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TW200800914A - Imidazolidinone compounds - Google Patents

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TW200800914A
TW200800914A TW095148714A TW95148714A TW200800914A TW 200800914 A TW200800914 A TW 200800914A TW 095148714 A TW095148714 A TW 095148714A TW 95148714 A TW95148714 A TW 95148714A TW 200800914 A TW200800914 A TW 200800914A
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Jyh-Haur Chern
Shin-Ru Shih
Chiung-Tong Chen
Chih-Shiang Chang
Chung-Chi Lee
Yen Chun Lee
Chia Liang Tai
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Nat Health Research Institutes
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Description

200800914 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種化合物，尤指一種抑制腸病毒感染之 味唾琳酮化合物。 【先前技術】 小RNA病毒家族包含了將近70種獨特 血清型之腸病毒（EVs)。臨床上證實之腸病毒感染範圍，包 括輕微「熱感冒」，至神經性與心血管疾病等症狀。 腸病毒通常具有一簡單病毒殼體以及一單股正向 RNA。該殼體包含四種蛋白質—VP1至VP4。不同殼體蛋白 質VP1至VP3之差異係起因於腸病毒間抗原之分歧，其中該 中和位置（neutralization site)大部分聚集於VP1上（Rueckert， Lippincott-Raven，New York，1990，507)。RNA病毒 之複製係以低精確度之病毒性RNA聚合酶主導進行，該種聚 合酶之錯誤頻率為每複製一回便會產生1 (T3至1 (Γ4個錯誤核苷 酸配對（Holland et al·，iScie/zce，1982，215:1576-1585; Ward et al·，丄 Virol., 1988, 62:558-562; and La Torre et al.? J. Virol^ 1990,64:664-671)。換句話說，平均每複製一個由7500核苷酸 組成之腸病毒基因體，便會導致一母群體分子中產生至少一 個突變。此外，在小RNA病毒家族中經常 會有重組（recombination)現象產生（McCahon，jrc/z. Virol·， 1981，69:1-23)。 200800914 【發明内容】 本發明之一態樣係有關於一種如下式I化合物：
式I ; 其中，八1為雜芳基，且與咪唑啉酮環形成C-N鍵結；
R2為雜環基或雜芳基，或選擇性地被鹵素，-ORa，烷基， 取代性芳基，取代性雜芳基，Cw鹵化烷基，Cw烷基-ORa， -CN，-C(0)Ra，-SRa，-S(0)R:，-S(0)2Ra，-NRaRa’，-C(0)0Ra， -C(0)NRaRa’，-N02，-0C(0)Ra，-NRaC(0)Ra’，_NRaC(0)〇Ra’， 或-NRaC(0)NRa’Ra”所取所代，其中每一Ra、Ra’以及Ra’’係分 別為氫，Cw烷基或芳基； R1為氮’齒素’ Ci_5烧基’ Ci_5鹵化烧基’ C 6-12 芳基’ C6-12芳 烴基或雜芳基，或選擇性地被鹵素，-ORa，Cw烷基，取代 性芳基，取代性雜芳基，Ci_5鹵化烷基，Cw烷基-ORa，-CN， -C(0)Ra ^ -SRa ^ -S(0)Ra > -S(0)2Ra ^ -NRaRa，> -C(0)0Ra > -C(0)NRaRa’，-N02，-0C(0)Ra，-NRaC(0)Ra’，-NRaC(0)0Ra，， 或-NRaC(0)NRa’Ra’’所取所代；其中每一Ra、Ra’以及Ra’’係分 別為氮^ C 1 _5烧基或芳基， 每一 A2係為c6_12芳基，c6_12芳烴基，或選擇性地被鹵素， -ORb，Cu烧基，Cu 鹵化烧基，Cu烧基-ORb， -CN，-N02， -C(0)Rb，-SRb，-S(0)Rb，-S(0)2Rb，-NRbRb’，-C(0)0Rb， -C(0)NRbRb ^-N〇25 -0C(0)Rb，^ -NRbG (O) Rb ^ -NRbC(0)0Rb 200800914 或-NRbC(0)NRb’Rb”所取代；其中Rb，Rb’以及Rb”係分別為 氫，Cu烧基或芳基；每一 X與Y分別為C(H)(Rc)， -C(RC)(RC’)-，-NRC”-，-C(H)(ORd)-，-C(H)[0C(0)Rd]-， -C(H)(NRdRd’)- ， -C(H)[NRdC(0)Rd，]- ， -C(H)[NRdC(0)0Rd，]- ， -C(H)[NRdC(0)NRd’Rd”]- ， -C(H)(SH)-，-C(H)(SRd)-，-C(H)(SORd)-，-C(H)(S02RdK; 其中Re與Re’係分別為烷基，Cm鹵素，Cw鹵化烷基，Cy 羥烷基，Cw胺烷基，C6-12芳基，（：6-12芳烴基或雜芳基，且 每一 Rd、Rd’以及Rd”係分別為氫，Cu烷基或芳基； 每一 m，η以及p係分別為〇, 1，2, 3, 4或5 ;以及 每一 X與y係分別為〇或1，且至少一X與y為1。 如上式（I)，化合物之另一次群組特徵為x為1，y為〇且1> 為0。在某些例子中，R1為氫，且A〗為吡啶基（pyridyl);於這 些化合物中，A2可以是苯基且R2可為氫，鹵素，Cl_5烷基，Cl_5 鹵化烧基’ C6_12方基’ C6-12方煙基或雜芳基，或選擇性地被_ 素-〇Ra，Cw烷基取代，取代性芳基，取代性雜芳基，Ci 5鹵化 烧基’ C] — 5烧基或選擇性地被鹵素-〇Ra，C1-5烧基，取代性芳 基’取代性雜芳基，Cwi化烷基，Cw烧基取代；每一Ra、 Ra’以及Ra”'係分別為氫，Cu烷基或芳基。 以下係本發明化合物之數項範例：
