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TW200800923A - NNRT inhibitors - Google Patents

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Publication number
TW200800923A
TW200800923A TW095135814A TW95135814A TW200800923A TW 200800923 A TW200800923 A TW 200800923A TW 095135814 A TW095135814 A TW 095135814A TW 95135814 A TW95135814 A TW 95135814A TW 200800923 A TW200800923 A TW 200800923A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
hydrogen
phenoxy
chloro
group
alkyl
Prior art date
Application number
TW095135814A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshihito David Saito
Mark Smith
Zachary Kevin Sweeney
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW200800923A publication Critical patent/TW200800923A/zh

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Description

200800923 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於抗病毒療法領域，且尤其是可抑制HIV逆 轉錄酶且可用於治療人類免疫不全病毒（Human Immunodeficiency Virus)(HIV)介導之疾病之非-核普化合 ^ 物。本發明提供一種式I之新穎雜環化合物，供使用該化 合物以單一療法或合·併療法治療或預防HIV介導之疾病、 AIDS 或 ARC。 φ 【先前技術】 人類免疫不全病毒HIV為後天免疫不全徵候群（AIDS， 此為一種其特徵為因伴隨易受機會性感染而破壞免疫系 統，尤其是CD4+T-細胞之疾病）之肇因劑。HIV感染亦與前 軀體AIDs相關併發症（ARC)(—種其特徵為例如持續性全身 淋巴腫期、發燒及體重下降徵兆之徵候群）有關。 如同其他逆轉錄病毒一樣，HIV基因組可編碼已知為gag 及gag-pol之脂蛋白質前驅物，其係經由病毒蛋白酶處理， _ 獲得蛋白酶、逆轉錄酶（RT)、内切酶/整合酶及病毒核心之 成熟結構蛋白質。干擾該處理可避免產生正常感染病毒。 - 針對經由抑制病毒編碼之酵素來控制HIV，人們已投下相 „ 當多的努力。 目前使用之化學療法標靶兩種對病毒蛋白質產生具重要 性之重要病毒酵素：HIV蛋白酶及HIV逆轉錄酶（J. S· G. Montaner等人。抗逆轉錄病毒療法：技藝之狀態 {Antiretroviral therapy: ’the state of the art,)，Biomed, & 114314.doc 200800923 P/mrmaeoi/zer. 1999 53:63-72 ; R. W. Shafer 及 D. Α· Vuitton，治療因人類免疫不全病毒型感染之高度有效逆轉 錄病毒療法（Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type)，Biomed· Sc Phar mac other. 1999 53 :73-86 ； E. De Clercq，抗-HIV化學療法之新穎發展（iVew Developments in Anti-HIV Chemotherap). Curr· Med· Chem· 2001 8:1543-1572)。已鑑定出二種一般類型之RTI抑制 劑：核苷逆轉錄酶抑制劑（NRTI)及非核苷逆轉錄酶抑制 劑。 NRTI典型上為與病毒RT作用之前須先經磷醯化之2，，3，-二脫氧核苷（ddN)類似物。對應之三磷酸鹽功能係作為競 爭性抑制劑或者為病毒RT之另一替代受質。加入核苷酸 後，核苷類似物會使鏠延長過程終止。HIV逆轉錄酶具有 DNA編碼能力，其可抵抗張力因此可克服因核苷類似物斷 裂造成之阻礙且繼續伸長。 NNRTIs首先於1989年發現。NNRTI為變構抑制劑，其可 在HIV逆轉錄酶上之非-受質-結合位置處可逆的結合，因 而改變活性位置之形狀或阻斷聚合物酶活性（R. W. Buckheit，Jr·，"非·核苷逆轉錄酶抑制劑：治療HIV感染之 新穎治療化合物及對策（Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection)”， Expert Opin. Investig. Drugs 200110(8)1423-1442； E. De 114314.doc 200800923
Clercq, M治療HIV感染之非-核苷逆轉錄酶抑制劑（NNRTIs) 之角色（The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection)11, 如· 1998 38:153-179 ; E. De Clercq，”抗-HIV化 學療法之新穎發展（New Developments in Anti-HIV Chemotherapy)’’， Current Medicinal Chem. 2001 8(13):1543-1572 ; G. Moyle，"非核苷逆轉錄酶抑制劑在抗 病毒療法上之新穎角色（The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy)’·，2001 61 (1): 19-26)。雖然實驗室中已鑑 定出超過30種以上結構類型之NNRTI，但僅三種化合物被 認可可用於HIV治療：伊法偉倫（efavirenz)、奈維拉平 (nevirapine)及地拉偉咬（delavirdine)。
2-苯甲醯基苯基-N-[苯基]-乙醯胺化合物la及lb已顯示可 抑制 HIV-1 逆轉錄酶（P· G. Wyatt等人·，/· Md· C/zem· 1995 3 8(10):1657-1665)。進一步經篩選鑑定之相關化合物例如 2-苯甲醯基苯基氧基[苯基]-乙醯胺2a及磺醯胺衍生物 2b，此等亦可抑制逆轉錄酶（J· H. Chan # 乂 ·，义Med 114314.doc 200800923
C/zem· 2004 47(5):1175-1182 ; C. L. Webster 等人.，WO 01/17982)。2006 年 3 月 30 日公告之 P· Bonneau 等人之 US 20060069261揭示作為HIV逆轉錄酶之抑制劑之4-{4-[2-(2-苯甲醯基-苯氧基）-乙醯基胺基]-苯基}-2,2-二甲基-丁-3-炔 酸化合物3 4 嗒嗪酮非核苷逆轉錄酶抑制劑4已由J. P. Dunn等人於 2004年3月23日申請之U. S.公開案及J. P. Dunn等人於2005 黏3月22日申請之U. S·公開號20050215 54中敘述。5-芳烷 基-2,4-二氫-[1，2,4]三唑-3·酮、5-芳烷基-3Η·[1，3,4]噁二 唑-2-酮及5-芳烷基-3Η-[1，3,4]噻二唑-2-酮非-核苷逆轉錄 酶抑制劑5已由J· Ρ· Dunn等人於2004年3月24曰申請之U· φ S.公開號20040192704及J· P. Dunn等人於2005年6月27日申 請之U. S.公開號20060025462中揭示。相關化合物由Y. D. Saito等人於U. S·申請號60/722,335中揭示。苯基乙醯胺 非-核苷逆轉錄酶抑制劑6已由J. P· Dunn等人於2005年10月 27日公開之U.S.公開號20050239881中揭示，且以苯基乙 醯胺化合物治療逆轉錄病毒感染之方法已由J. P. Dunn等人 於2005年10月27日公開U. S.公開號20050239880 ; T. Mirzadegan及T· Silva於2005年10月19日申請之U· S·申請號 114314.doc 200800923 60/728,443 ;及 Ζ· K. Sweeney及 T. Silva於 2005年 l〇 月 19 日 申請之U. S.申請號60/728,609中揭示。此等申請案併入本 文中供參考。
L· H· Jones等人於 2006年 6 月 26 日公開之WO 2006/067587 中揭示雙芳基醚衍生物7及含彼等之組合物，其可與酵素 逆轉錄酶結合，且為其調節劑，尤其是其抑制劑。 【發明内容】 本發明之一目的為提供⑴下式I之化合物：
X1為 Ο、NR8 或 CH2 ; R1為氫、鹵素、Cle6烷基或Cw烷氧基； R2為氫或_素； R3為視情況經一至三個獨立選自由Cw烷基、Cu鹵烷 基、C：3·8環烷基、鹵素、氰基或瑣基所組成群組之取代基 取代之苯基； R4 為 A1 或 A2 ; R5及R6獨立為氫、（：!·!〇烷基、Cu鹵烷基、羥基-Cu烷 基或視情況經1至3個每次出現均獨立選自由Cl-6烷基、Cw 114314.doc 200800923 烧氧基、C1 -6鹵烧基、鹵素、輕基、硝基及氰基所組成群 組之基所取代之苯基，或R5與R6—起為（CH2)n ; R7為氫、Cmo烷基或苯基； R8為氫或Cl.6烧基； η為2至4 ;及 其醫藥可接受性鹽。 本發明之其他目的為··依據⑴之下式〗化合物··
其中 X 為 0、NR8 或 CH2 ; R1為氫、鹵素或Cw烷基； R2為氫或_素； R為視情況經一至三個獨立選自由Cl-6烷基、Cu鹵烷 基、_素或氰基所組成群組之取代基取代之苯基； R4 為 A1 或 A2 ; R及R獨立為氫、Cmo烷基、C1-6鹵烷基、羥基_Ci j 基或視情況經1至3個每次出現均獨立選自由Cl 6烷基、Cl-6 烧乳基、C1·6齒烧基或_素所組成群组之基取代之苯基， 或R5與R6—起為（CH2)n ; R為氫、c1-1G烷基或苯基； r8為氫或c1-6烷基； 114314.doc 200800923 η為2至4 ;及其醫藥可接受性鹽。 (iii) 一種依據⑴或（ii)之式I化合物：
(I) 其中 X1為 Ο、NR8 或 CH2 ;
R1為氫、鹵素或(^_6烷基 R2為氫或鹵素； R3為視情況經一至三個獨立選自由C!_6烷基、Cw鹵烷 基、鹵素或氰基所組成群組之取代基取代之苯基； R4 為 A1 ; R5及R6獨立為氫、Cwo烷基、Cu鹵烷基、羥基-Cw烷 基或視情況經1至3個每次出現均獨立選自由Cw烷基、Cw 院氧基、Cu鹵烷基或鹵素所組成群組之基取代之苯基， 或R5與R6—起為（CH2)n ; R8為氫或C!_6烷基； η為2至4 ;及其醫藥可接受性鹽。 (iv) —種依據（iii)之化合物，其中 X1為 0、NR8 或 CH2 ; R1為氫、鹵素SCw烷基； R2為氫或i素； R3為視情況經一至三個獨立選自由Cu鹵烷基、鹵素或 114314.doc -12- 200800923 氰基所組成群組之取代基取代之苯基； R4 為 A1 ; R5及R6獨立為氫、Cm〇烷基、Ck鹵烷基或羥基 基，或R5與R6—起為（CH2)2 ; R8為氫或Cw烷基；及其醫藥可接受性鹽。 (V)—種依據（iv)之化合物，其中 X1為 Ο ; R1為鹵素； _ R2為氫或_素； R為視情況經一至三個獨立選自由鹵素或氰基所組成群 組之取代基取代之苯基； R4 為 A1 ; R5及R6獨立為氫或C1-1G烷基；及其醫藥可接受性鹽。 (vi) —種依據（v)之化合物，其中 X1為 Ο ; R1 為 C1 ; ® R2為氫或F; R3為視情況經一至三個獨立選自由Br、C1或氰基所組成 群組之取代基取代之苯基； R4 為 A1 ; R及R獨立為氫、甲基或乙基；及其醫藥可接受性鹽。 (vii) —種依據（iii)之化合物，其中 X1 為 NR8 ; R1為氫、鹵素或C!_6烷基； 114314.doc -13- 200800923 R為氫或_素； r3為視情況經一至三個獨立選自由Cu鹵烷基、鹵素或 氰基組成之取代基取代之苯基； R 為 A1 ; R及R6獨立為氫、Cmo烧基、Cu鹵烧基、羥基 基，或R5與R6—起為（CH2)2 ; R8為氫；及其醫藥可接受性鹽。 (viii) —種依據（vii)之化合物，其中 X1 為 NH ; R1為氫、Br、C1或甲基； R2為氫或F ; R3為視情況經一至三個獨立選自由CF2、Br、C1或氰基 所組成群組之取代基取代之苯基； R4 為 A1 ; R及R6獨立為氫、甲基、CF3、CH2OH，或R5及R6—起 為（CH2)2 ;及其醫藥可接受性鹽。 (ix) —種依據（iii)之化合物，其中 X1 為 CH2; R1為氫或_素； R2為氫或鹵素； R為視情況經一至三個獨立選自由鹵素或氰基所組成群 組之取代基取代之苯基； R4 為 A1 ; R及R6獨立為氫或Ci 6烷基；及其醫藥可接受性鹽。 114314.doc -14- 200800923 (χ)—種依據（ix)之化合物，其中 X1 為 CH2 ; R1為氫或Cl ; R2為氫或F ; R3為視情況經一至三個獨立選自由Br、C1或氰基所組成 群組之取代基取代之苯基； R4 為 A1 ; R5及R6獨立為氫或甲基；及其醫藥可接受性鹽。 (xi)—種依據（i)及（ii)之式I化合物
R為視情況經一至三個獨立選自由鹵素或氰基所組成群 組之取代基取代之苯基； R4 為 A2 ; R7為氫、烷基或苯基；及其醫藥可接受性鹽。 (xii)—種依據（xi)之化合物，其中 R1為氫或C1 ; R2為氫或F ; R3為視情況經一至三個獨立選自由Br或氰基所組成群組 之取代基取代之苯基； 114314.doc -15· 200800923 R4為 A2 ; R為曱基或苯基；及其醫藥可接受性鹽。
(xni)依據⑴之化合物及其醫藥可接受性鹽，係做為醫 藥之用途。 W (XIV) 種依據⑴之化合物及其醫藥可接受性鹽用以製造 供治療人類受免疫不全病毒（HIV)調節之疾病之醫藥之用 途。 (XV) —種醫藥組合物，包括與至少一種醫藥可接受性載 • 劑、稀釋劑或賦型劑預混合之依據⑴之化合物及/或其醫 藥可接受性鹽。 ^ (xvi)—種製備如請求項i之化合物及其醫藥可接受性鹽 之方法，其中⑴R、A1，义為皿8，且^為氯，或⑼r4 為A2,且R3、R6、R\n係如請求項”之定義，該方 法包括下列步驟： ⑴使苯基乙酸化合物„在偶合劑存在下與胺基酸酉旨接 觸，產生ΠΙ ;
⑴)使III與羅森氏（LaweSS〇n，S)試劑接觸，獲得
114314.doc -16- 200800923 (iii) 使IV與聯胺接觸，獲得其中R4為A1且X1為NR8，且 R8為氫之式I化合物；及 (iv) 視情況使A1氧化成A2，獲得其中R4為A2之式z之化 合物。 (xvii)—種製備其中R4為Al，X1為〇，且R3、R5、R6及n 係如⑴中之定義之⑴所述化合物之方法，該方法包括下列 步驟： (i)使本基乙酸或本基乙酸S旨Ila在偶合劑存在下盘踪接 觸，獲得N-醯基醯肼V ;
(ii)使N-醯基醯肼V與芳基醛接觸，獲得亞胺（VIa)，接 著使Via還原，獲得N-醯基-N，-芳烷基-醯肼vib;
(iii)使VIb與2-鹵基-烷醯基鹵化物及鹼接觸，獲得N_^ 基-N -士烧基-Ν’-2·鹵基-醯基醯肼（Vlia)，且使队醯基 芳烧基-醯肼Vila環化，獲得4Η·[1，3,4]噁二嗪一5_酮 (Vllb); 114314.doc 17- 200800923
