TW200803829A - Treatment of autoimmune diseases - Google Patents

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200803829 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明概言之係關於胺基醇及其衍生物，且更具體而言 係關於其在諸如多發性硬化、周圍神經炎、視神經炎、肌 萎縮性側索硬化及葡萄膜炎等特定自身免疫疾病治療中之 用途。 【先前技術】 夕發性硬化係病理生理學起因未知的中植神經系統 (CNS)之慢性炎症性疾病。臨床表現乃與免疫感受態細胞對 中樞神經系統之浸潤有關。針對神經抗原（例如髓鞘鹼性蛋 白）之特異T細胞群體可在末梢展示。此表明，疾病形成過 程中涉及自身免疫反應。儘管沒有用於此丁細胞介導之自身 免疫病症之特效治療，但患者可接受免疫抑制療法（包括硫 唑嘌呤（azathioprine)及皮質類固醇（c〇rtic〇ster〇ids))以限制 炎症性過程之範圍。然而，多發性硬化之免疫抑制療法僅 部分有效，且在大多數情形中即使採用消炎及免疫抑制治 療亦僅起到延遲疾病加劇之作用。 因此，需要可有效治療多發性硬化及其他相關疾病之其 他療法，該等相關疾病包括彼等與τ細胞介導之中樞或周圍 神經組織損傷有關之疾病，例如周圍神經炎、視神經炎及 肌萎縮性侧索硬化。 目前已發現，胺基醇（例如後文揭示者）在自身免疫疾病 (例如多發性硬化、周圍神經炎、視神經炎、肌萎縮性側索 硬化（L〇u Gehrig氏病）或葡萄膜炎）治療中具有有益作用。 113911.doc 200803829 【發明内容】 可根據本發明使用之胺基醇係式I之化合物

其中X係0、S、so或so2; I係鹵素、三鹵代甲基、OH、Cw烷基、C卜4烷氧基、三 氟甲氧基、苯氧基、環己基甲基氧基、吼啶基曱氧基、肉 桂醯氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-〇H、 CH2-CH2-OH、Cw烷硫基、Cw烷基亞石黃醯基、Ch烷基石黃 醯基、苄硫基、乙醯基、硝基或氰基、或苯基、苯基cU4 烷基或苯基-Cw烷氧基，其每一苯基可視情況由自素、 CF3、Cw烷基或Cw烷氧基取代； R2係H、鹵素、三鹵代甲基、Cw烷氧基、Cy烧基、苯 乙基或苄氧基； R3係H、鹵素、CF3、OH、Cl-7烷基、Cl-4烷氧基、苄氧 基、苯基或(^_4烷氧基曱基； R4及R5中每一個獨立為Η或式（a)之殘基， —P< or8 or9 ο ⑷ 其中Re及R9中每一個獨立為Η或視情況由 烷基；且 自素取代之Cl.4 η係1至4之整數； 或其醫藥上可接受之鹽， 113911.doc 200803829 或式II之化合物

其中

Rla係鹵素、三鹵代曱基、Cw烷基、Cl 4烷氧基、Cl_4烷 硫基、Cw烷基亞磺醯基、C!·4烷基_續醯基、芳烷基、視情 況經取代之苯氧基或芳烷氧基； R2a係Η、鹵素、三鹵代甲基、Cw燒基、Cl-4烧氧基、芳 烷基或芳烷氧基； R3a係Η、函素、CF3、Cw烧基、Cl_4院氧基、Clj硫基 或苄氧基； 尺“係Η、C!·4烧基、苯基、視情況經取代之苄基或苄醯基 或低碳脂肪族C 5醯基； R5j、H、單鹵代甲基、Cw烷基、Cw烷氧基-甲基、Cl.4 烷基-硫代曱基、羥基乙基、羥基丙基、苯基、芳烷基、C2_4 烯基或-炔基； R6a係Η或C!_4烧基； R7a係H、Cw烷基或如上定義之式（a)之殘基； xa係 0、S、SO或 so2;且 η係1至4之整數； 或其醫藥上可接受之鹽。 對於式（I)及（II)之化合物，術語"鹵素π涵蓋氟、氯、溴及 113911.doc 200803829 碘。術語"三鹵代甲基，，涵蓋三氟甲基及三氯甲基。"CM烷 基”涵蓋直鏈或有支鏈之烷基，例如曱基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、第三丁基、戊基、己基或庚基。片語，，經取代 或未經取代之苯氧基"涵蓋彼等在其苯環任何位置上具有 鹵素原子（例如氟、氯、溴及碘）、三氟甲基、C14烷基或Cw 烷氧基之苯氧基。如”芳烷基"或"芳烷氧基”中所用術語，，芳 烧基/函1卞基、一苯基曱基、苯乙基及苯丙基。如出現在 ’’Cw烷氧基，，、” Ci-4烷硫基"、”Ci4烷基亞磺醯基"或"Cm 烷基磺醯基，，中之任何烷基部分均涵蓋直鏈或有支鏈之Cl-4 烧基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。片語"經取 代或未經取代之芳烷基”涵蓋彼等在其苯環任何位置上具 有鹵素原子（例如氟、氯、溴及碘）、三氟甲基、具有1至4 個奴原子之低碳烷基或具有1至4個碳原子之低碳烷氧基的 芳烷基。 較佳式1化合物係式la之化合物

其中 尺2、R3、R4、尺5及上文戶斤定義；且 R6係氫、鹵素、Cu7烷基、C〗-4烷氧基或三氟甲基。 進一步較佳之式（la)化合物係彼等其中R3係氯之化合 物’例如，2-胺基-2-[4_(3-苄氧基苯硫基）-2-氣苯基]乙基-113911.doc 200803829 丙-1，3-二醇及其相應的磷酸酯衍生物，即磷酸單_2_胺基_ 2-[4-(3-:ίiΓ氧i基本硫基）-2-氯苯基]乙基-丙基]醋。該磷酸單_ 2-胺基-2-[4-(3·苄氧基苯硫基）-2-氯苯基]乙基-丙基]酯可 由WO 2005/021503中所述之程序以對映異構純形式製備。 較佳式II之化合物係式（Ila)之化合物

