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TW201542207A - 嚴重氣喘治療劑 - Google Patents

嚴重氣喘治療劑 Download PDF

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TW201542207A
TW201542207A TW103134193A TW103134193A TW201542207A TW 201542207 A TW201542207 A TW 201542207A TW 103134193 A TW103134193 A TW 103134193A TW 103134193 A TW103134193 A TW 103134193A TW 201542207 A TW201542207 A TW 201542207A
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TW
Taiwan
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drug
treatment
tetomilast
acceptable salt
severe asthma
Prior art date
Application number
TW103134193A
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English (en)
Inventor
Hisashi Nagamoto
Naoji Kimura
Kounori Kotosai
Keiko Karasutani
Norio Kanda
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
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Abstract

本發明之課題在於提供一種對嚴重氣喘治療有用的藥劑。本發明是有關於一種含有替托米斯特(Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽的嚴重氣喘治療劑等。

Description

嚴重氣喘治療劑 發明領域
本發明是有關於一種嚴重氣喘治療劑。
發明背景
氣喘在世界上約有3億人的患者，其中每年有25萬人死亡，加上其盛行率現在也持續增加中，因此被認為是地球規模的健康問題(非專利文獻1)。
氣喘治療的目的是控制與疾病相關的臨床症狀，及維持其狀態；從這樣的思考看來，在GINA中是依據「是否能以藥劑控制症狀」將患者的疾病狀態分類為5個治療步驟(非專利文獻2)。依據此分類，雖然幾乎所有氣喘患者都被分類到可用β促效劑與低用量的抗炎劑充分控制的一個患者亞型(治療步驟1-3)，但另一方面，還是存在有下述被分類為治療步驟4-5之其他的患者亞型：僅佔極少之(氣喘患者中約5%)(非專利文獻3)為了控制臨床症狀需要高用量的藥劑，或者即便使用高用量的藥劑仍無法維持臨床症狀的控制，氣喘症狀/急性惡化或氣道阻塞頻發者。此亞型與治療步驟1-3之氣喘亞型有所區別，在歐洲呼吸學會 (European Respiratory Society；ERS)/美國胸腔學會(American Thoracic Society；ATS)治療指引中，稱為嚴重氣喘，被認為是重大的未滿足需求之一(非專利文獻4)。
迄今為了開發嚴重氣喘的治療方法，進行使用疾病模式及患者的組織等的探討，關於嚴重氣喘之特性之一的類固醇抵抗性，雖有報告指出IFN-γ、IL-2/IL-4、IL-17、膠原蛋白，或者IL-33作用於呼吸道平滑肌及白血球而引起對類固醇反應性低下之呼吸道過敏性或肺炎(非專利文獻5-9)，但疾病狀態的本質仍舊未明，且尚未確立出有效的治療法。此外，僅能藉最高用量的類固醇來控制症狀的患者，暴露於因類固醇所造成之嚴重副作用的危險中，以嚴重氣喘為未解決之醫療上的問題點而言，有效新藥的開發熱切地受到期望。
一般知道替托米斯特(Tetomilast)或其鹽具有活性氧(O2 -)產生抑制作用、細胞素產生抑制作用、附著抑制作用、慢性阻塞性肺疾病治療作用及MMP-2及/或MMP-9阻礙作用(例如，專利文獻1-4)。
然而，關於替托米斯特(Tetomilast)或其鹽對嚴重氣喘之治療有效則是完全未知。
先行技術文獻 專利文獻
[專利文獻1]日本專利特開平5-51318號公報
[專利文獻2]日本專利特開平10-152437號公報
[專利文獻3]日本專利特開2003-104890號公報
[專利文獻4]國際公開公報第2009/113736號
非專利文獻
[非專利文獻1] J Allergy Clin Immunol 2010；126(5)：926-38.
[非專利文獻2] Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014(revision)
[非專利文獻3] Am J Respir Crit Care Med 2000；162(6)：2341-51.
[非專利文獻4] Eur Respir J. 2014；43(2)：343-73
[非專利文獻5] J Immunol. 2009；182(8)：5107-5115.
