TW200803912A - Compositions containing peptides with non-natural amino acids and methods of use - Google Patents

Description

200803912 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明大體上係關於-種包含—或多個非天然胺基酸殘 基之胜肽及其在化妝品及個人護理組合物中之用途。 【先前技術】

已發現多種天然及合成胜肽廣泛用於化妝品組合物中。 通$，胜肽因其諸如酶抑制、抗病毒及抗細菌活性之功能 屬性而包括於化妝品中。胜肽在化妝品應用中之用途之實 例提供於下例參考文獻中。 、 美國專利公開案第2005/0142092 A1號描述包含橘皮苷 及諸如H-Val-Trp-OH之血管收縮素轉化酶（ACE)抑制劑二 胜肽或例如H-Gly-Gln-Pro-Arg-OH或軟脂醯基-Gly-Gln-

Pro-Arg-OH之寡胜肽之化妝品組合物，陳述其適用於淡化 眼袋及眼圈。 美國專利公開案第2〇〇5/〇124545 A1號係關於諸如八!^

Asp-Phe-Thr-Lys-Ala-Thr-Asn-Ile-Arg-Leu-Arg-Phe-Leu-

Arg之胜肽家族在化妝品組合物中之用途。據稱，該等胜 肽減緩皮膚老化。 美國專利公開案第2004/0229808 A1號揭示包含具有至 少5 0%苯丙胺酸、白胺酸、丙胺酸及離胺酸殘基（FLAK胜 肽）之5至22個胺基酸之胜肽的皮膚護理組合物，其用於抗 細菌、抗真菌、抗癌症、刺激及增生應用及傷口治癒應用 中〇 美國專利公開案第2004/0141939 A1號揭示包含例如Lys- 117991.doc 200803912

Leu-Asp-Ala-Pro-Thr之 Leu-Asp-Ala-Pro序列之胜肽及其化 妝品及皮膚病應用。據稱，該等胜肽促進皮膚細胞間之黏 著且治療或預防皮膚老化症狀。 美國專利公開案第2004/0120918 A1號提供包含具有抗 老化活性之多胜肽及能夠提供多胜肽之抗老化活性之改良 的神經醯胺的化妝品組合物。該等胜肽具有長度為3至12 個胺基酸之胺基酸序列，諸如Val-Gly-Val-Ala-Pro-Gly。 美國專利弟6，8 21，5 2 4號描述較小的天然存在之多胜肽胸 腺素-β-4(ΤΒ4)在化妝品組合物中用於改良老化或損壞之皮 膚之外觀的用途。亦陳述血管内皮生長因子（VEGF)及轉化 生長因子（31(TGFB)胜肽適用於包括於所述化妝品組合物 中。 美國專利第6,852,699號揭示基於結構Vai_Val;rg_Pr〇之 胜肽用於治療不良皮膚色素沉著的用途。 美國專利第6,777,389號描述包含對應於内源性彈性蛋白 之部分或與之同源的胜肽的化妝品組合物，該等胜肽包括 綠胺酸-纈胺酸-脯胺酸·麩醯胺酸、纈胺酸-丙胺酸-丙胺酸_ 精胺酸-脯胺酸-甘胺酸、白胺酸_甘胺酸_丙胺酸-甘胺酸-甘 胺酸-丙胺酸·甘胺酸及纈胺酸-甘胺酸_纈胺酸-羥脯胺酸_甘 月女酸，及該等化妝品組合物用於增強遭受與缺乏彈性蛋白 相關之問題之皮膚的外觀的用途。 美國專利第6,6205419號揭示包含例如1^-丁111*-丁111*-1^8-Ser之多胜肽之化妝品組合物，據稱其誘導膠原蛋白及葡 糖胺聚糖之合成從而治療皮膚老化。 117991.doc 200803912 美國專利第6,372,717號揭示包含包括N-乙醯基-L-Tyr-L-

Arg-Ο-十六基之Tyr-Arg胜肽之合成親脂性衍生物的化妝品 組合物，其係用於減緩發炎、輕度疼痛之感覺，皮膚上 熱、冷、擦傷或機械侵襲之效應。 美國專利第6,245,342號揭示包含衍生自.a_MSH(促黑素 細胞素）之His-Phe-Arg-Trp之胜肽在化妝品組合物中的用 途。據稱該等化妝品組合物具有促黑素生成特性及抗發炎 特性。 美國專利第6,358,929號描述含有離胺酸-脯胺酸-纈胺酸 序列之胜肽作為添加劑在化妝品組合物中用於預防或減輕 與接觸性過敏相關之不耐受反應的用途。 美國專利第6,235,291號描述作為物質p拮抗劑之胜肽 sendide(Tyr D-Phe Phe D-His Leu Met NH2)及 spantide II(D-NicLys Pro 3-Pal Pro D-C12 Phe Asn D-Trp Phe D-Trp Leu Nle NH2)在化妝品產品中用於治療敏感性皮膚的用 途。 美國專利第6,235,291係關於具有抗細菌、黴菌及/或病 毒活性之胜肽（Gly lie Gly Asp Pro Val Thr Cys Leu Lys Ser Gly Ala lie Cys His Pro Val Phe Cys Pro Arg Arg Tyr Lys Gin lie Gly Thr Cys Gly Leu Pro Gly Thr Thr Cys Cys Lys Lys Pro)的使用及其在化妝品組合物中之用途。 化妝品組合物之其他胜肽添加劑包括抑制彈性蛋白酶之 大豆胜肽’抑制膠原酶之植物胜肽，諸如甘胺醯基_L_組 胺醯基-L-離胺酸、L-異纈草胺醯基-L-組胺醯基-L-離胺酸 117991.doc 200803912 及L -丙胺酿基-L -組胺酿基-L -離胺酸之胜狀之銅錯合物（美 國專利公開案第2003/0148927號），抑制降解彈性蛋白或膠 原之蛋白酶之卵鐵俸遞蛋白胜肽及具有結構乙醯.基麩胺酿 基-麵fe酿基-甲硫胺酿基-麵胺酿基-精胺酿基-精胺醯胺之 乙醯基六胜肽-3之抗皺紋胜肽（美國專利公開案第 2005/01 18124 A1號），軟脂醯基募胜肽及具有Lys-Thr-Thr-