Vllb (w)使Vllb與A1C13接觸’使犯七，“]噁二嗪-5·酮脫节 基化，獲得VIII :
【實施方式】 式I化合物為HIV逆轉錄酶之有用抑制劑，且提供預防及 治療HIV感染與治療AIDS及/或ARC之方法。Hlv易經歷基 因碼突變，造成菌株對目前可用之各種治療方案之治療感 受度降低。本發明亦關於可用於預防及治療HIV感染及治 療AIDS及/或ARC之含有式I化合物之組合物。本發明又關 於可用於單一療法或與其他抗病毒劑併用之合併療法之式 I化合物。 本發明之一具體例係提供一種式〗之化合物，、 本心明另一具體例係提供一種式J化合物，其中R4為 A1，R8為氫且Rl、R2、R3、R5、R6、X1及η如上述定義。’、、 本發月另具體例係提供一種式I化合物，其中尺！為 肩氯甲基或乙基，R2為氯或敦化物，反4為八卜汉8為氣 114314.doc -18· 200800923 且R3、R5、R6、X1及n如上述定義。 本發明另-具體例係提供—種式工化合物，发中Ri為 漠、氯、甲基或乙基，氫或敗，r3為經—或;;個取代 基取代之笨基，R、A1，R8為氫且^、心如上述 定義。該具體例中V之苯基取代基係獨立選自齒 或鹵烷基。 ”乳土 之苯基’ R4為Al，R8為氫且y 、本發明另-具體例係提供—種式！化合物，其中以 溴、乳、甲基或乙基’ R2為氫或氟化物，R、3,5·二取代 X及η如上述定義。 R( 一 *χ ^丄地疋我。 該具體例中y之苯基取代基係獨立選_、氰基或齒烧 基。 本發明另一具體例係提供一種式工化合物，其中^為 廣、乳、甲基或乙基’ R2為氫或氟化物，尺3為2,5_二取代 之苯基’料取代基係獨立選自㈣素1基或鹵烧基组 成之群組，R4為A1，R8為氫且R5U及η如上述定 義。 、本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中…為 溴虱或乙基，R2為氣或氣化*，尺3為2,3,5_三取 代之苯基’ Μ為Α1，Μ為氫，且R5、r6、义及_上述定 義。該具體例中R3之苯基取代基係獨立選自齒素、氰基或 鹵烷基。 ,發明另—具體例係提供-種式1化合物，其中又1為〇或 R為肩、氯、甲基或乙基’ R2為氫或氟化物，尺4為 A1，R8為氫且r3、R5、R6及η如上述定義。 114314.doc •19- 200800923 本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中X1為0或 NR8 ’R1為溴、氯、甲基或乙基，R2為氫或氟化物、R3為 單-或二取代之苯基，R4為Al，R8為氫且r3、R5、R6及n如 上述定義。該具體例中R3之苯基取代基係獨立選自鹵素、 氰基或_燒基。 本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中R4為 A2，且R1、R2、r3&r7如上述定義。 本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中Ri為 溴、氣、甲基或乙基，R2為氫或氟化物，R4為A2，R3及R7 係如前述定義。 本發明另一具體例係提供一種式j化合物，其中Ri為 溴、氯、甲基或乙基，R2為氫或氟化物，y為經一或二個 獨立選自由齒素、氰基及鹵烷基所組成群組之取代基取代 之苯基’ R4為A2，R3及R7如上述定義。 本發明另一具體例係提供一種式I化合物，其中Ri為 溴、氣、曱基或乙基，R2為氫或氟化物，R3為3,5_二取代 之苯基，其中取代基係獨立選自由鹵素、氰基及_烷基所 組成之群組，R4為A2，R3及R7係如上述定義。 本發明另一具體例係提供一種式1化合物，其中…為 溴、氯、曱基或乙基，R2為氫或氟化物，R3為2,5_二取代 之苯基，*中取代基係獨立選自由_素、氰基及·烷基組 成之群組，R4為A2，以及…係如上述定義。 本發明另一具體例係提供一種式j化合物，其中…為 溴、氣、曱基或乙基，R2為氫或氟化物，R3為2,3,5_三取 114314.doc •20- 200800923 代之苯基，其中取代基係獨立選自由函素、氰基及_烷基 組成之群組，R4為A2，R3及R7係如上述定義。 本發明另一具體例係提供一種對需要之病患治療或預防 人類免疫不全病毒（HIV)感染或治療AIDS或ARC之方法， 該方法包括對該病患投予治療有效量之式I化合物，其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1 及 η如前述定義。 本發明另一具體例係提供一種對需要之病患治療或預防 人類免疫不全病毒（HIV)感染或治療AIDS或ARC之方法， 該方法包括對該病患共同投予治療有效量之式I化合物（其 中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1 及 η如本文前述 定義）及至少一種選自由HVI核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV#-核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑及病毒融合抑制 劑所組成之群組之化合物。 本發明另一具體例係提供一種對需要之病患治療或預防 人類免疫不全病毒（HIV)感染或治療AIDS或ARC之方法， 該方法包括對該病患共同投予治療有效量之式I化合物（其 中 Ri、R2、R3、R4、R5、R6、r7、R8、χι 及 n如前述定義） 及至少一種化合物，該化合物為伊法偉倫（efavirenz)、奈 維拉平（nevirapine)或地拉偉咬（delavirdine)、奇多夫咬 (zidovudine)、地丹諾辛（didanosin)、札希他賓 (zalcitabine)、史塔偉唆（stavudine)、蘭米偉 σ定 (lamivudine)、阿巴卡偉（abacavir)、阿代法偉（adefovir)、 地ϋ比沃辛（dipivoxil)、沙啥納偉（saquinavir)、利托納偉 (ritonavir)、尼菲納偉（nelflnavir)、因地納偉（indinavir)、 114314.doc -21 - 200800923 胺普納偉（ampren叫及羅。比、納偉㈤咖叫及/或τ2〇 本啦明另一具體例係提供一 ^ w ^ 、 攸〜、禮抑制逆轉錄病毒逆轉錄酶 之方法’該方法包括對病*於 丁届Μ才又予治療有效量之式I化合 R6、R7、R8、χΐ 及 n如前 物，其中 Ri、R2、R3、r4、Rf 述定義。
本金明另-具體例係提供一種抑制相較於野生型病毒具 有至少-種突變之逆轉錄病毒逆轉錄酶之方法，該方法包 括對病患投予治療有效量之式!化合物，其中r、r2、 本發月$具體例係提供-種對感染有至少一種呈現對 法知倫，下維拉平或地拉偉咬之易感度降低之菌株 之病患治療或預防人類免疫不全病毒(ΗΙν)感染或治療 AIDS或ARC之方法，該方法包括投予治療有效量之式工化 合物，其中R、R、R3、R4、R5、R6、R7、R8、xlg 前述定義。 本么月另具體例係提供一種治療或預防人類免疫不全 病毋（HIV)感染或治療之醫藥組合物，該醫藥 組合物包括與至少—種醫藥可接受性載劑、稀釋劑或賦型 劑預混合之式I化合物，其中Rl、r2、r3、r4、r5、r6、 R7、R8、χ1及n如前述定義。 本發明另一具體例係提供一種如反應圖1(13至1〇)所述 般自竣&衍生物製備式ί化合物（其中（i)R4為Al，X1為 皿’且R為氫，或（U)r4為A2且R3、R5、R6及R7如請求項 1之疋義）之方法。該方法之第一步驟，係將羧酸或羧酸衍 114314.doc •22- 200800923 生物轉化成醯基醯肼（15a)。羧酸衍生物通常為酯類、酸氯 或酸酐。第二步驟需要將醯胺轉化成硫醯胺15b。該轉化 通常配合羅森氏試劑進行，但亦可使用其他試劑.例如 PiS5 °第三步驟為使硫醯胺及聯胺縮合，獲得4,5_二氫· 1H-[1，2,4]三嗪-6-酮，其在R5及/或R6之至少之一為氫時， 可視情況氧化成相對應之1Η-[1，2,4]三嗪-6-酮16。 本1¾明另一具體例係提供一種如反應圖2(i7a至19b)所述 般自缓酸衍生物製備其中R4為Al，X1為〇且Ri、r2、r3、 R5、R6及η如請求項i之定義之式〗化合物之方法。 本舍明另一具體例係提供一種式I化合物，該化合物係 遥自表1中之化合物^至^川或表2中之化合物11_1至11_6。 該方法之第一步驟中，係使羧酸化羧酸衍生物轉化成醯 基酿肼（15b)。羧酸衍生物通常為酯、醯氯或酸酐。第二步 驟須經由以芳基醛還原性烷化使醯基醯肼15fc苄基化，接 著以2-鹵基烧醢基鹵化物醯化，獲得丨8。本發明具體例之 第三步驟係經由以羧醯胺之烯醇互變體中之氧置換2_鹵基 離去基進行使分子内環化，獲得19。最後之步驟為使苄 基-4H-[1，3,4]噁二嗪-5-酮脫苄基化。 本文中所用之名詞"一 ”實體係指一或多個實體，例如一 化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。因此，名 詞一”、"一或多種”及"至少一種"可交替使用。 名詞’’如上述定義”係指本發明之發明内容中提供之第一 種定義。 ’’視情況’’或’’視情況地”意指後續敘述之狀況或情況可能 114314.doc -23· 200800923 但並不一定會發生，且該敘述包含發生狀況或情況之實例 及不發生該狀況或情況之實例。例如"視情況之化學鍵"意 指可能含或不含化學鍵，且該敘述包含單鍵、雙鍵或三 鍵。 本文所用之名詞”烷基"係指含！至10個碳原子之未分支 或支鏈、飽和、單價烴基。名詞”低碳烷基”代表含丨至6個 碳原子之直鏈或支鏈烴基。本文所用之"Ci i〇烷基"係指由 1至10個碳原子組成之烷基。烷基之實例包含（但不限於）低 • 碳烷基，包含甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第二丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基及辛 本文所用之名詞"烷氧基”意指_〇_烷基，其中烷基如上 述定義，如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基'異丙氧基、正 丁氧基、異丁氧基、禁三丁氧基、戊氧基、己氧基，且包 含其異構物。本文所用之”低碳烷氧基"意指具有先前定義 之”低碳烷基”之烷氧基。本文所用之"C11G烷氧基”係指_0· _ 烷基，其中烧基為Cm。。 本文所用之名詞”環烷基"係指含3至8個碳原子之飽和碳 - 環系環，亦即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基 . 或環辛基。本文所用之環烷基”係指碳環狀環中包含3 至7個碳原子之環烷基。 本文所用之”鹵烷基”係指其中i、2、3或多個氫原子係 經_素取代之上述定義之未分支或支鏈烷基。實例為 甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、丨_碘甲基、三氟甲基、三氯 114314.doc -24- 200800923 甲基、三溴甲基、二碘曱基、1 -氟乙基、i _氯乙基、丨·溴 乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2_氯乙基、2-溴乙基、2_块 乙基、2,2-二氯乙基、3-溴丙基或2,2,2-三氣乙基。 本文所用之名詞”氰基”係指以三鍵與氮連接之碳，亦 即-C三N。 本文所用之名詞”鹵素”或”鹵基”意指氟、氯、漠或峨。 本文所用之名^ 2- _基烧酸基’’係指r,r，，c(ci)c(〇)_ 基，其中R’及R"獨立為氫或上述定義之Cl-6烧基。 本文所用之名一每基燒基’’及"烧氧基烧基”係指w 基’其中R’分別為羥基或烷氧基，且R”為本文定義之伸烧 基，且羥基烷基之附接點將在伸烷基上且羥基或烷氧基可 在伸烷基鏈之碳原子上之任何碳原子處附接。 本文所用之π伸烷基"係指1至8個碳原子之二價飽和直鏈 烴基[-(CH2)n-其中η為1至8]或3至8個碳原子之分支飽和二 價烴基。伸烷基之實例包含（但不限於）亞甲基、伸乙基、 伸丙基、2-甲基-伸丙基、伸丁基、2_乙基伸丁基。 式I化合物呈現互變性。互變化合物可以二或多種可交 互轉化之類型存在。質子移變互變體源自共價鍵結之氫原 子在兩原子間移動。互變體通常以平衡存在且嚐試單離個 別互變體一般產生其化學及物理性質與化合物之混合物相 符之物質。平衡位置與分子内之化學特性有關。例如，於 許多脂族醛類及_類如乙醛中，酮基形式佔優勢而；在酚 類中則以浠醇形式佔優勢。共通的質子移變互變體包含 酮基/烯醇（-C(==〇)_ch_a_c(_〇h) = ch_卜醯胺/醯亞胺酸 114314.doc -25- 200800923 C(=〇)-NH-A-C(-OH)=N-)及脒（-C(=NR)-NH-A-C(-NHR)=N·)互 變體。於雜芳基及雜環狀環中後兩者尤其普遍且本發明包 含化合物之所有互變形式。 為驗性之式I化合物可與無機酸如氫鹵酸（如鹽酸及氫溴 酸）、硫酸、硝酸及磷酸等以及與有機酸（如與乙酸、酒石 酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水揚酸、檸檬 酸、甲烧磺酸及對-甲苯磺酸）形成醫藥可接受性酸加成 鹽〇
本文所用之名詞”偶合劑”代表可用於偶合羧酸與胺之試 劑或諸試劑。該等試劑為本技藝悉知且偶合程序對肽合成 中已廣為最佳化且該等試劑可應用於製備本發明化合物。 典型偶合劑包含（但不限於）N，N，-二環己基碳二醯亞胺、 N，N’-二環己基碳二醯亞胺/N_羥基琥珀醯亞胺或卜羥基苯 开三唑、N，N，-羰基二咪唑、〇_(苯并三唑基）_N，N，N，，N，-四甲基脲鑌四氟蝴酸鹽/N_曱基嗎啉、〇_(苯并三唑+基）_ N’N，N，N’四甲基脲鏽四氟硼酸鹽/n_乙基二異丙基胺、 N’硫羰基二味°坐或三苯膦/四氯化碳。偶合係在-20至 200°C間之溫度進行，伯#此士 ^ T 但較好在“Ο至160°C之溫度且最好 在2 0至4 0 C之溫度進行。 本文所用之名詞"^,1 η Λ» . J化物忍指本發明化合物或苴鹽， 其進一步包含化學計吾 八 v 或非化予計量的量之溶劑藉非共價 分子間力結合。較伟夕：々令丨 洛>彳為揮發性、非毒性及/或可以 少量對人類投藥。 其 本文所用之名詞"水合物 意指本發明化合物或其鹽 1143l4.doc -26 - 200800923 進一步包含化學計量或非化學計量的量之水藉非共價分子 間力結合。 羅森氏試劑為[2,4-雙（4-甲氧基苯基）-1，3-二硫雜-2,4-二 磷雜庚烷-2,4-二硫化物]。 本文所用之名詞"野生型”代表帶有於尚未暴露於逆轉錄 酶抑制劑之正常族群中發現的佔優勢基因型的HIV病毒菌 株。名詞”野生型逆轉錄酶"代表由經篩選且以寄存編號 P03366寄存於瑞士 SwissProt資料庫之野生型菌株所表現之 • 逆轉錄酶。 本文所用之名詞π降低之易感性"代表於相同實驗系統 中，相較於藉野生型病毒所展現的敏感性，特定病毒單離 物之敏感性變化約10倍或更大。 本文所用之名詞”核苷逆轉錄酶抑制劑"（"NRTI"s)代表可 抑制HIV-1逆轉錄酶活性之核苷及核苷酸及其類似物，該 逆轉錄酶酵素可催化病毒基因組HIV-1 RNA轉化成原病毒 HIV-1 DNA 〇 ® 本文所用之名詞’’核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑" (nNRTIns)代表可抑制HIV-1逆轉錄酶活性之核苷及核苷酸 ‘ 及其類似物，該逆轉錄酶酵素可催化病毒基因組HIV-1 • RNA轉化成原病毒HIV-1 DNA。發展RTI及PI抑制劑之最 近發展回顧於：F· M· Uckun及0· J. D’Cruz，五
Ther. Pat, 2006 16:265-293, L. Menendez-Arias, Eur.
