21 - 200815054 然後，若需要時，將產品塑形成所需之調和物。 適合口服之本發明的調和物可以包含預定量之活性化 合物的不連續單位形式（諸如膠囊、扁囊劑或錠劑）呈現。 該調和物可爲粉末或顆粒；在水性或非水性液體中之溶液 或懸浮液；或爲水包油液態乳劑或油包水液態乳劑。該活 性化合物可以大九劑、糖果劑或糊劑呈現。 口服組成物通常包括惰性稀釋性或食用載體。該活性 化合物可與賦形劑合倂。口服組成物亦可利用作爲漱口水 之流體載體製備，其中在流體載體中之該活性化合物係經 口服用並漱口後吐出或吞下。組成物亦可包含藥學上相容 之結合劑及/或輔助物質作爲其一部分。結合劑可包括， 例如：微晶型纖維素、西黃蓍膠或明膠。賦形劑可包括， 例如：澱粉或乳糖。亦可加入崩散劑，諸如藻酸或玉米粉 。亦可加入潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或滑動劑，諸如膠狀二 氧化矽。最後，可在口服組成物中加入香料，諸如薄荷、 水楊酸甲酯或橘子香料。 當口服組成物爲糖漿形式時，該調和物通常係由在液 態載體中之化合物或鹽的懸浮液或溶液所組成。液態載體 之實例爲乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水。 當該組成物爲錠劑之形式時可使用任何例行用於製備 固態調和物之藥學載體，包括：硬脂酸鎂、白土、滑石粉 、明膠、刺槐、硬脂酸、澱粉、乳糖及蔗糖。錠劑可經由 選擇性地與一或多種輔助成分一起壓製或塑型來製造。壓 製之錠劑可經由將活性化合物在合適之機器中壓成自由流 -22- 200815054 動之形式（諸如粉末或顆粒），再選擇性地與結合劑、潤滑 劑、惰性稀釋劑、界面活性劑或分散劑混合來製備。塑型 之錠劑可經由將以惰性液態稀釋劑濕潤之粉狀化合物的混 合物在合適之機器中塑型來製備。可選擇性地將錠劑進行 塗覆或做記號且可經過調配以使其中之活性化合物緩慢或 受控制地釋出。 當該組成物爲膠囊之形式時，任何例行之包膠法（例 如：硬或軟膠囊殼）均適用。 在經控制釋出之調和物中可使用可生物降解及/或生 物相容之聚合物，諸如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸 、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。 用於吸入投服之典型組成物爲溶液、懸浮液或乳劑之 形式，其可以乾燥粉末形式投服或可爲利用習知推進劑（ 諸如氟化羥，如：三氯氟甲烷）投服之霧狀滴形式。乾燥 粉末形式之組成物可含有合適之粉末基質（載體），諸如乳 糖或澱粉且可以用於吸入器或吹藥器之不同初級包裝系統 呈現（如：膠囊及藥筒或發疱藥）。 調和物之包裝可爲適合用於遞送單位劑量或複數劑量 之包裝。在遞送複數劑量之情況中，該調和物可爲經預先 計量或使用時計量。乾燥粉末吸入器被分成三組：1)單 一劑量，2)數個單位劑量及3)複數劑量裝置。 在單一劑量吸入器方面，單一劑量可由製造者稱重後 塡入小容器中（其通常爲硬膠囊）。膠囊係取自分隔之盒或 容器中並插入吸入器之貯藏區。接著，打開膠囊或以大頭 -23- 200815054 針或刀片穿孔，以使部分吸入之空氣流通過膠囊來承載粉 末或使粉末在吸入期間通過穿孔自膠囊中釋出。吸入後， 將空膠囊自吸入器中移出。 某些膠囊吸入器具有貯存庫，自此處將個別膠囊移至 容納室’並在容納室中將膠囊穿孔及排空。其他膠囊吸入 器具有旋轉貯存庫，其中具有可與空氣導管排成一致之膠 囊室以釋出劑量。 發疱藥吸入器提供較膠囊吸入器爲佳之藥物濕度防護 。粉末之出口係經由將覆蓋物及發疱藥鋁箔穿孔或去除覆 蓋鋁箔來取得。 複數劑量吸入器通常不包含預先測量好其量之粉末調 和物。其通常係由容器及由患者操作之劑量測量構造所組 成。該容器県帶藉由體積位移而個別分隔之複數劑量。不 同之劑量測量構造存有（包括）可旋轉之膜或盤、可旋轉之 圓筒容器及可旋轉之平頭截體，其均具有必須充塡來自容 器之粉末的空洞。其他複數劑量裝置具有測量滑座或測量 活塞’其中帶有局部或周圍凹進處以將一定量之粉末自容 器移至遞送室或空氣導管中。 除了透過乾燥粉末吸入器施藥外，本發明之組成物可 以水溶液或懸浮液之形式投服或可以霧狀滴之形式從加壓 之包裝中遞送出。適合用於吸入之霧狀滴組成物可爲懸浮 液或溶液之形式且通常含有活性成分及合適之推進劑（諸 如氟碳或含氫之氯氟烴或其混合物）。該霧狀滴組成物可 不含賦形劑或可選擇性地含有額外之調和物賦形劑（如： -24- 200815054 油酸或卵磷脂）及共溶劑（如：乙醇）。加壓之調和物通常被 保留在以閥門蓋住之金屬罐內，此金屬罐係配入一帶有吹 口之促動器中。 用於吸入投服之藥物宜具有經控制之顆粒大小。用於 吸入支氣管系統之理想的顆粒大小通常爲1 -1 0微米，宜 爲2-5微米。尺寸超過20微米之顆粒在吸入小氣道時通. 常太大。爲了取得這些顆粒尺寸，可藉習知方法（諸如微 粒化）將該活性化合物之顆粒尺寸減小。所需之部分可藉 由分類或篩選分離出。較佳地，該顆粒爲結晶型。 加壓之霧狀滴組成物通常係塡入配有閥門（尤其是計 量閥門）之金屬罐內。金屬罐可隨意地外覆塑膠物質（如： 氟碳聚合物）。金屬罐可配入適用於口腔遞送之促動器中 〇 用於鼻部遞送之典型組成物包括那些上述用於吸入者 且進一步包括爲溶液或懸浮液形式之非經加壓組成物，該 溶液或懸浮液係在惰性載劑（諸如水）中並選擇性地加上可 藉鼻泵投服之習知賦形劑（諸如緩衝劑、抗微生物劑、黏 膜黏附劑、張力修改劑及黏性修改劑）。 典型之皮膚及透皮調和物包含習知之水性或非水性載 劑。例如：該載劑可爲乳膏、油膏、塗劑或糊膏或可爲摻 有藥品之膏藥、貼布或膜。 用於非經腸胃道、皮內或皮下施藥之典型組成物可包 括無菌稀釋劑（諸如水、生理食鹽水溶液、固定之油、聚 乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成之溶劑）。該組成物亦 -25- 200815054 可包括抗菌劑（諸如苄基醇或對羥基過苯甲酸甲酯）、抗氧 化劑（諸如抗壞血酸或亞硫酸鈉）、螫合劑（諸如乙二胺四醋 酸）及緩衝劑（諸如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽）。組成物亦 可包括用於調節張力之作用劑（諸如氯化鈉或右旋糖）及用 於調節pH之作用劑（包括：酸，諸如氫氯酸或鹼，諸如氫 氧化鈉）。該組成物可封存在安飯、拋棄式注射筒或由玻 璃或塑膠製成之複數劑量小瓶中。 適合注射用之藥學組成物包括無菌水溶液或分散液及 用於即時製備無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。在靜脈 內投服方面，合適之載體包括生理食鹽水、制菌水或磷酸 鹽緩衝之生理食鹽水。在所有情況中，該組成物應爲無菌 且應爲達到容易注射之程度的流體。其在製造及貯存條件 下應穩定且應以防止微生物（細菌及黴菌）之污染作用的方 式保存。載體可爲溶劑或分散介質，如：水、乙醇、多元 醇（如：甘油、丙二醇及液態聚乙二醇，等）及其合適之混 合物。適當之流動性可，如：藉由使用塗層（諸如卵磷脂） 來維持，在分散液之情況中則藉由維持所需之顆粒大小及 藉由使用界面活性劑來維持。預防微生物之作用可藉由多 種不同之抗菌劑及抗黴菌劑（如：對羥基過苯甲酸酯、氯 丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞，等）來達成。在許多情況 中，該組成物包括等張劑，例如：糖類、多元醇（諸如甘 露醇、山梨糖醇）或氯化鈉。延長注射組成物之吸收可藉 由在組成物中包含延遲吸收之作用劑（例如：一硬脂酸隹呂 及明膠）來取得。 -26- 200815054 無菌注射溶液可經由在合適之溶劑中倂入所需量之活 性化合物並依需要加入一種上述成分或其組合，再進行無 菌過濾來取得。一般而言，分散液係經由將活性化合物倂 入無菌載劑中製備，該無菌載劑中含有基礎分散介質及所 需之其他上述成分。用於無菌注射溶液的粉末可利用真空 乾燥及冷凍乾燥法（其產生來自含有活性成分與任何所需 成分之預先無菌過濾溶液的粉末）來製備。 本發明之組成物可爲單位劑型，例如錠劑、膠囊或計 量之霧狀滴劑量，如此可給予患者單一劑量。 當然，取得所需療效時所需要之各活性化合物之量將 隨該特定化合物、投服途徑、受治療之個體及欲治療之特 定疾病、病症或病況而有不同。在組合療法中，由於該活 性化合物之個別作用可能互相正面影響並加强，因此，與 單獨投服個別化合物時之慣用劑量相較下，組合投服活性 化合物時所使用之個別劑量可能降低。因此，可執行標準 之實驗測試以鑑定額外之治療上有效劑量。 一般而言，各用於口服之劑量單位中可包含約0.3毫 克至約1 00毫克之本發明的活性化合物。各用於非經腸胃 道投服之劑量單位可包含約0.1毫克至約100毫克之活性 化合物。各用於鼻內投服之劑量單位可包含每次活化時約 1微克至約4 0 0微克之活性化合物。乾燥粉末吸入劑量可 包含每一劑量單位約1微克至約1 〇〇〇微克之活性化合物 。典型之調和物適合包含約0.001 %至約5.0%之本發明活 性化合物。 -27- 200815054 於本發明之一較佳體系中，可給予患者每劑量約25 毫克至約100毫克之替托斯特。於另一較佳體系中，可投 服每劑量約25毫克至約75毫克之替托斯特。而於另一較 佳體系中，可投服每劑量約5 〇毫克之替托斯特。於另一 較佳體系中，可經口投服替托斯特。 冷2-腎上腺素能受體激動劑之投服劑量可爲每劑量約 25微克至約800微克。於本發明之一較佳體系中，可投服 每劑量約90微克至約720微克之θ 2-腎上腺素能受體激動 劑。