TW200803849A - Pharmaceutical compositions and methods using temozolomide and a protein kinase inhibitor - Google Patents

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200803849 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供可用於治療細胞增殖性病症之調配物、套 組、及方法。特定言之，該等調配物、套組及方法包括與 蛋白質激酶C(PKC)抑制劑聯合的帝盟多那買 (temozolomide，TMZ) 〇 【先前技術】 美國癌症學會估計2005年僅在美國新癌症病例數就為 1，372,910，且與癌症相關之死亡人數為57〇,28〇。考慮廣 泛增多的癌症病例及癌症相關的死亡人數、以及當前可利 用⑺療法之缺乏，業内需要更多的有效療法來治療癌症。 該等癌症包括：神經膠質瘤、黑素瘤、前列腺癌、肺癌、 乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌症、胃癌、肝癌、腎癌、脾癌、 膀胱癌、結腸直腸癌及/或結腸癌、頭頸癌、癌瘤、肉 瘤、淋巴瘤、白血病或簟樣真菌病。 癌症起因於控制細胞增殖及存活之過程的調節缺陷。 PKC涉及與細胞增殖、分化、及細胞計有關的信號轉 導。特定言之’ PKC同功酶涉及調節關鍵的細胞同期轉 換:包括細胞週期之進人及退出及仏及⑽查點。PKC同 功酶亦與調節遁瘤血管發生、新生血管向腫瘤中之生長有 牽連I PKC同功酶在其結構、生物化學特性、組織分 佈、亞細胞定位、及底物特異性方面有所不同。 對於在美國每年診斷的估計20，_例新生腦腫瘤，約半 數為惡性神經膠質瘤且會在18個月内導致死亡。神經膠質 H470l.doc 200803849 瘤源自神經膠質細胞，最經常為星形膠質細胞，且可出現 於腦或脊髓之任何地言，包括小腦、腦幹或視交叉。基於 神經膠質瘤之生長特徵，可將其分為兩、组：低級神經膠質 瘤及高級神經膠質瘤。低級神經膠質瘤通常位於局部且在 一長時期内生長緩慢。低級神經膠質瘤之實例包括星形細 胞瘤、少突神經膠質瘤、纖維性星形細胞瘤。經過一段時 間後，大料該等低級神經膠質瘤分化纽長迅速並可容 易地穿過腦進行擴散的更有害的高級神經膠質瘤。高級神 經膠質瘤之實例包括多形性成膠質細胞瘤及多形性膠質母 細胞瘤。 在連續的腫瘤生長及病灶轉移之發展中_關鍵步驟係腫 瘤内：或周圍之新生血管的增補。直徑小於i毫米之腫瘤 塊可藉由擴散接受氧氣及營養，但腫瘤塊之任何增長皆需 要血官生成，即血管内皮細胞之增殖及形態形成。 近期，已經發現，PKC β可增進新生血管之形成。事實 上，已經顯示，當過量產生時，PKC ρ會導致新生血管：

過度生長並會增大血管之滲透性導致滲漏增加。 儘管包括外科手術移除、放射治療、及化學療法以及其 、、且σ之惡性神、㉟膠質瘤傳統療法有所進步，但惡性膠質瘤 仍與預後不良有關。因Α，業内仍需要更多的有效療法來 處理多種癌症（包括神經膠質瘤}之生長及轉移。 【發明内容】 本發明提供可用於治療 、及方法。在一實施例 細胞增殖性病症之調配物、套 中’本發明提供包含與PKC抑制 H4701.doc 200803849 劑組合的TMZ或其醫藥上可接受之鹽之調配物、套組、及 方法。在另-實施例巾’本發明提供包含與選擇性PE β 抑制劑組合的ΤΜΖ或其醫藥上可接受之鹽之調配物、套 組、及方法。此_組合較用任—單獨療法之治療皆更有 效。另外’本發明調配物、套組、及方法容許投與一較通 常所需劑量更低之劑量的一或多種醫藥活性劑二達成可 :此減少與所投與劑量有關之不良作用的療效。一般而 更‘地使用選擇性pkc抑制劑，一同功酶選擇性 pkc抑制劑應可減少與非·選擇性pKc抑制劑有關之不良副 作用。 在較佳實施例中，該細胞增殖性病症為神經膠質瘤、黑 素瘤、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、_巢癌、睪丸癌、胃、 癌、肝癌、腎癌、脾癌、膀胱癌、結腸直腸癌及/或結腸 癌、頭頸癌、癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病或簟樣真菌 病。在更佳實施例中，該細胞增殖性病症為神經膠質瘤、 黑素瘤、肺癌、淋巴瘤、結腸直腸癌及/或結腸癌、頭頸 癌或_巢癌。在-最佳實施例中，該細胞增殖性病症為神 經膠貝瘤。在一較佳實施例中，該選擇性PKC抑制劑為： UCN01 (7-經基十字孢鹼）、G06976、魯保斯道寧 (ruboxistaurin) (LY33353 1)、N-去甲基 LY33353 1、 、因紮斯道寧（enzastaurin)(LY317615)、 LY3 2 6020、台碎抑素j、他莫昔芬^

(LY900003 ; Affinitak ; SEQ ID ΝΟ··1)、ISIS 9606(SEQ ID ΝΟ··2)或任一該等藥劑之醫藥上可接受之鹽，或二或多者 114701.doc 200803849 该等藥劑之組合。在一較佳實施例中，本發明提供含有治 療有效量之TMZ或其醫藥上可接受之鹽與選擇性pKc抑制 劑之組合的調配物。在該調配物之一實施例中，該選擇性 PKC抑制劑為選擇性PKC β抑制劑。更佳地，該選擇性 PKC β抑制劑為選擇性pKc β_2抑制劑。 在該調配物之一更佳實施例中，該選擇性pKC抑制劑為 魯保斯道寧（LY33353 1)、N-去曱基LY33353 1 、 ' LY379196、因紮斯道寧（LY317615)、LY326020 或其醫藥 上可接受之鹽或其二或多者之組合。 在該調配物之一實施例中，該選擇性PKC抑制劑為魯保 斯道寧（LY33353 1)、N-去甲基LY33353 1或其醫藥上可接受 之鹽。在該調配物之一更佳實施例中，該選擇性pKC抑制 劑為N-去甲基LY33353 1或其醫藥上可接受之鹽。 在該調配物之另一實施例中，該選擇性pKC抑制劑為因 紮斯道寧（LY317615)、LY326020或其醫藥上可接受之鹽。 “) 在該調配物之一更佳實施例中，該選擇性PKC抑制劑為 LY326020或其醫藥上可接受之鹽。在該調配物之一較佳實 施例中，TMZ或該選擇性PKC抑制劑之該醫藥上可接受之 鹽係自一選自由下列各物組成之群之醫藥上可接受之酸加 成鹽製得：乙酸、苯續酸、苯甲酸、樟腦續酸、檸檬酸、 乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、麵胺酸、氫溴酸、氫氯酸、 羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏 酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石 酸、及對甲苯磺酸。 114701.doc 200803849 在該調配物之-實施例中，TMZ或其醫藥上可接受之鹽 之治療有效量為標準劑量強度。在該調配物之另一實施例 中，TMZ或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量為增強的劑 量強度。 在該調配物之另一實施例中，魯保斯道寧（ly33353 i)、 N-去甲基LY33353 1或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量介 於約0.1毫克/天/公斤體重至約毫克/天/公斤體重之間。 更佳地，魯保斯道寧（LY33353 1)、N_去甲基LY33353 1或其 醫藥上可接受之鹽之治療有效量為約10毫克/天/公斤體 重。