其中 Y係Ο或S ;且 R2a、R3a、R5a、R7a及〜如上文所定義。 較仏式（Ila)之化合物係彼等其中r3係氯之化合物，例 如’ 2-胺基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基>2·氯苯基]-2-甲基丁-1-醇；相應的磷酸單-2-胺基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基）-2-氯苯 基>2-甲基丁基]酯；2_胺基苄氧基苯硫基）_2_氯苯 基]-2-乙基丁-1-醇；以及相應的磷酸單•胺基·4_[4_(3_, 氧基苯硫基）-2-氣苯基]-2-乙基丁基]酯。 【實施方式】 式I及II之化合物為人們所知且分別揭示於（例如）w〇 03/029205、WO 03/029184 及 WO 04/026817中，其中磷酸化 衍生物揭示於（例如）WO 04/074297中，上述專利案之全文 内容以引用方式併入本文中。式1及11之化合物可如上文引 述之參考文獻中所揭示製備。 113911.doc •10- 200803829 式（I)之化合物的填酸化衍生物（例如，磷酸單_2_胺基_ 2-[4-(3-苄氧基苯硫基）-2-氯苯基]乙基-丙基）酯）可使用闊 述於（例如）10 2005/021503(例如參見，第11及12頁）之用於 合成填酸化化合物之程序製備。結構式（I)及其碌酸化衍生 物（特定而言為式（la))之光學活性化合物可使用闡述於（例 如）Hinterding 等人以，第 11卷，第 1667 至 1670 頁 (2003))之程序以高純度製備。舉例而言，結構式（Ia)，即磷 酸單-2-胺基-2-[4-(3-V氧基苯硫基）-2 -氣苯基]乙基-丙基] 酯之光學活性化合物可如下方反應圖中所述使用 Hint er ding等人（2 00 3)上述文獻之程序製備。

a) 1當量化合物1及L2當量存於二噁烷/乙腈或DMF/水之 Boc-酸酐（取決於溶解度）+存於水之1.2當量NaOH，1 M(RT，過夜）。 b) 1當量步驟a)、I·5當量2-硝基苄醯氯及1.6當量存於 113911.doc -11 · 200803829 CH2C12之吡啶（RT，過夜）。 c) 1當量步驟b)、3當量丙酮二甲基縮醛及0.1當量存於甲苯 之p-TsOH*H20(95°C，3小時）。 d) 1當量步驟c)及〇·〇75當量存於MeOH/THF(l/l)之 .K2C03(粉末）(RT，4小時）。 e) 1當量步驟a)、6當量四唑（自曱苯中重結晶或〇·45 IV[存於 CHsCN中）及2當量存於無水THF之Ν，Ν-二乙基二第三丁 基亞填醢胺醋（RT，3小時）。 _ f) 5當量Η2〇2(30°/❻），直接加入步驟e)之反應混合物中（〇 °C，1小時）。 分離：反應混合物用硫代硫酸鈉（在水中飽和）淬滅並用 乙酸乙酯萃取（3 X)。

113911.doc •12- 200803829

TFA/H20 95/5 (室溫） 10分鐘

磷酸單-{(S)-2-胺基-4-[4-(3-苄氧基-苯硫 磷酸單-{(R)-2-胺基-4-[4-(3-苄氧基-苯硫 基)-2-氯-苯基]·2·羥基曱基-丁基}自旨 基)-2-氯-苯基]羥基甲基·丁基}酯 式II及Ila之化合物（例如，2-胺基-4-[4-(3-苄氧基苯硫 基）-2 -氣苯基]-2-甲基丁-1-酵及2 -胺基_4-[4-(3->乳基苯硫 基）-2 -氣苯基]-2 -乙基丁-1-醇）可如（例如）歐洲專利第1 548 003 A1號中所述製備。此等式II及Ila之高光學純化合物之 製備可由闡述於（例如）Hinterding等人（2003)，上述文獻及 113911. doc -13- 200803829