於另一較佳體系中，可在90分鐘之期間內投服約720 微克之/3 2-腎上腺素能受體激動劑。而於另一較佳體系中 ’可投服每劑量約90微克之β 2-腎上腺素能受體激動劑。 /3 2 -腎上腺素能受體激動劑可經由吸入投服。於一特殊較 佳體系中，該Θ 2-腎上腺素能受體激動劑爲沙丁胺醇。於 另一佳體系中，該β2-腎上腺素能受體激動劑爲羥萘甲酸 沙美特羅。可投服之羥萘甲酸沙美特羅的劑量爲每劑量約 5 0微克至約20 0微克。於另一較佳體系中，可投服每劑量 約5 0微克之羥萘甲酸沙美特羅。 抗發炎性類固醇之投服劑量可爲每劑量約2 5微克至 20 00微克。於本發明之一較佳體系中，可投服每劑量約 50微克至約1 000微克之抗發炎性類固醇。於另一較佳體 系中，可投服每劑量約250微克之抗發炎性類固醇。該抗 發炎性類固醇可藉由吸入投服。於一特殊之較佳體系中， 該抗發炎性類固醇可爲丙酸氟替卡松。 該活性化合物可每天投服一至六次。於本發明之一較 -28- 200815054 佳體系中係一天投服一或二次之活性化合物。 該活性化合物可以個別、二元或三重（或更多）之劑型 一起投服，或者，其可以不同調和物之形式投服。其可同 時投服或可在接近之時間內投服或在相隔較久之時間投服 (諸如當早上投服一或二種化合物時，其他化合物係在傍 晚投服）。因此，例如：本發明之/3 2-腎上腺素能受體激動 劑及抗發炎性類固醇可一起調配成二元劑型而將該替托斯 特調配成個別劑型，此二種劑型可同時、分別或依序投服 。此組合可預防性地使用或在症狀開始後使用。在某些情 況中，可使用該組合來預防呼吸疾病、病症或病況之進展 或遏制呼吸功能衰退。 於本發明之一較佳體系中，所有活性化合物可同時投 服或在很接近之時間內投服。 根據本發明之活性化合物可以供口服之組成物的形式 投服，或藉由吸入劑（尤其是乾燥粉末吸入劑）之協助吸入 遞送。例如：替托斯特可經口投服，而θ 2-腎上腺素能受 體激動劑及抗發炎性類固醇可經由吸入投服。然而，任何 其他形式或施藥法均可能使用。 【實施方式】 下列敘述係用於說明本發明且不欲在任何方面限制（ 表明或暗示）本發明之範圍。此處所附之申請專利範圍係 用於詳述本發明，表達其所考量之範圍及指出其特殊處。 -29- 200815054 方法 下列方法用於下述硏究中。 血液之收集及分析 收集血液以測定替托斯特、沙丁胺醇及丙酸氟替卡松 之濃度。在治療前抽取給藥前之血液基線收集。在給藥前 及給藥後收集藥物動力學（PK)血液樣本。自各個體抽取共 約70毫升之血液以供PK分析。 在測定替托斯特及丙酸氟替卡松之濃度方面，將5毫 升血液收集入綠帽（替托斯特）或淡紫色帽（丙酸氟替卡松） 真空集血管（Vacutainer^ tube)(含有肝素抗凝血劑）中。將 各管輕輕倒轉3至4次並置於冰浴中不超過1 5分鐘。將 各管在冷藏離心機（4 °C)中，在每分鐘2000-3 000迴轉 (rpm)下旋轉10分鐘。將分離出之血漿均分在二個聚丙烯 管中並貯存在-20 °C或更低之溫度下。移出一管用於分析 ，另一管則貯存在-20 °C或更低之溫度下直到硏究結束。 在測定沙丁胺醇之濃度方面，將5毫升血液收集入紅 帽真空集血管中。讓各管在室溫凝結30分鐘。將各管在 冷藏離心機（4°C)中’在2000-3 000rpm下旋轉至少1〇分鐘 。將分離出之血清均分在二個聚丙烯管中並貯存在_20它 或更低之溫度下。移出一管用於分析，另一管則貯存在_ 2〇°C或更低之溫度下直到硏究結束。 藥物動力學之評估 -30- 200815054 讓個體休息並仰臥^ 3分鐘後進行1 2導聯心電圖 (ECGs)。除了篩選及治療前之基線（第〇天）測量外亦在治 療期間之特殊時點記錄E c G s。將所有用於此分析之1 2導 聯ECG監控器進行校正及標準化。記錄心室率、PR區間（ 心電圖之P波開始及QRS區間開始之間所經過的時間， 相當於通過心房之電氣活動）、QRS區間（電脈衝通過心室 之活動）、QT/QTc區間（QT區間係測量心臟電周期中Q波 B 開始及T波結束之間的時間；QTc爲藉Fridericia’s公式 [QTcF]及Bazett’s公式[QTcB]測定之校正過之QT區間）及 全部之ECG說明（正常或不正常）。當適用時，在收集任何 血液樣本前記錄測量値。爲各次ECG準備至少三份原始 複本（一'份給E C G現場、一*份給發起人、一'份給E C G提供 者）。檢查者需爲各原始ECG簽名並記錄日期。ECG係由 eResearch Technologies公司（賓州費城）重新判讀。 收集血液樣本以測定篩選、基線（第0天）及治療期間 _ 之特殊時點之血清鉀水準。 在個體坐下來-3分鐘後測量生命跡象（心臟速率及收 , 縮血壓）。除了篩選及基線（第〇天）外，亦在治療期間之特 殊時點記錄生命跡象。適用時，在收集任何血液樣本前記 錄測量値。 肺功能試驗（PFTs) 在整個硏究中進行肺功能試驗以監控個體之呼吸狀態 。經由肺量計收集流量曲線。在任何肺量計試驗前6小時 -31 - 200815054 停止使用可必特 ®(C〇mbivent⑧^BQehHnger Ingleheim Pharmaceuticals, Inc·，Ridgefield CT)(其係依需要在如下 述之硏究中用於短效急救）。在篩選、基線（第〇天）及治療 期間之特殊時點進仃fl巾量計試驗。各個體可具有至多5個 在任何硏究時點之肺量計讀値。肺量計讀數係利用來自核 心供應者，Quantum硏究公司（Louisville，CO)之設備進 fT。錄所有fl巾重計讚値並送至Quantum硏究公司分析。 在肺量計讀値方面，依下述記錄最大奮力呼氣。選擇 最高之可接受的1秒內用力呼氣容積（FEVI)値作爲指定試 驗部分之“最佳”者。若有二或多個FEV i値同爲最高値 ，則使用那些奮力呼氣之FEVi及用力肺活量（FVC)的總和 。若二次奮力呼氣間之二種狀況相等，則根據奮力呼氣之 曰期及時間的先後排列，記錄自該先進行之奮力呼氣所得 的數値。 實例1 :將替托斯特及沙丁胺醇一起給予罹患慢性阻 塞性肺病（COPD)之患者。 在此實例中檢查投服替托斯特與沙丁胺醇之組合的效 果。 此硏究爲在27位患有COPD之患者中進行之多中心 、隨機化、雙盲、安慰劑對照的、交叉、複數劑量的門診 患者硏究。在基線測量前，所有個體接受28天之吸入性 皮質類固醇及/或長效性支氣管擴張劑及/或連續氧療法（每 日2 1 6小時）的沖失處理和7天之口服Θ 2 -腎上腺素能受體 激動劑及/或口服茶鹼鹽之沖失處理。讓隨機選擇之個體 -32- 200815054 接受8-天之每日一次（QD) 口服安慰劑或替托斯特50毫克 口服劑量（2x25毫克錠劑）之給藥。在硏究第8天，經由 計算劑量之吸入器（MDI)及保存室（Ventolin®，葛蘭素克萊 公司，Reseach Triangle Park，NC)給予4個連續之吸入性 沙丁胺醇劑量（每一次噴藥爲90微克沙丁胺醇底質），在 9 0分鐘之期間內每30分鐘給一次藥，劑量爲90微克+ 90 微克+ 1 8 0微克+ 3 6 0微克，全部劑量爲7 2 0微克（沙丁胺醇 φ 底質）或8次噴藥。 患者進入7天之沖失處理期（硏究之第9至1 5天）然後 轉跨至替換之治療臂（安慰劑或替托斯特5 0毫克口服劑量） 。在硏究之第23天，重複進行吸入性沙丁胺醇之多次給 藥0 在第1-6天及17-21天時指示實驗對象就在進食早餐 前服用其口服之硏究藥物（安慰劑或替托斯特5 0毫克口服 劑量）QD加8盎司水。分配在安慰劑治療臂之實驗對象接 _ 受二個安慰劑錠劑QD。第7、8、16、22及23天，實驗 對象在硏究工作人員在場時於診療處服用其口服藥物（安 慰劑或替托斯特5 0毫克）。 在整個硏究中，除了收集PK樣本之硏究日子、於診 療處服用數個吸入性沙丁胺醇劑量及/或進行肺量計試驗 之日子外可依需要使用可必特®吸入霧狀滴來進行短效急 救。在所有收集PK樣本之硏究日子時，在ρκ抽血前6 小時停止使用可必特®。另外，在硏究第8和23天（於診 療處服用數個吸入性沙丁胺醇劑量）時，在PK評估前6小 -33- 200815054 時及臨床診視之整個過程中停止使用可必特®。在肺量計 試驗前6小時停止使用可必特®。可必特$吸入霧狀滴之建 議劑量爲每天四次，每次吸入二次霧狀滴。在此硏究中， 允許實驗對象依需要服用額外之吸入劑；然而，在24小 時內吸入劑之總數不可超過12。在第1次使用前及未使用 霧狀滴超過24小時的情況中，讓實驗對象進行三次“試 驗-噴霧”。 在篩選時給予沙丁胺醇可逆性挑戰試驗。沙丁胺醇可 逆性挑戰包含下列三步驟：(1)實驗對象進行測量FEVi 之基線肺量計試驗；（2)實驗對象接受二次吸入性沙丁胺 醇之噴氣，間隔時間爲3至5分鐘；及（3)接受第二劑吸 入性沙丁胺醇後30分鐘，實驗對象進行測量FEVi之第二 次肺量計試驗。 在第8及第23天，在0小時（噴藥1次）、30分鐘（噴 藥1次）、1小時（噴藥2次）及1.5小時（噴藥4次）給予數 個吸入性沙丁胺醇劑量。在給藥前及各連續之吸入性沙丁 胺醇劑量（5、25、35、55、65、85、95及1 15分鐘）後每5 及25分鐘和175、23 5、295及3 5 5分鐘進行肺功能試驗 及脈動式測氧評估。第8及第23天不評估可逆性，因流 量-體積曲線係在上述指出之間隔時間評估。 肺功能試驗之結果透露出在替托斯特組中之患者的呼 吸狀態測量値持續高於安慰劑組之患者。例如：在替托斯 特治療組中，自穩定狀態之FEVj基線測量値至第8/23天 之測量値的平均變化爲0.1 6至0.3 4升，在安慰劑組中爲 -34- 200815054 0.13至0.29升（表1，第3圖）。這些差異顯示出爲統計上 有意義。

