TW200803856A - Method of treating parkinson's disease with diarylmethylpiperazine compounds exhibiting delta receptor agonist activity - Google Patents

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200803856 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關治療巴金森氏症之組成物及方法，係經由 對患有該病症或對該病症易感的個體投予具有δ鴆片ς 體促效劑及/或μ鴉片類受體拮抗劑活性之二芳基甲^六 化合物，以及視需要地可組合其它活性巴：：： 治療劑。 【先前技術】 巴金森氏症是一種退化病症，其係由喪失對運動的控 制，進行至喪失運動功能，以及於多數個案中出現巴全^ 氏癡呆而識別。該疾病的病理生理學係由於腦部喪失含多 巴胺的神經元，特別是基底神經節區。 目前對巴金森氏症的醫藥治療主要係基於環繞著透過 ，予L-D0PA (左多巴)含有或未含有多巴胺促效劑來補充 夕巴胺的不足。但單獨使用L-D0PA治療3-5年後，病人 由於對治療效果的「逐漸消失」而出現運動機能的波動， ::給藥後功效的「開-關」波動，功效「過度」表現成 "吊的不自主運動（AIM ;運動困難）（Hiu等人2〇〇〇. SUveniaie等人，2_。多巴胺促效劑（主要係由麥角 衍生得之多巴胺促關刪組合㈣，可減慢此等 副作用的發生，但最終仍無法防止副作用的出現（Hiu等 人，2_; Sllverdale等人，2〇〇3)。於臨床上一旦病 人出現L-DGPA誘生的運動困難，則病人對任何目前可使 用的基於多巴胺的治療方式皆可能被「起動」反應成運動 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 5 200803856 ^難（HlU等人，2_) °有鑑於此等L-DGPA f·時門估用 後令人失能的副作用以芬成生， 順長日守間使用 氏症的非多巴胺J生、=功效，高度期望找出巴金森 尸夕匕妝激性治療方法， 量L-D0PA投藥的鍤缺、么忒朴 早/口療，或壬低劑 . ’、 /口療。其中一個目標是鴉片類受體 ~別為5受體亞型（Hille等人，2001 )。 理胜:相較多巴胺，相較多巴胺，於巴金森氏症病 係八心ΓΓ角色尚未明’但鶴片類胜肽及受體之表現 ”刀政於基底神經節，其促成相當大量之研究（Hiiie等 )已、工明確了解met-腦啡肽與leu-腦啡肽盥 遍共同存在於突起至外蒼白球（㈣的紋狀體神經^ (CUeU〇，等人 1978; Gerfen，等人，1988)，但 met-腦啡 肽已經顯示可降低有大鼠蒼白球之去極化激化的g舰釋 放，此種功效本質被視為可對抗巴金森氏症（Maneuf等人， 1994)此外，met-腦啡肽顯示於患巴金森氏症的齧齒類 二及靈長類研究模型中、以及於巴金森氏症病人的紋狀體 濃度升高（Nisbet 等人，1 995; Maneui 等人，1994; De

Ceballos等人，1 993)。此外，於齧齒類、靈長類及巴金 森氏症病人因藥物誘生運動困難也顯示與紋狀體的前原 腦啡肽B濃度升高有關（Nisbet等人，1995; Herrer〇等 人，1 995; Jolkkonen 等人，1 995; Henry 等人，1 996)。 隨者識別m e t -腦徘狀作為δ受體的主要内生性配體之一， 以δ受體之活化抗巴金森氏症的潛力變得清晰。 藉齧齒類和靈長類研究，使用δ受體選擇性促效劑 SNC80，有關δ受體活化已經驗證有若干抗巴金森效果 312ΧΡ/發明說明書(補件)/95-12/95132343 6 200803856 (Hi lie等人，2001 )。SNC8〇為高度選擇性δ受體促效劑， ，為二苯甲基六氫吡啡類諸如BW373U86之類似物（Chang 等人’ 1993)。觀祭於使用利血平（reserpine)或多巴胺受 月豆才口抗背丨j (好度派洛（hai〇perid〇i)或sch23390)處理的大 鼠’其腹腔注射10毫克/千克SNC80可恢復行為缺陷，包 木行為$,L理、後腳站立、社交互動與探勘、及靜態 研究。當以類似的劑量投予接受Μρτρ治療的狨猴時， ^NC8〇可恢復運動活性、心搏過緩及失能分數回復至正 =。於本研究模型中，藉MPTP處理所誘導的巴金森氏姿 態於統計學方面無法藉SNC8〇逆轉，但若干個別動物體可 觀察到貫質改善（Hiiie等人，2〇〇1)。 匕荨報σ包括巴金森氏症的齧齒類研究模型和非人類 研究模型皆指出δ鴉片類受體促效劑SNC80具有強力抗巴 金森效果。令人感興趣地，即使於相對高劑量的行為回復 正苇水平，但並未顯示與超過最佳劑量L—dopa所引起的 運動機能亢進（Hille等人，2001 )。作用機轉顯然係透過 δ受體（Hille等人，2001 )。但別(：8〇既不具有口服活性， 用於臨床上也並非特別安全。SNC8〇於小鼠和大鼠顯示可 能誘發類似癲癇發作的抽搐，因而無法繼續進行臨床研究 (Broom，等人，2002)。

高度選擇性μ拮抗劑希波丹（cypr〇dime)係顯示可於巴 金森氏症的MPTP病灶靈長類（狨猴），減少完全由L_D〇pA 所誘導的運動困難，但不會減弱L_D〇pA的抗巴金森功效 (Henry等人，2001 )。顯然於腹腔注射1〇毫克/千克劑量 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 η 200803856 ^二度選擇性之以拮抗劑希波丹比選擇性較低的拮抗劑 諸如羊崔权（nal trex〇ne)及拿欽朵（nal thdde)更加有 、文本資料加上於L-D0PA誘導運動困難的動物研究模型 中、=及使用傳統療法治療的巴金森氏症病人的屍體組織 中I双i於基底神經節的原腦啡肽A及原腦啡肽B的合成 增加（NlSbet 等人，1 995; Maneuf 等人，1 994; De

Ceballos等人，1993)，強力證實於長時間接受基於 L D0PA治療的巴金森氏症病人體内，^受體的活化可能促 成運動困難的發生。 々此而要有巴金森氏症之基於牙烏片類的有效治療方 法’其不僅可作為δ鴆片類受體促效劑，同時也視需要可 ^ μ鸦片類受體拮抗劑活性，同時抵銷目前用於治療巴 i秫氏症的已知鴉片類組成物之非期望的副作用。 【發明内容】 人=明係有關一種經由投予非卜_作用劑來治療巴 ::促5方:Γ該方法可防止使用L—D0PA及/或多巴胺 f之傳統治療所產生的運動困難的副作用。 恭Γίι態樣中，本發明於—態樣係有關—種於—個體治 =益林氏症之方法，包含對該個體投予有效量之治療組 ，包含具有δ鴉片類受體促效劑之 要 與其它活性巴金m靠合。 視而要可 較佳’該化合物為二芳基甲基六氲吡畊化合物，其具有 :、類文體促效劑以及視需要可具有μ鴉片類 活性二者。二芳基?基六一化合物可组合其它= 312ΧΡ/發明說明書(補件)/95-12/95132343 8 200803856 森氏症藥劑使用，該等藥劑包括但非限於阿朴嗎啡 (apomorphine)、賓兹徹平（benztropine)甲烧石黃酸鹽、安 塔卡朋（entacapone)、希雷吉林（selegi 1 ine)鹽酸鹽、帕 米沛梭（parmipexole)二鹽酸鹽、卡比多巴（carbid〇pa)、 左多巴（levodopa)、波佳萊（perg〇iide)、羅皮尼洛 (ropinirole)鹽酸鹽、阿曼塔丁（amantadine)鹽酸鹽、托 卡朋（tolcapone) 〇 於另一個態樣中，本發明係有關一種治療巴金森氏症之 方法，包含對該個體投予有效量之治療組成物，包含二芳 基曱基六氫吼啡化合物具有通式：

CH〆

其中：

Ar1為於其碳原子上有一個取代基γ之6員碳環系芳香 環，其中Y為式C0NEt2之羧醯胺； 曰 Z係選自於由氫、羥基、及烷氧基所組成之組群；以及

Ar2為於其碳原子上有一個取代基χ之6員碳環系“未 環，其中X為鹵原子， 方曰 或其醫藥上可接受之酯或鹽；以及其中該二芳基曱基六 氫吡畊化合物具有δ鴉片類受體促效劑和μ鴉片^ 抗劑活性。 、又體才口 312ΧΡ/發明說明書(補件)/95-12/95132343 9 200803856 視而要地’ 5纟方法包括投予任何適當類別的其它巴金森 氏治療劑，該等藥劑包括但非限於平 烷磺酸鹽、安拔卡朋、丢干丄 資纽献十甲 鹽、卡比多巴、°左多巴=林'帕米沛梭二鹽酸 塔丁鹽酸鹽、托卡朋。’ 土來、羅皮尼洛鹽酸鹽、阿曼 本之另一態樣係有關一種治療巴金森氏 1’卜2 體投予有效量之治療組成物，包含至少一 種化δ物具有選自於由下列所组成之組群之—化學式： (I) m

及前述化合物之醫藥上可接

受之酯或鹽；以及其中該二芳 (ϊϊϊ) :曱二^虱吡啡化合物具有δ鴉片類受體 類受體拮抗劑活性。 …τ μ碼片 ㈣組成物可藉任-種適當投藥模式投予，例如 由經口、經直腸、經局部、經舌下、經黏膜、經鼻、經眼於 312ΧΡ/發明說明書(補件)/95-丨2/95132343 10 200803856 經皮下、肌肉、靜脈、經皮膚、經脊椎、經鞘内、 經關節内、經動脈内、經蜘蛛膜下腔、經支氣管、ς太 經陰道及經子宮内投藥所組成之組群之投藥模式了 / 本發明之又另-態樣係有關一種治療巴金森之方 法’包含對該個體投予有效量之治療組成物， 丨、一 種化合物具有選自於由下列所組成之組群之I3學 (!) 卿

⑽ (ϊν)