HiIlterding等人，：ΓeίrβLeίί，第43卷，No·45，第8095至8097 頁（2002)之程序製備。結構式Π及na化合物之光學活性磷酸 酯衍生物（例如，磷酸單-2-胺基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基）-2-氯苯基]-2-甲基丁基]酯及磷酸單胺基_4-[4-(.3_苄氧基苯 硫基）-2-氯苯基]-2-乙基丁基]酯）可以高純度如Hinterding 等人，（2〇〇3)上述文獻中所述製備。 式I及II之化合物可以游離形式或鹽形式或以水合物形式 存在。式I及II化合物之醫藥上可接受之鹽的實例包括與無 機酸形成之鹽，例如氫氯酸鹽及氫溴酸鹽；與有機酸形成 之鹽，例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、 甲烷磺酸鹽。 當式I及II之化合物在分子中具有一或多個不對稱中心 時，應將此等化合物理解為涵蓋各種光學異構體以及外消 旋異構體、非對映異構體及其混合物。 根據本發明特定研究結果，其提供： 1.1 一種用於在需要此治療之受試者中治療選自由周圍神 、工乂視神經炎、肌萎縮性側索硬化及葡萄膜炎組成 之群的自身免疫疾病之方法，該方法包括投與給該受 式者有效里之式I或1〗之化合物或其醫藥上可接受之 鹽0 -用於在需要此治療之钱者中治療多發性硬化之 方法’ 5亥方法包括投與給該受試者有效量之其中汉4及 心中每-個係Η之式Ϊ化合物或其中^係爾。燒基 之式11化合物；或其醫藥上可接受之鹽。 11391I.doc -14 - 200803829 1 ·3 —種用於在需要此治療之受試者中緩解或延緩脫髓鞘 疾病（例如多發性硬化或Guillain-Barr0症候群）症狀加 劇之方法，該方法包括投與給該受試者有效量之其中 &4及尺5中每一個係η之式I化合物或其中4 烧基之式II化合物；或其醫藥上可接受之鹽。 1.4 種用於在患有確認之多發性硬化之受試者中減緩殘 障加劇或降低臨床復發率之方法，該方法包括投與給 該受試者有效量之其中以及1中每一個係H之式j化合 物或其中尺7&係11或（：1·4烷基之式II化合物；或其醫藥上 可接受之鹽。 1.5 —種用於在患有疑似或確認之多發性硬化的受試者中 降低腦損傷形成或中樞神經系統脫髓鞘作用加劇之方 法，該方法包括投與給該受試者有效量之其中以及& 中每一個係Η之式I化合物或其中或Ci4烷基之 式II化合物；或其醫藥上可接受之鹽。 1.6 —種用於在需要其之受試者中預防或延緩另一脫髓鞘 事件（例如另一次多發性硬化發作）之方法，該方法包 括投與給該受試者有效量之其中1及&中每一個係h 之式I化合物或其中尺7,係11或（：1·4烷基之式]^化合物； 或其醫藥上可接受之鹽。 1·7 —種用於在需要其之受試者中治療視神經炎之方法， 該方法包括投與給該受試者有效量之其中尺4及&中每 一個係Η之式I化合物或其中R?a係H*Ci4烷基之 化合物；或其醫藥上可接受之鹽。 113911.doc -15- 200803829 視神經乂可為與臨床確定之多發性硬化之高風險性有關 的第一症狀。 2.1 一種式1或11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其可用 於上述ι·ι之方法。 2.2 —種其中I及Rs中每一個係η之式化合物或其中尺、 係HSC〗·4烷基之式π化合物；或其醫藥上可接受之 鹽’其可用於任一上述1·2至1.7之方法。 _ 3.1 一種用於上述1·1之方法的醫藥組合物，其含有式I或π 之化合物或其醫藥上可接受之鹽以及一或多種供其使 用之醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。 3.2 —種用於任一上述12至ι·7之方法之醫藥組合物，其含 有其中R4及R5中每一個係Η之式I化合物或其中R7a係η 或C〗·4院基之式π化合物；或其醫藥上可接受之鹽以及 一或多種供其使用之醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。 4,1 一種式1或11之化合物或其醫藥上可接受之鹽在製備用 _ 於上述1.1方法之藥物方面的用途。 4·2 —種其中R4及Rs中每一個係Η之式I化合物或其中R7a 係11或(^·4烷基之式Π化合物或其醫藥上可接受之鹽在 製備用於任一上述1·2至1.7方法之藥物方面的用途。 術語”有效量”係指在投與給患者時可有效治療自身免疫 疾病（例如多發性硬化、周圍神經炎、視神經炎、肌萎縮性 側索硬化（Lou Gehrig氏病）及葡萄膜炎）之式I或^之化合物 的里。對於自身免疫疾病之治療’此包括疾病症狀之減輕 以及任何其他業内已知可顯示自身免疫疾病治療之指徵。 113911.doe • 16 - 200803829 舉例而言，式I及II之化合物在治療上文指定之疾病、病 症或病況方面之用途可根據下文所述方法以動物測試方法 以及臨床方法闡明。基於與人類疾病共有之組織病理學及 臨床特徵，對於多發性硬化最廣泛採用之動物模型係實驗 性自身免疫腦脊髓炎（EAE)。 方法 動物模型：據認為急性實驗性自身免疫腦脊髓炎（EAE) 之單相模型及慢性復發形式係用於多發性硬化之指導性動 物模型。EAE可在敏感性動物中藉由在尾巴基部單次注射 於完全弗氏佐劑中乳化之CNS組織或MBP來誘發。單相急 性麻療性疾病在敏化後約8至11天出現在敏感性大鼠品種 (例如，Lewis、Wistar大鼠）中。有症狀之大鼠在隨後7天内 恢復，但在其他物種中該發作通常係致命的。在慢性復發 疾病模型中’大鼠在急性疾病發作後經歷1至3次復發。此 等復發通常由極溫和到嚴重且在急性發作後2〇至1〇〇天内 觀察到。 1·急性EAE模型 在後爪中用豚鼠脊髓與完全弗氏佐劑[Difc〇 H37 RA]之 0·1毫升混合物（3·5克豚鼠脊髓+ 3.5毫升0.9% NaCl + 105 毫克結核桿菌[Difco H3 7 RA] + 7 毫升 CFA(Difc〇 H37 RA)) 進行皮内注射，藉此免疫雌性Lewis大鼠。使用每組5至i 〇 只大鼠且每日按〇至3之等級評定軀體症狀。記錄患病動物 數目以及疾病發作時間。在第〇天至第13天每曰藉由經口管 飼法投與測試化合物，例如式〗或〗〗之化合物，如[化合物A : H3911.doc •17· 200803829 2_胺基-2·[4-(3-苄氧基苯硫基）_2-氯苯基]乙基-丙-1，3-二 醇，化合物B : (R)-2-胺基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基）_2·氯苯 基甲基丁醇；及化合物〇 (R)_2•胺基扣（3_苄氧 本’iL基）-2-氣苯基]_2·乙基丁 _1_醇。每日利用ANOVA方差 刀析卩思後藉由Dunn，s多重比較分析經治療與未經治療各組 之間的統計學顯著性。在不存在藥物治療之情形下，疾病 症狀（尾部及兩後腿之麻痹）通常在8至11天内形成。 臨床等級： 尾部張力喪失 2—一或兩條後腿無力或輕微運動失調 3=嚴重運動失調或麻痹伴隨尿失禁 如下方表1中所示，在此模型中當以〇· j至丨〇毫克/公斤/ 日之劑量投與時，化合物A、B及C引起對疾病症狀之預防。 表1 化合物 劑量 亳克/公斤