Lys-Ser序列之軟脂醯基五胜肽_3。 其他所關注之胜肽描述於（例如）美國專利第6,566,33〇 號、第6,060,043號及第6,566，115號，美國專利公開案第 2005/0187164 A1 號及第 2005/0148495 A1 號，及公開之 PCT 申請案 WO 2005/097060 A1 及 WO 03/0863 13 A2中，其 揭不内谷以引用之方式併入本文中。 雖然希望將胜肽併入化妝品中，但存在與其使用相關聯 之某些缺點。舉例而言，活性胜肽劑可能由於（例如）其構 型可撓性及/或胜肽在欲作用之位點易由蛋白酶消化而具 有不良功效。另外，歸因於胜肽經運輸穿過諸如皮膚之膜 的困難及其於許多化妝品媒劑中之不良溶解性，功效可能 受阻。另外’胜肽之免疫原性反應之風險亦代表化妝品調 配物中存在之問題。 因此’本發明之一目標為提供用於化妝品應用之提供增 強功效的新穎胜肽。 本發明之另一目標為提供用於化妝品應用之提供抗蛋白 水解降解性的新穎胜肽。 本發明之又一目標為提供用於化妝品應用之降低免疫原 117991.doc 200803912 性反應風險的新穎胜肽。 【發明内容】 前述目標及其他，本發明提供包含一 a夕個非天然存在 之胺基酸的具有有益化妝品特性的新穎胜狀。 本發明之-態樣提供包含具有式ϊ之序列之非天然存在 之胺基酸的胜肽： (AA)n-X-(AA!)m

I 其中AA及AA’獨立地為胺基酸或包含選自以下各天然疒 在之胺基酸之胺基酸的胜肽：L_丙胺酸、L•纈胺酸、白 胺酸、L-異白胺酸、L-脯胺酸、L·色胺酸、l•苯丙胺酸、 L-甲硫胺酸、甘胺酸、L-絲胺酸、L_酪胺酸、l•蘇胺酸、 L-半胱胺酸、L-天冬醯胺酸、L-麩胺醯胺、L-天冬胺酸、 L-麩胺酸、L-離胺酸、L-精胺酸及L-組胺酸； ’’ηπ及’’m”獨立地為〇至約20之整數；且 X表示式II之非天然胺基酸或包含一或多個式π之非天然 月女基酸之視情況包括一或多個天然胺基酸的胜肽片段：

Ω

II 其中Ri表示與基團ΑΑ，之鄰接胺基酸之胜肽鍵，或在環 狀胜肽之情況下，表示與基團AΑ之末端殘基或基團ΑΑ 中之殘基之胺基官能化側鏈的胜肽鍵，或在χ為m==〇類型 之末端胺基酸殘基之情況下，Rl通常為羥基，但可為任何 其他官能基，包括（例如）氫、保護基、活化基團或親脂基 M799i.doc 200803912 團，諸如選自由經取代或未經取代之Ci至Cm支鏈、直鏈 或環狀烷氧基、芳氧基及其類似基團組成之群的部分； R2(若存在）提供在包括（例如邛或γ碳原子之非心碳（該碳 原子鄰接羧基）之碳原子上具有^^仏基團之胺基酸，且因此 可為任何間隔基團且尤其為選自由經取代或未經取代之支 鏈或直鏈^^6烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或烷基_ 方基組成之群的部分，其包括（但不限於)形式(其 中a為1至10之整數）之直鏈烷基部分，包括（例如 、-CH·2-…_般形 式-(CHAO-或-0(CH2)a·(其中"a，’為}至1〇之整數）之直鏈烷 氧基部分，包括（例如）^2〇_或_〇CH2_…CH2CH2〇或 〇CH2CH2. > -ch2ch2ch2〇. ^ -och2ch2ch2- ； -〇(CH2)a〇. 匕中a如以上所定義）；或形式_(CH2)b〇(CH2)c-、 -(CH2)bS(CH2)c.^.(cH〇bN^(CH2)c.(^ t ^ 為〇(¥ )至1G之整數J_Ra為燒基、稀基、快基、芳基、雜芳 基或烷基-芳基）之部分； ni”表示0(零）至3之整數； R3及R4可獨立地表示與鄰接胺基酸之鍵或可獨立地選自 由以下各基團組成之群：氫、經取代或未經取代之支鍵或 直鏈C】-C2成基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、烷基-芳 基' 醯基或N_保護基，且較佳為氫、甲基、乙基、丙基、 乙醯！ ’ MX為㈣類型之末端殘基之情況下，糾4各 Mx仏為氫、乙醯基、N_保護基或親脂基團，諸如選自由 經取代或未經取代之Μ%支鏈、直鏈或環狀的烧基、 117991.doc -10- 200803912 烯基芳基、雜芳基及其類似基團或經取代或未經取代之 C!至C2〇支鏈或直鏈醯基組成之群的部分；或1及反4 一起 可來自環狀焼基、芳基、雜烷基或雜芳基，具有3與6個之 間的碳原子的基團；或心及反4可獨立地與^或^^一起形成 锿狀烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，具有3與6個之間的碳 原子之基團,； 、Ω係選自氫；羥基；胺基；鹵素；羧基、羧醯胺、經取 • 代或未經取代之支鏈、直鏈或環狀烷基、烯基、炔 基、方基、节基、雜芳基、烷基-芳基、芳基_烷基、烷基_ 雜芳基、雜芳基-烷基、雜芳基-芳基、雙環烷基、芳基或 雜芳基及其組合，其中該等前述基團可經任何包括（例如） 以下各基團之部分取代：烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、 雜芳基、雜芳基氧基、羥基；胺基；氰基；_素；側氧 基、氡雜（噁）、羧基、羧醯胺及其組合； 其限制條件為在AA或AA，均不包含非天然存在之式Η之 Φ 胺基敲之情況下，X並不僅表示天然存在之胺基酸。 在另一所關注之式I之胜肽的實施例中，ΑΑ及ΑΑ，可獨 表示式Η之非天然存在之胺基酸或AΑ及AΑ，可獨立地 表示包含一或多個由式11定義之非天然存在之胺基酸的胜 肽片段。在另一實施例中，AA、AA1及X中之任一者可進 一步包括不為安置於相鄰胺基酸殘基之間的胺基酸的間隔 基團。間隔基團（若存在）通常係選自經取代或未經取代之 支鏈或直鏈C^C6烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、烷 方基烧基'方基-院基及芳基-烧基-芳基，其包括（但不 117991.doc -11 - 200803912 限於）形式-(CH2)a-(其中”&，，為之整數）之直鏈烷基部 分，包括（例如）-CH2_、-CH2CH2·、-CH2CH2CH2-或 -CH2CH2CH2CH2- ； - ^ ^ ^ .(CH2)a〇. .〇(CH2)a-( ^ t ” a”為1至20之整數）之直鏈院氧基部分，包括（例如）_CH2〇_ 或-och2-、-ch2ch2〇-或 _0CH2CH2:、_CH2CH2CH20 或 -OCH2CH2CH2-; 其中，，a”如以上所定義）；或 形式-(CH2)b〇(CH2)c-、·((：Η2)ι^((：Η2)「或 _(CH2)bNRa (CH2)c-(其中”b”及"c”獨立地為〇(零）至2〇之整數且Ra為視 情況經取代之烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或烷基- 芳基）之部分；且其中該間隔基團視情況包括在任一末端 或兩末端處用選自由-0-、_s_、_NRa_、⑺胃、 …及·〇μ〇2)-(其中Ra如以上所定義）組 成之群之官能基官能化。 在本發明之另一態樣中，胜肽係選自由以下各物組成之 群：（i)包含一或多個式II之胺基酸之胜肽；（ii)僅包含 之胺基酸之胜肽；（in)包含一或多個之胺基酸且進一 步包括一或多個如以上所定義之間隔部分之胜肽；及（iv) 僅包含式II之胺基酸且進一步包括一或多個如以上所定義 之間隔部分之胜肽。 本發明之另一態樣提供供局部使用之包含一或多種本發 明之胜肽於化妝品上可接受之載劑中的化妝品組合物。 本务明之又一悲樣提供改善及/或預防人類皮膚光老化 及固有老化病徵之方法，該方法包含將本發明之化妝品組 合物局部施用於皮膚。 117991.doc 12 200803912 及實例之實施方 注匕項技術者變得 、在閱讀本發明之下列包括說明性實施例 式後本發明之該等或其他態樣將對熟習 顯而易見。 【實施方式】 除非特定定義，否則本文所使用之所立 XS 4士个rK 、 有術思欲具有此 、何之普通含義。術語"胺基酸”意欲包括天缺存在之 胺基酸以及非天然存在之胺基酸且廣泛地包括任何具有能