表1. FEVi中自基線開始之平均値及變化 時間點 穩定狀態(給藥前)基線a 基線(第〇天)a 替托斯特50毫克 安慰劑 替托斯特50毫克 安慰劑 基線値a 平均値(SD) N 1.40(0.61) 25 1.37(0.60) 25 1.40(0.54) 26 1.37(0.55) 25 第8/23天b 給藥後5分鐘e 平均値(SD) N 0.16(0.09) 24 0.18(0.12) 25 0.19(0.19) 24 0.17(0.14) 25 給藥後25分鐘 平均値(SD) N 0.19(0.16) 25 0.16(0.15) 25 0.21(0.20) 25 0.15(0.16) 25 給藥後35分鐘e 平均値(SD) N 0.24(0.18) 25 0.22(0.16) 25 0.26(0.18) 25 0.21(018) 25 給藥後55分鐘 平均値(SD) N 0.26(0.20) 25 0.21(0.17) 25 0.28(0.19) 25 0.20(0.18) 25 給藥後65分鐘e 平均値(SD) N 0.30(0.20) 24 0.25(0.19) 24 0.32(0.19) 24 0.25(0.18) 24 給藥後85分鐘 平均値(SD) N 0.31(0.20) 25 0.26(0.18) 1 25 0.33(0.19) 25 0.25(0.17) 25 -35 - 200815054 表1(續).FEVi中自基線開始之平均値及變化 時間點 穩定狀態(給藥前 D基線3 基線(第〇天r 替托斯特50毫克 安慰劑 替托斯特50毫克 安慰劑 給藥後95分鐘e 平均値(SD) N 0.34(0.21) 25 0.29(0.20) 25 0.36(0.19) 24 0.29(0.20) 25 給藥後115分鐘 平均値(SD) N 0.33(0.20) 25 0.28(0.19) 25 0.35(0.18) 25 0.28(0.18) 25 給藥後175分鐘 平均値(SD) N 0.34(0.21) 25 0.28(0.23) 25 0.36(0.21) 25 0.27(0.21) 25 給藥後235分鐘 平均値(SD) N 0.32(0.25) 25 0.28(0.19) 25 0.34(0.25) 25 0.27(0.16) 25 給藥後295分鐘 平均値(SD) N 0.23(0.26) 25 0.20(0.25) 25 0.25(0.29) 25 0.20(0.20) 25 給藥後355分鐘 平均値(SD) N 0.23(0.22) 25 0.13(0.27) 25 0.25(0.24) 25 0.12(0.22) 25，