Pharmacother. 2006 94-96^ S. Rusconi>5.0. Vigano, Future Drugs 2006 3(1):79-88 ° 114314.doc -27- 200800923 典型上適宜之NRTIs包含奇多夫咬（zidovudine)(AZT; RETROVIR⑧）講自 GSK ;地丹謹辛（didanosine)(ddl; VIDEX⑧)購自 Bristol-Myers Squibb Co. (BMS);札希他賓 (zalcitabine) (ddC; HIVID®)購自 Roche ;史塔偉啶 (stavudine) (d4T; ZERIT⑧）購自 BMS ;蘭米偉咬 (lamivudine) (3TC; EPIVIR®)購自 GSK ;阿巴卡偉 (abacavir)(1592U89; ZIAGEN⑧）揭示於 W096/30025 且購自 GSK ;阿代法偉地 σ比沃辛（adefovir dipivoxil)(bis(POM)-PMEA ； PREVON®) Gilead Sciences ；羅布卡偉 (lobucavir)(BMS-180194)，一種核苷逆轉錄酶抑制劑，揭 示於 EP-0358154 及 EP-0736533 且由 BMS所發展；BCH-10652，一種逆轉錄酶抑制劑（呈BCH-10618及BCH-10619 之消旋混合物形式），由Biochem Pharma所發展；艾米崔 希塔賓（emitricitabine) [〇)-FTC]由 Emory 大學以 Emory 大學 的美國專利號5,814,639所授權且由Gilead科學有限公司發 展；艾瓦希塔賓（Evucitabine) (β -L-D4FC ; β -L，2，，3，-二 脫氧-5·氟-胞苷）由耶魯大學授權給Vion醫藥公司； DAPD，嘌呤核苷，（-)-β-ϋ-2,6-二胺基嘌呤二氧環戊烷， 揭示於ΕΡ-0656778且由Emory大學及喬治亞大學授權給 Triangle醫藥公司；及羅丹辛（lodenosine) (FddA)，9-(2,3· 二脫氧-2-氣-β-D-棘五咬σ南糖基）腺苦’一種酸穩定之以嗓 呤為主之逆轉錄酶抑制劑，由ΝΙΗ所發現且由美國生物科 學公司所發展。 三種NNRTIs已於美國被認可：奈維拉平（nevirapine) 114314.doc -28 - 200800923 (BI-RG-587; VIRAMUNE⑧）購自 Boehringer Ingelheim (BI)；地拉偉啶（delaviradine)(BHAP， U-90152; RESCRIPTOR⑧）購自 Pfizer ;伊法偉倫（efavirenz) (DMP-266, SUSTIVA®)購自BMS之苯并噁嗪-2-酮。目前研究中之 其他NNRTIs包含PNU-142721，一種吱痛并吼咬硫嘴咬， 由 Pfizer 所發展；卡普偉。定（capravirine)(S-1153 或 ΑΘ-ΐ 5 4 9 ， 碳酸 5 - ( 3 ， 5 - 二氣 苯基） -瑜基 - 4 - 異丙基 -1 - ( 4 -π比 σ定基） 甲基-1Η-味嗤-2-基甲基酯），由Shionogi及Pfizer所發展； 艾米偉啶（emivirine)[MKC-442 ; (1-(乙氧基-甲基）-5-(1-曱 基乙基）-6-(苯基甲基）-(2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮））由 Mitsubishi化學公司及Triangle醫藥公司所發展；（+)-香豆 素内酯類（calanolide) A (NSC-675451)及B，為揭示於NIH 美國專利號5,489,697之香豆素衍生物，授權給Sarawak/先 進生命科學；艾托偉寧（etravirine)(TMC-125; 4_[6-胺基-5-溴-2-(4-氰基-苯基胺基）-癌ϋ定-4-基氧基]-3,5-二曱基-节腈） 及 DAPY(TMC120 ; 4-{4-[4-((E)-2-氰基-乙烯基）-2,6·二甲 基-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-苄腈）由Tibotec-Virco及 Johnson & Johnson所發展；BILR-355 BS (12-乙基-8-[2-(1-羥基-喹啉-4-基氧基）-乙基]-5-曱基·11，12·二氫-511-1，5，10，12-四氮雜-二苯并[a，e]環辛烯-6-酮，由 Boehringer-Ingleheim 發展；PHI-236 (7-溴-3-[2-(2,5-二甲氧基-苯基）-乙基]-3,4-二氫-1H-吡啶并[l,2-a][l，3,5]三嗪-2-硫代酮）及 PHI-443 (1-(5-溴-吡啶-2-基）-3_(2-噻吩-2-基乙基）-硫脲)由 Paradigm醫藥公司發展。 114314.doc -29- 200800923 本文所用之’’蛋白酶抑制劑Π(ΠΡΓ)代表HIV-l蛋白酶之抑 制劑，該蛋白酶為病毒聚蛋白前驅物（如病毒GAG及GAG Pol聚蛋白）之蛋白分解斷裂成感染HIV-1中所見的個別功能 性蛋白質所需之酵素。HIV蛋白酶抑制劑包含具有擬肽結 構、高分子量（7600道耳呑）及實質肽特性之化合物如 CRIXIVAN®以及非肽蛋白酶抑制劑如VIRACEPT®。 典型上適宜的Pis包含沙喹納偉（saquinavir)，以 INVIRASE®之硬明膠膠囊及FORTOVASE®之軟明膠膠囊購 自 Roche ;利托納偉（ritonavir) (ABT-538)以 NORVIR 購自 Abbott實驗室；羅吡納偉（1^〇?丨11&¥卜）（八3丁-378)亦購自 Abbot ; KALETRA®，為共同調配之羅吡納偉且以羅吡納 偉之低於治療劑量購自Abbott實驗室；因地納偉 (indinavir) (MK-639)以 CRIXIVAN®購自 Merck & Co·;尼 菲納偉（nelfinavir) (AG-1343)以 VIRACEPT® 購自 Agouron 醫藥股份有限公司；胺普納偉（amprenavir) (141W94)以 AGENERASE®購自Vertex醫藥股份有限公司及GSK ;替潘 納偉（tipranavir) (PNU-140690)以 APTIVUS®購自 BI ;蘭希 納偉（lasinavk) (BMS-234475/CGP-61755)由 BMS 提供； BMS-2322623，一種氮雜肽，由BMS發展為第二代HIV-1 PI; GW-640385X (VX-385)由 GSK 與 Vertex共同研究下所 發展；AG_〇〇1859 由 Agouron/Pfizer 臨床前所發展；SM-309515由住友醫藥公司所發展。 臨床前發展之額外Pis包含N-環烷基甘胺酸類，由BMS 提供·，經基芳基丁烧醢胺由Enanta醫藥公司所提供；-經 114314.doc -30- 200800923 基-·[[(碳環基-或雜環基-取代之）胺基]羰基]烷醯胺衍生 物；-羥基-2-(氟烷基胺基羰基）-1-哌嗪戊醯胺，由Merck提 供；二氫吡喃酮衍生物及-胺基酸羥基乙基胺基磺醯胺， 由Pfizer提供；及N-胺基酸取代之L_離胺酸衍生物，由 Procyon 提供。
HIV進入標靶細胞需要CD-4細胞表面受體及CCR5(M-熱 性（tropic)菌株）及CXCR4(T-熱性菌株）化學激活素共同受 體。化學基活素拮抗阻斷病毒結合至化學激活素為病毒感 染之有用抑制劑。武田鑑定之TAK-779為潛在的CCR5拮抗 劑。（M. Shiraishi等人，/· Mel CTzew. 2000 43(10):2049-2063; Μ· Babba等人。iV%· dead Scz·· t/M 1999 96:5698-5703)及 TAK-220(C. Tremblay 等人。
Agents Chemother· 2005 49(8):3483-3485) 。 WO 0039125 (D. R. Armour 等人）及 WO 0190106 (M. Perros 等人）揭示雜 環化合物，其為強效且選擇性之CCR5拮抗劑。米拉偉羅 (Miraviroc) (UK-427,857; MVC)已由 Pfizer推展至 III期臨床 試驗且顯示抗HIV-1單離株及實驗室菌株之活性（P· Dorr等 尺，Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(11):4721- 4732; A. Wood 及 D. Armour, Prog. Med. Chem. 2005 43:239-271; C. Watson等人，Mo/· P/mrm. 2005 67(4):1268-1282; M· J. Macartney 等人，43以 jTWersc?，·· C⑽/. Antimicrob· Agents Chemother. September 14-17, 2003, Abstract H-875)〇 Schering 已發展 Sch-351125 (SCH-C)進入 I/II期臨床研究且報導為更強效之新增化合物之進展， 114314.doc -31- 200800923
Vicroviroc (Sch-417690，SCH-D)則發展進入 Ϊ期研究。（s· W· McCrombie 等人，WO 00066559; Β· Μ· Baroudy 等人 WO 00066558; A· Palani 等人，’ M謂.2001 44(21):3339_3342; J· R· Tagat等人，丄输A 2001 44(21):3343-3346; J. A. Este, Cur. Opin. Invest. Drugs 2002 3(3):379-383; J· M· Struzki等人.尸⑺c· 200198:12718-12723)。Merck 已揭示製備（2S)-2-(3 -氯苯 基）-l-N-(甲基）-N-(苯基磺醯基）胺基l·4-[螺（2,3-二氫苯并 ϋ塞吩-3，4，-旅啶-1，-基）丁烧S-氧化物（1)及相關衍生物對 CCR-5受體具良好親和性及強效的丑以活性。（Ρ· Ε· Finke 等人，Med· C/zem· 2001 11:265-270; Ρ· Ε·
Finke等人，CAe/n. 2001 11.2469-2475, Ρ· Ε· Finke等人，万bwg·从^· C/z㈣· 2001 11:2475- 2479; J· J. Hale等人，5ioc?rg·她d· C/zem· Ze"·，2001 11:2741-22745; D. Kim 等人，⑽Chem. Lett·， 2001 11:3099-3102) C· L. Lynch 等人.〜g 2003 5:2473-2475; R· S· Veazey 等人· 乂沿Φ·输d· 20❶3 198:1551-1562。GSK-873140 (ONO-4128，E-913，AK-602) 於Kumamoto大學中起始的程式中被鑑疋（K· Maeda專人· ·/· 价〇/· C/zem· 2001 276:35194-35200; Η· Nakata 等人.丄
P7ro/. 2利5 79(4):2087-2096)且已進展至臨床試驗。於WO 00/166525 ; WO 00/187839 ; WO 02/076948 ; WO
02/076948 ; WO 02/079156、WO 2002070749、WO
2003080574、WO 2003042178、WO 2004056773、WO 114314.doc -32- 200800923 2004018425 Astra Zeneca揭示4-胺基哌啶化合物，其為 CCR5拮抗劑。於2005年8月11日公開之美國公開號 20050176703 中，S· D· Gabriel及D· M. Rotstein揭示可預防 HIV細胞進入之雜壤CCR5括抗劑。於2006年1月19日公開 之美國公開號20060014767中，Ε· K· Lee等人揭示可預防 HIV細胞進入之雜環CCR5拮抗劑。 附接抑制劑可有效阻斷病毒外鞘蛋白與化學激活素受體 或CD40蛋白之間的相互作用。TNX-355為人類化之IgG4單 株抗體，其可結合至CD4的區域2上之構形抗原決定基（L. C. Burkly^ A ^ J. ImmunoL 1992 149:1779-87)。TNX-355 可抑制CCR5-、CXCR-4及雙重/混合熱性HIV-1菌株之病毒 附接。[E_ Godofsky等人，人類化抗-CD-4單株抗體、 TNX-3 55對抗CCR5、CXCR4及雙熱性單離物之體外活性 及與因氟偉狀之相乘作用（/" Vitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody， TNX-355, against CCR5, CXCR4, and Dual-Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide)，第45屆抗病毒劑及化學療法科 學界年會。2005年12月16-19曰，華盛頓DC。 Abstract # 3 844; D. Norris等人。TNX-355與最佳化背景療 程（OBR)組合於HIV-治療經驗的病患中展現比單以〇BR治 療更大之抗病毒活性，第45屆抗病毒劑及化學療法科學界 年會 。2005年12 月 16-19日，華盛頓DC. Abstract # 4020) ° 包含抗體、可溶受體及其生物活性片段之巨分子治療對 114314.doc • 33· 200800923 習知低分子量藥物輔助變得逐漸重要。（Ο. H. Brekke及I. Sandlie Nature Review Drug Discov. 2003 2:52-62; A. M. Reichert 2001 19:819-821)。具有高特異性 及親合性之抗體可標輕在對病毒細胞融合所必須的細胞外 蛋白上。CD4、CCR5及CXCR4已對可抑制病毒融合之抗 體標靶。 V. Roschke等人（可特異拮抗CCR5且阻斷HIV-1進入之新 穎人類單株抗體之特徵表單，第44屆抗病毒劑及化學療法 科學界年會。2004年10月29曰，華盛頓DC。 Abstract # 2871)已揭露可結合至CCR5受體且抑制HIV進入 表現該CCR5受體之細胞之單株抗體。L. Wu及C. R MacKay於2001年5月30日申請之美國申請號09/870,932中 揭示單株抗體5C7及2D7，其以可抑制細胞的HIV感染的方 式結合至 CCR5 受體。W· C. Olsen 等人（J· Fz>o/· 1999 73(5):4145-4155)揭示可抑制下列之單株抗體：（i) HIV-1細 胞進入，（ii)HIV-l外鞠調節之膜融合，（iii)gp20結合至 CCR5，及(iv)CC-化學激活素活性。抗-CCR5抗體Pro 140 與低分子量CCR5拮抗劑之間的相乘機制已由Murga等人所 揭示(3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment，Abstract TuOa.02.06. July 24-27，2005，Rio de Janeiro，Brazil)。抗-CCR5抗體已被單離出，其抑制HIV-1 細胞進入亦已由Μ· Brandt等人於2006年3月31日申請之美 國申請號11/394,439中揭示。 FUZEON® (T-20，DP-178，潘妥氟塞（pentafuside))揭示 114314.doc -34 - 200800923 於美國專利號5,464,933。T-20及類似物、T-1249為HIV gp41片段之類似物，其可有效抑制HIV融合所需之構形改 變。T-20已被認可且購自Roche及Trimeris。FUZEON係與 其他類抗HIV藥物組合療法以連續sc點滴或注射。
於HIV療法中可能有用之其他抗病毒劑包含羥基脲、利 巴偉寧、IL-2、IL-12、潘妥氟塞。羥基脲（Droxia)，一種 核糖核苷三磷酸酯還原酶抑制劑，涉及T-細胞活化之該酵 素在NCI發現且由Bristol-Myers Squibb所發展；於臨床前 研究中，已顯示對地丹諾辛（didanosine)活性具有相成效果 且已與史塔偉唆（stavudine) —起被研究。IL_2揭示於 Ajinomoto EP-0142268 ; Takeda EP-0176299 ;及 Chiron美 國專利號RE 33,653 ; 4,530,787 ; 4,569,790 ; 4,604,377 ; 4,748,234 ； 4,752,585 及 4,949,314 且以 PROLEUKIN® (aldesleukin)以凍乾粉末提供IV點滴或sc投藥型態購自 Chiron公司。IL-12揭示於W096/25 171且購自Roche及 Wyeth醫藥公司。利巴偉寧、-D·核糖呋喃糖基-1 Η- 1，2,4-三唑-3_羧醯胺揭示於美國專利號4,211，771且購自 ICN醫藥公司。 本文所用之名詞，，抗-HIV-1療法，，代表發現可單獨或作為 多種藥物組合療法之一部分，尤其是HAART三重及四重組 合療法而可用於治療人類HIV-1感染之任何抗-HIV-1藥 物。典型上適宜的已知抗-HIV-1療法包含（但不限於）多重 藥物組合療法如⑴至少三種抗-HIV-1藥物，其選自兩種 NRTIs、—種ΡΙ、第二種ΡΙ及一種NNRTI ;及（ii)至少兩種 114314.doc -35- 200800923 抗-HIV-l藥物，其選自NNRITIs及Pis。典型上之適宜 HAART-多重藥物組合療法，包含：（a)三重組合療法如兩 種NRTIs及一種PI;或（b)兩種NRTIs及一種NNRTI;及（c) 四重組合療法如兩種NRTIs、一種PI及第二種ΡΊ或一種 NNRTI。於治療首次接受治療的病患中，較好先以三重組 合療法開始抗-HI V-1治療，較好使用兩種NRTIs及一種 PI，除非其對Pis不具耐受性。藥物適應性為必須。該 CD4+及HIV-1-RNA血漿量應每3-6個月追蹤。若病毒負載 停頓，可加入第四種藥物如一種PI或一種NNRTI。 本說明書中所用之縮寫包含：乙醯基（入〇);乙酸 (HOAc);偶氮-雙·異丁腈（AIBN) ; 1-N-羥基苯并三唑 (HOBT);氣壓（Atm);高壓液體層析法（1^1^);9-硼雜雙 環[3.3.1]壬烷（9-BBN或BBN);甲基（Me);第三丁氧基羰 基（Boc);乙腈（MeCN);焦碳酸二·第三丁酯或boc酸酐 (B0C20) ; 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽 (EDCI)；苄基（Bn);間-氯過氧苯曱酸（MCPBA) ; 丁基 (Bu);甲醇（MeOH);苄氧基羰基（cbz或Z);熔點（mp);羰 基二咪唑（CDI) ; MeS02-(甲磺醯基或Ms) ; 1，4-二氮雜雙環 [2·2·2]辛烷（DABCO);質譜（ms);二甲胺基三氟化硫 (DAST);曱基第三丁基醚（MTBE);二亞苄基丙酮（Dba); N-羧基酸酐（NCA) ; 1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯（DBN); N-溴琥珀醯亞胺（NBS) ; 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7_ 烯（DBU) ; N·甲基吡咯啶酮（NMP) ; 1，2-二氯乙烷（DCE); 吡啶鏽氯鉻酸鹽（PCC) ; N，NL二環己基碳二醯亞胺 114314.doc -36- 200800923 (DCC);吡啶鏽重鉻酸鹽（PDC);二氯曱烷（DCM);丙基 (Pr);偶氮二羧酸二乙酯（DEAD);苯基（Ph);偶氮二羧酸 二-異丙酯（DIAD);每平方英吋磅（psi);二異丙基乙基胺 (DIPEA，Hunig，s鹼）；吡啶（pyr);二異丁基氫化鋁 (DIBAL-H);室溫（rt或 RT) ; Ν，Ν·二曱基乙醯胺（DMA);第 三丁基二甲基矽烷基或t-BuMe2Si(TBDMS) ; 4-N，N-二甲胺 基吡啶（DMAP);三乙胺（Et3N或TEA) ; N，N-二甲基甲醯胺 (DMF);三氟曱烷磺酸或CF3S02_(Tf);二甲基亞砜 (DMSO)、三氟乙酸（TFA) ; 1，Γ-雙-(二苯基膦醯基）乙烷 (dppe) ; 2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮（TMHD) ; 1，Γ-雙(二 苯基膦醯基）芴（dppf);薄層層析（TLC);乙酸乙酯 (EtOAc)、四氫呋喃（THF);二乙基醚（Et20);三甲基矽烷 基或Me3Si(TMS);乙基（Et);對-甲苯磺酸單水合物（TsOH 或 pTsOH);六曱基二矽烷胺鋰（LiHMDS); 4-Me-C6H4S02-或曱苯磺醯基（Ts);異丙基（卜Pr) ; N-胺基甲酸酯-N-羧酸 酐（UNC A);乙醇（EtOH)。習知命名包含字首的正（η)-、異 (i)-、第二（sec-)、第三（tert-)及新與烷基團連用時，具有 其慣用意義。（J· Rigaudy及 D· P. Klesney，iVomewc/aiwre Μ C/zemzsirjy, IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford) 〇 本發明化合物可藉下列所示且描述之說明性合成反應圖 所示之各種方法製造。用以製備該等化合物之起始物及試 劑一般獲自商業供應商，如Aldrich化學公司或藉熟知本技 藝者所知之方法依循文獻所述之程序製備，例如 and Fieserfs Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: 114314.doc -37- 200800923
New York, Volumes 1-21? L^Rock, Comprehensive
Organic Transformationsy 2 edition Wiley-VCH? New York 1999; Comprehensive Synthesis, B. Trost and I.
Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon， Oxford， 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon，Oxford 1984，vol· 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A. R. Katritzky and C· W· Rees (Eds) Pergamon，Oxford 1996，vol. 1-11； Bl Ovganic Reactions，Wiley & Sons: New York，1991， Volumes 1-40。下列合成反應圖僅說明若干方法，藉該等 方法可合成本發明化合物，且熟知本技藝者參考本申請案 中所含之揭示可對該等合成反應圖進行各種修正。 合成反應圖之起始物及中間物若需要可使用習知技術單 離及純化，包含（但不限於）滲透、蒸餾、結晶、層析等。 此等材料可使用習知方式特性化，包含物理常數且包含 (但不限於）質譜分光計、核磁共振分光計及紅外線分光 計。 除非另有相反說明，否則本文所樹脂反應係在惰性氛圍 中在大氣壓下於自約-78°C至約150 °C之反應溫度進行，更 好在約0°C至約125°C且最好且宜在約室溫（或周圍溫度）， 如約20°C。熟知本技藝者將可對各轉化確認最佳反應條件 而無須過度實驗。 雖然下列反應圖經常顯示特定化合物，但該反應條件僅 為舉例說明且可能適用於其他反應物。其他選擇的條件亦 114314.doc -38- 200800923 為眾所週知。下列實例之反應順序並不用以限制後述申請 專利範圍所述之本發明範圍。 本發明所涵蓋以及本發明範圍内之代表性化合物實例提 供於下表。下列該等實例及製備例係提供熟知本技藝者使 其更易於了解及操作本發明。其不應被認為是限制本發明 範圍，而僅僅是其說明性及代表性。 通常’本申請案中所用之命名係依據AUTONOMtm ν·4·0 ’ 一種用以產生IUPAC糸統命名之Beilstein協會電腦 φ 化系統。若所示結構以及對該結構所提供之名稱之間有矛 盾，則所示結構更具說服力。 表1 化合物 結構 名稱 ms mv 1-1 χοσψ: (S)-3-[3-(3-溴-苯氧基)-4-氯-节基]-5-甲基-4,5-二氫-1H- [ 1，2,4]三嗪-6-酉同 408 1-2 Br Η (S);[4-氣-3-(3,5-二漠-苯 氧基)-2-氟-节基]-5-甲基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三嗪- 6-綱 505 (M+H) 88.0- 91.5 1-3 Br Η (R)-3_[4_ 氯-3-(3,5-二溴-苯 氧基)·2ϋ基]-5-甲基-4,5’一氮-111-[1，2,4]三唤-6-酮. 505 (M+H) Ί52- 79.1 1-4 Η 2-[3-(3,漠·苯氧基)-4·氯-苄基]各甲基·4Η-[1，3,4]噁 二0秦-5-顚1 409 (M)+ 1-5 cNv：^yiHx CN Η 5-[6-氯 H3-((R)-5-曱 基-6-氧代-1，4,5,6·四氫-[I，2,4]三嗪-3-基曱基)苯 氧基]-間苯二甲腈 398 (M+H) 81.5- 100.0 114314.doc -39- 200800923 1-6 α H 2-[3-(3-溴-5-氯-苯氧基)-4-氯_2·氟-节基]-6-甲基-4Η-[1，3,4]σ惡二嗪-5-酮 463 (M+H) 163.3- 155.4 1-7 Br^〇6ngC 2·[4-氯-3-(3,5-二漠-苯氧 基)·2-氟·节基]-6-曱基-4Η-[1，3,4]噁二嗪-5-酮 507 (M+H) 174.2- 176.1 1-8 cnx^xVtX ίι H 3-氯·5-[6-氯-2- ^-3-(6-甲 基-5-氧代-5,6-二氫-4H_ [1，3,4]噁二嗪-2·基曱基)-苯氧基]-苄腈 408 (M+H) 166.6- 167.1 1-9 CNV：^X CN H 5·[6-氯-2-氣-3-(6-甲基-5_ 氧代-5,6-氫-4H-[1，3,4]噁 二嗪-2-基曱基)-苯氧基]-間苯二曱腈 399 (M+H) 60.9- 67J 1-10 BYJxtt〇 5-[4-氣-3-(3,5-二溴-苯氧 基)-2-氟基]-4,6,7-三氮 雜-螺[2.5]辛-5·烯各酮 515 (ESI) 90.0- 95.0 1-11 Br^CCXX^li〇e H 2-[3-(3-漠-苯氧基H-氯-苄基]-6,6-二甲基-411-[1,3,4]嗔二嗓-5-嗣 422 (ESI) - 1-12 Brxxmx H 2-[3-(3-溴-苯氧基)-4-氯-苄基]-6-乙基-4H-[1，3,4]噁 二口秦-5-_ 422 (ESI) - 1-13 cXC〇Xf H 3-[2-氯-5-(6,6-二甲基-5-氧代-5,6-二氫-4H-[1，3,4] 噁二嗪-2-基曱基)-苯氧 基]-节腈 369 (ESI) 94.1- 95.3 1-14 c^cocncc H 3-[2-氣-5-(6-乙基-5-氧代· 5,6-二氫·4Η-[1，3,4]噁二 嗪-2-基曱基)-苯氧基]-节 腈 369 106,1- 168.8 1-15 In h 3-氯-5-[6-氯-2-氣-3-((R)-5-曱基-6-氧代-1，4,5,6-四 氫-[1，2,4]三唤-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈 406 (M-H) 158.6- 159.9 1-16 CN H H6-氣-2-氟-3-((R)-5-曱 基-6-氧代-1，4,5,6-四氮-[1，2,4]三嗪-3-基曱基)-苯 氧基]-5-二氟曱基-节腈 422 H4314.doc -40- 200800923
1-17 1-18 1-19 1-20 1-22 1-23 1-24 1-25 1-26
CN
B
1-21
(S)-6-[3-(3-漠-5-氯-苯氧 基)斗氯-2-氟-节基]_4-甲 基-4,5-二氫-2H-嗒嗪-3-酮
f2hc
CN Η 3-氯-5-[6·氯-3-((R)-5-乙 基-6-氧代-1，4,5,6-四氫-[I，2,4]三嗪·3_基甲基)-2- 氟-苯氧基]-节腈 3-氯-5-[6-氯-2-氣-3-(5-曱 基-6-氧代-1，4,5,6_四氮-[1，2,4]三嗪-3-基曱基)-苯 氧基]-苄腈 3-二氟曱基-5-[2-氟-6-曱 基-3-((R)-5-曱基-6·氧代-1，4,5,6-四氫-[1，2,4]三嗪-3-基曱基)-苯氧基]-节腈 (S)-6-[3-(3-溴-苯氧基)-4-氯-节基]-4-曱基-4,5-二氫-2H-嗒嗪-3-酮 3-[2-氯-5-((S)-5-曱基-6-氧 代-1,4,5,6-四鼠-口答口秦-3-基 曱基)-苯氧基]-苄腈 3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-((S)-5·甲基-6-氧代-1，4,5,6-四 氫-嗒嗪-3-基曱基)·苯氧 基]-节腈 6-(4-氯-3-苯氧基-节基)-4,5-二氮-2Η-^β秦-3-酉同 3-[6->臭-2-氣-3-((R)-5-甲 基-6-氧代-1，4,5,6-四氮-[1，2,4]三嗪-3-基曱基)-苯 氧基]-5-二氟甲基-节腈 3-[6-〉臭-2-氣-3-((R)-5-曱 基-6-氧代-1，4,5,6-四氮-[1，2,4]三嗪-3·基曱基)-苯 氧基]-5-氯-苄腈 420 (M-H) 406 (M-H) 402 406 353 406 458 315 (M+H) 156.5- 157,2 148.2- 15L0 466 23L 5- (M-H) 233 450 1 78.2- (M-H) 179 114314.doc -41 - 200800923
1-27 CN H 3-氯-5·[6-氯-3-(5,5-二曱 基-6-乳代-1，4,5,6-四氮-[I，2,4]三嗪_3_基曱基)-2- 氟-苯氧基]-节猜 420 (M-H) - 1-28 CN H 3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(6-氧 代-1，4,5,6-四氫-[1，2,4]三 嗪各基曱基)-苯氧基]-节 腈 392 (M-H) 177.6^ 178 1-29 cK〇〇6nic CN H 3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(6-氧 代-5-三氣曱基-1，4,5,6-四 氫-[1，2,4]三嗪-3-基曱基)· 苯氧基]-苄腈 460 (M-H) 1-30 XC1 s 3-氯-5-[6-氯 H3-((R)-5-罗至基甲基-6-氧代-1，4,5,6-四氫-[1，2,4]三嗪-3-基甲基)_苯氧基)-节腈 422 (M-H) 112.5- 114 表2 化合物 結構 名稱 ms mp II-1 BrWXC Η 3 - [3 -(3 -溴-苯氧基)-4-氯-苄基]净甲基-1H-[1，2,4]三 嗪-6-酮 407 II-2 NCxxmX Η 3-[2-氯-5-(5-曱基-6·氧代-1，6-二氫-[1，2,4]三嘻-3-基 曱基)-苯氧基]-节腈 145.3- 145.8 II-3 Brxxmx Η 3-(3-(3-漠-苯氧基)-4-氯_ 苄基]-5-苯基-1H-[1，2,4]三 唤-6-嗣 59.8- 63.9 II-4 b^6〇^C 3-[4-氯-3-(3,5-二漠-苯氧 基)-2-氟-节基]-5-曱基-1H-[1，2,4]三嗪-6-酮 503 (M+H) 180.9- 183.3 II-5 NCx?r^aX CN H 5-[6-氯-2-氟-3-(5-曱基-6-氧代-1，6-二氫-[1，2,4]三 嗪-3-基曱基)-苯氧基]-間 苯二曱腈 396 (M+H) 194J- 197.4 114314.doc -42- 200800923 II-6 价八〇 JI ▲ χτ ]\^[β 3-漠-5-[6-氯-2-氣-3-(5-甲 ΤΤΤί 基-6-氧代-1，6-二氫-[1，2,4] 449 丨 n、A> 三嗪-3-基甲基)-苯氧基]- (M+H) CN Η 苄腈 3-芳烷基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三嗪-6-酮10可經由使α-醯 基胺基酸化合物11(其中X為0-烷基）環化而製備（Η· Neimhoeffer，” 1，2,4-三嗪及其苯并衍生物（1，2,4-Triazines and their Benzo Derivatives)” ，當代雜環化學
{Comprehensive Heterocyclic Chemistry) II; A. J. Boulton， vol· Ed. Pergamon Press: Oxford，1996，p. 561) o 反應圖1
因此，本發明化合物可為經由烷基亞胺酸鹽12(X=低碳 烷氧基）及α-胺基酯13之亞胺交換適宜的製備，獲得（1-烷 氧基-2-苯基-亞乙基胺基）-乙酸酯11。在-碳上具有多重 取代之α-胺基酯之可利用性對於將各種取代基導入三嗪酮 環上提供合宜之方法。使亞胺11與聯胺接觸，導致加成於 亞胺酸鹽碳上，且在酯碳處環化，獲得三嗪酮10。（Α. Kjaer，dck C/zem. 5^抓(^ 1953 7:1024-29)。所需之亞胺酸 酯係經由在酸存在下使相對應之腈與醇接觸而製備。或 114314.doc -43 - 200800923 者，可使（2_芳基-硫代乙醯基胺基）-乙酸酯15a直接環化成 15b(T· P. Andersen 等人.1983 39(20):3419-3427) 〇 3-苄基-1Η-[1，2,4]三嗪-6-酮16可經由使對應之4,5-二氫-111-[1，2,4]三嗪-6_酮與溫和之氧化劑例如次氣酸鈉接觸輕 易的製備。 反應圖2
17a: X = OEt 17b:X = NHNH2 17c:X=NHN=CHAr， 17d:X=NHNHCH2Ar' 18 step 6 I >
19a: R = CH2Ar 19b: R = H
Ar = 4-MeO-C6H4- R’=烧基、芳基、鹵烷基、氫、羥基烷 2-芳烷基-4H-[1，3,4]噁二嗪-5-酮19b可經由N-(2- i烷醯 基）)-N-芳烷基-Ν’-芳基乙醯基-醯肼18之分子内環化作用且 隨後移除氮原子上之芳烷基取代基而製備。4-甲氧基苄基 係經由以A1C13處理19a而移除，獲得19b。
反應圖3
Ai^COX
Et〇2 23 C>H OTf
2.TFA 20a: X = OH 20b: X = CH(C02R)2
6-芳烷基_4,5-二氫-2H-嗒嗪-3-酮22可自本技藝中習知且 可輕易製備之-酮酯21輕易的製備。本實例中所需之- 114314.doc -44- 200800923 酮-酯係經由係經由逐步添加丙二酸酯，接著以乙酸衍生 物23使活化之丙二酸酯碳烷化。使丙二酸酯脫氧化獲得 之-酮-酯暴露於聯胺中，使之有效環化，獲得22。 反應圖1-3中所述路徑所需之前驅物為3-苯氧基-苯基乙 酸（17a或對應羧酸）或3-苯氧基-苯基乙腈14。苯氧基取代 基及具有側鏈乙酸或乙腈之苯基環二者可視情況如申請專 利範圍中所述般取代，且符號R、R’、R1及Ar欲使反應圖 通式化成使此等位置均定義於申請專利範圍及說明書中。 二芳基醚之製備已被檢討過（J· S. Sawyer， Advances in Diaryl Ether Synthesis, Tetrahedron 2000 56:5045-5065)。導入（雜）芳基氧基醚經常可經由直接sNAr 置換反應在經離去基及陰電性取代基取代之芳基環上而達 成。具有陰電性取代基之氟芳基化合物已知對軟性親核基 (soft nucleophile)的親核性作用相當敏感。氟取代基通常 明顯的比其他鹵素取代基更易改變。雖然硬性親核基（hard nucleophile)如水及氫氧化物無法置換氟化物，但軟性親核 基如酚、咪唑、胺、硫酵及有些醯胺即使是在室溫下亦處 於容易置換之反應下（D. Boger等人·，Mei CTzem. Lett. 2000 10: 1471-75; F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group VCH Publishers，New York，NY 1991)。代表為28及 3 la之酚可以 適宜經取代之芳基氟化合物處理，獲得二芳基醚（如下 述）。 芳基醚亦可經由使經取代之苯晒酸及盼經Cu(OAc)2催化 114314.doc -45- 200800923 性縮合有效的製備（D. A· Evans 等人·，Zeii. 1998 39:2937-2940^ D. Μ. T. Chan^A., Tetrahedron Lett. 1998 39:2933-2936)。該方法亦適用於酚如28及31a。具有 各種其他取代基之苯_酸可廣泛獲得。 或者，亦已提出以Cu(I)鹽類合成Ullmann二芳基醚之變 化（J.-F. Marcoux等人·，J. dm. Chem. Soc· 1997 119:10539-540; E. Buck等人，Org. Ze"· 2002 4(9):1623-1626)或已 報導把-催化之偶合程序（G· Mann等人J.」所· C/zem·〜亡·， 1999 121:3224-3225)。熟習本技藝者將了解最佳程序將隨 著欲偶合之芳基環上取代基之性質與位置而變，且偶合可 用之條件並不需過度實驗即可確定。 反應圖4
1步驟4 27e: X = C02Et