在該調配物之另一較佳實施例中，因紮斯道寧 (LY3 17615)、LY326020或其醫藥上可接受之鹽之治療有效 Ϊ介於約250¾克至約1〇〇〇毫克/天之間。更佳地，因紮斯 道争（LY317615)、LY326020或其醫藥上可接受之鹽之治療 有效量為約500毫克/天、約700毫克/天或約9〇〇毫克/天γ 在一較佳實施例中，該調配物係在一 6週週期中每日投 與。 在一較佳實施例中，本發明提供包含下列各物之套組. •一含有治療有效量之TMZ或其醫藥上可接受之鹽的第一 容器； • 一含有治療有效量之選擇性PKC抑制劑的第二^ ^ · 一各;及 •用於治療細胞增殖性病症的說明書。 在該套組之一實施例中，該選擇性PKC抑制劑為選擇性 PKC β抑制劑。更佳地’該選擇性PKC β抑制劑為選擇性 PKC β-2抑制劑。 114701.doc -10- 200803849 在該套組之一更佳實施例中，該選擇性PKC抑制劑為魯 保斯道寧（LY333531)、N-去曱基 LY33353 1、LY379196、 因紮斯道寧（LY3 17615)、LY326020或其醫藥上可接受之赜 或其二或多者之組合。 在該套組之一實施例中，該選擇性pKC抑制劑為魯保斯 道寧（LY333 53 1)、N-去甲基LY33353 1或其醫藥上可接受之 鹽。 在忒套組之一更佳實施例中，該選擇性pKC抑制劑為N 去甲基LY33353 1或其醫藥上可接受之鹽。 ， 在該套組之另一實施例中，該選擇性pKC抑制劑為因紮 斯道寧（LY317615)、LY326020或其醫藥上可接受之鹽。 在該套組之一更佳實施例中，該選擇性PKC抑制劑為 LY326020或其醫藥上可接受之鹽。 ” 在该套組之一較佳實施例中，TMZ或該PKC抑制劑之該 醫藥上可接受之鹽係自_選自由下列各物組成之群之醫藥 上可接又之g欠加成鹽製得：乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟腦 〜6^、松棣酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫 溪酸、氫氯酸、經乙續酸，、馬來酸、蘋果酸、扁桃 酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、磷酸、琥抬 酸、硫酸、酒石酸、及對甲苯石黃酸。 在遠套組之一實施例中，TMZ或其醫藥上可接受之鹽之 治療有效量為標準劑量強度。在該套組之另-實施例中， TMZ或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量為增強的劑量強 度。 114701.doc 200803849 在》玄套組之另貝施例中，魯保斯道寧（LY33353 1)、N- 去曱基LY33353 1或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量介於 約〇.1毫克/天/公斤體重至約1>5毫克/天/公斤體重之間。更 ㈣，魯保斯道寧（LY33353 1}、N_去甲基⑺則i或其醫 藥上可接受之鹽之治療有效量為約1〇毫克/天/公斤體 〇 在該套組之另一較佳實施例中，因紮斯道寧 (LY317615)、LY32_或其醫藥上可接受之鹽之治療有效 量介於約250毫克至約1000毫克/天之間。更佳地，因紮斯 道寧（LY317615)、LY32_或其醫藥上可接受之鹽之治療 有效量為約500毫克/天、約7〇〇毫克/天或約9〇〇毫克/天。 在及套，.且之一較佳貫施例中，該治療劑組份係在一 6週週 期中每曰投與。 在該套組之一較佳實施例中，該治療有效量之TMz或其 W藥上可接叉之鹽係與治療有效量之選擇性卩^^抑制劑同 時投與。 在忒套組之另一較佳實施例中，該治療有效量之ΤΜζ或 其西某上可接受之鹽係與治療有效量之選擇性PKC抑制劑 在時間上分開投與。 在一較佳實施例中，本發明提供治療患有細胞增殖性病 症之患者的方法，該等方法包括投與治療有效量2ΤΜζ* 其醫藥上可接受之鹽與選擇性PKC抑制劑之組合。在該方 法一較佳實施例中，該選擇性PKC抑制劑為選擇性]?匕(：p 抑制劑。更佳地，該選擇性PKC β抑制劑為選擇性PKc β-2 114701.doc 12 200803849 抑制劑。 在該方法之一更佳實施例中，該選擇性PKC抑制劑為魯 保斯道寧（LY33353 1)、N-去甲基 LY33353 1、LY379190、 因紮斯道寧（LY317615)、LY326020或其醫藥上可接受之鹽 或其二或多者之組合。 在該方法之一實施例中，該選擇性PKC抑制劑為魯保斯 道寧（LY33353 1)、N-去曱基LY33353 1或其醫藥上可接受之 鹽。在該方法之一更佳實施例中，該選擇性PKC抑制劑為 N-去曱基LY33353 1或其醫藥上可接受之鹽。 在該方法之另一實施例中，該選擇性PKC抑制劑為因紮 斯道寧（LY317615)、LY326020或其醫藥上可接受之鹽。在 該方法之一更佳實施例中，該選擇性pKC抑制劑為 LY326020或其醫藥上可接受之鹽。 在該方法之一較佳實施例中，TMZ或該選擇性pKC抑制 劑之該醫藥上可接受之鹽係自一選自由下列各物組成之群 之醫藥上可接受之酸加成鹽製得：乙酸、苯磺酸、苯甲 酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、麩 胺酸、氫漠酸、氫氯酸、經乙石黃酸、乳酸、馬來酸、頻果 酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、磷 酸、琥轴酸、硫酸、酒石酸、及對甲苯績酸。在該方法之 -實施例中，TMZ或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量為 标準d里強度。在该方法之另一實施例中，TMZ或其醫藥 上可接X之鹽之治療有效量為增強的劑量強度。

在〆方法之另-實施例巾，魯保斯道寧川、I 114701.doc 200803849 去甲基LY33353 1或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量介於 約〇.1毫克/天/公斤體重至約15毫克/天/公斤體重之間。更 佳地，魯保斯道寧（LY333531)、N_去甲基LY33353 i或其醫 藥上可接叉之鹽之治療有效量為約j .〇毫$ /天/公斤體重。 在该方法之另一較佳實施例中，因紮斯道寧 〇LY3 17615) ' LY326020或其醫藥上可接受之鹽之治療有效 量介於約250毫克至約1〇〇〇毫克/天之間。更佳地因紮斯 道寧（LY317615)、LY32_或其醫藥上可接受之鹽之治療 有效量為約500毫克/天、約7〇〇毫克/天或約9〇〇毫克/天。 在該方法之一較佳實施例中，該治療劑組份係在一 6週週 期中每日投與。 在一較佳實施例中，該神經膠質瘤為多形性成膠質細胞 瘤。在另一較佳實施例中，該神經膠質瘤為多形性膠質母 細胞瘤。 在一較佳實施例中，本發明提供含有治療有效量之TMZ 或其醫藥上可接受之鹽與選擇性pKC P抑制劑之組合的調 配物。在該調配物之一較佳實施例中，該選擇性pKC β抑 制劑為選擇性PKC β-2抑制劑。 在該調配物之一更佳實施例中，該選擇性PKC β抑制劑 為魯保斯道寧（LY33353 1)、Ν_去甲基LY33353 1、 LY379196、因紮斯道寧（LY317615)、LY326020 或其醫藥 上可接受之鹽或其二或多者之組合。 在該調配物之一實施例中，該選擇性PKC β抑制劑為魯 保斯道寧（LY33353 1)、Ν-去曱基LY33353 1或其醫藥上可接 H470l.doc 14 200803849 受之鹽。在該調配物之一更佳實施例中，該選擇性PKc β 抑制劑為Ν-去曱基LY33353 1或其醫藥上可接受之鹽。