a基線之定義如下：穩定狀態（給藥前）基線=在第1期中之 第8天（投服吸入性沙丁胺醇前）或第2期中之第23天所 取得之最後一個未省去之給藥前數値。第〇天基線=在第 1期中之第〇天或第2期中之第16天所取得之最後一個 未省去之給藥前數値。 b第8/2 3天=第1期中之第8天或第2期中之第23天。 °吸入性沙丁胺醇係在第〇分鐘（噴藥1次）、30分鐘（噴藥 1次）、60分鐘（噴藥2次）及90分鐘（噴藥4次）投服。給 藥後5分鐘、35分鐘、65分鐘及95分鐘所取得之數値 係在投服吸入性沙丁胺醇後5分鐘取得。 -36- 200815054 同樣地，在初次給予吸入性沙丁胺醇後，除了給藥後 5分鐘之時間點外，替托斯特組於任何時間點處之FVC自 基線測量値至第8/23天測量値之平均變化均較安慰劑組 爲高。在替托斯特治療組中，FVC自穩定狀態基線至第 8/23天的平均變化爲〇·27至0.53升’在安慰劑治療組中 爲0.15至〇·43升（表2)。再者’這些差異顯示出爲統計上 有意義。

-37- 200815054

表2. FVC中自基線開始之平均値及變化 時間點 穩定狀態(給藥言 ff)基線a 基線(第〇天)a 替托斯特50毫克 安慰劑 替托斯特50毫克 安慰劑 基線値a 平均値(SD) N 2.67(0.88) 25 2.67(0.83) 25 2.68(0.77) 26 2.72(0.88) 25 第8/23天b 給藥後5分鐘e 平均値(SD) N 0.27(0.25) 24 0.29(0.31) 25 0.30(0.28) 24 0.25(0.30) 25 給藥後25分鐘 平均値(SD) N 0.29(0.37) 25 0.26(0.28) 25 0.31(0.38) 25 0.21(0.26) 25 給藥後35分鐘° 平均値(SD) N 0.39(0.36) 25 0.38(0.40) 25 0.41(0.34) 25 0.33(0.28) 25 給藥後55分鐘 平均値(SD) N 0.36(0.37) 25 0.30(0.34) 25 0.38(0.31) 25 0.25(0.28) 25 給藥後65分鐘e 平均値(SD) N 0.50(0.40) 24 0.37(0.42) 24 0.52(0.37) 24 0.33(0.29) 24 給藥後85分鐘 平均値(SD) N 0.45(0.39) 25 0.40(0.44) 25 0.47(0.37) 25 0.35(0.30) 25 給藥後95分鐘e 平均値(SD) N 0.53(0.42) 25 0.41(0.48) 25 0.55(0.40) 25 0.36(0.36) 25 給藥後115分鐘_ 平均値(SD) N 0.51(0.48) 25 0.40(0.36) 25 0.53(0.44) 25 0.36(0.27) 25 -38- 200815054 衣 A 纘j· r t 時間點 穩定狀態(給藥前 D基線a 基線(第上艺£- 替托斯特50毫克 安慰劑 替托斯特50毫克 安慰劑 給藥後Π5分鐘 平均値(SD) N 0.50(0.38) 25 0.43(0.44) 25 0.52(0.36) 25 0.39(0.37) 25 給藥後235分鐘 平均値(SD) N 0.40(0.50) 25 0.38(0.44) 25 0.42(0.48) 25 0.34(0.35) 25 給藥後295分鐘 平均値(SD) N 0.35(0.50) 25 0.24(0.51) 25 0.37(0.49) 25 0.19(0.40) 25 給藥後355分鐘 平均値(SD) N 0.32(0.43) 25 — — _ 0.15(0.51) 25 0.34(0.39) 25 0.10(0.42) 25 第8天（投服吸入性沙丁胺醇前）或第2期中之第23天所 取得之最後一個未省去之給藥前數値。第〇天基線=在第 1期中之第0天或第2期中之第1 6天所取得之最後一個 未省去之給藥前數値。 第8/23天=第1期中之第8天或第2期中之第23天。 吸入性沙丁胺醇係在第〇分鐘（噴藥1次）、3 0分鐘（噴藥 1次）、60分鐘（噴藥2次）及90分鐘（噴藥4次）投服。給 藥後5分鐘、35分鐘、65分鐘及95分鐘所取得之數値 係在投服吸入性沙丁胺醇後5分鐘取得。 - 39- 200815054 再者，雖然此硏究並無能力偵側到feVi或 良差異，但探索性重複量値分析顯示出當將吸, 醇與替托斯特組合時之可能效果。從第8/23 醇挑戰期間之平均FEVi或FVC値較大的證據 單獨之吸入性沙丁胺醇相較下，吸入性沙丁胺 特之組合的作用效果較佳且作用期間延長（表3 於肺功能試驗之測量僅至多進行至投服吸入性 6小時，因此無法得知此效果將可持續多久。 供證據顯示出組合療法之效果超過添加劑且吸 醇與替托斯特組合時可能加強效果。 :FVC之改 入性沙丁胺 天之沙丁胺 可明白：與 醇與替托斯 及4)。由 沙丁胺醇後 這些計算提 入性沙丁胺 -40 ~ 200815054 (蘅鹺揪菡您锭纪_)_^鹦«^<>0^¥^孕1(^袈謳_«皿*-(^)1>£~秸戳鏗，1令$、¥盛農靶9<3/8派5:£撇

基線(第〇天r P-値b 95% CI 1 0.6427 -0.08-0.12 0.2042 -0.03-0.15 1 0.2179 -0.03-0.14 0.0434 0.00-0.16 估計 之療效 1 0.02 0.06 0.05 0.08 安慰劑 1.37 25 0.17 25 0.15 25 0.21 25 0.20 25 替托斯特 50毫克 1.40 26 1 0.19 24 0.2! 25 0.26 25 0.28 25 穩定狀態(給藥前)基線a p-値b 95% CI 1 0.6561 -0.07-0.04 0.3325 -0.03-0.10 0.4325 -0.04-0.09 0.0576 -0.00-0.11 估計 之療效 1 -0.01 _ 0.03 0.03 0.05 安慰劑 1.37 25 0.18 25 0.16 25 0.22 25 0.21 25 替托斯特 50毫克 1.40 25 0.16 24 0.19 25 0.24 25 0.27 25 時間點 基線値a 平均値 N ί ψ 輕Kl· E 2 ^ Μ 給藥後25分鐘 LS平均値e N 給藥後35分鐘d LS平均値e N 給藥後55分鐘 LS平均値 N -41 200815054 ^fI#s>^«n)_fii^_^VAONVS^i(^^si_w{[nfr(vk)IA3J~feiM^h,fi、Y^®^H<cn3/8^w(ll)rn^

基線(第〇天)a P-値b 95% CI 0.1234 -0.02-0.17 0.0970 -0.01-0.16 0.1160 -0.02-0.16 0.0922 -0.01-0.16 0.0970 0.02-0.19 估計 之療效 0.08 0.07 0.07 1 0.07 0.09 安慰劑 0.25 24 0.25 25 0.29 25 1- 0.28 25 0.27 25 替托斯特 50毫克 0.32 24 0.33 25 0.36 25 0.35 25 0.36 25 穩定狀態(給藥前)基線a P-値b 95% CI 0.0783 -0.01-0.12 0.1093 -0.01-0.11 0.1964 -0.03-0.12 0.1943 -0.03-0.12 0.1035 -0.01-0.14 估計 之療效 0.06 0.05 0.05 0.05 0.06 安慰劑 0.25 24 0.26 25 I 0.29 25 0.28 25 0.28 25 替托斯特 50毫克 0.30 24 0.31 25 1 0.34 25 0.33 25 0.34 25 時間點 基線値d LS平均値e N 壤。 φ 1M E 2 ^ 給藥後95分鐘d LS平均値e N 給藥後115分鐘 LS平均値e N 給藥後Π5分鐘 LS平均値e N -42 - 200815054

, (蠢 揪諒肱踪纪難)_® 鹦 S^VAONV s^·^殺酲_湖皿受^)IA3d •ISs^htNfflY^^^iKez/oollwAlloi:^ 基線(第0天)a P-値13 95% CI 0.1803 -0.03-0.17 0.3445 -0.06-0.17 I 0.0167 0.03-0.24 估計 之療效 0.07 0.05 0.13 安慰劑 0.27 25 0.19 25 0.12 25 替托斯特 50毫克 0.34 25 0.25 25 0.25 25 穩定狀態(給藥前)基線a P-値b 95% CI 0.3547 -0.05-0.13 0.5748 -0.07-0.12 0.0148 0.02-0.19 估計 之療效 0.04 __ 0.03 0.11 安慰劑 0.28 25 0.20 25 0.12 25 替托斯特 50毫克 0.32 25 0.23 25 0.23 25 時間點 Si E 2 z 給藥後295分鐘 LS平均値e N 給藥後355分鐘 LS平均値e N 。酲踺 II _TIo 筚Μ}鑼轻跎賴 φ S6 ^:酒 Φ S9 , , Φ s _ E<1nf。蜜靶(衫 17 Ego)酒 φ 06 赵(衫3攤») φο9 , (βι攤») _|伞0£二^1攤©)驩尔0濉抝筚氍鍇.£念纽、¥®^ αΜ}4ΙΡίκ)- S翻Mi麵忉(_袈^:酲踩，(此Κ0鯽摩，tt:Ki载皿Ιί)νΛΟΝν _ Μ鹅_皿恡_®> %ί dz S1。 。二 luopnls slt賴(ω}驭降S1迄稍逡Μ)鹦+|担忉(¾駿揪葙#寐祀_)鎰丑«袈諒皿胡裝筚13}^ 。_}鉍猛攤遽^报，哪伥摩1迤«^蜱轻钜^91派忉1=1=1踩3搬爾9<0搬^旮 踩I派梠"獲稍H<0派。M}鑼綻黴絮w«鲫—摩1鹚«忉酿崧^Η<ε<Ν搬N4n踩3搬辉( S氍鏗h急组、Y ¥t一蜜钯)H<oo搬W旮踩I搬抝=繼稍(綻E遽ί¥1ί坡g : i舄《轵N繫S , -43- 200815054 (蘅驗你諒&:®^iI)_M^#_^VA02v s^l(^裝龌擊、«皿€-(巾0&掹氍裝.1.急11、^盛鬯靶^£3/8搬相寸撇