Compound 13 Compound 14 200800914
Compound 34 Compound 35 ,〇r"
Compound 3B Λ T Ullj Compound 37 广吗 r> -CHj
UJ Compound 3B
Compound 39
Nt Compound 41
Compound 42 〇备 Compound 43 0¾
CHj 厂、
Compound 44
Compound 45 CHj A,
Compound 4S 〇-
Compound 47
Compound 48 0¾ 200800914 fY Compaund 50
Compound 49 〇Jh-^〇J〇'
Compound 51 N^Nto Λΐ
Compound 52 Compound 53 Compound 54
Compound 55
Compound 5B
Compound 70 0X5^0 Compound 04
1¾. 〜 Compound 57 i>c
Compound BD
Compound 70
200800914
Compound 97 Compound 98
Compound 103 本文中所指「鹵素」
Compound 99
Compound 102
一詞係指含有指定數目碳原子之碳氫鏈，可能為直鏈或立 鏈。例如’ CVCw烧基係具有1-1〇個（包含1〇個）；ς炭原子；「劳 氧基」一詞係指一含氧烷基；「烷胺基」一詞係指一被一 個或多個胺基所取代之烷基；「鹵化烷基」一詞係指被一 個或多個鹵素所取代之烷基；「羥烷基」一詞係指被一伯 或多㈣基所取代之烧基；「烯基」—詞係指直鏈或支鍵 含有-個或多個碳·碳雙鍵之碳氫鏈；「块基」—詞係指』 =或支鏈，含有—個或多個碳~碳三鍵之碳氫鏈；「芳基」 個碳原子之單環或多環芳香煙基， 為H:彳有4個原子被取代基取代。芳基的範命 為但不侷限於，笨基 氧芳基；「芳炉其_ _.^ 方虱基」詞係扎一， 一詞俜f δα被芳基取代之烷基；「環基」 係才曰一飽和與部分不飽和 較佳為含3-8個碳，更佳為人3;，之環狀碳氫鏈’ 的被取代；環某& H 固奴，且該環基可選擇相 衣基的犯例為，但不揭限於U基，環丁基 200800914 環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基，環庚基以及環辛 基。「雜芳基」一詞係指5至8元單環芳基，8至12元雙環芳 基，或11至14元三環芳基；其中，單環芳基具個雜原 子，雙環芳基具1至6個雜原子，三環芳基具丨至9個雜原 子；其中該雜原子係選自〇、N或S(即每一單環，雙環與三 壞之碳原子上分別有丨_3，^或U個N、〇或3之雜原子）， 其中每一環上可以有丨-4個取代基。雜芳基範例包括σ比啶基 (pyridyl)、呋喃基（furyl)、或呋喃酯基（furanyl)、咪唑基 (lmidazolyl)、苯並咪唑基（benzimidaz〇][yl)、嘧啶基 (pyrimidinyl)、苯硫基（thi〇phenyl)或塞吩（thienyl” 奎啉基 (quinolmyl)、π弓卜朵基（ind〇lyl)，以及〇塞哇基或其 相似者。 「雜環基」一詞係指5至8元單環芳基，8至12元雙環芳 基，或11至14元三環芳基；其中，單環芳基具1至3個雜原 子，雙環芳基具1至6個雜原子，三環芳基具1至9個雜原 子，其中該雜原子係選自〇、N或S(即每一單環，雙環與三 環之碳原子上分別有U或個N、〇或S之雜原子）， 其中每一環上之0、1、2或3個原子可以被一取代基所取 代。雜環基範例包括σ辰嗓基（piperazinyl)，σ比洛燒酮基 (pyrrolidinyl)，dioxanyl ’ 嗎琳，四氫咬喝 酯基（tetrahydrofiiranyi)或其相似者。「被取代」一詞，係 指每一個或多個取代基（可以是相同或不同）取代一氣原 子。取代基範例包括但不限於：鹵素（氟、氯、溴或碘）， 每基’胺基，烷胺基，芳胺基，雙烷胺基，雙芳胺基，氰基， 11 200800914
确基，硫醇基，羰基，胍基，胺基碳酸，羰酸基，硫尿基， 硫氰基，硫醯胺基，烷基，烯基，烷氧基，芳基，雜芳基， 環基，雜環基，其中烷基，烯基，烷氧基，芳基，雜芳基， 環基以及雜環基可選擇性的被烷基，芳基，雜芳基，_素， 經基’胺基，硫醇基，氰基或硝基所取代。
上述化合物包括其醫藥可接受的鹽類以及可應用的前驅 樂。此類鹽類可形成於咪唑琳酮化合物帶負電之離子基團（如 石反ι基）與帶正電之相反離子（counter ion)(如鈉、鉀、鈣或鎂 離子）之間。同樣地，咪唑啉酮化合物帶正電之離子基團（如銨 基）亦可與帶負電之相反離子（如氯、溴或碘離子）形成鹽類。 此種咪唑啉酮鹽類範例包括其前驅藥物之範例包括：^[^⑷一 氯-聯苯-4-基氧）_3_甲基_戊基]_3_吡啶_4_基_咪唑啉酮酮之 鹽酸鹽，其前驅藥物之範例包括酯類以及其他醫藥可接受之 化合物’包括可提供上述㈣琳酮化合物之鹽類，: 投藥方式。 病毒。依此，本： 、… x月之另1點係相關於作為對抗腸病毒4 染試劑之咪㈣酮化合物；—種治療腸病毒之方法，如= ==:量之上述咪唾琳酮化合物；以及使用上物 ::化合物製備治療腸病毒感染之藥物之方法。本發明亦： 體之組成物。 林㈣合物’及—醫藥上可接受之载 本發明之諸多實施例細節將於^ 徵、目的鱼样點脾士々 、蜃不。本叙明之其他特 的純點將由各說明與專财請範圍中_。 12 200800914 【實施方式】 本發明之咪唑啉酮化合物可依照下列（I)到（IX)方法擇一 製備。亦可參考這些方法的流程圖1到10如下，在此流程圖 中，R1、R2、Ai、A2、X、Y、m、η與p如同上述定義；且R10、 R11、R12分別為氫、鹵素、Ci_5烷基、芳基、雜芳基、環基、 雜芳基與Cw鹵化烷基。