、 及前述化合物之醫藥上可接受之醋或鹽；以及 基甲基六氫吡畊化合物具有s鴉片類 合。 樹’與另-種活性巴金森氏症治療劍组 活性巴金森氏症治療劑可屬於任一種適 非限於阿补嗎啡、賓茲撤 匕括但 吉林鹽酸鹽、帕乎东众一 希运 怕木沛才文一鹽酸鹽、卡比多巴、左 312XP/發明說明書(補件)/95_12/951獅 ’ 0、波 11 200803856 佳萊、羅皮尼洛鹽酸鹽、阿曼塔丁鹽酸鹽、托卡朋。 於根據本發明之一特殊具體例中，其中於所投予的治療 組成物中利用另一種活性巴金森氏症治療劑，此等其它藥 劑亚非二芳基甲基六氫吼讲化合物及/或δ鸦片類受體促 效劑。 本^明之又一態樣係有關一種於巴金森氏症患者對抗 巴金森氏症之組成物，包含二芳基曱基六氫吡畊化合物具 有通式： ° ” (1)

其中：

Ar為於其碳原子上有一個取代基γ之6員碳環系芳香 環’其中Y為式C0NEt2之羧醯胺； Z係遥自於由氫、羥基、及烧氧基所組成之組群；以及

Ar為於其碳原子上有一個取代基X之6員碳環系芳香 環，其中X為鹵原子， ’、 或其醫藥上可接受之酯或鹽；以及其中該二芳基曱基六 虱π比ϋ井化合物具有5鸦片類受體促效劑和μ牙鳥片類受體拮 抗劑活性。 ' u 本叙明之另一態樣係有關一種於巴金森氏症患者治療 巴金森氏症之治療組成物，包含二芳基甲基六氫吡讲化合 312ΧΡ/發明說明書(補件)/9孓12/95132343 12 200803856 物具有選自於由下列所組成之組群之化學式： (iii)

(ίν)

及前述化合物醫藥上可接受之醋或鹽；以及其中該二芳基 曱基六氫吼畊化合物具有δ鴉片類受體促效劑和μ鴉片類 受體拮抗劑活性。 組成物視需要可進一步包含另—種巴金森氏症治療劑 選自於由阿朴嗎啡、賓兹徹平曱烷磺酸鹽、安塔卡朋、希 雷吉林鹽酸鹽、帕米沛梭二鹽酸鹽、卡比多巴、左多巴、 波佳萊、、羅皮尼洛鹽酸鹽、ρ可曼塔丁鹽酸鹽、托卡朋所組 成之組群。 本發明之另一怨樣係有關本發明化合物包括式（丨）或式 (ii)或式（iii)或式（iv)化合物用於製造巴金森氏症治療 用藥或藥物之用途。 本發明之另一態樣係有關於患有巴金森氏症或對該病 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 200803856 症易感之個體對抗巴金蟲# 林氏症之治療組成物，包括二芳基 曱基六氫σ比讲化合物具有通式： (1)

其中：

Ar為具有選自於由碳、氮、氧及硫所組成之組群之原 子，且於第-個碳原子上具有取代基γ，以及第二;； 原子上具有取代基r < 5貢或6貞碳m ^ 環， ’、7甘 Y係選自於由下列所組成之組群： 氫； 鹵素；

Cl-C6烧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；

Ci-C6鹵烧基；

Ci-C6烷氧基； C3-C6環烧氧基； 式SR之硫化物，此處R8為Cl-Ce烷基、C2—烯基、丨一匕 炔基、C3-C6環烷基、具有C5-Ch芳基部分和Ci-C6烷基部 - 分之芳基烧基’或C5-Ci。芳基； 式S0R之亞叾風’此處R係如前述； 式S〇2R8之砜，此處R8係如前述； 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 14 200803856 腈； C 1 - C 6酸基； 式丽C〇2R8之烧氧基幾基胺基（胺基曱酸基），此處R8係 同前述； 羧酸、或其酯、酿胺、或其鹽； 式CIMR9R1G之胺基甲基，此處R9& Rl。可相同或相異且 可為氫、Cl-C6烧基、C2-C6埽基、C2-Ce炔基、C2-C6經基烧 基、C2-C6曱氧基烷基、C3-C6環烷基、或CrCi。芳基，或 R9及R1G各共同形成5個或β個原子環，環原子可選自於N 及C所組成之組群； 式C0NR9IT之羧醯胺類，此處R9及^^係同前述，或其 C2-C3。胜肽接合物；以及 式S〇2NR9R1{)磺醯胺類，此處R9及Rl。係同前述； R1為氫、鹵素、或Ci - Ο烷基、G - G烯基、Cl-Ο炔基； Z係選自於氫、羥基、_原子及烷氧基所組成之組群；

Ar為具有選自於由碳、氮、氧及硫所組成之組群之原 子，及於其碳原子上具有—取代基\之5員或 夺 或雜環系芳香環， 衣系 經基及烷氧 X係選自於由氳、鹵素（氟、氯、溴、碘）、 基所組成之組群； 或其醫藥上可接受之酯或鹽。 示及隨 多種其它本發明之態樣、特徵及實施例由後文揭 附之申請專利範圍將更為明瞭。 匕 【實施方式】 312XP/發明說明書(補件)/95-12/9513234: 15 200803856 於本發明之一廣羞太 t 促效劑活性也較佳且有’恶樣中’一種具有δ鴉片類受體 甲其二紅1八有p鴉片類受體拮抗劑活性之二芳爲 ^^ ^^^ *4^ ^4 成物-¾ +L F1 〇壬早一治療劑於所投予之治療組 成，，或，、同治療處理，其中根據本發明 例如同時或循序與另-種治療性巴金森氏藥劑一起I; /本發明之特別較佳方法態樣中，巴金森氏症係藉對有 2㈣治療之個體投予有效量之式⑴-㈤化合物或 八W樂上可接受之酯或鹽來處理。 式（1 )化合物之醫藥上可接受之酯之實施例包括式（i ) 化合物（此SZ=0H)中之經基之羧酸酷類，其中該酉旨基之 羧酸部分之非羰基部分係選自直鏈或分支鏈烷基（例如正 丙基、第三丁基、正丁基）、烷氧基烷基（例如甲氧基甲 基）、芳基烷基（例如节基）、芳氧基烷基（例如苯氧基甲基） 及芳基（例如苯基）；烷基磺醯基、芳基磺醯基、或芳基烷 基磺醯基（例如甲烷磺醯基）；胺基酸酯類（例如L—纈胺醯 基或L-異白胺醯基）；二羧酸酯類（例如半丁二酸酯類）； 碳酸酯類（例如乙氧基羰基）；胺基甲酸酯類（例如二甲基 胺基羰基、（2-胺基乙基）胺基羰基）；及無機酯類（例如單 磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯）。但非醫藥上可接收的醋 類例如也可用於製備或純化醫藥上可接收之化合物。全部 鹽類無論是否係衍生自醫藥上可接收之酸性部分皆係屬 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 16 200803856 於本發明之範圍。 式（1)化合物之醫藥上可接收之鹽之實施例包括衍生自 適當鹼之鹽類，該適當鹼諸如鹼金屬（例如鈉、鉀）、鹼土 ^屬（例殺如鈣、鎂）、銨及腿，/(其中R，為Cl —C：4烷基）。 胺基之西藥上可接收之鹽類包括下列酸之鹽類··有機羧酸 類諸如乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、乳糖二酸、反丁烯 一酸、及丁二酸；有機磺酸類諸如甲烷磺酸、乙烷磺酸、 ^乙基％酸、苯磺酸及對甲苯磺酸；及無機酸類諸如氫氯 酸、氳溴酸、鹽酸、磷酸及胺基磺酸。具有羥基之化合物 之w某上可接收之鹽係由該化合物之陰離子與諸如、 NH/或NR’ A其中R，為匕―ο烷基）之適當陽離子所組成 之鹽。 作為醫藥用途，式（i)-(iv)化合物之鹽類需為醫藥上可 接收之鹽類，亦即為衍生自醫藥上可接收之酸或鹼之鹽 類。但非為醫藥上可接收之酸或鹼之鹽類例如也可用於製 備化醫藥上可接收之化合物。全部酯類無論是否衍生 自醫藥上可接收之酸或鹼之酯類皆係屬於本發明之範圍。 於本發明之一特佳態樣中，治療性處理劑為式（i)-(iv) 之二芳基甲基六氫吼畊化合物或其醫藥上可接受之酯或 鹽0 本發明涵蓋之化合物包括通式化合物及其生理功能衍 生物。 「生理功能衍生物」一詞意圖表示通式（i)化合物或任 何其它化合物之醫藥上可接收之鹽、醚、酯或醚或酯之鹽 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 \η 200803856 =m讀受者時，可提供（直接相接 合物或其活性代謝產物或其殘餘物。 式（1)化 本發明也意圖涵蓋醫藥調配物，供動物用 使用，包含一種或多種本發明化合物作為活性巧/員用樂 於此種醫藥調配物中’二芳基甲基六氫心 係與:種醫藥上可純之載· t要切與任何且它二 療成分一起使用。載劑必須為醫藥上二: 係與調配物的其它成分不相容，而不會對二生者 的影響。活性劑仙如前文說明可有效達成期望 = 用量，且以可適當達成期望的每日劑量的數量而使 調配物包括適合供腸道外投藥及非腸道外投 物，特定投藥模式包括經口、經直腸、經局部、D =膜、經鼻、經眼、經皮下、肌肉、靜脈、經㈣、經 舍椎、經勒内、經顱内、經關節内、經動脈内、經蜘蛛膜 下腔、經支氣;I*、經淋巴、經陰道及經子宮内投藥。 當本發明之活性劑用於包含液體溶液之調配物時，調配 物較佳係經腸道外投予。當本發明之巴金森氏症活性劑係 用於液體懸浮液調配物，或呈粉末而用於可生物相容之 劑=配物時，調配物較佳係經口、經直腸或經支氣管投予。 田本叙明之巴金森氏症活性劑係呈粉狀固體形式直接 使用時，活性劑較佳係經口投予。另外，也可經支氣管投 予，透過粉末於載劑氣體中的霧化，形成粉末之氣態分= 體，由病人從包含適當霧化器裝置的呼吸回路來吸入。 312XP/發明說明書(補件)/95_12/95132343 18 200803856 於此種應用用途中，較佳俾 劑以「載n m 本發明之巴金森氏症活性 夂-’例如將活_^ 二例二:：：”内’或固定本發明之巴金森氏症活性 = 價鍵結、螯合、或相關聯之配位於適當生 物：：上’例如選自於蛋白質、脂蛋白、糖蛋白及多醣類。 包各本發明之巴金森氏症活性劑之調配物方便位 劑型提供，且可藉製藥„所周知的任—種方法製備。势 ，方法通常包括將本發明之巴金森氏症活性劑化合物金 匕含-種或多種附屬成分之载劑組合之步驟。典型 配物之製法係將活性化合物與液體載劑、細分固體載劑或 -者均勻緊密混合’然後若有所需，將製品成形成為 期望配方的劑型。 、 適合經口投藥之本發明之調配物可呈諸如膠囊劑、扁囊 劑、錠劑、或口含錠等分開單位提供，其各自含有呈粉末 狀或顆粒狀之預定量之活性成分；或可呈於水性液體或非 水性液體之懸浮液提供，諸如糖漿劑、酏劑、乳液 飲劑包裝。 ^ 錠劑可經由壓縮或模製來製造，錠劑視需要可與一種戋 多種辅助成分一起製造。壓縮錠之製法係於適當機器内將 呈自由流動形式的活性成分注入粉末或顆粒，視需要可與 黏結劑、崩散劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、界面活性劑、或 排放劑一起壓縮而製備錠劑。由粉狀活性化合物與適當載 劑一起混合之混合物所組成之模製錠劑可於適當機器内 模製製造。 312ΧΡ/發明說明書(補件)/95-12/95132343 19 200803856 經由將本發明$ p人 液例如蔗糖可制、止/至林症活性劑添加至濃縮糖水溶 乂 、Γ" 衣仏任何糖漿，其中也可添加任何附屬成 2此等附屬成分包_味劑、適當保藏劑、糖類延遲处 “、及提高任何其它成分溶解度之藥劑，諸如多縣 醇，例如甘油或山梨糖醇。 土 供腸：!!：外投藥之調配物可方便地包含活性化合物 之無菌水性製劑’該製劑較佳係與接受者的血液呈等張性 (例如生理*鹽水）。此等調配物可包括懸浮劑及增稠劑及 2脂粒或其它微粒系統，該等微粒系統設定來將化合物鎖 定於血液成分或鎖定於一種或多種器官。調配物也可呈單 位劑量劑型或多劑量劑型包裝。 鼻用喷霧調配劑包含本發明之巴金森氏症活性劑之純 化後之水溶液與保藏劑及等張劑。此等調配物較佳係調整 成與鼻黏膜可相容之pH及等張狀態。 供直腸投藥或陰道投藥的調配物可呈與適當載劑形成 栓劑或子宮托劑型包裝，適當載劑諸如為可可脂、氫化脂 肪或氫化脂肪羧酸。 眼用調配物可以類似鼻喷霧之方法包裝，但pH和等張 因子較佳係調整來匹配眼睛的pH和等張因子。 局部用調配物包含本發明之巴金森氏症活性劑溶解或 懸浮於一種或多種介質，諸如礦油、石蠟、多羥基醇類或 其它可供局部醫藥調配物使用的基劑。 經皮膚調配物之製法係將本發明之巴金森氏症活性劑 結合於觸變性載劑或明膠性載劑諸如纖維素介質，如甲基 3 nXP/發明說明書(補件)/95-12/95 m343 20 200803856 纖維素或經基乙基纖維素，所得調配物包裝 人皮膚做皮膚接觸之經皮裝置内。 ，、配用 除了别述成刀之外，本發明之調配物進一步包 =:卜緩衝劑、矯味劑、黏結劑、崩散劑、界面活性劑: s周蜊、潤滑劑、保藏劑（包括抗氧化劑 附屬成分。 種或夕種 =據欲治療的特定病症而動物個體可以任何適W 安全的劑量投^本發明化合物，投藥劑量方二 U蟄人士無需經由不必要的實驗即可確定。 相^般I言’雖然治療用之有效劑量之本發明化合物依據 ^關之特定條件於本發明之寬廣實務範圍内可有變化 技藝人士方便測定，對於此處所述各種組成物以； 2了達成於治療此處所述病症之療效，本發明化 當治療劑量將於每日甚+古拉/ ° 之適 毫克之範圍，較二=接二者體重於10微克至1〇。 社达克至75毫克/千克體重/日及尹 么為100微克至50毫克/千克 及取 可平分Α9 q , c 兄虹更/曰之乾圍。期望劑量 Π: 6或更多個小劑量而於-天中Η八 成適當間隔投藥。此等小劑量 中間刀 劑型含有Ν微克至刚^/ 例如每單位 倣見至1 000笔克，較佳5〇 更佳50微克至25。毫克，及最隹50微克=5。;克’ 成分。 U兄芏α笔克活性