基線(第〇天)a P-値b 95% CI 1 0.4633 -0.11-0.24 0.1978 -0.06-0.28 0.2613 -0.07-0.24 0.0691 -0.01-0.30 估計 之療效 1 0.06 r-H τ-Η Ο 0.09 0.15 安慰劑 2.72 25 0.24 25 0.21 25 0.33 25 0.24 25 替托斯特 50毫克 2.68 26 0.31 24 1 0.31 25 0.41 25 0.39 25 穩定狀態(給藥前)基線a P，b 95% CI 1 0.8873 -0.13-0.15 0,5436 -0.08-0.14 0.8619 -0.11-0.13 0.2965 -0.07-0.20 估計 之療效 1 0.01 0.03 0.01 0.07 安慰劑 2.67 25 0.30 25 0.26 25 0.38 25 0.30 25 替托斯特 50毫克 2.67 25 0.30 24 0.29 25 0.39 25 0.37 25 時間點 基線値a 平均値 N 酬° 歡S 2 Μ 給藥後25分鐘 LS平均値e N 給藥後35分鐘d LS平均値° N 給藥後55分鐘 LS平均値e N -44 - 200815054 (S鼹 揪寂i:a>^in)¥Ms^®^VAONV s^liN袈K鹱·皿 &^)GAi 隘觀^h,f^j、Y¥sg^H<rn(N/8 鰣 w (鹦)寸撇

基線(第〇天)a P-値b 95% CI 0.0661 -0.01-0.38 0.1531 -0.05-0.30 0.0852 -0.03-0.42 0.1009 -0.04-0.40 0.1524 0.06-0.36 估計 之療效 0.18 0.13 0.19 — 0.18 0.15 安慰劑 0.33 24 0.35 25 0.36 25 0.35 25 0.38 25 替托斯特 50毫克 0.51 24 0.48 25 0.55 25 0.54 25 0.53 25 穩定狀態(給藥前)基線a P-fIb 95% CI 0.1139 -0.03-0.30 0.5013 -0.10-0.20 0.2350 -0.08-0.32 0.2694 -0.09-0.30 0.2669 -0.06-0.21 估計 之療效 0.13 0.05 0.12 r-H 〇 0.07 安慰劑 0.37 24 0.40 25 1 j 0.41 25 0.41 25 0.43 25 替托斯特 50毫克 0.50 24 0.45 25 0.53 25 0.51 25 0.50 25 時間點 基線値d LS平均値。 N m 〇 φ迴 ^ ψ 攤2 2 m 〇 E 2 ^ 給藥後115分鐘 LS平均値。 N 給藥後175分鐘 LS平均値e N -45- 200815054 S驗 揪 sfc^^in)調 Μ 鹚ttWVAOMV s^親W裝S1鹱稍皿*-(巾0>^隘氍鏗^急坦、¥¥^&韜^3/8派坩(鹦)寸應 基線(第0天)a P-値b 95% CI 0.4991 -0.17-0.34 0.1252 -0.06-0.44 1 0.0134 0.06-0.43 估計 之療效 0.09 0.19 0.24 安慰劑 0.33 25 0.19 25 0.09 25 替托斯特 50毫克 0.42 25 0.38 25 0.34 25 穩定狀態(給藥前)基線a P-値b 95% CI 0.9256 -0.21-0.23 0.2363 -0.08-0.31 0.0230 0.03-0.31 估計 之療效 0.01 1-H T—Η 〇 0.17 安慰劑 0.38 25 0.24 25 0,15 25 替托斯特 50毫克 0.39 25 0.35 25 0.32 25 時間點 m 安， a爷 鹚奸· E 2 ^ 給藥後295分鐘 LS平均値° Ν 颯 Μ 。酲11鹳_} = 10 赵(^2戳») _Φ09 , (el E ®)騙 φοε , (^Ιι1®)«φο搬坩张i 裝^急 11、Y 磐 p 。«}歡^ 皙 ΜΪΝ(廳袈向酲踩，(虼Μί) ϋ Μ ,ίίκί載@Ιί)νΛΟΝν _ Μ鹦_皿嵌賴#暫降81。 。职龔-1 sspnls slt_( _>4JPi dz S1迄«筚K)M}+i担忉(竅驗揪圯_)鎰絮S皿胡：^筚®M c 。Μ}鑼掹 Ε4ΠΙΝ诮，# 伥 1 您IMN tNNT-轻^H<9 一 濉忉fl-s>(N«係H<0 搬 踩一搬w=鹱SIKO濉。M>鐮狺澱裝忉诮鲫¥_1輕_^蜱轻跎^=搬忉昏踩3^龄( ea¾^急起、¥酱禁靶)^8派^乐踩1鹕坩"鹱涵(綻攤絮)鍛^轵鼸：^层«妈^繼補0 -46- 200815054 在均伴隨使用相當高劑量之吸入性沙丁胺醇之口服替 托斯特及安慰劑組間並未觀察到在心跳速率、收縮血壓、 血清鉀或QT間期方面具有臨床上有意義之變化。再者， 在不良情況中，在均伴隨使用吸入性沙丁胺醇之口服替托 斯特及安慰劑組間在臨床上並未觀察到血清化學、血液學 或尿液檢查中有意義之差異。這些結果證明包含替托斯特 及沙丁胺醇之組合療法在患者體內之安全性。 綜合本硏究之結果證明替托斯特與沙丁胺醇之組合對 增強COPD患者之肺功能而言爲安全而有效之療法。再者 ，此結果顯示當將化合物以組合療法之一部分的形式投服 時較單獨投服化合物更有效。因此，替托斯特與沙丁胺醇 之組合對呼吸疾病、病症或病況展現有效之治療。 實例2 :將替托斯特、羥萘甲酸沙美特羅及丙酸氟替 卡松共同給予COPD患者。 在此實例中檢查投服替托斯特、羥萘甲酸沙美特羅及 丙酸氟替卡松之組合的效果。 此硏究爲在COPD患者中進行之多中心、隨機化、雙 盲、安慰劑對照的、並行組、門診患者、與口服安慰劑或 50毫克替托斯特（2x25毫克錠劑）一起投服之 Advair Diskus®25 0/50(丙酸氟替卡松及羥萘甲酸沙美特羅.，葛蘭 素克萊公司，Res each Triangle Park，NC)的相1B硏究。 所有個體接受最少28天之短效吸入性皮質類固醇、長效 性支氣管擴張劑及/或連續氧療法（每日$ 1 6小時）的沖失 處理和最少7天之Θ 2-激動劑及/或口服茶鹼鹽之沖失處理 -47- 200815054 。在給藥之第1天前將患者隨機分配至二個治療臂（口服 替托斯特50毫克或安慰劑）的其中之一，並根據由Otsuka Maryland Research Institute(OMRI)Biostatistics Department所提供之電腦選出的隨機碼，以1 : 1分配在 二組中。隨機選擇係利用中央IVRS系統進行並橫跨硏究 中心集中化。 在治療第1期，個體接受7天之5 0毫克替托斯特或 安慰劑口服劑量。在治療第2期之第8至3 5天，將吸入 性Advair Diskus®2 50/50伴隨加入治療法中。 指示實驗對象在所有硏究治療日子中於進食早餐後立 即服用其口服之硏究藥物（替托斯特50毫克或安慰劑）QD 加8盎司水。分配在安慰劑組之實驗對象接受二個安慰劑 錠劑QD。分配在替托斯特組之實驗對象接受2x25毫克替 托斯特錠劑QD。硏究第1-7、14、21 ' 28及35天，實驗 對象在硏究工作人員在場時於診療處服用其口服硏究藥物 (替托斯特5 0毫克或安慰劑）。 在第8及3 5天間之全部硏究日子中，除了第1 4、21 、28及35天於診療處在硏究工作人員在場時於診療處投 服樂物外，實驗對象自ί了投服吸入性 A d ν a i r Diskus®25 0/5 0。每日投服 Advair Diskus®250/50 二次 (BID)。早晨之劑量與口服劑量（替托斯特5 〇毫克或安慰 劑）之時間相一致。傍晚之劑量係在1 2小時後服用。服藥 次數記錄於實驗對象之日記中。 硏究期間由贊助者提供可必特(§)(8〇6111：]11^61' Ingleheim -48 - 200815054