[非專利文獻6] J Immunol. 1993；151(7)：3460-3466.
[非專利文獻7] Eur Respir J. 2012；39(2)：439-445.
[非專利文獻8] Eur Respir J. 2011；37(1)：173-182.
[非專利文獻9] Nat Commun. 2013；4：2675.
發明概要
本發明是以提供一種對嚴重氣喘有用的藥劑為課題。
如上所述，氣喘與嚴重氣喘可依定義作明確的區別，對氣喘治療有效的藥物無法展現充分效果的患者則被視為嚴重氣喘的患者。在此之中，本發明者等製備表現嚴重氣喘症狀的動物模式，使用該動物模式反覆致力研究的 結果，令人驚訝地發現了替托米斯特(Tetomilast)對嚴重氣喘展現出極高的治療效果。本發明就是基於這樣的知識而完成者。
本發明提供下述項1至17之嚴重氣喘治療劑(伴有類固醇依賴性或類固醇抵抗性，用於治療以既存治療藥而言效果不足之氣喘患者的藥品等(以下，有時亦將該等總稱為「本發明之藥品」))。
項1. 一種嚴重氣喘治療劑，含有替托米斯特 (Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽。
項2. 如前述項1所記載之治療劑，前述嚴重氣喘治療劑為伴有類固醇依賴性或抵抗性之呼吸道過敏性抑制劑。
項3. 如前述項1所記載之治療劑，其中嚴重氣喘為伴有類固醇依賴性或抵抗性之氣喘。
項4. 一種藥品，含有替托米斯特(Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽，是用於治療以既存治療藥效果不足的氣喘患者。
項5. 如前述項4所記載之藥品，其中既存治療藥為高用量的吸入類固醇藥。
項6. 如前述項4所記載之藥品，其中既存治療藥為高用量的吸入類固醇藥、長時間作用性β2刺激藥、白三烯素受體拮抗劑及茶鹼緩釋製劑。
項7. 如前述項4所記載之藥品，其中既存治療藥為高用量的吸入類固醇藥、長時間作用性β2刺激藥、白三 烯素受體拮抗劑、茶鹼緩釋製劑及經口類固醇藥。
項8. 如前述項4所記載之藥品，其中既存治療藥為高用量的吸入類固醇藥、長時間作用性β2刺激藥、白三烯素受體拮抗劑、茶鹼緩釋製劑、經口類固醇藥及抗IgE抗體。
項9. 一種藥品，含有替托米斯特(Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽，是用於即便以GINA分類步驟4之治療仍效果不足之患者的治療。
項10. 一種藥品，含有替托米斯特(Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽，是用於治療即便以GINA分類步驟5之治療仍效果不足之患者的治療。
項11. 一種嚴重氣喘的治療方法，是包含對需要嚴重氣喘之治療的患者，投予治療上有效量的替托米斯特(Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽。
項12. 一種將替托米斯特(Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽用於作為治療嚴重氣喘的藥品之用途。
項13. 一種替托米斯特(Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽，是用以使用在嚴重氣喘之治療上。
項14. 一種替托米斯特(Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽用於製造藥品的用途，該藥品是用於治療嚴重氣喘。
項15. 一種嚴重氣喘治療劑，含有由6-[2-(3,4-二乙氧基苯)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸及其鹽，以及該等之溶劑合物所構成之群所選出之至少1種。
項16. 如前述項15所記載之嚴重氣喘治療劑，含有由6-[2-(3,4-二乙氧基苯)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸酐A型結晶、6-[2-(3,4-二乙氧基苯)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸酐B型結晶、6-[2-(3,4-二乙氧基苯)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸酐C型結晶、6-[2-(3,4-二乙氧基苯)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸水合物結晶及6-[2-(3,4-二乙氧基苯)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸乙腈合物結晶所構成之群所選出之至少一種。