許多可用之各種經取代之3-羥基苯基乙酸（或其前驅物） 均為外購且可用於製備本發明化合物。已經使用利用視情 況取代之3-烷氧基-甲苯化合物以製備乙酸（或乙腈）側鏈之 另一路徑。4-氯-3-羥基-苯基乙酸乙酯（28)係由1-氯-2-曱 氧基-4-甲基-苯（26)，經由苄基溴化作用（步驟1)且以氰化 114314.doc -46- 200800923 鈉置換溴原子（步驟2)而製備。使腈水解（步驟3及4)且在標 準條件下脫甲基’獲得28。ΒΒι*3或Lil/a"三曱基0比咬調節 之脫甲基作用為使曱基醚轉化成對應酚之有效技術。芳基 醚之加入係經由先前所述方法之一達成。芳基氟化物之置 換在&供適且雨驅物下已被證明有效。或者，盼及芳基麵 酸之偶合將獲得二芳基醚。 4-氯-2-氟-3-苯氧基-苯基乙酸化合物（反應圖5)可經由自 1-氯-3-氟-2·甲氧基_4_甲基苯（3〇a)起始，利用包括以NBS 及AIBN之苄基溴化作用、氰化物置換、腈之水解及羧酸 之醋化作用之順序製備，依與反應圖4中所述類似之反應 順序獲得3 0 e。 反應圖5
步驟1 步驟2 步驟3 步驟4 步驟5
〇2Et 1-31a: R = H l_^31b:R=芳基 步驟S |
30a: R = Me 30b:R = CH2Br 30c:R = CH2CN 30d:R=CH2CO2H 30e:R = CH2CO2Et 或者’ 2-氟取代之化合物之合成可利用氟原子之容易置 換’自氟芳系化合物達成。以鹼金屬酚酸鹽處理^^三 氣-4-硝基-苯（32)以良好立體選擇性產生3•氟基之置換，獲 得33a(反應圖6)。以經由丙二酸第三丁基酯乙基酯脫保護 形成之破陰離子處理33a，導致丙二酸酯33b之立體選擇性 導入’其係進行第三丁酯之酸催化水解且經脫羧酸作用， 獲得33c。依類似方式，以氰基-乙酸第三丁酯置換丙二酸 114314.doc -47- 200800923 第三丁基酯乙基酯，經水解且脫羧酸作用後獲得乙腈 33d。導入苯氧基及乙酸（或乙腈）基團後，可使4-位置處之 石肖基輕易轉化成其他取代基。使硝基取代基還原獲得 34a，其可經歷Sandmeyer條件，以導入溴34b或氯34e取代 基。溴取代基可與二烷基鋅進一步反應（Negishi偶合），獲 得以34c及34d列舉之4-烷基-3-芳基氧基-2-氟-苯基乙酸化 合物。 有機鋅函化物或二烷基鋅與i芳烴及芳基三氟曱烷磺酸 酯之Negishi偶合為將院基附接於芳烴之有效方法。該反應 係經鈀Pd(0)催化，且鈀較好與包含Pd(dppf)Cl2及 Pd(dppe)Cl2之雙齒配位基配位（J. M. Herbert LWi· 2004 45:817-819)。典型上該反應係在惰性非質子溶 劑中進行且通常的醚溶劑包含二噁烷且宜為DME及THF。 該反應通常在升溫下操作。 反應圖6
35a: Rn = CHCCO^^CO^t 35b:R" = CH2C02Et
步驟9 或者，使丙二酸第三丁基酯乙基酯或氰基-乙酸第三丁 I14314.doc -48- 200800923 醋反應獲得加成物之立體異構物之混合物，其中在i-位置 35a(或對應之乙腈）之氟置換佔優勢。u比例之異構物約 為2:1 ’且可藉矽膠層析使化合物分離。使35a水解或脫羧 酉夂化獲侍本基乙酸35b ’其為導入芳基醚及Sandmeyer-型化學之有效受質。 本發明化合物可依各種口服投藥劑型及载劑調配。口服 投藥之劑型可為錠劑、包衣錠劑、藥片、.硬質及軟質明膠 膠囊、溶液、乳液、糖漿或懸浮液。本發明化合物可有效 以其他投藥路徑投藥，其他投藥路徑中包含持續投藥（靜 脈點滴）、局部非經腸胃投藥、肌肉内、靜脈内、皮下、 經皮（可包含滲透促進劑）、頰内、經鼻、吸入及栓劑投 某叙佳之投藥方式通常為使用適宜之每日劑量攝取之口 服投藥’其可依據疾病之程度及病患對成分之反應調整。 、本發明化合物以及其醫藥上可用之鹽與及_或多種習知 賦型劑、載劑或稀釋劑一起可形成醫藥組合物及單位劑型
之形式。醫藥組合物及單位劑型可包括習知比例之習知成 分，含或不含額外活性化合物或成分，且單位劑型可含有 任㈣宜之與所欲日劑量範圍相等之有效量之活性成分。 二合物可以固體使用，如錠劑或充填膠囊、半固 、、持續释出之調配物或液體如溶液、懸浮 =甘m純㈣詩口服；或為直腸或陰道投藥用 才王剑形式，或非經腸胃使用之殺菌 ’、 含有約驗約95%活性化合物（咖）==:般製劑將 欲包含活性化合物之固態與液態調 “1”或’’劑型" 两者，且熟習本技 114314.doc -49- 200800923 藝者應了解活性成分可存在於不同製劑中， 又目標器官咬 組織及所需劑量及醫藥動態參數而定。 / 至於本文所用之名詞"賦型劑"係指用於製備醫藥組人物 之化合物，通常為安全、無毒且不為生物學或其他所:期 望’且包含獸醫用途以及人類醫藥用途可接受之賦型巧 本文所用之名詞”賦型劑”包含一種或一種以上之該^型 * 劑。 1 名詞化合物之"醫藥可接受性鹽”意指醫藥可接受性且帶 • 有原化合物所需醫藥活性之鹽。該鹽包含：(1)與無機酸如 鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、填酸等形成，或與有機酸如 乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、特戊酸、乳 酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石 酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基）苯甲酸、桂皮 酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2·乙烷-二磺酸、2· 經基乙烧續酸、苯石黃酸、4-氯苯磺酸、2-萘石黃酸、4-甲苯 磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2·2·2]-辛-2_烯-1_羧酸、葡 _ 糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂 基硫酸、葡糖酸、榖胺酸、羥基萘酸、水揚酸、硬脂酸、 • 黏康酸等形成之酸加成鹽；或（2)當原化合物中存在之酸性 • 質子以金屬離子例如驗金屬離子、驗土金屬離子或銘離子 置換所形成之鹽；或與有機鹼如乙醇胺、二乙醇胺、三乙 醇胺、胺基丁三醇、Ν-甲基葡糠胺等之配位體。Ν-醯基磺 醯胺具有酸性質子，其可被提供與有機或無機陽離子形成 鹽0 114314.doc -50· 200800923 較佳之醫藥可接受性鹽為由乙酸、鹽酸、硫酸、甲烷碏 馬來酸、磷酸、酒石酸、擰檬酸、鈉、鉀、鮮、鋅及 鎂形成之鹽。應了 、 斤有有關醫藥可接受性鹽均包含該酸 加成鹽之本文定羞夕、〜 我之〉谷劑加成形式（溶劑化物）或結晶形式 (多晶型）。 σ =製劑包含粉劑、㈣I、藥丸、膠囊、藥囊、栓劑及 可分散之細顆粒。gj體載劑可為—或多種亦可作為稀釋 d 口周味劑、浴解劑、懸浮劑、黏合劑、保存劑、錠劑崩 解d或包囊材料之物質。粉劑中，該載劑一般為細分散固 體’其為與微細分散之活性成分混合物。錠劑中，該活性 2分一般以適當比例與具有必要黏合能力之載劑混合且壓 貝成所而形狀及大小。適宜載劑包含（但不限於）碳酸鎂、 硬脂酸鎖、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、凝膠、 K蓍勝、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低溶點壤、可可 奶油等。固型製劑，除了活性成分以外，可含有著色劑、 调味劑、安定劑、緩衝劑、人造及天然甜味劑、分散劑、 增稠劑、溶解劑等。 液體調配物亦適於口服投藥，包含液體調配物，包含乳 液、糖漿、酊劑、水溶液、水性懸浮液。該等包含固型製 劑’其欲在使用前迅速轉化成液體製劑。乳液可製備成溶 液例如於含水丙一醇中之溶液或可含乳化劑如印構脂、山 梨糖醇酐單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可藉由將活性成分 溶解於水中並添加著色劑、調味劑、安定劑及增稠劑而製 備。水性懸浮液可藉由將微細分散之活性成分與黏性物質 114314.doc -51- 200800923 如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、缓甲基纖維素納及 其他悉知之懸浮劑一起分散於水中而製備。 本發明化合物可調配用於非經胃腸投藥(如藉注射例如 丸劑注射或連續灌注）且可呈安瓶、預填充針筒、小體積 灌注之單位劑型或多劑量容器劑型並添加有保存劑。該等 組合物可採用於油性或水性載體中之懸浮液、溶液或乳 液，例如於含水聚乙二醇中之溶液。油性或非水性载劑、 稀釋劑、溶劑或載體包含丙二醇、聚 旰取乙一醇、植物油（如 橄欖油）及可注射有機酯（如油酸乙酯 } J 3有调配劑如保 存劑、濕潤劑、乳化或懸浮劑、 片』女疋及/或分散劑。或 者，遠活性成分可呈粉狀形式，藉由 稭由权鹵固體的殺菌分離 或糟由自溶液凍乾而獲得，而在 朴 在便用刖以適宜載體如殺 囷、無熱源之水復水。 本發明化合物可調配為栓劑供投藥。首先溶解低炼點蠟 =㈣甘油醋或可可奶油之混合物且將活性成分例如藉 搜拌均勻分散。接著溶化之均質物倒人合宜大小模具中， 使其冷卻並固化。 本發明化合物可調配用於陰道内投藥。本技藝中已知適 宜者為除了活性成分料含有例如載劑之子宮托、棉塞、 乳霜、凝膠、膏劑、泡沫劑或噴霧劑。 土 若需要，調配物可以腸句右制 衣製備適用於使活性成分持續 或受控制地投藥。例如，士机ηπ # j如本發明調配物可調配為經皮或皮 下藥物輸送裝置。該等輪读备 輸运糸統在需要持續釋出化合物時 U及在病患對療程的順應性 、置要性時尤其有利。經皮輸 H4314.doc -52- 200800923 送系統中之化合物經常附接至皮膚黏附固體擔持體。相關 化合物亦可與滲透促進劑組合，如Az〇ne(i_十二烷基氮雜 環庚烧·2·_)。持續#出之輸i^統藉手術或注射經皮下 插入該皮下層中。皮下植入物包囊該化合物於脂質可溶膜 内，如矽氧橡膠或生物可降解聚合物如聚乙酸。 與醫藥載劑、稀釋劑及賦型劑一起之適宜調配物述於 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin編輯，Mack出版公司，第l9版，East〇n， • PennSylVania。熟知調配的科學家可在說明書教示内修飾 該調配物，以提供數種用於特定投藥路徑之調配物，而不 造成本發明組合物不安定或折損其治療活性。 使本發明化合物改質至於水或其他載體中更穩定例如可 能藉些微改質易於完成（鹽調配、酯化等），其為本技藝所 悉知。熟知本技藝者亦充分了解可修飾投藥路徑及特定化 合物之投藥療程以管理本發明化合物之醫藥動力學於病患 中達最大效益。 _ 本文所用名詞"醫藥有效量，，意指於個體中減少病徵所需 之量。該劑量將於各特定例中調整至個體需求。該劑量可 在廣範圍變化，視數種因素而定，如欲治療疾病之嚴重 性、病患年齡及一般健康狀況、病患所被治療之其他醫藥 史、投藥路徑及形式及所牵涉醫藥處方者的偏好以及經 驗。就口服投藥而言，於單一療法及/或組合療法中，曰 劑量在約0.01至約100毫克/公斤體重/天應適宜。較佳之曰 劑量介於每天約〇·1至約500毫克/公斤體重之間，更好〇1 114314.doc -53 - 200800923 至約100毫克/公斤體重且最好10至約10毫克/公斤體重之 間。因此，對70公斤病患投藥而言，劑量範圍應在每天約 7¾克至0.7克之範圍。曰劑量可以單一劑量或以分成多次 劑量投藥，一般為每天1至5次投藥。通常，治療先以小劑 里開始，其小於化合物之最佳劑量。隨後，逐漸小量增加 劑里直至對個別病患達到最佳效果為止。治療本文所述疾 病之該項技藝者將可在不需過度實驗下且倚賴個人知識、 經驗以及本申請案的揭示，而探知對既定疾病及病患之本 發明化合物的治療有效量。 本^明具體例巾，活性化合物或鹽可與其他抗病毒劑組 口才又藥，如核苷逆轉錄酶抑制劑、其他非核苷逆轉錄酶抑 制或HIV蛋白酶抑制劑。當活性化合物或其衍生物或鹽 $其他抗病毒劑組合投藥時，該活性可超過原化合物。當 口療為、、且合療法時，此等投藥可同時或相 Μ投藥。本文利之，，同時投藥,，包含在相同時間或不同 守1技…、亥等藥劑。同時投與兩種或多種藥劑可藉由含兩 種或夕種活性成分之單一調配物達成或藉實質上同時投與 兩種或多種劑型與單一活性劑而達成。 應了解本文有關治療擴展至預防以及治療既有病況，且 動物的/π療包含治療人類以及其他動物。再者，本文所用 之HI:感染之^療亦包含治療或預防與Ηιν感染有關或受 其5周玲之疾病或病況或其臨床病徵。 該醫藥製劑較好呈單位劑型。此劑型中，製劑係次分成 含適當量活性成分之單位劑量。單位劑型可為分裝製劑， 114314.doc -54- 200800923 含區隔里製劑之該分裝如分裝錠劑、膠囊及於小瓶或安瓿 内之粉劑。又，該單位劑型可為膠囊、錠劑、藥囊或藥片 本身，或其可為適當數量之任何該等分裝劑型。 實例1 (幻-3-[4-氯|(3,5-二漠.苯氧基）j氟4基甲基乂5_ 二氳 _1H-[1，2,4]三嗪-6-酮（1-3)及 5_[6_ 氯-2_ 氟 _3 ((幻-5 甲 基-6-氧代-1，4,5,6-四氫-[1，2,4]三嗪-3-基曱基）_苯氧基]_間 苯二甲腈（1-5)
步驟1-將第三丁氧化鈉（0·76克，i當量）一次添加於含 3,5-一溴苯酚（4〇，2_〇克，7.9毫莫耳）之無水THF(16毫升） 溶液中。使溶液冷卻至，且經由針筒滴加2,3,4_三氟硝 基苯（32，〇_91毫升，1當量）。使溶液升溫至尺7，攪拌隔夜 且倒入水中。混合物以Et〇Ac萃取且以水、鹽水洗滌合併 114314.doc -55- 200800923 之有機液，且以硫酸鎂脫水。經過濾且蒸發，獲得3 26克 (100%)41a之油，其缓慢結晶。 步驟2-無水Cs2C〇3(10.5克，12當量）添加於含4ia(ii〇 克，27毫莫耳）及氰基乙酸第三丁酯（4·2克，當量）之無 水DMF(ll〇毫升）溶液中。使溶液加熱至9(rc歷時儿，冷卻 至RT且倒入濃氫氧化銨溶液中。水層以EtAOc/己烧（1:1) 萃取’且以水及鹽水洗滌合併之有機液。蒸發揮發物獲得 約15克之紅色油。將該油溶於二氯乙烧（丨3 5毫升）中，且添 _ 加TFA(6·8毫升）。使溶液加熱至回流歷時3 h，且冷卻至 RT。移除揮發物，且將剩下之油分溶於dcm及水中。水 層以DCM萃取，且以NaHC〇3及鹽水洗滌合併之萃取液。 粗產物經Si02層析，以EtOAc/己烷梯度（20至60% Et0Ac) 溶離純化，獲得9·0克（84%)41b之油。 步驟3-使含41b(0.80克，1·8毫莫耳）、鐵粉（〇·44克，4.2 當量）及NH4C1(0.42克，4.2當量）之EtOH(3.7毫升）及 Η2〇(3·7毫升）懸浮液加熱至9〇°C歷時12 h。使溶液冷卻至 籲 RT且經CELITE®過濾，且以EtOAc洗滌過濾墊。合併之有 機液以水、鹽水洗滌，且經脫水（MgS04)。使揮發性物蒸 ’ 發，獲得〇·68克（91%)相對應苯胺之棕色油。 - 在60°C下且維持在Ar氣體中，將亞硝酸第三丁酯（3.72毫 升’ 2當1)添加於含CuCl2(4.21克，2當量）之無水 MeCN(39毫升）懸浮液中。於45分鐘内滴加含苯胺（6.26 克，15·7毫莫耳）之MeCN(39毫升）溶液。使溶液在60°C下 再攪拌10分鐘，接著冷卻至〇°C。反應以10% HC1(5毫升） 114314.doc -56- 200800923 、、冬止反應。將水加於反應混合物中，且以EtOAc萃取溶 液。合併之有機萃取液以水、鹽水洗滌且經脫水 (MgS〇4)。使揮發性物蒸發且經Si〇2層析，以Et〇Ac/己烧 梯度（5至20% EtOAc)溶離純化，獲得2.7克（40〇/〇)白色固態 42a 〇 步驟4-經烘箱乾燥之圓底瓶中注入腈42<2 68克，64毫 莫耳）且该瓶中以&吹拂。於該瓶中添加無水甲苯（18毫升） 及無水乙醇（0.432毫升，7.66毫莫耳）。使溶液冷卻至〇。〇 且使HC1氣體通入溶液中丨5分鐘，同時以沖洗該瓶。將 /合液搶封且在-1 〇 C儲存36 h。此期間自溶液沉澱出所需產 物。收集白色固體且以無水乙鱗洗滌，且在高度真空中乾 燥，獲得2.77克（84%)白色固態42b，其可不需任何進一步 純化使用。 