方法（I):方法（I)如同流程圖1所示，4-胺基吡啶與二甲基 -N-氰基二硫亞胺基碳酸酯反應而得，(2-氯化乙基）尿素化合 物，接著#-(2-氯化乙基）尿素在氫化鈉（Sodium Hydride)存在 下，經分子内環化作用形成一定數量的環狀尿素A(請參見 Otto Meth-Cohn et al.? J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 423-436)。環狀尿素A與一烷化試劑化合物D進行反應，以形 成味嗤琳酮化合物e，化合物D係合成自化合物B以及市售之取 代酚C。另一方式，化合物D可藉由如流程圖2所示，主要為鈴 木偶合反應之兩步驟過程合成而得。（Kabalka，G. W. et al.，J. Chem, Soc·，Chem. Commun. 2001, 775; Dyer, U. C. et al.5 reira/ieiiron Leii· 2001，42，1765-1767)。見流程圖 2。 流程圖1 13 200800914
L K.2CO3 0 〇2 j^(CH2)m、(xx(CH2)n、(Y)f(CH2)p + HO'A2、r2 -► XA2/ B C D L = Br，Cl，OTs X ο P2 NaH -N^NH + L/(CH2)m.(X)/(CH2)n.(Y).(CH2)p - Ό 、R2
A
D 流程圖2 y(CH2)m、(x) B L = Br, Cl, OTs H〇-^
I K2CO' L/(CH2>mw(CH2)n、(Y)i(CH2K
r2—b/〇H L/(CH2)mw(CH2)n.(Y).(CH2)^Y^R2 X〇H D 方法（II):方法（II)如同流程圖3所示。化合物A與一親電子 (electrophile)化合物B反應於氯化納中，以形成一中間物一化 合物G。化合物G與2,4,6-三取代基酚C與碳酸鉀反應形成所需 的化合物E。 流程圖3 9 〇 0^人视 + L/(CH2)m、(X)x/(CH2)n、(Y)；；(CH2)i l^y-N 人 ^—/ 1 .y \=/ \ / y A B G 〇 H(JA2、r2 —^ >0M^y(CH2k(X)x/(CH2)n、(Y^CH2)p、dA2、R2 + C E
14 200800914 方法（III):流程圖4表示式（I)化合物之合成步驟，其中R2 為 1，2,4-°惡 σ坐（Guy D. Diana et al·，J Med. Chem. 1994, 37: 2421-2436):化合物A與苯曱腈H反應形成中間物I，再將中間 物I與鹽酸經胺以及碳酸舒反應，產生胺辟（amidoxime)，並提 供適量酸氯，進行醯化而產生化合物J。 流程圖4
CN
方法（IV):流程圖5表示合成式（I)化合物之過程，其中R2 為1，2,4-噁唑-5-基。苯甲腈I經水解可取得高量的醯胺中間 物；中間物再與二曱基乙醯胺二甲基縮醛進行反應而得丙烯 脒；丙烯脒化合物再與氫氧化胺反應形成穩定高產率的化合 物K。
κ 方法（V):流程圖6表示合成式⑴化合物之流程，其中R2 為 1，3,4-°惡吐（Guy D. Diana et al·，J" Mel CAem. 1994，37: 2421-2436)，所需的化合物M可來自化合物L的雙芳醯肼化合 15 200800914 物經環化作用後而得。 流程圖6
L 方法（VI):流程圖7表示合成式（I)化合物之流程，其中R2 為無支鏈四氮吐（Guy D. Diana et al·，J Med. Chem. 1993，36: 3240-3250)。化合物I和疊氮化鈉與氯化銨反應而得無支鏈之 四氮°坐N。 流程圖7
方法（VII):流程圖8表示合成式⑴化合物之流程，其中 R2為有支鏈四氮嗤（Guy D· Diana et al” J Afed C/zem. 1993，3(5, 3240-3250)。1-取代基-四氮唑O，係以四步驟的方式合成自4-羥基-3,5-雙取代基-苯曱腈。1-取代基-苯甲腈Ο的親核性取代 基伴隨化合物B為中間產物。中間產物與化合物A在氫化鈉存 在下於N，N-二曱基甲醯胺中反應形成所需的化合物P。 流程圖8 16 200800914
方法（VIII)與（IXV·流程圖9與10分別表示不具鏡像異構物 (enantiomerically pure)的甲基（R)-(+)-3-甲基戊酸酯與曱基 (S)-(-)-3-曱基戊酸酯的合成過程。（±)_甲基氫3-甲基戊酸酯， (RO-Xi與OXi，為根據文獻自3-甲基戊二酸製備而得 (Narendra Nath Saha et al.? J. Am. Chem. Soc. 1959，81: 3670-3674)，並經相對應的非對映異構之辛可尼丁鹽類
(diastereomeric cinchonidine salts)自水中結晶分離出（Renzo
Rossi et al·，Tetrahedron 1985，41: 627-633; J· Bryan Jones et 579-580)。在經過六 分離出酸（ΙΟ-Xu ([α] al.5 J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984: 次結晶反應後，將鹽類以稀釋的鹽酸反應 +0.58 (neat));濃縮原液，酸化再以乙續萃取而得（s) χ ([οι] —0·18 (neat))。 在方法（VIII)中，以四氫喃硼烷錯合物還原（R)_Xi，且使 經基醋（R)-X2進一步轉換成對甲苯續峻（t〇sylate)化合物 17 200800914 (R)-X3。（R)-X3與取代基酚Χ4於碳酸鉀中形成一酯類（R)-X5。 利用氫化鋁鋰還原酯類（R)-X5形成一醇類化合物（R)-X6 ;醇類 化合物（r)-x6轉變為其對甲苯磺酸化合物（R)-X7形式；(R)-X7 與化合物A於氫化鈉下反應而得所需的化合物（S)-X8。 流程圖9
h3c h bh3.thf H02C^3^^-C02Me -► (R)-Xi
C02Me (R)-x2 K2C〇3
TsCl