化合物A 0.1 0.3 具有EAE之動物數/總數 5/5 嚴重程度=2.8 9^ 0/5 3/4 9 0/5 1/5 14 0/5 0/5 >14 5/5 嚴重程度==3 10 0/5 0/5 >14 0/5 0/5 >14

對照 化合物B 化合物C 嚴重程度=臨床等級0至3 如圖1中所示，在此模型中化合物A在以01至10毫克/公 斤/日之劑量口服投與時可預防疾病症狀。 圖1顯示，在急性EAE模型中，化合物A在疾病症狀預防 方面產生之劑量反應作用。 H3911.doc -18- 200803829 2. 慢性復發EAE模型 慢性復發EAE可藉由在Lewis大鼠後爪中注射存於完全 弗氏佐劑之豚鼠脊髓乳液誘發。使用每組6至10只大鼠且每 曰按等級0至3評定軀體症狀。記錄患病動物數以及疾病發 作時間。在第16天（首次疾病發作後）開始用測試化合物（例 如式I或II之化合物，如上述文獻所定義之化合物A)治療並 持續至第3 1天。每曰利用ANOVA方差分析隨後藉由Dunnfs 多重比較分析經治療與未經治療各組之間的統計學顯著 性。在不存在藥物治療之情形下，有80至100%之敏化之大 鼠在免疫後的前40天内顯示出臨床復發。 臨床等級： 1=尾部張力喪失 2 = —或兩條後腿無力或輕微運動失調 3=嚴重運動失調或麻痹伴隨尿失禁 如圖2中所示，在該慢性復發EAE模型中化合物A在以0.3 毫克/公斤/日之劑量口服投與時可預防臨床復發。圖2顯示 在慢性復發EAE模型中化合物A在預防疾病症狀方面之作 用。 預計用化合物A得到之類似結果亦會在使用化合物B及C 時觀察到。 3. 慢性EAE模型 DA大鼠中AEA之誘發可如Lorentzen等人（1995，J. Neuroimmunol. ； 63(2): 193-205)及 Adelmann 等人（1995，J· Neuroimmunol· ; 63(1): 17-27)中所述誘發。簡言之，用補充 113911.doc •19· 200803829 有0.02微克/毫升純化之重組大_〇G蛋自之da大鼠腦與 DA大鼠及牛脊髓勻漿物的混合物免疫大鼠。混合物經勻漿 且隨後與含有4毫克/毫升結核桿菌H37ra(cfa)之完全弗 氏佐劑i:i混合。然後使用p〇lytr〇n ρτ3ΐ〇〇勻漿器 (Kinematica ’ Lucerne，Swhzerland)將所得混合物勻毁。隨 後以200微升抗原/CFA之單次注射在尾巴背側根部對大鼠 實施皮下注射。所得慢性疾病制以下進行性麻療之數字 等級評估：〇’無麻療；1 ’尾部張力喪失；2,後肢無力或 運動失調；3,後肢麻痹’有或無尿失禁；4，後肢及前肢 麻痕；5,垂死或死亡。以每日計來評估臨床得分，而體重 母隔天測疋-人。治療如臨床疾病處於峰值時，對動物 組進行重新安排使得臨床㈣得分具有可比性。動物治療 在第12天臨床疾病峰值時開始且每日治療持續至免疫後第 33天（總共22天）^試化合物或關（用於對照組）每日經口 服投與。 在此分析中，以0.3、0.Ut〇.O3毫克/公斤/日之劑量口服 投與之化合物A可有效抑制慢性EAE。統計學分析顯示，用 每一劑量化合物A時與媒劑組相比臨床疾病顯著降低。 臨床試驗 適宜臨床研究係（例如）在患有前述脫髓勒疾病、多發性 硬化、周圍神經炎、視神經炎 '肌萎縮性侧索硬化及葡萄 膜炎之患者中進行之開放性標記、劑量逐步升高或隨機之 雙盲研究。料等自身免疫疾病起到之有益作用可直接藉 助熟習此項技術者同樣已知的此等研究之結果確定。此等 113911.doc -20- 200803829 研究亦可適於比較使用式I或II之化合物作為活性成份之單 藥療法與此等化合物與另一藥物物質之組合的作用。 舉例而言，50位患有復發-緩解型多發性硬化之患者接受 每曰劑量為0.5至50毫克ρ·ο·之測試化合物，例如 化合物’較佳為其中R4及Rs中每一個係Η之式ϊ化合物或其 中Rh係Η或C〗·4烷基之式II化合物；或其醫藥上可接受之 鹽。藉由身體及實驗室檢查每週調查一次患者之一般臨床 _ 狀態。藉由放射學檢查（MRI)及身體檢查每兩個月評定一次 疾病狀態及疾病加劇之變化。起初，患者接受2至6個月之 治療。其後，只要患者疾病不加劇且藥物可令人滿意地耐 受其即可保持治療。 用於評估之主要變量：安全性（不良事件）、標準血清生 物化學及血液學、磁共振成像（MRI)。 代替患有復發-緩解型多發性硬化之患者，在眼科或神經 檢查上確認患有與脫髓鞘作用一致且（例如）涉及視神經（單 _ 向視神經炎）、脊髓（例如不完全橫貫性脊髓炎）或腦幹或小 月自（腦幹或小腦症候群）之首次分離、定義明確之神經事件的 心者可接文式I或II之化合物、較佳為其中以及心中每一個 係Η之式1化合物或其中la係H*Cl_4烷基之式„化合物或 其醫藥上可接受之鹽的臨床治療。 貝％本發明方法所需之每日劑量會隨如下因素而改變： $如，所用化合物、宿主、投與方式以及擬治療之病況的 嚴重程度。較佳每日劑量範圍係約自0.1至100毫克，呈單 劑量形式或分開之劑量。用於患者之適宜每曰劑量大約為 113911.doc -21- 200803829 (例如）0.1至50毫克ρ·ο·。化合物可以任< 任何自1用途徑投與，尤 其為經腸，例如口服（例如，以錠劑、膠囊、飲品溶液之形 式）、經鼻、經肺（藉助吸入）或非經腸（例如，二可=射溶液 或懸浮液之形式）。用於口服投與之適宜單位劑型含有約〇丄 至30毫克，通常為〇·25至30毫克活性成份（例如自約〇'丨至5 毫克）以及-或多㈣於其之醫藥上可接受之稀釋劑或載 劑。 式I或II之化合物可以任何習用途徑投與，尤其為經腸， 例如口服（例如，以錠劑或膠囊之形式）或非經腸（例如，以 可注射溶液或懸浮液之形式）、外敷（例如，以洗劑、凝膠劑、 軟貧或乳霜之形式或以鼻用劑或栓劑形式）。式〗或π之化合 物之磷酸酯衍生物較佳以非經腸投與。含有此等呈游離形 式或呈醫藥上可接受之鹽形式之化合物以及至少一種醫藥 上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物可以習用方式藉由 與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑混合來製備。 式I或II之化合物可呈游離形式或呈醫藥上可接受之鹽形 式投與，例如，如上所述。此等鹽可以習用方式製備並展 示與游離化合物相同等級之活性。 式I或II之化合物可作為單獨活性成份投與或（例如）作為 佐劑之其他藥物（例如，用於治療前述自身免疫病症之免疫 抑制或免疫調節劑或其他消炎劑）聯合投與。舉例而言，該 等化合物可與如下物質組合使用：例如，經（例如）皮下、肌 内或口服途徑投與之干擾素（例如，聚乙二醇化或非聚乙二 醇化α-干擾素、干擾素或γ_干擾素）；經改變之肽配體， 3911. doc •22- 200803829 例如呈（例如）乙酸鹽形式之格拉雷姆（Glatiramer);各種Τ-細胞表面標記物之單株抗體，例如那他珠單抗（natalizumab) (ANTEGREN®)或阿來組單抗（alemtuzumab);具有免疫抑制 性質之子囊黴素（ascomycin)，例如，ABT-281、ASM981等； 類固醇，例如甲基強的松龍（methylprednisolone)、強的松 (prednisone)或地塞米松（dexamethasone);皮質類固醇；環 石粦醯胺（cyclophosphamide); 硫嗤嗓吟；胺甲蝶呤 (methotrexate);米托蒽酉昆（mitoxantrone);來氟米特 (leflunomide); 口米0坐立賓（mizoribine);黴紛酸（mycophenolic acid);麥考盼酸嗎乙酉旨（my cophenol ate mo fetil) ; 15-去氧斯 匹脈素（15-deoxyspergualine)或其免疫抑制同係物、類似物 或衍生物；免疫抑制單株抗體，例如，白細胞受體之單株 抗體，如 MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、 CD40、CD45、CD5 8、CD80、CD86或其配體；其他免疫調 節化合物，例如，具有至少一部分CTLA4胞外結構域或其 突變體之重組結合分子，例如，至少一與非CTLA4蛋白序 列相連之CTLA4胞外部分或其突變體，例如’ CTLA41g， 例如，編號為ATCC 68629，或其突變體，例如，LEA29Y ; 黏附分子抑制劑，例如’ LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗 劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；組織蛋白酶 (cathepsin)S抑制劑；mTOR抑制劑’例如’雷帕徽素 (rapamycin)、40-(9-(2-經乙基）-雷帕徽素、CCI779 或 ABT5 78 ;鈣調磷酸酶抑制劑，例如，環孢素A、FK 506或 ISA Tx247。 113911.doc -23- 200803829 在式I或III之化合物與其他免疫抑制/免疫調節或消炎療 法聯合投與時，聯合投與之免疫抑制劑、免疫調節或消炎 化合物之量當然會隨所採用之辅助藥物類型（例如，為類2 醇抑或約調碟酸酶抑制劑）、所採用之具體藥斗勿、擬治療之 病況及諸如此類而變化。 因此，本發明在又一態樣中提供·· 5.—種如上定義之方法，其包括聯合（例如相伴或依序）投與