項17. 如前述項1至3、15或16之任一者所記載之嚴重氣喘治療劑、前述項4至10之任一者所記載之藥品、前述項11所記載之方法、前述項12或14所記載之使用、前述項13所記載之替托米斯特(Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽，其中替托米斯特(Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽為替托米斯特(Tetomilast)無水物A型結晶。
本發明之藥品含有替托米斯特(Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽。所謂替托米斯特(Tetomilast)是指6-[2-(3,4-二乙氧基苯)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸、或2-(3,4-二乙氧基苯)-4-(2-羧-6-吡啶基)噻唑之名稱所代表之化合物。再者，以下，有時亦將「替托米斯特(Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽」單以「替托米斯特(Tetomilast)等」稱之。
替托米斯特(Tetomilast)為公知的化合物，例如，可藉由日本專利特開平5-51318號公報所記載之方法等來製造。
替托米斯特(Tetomilast)之藥學上可容許之鹽，可 藉由使醫學上可容許之鹼性化合物對替托米斯特(Tetomilast)作用而容易地獲得。作為該鹼性化合物可舉例如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等的碳酸鹽；氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物；氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鎂等的鹼土金屬氫氧化物等。又，替托米斯特(Tetomilast)之藥學上可容許之鹽，可令醫學上可容許之酸性化合物對替托米斯特(Tetomilast)作用而容易地獲得。作為該酸性化合物可舉例如：硫酸、硝酸、鹽酸、磷酸、溴化氫酸等的無機酸；醋酸、對甲苯磺酸、乙磺酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、安息香酸等的有機酸。
替托米斯特(Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽亦可為由替托米斯特(Tetomilast)或其鹽與溶媒分子所構成之溶劑合物。作為該溶劑合物可舉例如，替托米斯特(Tetomilast)等的水合物、醇合物(甲醇合物、乙醇合物、異丙醇合物等)、乙腈合物。較佳的是，替托米斯特(Tetomilast)等的溶劑合物為替托米斯特(Tetomilast)的水合物、替托米斯特(Tetomilast)的乙腈合物。
本發明之藥品所含有之替托米斯特(Tetomilast)等可為公知的形態，替托米斯特(Tetomilast)等為固體時，為含有非晶質或公知之結晶多形者。作為該結晶多形，可舉例如日本專利特開2007-277235號公報所記載之替托米斯特(Tetomilast)無水物A型結晶、替托米斯特(Tetomilast)無水物B型結晶、替托米斯特(Tetomilast)無水物C型結晶、 替托米斯特(Tetomilast)一水合物結晶、替托米斯特(Tetomilast)一乙腈合物結晶等。
在本發明中，所謂嚴重氣喘是指，為了防止形成在GINA及ERS/ATS等各治療指引所定義之「控制不良」的狀況，除了高用量的吸入類固醇外要再加上利用長時間作用型β2刺激劑及白三烯素受體拮抗劑及茶鹼緩釋製劑等的長期管理藥之治療的氣喘，或者儘管經上述治療仍「控制不良」的氣喘。
上述治療指引之「控制不良」及「高用量的吸入類固醇」在GINA(表1及2)及ERS/ATS(表3及4)中註明為以下之定義。
※表中、CFC表示氟氯碳化物推進劑、HFA表示氫氟烷推進劑、DPI表示吸入用散劑(乾粉吸入劑)。
因此，具體而言，在GINA中，若不實施表5所示之治療步驟4至5則無法控制症狀，或者即便藉由該等治療仍控制不良的情況，就被定義為「嚴重氣喘」。
