MX2008011011A - Composiciones que contienen peptidos con aminoacidos no naturales y metodos de uso. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona generalmente a péptidos que comprenden uno o más residuos de aminoácidos no naturales y su uso en composiciones cosméticas y para el cuidado personal.

Description

COMPOSICIONES QUE CONTIENEN PÉPTIDOS CON AMINOÁCIDOS NO NATURALES Y MÉTODOS DE USO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona, generalmente, on los péptidos que comprenden uno o más residuos de aminoácidos no naturales y su uso en cosméticos y en composiciones para el cuidado personal . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Una diversidad de péptidos naturales y sintéticos ha encontrado un amplio uso en las composiciones cosméticas. Típicamente, los péptidos se incluyen en los cosméticos por sus atributos funcionales tales como la inhibición de las enzimas y su actividad antiviral y antibacterial. En la siguiente literatura se ofrecen ejemplos del uso de los péptidos en aplicaciones cosméticas. La Publicación de la Patente de EE UU No. 2005/0142092 Al describe las composiciones cosméticas que comprenden la hesperidina y un dipéptido inhibidor de la enzima convertidora en angiotensina (ACE) , tal como el H-Val-Trp-OH, o un oligopéptido, ejemplificado por el H-Gly-Gln-Pro-Arg-OH o el palmitoílo-Gly-Gln-Pro-Arg-OH, considerado útil para la reducción de las bolsas y círculos debajo de los ojos. LA PUBLICACIÓN DE LA Patente de EE UU No. 2005/0124545 Al relata el uso de una familia de péptidos, tales como el Arg-Asp-Phe-Thr-Lys-Ala-Thr-Asri-Ile-Arg-Leu-Arg-Phe-Leu-Arg, en composiciones cosméticas. Se dice que los péptidos reducen el envejecimiento cutáneo. LA PUBLICACIÓN DE LA Patente de EE UU No. 2004/0229808 Al revela composiciones para el cuidado de la piel que comprenden un péptido de 5 a 22 aminoácidos con por lo menos 50% de fenilalanina, leucina, alanina y residuos de lisina (péptidos FLAK) , para aplicaciones antibacterianas, antifúngicas , anticancerosas, aplicaciones de estimulación y proliferación y aplicaciones para la curación de heridas. LA PUBLICACIÓN DE LA Patente de EE UU No. 2004/0141939 Al revela los péptidos que comprenden la secuencia Leu-Asp-Ala-Pro, ejemplificada por el Lys-Leu-Asp-Ala-Pro-Thr, y sus aplicaciones cosméticas y dermatológicas. Se dice que los péptidos promueven la adhesión entre las células de la piel y curan o previenen los síntomas de envejecimiento de la piel. LA PUBLICACIÓN DE LA Patente de EE UU No. 2004/0120918 Al proporciona composiciones cosméticas que comprenden un polipéptido que posee una actividad antienvejecimiento y una ceramida capaz de proporcionar una mejora en la actividad antienvejecimiento del polipéptido. Los péptidos tienen una secuencia de aminoácido de entre 3 y 12 aminoácidos en longitud, tales como el Val-Gly-Val-Ala-Pro-Gly . LA PUBLICACIÓN DE LA Patente de EE UU No. 6.821.524 describe el uso del pequeño polipéptido timosín-beta-4 (TB4) de ocurrencia natural, en composiciones cosméticas, para el mejoramiento de la apariencia de la piel envejecida o dañada. También se considera que el factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) y el factor beta 1 de crecimiento de transformación (FBCT) son útiles para su inclusión en las composiciones cosméticas descritas. LA PUBLICACIÓN DE LA Patente de EE UU No. 6.852.699 revela el uso de péptidos basados en la estructura Val-Val-Arg-Pro para tratar la pigmentación indeseada de la piel. LA PUBLICACIÓN DE LA Patente de EE UU No. 6.777.389 describe composiciones cosméticas que comprenden a los péptidos correspondientes u homólogos con las porciones de elastina endógena, incluyendo a la Valina-Valina-Prolina-Glutamina, Valina-Alanina-Alanina-Arginina-Prolina-Glicina, Leucina-Glicina-Alanina-Glicina-Glicina-Alanina-Glicina y Valina-Glicina-Valina-Hidroxiprolina-Glicina y su uso, en la mejora de la apariencia de la piel que sufre de problemas asociados con la deficiencia de elastina. LA PUBLICACIÓN DE LA Patente de EE UU No. 6.620.419 revela composiciones cosméticas que comprenden polipéptidos, ejemplificados por el Lys-Thr-Thr-Lys-Ser, de los cuales se afirma que inducen la síntesis del colágeno y los glicosaminoglicanos para el tratamiento de la piel que envej ece . La Patente de EE UU No. 6.372.717 revela composiciones cosméticas que comprenden derivados de lipófilos sintéticos derivados de los péptidos Tyr-Arg, que incluyen el N-acetil-L-Tyr-L-Arg-O-hexadecilo, para el alivio de las sensaciones de irritación, dolor leve, efectos del calor, frió y ataques de abrasión o mecánicos sobre la piel. LA PUBLICACIÓN DE LA Patente de EE UU No. 6.245.342 revela el uso en composiciones cosméticas de los péptidos que comprenden el His-Phe-Arg-Trp, derivado del a-MSH (la hormona estimulante del melanocito) . Se afirma que las composiciones cosméticas poseen propiedades estimulantes de la melanogénesis y antiinflamatorias. LA PUBLICACIÓN DE LA Patente de EE UU No. 6.353.929 describe el uso de un péptido contentivo de la secuencia Lisina-Prolina-Valina como un aditivo en las composiciones cosméticas para la prevención o reducción de las reacciones de intolerancia vinculadas con la hipersensibilidad al contacto. LA PUBLICACIÓN DE LA Patente de EE UU No. 6.235.291 describe el uso de los sendide péptidos (Tyr D-Phe Phe D-His Leu Met NH2) y el spantide II (D-NicLys Pro 3-Pal Pro D-C12 Phe Asn D-Trp Phe D-Trp Leu Nle NH2) como substancias P antagonistas en productos cosméticos para el tratamiento de la piel sensible. LA PUBLICACIÓN DE LA Patente de EE UU No. 6.235.291 describe el uso de un péptido (Gly lie Gly Asp Pro Val Thr Cys Leu Lys Ser Gly Ala lie Cys His Pro Val Phe Cys Pro Arg Arg Tyr Lys Gln lie Gly Thr Cys Gly Leu Pro Gly Thr Thr Cys Cys Lys Lys Pro) poseedor de actividad contra las bacterias, mycota y/o virus y su uso en composiciones cosméticas. Otros aditivos péptidos para composiciones cosméticas incluyen los péptidos de la soja para la inhibición de la elastasa, péptidos de plantas para la inhibición de la colagenasa, los complejos de cobre de los péptidos tales -como el glicilo-L-histidil-L-lisina, L-valil-L-histidil-L-lisina y L-alanil-L-histidil-L-lisina (Publicación de la Patente de EE UU No. 2003/148927), péptidos de la ovotransferrina para la inhibición de las proteasas, las cuales degradan la elastina o el colágeno, y los péptidos antiarrugas hexapéptido-3 de acetilo con la estructura acetil glutamil-glutamil-metionil-glutamil-arginil-arginilamida (Publicación de la Patente de EE Uü No. 2005/0118124 Al), palmitoil oligopéptido y el palmitoil pentapéptido-3 con la secuencia Lys-Thr-Thr-Lys-Ser. Por ejemplo, en las patentes de EE UU No. 6.566.330, 6.060.043 y 6.566.115, la publicación de Patente de EE UU No.. 2005/0187164 Al y 2005/0148495 Al, y las solicitudes PCT publicadas: WO 2005/097060 Al y WO 03/086313 A2, se describen otros péptidos interesantes, cuyas revelaciones se incorporan a este escrito por referencia. A pesar de lo deseable de la incorporación de los péptidos' en los cosméticos, hay ciertas desventajas asociadas con su uso. Por ejemplo, los agentes péptidos activos pueden sufrir desde una pobre eficacia de uso debida a, por ejemplo, su flexibilidad de conformación y/o la fácil digestión de los péptidos por las proteasas en los sitios de la acción deseada.