Μ療有效之無毒量的式1或11之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，例如其中R4及R5中每一個係H之式J化合物或其中係 HSCw烷基之式„化合物；以及至少一另一藥物物質，例 如如上所述者。 6殺:種醫藥組合，例如套組，#含有a) &呈游離形式或 商某上可接文之鹽形式的式1或卩之化合物或其醫藥上可 文之鹽（例如其中I及Rs中每一個係Η之式Γ化合物或其 ha係Η或Cl_4烷基之式„化合物）的第一作用劑；及…至 另一藥物物質，例如如上所述者。該套組可包含供其 與使用之說明書。 —本文所用術語"聯合投與，，或"組合投與"或諸如此類欲涵 蓋：選治療劑向單個患者之投與，且欲包括其中該治療劑 無需以相同投與途徑或以相同時間投與之治療方案。 本文所用術語"醫藥組合"意指由一種以上活性成份之混 合或合併產生之產品且包括活性成份之固定及非固定組合 2者。術語”固定組合"意指，將活性成份（例如，本發明化 合物）與另一藥物物質二者以單個實體或劑量形式同時投 113911.doc •24- 200803829 與給患者。術語"非固定組合"意指，將活性成份（例如， 本 發明化合物）與另一藥物物質二者以分開之實體形式同 時、並打或依序且不加具體時間限制地投與給患者，其