步驟5-經烘箱乾燥之圓底瓶中注入42b(1〇〇毫克，〇.2毫 莫耳）及L-丙胺酸乙酯鹽酸鹽（28毫克，〇·2毫莫耳）。混合 物中充以氬氣且懸浮於無毫升）中。於該懸浮液 中添加ΤΕΑ(30·5微升，〇·22毫莫耳）且使混合物在4〇t：攪拌 12 h。接著以DCM(15毫升）稀釋溶液，且以水（5毫升）及鹽 水（5¾升）洗滌。真空濃縮有機層，且將不穩定之亞胺“立 即溶於EtOH(l毫升）中。添加聯胺單水合物（85%於水中， 28微升，0_2毫莫耳）且使混合物在a氣體中於回流下加熱 2h。使反應混合物冷卻，以扮〇^稀釋且依序以水毫 升）及鹽水（5毫升）洗滌。有機層經脫水（MgS〇4)、過濾且真 空濃縮。粗產物經Si〇2管柱層析，以DCM/Me〇H梯度溶離 I14314.doc -57- 200800923 純化’獲得69毫克（68%)Ι·3之白色發泡體。 步驟6-於經烘箱乾燥之圓底瓶中注入13(^4毫克，〇3〇 毫莫耳）、Zn(CN)2(50毫克，0.43毫莫耳）及pd(PPh3)4(88毫 克’ 76毫莫耳）。混合物中充以氬氣且懸浮於無水dmf( 1.5 宅升）中。使混合物在氬氣中及8〇〇c下加熱2 h。使反應混 合物冷卻至RT，且以1:1己烷/Et〇Ac(25毫升）稀釋且以水 (1〇毫升）洗滌。有機相以鹽水（5毫升）洗滌，經脫水 (MgSCU)、過濾且真空濃縮。粗產物經si〇2層析，以dcm/ MeOH梯度溶離純化，獲得11〇毫克（9ι%)白色固態。 (8)-3-[4-氯-3-(3,5-二溴_苯氧基）-2-氟_苄基]-5-甲基-4,5- 二氫-1H-[1，2,4]三嗪-6-酮（1-2)係經由實例1之程序製備， 但在步驟5中以D-丙胺酸乙酯之HC1鹽代替L-丙氨酸乙酯之 HC1 鹽。 3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-((R)-5-甲基-6_ 氧代-1，4,5,6-四氫-[1，2,4]三嗪-3-基甲基）苯氧基]-苄腈（1-1 5)係以實例1之程 序製備，但步驟1中以3-溴-5-氯苯酚代替3,5-二溴苯酚， 獲得2-(3-溴-5-氯-苯氧基）-3,4-二氟_1_硝基_苯，其可如該 實例中所述般轉化成1-15。 3-氯 _5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代 _l，4,5,6-四氫-[1，2,4] 三嗪-3-基甲基）-苯氧基]-苄腈（1-18)係依與Li 5相同之方式 製備，但在步驟5中以D-丙胺酸乙酯之HC1鹽代替L-丙胺酸 乙酯之HC1鹽。 3 -氣- 5-[6-氯-3-((R)_5_ 乙基 _6_ 氧代- i，4,5,6_ 四氫-[1，2,4] 二嗪-3-基甲基）-2-氟-苯氧基]-苄腈（1-17)係以實例1中之程 114314.doc -58 - 200800923 序製備，但在步驟5中以L-2-胺基丁酸乙酯HC1代替L-丙胺 酸乙酯HC1。 實例2 5-[4-氯-3-(3，5 -二漠、-苯氧基）-2-氟-苄基]-4,6，7-三氮雜_ 螺[2·5]辛-5-烯-8-酮（1-10)
1-10 將亞胺酸酯44(0.145克，0·29毫莫耳）及丨·胺基-環丙烷羧 )
酸乙酯（0.048克，0.29毫莫耳）懸浮於DCM(1.1毫升）中，且 維持於氮氣中。滴加TEA(44微升，1·ι當量）且使混合物在 3 5°C下攪拌。5h後，使溶液冷卻至rt，以dcM稀释，以 鹽水洗滌，且經脫水（NazSCU)。蒸發揮發性物且不需進一 步純化下使用該亞胺酸酯產物。將該亞胺酸酯溶於 EtOH(1.4^升）中，且添加聯胺（5 4微升，4當量）。使溶液 回流2 h ’冷卻至RT，且以EtOAc稀釋。有機層以鹽水洗 條’經脫水（MgS〇4)且濃縮。粗產物經8丨〇2層析，以
EtOAc/己烧梯度（20%至80% EtOAc)溶離純化，獲得〇·ΐ2克 (81%)白色發泡體狀1-10。 實例3 3-[6-氯-2-氟-3-((R)_5_ 甲基·6-氧代 _i，4,5,6_ 四氫·[12,4] 三嗪-3-基甲基）-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈（Ιβ16) 114314.doc -59- 200800923
步驟1-將BBr3(29.1毫升之1·0 Μ的DCM溶液，29.1毫莫 耳）緩慢添加於維持在-78°C及N2之含45a(2.5克，11.62毫莫 耳）之無水DCM(25毫升）溶液中。使有機溶液升溫至RT， 攪拌2 h且倒入冰中。混合物以DCM(100毫升）萃取，且以 H2O(50毫升）及鹽水（50毫升）洗蘇有機層。蒸發溶劑，且使 剩餘油在Si02上以EtOAc/己烷梯度（0%至20% EtOAc)溶離 快速層析純化，獲得所需之苯酚。在氬氣中於含該苯酚之 吡啶（10毫升）溶液中缓慢添加乙酸酐（0.6毫升，6.33毫莫 耳）。2h後，移除揮發性物，獲得乙酸3-溴-5-甲醯基-苯基 酯（45b，1.02克，40%)。 步驟2-在NALGENE®瓶中於氮氣下，將DAST(1.02毫 升，7.69毫莫耳）添加於含乙酸3-溴-5-甲醯基-苯基酯 (45 b，1·1克，4.52毫莫耳）之DCM(5毫升）溶液中。添加 EtOH(0.013毫升，0.23毫莫耳）且使混合物攪拌16h。接著 將反應混合物緩慢添加於飽和NaHCO3水溶液中。停止產 生氣泡後，添加DCM(50毫升），且使層分離。有機層以鹽 水（30毫升）洗滌，且以無水MgS04脫水。移除溶劑獲得黃 114314.doc -60- 200800923 色油，且將其置於THF(15毫升）及1120(4毫升）之混合物 中。添加LiOH單水合物（474毫克，11·3毫莫耳），且使反 應混合物在RT下攪拌2 h。接著將溶液滴加於5% HC1水溶 液（50毫升）中，且以EtOAc(3x30毫升）萃取混合物。合併之 有機溶離份以鹽水（30毫升）洗滌且經脫水（MgS04)。蒸發 揮發性物，獲得油狀物，使之在矽膠（0%至25% EtOAc/己 烷）上經快速層析純化，獲得800毫克（79%)3-溴-5-二氟甲 基苯酚（46)。 步驟3-5-如實例1之步驟1及2中所述般進行46與2,3,4·三 氟-硝基-苯之連續縮合並添加氰基乙酸第三丁酯。如實例1 步驟3中所述般進行硝基之轉化，獲得48a。 步驟6-使HC1氣體通入含48a(1.25克，3.20毫莫耳）、 EtOH(7毫升）及甲苯（30毫升）之冷卻溶液（5°C )中歷時1 h。 使所得溶液蒸發至乾且以Et20使殘留物分散，獲得0.82克 (54%)48b。 步驟7-將ΤΕΑ(0·265毫升，1.91毫莫耳）添加於含48b(0.82 克，1.73毫莫耳）、D-丙胺酸甲酯鹽酸鹽（0.97克，6.93毫莫 耳）及DCM(20毫升）之混合物中。在RT下攪拌2h後，加水 使反應混合物終止反應。分離有機相，經脫水（MgS04)且 蒸發。將殘留物溶於EtOH(20毫升）中，且添加80%聯胺水 合物（4.08毫升，69_32毫莫耳）。使反應混合物在90°C攪拌 14 h，接著冷卻且真空蒸發。將殘留物溶於EtOAc中，以 鹽水洗滌，經脫水（MgS04)且蒸發，獲得0.60克（73%)49之 發泡體。 114314.doc -61 - 200800923 步驟8-將含49(0.60克，1·26毫莫耳）之DMF(2毫升）溶液 添加於含 Zn(CN)2(0.10 克，0.88 毫莫耳）、Pd(0)(PPh3)4 (0.04克，0·25毫莫耳）之DMF(20毫升）圓底瓶中。使反應在 90°C下及氬氣中攪拌48 h。使反應混合物冷卻且蒸發至 乾。將粗殘留物溶於EtOAc中，以鹽水溶液洗滌，經脫水 (MgS04)且蒸發。粗產物經Si02層析，以MeOH/DCM梯度 (2% 至 5% MeOH)溶離純化，獲得0.15 克（28%)I-16 : mp 173.2-174.8〇C ; ms (M+H)=423。 ⑩ 實例4 3-二氟甲基氟-6-甲基-3-((R)-5-曱基-6_氧代-1，4,5,6-四氩-[1，2,4]三〇秦-3-基甲基）-苯氧基]-节猜（1-19)
步驟1-使含50a、甲氧化鈉（1當量）及DMF之溶液在RT下 及N2大氣中攪拌隔夜。真空移除揮發性溶劑且使殘留物分 114314.doc -62- 200800923 溶於Et2〇及水中。有機相以5% NaOH、水及鹽水洗滌，經 脫水（MgS04)、過濾且蒸發，獲得5〇b。 步驟2-在30分鐘内於冷卻至_78。〇且維持於氬氣中之含 50b(60克，0.2256莫耳）及無水玢⑷“升）之溶液中滴加卜 BuLi(100毫升，0.2482莫耳，2_5 Μ於己烷）。使黃色溶液 在-78°C下攪拌20分鐘。於該反應混合物中以15分鐘滴加 無水DMF(19^升，248.2毫莫耳），且使反應在·78〇c下攪 拌10分鐘，接著移開冷卻浴，且使反應於3〇分鐘内升溫 至-30 C。將反應槽置於冰_水浴中且升溫至_1〇〇c。將混合 物緩慢添加於冰冷卻之飽和NH4C1水溶液（4〇〇毫升）中。分 離有機層且以玢2〇萃取水相三次。合併之萃取液以水洗 滌，經脫水（MgSCU)、過濾且蒸發，獲得油狀物，靜置時 會固化。使粗產物經Si〇2層析，以己烷/Et〇Ac梯度（3至 EtOAc)溶離純化，獲得$ 1。 步驟3-如實例3步驟9中所述般以Zn(CN)2、pd(pphA(〇) 及DMF進行51之氰化，獲得52a。 步驟4-在氮氣中將DAST(21 〇4毫升，519毫莫耳）添加於 在NALGE^甑中之含52&(151克，肩毫莫耳^dcm(1〇〇 毫升）溶液中。添加EtOH(〇 〇13毫升，〇·23毫莫耳），且使 混合物攪拌16 h。接著將反應混合物緩慢添加於飽和 NaHC〇3水溶液中。停止產生氣泡後，添加〇(^(5〇毫升） 且使層分離。有機層以鹽水（3〇毫升）洗滌且以無水MgS〇4 脫水。移除溶劑且使粗產物在矽膠（0%至10% EtOAc/己烷） 上經二次快速層析純化，獲得白色固態52b。 114314.doc -63- 200800923 步称5-將醚52b溶於冰醋酸及48%HBr水溶液中，且使溶 液加熱至120°C。40 h後，移除揮發物且加熱至8(rc，並 使殘留物冷卻至RT。使殘留物分溶於水（1〇〇毫升）及dcm (3x250毫升）中。合併之萃取液以H2〇(50毫升）、NaHC03水 >谷液（2x50^升）、鹽水（5〇毫升）洗滌且經脫水（MgS〇4)。移 除溶劑獲得53。 步驟6-於烘箱乾燥之圓底瓶中注入53(9〇7克，54毫莫 耳）及無水THF(90毫升）。使溶液於氮氣中冷卻至〇〇c，且 於數分鐘内緩慢添加第三丁氧化鈉（527克，55毫莫耳）。 使澄清黃色溶液在0。〇下攪拌1〇分鐘。在氮氣中於另一經 烘箱乾燥之圓底瓶中加入35b(l3.148克，54毫莫耳），且添 加無水THF(90毫升）。在1〇分鐘内經針筒將該溶液緩慢添 加於維持在0°C之酚酸鈉溶液中。在rt下攪拌隔夜後，將 反應緩慢倒入冷卻之飽和KHSO4水溶液（1 〇〇毫升）中且以 EtOAc (2x200*升）萃取二次。合併有機層且以鹽水（1〇〇毫 升）洗條。>谷液經脫水（MgS〇4)、過濾且真空濃縮。經由使 粗產物溶於熱的Et2〇(100毫升）中，添加己烷（5〇毫升）且餘 存於冰箱中數小時而再結晶。過濾沉澱物，獲得丨3克棕色 固體。》辰縮滤液且經Si〇2層析以EtOAc/己烧溶離純化，獲 得10克黃色固態54a。合併產物及沉澱物且如上述般使混 合物再結晶’獲得20克（94%)白色固態54a。 步驟7-於圓底瓶中組合雙-芳基醚54a(16.36克，41·5毫莫 耳）、鐵（9·732克，174毫莫耳）及Nh4C1(9 322克，174毫莫 耳）且懸浮於EtOH(70毫升）及水（70毫升）中。使懸浮液加熱 1143I4.doc -64- 200800923 回流2.5 h，冷卻至RT且經CELITE®過濾。CELITE®濾餅以 EtOAc重複洗滌。合併濾液且以鹽水洗務，經脫水 (MgSCU)、過濾且真空濃縮。粗物質經si〇2層析，以 EtOAc/己烷溶離純化，獲得14.2克（93%)白色固態54b。 步驟8-於500毫升圓底瓶中注入cu(II)Br2(2.62克，11.7 宅莫耳）及LiBr( 3.052克’ 35.2¾莫耳）。混合物以無水氬氣 沖洗歷時20分鐘。於其中添加MeCN(150毫升）且在50°C下 攪拌20分鐘，直到固態顆粒均勻分散為止。於該懸浮液中 添加亞硝酸第三丁酯且持續攪拌5分鐘，隨後一次添加含 54b(4.27克，11·72毫莫耳）及MeCN(40毫升）之溶液。使所 得混合物在70°C下擾拌1 h。使反應混合物冷卻至，且 以5% HBr水溶液（10毫升）終止反應。溶液#Et〇Ac(2〇〇毫 升）稀釋且以水（100毫升）及鹽水（50毫升）洗滌。有機層經 脫水（MgS〇4)、過濾且真空濃縮。粗物質經si〇2層析，以 EtOAc/己烷溶離純化，獲得2.6克（52%)白色固態54c。 步驟9-於經烘箱乾燥之圓底瓶中注入溴化物54c(3〇克， 7毫莫耳）及Pd(dppf) CH2C12 (572毫克，〇·7毫莫耳）。混合 物以氬氣沖洗歷時15分鐘。於固體中添加無水thf(3 5毫 升）二甲胺基乙醇（0.14毫升，1.4毫莫耳）及二甲基鋅（11 M 於曱苯，12.7¾升，14毫莫耳）。使所得混合物升溫至65艺 歷時10分鐘’接著冷卻至5(TC。i ，使反應混合物冷 卻至RT且添加於飽和NHWl水溶液（1〇〇毫升）中。以 EtOAc(15〇t升）萃取混合物，接著有機層以水（1〇〇毫升）及 鹽水（50毫升）洗滌。有機層經脫水（Mgs〇4)、過渡且真空 114314.doc -65- 200800923 濃縮。粗產物經Si〇2層析，以EtOAc/己烷溶離純化，獲得 2.3克（90%)白色固態54d。 3- 一氟甲基-5-[2·敦-6-曱基-3_((R)_5-甲基_6_氧代 1，4,5,6·四氫-[1，2,4]三嗪-3-基甲基）-苯氧基]•苄腈（1_19)係 自54d，經由以溶於含水THF中之LiOH使54b水解而製備， 獲得55，其可經由實例9中所述之程序轉化成M9，但於步 驟1中以甘胺酸甲酯代替L-丙胺酸甲酯。 實例5 3-[4-氯-3-(3,5-二溴·苯氧基>2-氟-苄基甲基_1H_ [1，2,4]三嗪-6-酮（Π-4)及 5·[6-氯-2-氟-3-(5-甲基 _6-氧代 _ 1，6-二氫-[1，2,4]三嗪-3-基甲基苯氧基]_間苯二甲腈（ιι_5)
步驟 2 Γ~ Π-4:Χ = Βγ l~^n-5：X = CN 步驟1-於圓底瓶中加入^以實例i，253毫克，〇5毫莫耳） 且懸浮於·氫氧化納水溶液（2毫升）中^使懸浮液冷卻至 0 C且添加-人氣酸鈉水溶液（6 wt%，8〇7毫克，〇 65毫莫 耳）。使溶液升溫h。將反應倒人已^至 pH 7.0之填酸鹽緩衝液(20毫升）之快速授掉溶、液中。所得 混合物以應c(刚毫升)萃取，且以鹽水(ι〇毫升)洗務萃 取液，經脫水(MgS04)、過濾且真空濃縮。粗產物經叫 管柱層析，以EtOAc/己、除i洽#μ , 況梯度 >谷離純化，獲得丨5〇毫克 (60%)白色固態II-4。 114314.doc • 66 - 200800923 步驟2-經烘箱乾燥之圓底瓶中注入11-4(138毫克，0.27毫 莫耳）、Zn(CN)2(48 毫克，0.41 毫莫耳）及 Pd(PPh3)4(62 毫 克，54微莫耳）。混合物以氬氣沖洗，接著懸浮於無水 DMF (2·7毫升）中。使混合物在80°C及氬氣中加熱2 h。使 反應混合物冷卻至RT且以1:1己烷/EtOAc(25毫升）稀釋， 且以水（10毫升）洗滌三次。有機相以鹽水（5毫升）洗滌，經 脫水（MgSOO、過濾且真空濃縮。粗產物經si〇2層析，以 DCM/MeOH梯度溶離純化，接著在以〇2(^^011/0。]^1)上經 藝 製備性TLC，獲得17毫克（15%)白色固態π_5。自該反應分 離出副產物3-溴-5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代_1，6-二氫_ [1，2,4]三嗪-3-基甲基）-苯氧基]_苄腈（π·6)。 (S)-6-[3-(3-溴-5-氯-苯氧基）_4-氯-2-氟_苄基]_4_甲基_ 4,5-二氫-2H-嗒嗪-3-酮（Π-1)係以實例5步驟i中所述之程序 製備，但以1-1代替1-2。 3-[3-(3->臭·苯氧基）_4_氯-节基]_5-苯基.七，^]三嗪-6，（ΙΙ·3)係以實例5步驟1中所述之程序製肩，但步驟5中 1-2以3-[Μ3-漠-苯氧基）+氯_节基小5_苯基 [1，2,4]三嗓冬酮（其如實例j所述般製備），以2_苯基甘胺酸 甲酯代替丙胺酸乙酯。 3_[2氣·5_(5_ 甲基 _6-氧代-1，6·二氫-[1，2,4]三嗪 _3_ 基甲 基）_苯氧基]-节腈（Π-2)係以實们步驟6中所述之程序製 備。 實例6 ⑻-3例3-演苯氧基)_4_氯1基]_5甲基_4,5_二氣. I14314.doc -67- 200800923 [1，2,4]三嗪-6_ 酮（I-l)