Además, la eficacia puede verse impedida debido a la dificultad con la cual los péptidos son transportados a través de las membranas, tales como la piel y su pobre solubilidad en muchos vehículos cosméticos. Adicionalmente, el riesgo de la reacción inmunogénica a los péptidos también representa una preocupación para la formulación de los cosméticos. Por lo tanto, uno de los objetos de esta invención es proporcionar nuevos péptidos para aplicaciones cosméticas que proporcionen una eficacia mejorada. Otro de los objetos de esta invención es proporcionar nuevos péptidos para aplicaciones cosméticas que proporcionen resistencia a la degradación proteolítica . Y aún otro objeto de esta invención es proporcionar nuevos péptidos para aplicaciones cosméticas que disminuyan el riesgo a la reacción inmunogénica. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con los objetivos anteriores y otros, la presente invención proporciona nuevos péptidos que comprenden a uno o más aminoácidos de ocurrencia no natural, poseedores de propiedades cosméticamente beneficiosas. Un aspecto de la invención proporciona péptidos que comprenden aminoácidos no naturales que tienen la secuencia de la fórmula I: (??)?-?-(??' )m, donde AA y AA' son, independientemente un aminoácido o un péptido que comprende aminoácidos seleccionados entre aminoácidos de ocurrencia natural, a saber: L-valina, L-leucina, L-isoleucina, L-prolina, L-triptófano, L-fenilalanina, L-metionina, glicina, L-serina, L-tirosina, L-treonina, L-cisteina, L-asparagina, L-glutamina, L-ácido aspártico, L-ácido glutámico, L-lisina, L-arginina y la L-histidina; "n" y "m" son independientemente un entero desde 0 a alrededor de 20, y X representa un aminoácido no natural de fórmula II o un fragmento de péptido que comprende a uno o más aminoácidos no naturales de fórmula II, incluyendo, opcionalmente a uno o más aminoácidos naturales: donde Ri representa un enlace péptido a un aminoácido adyacente del grupo AA' o, en el caso de péptidos cíclicos, Ri representa un enlace péptido al residuo terminal del grupo AA o una cadena lateral amino-funcionalizada de un residuo dentro del grupo AA, o donde X es un residuo de aminoácido terminal del tipo m=0, Ri es, típicamente, hidroxilo, pero puede ser de cualquier otra funcionalidad, incluyendo, por ejemplo, el hidrógeno, un grupo protector, un grupo activador o un grupo lipofílico tal como una porción seleccionada del grupo consistente en una cadena ramificada o recta Ci a C20 no substituidos, ramificados, o un alcoxi cíclico, ariloxi y similares . R2 cuando está presente, proporciona aminoácidos con grupos NH2 sobre átomos de carbono diferentes al -carbono (el átomo de carbono adyacente al grupo carboxilo) , incluyendo, por ejemplo, los carbonos tipo ß o ?, y por lo tanto puede ser un grupo espaciador y en particular, una porción seleccionada de entre un grupo consistente en una cadena de C1-C6 substituidos o no substituidos, ramificada o recta, de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o alquil-arilo, incluyendo, sin limitación, porciones lineales de alquilo de la forma -(CH2)a-donde "a" es un entero de 1 a 10, incluyendo, por ejemplo -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ó CH2CH2CH2CH2- ; porciones lineales alcoxi de fórmula general -(CH2)aO- ó -0(CH2)a- donde "a" es, como se define arriba, o una porción de la forma - (CH2) bO (CH2) c- , - (CH2)bS (CH2)C-, ó - (CH2)bNRa(CH2)c- en la cual "b" y "c" son, independientemente, un entero de 0 (cero) a 10 y Ra es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o alquil-arilo; "i" representa un entero de 0 (cero) a 3. R3 y R4 pueden representar, independientemente, enlaces a los aminoácidos adyacentes o se pueden seleccionar, independientemente, de los grupos de cadena ramificada o recta, de Ci-C20 substituidos o no substituidos, consistentes en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o alquil-arilo, acilo, o grupos protectores del N, y serán, preferiblemente, hidrógeno, metilo, etilo, propilo, acetilo o, en el caso en que X es un residuo terminal del tipo n=0, R3 y R4 son, preferiblemente, hidrógeno, acetilo, grupos protectores del N, o un grupo lipofilico tal como una porción seleccionada del grupo consistente en una cadena ramificada o recta, de Ci a C20, substituidos o no substituidos, o alquil cíclico, alquenilo, arilo, heteroarilo, y similares, o una cadena de acilo ramificada o recta de Ci a C2Q, substituidos o no substituidos, o R3 y R4 juntos, pueden proceder de un grupo arilo, heteroalquilo, o heteroarilo, que posea entre 3 y 6 átomos de carbono; o R3 y R4 pueden formar junto con R2 u O, un grupo alquilo, arilo, heteroalquilo, o heteroarilo cíclicos, que posea entre 3 y 6 átomos de carbono; O se selecciona del hidrógeno, hidroxilo, amino, halógeno, carboxi, carboxamida, substituido o no substituido, de cadena ramificada, recta o cíclica C1-C20 de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, bencilo, heteroarilo, alquil-arilo, aril-alquilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, heteroaril-arilo, alquilo bicíclico, arilo, heteroarilo y sus combinaciones; en los cuales los anteriores radicales se pueden sustituir con cualquier porción, incluyendo, por ejemplo, el alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi , hidroxilo, amino, ciano, halógeno, oxo, oxa, carboxi, carboxiamida y sus combinaciones; con la condición de que X no representa solamente un aminoácido de ocurrencia natural en el caso de que ni AA ni AA' comprendan un aminoácido de ocurrencia no natural de la fórmula II. En otra interesante incorporación de los péptidos de la fórmula I, AA y AA' pueden representar, independientemente, un aminoácido de ocurrencia no natural de la fórmula II, ó AA y AA' pueden representar, independientemente, un fragmento péptido que comprenda a uno o más aminoácidos de ocurrencia no natural, definidos por la fórmula II. En una incorporación adicional, cualquiera de los AA, AA' , y X pueden incluir, además, grupos espaciadores que no sean aminoácidos dispuestos entre residuos de aminoácidos adyacentes. Cuando están presentes, los grupos espaciadores se seleccionan, típicamente, de grupos de cadena ramificada o recta Ci-C6 substituidos o no substituidos, de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alquil-arilo, alquil-aril-alquil, y aril-alquil-aril, incluyendo, sin limitación, porciones alquilo lineales de la forma -(CH2)a- donde "a" es un entero de 1 a 20, incluyendo, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ó CH2CH2CH2CH2-; porciones de alcoxi lineales de la fórmula general -(CH2)a0- ó -0(CH2)a- donde "a" es un entero de 1 a 20, incluyendo, por ejemplo, -CH20- ó -OCH2-, -CH2CH20- ó -OCH2CH2-, -CH2CH2CH20- ó -OCH2CH2CH2-; -0(CH2)aO- donde "a" es como se define arriba; o una porción de la forma - (CH2) bO (CH2) c-, (CH2)bS (CH2)C-, ó - (CH2)bNRa (CH2)C- en la cual "b" y "c" son, independientemente, un entero de 0 (cero) a 20 y Ra es un grupo substituido