劑型當然須可輸送對特定治療 且有效的治療劑量之本發明之巴金森氏症活 I 例如經口投藥劍量典型為對相對活性成分而言，腸道外 312ΧΡ/發明說明書(補件)/95_12/95朋43 200803856 :樂方法使用劑量的至少兩倍，例如2，倍。 合物之劑量約為5—200毫細千克體重) 日。於^劑劑型中，典型活性劑量約為每錠ι〇_ι〇〇毫克。 下列貫施例為合成程序之說明例，其較佳係用於和成本 發明化合物。 實施例ι(式（〇)

4-((cc-R)-a-（（2S，5R)一2, 5一二甲基 _4_(3_ 氟节基卜卜 六氫吼。丼）-3-羥基苄基）_N，N_二乙基苄醯胺 方法A-具有酚保護之烧化 3-溴酚（400克，2· 31莫耳），第三丁基氯二甲基矽烷 (391克，2.54莫耳）及咪唑（346克，5〇8莫耳）於5〇〇〇 毫升二氯甲烷之溶液於室溫攪拌隔夜。反應溶液倒入水 (2000毫升）中，分離各層。有機層以丨N水性氫氧化鈉 溶液（3x1500毫升）及水（2χ15〇〇毫升）洗滌，隨後通過矽 氧凝膠墊（400克，矽氧60 , 230-400網眼）。矽氧凝膠以 二氯曱烷（2x5 00毫升）洗滌，濾液經組合，於減壓下去除 溶劑，3-(溴苯氧基）—第三丁基二甲基矽烷（669克， 98. 4%)，呈灰黃色液體。題尺（300 诞1^，〇0(：13):(^2(3,61})· 1.0(s，9H); 6.75(m，lH); 7.0(brs，lH); 7.1(m，2H)。 3 -弟二丁基一曱基石夕烧氧基苯基漠化鎮之形成方式，係 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 22 200803856 經由將3 -溴苯氧基-第三-丁基二甲基石夕烧（27.3克，92 6 耄莫耳）及二溴乙烷（3· 45克，18· 4毫莫耳）於不含抑制劑 之水性四氫呋喃（10 0宅升）之混合物添加至鎂鏃屑（3 · 5 7 克’ 14 7耄莫耳）於不含抑制劑之水性四氫吱喃（2 〇 〇毫升） '之回流中之溶液。回流攪拌1小時後，淺褐色澄清混合物 冷卻至室温。 4-羧基苄醛（100·3克，0·67莫耳）溶解/懸浮於甲苯 (1 200毫升），加入二曱基甲醯胺（〇· 15毫升），於添加亞 石黃臨氯（53· 5毫升，87· 2克，〇· 73莫耳）期間攪拌懸浮液。 反應混合物於氮下回流加熱及攪拌2小時，於該擾拌期 間’大部分但非全部醛酸皆溶解於溶液。加入額外量之亞 磺醯氣（20毫升，32.6克，0.27莫耳）及持續回流隔夜。 澄清反應混合物經蒸發，殘餘物溶解於水性四氫吱喃 (1 5 0 0宅升）。>谷液於冰/水浴中冷卻，逐滴添加二乙基胺 (Π3毫升，122克，1.67莫耳（2.5當量））至攪拌妥的溶 液内。移開冰浴’持續授拌2 · 5小時。反應混合物經過渡 去除白色結晶性二乙基胺鹽酸鹽副產物。晶體以乙酸乙酉旨 (2x600毫升）洗滌，洗液經靜置。蒸發去除四氫呋喃過濾 液’殘餘物溶解於乙酸乙g旨洗液内。溶液循序以1 Μ鹽酸 (2x600耄升）、水（2x300毫升）、稀碳酸鈉溶液（飽和 • Na2C〇3:H2〇，1:1，2x600 毫升）、水（2x300 毫升）及飽和氣 •化鈉溶液（300毫升）洗滌。有機層經分離，以無水硫酸鈉 脫水及蒸發，獲得4-曱醯基-N，N-二乙基苄醯胺，呈灰褐 色油（115 · 7克’ 8 4 %)’其未經進一步純化即供使用。 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 23 200803856 於裝配有冷凝器及丁史塔克（Dean-Stark)凝氣瓣之 1000耄升圓底瓶内，組合4—曱醯基—N，N—二乙基苄醯胺 (9.50克’ 46· 3毫莫耳），苯并三唑（5· 51克，46· 3毫莫 耳）、及（2R，5S)-1-烯丙基—2, 5-二甲基哌4 (7. 15 克，46. 3 宅莫耳’陶法瑪（j)0Wpharma)之奇隆泰克分公司 (Chirotech Division)，陶氏化學公司（Dow Chemical