C02Me ⑻·χ3
TsO
(R)-X3 C02Me +
TsO
C02Me (R)-Xs
LAH
(r)-x7 O _
ΌΗ
(S)-X8
在方法（IX)中，（ShXiH四氫喃硼烷錯合物進行還原，並 形成羥基酯（S)-X2進一步轉換成甲苯磺酸（S)-X3 ; (S)-X3與取 代基酚x4於碳酸鉀中形成（s)-x5 ;利用氫化鋁鋰還原酯類 (R)-X5形成一醇類化合物（s)-x6;醇類化合物（s)-x6轉變成為 其甲苯磺酸(tosylate)構型（S)-X7 ; (S)-X7與化合物A於氫化鈉 下反應，可得所需的化合物（R)-X8。 流程圖10 18 200800914 '、、- BH3.THF Η H02C^3£C02Me -^ αλ TsC1 \ f^3 {SyXl H〇^r^C〇2Me —- Ts〇-3^C02Me )及2 ⑻-x3
K2C03
A
TsCl OTs ,VH3
TsO’''、·*·**^-C02Me + HO (S>'X3 X4
LAH A .Axxo^e， (S)>X5 (S)-X7 (S)-X6
(R)-Xg 本發明所述之㈣仙化合物可能包含—非芳香雙鍵制 或夕個不對稱中心。因此’可形成如消旋化合物與外消猫 =物Γ鏡像異構物’獨立非對映異構體，非對映異潜 體^物肢-或反_像異構結構。所有異構物皆考慮A内。 本發明之醫藥組成物包含至少—種上述㈣、唾❹ 二劑量與一醫藥可接受之載體。此外，本發明涵1 多種咪蝴化合物有效劑量於-感染腸病肩 ;丙'、法，「有效劑罝」指化合物劑量可以對投荜個體肩 治療的效果；如熟f此項技藝者 ^口體肩 吓知有效劑置亦可能你 /口療之疾病種類’投藥的路徑 合併使用而改變。 ^者的利用率與其他治痛 為實行本發明所述之方法，包含一種 啉酮化合物之組合物，可經由 ^ P；; ., θ 、、 』、、二由静脈，口服，經鼻，經直腸， 腹妒:：：：：方式投樂。「靜脈投藥」在此指的是皮下， 月工靜脈注射’肌肉注射，關節腔内注射，主動脈 19 200800914 關節液内注射，胸腔注射，脊髓内注射，疾病部位内注射， 顱内 >主射’或其他適合的投藥技術。 、無菌可注射的組成物可為一溶液或是懸浮於無毒的靜脈 釋液或溶劑中，此類溶劑如1，3_ 丁二醇。可接受的载體 或疋/合劑可以為甘露醇（mannitol)或是水。除此之外，固定油 職一般W於溶劑或是懸浮介f (例如：合成單或雙甘油 酯）。脂肪酸，如油酸（〇leic Acid)與其甘油酯衍生物皆可作為 :借：注，自然醫藥可接受之用油’如橄欖油或編 :、人寸別疋其多氧乙基化之型態。這些油類溶液或懸浮液可 包含長鏈酒精稀釋液或分散劑、緩甲基纖維素或類似的分散 劑4他-般使用的介面活性劑如^咖或是Sp咖或其他相 :的孑L1匕劑或是一般醫藥製造業所使用於醫藥可接受之固 態、液態或其他可用於劑型開發目的之劑量型 用增強劑。 J㈤ 1、用於σ服投樂之組合物是任何-種口服可接受的劑型， 型^包括膠囊、錠片、乳化劑與液狀懸浮液、分散劑舆溶劑。 、錠片為例，一般所使用的載體為乳糖或是玉米澱粉，潤滑 (如硬脂酸料基本添加物。以口服膠囊投藥型S，有效 的稀釋液包括乳糖與乾燥玉米澱粉。當以液狀 劑經口投藥時，活性物質可以懸浮或是溶解於結合乳= ，浮劑的油狀介面中。如果需要，可添加適度的風 味劑或是色素。 ; /鼻用軋化噴霧劑或吸入劑組成物可根據已知的醫藥劑型 技術進行製備。例如，此組成物可製備於生理食鹽水中，應 20 200800914 用苯甲醇(benzyl alcohol)或其他適合的防腐劑，促吸收劑以增 強生物可利用性，碳氟化合物與或其他已知良好利用的可^ 解分散劑。包含-種或多種活性㈣琳酮化合物之組合物^ 可以栓劑方式進行直腸投藥。 在醫藥級組合物中載體必須為「可接受性」，即其” 與組合物中活性主成分相容（更佳的是，具有穩定活性主成= 的功能）’並且不能對受體造成傷害。—種或多種溶解劑可:
為傳送咪唑啉酮化合物活性主成分的醫藥性賦形劑。其他的 載體例如包括氧化矽膠、硬脂酸鎂、纖維素、硫酸月桂 與 D&C Yellow # 10。 本發明所述之味唾琳酉同化合物可初步針對其抗病毒活 性’特別是腸病毒，經由體外㈣分析進行筛選（例如：病斑 減少法)。經過初步篩選之高活性之化合物可以經 的活體試驗進一步分析。（請參考一…! tZZT AgenU & Chem〇ther^ ^99, 43(9)； 下列特定具體實施例僅解釋為說明性，無論以任何 皆不限制本揭示之其餘者。對本發明中配方的形式舆細節: 令略、修飾、減損、與改變’在不背離本發明之精神與範十 下’均可由熟f本項技藝者加以進行。將本文則述之所: ^表文獻全部併入本文以供參考。 實施例1、化合物1之製備（方法（1)) 1-[5--(4’·氯-聯苯_4_基氧)_3•甲基旨]柄咬_4_基__唾琳嗣 21 200800914
將H44啶）-2-咪唑啉酮懸浮液（〇1〇g，〇6imm〇i)與氫化 鈉（75%分散於礦物油，請^⑽随叫的無水⑽叩吨， 置於冰水浴槽中冷卻，於〇〇c中攪拌反應3〇分鐘，接著加入含 有溴|甲基-戊氧基M，备聯苯（〇·22匕〇·6ΐ咖〇1)的無 水DMF(5 mL)，5分鐘後，移除冰水浴槽，將該混合物於室溫 下攪拌6小時。加水停止反應並以乙酸乙酯（1〇〇 mL X 3)進行萃 取。集中有機層並以滷水清洗，以硫化鎂進行乾燥並以減壓 方式濃縮。將粗混合物以快速管柱層析方法（二氯甲烷/曱醇 (10:1))進行純化，並取得白色固體化合物D g，71〇/〇)。 NMR (CDC13)5 δ (ppm): 8.41 (d? J= 5.7 Hz5 2H)? 7.43-7.46 (m? 6H), 7.34-7.36 (m5 2H)5 6.92 (d5 J = 8.4 Hz5 2H)? 4.01-4.06