opcionalmente, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o alquil-arilo, y donde el grupo espaciador incluye, opcionalmente, la ficcionalización en cualquiera de los extremos, o en ambos extremos, con grupos funcionales seleccionados del grupo consistente en -O-, -S-, -NRa-, -NRa-(C=0)-, -0-(C=0)-, -0-(C=0)-0-, y -0-(S02)-, donde Ra es como se define arriba. En otro aspecto de la invención, los péptidos se seleccionan de los grupos consistentes en (1) péptidos que comprenden a uno o más aminoácidos de la fórmula II, (2) péptidos que comprenden sólo a los aminoácidos de la fórmula II, (3) péptidos que comprenden a uno o más aminoácidos de la fórmula II e incluyen, además a una o más porciones espadadoras como se define arriba; y (4) péptidos que comprenden sólo a los aminoácidos de la fórmula II e incluyen, además, a una o más porciones espadadoras como se define arriba . Otro aspecto de la invención proporciona composiciones cosméticas para uso tópico que comprenden a uno o más péptidos de la invención en un portador cosméticamente aceptable. Otro aspecto de la invención proporciona un método para mejorar y/o prevenir las huellas de la luz en la piel humana y el envejecimiento intrínseco, que comprende la aplicación tópica de las composiciones cosméticas de la invención, a la piel . Estos y otros aspectos de la presente invención se harán evidentes para aquellas personas experimentadas en la técnica, después de leer la siguiente descripción detallada de la invención, incluyendo las incorporaciones y los ejemplos ilustrativos . DESCRIPCIÓN DETALLADA Según se usa aquí, todos los términos están destinados a tener su significado ordinario en la técnica, salvo los definidos específicamente. El término "aminoácido" se utiliza para que incluya los aminoácidos de ocurrencia natural y los de ocurrencia no natural, e incluye, expansivamente, a cualquier molécula que tenga, al menos un grupo carboxilo y por lo menos un grupo amino primario o secundario, capaz de formar un enlace péptido. El término "péptido" está dirigido a incluir a cualquier molécula que tenga al menos un enlace péptido y que, por lo tanto, incluya a los di-péptidos, tri-péptidos, los oligopéptidos y los polipéptidos con alrededor de 20 residuos de aminoácidos. El término "péptido" también engloba a las estructuras que tengan uno o más enlaces, espaciadores, o grupos terminales que no sean aminoácidos. 1. Péptidos Los péptidos de la invención tienen la secuencia de la fórmula I: donde AA y AA' son, independientemente un aminoácido o un péptido que comprende a aminoácidos seleccionados de entre los aminoácidos de ocurrencia natural mostrados en la Tabla 1. TABLA 1 L-metionina glicina L-serina L-tirosina L-treonina L-cisteina L-asparagina L-glutamina L-ácido aspártico L-ácido glutámico donde cada AA y A' puede representar, independientemente, homopolímeros de un aminoácido de la Tabla 1 o puede representar, independientemente, heteropolimeros de aminoácidos diferentes seleccionados de la Tabla 1; "n" y "m" son, independientemente, un entero desde 0 a alrededor de 20, preferiblemente enteros de 0 a alrededor de 10; y más preferiblemente enteros de 0 a alrededor de 5; X representa a un aminoácido no natural de fórmula II o un fragmento de péptido que comprende a uno o más aminoácidos no naturales de fórmula II, incluyendo, opcionalmente, a uno o más aminoácidos naturales: donde Ri representa a un enlace péptido, a un aminoácido adyacente del grupo AA' o, en el caso de los péptidos cíclicos, Ri representa un enlace péptido al residuo terminal del grupo AA o una cadena lateral amino-funcionalizada de un residuo dentro del grupo AA, o donde X es un residuo de aminoácido del tipo m=0, Ri es, típicamente, hidroxilo, pero puede ser de cualquier otra funcionalidad, incluyendo, por ejemplo, hidrógeno, un grupo protector, un grupo activador o un grupo lipofílico tal como una porción seleccionada del grupo consistente en una cadena ramificada o recta, de Ci a C20 substituidos o no substituidos, o alcoxi cíclico, ariloxi, y similares, cuando R2 está presente, proporciona aminoácidos que poseen grupos NH2 o átomos de carbono, diferentes del a-carbono (el átomo de carbono adyacente al grupo carboxílico) , incluyendo, por ejemplo, los carbonos ß o ?, y puede, por tanto, ser cualquier grupo espaciador y en particular una porción seleccionada del grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o alquil-arilo, consistente en una cadena ramificada o recta, de C1-C6, substituidos o no substituidos, incluyendo, sin limitación, porciones alquilo lineales de la forma -(CH2)a- donde "a" es un entero de 1 a 10, incluyendo, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ó -CH2CH2CH2CH2-; porciones de alcoxi lineales de la fórmula general -(CH2)aO- ó -0(CH2)a- donde "a" es un entero de 1 a 10, incluyendo, por ejemplo, -CH20- ó -OCH2-, -CH2CH20- ó -OCH2CH2-, -CH2CH2CH20- ó - OCH2CH2CH2-; -0(CH2)aO- donde "a" es como se define arriba; o una porción de la forma - (CH2) b0 (CH2) c~ , ~ (CH2) bS (CH2) c- , (CH2) bNRa (CH2) c- donde "b" y "c" son, independientemente, un entero de 0 (cero) a 10 y Ra es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o alquil-arilo, y similares. Preferiblemente, cuando R2 está presente, es -CH2- ó -CH2CH2-; "i" representa un entero de 0 (cero) a 3 y será cero cuando el aminoácido tenga la configuración -amino de un aminoácido natural; R3 y R4 pueden representar, independientemente, enlaces con los aminoácidos adyacentes o se pueden seleccionar, independientemente, de los grupos de cadena ramificada o recta, de Ci-C20 substituidos o no substituidos, consistentes en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o alquil-arilo, acilo, o grupos protectores del N, y serán, preferiblemente, hidrógeno, metilo, etilo, propilo, acetilo o, en el caso en que X es un residuo terminal del tipo n=0, R3 y R4 son, preferiblemente, hidrógeno, acetilo grupos protectores del N, o un grupo lipofilico tal como una porción seleccionada del grupo consistente en una cadena ramificada o recta, de Ci a C20, substituidos o no substituidos, o alquil cíclico, alquenilo, arilo, heteroarilo, y similares, o una cadena de acilo ramificada o recta de Ci a C20, substituidos o no substituidos, o R3 y R juntos, pueden proceder de un grupo arilo, heteroalquilo, o heteroarilo, que posea entre 3 y 6 átomos de carbono; o R3 y R4 pueden formar junto con R2 u O, un grupo alquilo, arilo, heteroalquilo, o heteroarilo cíclicos, poseedores de entre 3 y 6 átomos de carbono (análogos al aminoácido natural prolina) ; O se selecciona de la cadena del hidrógeno; hidroxilo; amino; halógeno; carboxi, carboxamida, substituida o no substituida, ramificada, recta o cíclica C1-C20 alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, bencilo, heteroarilo, alquil-arilo, aril-alquilo, alquil-heteroarilo, heteroarilo-alquilo, heteroarilo-arilo, alquilo bicíclico, arilo, o heteroarilo, y sus combinaciones; en los cuales, los anteriores radicales se pueden sustituir con cualquier