Pharmaceuticals，Inc.，Ridgefield，CT)以用於短效急救。 在任何PFTs前6小時停止使用可必特®。可必特®係以計 算好劑量之吸入劑形式供應。其各確實從閥門中提供2 1 微克之異丙托溴銨及1 20微克之硫酸沙丁胺醇並從噴嘴處 遞送1 8微克之異丙托溴銨及1 03微克之硫酸沙丁胺醇（相 當於90微克之沙丁胺醇基底質）。可必特®之劑量爲每天 四次，每次吸入二次。在此硏究中，允許實驗對象依需要 投服額外之吸入劑；然而’ 24小時內之吸入劑總數不可超 過1 2。在第1次使用吸入劑前及未使用霧狀滴超過24小 時的情況中，建議讓實驗對象進行三次“試驗-噴霧”。 肺功能試驗之結果透露出在替托斯特組中之患者的呼 吸狀態測量値持續高於安慰劑組之患者。例如：利用第1 天之基線，與安慰劑組相較下，替托斯特組中之FEVi水 準之改良程度爲統計上有意義。與安慰劑組相較下，除了 第3天外，前7天（伴隨投服Advair Diskus®250/50之前） 之所有時間點及第 14至第 35天（伴隨投服 Advair Diskus®250/50之後）之所有時間點中，替托斯特組中之谷 FEVi水準之改良程度爲統計上有意義（第 1圖）。在峯 FEVi及平均FEVi方面，與安慰劑組相較下，第7、21及 28天時替托斯特組中之FEVi水準之改良程度爲統計上有 意義，而在第14及35天時，替托斯特組中之F EV i水準 之改良程度係接近統計上有意義（第2圖）。 另外，雖然此分析並無能力偵側到FEVi中之改良的 差異，但探索性重複量値分析顯示出當吸入性丙酸氟替卡 -49- 200815054 松加沙美特羅（Advair Diskus®250/50)與替托斯特組合時之 可能效果。在第8至35天伴隨投服Advair Diskus®250/5 0 之期間，從平均FEVi値較大的證據中可明白：與單獨之 吸入性 Advair Diskus®250/50相較下’吸入性 Advair Diskus®250/50與替托斯特之組合的作用效果較佳且作用 期間延長（表5及6)。這些計算提供明顯證據顯示出組合 療法之效果超過添加劑且吸入性羥萘甲酸沙美特羅及丙酸 氟替卡松與替托斯特組合時可能加強效果。再者，此硏究 支持並延伸實例1 (其檢查替托斯特加累積之沙丁胺醇劑量 的效果）之結果。

-50- 200815054

(竅鹺你 Mi:踪紀_) VAOoNVS^l(^^si_winIfrIAHi(<ns^ 給藥前第7天基線a P-値V 95% CI 0.0174 0.07-0.69 1 1 1 I 1 1 0.7031 -0.09-0.14 估計 之療效d 0.38 窗 1 1 1 1 0.02 安慰劑 Advair Diskusb LS平均値e 1.00 n=21 1 1 I 1 1 I 0.16 n=21 o S _ llf 獅< 〇〇 O —ΰ I 1 1 1 1 I 0.18 n=19 給藥前第1天基線a P-値 e/ 95% CI 0.1224 -0.06-0.51 0.0086 0.03-0.20 0.1129 -0.02-0.16 0.0038 0.04-0.20 ! 0.0066 0.04-0.21 0.0271 0.01-0.21 0.0113 0.03-0.23 0.0381 0.01-0.31 估計 之療效d 0.22 t—1 r-H o 0.07 0.12 0.13 r—Η Η Ο 0.13 0.16 安慰劑 Advair Diskusb LS平均値e 1.02 n=22 -0.03 11=22 -0.01 n=21 -0.03 n-21 -0.04 n=2! -0.05 η=21 -0.04 n=2! 0.21 n=21 Itf 3 -〇 3鹦 I Si? W、> GO 1.25 n~22 0.08 n=21 0.06 n-20 0,09 n=20 0.08 n=20 0.07 η=20 0.09 n-20 0.28 n=19 訪視 基線値 第2天 第3天 第4天 第5天 第6天 第7天 第14天 -51 - 200815054 (観顧揪 Mt:telg:i_) VAOUNVS^觀忉袈sifl 稍皿發 ΙΛ3ΙΧ.(Φi€ 給藥前第7天基線a Ρ·値7 95% CI 0.4245 -0.07-0.16 0.4021 -0.08-0.20 0.6976 -0.10-0.14 估計 之療效d 0.05 0.06 0.02 安慰劑 Advair Diskusb LS平均値e 0.16 η=21 0.18 η=21 0.18 η-21 _ 3。 〇^3®l ^ -Q 5? 1 桃 > m «Π < 0.21 η=19 0.24 η=19 0.20 η=19 給藥前第1天基線a P-値V 95% CI 0.0245 0.02-0.34 0.0371 0.01-0.41 0.0451 0.00-0.30 估計 之療效d 0.18 0.21 0.15 安慰劑 Advair Diskusb LS平均値° s 0.13 η=21 0.13 η=21 21 0.14 η=21 侧3 S -ϋ ο ^ J® "Q ίΓ 1 «Π ^ 0.30 η=19 0.34 η=19 0.29 η=19 訪視 _ί 第21天 第28天 第35天 。酲21鹳_}"10 识奪-Ϊ ;U9ptus s fc賴(M}现dz sl^s筚m)m}4! ¢^(娠顧揪寂#锭祀_)鎰丑礮袈_皿胡裝筚|3>-^ 。瞰撇WSSMI %i dz si孽π _睬歓蟛袈^¾担p 。Μ}驭 dz S 翻 Mi_^(鑼Μ#戦鹱 ___ 嶔+H載礮袈)鹦 VAOUMV 皿嵌賴Μ} %i^STU 。0S/0S❺snysja "?pv+ g繼竅鼯揪mn®>{瑯Η<ςί: S 8搬w ¥ αα蘅嫘蘅驗揪®π猷鹚H<卜刚I濉 梠#fisfc^fr lfg®{MDaIPQos/olo<N@sn>tsiaJ*s>pv+abt:&g:ii3I^nw_osvi!>(· H<5 emoo濉w¥ αα&^>妃獅蜜1=1职_=职飽9</,141]1濉袒猶_¥||<^旮1|#&祀獅々 。μ}鑼綻Ε龔^粥#伥_1鹚_忉9<|>搬-^卜派鹱權 掹薇龜。13}鑼隘激龜忉报鲫伥画}|您^忉^1搬"^1搬_涵隘攤龜：^舄漏码忉鹱湖， -52- 200815054

/^N t： _ < > 〇 U < S 羅 S1 ίκ r-H 搬 m 獲 稍 皿 η > PQ IX. 翁 MD ( Si 鹱 湖 皿 丑· τ-Η： > W (¾ 奮 P-値V 95% CI 0.1224 -0.06-0.51 0.3569 -0.10-0.26 0.0408 0.01-0.44 0.0841 -0.03-0.45 0.0386 0.02-0.58 0.0198 0.05-0.52 0.0751 -0.02-0.44 估計 之療效d 0.22 0.08 0.23 0.21 0.30 0.28 0.21 安慰劑 Advair Diskusb LS平均値e 1.02 η=22 0.12 η=22 0.07 η=21 0.26 η=21 0.25 η=21 0.25 η-21 0.26 η=21 _ 3。 |·^ ^ > Χ/1 1.25 η=22 0.20 η=22 0.30 η=20 0.47 η=19 0.55 η=!9 0.54 η=19 0.46 η=19 訪視 基線平均値 Η< τ—Η 濉 第7天 第14天 第21天 第28天 第35天 卜搬"fKr-搬鹱WE絮。1}鑼掹戳裝忉«娜伥@}1您_^^1濉"«<1搬獲稍掹鐵裝7 。酲15|鹳_113 。惻 fTl Isptus s fc銷(a}4IPifrsl迄稍筚«)«} 41 ¢^(贏輟揪蒜毖锭纪_)鎰丑蟛袈^皿刦兹筚«>-: 。瞰撇忉酲M>驭降si 略嶔«袈忉¾担p 。_}驭^盈潮鼷鐵^(鑼親€職鹱稍__胬州__泅)到鹦¥>00^¥皿嵚痛碰}驭降813 o os/o?(N@sn 乂 siQhicd>勾 V + 蘅骡蘅鼹你農Π制iiH<s £14|18搬^¥016蘅墟蘅駿你鬯〇职·^^^ I 搬坩條 MIIfc*N€-5flI:tl^aaIPQowos<N®sn5ts5 二 ipv+acyt:s>^_^wosviK· H<scnffl8 濉相¥05您舔圯獅氅0职wosi>(^H<r-fflI 濉相礙諒篇|1(^旮1|密舔祀_01 。蛔}鑼掹攤袈^顸鲫伥摩丨迤螩^^ -53- 200815054 在均伴隨使用及與Advair Diskus®250/5 0組合之口服 替托斯特及安慰劑組間並未觀察到在心跳速率、收縮血壓 、血清鉀或QT間期方面具有臨床上有意義之變化。再者 ，在不良情況中’在均伴隨使用吸入性 Advair Diskus® 2 50/50之口服替托斯特及安慰劑組間並未觀察到 在血清化學、血液學或尿液檢查方面具有臨床上意義之差 異。這些結果證明包含替托斯特、羥萘甲酸沙美特羅及丙 酸氟替卡松之組合療法在患者體內之安全性。 綜合本分析之結果證明替托斯特、羥萘甲酸沙美特羅 及丙酸氟替卡松之組合對增強COPD患者之支氣管擴張反 應而言爲安全而有效之療法。再者，此結果顯示當將化合 物以組合療法之一部分的形式投服時較單獨投服化合物更 有效。因此，替托斯特、羥萘甲酸沙美特羅及丙酸氟替卡 松之組合對呼吸疾病、病症或病況展現有效之治療。 本技藝之技術熟習人士可由考量此處所揭示之專利說 明書及實行本發明而明白本發明之其他較佳體系。本專利 說明書及實例係僅欲被視爲示範，本發明之範疇及精神係 由下列申請專利範圍指明。 工業應用性 本發明可用來治療或預防呼吸疾病、病症或病況，諸 如慢性阻塞性肺病（COPD)。 【圖式簡單說明】 -54- 200815054 第1圖爲顯示替托斯特及安慰劑組之谷FEVi從基線（ 給藥前第1天）開始的平均變化圖形。 第2圖爲顯示替托斯特及安慰劑組之峰FEV!從基線（ 給藥前第1天）開始的平均變化圖形。 第3圖爲顯示替托斯特及安慰劑組之FEVi的平均變 化圖形。