此投與可在患者辨咖"V -内&供治療有效水平之兩種化合物。 者亦可應用於雞尸、 ^ 傻 、、尾酒療法，例如，投與三或三種以上之活 性成份。 113911.doc 25·

Claims (1)

1. 200803829 十、申請專利範園： 1. 一種下列化合物之用途：（式1之化合物）

   其中X係Ο、S、so或S〇2 ; Ri係鹵素、三鹵代甲基、0H、Cl·7烧基、Cl_4烧氧基、 三氟甲氧基、苯氧基、環己基甲基氧基、°比17定基甲氧基、 肉桂醯氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、ch2-oh、 CH2-CH2-OH、C"烷硫基、Ci-4烷基亞磺醯基、Cb4烷基 石黃醯基、节硫基、乙酸基、确基或氰基、或苯基、苯基 Ci-4烷基或苯基-Cw烷氧基，其每一苯基可視情況由鹵 素、CF3、Cw烷基或Cw烷氧基取代； R2係H、鹵素、三鹵代甲基、（^一烷氧基、Cl_7烷基、苯 乙基或苄氧基； R3係H、鹵素、CF3、〇H、Ci7烷基、Ci4烷氧基 '苄氧 基、本基或匚!·4燒氧基甲基； R4及R5中每一個獨立為H或式（a)之殘基 or8 or9 —P<

   ο 其中R8及R9中每_柄i i + 個獨立為H或視情況由鹵素取代之c 烷基；且 _ η係1至4之整數； 或其醫藥上可接受之鹽， I13911.doc 200803829 或式II之化合物

   其中 Rla係齒素、三i代曱基、Cl_4烷基、Ci4烷氧基、Ci_4 烷硫基、Cw烷基亞磺醯基、Cl·4烷基_磺醯基、芳烷基、 視h況經取代之苯氧基或芳烧氧基； R2a係H、鹵素、三函代甲基、Ci4烧基、k烧氧基、 芳烷基或芳烷氧基； R3a係Η、_素、CF3、Cl.4烧基、Ci 4燒氧基、“烧疏 基或苄氧基； UH、心烧基、苯基、視情況經取代之节基或节酿 基或低碳脂肪族匚“醯基； W系H、單齒代甲基、Cl_4烷基、Ci 4燒氧基·甲基、c“4 烷基-硫代甲基、羥基乙基、羥基丙基、苯基、芳烷基、 C2-4烯基或·炔基，· & R6a係11或Cw燒基； ^系11、Cw烷基或如上定義之式（a)之殘基，· Xa係 0、S、SO 或 S〇2 ;且 η係1至4之整數； 或其醫藥上可接受之鹽， 其中該等化合物係用於製诰 衣&冶療周圍神經炎、視神經 I13911.doc 200803829 炎、肌萎縮性側索硬化或葡萄膜炎之藥物 2· —種下列化合物之用途：（式I之化合物） R〇

   (⑶丄 其中x係ο、s、SO或so2; NH,

   ch2or4 CH^OR, Rl係鹵素、三鹵代曱基、OH、C1.7烧基、Cl-4烧氧基、 三氟甲氧基、苯氧基、環己基甲基氧基、吡啶基甲氧基、 肉桂醯氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-〇H、 CH2-CH2_〇H、Cb4烧硫基、Cl-4燒基亞磺醯基、Ci 4烧基 續醯基、节硫基、乙醯基、石肖基或氰基、或苯基、笨基 Cl.4烧基或苯基_Cl.4院氧基，其每—苯基可視情況由齒 素、CF3、Cw烷基或Ci 4烷氧基取代，· R2係Η、鹵素、=忐#田甘 乙基Μ氧基；'^代甲基、W戍基、苯 A 3苯美戈:素、CP” 0H、Cl.7烷基、Cl·4烷氧基、苄氧 基、本基或Cw烷氧基甲基； R4及R5中每一個獨立為Η ; 或其醫藥上可接受之鹽， 或式II之化合物

   其中 113911.doc II 200803829 Rla係鹵素、三鹵代甲基、（^·4烷基、Cw烷氧基、Cw 烷硫基、Cw烷基亞磺醯基、ci 4烷基_磺醯基、芳烷基、 視情況經取代之苯氧基或芳烷氧基； Rh係Η、齒素、三鹵代甲基、Ci 4烷基、c14烷氧基、 芳烧基或芳烧氧基； R3a係H、_素、CF3、Ci4烷基、ci4烷氧基、Cl_4烷硫 基或苄氧基； Rh係Η、Cw烧基、苯基、視情況經取代之苄基或苄醯 基或低碳脂肪族C 1-5醯基； RSa係H、單鹵代曱基、Ci 4烷基、Ci 4烷氧基_甲基、Ci 4 烷基-硫代甲基、羥基乙基、羥基丙基、苯基、芳烷基、 C2-4烯基或-炔基； R6a係Η或Ci.4烧基； R7a係11或Cw烧基； Xa係 〇、S、SO 或 S〇2 ;且 〜係1至4之整數； 或其醫藥上可接受之鹽， 其中該等化合物係用於製造治療多發性硬化之藥物。 3 · —種下列化合物之用途：（式I之化合物）

   nh2 χΛ^〇Η2°^4 I (CH2)n CH2OR5 其中X係o、s、SO或S02 ; Rl係鹵素、三鹵代甲基、OH、Ci-7院基、Cl-4烧氧基、 113911.doc _ 4 - 200803829 二氟甲氧基、苯氧基、環己基甲基氧基、吼咬基甲氧基、 肉桂醯氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、cH2_〇h、 CH2-CH2-OH、Ci.4烧硫基、c1-4烧基亞磺醯基、Cl 4烧基 磺醯基、苄硫基、乙醯基、硝基或氰基、或苯基、苯基 C!—4烷基或苯基-Cw烷氧基，其每一苯基可視情況由鹵 素、CF3、Cw烷基或Cw烷氧基取代； R2係H、鹵素、三鹵代甲基、c1-4烷氧基、Cl-7烷基、笨 乙基或苄氧基； R3係H、鹵素、CF3、〇H、Ci7烷基、Ci4烷氧基、苄氧 基、苯基或0：1-4烷氧基曱基； R4及R5中每一個獨立為Η ; 或其醫藥上可接受之鹽， 或式II之化合物