porción, incluyendo, por ejemplo, alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo; amino; ciano; halógeno; oxo, oxa, carboxi; carboxamida, y sus combinaciones; con la condición de que X no represente un aminoácido de ocurrencia natural. O se puede seleccionar de o puede incluir a uno o más substituyentes seleccionados del grupo consistente en aceantrenilo, aceantrilenilo, acenaftenilo, acenaftenileno, acenaftenilideno, acenaftilenilo, acefenantrenilo, acefenantrilenilo, acetamido, acetimidoílo, acetoacetilo, acetohidrazonoílo, acetohidroximoílo, acetonil, acetonilideno, acetoxi, acetilo, acetilamino, acetilhidracino, acetilimino, acridinil, acriolil, adipoil, alanil, b-alanil, alofanoílo, alilo, alilideno, aliloxi, amidino, amino; aminometilenoamino; aminooxi; amonio, anilino, anisidino, anisoílo, antraniloílo, antrilo, antrileno, arginilo, asparaginilo, aspartoilo, a-aspartilo, b-aspartilo, atropoilo, azabiciclo [2.2.1] heptil, azelaoilo, azi, azido, azino, azo, nitro, azulenyl, benzamido, bencenoazo, benzenoazoxi, benzoilo, 1, 2-benzenodicarbonilo, 1, 3-benzenodicarboni , 1, 4-benzenodicarboni, bencenosulfinilo, benzenosulfonamido, benzenosulfonilo, bencenosulfonilamino, bencenotriilo, benzhidrilo, benzhidrilideno, bencidina, benciloilo, bencimidazolil, bencimidoilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzoquinonilo, benzo [£>] tienilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzoilo, benzoilamino, benzoilhydrazino, benzoilimino, benzoiloxi, bencilo, benzilidene, bencylidina, benciloxi, benciloxicarbonilo, benciltio, biciclo [2.2.1 ] hept-5-en-2-ilo, bi (ciclohexan) ilo, bi (ciclohexil) ilo, binaftalenilo, binaftililo, bifenilenilo, bifenililo, bornenilo, bornilo, bornililo, bromo, bromoformilo, bromonio, butadienilo, butanodioilo, butanodiilideno, butanodiilidina, 1,2,3-butanotricarbonilo, butanoilo, l-butaniliden-4-ilidines, cis-butenodioilo, trans-butenodioilo, butenoilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 2-butenileno, butenilideno, butenilidina, butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, butilo, sec-butilo, tert-butilo, butilideno, sec-butilideno, butilidina, butirilo, canforoilo, canfil, carbamoilo, carbazido, carbazolilo, carbazono, carbazoilo, carbodiazono, carbolinilo, carbonimidoilo, carbono hidrácido, carbonilo, carbonildioxi, carboxi, carboxilato, carenilo, carilo, cloro, clorocarbonilo, cloroformilo, cloronio, clorosilo, clorotio, clorilo, colantrenilo, cromanilo, cromenilo, crisenilo, cinamoilo, cinamilo, cinmilideno, cinnolinilo, citraconoilo, coronenilo, crotonoilo, crotilo, cumenilo, cianato; ciano; ciclobutilo, cicloheptilo, ciclohexadienilo, ciclohexadienileno, ciclohexadienilideno, ciclohexanocarbohidrazonoilo, ciclohexanocarbohidroximoilo, ciclohexanocarbonilo, ciclohexanocarbotioilo, ciclohexanocarboxamido, ciclohexanocarboximidoilo, ciclohexenilo, ciclohexenileno, 2-ciclohexenilideno, ciclohexilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexileno, ciclohexilideno, ciclohexiltiocarbonilo, ciclopentadienilo, ciclopentadienilideno, ciclopentanospirociclobutilo, ciclopenta [a] fenantrilo, 1, 2-ciclopentenofenantrilo, ciclopentenilo, ciclopentenilideno, ciclopentilo, ciclopentileno, ciclopentilideno, ciclopropilo, cistationilo, cisteinilo, cistilo, decanodioilo, decanoilo, decilo, diacetoxiyodo, diacetilamino, diaminometilenoamino, diazaantrilo, diazo, diazoamino, dibenzoilamino, dicloroyodo, dietilamino, 3, 4-dihidroxibenzoilo, 2 , 3-dihidroxibutanodioilo, dihidroxiyodo, 2, 3-dihidroxipropanoilo, 3, 4-dimetoxibenzoilo, 3, 4-dimetoxifenetilo, 3, 4-dimetoxifenilacetilo, dimetilamino, dimetilbenzoilo, dioxaciclohexilo, dioxi, difenilamino, difenilmetilo, difenilmetileno, ditianaftilo, ditio, ditiocarboxi , ditiosulfo, docosilo, dodecanoilo, dodecilo, dotriacontilo, elaidoilo, epidioxi, epidiseleno, epiditio, epimino, episeleno, epitio, epoxy, etanodioilo, etanodiilideno, etanosulfonamido, etanoilo, eteni, etoxalilo, etoxi, etoxicarbonilo, etilo, etilamino, etileno, etilenodioxi, etilideno, etilidino, etilsulfonilamino, etiltio, etinilo, etinileno, fluorantenilo, fluorenilo, fluorenilideno, fluoro, fluoroformilo, formamido, formimidoilo, formilo, formilamino, formilimino, formiloxi, fumaroílo, furancarbonilo, furazanilo, furfurilo furfurilideno, furoilo, furilo, 3-furilmetilo, galoilo, geranilo, glutaminilo, glutamoilo, a-glutamilo, g-glutamilo, glutarilo, gliceroilo, glicoloilo, glicilo, glicilamino, glioxiloilo, guanidino, guanilo, hectilo, henicosilo, hentriacontilo, heptacenilo, heptacontilo, heptacosilo, heptadecanoilo, heptadecilo, heptalenilo, heptanamido, heptanodioilo, heptanoilo, heptafenilo, heptilo, hexacenilo, hexacontilo, hexacosilo, hexadecanoilo, hexadecilo, hexametileno, hexanamido, hexanodioilo, hexanimidoilo, hexanohidrazonoilo, hexanohidroximoilo, hexanoilo, hexanoilamino, hexafeneilo, hexilo, hexilideno, hexilidina, hexiloxi, hipuroilo, histidilo, homocisteinilo, homoserilo, hidantoílo, hidratropoilo, hidraci, hidracino, hidrazo, hidrazono, hidroperoxi, hidroseleno, hidroxi; hidroxiamino; m-hidroxibenzoílo, o-hidroxibenzoilo, p-hidroxibenzoilo, 2-hidroxibencilo, 2-hidroxibenzilideno, hidroxietanoilo; hidroximino; 3-hidroxi-3-metoxibenzoilo, 3-hidroxi-2- fenilpropanoílo, hidroxipropanodioílo; 2-hidroxipropanoilo, icosilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, iitiino, iminometilamino, indacenilo, indanilo, indazolilo, indenilo, indolinilo, indolinilideno, indolizinilo, indolilo, yodo, yodoformilo, yodonio, yodoso, yodosilo, yodoxi, yodilo, isobenzofuranilo, isobutoxi, isobutilo, isobutilideno, isobutilidina, isobutirilo, isocarbonohidrácido, isocromanilo, isocumarinilo, isocrotonoílo, isocianato, isociano, isohexilo, isohexilideno, isohexilidina, isoindolinilo, isoindolilo, isoleucilo, isonicotinoilo, isoxazolilo, isopentilo, isopentilideno, isopentilidina, isopentiloxi, isoftaloilo, isopropenilo, isopropoxi, isopropilo, p-isopropilbenzoilo, isopropilbencilo, isopropilideno, isoquinolilo, isoselenocianato, isosemicarbácido, isotiazolilo, isotiocianato, isotioureido, isoureido, isovalerilo, isoviolantrenilo, lactoílo, lantionilo, lauroilo, leucilo, linalilo, lisilo, maleoilo, malonilo, maloilo, mentenilo, mentilo, mercapto, mesaconoilo, mesitilo, mesoxalo, mesoxalilo, mesilo, metacriloilo, metanoazo, metanoazoxi, metanosulfinamido, metanosulfinilo, metanosulfonamido, metanosulfonilo, metanoilo, metionilo, metoxalilo, metoxi, metoxibenzoilo, metoxicarbonilo, metoximino, metoxifenilo, metoxisulfinilo, metoxisulfonilo, metoxi (tiosulfonilo) , metilo, a-metilacriloilo, metilalilo, metilamino, metilazo, metilazoxi, metilbencenocarbonoilo, a-metilbencilo, metilbencilo, 3-metilbutanoilo, cis-metilbitenodioilo, trans-metilbitenodioilo, metilditio, metileno, metilenodioxi, 3, 4-metilenodioxibenzoilo, 5-metilhexil, metilidina, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 