Company) ’英國劍橋）與曱苯（4〇〇毫升）。反應混合物於 氮下回流加熱至凝氣瓣中不再觀察得額外水為止（約2小 時）。反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，留下約5〇毫升 $ °無水四氫吱喃（1〇〇毫升）於氮下以攪拌添加至燒瓶來 /谷解全部殘餘物。苯并三0坐加合物溶液透過雙尖端針頭於 室溫添加至3-第三-丁基二曱基矽烷基氧基苯基溴化鎂 (鈾述）洛液。攪拌2小時後，藉加入飽和水性氣化銨（2 〇 耄升）來淬媳反應。加入無水硫酸鎂（2 〇克），過濾反應。 真空去除溶劑，殘餘物再度溶解於乙酸乙酯（8〇〇毫升）。 乙酸乙酯溶液以1 Μ氫氧化納（4x200毫升）、水（200毫升） 及飽和水性氯化納（2 0 〇毫升）洗蘇。有機層以無水硫酸鎂 脫水’去除溶劑獲得深色油。油溶解於四氫吱喃（2 5 〇毫 升）及3 Μ鹽酸（350毫升），於室溫攪拌2小時。反應溶 液以乙醚/乙酸乙酯混合物（2 :1，3x250毫升）萃取。添加 •乙酸乙酯（300毫升）至水層，以水性氫氧化鈉將ρΗ調整 至8。分離各層，水性部分以額外乙酸乙酯（3χ3〇〇毫升） 萃取。組合有機卒取物以飽和水性氯化鈉洗滌，以無水硫 酸納脫水，及於減壓下去除溶劑獲得褐色殘餘物（丨2, 4 312ΧΡ/發明說明書(補件)/95-12/95132343 24 200803856 克）。殘餘物於矽氧凝膠（300克）藉層析術純化，以乙醇 於二氯甲烷（1-15%)洗提，獲得 4-（（α-R)-a-((2S，5R)-4-烯丙基-2, 5-二甲基-1-六氫π比讲）一3一羥基苄基）— N，N一二 乙基苄醯胺，呈無色膠狀物（5· 54克，27%得自4-曱醯基 -N，N -二乙基节酸胺）。 4-（（a-R)-a-((2S，5R)-4-烯丙基-2, 5-二曱基—卜六氫 吼畊）-3-羥基苄基）-N，N-二乙基苄醯胺（4· 87克，11· 2毫 莫耳）溶解於亞曱基氯（60毫升），加入三乙基胺（5· 15毫 升，3.73克，37毫莫耳）。加入N-苯基貳（三氟曱烷亞磺 醯胺）（4.40克，12· 3毫莫耳），反應混合物於氮下密封， 於室溫攪拌隔夜。反應混合物經蒸發至乾，殘餘物溶解於 乙酸乙酯（100毫升），溶液以水性碳酸鈉溶液（5%，2Χ75 毫升）萃取。有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水及蒸發， 獲得黏稠玻珀色油。殘餘物溶解於二氯甲烧（3 〇毫升）， 施用至矽氧凝膠管柱（1〇〇〇克），以乙醇/二氣曱烷（2:98

v/v)洗提。藉薄層層析術（矽氧凝膠，EM6OF254，2% NEUOH 於乙酸乙酯，Rf = 〇· 78)證實含有期望產物之純洗提分經蒸 發至乾，獲得4-((〇6-1〇-(^-（（23,5{〇-4-烯丙基-2,5-二曱 基-1-六氫吼讲）-3_三氟曱基磺醯氧基苄基）-N，N-二乙基 苄醯胺（4· 03 克），呈黃色/琥珀色油。 3H NMR(CIX^ 500MHz);Sl,00(d，J =仏2啤3_ 】:12伽扣，3抑 Ul(d，J=6J HUH); U5 (br 3Η>; ί·83 ft J 亂6 1¾ 2靡机 3Η>; 2·91 脚 J 11Λ 2.75 ί% 3.02 細 ! H); 3.18 (tor sy 2H); 3.28 (br 2H); 3.46 (d4 J - 13*7,5J Hz, IH); 3,55 (br m, 2H); 5,25 (mf 2H); 5.31 (s5 lH);5.88(iiit \H); 7.02(4 J = X7 Hz, IH)i X05(s, 1H); 7.23 (m, 2¾ 7.32 (dj^

8J Hz, 2H); 7.40 (d, i = SJ 1¾ 2H); 7.46 (% j = 7.9 I 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 25 200803856 4-((α-R)-a—((2s，5R)一4一烯丙基一2, 5〜二甲基—卜丄& 吡讲）-3-三氟甲基磺醯氧基苄基）—N _ 二虱 r λ (λ〇 ^ 卞酸胺 (/.03克，7.20毫莫耳）及硫基水揚酸（1. 32克，8 52古 莫耳）於無水四氫吱嗔（25毫升）之溶液於氮下於室温與: =溶液共同授拌3小時，該催化劑溶液係經由將武、(二 聯苄胺丙酮）鈀（2〇4毫克，0.355毫莫耳）及丨，4—貳^ 基膦基）丁烷（151毫克，0.355毫莫耳）溶解於四^呋 毫升）而製備。反應混合物蒸發至乾，殘餘物溶解於乙酸 乙酯/醚之混合物（1:3，125毫升），以水性碳酸鈉溶液 (5%，2x75耄升）萃取。有機層以兩倍戊烷稀釋，以3 μ 鹽酸（5x25毫升）萃取。水溶液以濃氨溶液調整至ρΗ 9-10’及以二氯曱烷（3χ50毫升）萃取。組合有機萃取物 以無水硫酸納脫水，及蒸發獲得 4-（（a-R)-a-（（2S，5R)-2,5-二曱基-1-六氫派啡）一3一三氟 曱基磺醯氧基苄基）-N，N-二乙基苄醯胺，呈脆性灰黃色泡 沫體（3 · 5 3克）。產物於薄層層析術顯示單點（石夕氧凝勝， EM60F 264，2% NH4〇H 於乙酸乙酯，Rf=〇. 33)。 NMR (CDCk 500 MHz); · CK95 供

J = 6H^3H);S,13(hrni,3H); L20(d, 1 = 6.1 Hz, 3H); L26(brm,3H); U0 (t, J - 9.7 Hz, 1H);2J1 (m, IH);2.64(dd 1-113, 2.5,1H);2JI {m,IH};2.95(m, 1H); 3,29 (bftn5 2H); 356 (br iii, 2H); 5.43 (s, 1H); X04 (m, IH); 7.21 (4 J - 7.7t 1H); 7,24 (dd, 3 - 8.¾ 12 Hz, 1H); 734 (d, J = 8 j Hz, 2H); 7.42 (df J = S, 1 Hz, 2H); X48 ft J = 8 Hz, IHX 4-（（a-R)-a-（（2S，5R)-2，5-二甲基-1- 六氳口比口丼）-3-三 氟甲基磺醯氧基苄基）-N，N-二乙基苄醯胺（3. 522克，6· 〇 毫莫耳）及碘化鈉（90毫克，0· 6毫莫耳）於乙腈（30毫升） 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 26 200803856 之溶液於添加三乙基胺（3·〇毫升，2186克，Μ』毫莫 耳）接著添加3-氟节基溴（ϊ·472毫升，2·268克，12 〇毫 莫耳）之期間接受攪拌。即刻觀察得變混濁，隨著反應的 .3增稠成為白色結晶產物。反應混合物於氮下密封及於 室溫攪拌。18小時後，於減壓下藉蒸發去除溶劑，殘餘 物分溶於乙酸乙酯（30毫升）及飽和碳酸氫鈉溶液（ι〇毫 =)。+有機層經分離，水性部分進一步以乙酸乙酯（3><15 耄^)萃取。組合有機萃取物及洗液以硫酸鈉脫水，溶液 經瘵發至乾，再度溶解於乙酸乙酯（約5毫升）。溶液施用 至中間（4x15厘米）百特吉（Bi〇tage)管柱，且以乙酸乙酯 洗提，收集20毫升之洗提份。藉薄層層析術（矽氧， EM6OF254以乙酸乙酯展開，Rf 〇· 9)證實含有純質材料的 洗提份經過匯集及蒸發，獲得黃/橙色油（3. 〇1克）。油溶 解於乙醇（30毫升），加入水性氫氧化鈉溶液（1〇〇毫升， 2·5-Μ，25毫莫耳）。最初為混濁的懸浮液於室溫靜置3 小日^α成為黃色溶液。混合物於減壓下蒸發去除乙 醉，持續瘵發至水冷凝指出乙醇完全去除為止。酚之油性 鈉鹽之混濁懸浮液以水稀釋成2〇毫升，獲得澄清黃色溶 液。強鹼性溶液之pH藉通入二氧化碳氣體（來自於乾冰） 調整為pH 8.5-9，而獲得緊密白色絮凝沈澱。固體藉過 •濾移除，以冷水徹底洗滌，包括使用新鮮水於燒結玻璃上 ，再度將沈澱調成料漿兩次。固體於燒結玻璃上風乾隔夜， 然後於1毫米汞柱減壓下於室溫乾燥，獲得 4-((a-R)-α-（（2S，5R)-2, 5-二曱基-4-（3-氟苄基）—卜六 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 200803856 虱0比啡）-3-經基苄基）-N，N-二乙基苄酸胺，呈白色固體 (2· 062 克，67%) C31H38FN3〇2 0· 5 H2〇 之計算值：c，72· 63; Η，7·67; N，8.20; F，3.71。實測值：C，72.77; H，7.52; N，8· 18; F，3· 61%。 ]U NMR (CDCI3,300 MHz); L05 (i J = 5,9 1¼ 6H); UI (br in, 3H); 1.23 (br 1¾ 3H); 2.00 (m5 2H); 2.59 (br 2H); 2,62 (i 1 - 1W Hz,

!H); 2.68 (ύ, j ^ 11.0 Hz, IH); 3Λ9 (d, J * 13+6 Hz, iH); 3,28 (br n\ 211); 3.54 (br m, 2H); 3 J9 (d, J - 13.9 1¾ 1H); 5.01 (¾ 1H); 6J5 (v br 5,1H); 6.63 1H)； 6JQ (m, 2H); 6.91 (t, J = 8J