-55-

Claims (1)

1. 200815054 十、申請專利範園 1. 一種替托斯特（tetomilast)與至少一種Θ 2 -腎上腺素 能受體激動劑之組合於製造用於預防或治療呼吸疾病、病 症或病況的藥物上之用途。 2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該Θ 2-腎上腺 素能受體激動劑係選自沙丁胺醇（albutero1) (salbutamo1)

   、AR-C68397AA、阿福特羅（arformoterol)、班布特羅 (bambuterol)、雙甲苯喘定（bitolterol)、溴沙特羅 (broxaterol)、卡布特羅（carbuterol)、CHF-1035、克林布 特羅（clenbuterol)、多培沙明（(1〇?613111111€)、非諾特羅 (fenoterol) 福莫特羅（formoterol)、 海索那林 (hexoprenaline)、HOKU-81、伊布特羅（ibuterol)、異他林 (isoetharine)、異丙腎上腺素（isoprenaline)、KUL-1248、 左旋沙丁胺醇（levosalbutamol)、馬布特羅（mabuterol)、美 盧群（meluadrine)、間羥喘息定（metaproterenol)、諾洛米 羅（nolomirole)、奧西那林（orciprenaline)、匹布特羅 (pirbuterol)、普卡特羅（procaterol)、瑞普特羅（reproteirol) 、利米特羅（rimiterol)、利托群（ritodrine)、沙甲胺醇 (salmefamol)、沙美特羅（salmeterol)、西苯納德 (sibenadet)、舒特林諾（soterenot)、磺醯特羅（sulfonterol) 、TA-2005、特布塔林（terbutaline)、噻拉米時（tiaramide) 、妥布特羅（tiilobuterol)、腎上腺素、去甲腎上腺素、可 爾特羅（colterol)、乙基去甲腎上腺素 (ethyinorepinephrine)、異丙腎上腺素（isoproterenol)、間 -56- 200815054 經喘息定（metaproterenol)、麻黃素、GSK-597901、GSK-1 59797、GSK-678007、GSK-642444、GSK- 1 59802、(-)-2-[7(S)-[2(R)_羥基-2-(4-羥苯基）乙胺基]-5,6,7,8-四氫-2-萘 氧基]-N，N-二甲基乙醯胺氫氯酸鹽一水合物、卡莫特羅 (carmoterol)、QAB-149 及 5-[2-(5,6-二乙基氫茚-2-基胺基 )-1-羥乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基）丙基]磺醯基}乙基]胺基}乙基]-2(3H)-苯並 噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基）-2-[4-(1-苯並咪唑基）-2-甲基-2-丁胺基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄胺基）-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯並咪唑基）-2-甲基-2-丁胺基]乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-合氧基-4H-1，4-苯並噚哄-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲胺苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-合氧基-4H-1，4-苯 並噚哄-8-基]-2-[3-(4_甲氧苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、 1-[211-5-羥基-3-合氧基-411-1，4-苯並噚畊-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-合 氧基- 4H-1，4-苯並噚哄-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基）-1，2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁胺基}乙醇、5…羥基-8-(1-羥基-2-異丙胺基丁基）-2Η-1，4-苯並噚哄-3-(4H)-酮、1-(4-胺基-3-氯-5-三氟甲苯基）-2-(第三丁胺基）乙醇或1-(4-乙氧羰胺 基-3-氰基-5-氟苯基）-2-(第三丁胺基）乙醇。 3 ·如申請專利範圍第2項之用途，其中該0 2_腎上腺 素能受體激動劑爲沙美特羅。 4·如申請專利範圍第3項之用途，其中該2_腎上腺 素能受體激動劑爲羥萘甲酸沙美特羅（salmeterol -57- 200815054 xinafo ate) ° 5 ·如申請專利範圍第2項之用途，其中該θ 2-腎上腺 素能受體激動劑爲沙丁胺醇。 6·如申請專利範圍第5項之用途，其中該/3 2_腎上腺 素能受體激動劑爲沙丁胺醇之立體異構物。 7·如申請專利範圍第1項之用途，其中該θ 2_腎上腺 素能受體激動劑爲長效性Θ 2_腎上腺素能受體激動劑。 8.如申請專利範圍第1項之用途，其中該Θ 2_腎上腺 素能受體激動劑爲短效性/3 2-腎上腺素能受體激動劑。 9·如申請專利範圍第1項之用途，其中該替托斯特及 点2_腎上腺素能受體激動劑係欲同時、分別或依序投服。 I 〇 ·如申請專利範圍第1項之用途，其中該替托斯特 係欲經口投服。 II ·如申請專利範圍第1項之用途，其中該Θ 2 _腎上腺 素能受體激動劑係欲經由吸入投服。 12·如申請專利範圍第1項之用途，其中係欲投服每 劑量約2 5毫克至約1 〇 〇毫克之替托斯特。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之用途，其中係欲投服每 劑量約25微克至約800微克之々2-腎上腺素能受體激動劑 〇 1 4 ·如申請專利範圍第3項之用途，其中係欲投服每 劑量約25毫克至約1〇〇毫克之替托斯特及每劑量約25微 克至約8 0 0微克之沙美特羅。 1 5 .如申請專利範圍第5項之用途，其中係欲投服每 -58- 200815054 劑量約25毫克至約1 〇〇毫克之替托斯特及每劑量約25微 克至約800微克之沙丁胺醇。 16·—種替托斯特、至少一種0 2-腎上腺素能受體激動 劑及至少一種抗發炎性類固醇之組合於製造用於預防或治 療呼吸疾病、病症或病況的藥物上之用途。