在今亥 調配物之另一實施例中，該選擇性PKC β抑制劑為因紮斯 道寧（LY317615)、LY326020或其醫藥上可接受之鹽。在該 調配物之一更佳實施例中，該選擇性PKC β抑制劑為 LY326020或其醫藥上可接受之鹽。在該調配物之一較佳實 施例中，ΤΜΖ或該選擇性PKC β抑制劑之該醫藥上可接受 之鹽係自一選自由下列各物組成之群之醫藥上可接受之酸 加成鹽製得·乙酸、苯石黃酸、苯曱酸、樟腦石黃酸、檸檬 酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、氫氣 酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺 酸、黏酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、填酸、琥珀酸、硫酸、 酒石酸、及對甲苯磺酸。 在該調配物之一實施例中，ΤΜΖ或其醫藥上可接受之鹽 之治療有效量為標準劑量強度。在該調配物之另一實施例 中，ΤΜΖ或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量為增強的劑 量強度。 在該調配物之另一實施例中，魯保斯道寧（LY33353 1)、 N-去甲基LY3 33 53 1或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量介 於約0.1耄克/天/公斤體重至約15毫克/天/公斤體重之間。 更佳地，魯保斯道寧（LY333 531)、N-去甲基LY333531或其 醫藥上可接文之鹽之治療有效量為約1〇毫克/天/公斤體 重。在該調配物之另一較佳實施例中，因紮斯道寧 (LY317615)、LY326020或其醫藥上可接受之鹽之治療有效 114701.doc 15 200803849 量介於約250毫克至約looo毫克/天之間。更佳地，因紮斯 道寧（LY317615)、LY326020或其醫藥上可接受之鹽之治療 有效量為約500毫克/天、約700毫克/天或約900毫克/天。 在該調配物之一較佳實施例中，該調配物係在一 6週週期 中每日投與。 在一較佳實施例中，本發明提供包含下列各物之套組： •一含有治療有效量之TMZ或其醫藥上可接受之鹽的第一 容器； •一含有治療有效量之選擇性PKC β抑制劑的第二容 器；及 •用於治療一細胞增殖性病症的說明書。 在該套組之一較佳實施例中，該選擇性PKC β抑制劑為 選擇性PKC β·2抑制劑。 在該套組之一更佳實施例中，該選擇性Pkc β抑制劑為 魯保斯道寧（LY33353 1) 、Ν-去曱基LY33353 1 、 f LY379196、因紮斯道寧（LY317615)、LY326020 或其醫藥 上可接受之鹽或其二或多者之組合。在該套組之一實施例 中，該選擇性pkc β抑制劑為魯保斯道寧（LY33353 〇、ν 去甲基LY33353 1或其醫藥上可接受之鹽。 在該套組之一更佳實施例中，該選擇性pKC β抑制劑為 Ν-去甲基LY333S3 1或其醫藥上可接受之鹽。 … 在該套組之另一實施例中，該選擇性pKC β抑制劑為因 紮斯道寧（LY317615)、LY326020或其醫藥上可接受之鹽。 在該套組之一更佳實施例中，該選擇性pKC ρ抑制劑為 114701.doc 16 200803849 LY326020或其醫藥上可接受之鹽。 在該套組之一較佳實施例中，TMZ或該PKC β抑制劑之 該醫藥上可接受之鹽係自一選自由下列各物組成之群之醫 藥上可接受之酸加成鹽製得··乙酸、苯石黃酸、苯甲酸、樟 腦磺酸、擰檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、麩胺酸、 氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁 桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、磷酸、琥珀 酸、硫酸、酒石酸、及對甲苯磺酸。在該套組之一實施例 中’ ΤΜΖ或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量為標準劑量 強度。在該套組之另一實施例中，ΤΜΖ或其醫藥上可接受 之鹽之治療有效量為增強的劑量強度。 在该套組之另一實施例中，魯保斯道寧（LY3 3 3 5 3丨）、Ν_ 去曱基LY33353 1或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量介於 、力0.1¾克/天/公斤體重至約1·5毫克/天/公斤體重之間。更 佳地，魯保斯道寧（LY33353 !)、Ν•去曱基Ly33353 1或其醫 禀上可接叉之鹽之治療有效量為約1〇毫克/天/公斤體重。 在該套組之另一較佳實施例中，因紮斯道寧（LY3i76i5)、 LY326020或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量介於約25〇 毫克至約1000毫克/天之間。更佳地，因紮斯道寧 ^Y317615)、LY326〇2〇或其醫藥上可接受之鹽之治療有效 量為約500毫克/天、约700毫克/天或約900毫克/天。在該 套組之一較佳實施例中，該治療劑組份係在一6週週期中 每曰投與。 在該套組之一較佳實施例中，該治療有效量之TMZ或其 114701.doc -17- 200803849 效量之選擇性PKC β抑制 酉藥上可接受之鹽係與該治療有 劑同時投與。 在該套組之另一較佳實施例中 — 发/口療有效量之ΤΜ2：或 其醫藥上可接受之鹽係與該治療有 界，双里之遙擇性ΡΚΧ β抑 制劑在時間上分開投與。 在一較佳實施财，本發明提㈣療患有独膠質瘤之 患者的方法，該等方法包括投與治療有效量之值或其醫 樂上可接受之鹽與選擇性PKC Ρ抑制劑之組合。在該方: 之一較佳實施例中，該選擇性PKC _制劑為選擇性_ β-2抑制劑。 在該方法之-更佳實施例中，該選擇性pkc ρ抑制劑為 魯保斯道寧（LY33353 1)、Ν_去甲基以33353 1 ，、 LY379196、因紮斯道寧（LY317615)、^326〇2〇或其醫藥 上可接受之鹽或其二或多者之組合。 ” 在該方法之-實施例中，該選擇性ρκ(：响制劑為魯保 斯道寧（LY33353 1)、N-去甲基LY33353 1或其醫藥上可接受 之鹽。在該方法之一更佳實施例中，該選擇性PKC β抑制 劑為Ν-去甲基LY33353 1或其醫藥上可接受之鹽。 在該方法之另一實施例中，該選擇性pKC β抑制劑為因 紮斯道寧（LY317615)、LY326020或其醫藥上可接受之蹄。 在該方法之一更佳實施例中，該選擇性PKC β抑制劑為 LY326020或其醫藥上可接受之鹽。 一 在該方法之一較佳實施例中，ΤΜΖ或該選擇性pKc ρ抑 制劑之該醫藥上可接受之鹽係自一選自由下列各物組成^ 114701 .doc -18- 200803849 群之面藥上可接文之酸加成鹽製得··乙酸、苯石黃酸、苯甲 &L知^駄、棹檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、麩 月女I氫/臭敲、氫氣酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果 酸、扁桃酸、甲續酸、黏酸、頌酸、巴莫酸、泛酸、石粦 酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、及對曱苯磺酸。 在/方法之貫施例中，TMZ或其醫藥上可接受之鹽之 治療有效:E為標準劑量強度。在該方法之另一實施例中， TMZ或其西藥上可接受之鹽之治療有效量為增強的劑量強 度。