夠形成肽鍵之至少一個羧基及至少一個一級或二級胺基的 小分子。術語"胜肽"意欲包括任何具有至少一個肽鍵之分 子且因此包括二胜肽、三胜肽、募胜肽及具有至多約20個 胺基酸殘基之多胜肽。術語”胜肽”亦包括具有一或多個非 月女基酸之連接子、間隔基或末端基團的結構。 i·胜肽 本發明之胜肽具有式I之序列：

(AA)n-X-(AA，)m I 其中AA及AA’獨立地為胺基酸或包含選自表1所示之天 然存在之胺基酸之胺基酸的胜肽： 表1

117991.doc •13· 200803912

L-白胺酸 〇 Η3〇Ύ^ΑΟΗ ch3 nh2 1 Leu L L-異白胺酸 CH3 0 η,^ΛΛ ^ΟΗ νη2 lie I L-脯胺酸 〇 Pro P L-色胺酸 〇 \ J νη2 ΝΗ Trp W L-苯丙胺酸 〇 ΝΗ2 Phe F L-曱硫胺酸 〇 Η#〆 νη2 Met M 甘胺酸 〇 Η2Ν\^\ 〇Η Gly G L-絲胺酸 ^ χ νη2 Ser S L-酪胺酸 0 广广丫^0Η Tyr Y L-蘇胺酸 Γ χ ΗΟ’^γ^'^ΟΗ νη2 Thr T L-半耽胺酸 〇 HS^SVSs'N|/^sOH νή2 Cys c 117991.doc -14- 200803912

L-天冬醯胺酸 〇 0 νη2 Asn N L-麩胺醯胺 νη2 〇 νη2 Gin Q L-天冬胺酸 0 νη2 Asp D L-麩胺酸 〇 0 νη2 Glu E L-離胺酸 〇 νη2 Lys K L-精胺酸 νη2 0 ΝΗ2 Arg R L-組胺酸 (yV^〇H ΝΗ2 His H

其中AA及A A’中之每一者可獨立地表示來自表1之一種 胺基酸之均聚物或可獨立地表示選自表1之不同胺基酸之 雜聚物； "η"及”m"獨立地為0至約20之整數；較佳為0至約10之整 數；且更佳為0至約5之整數； X表示式II之非天然胺基酸或包含一或多個式II之非天然 胺基酸之視情況包括一或多個天然胺基酸的胜肽片段：

Ω 117991.doc -15-

II 200803912 其中ι表示與基團AA’之鄰接胺基酸之胜肽鍵，或在環 狀胜肽之情況下，Rl表示與基團AA之末端殘基或基團Μ 中之殘基之胺基官能化側鏈的胜肽鍵，或在又為“類型 之末端胺基酸殘基之情況下，Ri通常為經基，但可為任何 其他官能基’包括（例如）氫、保護基、活化基團或親脂基 團i諸如選自由經取代或未經取代之支鏈、直鏈 或袠狀的烷氧基、芳氧基及其類似基團組成之群的部分； φ R2(若存在）提供在包括（例如）β或7碳原子之非α-碳（該碳 原子鄰接羧基）之碳原子上具有ΝΗ2基團之胺基酸，且因此 可為任何間隔基團且尤其為選自由經取代或未經取代之支 j或直鏈Cl-C：6烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或烷基· 方基組成之群的部分，其包括（但不限於）形式(其 中” a”為1至1〇之整數）之直鏈烷基部分，包括（例如）_匸出_ 、-CH2CH2_、_CH2CH2CH2^-CH2CH2CH2CH2-; —般形 式-(CH2)aO-或-〇(CH2)a-(其中，V，為1至10之整數)之直鏈烷 馨氧基部分，包括（例如）-CH2〇-或-〇CH2·、_CH2CH2(>或 -och2ch2-、-ch2ch2ch2o-或-〇ch2ch2ch2-;七(CH2)a〇· (其中na”如以上所定義）；或形式兴CH2)b〇(CH^_、 -(CH2)bS(CH2)c-或 _(CH2)bNRa(CH2)c-(其中”b，，及，V，獨立地 為〇(零）至1 0之整數且Ra為烧基、烯基、快基、芳基、雜芳 基或烧基-方基及其類似基團）之部分；較佳地，若存在） 為-CH2-或-CH2CH2-; V’表不0(零）至3之整數，且在胺基酸具有天然胺基酸之 α-胺基構型的情況下，應為零； 11799〗 .doc -16- 200803912 I及R4可獨立地表示與鄰接胺基酸之鍵或可獨立地選自 由以下各基15組成之群：氫、經取代或未經取代之支鏈或 直鏈烷基、烯基、炔基，、芳基、雜芳基、烷基-芳 基、醯基或N-保護基，且較佳為氫、甲基、乙基、丙基、 乙醯基，或在X為n=0類型之末端殘基之情況下，1及1各 自較佳為氫、乙醯基、N_保護基或親脂基團，諸如選自由 I取代或未經取代之（：〗至Cm支鏈、直鏈或環狀的烷基、 烯基、芳基、雜芳基及其類似基團或經取代或未經取代之 C!至C2G支鏈或直鏈醯基組成之群的部分；或心及以一起 可來自環狀烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，具有3與6個之 間的奴原子的基團；或化及反4可獨立地與1或〇一起形成 環狀烷基、芳基、·雜烷基或雜芳基，具有3與6個之間的碳 原子之基團（類似於天然胺基酸脯胺酸）； Ω係選自氫；羥基；胺基；鹵素；羧基、羧醯胺、經取 代或未經取代之支鏈、直鏈或環狀Ci-C⑼烷基、烯基、炔