※表中、ICS表示吸入皮質類固醇、SABA表示短時間作用性β2刺激藥、LTRA表示白三烯素受體拮抗劑、LABA表示長時間作用性β2刺激藥、抗IgE 表示抗免疫球蛋白E抗體治療、OCS表示經口皮質類固醇。
另一方面，在ERS/ATS中，定義有如表6之嚴重氣喘。
在本發明中，作為類固醇藥，以皮質類固醇為佳。作為皮質類固醇可列舉如：培尼皮質醇、培尼皮質酮、丙酸布替可特(Butixocort propionate)、RPR-106541、Flunisolide、貝可皮質醇、特安皮質醇、亞丁皮質醇、氟替皮質醇、Mometasone、環索奈德(Ciclesonide)、Rofleponide、ST-126、地塞米松(dexamethasone)、6α、9α-二氟-17α-[(2-喃基羰)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-羧硫代酸(S)-氟甲基酯、6α、9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙醯氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-羧硫代酸(S)-(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯、二氯乙酸依替潑諾(Etiprednol dicloacetate)(BNP-166)等，可為該等之外消旋體、鏡像異構物或非鏡像異構物，亦可為藥理學上可容許之鹽、衍生物及/或溶劑合物(水合物等)。
在本發明中，作為長時間作用性β2刺激藥，可列 舉如：阿布帖醇、巴布妥(Bambuterol)、比托特羅(Bitolterol)、溴沙特羅(Broxaterol)、卡布特羅(Carbuterol)、克倫特羅(Clenbuterol)、酚丙喘寧(Fenoterol)、福莫特羅(Formoterol)、海索那林(Hexoprenaline)、異丁特羅(Ibuterol)、喘息定(Isoetarine)、Isoprenaline(異丙腎上腺素)、左旋沙丁胺醇、馬布特羅(Mabuterol)、美盧君(Meluadrine)、間羥異丙腎上腺素(Metaproterenol)、奧西普那林(Orciprenaline)、吡布特羅(Pirbuterol)、普卡妥(procaterol)、瑞普特羅(Reproterol)、TD3327、立托啶、沙美特羅(Salmeterol)、沙甲胺醇(Salmefamol)、索特瑞醇(Soterenol)、磺醯特羅(Sulfonterol)、噻拉米特(Tiaramide)、特布泰林、特布特羅(Tolubuterol)、CHF-4226(=TA2005、或卡莫特羅(Carmoterol))HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯)-乙胺]-己氧基}-丁基)-苯磺醯胺、5-[2-(5,6-二乙基-二氫茚-2-基胺)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯乙氧)丙基]碸}乙基]-胺}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羥基苯)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基胺]乙醇、1-[3-(4-甲氧苄-胺)-4-羥基苯]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基胺]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯)-2-甲基-2-丙基胺]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-n-丁基氧基苯)-2-甲基-2-丙基胺]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯並噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基胺}乙醇、5-羥基-8-(1- 羥基-2-異丙基胺丁基)-2H-1,4-苯並噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-胺-3-氯-5-三氟甲基苯)-2-t-丁基胺)乙醇、1-(4-乙氧羰基胺-3-氰基-5-氟苯)-2-(t-丁基胺)乙醇、N-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯-乙胺)-苯]-乙胺}-乙基)-苯]-甲醯胺等，可為該等之外消旋體、鏡像異構物、或非鏡像異構物，亦可為藥理學上可容許之鹽及/或溶劑合物(水合物等)。
