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TW200800910A - Derivatives of n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3yl)methyl]sulphonamide, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents

Derivatives of n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3yl)methyl]sulphonamide, their preparation and their application in therapeutics Download PDF

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TW200800910A
TW200800910A TW095124925A TW95124925A TW200800910A TW 200800910 A TW200800910 A TW 200800910A TW 095124925 A TW095124925 A TW 095124925A TW 95124925 A TW95124925 A TW 95124925A TW 200800910 A TW200800910 A TW 200800910A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
formula
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
TW095124925A
Other languages
English (en)
Inventor
Francis Barth
Christian Congy
Serge Martinez
Philippe Pointeau
Murielle Rinaldi-Carmona
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW200800910A publication Critical patent/TW200800910A/zh

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Description

200800910 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於N_[(l，5-二苯基-1H-吡唑-3-基）甲基]磺醯 胺之衍生物、其製備及其在治療上之應用。 【先前技術】 • 展現對CB i大麻素受體之親和力之二苯基吡唑衍生物顯 • 著地描述於專利 EP 0 576 357、EP 0 656 354及US 5 624 941 中。 φ 國際專利申請案WO 2005/073 197描述Ν-[1，5·二苯基-4- 甲基·1Η-Π比唑基）甲基]磺醯胺之衍生物，即CB!大麻素 受體之拮抗劑。 現已發現N-[(l，5-二苯基·1Η_吡唑_3_基）甲基]磺醯胺之 新穎衍生物，其擁有侷限於中樞及/或周邊水平之CB1大麻 素受體拮抗劑性質。 【發明内容】 本發明係關於符合式（I)之化合物：
其中： -R!表示 (C1-C4)烧氧 •未經取代或經獨立選自氣原子、羥基 112468.doc 200800910 基、（CrC4)烧硫基、苯氧基、三氣甲氧基、二氟甲氧 基、二氟曱硫基、三氟甲硫基之取代基取代一或多次 的（C1-C12)烧基； 未經取代或經獨立選自（C^CO烷基、（Ci-CU)烷氧基、 (CrC4)烷硫基、氟原子、羥基、三氟甲基、二氟甲 基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲 硫基之取代基取代一或多次的非芳族（C^C12)碳環 基； 經未經取代或經獨立選自（Ci-C4)烷基、（Ci-C4)烷氧 基、（C1-C4)烷硫基、氟原子、羥基、三氟甲基、二氟 甲基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟 甲硫基之取代基取代一或多次之非芳族（C^C12)碳環 基取代的甲基； 苯基、苄基、二苯甲基或二苯甲基甲基，其中各苯基 未經取代或經獨立選自鹵素原子、羥基、亞曱基二氧 基、氰基、硝基、（CVCU)烷羰基或Aik、OAlk、 S/OLAlk或0S(0)nAlk基團之取代基取代一或多次； 經選自啤咯基、咪唑基、吼啶基或比唑基之雜環基取 代之苯基’該雜環基未經取代或經一或多個獨立選自 鹵素原子或（CrC4)烷基之取代基取代一或多次； 經苯基或苯氧基取代之苯基，其中各苯基未經取代或 經獨立選自#素原子、羥基、亞甲基二氧基、氰基、 確基、(CVC4)烷羰基或 Aik、OAlk、S(0)nAlk 或 〇S(0)nAlk基團之取代基取代一或多次； 112468.doc 200800910 • °塞吩基、吱喃基、喔嗤基、嗟σ坐基、咪嗤基、吼洛基 或°比啶基，該基團未經取代或經一或多個獨立選自鹵 素原子、（Ci-CU)烧基、三氟甲基之取代基取代； •未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子、（C^Cd烧 基、二（Ci-C：4)烧胺基或三氟甲基之取代基取代之四氫 蔡基或奈基， •未經取代或經（CrCO烧基取代一或多次之2,3-二氫苯 幷呋喃基； •吲哚-2_基或1甲基吲哚-2-基； -R2表示氫原子、（C^CU)烷基或（CrCd烷基磺醯基； -R3表示氰基、羥基、（C!-C4)烷氧基、氰基甲基、羥基甲 基、（(VC4)烷氧基曱基、氟曱基、四唑基曱基、N-(甲 基）四唑基甲基、四唑基、N-(曱基）四唑基、c〇NR6R7 基、Cl^SCCOnCCVCO烷基、coor8基或 ch2nr6r7基； -R4及R5各獨立表示未經取代或經一或多個獨立選自鹵素 原子、未經取代或經氟原子取代一或多次之（Cl_C7)烷 基、OAlk、S(0)nAlk或0S(0)nAlk基團之取代基取代之 苯基； -R6及R7各獨立表示氫原子或（Ci-C4)烷基，或r6&r7連同 其所鍵結之氮原子構成選自未經取代或經（Ci-c4)烷基取 代一或多次的吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡 嗪基之雜環基； -R8表示（C1-C4)烧基； -η表示〇、1或2 ; 112468.doc 9- 200800910 -竭示未經取代或經氟原子取代一或多次之⑹罐 基。 式⑴化合物可含有一或多個不對稱碳原子。因此，其可 為對映異構體或非對映異構體形式。此等對映显構體 ' 非 對映異構體以及其混合物，包括外消旋混合物，、 明之部分。 式⑴化合物可呈酸加成鹽或驗形式。該等加成鹽形成本 發明之部分。 此等鹽係有利地以醫藥學上可接受之酸來製備，作可用 於純化或分離式⑴化合物之其他酸之鹽亦形成本發明部 分。 式⑴化合物亦可為水合物或溶劑合物形式，意即為與一 或多個水分子或與溶劑缔合或結合之形式。該等水合物及 溶劑合物亦形成本發明之部分。 【實施方式】 ”鹵素原子"意謂溴、氯、氟或碘之原子。 ”(C1-C4)烧基或個別（c丨_C7)烧基或（C丨-CJ烧基"意謂且 有-至四個碳原子或個別具有一至七個或一至十二個碳原 子之直鏈或支鏈燒基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基’、丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己 基、異己基、庚基等基團。 "經氣原子取代-或多次之心(:4)烧基"尤其意謂二氣甲 基、三氟甲基、二氟乙基、三I乙基。 "(C^C4)烷氧基"意謂具有一至四個碳原子或個別具有一 112468.doc 200800910 至五個碳原子之直鍵或支鍵烧乳基’例如甲氧其、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧 基。 "(C^-C：7)環烷基”意謂具有3至7個碳原子之環烧基，例如 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。 • ”四唑基"意謂四唑-1-基、四唑-2·基或四唑基。 更特定言之，本發明係關於符合式（I)之化合物： 其中： - R1表不 • (C1-C7)烧基； 未經取代或經（CrC4)烧基取代一或多次之（c3_c7)環院 基； •在碳環上未經取代或經（C1-C4)烷基取代一或多次之 (c3-c7)環烷基甲基； •未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子、（C1-C4)烷 基、（crc4)烧氧基、氰基、三氣甲基、三I甲氧基、 S(0)nAlk基、（CrC4)烷羰基、苯基之取代基取代的苯 基； _ •未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子、（(:1<4)烷 • 基、（C1_C4)烷氧基、三氟甲基之取代基取代之苄基； •噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、咪唑基，該等基 團未經取代或經一或多個獨立選自幽素原子、(CVC4) 烷基、三氟甲基之取代基取代； •未經取代或經一或多個獨立選自（Crc4)烧基、 112468.doc 200800910 c4)烷胺基之取代基取代之萘基； •未經取代或經（CkCO烷基取代一或多次之2,3-二氫笨 幷呋喃基； -R2表示氫原子或（C1-C4)烧基； -I表示氰基、羥基、（crC4)烷氧基、氰基甲基、羥基甲 基、（C1-C4)烧氧基甲基、氟甲基、四嗤基甲基、N-(甲 基）四唑基曱基、四唑基、N-(曱基）四唑基、c〇NR6R7 基、CH2S(0)nAlk基、COOR8基； R4及R5各獨立表示未經取代或經一或多個獨立選自虐素 原子、（CrC?)烧基、（Ci-C4)烷氧基、三氟甲基或 S(〇)nAlk基之取代基取代之苯基； • R6及I各獨立表示氫原子或（Cl_C4)烷基，或以及以連同 其所鍵結之氮原子構成選自未經取代或經（Cl_c4)烷基取 代一或多次的吡咯啶基、六氩吡啶基、嗎啉基、六氫吡 嗪基之雜環基； -仏8表不（C1-C4)烧基； • η表示〇、1或2 ; -Aik表示（C_rC4)烷基。 在根據本發明之式（I)化合物之中，之間區別在於： •式Ια化合物中R3為氰基； -式Ib化合物中113為羥基； -式Ic化合物中R3為（CVC4)烷氧基； -式Id化合物中R3為氰基甲基； -式IE化合物中R3為羥基曱基； 112468.doc -12· 200800910 -式If化合物中I為（CrC4)烷氧基甲基； -式Ig化合物中R3為氟甲基； -式IH化合物中R3為CH2S(0)nAlk基； -式IHfc合物中R3為CONR6R7基； -式Ij化合物中R3為COOR8 ; -式Ικ化合物中R3為四唑-5-基； -式II化合物中R3為N-(甲基）四嗤-5-基； -式Im化合物中R3為四嗤-5-基甲基； •式In化合物中R3為N-(甲基）四唾·5_基甲基； -式1〇化合物中R3為四唑·1-基甲基或四唑_2_基甲基； •式Ip化合物中R3為CH2NR6R7基； 基團Aik、Rg、R?及R8係如式（I)所定義。 在為本發明之目標的式（I)化合物中，較佳為以下狀況之 化合物，其中： -R!