在该方法之另一實施例中，魯保斯道寧（LY33353 1)、 N-去甲基LY33353 1或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量介 於約〇·1毫克/天/公斤體重至約15毫克/天/公斤體重之間。 更佳地，魯保斯道寧（LY33353 1)、去甲基LY333531或其 醫藥上可接受之鹽之治療有效量為社。毫克，天，公斤體 重。 在該方法之另一較佳實施例中，因紮斯道寧 、(LY317615)、LY326020或其醫藥上可接受之鹽之治療有效 量介於約250毫克至約1000毫克/天之間。更佳地，因紮斯 道寧（LY3 1 761 5)、LY326020或其醫藥上可接受之鹽之治療 有效量為約500毫克/天、約700毫克/天或約9〇〇毫克/天。 在該方法之一較佳實施例中，該治療劑組份係在一 6週週 期中每曰投與。 在一較佳實施例中，該神經膠質瘤為多形性成膠質細胞 瘤。在另一較佳實施例中，該神經膠質瘤為多形性膠質母 細胞瘤。 114701.doc 19- 200803849 【實施方式】 如本文所用，以下術語應具有下文給出的定義。 如本文所用，片語，，選擇性PKC抑制劑”指一來自一 同功酶（即常規的（例如α、β1、β2、γ);_όΜ^δ (例如PRKs i、2、及3))之可抑制Ατρ依賴性信令之藥劑， 其具有與來自一或多種其他ΑΤΡ依賴性激酶類（例如蛋白質 激酶Α ♦鈣調素、酷蛋白激酶、⑽絡胺酸激酶)者相 比較超過約10倍之更大效力。同樣地，片語”選擇性常規 PKC抑制劑”指—來自—或多種常規咖同功酶（例如α、、 βΐ Ρ'γ，具有與來自一或多種非常規pKC同功酶者相 比較超過約5倍之更大效力）之可抑制Ατρ依賴性信令之藥 劑。同樣地，片語”選擇性PKC α抑制劑，，指一來自pKc α同 功酶之可抑制ΑΤΡ依賴性信令之藥劑，其具有與來自一或 多種其他PKC同功酶者相比較超過約5倍之更大效力。同 樣地，片語”選擇性PKC β抑制劑，，指一來自PKC β同功酶之 可抑制ΑΤΡ依賴性信令之藥劑，其具有與來自一或多種其 他PKC同功酶者相比較超過約5倍之更大效力。同樣，片 浯選擇性PKC β-2抑制劑”指一來自PKC β_2之可抑制Ατρ 依賴性信令之藥劑，其具有與來自一或多種其他pKc同功 酶（包括PKC β-i)者相比較超過約5倍之更大效力。為測定 上文所禅述藥劑之選擇性的例示性ΑΤΡ依賴性測試可參見 Jlr〇USek等人’ J Med Chem，39:2664-2671 (1996)，其全部 内容皆以引用的方式併入本文中。更具體而言，^⑺仍心等 114701.doc •20- 200803849 d Chem ’ 39:2664_2671 0996)閣述 u 調素 f生蛋白質激酶試驗、一 cAMp依賴性叹亞單 位。式驗、及一 PKC酶試驗。如本文所用，與皿或pKc抑 制劑有關之片語"治療上有对景 ^ 有效里心可在所參考的細胞增殖 性病症（例如神經膠質瘤等等）之治療或控制中提供-治療 Μ之數量i認為’此—組合應較軍獨使用任一療法更 有效。另外’據認為，本發明調配物、套組、及方法應容 許投與-較原本所需數量要低之劑量的一或多種醫藥活性 劑’以達成療效’藉此減小與所投與劑量有關之不良反 應。 /如本文所用片語，，醫藥上可接受之鹽"指一自醫藥上可接 受之酸或驗（包括無機酸或驗，或有機酸或驗）製得之並毒 鹽。該等無機酸之實例為：氫氯酸、氫漠酸、氯礙酸:、硫 酸及填酸。舉例而言，適合的有機酸可所選自有機酸中Z 脂肪酸、芳香酸、跋酸及磺酸類，其實例為：甲酸、乙 酸、丙酸、琥拍酸、乙醇酸、葡糖醛酸、馬來酸、糠酸、 麩胺酸、苯曱酸、鄰胺基苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、扁 酸、雙經萘酸（巴莫酸）、曱磺酸、乙磺酸、泛苯= 酸、硬脂酸、確胺酸、藤酸、及半乳糖搭酸。該等無心 之實例包括由銘、妈、裡、鎂、卸1、及鋅製備的全屬 性鹽。適宜的有機驗可選自(例如）:N，N_二节基乙二胺、 氯普魯卡因（chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇 — 文、乙^一胺、 葡曱胺（N-曱基葡萄糖胺）、離胺酸、 久晋魯卡因 (procaine) 〇 114701.doc -21 - 200803849 士本文所用’片語”細胞增殖性病症，，指贅生物。即，新 的不正吊的細胞生長或再生速度較正常細& &㈣η 細胞的生長。贅生物可形成無特定形狀的團塊(腫瘤），其 可為良性的或惡性的。術語，，良性，，指非癌性腫瘤，例如盆 細胞不會侵入周圍組織或轉移至遠處位點。術語"惡性的: 指癌性的、及/或轉移性的(即’可侵入鄰接的組織)且不再 受正常細胞生長控制之腫瘤。在較佳實施例中，本發明調 配物#、，且及方法係用於治療包括（但不限於）下列之細 胞增殖性病症：神經膠質瘤、黑素瘤、前列腺癌、肺声、： 乳腺癌、印巢癌、睪丸癌、胃癌、肝癌、腎癌、脾癌、膀 胱癌、結腸直腸癌及/或結腸癌、頭頸癌、癌瘤、肉瘤、 淋巴瘤'白血病或蕈樣真菌病。在更佳實施例中，本發明 調配物、套組、及方法係用於用於治療神經膠質瘤、黑素 瘤：肺癌、淋巴瘤、結腸直腸癌及/或結腸癌、頭頸癌或 印巢癌。在-最佳實施例十，該細胞增造性病症為神經膠 質瘤。 ^ 如本文所用術語”標準劑量強度，，之ΤΜΖ意指一 5/28給藥 方案，對於一 1000毫克/m2/4週之最大總劑量，在一天週 期中使用一每天150至200毫克/m2 TMZ之投藥程序表投藥$ 天。此給藥方案可提供一 1 · 〇之”劑量強度”。 如本文所用術語”增強劑量強度，，之TMZ意指一可提供（與 標準劑量強度相比較）強1.4至4·2倍、較佳強14至28倍、 更佳強1 · 8至2 · 8倍之ΤΜΖ劑量強度的給藥方案及/或投藥程 序表。參見，美國專利申請案第US 2006/01 〇〇1 88號，第2 114701.doc -22- 200803849 第3頁之表1及2，其例示使用 案，其全部内容以…… “強度之給藥方 1合以引用的方式併入本文中。 如本文所用，術語，•治療”欲 減輕或镑銥 . 牡雨礼動物（例如人類）中 二’ 細胞增殖性病症（例如神經膠質瘤等）。 如本文所用術語”膠囊”指一用甲基纖維素 。 或―性明映+ /、 知乙％醇類 物及-載；：殿粉製成用於保存或封閉—包含本發明調配 且有相對二物的專用外殼或圍罩。硬殼膠囊通常由 自身可包含少量染劑、遮光劑、增塑劑、及保存囊 八：：文所用術語”錠劑”指一壓製的或模製的固體，其包 / a有本發明靠物及—載劑之組合物與適宜稀釋劑。 。玄键劑可藉由壓製由濕法製粒法、乾法 獲得的顆粒或混合物而製備。 ^ $ /、壓法 如本文所用片語"口服凝膠"指一懸浮或溶解於親水性半 固體基質中的含有—本發明調配物及—載劑之組合物。 如本文所用片語"口服可消耗性膜"指一含有一本發明調 配物及一可食用膜載劑之組合物。 β 如本文所用片語”用於構成之粉劑"指包含一含有一本發 明調配物及一载劑之組合物及適宜稀釋劑並可懸浮於水或 汁液中之粉劑摻和物。 < 如本文所用術語”稀释劑，，指通常組成該組合物之主要部 分的物質。適合的稀釋劑包括··醣類（例如乳糖、蔗糖、 甘鉻糖醇、及山梨醇）；源自小麥、穀類稻米、及馬龄箸 之二X粕，及諸如微晶纖維素之纖維素。該組合物中稀釋劑 114701.doc -23- 200803849 之量佔全量組合物之自約10重量％至約9〇重量％、較佳係 自約25重量。/。至約75重量％、更佳係自約3〇重量％至㈣ 重量％、甚至更佳係自約12重量％至約6〇重量％。 如本文所用術語"崩解劑"指添加至該組合物中以協㈣ 分解（崩解）並釋放藥劑的物質。