2-metilpropenoílo, metilsulfinimidoilo, metilsulfinohidrazonoilo, metilsulfinohidroximoilo, metilsulfiniilo, metilsulfinilamino, metilsulfonimidoilo, metilsulfonohidrazonoilo, metilsulfonohidroxamoilo, metilsulfonilo, metiltio, (metiltio) sulfonilo, 1-meeetilvinilo, morfolino, morfolinilo, miristoilo, naftacenilo, naftalenoazo, naftalenocarbonilo, naftalenotetrailo, nafto [2 , 3-b] tienilo, naftoilo, naftoiloxi, naftilo, naftilazo, naftileno, naftilenobisazo, naftilmetileno, naftilmetilidina, naftiloxi, naftiridinilo, neopentilo, nerilo, nicotinoilo, nitrilo, nitro, aci-nitro, nitroso, nonacontilo, nonacosilo, nonadecilo, nonanidioilo, nonanoilo, nonilo, norbornilo, norbornililo, norcanfilo, norcarilo, norleucilo, norpinanilo, norvalilo, octacontilo, octacosilo, octadecanoilo, cis-9-octadecenoilo, octadecilo, octanodioilo, octanoilo, octilo, ormitilo, ornitilo, ovalenilo, oxalaceto, oxalacetilo, oxa, oxalo, oxalilo, oxamoilo, oxapirenilo, oxacinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazolilo, óxido, oxo, oxonio, oxi, palmitoilo, pentacenilo, pentacontilo, pentacosilo, pentadecanoilo, pentadecilo, pentafluorotio, pentalenilo, pentametileno, pentanodioilo, pentanoilo, pentafeneilo, pentazolilo, pentenilo, 2-penten-4-inilo, pentilo, tert-pentilo, pentilideno, pentilidina, pentiloxi, perclorilo, perimidinilo, perilenilo, fenacilo, fenacilideno, fenalenilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenantrilo, fenantrileno, fenarsacinilo, fenacinilo, fenetilo, fenetidino, fenotiacinilo, fenoxatiinilo, fenoxacinilo, fenoxi, fenilo, fenilacetilo, fenilazo, fenilazoxi, fenilcarbrmoílo, fenileno, fenilenobisazo, fenilimino, 2-fenilpropanoílo, 3-fenilprenoilo, 3-fenilpropilo, fenilsulfamollo, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenilsulfonilamino, feniltio, 3-fenilureido, ftalamoilo, ftalacinilo, ftalidilo, ftalidilideno, ftalimido, ftaloilo, fitilo, picenilo, picrilo, pimeloilo, pinanilo, pinanileno, pinanilideno, piperacinilo, piperidino, piperidilo, piperdilideno, piperonilo, piperonilideno, piperoniloilo, pivaloilo, pleiadenilo, politio, prolilo, propanodioilo, propano-1, 3-diil-2-ilideno, propano-1, 2, 3-triilo, propanoilo, propán-l-il-3-ilideno, propargilo, propenpilo, 1-propenil, 2-propenil, propeniileno, propioloilo, propionamido, propionilo, propionilamino, propioniloxi, propoxi, propilo, propileno, propilideno, propilidina, propinoilo, 1-propinilo, 2-propinilo, protocatechuoilo, pteridinilo, purinilo, pirantrenilo, piranilo, piranilideno, piracinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, pirenilo, piridacinilo, 2-piridinacarbonilo, 3-piridinacarbonilo, 4-piridinacarbonilo, piridinio, piridilo, 2-piridilcarbonilo, piridiloxi, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, piruvoilo, quinazolinilo, quinolanadiílo, quinolicinilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, rubicenilo, salicilo, salicilideno, saliciloilo, sarcosilo, sebacoilo, seleneno, selenino, seleninilo, seleno, selenocianato, selenoformilo, selenonio, selenono, selenonilo, selenoureido, selenoxo, semicarbazido, semicarbazono, serilo, estearoilo, estirilo, suberoílo, succinamoilo, succinimido, succinimidoilo, succinilo, sulfamollo, sulfanilamido, sulfanililo, sulfenamoilo, sulfeno, sulfido, sulfinamoilo, sulfino, sulfinilo, sulfo, sulfoamino, sulfonato, sulfonio, sulfonilo, sulfonildioxi, tartaroilo, tartronoilo, taurilo, teluro, (terciclohexan) ilo, tereftaloilo, terfenililo, ( tertiofen) ilo, tetracontilo, tetracosilo, tetradecanoilo, tetradecilo, tetrametileno, tetrafenilenilo, t trazolilo, tenoilo, tenilo, tenilideno, tiantrenilo, tiacinilo, tiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolilo, tienilo, tio, tioacetilo, tiobenzoilo, tiocarbamoilo, tiocarbazono, tiiocarbodiazono, tiocarbonohidrazido, tiocarbonilo, tiocarboxi, tiocianato, tioformilo, tionaftenilo, tiofantrenilo, tiofenocarbonilo, tiosemicarbazido, tiosulfino, tiosulfo, tioureido, tioxo, treonilo, tujenilo, tujilo, tironilo, toluenosulfonilo, toluidino, toluoilo, tolilo, tolilsulfonilo, tosilo, triacontilo, triazano, triazafenantrilo, triazeno, triaciriilo, triazolidinilo, triazolilo, triclorotio, tricosilo, tridecanoilo, tridecilo, trifluorotio, 3,4,5- trihidroxibenzoilo, trimetilamonio, trimetilanilino, 1,2,2- trimetil-1, 3-ciclopentanodicarbon trimetileno, trimetilenodioxi, trinaftilenilo trifenilenilo, trifenilmetilo tritiadiazaindenilo, tritio, tritiosulfo, tritriacontilo tritilo, tropoilo, triptofilo, tirosilo, undecanoilo, undecilo ureido, ureileno, valerilo, valilo, vanilloílo, vanillilo vanillilideno, veratroilo, veratrilo, veratrilideno, vinilo vinileno, vinilideno, violantrenilo, xantenilo, xilidino xililo, y similares. En ciertas incorporaciones, O representa a un radical alquilo, alquenilo, o alquinilo, substituido opcionalmente con heteroátomos . Los radicales adecuados incluyen, pero no se limitan al metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-jutilo, tert-butilo, penilo, hexilo, vinilo, alilo, y las estructuras mostradas abajo: En otra incorporación, O representa un radical cíclico alquilo substituido opcionalmente con heteroátomos Los ejemplos no limitantes de dichos radicales alquilo cíclicos incluyen: En otras incorporaciones, O representa a un arilo o heteroarilo substituyente, incluyendo, pero no limitado a: ?? En adición a las porciones aromáticas anteriores, O puede comprender anillos fundidos de arilo o heteroarilo, incluyendo, pero no limitado a: Los radicales anteriores son meramente representativos de los numerosos substituyentes alquilo y arilo, que se consideran adecuados. Otros radicales interesantes para O incluyen: O puede incluir, además, porciones espadadoras que enlazan a cualquiera de los radicales anteriores al átomo de carbono de la cadena principal, incluyendo, por ejemplo espaciadores de la forma -(CH2)a- donde "a" es un entero de 1 a 10, incluyendo, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ó -CH2CH2CH2CH2-; porciones de alcoxi lineales de la fórmula general -(CH2)aO- ó -0(CH2)a- donde "a" es un entero de 1 a 10, incluyendo, por ejemplo, -CH20- ó -0CH2-, -CH2CH20- ó -OCH2CH2-, -CH2CH2CH20- ó -OCH2CH2CH2-; -0(CH2)aO- donde "a" es un entero de 1 a 10; o una porción de la forma - (CH2) bO (CH2) c-, - (CH2) bS (CH2) c- , ó - (CH2) bNRa (CH2) c- donde "b" y "c" son, independientemente, un entero de 0 (cero) a 10 y Ra es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o alquil-arilo, y similares. Al seleccionar substituyentes adecuados para O, seria deseable emplear substituciones bioestéricas para las cadenas laterales de los aminoácidos naturales. por ejemplo, el bioesterismo de la fenilalanina proporciona los interesantes aminoácidos no naturales de la tienilalanina, furanilalanina, piridinilalanina, y similares. X también puede comprender variantes de los aminoácidos de ocurrencia natural que posean quiralidad invertida en el -carbono, incluyendo a la D-alanina, D-valina, D-leucina, D-isoleucina, D-prolina, D-triptófano, D-fenilalanina, D-metionina, D-serina, D-tirosina, D-treonina, D-cisteina, D-asparagina, D-glutamina, D-ácido