表示： •苯基、苄基、二苯甲基、二苯甲基甲基，其中各苯基 未經取代或經獨立選自鹵素原子、羥基、（c^-co烷 基、（C1-C4)烧氧基、亞甲基二氧基、氰基、石肖基、三 氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、三氟 曱硫基、二氟甲硫基、S(0)nAlk基、〇S(〇)nAlk基、 (CrCJ烷羰基之‘代基取代一或多次； •未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子、（CrC4)烷 基、三氟甲基之取代基取代之呋喃基； -$2表示氮原子或（Cl_C4)院基靖酿基， I12468.doc -13- 200800910 • R3表示氰基、羥基、（crc4)烷氧基、羥基甲基、(Crc4) 烧氧基甲基、CONR6R7基團、COOR8基團、四唑-1-基甲 基或四吐-2·基甲基，基團r6、R?、Rs係如式⑴所定 義； _ IU表示4_氯苯基、心甲氧基苯基或4_〇s〇2_Alk，Alk表示 未經取代或經氟原子取代一或多次之（Ci_c4)烧基； • R5表示2-氯苯基、2·溴苯基或2,4_二氣苯基； 其係呈酸加成鹽或鹼形式以及水合物或溶劑合物形式。 更特定言之，較佳為以下狀況之式（I)化合物，其中： -R!表示3·氯苯基、3_氟苯基、3,6-二氟苯基、2,6•二氟苯 基、3-甲氧基苯基、3_三氟甲基苯基、3·三氟甲氧基苯 基、节基、4-三氟甲基节基或2-三氟甲基_4•甲基呋喃 基； -R2表示氩原子； -R3表示氰基、甲氧基或二甲胺基羰基； -R4表示4-氯笨基、4-甲氧基或4-丙石黃隨氧基； -R5表示2,4-二氯苯基或2-氯苯基； 其係呈酸加成鹽或驗形式以及水合物或溶劑合物步式。 更特定言之，以下化合物為較佳者·· _ >H[5-(4-氣苯基）-4-氰基·1_(2,4_二氯笨基）_1H“比嗤 基]甲基卜3-氰基苯磺醯胺； -N_{[5-(4-氣苯基）·4_ 氰基·1-(2,4-二氯苯基)_lH_n比唑-% 基]曱基卜3·三氟苯磺醯胺； -N-{[5-(4-氣苯基）-4-氰基-1-(2,4_二氯笨基)_ΐΗ_σ比唑·% -14- 112468.doc 200800910 基]甲基}-2-三氟甲氧基苯磺醯胺； -^1-{[5-(4-氯苯基）-4-氰基-1-(2,4-二氯苯基）-111-1：比嗤-3- 基]曱基卜3 -甲氧基苯磺酿胺； -Ν·{[5-(4-氣苯基）-4·氰基-1-(2,4·二氣苯基）-1Η^比唑-3- 基]曱基卜3·氯苯磺醯胺； -Ν-{[5-(4 -氣苯基）-4 -氣基-1-(2_氯苯基）-1 Η-σ比嗤·3 -基]甲 基}-3 -氣苯續S蓝胺， -Ν·{[5·(4·氣苯基）_4_ 鼠基-1-(2 -氯苯基）_1Η-σΛσ；^-3·基]甲 基}-2 -敗苯續酸胺， -Ν·{[5·(4-氯苯基）-4•氰基-1-(2-氯苯基）-1Η-吼唑-3-基]甲 基}-2-三氟甲氧基苯石黃酿胺； -Ν-{[5-(4-甲氧基苯基）-4-氰基-1-(2,4-二氯苯基）-1Η-ϋ比 唑-3-基]甲基}-3,5-二氟苯磺醯胺； -Ν-{[5-(4-丙磺醯基氧基苯基）-4-氰基-1-(2,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-3-基]甲基}_3,5·二氟苯磺醯胺； -Ν-{[5-(4 -氯苯基）-4-甲氧基1-(2,4-二氯苯基）_111-17比0坐_ 3-基]甲基}-3 -氯苯石黃隨胺； -5-(4-氯苯基）-3-({[(3-氯苯基）磺醯基]胺基}曱基）-1-(2,4-二氯苯基）甲基-1H_吡唑-4-甲醯胺； -N-{[5-(4-氣苯基）_4_ 泉基-1-(2,4·二氯苯基）-111-17比 °坐·3_ 基]甲基}-1-苯基曱磺醯胺； -Ν·{[5-(4-氯苯基）-4·氰基·1·(2,4_ 二氯苯基）-111-吼唑-3-基]甲基}-5 -甲基- 2-(三氧甲基）吱鳴-3-石黃酸胺； 其係呈酸加成鹽或鹼形式以及水合物或溶劑合物形式。 -15- 112468.doc 200800910 根據本發明，式⑴化合物可根據一種方法來，該方法特 徵在於：式（II)化合物：
(其中R_2、R4、R5係如式（I)化合物所定義且R，3表示心或心 辄驅體，）在驗存在下且在-溶劑中與Ri係如式（1)化合物 所定義且Hal表示_素原子之式邮喻的姐氣反應。 若可行，則使所獲式（III)化合物：
A -R 2 S 2
NIR
;N m (其中R，3為R3或R3前驅體，）轉化為式(1)化合物。 視情況使式（I)化合物轉化為其酸加成鹽之一。 表添C3m基之式⑴化合物亦可藉㈣自熟f此項 技術者已知的方法之方法自R2表示氯原子之對應式(ι)化合 物來製，。在該等方法中，吾人可提及藉由鹵烧進行烧基 化、在還原介質中藉由_行還原胺化或藉由醯基氣化物 進行醯化繼而進行還原。 112468.doc -16- 200800910 R2表示（CrCd烷基磺醯基之式⑴化合物亦可使用熟習此 項技術者已知之方法藉由取似2為氫原子之式⑴化合物的 方式來製備。 "R3前驅體”意謂根據本發明可容易地轉化為取代基心之 基團。 根據本發明之方法，式（„)化合物與磺醯齒之偶合反應 係在諸如一乙胺或一異丙基乙胺之驗的存在下，在諸如二 氯甲烧或四氫吱读之溶劑中且於介於室溫與溶劑回流溫度 之間之溫度下來進行。 接著可使由此獲得之式⑴化合物自反應混合物中分離且 藉由典型方法（例如藉由結晶或層析）來純化。 在式（ιΕ)化合物之狀況中，基團R，3，即1前驅體，表示 (四氫派喃基氧基甲基）-CH2〇THp基團。 式（Illbis)化合物： CH2OTHP (2 \_/CH2-N.S〇2.R1 I (Illbis)
Rs 係由根據本發明之方法所獲得，接著在酸介質中使其水解 以產生R3為羥基甲基之式化合物。 式（Ic; Rs^C^C4)烷氧基）之化合物藉由脫烷作用（例如藉 由BB]*3或HBr之作用）可用於獲得式（Ib; R3=〇H)之化合物。 使用熟習此項技術者已知之適當處理，使羥基甲基轉型 以獲得具有各種涵義之式（11)至（1幻之化合物。 112468.doc •17- 200800910 可 式（IK; Rs=四唑基)及（IM; Rf四唑基甲基）之化人物，、 自式（Ia; R3=CN)及（ID; R3=CH2CN)之化合物來製備 ' 式（II)中間物可視取代基R3之涵義而定以文# 谷種方式製 備 當r3表示氰基時，採用以下反應流程： 流程1
PCL
CN (V) bl
(VII) Ν I m NH2NH2, H20/Me0H -3 dl
.CH.C1 2鄰苯二甲醯亞胺-K
(VH) CN
(vm) 式GV)化合物根據專利申請案WO 2005/000820中所描述 方法製備。在階段al中執行藉由KBH4或LiAlH4將酯官能 基選擇性還原。在階段bl中（例如）藉由PC15將式（V)化合物 _化°接著將由此獲得之式（VI)化合物以鄰苯二甲醯亞胺 112468.doc 200800910 鉀處理，接著在階段dl中使肼水合物在醇中反應以獲得式 (VIII)化合物，其對應於取代基R3為氰基之式（Π)中間物。 當113表示（c「c4)烷氧基時，按照以下反應流程製備對應 之式（II)中間物。 流程2
I X ?H OAc (XII)
NaH/THF a2 0 0
II II
EtO-C-R4 + Me-C-Me (IX)
KOAc/AcOH c2 (xi) R5-NHNH2? HCl/AcOH d2
R5 (XIII)
r5 (xiv) (XIV) K2C03/Me0H/H20 e2 (ΧΠ1)
(XV) k2co3/dmf
Alkl (XIII)- £2
I 112468.doc -19- (XVI) 200800910 1)六亞甲基四胺 尬〇、 ^CH2NH2 2) HC1 h2 R, n" 1 1 R5 Aik: CrC4Alk (XVII) Ac: CH3-CO- 在階段a2中，芳基丁-1，3-二酮衍生物（X)係藉由在THF中 丙酮及諸如氫化鈉之氫化物對酯R4C02Et之作用來製備。 式（XI)化合物係藉由溴化來獲得，繼而在階段C2中將其乙 醯化以形成式（XII)化合物。在階段d2中，芳基肼鹽酸鹽之 作用產生式（XIII)及（XIV)之化合物之混合物。使式（XIV) 化合物水解且轉化為式（ΧΠΙ)化合物。接著將式（XIII)化合 物以式Alkl之（(^-€4)_烷處理以形成式（XV)化合物。在階 段g2中，N-溴代丁二醯亞胺（NBS)之作用用於製備式（XVI) 化合物，接著在階段h2中，六亞曱基四胺之作用用於形成 式（XVII)化合物，其對應於R3為（C!-C4)烷氧基之式（II)中 間物。 在階段g2中，溴化亦可產生式（XVIII)之二溴化化合物。 自此化合物開始，式（XVII)化合物可根據以下反應流程來 製備： 流程3
AlkOv_ .CHBr2 AlkO\ ^CHO
7/~ίί DMSO ' /N N I ---► a3 1 1 R5 (XVin) (XIX) 〇 112468.doc -20- 200800910 ο
在階段a3中，將式（XVIII)之二溴化衍生物以DMSO處理 以獲得式（XIX)之醛，接著在階段b3中，藉由諸如硼氫化 鈉或硼氫化鉀之金屬氫化物進行還原以產生式（XX)化合 物。在階段c3中，在二乙基偶氮二甲酸酯（DEAD)存在下 執行鄰苯二甲醯亞胺之加成。接著將由此獲得之式（XXI) 化合物以肼水合物處理以形成式（XVII)化合物。 當R3表示氰基甲基、（Q-CU)烷氧基甲基、氟甲基或（Cn C4)烷硫基甲基時，對應之式（II)中間物係根據以下所示之 反應流程來製備。
νη2-νη2, η2ο (XXI)--► (χνπ) d3 流程4
(XXII)
X〇 b4 (XXIII) 112468.doc -21- 200800910
C02Alk 還原 c4
CHo0H PC15 d4 (XXIV)
式（XXII)化合物描述於專利EP 576 357中。 在階段a4中，藉由NBS之作用將式（XXII)化合物之甲基 漠化。 在階段b4中，使溴經選自氟原子、氰基、（CrCO烷氧 基、（q-cu)烷硫基之親核基團X所置換。接著以諸如 LiAlH4或KBH4之還原劑使酯官能基還原以形成式（XXV)化 合物。在階段d4中，將此化合物以諸如PC15之試劑處理以 產生式（XXVI)化合物。在階段e4中，鄰苯二甲醯亞胺鉀及 肼或六亞甲基四胺及鹽酸之相繼作用導致形成式（XXVIII) 化合物，其對應於R3為CH2X之式（II)化合物。 當R3表示CH2SOAlk或CH2S02Alk基團時，對應之式（II) 中間物係自X=SAlk之式（XXIV)中間物藉由氧化反應以獲 得X=SOAlk或S02Alk之式（XXIV)中間物來製備。氧化劑可 為間氯過苯甲酸或過氧化氫。式（XXIV)之中間物接著如流 程4中加以處理。 112468.doc -22- 200800910 為製備RS為羥基甲基前驅體意即四氫哌喃基氧基甲基 (CH20THP)之式（II)中間物，按照以下反應流程。 流程5
Me, HOCH. ί R5 (XXII)
R5 (XXIX) R4 ν' I (XXVIII) CH^HP C〇2Alk ch2othp i ί 議、 ^ Ν e5 1 (ΧΚΧ) (XXXI) CH2〇THP ^ch^c1 1)鄰苯二甲醯亞胺 C^OTOP ^Ch2NH2
PCL f5 XS 2)m^ xs iV N" i R5 (XXXII) §5 N I & (XXXIII) 階段a5係如以上關於階段a4所述來執行。在階段b5中， 以OH基團取代溴且在鹼性介質中使酯水解以產生式 (XXVIII) 化合物。使該化合物在酸介質中酯化以形成式 (XXIX) 化合物，接著在階段d5中將羥基以諸如四氫哌喃基 或第三丁氧基甲基之基團加以保護。接著執行如以上關於 流程1所述之階段e5、f5及g5以製備式（XXXIII)化合物，其 112468.doc -23- 200800910 對應於R’3為四氫哌喃基氧基甲基之式（II)中間物。 將根據本發明之方法應用於式（XXXIII)化合物以製備1 (XXXIV)化合物：
CH’OTHP .ch2-nhso2r1
Ν' I
為獲得R3為羥基甲基之根據本發明式⑴之化合物，將式 (XXXIII)化合物在酸介質中，在諸如甲醇之醇性溶劑中進 行處理。 藉由氧化作用自由此所獲之式（XXXV)化合物：
CH.OH R4 ν' T? ί CH^NHSO^!
製備下式之吡唑-羧酸衍生物：
CO.H .CH^NHSO^!