(m，2H)，3.75-3.80 (m，2H)，3.48-3.55 (m，2H)，3.34-3.42 (m， 2H)，1，75-1.90 (m，2H)，1.69-1.73 (m，2H)，1.44-1.48 (m，IH)， 1.03-1.05 (d，J = 6.6 Hz，3H)· MS (El): m/z 450 (M+H) 實施例2、化合物13之製備（方法(m)) l-{5-[4-(5-乙基-[1，2,4]噁唑-3-基）-苯氧>3-甲基-戊基卜3- 。比咬-4“基-咪唾琳酮-2-酮 /-ch3 將一包含4-[3-甲基-5-(2-°惡-3-°比唆-4-基·咪唾琳@同-1-基）- 戊氧基]-苯曱腈（0.36 g，1.0 mmol)，無水酒精（30 mL)，均質之 碳化卸（0.69 g，5.0 mmol)，與鹽酸輕胺（〇·35 g，5.0 mmol)之混 22 200800914 合物置於恆溫中反應18小時，將熱反應混合物進行過濾，並 且將殘留之固體以熱乙醇清洗；收集過濾液並以真空抽乾方 式濃縮而得醯氨肟（0.26 g，65%)，接著在含有N-羥基-4-[3-曱 基-5-(2-噁-3-吡啶-4-基-咪唑啉酮-1-基）_戊氧基]-苯甲脒（0.26 g，〇·65 mmol)溶液的乾吡啶（l〇ml)加入2·〇等量的丙醯氯（0.12 g，1·30 mmol)以穩定方式迴流，再於恆溫中多反應〇.5到18小 時，加入飽和氯化胺水溶液水以停止反應，並以乙酸乙醋（1 〇〇 mL X 3)進行萃取；集中有機層並以滷水清洗，以硫化鎂乾燥 並以減壓方式濃縮；將粗混合物以快速管柱層析方法（乙酸乙 酯/甲醇（6:1))進行純化並取得白色固體化合物13(〇19 g， 68%) 〇 NMR (CDCIs), δ (ppm): 8.40 (br? 2H)5 7.95 (d? J = 9.0 Hz? 2H)，7·44 (d，J = 6·0 Hz，2H)，6.93 (d，J = 9.0 Hz，2H)， 4.01-4.08 (m，2H)，3.74-3.79 (m，2H)，3·47-3·53 (m，2H)， 3.33-3.41 (m，2H)，2.94 (q，7.6 Hz，2H)，1.76-1.93 (m，2H)， 1.62-1.74 (m，2H)，1.41-1.48 (m，1H)，1·43 (t5 J = 7.6 Hz，3H)， 1.03 (d? J= 6.3 Hz, 3H). MS (El): m/z 436 (M+H) 實施例3、化合物14之製備（方法（III)) 1-{3-甲基-5-[4-(5-二氟甲基1-[1，2,4]°惡。坐-3-基）-苯氧]-戊基 1} -3 -吡啶-4-基-咪唑啉酮-2_酮
將一包含4-[3-甲基-5-(2-°惡-3-吼11定-4-基-口米唾琳酮-1-基）-戊氧基]-苯甲腈（〇·36 g，1·〇 mmol)，絕對酒精（3〇 mL)，均質 23 200800914 之碳化鉀（0·69 g，5.0 mmol)，與鹽酸羥胺（〇·35 g，5.0 mmol)之 混合物置於恒溫中反應18小時，將熱反應混合物進行過濾， 並且將殘留之固體以熱乙醇清洗；收集過濾液並以真空抽乾 方式濃縮而得酸氨蔣（0.26 g，65%)，接著在含有N-經基-4-[3-曱基-5-(2-噁-3-吡啶-4-基-咪唑啉酮小基戊氧基p苯曱肺 (0.26 g，0.65 mmol)溶液的乾吼咬（l〇ml)加入2_0等量的三I醋 酸酐（0.27g，1.30 mmol)以穩定方式迴流。反應額外於恆溫中反 應0.5到18小時；加入飽和氯化胺水溶液水停止反應並以乙 酸乙酯（100 mLX 3)進行萃取；集中有機層並以滷水清洗，以 硫化鎂過渡乾燥並以減壓方式濃縮。將粗混合物以快速管柱 層析方法（乙酸乙酯/甲醇（4:1))進行純化並取得白色固體化合 物 14(0.19 g，68%)。 咕 NMR (CDC13)，δ (ppm): 8·41 (br，2H)，8.00 (d，/ = 9.0 Hz 2H)，7.45 (d，J = 6.3 Hz，2H)，6.96 (d，J = 9.0 Hz，2H) 4.04-4.09 (m? 2H)5 3.75-3.90 (m5 2H)? 3.49-3.54 (m5 2H) 3.34-3.41 (m，2H)，1·81-1·94 (m，2H)，1.65-1.74 (m，2H)5 1·43-1·50 (m，1H)，1.04 (d，J= 6·3 Hz，3H)· MS (El)： m/z 476 (M+H). 實施例4、化合物20之製備（方法（VII)) l-{3-甲基-5-[4-(2-曱基-2 氫-tetrazol-5-基）-phenoxy]-戊基卜3- 吡啶-4-基-咪唑啉酮-2-酮
化合物20之製備方法係與實施例}描述之方法類似 24 200800914 !H NMR (CDC13)? δ (ppm): 8·41 (br，2H)，8.01 (d，J = 9.0 Hz， 2H)，7.45 (d，/ = 5·4 Hz，2H)，6.95 (d，J = 9·0 Hz，2H)，4·36 (s， 3H)，4.03-4.10 (m，2H)，3.74-3.80 (m，2H)，3·42-3·54 (m，2H)， 3.34-3.39 (m，2H)，1.79-1.92 (m，2H)，1.64-1.73 (m，2H)， 1.40-1.51 (m5 1H)? 1.04 (d, 6.3 Hz, 3H). MS (El); m/z 422 (M+H). 實施例5、化合物21之製備（方法（VII)) l-{5_[4-(2-乙基-2 氮-tetrazol-5-基）-phenoxy]-3-甲基-戊基卜3- 11比唆-4-基-味唾琳酮-2-酮
化合物21之製備方法係與實施例1描述之方法類似。 NMR (CDC13)5 δ (ppm): 8.36 (d? J = 6.3 Hz5 2H)5 7.98 (d j =8.7 Hz，2H)，7.40 (d，6.3 Hz，2H)，6.91 (d5 8·7 Hz，2H) 4.02 (q，/= 7.3 Hz，2H)，3.99-4.04 (m5 2H)，3.68-3.73 (m 2H) 3.41-3.48 (m? 2H)? 3.26-3.39 (m5 2H)? 1.67-1.88 (m5 4Η)? i 62 (t，/= 7.3 Hz，3H)，1.38-1.47 (m，lH)，1.00 (d，6.3 Hz，3H) MS (El): m/z 436 (M+H). ’ ' 實施例6、化合物23之製備（方法（1)) l-{5-[4-(5-氯-thiophen-2-基）-phenoxy]-3-甲基-戊基卜3 〇比口— -4-基-味嗅琳酮-2-嗣