適合的崩解劑包括：殺 粉；”冷水可溶”改良的澱粉(例如羧甲基澱粉鈉），·天缺的 及合成的樹膠（例如槐豆膠、卡拉牙膠、瓜爾豆膝、黃箸 膠、及複脂）；纖維素街生物（例如甲基纖維素及緩甲:纖 維素納）；微晶纖維素及交聯微晶纖維素⑽如交聯甲_ 維素納）；藻酸鹽（例如海藻酸及藻酸納）；黏土（例如膨潤 土）；及泡騰劑混合物。該組合物中崩解劑之量可佔該組 合物的自約2重量％至約15重量％、更佳係自約斗重量：至 約1 0重量％。 如本文所用術語”黏結劑"指可使粉劑結合或，，黏著”在— 起並藉由形成粒料而使其黏合、且因此可在該組合物中擔 當"黏著劑"的物質。黏結劑可增加稀釋劑或膨脹劑中已存 在之黏合強度。適合的黏結劑包括：醣類（例如嚴糖卜: 自小麥、穀類稻米、及馬鈐薯的殿粉；天然樹膠（例如阿 拉伯膠、明膠、及黃蓍膠；海藻衍生物（例如海藻酸、藻 欠鈉及&酉文約銨），纖維質材料（例如甲基纖維素、叛甲 基纖維素鈉、及羥两基甲基纖維素）;聚乙烯η比咯啶_ ; 及無機物（例如矽酸鎂鋁）。該組合物中黏結劑之量佔該組 合物之自約2重量％至約2〇重量％、更佳係自約3重量％ = 約10重量％、甚至更佳係自約3重量％至約6重量％。 114701.doc -24- 200803849 如本文所用術語”潤滑劑，，指添加至該組合物中後可藉助 減小摩擦或磨耗而使該錠劑、粒料等在經壓製後可自模子 或模具中釋放出來的物[適合的潤滑劑包括：金屬性硬 脂酸鹽類，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂 酸’·高炼點犧類；及水溶性潤滑劑（例如氣化納、苯甲酸 鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙烯二醇類、及十卜白胺酸）。潤 滑劑通常在壓縮前於極靠後步驟中添加，&乃因其必須存 於該等粒料之表面且介於其與壓片機之部件之間。該組合 物中潤滑劑之數量可佔該組合物之自G. 2重量％至約:重: ^、較佳係自約〇. 5重量％至約2重量％、更佳係自約〇 3 = 置％至約1.5重量％。如本文所用吾”滑動劑"指可防止黏 結並可改良顆粒之流動特徵以使流動平滑且均句的物質。 適合：滑動劑包括二氧化石夕及滑石粉。該組合物中滑動劑 之數量可佔全量組合物之自約〇」重量％至約5重量％、較 佳佔自約〇 · 5重量％至約2重量％。 ' ⑽本^所用片吾*色劑，，指可為該組合物提供著色的物 貝。遠等物質可包括食品級染劑及吸附至適宜吸附劑（例 σ黏土或氧化鋁）上的食品級染劑。著 ίΒ ^ ⑷心数里可佔該 、、口物之自約0.1重量％至約5重量％、 至約!重量％。 &佳自約(U重量％ 在—實施例中，本發明調配物及套組係供口服投華 於口服製齊卜在該調配物中亦存在一醫藥上可接森：丨 (其包括稀釋劑、賦形劑或載劑材料）。 二二 之預期形式(即，劑、„(固趙填充的== 11470l.doc -25- 200803849 的或液體填充的）、構成粉劑、口 眩、贴七 服破膠、經口可消耗性 驰劑、糖㈣、懸浮液、及諸如此類)適當地進行選 擇並與常規的配藥實踐保持一致。舉例 :囊形式之口服投藥，可將該等醫藥活性劑與任一口服 無毋的醫藥上可接受惰性載 戰·如礼糖、澱粉、蔗糖、 素、硬脂酸鎂、磷酸二約、硫_、甘露糖醇、乙醇 (液體形式)、及諸如此類)組合。此外 亦可將適合的黏結劑、潤滑劑、崩解劑、消毒劑色劑 納入该混合物中。適合的黏結劑包括：搬粉、明膠、天缺 醋類、玉米增甜劑、天然及合成的樹膠（例如阿拉伯膠）、 藻酸納1甲纖維素、聚乙二醇、及蟻類。適合的潤滑劑 包括·蝴酸、苯甲酸鈉、酷酸納、氯化納、及諸如此類。 適合的崩解劑包括：；殿粉、甲基纖維素、瓜爾豆膠、及諸 如此類。適合的消毒劑包括：苯紮氯銨及諸如此類。適當 時亦可包括增甜及續味劑和保存劑。 =外’本發明調配物及套組可以持續釋放形式進行調配 以提供任何-或多種該等醫藥活性劑之受控速率釋放從而 最佳化該等療效。用於持續釋放之適合的組合物包括塑形 為紅劑形式的分層錠劑(例％包含具有$同崩角苹速率之多 層或受控釋放的經藥劑浸潰之聚合物基層）或包含該等經 浸潰的或經包被的多孔聚合基層之膠囊。 製備錠劑之習用方法皆係已知者。該等方法包括：乾法 (例如直接壓片法及對由壓緊製得之顆粒實施的壓片法）、 濕法或其他專用製法。 114701.doc -26- 200803849 在另一貫施例中，本發明調配物及套組係供非經腸投 藥，例如：靜脈内、瘤内、皮下或肌内投藥。 因此’為製備一非經腸注射用水性溶液，可使用：一共 溶劑，例如醇（如乙醇或乙二醇（如聚乙二醇或丙二醇）或甘 油及視情況一親水性表面活性劑，例如吐溫⑧8 〇。一可 、·二肌内/主射之油性溶液可（例如）藉由用一甘油三酯或一甘 油酯來增溶該有效成分而製得。該實質上非水性之載劑 (賦形劑）可係任何生物相容性物質及在體溫下呈液態或足 夠木软的物負。该載劑通常係疏水的且一般係有機的，例 如植物的、動物的、礦物的或合成來源或衍生的油或脂 肪。杈佳地（但非必須地），該載劑包括"脂肪"類化合物（例 如脂肪酸、、醋類等）中之至少一個化學部分，即煙 鏈、醋鏈或二者。此上下文中"脂肪"酸類包括乙酸、丙酸 及丁酸類、包含至多30或更多個碳原子之直鍵或具支鍵有 機酸。較佳地，該載劑不混溶於水及/或可溶於通常稱為 脂肪溶劑之物質中。該載劑可對應於此一或此等"脂肪，，化 合物與-經基化合物(例如一元、二元、三元或其他多元 酵’例如甘m月桂醇、聚乙烯或丙烯二醇等等） 之反應產物。該等化合物包括：脂溶性維生素類，例如生 育紛類及其酿類，例如經常被製備用於穩定生育紛類之乙 酸醋類。有時，因經濟原因，該載體可較佳包含一天秋 的、未改性的植物油(例如芝麻油、大豆油、花生 櫚油)或一未改性的脂肪。或者，可藉由氫化或其他μ 發明相-致的化學方法對該植物油或脂肪進行改性。亦考 114701.doc -27- 200803849 慮適當使用由合成法製備的疏水物質。 人適合非經腸給藥之醫藥組合物可於滅菌注射用水中用適 合的緩衝劑’例如Tris_HC卜乙酸鹽或磷酸鹽(例如磷酸氫 :鈉/峨酸二氫納）緩衝劑，及醫藥上可接受的賦形劑（例如 庶糖）、载劑（例如人體血清白蛋白）、毒性劑（例如⑽叫、 保存劑（例如硫汞撒（―⑽⑹）、f盼或苯曱醇）、及表面 活性劑（例如吐溫或聚山梨醇酯）進行調配。 " 典型適宜注射器包括包含—連接至—筆形注射器(例如 可自N〇V〇 N〇rdisk獲得的N0V0LET N〇v〇 pen及容許用戶 容易地自行注射之預填充的筆形注射器）之預填充小觀的 系統。其他注射器系統包括一包含玻璃藥筒的筆形注射 裔，其中該玻璃藥筒中含有稀釋劑及位於一單獨室中之凍 乾粉末。 本發明提供與選擇性PKC抑制劑（較佳係一同功酶特異 性pkc抑制劑）組合&TMZ*其醫藥上可接受之鹽。在一實 施例中，係一選擇性PKC β抑制劑。 ΤΜΖ為一以商標 Temodar⑧自 Schering公司， NJ)獲得的烷基化試劑。TMZ亦稱為3,4-二氫_3_甲基_4_氧 代咪唑并[5，l-d]-as-泰他嗪（tetazine)-8-甲醯胺。參見美國 專利第5,260,291號，其全部内容皆以引用的方式併入本文 中。在美國，TMZ當前被批准用於治療患有包括新診斷的 多形性膠質母細胞瘤及難治性多形性成膠質細胞瘤（即對 於一包含亞硝基脲及丙卡巴肼之用藥法已經經歷過疾病惡 化的第一次疾病復發之患者）在内之高級神經膠質瘤的成 114701.doc -28- 200803849 年患者。在歐洲，TMZ當前被核可用於治療患有諸如在桿 準療法之後顯示復發或惡化的多形性成膠質細胞瘤或多形 性膠質母細胞瘤等惡性膠質瘤之患者。ΤΜΖ可在28天治療 週期中以介於約150至約200毫克/m2/天之劑量經口或經靜 脈内投與5天。在一實施例中，TMZ或其醫藥上可接受之 鹽之治療有效量係基於自該患者獲得的樣品中〇6_曱基島 嘌呤-DNA甲基轉移酶（MGMT)基因之甲基化狀態而採用標 準或增強劑量強度之TMZ。若取自該患者之樣品中編碼 MGMT之基因（例如啟動子區域）係經曱基化的，則投與標 準劑量強度之TMZ ;然而，若編碼MGMT之基因未經甲基 化（即低於檢出水平），則投與該患者增強劑量強度之 TMZ。參見，美國專利申請公開案第2006/01001 88號，具 體而言，TMZ之例示性增強劑量強度係於表1至表2中提 供；評價該MGMT基因是否經甲基化的方法於第丨5至2〇頁 中提供；且術語”樣品”於第13頁中給出定義；全部揭示内 容皆以引用的方式併入本文中。 一般而言，與TMZ組合投與的選擇性PKC抑制劑之數量 由主治醫師按具體病例進行確定。作為一原則，當設定一 適宜劑量時，除其它因素外，應考慮該患者之細胞增殖性 病症之程度、體重、及年齡。 一般而言，一適當劑量之選擇性PKC抑制劑應可使該選 擇性PKC抑制劑在腫瘤細胞位置處的濃度介於〇. 5 nM至 200 μΜ之間、及更通常介於20 nM至10 μΜ之間。人們預 期100 ηΜ至5 μΜ之血清濃度在大多數情況下係充分的。 114701.doc -29- 200803849