N—R 使用熟習此項技術者已知之方法’吾人接著可製備根據 本發明之式（XXXVII)、（XXXVIII)之化合物： •24· 112468.doc 200800910 〇p2R8 ^ch2-nhso2nhr1 CONR^ ch2-nhso2r1 /N N I R5 (xxxvm) R；
.、/N R4 n"
I r5 (XXXVII) 自R3為羥基甲基或氰基甲基之根據本發明之式（XXXV) 或式（XXXX)化合物開始，吾人可根據以下反應流程之一 製備R3為四唑基甲基之根據本發明之式（I)之化合物： 流程6 ch2oh N=N I ! R4 N"I (XXXV)
PPh3-DEAD
XJ .CHs-NHSO^ i (XXXIX) 流程7
I
CH，CN .C^-NHSO^ _ ,N N I (XXXX)
Me3SiN3
Bu^SnO 甲苯
0¾Χί R4 N CH^NHSO^ ，h (XXXXI) 自R3表示氰基之根據本發明之式（I)化合物開始，吾人可 根據以下反應流程在諸如二曱苯之溶劑中藉由三丁基錫疊 112468.doc -25- 200800910 氮化物之作用來製備只I — 衣两乂3表不四唑基之式⑴化合物： 流程8
CN
CHyHHSC^Ri Bu3SnN3 二甲苯 ^ = CN)
N=N I I n^nh \_^CH2-NHS (¾ FT R人户
I R5 ¢1^，R3 =四唑-5-基）
右可行，則R3為N-(甲基）四唑基或]^气甲基）四唑基甲基 之根據本發明之式⑴化合物係藉由以烷基化劑使四唑烷基 化來製備。 § 3表示-CJ^NR^R7基團時，式（II)化合物係根據以下反 應流程來製備： 流程9
(XXIX)
r5 (xxxxii)
WNH
(ΧΧΧΧΙΠ) 112468.doc -26 - 200800910 階段a9中之氧化係（例如）藉由氯鉻酸吡錠之作用根據J. Heterocyclicl. Chem. 1997，34，963來執行。 在階段b9中執行還原胺化。 在階段c9中，將所獲得之式（XXXXIV)化合物根據流程5 中所描述之階段e5、f5及g5進行處理以產生式（II)化合物。
以下實例描述一些根據本發明之化合物之製備。此等實 例並無限制性，而僅用於說明本發明。實例化合物之編號 係指在以下表1及表2中給出之彼等者，該等表格展示一些 根據本發明之化合物之化學結構及物理性質。 將以下縮寫用於製備及實例中： 謎：乙醚 異醚：二異丙基醚 DMS0 :二甲亞砜 DMF : N，N-二甲基甲醯胺 THF ··四氫咬ϋ南 DCM :二氯曱烷
AcOEt :乙酸乙醋
MeOH :甲醇
EtOH :乙醇
AcOH :乙酸 DIPEA :二異丙基乙胺 TFA :三氟乙酸 2N氫氯醚：鹽酸於乙醚中之2N溶液 NBS : N-溴代丁二醯亞胺 112468.doc -27- 200800910 AIBN : 2,2’-偶氮雙（2_甲基丙腈） PPh3 :三苯基膦 DEAD :二乙基偶氮二甲酸酯 PTSOH :對甲苯磺酸 ΒΌΡ:六氟磷酸苯幷三唑-1-基氧代三（二甲胺基）鱗 m.p.:、熔點 ' RT :室溫 b.p·:沸點 • HPLC :高效液相層析 石夕石Η :由Merck(Darmstadt)出售之石夕膠60 Η ρΗ=2緩衝溶液：16.66 g KHS04 及 32.32 g K2S04在 1公升 水中之溶液。 質子核磁共振光譜CH-NMR)係在DMSO-d6中於200 MHz 下記錄。化學位移δ係以百萬分率（ppm)表示。以下縮寫用 於說明光譜：s:單峰，d:雙重峰，t:三重峰，q:四重 峰，m :大塊峰，mt :多重峰，bs寬單峰，dd :兩組雙重 根據本發明之化合物係藉由組合LC/UV/MS (液相層析/UV ‘ 偵測/質譜)來分析。量測分子峰值（MH+)及滯留時間（tr， . 以分鐘為單位)。 條件A : 所用管柱：2·1χ50 mm 之 Symmetry C18，3.5 μιη，於 30 °C下，流率〇·4 ml/分鐘。 溶離劑具有以下組成： 112468.doc -28- 200800910 -溶劑A :水中之0.005%三氟乙酸（TFA)，pH 3.15 ; 溶劑B:乙腈中之0.005%TFA。 梯度： 時間（分鐘） % A % B 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 100 0 20 100 0 UV彳貞測係於λ=210 nm下執行且質譜偵測係以陽性 ESI(電喷霧電離）化學電離模式來執行。 條件MS2 所用管柱：2.1x3 0 mm 之 XTERRA MS C18，3·5 μπι，流 率0.8 ml/分鐘。 溶離劑具有以下組成·· 溶劑A :水中之0.025% TFA。 溶劑Β:乙腈中之0.025%TFA。 梯度： 時間(分鐘） %A % B 0 100 0 2 0 100 2.7 0 100 2.75 100 0 UV偵測係以介於210與400 nm之間的碘陣列偵測器 (iodine array detector)來執行且質譜债測係以陽性ESI模式 來執行。 條件MS5 112468.doc -29- 200800910 LC/MS分析之此等條件類似於條件MS2，其中流率為1 ml/分鐘。 製備1 3-(胺基甲基^^，‘二氯苯基兴^‘甲氧基苯基^^^比 哇-4-腈鹽酸鹽。 A) 1-(2,4-一氯苯基）-3一羥基甲基_5_(4_甲氧基苯基)_ih-吼 唑-4-腈。 製備11.5 g 4-氰基_1-(2,4_二氯苯基）-5_(‘甲氧基苯基）· 1H-吼嗤-3_甲酸乙酯（根據專利申請案w〇 2〇〇5/〇〇〇82〇製 備）於150 ml 丁肝中之溶液且添加18 g kb^&i 5 § LiCl，接著將其於室溫下攪拌隔夜且將其回流加熱2·5小 時。使反應混合物冷卻至室溫，接著過濾且以thf洗滌。 將濾液蒸發至乾燥，接著使殘餘物以Ac〇Et稀释且以水洗 務。將有機相經ΝΜ〇4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘 物在戊烷中進行濕磨，接著過濾。獲得〗〇g蕷期化合物。 B) 3 (氣甲基）_1-(2,4·二氣笨基）_5-(4·甲氧基苯基）“比 唑-4_腈。 ;C下將7·2 g PC15以小份添加至1〇 g先前階段中獲得 之化合物於200 ml DCM中之溶液中，且將其於〇。〇下攪拌 2〇分鐘，接著於室溫下騎24小時。將反應混合物傾倒於 水/冰混合物上’接著分離有機相且又以dcm萃取水相。 將有機相合並且經Na2S〇4乾燥，接著過濾且蒸發至乾燥。 將殘餘物於戊燒中進行濕磨且獲得93找期化合物。、 112468.doc -30 - 200800910 2_基）甲基）-5-(4-甲氧基）_1H•吡唑腈。 將5.3 g鄰苯二甲醯亞胺鉀及3.5 g Nal添加至於100 ml DMF中之9.3 g先前階段中獲得之化合物中且使其於机下 力，，、、2.5J%在返回至室溫後，蒸發且接著使殘餘 物溶解於Ae0Et中’且以丨NNa〇H水溶液洗務。將有機相 ’工NaJO4乾燥’過慮且洛發至乾燥。使殘餘物溶解於 中’以1 N NaOH水溶液洗滌，接著以飽和蘭溶液洗 膝。將有機相經Na2S04乾燥，過據且蒸發至乾燥以產生預 期化合物。（ρ = 1〇·53) D) 3-(胺基甲基）小(2,心二氯苯基）_5-(4-甲氧基苯基）·1Η_ 吡唑-4-腈鹽酸鹽。 使1〇·5 g先前階段中獲得之鄰笨二甲醯亞胺衍生物懸浮 於250 ml乙醇中’添加2.1 ml單水合肼且使其回流加熱Η、 時。過濾反應混合物，且接著將有機相蒸發至乾燥。使殘 餘物溶解於財且添加HC1於氫氯_中之溶液。過渡所形 成之沉澱，接著以戊烷沖洗。獲得5 g預期化合物， ni.p. = 128C 〇 製備2 1-(5-(4-氣苯基）_1-(2,4-二氯笨基）-4·甲氧基―丨心比唑 基）甲胺。 根據條件A執行LC/MS分析。 A) 1-(4-氣苯基）丁-1，3-二顚J。 將含有235 ml無水THF中之45 g 4-氯苄酸乙酯及235 ml 無水THF中之19.50 g NaH (礦物油中之6〇%)之混合物置於 112468.doc -31- 200800910 氮氣下。於0 °C下逐滴添加3 6 ml丙酮及75 0 ml額外無水 THF ’且使其加熱回流3小時。藉由添加2 N HC1將此混合 物酸化至pH=5，接著將其以醚萃取且以水洗滌，且接著以 飽和NaHCCb溶液洗滌，·使其經MgS〇4乾燥且濃縮。將粗 產物溶解於極少量甲苯中，過濾不溶物質，接著藉由矽石 上層析’以環己烧/AcOEt混合物（95/5 ; v/v)溶離來將其純 化。獲得4 7 · 9 g預期化合物。 LC/MS : ΜΗ+=197·0 ; tr=9.67分鐘。 B) 2-溴-1-(4-氯苯基）丁-U·二酮。 將20 ml DCM中之15.35 g來自先前階段之化合物置於氮 氣下且於0 C下逐滴添加4·04 ml溴。在添加末尾，將其蒸 發至乾燥’接著添加300 ml DCM ;使其以水洗滌，經
NadO4乾燥，接著過濾且蒸發乾燥。獲得2115 g預期化合 物。 C) 乙酸1-(4-氣苄醯基>2-氧代丙基酯。 將洛解於76.76 ml熱乙酸中之16.74 g乙酸鉀置於氮氣 下。於100 C下逐份添加21.5 g先前階段中獲得之溴衍生物 且將其於120.X下加熱3小時。將反應混合物傾倒至〗公升 水中且將其以500 ml醚萃取。將醚相以25〇 mi飽和NaHc〇3 溶液洗滌兩次，接著使其經Na2S〇4乾燥，過濾且蒸發至乾 燥。獲得16·2δ g預期化合物。 LC/MS : ΜΗ、255·0 ; tn.42分鐘。 D) 乙酸5.(4-氣苯基）小(2,心二氯苯基）冬甲基“比唑-4· 基酉旨。 112468.doc -32- 200800910 使含有16·23 g來自先前階段之化合物及13·92 g (2,4-二 氯苯基)肼鹽酸鹽之混合物回流加熱3小時。在返回至室溫 後，添加400 ml水，接著將有機相以飽和NaHC03溶液洗 滌，接著以水洗滌，且接著經NajO4乾燥。將其過渡且蒸 發至乾燥。藉由矽石上層析，以DCM/MeOH混合物 (98/2 ; v/v)溶離來純化所獲產物。獲得5·8〇 g預期化合物 (LC/MS: ΜΗ+=395·0 ; tr=10.80分鐘）及4.63 g與下一階段所 製備者相同之經去乙醯化化合物。 E) 5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-3-甲基-1Η-σΛσ坐 _4_ 醇。 將82 ml甲醇中之16.2 g先前階段中獲得之化合物與71 g 碳酸鉀在水中之溶液混合（v/v)且於室溫下將其攪拌4小 時。浪縮反應混合物’且接著藉由添加5 0Ό χηΐ水進行稀釋 且將其以500 ml DCM萃取。將有機相以pH=2之蒸餾水緩 衝溶液洗滌，接著經NajO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。獲 得11.56 g預期化合物。 LC/MS : ΜΗ+=355·0，tr=9.69分鐘。 F) 5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氣苯基）·4·甲氧基-3-甲基比 口全〇 將溶解於200 ml DMF中之16.25 g先前階段中獲得之化 合物置於氮氣下，添加7·05 g K2C03及7·21 g CH3I，接著 於鼠下將其於60 C下加熱’擾摔3小時。在返回至室溫 後，過濾反應混合物。將100 ml水添加至濾液中且將其以 100 ml DCM萃取（兩次）。將有機相以1〇〇 mi水洗滌次）， 接著經NaJO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物於梦石 -33- 112468.doc 200800910 柱上進行純化。獲得9.07 g預期化合物 LC/MS: MH+=367.0; t叫i 1〇分鐘 G) 3_溴甲基-5·(4_氯苯基 〇比口坐。 ，4-二氯笨基）-4-曱氧基-1Η_
將 125 ml CC14 中之 9·07 g先 氣下且添加4.87 g NBS、 W階段中蹲得之化合物置於 0.79 g過氧化苄醯及0.1 g