aspártico D-ácido glutámico D-lisina, D-arginina, y D-histidina; o, en el caso de la isoleucina y la treonina, los aminoácidos no naturales interesantes son los [R, R] , [S,S], [S,R], y [R,S] diastereómeros . Los aminoácidos no naturales también pueden estar basados en los análogos ß de los aminoácidos naturales según se describen en, por ejemplo, D Seebach, et al., Helv. Chira. Acta 1998, 81, 932, D. Seebach, et al., Helv. Chim. Acta 1996, 79, 913, cuyas revelaciones se incorporan aquí por referencia. Los análogos ß los proporciona la Fórmula II en el caso en que R2 = -CH2- e i = O Los aminoácidos no naturales divulgados en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Pub. 2004/0121438 Al, cuya revelación se incorpora aquí por referencia, se consideran útiles en la práctica de la invención. Entre estos se incluye la -alanina (b-Ala) ; 3-ácido aminopropiónico (Dap) ; 2,3-ácidoD diaminopropiónico, ácidoD aminohexanoico, ácido aminoisobutirico (Aib) ; D(Dpr); ácido 4-aminobutirico, (Aha) ; 5-ácido aminovalérico (Ava) ; metilglicina (MeGly) ; ornitina (Orn) ; citrulina (Cit) ; t-butilalanina (t-BuA) ; t-butilglicina (t-BuG) ; N-metilisoleucina (Melle); fenilgliciná' (Phg); ciclohexilalanina (Cha) ; norleucina (Nle) ; 2-naftilalanina (2-Nal) ; 4-clorofenilalanina (Phe(4-Cl)); 2-fluorofenilalanina (Phe(2-F)); 3-fluorofenilalanina (Phe(3-F)); 4-fluorofenilalanina (Phe(4-F)); penicilamina (Pen); -2-tienilalaninaDl, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina-3-ácido carboxilico (Tic) ; (Thi) ; sulfóxido de metionina (MSO) ; homoarginina (hArg) ; N-acetil lisina (AcLys) ; 2, 3-ácido diaminobutirico (Dab); 2, 3-ácido diaminobutirico (Dbu); p-aminofenilalanina (Phe) pNH. sub.2) ) ; N-metil valina (MeVal) ; homocisteina (hCys) y homoserina (hSer) . Un péptido actualmente preferido de acuerdo con la Fórmula I es el avaK, definido por (AA) = L-lisina(K), (AA' ) = L- lisina (K) , n y m = l, y X = 5-ácido aminovalérico (Ava): En otra interesante incorporación de los péptidos de la fórmula I, AA y AA' pueden representar, independientemente, un aminoácido de ocurrencia no natural de la fórmula II, o AA y AA' pueden representar, independientemente, un fragmento péptido que comprenda a uno o más aminoácidos de ocurrencia no natural, definidos por la fórmula II. En otra incorporación adicional, cualquiera de los AA, AA' , y X pueden incluir, además, grupos espaciadores que no sea aminoácidos dispuestos entre residuos de aminoácidos adyacentes. Cuando están presentes, los grupos espaciadores se seleccionan, típicamente, de grupos de cadena ramificada o recta \-Cs substituidos o no substituidos, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alquil-arilo, alquil-aril-alquil, y aril-alquil-arilo, incluyendo, sin limitación, porciones alquilo lineales de la forma -(CH22)a- donde "a" es un entero de 1 a 20, incluyendo, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, o CH2CH2CH2CH2-; porciones de alcoxi lineales de la fórmula general -(CH2)a0- ó -0(CH2)a- donde "a" es un entero de 1 a 20, incluyendo, por ejemplo, -CH20- ó -0CH2-, -CH2CH20- ó -OCH2CH2-, -CH2CH2CH20- ó -OCH2CH2CH2-; -0(CH2)a0- donde "a" es como se define arriba, o una porción de la forma - (CH2) bO (CH2) c-, (CH2)bS(CH2)c-, ó -(CH2)bNRa(CH2)c- en la cual "b" y "c" son, independientemente, un entero de 0 (cero) a 20 y Ra es un grupo substituido opcionalmente, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o alquil-arilo, y donde el grupo espaciador incluye, opcionalmente, la ficcionalización en cualquiera de los extremos, o en ambos extremos, con grupos funcionales seleccionados del grupo consistente en -O-, -S-, -NRa-, -NRa-(C=0)-, -0-(C=0)-, -0-(C=0)-0-, y -0-(S02)-, y similares, donde Ra es como se define arriba. En otro aspecto de la invención, los péptidos se seleccionan de entre grupos consistentes en (1) péptidos que comprenden a uno o más aminoácidos de la fórmula II, (2) péptidos que comprenden sólo a los aminoácidos de la fórmula II, (3) péptidos que comprenden a uno o más aminoácidos de la fórmula II e incluyen, además, a una o más porciones espadadoras como se define arriba; y (4) péptidos que comprenden sólo a los aminoácidos de la fórmula II e incluyen, además, a una o más porciones espadadoras como se define arriba . Se entenderá que los péptidos diferentes a los de la fórmula I, también están dentro del ámbito de la invención. Por ejemplo, cualquier molécula contentiva de un péptido, que comprenda al menos un aminoácido de la fórmula II, se considerará útil en la práctica de la invención. Está muy dentro de la destreza en esta técnica, preparar péptidos que comprendan aminoácidos rio naturales usando, por ejemplo, la protección convencional y la química de la activación. Típicamente, la aminofuncionalidad de un primer aminoácido está protegida con un grupo removióle aminoprotector y la carboxilofuncionalidad de un segundo aminoácido está protegida con un grupo removible carboxiloprotector . Los grupos aminoprotectores adecuados incluyen, sin limitación, el benzoilocarbonilo (Cbz) , tert-butoxicarbonilo (t-Boc) y el 9-fluorenilmetloxicarbonilo (FMOC) . El grupo carboxilo se puede proteger, mediante la formación de un éster lábil ácido o básico, tal como un metilo, etilo, bencilo, o ásteres de trimetilsililo . Después de la protección, el primero y segundo aminoácidos se hacen reaccionar en un solvente adecuado, tal como agua o DMF en presencia de un agente activante in situ, tal como la N, N 1 -diciclohexilcarbodiimida (DCCI), diisopropilcarbodiimida (DIPCDI), o l-etil-3- ( 3' -dimetilaminopropil ) carbodiimida (EDCI) para efectuar la formación del enlace péptido. Las porciones reactivas sobre las cadenas laterales de cualquier aminoácido están protegidas con los grupos protectores tales como el tert-butilo o bencilo para OH y SH; metilo, etilo, tert-butilo o bencilo para los grupos carboxilo, 2, 2, 5, 7, 8-pentametilcroman-6-sulfonilo para la funcionalidad -NHC(NH2)=NH de Arg, y el tritilo para el grupo imidazol de His. A continuación de la reacción de acoplamiento, se logra la desprotección selectiva del grupo amino del primer aminoácido, mediante la hidrólisis ácida bajo condiciones que no remuevan al grupo carboxiloprotector del segundo aminoácido. El procedimiento se repite con aminoácidos aminoprotegidos adicionales. La síntesis de la fase sólida, tal como el bien conocido método Merrifield, es especialmente útil para la sintetización de los péptidos de la invención. La incorporación de los aminoácidos no naturales en péptidos se describe en Hohsaka T, Sisido M "Incorporation of non-natural amino acids into proteins" Curr. Opin. Chem. Biol. 6: 809-815 (2002); Noren CJ et al. "A general method for site-specific incorporation of unnatural amino acids into proteins" Science 244: 182-188 (1989); y en Hodgson, David R.W., Sanderson, John M., "The Synthesis of Peptides and Proteins Containing Non-Natural Amino Acids", Chem. Soc. Rev., 2004, 33, 422-430, cuyas revelaciones se incorporan aquí por referencia.