為獲得該等選擇性PKC抑制劑治療濃度， 療的患者投與介於約心丨毫克至約14毫 3.5毫克/天/公斤體重至約14毫克/天/公斤體重之間（例如介 於自約250毫克至約1〇 〇〇毫克/天之間，基於7〇公斤之平均 體重）。更佳地，因紮斯道寧（LY317615)、LY326020或其 邊藥上可接受之鹽之治療有效量為約5〇〇毫克/天、約7〇〇 毫克/天或約900毫克/天。 如上文注明，該等以上數量可基於具體病例而有所變 化。 例示性選擇性PKC抑制劑係在業内已經闡述者，例如 Mackay及 Twelves，Targeted Therapies in Oncology，4(1): 7-10(2004); Rocha等人，The Oncologist, 7:17-33(2002); Way等人，Trends Pharmacol Sci，21(5):181-187(2000);美 國專利第 5,621，101 號、第 5,621，098 號、第 5,616,577 號、 第 5,578,590 號、第 5,552,396 號、第 5,545,636 號、第 5,491，242 號、第 5,488，167 號、第 5,481，003 號、第 5,461，146 號、第 5,270,3 10 號、第 5,216,014 號、第 114701.doc -30- 200803849 5,204,370 號 第 5，141，957 號、第 5,057,614 號、第 4,990,5 19號、及第4,937，：232號。應注意，星狀孢子素（一 強效PKC抑制劑）已成為一首要的化合物，人們已由其研發 出了許多具有改良的PKC選擇性以及更大PKC同功酶選擇 性之新穎PKC抑制劑。該等衍生物包括：UCN01、 G06976、魯保斯道寧（LY33353 1)、LY379196、及因紮斯 道寧（LY317615)。 UCN01(7-經基十字孢鹼）、及相關類似物1苯甲醯基-星 狀孢子素及CGP 41251闡述於R0Cha等人，The Oncologist， 7:17-33(2002)。在一較佳實施例中，UCN01或其醫藥上可 接受之鹽係非經腸投與，更佳經靜脈内投與。 G06976(12H-吲哚並（2,3-α)吡咯並- 3,4-ι)咔唑-12 -丙腈， 5,6,7，13-四氫-13-曱基-5-氧代[MESH])可自 Biomol (Plymouth Meeting，PA)獲得。G06976 闡述於Hai等人， Experimental Cell Research，280:64-74 (2002)。在一較佳 實施例中，G06976或其醫藥上可接受之鹽係非經腸投 與，更佳經靜脈内投與。 魯保斯道号（LY333531，（S)-13-[(二曱胺基）甲基]_ 10，11，14，15-四氫-4,9:16,21-二曱橋_1!1，13]9[-聯苯并[6，]^吡 洛並[3,4-h][l，4，13]氧雜二氮雜環十六碳烯二酮） 及相關類似物（包括LY3 3 3 5 3 1之活性代謝物、N-去甲基 LY33353 1)闡述於 Jirousek 專人 ’ j Med Chem，39:2664· 2671(1996)。N-去曱基LY33353 1進一步闡述於Ring等人， 114701.doc -31 - 200803849

Drug Metabolism and Disposition，30(9):957-961(2002) 〇 在一實施例中，魯保斯道寧（LY33353 1)或其醫藥上可接受 之鹽之治療有效量介於自約1毫克至約500毫克/天之間， 更仏；I於自約5宅克至約3 0 0宅克/天之間。例示性調配物 於Health等人之美國專利第5,552,396號中提供。例示性劑 量闡述於Jirousek等人之美國專利公開案第us 2001/0001791號中。在一較佳實施例中，魯保斯道寧 (LY33353 1)或其醫藥上可接受之鹽係經口投與。 LY3 79196(—魯保斯道寧（LY33353 1)之類似物）闡述於 Slosberg 等人，Mol Carcinog，27(3):166-176(2000)中及 Heath ’美國專利第5，552,396號中。在一較佳實施例中， LY379 196或其醫藥上可接受之鹽係經口投與。 因糸斯道甲（LY317615)闡述於Mackay及Twelves， Targeted Therapies in Oncology，4(1):7-10(2004)及 Graff等 人，Cancer Res，65(16):7462-7469(2005)。LY326020(因 紮斯道寧之主要活性代謝物）闡述於Herbst等人，2002 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting，Abstract #326。在一實施例中，因紮斯道寧 (LY3 17615)、LY326020或其醫藥上可接受之鹽之治療有效 量對於一 6週週期介於自約250毫克至約1000毫克/天之 間。較佳在一 6週週期中為約5〇0毫克、約700毫克或約900 毫克/天。在一較佳實施例中，因紮斯道寧（LY317615)、 LY326020或其醫藥上可接受之鹽係經口投與。 114701.doc -32- 200803849 :鮮抑素1 (-種最初自海苔蘚植物總合草苔蟲分離 的大環内q閣述於Rocha等人，Theoncol。㈣，7:17_ 33(2002)。在一較#音#>^丨1+> Λ 佳貫轭例中，苔蘚抑素1或其醫藥上可接 文之鹽係非經腸投與，更佳經靜脈内投與。 构櫞酸他莫昔芬(-抗雌激素藥劑)可(例如)以商標名 lvadex®自AstraZeneca抑贿㈣， DE)獲得。枸橡酸他莫昔芬亦稱為（2)2-[4_(1，2_二苯基+ 丁浠基）苯氧基]-N，N_二甲基乙胺2_經基·叫-丙烧三甲 酸（ι:ι)。參見美國專利第5,47()，883號，其全部内容皆以引 用的方式併人本文中。枸櫞酸他莫昔芬係當前在美國經核 T用於⑺療乳腺癌。在一實施例中，他莫昔芬或其醫藥上 可接叉之鹽之治療有效量介於自約10毫克至約1000毫克/ 天之間較佳為約20耄克、約40毫克或約9〇毫克/天。在 另一實施例中，他莫昔芬或其醫藥上可接受之鹽之治療有 效里為約2毫克/公斤/天。在一較佳實施例中，他莫昔芬或 其醫藥上可接受之鹽係經口投與。 反義寡核苷酸選擇性PKC抑制劑包括ISIS 3521 (LY900003 ; Affinitak)& ISIS 96〇6。該等反義寡核苷酸兩 者皆為選擇性PKC (X抑制劑。該等反義寡核苷酸之序列如