AIBN，接著使其回流加熱㈣、時。在返回至室溫後，將 其經⑽^過濾且蒸發至乾燥，接著藉切石上層析，以 環己烷/AcOEt(95/5 ; v/v)溶離來將其純化。除所預期之單 溴化合物(2.67 g)以外，獲得3,3·二漠條氯苯基㈠佩 一氣苯基）·4-曱氧基-嗤（5 g)。 LC/MS · MH =446.8 ; tr^ll 67分鐘 LC/MS ·· MH+=524.8 ; tr=12.〇6分鐘。H) 1-(5-(4-氣苯基)-1-(2,4·二氯苯基)_4甲氧基_m-吡唑_3-基）甲胺。
將在50 ml EtOH中含有2.65 g先前階段中獲得之單溴化 合物、2·52 g六亞甲基四胺及〇·9〇 g Na][之混合物置於氮氣 下。將其於室溫下攪拌18小時，接著添加1〇瓜丨濃^^丨及以 ml乙醇且將其回流加熱12小時。在返回至室溫後，過濾混 合物，接著將濾液蒸發至乾燥，且接著溶解於DCM中。以 100 ml 10% HC1萃取有機相。將水相以DCM洗滌，接著鹼 化且以DCM萃取。使有機相經Na2S〇4乾燥，過濾且蒸發至 乾燥。將殘餘物於矽石上以DCM/MeOH(93/7 ; v/v)溶離來 進行純化。獲得1.47 g預期化合物。 I12468.doc -34· 200800910 LC/MS : ΜΗ+=382·0 ; tr=6.83分鐘。 I) 5_(4-氯苯基）·1·(2,4·二氣苯基）-4-甲氧基-ΙΗ-n比唑-3·碳 駿。 在氮氣下，將5 g階段G中獲得之3,3-二溴-5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-甲氧基-1H-吡唑置於30 ml DMSO中且 將其於120°C下加熱6小時。將反應混合物傾倒至1〇〇瓜丨水 中且將其以100 ml Ac〇Et萃取兩次。將有機相以1〇〇瓜1飽 和NaCl洗滌，且接著經Na2S〇4乾燥。蒸發至乾燥後，獲得 4 g未經純化之預期化合物。 LC/MS : MH+=381.0 ; tr=11.06分鐘。 J) (5-(4-氣苯基）-1-(2,4_二氯苯基）-4-甲氧基-1Η^比唑_3_ 基）甲醇。 將4 g先鈿階段中獲得之化合物置於1 〇4 mi甲醇中且於〇 。(：下添加0.99 g NaBH4，且使其於〇°C下攪拌45分鐘。添加 3 ml AcOH以使過量NaBH4分解。將其蒸發至乾燥，接著 使殘餘物溶解於100 ml DCM中，將其以1〇〇 mi飽和 NaHC〇3溶液洗滌（兩次），接著將有機相乾燥且使其濃縮至 乾燥。獲得3*6 g未經純化之預期化合物。 LC/MS : MH+=383.0 ; tr=9.68分鐘。 K) 2-((5-(4-氯苯基）-1-(2,4·二氣苯基）-4-甲氧基-in-吼唑. 3-基）甲基）·1Η·異吲哚-1，3-(2H)-二酮。 將3 · 6 g先鈾階段中獲得之化合物、2.468??|13及138£ 鄰苯二甲醯亞胺在156 ml THF中之溶液混合在一起。於_ 10°C下逐滴添加1·63 g DEAD，且將其置於室温下隔夜。 112468.doc -35- 200800910 將反應混合物以100 ml pH=2之緩衝溶液處理；使有機相 以200 ml醚稀釋，接著將其以100 ml飽和NaHC03溶液洗 滌，且接著以100 ml飽和NaCl溶液洗滌；使其經Na2S〇4乾 燥，過濾且蒸發至乾燥。將所獲產物於石夕石上以 DCM/MeOH混合物（98/2 ; v/v)溶離來進行純化。獲得3.4 g 預期化合物。 LC/MS : ΜΗ+=512·0 ; tr=11.43分鐘。 L) 1-(5-(4-氯苯基）·1_(2,4-二氯苯基）-4-甲氧基-111-°比唑- 3-基）甲胺。 將3.4 g先前階段中獲得之化合物及〇·67 g單水合肼在95 ml曱醇中之溶液置於氮氣下，且回流加熱3小時。將反應 混合物蒸發至乾燥，使殘餘物溶解於15〇 ml醚中；將有機 相以10% NaOH溶液、接著以飽和NaHC03溶液且接著以飽 和NaCl溶液洗滌。使其以DCM萃取且接著蒸發至乾燥。獲 得2.45 g與階段η中所獲得者相同之預期化合物。 製備3 1-(5-(4-氯苯基)小(2,4_二氯苯基）_4<四氫_2只旅喃_2_基 氧基甲基）-111-°比唾-3·基）甲胺。 A) 4-(漠甲基）·5·(4·氯苯基）小(2,4·二氯苯基）·ΐΗκ3· 曱酸甲酯。 將B g 5-(4·氣苯基•二氯苯基）_4•甲基·ιη•吼唾_ 3曱西文甲酉曰置於2〇〇 mi cclj且添加，且接著 添加1 g過氧化苄醯’在回流下加熱隔夜。在返回至室溫 後，將所形成之沉澱過遽且以叫洗條。蒸發所有遽液， 112468.doc -36- 200800910 接著溶解於AcOEt中且以飽和NaCl溶液洗滌（兩次）。將其 經MgS〇4乾燥且蒸發。使預期化合物於異醚中結晶，將其 過濾且乾燥以獲得19.4 g預期化合物。 B) 5-(4-氯苯基）-l-(2,4-二氣苯基）-4-羥基甲基-lH_吡唑-3- 甲酸。 將17 g先前階段中獲得之化合物及1.5 g Li〇H、η2〇置於 100 ml THF及50 ml水中且加熱3小時，且接著於室溫下攪 拌隔夜。過濾所形成之沉澱，且接著蒸發濾液。使殘餘物 溶解於AcOEt中，接著以飽和NaC1溶液洗滌。將其經 MgS〇4乾燥，過濾且使濾液濃縮以獲得丨〗g預期化合物。 C) 5-(4-氣本基）-1-(2，4- 一氣苯基）·4-經基甲基· 1H-0比峻·3· 甲酸甲酯。 使10 g先前階段中所形成之酸溶解於10〇 ml Me〇H中， 添加1 ml濃H^SO4且回流加熱2小時。在冷卻且蒸發溶劑之 後，使其溶解於AcOEt中。將其以NaHC03溶液、接著以飽 和NaCl溶液進行洗滌且使其經MgS〇4乾燥。將其藉由層析 以AcOEt/環己烷混合物（10/90，接著20/80 ; v/v)溶離來純 化。獲得2.8 g以異醚結晶之預期化合物。 0)5_(4_氣本基）-1-(2,4 - 一氣苯基）-4_(四氫-2H-旅喃-2-基 氧基曱基）-1Η·吡唑-3-甲酸甲酯。 將2.8 g先箣階段中獲得之化合物溶解於μ dcm中， 添加0.68 g 3,4_二氫-2H-旅喃及0.07 g PTSQH，接著將其 於室溫下攪拌1小時。將反應混合物以NaHC03溶液、接著 以飽和NaCi溶液進行洗滌。使其經MgSCU乾燥且蒸發。藉 -37- 112468.doc 200800910 由矽石上層析以AcOEt/環己烷混合物（5/95，接著9〇/1〇 ; v/v)溶離來純化所獲產物。使預期化合物於環己燒/Ae〇Et 中結晶。獲得2.2 g。 E) 氣本基） 1_(2,4_二氯笨基）_4·(四氫_2仏派喃_2· 基氧基甲基）-1Η-β比峻-3-基）甲塞）-1，3_雙（亞甲基）里。弓丨 噪琳。 將2·6 g先前階段中獲得之化合物、〇·97 g鄰苯二甲醯亞 胺、接著1·74 g PPh3溶解於50.5 ml THF中且於_1(rc下逐 滴添加1·16 g DEAD。使其返回至室溫，接著於室溫下將 其攪拌96小時。將其以醚萃取且以飽和Naci溶液洗滌，接 著將其經MgS〇4乾燥且蒸發。藉由石夕石上層析以Ac〇Et/環 己烷（5/95 ; v/v)溶離來純化所獲產物。獲得2·2 §預期化合 物0 F) 1-(5_(4-氯苯基）-卜(2,4-二氣苯基）-4-(四氫-2Η-哌喃-2-基氧基甲基）-1Η_σ比嗤_3_基）曱胺。 將2·2 g先前階段中獲得之化合物置於4〇 ml Me〇H中， 添加0.40 ml水合肼且使其回流加熱i ·5小時。將其靜置冷 卻’悉發溶劑且使其溶解於DCM中。將其以1 〇% NaOH溶 液、接著以飽和NaCl溶液進行洗滌且將其經]^0〇4乾燥且 蒸發。獲得1.57 g粗製形式之預期化合物。 製備4 1-(5-(4-氯笨基）-1-(2,4-二氯苯基）_4_(甲氧基甲基）_111_11比 唑-3-基)甲胺。 A) 5-(4-氯苯基）-i-(2,4-二氯苯基）-4•甲基-1H-吡唑_3_甲酸 112468.doc -38 - 200800910 甲酯。 將20 g W5-(4·氣苯基)_H2,4_二氣笨基)_4•甲基咖吨 唾_3-甲酸置於 ml Μ痛中，添純5 gf苯績醯氣且將 其回流加熱隔夜。使其蒸發至半，接著過濾所形成之、、” 澱。將其以鰱洗蘇，且接著乾燥以獲得2〇.6 g預期化2 物。 〇 B) 4-(漠苯基）-5-(4-氯苯基Η·(2,心二氯苯基）·心(漠甲基）_ 1Η-吡唑-3-甲酸甲酯。 將16.5 g先前階段中獲得之化合物置於2〇〇㈤cci4中， 添加7.42 g NBS及0.1 g過氧化节醯，接著將其回流加熱隔 夜。過濾所形成之沉澱，且接著以ccu洗滌。在蒸發溶劑 之後，使其溶解於DCM中，接著將有機相以水洗滌且接^ 以飽和NaCl溶液洗滌。使其經MgS〇4乾燥且蒸發。以dcm 及異醚使預期化合物結晶。獲得h3 g預期化合物。 C) 5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4_(甲氧基苯基卜出^比 唑-3-甲酸甲酯。 將2.5 g鈉以1〇〇 ml甲苯洗滌且接著以1〇〇 ml醚洗滌，接 著將其切割成小片且置於5〇〇 ml MeOH中。將13 g先前階 段中獲付之漠竹生物添加至由此製備之甲醇納溶液中且將 其攪拌30分鐘，使反應混合物於室溫下靜置72小時。過遽 所形成之沉澱，接著蒸發濾液。將其以25% HC1處理且溶 解於AcOEt中。在傾析後，將有機相以飽和NaCn溶液洗滌 (兩次）。使其經NaS〇4乾燥且濃縮。使預期產物於異醚中 結晶。獲得1 g預期化合物。 112468.doc •39- 200800910 D) 5·(4-氯苯基）-1-(2,4·二氯苯基）-4-甲氧基苯基-iHH 3-基）曱醇。 將5·8 g先前階段中獲得之化合物溶解於1〇〇 mi THF中且 於〇°C下以小份添加0·82 g LiAlEU。將其於室溫下擾拌3〇 分鐘，且接著藉由添加15 ml 1 N NaOH淳液使其水解。過 濾所形成之沉澱，接著以THF洗滌且蒸發濾液。使其溶解 於AcOEt中且以飽和NaCl溶液洗務。將其經MgS04乾燥且 蒸發。使其於AcOEt/異醚中結晶。獲得4.6 g預期化合物。 E) 3-(氯甲基）-5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-甲氧基甲 基-1 嗤。 將4.5 g先前階段中獲得之化合物溶解於5〇 ml DCM中， 接耆於〇C下以小份添加2·6 g PCI5，且將其於室溫下擾摔 1小時。添加25 ml水且使其於室溫下靜置隔夜。在傾析 後’將有機相以飽和NaCl溶液洗滌（兩次），接著使其經 NazSCU乾燥且蒸發。將其於矽石上以Ac〇Et/環己烷混合物 (10/90 ; v/v)溶離來進行層析。獲得217 g預期化合物及2 g在位置3帶有二氣甲基取代基之等同化合物。 F) 1 (5-(4-氣本基）-1 -(2,4·一氣苯基）-4-(甲氧基甲基）·n 吡唑-3-基）甲胺。 將2 g先前階段中獲得之化合物溶解於5〇 ml氯仿中且添 加〇·80 g六亞甲基四胺，接著將其於室溫下攪拌若干天。 使其蒸發至半且添加50 ml醚。過濾所形成之沉澱，接著 使其溶解於100 ml EtOH及15 ml濃KC1中。將其回流加熱2 小時，且接著於室溫下靜置隔夜。過濾所形成之nH4c^t 112468.doc -40- 200800910 裊。条發濾液，使其溶解於DCM中，接著以NaHC〇3溶液 洗滌且接著以飽和NaCl溶液洗滌（兩次）。使其經MgS〇^t 燥且蒸發。使其溶解於異醚中。將其再次蒸發，獲得I?㈢ 預期化合物。 NMR： 7.1： d: 2H; 7.45: d: 2H; 7.55: dd: 1 Η; 7.6: d: 1 Η· 7.75·· d: 1 Η 〇 實例1 :化合物第52號 3-氯-Ν·((5_(4-氣苯基）-ΐ-(2,4-二氯苯基‘甲氧基-1Η-°比唑-3-基）甲基）苯磺醯胺。 將〇·32 g製備2中獲得之化合物與〇〇9 g三乙胺及up g 3_氣本磺醯在20 ml二氯甲烧中混合且於室溫下擾拌一小 時。將其以1〇〇 ml DCM稀釋，接著以1〇。/❶HC1溶液、接著 以25% NaOH溶液、接著以飽和NaC1溶液進行洗滌，且將 其以DCM萃取。