基、芳基、节基、雜芳基、烧基-芳基、芳基-烧基H 雜芳基、雜芳基·焼基、雜芳基'芳基、雙環狀烧基、芳基 或雜芳基及其組合；其中該等前述基團可經任何包括（例 如）以下各基團之部分取代：烷基、芳基、雜芳基、羥 基；胺基；氰基；鹵素；側氧基、氧雜（噁）、羧基、羧醯 胺及其組合；其限制條件為X並不表示天然存在之胺基 酸。 Ω可選自或可包括一或多個選自由以下各基團組成之群 之取代基：乙烷合蒽基、乙烯合蒽基、二氫苊基、伸二氫 117991.doc -17- 200803912 苊基、亞二氫苊基、苊基、乙烧合菲基、乙稀合菲基、乙 酿胺基、乙酿亞胺酿基、乙酿乙酿基、乙酿亞耕酿基、乙 經月亏酸基、丙酮基、亞丙酮基、乙醯氧基、乙醯基、乙酿 胺基、乙酿耕基、乙酿亞胺基、σ丫咬基、丙稀酿基、己二 基、丙胺酿基、b-丙胺酸基、脈基鑛基、稀丙基、亞稀 丙基、烯丙氧基、甲脒基、胺基、胺基亞甲胺基、胺氧 基、銨基、苯胺基、甲氧苯胺基、對曱氧苯曱醯基、鄰胺 基本甲酿基、葱基、伸葱基、精胺酿基、天冬酸胺酿基、 天冬胺酿基、a-天冬胺醯基、b-天冬胺醯基、阿托醯基 (atropoyl)、氮雜雙環[2·2.1]庚基、壬二醯基、環偶氮基、 疊氮基、次偶氮基、偶氮基、氧偶氮基、奠基、苯曱醯胺 基、苯偶氮基、苯（氧偶氮）基、节醯基、1，2 -苯二魏基、 1，3 -本一幾基、1，4 -苯二魏基、苯亞績醯基、苯績醯胺 基、本石頁酿基、苯績酿胺基、次节基（benzenetriy 1)、二苯 曱基、二苯亞曱基、胺聯苯胺基、二苯羥乙醯基、苯并咪 。坐基、苯并咪哚基（benzimidoyl)、苯并吱喃基、苯并旅喃 基、苯醌基、苯并[b]噻吩基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、 苄醯基、苄醯胺基、苄醯肼基、苄醯亞胺基、苄醯氧基、 苄基、亞苄基、次苄基（benzylidyne)、苄氧基、苄氧羰 基、苄硫基、雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基、雙環己基、雙（環 己基）基、聯萘基、聯萘基、伸聯苯基、聯苯基、葙烯 基、搐基、bornylyl、溴基、溴曱醯基、氫鏤基、丁二烯 基、丁二醯基、丁二亞基、丁二次基、1，2,3-丁三羰基、 丁醯基、次1 - 丁二亞-4-基、順-丁烯二醯基、反-丁烯二醯 117991.doc -18- 200803912 基、丁細酿基、1-丁梳其 n ^ 了烯基、2-丁烯基、2_伸丁烯基 烯基、次丁烯基、丁氧基、 基.、第二丁基、第… '弟三丁氧基、丁 长土 — 丁土、亞丁基、第二亞丁基、次丁 基、丁 基、掉腦-嘛其 早H基、樟腦基、胺甲醯基、卡拼其、 咔唑基、卡腙基、肼曱醯基、 土 下一知基、咔啉基、碳亞酿 胺基、卡肼基、羰基、鲈-km 卜 h —虱基、羧基、羧根基、·^烯 白 亂基、氯羰基、氯甲醯基、氫録基、亞氯醯 基、氣硫基、氣醯基、苛基”克基、咣浠基、萌!基、苯丙 烯醯基、苯烯丙基、1 κ、陡工甘 ^ 1』&本亞烯丙基、畤喏啉基、曱順丁烯二 «、寇基、巴豆酿基、巴豆基、異丙苯基、氮氧基、氰 基、ί衣丁基、锿庚基、環、己二烯基、伸環己二烯基、亞環 己一烯基、裱己基曱腙醯基、環己基甲肟醯基、環己羰 基、環己基碳硫醯基、環己基甲龜胺基、環己基幾亞醯月^ 基、％己烯基、伸環己烯基、2_亞環己烯基、環己基、環 己碳基、伸環己基、亞環己基、環己基硫基羰基、環戊二 烯基、亞環戊二烯基、環戊螺環丁基、環戊[a]菲基、丨，2_ 锿戊烯菲基、環戊烯基、亞環戊烯基、環戊基、伸環戊 基、亞環戊基、環丙基、單硫（亞甲）胱胺醯基、半胱胺醯 基胱私：醢基、癸二醯基、癸醯基、癸基、二（乙醯氧）峨 基、二乙醯胺基、二胺亞曱胺基、二吖蒽基、重氮基、重 敗胺基、二节醯胺基、二氣碘基、二乙胺基、3,4_二羥节 酿基、2,3-二羥丁二醯基、二羥碘基、2,3-二羥丙醯基、 3,4-二曱氧苄醯基、3,4-二甲氧苯乙基、3,4-二甲氧笨乙醯 基、二曱胺基、二曱基苄醯基、二噁環己基、二氧基、二 117991.doc -19- 200803912 苯胺基、二苯甲基、二苯亞曱基、二噻萘基、二硫基、二 硫羧基、二硫代續酸基、二十二基、十二醯基、十二烧 基、三十二基、反油醯基、環二氧基、環二硒基、環二硫 基、環亞胺基、環硒基、環硫基、環氧基、乙二醯基、乙 一亞基、乙續酿胺基、乙醯基、乙稀基、乙氧草醯基、乙 氧基、乙氧幾基、乙基、乙胺基、伸乙基、伸乙二氧基、 亞乙基、次乙基、乙石黃醯胺基、乙硫基、乙快基、伸乙快 基、第恩基、第基、亞苐基、獻基、氟獄基、甲酸胺基、 亞胺甲醯基、甲醯基、甲醯胺基、甲醯亞胺基、曱醯氧 基、反丁烯二醯基、糠醯基、呋吖基、糠基、亞糠基、糠 驢基、呋喃基、3 -呋喃甲基、鞣醯基、筷基、麩醯胺醯 基、麩胺醯基、a-麵胺醯基、g-麩胺醯基、戊二醯基、甘 油酿基、乙醇醯基、甘胺醯基、甘胺醯胺基、乙醛醯基、 脈基、甲脒基、一百基、二^--基、三十一基、稠七苯 基 七十基、一十七基、十七酸基、十七基、并環庚三稀 基、庚酸胺基、庚二醯基、庚醯基、異稠七苯基、庚基、 稠/、笨基、六十基、二十六基、十六驢基、十六基、六亞 曱基、己醯胺基、己二醯基、己醯亞胺醯基、己醯亞肼醯 基、己醯肟醯基、己醯基、己醯胺基、己吩基、己基、亞 己基、次己基、己氧基、馬尿醯基、組胺醯基、高半胱胺 醯基、高絲胺酿基、脲乙醯基、苯丙醯基、環肼基、肼 基、伸肼基、亞肼基、氫過氧基、氫硒基、羥基、羥胺 基、間Μ苯曱醯基、鄰羥苯曱醯基、對羥基苄醯基、2_羥 基苄基、2-羥基亞节基、羥基乙醯基、羥亞胺基、3一羥基_ 117991.doc -20- 200803912 3-曱氧苯甲醯基、3-羥基-2-苯基丙醯基、羥丙二醯基、2， 羥丙醯基、二十基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、亞胺 基、亞胺曱胺基、二環戊二烯并苯基、二氫茚基、吲唑 基、茚基、吲蜂啉基、亞吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基，、碘 基、蛾曱醯基、氫埃基、氧蛾基、氧峨基、二氧峨基、二 氧硬基、異笨并吱喃基、異丁氧基、異丁基、亞異丁基、 次異丁基、異丁醯基、異卡肼基、異咣基、異薰草基、順 丁烯醯基、異氰酸基、異氰基、異己基、亞異己基、次異 己基、異吲哚啉基、異吲哚基、異白胺醯基、異菸鹼醯 