下示· ISIS 3521(LY900003 ; Affinitak)GTT CTC GCT GGT GAG TTT CA (SEQ ID NO : 1)及 ISIS 9606 GTT CTC GCT GGT GAG TTT CA (SEQ ID NO : 2)(參見（例 如）McKay 等人，Cancer Res，56(15):3499-3507(1996)及 Levesque等人，Mol Pharmacol，51(2):209-216(1997))。在 114701.doc -33- 200803849 一實施例中，ISIS 3521(LY900003 ; Affinitak)之治療有 效量介於自約2.0毫克/公斤/天至約3·〇毫克/公斤/天之間， 經21天給藥，隨後為7天休息期。在另一實施例中，所投 與ISIS 3521 (LY900003 ; Affinitak)之治療有效量介於自約 〇·15毫克/公斤/天至約6.0毫克/公斤/天）之間，每週投藥3 次。在另一實施例中，所投與治療有效量的1818 96〇6在腫 瘤細胞位點處產生一約150奈米之濃度。在一較佳實施例 中，該等反義寡核苷酸係非經腸投與，較佳經靜脈内投 與。最後，例示性PKC肽易位抑制劑闡述於Way等人，

Trends Pharmacol Sci，21(5):181-1 87(2000) 〇 可採用以下人類膠質細胞瘤異種移植模型來確定本文所 述調配物及方法之效力。將人類膠質細胞瘤細胞U87mg經 皮下接種給雌性裸鼠（4至6週齡）。藉由使用測徑器量測腫 瘤大小來監測異種移植腫瘤生長。當腫瘤大小達到約1〇〇 毫米3(平均）時，將帶有異種移植腫瘤的小鼠分組，並用不 同劑量的TMZ與PKC抑制劑（例如因紮斯道寧）之組合進行 治療。同樣，可用人類膠質細胞瘤細胞U3 73來建立一異種 移植模型。 實例 TMZ及/或因紮斯道寧在U87MG膠質細胞瘤異種移植中 之效力 使用膠質細胞瘤異種移植模型對用於治療細胞增殖性病 症之TMZ與一 PKC抑制劑（例如因紮斯道寧）之組合進行檢 測。具體言之，使用膠質細胞瘤模型U87MG來評價作為一 114701.doc -34 - 200803849 單獨藥劑之PKC抑制劑enzataurin與作為一單獨藥劑之 TMZ(Temodar®)(—臨床上核可用於治療月|腫瘤之化學治 療藥）相比較之效力。另外，此研究注重與使用任一單獨 藥劑之效力相比較之TMZ與因紮斯道寧之組合的效力。 簡言之，用U87-MG膠質細胞瘤細胞對裸鼠實施接種， 所得腫瘤用對照劑或多種濃度的TMZ、因紮斯道寧或TMZ 與因紮斯道寧兩者之組合進行治療。更具體而言，自 Charles River Laboratory購得5至7週齡的1 50隻雌性裸鼠 (品係NU/NU)。以1:1(體積：體積）將四百萬膠質細胞瘤細胞 U87-毫克與 Matrigel(Cat. # 354234，BD Biosciences)在冰 上混合，並將混合物經皮下接種至各小鼠之側腹部。當腫 瘤生長至90毫米3之平均大小時開始給藥。給藥體積為0.2 毫升。每週對腫瘤大小及體重進行兩至三次量測。下表1 顯示該等1 0種不同的給藥方案。應注意，每種劑量方案有 1 〇隻裸鼠。 表1 給藥方案 劑量l(qd，ip，第1至5天） 劑量2(qd，po) 1 鹽水 10%DMSO 10%阿拉伯膠 2 5 mpk TMZ 3 lOmpk TMZ 4 20 mpk TMZ 5 37.5 mpk因紮斯道寧 6 75 mpk因紮斯道寧 7 10 mpk TMZ 37.5 mpk因紮斯道寧 8 20 mpk TMZ 37.5 mpk因紮斯道寧 9 10 mpk TMZ 75 mpk因紮斯道寧 10 20 mpk TMZ 75 mpk因紮斯道寧 114701.doc -35- 200803849 來自給藥方案1至10之U87MG(膠質細胞瘤）異種移植腫 瘤之平均腫瘤生長曲線表明TMZ獨個或與因紮斯道寧之組 合在減少U87MG膠質細胞瘤異種移植之腫瘤生長方面較因 紮斯道寧獨個更有效（圖1)。 具體而言，TMZ獨個在5、10及20 mpk之劑量水平下分 別抑制U87MG膠質細胞瘤異種移植腫瘤生長之98%、ι〇2〇/。 及103%。（參見圖1及圖2)。相比之下，PKC抑制劑因紮斯 道寧當作為單獨藥劑使用時對腫瘤生長具有很小的影響。 (參見圖1及圖2)。 此外’與因紮斯道寧組合之TMZ較TMZ獨個更有效。尤 其，當TMZ與因紮斯道寧組合時，在接種後第17天（即給 藥開始後第1 0天），觀察到一劑量依存性的腫瘤生長之減 少及腫瘤消退之增加。（參見圖2)。 顯著地，最高組合劑量（即，20 mpk TMZ加75 mpk因紮 斯道寧）導致了 52%的腫瘤消退（與接種後第7天當給藥開始 時其初始大小相比較）。此在統計學上較單獨使用的TMz 或因紮斯道寧更佳（p<〇.〇5)。 應瞭解，小鼠對TMZ及因紮斯道寧之給藥方案耐受良 好，展示不超過5%之體重減輕（參見圖乃。事實上，TMz 與因紮斯道寧之組合對體重之不利影響不會較使用任一藥 劑獨個之治療更大^ 本發明範圍不受本文所述具體實施例限制。實際上，彼 等業内熟練的技術人員應可自上文描述中明顯看出除本文 所述之彼等之外的多種本發明修改。欲將該等修改涵蓋於 114701.doc -36- 200803849 隨附權利要求之範圍内。 本文引用了多個出版物，其揭示内容皆以引用的方式併 入本文中。 【圖式簡單說明】 圖1展示在用對照劑或不同數量的TMZ、因紮斯道寧或 TMZ及因紮斯道寧之組合進行治療的裸鼠中(膠 質細胞瘤瘤）異種移植腫瘤之平均腫瘤生長曲線。給藥方 案1至10(詳見表”概括如下： •對照劑（鹽水10% DMSO qd，ip第1至5天+1〇%阿拉伯膠 qd，p〇 • 5 mpk(毫克母公斤），10 mpk，或 2〇 mpk TMZ qd，ip 第1至5天 ❿37.5 mpk或75 mpk因紮斯道寧qd，p〇 ♦ 10 mpk TMZ qd，ip第 1至5天，與 37 5或 75 mpk 因紮斯 道寧組合qd，po 、 · 20 mpk TMZ qd，ip第天，與37 5或75邮因紫斯 道寧組合qd，po 圖2展示來自給藥方案丨至⑺之裸鼠於接種後第17天時 U87MG(膠質細胞瘤）異種移植腫瘤之大小（毫米3)、以及 SEM、％抑制、及％消退。 圖3展不用給藥方案1至10治療的帶有U87MG(膠質細胞 瘤）異種移植腫瘤之小鼠在接種後自第7天至第17天之％體 重變化。 114701.doc •37- 200803849 序列表 <110> 美商美國先靈大藥廠 <120> 使用帝盟多那買及蛋白激酶抑制劑之醫藥組合物及方法 <130> PD06280 <140> <141> 095134248 2006-09-15 <150> <151> US 60/718,011 2005-09-16 <160> 2 <170> Patentln version 3.3 t <210> <211> <212> <213> 1 20 DNA 人工的 <220> <223> ISIS 3521 (LY900003; Affinitak);反義寡核苷酸 <400> 1 gttctcgctg gtgagtttca <210> 2 <211> <212> <213> 20 DNA 人工的 <220> <223> ISIS 9606;反義寡核苷酸 <220> <221> <222> <223> 經修飾鹼基 ⑴·(1) 2’_〇_甲氧乙基核苷酸 <220> <221> <222> <223> 經修飾鹼基 ⑵· (2) 2’-0-甲氧乙基核苷酸 <220> <221> <222> <223> 經修飾鹼基 <3)-.(3) 2’-0-甲氧乙基核苷酸 <220> <221> <222> <223> 經修飾鹼基 (4),.(4) 2’-0-甲氧乙基核苷酸 114701.doc 200803849 <220> <22i> mmmmm <223> 2’_〇_甲氧乙基核苷酸 <220> 一 <221>經修飾驗基 <222> (6)..(6> <223> 2’-0-甲氧乙基核苷酸 <220> <221>經修飾鹼基 酸 <222> (15)..(15) <223> 2’-0-甲氧乙基核苷 <220> <221>經修飾鹼基 <222> (16),.(16) <223> 2’-0-甲氧乙基核苷酸 <220>