使其乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由矽石 上層析，以DCM/MeOH混合物（96/4 ; v/v)溶離來純化殘餘 物。獲得0.21 g預期化合物。 實例2 :化合物第53號 3-氣-Ν-((5·(4-氯苯基二氣苯基）-4-羥基甲基-1H-吡唑-3-基)甲基）苯磺醯胺。 A) 3-氯-Ν-((5·(4-氣苯基）-!·((四氫哌喃-2·基氧基）甲 基）-1Η-吡唑-3-基）甲基）苯磺醯胺。 自〇·7 g製備3中獲得之化合物、ο” g 氯苯磺醯及0·33 g二乙胺開始’藉由按照先前實例中描述之程序獲得〇·847 g預期化合物。 112468.doc -41- 200800910 B) 3-氯-N-((5-(4-氣苯基>4-(羥基甲基比唑-3-基）甲 基）苯磺醯胺。 將〇·847 g先前階段中獲得之化合物溶解於4〇 ml Me〇H 中。添加1 ml濃HC1且將其回流加熱1〇分鐘。使其靜置冷 卻’接著蒸發溶劑且使殘餘物溶解於Ac〇Et*。將其以飽 和NaCl溶液洗滌（兩次），接著經MgS〇4乾燥且蒸發。使所 獲產物藉由層析以AcOEt/環己烷混合物（10/90，接著 20/80 ’接著25/75 ; v/v)溶離來進行純化。獲得176 111§預 期化合物及289 mg對應之r3為甲氧基甲基之式⑴化合物。 實例3 :化合物第48號 3·氯-义((5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4_(曱氧基甲 基）-1Η“比唑-3-基）·甲基）苯磺醯胺。 將〇·45 g製備4中獲得之胺置於2〇 ml DCM中。添加〇·26 g 3-氯笨磺醯及〇·25 g三乙胺，接著將其於室溫下攪拌3小 時。添加15 ml水，且將其攪拌1〇分鐘。在傾析後，將有 機相以NaHCCMKHSO4溶液洗滌，接著以飽和NaCi溶液洗 滌（兩次）。使其經MgS〇4乾燥且蒸發。使其溶解於異醚 中，且接著藉由矽石上層析，以Ac〇Et/環己烷（5/95 ; v/v) 溶離來進行純化。獲得〇.230 g預期化合物，m.p.=154〇c。 實例4 :化合物第55號 5-(4-氯苯基）-3-((((3-氯苯基）磺醯基）胺基）甲基）_ ip/· 一虱苯基）-N，N-二甲基-1Η-°比唾-4-甲醯胺。 A) 5-(4-氯苯基）-3-((((3·氯苯基μ黃醯基）胺基）甲基）-；l_ (2,4-二氯苯基）-ΐΗ-β比σ坐-4-甲酸。 112468.doc -42- 200800910 將13·36 g Cr203添加至經稀釋於50 ml冷水中之115 ml 濃H2SO4溶液之混合物中以製備瓊斯（Jones)試劑。將〇 5 來自實例2之化合物溶解於15 ml丙酮中，接著於介於〇〇c 與5 °C之間之溫度下緩慢添加5 ml瓊斯試劑。將其授摔2 天。添加10 ml異丙醇以破壞過量試劑，且過渡所形成之 沉澱。將濾液以30 ml醚萃取。將有機相以飽和NaC1溶液 洗滌（兩次），且接著經MgSCU乾燥。使其蒸發且溶解於熱 異驗中。使預期化合物結晶。獲得440 mg，m.p.=211。
B) 5-(4-氯苯基）-3-((((3-氯苯基）磺醯基）胺基）甲基） (2’4·一氣本基）-N，N-二甲基 σ坐-4·甲酿胺。 將〇·4 g先前階段中獲得之酸溶解於2〇 DCM中，添加 〇·37 g BOP及0·05 g甲胺且將其於室溫下攪拌隔夜。添加 1〇 ml水，接著將有機相傾析出。在蒸發之後，使殘餘物 洛解於AcOEt中。將其以KjO4、NaHC〇3及NaCl溶液（飽 和溶液）相繼洗滌，使其經MgS〇4乾燥且蒸發至乾燥。使 殘餘物溶解於熱玢2〇中，接著結晶。獲得〇·35 §預期化合 物，m.p.= 178〇C 0 實例5 :化合物第57號 將0.69 g來自實例！之化合物置於15⑹dcm中於 °C下添加i2.36 mg BBr3,接著將其於，七下授❸小時， 接著於室溫下㈣3小時。㈣G ml水及⑽ml 添加 至反應混合物中’將其傾析’接著將有機相以100如稀 HC1洗蘇；使其經MgS〇4乾燥且蒸發至乾燥。使殘餘物溶 解於⑽rm DCM中。使預期化合物沉藏且獲得373叫預 112468.doc -43· 200800910 期產物。 LC/MS : ΜΗ+=541·8 ; tr=10.69分鐘。 實例6 : 描述於表1中之式（IA)化合物係根據以上描述之方法或藉 由根據以下描述之方法之組合化學來製備。 在3當量DIPEA的存在下，將式（II)之吡唑-甲胺衍生物以 0.1 Μ之濃度溶解於DMF中。將300 μΐ此溶液置於每一 2-ml 孔中，且添加120 μΐ之磺醯氯（ΐυ〇2α)於THF中之溶液（濃 度為0.25 Μ)。將該等盤於室溫下攪動16小時，接著蒸發 之。使所形成之產物溶解於具有500 μΐ AcOEt之每一孔 中，添加400 μΐ 0·1 M Na2C03且攪動該等盤。在傾析之 後，移除350 μΐ水相，接著添加40 μΐ DMF，且接著添加 300 μΐ CH3CN。 實例7 :化合物第45號 N - (( 4 -鼠基-1 - (2，4 -二氣苯基）-5-(4-曱乳基苯基）-1Η -外匕 唑-3-基）曱基）-2,6-二氟苯磺醯胺。 將0.98 ml三乙胺及0.75 g 2,6-二氟苯磺醯氯於DCM中之 溶液添加至含有1.2 g來自製備1之化合物之溶液中。於室 溫下攪拌隔夜後，將DCM濃縮，使殘餘物溶解於AcOEt 中，將有機相以pH 2缓衝溶液洗滌，接著以飽和NaHC03 溶液且接著以飽和NaCl溶液洗滌；使其經MgS04乾燥且於 真空下濃縮至乾燥。將其藉由矽石上層析，以環己烷/ AcOEt混合物（90/10 ; v/v)溶離來進行純化。獲得1.5 g預期 化合物。m.p.= 170°C。 112468.doc -44- 200800910 實例8 :化合物第72號 N-((4-氰基- i_(2,4-二氯苯基）-5-(4-經基苯基）_ΐΗ_α比嗤· 3-基）甲基）-2,6-二氟苯石黃醯胺。- 將1 g先前實例中獲得之化合物置於15 ml DCM中。 於-20°C下，在氮氣下將4.56 g BBr3於DCM中之1 Μ溶液逐
滴引入’將其於_2(rc下攪拌丨小時，接著使溫度上升。於 室溫下72小時之後，將反應混合物傾倒至水/冰/DCM混合 物中；將有機相以30 ml飽和NaHC03溶液、30 ml pH 2緩 衝溶液、接著2χ30 ml飽和NaCl溶液進行洗滌。將其傾析 且於真空下乾燥，獲得〇·782 g預期化合物，mp=196t：。 實例9 ··化合物第73號 Ν·((4-氰基）-1_(2,4-二氣苯基）-5-(4-((丙基磺醯基）氧基） 苯基比唑基）甲基）-2,6-二氟苯磺醯胺。 製備含有於20 ml DCM及1.44 ml NEt3中之0.35 g來自先 W實例之化合物的溶液，且接著添加〇1〇3 g正·丙磺醯 氣於至’里下攪拌1.5 h之後，添加1〇 mi水，揍著將其傾 析且將有機相以15 ml飽和NaCl溶液洗滌。在移除溶劑之 後，將其藉由矽石上層析，以環己烷/Ac〇Et混合物（9〇/1〇 至70/30 ; v/幻溶離來進行純化。獲得〇144瓜②預期化合 物。m.p.=77〇C。 以下表格展不一些根據本發明之化合物之化學結構及物 理性質。 在此等表格中，Me&tBu分別表示甲基及第三丁基。 表1 112468.doc -45- 200800910
化合物 r4, r’4 r5, rf5 Ri 表徵條件 m.p. °C 1 4-C1 2,4-二 Cl ΜΗ^=534·8 tr=2.00 MS5 2 4-C1 2,4_ 二 Cl F Μ1^=552.7 tr=2.04 MS5 3 4-C1 2,4-二 Cl s- MtT=522.7 tr=2.01 MS5 m.p =184 4 4-C1 2,4-二 Cl Me Me ]^=544.8 tr=2.13 MSS 5 4-C1 2,4·二 Cl ΜΗΓ=552·7 MSS 6 4-C1 2,4-二 Cl /CN -C5 1^=541.8 tr=2.03 MSS m.p =167 7 4-C1 2,4-二 Cl -<^cn ]^=541.8 tr=1.99 MS5 m.p =187 112468.doc -46- 200800910 化合物 r4, r’4 r’5 Ri 表徵條件 m.p. °C 8 4-C1 2,4-二 Cl ocf3 MH+=600.7 tr^〕· 12 MS5 m.p =126 9 4-C1 2,4-二 Cl ΜΗ^=534：8 tr=2.03 MSS 10 4-C1 2,4-二 Cl F MH+=534.8 tr=2.07 MS5 11 4-Cl 2,4-二 Cl J〇L cf3 MH+=584.7 tr=2.09 MS5 m.p =104 12 4-C1 2,4-二 Cl OMe MH+=546.8 tr=2.07 MS5 m.p =141 13 4-Cl 2,4-二 Cl Me cf3’ ΜΗ"=588.7 tr=2.14 MS5 m.p =184 14 4-C1 2,4-二 Cl CH2 CF3 1^=598.8 tr=2.11 MSS m.p =152 15 4-Cl 2,4-二 Cl -CH^^ 、cf3 MH+=598.8 tr=2.13 MS5 m.p=89 16 4-Cl 2,4-二 Cl y /Cl Cl〆 MH+=584.7 tr=2.13 MSS m.p =165 17 4-Cl 2,4-二 Cl MH+=530.8 tr=2.08 MSS m.p =93 112468.doc -47- 200800910
化合物 r4, r’4 r5, rf5 Ri 表徵條件 m.p. °C 18 4-Cl 2,4-二 Cl ΜΗ^=556.7 tr=2.13 MSS 19 4-C1 2,4-二 Cl Cl ΜίΤ=550.7 tr=2.11 MS5 m.p =98 20 4-Cl 2,4-二 Cl o Cl 1^=568.7 tr=2.10 MS5 21 4-Cl 2,4-二 Cl a cf3 1^=584.7 tr=2.10 .MSS 22 4-Cl 2-C1 ΜΗ^=513.5 tr=1.82 MS5 23 4-Cl 2-C1 F 1^=501.5 tr=L83 MS2 m.p.=85 24 4-Cl 2-C1 -ch^-〇 ΜΗΓ=497·5 tr=L83 MS2 25 4-Cl 2-C1 Cl、 Cl ΜΗ^=551Α tr=1.90 MS2 m.p =110 26 4-Cl 2-CI -1/ ^OMe MFt=5l3.5 tr=L80 MS2 27 4-Cl 2-C1 cf3 ΜΗ^=551.5 tr=1.86 MS2 112468.doc -48- 200800910
化合物 n, rf4 Γ5, rf5 Ri 表徵條件 m.p. °C 28 4-C1 2-C1 Mir=517.4 tr=1.87 MS2 29 4-C1 2-C1 s~~kCl . ΜΙΤ=523·4 tr=L87 MS2 m.p =118 30 4-C1 2-C1 .Me Me 1^=511.5 tr=1.89 MS2 m.p.=154 31 4-C1 2-C1 Mlt=533.5 ti^l .88 MS2 32 4-C1 2-C1 1^=539.5 tr=1.96 MS2 33 4-C1 2-C1 ΜΗ^=501·5 tr=1.81 MS2 m.p =75 34 4-C1 2-C1 ^W^Me MH+=497.5 tr=L84 MS2 35 4-C1 2-C1 -<> 1^=501,5 tr=1.82 MS2 36 4-C1 2-C1 ocf3 ΜΗ^=567.5 tr=1.88 MS2 m.p =87 37 4-Cl 2-C1 ^yMe 父Cl MH+=531.5 tr-1.90 MS2 112468.doc -49- 200800910