   其中 Rla係函素、三齒代甲基、Ci4烷基、Ci4烷氧基、ci4 烷硫基、Cw烷基亞磺醯基、C14烷基-磺醯基、芳烷基、 視情況經取代之苯氧基或芳烷氧基； R2a係H、自素 '三函代甲基、^烧基、Ci4燒氧基、 芳燒基或芳烧氧基； R3a係H、_素、CF3、燒基、Ci4烧氧基、C"烧硫 113911.doc 200803829 基或苄氧基； Rh係H、Cw烷基、苯基、視情況經取代之苄基或苄醯 基或低碳脂肪族C U5醯基； R5a係H、單鹵代曱基、c卜4烧基、Cm烧氧基-甲基、Ci-4 烷基-硫代曱基、羥基乙基、羥基丙基、苯基、芳烷基、 C2-4烯基或-炔基； R6a係烧基； R7a係Η或Ci_4烷基； xa係 0、S、SO或 S〇2 ;且 na係1至4之整數； 或其醫藥上可接受之鹽， 其中該等化合物係用於製造緩解或延緩脫髓鞘疾病症狀 加劇之藥物。 4· 一種下列化合物之用途：（式I之化合物） ⑩ R2 \^、(CH2)n CH2〇r5 其中X係Ο、s、SO或S02 ; Ri係鹵素、三鹵代曱基、OH、Cu烷基、Cw烷氧基、 二氟甲氧基、本氧基、％己基甲基氧基、ϋ比唆基曱氧基、 肉桂醯氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-〇H、 CH2-CH2-OH、Ci-4烧硫基、Cl 4燒基亞石黃醯基、Ci 4燒基 磺醯基、苄硫基、乙醯基、硝基或氰基、或苯基、苯基 Ci·4烧基或笨基- C^4烧氧基，其每一苯基可視情況由自 1139II.doc -6 200803829 素、CF3、Cm烧基或Ci.4烧氧基取代· R2係Η、函素、三函代甲基、Ci禮氧基、η·?燒基、苯 乙基或苄氧基； IM系ϋ、函素、CF3、OH、Cl.7燒基、Ci4烧氣基、节氧 基、苯基或(^-4烷氧基曱基； R4及R5中每一個獨立為Η ; 或其醫藥上可接受之鹽， 或式II之化合物

   其中 Rla係齒素、三鹵代曱基、Gw烷基、Ci4烷氧基、 烷硫基、Cw烷基亞磺醯基、Cl·4烷基_磺醯基、芳烷基、 視情況經取代之苯氧基或芳烧氧基；

   Rh係H、鹵素、三鹵代甲基、Cl·4烷基、Ci4烷氧基、 芳烷基或芳烷氧基； R3^H、鹵素、CF3、Cw烷基、Cw烷氧基、〇1·4燒硫 基或苄氧基； 仏4&係Η、Cw烧基、苯基、視情況經取代之节基戍节醯 基或低碳脂肪族C w醯基； 單鹵代甲基、Cm烧基、Cm烧氧基_甲基、 燒基-硫代曱基、經基乙基、經基丙基、苯基、芳燒基、 113911.doc 200803829 C2-4烯基或-炔基； R6a係 H$C1-4烷基； R?a係烧基； xa係 Ο、s、SO或 so2;且 化係1至4之整數； 或其醫藥上可接受之鹽， 其中該等化合物係用於製造可在患有確認之多發性硬化 之受試者中減緩殘障加劇或降低臨床復發率之藥物。 5· —種下列化合物之用途··化合物）

   其中X係〇、S、so或so2 ; Ri係齒素、三鹵代甲基、OH、Cu烷基、Cw烷氧基、 二氟曱氧基、苯氧基、環己基甲基、氧基、吼啶基甲氧基、 肉桂醯氧基、萘基曱氧基、苯氧基甲基、cH2-0H、 CH2-CH2-OH、cle4烧硫基、 Ci-4烷基亞磺醯基、Cw烷基 磺醯基、苄硫基、乙醯基、硝基或氰基、或苯基、苯基 Cw烷基或苯基-Cl·4烷氧基，其每一苯基可視情況由鹵 素、CF3、Cle4烧基或Ci_4烧氧基取代； Cw烷氧基、Cw烷基、苯 R2係Η、_素、三鹵代甲基、 乙基或苄氧基； 〇H、C1-7烧基、Cw烧氧基、苄氧 R3係 Η、鹵素、CF3、OH、C 基、苯基或(：1_4烷氧基甲基； 113911.doc 200803829 lU及R5中每一個獨立為H ; 或其醫藥上可接受之鹽， 或式II之化合物

   Rla係鹵素、三_代甲基、Cl·4烷基、Ci-4烷氧基、Ci4 烷硫基、Cw烷基亞磺醯基、Ci_4烷基_績醯基、芳烷基、 視情況經取代之苯氧基或芳烷氧基； 其中

   、鹵素、三鹵代曱基、Cl_4烷基、€1-4烷氧基、 芳烷基或芳烷氧基； R3a係H、_素、CFs、Cl-4烷基、〇1·4烷氧基、Ci4烷硫 基或苄氧基；

   R4a係Η、Cw烧基、苯基、視情況經取代之苄基或苄醯 基或低碳脂肪族（:1β5醯基； R5^H、單鹵代曱基、Cw烷基、Cm烷氧基-甲基、Cw 烷基-硫代甲基、羥基乙基、羥基丙基、苯基、芳烷基、 C2-4烯基或-炔基； 尺6&係11或(：1.4烷基； R7a係11或<：1-4烷基； xa係 Ο、S、SO或 so2;且 na係1至4之整數； 113911.doc 200803829 或其醫藥上可接受之鹽， 其中該等化合物係用於製造可在患有疑似或確認之多發 性硬化的受試者中減弱腦損傷發展或中樞神經系統脫髓 鞘作用加劇的藥物。 6· 一種下列化合物之用途：（式I之化合物）