La invención también proporciona un método para la exploración de un péptido de la Fórmula I, para una actividad 'cosmecéutica' de interés. El método comprende los pasos de (1) medición de la actividad de un péptido de ocurrencia natural o un péptido que comprenda sólo a los aminoácidos naturales, usando un ensayo capaz de cuantificar dicha actividad; (2) la provisión de un péptido de la Fórmula I que tenga una homología substancial con el péptido del paso (1), pero que difiera en la substitución de un aminoácido no natural basado en las consideraciones de diseño descritas arriba; (3) la medición de la misma actividad del péptido del paso (2) ; y (4) la comparación de la actividad medida de los péptidos de los pasos (1) y (3), para determinar si el péptido del paso (2) tiene la actividad de interés. Las actividades cosmecéuticas representativas incluyen las descritas aquí, por ejemplo, la inhibición de ACE, la inhibición de las enzimas proteoliticas, las propiedades estimulantes de la melanogénesis, las propiedades antiinflamatorias, la inducción de la síntesis del colágeno o de los glicosaminoglicanos o de ambos, estímulo de la melanogénesis, antagonismo de la Substancia P, así como aquellas descritas en la S. Patente de EE UU No. 6.043.218, cuya revelación se incorpora aquí por referencia, y otras actividades conocidas en la técnica. 2. Composiciones cosméticas Los péptidos de la invención se proporcionan en un vehículo cosméticamente aceptable. El vehículo puede ser hidrofóbico o hidrofílico. Los portadores hidrofóbicos adecuados incluyen, por ejemplo, las substancias cerosas no iónicas usadas comúnmente en cosméticos, tales como los ésteres y éteres de los alcoholes grasos y de los ácidos grasos, con una cadena de carbonos de longitud de C4 a C22, preferiblemente de Cs a Cía, y más preferiblemente de Ci2 a Cíe. Los ejemplos de los portadores hidrofóbicos grasos incluyen el isopropil miristato, el isopropil palmitato, el octil palmitato, el isopropil lanolato, el alcohol de lanolina acetilada, el benzoato de alcoholes C12-C15. el octanoato de cetearilo, el cetil palmitato, el miristil miristato, el miristil lactato, el cetil acetato, dicaprilato / caprato de glicol propilénico, decil oleato, lanolina acetilada, heptanoato de estearilo, malato de diisoestearilo, octil hidroxiestearato, octil hidroxiestearato, isopropil isoestearato, y similares. Las soluciones portadoras hidrofilicas adecuadas pueden ser, por ejemplo, los glicoles y los glicoles alcoxilados usados comúnmente en cosméticos, incluyendo el glicol etilénico, el glicol dietilénico, el glicol trietilénico, el glicol propilénico, el glicol dipropilénico, y similares. Las composiciones cosméticas se pueden formular como cremas, lociones, sueros, atomizaciones, lápices y otras formas conocidas por los expertos en la técnica. Las cremas y lociones son las formas de producto preferidas en la actualidad. La concentración de los péptidos en los vehículos cosméticamente aceptables pueden oscilar entre 1 ppb a 10.000 ppm, preferiblemente de 10 ppb a 1.000 ppm, más preferiblemente de 100 ppb a 100 ppm, y más preferiblemente de 1 ppm a 100 ppm. Las composiciones cosméticas comprenderán, típicamente, la solución portadora descrita arriba a los niveles entre alrededor de 0,01% y alrededor de 90% en peso, preferiblemente entre alrededor de 0,1% y alrededor de 50%, más preferiblemente entre alrededor de 0,1% y alrededor de 20%, y más preferido aún, entre alrededor de 1% y alrededor de 10% en peso. Opcionalmente, la composición tópica presente puede incluir a uno o más de las composiciones de la invención, y puede comprender, opcionalmente, a otros ingredientes activos e inactivos, incluyendo, pero no limitado a, excipientes, rellenos, agentes emulsificantes, antioxidantes, surfactantes, formadores de película, agentes quelantes, agentes gelantes, agentes espesantes, emolientes, humectantes, humidificadores, vitaminas, minerales, modificadores de viscosidad, de reología o de ambas, protectores solares, queratolíticos, agentes despigmentadores, retinoides, compuestos hormonales, ácidos alfa-hidroxi, ácidos alfa-ceto, agentes anti-micobacterianos , agentes antifúngicos, antimicrobianos, antivirales, analgésicos, compuestos lipidíeos, agentes antialergénicos, antihistaminas Hl o H2, agentes antiinflamatorios, antiirritantes, antineoplásicos, agentes estimulantes del sistema inmunitario, agentes supresores del sistema inmunitario, agentes antiacné, anestésicos, antisépticos, repelentes de insectos, compuestos refrescantes de la piel, protectores de la piel, realzadores de la penetración de la piel, exfoliantes, lubricantes, fragancias, colorantes, agentes colorantes, agentes despigmentadores, agentes hipopigmentadores, preservativos, estabilizadores, agentes farmacéuticos, agentes fotoestabilizadores, y sus mezclas. En adición a lo anterior, los productos de cuidado personal de la invención pueden contener cualquier otro compuesto para el tratamiento de trastornos de la piel. La invención también proporciona un método para mejorar y/o prevenir los efectos de la luz en la piel humana y el envejecimiento intrínseco, que comprende la aplicación tópica de las composiciones cosméticas de la invención. Las composiciones cosméticas de la invención se aplican, preferiblemente, a las áreas afectadas de la piel una o dos veces diarias, por tanto tiempo como sea necesario, a fin de lograr los resultados antienvejecimiento deseados. Las patentes y solicitudes de patentes referidas aquí se incorporan a este escrito por referencia en su totalidad. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proponen para demostrar ciertos aspectos de la invención en un aspecto no limitativo. Ejemplo 1 La fibronectina es un homodímero, con dos subunidades de MW 250K, enlazadas por un puente de disulfuro. La fibronectina se enlaza a proteínas receptoras llamadas integrinas que se extienden sobre la membrana celular, y también se enlaza a componentes de matriz extracelular tales como colágeno, fibrina y heparina. La fibronectina es un constituyente importante de la matriz extracelular y media la unión de células a células y a la matriz extracelular . La fibronectina es esencial para el mantenimiento de la integridad de la piel. La fibronectina, importante para la reparación de la piel, se incrementa durante el proceso de sanación de herida. La radiación UV incrementa la degradación de la fibronectina en la piel. Además, la fibronección se encontró en niveles disminuidos en la dermis papilar de la piel envejecida. Ver Ray D. y colaboradores J Biol Chem. 2006, 281:23060-5; Labat-Robert J. y colaboradores J Photochem Photobiol B. 2000 57 (2-3) : 113-8; Pieraggi MT y colaboradores Ann Pathol. 1984, 4(3):185-94; Clark RA y colaboradores J Invest Dermatol. 1982. 79(5):264-9; y Clark RA J Invest Dermatol. 1983, 81(6):475-9. Asi los niveles de fibronectina incrementados en células de la piel se espera que ayude a mejorar la apariencia de la piel envejecida, con respecto a las lineas, arrugas, textura, flexionamiento, soltura y firmeza de la piel. Los Fibroblastos Dérmicos Humanos Normales-Adultos (Cascade Biologics) se cultivaron en placas tratadas con cultivo de tejido de 12 cavidades y se trataron durante 72 horas en la presencia o ausencia de sustancias activas de prueba. Después de la incubación, el medio acondicionado de cada tratamiento se recolecto en un tubo de microcentrifuga de 1.7 mL y se congeló a -80°C para el análisis subsecuente. El ensayo fue en el formato de una ELISA de inhibición competitiva.

La fibronectina humana se pre-recubrió sobre las cavidades excepto para una hilera, que sirvió como una referencia. Estándares y muestras se pre-incubaron con anticuerpo de conejo policlonal a fibronectina humana. El anticuerpo policlonal se enlazó a la fibronectina en las diluciones estándares, y en la muestra, si está presente. La mezcla luego se transfirió a la placa recubierta de fibronectina humana. Anti-fibronectina humana de conejo pura se enlazó a la fibronectina sobre la placa. El conjugado de HRP de IgG anti-conejo de cabra reaccionó con la anti-fibronectina de conejo enlazada. Cuando se adicionó el sustrato de HRP, se reveló un color azul. La reacción se detuvo mediante la adición de un ácido, que cambia el color a amarillo. Este color se cuantificó utilizando un lector de microplaca ajustado a 450 nm. La intensidad del color fue inversamente proporcional a la cantidad de fibronectina en la muestra original.