取 1H); ?·〇7 2H); W4 ft J 7.8 取〗枇 122 (m，1H); 7.28 <cU ^【2 取 2H》; 7.44《d，J 方法B-還原烧化 4 - [(R)-(( 2S，5R)-4-浠丙基-2, 5-二曱基-1 -六氫 π比讲 基）-(3-羥基苯基）-曱基]—Ν，Ν-二乙基苄醯胺（1〇· 89克， 25毫莫耳，得自方法Α)及硫代水揚酸（4· 63克，30毫莫 耳）於無水四氳呋喃（50毫升）之溶液與經由貳（二聯苄胺 丙酮）鈀（0.718克，1.25毫莫耳）及1,4-貳（二苯基膦基） 丁烧（0.533克’ 1.25毫莫耳）溶解於四氫。夫喃（1〇毫升） 所製備之催化劑溶液於室溫於氮下共同攪拌丨· 5小時 (J.P· Genet， S. Lemaire-Audoire， M. Savignac， 並，1267-1 270(1 995))。反應混 合物於減壓下濃縮，殘餘物分溶於乙酸乙酯（15〇毫升）及 水性碳酸鈉溶液。分離各層，添加乙醚（25〇毫升）至有機 層。以5%碳酸鈉溶液（2xl5〇毫升）萃取。有機層以戊烷 (500毫升）稀釋，以3M鹽酸（6χ3〇毫升）萃取。水溶液以 飽和奴酸鈉水溶液調整至ρΗ 9_1〇，以二氯曱烷（3χΐ〇〇毫 312ΧΡ/發明說明書(補件)/95-12/95132343 28 200803856 升）卒取。組合有機萃取物於無水硫酸鈉脫水，於減壓下 去除溶劑’獲得4-[(R)-((2S，5R)-2,5-二曱基-1-六氫吼 口井基）-（3-經基苯基）-曱基]—N，N—二乙基苄醯胺，呈脆性 灰黃色泡沐體（10. 24克）。產物於HPLC顯示單峰（左巴克 斯（Zorbax) C-8，等梯度 40% 0· 01 M NH4〇Ac 於 MeOH，3 分鐘；線性梯度至100% Me〇H，45分鐘；等梯度MeOH，5 分鐘；1· 0毫升/分鐘；Qbs=21〇奈米，Rt = 19· 24分鐘）。 C24H33N3(V〇· 1 EtOAc.O· 4 CH2C12 之計算值：％C，67· 96; H， 7· 96; N，9· 59。實測值：％C，67· 90; η，8· 〇3; N，9· 54。 W仰α3,3⑽麵咏♦浦㈤，%靴726_ a J -7JHZ, lH); 6.72(df J = 8J Hz, IH); 6.65 {s, IH}； 6J9 (d, i = 7.6 Hi, JH); 5J6 (s, 1H> 4J3 (V br s5 2H)； 3.51 (br m, 2H); 3.27 (br n, 2H)； 3.02 ^ 2.97 ^ IH)； 192 (d? 1 = I〇j 1¾ 1H)；l66(kd,J-8JH^2H);Z6〇.l45(m/ 1.84J = 11J, 8J 1H); 1.27^ (m，3H)"」〇(cU = 4i 取311與 m 重疊，3fJ) ; iJ2(d，卜仏1 电3称 冰醋酸（0.635毫升，11·1毫莫耳）添加至 4 [(R) -（（2S，5R)-2, 5-二曱基-1-六氫吼。丼基）一（3一經基 苯基）-甲基]-N，N-二乙基苄醯胺（1.98克，5毫莫耳）及 3-氟苄醛（1·24克，10毫莫耳）於無水四氫呋喃（35毫升） 之溶液。於簡短攪拌中，以每份50 —1〇〇毫克數量添加三 乙醯氧基硼氫化鈉（2· 12克，1〇毫莫耳），每次添加後皆 4發泡平息。藉HPLC監視反應是否不存在有起始物料。 於室溫攪拌16小時後，又加入額外量之3—氟苄醛（〇.62 克，5¾莫耳）、乙酸（〇·318毫升，5毫莫耳）、及三乙醯 氧基硼氫化鈉（1· 06克，5毫莫耳）。又攪拌4小時後，反 應混合物於減壓下濃縮，殘餘物分溶於乙酸乙酯（5〇毫升） 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 29 200803856 =Μ鹽酸(25毫升)。分離各層，有機層再度以… -夂（$升)卒取。水溶液以5M氫氧 貝見 犄，瓖任何殘餘乙酸乙酯水解，讓產物完全 *=210 奈米，Rt=43.51 分鐘）。C3iH38FN3〇2.〇5H2〇 之計算 值·· ％C’ 72.63; H，7.67; N，8.20; F，3.71。實測值二 %C，72.77; H，7.52; N，8.18; F，3. 6卜 方法C-直接烧化 沈殿。過遽白色固體，以冷水絲，進—步於減壓下乾坪 獲得 4-[⑻-((2S，5R)_m4_(3_M^_h 虱口比啡基）（3-經基苯基）一甲基]_N，N_二乙基节酿胺（u 克，82.3%產率得自 4-[〇〇-((2S，5R)-4-烯丙基-2 5一二 曱基-1-六氫吡啩基）一（3_羥基苯基）_甲基]_N n_」乙: 节醯胺）。產物於HPLC顯示單峰（左巴克斯c_8，等梯^ 桃〇.〇1 M NH4〇Ac於Μ_，3分鐘；線性梯度至^ MeOH，45分鐘；等梯度Me〇H，25分鐘；1〇毫升/分鐘； 於 4-[(R)-((2S，5R)-2, 5-二甲基-1 —六氫。比啡基）一（3一 羥基苯基）曱基]-N，N_二乙基苄醯胺（〇·79克，2毫莫耳） 及碘化鈉（30毫克，〇·2毫莫耳）於乙腈（1〇毫升）加入三 乙基胺（1· 0毫升，7· 2毫莫耳），接著加入3—氟苄基溴 (〇· 76克，4毫莫耳）。反應混合物於氮下密封，於周圍溫 度攪拌20小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物分溶 於乙酸乙酯（150毫升）及飽和碳酸鈉溶液（15毫升）且以 水（50毫升）稀釋。有機層經分離，水層以乙酸乙醋（3χ75 312ΧΡ/發明說明書(補件)/95-12/95132343 30 200803856 毛升）卞取組合有機萃取物以無水硫酸鈉及硫酸鎂脫 水於減壓下去除溶劑獲得淺黃色固體（〇. 9〇克）。固體 於加熱至沸騰時溶解於異丙醇(3〇毫升），緩慢加水⑽毫 升）同時授拌且維持溶液為熱溶液。當溶液開始冷卻時發 生結晶。讓結晶進行隔夜。收集晶體，以異丙醇：水/1:1 洗滌。於5毫米汞柱於40乾燥48小時，獲得 4-[(R)-((2S’ 5R)-2’ 5-二甲基_4_(3一氟苄基)+六氫吡 井基）（3罗工基苯基）甲基]_N，N 一二乙基节醯月安，呈老舊象 牙色晶體（G.77克’ 76.轉自4_[(r)_((2S，5r)_4_稀丙 基-2, 5-二甲基-1—六氫n比啡基）_(3一羥基苯基）-甲 基]-义1一乙基苄醯胺。（；：3111381^3〇2.〇.251}2〇.〇.1卞^()11 之計算值：％C，73.12; H，7.70; N，8.17; F，3.69。實 測值：％C’73.13; H，7.73; N，8.24; F，3 53。、 方法D-由⑽’ ¥基）_2, 5_二甲基六氫吼啡組 於裝配有冷凝器和丁史塔克凝氣瓣之3升圓底槪内，組 合4-甲醯基-N，N-二乙基苄醯胺（2〇 53克，1〇〇毫莫耳）， 苯并二唑（11. 91克，1〇〇毫莫耳），及（2R，氟苄 基）-2,5-二甲基六氫吡畊（22.23克，1〇〇毫莫耳，陶法瑪 之奇隆泰克分公司，陶氏化學公司，英國劍橋）與1〇〇〇毫 升甲苯。反應於氮下回流加熱至凝氣瓣中不再觀察得水 (約3」]、時）。反應冷卻至室】，於真空濃縮而留下定量約 耄升。於氮下以攪拌添加無水四氫呋喃（500亳升）至 苯并二唑加合物至溶解。於此溶液内於室溫透過雙尖端針 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 31 200803856

頭加入3-第三丁基二甲基矽烷基氧基苯基溴化鎂溶液（得 自方法A)。約授拌2小時後’藉加入飽和水性氯化銨溶 液（5 0宅升）洋媳及擾摔15分鐘。加入無水硫酸鎮（5 〇 克）’約攪拌1小時，反應經過濾。於減壓下去除溶劑， 殘餘物溶解於乙酸乙酯（1 000毫升）。乙酸乙酯溶液以1 M

[(" — ((Μ，510—4一（3~氟节基）-2,5-二曱基 4一六氡 。井基）-(3-經基苯基）_曱基]_N，N_二乙基节醯胺，^褐 :至灰白色晶體’不含非期望的差向異構物 =沸騰時溶料異丙醇⑽毫升），緩慢加水⑽^升） 且將溶I特為熱溶液。開始 ―，藥結晶進行隔夜。收集晶體，以少量冷異丙醇：水 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 氫氧化鈉（5x400毫升）、水（4x400毫升）、及飽和水性氯 化鈉溶液（400毫升）洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，去 除溶劑獲得黏稠油。油溶解於5〇〇毫升四氳呋喃及3〇〇毫 升3 Μ鹽酸，於室溫約攪拌丨· 5小時。脫矽烷化完成時， 反應於水（300毫升）稀釋及於減壓下濃縮至約原先體積之 半二此溶液以戊烷（2x500毫升）萃取。水層以5 Μ氫氧化 鈉調整為pH 8-9，及以乙酸乙酯（25〇毫升）萃取。分離各 層，水性部分又以乙酸乙酯（25〇毫升）萃取。組合有機萃 取物以飽和水性氯化納溶液洗務，以無水硫酸納脫水，於 減壓下去除溶劑，獲得黏稠油。殘餘物溶解於乙酸乙酯（25 毛升）α真正化合物的晶體播晶種，讓其結晶隔夜（晶種 曰^體係得自於熱2—丙醇加水）。晶體經過滤，以少量冷乙 酉夂乙酉曰洗/條’於5晕米汞柱於室溫乾燥，獲得期望產物 口比 200803856 /1 · 1洗務。於5毫米汞柱於40°C乾燥48小時，獲得 4-[(R)-((2S，5R)-2, 5-二甲基-4-（3-氟节基）一 1 一六氫口比 讲基）-（3-羥基苯基）甲基]—N，N-二乙基苄醯胺，呈象牙色 晶體（期望產率約30%得自4-曱醯基-N，N-二乙基苄醯 胺）。 實施例2(式（ii))