化合物23之製備方法係與實施例1描述之方法類^ 25 200800914 !H NMR (CDC13)? δ (ppm): 8.41 (d，J = 5· 1 Hz，2H)，7·45 (d， J - 6.0 Hz? 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz5 2H)5 6.82-6.92 (m? 4H), 3·99_4·04 (m，2H)，3.74-3.79 (m，2H)，3.48-3.53 (m，2H)， 3.33-3.43 (m，2H)，1.81-1.90 (m，2H)，1.63-1.76 (m，2H)， 1.41-1.47 (m5 1H)? 1.03 (d? J = 6.3 Hz? 3H). MS (El): m/z 456 (M+H). 實施例7-37、化合物31-61之製備 化合物31-61之製備方法可參考方法（Ι)·(ΙΧ)。 實施例38-41、化合物76-79之製備 化合物76_79之製備方法可參考方法（ΙΗΙΧ)。 實施例42-51、化合物94-103之製備 化合物94-103之製備方法可參考方法（Ι)-(ΙΧ)。 實施例52、抗腸病毒活性之體外試驗 EV71病毒株係由長庚兒童醫院（台灣，台北）以及國立成功 大學醫院(台灣，台南）取得。BrCr，EV71之原型病毒株，係 得自美國菌株保存中心（American Type Culture Collection， ATCC)(ATCC Accession No. VR 784)。EV71-2231 與EV71-1743 係由咽喉刮拭分離出，而EV71-2272則取自胎兒病例脊髓；EV 71-2086係由HFMD(手口足症）病患之皮膚切片分離出；EV 71-4643係由一 18個月大腦炎病患之咽喉刮拭臨床分離出；而 MRC-5 細胞（ATCC Accession No. CCL-171)以及 vero 細胞 (ATCC Accession No· CCL-81)則用以進行病毒之純化與增殖。 數種味嗤琳酮化合物之抗病毒活性係以標準菌斑減少試 驗進行檢測，可參考 Otto et al·，Antimicrobial Agents & Chemotherapy，1985, 27:883-886。 26 200800914 更具體說明，在病毒控制組（未加入試驗化合物）中，單層 vero細胞株被感染之病毒濃度為約每單層50-100個菌斑。待測 試之化合物經連續稀釋，並加至洋菜培養基覆蓋層中；培養 孤靜置於35 °C培養96小時；菌斑係以結晶紫染色計數。IC50 為待測化合物，與未處理之病毒控制組相較，降低菌斑數達 50%時的濃度。 某些化合物係用於對抗某些血清型，不論是四種人類腸病 毒血清型（即 EV 68、EV 71-2086、EV 71-2231、EV 71_BrCr 與EV 71-1743)，或是人類沙克奇病毒血清型（即COX-A-16、 -A9、-A10、-A24、-B1、-B2、-B3、-B4、-B5 與-B6)，或衣 科病毒(echovirus) (-9與-29)，人類鼻病毒-14、118\^-1、流行 性感冒病毒A(WSN)，與流行性感冒病毒B(HK)。每一化合物 之藥效係以IC5()決定，即達到抑制50%測試病毒所需化合物之 濃度。 ， 所有測試之化合物如下表1顯示具有對抗腸病毒之抗病毒 活性，尤其是腸病毒71型，沙克奇病毒A9型與A24型。· 化合物號碼 IC50 (μΜ)土SD CC5〇 (μΜ) EV71-2331 EV7I-4643 13 0.015+0.006 0.000510.0001 >25 14 0.024+0.004 0.001410.0001 >25 20 0.043+0.001 0.0014±0.0001 >25 21 0.014+0.001 0.000910.0005 >12.5 41 XI 0.010+0.001 1 0.0009±0.0001 >6.25 Ο-νΛν^ 0.076+0.004 0.03810.001 6.25 27 200800914 實施例53、EV71抗病毒之活體試驗 小鼠EV71病毒株4643 MP4之係來自國立成功大學微生物 與免疫研究所黎煥耀教授（台灣，台南）。4643 MP4病毒株係利 用培養於含有2%胎牛血清DMEM之橫紋胚胎肌肉瘤細胞 (rhabdomyosarcoma cells，RD細胞）中進行增殖，並利用RD細 胞進行典型的細胞病變效應之菌斑測試，以菌斑形成單位 (plaque forming unit)評估病毒力價，收集 1.5x107 PFU/ml之病 毒原液，冰存於-80。(3以進行動物試驗。 於剛出生2天大之ICR小鼠進行腹腔注射，接種入50 μΐ含 435 PFU之EV71病毒，此濃度將造成感染之小鼠於2週觀察期 内達到70〜90%之預期的死亡率。將每一測試化合物懸浮於 0.5%曱基纖維素中，強飼接種有病毒之小鼠口服下10 μΐ之測 試化合物，或是餵養只含劑型載體之負控制組。以不同藥方 來測試化合物之活性，即以每公斤體重給予10-200mg藥物， 於接種前或後投藥，以及每日進行治療共進行一週。每曰檢 驗小鼠，並記錄治療組與控制組之死亡率。測試的結果顯示， 以測試化合物處理病毒感染之小鼠，其存活率明顯的高於負 控制組之小鼠。 數種關於本發明之實施例已詳述於上。且在不背離本發 明之精神與範疇下，能夠對本發明有種種改變及修飾，以適 用於種種用途與情況。因此其他具體實施例亦在本申請專利 範圍内。 【圖式簡單說明】 2 8 200800914 無 【主要元件符號說明】

Claims (1)

  1. 200800914 十、申請專利範圍： 1. 一種如下式之化合物： Ai
    /(CH2)m