基、異噁唑基、異戊基、亞異戊基、次異戊基、異戊氧 基、異敝醯基、異丙稀基、異丙氧基、異丙基、對異丙苯 曱醯基、異丙苄基、亞異丙基、異喹啉基、異硒氰基、異 半卡肼、異噻唑基、異硫氰基、異硫脲基、異脲基、異戊 fc基、異葦基、乳醯基、羊毛胺醯基、十二醯基、白胺醯 基、菱納基、離胺酸基、順丁烯二醯基、丙二醯基、羥丁 二醯基、蓋烯基、菫基、巯基、甲反丁烯二醯基、菜基、 酸中草醯基、巾草醯基、甲磺醯基、曱基丙烯醯基、甲偶 氮基、甲（氧偶氮）基、甲亞磺醯胺基、甲亞磺醯基、甲烷 磺醯胺基、甲磺醯基、甲醯基、甲硫胺醯基、甲氧草醯 基、甲氧基、甲氧苯甲醯基、甲氧羰基、甲氧亞胺基、甲 氧苯基、f氧亞磺醯基、甲氧磺醯基、甲氧硫代磺醯基、 甲基 '心甲基丙烯醯基、甲烯丙基、甲胺基、甲偶氮基、 甲（氧偶氮）基、甲基苯碳醯基、心甲苄基、甲苄基、弘甲 基丁醯基廣•甲基丁烯二醯基、及-甲基丁烯二醯基、甲 H799l.doc 200803912 二硫基、亞曱基、亞甲二氧基、3、4-亞甲基二氧基苄 醯、5 -曱基己基、次曱基、1-曱基戊基、2-曱基戊基、2-曱基丙烯酿基、曱基亞石黃酸基亞胺醯基、甲基亞石黃腙驢 基、曱基亞石黃將醯基、曱亞績醯基、曱亞石黃醯胺基、曱石黃 亞胺醯基、曱亞石黃腙酸基、甲亞績月亏醯基、曱續醢基、甲 硫基、（曱硫）石黃醮基、1-甲基乙晞基、嗎淋基 (morpholino)、嗎琳基（morpholinyl)、肉豆蔻醯基、稠四苯 基、萘偶氮基、萘羰基、萘四基、萘并[2,3-b]噻吩基、萘 魏基、萘曱醯氧基、萘基、萘偶氮基、伸萘基、伸萘雙偶 氮基、萘亞甲基、萘次曱基、萘氧基、喑啶基、新戊基、 苊肉基、於鹼醯基、氮基、硝基、酸硝基、亞硝基、九十 基、一十九基、十九基、壬二醯基、壬醯基、壬基、降宿 基、norbornylyl、降莰基、降蒈基、降白胺醯基、降蒎 基、去纈胺醯基、八十基、二十八基、十八醯基、順_9-十 八烯醯基、十八基、辛二醯基、辛醯基、辛基、油醯基、 鳥月女&&基、莪基、酸草醯乙酿基（〇xalacet〇)、酸草醯乙醯 基（oxalacetyl)、氧雜（噁）、酸草醯基、草醯基、草醯胺醯 基氧代芘基、°惡σ秦基、°惡。坐咬基、0惡吐琳基、嗔峻基、 氧離子基、側氧基、氫經基、氧基、十六醯基、稠五苯 基、五十基、二十五基、十五醯基、十五基、五氟硫基、 戊二烯基（pentalenyl)、伸戊基、戊二醯基、戊醯基、戊吩 基、五唑基、戊烯基、2_戊烯炔基、戊基、第三戊基、 亞戊基、次戊基、戊氧基、過氯醯基、萘嵌間二氮雜苯、 荛基、笨甲醯甲基、苯甲醯亞曱基、丙烯合萘基、啡啶 117991.doc -22- 200803912 基、啡啉基、菲基、伸菲基、啡呻嗪基、啡嗪基、吩噻 基、乙氧苯胺基、啡噻嗪基、氧硫雜蒽基、啡噁嗪基、苯 乳基、本基、苯乙基、苯偶氮基、苯（氧偶氮）基、苯基碳 酿基、伸苯基、伸苯雙偶氮基、苯亞胺基、2·苯基丙酿 基、3-苯基丙醯基、％苯基丙基、苯胺磺醯基、苯亞磺醯 土苯，、I基、苯〜胺基、苯硫基、3 -苯脲基、酞醯胺 醯基、呔嗪基、酞基、亞酞基、酞醯亞胺基、酞醯基、植 基苞基苦味基、庚二醯基、蒎基、仲蒎基、亞蒎基、 哌嗪基、哌啶基、哌啶基、亞哌啶基、向日葵基、亞向日 葵基、向日葵醯基、三曱基乙醯基、卞基、多硫基、脯胺 醯基、丙二醯基、亞丙烷]，3_二基_2•基、丙烷丄^弘三 基、丙醯基、亞丙烷-i-基-3-基、炔丙基、丙烯基、^丙 烯基、2-丙烯基、伸丙烯基、丙炔醯基、丙醯胺基、丙醯 基、丙醯胺基、丙醯氧基、丙氧基、丙基、亞丙基、〗_亞 丙基、次丙基、丙炔醯基、丙炔基、2_丙炔基、兒茶酚 甲酉m基、喋啶基、嘌呤基、苒基、哌喃基、亞哌喃基、吡 嗪基、吼唑啶基、啦唑啉基、吼唑基、芘基、噠嗪基、 吡啶羰基、3-吡啶羰基、4_吡啶羰基、正吡啶基、吡啶 基、2-吡啶基羰基、吡啶氧基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯 啉基、吡咯基、丙酮醯基、喹唑啉基、喹琳二基、喹嗪 基呸琳基、喹喏啉基、p昆咬基、茹基、柳基、亞柳基、 柳醯基、肉胺醯基、皮脂醯基、羥硒基、亞酗酸基、亞酗 醯基、硒基、氰硒基、硒代甲醯基、二氫硒基、酗酸基、 酗醯基、硒脲基、硒酮基、半卡肼基、半卡腙基、絲胺醯 II7991.doc -23· 200803912 基、十八醯基、苯乙烯基、辛二醯基、琥珀醯胺醯基、琥 珀醯亞胺醯基、琥珀醯亞胺基、琥珀醯基.、胺磺醯基、對 胺苯磺醯胺基、對胺苯磺醯基、胺硫基、次磺酸基、硫離 子基、胺亞磺醯基、亞磺酸基、亞磺醯基、磺酸基、磺酸 胺基、續酸根基、二氮硫基、續酿基、續酿二氧基、酒石 醯基、羥丙二醯基、牛磺基、碲基、聯三環己基、對酞醯 基、聯三苯基、聯三噻吩基、四十基、二十四基、十四醯 基、十四基、四亞曱基、聯四苯基、四。坐基、售吩曱醯 基、σ塞吩曱基、σ塞吩亞曱基、隹嗯基、嗟σ秦基、嗟嗤。定 基、嗟嗤琳基、σ塞σ坐基、嗟吩基、硫基、硫乙驗基、硫苄 醯基、胺（硫曱醯）基、硫卡腙基、硫卡二腙基、硫卡肼 基、硫羰基、硫羧基、硫氰基、硫曱醯基、硫萘次曱基、 嗟Ρ丸基、σ塞吩甲醯基、硫半卡肼基、硫代亞績酸基、硫代 磺酸基、硫脲基、硫酮基、經丁胺酸基、側柏烯基、侧:柏 基、曱腺胺醯基、曱苯磺醯基、甲苯胺基、曱苯甲醯基、 甲苯基、曱苯基磺醯基、甲苯石黃醯基、三十基、三氮烧 基、三σ丫菲、三氮烯基、三嘻基、三嗤σ定基、三嗤基、三 氯硫基、二十三基、十三醯基、十三基、三ll硫基、 3,4,5-三羥基苄醯基、三曱銨基、三曱苯胺基、1，2,2-三曱 基-1,3-環戊二羰基、三亞甲基、三亞甲二氧基、聯三萘 基、聯三苯基、三苯甲基、三噻二吖茚基、三硫基、三硫 代磺酸基、三十三基、三苯曱基、顚茄醇醯基、色胺醯 基、酪胺醯基、十一醯基、十一基、脲基、伸脲基、戊醯 基、異纈草胺醯基、香草醯基、香草基、亞香草基、藜蘆 117991.doc -24- 200803912 醯基、藜蘆基、亞藜蘆基、乙烯基、伸乙烯基、亞乙烯 基、葦，基、咄基、茬胺基、二曱苯基及其類似基團。 在某些實施例中，Ω表示視情況經雜原子取代之烷基、 烯基或快基。合適基團包括（但不限於）曱基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、#二T差、裳三了差、戊 基、己基、乙烯基、烯丙基，且結構展示如下： H3C、 h3c、 +n'"《 CH〇 Wn