4-（（a-R)-a-((2S，5R)-2, 5-二甲基-4-（2-氟苄基）-1-六 氳17比啡）-3-羥基苄基）-Ν，Ν-二乙基苄醯胺 4-（（α-R)-α-（（2S，5R)-2, 5-二曱基-1-六氫 口比啡）一3一三 氟甲基磺醯氧基苄基）-N，N-二乙基苄醯胺（得自實施例1 方法A ’ 527· 6毫克，1· 〇毫莫耳）溶解於乙腈（4· 〇毫升）， 加入碘化鈉（15毫克，〇·1毫莫耳）。加入三乙基胺（5〇〇 微升（363毫克），3.59毫莫耳）期間攪拌懸浮液，接著加 入2-氟苄基溴（241微升（378毫克），2.0毫莫耳）。反應 混合物於氮下密封，於室溫攪拌隔夜。反應混合物經蒸發 至乾’分溶於乙酸乙酯（10毫升）及飽和水性碳酸氫鈉溶 液（2 · 5宅升）。去除上清液有機層，水性部分以乙酸乙醋 (3x10耄升）洗滌。組合有機萃取物及洗液以無水硫酸鈉 脫水及蒸發成為金色油。殘餘物溶解於乙酸乙酯（7毫 升）’施用至預先填充之中間物（4xi5厘米，百特吉）管柱 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 33 200803856 及以乙酸乙自旨洗提。藉薄層層析術（韓，em6gf264，】〇〇% 乙酸乙酯’ Rf=0. 77)證實含期望產物之純洗提份經蒗發至 乾，獲得中間物4-H((2s，5R)_2, 5_二甲基 -4-(2-氟f基）+六氫μ 三氟甲基續醯氧基节 基）L二乙基¥醯胺（61〇毫克）’呈黃色油，其未經進 一步純化即供使用。油溶解於乙醇（7毫升），加入水性2 5 MUO%)氫氧化鈉溶液（5毫升，125毫莫耳）。反應混合物 於室溫靜置5小時，然後藉蒸發去除乙醇。藉加水（5毫 升）澄清鈉鹽之油性懸浮液，溶液之ρΗ藉通過水性二氧化 石厌（來自於乾冰）調整為pH 9-10。大量白色沈澱以水徹底 洗滌及於室溫於減壓下（2毫米汞柱）乾燥隔夜，獲得標題 化合物’呈白色固體（431毫克’ 85. 6%)。C31H38FN3〇2之計 算值：C，73. 93; H，7. 61; N，8. 34; F，3. 77。實測值： C，73· 96; H，7.67; N，8.29; F，3.75%。

H NMR (CDCb，300 MH咏 L05 (d, J * 6.1 Ε^3Ή); 1J9 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.12 φτ 1¾ 3H); 1.24 (br m, 3H); U6 (ζ j = 10 1H); 107 (t, J = 101¾ IH); 2.56 (br m, 2H); 2,60 (4 J -I ! Hz, 1H); 2.72 (d, J = ! 1 Hz, IH); 3,29 (br m, 2H); 3 J6 (i J = 14 IH); 3J5 (br m, 2H); 3J9 (i J = 14 Hz, 1H); 5.13 (s, IH); 6.S? (s, 1H); 6.66 (ds J - 10 Hz, 2H); 7.00 (t, J * 9 1H); X07 (I, i = Hz, IH)； 7.10 (t, i = 8 IH); 7.20 (m, 1H); X27 (i J = 8 1¾ 2H); 7 J8 ft J - 71¾ 1H); 7.43 (dr J = 711¾ 2H), 實施例3(式（iii)) 4-（（α-R)-a-（（2S，5R)-2, 5-二曱基-4-（3-氟苄基）-：1-六 氫吼畊）-3-曱氧基苄基）_N，N-二乙基苄醯胺 苯并三唑（22·3克，187.5毫莫耳），4-曱醯基-N，N-二 乙基苄醯胺（38. 5克，187. 5毫莫耳，得自實施例1)及 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 34 200803856 (^2R，5S)-l-烯丙基_2,5_二？基六氫吡讲（28 9克，^ 宅莫耳，陶法瑪之奇隆泰克分公司，陶氏化學公司·。 劍橋）添加至甲苯（2_毫升）於裳配有冷凝器和心 凝氣瓣之5升燒瓶内。反應回流加熱同時去除水經歷。 小日^時間，持續蒸德來減少反應量至約_毫升 合物冷卻至室溫，加人δ㈣升無水四氫吱喃，讓溶^ 郃至0C。於緩慢添加3〇〇毫升1〇 M 3_f氧基苯基漠化 接(300毫莫耳，亞利須化學公司(衞㈣如⑹”期 間溶液於〇°c授拌。讓反應溫熱至室溫及持續授掉i 5小 時。以攪拌加熱飽和氯化銨溶液（9〇毫升），接著加入ι〇〇 克無水硫酸鎮。1小時後，懸浮液經過滤，以3〇〇毫升四 氳呋喃洗滌。濾液經濃縮至乾，再度溶解於2〇〇〇毫升乙 酸乙酯，循序以1M氫氧化鈉（4x800毫升）、水（3χ1〇〇〇毫 升）及飽和氯化鈉（500毫升）洗滌。乙酸乙酯溶液以無水 硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑，獲得褐色油。添加乙酸 乙酯至油，伴以攪拌至獲得移動性溶液為止。加入期望產 2之晶種晶體來催化結晶化作用。所得晶體藉過濾收集獲 得21. 〇 1克^奴後母液經濃縮及結晶，獲得額外收穫兩次 晶體（3.70克及4.94克）共29.65克（35%) l((〇c-R)-a-((2S，5R)-4-烯丙基-2, 5一二甲基-卜六氫吡 畊）-3-甲氧基苄基）-n，N-二乙基苄醯胺。 一前述中間產物（22. 48克50.0毫莫耳）於氮下溶解於丨00 t升含9.25克（60毫莫耳）硫代水楊酸之無水四氫呋喃。 加入貳（亞苄基丙酮）鈀（1.44克，2.5毫莫耳）及1，4-貳 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 35 200803856 (二苯基膦基）丁烷（1·〇7克，2·5毫莫耳）於四氫呋喃（20 毫升）之溶液，反應於室溫攪拌2小時。真空去除溶劑。 殘餘物再度溶解於乙酸乙酯（120毫升）及乙醚（250毫升） 之混合物，以水性2%碳酸鈉（3x200毫升）及水（2x100毫 升）洗滌。有機層以800毫升戊烷稀釋，以50毫升1 Μ鹽 酸接著為50毫升水萃取三次。組合300毫升水溶液經過 濾去除懸浮物質，以5 Μ氫氧化鈉調整為鹼性（ΡΗ約12)。 所得油性懸浮液以二氣曱烷（3x150毫升）萃取，萃取物以 無水硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑，獲得18· 975克 4-((a-R)-α-（（2S，5R)-2, 5-二甲基-1 一六氳吼〇丼）一3-曱氧 基节基）-N，N-二乙基苄醯胺，呈玻璃狀泡沫體，其未經進 一步純化即供使用。 碘化鈉（45毫克，〇·3毫莫耳）於氮下添加至前述中間產 物（1.23克，3.00毫莫耳）於15毫升乙腈之溶液。加入三 乙基胺（1· 5毫升，1〇· 8毫莫耳）及3-氟苄基溴（736微升， 6 · 0毫莫耳），反應於至溫擾摔隔夜。於真空去除溶劑， 添加飽和碳酸氫鈉（1 〇毫升）至殘餘物。所得懸浮液以乙 酸乙酯（3x40毫升）萃取，溶劑於無水硫酸鈉脫水，於減 壓下去除溶劑，獲得1·82克膠狀殘餘物。此物料於矽氧 凝膠（百特吉4x15厘米管柱）以乙酸乙酯藉層析術純化， 獲得產物，呈黃色油，當使用戊烷（5毫升）滴定時，油結 晶。過濾及乾燥獲得 1· 252 克 4 —((a—R) —a—((2S，5R) —2, 一甲基-4_(3-版苄基）一1一六氫吼啩）一3一曱氧基节 基）-N，N-一乙基苄醯胺，呈白色固體。buNsO2之計算 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 36 200803856 值：C，74· 24; Η，7· 79; Ν，8· 12; F，3· 67。實測值： C， 74. 29; Η, 7. 84; Ν, 8. 12; F， 3.58 。 % NMR iCDCl3, 300 MHz); 1.❹8 (d5 J 〜6

Hz, 3H); IJ 0 (d, i - 7 Hz, 3H); 1.23 (brd m, 6H); 1.99 (my 2H); 2 J (mf 4H); 3；1 g (half of ABq,

Hv3 H)" J 0 (cU 〜7 取 3% 1 ·23 _d 6H); 1,99 (m，2H); 2,6 ⑽ 4H}; 3 1 § ( A B q 之半 j - 14 1¾ 1H); 3.28 (brd m, 2H); 3,54 (brd m, 2H); 3.79 (ss 3H); ： 3 . 8 7 ( A B q 之半，J 〜14 Hz, 1 H ) ; 5 JO Is, 1H); 6.7 ^ X0 (m, 4H); 7M (hrd s, 2H); 7.1 * 735 (in, 4H); 7.46 (m, 2H). 實施例4(式（iv)) 4-（（〇6-1〇-〇6-（（28，51〇-2，5-二曱基-4-（2-氟节基）-1一六 氳吼啡）-3-曱氧基苄基）-N，N-二乙基苄醯胺 經由大致上類似實施例3之程序，由1· 23克（3· 00毫 莫耳）4-((a-R)-α-（（2S，5R)-2, 5-二曱基-1-六氫 口比 讲）-3-曱氧基苄基）-Ν，Ν-二乙基苄醯胺，2-氟苄基溴（724 微升，6· 0毫莫耳），碘化鈉（45毫克，0· 30毫莫耳）及三 乙基fe(1.51宅升’ 1〇·8毫莫耳）製備標題化合物。粗產 物使用1 : 1飽和碳酸鈉/水調成料漿數小時，手動軋碎懸 浮固體。藉過濾收集結晶產物，以水洗務及乾燥，獲得 1.494 克 4_((α-R)-a-((2S，5R)-2,5-二甲基-4-（2-氟苄 基）-1-六氫吼讲）-3-曱氧基苄基）-N，N-二乙基苄醯胺呈 白色固體。C32H4〇FN3〇2 0· 1 H2O 之計算值：C，73·99; H，7 80; N，8· 09; F，3· 66。實測值：C，73· 98; H, 7· 86; N，8· 00; F，3 · 7 7。4 NMR iCIX^，300 MH咏·⑽眺 p 7 取 3H); U1 说 ？取 3抑 1.945(視 t，J〜9 Hz, 1H); 2.07(視 t，J〜9 Hz，1H)· 2.59 (m, 2H); 1β (d, s^n Hz, IH); 2,73 (d, J ^ 11 Hz, 1H); 3.28 (W m, 2% 3 3 3 ( A β q 3ΠΧΡ/發明說明書(補件)/95-12/95132343 37 200803856 ^ J-14 HZ, 1H)；3.54CWmi2H);3.78(s>3H)；3>88(ABq ^ + > ; 〜14 Hz，iH); 5‘h(mh)s•㈣(,，戦_(明咖