    (CH2)n X(CH2)P\〇/ 2\R2 其中，AiS雜芳基，且與咪唑啉酮環形成C-N鍵結； R2為雜環基或雜芳基，或選擇性地被鹵素，-ORa，Cm烷基， 取代性芳基，取代性雜芳基，C!_5鹵化烷基，Cw烷基-ORa， -CN，-C(0)Ra，-SRa，-S(0)Ra，-S(0)2Ra，-NRaRa’，_C(0)0Ra， -C(0)NRaRa’，-N02，-0C(0)Ra，-NRaC(0)Ra’，-NRaC(0)0Ra’， 或-NRaC(0)NRa’Ra”所取所代，其中每一Ra、Ra’以及Ra’’係分 別為氫，Cw烷基或芳基； R1為氫，鹵素，Cbs烷基，（^·5鹵化烷基，C6_12芳基，06-12芳 烴基或雜芳基，或選擇性地被鹵素，-ORa，Cw烷基，取代 性芳基，取代性雜芳基，Ci_5鹵化烷基，Cw烷基-ORa，-CN， -C(0)Ra ^ -SRa ^ -S(0)Ra > -S(0)2Ra ^ -NRaRa，^ -C(G)ORa > -C(0)NRaRa’，-N02，-0C(0)Ra，-NRaC(0)Ra，，-NRaC(0)0Ra’， 或-NRaC(0)NRa’Ra’’所取代；其中每一Ra、Ra’以及Ra”係分別 為氮’ C 1 _5燒基或芳基； 每一 A2係為c6_12芳基，c6_12芳烴基，或選擇性地被鹵素， -ORb，Cw烷基，Cu 鹵化烷基，Cu烷基-ORb，-CN，-N02， -C(0)Rb，-SRb，-S(0)Rb，-S(0)2Rb，-NRbRb’，-C(0)0Rb， -C(0)NRbRb，> -N〇2^ -0C(0)Rb，^ -NRbC(0)Rb，^ -NRbC(0)0Rb 30 200800914 或-NRbC(0)NRb’Rb’’所取代；其中Rb，Rb’以及Rb”係分別為 氫’ Ci_5烧基或芳基； 每一 X與 Y分別為-C(H)(RC)-，-C(Rc)(Re’)-，，-C(H)(ORd)… -C(H)[OC(0)Rd]-，-C(H)(NRdRd’)-，-C(H)[NRdC(0)Rd’]-， -C(H)[NRdC(0)〇Rd’]- ， -C(H)[NRdC(0)NRd Rd，i]-， -C(H)(SH)-，-C(H)(SRd)-，-C(H)(SORd)-，-C(H)(S02Rd)-; 其中Rc與Rc’係分別為烷基，Cm鹵素，Cw鹵化烷基，cK5 經烧基’ Ci_5胺烧基’ C6-12芳基，C6-12芳煙基或雜芳基，且 每一 Rd、Rd’以及Rd’’係分別為氫，Cu烷基或芳基； 每一m，η以及p係分別為0,丨，2, 3, 4或5 ;以及 每一 X與y係分別為〇或1，且至少一X與y為1。 2.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該&為丨，^為〇 且p為1。 3 ·如申睛專利範圍第2項所述之化合物，其中Ri為氫。 4·如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中弋為咄啶4 — 基。 5·如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中八2為芳基。 6.如申請專利範圍第5項所述之化合物，其中A2為苯基。 7·如申睛專利範圍第6項所述之化合物，其中R2係取代於該 苯基之第四個位置上。 8·如申請專利範圍第7項所述之化合物，其中R2為雜芳基， 或選擇性地被鹵素’ Gw烷基或Cis鹵化烷基所取代之雜芳基。 9·如申請專利範圍第8項所述之化合物，其 -c⑻叫，或 _c〇r)(R。，)·。 、中為 31 200800914 10·如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中χ為 -C(H)(CH3)- 〇 11·如申請專利範圍第ίο項所述之化合物，其中^為^; 氧重氮基（l，2,4-oxadiazolyl)，四 °坐基（tetrazolyl)，η塞吩基 (thienyl)，或上述基團選擇性地被鹵素或Cw烷基所取代。 12·如申請專利範圍第11項所述之化合物，其中R2為5-曱基 1"*1，2,4-氧重氮基（5-11161：1171-1-1，254-〇又&(^&2〇1}4)，5-乙基-1，2,4-氧重氣基（5-ethyl-l，2,4-oxadiazolyl)，3-乙基-四嗤基，或 5-氯 口奏嗯-2-基（5-chlorothien-2-yl)。 13·如申請專利範圍第12項所述之化合物，其中m與η之總 數為4 〇 14.如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中又為 -c(ch)(ch3)-。 15·如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中^為^，‘ 氧重氮基，四唑基，噻吩基，或上述基團選擇性地被_素或 C 1:5烧基所取代。 16·如申請專利範圍第15項所述之化合物，其中R2為％曱基 -1-1，2,4-氧重氮基，5-乙基-1，2,4-氧重氮基，3-乙基-四唑基， 或5-氯噻嗯-2-基。 17·如申請專利範圍第16項所述之化合物，其中m與^之總 數為4 〇 18·如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中χ為苯基。 Ϊ9·如申請專利範圍第is項所述之化合物，其中R2為ι，2,4-氧重氮基，四唑基，噻吩基，或上述基團選擇性地被齒素或 32 200800914 Cl」烧基所取代。 20.如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中r2為曱基 小1，2,4-氧重氮基，5_乙基」，2，私氧重氮基，3_乙基_四唑基， 或5-氯噻嗯-2-基。 21·如申請專利範圍第2〇項所述之化合物，其中扣與。之總 數為4 〇 22·如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中X 為-c(h)(cf3)-。 23·如申請專利範圍第22項所述之化合物，其中R2為丨，2，‘ 氧重氮基，四唑基，噻吩基，或上述基團選擇性地被_素或 Cw烷基所取代。 24.如申請專利範圍第23項所述之化合物，其中以為^甲基 -1_1，2,4-氧重氮基，5_乙基丄2，仁氧重氮基，3_乙基-四唑基， 或5-氯嗟嗯-2-基。 