Μ
步驟1-將含2-氯-5-甲基-苯紛（4·〇克，28·06毫莫耳）、3-溴-苯基_酸（11.3克，2.0當量）、4埃分子篩（20克）及 Cu(OAc)2(5.6克，1當量）之混合物懸浮於無水DCM(250毫 升）中。添加TEA(19.6毫升，5當量），且使空氣以氣泡簡 單通入反應混合物。24 h後，使反應混合物經CELITE®過 濾且依序以10% HC1、水及鹽水洗滌濾液。蒸發揮發性物 質，獲得5.0克（54%)油狀56，且使之經Si02層析且以己烷 溶離純化。 步驟 2-使含 56(4.78 克，16.1 毫莫耳）、ΝΒ8(2·66克，〇·95 當量）、ΑΙΒΝ(120毫克，0.075當量）及CC14(70毫升）之溶液 加熱至80°C。將額外80毫克AIBN添加於反應混合物中。3 h後，使混合物冷卻且經si〇2墊過濾，且以dcm洗滌。蒸 發揮發物，獲得油狀物，使之溶於Et〇H(8〇毫升）及 MeCN(15耄升）中。於反應混合物中添加氰化鈉（3·9克，5 114314.doc -68- 200800923 當量）’且使懸浮液擾拌16 h。使溶液經以Et〇Ac溶離之
Si02過濾。移除揮發物，且使剩餘之物質經⑽層析，以
EtOAc/己烷梯度（0%至25% Et〇Ae)溶離純化，獲得^“克 (69%)57 〇 步驟3-(S)-3-[3-(3-漠-苯氧基）_4_氯_节基]_5_甲基_4,5_二 氫·1Η-[1，2,4]三嗪-6-酮（M)係以實例丨之步驟4及5之程 序，自57製備。 步驟4-在N2氣體中，於含57(0·42克，ι·3毫莫耳）、無水 甲苯（7毫升）之溶液中添加Et〇H(0.09毫升，1.2當量），且 使HCl(g)氣體通入反應混合物歷時1〇分鐘。使溶液在ye 下靜置隔夜。使反應混合物冷卻至〇。〇且添加無水Et20(25 毫升）。過濾、該冷卻溶液，且將收集之亞胺酸酯溶於 &0(15毫升）中。使溶液加熱至50°c歷時6 h。接著使混合 物冷卻且以EtOAc萃取。合併之萃取液經脫水（MgS04)、 過濾且蒸發，獲得0.34克（71%)58a。 實例7 2-[3-(3_ 溴-苯氧基）-4-氣-苄基]-6-甲基-411-[1，3,4]噁二 嗪-5-_ (1-4) ' 114314.doc -69- 200800923 12 3 iKCt -¾. 驟驟驟 步步步
• 如實例6所述般製備[3-(3-溴-苯氧基）-4-氣-苯基]-乙酸乙 酉旨5 8a 〇 步驟1-於含58a(585毫克，1.40毫莫耳）及聯胺（85%於水 中，1.8毫升，49毫莫耳）之混合物中添加EtOH(5.5毫升）。 使溶液回流加熱4 h且真空濃縮。粗產物以10毫升MeOH再 結晶，獲得370毫克（65%)白色固態58b，其可不需任何進 一步純化使用。 步驟2-於含58b(360毫克，0.88毫莫耳）之EtOH(5.9毫升） ® 懸浮液中添加對-甲氧基苯曱醛（0.11毫升，0.93毫莫耳）且 使所得混合物維持於Ar中且於回流下加熱2 h，接著冷卻 ‘至RT。反應混合物以乙醚（20毫升）稀釋且在0°C下儲存。 • 24 h後，收集沉澱物且乾燥，獲得417毫克（90%)白色固態 58c 〇 步驟3-在N2下於含58c(414毫克，0.79毫莫耳）及TFA(1.3 毫升）之冰冷溶液中經針筒添加Et3SiH(0.25毫升，1.6毫莫 耳）。使溶液在0°C下攪拌1 h，真空濃縮且再溶於乙醚（10 114314.doc -70- 200800923 毫升）中。混合物以水（10亳升）、飽和NaHC〇3水溶液（10毫 升）及鹽水（5毫升）洗滌。有機相經脫水（MgS〇4)、過滤且濃 縮。粗產物經Si〇2層析，以MeOH/DCM梯度溶離純化，獲 得400毫克（96%)白色固體58d。 步驟4-在N2氣體中’於含58d(223毫克，〇·42毫莫耳）及 無水二噁烷（4.2毫升）之溶液中添加2-氯-丙醯氯（46微升， 0.46毫莫耳），且使反應混合物在rt下檀拌1 h。真空濃縮 混合物，再溶於DCM(20毫升）中且以鹽水（5毫升）洗滌。溶 液經脫水（MgSCU)、過濾且真空濃縮，獲得256毫克（98%) 澄清油狀59，其可未經任何進一步純化使用。 步驟5-在N2氣體中，以針筒於一分鐘内，於含59(256毫 克’ 0.41毫莫耳）及無水MeCN(4.1毫升）之溶液中添加 DBU(62微升，0.41毫莫耳）。使溶液在化丁下攪拌} h，接著 倒入飽和NH4C1(10毫升）水溶液中，且以Et〇Ac(60毫升）萃 取。有機層以鹽水（5耄升）洗滌，經脫水（MgS04)、過遽且 真空濃縮，獲得240毫克（99〇/〇)白色固態60。 步驟6-以Ar沖洗經烘箱乾燥之圓底瓶，且注入噁二嗪酮 60(240毫克，0.41毫莫耳^Alcl3(22〇毫克，ι·6毫莫耳）。 於其中添加苯甲醚（4.0毫升），且使溶液在氬氣中及化丁下攪 拌18h。反應以5% HC1水溶液（25毫升）終止反應且以 EtOAc(60毫升）萃取。有機層以鹽水（1〇毫升）洗滌，經脫水 (MgS〇4)、過濾且真空濃縮。粗產物經Si〇2層析，以 Me〇H/ 0(：]^溶離純化，獲得190毫克（99%)白色固態1-4。 依實例7中所述程序，但於步驟4中以2-氯丁醯氯代替2- 114314.doc -71- 200800923 氯丙醯氯而製供？ Π，3,4Ρ惡二成 氧基Μ·氯·节基]+乙基-4H- 1?.禾'5·酮（1_12)〇如實例1步驟7所述般，铖由工_ 12之氰化作用製 又、，’工甶1 I 備 3-[2-虱-5-(6-乙基 _5_氧代 _5,6_二 [1，3,4^二嗪_2_基甲基）·苯氧基腈（1_14)。 ^ 依貝例7中所述程序，但於步驟4中以2冬 溴代替2-氯丙醉翥 甲基-丙觚 二甲某4ΗΠ (3务苯氧基）冰氯一节基]-π 一甲土 吋1，3,4]噁二嗪。 所述般，經由Μι之氛化作用製備叩会 ， 土 _5·乳代 _5,6_ 二氳-4Η·[1，3.4]噁二唪 _2_基甲 基）-苯氧基]-节腈（1_13)。 蚕2基甲
62 類似地製備2-[3-(3·漠_5_氯-苯氧基）-4-氣-2-氣_节基]_6_ 甲基4H [1’3,4]嚼二嗪_5_酮（1_6)。依實例！步驟卜4所述程 序，但於步驟1中以3_溴·5.氣苯盼代替3,5-二溴苯酴，且 於步驟2中以丙二酸第三丁基醋乙基醋代替氰基乙酸第三 丁醋’製備[3-(3冬5_氯-苯氧基M-氯·2_氟苯基]_乙酸乙 酉曰士只例1步驟7所述般，經由1-6之氰化作用製備3_ 氣5 [6氯2-氟_3_(6_甲基_5_氧代_5,6_二氯·4η_⑴3〆]。惡二 嗪基甲基）-苯氧基]-苄腈〇8)。 依與1 6及Ζ:8相同方式，但如實例1步驟1之可獲得[4-氯-3 ( ’ /臭苯氧基）_2_氟-苯基]•乙酸乙酉旨所述般使用3,5_ 一肩苯紛備2-[4-氯_3-(3,5.二漠_苯氧基>2_氣-节基卜 114314.doc -72- 200800923 6-甲基-4H-[1，3,4]嗔二。秦-5-酉同（1-7)及％卜氣氣_3_(卜甲 基-5-氧代-5,6_二氫_4ίΗ1，3,4]噁二嗪_2_基甲基）_苯氧基]_ 間苯一甲腈（1-9)。如實例7步驟4_6所述般將該酯轉化成工_ 實例8 (8)_6-[3-(3->臭-苯氧基）-4-氯·»节基卜4_甲基_4,5-二氫-2Η_ 嗒嗪-3-酮（1-20)及 3-[2-氯-5-((S)_5-曱基-6_氧代-1，4,5,6-四 氫-塔嗪-3-基甲基）_苯氧基]-苄腈（1-21)
步驟1_於含58a(2.80克，7.57毫莫耳）之EtOH(16毫升）溶 液中添加含NaOH(364毫克，9.09毫莫耳）之112〇(4毫升）溶 液。使溶液攪拌15 h，且真空移除EtOH。加水（30毫升）， 以Et2〇(20毫升）洗滌溶液，使溶液酸化至pH 1且以Et20萃 取。有機萃取液以鹽水洗滌且經脫水（MgS04)。使揮發物 蒸發，獲得2.36克（92%)63a。 步驟2_於含63a(1.86克，5.44毫莫耳）之無水THF(16毫升） 冰冷溶液中添加1，Γ-幾基二咪嗤（106克，6.5毫莫耳）。使 溶液攪拌1 h。於另一瓶中，將氯化異丙基鎂（8β17毫升於 Ε^Ο之2 Μ溶液，16·3毫莫耳）滴加於含丙二酸第三丁基酯 乙基酯（1.26毫升，8.17毫莫耳）之無水thf(10毫升）冰冷（〇 114314.doc -73- 200800923 c )溶液中。使含丙二酸酯之溶液加熱至45 〇c歷時45分 鐘，冷卻至RT，接著緩慢添加於醯基咪唑之冰冷溶液中。 使合併之溶液攪拌16 h，緩慢添加於10% HC1溶液中，且 以EhO萃取。合併之萃取液以鹽水洗滌且經脫水 (MgS04)。粗產物經Si02層析，以EtOAc/己烧梯度（〇%至 10%EtOAc)溶離純化，獲得 18u(76%)63b。 步驟3-於含63b(885毫克，2·01毫莫耳）之無水THF冰冷溶 液中添加NaH(88毫克，60%之礦物油懸浮液，2.21毫莫 耳）。1 5分鐘後，添加S_2_三氟曱基磺醯氧基_丙酸乙酯 (431微升，2.31毫莫耳），且使反應混合物升溫至111且攪拌 1 6 h。將反應混合物緩慢添加於〗〇G/❶JJC1中，且以別2〇萃 取。合併之有機液以鹽水洗滌且經脫水（Mgs〇4)。真空移 除揮發物，且將殘留物溶於TFA(8毫升）中並攪拌2h。真空 移除TFA，使殘留物懸浮於苯（1〇毫升）中，且加熱回流2 h。移除揮發物且使殘留物經si〇2層析，以Et〇Ac/己烷梯 度（0%至25% EtOAc)溶離純化，獲得所需之酮-酯。於含該 酮-S旨之EtOH溶液中添加聯胺（120微升，2.45毫莫耳），且 使混合物加熱回流2 h。使反應冷卻至RT，且真空蒸發揮 發物。使殘留物溶於Et〇Ac$，以水、鹽水洗滌，且經脫 水（MgS〇4)。蒸發揮發物，且使殘留物經Si02層析純化， 獲得430毫克（52%)二氫嗒嗪酮“ο ·· (Esi mS) (M+H)=407 〇 步驟4-使含^0(2；^毫克，〇·52毫莫耳）、Zn(CN)2(37* 克，〇·31毫莫耳）、Pd(PPh3)4(120毫克，〇 1〇毫莫耳）之無 I14314.doc -74- 200800923 水DMF(3毫升）溶液在n2大氣中加熱至8(Γ(：。使反應冷卻 至RT ’倒入2M NH4OH中，且以EtOAc萃取。合併之萃取 液以水、鹽水洗滌且經脫水（MgS04)。蒸發揮發物且使殘 留物經Si02層析，以Et〇Ac/己烷梯度（〇%至i〇〇%EtOAc)純 化’獲得 156 毫克（84%)I-21 : (ESI MS) (M+H)=3 54。
以實例8之程序製備（s)_6_[3_(3-溴_5_氯-苯氧基）-4-氯-2_ 氟-节基]_4_甲基_4,5-二氫-2H-嗒嗪-3_酮（1-23)及3-氣-5_[6-氯-2-氟-3-((S)-5-甲基-6_氧代-1，4,5,6·四氫-嗒嗪-3-基甲 基）-苯氧基]-苄腈（1-22)，但步驟1中以[3-(3-溴-5-氯-苯氧 基）-4-氯-2·氟·苯基]-乙酸乙酯代替58a。 實例9 3—[6-溴-2-氟-3-((R)-5 -甲基-6·氧代-1，4,5,6·四氫 三嗪_3_基甲基）-苯氧基二氟曱基-苄腈（^25)
步驟1-將ΤΕΑ(0·73毫升，5.25毫莫耳）添加於含D-丙胺酸 甲基鹽酸鹽（0.73克，5.25毫莫耳）、DCC(1.08克，5.25毫莫 耳）、HOBt(0.71克，5.25毫莫耳）、溶於DMF(5毫升）中之 64a(2.10克，5.247毫莫耳）之DCM(5G毫升）溶液中，且使混 合物在RT下及N2氣體中攪拌14 h。加水使反應混合物終止 反應。分離有機相，以鹽水洗滌，經脫水（MgS〇4)且真空 I14314.doc -75- 200800923 蒸發。使殘留物經Si〇2層析，以20% EtOAc/己烧溶離純 化，獲得0.90克（36%)灰白色固態64b。 步驟2-將含（R)64b(0.90克，1.91毫莫耳）、羅森氏試劑 (0.38克，95毫莫耳）之苯（30毫升）混合物置於乂大氣中且 在90°C下加熱14 h。使反應混合物冷卻至RT且蒸發至乾。 使粗產物經Si〇2層析以EtOAc/己烷梯度（5至20% EtOAc)溶 離純化，獲得0·56克（58%)油狀（R)64c。 步驟3-將聯胺水溶液（0.20毫升，3.30毫莫耳）添加於含 64c(0.56克，1·12毫莫耳）之二噁烷（30毫升）中且使混合物 在90°C下攪拌6 h，接著在RT下攪拌36 h。蒸發反應混合 物，且使粗殘留物經Si〇2層析以MeOH/DCM梯度（2至1〇〇/0 MeOH DCM)溶離純化，接著自IPA結晶，獲得〇·3〇克（55%) 白色固態Ι·25(0·30克，55%) : mp 183.7-185.8 0C; m/z=467 (MH+) 〇 實例10 6-(4-氣-3-本氧基-卡基）-4,5-二氫-211-塔嗓-3-_(1-24)
經由組合28(1.0當量）、苯_酸（25當量）、乙酸酮（li當 量）、4埃分子篩（1克）及CH2C12(25毫升）、ΤΕΑ(5當量），且 使所得混合物攪拌隔夜製備6_(4_氯_3_苯氧基_苄基）_2η_嗒 嗪-3-酮。添加額外苯_酸，且持續攪拌直到起始物消耗為 止。反應混合物經CELITE®墊過濾且以CHC13洗滌。蒸發 114314.doc -76- 200800923 合併之有機濾液。使粗產物經Si02層析，以己烷/EtOAc梯 度（0至25% EtOAc)溶離純化，獲得65。 將含15% TiCl3之HC1(12毫升）水溶液添加於含65(0_38 克’ 1.2¾莫耳）之MeCN( 16¾升）溶液中。使溶液加熱至50 °C歷時5 h，接著冷卻至RT且擾拌12 h。將混合物倒入10% NaOH溶液中且以EtOAc萃取。使粗產物經Si02層析，以 EtOAc/己烷梯度（50至75% EtOAc)溶離純化，獲得0.045克 (12%)白色固態 1-24(0.045 克，12%)。 _ 實例11 HIV逆轉錄酶分析：抑制劑IC5G之測定 在 96-孔 Mmipore Multiscreen MADVNOB50盤中使用純 化重組酵素及poly(rA)/oligo(dT)16模板-引子，以總體積為 50微升進行HIV-1 RT分析。分析構成分為50 mM Tris/HC卜 50 mM NaC卜 1 mM EDTA、6 mM MgCl2、5 μΜ dTTP、0·15 pCi [3H] dTTP，預先復性為 2·5 gg/ml oligo ((1丁）16之5 pg/ml poly (rA)，且某抑制劑濃度範圍於 ® 最終濃度為10% DMSO。添加4nM HIV-1 RT起始反應，且 在37°C下培育30分鐘後，添加50微升冰冷卻之20% TCA終 • 、 止，且使之在4°C沉澱30分鐘。對該盤抽真空收集沉澱 '物，且依序以3x200微升10%TCA及2x200微升70%乙醇洗 務。最後，使該盤乾燥且於每孔中添加2 5微升閃燦流體後 於Packard TopCounter中計算輻射活性。以抑制％對1〇§1〇抑 制劑濃度作圖計算IC50。 114314.doc •77· 200800923 表3 化合物編號 RT抑制作用IC50 (μΜ) 1-5 0.032 1-15 0.011 1-8 0.0136 1-23 0.0143 II-6 0.0325 實例12 •抗病毒分析 R. E. Pauwels^A. J. Virol. Methods 1988 20(4):309- 322所述之方法進行抗病毒分析。 表4 化合物編號 抗病毒分析EC50 (μΜ) 1-5 0.0122 1-15 0.0083 1-8 0.0046 1-29 0.0019 ΙΙ-2 0.0207