-ΤΗζ,1Η);Ζ22(πι,2Η)；7 2QTARn ^ T 〇 T 丄 W(ABq 之+，j〜8Hz，2H) ; 7 37(t，J 7

Hz，1H); 7.47(ABq 之半，j〜8flz，2们。 下列實施織證試驗所得結果，該等試㈣設計用來證 實新穎;細足效劑作用於非多巴胺激性治療標靶用於治 療巴金林氏症症狀的用途。已經識別出數種化合物於巴金 森氏症的齧齒類研究模型中顯示具有口服活性。該等化入 物可，明確有利效果，可改善使用利企平或好度派洛二 療的大机的運動党損，而不會有SNC8〇相關的安全性問 題、或多巴胺補充治療的運動困難的副作用問題。 實施例5 式（i)-(iv)之基本藥理學係就受體結合親和力（得自於 大鼠全腦均化物之δ受體和μ受體；得自於天竺鼠小腦均化 物的Κ冑體）、於天竺鼠離體輸精管（δ受體）之特有活性 及天竺鼠離體迴腸（μ受體）之特有活性等方面說明如後。 測試下列化合物且與SNC:8()的已知結果做比較。 式⑴ 4-((〇c-R)-a-((2S，5R)n f 基 虱吼讲）-3-羥基节基）_N，N_二乙基苄醯胺 4-((a-R)-a-((2S，5R)_2, 5_二曱基 _4_(2_ 氟节基卜六 氫吼畊）-3-羥基节基）_N，N_二乙基节醯胺 312XP/發明說明書(補件)/95-丨2/95132343 38 200803856 4-((a-R)-a-((2S，5R)_2, 5_二曱基 _4_(3一氟苄基卜卜六 氫°比畊）-3-曱氧基苄基）一N，N_二乙基苄醯胺

ASlxX 4-（（a-R)-a-((2S，5R)-2, 5-二曱基-4-（2-氟苄基）-：1-六 氫吼畊）-3-曱氧基苄基）一N，N—二乙基节醯胺 W述化合物係於各種受體系統包括小鼠輸精管（小鼠輸 精官ED5〇)評估試管試驗之鴉片類受體親和力及活性。此 種受體活性測定使用之檢定分析程序列舉如下。 放射性配體結合： 膜部分係與試驗化合物或拿洛松（1χ1〇_6 M)加ηΜ δ 鴉片類受體促效劑[3H] DPDPE(比活性50· 6 Ci/毫莫耳）、 〇·1 ηΜ μ鴉片類受體促效劑[3H]DAMG〇(比活性5〇 〇 耄莫耳）或0· 1 nM /c鴉片類受體促效劑[3H]U69593(比活 性41.4 Ci/耄莫耳）於2毫升1〇 _含5 mM MgCl2及蛋白 酶抑制劑之Tris-HCl緩衝液中共同培養。培養係於25^ 進行90分鐘，讓放射性配體與其受體完全平衡。使用細 胞收穫基（型號 M-48R ， Brandel Instruments, Gaithersberg，MD)藉快速通過Whatman GF/C玻璃纖維過 濾裔過濾來結束反應，接著使用冰冷5〇 Tr丨s緩衝液 進行兩次5毫升的清洗。非特異性結合定義為於1χ1〇_6 m 拿洛松存在下的放射性配體結合。過濾器藉液體閃爍光譜 術（LS 6500 ， Beckman Coulter Inc·， Fullerton CA)以 藉外部標準測定為40%至45%的效率測定。 特有活性 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 39 200803856 小鼠輸精管研究： 如前文說明（Chang等人，1 993)測定於離體小鼠輸精管 的張力的發展。切除頸部後，由體重20-25克的雄CD-1 小鼠（Charles River, Raleigh，NC)分離輸精管。肌肉懸 吊於含不含鎂的Krebs-Henseleit溶液（37°C，以〇2-C〇2， 95 : 5通風）之個別器官浴中，溶液具有下述組成（mM): NaCl, 117.5; KC1, 4.75; CaCh, 2.6；KH2P〇4, 1.2; NaHCOs, 24· 5 ;及葡萄糖，11。輸精管節段置於鉑電極（Radn〇ti

Glassware Technology Inc·，Monrovia，CA)間，接到 Grass(Grass-Telefactor， West Warwick， RI) FT03 等 角力轉換器，處於靜止張力〇·5 g之下。使用Grass S88 刺激裔投予4 0 0毫秒的脈衝訓練（1毫秒時間，超最大電 壓，10 Hz)來刺激肌肉收縮。經由將累進濃度的試驗化合 物添加至浴溶液（Chang等人，1993)來產生試驗化合物抑 制電誘導收縮的IC50值。 天竺鼠迴腸研究： 如箣文藉Gengo等人（2003a)之說明紀錄天竺鼠離體迴 腸響應於電刺激所發展出的張力。體重300_500克的雄白 化天竺鼠（Charles River, Raleigh，NC)藉斬首犧牲取出 一段8厘米迴腸，分成2_3厘米節段。個別節段懸吊於標 準器官浴（Radnoti)中，連續泡在具有下述組成:

Krebs-Henseleit 溶液（37°C，以 〇2/C〇2 95: 5 通風）：117 5 mM Nan、4.75 mM KC1、2.4 mM CaCl2、1.2 mM KH2p〇4·、 1.2 mM MgS〇4、24. 5 mM NaHC〇3 及 11 mM 葡萄糖。組織係 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 40 200803856 於靜止張力lg之下由Grass FT03等角力轉換器懸吊，使 用薄電極和Grass S88刺激器於超最大電壓，藉〇· j & 脈衝0· 5宅秒時間的場刺激誘生肌肉收縮，透過添加累進 劑量的試驗化合物至浸浴溶液中，來檢驗試驗化合物對電 誘導迴腸刺激的功效。最大試驗濃度受到化合物於此種檢 定分析條件的溶解度所限。 對不等累進濃度化合物徹底電誘導肌肉收縮之抑制百

分比。由曲線外推式（ii)化合物之E-值，顯示劑量濃度 相對於反應之作圖，示於圖2。 X 結果顯示於下表1。 候選化合物之結合及特有 7 Ί 一 总触 4 人扣-r-Γ--- Ί王

4. 1 > (1-IV)於小鼠離體輸精管明白顯示對3受體且有言产 結合親和力，以及良好特有活性，指*對5受體具有= 性的促效齊Η舌性。注意式⑴和式（⑴比較就8〇則受體 和μ文體具有較高結合親和力。 數於二寸之45x25x20厘来的透明鞋盒籠内監視行為參

Ml益龍於龍底板有丨厘米深度的木屑，籠頂 格網。矩形光電池監視器附有一 、 # Μ % 町頁排3先電池束環繞各個試 m電腦域活動（㈣性料： 斷的總數）且對各試驗時程儲存數值。 九束被截 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 41 200803856 動物被注射葡萄糖、利血平和好度派洛。於投予3、10 或30宅克/千克利血平後18小時投予式（i)或式化合 物j於投予1、3、10或3〇毫克/千克劑量好度派洛後15 分鐘投予試驗化合物。各種情況下，監視動物6〇分鐘時 間資料係以整個1小時的試驗週期觀察得的總數來表 示。群大小和模式的有效性係使用已經公開的SNC80之δ 促，劑功效來定義。此等研究中，臨床上有效的治療，諸 如多巴胺補充治療，可於多巴胺耗盡試驗動物、或多巴胺 拮抗劑治療動物恢復移動活性。但多巴胺補充治療也可能 j生超出使用正常對照動物（具有完好的多巴胺系統）觀 察得的移動次數的移動活性過衝。考慮多巴胺補充治療的 活化成分可能導致巴金森氏症病人的運動困難。 SNC80、式（〇和式（ii)於好度派洛和利血平處理的巴金 森氏症域研究模型巾驗證具有清晰效果。目1顯示式⑴ 和（11)於利血平（圖1β)和好度派洛（圖lc)處理大鼠動物 歼九模中為強力化合物，顯然經由增高移動活性，可降 低好度派洛和利血平的影響。臨床上式（i)或式（ii)皆未 造成移動的增加超過正常對照動物（具有完好多巴胺系統 (圖1A))的移動活動，提示不可能（或極少）造成巴金森氏 症病人的運動困難。 斤於圖1之頂、線®巾，葡萄糖/葡萄糖狀況指示此等光束 ，中正常大鼠的移動活動。篩選模型中使用三光束箱來獲 付大體上订走的單純測量值。先前使用SNC8〇 (Hi lie等 人’ 2001 )報告的回復正常活性，包括於48束箱(但未於 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 200803856 3束箱檢測）紀錄作為一般活動之一冑分之協調精密運動 活動。顯然，式（11 )獲得的移動活動程度係如同SNC8〇， 且不會造成抽搐發作等負面影響。 圖3顯示式（ii)於腹腔注射後口服投藥（藉灌洗）後皆 具有功效。由於目前可接受的巴金森氏症通常不會藉胃吸 收’因此口服活性為新穎巴金森氏症治療上的獨特優勢。 ☆候選式（ii)化合物之S作用機轉可受圖4所示結果使用δ 又體拮抗劑拿欽朵（ΝΤΙ)來證實。拿欽朵可完全阻斷式⑴） 用於好度派洛處理大鼠的有利效果，但單獨拿欽朵用於此 種研究模型中不具功效（圖4)。 強力δ促效劑快速穿透血腦障壁最顯著的副作用之一是 可能出現類似癲癇的腦部活動的抽搐發作。小鼠是研究此 =響的首選種類，原因在於小鼠是對抽搐最高度敏感的 网磨類，小鼠呈現清楚賴的整體強直性_陣攣性抽擅 促效劑安全性評估的最早湘 _ 值。雖然_〇為疋t鼠的抽搐臨界 類和适長類的巴金森氏症研究模 足中可產生有利效果的δ促效劑，但SNC80的臨床用途受 到於齧齒類具有低抽搐臨界值所限。 式⑴和式於卜30毫克/千克劑量範圍（如上實施 例6和圖1)於齧齒類的巴金森氏症研究模 似s，的有利效果。式⑴於15毫克/千克及更高的口 =里（表2)於小鼠顯示若干類似癲癇的抽接作用，但於 大机（顯然為不同的動物研究模型）於高達4〇毫克克 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 43 200803856 的口服劑直並未顯不口服類似瘤痛的抽搞作用。气（..） 於小鼠於15毫克/千克及更高的口服劑量顯示類似瘤 的抽搐作用（表2)。重要地，式（i)和（ii)的癲癇活性2 車父SNC80降低。 搐發生率（1 動物百纽