化合物 U, rf4 1*5, r’5 Ri 表徵條件 m.p. °C 38 4-C1 2-C1 OMe OMe Μΐί=543·5 tr=1.81 MS2 39 4-C1 2-C1 Me. r° M, N 1^=502.5 tr=1.80 MS2 40 4-C1 2-C1 (V。 tr=1.81 MS2 41 4-C1 2-C1 s— MH+=489.4 tr=1.80 MS2 42 4_C1 2-C1 n 夂〆NMe2 1^=576.5 tr=1.84 MS2 43 4-C1 2-C1 COMe ΜΗ"=525.5 tr=L78 MS5 m.p =117 44 4-OMe 2,4-二 Cl 7 /F -Q F MH+=548.8 tr=6.67 MSS m.p =153 45 4-OMe 2,4-二 Cl P ΜΗ^548·8 tr=6.39 MS5 m.p =170 46 4-OMe 2,4-二 Cl o CN MH+=537.8 tr=6.35 MS5 112468.doc -50- 200800910
表2
化合物 Γ4, r’4 Γ5, r’5 Ri 表徵條件 m.p. °C 47 4-OMe 2,4-二 Cl cf3 1^=580.8 tr=6.80 MS5
化合物 Ri r3 表徵條件 m.p. °C 48 Cl -CH20Me m.p =154〇C 49 〜cf3 CH2OMe m.p =74〇C 50 CH20Me m.p.=143〇C 51 0 J-Me -o -CH20Me m.p =85〇C 112468.doc -51 · 200800910
化合物 Ri R3 表徵條件 m.p. °C 52 ο Cl OMe ΜΗ"=556.0 tr=11.48 53 -Q Cl -CH2OH m.p =83〇C 54 o cf3 -CH20H m.p =82°C 55 Cl 0 II -C-NHMe m.p.=178〇C 56 -o Cl 〇 II -C-NMe2 m.p =164〇C 57 Cl -OH 1^=541.8 tr=10.69 58 o 乂 Cl 0 丨丨 -C-OMe m.p =132°C 59 Cl -CH2OEt m.p =143〇C 60 、cf3 O II -C-NHMe m.p =98°C 61 -ch^-〇 、cf3 〇 II -C-NMe2 m.p =83〇C 112468.doc -52- 200800910
化合物 Ri Rs 表徵條件 m.p. °C 62 -ch^〇 ^cf3 0 II C-OMe m.p =125〇C 63 Cl -CH2CN 64 -Q Cl N— -CH〆/ N—' H S[ 65 Cl N—1 ，chH^ N—] Me si Si 66 o ^C1 N— ch2-n: N= et N= -CHr< :N N :N 異構體混合物 MH+=607 tri=10.52 tr2=10.99 67 Cl N—N N——N H 68 Cl N=N N=N 表3
CN
(ΙΑ) 112468.doc -53- 200800910 化合物 r4, r’4 r5? rf5 Ri r2 表徵條件 m.p. °C 69 4-C1 2,4-二 Cl H m.p =116 70 4-OH 2,4-二 Cl F H m.p.=196 71 4_OS〇2- nPr 2,4-二 Cl F H m.p =77 72 4-OS〇2- nPr 2,4-二 Cl F S〇2- nPr m.p. =153
在由 M. Rinaldi-Carmona等人（FEBS Letters，1994，350, 240-244)所描述之實驗條件中，式（I)化合物擁有對CB1大 麻素受體之非常良好的活體外親和力（IC5{^5.1(T7 M)。 式（I)化合物之拮抗特徵係由如M. Bouaboula等人，J. Biol· Chem·，1995, 270, 13973-13980、M. Rinaldi-Carmona 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther·，1996，278，871-878及M· Bouaboula等人，J. Biol· Chem.，1997, 272, 22330-22339所 描述之腺苷酸環化酶抑制模型中所獲得之結果所證明。 如 M. Rinaldi-Carmona 等人，FEBS Letters 1994，350, 240-244 及 M. Rinaldi-Carmona 等人，Life Sciences 1995, 56，1941· 1947中所描述，在小鼠中藉由靜脈内注射之後 [3H]-CP5 5940活體外結合之測試來測定根據本發明之化合 物與CB!受體在大腦中之相互作用。 112468.doc -54- 200800910 如 Μ· Rinald卜Carmona 等人，J· Pharmacol· Exp. Ther·， 2004, 310, 905-914中所描述，在小鼠中藉由口服投藥後 CP55940對胃腸輸送之抑制作用之逆轉測試來測定根據本 發明之化合物與CB!受體在周邊之相互作用。 式（I)化合物之毒性與其作為藥物之用途不矛盾。 因此，根據其另一態樣，本發明係關於用於人類或獸醫 w學之w藥產物，其含有式（I)化合物或後者與醫藥學上可 接受之酸形成之加成鹽或式（1)化合物之溶劑合物或水合 物0 為此，根據本發明之化合物可用於在人類或動物中，特 別在包括（但不限於）狗、貓、馬、牛及羊之哺乳動物中治 療或預防涉及CB!大麻素受體之疾病。 舉例而έ，但無限制性，式⑴化合物可用作精神藥物產 品，其特制於治療精神病症’該等精神病症包括焦慮、 抑鬱症、情感障礙、失眠症、妄想症、強迫症、—般性精 神病、精神分裂症、過動症兒童中之注意力不足過動症 (ADHD) ’且特別在物質濫用及/或物質依賴性（包括酒精成 瘾及煙驗成瘾）之狀況下，用於治療與精神物質使用相關 之病症。 根據本發明之式⑴化合物可用作用於治療偏頭痛、壓力 症、心因性起因之疾病、恐慌發作、療痛症、運動失常， 尤’、動作困難症或巴金森氏病（Parkins〜s如㈣〇、震顏 症及緊張不足症之醫藥產品。 杧據本發明之式⑴化合物亦可在記憶障礙、認知病症之 112468.doc -55- 200800910 治療中，尤其在老年癡呆症、阿兹海默氏病（Alzheime^ disease)之治療中且在注意力障礙或警醒症之治療中用作 醫藥產品。 此外，式（I)化合物可在局部缺血、頭部損傷之治療及包 括舞蹈病、亨爾頓氏舞蹈病（Huntingt〇n ch〇rea)、妥瑞症 候群（Tourette syndrome)之急性或慢性神經退化性疾病之 治療中用作神經保護劑。 根據本發明之式⑴化合物可在以下疼痛症之治療中用作 醫藥產品：神經痛、急性周邊疼痛、炎症起因之慢性疼 痛、由抗癌治療引起之疼痛。 根據本發明之式（I)化合物可在人類或獸醫醫學中在食 慾、上瘾（對糖、碳水化合物、藥物、酒精或任何促進食 慾之物質）失調症及/或進食失調症之預防及治療中用作醫 某產αο其特別用於治療肥胖症或貪食症，且用於治療第 Π型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病且用於治療血脂異常 φ 症及代謝症候群。為此，根據本發明之式（I)化合物可用於 治療肥胖症且處理與肥胖症相關之風險，特別為心血管風 險。 此外，根據本發明之式⑴化合物可在以下疾病或病症或 事件之治療及預防中用作醫藥產品：胃腸障礙、下痢、潰 瘍、嘔吐、膀胱及泌尿系統失調症、諸如慢性肝硬化、纖 維化、肝脂肪變性、脂肝炎之肝疾病以及内分泌起因之失 調症 '心血管病、低血壓及動脈粥樣硬化、出血性休克、 敗血性休克、哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、雷 112468.doc -56· 200800910 諾氏症候群（Raynaud syndrome)、青光眼、生育障礙、早 產、產、發炎現象、尤其自體免疫性及神經發炎性之免 疫系統疾病（諸如類風濕性關節炎、反應性關節炎）、導致 去髓鞘化（demyelinization)之疾病、多發性硬化症、諸如 腦炎之傳染性及病毒性疾病、腦血管事故，且可用作用於
抗癌化療、用於治療吉蘭·巴雷症候群（GuiUain_BaM syndrome)及治療骨骼疾病及骨質疏鬆症之醫藥產品。 根據本發明，式⑴化合物尤其可用於製備醫藥產品，該 等醫藥產品用於預防及治療精神病症，尤其精神分裂症、 過動症兒童中之注意力不足過動症（ADHD);用於預防及 冶療e憶障礙及認知病症；用於治療酒精依賴病、煙鹼依 賴病以戒除飲酒及吸煙；用於治療及預防急性或慢性神經 退化性疾病。 更特疋。之，根據本發明之式（I)化合物可用於治療及預 防艮慾失调症、代謝失調症、胃腸障礙、發炎現象、免疫 系統疾病、精神病症、酒精依賴病及煙鹼依賴病。 根據本發明態樣之一，本發明係關於式⑴化合物、其醫 藥予上可接叉之鹽及其溶劑合物或水合物用於治療上述病 症及疾病之用途。 根據其另一態樣，本發明係關於含有作為活性成分之根 據2發明之化合物的醫藥組合物。此等醫藥組合物含有有 文刈里之至少一種根據本發明之化合物或該化合物之醫藥 予上可接叉之鹽、溶劑合物或水合物以及至少一種醫藥學 上可接受之賦形劑。 112468.doc -57- 200800910 該等賦形劑視醫藥形式及所要投藥方法而定係選自熟習 此項技術者已知之一般賦形劑。 根據本發明之醫藥組合物除式（I)化合物之外可含有一或 夕種可用於治療上述病症及疾病之其他活性成分。 為此，本發明亦係關於含有與一或多種選自以下治療劑 類別之一之活性成分組合的根據本發明之式G)化合物的醫 藥組合物： •另一種CBi大麻素受體拮抗劑； -C B 2大麻素受體調節劑； -ATijk管收縮素π受體拮抗劑； -轉化酶抑制劑； -鈣拮抗劑； -利尿劑； -冷-阻斷劑； -抗高脂血劑或抗高膽留醇血劑； •抗糖尿病劑； -另一種抗肥胖症藥劑或作用於代謝失調症之藥劑； -煙驗激動劑、部分煙驗激動劑； -抗抑鬱劑、抗精神病劑、抗焦慮劑； -抗癌劑或抗增生劑； -類鴉片拮抗劑； 以及： -記憶改良藥劑； -用於治療酒精中毒或戒斷症候群之藥劑； 112468.doc -58- 200800910 -可用於治療骨質疏鬆症之藥劑； -非留族或甾族抗發炎藥物； -抗感染劑； -止痛劑； -抗哮喘劑。
’’ATi血管收縮素II受體拮抗劑”意謂諸如坎地沙坦 (candesartan cilexetil)、依普羅沙坦（eprosartan)、依貝沙坦 (irbesartan)、氯沙坦（losartan)舒、奥美沙坦酯（olmesartan medoxomil)、替米沙坦（telmisartan)、顯沙坦（valsartan)之化 合物，且該等化合物中之每一者本身可與諸如氫氯噻嗪之 利尿劑組合。 ”轉化酶抑制劑"意謂諸如阿拉普利（alacepdl)、貝那普利 (benazepril)、卡托普利（captopril)、西拉普利（cilazapril)、依 那普利（enalapril)、依那普利拉（enalaprilat)、福辛普利 (fosinopril)、咪達普利（imidapril)、賴諾普利（lisinopril)、 莫昔普利（moexipril)、培。朵普利（perind〇pril)、喧那普利 (quinapril)、雷米普利(|^1111卩141)、螺普利（801|^卩1：11)、替莫普 利（temocapril)、群多普利（trandolapril)、佐芬普利 (zofenopril)之化合物，且此等化合物中之每一者本身可與 諸如氫氣嗟嗪或叫1達帕胺（indapamide)之利尿劑組合，或 與諸如胺氯地平（amlodipine)、地爾硫卓（diltiazem)、非洛 地平（felodipine)或維拉帕米（verapamil)之約拮抗劑組合。 "鈣拮抗劑"意謂諸如胺氯地平、阿雷地平 (aranidipine)、貝尼地平（benidipine)、苄普地爾 112468.doc -59- 200800910 (bepridil)、西尼地平（cilnidipine)、地爾硫卓、依福地平 (efonidipine)鹽酸鹽乙醇、法舒地爾（fasudil)、非洛地平、 伊拉地平（isradipine)、拉西地平（lacidipine)、鹽酸樂卡地 平（lercanidipine)、馬尼地平（manidipine)、鹽酸米貝地爾 (mibefradil)、尼卡地平（nicardipine)、硝苯地平 (nifedipine)、尼伐地平（nilvadipine)、尼莫地平 • (nimodipine)、尼索地平（nisoldipine)、尼群地平 (nitrendipine)、特羅地林（terodiline)、維拉帕米之化合