在本發明中，所謂短時間作用性β2刺激藥可列舉如沙丁胺醇、普卡妥(procaterol)、酚丙喘寧(fenoterol)等，該等可為外消旋體、鏡像異構物、或非鏡像異構物，亦可為藥理學上可容許之鹽及/或溶劑合物(水合物等)。
在本發明中，所謂白三烯素受體拮抗劑可列舉如：普倫魯卡司特(Pranlukast)水合物、蒙特魯卡司特(Montelukast)、札何司特(Zafirlukast)、塞曲司特(seratrodast)、MCC-847、KCA-757、CS-615、YM-158、L-740515、CP-195494、LM-1484、RS-635、A-93178、S-36496、BIIL-284、ONO-4057等。
在本發明中，所謂抗免疫球蛋白E抗體可舉如奧馬佐單抗(Omalizumab)等。
在本發明中，所謂類固醇抵抗性是表示對類固醇的反應性低下的狀態，因遺傳的因素或環境壓力因素所造成之類固醇感受性的低下，或類固醇受體之機能或者量減弱等原因造成不因類固醇藥而改善症狀的情況當然也包含在內。
又，本發明中的嚴重氣喘除了儘管利用類固醇藥 治療仍持續控制不良之上述類固醇抵抗性的情況以外，亦包含因類固醇藥之減量或停藥所造成之氣喘控制惡化等類固醇依賴性的情況。
是否為類固醇抵抗性之判斷，例如，可藉由本發明之實施例的方法來評價。
本發明之藥品對嚴重氣喘有效。特別是，對表現類固醇抵抗性之呼吸道過敏性及呼吸道炎症之抑制有效。又，本發明之藥品，對以既存治療藥而言效果不足的氣喘患者之治療、即便是GINA分類步驟4之治療亦效果不足的氣喘患者的治療、或即便是GINA分類步驟5之治療亦效果不足的氣喘患者之治療也都有效。進一步而言，本發明之藥品對支氣管氣喘(限於即便以既存治療仍無法控制氣喘症狀之難治的患者)之治療亦為有效。
又，本發明之藥品對即便併用高容量之吸入類固醇藥及複數種氣喘治療藥症狀亦不安定的情況，是有效的。
本發明之藥品可以一般藥品製劑的形態來使用。製劑是使用通常使用的充填劑、增量劑、黏合劑、潤濕劑、崩散劑、表面活性劑、潤滑劑等的稀釋劑或者賦形劑來調製。
作為該藥品製劑，可依治療目的來選擇各種形態，其代表性的形態可舉如：錠劑、丸劑、散劑、液劑、懸液劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、注射劑(液劑、懸液劑等)等。
在成形為錠劑形態時，可廣泛使用該領域迄今所熟知之各種品項作為載劑。就其例子而言，例如可使用乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等的賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯啶酮等黏合劑；乾燥澱粉、藻酸鈉、洋菜粉、昆布醣粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類、月桂硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖等的崩散劑；蔗糖、硬酯、可可脂、氫化油等的崩壞抑制劑；第4級銨鹼基、月桂硫酸鈉等的吸收促進劑；甘油、澱粉等的潤濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、皂土、膠質氧化矽等的吸附劑；精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇等的潤滑劑等。進一步，錠劑可為視需要施予一般的包衣之錠劑，例如糖衣錠、明膠被包錠、腸溶衣錠、膜衣錠或者二重錠、多層錠。
在成形為丸劑之形態時，可廣泛使用在該領域迄今所熟知之各種品項作為載劑。就其例子而言，可使用例如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石等的賦形劑、阿拉伯膠粉、黃蓍樹膠粉、明膠、乙醇等的黏合劑、昆布醣、洋菜等的崩散劑等。
在成形為栓劑之形態時，可廣泛使用在該領域迄今所熟知之各種品項作為載劑。就其例子而言，可使用例如聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇的酯類、明膠、半合成甘油酯等。
膠囊劑是依常法將一般的有效成分化合物與上述所例示之各種載劑混合並充填於硬質膠囊、軟質膠囊等來調製。