--- --—J-^ 1 U7n *小鼠以1耄升/千克的投藥劑量受到於5%葡萄糖中的产 解度所限 岭 由前述結果（實施例5至實施例7)，顯然具有下列特性 之式（1)和式（ii)，可提供比較目前公開的§促效劑snc8〇 及/或多巴胺補充治療的優異效果·· 1·對δ受體具選擇性之鴉片類受體促效劑。 2 ·於巴金森氏病齧齒類研究模型具有活性。 a·於改良好度派洛處理大鼠之移動活性有效。 b·於改良利血平處理大鼠之移動活性有效。 3·於巴金森氏病齧齒類研究模型口服具有活性。 a·使用於此等檢定分析中測定具有活性之既有§促效劑 SNC8G觀察得缺乏口服活性相反。 4·並無任何移動活化的過衝證據，暗示不會誘生與多巴胺 補充治療可能誘導運動困難的傾向。 雖然已經就本發明之特定態樣、特徵及具體實施例說明 312ΧΡ/發明g兌明書(補件)/95-12/95132343 44 200803856 本發明，但須了解本發明之用途並非受此所限，反而延伸 涵蓋多種其它態樣、特色及實施例。如此，後文申請專利 範圍意圖作廣義解譯，且包括屬於其精髓及範圍内的全部 此等態樣、特徵及實施例。 參考文獻 下列參考文獻之内容以引用方式併入此處。 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 45 200803856

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Claims (1)

1. 200803856 十、申請專利範圍·· 1· 一種治療巴金森氏症之方法，該方法包含對有需要該 治療之個體投予有效量之包含一具有以下通式之二芳基 甲基/、氫σ比讲化合物或其醫藥上可接受之酯或鹽之治療 組成物·· (Ο

   其中： 班Ar為於其碳原子上有—個取代基γ < 6員碳環系芳香 裱，其中Y為式CONEt2之羧醯胺； 及烷氧基所組成之組群；以及 個取代基X之6員碳環系芳香 環 Z係選自於由氫、羥基、 Ar2為於其碳原子上有一 ，其中X為鹵原子； 以及其中該化合物具有㈣片類受體促效劑活性。 2 ·如申請專利範圍第1項 ^ τ'肌肉'靜脈、皮膚、脊椎、勒内、顧内、關節:ί 脈内、蜘蛛膜下腔、支氣管、淋巴 内、動 組成之組群之一投藥模式來投予。π 呂内投藥所 3·如申請專利範圍第1項之方法，其上 鸦片類受體促效劑活性。 ’八中该化合物具有δ 312ΧΡ/發明說明書(補件)/95-12/95132343 48 200803856 4·如申請專利範圍第1項之方法，其中該治療組成物進 一步包含另一活性巴金森氏症治療劑。 5·如申請專利範圍第4項之方法，其中該另一活性巴金 森氏症治療劑包含選自於由阿朴嗎啡（ap⑽〇rphine)、賓 茲徹平（benztropine)甲烷磺酸鹽、安塔卡朋 (entacapone)、希雷吉林（seiegi 1 ine)鹽酸鹽、帕米沛梭 (parmipexole)二鹽酸鹽、卡比多巴（carbid〇pa)、左多巴 (levodopa)、波佳萊（perg〇Ude)、羅皮尼洛（r〇pinir〇ie) 鹽酸鹽、阿曼i合丁（amantadine)鹽酸鹽、托卡朋 (tolcapone)所組成之組群之一藥劑。 6· —種於患有巴金森氏症之個體治療巴金森氏症之方 法，該方法包含對該個體投予有效量之治療組成物，該治 療組成物包含至少-具有選自於由下列所組成之組群之 化學式的二芳基曱基六氫η比。井：

   312ΧΡ/發明說明書(補件)/95_12/95132343 49 200803856 (iii) (ϊν)

   及前述化合物之醫藥上 ^ 1丄- 擇叉之醋或鹽；复φ兮— 基，、虱吡畊化合物具有δ鴉 雕 =、μ 一方基甲 具有μ鴻片類受體拮抗_性。促相活性和視需要 7·如申請專利範圍第6項 經由選自於由口、直^/ ，八中该治療組成物係 且W、局部、舌下、 下、肌肉、靜脈、皮膚、脊梏點 颇、鼻、眼、皮 蜘蛛膜下腔、支氣管、淋 動脈内、 声、， 陰道及子宮内投藥所组忐夕 組群之一投藥模式來投予。 ’、、、、 8·如申請專利範圍第7瑁 > 古、土 固乐（項之方法，其中該治療組成物進 一步包含另一活性巴金森氏症治療劑。 9.如申請專利範圍第8項之方法，其中該另一活性巴金 森氏症治療劑包含選自於由阿朴嗎啡（ap〇m〇rphine)、賓 茲徹平（benztropine)甲烷磺酸鹽、安塔卡朋 (entacapone)、希雷吉林（seiegiiine)鹽酸鹽、帕米沛梭 (pannipexole)二鹽酸鹽、卡比多巴（carbid〇pa)、左多巴 (levodopa)、波佳萊（pergoiide)、羅皮尼洛（ropinirole) 鹽酸鹽、阿曼塔丁（amantadine)鹽酸鹽、托卡朋 (tolcapone)所組成之組群之一藥劑。 10 -種包含一可附著於一軀體部位之貼片之劑型，該 312XP/發明說明書(補件)/95· 12/95132343 200803856 W # Ht'有巴金森氏症之個體治療巴金森氏症 之組成物’該組成物包含至少—具有選自於由下列所組成 之組群之化學式的化合物： (D m

   m

   及前述化合物之醫藥上可接受之酯類及鹽類；其中該二芳 基曱基六氫吼啡化合物具有δ鴉片類受體促效劑活性。 11· 一種於患有巴金森氏症之個體治療巴金森氏症之組 成物，包含一具有以下通式之二芳基甲基六氳吡畊化合物 或其醫藥上可接受之酯或鹽：

   312ΧΡ/發明說明書(補件)/95-12/95132343 51 (1) 200803856 其中： Ar為於其碳原子上有一個取代基γ之6員雙产/ * 環，其中Y為式CONEt2之羧醯胺； 衣糸方香 Z係選自於由氫、羥基、及烷氧基所組成之組群；以及 Ar為於其碳原子上有一個取代基X之6員碳環系i夭 ¥’其中X為鹵原子； y 以及其中該二芳基甲基六氫吼畊化合物具有δ鴉片類為 體促效劑活性。 力、又 12·如申請專利範圍第11項之組成物，其中該二芳基甲 基六氫吼啡化合物也具有μ鴉片類受體拮抗劑活性。 13·如申請專利範圍第1丨項之組成物，進一步包含另一 選自於由阿朴嗎啡（ap〇m〇rphine)、賓茲徹平 (benztropine)甲烷磺酸鹽、安塔卡朋（entacap〇ne)、希 锫 口林（selegiline)鹽酸鹽、帕米沛梭（parmipex〇ie)二 鹽酸鹽、卡比多巴（carbid〇pa)、左多巴（iev〇d〇pa)、波 L萊（pergolide)、羅皮尼洛（r〇pinir〇ie)鹽酸鹽、阿曼 塔丁（amantadine)鹽酸鹽、托卡朋（t〇lcap〇ne)所組成之 組群之活性巴金森氏症治療劑。 14 · 一種冶療巴金森氏症之影響之治療組成物，包含_ 具有以下化學式之二芳基曱基六氫吡讲化合物或其醫藥 上可接受之酯或鹽： 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 52 200803856

   ;、中°亥-芳基曱基六氫吡畊化合物具有δ鴉片類受體 促效劑活性和視需要具有_片類受體拮抗劑活性。 二5 · 一如申請專利範圍第14項之治療組成物，其中該組成 、 步包含另一活性巴金森氏症治療劑。 物1::/請專利範圍第14項之治療組成物，其中該組成 物係可經口投予。 η·-種治療巴金森氏症之影響之治療組成物，包含一 具有以下化學式之二芳基甲基六氫吡畊化合物或直醫藥 上可接受之酯或鹽： /、 /、

   以及其中該二芳基曱基六氫吡畊化合物具心鴉片類受體 促放心性和視需要具有㈣片類受體拮抗劑活性。 18·如申請專利範圍第π 铷★一止^人 ，貝之/口療組成物，其中該組成 進 v包❺另一活性巴金森氏症治療劑。 19·如申請專利範圍第17項之治 物係可經口投予。 Υ Θ、、且成 2〇·-種申請專利範圍第^ 19項中任一項化合物之 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 53 200803856 用途，其係用於製造治療巴金森氏症之藥物或醫藥組成 物。 312XP/發明說明書(補件)/95-12/95132343 54