Resumen de Resultados: *P<0.05 vs. Control Los datos de los inventores claramente muestran los beneficios de anti-envejecimiento específicos a las células de la piel humana que se pueden obtener en la aplicación tópica del péptido a la piel de envejecimiento o envejecida y/o a las membranas mucosas. In vitro, Kavak estimuló los fibroblastos humanos para producir fibronectina, un componente crucial y benéfico de la matriz dérmica, 28% más comparado con los fibroblastos de control no tratados del mismo extracto. Como se discutió en lo anterior, la fibronectina tiene varios efectos benéficos sobre las células epidérmicas de la piel, ya que promueve la proliferación, migración y diferenciación celular -procesos que se detienen considerablemente con el envejecimiento de la piel. La estimulación de las células epidérmicas por la vía de la producción de fibronectina incrementada (mediante los fibroblastos implícitos) puede conducir a grosor mejorado de la epidermis, disminuyendo la apariencia de líneas finas, creando una apariencia más juvenil de la piel. Ejemplo 2 Las sirtuinas son una familia de enzimas de deacetilasa dependientes de NAD+ que se han mostrado recientemente que desempeñan una función crítica en prolongar el período de vida en un amplio espectro de organismos, incluyendo mamíferos (Guarente, 2005 Mechanisms in Ageing and Devt 126:923. En 1986, eindruch y colaboradores (J. Nutr. 1986 116 (4) : 641-54) reportó por primera vez que la restricción de la ingestión calórica de ratones de laboratorio proporcionalmente incrementó su periodo de vida comparado con un grupo de ratones con una dieta normal. Los ratones restringidos en calorías también mantuvieron una apariencia juvenil y niveles de actividad más largos, y mostraron retardos en las enfermedades relacionadas con la edad. Los descubrimientos desde entonces se han aceptado y extendido a otros animales tales como levadura (Lin y colaboradores 2002 Nature 418:344), y gusanos nemátodos (Lakowski 1998 PNAS 95: 13091) y moscas Drosophila (Clancy y colaboradores 2001 Science 292:104). La investigación en los mecanismos de la restricción calórica identificó el gen Sir2 (Regulador de Información Silencioso 2) que se presenta que es responsable para mediar los efectos de la restricción calórica que prolongan la vida (Lin y colaboradores 2000, Science 2289:2126). Este gen se mostró que regula la duración de vida en la levadura - el incremento de la dosificación de este gen prolongó la duración de vida, y la perdida de función la acortó (Kaeberlein y colaboradores 1999, Genes and Devt. 13:2570-2580). SIRT1 es el homólogo humano del gen Sir2 de levadura y se cree que desempeña una función similar en células humanas. SIRT1 se cree que promueve la supervivencia celular al enlazar a la proteína p53 y regular hacia abajo su actividad. Una observación interesante es que los roedores sometidos a la restricción calórica son más resistentes a ciertos agentes estresantes, similares al estrés oxidante (Sohal y Weindruch 1996 Science 273:59, Masoro 2000 Exp Gerontol. 35:299). Esto se ha enlazado con la habilidad de la proteina Sir para controlar negativamente p53. En la levadura, Sir2 reprime la apoptosis dependiente de p53 en respuesta al daño de DNA y el estrés oxidante, mientras que cuando Sir2 es mutado, este incrementa la sensibilidad de las células a la respuesta de estrés (Luo y colaboradores 2001 Cell 107:137, Vaziri y colaboradores 2001 Cell 107:149) . El estrés oxidante se cree que es uno de los mayores contribuidores al envejecimiento de los tejidos y el organismo como un conjunto. En la piel, como en otros tejidos, la acumulación de mutaciones en el DNA genómico asi como mitocóndrico (causado por especies de oxigeno Reactivas generadas durante las actividades metabólicas normales) puede conducir a células disfuncionales, esto puede conducir al envejecimiento intrínseco de la piel. Adicionalmente, en la piel, el estrés celular debido a los radicales libres de oxígeno de la exposición a la radiación ultravioleta y el daño resultante a proteínas, membrana y DNA se ha mostrado que desempeña una función clave en la piel extrínseca o foto envejecida. Así se anticipa que la regulación hacia arriba de la expresión SIRT1 en la piel tendrá un efecto protector, sirviendo para prolongar la duración de vida de las células de la piel y conservándolas en un estado joven y sano, ayudando de esta manera a mejorar la apariencia de la piel envejecida.

Especialmente pertinente a las células de la piel es el hecho de que la longevidad celular significa el escape de la senescencia replicativa, esto es, las células son capaces de dividirse y producir más generaciones de células hijas. Para los fibroblastos dérmicos, esto significa producción prolongada e incrementada de colágeno, elastina y moléculas de matriz tal como el ácido hialurónico y fibronectina, todos los cuales son conocidos que disminuyen en la piel envejecida. Método: Fibroblastos Dérmicos Humanos Normales - Adultos (Cascade Biologics) - se cultivaron en cajas de lOOmm y se trataron durante 24 horas con la sustancia activa de prueba o control de vehículo a 37°C con C02 al 5%. Cada una de las placas de tratamiento se recolectaron para la recolección de proteina a partir de los lisados de célula completa. La proteína de cada uno de los tratamientos se desnaturalizó y se corrió sobre un gel SDS-PAGE (gradiente de 4 a 15%) . Las muestras se transfirieron a una membrana para el manchado de Western, una técnica que es capaz de detectar Sirtuin-1 y su nivel de expresión a través de la interacción con un anticuerpo primario. Este anticuerpo primario luego interactúa con un anticuerpo secundario que es enlazado a una enzima. En un proceso llamado quimioluminiscencia enzimática (ECL) , la enzima enlazada (es decir Peroxidasa de Rábano Picante o HRP) reacciona con un sustrato que la hace emitir luz que puede ser detectada a través de la exposición a película, que es revelada utilizando una máquina de revelado ECL. La cantidad de luz emitida es directamente proporcional a la cantidad de proteína expresada en el lisado celular. Cada banda observada sobre la película se puede cuantificar utilizando el software de cuantificación de imagen. Los resultados para la estimulación de la expresión de la proteína SIRT1 en fibroblastos humanos mediante KavaK sobre el control se muestran enseguida. aminoácido no natural, ácido aminovalérico, lo hace más resistente a la descomposición por las enzimas de proteasa presentes en la piel humana de modo que puede permanecer activo en la piel por más tiempo, y por consiguiente estimular las células de la piel más eficientemente como es comparado con los péptidos que son descompuestos fácilmente por la enzimas de la piel.

Las patentes y solicitudes de patente referidas aquí son incorporadas por referencia en su totalidad. La invención habiéndose descrito por la descripción anterior de las modalidades preferidas, será entendido que la persona experta puede hacer modificaciones y variaciones de estas modalidades sin apartarse del espíritu o alcance de la invención como se expone en las siguientes reivindicaciones.

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para aminorar o prevenir los signos de envejecimiento de la piel humana, caracterizado porque comprende aplicar tópicamente a la piel una composición cosmética que comprende un péptido, el péptido que incluye uno o más aminoácidos que no ocurren naturalmente.
2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el péptido comprende la secuencia Kavak.
3. 3. Una composición cosmética, caracterizada porque comprende un péptido y un vehículo cosméticamente aceptable, el péptido que incluye uno o más aminoácidos que no ocurren naturalmente .
4. 4. La composición cosmética de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el péptido comprende la secuencia KavaK.
5. 5. La composición cosmética de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el péptido esta presente en una cantidad de 1 ppb a 10,000 ppm.
6. 6. Un método para tratar, aminorar y/o prevenir la aparición de líneas finas y arrugas, caracterizado porque comprende aplicar tópicamente a la piel en necesidad del mismo una composición cosmética que comprende KavaK o un derivado del mismo en una cantidad efectiva para incrementar los niveles de fibronectina en las células de la piel.
7. 7. Un método para mejorar la apariencia de la piel envejecida, caracterizado porque comprende aplicar tópicamente a la piel una composición cosmética que comprende KavaK o un derivado del mismo en una cantidad efectiva para regular hacia arriba la expresión SIRTl.