<221>•經修飾鹼基 <222> (17),.(17) <223> 2’-0-甲氧乙基核苷酸 <220> <221>經修飾鹼基 <222> (18)..(18) <223> 2’0-甲氧乙基核苷酸 <220> <221>經修飾鹼基 <222> (19)..(19) <223> 2’-0-甲氧乙基核苷酸 <220> — <221>經修飾驗基 <222> (20)▼，丨20> <223> 2’-0-甲氧乙基核苷酸 <400> 2 gttctcgctg gtgagtttca

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Claims (1)

1. 200803849 十、申請專利範圍： 1. 一種調配物，其包含治療有效量之帝盟多那買 (temozolomide，TMZ)或其醫藥上可接受之鹽及蛋白質 激酶C(PKC)抑制劑。 2. 一種調配物，其包含治療有效量之TMZ或其醫藥上可接 受之鹽及選擇性PKC β抑制劑。 3. 如請求項2之調配物，其中該選擇性PKC β抑制劑為選擇 性PKC β-2抑制劑。 4. 如請求項2之調配物，其中該選擇性PKC β抑制劑為魯保 斯道寧（ruboxistaurin ， LY33353 1) 、N-去甲基 LY33353 1 、LY379196、因紮斯道寧（enzataurin ， LY317615)、LY326020或其醫藥上可接受之鹽或其二或 多者之組合。 5. 如請求項2之調配物，其中該選擇性PKC β抑制劑為魯保 斯道寧（LY33353 1)、Ν-去甲基LY33353 1或其醫藥上可接 受之鹽。 6. 如請求項2之調配物，其中該選擇性PKC β抑制劑為Ν-去 甲基LY33353 1或其醫藥上可接受之鹽。 7. 如請求項2之調配物，其中該選擇性PKC β抑制劑為因紮 斯道寧（LY317615)、LY326020或其醫藥上可接受之鹽。 8. 如請求項2之調配物，其中該選擇性PKC β抑制劑為 LY326020或其醫藥上可接受之鹽。 9. 如請求項2之調配物，其中ΤΜΖ或其醫藥上可接受之鹽 之治療有效量為標準劑量強度。 114701.doc 200803849 10·如請求項2之調配物，其中TMZ或其醫藥上可接受之鹽 之治療有效量為一增強的劑量強度。 11·如請求項5之調配物，其中魯保斯道寧（LY33353 1)、Ν-去曱基LY333531或其醫藥上可接受之鹽介於自約〇1毫 克/天/公斤體重至約1.5毫克/天/公斤體重之間。 12·如請求項5之調配物，其中魯保斯道寧（LY33353 1)、Ν-去曱基LY333531或其醫藥上可接受之鹽為約1〇毫克/天/ 公斤體重。 1 3·如請求項7之調配物，其中因紮斯道寧（LY3 1 76 1 5)、 LY3 26020或其醫藥上可接受之鹽介於自約250毫克至約 1000毫克/天之間。 14. 如請求項7之調配物，其中因紮斯道寧（LY317615)、 LY326020或其醫藥上可接受之鹽為約5〇〇毫克/天。 15. 如請求項7之調配物，其中因紮斯道寧（LY3n615)、 LY326020或其醫藥上可接受之鹽為約7〇0毫克/天。 16. 如請求項7之調配物，其中因紮斯道寧（LY317615)、 LY326020或其醫藥上可接受之鹽為約900毫克/天。 17· —種套組，其包含： φ 一含有治療有效量之TMZ或其醫藥上可接受之鹽的第 一容器； •一含有治療有效量之選擇性PKC β抑制劑的第二容 器；及 •用於治療細胞增殖性病症的說明書。 18_如請求項17之套組，其中該選擇性PKC β抑制劑為選擇 114701.doc 200803849 性PKC β-2抑制劑。 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 如請求項17之套組，其中該選擇性PKC p抑制劑為魯保 斯道寧（LY33353 1)、Ν-去曱基 LY33353 1、LYn ^ 札、 379196 、因 糸斯道寧（LY317615)、LY326020或其醫藥上 、 』接觉之 或其二或多者之組合。 1 如請求項17之套組，其中該選擇性PKC β抑制劑為魯保 斯道寧（LY33353 1)、Ν-去甲基LY33353 1或其醫藥上可接 受之鹽。 如請求項17之套組，其中該選擇性PKC ρ抑制劑為队去 甲基LY33353 1或其醫藥上可接受之鹽。 如請求項17之套組，其中該選擇性？&(：： β抑制劑為因紮 斯道寧（LY3 17615)、LY326020或其醫藥上可接受之鹽。 如請求項17之套組，其中該選擇性PKC β抑制劑為 LY326020或其醫藥上可接受之鹽。 如請求項17之套組，其中ΤΜΖ或其醫藥上可接受之鹽之 、;口療有效5為標準劑量強度。 如請求項17之套組，其中ΤΜΖ或其醫藥上可接受之鹽之 治療有效量為增強的劑量強度。 如請求項20之套組，其中魯保斯道寧（LY33353 1)、沐去 甲基LY333531或其醫藥上可接受之鹽介於自約〇1亳克/ 天/公斤體重至約1.5毫克/天/公斤體重之間。 如請求項20之套組，其中魯保斯道寧（LY33353 1)、仏去 甲基LY3 3 3 53 1或其醫藥上可接受之鹽為約ι ·〇毫克/天/公 斤體重。 114701.doc 200803849 28. 如明求項22之套組，其中因紮斯道寧（LY317615)、 LY326020或其醫藥上可接受之鹽介於自約25〇毫克至約 1000毫克/天之間。 29. 如明求項22之套組，其中因紮斯道寧（LY317615)、 LY326020或其醫藥上可接受之鹽為約5〇〇毫克/天。 3 0.如咕求項22之套組，其中因紮斯道寧（LY317615)、 LY326020或其醫藥上可接受之鹽為約7〇〇毫克/天。 31·如請求項22之套組，其中因紮斯道寧（LY3176i5)、 LY326020或其醫藥上可接受之鹽為約9〇〇毫克/天。 3 2·如明求項17之套組，其中該治療有效量之TMZ*其醫藥 上可接受之鹽與該治療有效量之選擇性pKC β抑制劑同 時投與。 33·如請求項π之套組，其中該治療有效量之丁“乙或其醫藥 上可接受之鹽與該治療有效量之選擇性PKC β抑制劑在 時間上分開投與。 34· —種用於治療患有神經膠質瘤之患者的方法，該方法包 括投與治療有效量之ΤΜΖ或其醫藥上可接受之鹽及選擇 性PKC β抑制劑。 35·如請求項34之方法，其中該選擇性PKC β抑制劑為選擇 性PKC β-2抑制劑。 36.如請求項34之方法，其中該選擇性PKC β抑制劑為魯保 斯道寧（LY33353 1)、Ν-去甲基 LY33353 1、LY379196、因 紮斯道寧（LY317615)、LY326020或其醫藥上可接Α 條文之鹽 或其二或多者之組合。 114701.doc 200803849 37.如請求項34之方法’其中該選擇性PKC β抑制nt J 马魯保 斯道寧（LY33 3 53 1)、N-去甲基LY33353 1或其較酿 商杲上可接 受之鹽。 38·如請求項34之方法，其中該選擇性pKC β抑制劑為队去 曱基LY33353 1或其醫藥上可接受之鹽。 39·如請求項34之方法，其中該選擇性pKC β抑制劑為因紮 斯道寧（LY3 17615)、LY326020或其醫藥上可接受之蹿^ 40.如請求項34之方法，其中該選擇性pKc β抑制劑 LY326020或其醫藥上可接受之鹽。 … 114701.doc