   1 7.如申請專利範圍第16項之用途，其中該抗發炎性 類固醇係選自二丙酸艾可美松（alcolmetasone dipropionate)、倍氯米松（beclomethasone)、布地奈德 (budesorxide)、丙酸布替可特（butixocort propionate)、環 索奈德（ciclesonide)、三甲基乙酸氯可托龍（cl〇cort〇l〇ne pivalate)、 地夫可特 （deflazacort)、 地塞米松 (dexamethasone)、軟脂酸地塞米松（dexamethasone palmitoate)、憐酸納地塞米松（dexamethasone sodium phosphate)、丙酸地潑羅酮（deprodone propionate)、非美 松龍（fimexolone)、丙酮化氟新龍（fluocinolone acetonide) 、氟新諾能（fluocinonide)、氟尼縮鬆（|*1111^3〇11(16)、氟替 卡松（fluticasone)、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate) 、丙酸鹵倍他索（halobetasol propionate)、醋酸鹵潑尼松 (halopredone acetate)、鹵米松（]^1〇11161&3〇1^)、氫化可體 松（hydrocortisone)、醋丙氫化可體松（hydrocortisone aceponate)、醋酸氫化可體松（hydrocortisone acetate)、號 拍酸鈉氫化可體松（hydrocortisone sodium succinate)、普 丁酸氫化可體松（hydrocortisone probutate)、依磺酸氯替 潑諾 （loteprednol etabonate)、 甲基潑尼松龍 -59- 200815054 (methylprednisolone)、 醋 丙 甲 基 潑 尼 松龍 (methylprednisolone aceponate)、磺庚甲基甲基潑尼松龍 (methylprednisolone suleptanate)、莫米松（mometasone)、 萘非可特（naflocort)、潑尼松（prednisone)、潑尼松龍 (prednisolone) 法尼酸潑尼松龍（p r e d n i s 〇 1 〇 n e farnesylate)、磷酸鈉潑尼松龍（prednisolone sodium phosphate)、潑尼卡酯（prednicarbate)、利美索龍 (rimexolone)、羅氟奈德（rofleponide)、曲安西龍 (triamcinolone)、替潑尼旦（tipredane)、6α，9β -二氟-17α-[(2-呋喃羰基）氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-合氧基-雄-1，4-二烯-17b-羧硫代酸 S-氟甲酯、6α，90-二氟- ΙΙβ-羥基-16α-甲基-3-合氧基-17 /3-丙醯氧基-雄-1，4-二烯-17β-羧硫 代酸S-(2-合氧基-四氫呋喃-3S-基）酯、RPR-106541或5Τ-126(SSP-Torii)。 18·如申請專利範圍第17項之用途，其中該抗發炎性 類固醇爲氟替卡松。 1 9·如申請專利範圍第1 8項之用途，其中該抗發炎性 類固醇爲丙酸氟替卡松。 2 0.如申請專利範圍第16項之用途，其中該/3 2-腎上 腺素能受體激動劑係選自沙丁胺醇 （salbutamol)、AR-C6 83 9 7 AA、阿福特羅、班布特羅、雙甲苯喘定、溴沙特 羅、卡布特羅、CHF- 1 03 5、克林布特羅、多培沙明、非諾 特羅、福莫特羅、海索那林、HOKU-81、伊布特羅、異他 林、異丙腎上腺素、KUL-1248、左旋沙丁胺醇、馬布特羅 -60- 200815054 、美盧群、間經喘息定、諾洛米羅、奧西那林、匹布特羅 、普卡特羅、瑞普特羅、利米特羅、利托群、沙甲胺醇、 沙美特羅、西苯納德、舒特林諾、磺醯特羅、TA-2005、 特布塔林、噻拉米時、妥布特羅、腎上腺素、去甲腎上腺 素、可爾特羅、乙基去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、間羥 喘息定、麻黃素、GSK-59790 1、GSK- 1 59797、GSK， 678 007、GSK-642444、GSK- 1 59802、（ -) - 2 - [ 7 ( S ) - [ 2 (R)-羥 基-2-(4-羥苯基）乙胺基卜5,6,7,8_四氫-2-萘氧基]-N，N-二甲 基乙醯胺氫氯酸鹽一水合物、卡莫特羅（carmoterol)、 QAB-149及5-[2-(5,6-二乙基氫茚-2-基胺基）-卜羥乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基） 丙基]磺醯基}乙基]胺基}乙基]-2(3H)-苯並噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基）-2-[4-(1-苯並咪唑基）-2-甲基-2-丁胺基]乙醇 、1·[3-(4-甲氧基苄胺基>4-羥苯基]-2-[4-(l-苯並咪唑基）-2-甲基-2-丁胺基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-合氧基-4Η·1，4-苯 並噚哄-8-基]-2-[3-(4-Ν，Ν-二甲胺苯基）-2-甲基-2-丙胺基] 乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-合氧基-4H-1，4-苯並噚哄-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-合氧基-4H-1，4-苯並噚哄-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧苯基）-2-甲 基-2-丙胺基]乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-合氧基-4H-1，4-苯並噚 哄-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基）-l，2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁胺基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙胺基丁基）-2H-1,4-苯並噚畊-3-(4H)-酮、1-(4-胺基-3-氯-5-三氟甲苯基）-2-(第三丁胺基）乙醇或1-(4-乙氧羰胺基-3-氰基-5-氟苯基 -61 - 200815054 )-2-(第三丁胺基）乙醇。 2 1 .如申請專利範圍第 腺素能受體激動劑爲沙美特 22. 如申請專利範圍第 腺素能受體激動劑爲羥萘甲 23. 如申請專利範圍第 腺素能受體激動劑爲沙丁胺 24. 如申請專利範圍第 腺素能受體激動劑爲沙丁胺 25. 如申請專利範圍第 腺素能受體激動劑爲長效性 26. 如申請專利範圍第 腺素能受體激動劑爲短效性 27. 如申請專利範圍第 腺素能受體激動劑爲沙美特 卡松。 2 8 .如申請專利範圍第 腺素能受體激動劑爲羥萘甲 醇爲丙酸氟替卡松。 29. 如申請專利範圍第 、沒2-腎上腺素能受體激動 、分別或依序投服。 30. 如申請專利範圍第 係欲經口投服。 項之用途，其中該々腎上 〇 項之用途，其中該θ 2·腎上 沙美特羅。 項之用途，其中該々t腎上 〇 項之用途，其中該卢2_腎上 之立體異構物° 項之用途，其中該Θ 腎上 2-腎上腺素能受體激動劑。 項之用途，其中該/5 2-腎上 2-腎上腺素能受體激動劑。 項之用途，其中該Θ 2-腎上 且該抗發炎性類固醇爲氟替 項之用途，其中該沒腎上 沙美特羅且該抗發炎性類固 項之用途，其中該替托斯特 及抗發炎性類固醇係欲同時 項之用途，其中該替托斯特 -62 - 200815054 3 1 ·如申請專利範圍第1 6項之用途，其中該0 2_腎上 腺素能受體激動劑係欲經由吸入投服。 32·如申請專利範圍第16項之用途，其中該抗發炎性 類固醇係欲經由吸入投服。 3 3 ·如申請專利範圍第1 6項之用途，其中係欲投服每 劑量約25毫克至約100毫克之替托斯特。 3 4 ·如申請專利範圍第1 6項之用途，其中係欲投服每 劑量約25微克至約800微克之々2-腎上腺素能受體激動劑 〇 3 5 .如申請專利範圍第1 6項之用途，其中係欲投服每 劑量約2 5微克至約2 0 0 0微克之抗發炎性類固醇。 3 6 ·如申請專利範圍第1 8項之用途，其中係欲投服每 劑量約25毫克至約100毫克之替托斯特及每劑量約25微 克至約2000微克之氟替卡松。 37·如申請專利範圍第2 3項之用途，其中係欲投服每 劑量約25毫克至約100毫克之替托斯特及每劑量約25微 克至約8 00微克之沙丁胺醇。 3 8.如申請專利範圍第27項之用途，其中係欲投服每 劑量約25毫克至約100毫克之替托斯特、每劑量約25微 克至約800微克之沙丁胺醇及每劑量約25微克至約20 00 微克之氟替卡松。 3 9.如申請專利範圍第1至38項中任一項之用途，其 中該呼吸疾病、病症或病況係選自氣喘病、急性呼吸窘迫 症候群、慢性或急性支氣管縮小、慢性阻塞性肺病（COPD) -63- 200815054 、支氣管炎、肺氣腫、塵肺症、小氣道阻塞、竇炎、支氣 管擴張症或鼻炎。 40·如申請專利範圍第1至38項中任一項之用途，其 中該呼吸疾病爲慢性阻塞性肺病（COPD)。 41·如申請專利範圍第1至38項中任一項之用途，其 中欲接受給藥之患者將具有穩定狀態之替托斯特的血漿水 準。 _ 42·—種用於預防或治療呼吸疾病、病症或病況之藥 學組成物，其包含替托斯特及至少一種Θ 2-腎上腺素能受 體激動劑。 43·如申請專利範圍第42項之藥學組成物，其中該石 2-腎上腺素能受體激動劑係選自沙美特羅或沙丁胺醇。 4 4 .如申請專利範圍第4 2項之藥學組成物，其包含約 25毫克至約100毫克之替托斯特及約25微克至約8〇〇微 克之/3 2-腎上腺素能受體激動劑。 φ 4 5 ·如申請專利範圍第42項之藥學組成物，其進一步 包含至少一種抗發炎性類固醇。 β 46.如申請專利範圍第45項之藥學組成物，其中該0 2 -腎上腺素能受體激動劑係選自沙美特羅或沙丁胺醇且其 * 中該抗發炎性類固醇爲氟替卡松。 47·如申請專利範圍第45項之藥學組成物，其包含約 2 5毫克至約1 0 0毫克之替托斯特、約2 5微克至約8 〇 〇微 克之/5 2 -腎上腺素能受體激動劑及約2 5微克至約2 0 0 0微 克之抗發炎性類固醇。 -64-