h30 〇 v，n 〇

h3c、

NHo

HN， 、MH 在另一實施例中，Ω表示視情況經雜原子取代之環烷 基。該等環烷基之非限制性實例包括：

117991.doc -25- 200803912

在其他實施例中，Ω表示芳基或雜芳基取代基，其包括 (但不限於）：

N/〇\N

X X=F, CI.Br, I HO ch3

ch3

rr

N‘

-26- 117991.doc 200803912

除前述芳族部分外，Ω可包含稠合芳基或雜芳基環，其 包括（但不限於）：

N

/NHCJ-Λ

117991.doc -27- 200803912

[^Ί r^V^NH

前述基團僅表示大量烷基及芳基取代基，其預期為合適 的。Ω之其他所關注之基團包括：

Ω可進一步包括使任何前述基團與主鏈之碳原子相鍵聯 之間隔部分，該等間隔部分包括（例如）形式-(CH2)a-(其中 na”為1至10之整數）之間隔基，其包括（例如）-CH2-、 -CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-; — 般形式 -(CH2)aO-或-0(CH2)a-(其中”a”為1至10之整數）之直鏈烧氧 基部分，其包括（例如）-CH20-或-OCH2-、-CH2CH2〇-或 -OCH2CH2-、-CH2CH2CH20-或-OCH2CH2CH2- ; -CKCHAO (其中為1至10之整數）；或形式-(CH2)bO(CH2)c-、 -(CH2)bS(CH2)c-或-(CH2)bNRa(CH2)c-(其中 ”b” 及"c"獨立地 為0(零）至10之整數且Ra為烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳 1I7991.doc -28- 200803912 基或烷基-芳基及其類似基團）之部分。 在遥擇Ω之合適取代基時，可能希望對天然胺基酸之側 鏈應用生物位阻性取代。舉例而言，苯丙胺酸之生物位阻 提供所關注之非天然胺基酸，。g吩基丙胺酸、Μ基丙胺 酸、吡啶基丙胺酸及其類似物。