實例13 醫藥組合物 經由數種路徑投藥之標題化合物之醫藥組合物係如此實 例中所述般製備。 口服投藥用組合物（A) 成分 % wt./wt. 活性成分 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將各成份混合且以各約100毫克分配於膠囊中，一膠囊 約為每曰總劑量。 114314.doc •78- 200800923 口服投藥用組合物（B) 成分 % wt./wt. 活性成分 - 20.0% 硬月曰竣鎂 0.5% 乂聯羧甲基纖維素 納 2.0% 阻合諸成分且使用溶劑如甲醇造粒。接著使調配物乾燥 且以適宜打錠機形成錠劑（含約20毫克活性化合物）。 口服投藥用組合物（C) 晟分 η % wt./wt. 活性化合物 1.0 g 田馬酸 0·5 g 鼠化鈉 2.0 g 對-經基笨甲酸甲酯 0·15 g 對-羥基苯曱酸丙酯 0.05 g 顆粒糖 25.5 g 山梨糖醇（70%溶浚、 12.85 g 維膠（Veegum) Κ (Vanderbilt Co.) Tog~~" 調咮劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 ' 適量至100 ml 將該等成份混合形成口服投藥用懸浮液。 非經腸胃調配物（D) 成分 % wt./wt. 活性成分 0.25 g 氣化鈉 適量至造成等張 注射用水至 100 ml 將活性成分溶於一部份注射用水中。接著擾拌下添加足 H4314.doc -79- 200800923 里氯化鈉’形成等滲透壓溶液。以其餘水補充溶液至注射 用重里，經0.2微米薄膜過濾器過濾且在殺菌條件下裝 填。 栓劑調配物（F)
使該等成分熔化在一起且在蒸汽浴上混合，且倒 總重2.5克之模具中。 ,則述敘述或下列中請專利範圍中揭示之特點，以其特定 形式或精由執行所揭示功能之方式或達到揭示之結果之事 宜方法或製程可分開或以該特點之任何組合使 不同形式了解本發明。 前述本發明已藉舉例說明及實例詳細敘述，用於明瞭及 了=之目#。熟習本技藝者將了解可在附屬中請專利範圍 之祀圍内崎改變及改良1此，須了解上述敘述僅為％ :用而非限制用。因此本發明範圍應不是參考上面敘述決 定’但應參考以下附屬申請專利範圍，配合該申請專利範 圍所提出之對等全部範圍決定。 此申請案中引述之所有專利，專利申請案及公報就所有 目的而言全文併入本文供參考’參考程度至若個別專利、 專利申請案或公報個別被提及時之相同程度。 114314.doc -80·

Claims (1)

  1. 200800923 十、申請專利範圍： 1· 一種式I之化合物’
    其中 X1為 O、NR8 或 CH2 ; R1為氫、鹵素、Cm烷基或Cw烷氧基；
    R2為氫或鹵素； R3為視情況經一至三個獨立選自由C 1 - 6烧基、C 1 - 6鹵烧 基、c 3 - 8壤烧基、鹵素、乱基或瑣基所組成群組之取代 基取代之苯基； R4 為 A1 或 A2 ; R5及R6獨立為氫、Cmo烷基、Cw鹵烷基、羥基_Cl 6 烧基或視情況經1至3個每次出現均獨立選自由c1-6燒 基、C!.6燒氧基、C1-0鹵烧基、鹵素、經基、硝基及氰基 所組成群組之基所取代之苯基，或R5與R6 —起為 (CH2)n ; ^ R7為氫、烷基或苯基； R8為氫或Cl 6烷基； η為2至4 ;及其醫藥可接受性鹽。
    114314.doc 200800923 其中 X1為 Ο、NR8 或 CH2 ; R1為氫、鹵素或C1-6烷基； R為氧或_素；
    R為視情況經一至 基、鹵素或氰基所組成群組之取代基取代之苯基； R4 為 A1 或 A2 ; Cl-6鹵烷基、羥基-Cw 現均獨立選自由Cw烷 R5及R6獨立為氫、Cl_1G烷基、 烧基或視情況經1至3個每次出 土、c丨_6烷氧基、Cl_6鹵烷基或南素所組成群組之基取代 之苯基，或R5與R6—起為（CH2)n ; R7為氫、Cm烷基或苯基； R8為氫或CK6烷基； η為2至4 ;及其醫藥可接受性鹽。 3.如請求項1或2之式I化合物，
    其中 X1為 0、NR8 或 CH2 ; R1為氫、鹵素或匚^烧基； R2為氫或_素； R3為視情況經一至三個獨立選自由CK6烷基、Cw鹵烷 114314.doc 200800923 基、齒素或氰基所組成群組之取代基取代之苯基； R 為 A1 ; R及汉獨立為氫、Ci i〇烷基、Ci-6鹵烷基、羥基_Ci 6 院基或視情況經i至3個每次出現均獨立選自由Ci 6烷 土 κ燒氧基、C!-6肩烷基或鹵素所組成群組之基取代 之苯基，或R5與R6-起為（CH丄； R為氫或Cle6烷基； 口為2至4 ;及其醫藥可接受性鹽。 4·如請求項3之化合物，其中 X1為 0、NR8 或 CH2 ; Rl為氫、鹵素或C〗-6烷基； R為氫或_素； r3為視情況經一至三個獨立選自由Cl-6鹵烷基、鹵素 或氰基所組成群組之取代基取代之苯基； R4 為 A1 ; R5及R6獨立為氫、Cmo烷基、梡基或羥基-Cl6 烧基，或R5與R6—起為（CH2)2; r8為氫或Cle6烷基；及其醫藥可接受性鹽。 5·如請求項4之化合物，其中 X1為 0 ; !^為_素； R2為氫或鹵素； R3為視情況經一至三個獨立選自由鹵素或- 、 鼠基所組成 群組之取代基取代之苯基； 114314.doc 200800923 R4為 Al ; R及R6獨立為氫或Ci ig烷基；及其醫藥可接受性鹽。 6·如請求項5之化合物，其中 孤 X1為 〇 ; R1 為 ci ; r2為氫或F ; R為視情況經一至三個獨立選自由Br、C1或氰基所組 成群組之取代基取代之苯基； R4 為 A1 ; R及R6獨立為氫、甲基或乙基；及其醫藥可接受性 鹽〇 7.如凊求項3之化合物，其中 X1 為 NR8 ; R為氫、鹵素或Cb6烷基； R為氫或鹵素； . r3為視情況經一至三個獨立選自由Cl_6鹵烷基、鹵素 或氰基組成之取代基取代之苯基； R4 為 A1 ; 汉及汉獨立為氫、（^1-1〇烧基、（1!1-6鹵烧基、經基<1-6 烷基，或R5與R6—起為（CH2)2; R為氫；及其醫藥可接受性鹽。 8·如請求項7之化合物，其中 X1 為 NH; R為氫、Br、Cl或甲基； 114314.doc 200800923 R2為氫或F ; R3為視情況經一至三個獨立選自由CF2、Br、C1或氛 基所組成群組之取代基取代之苯基； R4 為 A1 ; R5及R6獨立為氫、甲基、CF3、CH2OH，或…及以一 起為（CH2)2 ;及其醫藥可接受性鹽。 9·如請求項3之化合物，其中 X1 為 CH2 ; R1為氫或鹵素； R2為氫或鹵素； R3為視情況經一至三個獨立選自由鹵素或氰基所組成 群組之取代基取代之苯基； R4 為 A1 ; R及R6獨立為氫或Ci·6烷基；及其醫藥可接受性鹽。 10·如、請求項9之化合物，其中 X1 為 ch2 ; Rl為氫或Cl ; R2為氫或F ; r3為視情況經一至三個獨立選自由Br、 、、 鼠基所組 成群組之取代基取代之苯基； R4 為 A1 ; R5及R6獨立為氫或甲基；及其醫藥可接受性鹽。 U·如請求項1或2之化合物， 114314.doc 2 200800923
    W7 ν、Λ> Η ① Α2 其中 R1為氫或鹵素； R2為氫或鹵素； R3為視情況經一至三個獨立選自由鹵素或氰基所組成 群組之取代基取代之苯基； R4 為 A2 ; R7為氫、燒基或苯基；及其醫藥可接受性鹽。 12. 如請求項11之化合物，其中 R1為氫或C1 ; R2為氫或F ; R3為視情況經-至三個獨立選自由&或氰基所組成群 組之取代基取代之苯基； R4 為 A2; R為甲基或笨基，及其醫藥可接受性鹽。 13. 如請求項鴻2之化合物及其醫藥可接受：鹽，該化合物 為： ⑻-3-[3-(3_漠-苯氧基）·4_氯-节基]-5-甲基·4,5·二氫· 1Η-[1，2,4]三嗪-6-酮； (S)_3_[4_氯·3_(3,5_二溴'苯氧基)-2-氟-苄基]·5-甲基_ 4,5-二氫·1Η-[1，2,4]三嗪酮； (R)_3_[4-氯_3_(3,5.二漠-笨氧基）_2_氣·节基甲基- 114314.doc •6- 200800923 4,5-二氫-1H-[1，2,4]三嗪 酮； 2-[3-(3-溴-苯氧基）-4-氯-苄基]-6-甲基 嗓-5-酮； 5-[6·氣-2-氟-3-((R)-5_ 甲基-6-氧代]，4,5,6_ 四氫 _ [1，2,4]三嗪-3-基甲基）苯氧基]-間苯二甲腈； 2-[3-(3-溴-5 -氯-苯氧基）-4 -氯-2 -氟-苄基甲基_4H_ [1，3,4]噁二嗪-5-酮； 2- [4·氣-3-(3,5-«一漠-本氧基）-2-氟-节基]·6_甲基_4h_ [1，3,4]噁二嗪-5-酮； 3- 氯-5-[6-氯-2-氟-3_(6-曱基 _5-氧代 _5,6_ 二氫 _4H-[1，3,4]噁二嗪-2-基曱基）-苯氧基μ苄腈； 5-[6-氯-2-氟-3-(6-甲基-5-氧代-5,6-氫-411-[1，3,4]11惡二 嗅-2 -基甲基）-苯氧基]·間苯二甲腈； 5-[4-氯-3_(3,5_二溴-苯氧基）-2-氟_苄基]_4,6,7-三氮雜-螺[2.5]辛-5-烯-8-酮； 2-[3-(3 -溴-本氧基）-4-氯-苄基]·6,6_二甲基 σ惡二嗓-5-酮； 2- [3_(3-溴-苯氧基）-4-氣-苄基]_6•乙基噁二 嗪-5-酮； 3- [2-氯-5-(6,6-二甲基-5-氧代 _5,6_二氫 噁二 17秦-2-基甲基）-苯氧基]-节腈； 3-[2-氯-5-(6-乙基-5-氧代 _5,6-二氫 _4Η-[1，3,4]噁二嗪 _ 2-基甲基）-苯氧基]-苄腈； 3-氣-5-[6-氯-2-氟-3-((R)-5_ 甲基 氧代-^^^四氫_ 114314.doc 200800923 [1，2,4]三嗪-3-基甲基）-苯氧基]-苄腈； 3-[6-氣-2-氟-3_((R)-5_ 甲基-6·氧代 _l，4,5,6-四氫_ [1，2,4]三嗪-3-基甲基）-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈； 3-氯-5-[6-氣-3-((R)-5-乙基-6-氧代 _1，4,5,6-四氫_ [1，2,4]三嗪-3-基曱基）-2-氟-苯氧基]-苄腈； 3-氯-5-[6-氣-2-氟-3-(5-甲基·6-氧代-1，4,5,6-四氫_ [1，2,4]三嗪-3-基甲基）-苯氧基]-苄腈； 3-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲基-3-((R)-5-甲基-6_氧代-1，4,5,6-四氩-[1，2,4]三嗪-3·基甲基）·苯氧基]·苄腈； (S)-6-[3-(3-漠…苯氧基）-4-氣-节基]-4-甲基-4,5-二氫-2 Η -。答 秦-3 - 3同， 3-[2_ 氯-5-((S)-5-甲基-6-氧代-1，4,5,6-四氫-σ荅嗪-3-基 曱基）-苯氧基]-苄腈； 3-氯-5-[6-氣-2-氟-3-((S)-5_ 曱基-6·氧代-1，4,5,6-四氫-塔嗓-3 -基曱基）-苯氧基]-节腈； (S)-6-[3-(3-漠-5-氣-苯氧基）_4_氣-2-氟-节基]-4-甲基-4,5-二氮-211-塔17秦-3-|同； 6-(4-氯-3-苯氧基-苄基）-4,5-二氫-2 H-塔嗪-3-酮； 3-[6-溴-2-氟 _3-((R)-5-曱基-6-氧代-1，4,5,6-四氫-[1，2,4]三唤-3-基甲基）-苯氧基]_5_二氟甲基-苄腈； 3-[6-溴-2-氟 _3-((R)-5-甲基 氧代-1，4,5,6-四氫-[I，2,4]三嗪-3-基甲基）-苯氧基]_5_氯-苄腈； 3-氯-5_[6-氯-3_(5,5-二甲基 _6_ 氧代 _1，4,5,6_ 四氫 _ [1，2,4]二嗪-3-基甲基）-2-氟-苯氧基卜节腈； 114314.doc 200800923 3 -氣- 5- [6 -氯-2-說- 3- (6氧代-1，4,5,6 -四氮-[1，2,4]三嗓-3-基甲基）-苯氧基]-苄腈； 3 -氣- 5- [6 -氣-2_氣-3-(6_氧代-5-三氣甲基-1，4,5,6-四氮-[1，2,4]三嗪-3-基甲基）-苯氧基]-苄腈； 3 -氯- 5- [6·氯-2 -氟-3- ((R) -5-經基曱基-6 -氧代-1，4,5,6_ 四氫-[1，2,4]三嗪-3-基甲基）-苯氧基]-苄腈； 3-[3-(3-漠-苯氧基）-4-氯-节基]-5-曱基-1H-[1，2,4]S^· 6:酮； 3·[2 -氯- 5- (5 -曱基-6-氧代-1，6 -二氯-[1，2,4]三0秦-3-基甲 基）-苯氧基]-苄腈； 3-[3-(3-溴-苯氧基）-4-氯-苄基]-5-苯基-1H-[1，2,4]三嗪-6-酮； 3- [4 -氣-3-(3，5-二漠-苯氧基）-2-氣-节基]-5 -甲基-1H_ [1，2,4]三嗪-6-酮； 5-[6 -氯-2-氟-3-(5 -甲基-6-氧代-1，6_ 二氫 ^[1,2,4]三 17秦-3-基甲基）-苯氧基]-間苯二曱腈；或 3-溴 _5-[6-氣-2-氟-3-(5-曱基-6-氧代-1，6-二氫-[1，2,4] 三嗪-3-基甲基）-苯氧基]-苄腈。 14·如請求項1或2之化合物及其醫藥可接受性鹽，係做為醫 藥之用途。 1 5 · —種請求項1至13中任一項之化合物及其醫藥可接受性鹽 用以製造供治療人類受免疫不全病毒（HIV)調節之疾病 之醫藥之用途。 16 · —種醫藥組合物，包括與至少一種醫藥可接受性載劑、 114314.doc -9- 200800923 稀釋劑或賦型劑預混合之請求項1至13中任一項之化合 物及/或其醫藥可接受性鹽。 17· —種製備如請求項i之化合物及其醫藥可接受性鹽之方 法’其中⑴R4為Al，X1為NR8，且Μ為氫，或（ii)R^ A2，且R3、R5、R6、R7及n係如請求項i中之定義，該方 法包括下列步驟： (i)使本基乙酸化合物Π在偶合劑存在下與胺基酸酯接 觸，產生III ;
    (π)使III與羅森氏（Lawess〇n,s)試劑接觸，獲得ιν;
    (iii)使IV與聯胺接觸，獲得其中…為AliX^NR8， 且R8為氫之式I化合物；及 (w)視情況使八丨氧化成A2，獲得其中…為八2之式^^之 化合物。 18·:種製備其中R4為Α1 ’ χ1為〇,且R3、R5、Rln係如請 求員1疋義之如凊求項丨之化合物之方法，該方法包括下 列步驟： ⑴使苯基乙酸或苯基乙酸酯IIa在偶合劑存在下與腙接 114314.doc 200800923 觸，獲得N-醯基醯肼V ;
    (ii)使N-醯基醯肼V與芳基醛接觸，獲得亞胺（Via)，接 著使Via還原，獲得N-醯基-Ν’-芳烷基-醯肼VIb ;
    (iii)使VIb與2-鹵基-烷醯基鹵化物及鹼接觸，獲得N-醯基-Ν’-芳烷基鹵基-醯基醯肼（Vila)，且使N-醯 基-Ν’-芳烷基·醯肼Vila環化，獲得4H-[1，3,4]噁二嗪-5-酮（Vllb);
    VIb -^
    (iv)使Vllb與A1C13接觸，使4H-[1，3,4]噁二嗪-5-酮脫苄 基化，獲得VIII : Vllb
    114314.doc -11 - 200800923 七、 指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    114314.doc
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