要調製為注射劑時，液劑、乳劑及懸液劑宜經殺菌，且與血液為等張，在成形為該等形態時，可使用該領域所慣用之全品項來作為稀釋劑，例如可使用水、乙醇、聚乙二醇(Macrogol)、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類等。再者，此時為了調製等張性溶液，亦可使藥品製劑中含有充分量的食鹽、葡萄糖或者甘油，又亦可添加一般的助溶劑、緩衝劑、舒緩劑等。
可視需要可使藥品製劑中進一步含有著色劑、保存劑、香料、風味劑、甘味劑等其他藥品。
在將本發明之有效成分化合物液化時，例如可將該化合物溶解於液態載劑中。作為液態載劑，可舉例如水、鹽水、有機溶劑等，該等之中尤其以水為佳。又，溶解時，可適宜添加分子量200至5000的聚乙二醇、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯等的界面活性劑、鈉羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇等。
在將本發明之有效成分化合物粉末化時，可依常法進行粉末化，例如宜將乳糖、澱粉等一起製成微粉末，以形成均勻混和物的方式攪拌來調製粉末劑。
就本發明之治療劑中應含有之有效成分(替托米斯特(Tetomilast)等)的量而言，雖可不受限定地從廣範圍來 適宜選擇，但通常宜設為佔製劑組成物中約1至70重量%。
本發明之藥品的投予方法並無特別限制，可以適合各種製劑形態、患者年齡、性別等其他條件、疾病的程度等的方法來投予。例如在錠劑、丸劑、液劑、懸液劑、乳劑、顆粒劑及膠囊劑的情形，可經口投予。又，在注射劑的情形，可單獨或與葡萄糖胺基酸等一般的補液混合來進行靜脈內投予，進一步可視需要單獨的投予至肌肉內、皮內、皮下或者腹腔內。在栓劑的情形則是直腸內投予。
本發明之治療劑的投予量雖可依用法、患者年齡、性別等其他條件、疾病的程度等來適宜選擇，但通常有效成分化合物的量，每1日每1kg體重，是以約0.2至200mg左右為佳。
依據本發明，可提供一種對嚴重氣喘之治療有效的藥劑。特別是，提供一種對伴有類固醇抵抗性之呼吸道過敏性的抑制及對伴有類固醇抵抗性之氣喘的治療極為有效的藥劑。
進一步，本發明由於從低用量開始就有效果，故幾乎沒有副作用，即便在容忍性及安全性的點亦為優秀。
【圖1】表示試驗例1之呼吸道過敏性(AHR)之測定結果的圖。
以下揭露製造例及試驗例。惟，本發明並非受以下例示者所限定。
較佳實施例之詳細說明
製造例1
依據日本專利特開2007-277235號公報所記載之方法，製造出6-[2-(3，4-二乙氧基苯)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸酐A型結晶(以下稱「化合物A」)。利用粉末X-射線繞射光譜，確認了化合物A為替托米斯特(Tetomilast)的無水物A型結晶。
試驗例1
<疾病模式的製作>
作為抗原將卵白蛋白(Ovalbumin)對小鼠(日本Charles River、Balb/c、雌性、8週齡)進行敏感化處理，依以下的順序製作出具有類固醇抵抗性之呼吸道過敏性的小鼠氣喘模式。再者，試藥是使用下述者。
OVA：Sigma公司製及/或Hyglos GmbH公司製卵白蛋白
Alum：LSL公司製氫氧化鋁膠
IFN-γ：PeproTech公司製干擾素γ
LPS：Sigma公司製脂多醣
地塞米松(dexamethasone)：Sigma公司製
黃蓍樹膠：鈴粉末藥品股份公司製
於基準日(第0日)及第7日在所有小鼠的腹腔內投予OVA/Alum(OVA：0.5mg/mL；Alum：8mg/mL)溶液200μL，進行了抗原敏感化處理。進行了使該等小鼠在第21天、 第28天、第35天、第42天及第49天起連續3天(惟僅第35天連續2天)，30分鐘/天，吸入以超音波霧化器(歐姆龍(Omron)公司製)霧化之10mg/mL OVA溶液來進行抗原曝露。於第37天在麻醉下在所有動物的呼吸道內投予了50μL的IFN-γ/LPS溶液(IFN-γ：30μg/mL；LPS：1μg/mL)。將於第38天所測定之呼吸道過敏性(AHR)與體重作為指標，利用層別無作為化法將小鼠分為(1)溶媒群(n=6)、(2)類固醇群(n=11)、(3)被驗物質群(n=11)3群。
呼吸道過敏性的測定
在第31天、第38天及第52天，於無麻醉狀態下令其吸入0至20mg/mL的甲基膽鹼(MCh)，使用呼吸機能解析系統/PULMOS-1測定特異的呼吸道阻力(sRaw)來調查AHR。針對每個個體，將使其吸入5、10及20mg/mL MCh時之sRaw以自0mg/mL MCh之sRaw值之變化量(△sRaw值)的形式計算之，以△sRaw之MCh濃度依賴性來表現AHR。