X亦可包含在α碳上具有反相對掌性之天然存在之胺基酸 的變體，丨包括D-丙胺酸、D_纈胺酸、D_白胺酸、異白 胺酸、D-脯胺酸、D_色胺酸、D_苯丙胺酸、D_甲硫胺酸、 D'絲胺酸、D路胺酸、D_蘇胺酸、D·半胱胺酸、D_天冬醯 胺酸、D-麵醯胺酸、D_天冬胺酸、〇_麩胺酸、D_離胺酸、 D-精胺酸及D-組胺酸；或在異白胺酸及蘇胺酸之情況下， 所關注之非天然胺基酸為[R，R]、[s，s]、[S，R]& [R,S]非對 映體。 非天然胺基酸亦可基於天然胺基酸類似物，如以下 文獻所述：例如D· Seebach等人，//e/v. C/n.m. Am 1998, 81，932，D. Seebach等人，Helv. Chim. Acta 1996，79, 913’其揭示内容以引入之方式併入本文中。在r2=-Ch2_ 且i-0之情況下’ β類似物係由式Η提供。 預期揭示於美國專利申請公開案第2004/0121438八〗號 '(其以引用之方式併入本文）中之非天然胺基酸係適用於本 發明之實踐中。該等非天然胺基酸包括卜丙胺酸（b_Ala)、 3-fe基丙酸（Dap)、2，3-二胺基丙酸（Dpj·)、4-胺基丁酸、ε-胺基異丁酸（Aib)、ε-胺基己酸（Aha)、5-胺基戊酸（Ava)、 曱基甘胺酸（MeGly)、鳥胺酸（〇rn)、瓜胺酸（Cit)、第三丁 117991.doc -29- 200803912 基丙胺酸（t-BuA)、第三丁基甘胺酸（t-BuG)、N-曱基異白 胺酸（Melle)、苯基甘胺酸（Phg)、環己基丙胺酸（Cha)、正 白胺酸（Nle)、2-萘基丙胺酸（2-Nal)、4-氯苯基丙胺酸 (Phe(4-Cl))、2-氟苯基丙胺酸（Phe(2-F))、3-氟苯基丙胺酸 (Phe(3-F))、4·氟苯基丙胺酸（phe(4-F))、青黴胺（pen)、 1，2,3,4-四氫異喹諾啉-3-羧酸（Tic)、β-2-噻吩基丙胺酸 (Thi)、曱硫胺酸亞砜（MS0)、高精胺酸（hArg)、Ν_乙醯基 離胺酸（AcLys)、2,3-二胺基丁酸（Dab)、2,3-二胺基丁酸 (Dbu)、對胺基苯基丙胺酸（phe(pNH.sub.2))、Ν-曱基結頁胺 酸（MeVal)、高半胱胺酸（hCys)及高絲胺酸（hSer)。 當前較佳之式I之胜肽為由（AA)=L-離胺酸（K)， 離胺酸（K)，η及m=l，且X = 5-胺基戊酸（Ava)定義之 KAvaK ：

也表示非天然存在之式ΙΪ之胺基酸，或AA及AA，可獨立 地表示包含一或多個由式Η定義之非天然存在之胺基酸的 胜狀片段。在另一實施例中，A A、A A，及X中之任一者可 進一步包括不為安置於相鄰胺基酸殘基之間的胺基酸的間 隔基團。間隔基團（若存在）通常係選自經取代或未經取代 之支鏈或直鏈C^C6烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 … 方基统基-方基-烧基及芳基-烧基-芳基，其包括（但 11799I.doc •30- 200803912 f l於）形式-(CH2)r(其中”&”為1至20之整數）之直鏈烧基 F刀包括（例如）韻2…-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或 ^ CH2CH2CH2CH2-，- ^ ^ -(CH2)a〇-ic -0(CH2)a-( ^ t a為1至20之整數）之直鏈烷氧基部分，包括（例如）-CH2〇_ 或 〇CH2-、_CH2CH2〇_ 或 _〇CH2CH2、cH2CH2CH2〇·或 -OCHAHAH2- ; -〇(CH2)aCM其中，7如以上所定義）；或 形式-(CH2)b〇(CH2V、-(CH2)bS(CH2)c_ 或（cH2)bNRa (CH2)c-(其中”b"及” c”獨立地為〇(零）至之整數且為視 ::况絰取代之烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或烷基_ 芳基)之部分；且其中該間隔基團視情況包括在任一末端 或兩末端處用選自由-〇-、J…_NRa_、-NRMc = 〇)… ()0 (C 〇)_〇-及-〇-(S02)-及其類似基團（其中Ra如 以上所定義）組成之群之官能基官能化。 ，在本發明之另一態樣中，胜肽係選自由以下各物組成之 群⑴G 3或多個式11之胺基酸之胜肽；（ii)僅包含式π 之胺基酸之胜肽；（⑴）包含—或多個式II之胺基酸且進- 步包括一或多個如以上所定義之間隔部分之胜肽，·及(iv) 僅包含式η之胺基酸且進一步包括一或多個如以上所定義 之間隔部分之胜肽。 應瞭解，非式I之胜肽之胜肽亦在本發明之範_内。舉 例而g ’預期任何含胜月太之力令$小 胜肽之匕3至少一個式II之胺基酸的 分子適用於本發明之實踐。 在此項技術之技術中，適宜使用（例如）習知之保護及活 化化學製備包含非天然胺基酸之胜肽。通常，第一胺基酸 11799I.doc -31 - 200803912 之胺基官能基係用可移除之胺基保護基保護且第二胺基酸 之羧基官能基係用可移除之羧基保護基保護。合適胺基保 護基包括（但不限於）苄醯基氧基幾基（Cbz)、第三丁氧基幾 基（t-B〇c)及9·芴基曱氧基羰基（FM〇C)。羧基可加以保 護，藉由形成諸如曱酯、乙酯.、苄酯或三曱基矽烷_之酸 或鹼不穩定酯而保護。保護後，使該第一胺基酸與該第二 胺基酸在諸如水或DMF之合適溶劑中在諸如N，N，_二環己 基碳化二醯亞胺（DCCI)、二異丙基碳化二醯亞胺 或1-乙基- 一甲基胺基丙基）碳化二醯亞胺（edci)之現 場活化劑存在下反應以實現胜肽鍵之形成。任一胺基酸之 侧鏈上之反應部分係用諸如以下基團之保護基保護，用第 三丁基或苄基保護OH及SH ;用曱基、乙基、第三丁基或 苄基保護羧基，用2,2,5,7,8-五曱基咣-6-磺醯基保護Argi_ nhc(nH2)=nh官能基，且用三苯甲基保護His之咪唑基。 偶合反應之後，藉由酸水解在並不移除第二胺基酸之羧基 保護基之條件下實現第一胺基酸之胺基的選擇性去保護。 將程序用另一胺基經保護之胺基酸重複。諸如眾所周知之 Merrifield方法之固相合成法尤其適用於合成本發明之胜 肽。 將非天然胺基酸併入至胜肽中描述於以下文獻中： Hohsaka T? Sisido M incorporation of non-natural amino acids into proteins1* Curr. 〇pin, Chem. BioL 6: 809-815 (2002) ; Noren CJ 等人，”Ageneralmeth〇(if〇rsite- specific incorporation of unnatural amino acids into 117991.doc -32 - 200803912 proteins” 244: 182-188 (1989);及 Hodgson，David R.W.，Sanderson，John M·，"The Synthesis of Peptides and Proteins Containing Non-Natural Amino Acids'*, Chem· Soc, …v.，2004, 33, 422-430，其揭示内容以引用之方式併入本 文中。 本發明亦提供一種就所關注之藥用化妝品活性而篩選式 I之胜肽的方法。該方法包含如下步驟：（1)使用能夠量化 該活性之檢定量測天然存在之胜肽或僅包含天然胺基酸之 胜肽之該活性；（2)基於上述設計考慮，提供與步驟（丨）之 胜肽具有大體上之同源性但不同之處為經非天然胺基酸取 代的式I之胜肽；（3)量測步驟（2)之胜肽之同一活性；及 比較步驟（1)與步驟（3)所量測之胜肽之活性以確定步驟（2) 之胜肽是否具有所關注之活性。代表性藥用化妝品活性包 括本文所述之活性，例如抑制ACE、抑制蛋白水解酶、促 黑素生成特性、抗發炎特性、誘導膠原蛋白及/或葡糖胺 聚糖合成、促黑素生成、物質P拮抗作用，以及彼等美國 專利第6,043,21 8號（其揭示内容以引用之方式併入本文中） 所述之活性，及其他此項技術所已知之活性。 i i ·化妝品組合物 本發明之胜肽提供於化妝品上可接受之媒劑中。該媒劑 可為疏水性的或親水性的。合適的疏水性載劑包括(例如) 通常用於化妝品中之蠟狀非離子物質，諸如碳鏈長度為山 至C22、較佳C8至Cu且最佳Ci2至c〗8之脂肽舻及 日肪醇及脂肪酸之 _及醚。 117991.doc 33- 200803912 脂肪疏水性載劑之實例包括十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異 丙酯、棕櫚酸辛酯、羊毛脂酸異丙酯、乙醯化羊毛脂醇、 Cu-Cw醇之苯曱酸酯、辛酸鯨蠟硬脂基酯、棕櫚酸十六烷 基酯、十四酸十四烧基酯、乳酸十四烷基酯、乙酸十六烷 基自曰、丙一醇一辛酸酯/辛酸酯、油酸癸酯、乙醯化羊毛 脂、庚酸十八烷基酯、蘋果酸二異十八烷基酯、羥基十八 酸辛酯、羥基十八酸辛酯.、異十八酸異丙酯及其類似物。