πβ-阻斷劑”意謂諸如醋丁洛爾（acebutolol)、烯丙洛爾 (alprenolol)、胺續洛爾（amosulalol)、阿羅洛爾（arotinolol)、 阿替洛爾（atenolol)、苯吱洛爾（befunolol)、倍他洛爾 (betaxolol)、貝凡洛爾（bevantolol)、比索洛爾（bisoprolol)、 波σ引洛爾（bopindolol)、布庫洛爾（bucumolol)、布非洛爾 (bufetolol)、布尼洛爾（bunitrolol)、丁 非洛爾（butofilolol)、 卡拉洛爾（carazolol)、卡替洛爾（carteolol)、卡維地洛
(carvedilol)、氣拉洛爾（cloranolol)、依泮洛爾（epanolol)、 艾司洛爾（esmolol)、茚諾洛爾（indenolol)、拉貝洛爾 (labetalol)、 蘭地洛爾（landiolol)、 左布諾洛爾 (levobunolol)、左莫普洛爾（levomoprolol)、甲 σ引洛爾 (mepindolol)、美替洛爾（metipranolol)、美托洛爾 (metoprolol)、納多洛爾（nadolol)、奈必洛爾（nebivolol)、硝 苯洛爾（nifenalol)、尼普地洛（nipradilol)、氧烯洛爾 (oxprenolol)、喷布洛爾（penbutolol)、品多洛爾（pindolol)、 112468.doc -60- 200800910 普萘洛爾（propranolol)、沙美特羅（8猛111^6]：〇1)、索他洛爾 (sotalol)、他林洛爾（talinolol)、特他洛爾（tertalol)、替利洛 爾（tilisolol)、嗟嗎洛爾（timolol)、紮莫特羅（xamoterol)、希 苯洛爾（xibenolol)之化合物。
”抗高脂血劑或抗高膽留醇血劑”意謂選自下列者之化合 物：纖維酸類（fibrates)，諸如氯貝丁酸鋁（alufibrate)、苄 氯貝特（beclobrate)、苯紮貝特（bezafibrate)、環丙貝特 (ciprofibrate)、克利貝特（clinofibrate)、氯貝丁酯 (clofibrate)、依託貝特（etofibrate)、非諾貝特 (fenofibrate) ; 士 他汀類（statins，HMG-CoA 還原酶抑制 劑），諸如阿托伐他>'丁（atorvastatin)、敗伐他汀（fluvastatin) 鈉、洛伐他汀（lovastatin)、普钱他、;丁（pravastatin)、羅素他 汀（rosuvastatin)、斯伐他汀（simvastatin);或為諸如阿西 莫司（acipimox)、煙酸銘、阿紮膽醇（azacosterol)、消膽胺 (cholestyramine)、右甲狀腺素（dextrothyroxine)、美格魯托 (meglutol)、戍四煙酯（niceritrol)、尼可氯酯（nicoclonate)、 煙酸、沒-穀甾醇、硫地醇（tiadenol)之化合物。 ”抗糖尿病劑”意謂屬於以下類別之一之化合物：磺脲 類、雙胍類、α葡糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、美替格 琳（metiglinide)類，諸如醣祿（acarbose)、乙醢苯磺醢環己 脲、胺磺丁脲、氣磺丙脲、格列本脲（glibenclamide)、格 列波脲（glibornuride)、格列齊特（gliclazide)、格列美脲 (glimepiride)、格列吡嗪（glipizide)、格列喹酮（gliquidone)、 格列派特（glisoxepide)、格列丁 σ圭（glybuzole)、格列癌唆 112468.doc -61 · 200800910 (glymidine)、美他己脲（1!^1&1^乂3]1^(16)、二甲雙胍 (metformin)、米格列醇（miglitol)、那格列奈（nateglinide)、 D比格列酮（pioglitazone)、諾和隆（repaglinide)、梵帝雅 (rosiglitazone)、妥拉續脲（tolazamide)、甲苯磺丁脲 (tolbutamide)、曲格列酮（troglitazone)、佛利歐斯（foliose)以 及胰島素及胰島素類似物。 ’’其他抗肥胖症藥劑或作用於代謝失調症之藥劑”意謂諸 如下列者之化合物：安非拉酮（amfepramone)、苯氟雷司 (benfluorex)、苄非他明（benzphetamine)、茚達雷司 (indanorex)、馬0引0朵（mazindol)、美芬雷司（mefenorex)、 甲基安非他明（methamphetamine)、D-去甲偽麻黃驗（D-norpseudoephedrine)、諾美婷（sibutramine)、托 β比酯 (topiramate)、脂肪酶抑制劑（奥利司他塞替利斯他（orlistat cetilistat))、PPAR激動劑（過氧化體增生體激活受體激動 劑）、多巴胺激動劑、痩素受體激動劑、血清素再吸收抑 制劑、β-3激動劑、CCK-A激動劑、NPY抑制劑、MC4受體 激動劑、MCH (黑色素濃縮激素）受體拮抗劑、阿立新 (orexin)拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、llpHSD (11-β_窥基 甾類脫氫酶）抑制劑、DPP_IV (二肽基肽酶IV)抑制劑、組 織胺H3拮抗劑（或反相激動劑）、CNTF (睫狀神經營養因 子）衍生物、GHS (生長激素促泌素）受體激動劑、胃内激 素調節劑、二醯基甘油醯基轉移酶（DGAT)抑制劑、磷酸 二醋酶（PDE)抑制劑、甲散腺激素激動劑、糖皮質激素受 體拮抗劑、硬脂醯基-CoA-去飽和酶（SCD)抑制劑、磷酸 112468.doc -62· 200800910 酯、葡萄糖、脂肪酸、二羧酸酯轉運體調節劑、5ΗΤ2拮抗 劑、5HT6拮抗劑、波貝辛（bombesine)激動劑。 ”類鳩片拮抗劑’’意謂諸如納曲酮（naltrexone)、納洛酮 (naloxone)或納美芬（nalmefene)之化合物。 π用於治療酒精中毒或戒斷症候群之藥劑"意謂阿坎酸 (acamprosate)、苯幷二氮呼、β-阻斷劑、可樂定 (clonidine)、卡馬西平（carbamazepine)。 π用於治療骨質疏鬆症之藥劑”意謂（例如）諸如依替膦酸 鹽（etidronate)、氯屈膦酸鹽（clodronate)、替魯膦酸鹽 (tiludronate)、利塞膦酸鹽（1^6(1|*〇1^16)之雙膦酸鹽。 根據本發明，亦有可能組合具有抗高脂血、抗高膽甾醇 血、抗糖尿病或抗肥胖特性之其他化合物。更特定言之， 有可能組合屬於以下類別之一之化合物： PTP 1B(蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B)抑制劑、VPAC-2受體 激動劑、GLK調節劑、類視色素調節劑、肝糖構酸化酶 (HGLPa)抑制劑、升糖素拮抗劑、葡萄糖-6-磷酸酯抑制 劑、丙酮酸脫氫酶激酶（PKD)活化劑、RXR、FXR、LXR 調節劑、SGLT (鈉-依賴性葡萄糖轉運體）抑制劑、CETP (膽留醇酯轉移蛋白）抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊 烯環氧酶抑制劑、三甘油酯合成抑制劑、LDL (低密度脂 蛋白）受體誘發劑、IBAT抑制劑、FBP酶（果糖-1，6-二磷酸 酶）抑制劑、CART (可卡因-安非他命-調節轉錄）調節劑、 MC4 (黑皮質素（melanocortin)4)調節劑、阿立新受體拮 抗0 I12468.doc -63- 200800910 根據本發明另-態樣，式⑴化合物、其醫藥學上可接典 =類^或其溶劑合物之—及其他經組合之活性成分可^ 時、分開投與或隨時間展開來投與。 "同時使用"意謂投與包含於同—醫藥形式中之根據本發 明之組合物的化合物。 ”分開使用"意謂同時投與各包含於獨立醫藥形式中之根 據本發明之組合物的兩種化合物。 "隨時間展開來❹"意謂相繼投與包 :之本發明之組合物的第-化合物、接著包含於:= 樂形式中之根據本發明之組合物的第二化合物。在此狀況 中’投與根據本發明之組合物之第_化合物與投與根據本 發月之同樣組口物之第二化合物之間經過的時間段通常不 超過24小時。 在本發明用於口服、舌下、皮下、肌肉内'靜脈内、局 部（t〇pica卜l〇cal)、氣管内、鼻内、經皮膚或直腸投藥之 醫藥組合物中’以上式⑴之活性成分或視情況之其鹽、溶 劑合物或水合物可以單位投藥形式與習知醫藥賦形劑混合 投與動物或人類以用於預防或治療前述病症或疾病。 適备之單位投藥形式包含：藉由諸如錠劑、軟或硬膠 囊、散劑、顆粒及口服溶液或懸浮劑之口服途徑來進行之 形式；舌下、口腔、氣管内、眼内、鼻内或吸入投藥之形 式；局部、經皮、皮下、肌肉内或靜脈内投藥之形式；用 於直腸投藥及植入物之形式。對於局部應用而言，根據本 發明之化合物可以乳霜、凝膠、軟膏或洗液之形式來使 112468.doc -64- 200800910 用0 舉例而言，為錠劑形式之根據本發 藥形式可含有以下組份·· 根據本發明之化合物： 明之化合物的單位投 50.0 mg 甘露醇 交聯羧甲纖維素鈉 玉米殿粉 經丙基甲基纖維素 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg
硬脂酸鎂 2.25 mg 3.0 mg 藉由口服返徑’以一或多個劑量形式每曰投與之活性成 刀的劑畺可達至〇 01至1〇〇 mg/kg，較佳地〇 〇2至5〇 mg/kg 〇 可存在其中更高或更低劑量為適當之特殊狀況；該等劑 置仍屬於本發明範疇。根據慣例，對於各患者而言為適當 月J里係由醫生視投樂方法及該患者體重及反應而定來判 定。 根據本發明之另一態樣，本發明係關於一種治療上述病 狀之方法’其包含向患者投與有效劑量的根據本發明之化 a物或其醫藥學上可接受鹽類或水合物或溶劑合物之一。 112468.doc -65-

Claims (1)

  1. 200800910 十、申請專利範圍： 1· 一種符合式⑴之化合
    h表示 •未經取代或經獨立選自氟原子、經基、(Cl—C4)烧氧 基、(C:c4)烷硫基、笨氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧 基、-氣甲硫墓^、=务to 一既甲硫基之取代基取代一或多次之 (C!-Ci2)烧基； •未經取代或經獨立選白p…^ 、自（CVCU)烷基、（Ci_C4)烷氧基、 (C 1 - C 4)烧》硫基、氣® 、，《· 齓原子、羥基、三氟甲基、二氟甲基、 三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二就甲硫基之 取代基取代—或多次之非芳族（C3.c12)碳環基； •經未經取代或經獨立選自（C1_C0烷基、（C1_CJ烷氧 基、（C!_C4)烷硫基、氟原子、羥基、三氟甲基、二氟甲 基一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲硫 基之取代基取代一或多次的非芳族（C3_Ci2)碳環基取代 之甲基； •苯基、苄基、二笨甲基或二苯甲基甲基，其中各苯基 未經取代或經獨立選自鹵素原子、羥基、亞甲基二氧 基、氰基、硝基、（Ci-CJ烷羰基或Aik、OAlk、 112468.doc 200800910 S(0)nAlk或0S(0)nAlk基團之取代基取代一或多次，· •經選自吡咯基、咪唑基、吡啶基或吡唑基之雜環基取 代之苯基，該雜環基係未經取代或經一或多個獨立選自 鹵素原子或（Ci-C4)烷基之取代基取代一或多次； •經笨基或笨氧基取代之苯基，其中务苯基係未經取代 或經獨立選自鹵素原子、羥基、亞甲基二氧基、氰基、 硝基、（Ci-CU)烷羰基或 Aik、OAlk、S(0)nAlk 或 0S(0)nAlk基團之取代基取代一或多次； ® •噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡咯 基、/比啶基，該等基團係未經取代或經一或多個獨立選 自鹵素原子、（Ci-C4)烷基、三氟甲基之取代基取代； •未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子、（Ci_c4)烷 基、一（C!