化合物之投予
分別從第21天、第28天、第35天、第42天及第49天起連續3天(即，連續3天/週，共5週)，在上述OVA吸入曝露的約1小時前將投予化合物經口投予(惟，僅在不進行OVA吸入曝露的第37天是在IFN-γ/LPS溶液之呼吸道內投予的約1小時前經口投予)。從第21天、第28天及第35天開始的3週(即，第21、22、23、28、29、30、35、36及37天)，對全部動物投予屬類固醇之地塞米松(dexamethasone)1mg/kg作為投予化合物。從將小鼠分群後之第42天起的2週，作為投予化 合物，分別對各(1)溶媒群投予屬溶媒之黃蓍樹膠；(2)類固醇群投予地塞米松(dexamethasone)1mg/kg(3)被驗物質群投予化合物A 1mg/kg。
<試驗結果>
試驗結果為了探討再現性而由2個獨立的試驗結果構成。在被驗物質群中2個試驗分別有1例，合計2例的動物死亡之故，在第52天之例數成為n=9。
將第52天之各群的AHR表示於圖1。再者，圖1的結果以平均±標準誤差(mean±SE)來表示，各AHR之比較用Repeated measures ANOVA(Tukey-Kramer檢定)來進行。p值未滿5%的情況，在統計學上視為顯著。
在(1)溶媒群與(2)類固醇群之間比較AHR的結果，從p=0.9832的結果看來，在兩群間並未觀察到差異，因此本模式是表現具有類固醇抵抗性之呼吸道過敏性的小鼠氣喘模式。另一方面，將(3)被驗物質群的AHR與(1)溶媒群或者(2)類固醇群比較之結果，p值分別為p=0.0043(溶媒群對被驗物質群)、p=0.0033(類固醇群對被驗物質群)，不管是與哪一群比較都顯示了顯著的低值。
從以上的試驗結果，顯示出在表現類固醇無法抑制之呼吸道過敏性的小鼠氣喘模式中，化合物A顯著地抑制呼吸道過敏性。
比較例1
以與上述試驗例1相同的方法，檢討了具代表性之PDE4阻礙劑的羅氟斯特(Roflumilast)的效果，但並未觀察 到顯著之呼吸道過敏性的抑制作用。

Claims (14)

  1. 一種嚴重氣喘治療劑，含有替托米斯特(Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽。
  2. 如請求項1之治療劑，前述嚴重氣喘治療劑為伴有類固醇依賴性或抵抗性之呼吸道過敏性抑制劑。
  3. 如請求項1之治療劑，其中嚴重氣喘為伴有類固醇依賴性或抵抗性之氣喘。
  4. 一種藥品，含有替托米斯特(Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽，是用於治療以既存治療藥效果不足的氣喘患者。
  5. 如請求項4之藥品，其中既存治療藥為高用量的吸入類固醇藥。
  6. 如請求項4之藥品，其中既存治療藥為高用量的吸入類固醇藥、長時間作用性β2刺激藥、白三烯素受體拮抗劑及茶鹼緩釋製劑。
  7. 如請求項4之藥品，其中既存治療藥為高用量的吸入類固醇藥、長時間作用性β2刺激藥、白三烯素受體拮抗劑、茶鹼緩釋製劑及經口類固醇藥。
  8. 如請求項4之藥品，其中既存治療藥為高用量的吸入類固醇藥、長時間作用性β2刺激藥、白三烯素受體拮抗劑、茶鹼緩釋製劑、經口類固醇藥及抗IgE抗體。
  9. 一種藥品，含有替托米斯特(Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽，是用於即便以GINA分類步驟4之治療仍效果不 足之患者的治療。
  10. 一種藥品，含有替托米斯特(Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽，是用於即便以GINA分類步驟5之治療仍效果不足之患者的治療。
  11. 一種治療嚴重氣喘的方法，是包含對需要嚴重氣喘之治療的患者，投予治療上之有效量的替托米斯特(Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽。
  12. 一種將替托米斯特(Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽作為用於治療嚴重氣喘之藥品的用途。
  13. 一種替托米斯特(Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽，是用以使用在嚴重氣喘之治療上。
  14. 一種替托米斯特(Tetomilast)或其藥學上所容許之鹽用於製造藥品的用途，該藥品是用於治療嚴重氣喘。
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