合適親水性載劑溶液可為（例如）通常用於化妝品中之二 元醇及烷氧基化二元醇，包括乙二醇、二甘醇、三甘醇、 丙二醇、二丙二醇及其類似物。 化妝品組合物可調配為乳責、洗劑、漿液、喷霧、棒狀 物及熟習此項技術者所已知之其他形式。乳膏及洗劑為當 前較佳之產品形式。 胜肽於化妝品上可接受之媒劑中之濃度可在1 ppb至 10,000 ppm、較佳 10 ppb至 1〇〇〇 ppm、更佳 1〇〇 至 Ppm且最佳1 PPm至100 ppm之範圍内。 :匕妝品組合物通常應包含上述載劑溶液，含量在約0·01 重里％與約9〇重1%之間、較佳約。」重量。與約％重量％ 之間、更佳約(Μ重量％與約2〇重量％之間 重量°/❶與約10重量％之間。 更彳土、·々1 視情況’可包括—或多種本發明之組合 =清況可包含其他活性及非活性成分，該等成分包括 -:於)賦形劑、填充劑、乳化劑、抗氧化劑、界面活 成職、螯合劑、賴劑、增稠劑、潤膚劑、保濕 Π 799l.doc • 34 - 200803912 劑、增濕劑、維生素、礦物質、黏度及/或流變改質劑、 防曬劑、角質溶解劑、去色素沈著劑、類視色素、激素化 合物、α-羥酸、α-酮酸、抗分枝桿菌劑、抗真菌劑、抗菌 劑、抗病毒劑、止痛劑、油脂化合物、抗過敏劑、Η!咬 Η2抗組織胺劑、消炎劑、抗刺激劑、抗贅生劑、免疫系統 促進劑、免疫系統抑制劑、抗痤瘡劑、麻醉劑、消毒劑、 昆轰.驅避劑、皮膚冷卻化合物、護膚劑、皮膚穿透增強 劑、去角質劑、潤滑劑、芳香劑、著色劑、染色劑、去色 素沈著劑、色素沈著不足劑、防腐劑、穩定劑、醫藥劑、 光穩定劑及其混合物。除上述成分外，本發明之個人護理 產品可含有任何其他用於治療皮膚病症之化合物。 本發明亦提供改善及/或預防人類皮膚光老化及固有老 化病欲之方法，該方法包含局部施用本發明之化妝品組合 物本發明之化妝品組合物較佳每日施用一次或兩次至受 影響之皮膚區域，歷時達成所要抗老化結果所必需之 間。 、文所參考之專利及專利申請案其整體内容以引用之方 式併入本文中。 117991 .doc -35*

Claims (1)

1. 200803912 、申請專利範圍： 1. 種改善或預防人類皮膚老化之病徵之方法，該方法包 3將包含胜肽之化妝品組合物局部施用於皮膚，該胜肽 包括一或多個非天然存在之胺基酸。 士口月求項1之方法^中該胜肽為匕^仏。 種包含胜狀及化妝品 」接文之媒劑之化妝品組合 物’該肢肽包括一或多個非夭妙 4 ‘ 4 +、 非天然存在之胺基酸。 • 月衣項3之化妝品組合物，i ^ 其中該胜肽為KAvaK。

   117991.doc 200803912 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： • 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   II Ω 117991.doc