   其中X係0、s、SO或so2 ; ^係_素、三鹵代甲基、OH、Cw烷基、Cw烷氧基、 二氣甲氧基、苯氧基、環己基甲基氧基、0比啶基甲氧基、 肉桂酿氧基、萘基甲氧基、苯氧基曱基、CH2-OH、 CHyCHrOH、CK4燒硫基、Cl-4烧基亞石黃酿基、Cl-4烧基 磺醯基、苄硫基、乙醯基、硝基或氰基、或苯基、苯基 Cl_4烧基或苯基-Ci-4烷氧基，其每一苯基可視情況由鹵 素、CF3、Cw烷基或Cl-4烷氧基取代； R2係Η、_素、三鹵代曱基、Cl_4烷氧基、Cl-7烷基、苯 乙基或苄氧基； R3係Η、鹵素、CF3、〇H、Ci 7烷基、Ci 4烷氧基、苄氧 基、苯基或<^-4烷氧基甲基； R4及R5中每一個獨立為Η ; 或其醫藥上可接受之鹽， 或式II之化合物 113911.doc -10- 200803829

   其中 Rla係鹵素、三齒代甲基、Ci_4烷基、Ci·4烷氧基、 烷硫基、Cw烷基亞磺醯基、Ci·4烷基_磺醯基、芳烷基、 視情況經取代之苯氧基或芳烷氧基； Rh係Η、鹵素、三鹵代甲基、Ci·4烷基、烷氧基、 芳烷基或芳烷氧基； & R;a係Η、_素、cf3、Ci4烧基、Ci4院氧基、q‘硫 基或苄氧基； ^ & 尺“係11、Cm烷基、苯基、視情況經取代之苄基或苄醯 基或低碳脂肪族C !_5醯基； R5a係H、單_代甲基、Cw烷基、Cw烷氧基-甲基、Ci 4 烧基-硫代曱基、經基乙基、經基丙基、苯基、芳烧基、 C2-4稀基或-炔基； R6a係Η或Ci.4烧基； R7a係 烷基； Xa係 Ο、S、SO或 so2;且 〜係1至4之整數； 或其醫藥上可接受之鹽， 其中該等化合物係用於製造預防或延遲另一脫髓鞘事件 之藥物。 7. 一種用於請求項2至6中任，項之用途的醫藥組合物，其 113911.doc -11- 200803829 含有式I之化合物

   其中X係0、S、SO或so2;

   R!係鹵素、三鹵代甲基、OH、Cu烷基、Ci-4烷氧基、 三氟甲氧基、苯氧基、環己基甲基氧基、〇比啶基甲氧基、 肉桂醯氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-〇H、 CH2-CH2-OH、Ci·4烧硫基、（^.4¾基亞石黃醯基、Ci-4烧基 石黃醯基、苄硫基、乙蕴基、硝基或氰基、或苯基、苯基 Ci-4烧基或苯基-Cw烧氧基，其每一苯基可視情況由_ 素、CF3、Cw烷基或Cw烷氧基取代； R2係Η、鹵素、三鹵代甲基、Cw烷氧基、c"烷基、笨 乙基或苄氧基； R3係H、鹵素、CF3、〇H、Ci7烷基、Cw烷氧基、苄氧 基、苯基或（^-4烷氧基甲基； R4及Rs中每一個獨立為H ; 或其醫藥上可接受之鹽， 或式II之化合物

   其中 Rla係鹵素 三卣代甲基、Cl_4烷基、〇：1-4烷氧基、CK4 113911.doc -12· 200803829 烷硫基、Cw烷基亞磺醯基、Ci·4烷基_磺醯基、芳院基、 視情況經取代之苯氧基或芳烷氧基； R2a係Η、自素、三_代甲基、Ci 4燒基、Ci 4烧氧基、 芳烷基或芳烷氧基； R3a係Η、鹵素、CF3、Cw烷基、Cw烷氧基、Cl_4烷硫 基或苄氧基； La係Η、Cl·4烷基、苯基、視情況經取代之节基或节醢 基或低碳脂肪族(：W醯基； R5a係H、單_代甲基、Ci 4烧基、Ci 4貌氧基_甲基、c“4 烷基-硫代甲基、羥基乙基、羥基丙基、苯基、芳烷基、 C2-4稀基或-快基； R6a係择或Ci_4烧基； 烷基； xa係 〇、S、SO或 so2;且 na係1至4之整數； 或其醫藥上可接受之鹽， 以及一或多種供其使用之醫藥上可接受之稀釋劑或 劑。 8· —種睛求項1中定義之式1或11之化合物或其醫藥上可接 文之鹽在製備用於治療周圍神經炎、視神經炎、肌萎縮 性側索硬化或葡萄膜炎之藥物中的用途。 9· -種用於治療腳神經炎、視神經炎、肌萎縮性侧索硬 化或葡萄膜炎之醫藥組合物，其包含請求項！中定義之式 I或II之化合物或其醫藥上可接受之鹽以及_或多種供^ 113911.doc •13- 200803829 使用之醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。 10. —種用於請求項1至6中任一項之用途的組合，其包含a) 請求項1或2中定義之式I或II之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，以及b)至少一另一藥物。 11391I.doc 14-