_C：4)烷胺基或三氟甲基之取代基取代之四氫萘 基或奈基； Μ 未&取代或沒(Ci_C4)烷基取代一或多次之2,3_二氫苯 _ 幷呋喃基； •吲哚-2-基或N_f基吲哚_2_基； -R2表示氣原子、（(：1〇烷基或（Ci_c4)烷基磺醯基； -R3表不氮基、羥基、（Ci-c4)烷氧基、氰基甲基、羥基 甲基、（CrCO烷氧基曱基、氟曱基、四唑基曱基、N_ (甲基）四坐基曱基、四唑基、N-(甲基）四唑基、c〇NR6R7 基 CH2S(〇)n(Cl-C4)烧基、coor8基或 ch2nr6r7基； 4及R5各獨立表示未經取代或經一或多個獨立選自鹵 素原子、I ’、’、 禾、、呈取代或經氟原子取代一或多次之（CkCJ烷 112468.doc 200800910 基、OAlk、S(〇)nAlk或〇S(〇)nAlk基團之取代基取代之 苯基； • R6及R*7各獨立表示氫原子或（Cl_C4)烷基，或1及1^連 同其所鍵結之氮原子構成一選自未經取代或經（Ci_c4)烷 基取代一或多次之吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、六 氫'1比嗪基之雜環基； -R8表示（C〗-C4)烧基； -η表示0、1或2 ; Aik表示未經取代或經氟原子取代一或多次之（Ci-c〇 烷基； 其係呈酸加成鹽或鹼形式以及水合物或溶劑合物形式。 2·如請求項1之式（I)化合物，其中： -Ri表不 • (Ci· C7)疏基； •未經取代或經（CrC4)烷基取代一或多次之（c3-c7)環烷 基； •在碳環上未經取代或經（Cl_c〇烷基取代一或多次之 (c3-c7)環烷基甲基； •未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子、（Ci-C4)^ 基、（CkCO烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 S(〇)nAlk基、（Ci-CU)烧羰基、苯基之取代基取代之笨 基； •未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子、（Ci-C4)燒 基、（CkC4)烷氧基、三氟甲基之取代基取代之苄基； 112468.doc 200800910 •噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、咪嗤基，該等基 團係未經取代或經一或多個獨立選自齒素原子、（Ci_c4) 烷基、三氟甲基之取代基取代； •未經取代或經一或多個獨立選自（Ci_c4)烷基、二(Ci_ c4)烷胺基之取代基取代之萘基； .未經取代或經（CKC4)烷基取代一或多次之2,弘二氫苯 幷咬喃基； _ R2表示氫原子或（(VC4)烷基； -R3表示氰基、羥基、（Cl-C4)烷氧基、氰基甲基、羥基 甲基、（(VC4)烷氧基甲基、氟甲基、四唑基甲基、N_ (甲基）四°坐基甲基、四唾基、N-(甲基）四嗤基、 CONR6R7基、CH2S(0)nAlk基、COORA ; • R4及R5各獨立表示未經取代或經一或多個獨立選自鹵 素原子、（CVC7)烷基、（cvc：4)烷氧基、三氟甲基或 S(〇)nAlk基之取代基取代之苯基； -Re及R?各獨立表示氫原子或（CkC4)烷基，或以及心連 同其所鍵結之氮原子構成選自未經取代或經烷基 取代一或多次的吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、六氫 啦嗪基之雜環基； -表示（CVC4)烷基； -η表示0、1或2 ; -Aik表示（CVCO烷基； 其係呈酸加成鹽或鹼形式以及水合物或溶劑合物形式。 3.如請求項1之式Ia化合物，其中&為氰基且該等取代基 112468.doc 200800910 Rl R2 R4、Rs係如請求項1中對於式（i)化合物所定 義。 4·如請求項丨之仏化合物’其中&為減且該等取代基 Ri R2 R4、rs係如請求項丨中式⑴化合物所定義。 5.如請求項1之式1c化合物’其中R3為％-C收氧基且該等 取代基Ri r2、R4、Rs係如請求項丄中式⑴化合物 義。 疋
    6·如=求項1之式Ιρ化合物，其中r^(Ci_C4)烧氧基甲基且 “等取代基I、r2、R4、&係如請求項^中式⑴化合物 所定義。 7. 如請求項1之式11化合物，其中I為C〇NR6R7基且該等取 1汉2 R4、R5、尺6及r7係如請求項！中 物所定義。 8. 如請求们之式l化合物，其中&為⑽&且該等取代基 Rl R2 R4、心及汉8係如請求項1中式⑴化合物所定 中R3為四唑-1-基甲基或四 ' R2、R4、R5係如請求項！ 9·如請求項1之式1〇化合物，其 唑-2-基甲基且該等取代基& 中式（I)化合物所定義。 1〇·如請求項1之式I化合物，其中 -Ri表示： 本基、苄基、二苯甲基、二苯甲基甲基，其中各苯基 未經取代或經獨立選自★素原子、經基、（Ci_c4)烧 基、（C，烧氧基、亞甲基二氧基、氛基、硝基、三氣 112468.doc 200800910 ‘ 甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫 基、二氟甲硫基、S(0)nAlk基、〇S(0)nAlk基、（CVC4)烷 羰基之取代基取代一或多次； •未經取代或經一或多個獨立選自鹵素原子、（Ci-Cd烷 基、三氟甲基之取代基取代之吱喃基； -R2表示氫原子或（Ci-CO烧基績醯基； -R3表示氰基、羥基、（CVC4)烷氧基、羥基甲基、（Cl-c4)烷氧基甲基、CONR6R7基團、COOR8基團、四唑-1-_ 基甲基或四唑-2-基甲基，該等基團r6、R7、R8係如（I)所 定義； -R4表示4-氯苯基、4-曱氧基苯基或4-0S02-Alk，Aik表 示未經取代或經氟原子取代一或多次之（Ckc4)烷基； -R5表示2-氯苯基、2-溴苯基或2,4-二氣苯基； 其係呈酸加成鹽或鹼形式以及水合物或溶劑合物形式。 11·如請求項1之式I化合物，其中： φ - Rl表示3_氣苯基、3-氟苯基、3,6-二氟苯基、2,6_二氟 苯基、3-甲氧基苯基、三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基 苯基、节基、4-三氟甲基苄基或2'三氟甲基·4_甲基呋喃 • 基； ' -R2表示氫原子； -R3表示氰基、甲氧基或二甲胺基羰基； • R4表示4-氣苯基、4_甲氧基或‘丙磺醯氧基； -R5表示2,4-二氣苯基或2_氣苯基； 其係呈酸加成鹽或鹼形式以及水合物或溶劑合物形式。 112468.doc 200800910 12·如請求項丨之化合物，其係選自以下化合物： _1^{[5-(4-氯苯基）-4-氰基-1-(2,4-二氯苯基）-111^比唑_3-基]甲基卜3-氰基苯磺醯胺； -Ν-{[5-(4-氯苯基）·4·氰基-〗_(2,‘二氯苯基）_1Η·β比唑_3_ 基]甲基}-3-三氟苯磺醯胺； Ν {[5-(4·氣本基）-4 -乱基- l- (2,4-二氯苯基）-lH-σ比σ坐-3- 基]甲基}-2-三氟甲氧基苯石夤醯胺； -N-{[5-(4-氯苯基）-4-氰基-l-(2,4-二氣苯基）-lH-吼唑 _3_ 基]甲基}-3-甲氧基苯磺醯胺； -]^-{[5-(4-氣本基）_4-氣基-1-(2,4-二氯苯基）-111-°比唾-3-基]甲基}-3 -氯苯石黃醯胺； -N-{[5-(4-氣苯基）-4-氰基 _1-(2-氯苯基）-1Η-σΛ 唾 _3_基] 甲基} -3 -氟苯績酿胺； -Ν-{[5-(4·氯苯基）_4·氰基-1-(2-氯苯基）-1Η-°比唾-3_基] 曱基}-2-氟苯磺醯胺； -N-{[5-(4 -氣苯基）-4 -氰基-1·(2·氯苯基）-1Η_π比唾-3-基] 甲基}-2 -三氟甲氧基苯石黃醢胺； -Ν-{[5-(4-甲氧基苯基）-4-氰基-1-(2,4-二氯苯基）·ιη-«比 唑-3_基]甲基}-3,5-二氟苯磺醯胺； -Ν-{[5-(4-氯苯基）-4-甲氧基-1-(2,4-二氣苯基）_1Η_σ比 嗤-3-基]曱基}-3 -氣苯石黃醯胺； -5-(4-氯苯基）-3-({[(3-氯苯基）磺醯基]胺基}曱基）-1 (2,4·二氣本基）-N-甲基-甲酿胺； -Ν-{[5-(4-氯苯基）-4-氰基-1-(2,4-二氣苯基）_ιΗ_吼唑 _3_ 112468.doc 200800910 基]甲基卜1-苯基甲磺醯胺； -N-{[5-(4-氯苯基）_4_氰基-l-(2,4-二氯笨基卜丨^^比唑·% 基]甲基}_5_甲基-2·(三I曱基）咬喃-3-石黃隨胺； 其係呈酸加成鹽或鹼形式以及水合物或溶劑合物形式。 13· —種製備如請求項1之式⑴化合物之方法，其特徵在於 式（Π)之化合物：
    (其中R2、R4、Rs係如對於式⑴化合物所定義且表示 R3或R3前驅體，)在鹼存在下，在一溶劑中與1係如請求 項1中式（I)化合物所定義且Hal表示鹵素原子之式 HalS〇2Rli磺醯氣反應；及若可行，則使所獲之式 化合物：
    /CHflLscVR,
    (in) (其中R，3為R3或R3前驅體，）轉化為式⑴化合物。 14· 一種醫藥產品，其特徵在於其含有如請求们至12中任 、之式（I)化s物或式⑴化合物之水合物或溶劑合物。 15· 一種醫藥組合物，其特徵在於其含有如請求項1至12中 112468.doc 200800910 f 任一項之式（I)化合物或此化合物之水合物或溶劑合物以 及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 16. —種如請求項1至12中所定義之式（1)化合物之用途，其 係用於製備用於治療或預防涉及CB!受體之疾病之醫藥 產品。 17. 如請求項16之用途，其特徵在於該等疾病為精神病症、 物質依賴症及戒斷症、認知病症、注意力障礙及警醒症 以及急性及慢性神經退化性疾病。 _ 1 8.如凊求項16之用途’其特徵在於該等疾病為代謝失調 症、上瘾失調症、食慾失調症、肥胖症、第π型糖尿 病、代謝症候群及血脂異常症。 19.如請求項16之用途，其特徵在於該等疾病為疼痛、神經 痛及由抗癌治療引起之疼痛。 2〇.如請求項16之用途，其特徵在於該等疾病為胃腸障礙、 "區吐、下痢、潰瘍及肝疾病。 φ 21·如請求項16之用途，其特徵在於該等疾病為免疫系統疾 病、類風濕性關節炎、去髓鞘化（demyelinizati〇n)、多發 性硬化症及發炎性疾病。 • 22.如請求項16之用途，其特徵在於該等疾病為阿兹海默氏 ， 病（Alzheimer，S disease)、巴金森氏病（Parkinson、 .ase)精神刀裂症、認知病症、糖尿病、肥胖症、代 謝症候群及煙草戎斷。 112468.doc 200800910 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    112468.doc
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FR2911136B1 (fr) * 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
JP4994295B2 (ja) * 2007-04-20 2012-08-08 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CN113200850A (zh) * 2021-05-08 2021-08-03 渭南师范学院 一种α-酰氧基酮化合物的制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
FR2856683A1 (fr) * 2003-06-25 2004-12-31 Sanofi Synthelabo Derives de 4-cyanopyrazole-3-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique

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