25·如申請專利範圍第24項所述之化合物，其中㈤與^之總 數為4。 26.如申請專利範圍第8項所述之化合物，其中R2為丨，2，心 氧重氮基，2,4-氧重:氮基，四唑基，噻吩基，或上述基團選擇 性地被鹵素或Cy烷基所取代。 27·如申請專利範圍第26項所述之化合物，其中X為 -C(H)(R>，-C(Re)(Re’)-，。 28.如申請專利範圍第27項所述之化合物，其中X為 -C(H)(CH3)-，-C(H)(CF3)-，或 _C(CH3)(CH3)-。 29·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中八2為苯基。 33 200800914 30·如申請專利範圍第29項所述之化合物，其中R1為氫。 31·如申請專利範圍第30項所述之化合物，其中人丨為吡啶 -4-基。 32·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1為氫。 3 3 ·如申請專利範圍第3 2項所述之化合物，其中A丨為°比°定 -4-基。 34.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物 為·
    34 200800914 3 5. —種抑制腸病毒感染之醫樂組成物，包括一如下 式之化合物： 〇 A〜人.. /(CH2)m、…/(CH2)n、/(CH2)p、/八2、
    5 其中，八1為雜芳基，且與咪唑啉酮環形成C-N鍵結； R2為雜環基或雜芳基，或選擇性地被鹵素，-ORa，Cm 烷基，取代性芳基，取代性雜芳基，Cm i化烷基，Cw 烷基-ORa，-CN，-C(0)Ra，-SRa，-S(0)Ra，-S(C〇2Ra， 10 -NRaRa’，_C(0)0Ra，-C(0)NRaRa’，-N02，-OC(0)Ra， -NRaC(0)Ra’，-NRaC(0)0Ra’，或-NRaC(0)NRa’Ra’’所取 所代，其中每一 Ra、.Ra’以及Ra’’係分別為氫，C〗_5烷基 或芳基； R1為氫，鹵素，Cw烷基，C!_5鹵化烷基或雜芳基，或選 15 擇性地被鹵素，-ORa，Cw烷基，取代性芳基，取代性 雜芳基，Cu鹵化烷基，Cw烷基-ORa，-CN，-C(0)Ra， ，SRa，-S(0)Ra，-S(0)2Ra，-NRaRa’，-C(0)0Ra， -C(0)NRaRa’，-N02，-0C(0)Ra，-NRaC(0)Ra，， -NRaC(0)0Ra’，或-NRaC(0)NRa’Ra’’所取代；其中每一 20 Ra、Ra’以及Ra’’係分別為氫，Cw烷基或芳基； 每一A2係為雜芳基，或選擇性地被鹵素，-OR'Cw烷基， Cw 鹵化烷基，C!_5烷基-ORb，-CN，-N02，-C(0)Rb， -SRb，-S(0)Rb，-S(0)2Rb，-NRbRb’，-C(0)0Rb， 35 200800914 -C(0)NRbRb’，-N02，-〇C(0)Rb’，-NRbC(0)Rb’， -NRbC(0)0Rb’或-NRbC(0)NRb’Rb”所取代；其中 Rb，Rb’ 以及Rb’’係分別為氫，Cw烷基或芳基； 每一 X舆 Y分別為-C(H)(Rc)-，-C(Rc)(Rc’)-，-C(H)(ORd)-， 5 -C(H)[0C(0)Rd]- ， -C(H)(NRdRd’)- ， -C(H)[NRdC(0)Rd’]- ， -C(H)[NRdC(0)0Rd’]-， -C(H)[NRdC(0)NRd’Rd’’]-，_c(H)(SH)-，-C(H)(SRd)-， -C(H)(SORd)_’ _C(H)(S02Rd)-;其中 R%Rc，係分別為烷 基，Cw鹵素，Cw鹵化烷基，Cl_5羥烷基，Cw胺烷基， 10 C6]2芳基，C6]2芳烴基或雜芳基；且每一 Rd、Rd，以及 R係分別為氫，Cw烧基或芳基； 每一 m，η以及？係分別為〇,丨，2, 3,4或5 ;以及 每一 X與y係分別為〇或1，且至少一又與7為1。 36·如申請專利範圍第35項所述之醫藥組成物，其中該χ 15 為1，y為〇且p為1。 37. 如申請專利範圍第36項所述之醫藥組成物，其中r1 為氫。 38. 如申請專利範圍第37項所述之醫藥組成物，其中a】 為吼°定-4 -基。 20 之醫藥組成物，其中A2 之醫藥組成物，其中R2 39·如申請專利範圍第38項所述 為苯基。 40·如申請專利範圍第39項所述 係取代於该苯基之第四個位置上。 藥組成物，其中R2 41 ·如申請專利範圍第4 〇項所述之醫 36 200800914 為雖芳基，或選擇性地被鹵素，Cw烧基或Cw _化烧基所 取代之雜芳基。 42.如申請專利範圍第41項所述之醫藥組成物，其中X 為-C(H)(RC)-，或-C(Rc)(Rc’)-。 5 43 ·如申请專利範圍第42項所述之醫藥組成物，其中r2 為1，2,4-氧重氮基，四唑基，σ塞吩基，或上述基團選擇性地 被鹵素或匕^烷基所取代。 44·如申請專利範圍第43項所述之醫藥組成物，其中r2 為5-甲基1-1，2,4-氧重氮基，5_乙基^二仁氧重氮基，弘乙 10基_四唑基，或5-氯噻嗯-2-基。 45·如申請專利範圍第44項所述之醫藥組成物，其中m 與η之總數為4。 46·如申請專利範圍第36項所述之醫藥組成物，其中Ri 為氯。 15 、47·如申請專利範圍第46項所述之醫藥組成物，其中Al 為σ比唆-4-基。 化合物為： 8·如申明專利範圍第35項所述之醫藥組成物，其中該
    37 200800914
    38 200800914 * 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： A , 無
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    (CH2) / Ν' \(Χ)χ/ ,八2 (〇H2)n V)/(CH2)Pn〇/ v 4
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